DICIONAR DE EPIDEMIOLOGIE CLINIC I MEDICIN BAZAT PE DOVEZI

dr. Cristian Bicu

Prietenului meu Pierre Duhaut, care mi-a deschis calea. A mon ami Pierre Duhaut, qui ma ouvert la voie.

Cuvnt nainte Rezultatul oricrei cercetri medicale este un studiu pe care autorii i-l doresc publicat ntr-o revist medical. Epidemiologia Clinic este disciplina care se adreseaz creatorilor de studii tiinifice, cercettorilor, nvndu-i metodologia ce trebuie aplicat astfel nct rezultatele studiului s fie valide. Medicina Bazat pe Dovezi este, dimpotriv, dedicat consumatorilor de studii tiinifice medicale, nvndu-i pe acetia s evalueze corectitudinea, semnificaia clinic (pe lng cea statistic) i aplicabilitatea rezultatelor studiilor citite sau auzite n reviste medicale, materiale promoionale ale firmelor farmaceutice sau la congrese. Iat aadar motivul pentru care Epidemiologia Clinic i Medicina Bazat pe Dovezi sunt dou discipline care se ntreptrund, diferenele dintre ele fiind minore; drept dovad, creatorii celei de a doua - apariie a ultimului deceniu i n acelai timp la mare mod - Grupul de lucru de la Universitatea McMaster din Hamilton, Canada, este alctuit n marea majoritate din profesori de Epidemiologie Clinic (unii dintre ei fiind n acelai timp profesori de medicin intern sau alte specialiti clinice). Acest dicionar a fost creat pentru a explica oricrui medic (fie creator de studii tiinifice, fie doar consumator) termenii pe care i ntlnete n fiecare zi i care i sunt, unii dintre ei, neclari sau necunoscui. Toi termenii scrii cu caractere ngroate vor fi gsii la litera respectiv, i probabil c nu rareori se va ntmpla ca, n cutarea explicaiilor unui termen s fie nevoie s citii explicaiile altora, i tot aa, pn vei citi ntreg dicionarul, i nici atunci s nu fii pe deplin luminai. Nu disperai, autorul acestei cri se lupt de mai muli ani cu Epidemiologia clinic, i nc mai are destule lucruri de nvat. O dificultate a constituit-o traducerea diverilor termeni (ncepnd cu Evidencebased Medicine; n acest caz mi se pare evident c traducerea corect este Medicina Bazat pe Dovezi i nu Medicina Bazat pe Evidene, cum apare uneori, n primul rnd pentru c evidence nseamn dovad, n al doilea pentru c evidene nici nu sun prea romnete, iar n al treilea pur i simplu pentru c nu sunt deloc evidene, din moment ce descoperirea lor necesit cercetri care dureaz muli ani, cost muli bani i se fac pe zeci de mii de pacieni). Pe de o parte, literatura medical (i revistele medicale cele mai valoroase) sunt anglosaxone, iar pe de alt parte, Epidemiologia Clinic i Medicina Bazat pe Dovezi au fost create de anglosaxoni, aa c toi termenii provin din englez. Cum medicii din Romnia vin n contact cu articole n aceast limb, am introdus n dicionar i termenii originali, pe lng traducerile lor, iar pe unii (de ex. odds ratio, sau likelihood ratio) nici nu mi-am dorit foarte mult s-i traduc; la unii am profitat de obsesia francezilor de a traduce orice, i mi-a fost mai uoar translaia din francez. Conceput ca un instrument care s vin i n ajutorul celor care nu au nici un fel de cunotine n domeniu, nu tiu dac am reuit (uneori am ndoieli) rmne ca acest lucru s fie hotrt de cititori. Pentru orice sugestii sau comentarii, v rog s-mi scriei la Spitalul Colentina, Medical B, os. tefan cel Mare 19-21, sect.2, 72202 Bucureti, sau la cbaicus@clicknet.ro. Autorul

