Sunteți pe pagina 1din 18

CAPITOLUL 4

FACTORII DE MEDIU N ETIOLOGIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA Cancerul poate fi considerat ca o alterare a sistemelor care controleaz i regleaz diviziunea celular, determinnd generaii de celule cu modificri fenotipice progresive, care se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, problema esenial a oncologiei este reprezentat de elucidarea mecanismelor prin care celula normal este transformat n celul malign, scpat de sub controlul proliferrii normale i a limitrii teritoriale. Carcinogeneza este definit ca procesul stadial prin care o celul normal dobndete proprieti care permit dezvoltarea fenotipui malign (proliferarea necontrolat, invazia local i metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea o celul clonogenic (celula stem),n cancer. Carcinogeneza este procesul multistadial n care mutaiile conduc spre dezvoltarea fenotipului malign. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple ntre diveri factori exogeni i endogeni genetici, hormonali, imunologici i metabolici!. Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele care nu sunt expuse la aceti carcinogeni. "tudiile epidemiologice au dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor ageni carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali, asociai n msur mai mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni. Principiile carcinogenezei # carcinogeneza este un proces multistadial n care, n fiecare etap au loc numeroase evenimente genetice. # exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de carcinogeni. # expunerea la carcinogeni este difuz afectnd suprafee mari epitelii! care vor fi predispuse la carcinogenez n sedii multile avnd ca rezultat apariia unor cancere multiple sau teoria $ carcinogenezei n cmp% descris iniial n &'() n cancerele sferei *+,! Carcinogeneza izic! Carcinogeneza fizic este implicat n etiologia a (- din cancerele umane.+olul radiaiilor n producerea cancerlor este unul bine cunoscut. +adiaiile ionizante i ultraviolete ./! sunt componente ale mediului ncon0urtor. +adiaia este energie. "unt dou forme de energie1 energia prin unde sau ca facicule de particule. Transferul liniar de energie ,231 linear energy transfer! este utilizat pentru a descrie rata prin care energia este absorbit. "pecificitatea este descris n termenii nivelelor de energie eliberat de sursa de radiaii cnd traverseaz distane fixe. Dup natura lor, radiaiile ionizante se clasific n1 +adiaii electromagnetice1 radiaiile 4 i 5 cu caracteristicile enunate anterior!6 +adiaiile corpusculare ncrcate electric1 protoni, particule alfa i beta. +adiaiile 7 sunt electroni cu vitez mare de deplasare comparabil cu a radiaiilor electromagnetice6

+adiaiile corpusculare neutre electric cu mas de repaus i sarcin electric nul! sunt reprezentate de neutroni. 8rin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz energia, produc protoni de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia. 9bsoria radaiilor ionizante n materie se face prin intermediul electronilor pui n micare de fotonii faciculului incident prin trei mecanisme1 efect fotoelectric, efect Compton i generarea de perechi. 2lectronii rezultai prin oricare din aceste mecanisme pot provoca leziuni ale 9D: printr#o interaciune direct i una indirect prin intermediul radicalilor *; rezultai prin hidroliza apei cu prodcia abereant de ardicali de ) < care lezeaz 9D:. ,eziunile 9D: sunt rupturi ale catenelor de 9D: ce pot fi simple simple strand brea !""#! cnd intereseaz o singur caten sau duble cnd sunt ntrerupte ambele catene D"=1 double strand brbrea>!. +upturile situate fa n fa sau cele separate de numai cteva baze perechi nu sunt reparabile i D"= devin cauza principal a efectelor biologice ale radiaiilor. ,eziunile directe ale 9D: induse de radiaiile ionizante sunt1 deleia primar, translocaia, inversia sevenelor de 9D:, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, translocaii sau amplificarea secvenelor de 9D: mecanisme de activare a oncogenelor!. 9ceste mutaii pot afecta fie gene de control a sintezei 9D: sau de reparare a 9D:, inducerea instabilitii genice. 8entru radiaiile ionizante, leziunea critic conduce probabil la instabilitatea 9D: iar aceasta, la rndul su la creterea probabilitii erorilor n replicarea 9D: n cursul ciclurilor subsevvente. 9ceasta are ca finalitate modificri n expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral 2venimentele finale sunt1 activarea protoncogenelor i inactivarea genelor supresoare. $ancerele induse de radiaii 2xperimentele pe animale ca i cele istorice umane au artat c expunerile la radiaii ionizante n doze suficiente pot determina inducerea cancerului. "usceptibilitatea diferitelor esuturi este variat, dar riscul de cancerizare este prezent n toate cazurile6 intensitatea este independent de doz efect stocastic!. 2xist ntotdeauna o perioad de laten ntre iradiere i momentul apariiei malignitii. 3umorile solide prezint perioade de laten mai lungi continu s apar i dup ?) de ani postiradiere! n timp ce leucemiile prezint cele mai scurte intervale de laten. =olile genetice asociate cu creterea susceptibilitii la cancer radioindus, ataxie# telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblastom ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid sunt asociate cu mutaiile unei gene supresoare i risc crescut de cancere pe zonele iradiate. @utaiile induse de radiaii pot fi n primul rnd punctiforme, apoi deleii, rearan0ri sau lipsa unei gene n ntregime. ,a locusuri heterozigote autosomale pierderea unei alele n ntregime are ca rezultat pierderea heterozigozitii la acel locus genetic, ntr#un procent ridicat pentru radiaiile 4 i ./. %adiaiile ultraviolete &%'() Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaiilor ultraviolete +./!. 8e plan mondial, tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente localizri, n special n regiunile geografice cu cantiti crescute de +./. ,a gruprile etnice cu pigmentare cutanat melanic crescut, incidena cancerului cutanat este redus datorit efectului protector al melaninei fa de +./. ./ solare reprezint un factor de mediu potent care determin leziuni ale 9D:#ului, inducnd cancere de piele. "tudiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate ntre expunerea la +./ n special +./#=! i incidena crescut a epitelioamelor cutanate, n special a carcinoamelor bazocelulare inciden de (#A ori mai crescut comparativ cu tipurile scuamocelulare!.

Bmportana +./ n etiologia cancerelor de piele la om a fost recunoscut nc din secolul al 4B4#lea cnd experimentele pe obolani i oareci au indicat faptul c +./ sunt prezente i n radiaiile solare i sunt responsabile de cancerogenez. "tudiile pe animale au indicat c +./ <C)#(<)nm! sunt responsabile de inducia cancerelor de piele atunci cnd sunt administrate timp ndelungat. +adiaiile ./ nu prezint energie suficient pentru a produce ionizarea esuturilor. @ecanismul carcinogen invocat este unul direct prin dimerizarea pirimidinelor care determin mutaii la nivelul genei supresoare p(D i un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor ,angerhans din stratul dermic pofund care 0oac rol d celule prezentatoare de antigen 98C!.
2fectele cancerigene ale +./ depind de lungimea de und a +./ risc maxim ntre &')#D<)nm!, durata i intensitatea expunerii i de anumii factori genetici1 grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanat care filtreaz radiaiile!. +adiaiile ultraviolete induc mutaii caracteristice proceselor de fotoreacie, sub forma dimerizrii pirimidinellor de tipul CC#33, la care se asociaz importante mecanisme de supresie imun . Bnducia tumoral crete odat o doza administrat n manier doz#lungime de und dependent imilar cu situaia din arsurile solare i porin inducerea dimerilor de pirimidin n 9D:.Carcinogeneza indus de radiaiile ./ necesit spre deosebire de cea indus de radiaii ionizante, expunri multiple. :umeroase tumori cutanate conin mutaii la nivelul genei p(D care are ca i consecin deficitul de reparare a dimerilor#perechi de pirimidin.

