INSUFICIENA ADENOHIPOFIZAR

Etiologie
1. GENETIC: Insuf. hipof. multipl: mutaii HEX1: displazia septo-optica+deficit de GH Pit-1, Prop1: deficit de GH, PRL,TSH, gonadotropi Insuf. hipof. izolat: mutaii: KAL: sdr. KALLMANN = hipogonadism hipogonadotrop+ anosmie DAX1: hipogonadism hipogonadotrop+hipoplazie adrenal congenital GH1: nanism hipofizar familial AVP-NEUROFIZINAII: diabet insipid central TSH-: hipotiroidism central LH- : hipogonadism hipogonadotrop FSH- : hipogonadism hipogonadotrop GHRH: nanism hipofizar familial GnRH: hipogonadism hipogonadotrop TSH receptor: hipotiroidism central

Etiologie
2. TUMORAL: T.disembrioplazice: craniofaringiom, chisturi arahnoide sau chisturi deriv. din punga Rathke; T. pituitare: funcionale sau nefuncionale T. extrasellare: germinoame, teratoame, meningioame, astrocitoame, ependimoame, chist dermoid sau epidermoid T. metastatice: de origine renal, mamar

3. INFILTRATIV Boli granulomatoase: sarcoidoza, granulomul eozinofil, TBC, sifilis, granulomatoza Wegener Histiocitoxa X (Langerhans) Meningita bazal
4. SDR. DE A TURCIC GOAL (empty sella)

Etiologie
5. VASCULAR: Apoplexia pituitar (Sdr. Sheehan) Malformaii vasculare: anevrisme 6. AUTOIMUN: hipofizita limfocitar deficitul izolat de ACTH 7. IRADIERE 8. TRAUMATIC: seciune de tij pituitar: sdr. de hipofiz izolat (insuf. adenohipofizar+ diabet insipid central + hiperprolactinemie) 9. IATROGEN: chirurgia hipofizei radioterapie hipofizar

FIZIOPATOLOGIE
1. Deficitul de GH: nanism la copil; afectare metabolic la adult 2. Deficitul de gonadotropi: hipogonadism hipogonadotrop la copil: pubertate intrziat la femeie: anovulaie cronic, amenoree, infertilitate la brbat: TDS, infertilitate 3. Deficit de TSH: hipotiroidism central

4. Deficit de ACTH: insuficiena adrenal

5. Deficitul de PRL: agalactia postpartum

Contraindicaii ale tratamentului cu GH

1. Tumori active 2. Hipertensiune intracranian benign 3. Retinopatie diabetic pre/-proliferativ

Reacii adverse ale tratamentului cu GH

1. Retenie hidrosalin 2. Hiperinsulinism

3. Artralgii
4. Mialgii 5. Hipertensiune intracranian benign

Diagnostic diferenial nanism

Malnutriia si deprivarea emoional Statura mic familial 40% ntrzierea constituional a creterii si pubertii Boli endocrine (10%): - Deficitul de GH (8%) - Sdr. de rezisten la GH nanism Laron (GHcrescut, IGF-I ) - Hipotiroidism - Pseudohipoparatiroidism - Sdr. Cushing Retardul de cretere intrauterin (7,5%) Displazii scheletice (acondroplazia, hipocondroplazia) Sdr. genetice dismorfice (Turner, Down) Boli cronice:IRC, boala celiac, malformaii cardiace, Rahitismul carenial comun sau vit. D rezistent

Deficitul de GH al adultului
Scderea energiei vitale i a strii de bine Izolare social Dispozitie depresiv Anxietate crescut Creterea adipozitaii centrale i scderea masei musculare Scderea sensibilitii la insulin cu alterarea toleranei la glucoz Creterea LDL colesterolului si a apoB; scderea HDL Scderea densitaii minerale osoase cu risc crescut de fractura patologic Scderea masei miocadice Creterea fibrinogenului plasmatic i a inhibitorului tisular de plasminogen Ateroscleroza accelerat

Deficitul de GH al adultului Criterii de selectie pt. tratament

Deficit sever de GH: ITT: GH<3ng/ml dublat de prezenta unei
patologii hipofizare semnificative

Alte deficite hormonale deja substituite Clinica: Scderea sever a calitii vieii Scderea densitii minerale osoase (T<-1DS) Scderea toleranei la efort Profil cardiovascular cu risc crescut Doza medie 0,4 mg/zi, s.c. priz unic seara