Absolute risk reduction Vezi diferena riscului. Acurateea unui test diagnostic 1. Proporia rezultatelor corecte ale testului respectiv din totalul rezultatelor [(nr. rezultate real pozitive + nr. rezultate real negative) / nr. total rezultate]. 2. Calitatea unui proces de msurare (sau a unui instrument de msur) de a furniza valori care sunt egale, n medie, cu valoarea real a variabilei msurate, spre deosebire de precizie (sau reproductibilitate) a msurtorii, care arat gradul n care seria de msurtori fluctueaz n jurul unei valori centrale, valoare central care poate fi mai mult sau mai puin apropiat de valoarea real (n funcie de gradul de acuratee al testului). Aadar, n timp ce o msurtoare precis, repetat d rezultate foarte apropiate ntre ele, dar care pot fi diferite de valoarea real, o msurtoare caracterizat prin acuratee d rezultate care pot s nu fie apropiate ca valoare ntre ele, dar a cror medie este egal cu valoarea real. Acurateea se poate evalua determinnd diferena dintre media rezultatelor msurtorii i valoarea real; precizia se poate evalua observnd distribuia frecvenelor msurtorilor i calculnd deviaia standard a acestora. Ajustare Ansamblu de proceduri avnd drept obiectiv eliminarea efectului anumitor variabile, considerate ca parazite, n studiul relaiei dintre un factor pe care l studiem i un criteriu de judecat (efect). Termenul de ajustare este rezervat procedurilor utilizate dup strngerea datelor, n analiza rezultatelor (prin regresie, standardizare sau stratificare). Alocarea ntmpltoare (randomizat) ofer control asupra acestor variabile prin crearea unei distribuii egale a caracteristicilor ntre grupuri. Totui, randomizarea nu este un sistem perfect i poate da natere la grupuri care nu sunt egale n privina unor variabile importante. Pentru a fi siguri c anumite variabile sunt distribuite n mod egal n condiii experimentale, controlul poate fi crescut prin ajustarea statistic folosind analiza covarianei. Allocation concealment Vezi alocarea ascuns. Alocarea ascuns Procesul utilizat pentru prevenirea cunoaterii dinainte a grupului (tratament sau placebo) cruia i va fi alocat un pacient la intrarea ntr-un studiu clinic randomizat, proces care trebuie vzut ca distinct de orbire. Pentru ca alocarea s nu poat fi influenat de ctre cel care o face, procesul de randomizare trebuie efectuat de cineva care nu este responsabil de recrutarea pacienilor, cum ar fi farmacia spitalului sau un birou central n studiile multicentrice. Astfel, n timp, trebuie ca mai nti pacientul s fie recrutat pentru studiu pe baza criteriilor de includere i excludere stabilite, i abia apoi urmeaz alocarea randomizat ctre un grup sau altul terapeutic. Folosirea unor criterii cum ar fi data naterii, a recrutrii sau numrul foii de observaie (vezi i alocarea quasirandomizat) sunt deschise manipulrii, contiente sau nu. Dac aceeai persoan efectueaz recrutarea i alocarea, iar criteriul de alocare este unul din cele de mai sus, cel care recruteaz tie de la nceput crui grup i va fi alocat pacientul ( numr par al foii de observaie sau al datei = placebo) i poate decide s nu-l mai recruteze, sau s-l recruteze a doua zi, cnd va fi alocat celuilalt grup terapeutic, ajungndu-se la o eroare sistematic de selecie (selection bias), cu pacieni mai gravi n grupul terapeutic i mai puin gravi n grupul placebo, de exemplu. Metodele adecvate de randomizare includ: scheme

centralizate de randomizare; scheme randomizate controlate de o farmacie; containere numerotate sau codate, cu flacoane identice ce sunt administrate secvenial; sisteme computerizate locale n care alocarea se afl ntr-un fiier blocat ce nu poate fi citit, i plicuri sigilate, numerotate, ce sunt deschise secvenial. Alocarea quasirandomizat O metod de alocare ce nu este cu adevrat ntmpltoare; de exemplu, alocarea pe baza datei naterii, zilei sptmnii, numrului foii de observaie, ordinii includerii n studiu (alternare) etc. Alocarea ntmpltoare (alocarea randomizat) O metod care folosete jocul ntmplrii pentru a atribui participanii fiecrui grup ntr-un studiu terapeutic, de exemplu utiliznd un tabel cu numere ntmpltoare sau o secven ntmpltoare generat de computer. Alocarea ntmpltoare implic faptul c fiecare individ sau unitate care intr ntr-un studiu are aceeai ans de a primi fiecare dintre interveniile (tratamentele) posibile. Efectele clinice pot avea multe cauze, iar tratamentul este doar una dintre ele: severitatea bazal a bolii, prezena unor condiii premorbide i o mulime de ali factori prognostici (cunoscui i necunoscui) pot altera orice efect al terapiei. Deoarece aceste alte caracteristici influeneaz i decizia clinicianului de a oferi tratamentul, studiile nerandomizate asupra eficacitii sunt n mod inevitabil limitate n capacitatea de a distinge tratamentul util de cel inutil sau chiar nociv. Ca o confirmare a acestui fapt, s-a observat c studiile n care tratamentul este alocat prin orice alt metod dect randomizarea tind s arate efecte mai mari ale tratamentului (de obicei fals pozitive) dect studiile randomizate. De aceea trebuie reinut c studiile nerandomizate reprezint dovezi mult mai slabe dect cele randomizate pe scala medicinei bazate pe dovezi. Frumuseea randomizrii este aceea c asigur (dac eantionul este suficient de mare!) distribuia egal ntre grupurile de tratament i martor att a determinanilor cunoscui, ct i a celor necunoscui. Distribuia egal ntre grupuri a factorilor necunoscui este scopul cel mai important al randomizrii, deoarece ea nu poate fi realizat dect prin randomizare; dac diferenele ntre grupuri n privina factorilor cunoscui (vrst, prognostic, stadiul bolii etc) pot fi anulate i prin ajustare, nu poi ajusta pentru nite factori pe care nu-i cunoti Vezi de asemenea alocarea ascuns i alocarea quasirandomizat. Analiza cost-beneficiu Este o analiz economic ce convertete efectele n termeni monetari cum sunt costurile i le compar ntre ele. Analiza cost-eficacitate O analiz economic ce convertete efectele n termeni de sntate public i descrie costurile pentru un ctig adiional de sntate (de ex. cost pe fiecare accident vascular cerebral prevenit n plus). Analiza cost-utilitate Tip de analiz comparabil celei cost-eficacitate, la care indicatorul rezultatului medical integreaz mai multe dimensiuni. Indicatorul utilizat n general este QALY (Quality Adjusted Life Years), al crui criteriu de eficacitate este numrul de ani de via salvai, sau sperana de via, ajustat n funcie de un criteriu de calitate a vieii. Analiza covarianei (ANCOVA) Procedur statistic ce se bazeaz pe conceptele analizei varianei i regresiei i care

