Explorați Cărți electronice
Categorii
Explorați Cărți audio
Categorii
Explorați Reviste
Categorii
Explorați Documente
Categorii
14.03.2011
Hormonii pancreatici
Funcia endocrin
insulele Langerhans (1-2 % din masa total) conin: -celule A (28% din numrul total de celule), care produc i secret glucagon; -celule B (70%) -insulin; -celule D (5%) - somatostatin; -celule F, polipeptidul pancreatic care regleaz diverse funcii ale tractului intestinal.
Insulina
factorilor de cretere
Structura i biosinteza
2 lanuri peptidice, unite prin puni de sulf: lanul A - 21 aa i
lanul B - 30 aa.
pro - insulin
aparat Golgi
insulin
Reglarea secreiei
Factorii care activeaz secreia de insulin:
-creterea glicemiei glicemia normal este: 80-100 mg/dl ser aa (Leu, Lyz, Arg), acizii grai, corpii cetonici;
Hormoni candidai: enteroglucagon, GIP (gastric inhibitory peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide)
Factori care inhib secreia de insulin adrenalina i noradrenalina prin receptori de tip a2
Metabolizare
T1/2 este de 3-5 minute. Insulina este inactivat n ficat prin: -desfacerea legturilor disulfurice dintre lanuri, cu participarea G-SH;
Mecanisme de aciune
Nr. Receptori
102 105
La nivel membranar
-stimuleaz transportul glucozei n esuturile insulino dependente (muscular i adipos) prin translocarea transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele intracelulare la nivelul membranei (secunde)
aa
P
SOS
Insulin
Fosfatidil-inozitoli Fosfatidil-inozitol 3-fosfat
P
P
Glucoza
Ras
IRS-1
P
PI-3 kinaza PDK-1
Glut-4
Grb-2 Raf
MEK (MAPKK) MAPK (ERK) P
Protein fosfataza-1
PKB
GSK-3
Glut-4
Factori de transcriere
(inactivi -defosfo)
Vezicule intracelulare
Glicogen sintaza
(activ)
Nucleu
Factori de transcriere (activi-fosfo) ADN
Promotor
Transcriere gene
(ore pn la zile):
-glucokinaza
-fosfofructokinaza
-piruvat kinaza prin intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm i n final sinteza enzimelor.
Insulina efecte metabolice: -intensific transportul glucozei n celule -intensific glicoliza n scop anabolic -stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi -inhib gluconeogeneza -stimuleaz lipogeneza n adipos.
n ficat
stimuleaz glicoliza n scop anabolic.
favorizeaz indirect influxul de glucoz n hepatocite activeaz glucokinaza
favorizeaz glicogeneza stimuleaz biosinteza proteic prin accelerarea transportului aa prin membrane
n muchii scheletici
n esutul adipos faciliteaz transformarea glucozei n glicerolfosfat. activeaz lipoprotein-lipaza stimuleaz lipogeneza i inhib lipaza hormon sensibil scade producia de corpi cetonici (acid aceto acetic i acid -hidroxibutiric).
Insulina i receptorul insulinic, prezint analogie structural cu IGF-I i IGF-II (insuline-like growth factors).
Diabetul
Diabetul insipid -sete i urinare frecvent (urina este insipid - nu conine glucoz) -lipsa H antidiuretic = vasopresin sau -defect al receptorilor renali ai acestui hormon.
n IDDM netratat domin starea catabolic -degradarea proteinelor tisulare i -mobilizarea rezervelor energetice.
Lipsa de insulin
secreia de glucagon este crescut Stare general de stress
Se activeaz medulosuprarenalele
Acizi grai neesterificai pot ajunge la 3-4 mmol/l (normal 0,2-1,0 mmol/l) corpi cetonici 0,2 mmol/l cresc la 10-20 mmoli/l pH-ul sanguin poate s scad de la valoarea normal 7,4 la aprox. 7,0, situaie cunoscut sub numele de ceto-acidoz diabetic.
Glucagonul
Structur, biosintez
pro - glucagon
aparat Golgi
glucagon
Reglarea secreiei. Factorul reglator este glucoza Factori care stimuleaz secreia: -aminoacizi; -agoniti -adrenergici Factori care inhib secreia: -glucoza; -somatostatina, produs de celulele D din pancreas.
Mecanism de aciune
receptor membranar
proteine Gs
mesageri secunzi (AMPc)
Intracelular
OOC
Rol fiziologic
Aciune metabolic opus insulinei. n ficat: -stimuleaz gluconeogeneza -inhib glicoliza -activeaz glicogenoliza -stimuleaz -oxidarea acizilor grai i cetogeneza. -conversia glucozei n acizi grai i sinteza de trigliceride este diminuat.
n muchi, metabolismul glucidic nu este influenat de glucagon. n esutul adipos -activeaz lipoliza, AG eliberai n snge fiind preluai de ficat i supui -oxidrii mitocondriale. -inhib lipogeneza
corticosteroizi i
-regiunea medular (10%) care elaboreaz catecolamine.