INSUFICIENA ADENOHIPOFIZAR
DG. PARACLINIC 1. Teste bazale: msurarea h. hipofizari i ai glandelor int ACTH, Cortizol 9a.m. Testosteron 9a.m. sau estradiol ; FSH, LH PRL GH, IGF-I TSH, fT4, fT3

2. Teste dinamice : Test de stimulare la insulin (ITT)pentru aprecierea rezervei de GH(n>7ng/ml) si cortizol (n>21g/dl) Test de stimulare cu glucagon, cand ITT este contraindicat Test de stimulare cu ACTH pentru aprecierea rezervei adrenale (dg. dif. cu b.Addison)

INSUFICIENA ADENOHIPOFIZAR TRATAMENT

OBIECTIVE:
Tratament etiologic specific Tratament substitutiv. N.B. Educaia bolnavului !!!

PRINCIPII ale tratamentului substitutiv

1. 2. Substituia se face cu h. glandelor periferice. Excepie: GH i FSH, LH pt. infertilitate Secvena trat. substitutiv: Substituia CSR: hidrocortizon 20mg/zi 2 prize sau prednison 5 - 7,5mg/zi, priz unic Substituia tirodian: tiroxina 100-150g/zi Substituia gonadic: La brbat: testosterone enantat i.m.250mg la 3-4 spt La femeie: estroprogestativ:21zile E2(1-2mg/zi) + 12-14 zile Prog La ambele sexe trat. infertilitii se face cu gonadotropi Substituia GH : 0,2-1.4mg/zi, inj s.c.doza unic, seara

TUMORILE HIPOFIZARE
Incidenta: 10% din tumorile intracraniene la adult; 1% la copil Majoritatea benigne, rar maligne (doar in prezenta metastazelor) Etiopatogenie Ipoteza mutatiei somatice: majoritatea adenoamelor hipofizare

sporadice sunt monoclonale

Ipoteza hipotalamica: dereglari ale stimularii hipotalamice pot induce hiperplazie pituitara urmata de transformare adenomatoasa

Ipoteza Hipotalamica
PRO:
Adenoame reactive in insuficientele glandulare primare (ex. hipotiroidism)
Soarecii transgenici pt. GHRH dezv. Adenoame multiple pe pe fond de hiperplazie somatotropa soarecii knockout pt. D2 dezvolta hiperplazie lactotropa si adenoame discrete multiple

Ipoteza Hipofizara
PRO:
Omogenitate histologica lipsa hiperplaziei in jur

adenoame mixte (GH/PRL) derivate din

celule pluripoentiale progenitoare monoclonalitatea chiurgia hipofizara este urmata de vindecare in cazul microadenoamelor

CONTRA
absenta tumorilor multiple tesut hipofizar normal in jurul tesutului tumoral rata mica de recurenta dupa chirurgia hipofizara

CONTRA
Hiperplazia apare in MEN1/complex

Carney
unele tumori pot fi multi/oligoclonale de la inceput Ocazional policlonale

TUMORILE HIPOFIZARE ETIOLOGIE

proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, Rb, p16, p18, p27 proteine apoptotice: PTAG si p53 factori de crestere si receptorii acestora: FGF-2 & ptd-FGFR4, Transductori de semnal: proteine G ( proteina Gs alfa mutanta in 40 % din

EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activina, inhibina, follistatina, IL6, LIF

somatotropinoame), CREB, RAS, prtein kinaze

dereglari ale feedback-ului de reglare a secretiei hormonale: CRH-R,

In MENI mutatii ale genei MENI (supresor tumorala)

ACTH-R, 11betaHSD2, GHRHR, GHS-R, IGF1-R,ER, PRL-R, D2-R

In complexul Carney: mutatii ale PRKAR1A

adenoame hipofizare familiale izolate: AIP s.a.11q13 Sdr. McCune Albright inactivarea act. GTP azice a Gs alfa cu cresterea AMPc

Clasificarea adenoamelor hipofizare

Clinica: ad. functionale (clinic secretante) si nefunctionale Marime: microadenoame <1cm, macroadenoame>1cm Afinitatea tinctoriala: acidofile, bazofile, cromofobe Imunohistochimie: secretante de GH (somatotropinoame) PRL (prolactinoame) ACTH (corticotropinoame) TSH (tirotropinoame) FSH , LH (gonadotropinoame) cu secretie mixta: ex. GH+PRL (somatomamotropinoame) negativ (adenoame nule) Evolutie: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive) Extensie : supraselara, infraselara, paraselara

