Sunteți pe pagina 1din 14

VARIABILITATEA REDUCERII GLICEMIEI CA FACTOR LIMITATOR IN OPTIMIZAREA INSULINOTERAPIEI BAZALE:O REVIZUIRE

Diabetes, Obesity and Metabolism 2013 J. Vora ( Royal Liberpool University Hospitals, UK) T. Heise(Profil Institut fur Stoffwechelforschung, Germany)

Introducere:Scopul ambiguu al euglicemiei si problema

confuza a variabilitatii glicemice


- obtinerea unui control glicemic bun, care sa scada incidenta si progresia complicatiilor, este grevata de aparitia hipoglicemiilor care, pe de o parte, sunt neplacute pt.pacient, iar pe de alta, pot determina schele neurologice, uneori fatale

- provocarea obtinerii euglicemiei, incercand totodata sa evitam hipoglicemia, este si mai dificila cand glicemia este variabila, aparand atat hiper- cat si hipoglicemii - la baza succesului insulinoterapiei stau proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice ale regimurilor utilizate

Ce este variabilitate glicemica si ce consecinte clinice are?


Fluctuatie vs. Reproductibilitate -fluctuatie=variabilitate = descrie modul in care valorile glicemice se abat de la o valoare medie sau ideala, de-a lungul timpului( ore sau zile) -reproductibilitate=previzibilitate= variabilitatea glicemiilor de la o zi la alta, luandu-se drept referinta aceeasi ora Variabilitate inter-/intraindividuala -raspunsul la o anumita doza de insulina difera mult de la un pacient la altul, astfel ca insulina trebuie titrata individual -dar raspunsul glicemic difera si de la o doza de insulina la alta, chiar si la acelasi pacient

Variabilitate glicemica si prognosticul pacientilor - se crede ca variabiliateta glicemica si/sau perioade scurte de hiperglicemie (care nu modifica HbA1c) pot determina procese vasculare patologice ( stresul oxidativ, inflamatia);daca acest lucru va fi demonstrat, aceasta asociere va fi independenta de cea dintre expunerea cumulativa la hiperglicemii si aparitia complicatiilor - unele studii au demonstrat ca hiperglicemia post-prandiala este un factor predictor pt. morbiditatea/mortalitatea de cauza cardiovasculara, dupa ce s-a facut corectia glicemiei bazale - coeficientul de variatie a glicemiei bazale este considerat a fi un predictor pt. mortalitate in DZ tip 2, superior fata de media glicemiei bazale - si hipoglicemia poate contribui cumulativ si/sau acut la evenimentele cardio-vasculare, fie amplificand procesele fiziopatologice , fie precipitand artimii si/sau ischemii

Variabilitatea glicemica si optimizarea insulinoterapiei - frecventa crescuta a hipoglicemiilor se coreleaza invers proportional cu HbA1c, dar in ciuda acestei corelatii , HbA1c este un predictor slab, explicand doar 8% din riscul absolut de hipoglicemii severe - metodele de raportare a hipoglicemiilor in trialurile clinice(rata evenimentelor, riscul relativ si riscul cumulativ) au valoare practica mica - in comparatie cu glicemia bazala si HbA1c, variabilitatea glicemica necesita multiple date, obtinute prin monitorizare glicemica continua sau automonitorizare periodica pentru a crea 7-9 profile glicemice - regimurile insulinice intensive tind sa limiteze cat mai mult variabilitatea glicemica - dificultatile practice apar pt. ca dozele de insulina sunt titrate in functie de valorile glicemice, fara a lua in calcul faptul ca acestea difera pe parcursul unei zile si de la o zi la alta, chiar si atunci cand pacientii fac eforturi mari pt.a-si controla orice aspect al stilului de viata

Cum influenteaza insulina bazala variabilitatea glicemica?


- o insulina bazala ideala ar trebuie sa aiba un vraf de actiune mic sau chiar sa lipseasca, producand astfel un nivel continuu de scadere glicemica; acest efect ar trebui sa fie reproductibil dupa fiecare injectie, indiferent de doza sau pacient

- variabilitate glicemica poate fi determinata si de alti factori precum: activitatea fizica, alimentatia si modificari in sensibilitatea insulinica intrinseca - exista variabilitate glicemica chiar si la pacientii non diabetici: in timp ce glicemia bazala tinde sa varieze putin, glicemia obtinuta la 2 h dupa TTGO variaza intr-un procent de > 20%

Domeniul de aplicare pentru variabilitatea glicemica in insulinoterapia bazala variabilitatea farmacodinamicii insulinei contribuie si ea la variabilitatea glicemica, insa insulina bazala este raspunzatoare intr-o mai mare masura pt. ca cel putin 50% din doza de insulina/24h este reprezentata de aceasta, si ea necesita o perioada mai lunga pt. a fi absorbita studiile au demonstrat ca insulina bazala are un coeficient de variatie a farmacodinamicii/cineticii mai mare decat insulina rapida umana sau analogii rapizi insulina bazala se administreaza in general seara si se titreaza in functie de glicemia a jeun,ceea ce inseamna ca aceasta are o influenta majora asupra glicemiei nocturne,astfel orice modificare in absorbtia insulinei poate duce la hipoglicemie nocturna sau hiperglicemie a jeun studii efectuate pe pacienti cu DZ tip 1 au aratat ca episoadele hipoglicemice urmeaza, in general, unei perioade cu absorbtie crescuta de insulina, in timp ce hiperglicemia urmeaza unei perioade cu absorbtie scazuta de insulina - in cazul DZ tip 2 , variabilitatea in farmacocinetica/dinamica insulinei este mai putin critica deoarece insulina endogena realizeaza o ajustare compensatorie, si in plus, datorita insulinorezistentei hipoglicemia apare mult mai rar