%adiaiile infraroii +adiaiile infraroii au fost incriminate n apariia cancerelor cutanate prin hipertermie cronic Ehangri cancer! n Eamir, aprut n zona de eritem produs prin aplicarea unui vas cu crbuni pentru nclzirea corpului. $mpurile magnetice i electrice Cmpurile electromagnetice de 0oas frecven au fost implicate n riscul de leucemii la cei expui profesional. *ecanismele carcinogenezei radice Cancerele umane rezult ca urmare a activrii unor oncogene sau prin deleia unor gene supresoare de tumori. *ncogenele pot fi activate prin mutaii punctiforme, translocaii cromozomice sau prin amplificare genic. +adiaiile sunt cunoscute ca fiind foarte eficace n determinarea deleiilor i translocaiilor cromozomice i mai puin a mutaiilor punctiforme. 9ceste mecanisme, dei seductoare ca posibilitate de explicare a cancerelor induse de radiaii, nu au fost demonstrate n malignitile umane induse de acestea. 8rintre mecanismele de aprare mpotriva aciunii carcinogene a radiaiilor se numr i mecanismul eficient al reparrii leziunilor 9D:#ului. Cel mai bine cunoscut mecanism este reprezentat de mecanismul de excizie a nucleotidelor lezate. 9cesta este un fenomen de tiere i lipire prin care bazele i nucleotidele lezate sunt nlturate. +xpunerea la fibre minerale! rolul asbestului Cea mai frecvent form de cancer asociat cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho#pulmonar este de asemenea crescut. 9zbestul este un grup complex de fibre minerale fiecare cu structur unic i compoziie chimic diferit. Fiecare grup difer prin reactivitatea chimic.Gn compoziia azbestului sunt dou subgrupe principale distincte de fibre1 grupul chrisotil fibre sepentinate, lungi! i subgrupul amfiboli fibre scurte, drepte cu aspect de baghet! ce includ1 crocidolit, amosit, tremolit, antofilit i atinolit. Fibrele de azbest sunt ubicvitare n anumite arii geografice i devin problematice pentru sntatea uman atunci cnd sunt inhalate. :u este foarte clar prin ce mecanism a0ung pe suprafaa pleurei i iniiaz carcinogeneza. Fibele de azbest sunt citotoxice i genotoxice.

9ceste pot induce leziuni ale 9D:, inclusiv mutaii prin tip rupturi duble catenare & double strand brea s# D"=! "unt dovezi c fibele de azbest perturb mitoza i segregarea cromozomilor care determin aneuploidie. @a0oritatea acestor efecte sunt datorate prceselor oxidoreductive care elibereaz radicalii oxigen reactivi. "uportul acestor modificri este datorat ionilor de fier prezent n structura chimic a fibrelor de azbest. 8e lng efectul direct a radicalilor de oxigehn reactivi, exist un efect indirect ca rezultat a fagcitozei fibrelor de azbest i inducerea unui rspuns inflamator ca rezultat a eliberrii de cito>inel. 9cest rspuns inflamator poate facilita creterea, selecia clonal i expansiunea celulelor iniiate. 8ierederea unei copii a cromozomului << este una din cele mai frecvente alterri cromozomiale n mezoteliomul malign. 9u fost de asemenea cmunicate alte modificri cromiomiale incluznd deleii ale cromozomilor &p, Dp,AH,'H,&DH, &( i <<H. 9naliza tumorilor induse de azbest determin rezultate comune. 8rima, este deleia unei gene numite CDE:<9, localizat pe cromozomul 'p. 9 doua mutaie important afecteaz gena :F< gena neurofibromatozei tip <, localizat pe cromozomul <<p! mutaii care sunt adesea asociate cu pierderea alelei genei :F< normale ca rezultat a unei singure copii a cromozomuli <<. Carcinogeneza viral Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint <C- din cazurile nregistrate n rile puin dezvoltate i mai puin de C- n rile dezvoltate. /irusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii1 virusuri 9D: sau oncoadnvirusuri! i virusuri 9+: numii iniial oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri oncogene!. Dintre familiile de virusuri 9D: descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane. "ir#$#ri ADN /irusurile 9D: determin de regul infecii cu caracter litic. +ezultatul integrrii genomului viral n cel al gazdei este declanarea proliferrii celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fr existena unor corespondente celulare. 9cestea vor determina transcripia unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei antigenul 3 al virusului "/?), proteinele 2&9 sau 2&= produse de adenovirusuri!. ,. (irusul +pstein!#arr /irusul 2pstein =arr 2=/! este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numit gammaherpesviridae, cu un 9D: viral dublu catenar, cu un genom de &I< de >ilobaze >b! coninnd mai mult de &)) de gene. 2ste unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial de D. =ur>itt n &'(C la copiii cu limfoame din 9frica de 2st. 2xist unele argumente puternice pentru asocierea 2=/ cu carcinomul nazo#faringian. Bnfecia cu 2=/ nu determin direct cancerul. Gn ntreaga lume, peste ')- din populaie poate fi infectat cu 2=/ naintea vrstei adulte. Gn unele ri endemice, ratele de inciden se apropie de &))-. Gn rile n curs de dezvoltare, infecia cu 2=/ apare concomitent sau ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor = i o stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia tumoral. 2xist i o alterare cromozomic constant care implic genele imunoglobulinelor localizate pe cromozomul &? ce sunt translocate la nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c# myc de pe cromozomul C. Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia 2=/ i inducerea unor limfoame = sau unele subtipuri de boal ;odg>in la indivizii imunodeprimai, dei rolul 2=/ rmne s fie precizat.

Bnfecia latent a 2=/ determin imortalizarea limfocitelor = care pierd capacitatea difereniere terminal. Gn perioada infeciei latente 2=/ exprim gene1 ase proteine localizate n nucleu 2=:9! care contribuie la dereglarea creterii celulare i oncogenez. #. (irusul hepatitic # &(-#) /irusul hepatitei = ;=/! i virusul hepatitei C infecteaz peste D)) de milioane de persoane i &I) de milioane, respectiv, pretudindeni n lume, mai ales n 9sia i 9frica. Dovezile epidemiologice susin cu trie o legtur ntre infecia cu ;=/ i carcinomul hepatocelular. Dovezile privind rolul etiologic a ;=/ n inducerea hepatocarcinomului sunt1 Jenomul ;=/ poate fi identificat n ma0oritatea cancerelor hepatice la pacienii din zonele geografice endemice. +ata de purttor a ;=/ ;=s 9g! se suprapune pe incidena geografic a carcinomului hepatocelular. Gn ariile geografice unde infecia cu ;=/ este endemic precum 3aiKan, "enegal, 9frica de "ud, ;on> Eong, China i Filipine! incidena hepatocarcinomului este crescut fa de rile unde infecia cu ;=/ este mai puin frecvent. Carcinomul hepatocelular survine obinuit dup decade de la infecia cronic hepatic cu ;=/ care induce leziuni hepatice urmate de regenerare. Bnfecia cronic cu ;=/ i ciroza sunt condiii care conduc la dezvoltarea hepatocarcinomului. @ecanismul carcinogenezei prin ;=/ este direct i indirect. @ecanismul direct este n relaie cu integrarea genomulu ;=/ n 9D: celular i potenialul funciilor oncogenice exprimate de unele gene virale. 2fectul direct relevant este n relaie cu expresia genei ;=/ numit gena 4. 9ceast gen codific o protein mic cu rol reglator implicat n transduceea semnalului i activarea transcripiei.Jena 4 poate activa transcripional un spectru larg de gene incluznd factorul de cretere epidermal i protooncogenele celulare c#myc, c#fos i c#.un. 8roteina 4 ;=/se leag de gena supresoare p(D i inhibnd transcripia p(D i apoptoza6 de asemenea se leag de componentele complexului de reparare 9D:. @ecanismul indirect este n relaie cu imunopatogeneza infecei cronice ;=/. Gn cursul procesului inflamaiei coexistente i regenerarea hepatocitelor genereaz prezenei inflamaei favoriznd acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la transformarea hepatcitelor. $. /apiloma virusurile umane @ai mult de D( de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate dintre care tipurile ;8/ &A, &C,D&,DD,?< i ?( sunt asociate cu neeoplaziaintraepitelial CB:!sau cu cancerul de col uteri invaziv. Cancerul cervical este determinat de tipurile ;8/ de $ risc crescut% alfa#(,A,I,',&&! mucosotropic genus alfa. 3ipurile implicate cel mai frecvent n cancerele de col ;8/# &A,&C,D&,DD,D(,?(,(<,(C! i patru tipuri mai puin constante ;8/#D',(&,(A,('! sunt clasificate a aparine grupei & de carcinogenez6 riscul cel mai crescut de malignitate este cel mai crescut pentru tipul ;8/#&A. Dovezile pentru aceast asociere rezid din urmtoarele argumente1 9D:#ul viral al ;8/ este evideniat n ')- din cancerele cervicale6 Gn ma0oritatea cazurilor un fragment de 9D: viral este integrat n genomul gazdei. /irusurile ;8/ au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele tipuri de ;8/ au specificitate pentru diferite situsuri anatomice. 9ceast capacitate a ;8/ de a prolifera ntr#un situs anatomic particular poate reflecta o interaciune specific ntre factorii genetici reglatori i cei virali implicai n transcripie. @a0oritatea infeciilor ;8/ rmn asimptomatice i sunt eliminate din tractusul genital n interval de &#< ani. 8ersistena virusurilor n >eratinocite este necesar pentru

