Sunteți pe pagina 1din 5

Angioedemul ereditar (aee)

Buftia Silviu Marian Grupa 2, An 2 MD Profesor indrumator: Georgeta Sinitchi

Rezumat Angioedemul ereditar este o afeciune imunologic rar mediat genetic, care, cu uurin, poate fi diagnosticat greit. Pe parcursul vieii, pacienii au un risc de deces prin edem laringian de 3040%. Simptomele abdominale pot mima apendicita acut sau alte urgene chirurgicale. Recunoaterea acestei boli este imperativ, la fel ca disponibilitatea medicaiei adecvate, deoarece aceast form de angioedem nu rspunde la antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalin. Reeaua Romn de Angioedem Ereditar, recent nfiinat, ofer consultan colegilor i pacienilor cu angioedem ereditar. Cuvinte-cheie: angioedem ereditar, deficien de C1-INH esteraz, Reeaua Romn de Angioedem Ereditar Prezentare de caz n urm cu apte ani, I.G. avea 9 ani. Atunci a venit la consultaie nsoit de mama i bunica din partea tatlui. Copilul avusese frecvente episoade de edem cutanat profund cu localiz are n special n zonele supuse anterior unor presiuni obinuite, cteva crize de sufocare i de dureri abdominale intense nsoite de vrsturi i diaree. Aceste simptome durau ntre 1 i 3 zile. Recent, tatl lui I.G. decedase prin asfixie la vrsta de 42 de ani. Acesta suferise din copilrie de tumefieri cutanate recurente, mai ales dup traumatisme minore, dureri abdominale repetitive atroce nsoite de vrsturi, diaree i sete pronunat. Cu trecerea anilor au aprut i sufocrile. A apelat de repetate ori la serviciile teritoriale de urgen. Rspunsurile la adrenalin, antialergice i hidrocortizon au fost modeste. Ultimul atac de dispnee i-a fost fatal. i bunica a avut simptome similare, dar de intensitate mai slab i cu mai puine crize de sufocare. Mai multe rude au simptome asemntoare (figurile 1 i 2).

Figura 1

Figura 2 Suspiciunea diagnostic, aproape certitudine, a fost de angioedem ereditar (AEE). Din pcate, atunci a trebuit s recunosc c nu sunt capabil nici s o confirm prin determinri de laborator i nici nu pot recomanda un tratament eficient disponibil n Romnia. i mai trist era faptul c nici nu tiam pe cineva care s poat s rezolve astfel de cazuri. Au trecut de atunci civa ani. n decembrie 2004, la un curs postuniversitar organizat de Societatea Maghiara de Alergologie i Imunologie Clinic i apoi la 6 luni, participnd la Al 4-lea Workshop de C1-inhibitor esteraz organizat la Budapesta, am nceput un program susinut, folosindu-m de experiena acumulat de specialitii din acest domeniu restrns pe care i-am cunoscut. De atunci, cu ajutorul unor laboratoare specializate n complement din Ungaria i Germania, am reuit sa confirm diagnosticul de AEE n 26 de cazuri. S-a dovedit c I.G. i familia sa au tipul II de AEE, adic forma n care concentraia de C1- INH este normal, dar funcia este deficitar (figura 1 i tabelul 1). Discuii Angioedemul ereditar (AEE) sau edemul Quincke este o afeciune rar, care se manifest prin edem subcutanat episodic localizat, edem glotic i al mucoaselor tubului digestiv. Prevalena AEE este estimat ntre 1:10.000 i 1:50.000. Aceasta nseamn c fiecare al 25 -lea medic de familie din Romnia are un pacient pe lista persoanelor nscrise, dar din cauza dificultilor diagnostice, este probabil c majoritatea acestora s figureze cu alte diagnostice. AEE este cauzat de insuficiena genetic a C1 inhibitor esterazei (C1-INH). Transmiterea este autosomal dominant, nsemnnd c probabilitatea unui copil, care are un printe cu AEE, de a moteni aceast deficien este de 50%. Absena anamnezei familiale nu exclude ns diagnosticul de AEE, ntre 25 i 33% dintre cazuri survenind printr-o mutaie spontan a genei C1-INH la momentul concepiei. Aceti mutani pot transmite descendenilor gena lor deficitara (1, 2). Factorul responsabil de formarea edemului rmne controversat. Unii autori au demonstrat activarea sistemului kininei i creterea concentraiei de bradikinin asociat atacurilor clinice. Ali autori implic C2 kinina drept agent activ n prezena plasminei. Histamina nu este implicat n patogeneza AEE (3, 4). Manifestarea clinic Pacienii pot prezenta angioedem cutanat recurent, durere abdominal i obstrucie acut a cilor respiratorii sau combinaii ale acestora. Ponderea acestora este de 70:54:1, iar durata unui puseu variaz ntre 4 ore i 4 zile. n unele cazuri, edemul cutanat nu este foarte exprimat sau pacientul nu l asociaz cu durerea abdominal i de aceea poate s nu-l semnaleze medicilor. Este neobinuit ca n cursul unui atac s fie afectate simultan mai multe locuri. Acest fapt ngreuneaz