Medulara 10-20 %
Aldosteron
Androgeni Cortizol
Catecolamine
Medulara are rol n adaptarea la stres acut este component a sistemului neuroendocrin format din:
Sistem central ce permite adaptare
psiho-comportamental la stres prin: furie atac fric fug
n stress cronic
rspunsul cortexului este reacia de
Biosintez i structur Sintez din: -Tyr din degradarea proteinelor endo- sau exogene -Tyr obinut prin hidroxilarea Phe (aminoacid esenial).
Transformarea Tyr adrenalin are loc n 4 etape: enzima reglatoare Tirozin hidroxilaza (limitanta de vitez) numai n celulele cromafine din medular are loc transformarea (etap specific):
Cortizol
Noradrenalin
metil-transferaz
Adrenalin
HO
CH2
Tirozin
O2 H2O HO 1
CH2
CH COOH NH2
HO Dopa (dihidroxifenilalanin)
2 Piridoxalfosfat
CO2 HO HO O2 H2O HO HO CH2 CH2 NH2
Dopamin 3
Cu2+
Ascorbat Dehidroascorbat CH OH CH2 NH2
Noradrenalin
Feniletanolamin-N-metiltransferaz (PNMT)
HO HO
CH OH
CH2
NH CH3
Adrenalin
Reglarea secreiei
Noradrenalina Adrenalina ATP-Mg2+ Ca2+ cromogranina
sunt depozitate n granule, n celulele medulosuprarenaliene (cromafine sau feocromocite).
Metabolizarea catecolaminelor
T 1/2 este de 10-30 minute. Metabolizare n esuturi (ficat i rinichi) cu participarea enzimelor: catecol-O-metil transferaz (COMT); monoaminoxidaz (MAO)
HO HO COMT
CH
CH 2 MAO
HO HO
CH
CH 2
OH NH2 Noradrenalina
OH NH CH 3 Adrenalina COMT
Metil-adrenalina (metanefrina)
Mecanism de aciune
Acioneaz prin: receptorii 1 miocard i esut adipos receptorii 2 n muchii, intestin, rinichi, bronhiole, vase
cuplai cu AC prin intermediul proteinelor Gs, AMPc
Roluri fiziologice
Implicaii metabolice:
inhib secreia de insulin
reduce consumul de glucoz sanguin de ctre esuturile periferice
Efecte metabolice
activarea glicogenolizei la nivel muscular glucozo-6-P acid lactic activarea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice; inhibare glicoliz activarea lipolizei la nivelul esutului adipos
Hormonii corticosuprarenalieni
Din colestan (C27) se formeaz: gonan (C17) estran (C18)
androstan (C19)
pregnan (C21) de la care deriv hormonii steroizi. Patru grupe: glucocorticoizi (cortizol i corticosteron); mineralocorticoizi (aldosteron i dezoxicorticosteron);
Structur i biosintez
Precursorul steroizilor este colesterolul: sintetizat n gland din acetil-CoA; captat din LDL (-lipoproteine); din rezervele de acil-colesterol ale glandei
colesterol pregnenolon
CH3 CH3
CH3
HO
Colesterol
H3 C
CH3
NADPH + H+ + O2 NADP+
CH3 CH3 CH3 OH 20 CH3 CH3 CH3 OH 22
HO H3 C CH3
HO H3 C CH3
20 -a - Hidroxicolesterol
HO
20 - a- 22 - Dihidroxicolesterol
H3 C
CH3
Colesterol desmolaza
CH3 CH3 CH3 O CHO
ACTH
+
Pregnenolon
H3 C CH3
HO
Aldehida izocaproic
Linia mineralocorticoid
CH3 C O 17-a-Hidroxilaza
Linia glucocorticoid
CH3 C O OH
Linia androgenilor
O
HO
-Pregnenolon
5
HO
HO
17-Hidroxi pregnenolon
CH3 C O 3-ol dehidrogenaza CH3 C 17a-hidroxilaza O OH
Dehidroepiandrosteron
3-ol dehidrogenaza O
3-ol dehidrogenaza
Progesteron
21-hidroxilaza CH2 OH C O
17-hidroxi progesteron
21-hidroxilaza CH2 OH C O OH
Androstendiona
11-dezoxicorticosterona
11-hidroxilaza CH2 C HO O OH
11-dezoxicortizol
11-hidroxilaza HO CH2 C OH O OH
Corticosteron
18-hidroxilaza + dehidrogenaza HO O CH2 OH C O HC
Cortizol
Aldosteron
Cortizolul
este esenial pentru via. circul n snge - legat nespecific de albumine - legat specific de transcortin sau CBP(cortisol-binding protein).