transformarea malign. 3este actuale de evideniere a ;8/ au demonstrat asocierea cancerului de col uterin n peste '(- din cazuri, dintre care infecia ;8/ &A i &C reprezint aproximaiv AC- din cancerele epidermoide de col uterin i CD- din adenocarcinoame. 3oate tipurile histologice sunt asociate cu infecia cu ;8/. Bnfecia cu subtipuri multiple de ;8/ nu confer riscuri suplimentare. 3otui, infecia ;8/ persistent i ncrctura viral crescut crete riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin. Jenomul ;8/ poate fi mprit n dou regiuni distincte1 # o regiune iniial de unde ncepe transcripia 2 $ earlL%!, care codific proteinele virale necesare replicrii 9D:, reglrii transcripiei i transformrii celulare i conine I gene numerotate de la 2& la 2I. # o regiune tardiv a replicrii , $late%! cu dou gene ,& i ,<. # +egiunea reglatoare ,C+ 0ong $entral %egion! sau .C+ .pstrem +egulatorL +egion! care conine originea replicrii 9D: i importante elemente reglatoare ale transcripei. 8rincipalele gene transforamante ale;8/ &A sunt genele 2A i 2I. +egiunea $earlL%, 2&#2I codific proteina viral, implicate n replicarea 9D:#ului viral, reglarea transcripiei i transformarea celular. * regiune tardiv $ late%, ,& i ,< care codific proteinele capsidei virale. "tudiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat capacitatea transformant a dou gene1 2A i 2I. 9stfel1 E% pare s acioneze n cooperare cu factorul derivat din plachete 8DJF! M. Jena ;8/, 2( este incorporat n genomul celular i este postulat a scdea necesarul de factori de cretere a >eratinocitelor infectate. Jenele E& i E' 0oac un rol n imortalizarea >eratinocitelor1 # proteina 2A se combin cu protein#ligaz celular, ubicviina 2A98 i complexul rezultat 2AN2A98 care acioneaz ca o ubicvitin#ligaz specific pentru care mediaz degradarea genei supresoare p(D. "emiviaa biologic a proteinei p(D este redus de la cteva ore la <) de minute in vitro celulele imortalizate de 2A. # 8roteina 2I acioneaz prin intermmediul genei supresoare +b. Gn starea normal, forma hipofosforilat a +b, care este forma activ previne intrarea celulei n faza " a ciclului celular. 8roteina 2I se leag de forma hipofosforilat activ! i o inactiveaz, permind intrarea celulei n faza " i oncogeneza. Ta(el ). 9geni biologici evaluai de Bnternational 9gencL for +eserch on Cancer B9+C! Oor>ing
Jroup# raport special februarie <))'.
9gent /irus 2sptein =arr 2=/! Cancere cu dovezi suficiente Carcinom nazo faringian, limfom =ur>itt, limfom non#hodg>in, limfom hodg>in limfom nazal cu celule 3,:E Carcinom hepatocelular Carcinom hepatocelular, limfom non#hodg>in "arcom Eaposi, limfom primar 9lte cancere cu dovezi incerte Carcinom gastric, carcinom limfom#li>e @ecanisme#evenimente implicate stabilite 8roliferare celular, inhibiia apoptozei, instabilitate genomic, migrare celular Bnflamaie, ciroz hepatic, hepatit cronic Bnflamaie, ciroz hepatic, fibroz hepatic 8roliferare celular, inhibiia apoptozei, instabilitate genic, migraie celular

/irusul hepatitei = ;=/! /irus hepatitei C ;C/! /irusul herpetic al sarcomului Eaposi E";/!

Coloangicarcinom, limfom non#hodg>in colangiocarcinom =oala multicentric Castelman

/irusul imunodeficienei umane tip#& ;B/#&!

/irusul uman papilloma tip &A ;8/#&A!P

"arcoul Eaposi, limfom non#hod>in, limfom ;odg>in, $ cancer cervical%, anus, con0unctiv Carcinom de col uterin, vulv, vagin,penis, anus, cavitate oral ,eucemia i limfoame cu celule 3 Carcinom gastric non# cardial, limfomul gastric cu celule = de 0oas malignitate asociat esutului limfoid a mucoaselor @9,3! Coloangiocarcinomul Colangiocarcinom Cancer de vezic urinar

Cancer de vulv, vagin, penis,,cancere cutanate non melanice, carcinom hepatocelular Cancer de laringe

Bmunosupresie aciune indirect!

/irusul uman limfotropic pentru celulele 3 ;3,/# &! -elicobacter pilori

Bmortalizare, instabilitate genomic, inhibiia rspunsului la lezarea 9D:,activitate antiapoptotic Bmortalizarea i transformarea celulelor 3 Bnflamaia, stres oxidativ, tourn over celular accelerat i expresie genic, metilare, mutaii

Clonarchis sinensis 1pisthorhis viverini "chistostoma haemtobium

Bnflamaia, stres oxidativ, proliferare celular Bnflamaie, stres oxidativ

"ir#$#ri ARN *re+ro,ir#$#ri #-ane. 9ceste virusuri alctuiesc un grup vast care are drept caracteristic activarea reverstranscriptazei, enzim implicat n transcrierea copiei lanului 9+: monocatenar viral ntr#un provirus 9D: ce se integreaz apoi n genomul celulei infectate. @ecanismele cancerogenezei virale au fost elucidate iniial dup studiul retrovirusurilor. 9cestea includ D familii1 1ncovirusurile ;3,/#& i <!, 0entivirusurile i "pumavirusurile. /irusul este format dintr#o caten 9+: care se replic prin generarea unui provirus 9D: sub aciunea enzimei virale, transcriptaza invers. Jenomul proviral este apoi integrat n 9D: cromozomial al celulei gazd i va persista pe toat durata vieii. @odul de aciune este genetic, prin integrare n genomul celulei. +eplicarea retrovirusurilor se face prin reverstranscriptaz 9D: polimeraza! dependent de 9+: care va transcrie informaia viral sub form de 9D:. .lterior genomul viral se integreaz n cel al gazdei, n mod semirandomizat, persistnd sub form de provirus. +etrovirusurile nu determin de regul uciderea gazdei ;B/ este o excepie! i numai rareori o transform tumoral. @ecanismele posibile de oncogenez sunt1 Fig#ra 4.0. a. /irec+, n cazul virusurilor acut transformante, clasa B ,ctivarea sarcom +ous!, viralcare a posed oncogene v#onc! i care produc rapid cancerizarea. 9ciunea direct a retrovirusurilor se protooncogenei bazeaz pe mecanismul de transfer transducie! a oncogenelor virale ce determin dobndirea fenotipului malign de ctre celula infectat. De regul, oncogena nlocuiete una sau mai multe gene virale eseniale, astfel c aceste virusuri au o replicare deficitar. 8entru replicare ele necesit infectare simultan cu un virus helper, cu replicare competent, care s suplineasc funcia lips. (. in/irec+, la virusurile lent transformante, clasa a BB#a, ;B/, ;3,/! cu perioada de laten mare, de ani, cnd virusul se inser aproape de o oncogen celular pe care o activeaz. @ecanismul activrii indirecte cis! la retrovirusurile lent transformante este mutageneza inserional promotorNenhancer insertion!. 9ceste virusuri nu transform celulele din culturi de esuturi. @utageneza inserional acioneaz prin promovarea i facilitarea inseriei, cedeaz factori ce stimuleaz ,3+ ,ong 3erminal +epeats! viral, care promoveaz