diagnosticarea cazurilor la care predomin localizarea abdominal (4-7). Jumtate dintre pacieni sunt simptomatici din prima decad de via, iar o alt treime pn la vrsta de 20 de ani. Se pare c frecvena atacurilor este mai mare la pubertate sau adolescen. Angioedemul poa te fi precipitat de un traumatism, deseori minor (aproximativ n jumtate din cazuri), emoii, menstruaie, infecii sau de unele medicamente (de exemplu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei), utilizarea pilulelor contraceptive i tratamentul hormonal substitutiv cu estrogeni (8, 9). Totui, numeroase atacuri nu sunt precedate de un eveniment declanator evident. Unii pacieni au simptome sptmnal, n timp ce alii pot avea intervale mai ndelungate de un an ntre atacuri. De obicei, nu sunt zilnice. De regul, atacurile nu rspund la tratament cu adrenalin, antihistaminice sau corticosteroizi. Simptomul cel mai frecvent este angioedemul cutanat. Poate aprea oriunde, dar este mai frecvent la extremiti. Este palid, necomprimabil i fr o demarcare net, nepruriginos i nedureros, crete n decurs de cteva ore. n AEE lipsete urticaria, ns un eritem prodromal, care poate fi confundat cu urticaria, a fost semnalat la aproape 25% din cazuri (5, 7, 10). Peste 50% dintre pacienii cu AEE dezvolt edem laringian. Obstrucia se poate deteriora n cteva ore, de la disconfort uor la obstrucia complet a cilor respiratorii care necesit intubare de urgen sau traheostomie. nainte de introducerea medicaiei eficiente, rata mortalitii era de 20-40%. Factorii declanatori ai edemului laringian frecvent semnalai sunt manoperele stomatologice (50%), examinrile endoscopice i interveniile chirurgicale pe segmentul cefalic, dar poate aprea i spontan.

Tabelul 1. Determinrile de complement la ase pacieni din familia lui I.G. (Numerele din tabel corespund celor din arborele genealogic din figura 1) Nr. 2 3 4 5 6 7 Valori normale C4 0.060 0.040 0.022 0.050 0.050 0.022 0,15-0,55 g/l C1 INH 187 207 174 228 214 167 64-166 % Activitate C1 INH 0 0 11,41 0 0 0 >68 %

Durerile abdominale, greurile i vrsturile sunt consecina edemului peretelui gastrointestinal i a mezenterului, fiind prezente n 25-80% dintre cazurile cu AEE. Durerea abdominal duce frecvent la intervenii chirurgicale inutile. Clasic, simptomele abdominale se instaleaz treptat n decurs de cteva ore, crescnd n intensitate n 12-36 de ore i se amelioreaz lent n 2-5 zile (4, 5, 11). n timpul atacurilor acute, pacienii pot dezvolta hipotensiune arterial, din cauza sechestrrii lichidului n spaiul extravascular. Diagnostic Cauza ereditar a angioedemului trebuie suspectat i este necesar investigarea prompt a concentraiei i funciei C1-INH dac: este recurent; dureaz peste 24 de ore; nu este nsoit de prurit; nu rspunde la antihistaminice; nu se asociaz cu urticarie; este precedat de un rash serpiginos; apar dureri abdominale recurente, colicative inexplicabile, cu o durat de peste 6 ore; are localizare laringian recurent;