Clinica adenoamelor hipofizare

1. Elemente legate de excesul hormonal

2. Elemente legate de insuficienta hipofizara

3. Elemente ale sindromului mecanic tumoral

ADENOAME SECRETANTE DE GH

ACROMEGALIA ETIOPATOGENIE SI FIZIOPATOLOGIE

Etiologie:
adenoame hipofizare: somatotrop/somatomamotrop (99%) ganglocitom hipotalamic / hipofizar tumori cu secretie ectopica de GHRH: T.carcinoide (bronsice, GI/pancreatice); alte tumori insulare pancreatice, carcinomul cu celule mici, adenoame adrenale secretia ectopica de GH (rarissim)

Patogenie:
40% din somatotropinoame au mutatii activatoare ale prot Gsalfa Formele familiale: mutatii MENI, AIP, PRKAR1A

Fiziopatologie:
Exces secretor de GH induce cresterea IGF1urmata de promovarea cresterii (sinteza de ADN, ARN, ) Cu proliferarea oaselor, tesuturilor moi, viscerelor

COMPLICATII
1. HTA 2. DIABET ZAHARAT sau toleranta alterata la glucoza 3. APNEE DE SOMN 4. BOALA CARDIACA ISCHEMICA 5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA 6. Risc crescut de POLIPI COLONICI si CARCINOM DE COLON 7. Complicatiile sdr. mecanic tumoral

Dg. paraclinic in acromegalie

Testul de supresie la hiperglicemia provocata
In ACRO GH nu se supreseaza < 1mcg/l dupa administrarea de glucoza N.B.Fals pozitiv in IRC, IHC, malnutritie, dependentii de heroina, diabet zaharat, adolescenta, anorexia nervoasa

IGF1 crescut; in completarea TTOG

GH bazal este util doar daca e <0,4mcg/l, caz in care exclude ACRO

Test la TRH, doar daca primele 2 sunt echivoce

200mcg TRH i.v. determina la normal supresia GH. In ACRO apare o crestere paradoxala (cu minim 50%)

RMN hipofizar
Imunohistochimie tumorala

TRATAMENTUL ACROMEGALIEI
1. Chirugical: adenomectomie transsfenoidal

2. Medical:
Derivai de somatostatin: octreotide/lanreotide Blocani de receptori pentru GH: Pegvisomant Bromocriptina/Cabergolina

3. Radioterapie

extern de nalt voltaj

gammaknife

CURABILITATE N ACROMEGALIE CONSENS?

Boal

clinic inactiv biochimice:

Criterii

Consens 2000 (Giustina et al. JCEM)

GH oarecare < 0.4 ng/ml + IGF 1 normal

nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (RIA) + IGF1 normal AACE guidelines 2004 (Cook, DM et al, Endocr. Pract.) nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (?) + IGF1 normal Consens 2005 (Melmed et al. JCEM) nadir GH n TTOG < 0.4 ng/ml (IRMA)+ IGF1 normal

PROLACTINOMUL

Diagnostic diferential al hiperprolactinemiilor

1. Droguri ce stimuleaza secretia de PRL: neuroleptice
antidepresive, metoclopramid, domperidom, metildopa, rezerpina, verapamil, labetalol, estrogeni, fenitona, apomorfina, heroina, metadona, morfina, cimetidina

2. Insuficienta

renala cronica 3. Ciroza hepatica 4. Hipotiroidia (exces de TRH) 5.Tumori hipofizare Prolactinom/somatomamotropiom Adenom clinic nesecretant (compresie tija)
(PRL<100ng/ml in prezenta unui macroadenom)

6.Leziuni hipotalamice (tumori, chisturi) (deficit dopaminergic) 7. Boli infiltrative 8. Empty sella 9. Macroprolactinemia

Tratamentul prolactinoamelor
Obiective: - reducerea volumului tumoral - refacerea functiei gonadale - normalizarea hiperprolactinemiei De electie: agonisti dopaminergici Bromocriptina 7,5 mg 15 mg/zi Cabergolina 0,5 3 mg /saptamana Quinagolid 0.15-0.75 mg/zi Tratament chirurgical: In formele rezistente la agonisti dopaminergici Macroprolactinoame cu compresie optochiasmatica