transcrierea genei C!onc i deci, expresia direct a genei de &(#&)) ori mai mare dect nivelul normal. c. +ran$ac+i,area retrovirusurilor, mecanism valabil pentru ;3,/ l infecie frecvent n sudul Qaponiei!6 celulele 3 poart mar>erul CD?. 9ctivarea transcripiei virale este realizat de proteina 3ax care, concomitent interfereaz transcripia unor factori celulari 3ax, determin supresia genei B,#< i a receptorilor pentru B,#<, ducnd la o stimulare autocrin, necontrolat a celulei. ,a om, singurele retrovirusuri cunoscute cu aciune cert carcinogen sunt1 (irusul leucemiei umane cu celule T tip & ;3,/#&!. 9cest virus a fost identificat n limfocitele 3 stimulate cu interleu>in#< B,#<! i la pacienii cu leucemii i limfoame 3 ale adultului. 9ceste afeciuni au constituit prima dovad c un retrovirus poate determina o neoplazie la oameni. /irusul se transmite pe linie vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de snge i contact sexual. ,eucemia cu celule 3 a adultului este endemic n insulele Fu0i i Caraibe unde infecia intereseaz (#&)- din populaie. ,eucemia acut cu celule 3 survine la <)#D) de ani de la infecia primar, perioada de laten fiind de &)#?) de ani. :umai <(#D)din indivizii infectai cu ;3,/#& fac leucemie acut. * relaie cauzal ntre ;3,/#& i leucemia cu celule 3 a adultului 93,! a fost evideniat iniial prin studiile epidemiologice ce au demonstrat concentrri n anumite zone geografice, fapt ce a presupus i intervenia unui agent infecios. ;3,/ tip < &'C<!. Cele dou tipuri de genom viral codific o protein viral $core% similar, numit p<? i prezint un mecanism comun de activare genic indicnd apartenena la aceeai familie. /irusul leucemiei umane cu celule 3 tip < ;3,/#<! infecteaz la om limfocitele 3 i =. 2ste un agent presupus a fi implicat n etiologia leucemiilor cu celule proase hairL cell leu>emia! cu linie celular 3. 8rezint analogie structural cu ;3,/#& n proporie de A)- i manifest preferin pentru celulele 3 CDCP. Gn concluzie, este nc dificil a afirma cu certitudine c infecia cu virusuri 9+: este clar asociat cu anumite tipuri de cancere. Cu toate acestea, chiar i n acele cazuri n care infecia viral pare s fie un factor predispozant, prin ea nsi aceasta este insuficient pentru a determina cancerul. Gn orice caz, exist i ali factori ce contribuie la apariia cancerului, care includ stimularea mitogenic specific a celulelor, supresia rspunsului imun i posibil i factori genetici. 2ste clar c o asociere ntre o infecie cu anumite virusuri oncogene, stimularea mitogenic cronic i o stare concomitent de deficit imun determin o probabilitate crescut de apariie a cancerelor la om. 3rebuie remarcat c ;B/ care determin "BD9 este, de asemenea, un retrovirus lent lentivirus! ce infecteaz limfocitele 3, prezentnd similitudini structurale cu ;3,/. /irusul ;B/ infecteaz limfocitele CD?P i determin boala prin efectele imunosupresive. 8acienii cu "BD9 au risc crescut de a dezvolta sarcom Eaposi i limfoame nonhodg>in. 9ceste cancere survin ca urmare a efectelor supresive ale bolii "BD9 i nu ca urmare a aciunii directe a virusului transformant, dei pot fi observate i unele efecte directe de tranformare celular. Bndiferent de tipul virusului, capacitatea oncogen a acestora este dat de posibilitatea integrrii n genomul celular a materialului genetic viral. Cancerele umane nu sunt n general carcinogen#eficiente. :umeroase celule sunt infectate dar puine vor dezvolta cancere Carcinogeneza chimic
Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz 9D:#ul celular i induc mutageneza n anumite condiii. Dei din secolul 4/BBB s#a descoperit faptul c organismul expus la factori chimici compleci poate dezvolta cancer, doar dup I( de ani au fost obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. 8rima observaie ce a permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de Qohn ;ill care n &IA& a sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau excesiv tutunul i dezvoltarea $ polipilor% nazali. Gn &II', 8ercivall 8ott comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n copilrie au fost

coari. &)) de ani mai trziu, von /ol>mann n Jermania i =ell n "coia au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninul sau cu uleiul de parafin ce conin hidrocarburi policiclice aromatice!. Gn &C'(, +ehn a raportat dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria coloranilor din Jermania. Gn &'&( RamagiKa i Bchi>aKa au indus cancere de piele la iepuri prin aplicarea repetat pe pielea urechii acestora a gudronului. 9ceast observaie i altele similare au dus la cutarea agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate hidrocarburile policiclice aromate ;98!.

De#a lungul a dou secole, sute de substane chimice au fost identificate cu potenial de transformare a celulelor normale n celule maligne in vitro la animal. .nele sunt produse sintetice create de industrie ex. hidrocarburile policicice aromatice, extrase din combustibilii fosili sau sunt rezultatul combustei incomplete. 9lte substane sun produse sintetice identificate n plante organisme mcrobiene. 9ltele iportante inclusiv unele medicamente! au fost puternic implicate n determinarea cancerelor umane. *ecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici Carcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate de structuri chimice fr similitudini aparente. @a0oritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere metabolizarea de ctre organism pentru ca ulterior aceti metabolii chimici activi s reacioneze cu 9D:#ul, 9+:# ul i proteinele celulare. Cea mai mare parte a xenobioticelor substane chimice nealimentare provenite din mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici! sunt puin solubile n ap i nu pot fi eliminate direct de ctre rinichi. 2xcreia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care comport n general dou etape de metabolizare1 B. +tapa de activare # au loc o serie de reacii chimice numite reacii de faz unu care constau n oxidarea substanelor chimice, fenomene ce se petrec cu a0utorul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor 8#?(). Gn cursul acestor reacii iau natere produi activi intermediari precum epoxizii! care vor realiza legturi covalente cu 9D:#ul celular. "istemul citocromic 8#?() este o superfamile de enzime de monooxigenaz care cuprinde <)) de gene a cror activitate principal este participarea la activarea substanelor procarcinogeene ex. din fumul de igar!. 9ceste enzime sunt grupate n &I familii cu numeroase subgrupe identificate pe baza secvenei de aminoacizi omologi umanizai6 familiile CR8&, CR8< i CR8D sunt implicate n vasta ma0oitate a recailor de metabolizare a xenobioicelor dintre care isoformele CR8D9? i CR8D9( fiind responsabile de aproximativ (- din metabolismul uman al substanelor. Formele isoforme ale 8#?() prezint profile caracteristice de inducie dar i de inhibiie. 9ceste enzime sunt implicate i n sinteza endogen i dei sut implicate n mecanismele protectoare ale xenoboticelor ca reacii de detoxifiere, totui sistemul citocromic 8#?() pot induce activarea de carcinogeni la specii intens elecronofile. "unt (I de gene ae genomului uman care codific enzimele oxidazelor familia CR8!, mai frecvent implicate n activarea carcinogenic sunt CR8&9&, &9<, &=&,<9A i D9?. * mare varietate de carcinogeni chimici precum1 aminele aromatice heterociclice, amianzo coloranii, 89;, :#nitrozamine i oleofinele halogenate sunt activate de una din aeste enzime ale familei CR8. BB. +tapa de metabolizare de con0ugare! # n care are loc transformarea substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat sau con0ugarea cu acid mercaptopuric, compuii rezultai fiind apoi rapid eliminai. :ivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice. Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflect att nivelul acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogenii chimici. ,a om exist o puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime, ceea ce indic un polimorfism genetic al metabolismului care se manifest prin faptul c numai o anumit proporie a indivizilor expui la agresiunea xenobiotic vor dezvolta o neoplazie. "usceptibilitatea individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu unele particulariti metabolice.