este folosit pentru compararea a dou sau mai multe grupuri de tratament, controlnd statistic n acelai timp efectul uneia sau mai multor variabile exterioare (numite covariabile). Scopul ei este acela de a controla fenomenul de confuzie (confounding). S presupunem c alocm ntmpltor 40 de subieci la dou grupuri terapeutice (orteza A i orteza B), aadar presupunem c factorii externi sunt egal distribuii ntre cele dou grupuri. Cnd comparm lungimea pasului subiecilor, descoperim c n medie pasul celor care poart orteza A este mai lung dect media pasului celor purtnd orteza B. Am vrea s atribuim aceast diferen efectelor difereniale ale ortezelor, totui, lungimea pasului depinde i de alte caracteristici cum ar fi nlimea i lungimea membrului inferior. Aadar, dac subiecii din grupul A se ntmpl s fie mai nali dect cei din grupul B, diferena observat n lungimea pasului poate ine de nlime, nu de ortez. Scopul analizei covarianei este eliminarea prin metode statistice a factorilor externi identificabili, astfel nct efectul variabilei independente s se vad mai clar. Variabila sau variabilele eliminate astfel se numesc covariabile. Conceptual, analiza covarianei elimin efectul de confuzie al covariabilelor, fcndu-le artificial echivalente n toate grupurile, i estimnd ct ar fi fost variabila dependent n aceste condiii. De exemplu, dac pacienii purtnd orteza A sunt mai nali dect cei din cellalt grup, analiza imagineaz care ar fi fost lungimea pasului dac nlimea medie ar fi fost egal ntre grupuri. Analiza diferenelor dintre cele dou grupuri ar fi fost atunci bazat pe aceste scoruri ajustate. Analiza deciziei (decision analysis). O tehnic ce folosete rezultatele studiilor primare pentru a genera arbori de probabilitate (arbori de decizie) ce pot fi utilizai de medici sau pacieni pentru a alege n privina terapiei clinice. La fiecare ramificaie a acestor arbori, n aanumitele noduri de decizie, sunt estimate probabilitile fiecrui rezultat care poate fi prezis. Analiza n intenia de tratament (intention-to-treat analysis). Analiza n intenia de tratament este aceea n care toi participanii la un studiu terapeutic randomizat sunt considerai conform grupului terapeutic cruia i-au fost alocai dup includerea n studiu, indiferent dac au primit sau nu tratamentul respectiv. Analizele n intenia de tratament sunt obligatorii n evaluarea eficacitii (vezi effectiveness), oglindind noncompliana i modificrile de tratament care pot aprea cu o mare probabilitate atunci cnd tratamentele respective sunt utilizate n practic i datorit riscului apariiei erorii sistematice de uzur (attrition bias), atunci cnd pacienii sunt exclui din analiz. n practic, i pacienii inclui n studiile terapeutice randomizate uit uneori s-i ia medicamentele sau chiar refuz tratamentul n ntregime. Cititorii ar putea fi nclinai s cread c aceti pacieni care de fapt nu i-au primit niciodat tratamentul pentru care au fost randomizai ar trebui exclui din analiz. Dar nu este aa. Motivele pentru care pacienii nu-i iau medicamentele sunt deseori legate de prognostic. ntr-un numr de studii terapeutice randomizate, pacienii noncompliani au avut o evoluie mai proast dect cei care i-au luat tratamentul aa cum fuseser instruii, chiar lund n consideraie toi factorii prognostici cunoscui, i chiar i atunci cnd medicaia lor era de fapt placebo! Excluderea din analiz a pacienilor noncompliani distruge comparaia lipsit de erori sistematice furnizat de randomizare. Situaia este similar n cazul interveniilor chirurgicale. Unii pacieni alocai prin randomizare grupului de tratament chirurgical pot s nu ajung