are anamnez familial; C4 este sczut. AEE nu rspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalin. De aceea, stabilirea diagnosticului corect este imperios necesar. Examenul ecografic abdominal pune n eviden ntr-un procent ridicat de cazuri prezena ascitei(12). Examinarea CT abdominal poate evidenia ascita, dar cteodat i edemul complet al lumenului intestinal (4, 6). Deseori, diagnosticul se pune cu ntrziere, deoarece medicii nu sunt familiarizai cu acest afeciune. Fenotipurile AEE Au fost descrise 3 tipuri de AEE. n AEE de tip I (pana la 85% dintre pacieni) exist o reducere pronunat sau dispariia complet din ser a C1-INH. n AEE de tip II, concentraia este normal sau crescut, dar este nefuncional. Clinic, tipurile I i II se manifest identic. Tipul III de AEE, descris recent, se manifest numai la femei, concentraiile de C1-INH sunt normale i este simptomatic numai n timpul sarcinii, al consumului de pilule anticoncepionale sau al tratamentului substitutiv cu estrogeni (13). Angioedemul dobndit (AED) afecteaz aproximativ 10% dintre pacienii cu deficien de C1-INH. Apare la pacieni mai n vrst, nu are anamnez familial i este asociat cu sindrom limfoproliferativ, boli autoimune, infecioase, neoplasme, tratament cu medicamente antihipertensive i n cazul angioedemului idiopatic. Funcia C1 -INH i C4 sunt diminuate, dar C1q este deseori foarte mic (4, 5). Opiuni terapeutice Abordarea terapeutic i managementul deficienei de C1 -INH variaz de la o ar la alta. Medicaia de urgen de elecie o reprezint administrarea i.v. a concentratului de C1 -INH, acolo unde este disponibil (14-16). Administrarea de plasm proaspt congelat, acidul tranexamic i epsilonaminocaproic pot reprezenta alternative n cazurile n care concentratul nu este disponibil. Pe termen lung i-au dovedit eficacitatea administrarea androgenilor atenuai. Acetia sunt mai eficieni dect agenii fibrinolitici (acid tranexamic i epsilonaminocaproic), dar muli pacieni sunt rezervai din cauza efectelor virilizante i a necesitii de control anual ecografic hepatic, dei efectele adverse sunt de fapt reduse la doze sub 200 mg/zi (4, 5, 11, 17). Dac sunt planificate intervenii chirurgicale, chiar i manipulri uoare (de exemplu, dentare), este preferat premedicaia cu concentrat de C1-INH esteraz sau, dac nu este disponibil, administrarea de fibrinolitice sau androgeni atenuai cu cteva zile nainte de procedur. Trebuie reamintit c antihistaminicele, corticosteroizii i adrenalina nu au efect n AEE. De asemenea, pacientului trebuie s i se pun la dispoziie o scrisoare medical prin care s se sublinieze faptul c boala se poate manifesta cu dureri abdominale i alte simptome ce pot mima abdomenul acut, pentru a preveni repetate laparotomii inutile. Noi perspective terapeutice Jerini A.G.este productor al Icatibant, un antagonist de receptor B2 de bradikinin, care se administreaz subcutanat. Lev Pharma are un preparat de C1-INH, care este produs dintr-o surs din SUA a plasmei. Compania de biotehnologie olandez Pharming NV a perfectat un C1 -INH recombinant (18-21). Ce avem de fcut? n prezent, n legtur cu AEE, insatisfaciile cele mai mari sunt faptul c n Romnia nu avem nc un laborator acreditat care s efectueze determinrile de complement necesare, nici un centru de angioedem, nici registru naional i nu avem nregistrat un preparat care s poat fi administrat de urgen acestor pacieni disperai. Acetia rmn deocamdat adevrai orfani ai sistemului de asisten medical (22). Cu scopul de a crete alerta n legtur cu aceast afeciune rar cu potenial letal n rndul medicilor practicieni, n ultimii 2 ani am avut mai multe prelegeri n faa colegilor de alergologie i imunologie clinic, de medicin de familie, medicin intern, pediatrie, dermatologie. Acest efort trebuie continuat. De cteva luni am nfiinat o organizaie non guvernamental pe care am numit-o Reeaua Romn de Angioedem Ereditar. Eforturile anilor urmtori se vor concentra n mai multe direcii: continuarea depistrii de noi cazuri, educaia medical continu a colegilor cu care trebuie s ne ducem proiectul la bun sfrit, nfiinarea de laboratoare performante de complementologie, nregistrarea unui concentrat de C1-inhibitor