2xemplu este relaia dintre degradarea debrisoHuinei medicament antihipertensiv utilizat n anii &'A) n ".9! i riscul pentru cancerul pulmonar. Bndivizii cu o metabolizare lent a debrisoHuinei proces controlat de enzimele sistemului citocromilor 8#?()! prezint o probabilitate de A ori mai redus fa de cei cu metabolizare rapid. .n aspect asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapid a arilaminei. +olul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de a converti componentele strine, lipofile care s#ar acumula n organism, n forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. Gn tendina de a crea compui hidrofili, enzimele implicate n metabolismul xenobioticelor se comport ca $o sabie cu dou tiuri%. 9stfel, n timp ce pe de o parte, activarea metabolic este esenial pentru epurarea componentele toxice, pe de alt parte metaboliii generai sunt nalt reactivi i determin leziuni celulare.
2umatul de igarete reprezint un model de carcinogenez clinic 2pidemiologii atribuie mai mult de <(#?)- din totalitatea deceselor prin cancer fumatului i n principal fumatului de igarete. 9cesta se coreleaz n special cu neoplasmul bronho#pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitii bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului. @ai mult de D))) de substane chimice au fost identificate n fumul de igarete dintre care cel puin A) sunt cunoscute ca i carcinogene pe animale dintre care mai mult de <) sunt foarte puternic asociai cu dezvoltarea cancerului bronho#pulmonar. Cele mai cunoscute dintre aceste componente includ1 hidrocarburile aromatice policiclice i nitrozaminele tabacospecifice ?#metilnitrozamino!&# D#piridLl!#& butanon, ambele conducnd la mutaii genetice prin formarea de legturi adducts!.cu 9D:. "unt dou grupe de enzime sunt implicate n formarea de adducts cu ,341 sistemul enzimatic al citocromilor ciclooxigenaze!, 8?() codificat de familia genelor CR86 i glutation 5" transferaze J"3!. Carcinogenii sunt activai de enzimele 8#?() i sunt fie sintetizai, fie se leag de 9D: conducnd la formarea de adduct cu 9D:. "pre deosebire de acetia, J"3 detoxific carcinogenii intermediari care prote0eaz mpotriva formrii de adducts. Gn ma0oritatea cazurilor adducts sunt reprai sunt reparai dar uneori cnd mutaiile 9D: sunt severe, conduc la declanarea apoptozei. 2xpunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaiile critice la nivelul p(D sau +9", care conduc la iniiere sau progresie a bolii neoplazice. Fumul de igar induce leziuni oxidative ale 9D:. C# oxoguanina 9D: :#glicozilaza & *JJ&! i, astfel polimorfismul la nivelul *JJ& va determina reducerea activitii enzimatice a *JJ& care estre asociat cu creterea riscului de cancer pulmonar. Dei este acceptat c fumul de igar determin cancerul pulmonar nu toi fumtoii dezvolt cancer pulmonar. "tudiile epidemiologice au demonstrat c fumtorii prezint un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho#pulmonar fa de nefumtori, dar numai circa &&- din marii fumtori vor dezvolta cancer bronho#pulmonar n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au sugerat c factorii genetici predispun la cancer pulmonr. +elaia dintre variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor fumului de igar i cile de reparare, incluznd 8?() i familia genelor J"3 i *JJ&, i riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente. 9ctivitatea redus a *JJ& se coreleaz cu riscul crescut de cancer pulmonar sugerndu#se c acele persoane cu activitate redus a *JJ& ar pute fi bune candidate pentru programele anti#fumat. 2xcepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substane numite ageni al>ilani care elibereaz radicalul al>il n mediul solubil! precum azot mutarul mecloretamina! sau nitrozureea, care sunt electrofile $per se% i capabile s reacioneze covalent cu 9D:#ul fr a necesita metabolizare celular. Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale 9D:#ului sau acelai agent poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor 9D: este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai. 8rincipalul sediu de legare este la nivelul poziiei * A al guaninei, situs implicat n mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii 9D:. .n alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul CC al guaninei, care determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor 9D:. :atura mutaiilor reflect specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate prezenta mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.

$arcinogeneza chimic ! proces multistadial Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct i genetic care reflect alterrile genetice conducnd la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign. 9cest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar mprite n1 iniierea tumoral, promoia tumoral, conversia malign i progresia tumoral.

Fig#ra 4. 3emonstrarea experimental a stadiilor de iniiere i promoie n carcinogeneza cutanat la oarece &/itot)6 iniiator ! hidrocarburi policiclice promotor ! ulei de croton Gn urma acestor experimente pe pielea de oarece, ficatul de obolan i utiliznd i alte modele, s#a a0uns la concluzia c intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit n cel puin trei etape distincte1 niierea este primul stadiu, care rezult din administrarea direct a carcinogenului chimic. Bniierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc modificri 7discrete8 dar permanente ale ,345ului celular sau alterarea ireversibil a structurii genetice a unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign . Dat fiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern alimentari, chimici, fizici! sau intern hormoni, particulariti metabolice! apariia uneia sau mai multor celule iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de proliferare, fiind necesar cel puin o mitoz pentru $fixarea% unei leziuni. Cel puin trei funcii celulare sunt importante n iniiere1 metabolizarea carcinogenului, repararea 9D:#ului i proliferarea celular. 8rin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activai sau inactivai, repararea 9D:#ului poate corecta sau introduce o baz alterat n genom iar proliferarea celular este necesar pentu $fixarea% leziunii. Bniierea este un proces ireversibil dar nu toate celulele iniiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, deoarece multe vor muri prin apoptoz. * celul iniiat :. este o celul tumoral deoarece nu a dobndit, nc, autonomie n ceea ce privete creterea. 9lterarea 9D:#ului poate rmne n stare dormant toat viaa, dac nu va fi promovat de evenimentele ulterioare fig. ?.&!. !romoia este al doilea pas al carcinogenezei. 8romoia este procesul prin care celula iniiat dobndete capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal prin dereglarea creterii i diferenierii. Cu alte cuvinte, promoia este procesul n care este