a fi operai deoarece sunt prea bolnavi sau sufer efectul de interes (cum ar fi accident vascular cerebral sau infarct miocardic) nainte de a ajunge n sala de operaie. Dac investigatorii i includ pe aceti pacieni, cu o evoluie proast, n grupul martor i nu n cel chirurgical cruia i fuseser alocai, chiar i o operaie inutil va prea eficient. Totui, eficacitatea aparent a interveniei chirurgicale se va datora nu vreunui beneficiu al celor operai, ci excluderii sistematice din grupul chirurgical al celor cu prognosticul cel mai prost, mutai n grupul martor la analiza final. Analiza n intenia de tratament menine valoarea randomizrii: att factorii prognostici de care tim, ct i cei necunoscui vor fi, n medie, distribuii egal ntre cele dou grupuri, iar efectul pe care-l observm va fi exact acela datorat tratamentului cruia i-au fost alocai. Analiza multivariat Cele mai multe evenimente, fie ele medicale, politice, sociale sau personale au cauze multiple, iar aceste cauze sunt legate ntre ele. Analiza multivariat este reprezentat printr-un set de proceduri statistice care se disting prin abilitatea de a studia concomitent contribuiile relative ale mai multor cauze diferite la un singur eveniment i de a evalua interrelaiile lor poteniale n analiza datelor. Aceste teste se deosebesc de analiza univariat, cum sunt testul t i analiza varianei, prin aceea c modelele univariate pot manipula o singur variabil independent. Cercettorii din clinic, n particular, au nevoie de analiza multivariat fiindc cele mai multe afeciuni au cauze multiple, iar prognosticul este de obicei determinat de un mare numr de factori. Analiza multivariat ne permite s punem ordine n natura cu multiple faete a factorilor de risc i n contribuia lor relativ la efect (boal). Analiza multivariat necesit folosirea unor programe de computer i poate fi nevoie de ajutorul unui statistician pentru unele aplicaii mai avansate. Abilitatea analizei multivariate de a evalua simultan contribuia unui numr de factori de risc la apariia efectului (bolii) este important i pentru c ajut la diagnosticarea factorilor de confuzie (confounding); din pcate, statistica nu poate distinge ntre factorii de confuzie i factorii modificatori de efect (intervening variables). De asemenea, analiza multivariat este folosit pentru ajustarea diferenelor iniiale dintre grupurile de comparat (ndeosebi atunci cnd randomizarea este imposibil); desigur, ea nu poate niciodat s fac ajustri pentru factori de confuzie necunoscui sau nemsurai. Numai randomizarea poate crea grupuri care sunt egale n privina factorilor de confuzie (avantajul randomizrii este c nu poi ajusta niciodat ceva ce nu cunoti sau nu poi msura). Alte utilizri ale analizei multivariate sunt crearea de modele prognostice sau diagnostice. Tipul de analiz multivariat este ales n funcie de natura variabilei dependente (efect); astfel, atunci cnd efectul care ne intereseaz este o variabil continu (cum ar fi tensiunea arterial, greutatea, temperatura, valorile unor analize) se folosete regresia linear multipl; pentru variabilele dihotomice (moarte, cancer, admiterea n unitatea de terapie intensiv, toate variabilele cu variant de rspuns DA/NU) sau variabilele continue transformate n dihotomice (TA normal/anormal, transaminaze normale/crescute, anemie DA/NU n loc de valoarea hemoglobinei etc) se folosete regresia logistic multipl; pentru variabilele exprimate n intervale de timp pn la apariia unui eveniment dihotomic (timpul de supravieuire, timpul pn la apariia cancerului) se folosete analiza riscului proporional (proportional hazards analysis modelul lui Cox). Pentru variabilele ordinale sau nominale ca atare nu poate fi folosit analiza multivariat; o opiune este de a le converti n variabile 7

dihotomice. Analiza riscului proporional (proportional hazards analysis) Vezi analiza multivariat Analiza stratificat Evalueaz efectul unui factor de risc asupra bolii n timp ce se menine constant o alt variabil. Analiza stratificat este o metod simpl (spre deosebire de cea multivariat) de a evidenia factorii de confuzie. Un exemplu didactic clasic de fenomen de confuzie este relaia dintre posesia de chibrituri i apariia cancerului pulmonar. Persoanele care posed chibrituri au un risc crescut de a face cancer pulmonar; factorul de confuzie este fumatul. Acest exemplu este utilizat deseori pentru a ilustra fenomenul de confuzie deoarece este uor s-i dai seama c posesia chibriturilor nu poate determina cancer pulmonar. Dac stratificm prin statutul de fumtor, obinem dou grupuri, fumtori i nefumtori, i refcnd n cadrul fiecrui grup calculele statistice, vom vedea c statutul de posesor de chibrituri nu mai este un factor de risc pentru cancerul pulmonar, cum ar fi reieit din analiza efectuat n cadrul grupului n ansamblu (pentru un alt exemplu, vezi i factor de confuzie). O problem a analizei stratificate este aceea c mprind lotul iniial n mai multe grupuri, n fiecare grup avem un numr mai mic de pacieni, ceea ce scade puterea statistic. Avnd mai muli poteniali factori de confuzie, cu fiecare stratificare pe care o adugm, cretem numrul de subgrupuri pentru care trebuie s evalum individual relaia dintre factorul de risc presupus i efect, ajungnd la eantioane din ce n ce mai mici, chiar dac s-a pornit de la de la un eantion important. Analiza multivariat depete acest neajuns, permind evaluarea concomitent a impactului mai multor variabile independente asupra efectului (bolii), care este variabila dependent. Analiza univariat Evalueaz, prin teste statistice, efectul cte unei singure variabile independente (ex: factor de risc) asupra variabilei dependente (de ex: boala). [Dup Katz, aceast analiz, implicnd dou variabile, una dependent i una independent, este bivariat, cea univariat fiind analiza care se refer la o singur variabil creia i se msoar tendina central (media, mediana, modul) sau dispersia (variana, deviaia standard)]. Analiza varianei (ANOVA) Procedur statistic potrivit pentru compararea a trei sau mai multe grupuri de tratament, sau pentru manipularea simultan a dou sau mai multe variabile. Generalizeaz testul t de la dou grupuri la trei sau mai multe grupuri, nlocuind testul t multiplu cu un singur test F pornindu-se de la ipoteza c toate mediile populaiilor grupurilor sunt egale. Deoarece este efectuat un singur test, nu mai apare problema comparaiilor multiple ca n cazul testelor t multiple. Logica testului F este urmtoarea: dac toate grupurile au o medie populaional comun m, atunci mediile observate ale fiecrui grup ar trebui s fie apropiate de m, i nu vom gsi o diferen semnificativ. Dac aceste medii sunt suficient de dispersate, atunci testul F este semnificativ statistic, i tragem concluzia c media populaional a cel puin unuia dintre grupuri difer de celelalte. Prin ea nsi, analiza varianei nu ne spune care grup difer de celelalte, la aceast ntrebare putndu-se rspunde printr-o analiz prin comparaii multiple (multiple comparison analysis). n unele cazuri, analiza varianei este o tehnic foarte folositoare, de exemplu atunci