esteraz, sprijinirea constituirii unei asociaii a pacienilor cu AEE. Acest articol a fost scris tocmai cu sperana c va contribui la creterea numrului de pacieni cu acest diagnostic, probabil muli dintre ei avnd n prezent alte etichetri. Concluzii n AEE, fr tratamentul corect aplicat, mortalitatea este ridicat, greelile de diagnostic punnd viaa pacientului n pericol. De aceea, identificarea indivizilor cu AEE este extrem de important. Un criteriu orientativ diagnostic este faptul c, spre deosebire de alte cauze ale angioedemului, simptomele se instaleaz progresiv n ore sau zile i dureaz n medie 2-3 zile. AEE se poate manifesta la trei niveluri: cutanat, abdominal i glot. Manifestarea clinic i factorii declanatori difer de la un pacient la altul. Diagnosticul se confirm prin determinrile de complement. C4 i funcia C1 -INH sunt sczute i ntre crize. n caz de suspiciune de AEE, pacientul trebuie orientat ctre un specialist n AEE pentru stabilirea cu certitudine a diagnosticului prin determinri speciale de laborator i aplicarea msurilor profilactice i terapeutice disponibile. Ei trebuie informai i cu privire la existenta Reelei Naionale de Angioedem Ereditar recent nfiinat (adresa site -ului de Internet: www.haenet.ro). Acest sfat este recomandabil i pentru pacienii romni rezideni n alte ri, legturile cu asociaii i specialiti din ntreaga lume fiind deja stabilite. Bibliografie 1. Cicardi M., Agostoni A. Hereditary angioedema. (Editorial) New Eng J Med 1996; 334: 1.666-1.667. 2. Kalmr L., Hegeds T., Farkas H., Nagy M., Tordai A. HAEdb: A novel interactive locusspecific mutation database of the C1-inhibitor gene. Hum Mutat 2005; 25: 1-5. 3. Cicardi M., Bergamaschini L., Cugno M. et al. Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency. Immunobiology 1998; 199: 366-76. 4. Agostoni A., Aygoren-Pursun E., Binkley K.E. et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (3 Suppl.):S51-131. 5. Gompels M.M., Lock R.J., Abinun M., Bethune C.A., Davies G., Grattan C., Fay A.C., Longhurst H.J., Morrison L., Price A., Price M., Watters D. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clinical & Experimental Immunology 2005; 139(3), 379-394. 6. Moldovan D. Angioedemul ereditar: o afeciune cu potential letal. Rev Soc Rom de Alergol Imunol Clin 2005; 3:12-17. 7. Bork K., Fischer B., Dewald G. Recurrent episodes of skin angioedema and severe attacks of abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement therapy. Am J Med 2003; 114: 294-8. 8. Visy B., Fst G., Varga L., Szendei G., Takcs E., Kardi I., Fekete B., Harmat G., Farkas H. Sex hormones n hereditary angioneurotic oedema. Clin Endocrinol 2004; 60: 508-15. 9. Cicardi M., Zingale L.C., Bergamaschini L., Agostoni A. Angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor use: outcome after switching to a different treatment. Arch Intern Med 2004; 164: 910-3.