stimulat formarea tumorii n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agent $iniiatorS. Gn general, promoia poate fi privit ca o expansiune clonal a celulei iniiate, promovnd genele alterate, celula dobndind un avanta0 selectiv de cretere. !romorii celulari prezint urmtoarele trsturi :u sunt mutageni i nu sunt per se carcinogeni Gi mediaz efectele biologice fr activare metabolic Determin reducerea perioadei de laten pentru formarea tumoral dup expunererea la un iniiator tumoral. Cresc numrul tumorilor formate Determin geneza tumori n asociaie cu un iniiator a crui aciune nu este suficient singur s induc carcinogeneza. Gn teoria carcinogenezei generale este implicat o a treia faz numit generic progre$ie, n decursul creia celulele iniiate i promovate achiziioneaz propritile malignitii & invazivitatea local, angiogeneza, metastazarea!. /rogresia tumoral cuprinde expansiunea fenotipului malign i tendina celulelor tumorale de a achiziiona caracteristici mai agresive. Gn timpul progresiei, tumorile dobndesc abilitatea de a crete, de a invada esuturile locale i de a metastaza. 9ccentuarea instabilitii genice i alterarea cariotipului reprezint emblemele progresiei. Fenomenul biologic al progresiei este n relaie cu apariia secvenial a unor subpopulaii celulare care difer n funcie de mai multe atribute ale fenotipului malign precum1 invazivitatea, rata de cretere, capactatea de metastazare, angiogenez, cariotip, responsivitatea hormonal i susceptibilitata de rspuns la agenii antineoplazici. 9cestea n ciuda faptului c ma0oritatea tumorilor umane sunt monoclonale n origine, dar cu timpul devine evident clinic c devin extrem de heterogene. 9ngiogeneza i modificrile stromei sunt de asemenea componente ale progresiei tumorale. ,a nivel molecular, progresia i heterogenitatea asociat este susceptibil s rezulte prin acumularea independent a unor mutaii multiple care se acumuleaz independent n diferite celule, ceea ce genereaz subclone cu diferite caracteristici. 3otui, progresia tumoral depinde de asemenea de micromediul tumoral i este foarte mult influenat de modficri ale stromei incluznd angiogeneza care moduleaz extensia proliferrii celulare, invazivitatea i potenialul mtastatic. 9ceste stadii ale carcinogenezei au fost identificate i n alte esuturi dect pielea de oarece ce a devenit un model al evoluiei tumorale n trepte! precum1 ficatul, colonul, vezica urinar i pulmonul. tabel ?.!.
/rogresia cancerului este derivat din acumularea unor modificari genetice i epigenetice. 9stfel, unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate i pierderea senescenei. 9lte modificri genetice determin creterea necontrolat prin activarea semnalelor stimulatorii de cretere i a cilor de transducie. .nele oncogene determin creterea necontrolat prin alterarea punctelor de control a ciclului celular. Creterea necontrolat poate fi determinat prin dereglarea nivelelor factorilor de transcripie 9D:. 9lte modificri genetice n afara celor ce determin creterea necontrolat! sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv i metastazant. 8rocesele de invazie i metastazare includ cascade multifazice ce implic ci de reglare pozitive i negative. Bnvazia cancerului i angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate. Bnstabilitatea genic predispune la diseminarea malign. Bnstabilitatea poate avea loc att la nivel macrosomal cariotipul cromosomial! ct i la nivel microsomal secvena 9D:, copiere, fidelitatea reparrii!. @otenirea sau dobndirea de mutaii ale genelor p(D, +b sau n genele de reparare a 9D:#ului pot crete rata mutaiilor altor gene rezultnd un fenotip mutator!, deci pot accelera acumularea de mutaii eseniale. "ubstanele chimice care lezeaz 9D:#ul i acioneaz ca iniiatori pot accelera progresia tumoral prin creterea posibilitii de apariie a mutaiilor n genele $cheie

INI2IEREA Breversibil, $cu memorie% *riginea ntr#o celul stem Diviziunea celular necesar pentru $fixarea% leziunilor 8osibilitatea apariiei spontane Fr rspuns sau prag maxim

PROMO2IA +eversibil, non#aditiv

PROGRE3IA Bniial reversibil i influenat de factorii de mediu, apoi ireversibil @odificri morfologice distincte

Dependent de administra#rea substanei promotor Dependent de factori exogeni sau endogeni promotori 8rag msurabil, dar efectul depinde de doza agenilor iniiatori i promotori @anifestarea leziunilor depinde de :eoplasmul promovat este 3umori benigne sau maligne condiiile ulterioare de promoie identificabil Ta(el#l 4. $aracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei

Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a determina tumori maligne dup administrare. "ubstanele care acioneaz att ca iniiatori ct i ca promotori sunt numii carcinogeni complei. Cancer#l4 (oal! c# -ecani$-e gene+ice 5i epigene+ice
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numr de alterri genetice. 8rocesul este numit oncogenez. 9lterrile genetice pot lua forma mutaiilor modificarea n secven codului 9D:!, deleii pierederea une seciuni a 9D:!, amplificri copii multiple ale aceleiai secvene de 9D:!, dar i modificri epigenetice modificri n statusul de metilare a 9D:, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune!. Cteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale cancerului descifrate pn n prezent merit reinute1 B. 0eziunile genetice neletale reprezint nucleul carcinogenezei . ,eziunile genetice mutaii! pot fi dobndite dup expunerea aciunii factorilor de mediu precum1 substane chimice, radiaii sau virusuri, sau sunt motenite pe linie germinal. 3ermenul $ mediu% utilizat n context semnific orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni genetici, hormonali, imuni! concretizai n produii metabolismului celular. :u toate mutaiil sunt datorate mediului, ci unele pot fi spontane i stocastice. BB. Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure celule precursoare care prezint leziuni genetice incurabile & tumorile sunt monoclonale. .n neoplasm malign prezint mai multe atribute fenotipice precum1 creterea excesiv, invazia local, capacitatea de metastazare la distan. 9ceste caracteristici sunt dobndite n manier treptat, n procesul numit progresia tumoral. ,a nivel molecular, progresia rezult din acumularea leziunilor genetice care n unele circumstane sunt favorizate de defectele n mecanismele de reparare ale 9D:. "tudiul recent a celulelor stem matc, su! au condus la contribuii importante la nelegerea carcinogennezei. Celulele stem sunt nedifereniate i prezint capacitatea de autorenoire producnd la progenitori difereniai. Celulele stem normale pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeez pentru unele cancere atta timp ct att celula canceroas ct i cea stem utilizeaz acelai progam molecular de autorenoire. Celulele stem ar putea dir0a procesul carcinogenezei. De altefel, cancerul este mai susceptibil s se dezvolte n celulele cu potenial replicativ capacitate de diviziune! mai crescut., avnd o ans mai crescut de acumulare a muaiilor6 celulele stem normale continu s prolifereze perioade lungi de timp. Concepele descrise pn acum sugeraz c neoplsmul cancerul! este o boal genetic la nivel celular.

Teoriile cla$ice 5i ac+#ale ale cancerogenezei Gn decursul timpului s#a ncercat explicarea mecanismelor de producere a cancerului prin diferite teorii i ipoteze ce pot fi grupate n patru categorii1 I. Teoriile cel#lare. +obert ;oo>e descrie prim oar celula, iar /irchoff &C<&#&')<! corealeaz boala cu patologia microscopic. Gn conformitate cu dictonul su $omnis