cnd comparm mai multe grupuri pentru a evalua efectele unui tratament (studiu terapeutic) i investigatorii trabuie s se asigure c grupurile sunt similare n privina caracteristicilor covariabilelor (covariates) - celelalte variabile nafara tratamentului care pot influena evoluia. De exemplu, vrsta i sexul pot influena modul n care pacienii rspund la tratament, i investigatorii trebuie s se asigure c grupurile comparate sunt similare n privina vrstei i sexului. Analiza varianei este potrivit pentru controlul ipotezei uzuale c un numr de grupuri terapeutice din cadrul unui studiu au medii populaionale comparabile pentru celelalte variabile nafara celei de interes. Analiza varianei ofer o metod standard de comparare a diferite grupuri atunci cnd nu exist prezumia c ele difer. Exist analiza varianei n sens unic (one way analysis of variance, testul KruskallWallis), care este o generalizare a testului t paired sau a testului Wilcoxon atunci cnd avem mai mult de dou seturi de observaii n cadrul aceluiai eantion (de ex. pentru a vedea dac tensiunea arterial este diferit la o or, la dou ore sau la trei ore dup administrarea captoprilului) i analiza varianei n dublu sens (two way analysis of variance), n care n plus se evalueaz influena sau interaciunea dintre dou covariabile (determinarea tensiunii arteriale la o or, la dou ore i la trei ore dup administrarea captoprilului, pentru a vedea dac rezultatele difer la brbai i femei). Aplicabilitate (validitate extern, generalizabilitate, relevan, transferabilitate) Gradul n care rezultatele unei observaii sau ale unui studiu sunt valabile n alte condiii i la ali pacieni dect strict cele n care au fost efectuate. Pentru acest lucru, trebuie ca populaia pe care se efectueaz observaia sau experimentul s fie reprezentativ pentru populaia la care aceste rezultate se generalizeaz, cu alte cuvinte trebuie ca eantionarea s fie corect. Vezi i validitate extern. Attrition bias Vezi eroare sistematic de uzur Bayes (regula lui) Metod matematic de estimare a existenei unei boli n funcie de prevalena bolii, de sensibilitatea i de specificitatea testului diagnostic. n cele mai multe circumstane, informaia clinic nu stabilete diagnosticul cu certitudine; de fapt, fiecare constatare permite medicului s revizuiasc probabilitatea unor alternative diagnostice diferite. n acest proces secvenial, iterativ, sunt definite trei seturi de probabiliti: (1) probabilitatea diagnosticelor nainte de prezena unei constatri (de ex. rezultatul unui test) (probabilitate anterioar)(de ex. probabilitate pretest); (2) probabilitatea ca o anumit constatare s fie prezent la fiecare afeciune diagnosticat (probabilitate condiional)(sensibilitatea, n cazul testelor diagnostice); (3) probabilitatea diagnosticului dup ce este relevat prezena unei anumite constatri (probabilitate posterioar sau revizuit)(probabilitate posttest, n cazul testelor diagnostice). Termenii anterior i posterior sunt definii n raport cu o anumit constatare diagnostic. n procesul diagnostic secvenial, probabilitatea posterioar a unei constatri devine probabilitatea anterioar pentru urmtoarea. Astfel, implicaiile diagnostice ale rezultatelor unui anumit test variaz de la pacient la pacient, depinznd de prezena altor constatri. O combinaie matematic a probabilitilor anterioar i condiional o produce pe cea posterioar, relaia dintre cele trei fiind regula lui Bayes. De exemplu, pentru calculul probabilitii posttest a unei boli atunci cnd testul este pozitiv (VPP = valoarea predictiv pozitiv a unui test) se poate folosi i regula lui Bayes, cu formula: 9

P(B/A) P(A) P(A/B) = P(B/A) P(A) + P(B/) P() n care P(A/B) este probabilitatea A atunci cnd B, P(B/A) este probabilitatea B atunci cnd A, P(A) este probabilitatea A, P(B/) este probabilitatea B atunci cnd nonA, iar P() este probabilitatea nonA, sau n termenii testelor diagnostice: P(T+/D+) P(D+) VPP = P(D+/T+) = P(T+/D+) P(D+) + P(T+/D-) P(D-) n care: P(D+/T+) este probabilitatea ca boala s fie prezent atunci cnd testul este pozitiv = VPP = valoarea predictiv pozitiv = probabilitatea posttest pozitiv a bolii; P(D+) este probabilitatea ca boala s fie prezent = probabilitatea pretest = prevalena = proporia indivizilor dintr-o populaie care au boala; P(T+/D+) este probabilitatea ca testul s fie pozitiv atunci cnd boala este prezent = sensibilitatea testului; P(T+/D-) este probabilitatea ca testul s fie pozitiv atunci cnd boala este absent = (1-specificitatea) = proporia fals pozitivilor (false positive rate); P(D-) este probabilitatea ca boala s fie absent = (1- prevalena). Vezi i probabilitate posttest. Bias Vezi eroare sistematic. Blinding (masking) Vezi orbire Bonferroni, corecie O corecie utilizat frecvent atunci cnd sunt efectuate teste t multiple, pentru a reduce eroarea de tip I. Nivelul dorit de semnificaie este divizat cu numrul de comparaii (vezi i teste pentru comparaii multiple). Valoarea rezultat este apoi folosit ca nivel de semnificaie pentru fiecare comparaie pentru a respinge ipoteza nul. De exemplu, dac pentru un nivel de semnificaie p=0,05, avem de efectuat 5 teste t, vom stabili pentru fiecare dintre ele un nivel de semnificaie p=0,01 (0,05/5). Calitate metodologic Msura n care designul i punerea n practic ale unui studiu par a fi prevenit erorile sistematice (bias). Variaia calitii poate explica variaia n rezultatele studiilor incluse ntr-o recenzie sistematic (systematic review). Studiile proiectate mai riguros (de calitate mai bun, mai corecte) sunt mai capabile s furnizeze rezultate mai apropiate de adevr. De exemplu, pentru ca un studiu terapeutic s fie considerat valid, trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: alocarea pacienilor pe grupuri (tratament sau placebo) s fie ntmpltoare (randomizat), toi pacienii intrai n studiu s fie bine clasificai i atribuii n momentul concluziilor (urmrirea s fie complet, iar analiza, n intenia de tratament), studiul s fie dublu orb, grupurile s fi fost similare la nceputul tratamentului i, cu excepia interveniei experimentale, s fi fost tratate egal. Condiiile de validitate pentru un studiu de evaluare a unei metode