Reglarea secreiei
prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar. variaie diurn (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins n perioada de trezire din somn, nivelul minim fiind atins seara factorii de stress mediaz pe ci nervoase eliberarea de CRH i ACTH, care stimuleaz secreia de cortisol.
cetonice de la C3
Mecanism de aciune
receptori intracelulari.
Este imunosupresor
Cortisolul este antiinflamator represeaz sinteza interleukinei-1 care accentueaz procesele inflamatorii
stimuleaz sinteza lipocortinei care inhib generarea eicosanoizilor proinflamatori.
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2 Acid arahidonic Lipooxigenaza Ciclooxigenaza
Leucotriene
Prostaglandine
Medulara 10-20 %
Aldosteron
Androgeni Cortizol
Catecolamine
Aldosteronul
Mineralocorticoid sintetizat de zona glomerular a suprarenalei controlul sintezei realizat de -angiotensin II -concentraia seric a potasiului -ACTH. circul n snge liber sau legat de serumalbumine
Reglarea secreiei
Sistemul renin-angiotensin
are rol n reglarea presiunii arteriale.
Renina:
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH Angiotensin I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Angiotensin II Amino peptidaz H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Angiotensin III Angiotensinaze Produsi de degradare Enzima de conversie
Creste volumul sanguin Eliminare renal de K+ ACTH Hipokalemie Angiotensin II Angiotensinogen Captopril Enzima de conversie Angiotensin I Reabsorbtie renal de Na+
Secretie aldosteron
Aparat juxtaglomerular
Eliberare de renin
Enzima de conversie
glicoprotein prezent n plmni, celulele endoteliale i
plasm inhibat competitiv de captopril
a acesteia.
Bradikinina prin NO produce relaxarea muchilor netezi.
Angiotensina II
stimuleaz producerea de aldosteron inhib secreia de renin
Rolurile aldosteronului.
Aldosteronul regleaz metabolismul apei i electroliilor Renal determin:
reabsorbia Na+ i retenia osmotic de ap; eliminarea renal a H+, K+, NH4+.
Aldosteronul regleaz transportul electroliilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelor salivare i sudoripare. Hormonul natriuretic atrial inhib secreia de aldosteron.
Hormonii sexuali
Hormonii sexuali masculini (androgeni):
sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), din testicul:
testosterona i dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int din testosterona circulant);
Biosinteza
-etapele specifice ncep de la derivaii 17-hidroxilai ai progesteronei i pregnenolonei -la om calea major trece prin progesteron.
Colesterol
Pregnenolon
17-a-hidroxipregnenolon Dehidroepiandrosteron
-Andronstendiol
NADPH + H+ NADP+ OH
O H Dihidrotestosteron
CH3 CH3
CH3
HO
Colesterol
H3 C
CH3
NADPH + H+ + O2 NADP+
CH3 CH3 CH3 OH 20 CH3 CH3 CH3 OH 22
HO H3 C CH3
HO H3 C CH3
20 -a - Hidroxicolesterol
HO
20 - a- 22 - Dihidroxicolesterol
H3 C
CH3
Colesterol desmolaza
CH3 CH3 CH3 O CHO
ACTH
+
Pregnenolon
H3 C CH3
HO
Aldehida izocaproic
Linia mineralocorticoid
CH3 C O 17-a-Hidroxilaza
Linia glucocorticoid
CH3 C O OH
Linia androgenilor
O
HO
-Pregnenolon
5
HO
HO
17-Hidroxi pregnenolon
CH3 C O 3-ol dehidrogenaza CH3 C 17a-hidroxilaza O OH
Dehidroepiandrosteron
3-ol dehidrogenaza O
3-ol dehidrogenaza
Progesteron
21-hidroxilaza CH2 OH C O
17-hidroxi progesteron
21-hidroxilaza CH2 OH C O OH
Androstendiona
11-dezoxicorticosterona
11-hidroxilaza CH2 C HO O OH
11-dezoxicortizol
11-hidroxilaza HO CH2 C OH O OH
Corticosteron
18-hidroxilaza + dehidrogenaza HO O CH2 OH C O HC
Cortizol
Aldosteron
Secreie i transport.
-se elibereaz direct n snge -testosterona este transportat n snge de sex hormon-binding globulin care are afinitate mic pentru estrogeni.
Metabolism.
Principalii metabolii ai testosteronei sunt: androsterona i etiocolanolona (17-cetosteroid). Cataboliii se elimin prin urin ca sulfo- sau glucuronoconjugai.