PROLACTINOAMELE SI SARCINA
Menstre ovulatorii dupa 1-3 luni de tratament la 57-100% ! Ovulatia precede menstruatia! Rata de sarcina la pacientele tratate: 37-81% In sarcina riscul cresterii tumorale: 5% in microprolactinoame 15-25% in macroprolactinoame (e preferabila reducerea volumului tumoral inaintea obtinerii sarcinii) Atitudinea terapeutica in sarcina: oprirea administrarii de agonisti dopaminergici cu monitorizarea clinica (incusiv ex. CV), mai ales in macroprolactinoame si reintroducerea tratamentului in contextul semnelor de compresie optochiasmatica sau altor complicatii neurologice

BOALA CUSHING
(adenom hipofizar corticotrop)

Diagnostic paraclinic in boala Cushing

1. Probarea excesului de cortizol: cortizol liber urinar 2. Alterarea ritmului nictemeral: Cortizol 9a.m.vs. cortizol 12 p.m.>50nmol/l 3. Testul de supresie la Dexametazona Overnight 1mg; DXM 2x2 DXM 8x2 4. Dozare ACTH 5. Cateterizare de sinus pietros inferior cu dozare ACTH si cortizol dupa stimulare cu CRH (100mcgi.v.) gradient central:periferic>2 fara CRH gradient central:periferic>3 dupa CRH 6. RMN hipofizar

Diagnosticul diferential in boala Cushing Hipercorticism ACTH dependent (80%): Boala Cushing Sdr. Cushing paraneoplazic (secr ectopica de ACTH/CRH) Hipercorticism ACTH independent (20%): Sdr. Cushing adrenal (adenom/ carcinom CSR) Iatrogen Hiperplazia adrenocorticala nodulara

Tratamentul bolii Cushing

1. De electie: adenomectomia transsfenoidala

2. Radioterapia hipofizara
3. Suprarenalectomia bilaterala 4. Inhibitori de steroidogeneza: (metirapona, ketoconazol, etomidat, mitotane)

TIROTROPINOAME
Tumori rare 1% din adenoamele hipofizare; Secreta TSH sau TSH+GH sau TSH+PRL 90% din ele sunt macroadenoame Dg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau inadecvat normal - alfa subunitati :TSH >1 - test la TRH: nu creste TSH dupa adm. TRH;
(diferentiaza de sdr. rezistenta la hormoni tiroidieni)

Tratament: chirurgical vindeca 1/3, amelioreaza 2/3; radioterapia adjuvanta chirurgiei agonisti de somatostatina (octreotide) N.B. Se va evita administrarea de antitiroidiene de sinteza!

GONADOTROPINOAME
Secretie de FSH/ LH/subunitati alfa Cel mai adesea clinic nefunctionale Manifestari clinice: Sdr. mecanic tumoral Insuficienta hipofizara Diagnostic. Detectarea secretiei de gonadotropi crescuti in plasma (mai ales FSH) e ocazionala Asocierea valorilor crescute de FSH cu scaderea ACTH/cortizol si sau TSH/tiroxina ridica suspiciunea de gonadotropinom in prezenta unui macroadenom. Dg cert e cel imunohistochimic Management chirurgical si radioterapie Urmarire a nivelului plasmatic de FSH/LH (daca era crescut initial)

ADENOAME HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

Clinic: - sdr. mecanic tumoral: cefalee, defecte CV, oftalmoplegie, etc. - hipopituitarism: cel mai adesea hipogonadism - asimptomatice, descoperite intamplator Dg: - RMN hipofizar - PRL pentru excluderea unui prolactinom (terapie esential diferita!!) - nivelul hipopituitarismului. - imunohistochimic: negativ (adenoame nule) ACTH (adenoame corticotrope silentioase) hormoni gonadotropi sau subunitati alfa

TRATAMENTUL ADENOAMELOR HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

1. Chirurgical
2. Radioterapie 3. Medical: substitutiv al insuficientei hipofizare

CRANIOFARINGIOMUL
Tumor disembrioplazic derivat din resturi ale pungii Rathke Localizare: supraselar/ intraselar sau mixt Cea mai frecvent tumor intracranian la copii. Histologic: epitelii papilare scuamoase, calcificri sau poriuni chistice hCG prezent in fluidul chistic Clinic: sdr. hipertensiune intracranian la copii modificri de cmp vizual diabet insipid hipopituitarism (de obicei nanism, pubertate intzrziat obezitate Imagistic: mas tumoral cu zone chistice i calcificri Tratament: chirurgical asociat cu radioterapie