10

diagnostice sunt: comparaie dublu oarb cu un gold standard, spectrul pacienilor inclui s fie adecvat aplicrii testului diagnostic n practica clinic, iar descrierea metodei diagnostice s fie suficient de detailat pentru a permite reproducerea ei. Vezi de asemenea validitate, validitate intern. Case series Vezi serie de cazuri. Case study (anecdote, case history, single case report) Vezi studiu de caz. Case-control study Vezi studiu caz-martor. Centru Cochrane O entitate n cadrul Colaborrii Cochrane, cu responsabilitatea de a ajuta n coordonarea i susinerea Colaborrii. Responsibilitile acestuia includ: meninerea unui registru cu persoanele care contribuie la Colaborarea Cochrane, ajutorul n stabilirea grupurilor de recenzie, organizarea de ateliere de lucru, seminarii i colocvii anuale pentru a sprijini i ndruma dezvoltarea Colaborrii Cochrane. Fiecare Centru rspunde de furnizarea sprijinului n cadrul unei arii geografice specificate. Chi-ptrat (X2), testul (Chi-square test) Test statistic nonparametric pentru variabilelor nominale, dihotomice sau proporii (comparnd frecvenele observate n cadrul categoriilor cu frecvenele aprute ca rezultat al ntmplrii). Testele Mantel-Haenszel , Yates i al lui Fisher sunt exemple de teste chi-ptrat. CI (Confidence interval) Vezi interval de ncredere. Clinical guideline Vezi ghid clinic. Clinical trial (therapeutic trial, intervention study) Vezi studiu terapeutic Colaborarea Cochrane O organizaie internaional al crei scop este informarea celor din domeniul sntii prin pregtirea, meninerea i asigurarea accesibilitii la recenzii sistematice (systematic reviews) asupra beneficiilor i riscurilor interveniilor n sntate. Cochrane Controlled Trials Register (CCTR) Vezi Registrul Cochrane de Studii Terapeutice Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) Vezi Registrul Cochrane de Recenzii Sistematice Cochrane Library (CL) Vezi Librria Cochrane Codificare Aplicarea de valori numerice pentru nivelele variabilelor nominale sau pentru cele dihotomice pentru a putea fi utilizate n procesarea datelor (dummy variable). Coeficient de corelaie (Pearson) Vezi r. Coeficient de regresie (regression coeficient) 11

Panta liniei ce reprezint ecuaia regresiei, y=ax+b, n care y=variabila dependent, x=variabila independent, iar a=coeficientul de regresie; acesta indic amplitudinea i direcia modoficrilor lui y n funcie de x (vezi i corelaia i regresia). Cohort Vezi Studiu de cohort Cointervenie ntr-un studiu terapeutic randomizat, aplicarea unor proceduri diagnostice sau terapeutice adiionale membrilor unuia sau ambelor grupuri (experimental i martor). Concealment of allocation Vezi Alocare ascuns Confidence interval (CI) Vezi Interval de ncredere Confounding Vezi factor de confuzie Contaminare n studiile terapeutice, aplicarea neadecvat a interveniei de evaluat la pacienii din grupul control (martor) sau eecul aplicrii interveniei de evaluat la pacienii alocai grupului tratat. Context Condiiile i circumstanele ce sunt relevante pentru aplicarea unei intervenii, de exemplu locul (la spital, acas, n aer), timpul (zi de lucru, srbtoare, n timpul nopii), tipul practicii (ngrijire primar, secundar, teriar; practic privat, n cadrul asigurrilor, binefacere), dac este rutin sau urgen etc. Contingency table Vezi tabel de contingen Continuous data (continuous variable) Vezi variabil continu Control 1. n studiile terapeutice n care se compar dou sau mai multe intervenii, un control (martor) este o persoan din grupul de referin i care primete un placebo, nu primete nimic, primete tratamentul obinuit sau o alt form de tratament. 2. n studiile caz-martor, un control (martor) este o persoan din grupul de referin fr boala sau efectul de interes. 3. n statistic, control nseamn ajustarea pentru sau luarea n calcul a influenelor sau observaiilor din afar. 4. Control poate de asemenea nsemna un program destinat reducerii sau eliminrii unei boli infecioase (contagioase). Control istoric Persoan sau grup martor de la care datele au fost colectate mai devreme dect pentru grupul care este studiat. Datorit modificrilor n timp ale riscurilor, prognosticelor, ngrijirii medicale etc, exist un mare risc de erori sistematice n studiile care folosesc control istoric datorit diferenelor sistematice dintre grupurile de comparat. Controlled clinical trial Vezi studiu terapeutic controlat. 12

Corelaie i regresie Studiile tiinifice recurg deseori la o descriere a relaiei dintre dou variabile. n acest caz, se presupune n general c una dintre variabile este influenat de cealalt. Y desemneaz variabila dependent, adic aceea care sufer influena studiat, iar X este variabila independent. Valorile lui x i y sunt msurate la o serie de indivizi, n scopul descrierii unei relaii ntre x i y.