Masurarea variabilitatii farmacocineticii insulinei bazale - teoretic, cea mai fidela masuratoare ar fi sa construim curbe de farmacocinetica pt. injectii repetate, folosind teste specifice - exista cateva studii care au incercat sa evalueze variabilitatea farmacocineticii insulinei bazale intrasubiect si acestea au descoperit o serie de factori implicati: tehnica de administrare a insulinei, proprietatile acesteia sau doza administrata, factori care tin de fiziologia si anatomia corpului Masurarea variabilitatii farmacodinamicii insulinei bazale - tehnica de aur pt. a evidentia farmacodinamica insulinei este clampul euglicemic, iar pentru insulina bazala, acesta ar trebui realizat pe o perioada mai mare de 24 ore, pt a crea un profil farmacodianmic mediu - studiile efectuate au aratat ca, in concordanta cu observatiile privitoare la cinetica, variabilitatea dinamicii ramane o problema majora a insulinelor bazale existente la ora actuala

Care sunt cauzele variabilitatii actiunii insulinei si cum se pot face imbunatatiri in acest sens?
Variabiliatatea datorata precipitarii insulinei - face referinta la insulinele intermediare, care sunt suspensii neomogene cu tendinta la precipitare; studiile au aratat ca pacientii uita adesea sa agite flaconul inainte de injectare; o educare ulterioara a acestora privind tehnica de resupensie a redus numarul hipoglicemiilor,si deci variabilitatea glicemica, dar nu si valoarea HbA1c - si in cazul insulinei glargin exista variabilitate glicemica comparativ cu insulina detemir, aceasta fiind explicata prin diferentele de farmacocinetica dintre cele doua: insulina detemir ramane sub forma de solutie dupa injectare, pe cand cinetica insulinei glargin este influentata de cristalizarea si disolutia ce apar post-injectare - in plus, leagarea de albumina plasmatica a insulinei detemir impiedica modificarile de absorbtie subcutanata,reducand astfel variabilitatea farmacodinamicii intra-subiect

Importanta unui profil glicemic echilibrat - un factor important care influenteaza farmacodinamica insulinei este relatia dintre durata de actiune si intervalul de administrarea a acesteia

- in cazul insulinei,prin administrari la intervale regulate se realizeaza un echilibru prin care concentratia plasmatica fluctueaza de la valoarea de platou la varf - in cazul insulinei bazale se crede ca durata de actiune de 24 h este indeala pentru a o administra o data/zi, insa pentru a realiza un nivel plasmatic continuu, cu un raport varf:platou minim, ar trebui ca absortia sa dureze mai mult de 24 h - astfel, cu o insulina cu absorbtie foarte lenta, mai lunga de 24h,concentratia plasmatica nu va ajunge niciodata la 0, iar administrarile repetate vor impiedica aparitia modificarilor de absorbtie

Abordari tehnologice pentru realizarea unor concentratii constante si predictibile de insulina bazala un mod de a evita variabilitatea de absorbtie, si astfel variabilitatea glicemica este folosirea pompelor de insulina, insa utilizarea lor este limitata de inconveniete precum:cost-eficienta, educarea pacientilor privind folosirea lor, probleme legate de blocarea pompelor pt.a reduce variabilitatea de absorbtie a insulinei bazale sunt necesare moficari ale duratei de absortie a acesteia insulina deglutec, recent aprobata de Agentia Europeana a Medicamentelor, promite sa reduca variabilitatea actiunii;aceasta este proiectata sa aiba o durata de actiune ultralenta, prin formarea, post-injectie, de lanturi solubile de multihexameri,din care ulterior sunt eliberati si se absorb lent si la un nivel constant monomeri; are un timp de injumatatire de 25 h, dublu fata de glargin, si o durata totala de actiune de 42 h un studiu de clamp euglicemic care a comparat insulina deglutec cu insulina glargin, la pacientii cu DZ tip 1, a demonstrat ca exista o variabilitate a farmacodinamicii, mult mai redusa in cazul insulinei deglutec

- trialurile clinice au demonstrat ca insulina deglutec duce mult mai rar la aparitia de hipoglicemii nocturne comparativ cu glargina - o alta abordare tehnologica pentru imbunatatirea farmacodinamcii/cineticii insulinei bazale a fost PEG-ilarea(un polietilen glicol este legat covalent de un peptid), acest lucru avand ca efect reducerea clereance-ului renal si a absorbtiei subcutanate, ca urmare a cresterii diametrului hidrodinamic al moleculei - insulina lispro a fost PEG-ilata, obtinandu-se o molecula cu un diametru hidrodimanic de 4 ori mai mare,cu un timp de injumatatirede 75 h ( in functie de doza) si cu un profil farmacodinamic stabil

un studiu de faza 2 realizat la pacinetii cu DZ tip 2 a demonstrat avantajele insuline PEG-ilate comparativ cu insulina glargin: rata redusa a hipoglicemiilor nocturne, variabilitate glicemica mica

Concluzii: - variabiliateta glicemica este o problema majora in managementul diabetului - aceasta afecteaza direct prognosticul pacientului - s-au facut numeroase incercari de imbunatatire a proprietatilor farmacocinetice/dinamice ale insulinei insa predictibilitatea efectului a ramas ambiguu - insulinele viitoare cu actiune ultra-lunga ar putea imbunatati atat fluctuatia glicemica,cat si predictibiliatatea - insa variabilitatea glicemica este determinata si de alti factori,care tin de pacient

VA MULTUMESC!