cellula e cellule%, /icrchoff , toate celulele bolnave tisulare i au originea n celulele normale, iar patologia este determinat de malfuncia celulelor normale. 3eoriile celulare presupun c celulele tumorale provin din transformarea celulelor normale existente6 astfel tumorile sunt derivate din celulele cu diviziune rapid. Corpul uman prezint circa &) la &A celule n diviziune de#a lungul vieii. +iscul individual de a dezvolta cancer este de circa &)-, datorat transformrii maligne a uneia dintre cele &) la &I celule care sufer diviziunea celular. 8roliferarea celular necontrolat conduce la apariia tumorilor. 9rgumentele ar fi mecanismele#cheie ale diviziunii celulare. 2xpansiunea esuturilor n cultur se produce prin divizune celular. @oartea celular programat apoptoza! este evocat n multe organisme ca mecanism de control care previne creterea celular necontrolat. "#a demonstrat c mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulelor de a scpa de controlul creterii dar i de capacitatea de a preveni moartea celular programat. II. Teoriile (ioc6i-ice" nainte de desoperirea oncogenelor, o larg varietate de teorii au ncriminat c modificrile cilor metabolice ar pute conduce la cancer. *tto/on Oarburg a sugerat n &'D) c metabolismul oxidativ a celulelor canceroase este nlocuit de glicoliz iar proliferarea excesiv a celulelor canceroase reflect capacitatea acestora de a metaboliza independent de oxigen. .lterior, a fost demonstrat c substratul limitativ al creterii este lipsa de oxigen i glucoz i, deci glicolioza anaerob nu este cauza ci consecina creterii accelerate care nu poate fi satisfcu prin reorganizarea microvascularizaiei. +elansarea teorei metabolismului anaerob al lui Oarburg a avut loc odat cu demonstrarea faptului c conversia la glicoliza anaerob se declaneaz precoce i crete pe msur ce celulele devin mai maligne. 9lii atribuie simplificarea pattern#ului enzimatic a celulelor canceroase regresiunii esuturior tumorale n stadiile precoce ale dezvoltrii embrionare1 Bdeea dediferenierii regresive n carcinogenez gsete susinere n apariia onco#proteinelor fetale n cursul bolii maligne. @odelul alternativ al $ oncogenezei ca ontogenie parial blocat% sugereaz c cancerul este rezultatul unei serii de modificri ale genelor i expresei acestora, care blochez celula stem n completarea tuturor etapelor necesare pentru diferenierea terminal, sugernd c inta procesului carcinogenetic este o celul stem pluripoteent 8otter &'IC!. 3eoria deleiei proteice este o extensie a teorei dediferenierii, ca model epigenetic al cancerului. .n numr de activiti enzimatice identificate ca alterate n celulele canceroase sunt cele implicate n sinteza acizilor nucleici i n catabolism. 9ceste proteine i concepte au fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului i identificarea semnturii expresiei genice, <) de ani mai trziu. II. Teoria no7elor #cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu prin mecanismele invocate n cadrul carcinogenezei radice, virale i chimice. @etabolismul oxidativ conduce invariabil la leziunile 9D:. $arcinogeneza chimic# Carcinogeneza viral, care susine teoria viral ce atribuie declanarea cancerogenezei prin integrarea genomului viral n 9D: gazdei inserie mutaional!, determinnd fie supresia genelor proprii, fie activarea anormal a unor protooncogenelor normale. 9ceast teorie sugereaz c tumorile pot surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaiei n genele lor celulare. Dei important ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica toate aspectele cancerogenezei. Carciogeneza radic # III. Teoriile $o-a+ice conform crora# cancerele ar reprezenta o categorie larg de boli genetice ale celulelor somatice. Bniierea dezvoltrii i progresiei tumorale apare prin acumularea mutaiilor genice cnd o celul normal sufer leziuni genetice permanente.

3eoria mutaiei genice presupune c apariia cancerelor s#ar datora unor anomalii ale genelor care regleaz creterea i diferenierea celular. @odificrile pot fi ereditare sau pot apare n timpul vieii sub aciunea factorilor cancerigeni exogeni sau endogeni. 9rgumentele n favoarea acestei teorii erau1 8rezena anomaliilor cromozomice constante n celulele canceroase din anumite tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul bolii6 9socierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale de exemplu cu sindromul DoKn, Elinefelter sau hemopatiile maligne asociate anomaliilor cromozomice!6 Corelaia dintre aciunea factorilor cancerigeni i mutagenicitate1 cu ct un agent este mai mutagen cu att devine mai mare posibilitatea de a induce un cancer de exemplu radiaiile ionizante!. $ancerul este o boal poligenic n care progresia tumoral este rezultatul unor combinaii infinite i continuui de alterri genetice i epigenetice ntr!o selecie dar9inian care converg spre instalarea fenotipului malign. Concepia actual consider cancerogeneza ca un proces multistadial ce ncepe odat cu intervenia unui anumit agent carcinogen i include totalitatea transformrilor, de la apariia primelor celule neoplazice, pn la moartea gazdei. 8rocesul transformrii maligne parcurge mai multe etape, fiecare dominat de factori multipli, unii genetici alii epigenetici. 8rocesul transformrii maligne ar fi rezulatul a dou mari teorii1 teoria mutagenic i cea non#mutagenic epigenetic!. #eoria mutagenic consider mutaia somatic ca o modalitate primordial de alterare a informaiei genetice. :umeroase observaii au confirmat rolul modificrilor mutagenice n cancerogenez, dintre acestea descoperirea oncogenelor i a mecanismelor de activare ale acestora ilustrnd cel mai bine aceast teorie. #eoria non"mutagenetic *epigene+ic!! consider transformarea malign ca o consecin a diferenierii anormale a celulei datorit modificrii expresiei genice, fr modificarea structurii 9D:. 9stzi sunt admise ambele teorii pentru explicarea mecanismelor de transformare malign1 mutageneza explic satisfctor fenomenele biologice caracteristice etapei de iniiere, iar teoria non#mutagenic concord cel mai bine cu etapa de promoie. 2ste unanim acceptat c C(#'(- dintre cancere sunt datorate unor factori de origine exogen dar nu se poate afirma c un singur factor ar putea iniia cancerul. Cancerogeneza este iniiat de una sau mai multe leziuni mutaii! ale genomului, estimate la un numr variabil ntre D i &<, n funcie de tipul de tumor. I". Teoriile regla+orii# coform crora, cancerul reprezint, mai nti pierderea funciilor de reglare. Celulele tumorale nu mai rspund de manier adaptat la necesitile i variaiile mediului n care supraviuiesc. Cancerul se manifest printr#o cretere a masei celulare adic o tumor. Cancerele umane adesea pot lua natere datorit mutaiilor care afecteaz cile de semnal care coordoneaz i reglez proliferaraea celular i supravieuirea. #eoria diferenierii aberante ce consider originea cancerului ca fiind secundar unor tulburri funcionale, fr modificri structurale teoria epigenetic!. #eoria seleciei clonale =urnet &'('! n care cancerizarea este considerat ca rezultat al seleciei unei populaii celulare autonome i cu malignitate crescut care cu timpul devine preponderent. =urnet a conceput teoria seleciei clonale i a aplicat#o la cancer. Formarea cancerelor a fost numit $ evoluie clonal% pentru a descrie cum anumite mutaii fac capabile celulele s copie 9D: lor lezat i s se divid n condiii n care celulele normale i#ar fi oprit diviziunea. "#a sugerat c tumorigeneza reprezint dezvoltarea unei clone de celule care s se multiplice extensiv n contextul dereglrii relaiilor sale n organism.

Conform teorei lui =urnet care se bazeaz pe dicriminarea self de non#self, sistemul imun este activ n protecia antitumoral din stadii precoce. 9lternativa, o reprezint $ teoria pericolului% care implic c sistemul imun este activat numai n stadiile tardive ale carcinogenezei. Gn stadiile iniiale, celulele tumorale se comport ca celulele normale care nu transmit semnalele de alarm care s activeze sistemul imun deoarece nu exprimantigenele de recunoatere microbian pentru a alerta sistemul imun. 8rocesul numit selecie clonal prezint mecanismul determinant n instalarea $constelaiei% de defecte genetice i epigenetice prezente n celule canceroase. "elecia clonal apare ca un proces evolutiv care promoveaz creterea celulelor precanceroase i canceroase cu mutaiile i modificrile n expresiei genelor ce confer proprietile cele mai potente de proliferare i supravieuire. Concluzia este c un cancer este multifactorial n cauzalitate, iar transformrile care au loc sunt multiple i complexe, ceea ce a dus la enunarea teoriei evenimentelor multiple i complexe.
Concl#zii

Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct i genetic care reflect alterrile genetice ce conduc la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign. 9cest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar mprite n1 iniierea tumoral, promoia tumoral, conversia malign i progresia tumoral. Bniierea i progresia spre malignitate este bazat pe acumularea defectelor sau mutaiilor n anumite gene ce codific factorii de cretere tumorali. Cancerul este o boal a alterrii expresiei genice cu o arie complex de evenimente epignetice, mutaii genice, rearan0ri cromozomiale i alterare a numrului de cromozomi. Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular. 8rogresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de (#<) de ani i este influenat de factori genetici ereditari precum, modificrile genetice somatice i mecanisme epigeneice. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numr de alterri genetice. 8rocesul este numit oncogenez. 9lterrile genetice pot lua forma mutaiilor modificarea n secvena codului 9D:!, deleii pierederea une seciuni a 9D:!, amplificri copii multiple ale aceleiai secvene de 9D:!, dar i modificri epigenetice modificri n statusul de metilare a 9D:, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune!. +epararea 9D: i rspunsul celular la modificarea 9D: datorat surselor exogene sau endogene determin rata crescut de mutaii, conducnd frecvent la producerea cancerului. @utaiile motenite ale 9D: determin frecfvent susceptibilitatea la cancer.