HO
H Androsteron
HO
H Etiocolanolon
Aciunea androgenilor.
Androgenii au rol n:
-dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale masculine primare i secundare. -au rol anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea esutului osos i muscular, la pubertate.
aromatizarea nucleului A
testosteron
androstendion
Colesterol
Pregnenolon
Progesteron 17-a-hidroxiprogesteron
O
17-a-hidroxipregnenolon
Dehidroepiandrosteron
Androstendion
O
Aromataz
Testosteron Aromataz
OH
HO
Estron OH
HO
17- -Estradiol
16-a-Hidroxilaz
OH HO
Estriol
-degradarea estrogenilor se face n ficat -catabolitul principal este estriolul care se elimin cu bila n intestin, sub form de sulfo sau glucurono conjugat.
Aciuni biologice.
Estrogenii au rol n: -dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale primare i secundare; -favorizeaz dezvoltarea primelor stadii ale ciclului ovarian; -stimuleaz sinteza de proteine necesare muchiului uterin.
Reglarea secreiei -prin intermediul RH-Gn -LH stimuleaz secreia de estrogeni i progesteron de ctre ovar i controleaz ciclul ovarian. -FSH stimuleaz secreia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor ovarieni. Reglarea prin feed back negativ. Concentraiile mari de estradiol n snge inhib secreia de LH i FSH.
Progesterona
este secretat de corpul luteal, placent, corticosuprarenal, testicul
CH3 C O
Hormonii tiroidieni
Hormonii tiroidieni sunt derivai iodurai ai compusului ipotetic, tironin, derivat de la tirozin.
3` 2` 3 1` 5` 6` 2 1 5 6
I
CH2 CH NH2 COOH HO O
I
CH2 CH NH2 COOH
HO
4`
Tironina I
HO O
I
CH2 CH NH2 COOH HO
3, 5, 3` - Triiodotironin (T3)
Biosinteza
Unde are loc sinteza ? n celulele tiroidiene i la interfaa dintre celulele tiroidiene i coloid
Ce este coloidul ?
o soluie omogen de tireoglobulin
etape: Iodul din plasm, (I-) poate fi: -exogen, din apa potabil, alimente, sare iodat; -endogen, rezultat din catabolismul hormonilor tiroidieni Captarea iodului n tiroid -prin difuzie simpl -prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod),
NADPH + H + O2
2 I- + H2O2 + 2 H+
Iodurarea resturilor Tyr din tireoglobulin Tireoglobulina este iodurat (de tireoperoxidaz) monoiodotirozin (MIT) i diiodotirozin (DIT).
NH CH H2C CO
OH
NH CH CO H2C
I
OH
(MIT)
+ n I+
NH CH CO Tireoglobulin H2C
OH
NH CH CO H2C
I
OH
(DIT)
Tireoglobulin iodurat
NH CH CO H2C
I
OH
NH CH CO H3C
(MIT)
NH CH CO H2C
I
OH
NH CH H2C CO
I
O
I
OH
(DIT)
T3
NH CH CO H2C
I
OH
NH CH CO H3C
I (DIT) I H2C
OH
NH CH CO
NH CH CO H2C
I
O
I
OH
I (DIT)
T4
Transportul HT:
TBG (thyroxine binding globulin), cu afinitate mare pentru T4. Sinteza acestei proteine este stimulat de estrogeni i micorat de androgeni i glucocorticoizi. TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leag numai T4 Serumalbumina
Conjugarea cu acidul glucuronic sau sulfuric i eliminarea prin bil a produilor de conjugare Transaminare i decarboxilare oxidativ a lui T4 i T3 cu formarea cataboliilor solubili, excretabili prin urin.
Roluri fiziologice
La concentraii normale sau mici manifest efecte anabolizante. stimuleaz sinteza hormonului de cretere. controleaz metabolismul oxidativ. stimuleaz oxigenarea esuturilor. crete sinteza Na+/K+-ATP azei (pomp consumatoare de ATP), prin aciune la nivel nuclear. Au roluri eseniale n dezvoltarea fetal i postnatal.
La concentraii mari manifest efecte catabolizante. -crete viteza metabolismului bazal; -micoreaz rezervele energetice glucidice i lipidice; -catabolismul proteic se intensific. -nivelul colesterolului scade n hipertiroidism.
Reglarea secreiei
Inhibiia prin feed-back pe axul hipotalamo hipofizar a eliberrii HT
particip numai T3, prezent ca atare n snge sau format prin
deiodurarea T4.
TSH.
secreia de somatostatin este stimulat de concentraiile mari de T3.
biologic.
conversia T4 > rT3 este favorizat n inaniie pentru a diminua arderile i consumul de materiale energogene.