Cardiovascular Genomics

Shu-Fen Wung -The University of Arizona, USA, Kathleen T. Hickey -Columbia University, New York,Jacquelyn Y. Taylor-Yale University, New Haven, & Matthew J. Gallek -The University of Arizona

SCOPUL ARTICOLULUI
Acest articol prezinta noutati asupra genomicii bolilor cardiovasculare , folosind ca studii clinice infarct miocardic (IM), boala coronariana (CAD),moarte cardiaca subita (SCD).

INTRODUCERE Dup finalizarea Proiectului Genomului Uman, genomica a devenit pilonul cercetrii biomedicale iar medicina genomic o soluie potenial pentru mbuntirea sntii umane. Primele aplicaii ale noilor tehnologii genomice n studiul fiziologiei i patologiei au dus la descifrarea biologiei umane, nelegerea mecanismelor moleculare ale bolilor, optimizarea diagnosticului, preveniei i tratamentului tuturor afeciunilor umane. Bolile cardiovasculare sunt boli multifactoriale determinate de interaciunea dintre factori genetici multipli (poligenie) i diferii factori din mediu care declaneaz, accelereaz sau exacerbeaz procesul patologic . Problema esenial a etiopatogeniei bolilor multifactoriale este identificarea genelor sau mai exact a variantelor alelice implicate n producerea susceptibilitii la boal i mai ales modul n care un anumit genotip, prin combinaie cu anumii factori de risc din mediu, determin boala. nelegerea complet a etiopatogeniei bolilor multifactoriale va permite stabilirea celor mai adecvate mijloace de prevenie (prin identificarea precoce a persoanelor cu risc) i de tratament patogenic.

BOALA CORONARIANA SI INFARCTUL MIOCARDIC Boala coronarian (CAD) i manifestrile ei, inclusiv infarctul miocardic (IM) sunt principala cauz de morbiditate i deces n ntreaga lume. Aceste afeciuni rezult prin stenoza sau ocluzia arterelor coronare, care reduc sau blocheaz fluxul sanguin, prin arterele afectate, spre miocard, producnd ischemie sau necroz. Cauza principal care determin ngustarea unei artere coronare este placa aterosclerotic iar ocluzia coronarian se produce prin formarea unui trombus pe ruptura plcii. Ipotezele care explic iniierea, progresia i ruptura plcii aterosclerotice coronariene au urmtoarele punctecheie i etape : disfuncia endotelial acumularea de lipoproteine (n special LDL-colesterol) n intima subendotelial rspunsul imun i inflamator al arterei (infiltrarea peretelui vascular cu monocite i limfocite) transformarea monocitelor n macrofage, care fixeaz lipoproteinele i formeaz celule spumoase, o caracteristic major a aterosclerozei precoce formarea unui miez necrotic de resturi celulare i colesterol migrarea i proliferarea celulelor musculare netede vasculare, care produc un nveli fibros n jurul miezului necrotic. Se formeaz astfel placa aterosclerotic, care crete treptat spre lumen i produce stenoza coronarei; uneori, peretele luminal al plcii se subiaz i se rupe, determinnd activarea plachetar i formarea unui trombus, ce blocheaz fluxul sanguin i produce infarctul miocardic (IM). Pentru identificarea genelor implicate n producerea susceptibilitii la formele multifactoriale de CAD se bazeaz pe studiile de nlnuire i de asociere genic, care au ca scop stabilirea unei asocieri semnificative a unei anumite regiuni cromozomiale (numit

generic locus) sau a unei variante alelice a unei gene cu CAD. Analizele de nlnuire genic s-au efectuat pe familii de bolnavi cu CAD/IM prematur, pe baza prezumiei c bolnavii vor avea mai frecvent n comun o anumit variant genetic comparativ cu persoanele sntoase din aceeai familie . Studiile ctorva sute de familii cu IM prematur au stabilit c gena LRP6 (LDL receptorrelated protein 6) ar putea fi un candidat credibil pentru o form rar de IM transmis autozomal dominant, iar variante ale genelor ALOAX5AP (ce codific proteina activatoare a 5-lipooxigenazei, implicat n producerea de leukotriene) i LTA4H (ce codific hidroxilaza leukotrienei 4) se asociaz cu un risc crescut de IM; n plus, aceste observaii sugereaz c activitatea leukotrienelor, implicate n procesele inflamatorii, poate contribui la fiziopatologiei BC.

SCD- MOARTEA CARIACA SUBITA Moartea subita cardiaca a adultului tanar face obiectul unor studii stiintifice extinse .Moartea cardiaca fiind cea mai importanta cauza de desces din lume . O contributie importanta la completarea diagnosticului de deces il au markeri clinici precum troponina, BNP (B-type natriuretic peptide) , mieloperoxidaza (MPO), PAPP-A (plasma protein-A) , Apoptoza miocardica este un alt fenomen ubicvitar intramiocardic care poate fi insa folosit ca semnal sau marker la ischemiei (ex. studiul expresiei proteinei Bcl ). Apoptoza este implicata mai ales in miocitul ischemic, moartea celulara a miocitilor salvati de la infarctul acut (miocitii salvati de moartea celulara precoce au niveluri Bax, Bcl crescute) . Apoptoza a fost identificata la doar citeva ore de la debutul ischemiei cu circa 4 ore inainte de aparitia necrozei predominant in centrul viitoarei zone necrotice si mai putin in periferie predominant subendocardic, atit in zonele fibrotice cit si cele nefibrotice . Multe mutatii au fost asociate cu sindromul QT lung (LQTS), sindromul QT scurt (SQTS), catecholaminergic ventricular polimorfic (CPVT), i aritmia ventricular dreapt obstructiva (ARVC). Majoritatea acestor afeciuni sunt motenite ca trasaturi autosomal dominanta. Prin urmare, un individ care prezinta o boala care cauzeaza o mutaie are 50% sansa de a transmite