8i(lioga ie &. <. D. :agL /. 2tiologia cancerului. Bn :agL : ed! /rincipii de cancerologie geneal. 2d. @edical .niversitar Buliu ;aegaanu, Clu0 T:apoca <))I1 &#<?. ;echt ". 2tiologL of cancer1 tabbaco. Bn De/ita, Qr /3, ,aKrence 3", +osnberg "9, De8inho +9, Oeinberg +9 eds!1 De/ita, ;ellman, and +osenbergUs $ancer!principles and practice of oncology. Cth edition, Oolter EluKerN,ippincott OilliamsV Oil>ins, 8hiladelphia <))C1&?I#<??. Carbone @, =arbanti, =rodano J. /iral carcinogenesis. Bn Chang 92 et al. eds! 1ncology! an evidence! based approach1 "pringe, :eK Ror> <))A1 <&?N <D<.

?.

*stler ",8enn ,, "tambolic /. *ncogenes and tumor supresor genes. Bn 3hannoc> B.F., ;ill 8.+., =ristoK +.J., ;arrington F. ed! T The basic science of oncology, ?th edition, @cJraK ;ill @edical Division 8ublishing, <))(1 &<D# &?<. (. Ford Q@, Eastan @=. D:9 damage response pathKaLs. Bn 9belofff @D, 9rmitage Q*, :iederhuber Q2, Eastan @=, @cEenna OJ eds! ,beloff:s $linical 1ncology. Fourth 2dition, Churchill ,ivingstone 2lsevier, 8hildelphia 89 <))C1 &D'N&(<.. A. @iron ,. 8rincipiile tratamentului chirurgical oncologic. Bn @iron , ed! *ncologie general. 2ditura $ 2gal% =acu1 <<A#<DA. I. "urgical *ncologL. Bn CassidL Q, =isset D, "pence 9Q+, 8aLene @ eds! 1xford -andbo of 1ncology , second edition, *xford .niversitL 8ress <))A1 DI# (?. C. Qoosens 2, "chr0vers D. 8rinciples of tumor biologL. Bn @elstedt ;, "chri0vers D, =a>alou>os D, Jreil + eds!1 +uropean "ociety for *edical 1ncology! -andboo of principles of trnslational reserch . Bnforma ;ealthcare <))I1 D&# DC. '. ChoudhurL 9, ;arlin ;, @elstedt ;. Fundamentals of tumor imunologL. Bn @elstedt ;, "chri0vers D, =a>alou>os D, Jreil + eds! 2uropean "ocietL for @edical *ncologL# ;andboo> of principles of translational reserch. Bnforma ;ealthcare <))I1 D'# ?(. &). Ruspa ";,"hieilds 8J. 2tiologL of cancer1 chemical factors. Bn De/ita Qr /3, ,aKrence 3", +osnberg "9, De8inho +9, Oeinberg +9 eds!1 3e(ita, -ellman, and %osenberg:s $ancer!principles and practice of oncology. Cth edition, Oolter EluKerN,ippincott OilliamsV Oil>ins, 8hiladelphia <))C1 <)D#<&). &&. =erg#=roKn ::, :guLen ,3, *hashi 8. Cancer and the immune sLstem. Bn 3annoc> BF, ;ill +8, =ristoK +J, ;arrington , eds!. The basic science of oncology. Forth edition, @cJraK#;ill @edical 8ublishing Divison, :eK Ror> <))(1 ?D&#?(<. &<. 3artour 2, Jazagne 9, Friedman Oolf#;erve Bmunolgie des tummeurs. Bn1 ,acave +, ,arsen Ch#Q, +obert Q eds! $ancerologie fondamentale. Qohn ,ibertL 2urotext, 8aris <))(1 DC?# D'?. &D. "andovici B., Wtefnescu, Covic @. T ;enetica bolii canceroase. Gn1 Covic @. ed.!1 ;enetica *edical, 8olirom <))?1 ?'A#(&( &I. "chultz 9O.@olecular #iology of -uman $ancers! ,n ,dvanced "tudent:s Textboo , "ringer <))I1 I&# &&<.. &C. +udon O+. @olecular genetics of cancer. Bn +uddon O+ ed! $ancer biology. Fourth edition, *xford .niversitL 8ress, :eK Ror> <))I 1<(I#D''.

&. "tephens F*, 9igner E+ eds! #asics of oncology. "pringer#/erlag =erlin ;eidelberg <))'1 D#&A. <. "chultz 9O. *olecular #iology of -uman $ancers!,n ,dvanced "tudent:s Textboo , "ringer <))I1 &#<D. D. +uddon +O. Characteistics of human cancer. Bn +uddon +O. ed! $ancer biology. Fourth edition, *xford .niversitL 8ress, :eK Ror> <))I1 D#&A. ?. De /ita /.3. Qr., ;ellmann "., +osenberg ". eds.! T $ancer6 /rinciples and /ractice of 1ncology, Ith edition, ,ippincott Oilliams V Oil>ins 8hiladelphia <))(1 &A(#<?<. (. 3hannoc> B.F., ;ill 8.+., =ristoK +.J., ;arrington F. T The basic science of oncology, ?th edition, @cJraK ;ill @edical Division 8ublishing, <))(1 &# <?'. A. 8ecolino ,. *olecular biology of cancer!mecanisms, targets and therapeutics. *xford .niversitL 8ress <))(1 &#<). I. /andebroe> 9, "chri0vers D. 8rinciples of normal cell biologL. Bn @eestedt ;, "ch0vers D, =afalou>os D, Jreil + eds!1 +uropean "ocociety for *edical 1ncology -andboo of principles of translational reserch. Bnforma ;ealthcare <))I1 &# <<. C. "ong R, "amuls>i D, /an DL>e 39. Cancer1 a conceptual frameKor>. Bn De/ita Qr, /3, ,aKrence 3", +osnberg "9, De8inho +9, Oeinberg +9 eds!1 3e(ita, -ellman, and %osenberg:s $ancer!principles and practice of oncology. Cth edition, Oolter EluKerN,ippincott OilliamsV Oil>ins, 8hiladelphia <))C1 D#&<. '. @iron ,. T Cancerul1 definiie, fenotipul malign. Bn @iron 0 ed!11ncologie general. 2ditura $2gal% T =acu, <)))1 '# &(.

&). +osenthal :. @oleculat tools in cancer reserch. Bn 9belofff @D, 9rmitage Q*, :iederhuber Q2, Eastan @=, @cEenna OJ eds! ,beloff:s $linical 1ncology. Fourth 2dition, Churchill ,ivingstone 2lsevier, 8hildelphia 89 <))C1 D#<). &&. Cernea /B. Celula tumoral i fenotipul malign. Bn :agL /iorica ed! /rincipii de cancerologie general. Curs pentru studeni. 2ditura @edical .niversitar $Buliu ;aeganu% Clu0#:apoca <))I1 DI# ?I. &<. "imone @athoulin#8elissier in ,acave +, ,arsen Ch#QaHues, +obert Q. eds! # $ancerologie fondamentale. Qohn ,ibbeL 2urotext. 8aris <))( 1 <'D# D)D. &D. Eramer B, Jenor 2. ,es signaux de proliferation et leur regulation. in ,acave +, ,arsen Ch#QaHues, +obert Q. eds! # $ancerologie fondamentale. Qohn ,ibbeL 2urotext. 8aris <))( 1 <'D# D)D.