Figura 1: Exemplul unei corelaii semnificative statistic, ntre timpul de supravieuire i mrimea ficatului, la 23 de copii cu leucemie acut (Halikowski, Armata i Garwicz, 1966)

Modalitatea cea mai simpl de a reprezenta relaia dintre x i y este graficul numit diagrama de dispersie (scatter diagram, nuage de points). n aceast diagram fiecare subiect este reprezentat printr-un punct a crui poziie este determinat de valoarea lui y pe ordonat i valoarea lui x pe abscis. Dispersia acestor puncte arat cum variaz y n funcie de x. Diagrama de dispersie este foarte util pentru a obine o prim impresie vizual asupra relaiei dintre x i y. Totui, pentru a descrie ntr-un mod mai cantitativ aceast relaie, recurgem la cele dou metode, regresia i corelaia. Metoda regresiei este potrivit atunci cnd vrem s dezvoltm un model predictiv, adic o descriere care permite predicia valorii lui y pentru o anumit valoare a lui x. S considerm, de exemplu, o prob la angiotensin (substan care crete tensiunea arterial). Dac vrem s prezicem modificrile tensiunii arteriale n funcie de diferite debite ale unei perfuzii de angiotensin, putem msura patru debite i s repetm de patru ori msurtoarea tensiunii arteriale pentru fiecare dintre debite (rezultatele sunt ilustrate n figur).

13

Figura 2: Exemplu de ajustare a unei drepte de regresie la un ansamblu de puncte

Dreapta de regresie din figur permite predicia creterii tensiunii arteriale pentru un debit al perfuziei cu angiotensin situat n intervalul studiat. Ecuaia acestei drepte se numete ecuaia de regresie care se exprim sub forma y = ax+b. Constanta b se numete ordonata la origine i corespunde valorii lui y atunci cnd x=0, iar a reprezint panta dreptei (coeficientul de regresie), adic variaia lui y atunci cnd x variaz cu o unitate. Panta este n general elementul cel mai important, deoarece indic amplitudinea i direcia modificrilor lui y cu variaia lui x. Atunci cnd trebuie descris relaia numeric dintre o variabil dependent i mai multe variabile independente (covariabile), se folosete regresia multipl (vezi i analiza multivariat). Vezi i r (coeficient de corelaie). Cota Vezi odds. Covariabil O variabil exterioar care este controlat statistic ntr-o analiz a covarianei (ANCOVA), astfel nct relaia dintre variabilele independente i cele dependente este analizat dup nlturarea efectelor factorilor exteriori. Vezi i analiza covarianei (ANCOVA). Covariate Vezi covariabil Cox, modelul lui Metod statistic de analiz multivariat (analiza riscului proporional) a supravieuirii, atunci cnd vrem s evalum efectele simultane ale mai multor variabile independente (de exemplu vrst, sex, markeri de laborator etc.) asupra perioadei de supravieuire. Critical appraisal Vezi evaluare critic

14

Cross-sectional study (prevalence study) Vezi studiu transversal Cross-over trial (studiu terapeutic n cross-over) Un tip de design de studiu terapeutic ce compar dou sau mai multe intervenii n care participanii, dup completarea unei perioade sub un tratament sunt trecui pe altul. De exemplu, pentru compararea tratamentelor A i B, jumtate dintre participani sunt alocai la ntmplare pentru a primi tratamentele n ordinea A, B i jumtate s le primeasc n ordinea B, A. O problem posibil n acest design este aceea c efectele primului tratament se pot perpetua (carry over) n perioada n care este administrat cel de al doilea. Datele individuale ale pacienilor n recenziile sistematice, acest termen se refer la disponibilitatea datelor pentru fiecare pacient participant la fiecare studiu inclus n recenzie, spre deosebire de datele reunite (datele rezumate pentru fiecare grup de comparat din fiecare studiu, aa cum le gsim publicate n articole). Recenziile folosind datele individuale ale pacienilor necesit colaborarea investigatorilor care au condus studiile originale i care trebuie s furnizeze datele originale. Decision analysis Vezi analiza deciziei. Design factorial (al unui studiu terapeutic). Cele mai multe studii terapeutice iau n considerare un singur factor, atunci cnd o intervenie este comparat cu una sau mai multe alternative, sau un placebo. ntr-un studiu folosind un design factorial de 2x2, participanii sunt alocai uneia din patru combinaii posibile. De exemplu, ntr-un studiu terapeutic randomizat factorial 2x2 asupra renunrii la fumat printr-un nlocuitor al nicotinei sau suport psihologic, participanii vor fi alocai unuia din patru grupuri : 1)nlocuitor al nicotinei, 2)suport psihologic, 3)nlocuitor al nicotinei plus suport psihologic sau 4)niciuna. n acest fel este posibil testarea efectului independent al fiecrei intervenii asupra fumatului i a efectului combinat al ambelor (interaciunea dintre ele). Detection bias (ascertainment bias) Vezi eroare sistematic de detecie Deviaia standard O statistic descriptiv ce reflect variabilitatea sau dispersia valorilor n jurul mediei, adic diferena dintre valorile maximale i cele minimale observate. Atunci cnd observaiile au o distribuie normal (gaussian), 95% din totalitatea valorilor observate se regsesc n intervalul media2 deviaii standard. Dichotomous data (binary data) Vezi variabile dihotomice Diferena riscului Este diferena dintre dou riscuri absolute: diferena dintre riscul de a suferi un efect al unui subiect din grupul asupra cruia s-a efectuat o intervenie (a acionat un factor de risc) i riscul de a suferi acelai efect al unui subiect din grupul asupra cruia nu a fost efectuat o intervenie (nu a acionat factorul de risc). O diferen a riscului egal cu zero indic faptul c nu exist nici o diferen ntre grupurile de comparat. Diferena riscului se numete risc atribuabil unui anumit factor de risc atunci cnd este diferena dintre incidena unui efect (boal) ntr-o populaie expus la un factor 15