aceasta mutatie copiilor. Diagnosticul se bazeaz pe istoricul clinic, electrocardiograma (ECG),istoricul familial a trei generaii, i este confirmat prin teste genetice. Cardiomiopatiile, precum LQTS, CPVT, i ARVD, pot fi identificate prin prezena anomaliilor ECG caracteristic, unic pentru fiecare . Cu toate acestea, aceste caracteristici nu sunt ntotdeauna prezente n purtatorii genetici deoarece unele dintre aceste tulburri pot fi mic sau incomplete penetrance i poate s fie sau s nu fie asociat cu anomalii ECG . HCM-CARDIOMIOPATIA HIPERTENSIVA GWAS(Studii de asociere utilizand intregul Genom) n TA/HTA au evideniat cel puin dou posibile ci patogenice noi. Prima implic gena UMOD care prezint o variant alelic asociat cu un risc sczut de HTA: creterea secreiei de uromodulin scade sensibilitatea maculei densa la Cl i produce creterea ratei de filtrare glomerular i reducerea TA. A doua cale patogenic implic genele NOTCH i JAG1, identificate recent n regiuni asociate cu HTA; calea de semnalizare NOTCH particip la dezvoltarea sistemului cardiovascular i, prin mecanisme necunoscute, la reglarea TA . Studiul genetic al unor familii cu hipercolesterolemie familial a dus la descoperirea altor mutaii dominante cauzale n genele: APOB (codific apolipoproteina B-100, component a particulelor de LDL-C)1 i PCSK9 (codific proprotein-convertaza subtilin/kexin tipul 9) aceste mutaii reduc fixarea LDL-C la receptori . A fost identificat i o form de hipercolesterolemie recesiv produs de mutaii n gena LDLRAP1 (codific proteina 1 adaptor al receptorului LDL). Toate aceste mutaii au confirmat i dezvoltat calea molecular pentru fixarea i degradarea LDL-C n celule, care elucideaz mecanismele hipercolesterolemiei. METODE Studiile de asociere utiliznd ntregul genom se bazeaz pe ipoteza c variantele alelice ce determin susceptibilitatea la o boal comun se asociaz mai frecvent dect ne ateptm (se afl n dezechilibru de nlnuire genetic) cu anumii markeri genetici ce definesc o anumit regiune genomic . Genotiparea concomitent a unui numr extrem de mare de markeri SNP la mii de pacieni cu aceeai boal i la indivizi sntoi a permis identificarea regiunilor genomice/haplotipurilor care sunt prezente la pacienii cu o anumit boal comun. Identificarea haplotipului asociat bolii permite definirea regiunii n care este localizat varianta

unei gene de susceptibilitate la boal (care, de regul, este diferit de markerul SNP evideni at iniial n acea regiune). Conceptul de inlantuire/linkage are la baza posibilitatea ca 2 loci sa se afle pe acelasi

cromozom la distanta mica unul de altul a.i. cel mai probabil se transmit impreuna (co-segrega) in timpul meiozei Analiza asocierii si dezechilibrul inlantuirii Atunci cand intr-o familie o alela marker segrega cu un fenotip anormal (boala) inseamna ca exista inlantuire (linkage) intre markerul respectiv si locusul genei bolii. Studiile GWA au identificat circa 30 de regiuni cromozomiale (loci) asociate semnificativ cu CAD i IM. Unele dintre acestea conin gene cunoscute a fi implicate n metabolismul lipidelor i procesele inflamatorii care confer risc la CAD cum ar fi genele LDLR, PCSK9, LPA, APOA1, APOB confirmnd importana LDL-colesterolului n ATS Numeroase gene au fost asociate cu atacul cerebral. Unele dintre aceste gene includ apolipoprotein E. Pozitia 9P21, asociate cu MI/CAD, este, de asemenea, referitoare la atacul cerebral ischemice, asa cum a fost raportat de dou studii GWAS Toate aceste studii o implicatie importanta o au medicii si asistentele implicate in screening-ul bolilor cardiovasculare , screening realizat pe baza anamnezei, patologia heredo-colaterale si patologia personala. CONCLUZII Studiile de asociere utiliznd ntregul genom (GWAS) au revoluionat cercetarea factorilor genetici asociai cu bolile comune ale adultului deoarece pot da informaii importante privind arhitectura alelic a acestor boli complexe (numrul, tipul, mrimea efectului i frecvena variantelor de susceptibilitate), deschiznd calea medicinii predictive (identificarea precoce a indivizilor sntoi dar vulnerabili la anumite boli) i elucidrii mai complete a patogeniei bolilor, premisa ameliorrii tratamentului