de risc i incidena aceluiai efect (boal) ntr-o populaie neexpus aceluiai factor de risc (vezi studiu de cohort). De exemplu, dac incidena infarctului de miocard la fumtori este 15%, iar incidena infarctului de miocard la nefumtori este de 6%, riscul atribuabil fumatului (sau diferena riscului dintre fumtori i nefumtori) este 15-6=9%. Atunci cnd riscul atribuabil este negativ, este vorba despre un un factor protector i nu de un factor de risc. Diferena riscului se numete reducerea riscului absolut atunci cnd, n urma unui studiu terapeutic controlat, reprezint diferena dintre incidena (riscul) unui efect la grupul tratat i incidena (riscul) efectului la grupul martor. De exemplu, la pacientele trecute de menopauz i cu osteoporoz, atunci cnd sunt tratate cu alendronat, riscul de a face o fractur de col femural n timpul celor trei ani de tratament este de 1%, pe cnd riscul de a face o fractur de col femural la cele care iau placebo este de 2%, reducerea riscului absolut fiind 2-1=1%. Direcia efectului n general, testele statistice ne spun dac dou efecte sunt diferite unul de cellalt (mai bine zis dac diferena dintre ele este semnificativ statistic): dac mediile a dou populaii, sau efectele a dou intervenii, sau riscurile de apariie a bolii cu sau fr prezena unui prezumtiv factor de risc sunt diferite, fr a ne spune care dintre ele este mai mic sau mai mare (direcia). Pe noi ns, n clinic ne intereseaz i direcia efectului, i de obicei pornim la drumul unei cercetri cu o ipotez care include i aceast direcie: c o medie este mai mare dect cealalt, c tratamentul nou propus este mai bun dect cel cu care l comparm, c riscul de a face boala este mai mare n prezena unei anumit factor dect n absena lui. n aceste cazuri, pot fi utilizate teste statistice direcionale, numite cu dou capete (two-tailed tests). Distribuia frecvenelor Este un tabel sau un grafic ce permite prezentarea msurtorilor culese n aa fel nct s fie posibil determinarea vizual a importanei relative a valorilor acestor msuri.

Tabelul 1: Distribuia frecvenelor nivelelor acidului uric seric la 267 donatori de sng e de sex masculin.

Tabelul de mai sus constituie un exemplu de distribuie a frecvenelor. Acest tabel este construit regrupnd datele urmrind nite clase bine definite (cele din prima coloan) la care se adaug numrul observaiilor, adic frecvena, n fiecare dintre aceste clase (coloana a doua). Aadar, primele dou coloane prezint distribuia frecvenelor acidului uric seric la 267 de donatori de snge de sex masculin. Diviznd numrul observaiilor din fiecare clas prin efectivul total, obinem ceea ce se

16

numete frecvena relativ, exprimat n procente (coloana a treia). A patra coloan reprezint distribuia frecvenelor relative cumulate i permite determinarea proporiei de indivizi al cror nivel seric de acid uric este situat deasupra sau sub o anumit limit. De exemplu, se poate constata aici c aproximativ 92% dintre indivizi au un nivel seric al acidului uric sub 7mg/100ml. Distribuia frecvenelor relative de mai sus poate fi reprezentat cu ajutorul unui grafic numit histogram (Figura 3). Distribuie asimetric (skewed distribution) O distribuie diferit de cea normal, cu modul diferit de medie.
Distribuie normal Distribuie asimetric

Mod Median Medie

Mod Median Medie

Figura 4: Distribuie normal, distribuie asimetric i indicii tendinei centrale

Distribuie bimodal O distribuie diferit de cea normal, care are dou moduri. Distribuie normal Distribuia normal, simetric, n form de clopot (deseori numit gaussian sau legea lui Laplace-Gauss) nu este dect o distribuie teoretic, dar care are avantajul de a reprezenta bine distribuia frecvenelor unui mare numr de fenomene naturale. Utilizarea acestui model teoretic nu necesit dect cunoaterea mediei i a deviaiei standard asociate acestui model. Distribuia normal are aspectul unui clopot de form simetric, centrat pe medie i coninnd aproximativ 95% dintre observaii n intervalul medie2deviaii standard (DS). Media, modul i mediana acestei distribuii de obicei coincid. Dac exist populaii care nu au distribuii normale, de obicei eantioanele obinute din aceste populaii au o distribuie normal. Distribuia normal 95% din suprafa

Figura 5: Curba unei distribuii normale

17

Dublu orb (double blind, double masked) ntr-un studiu terapeutic, atunci cnd nici participanii la studiu, nici investigatorii (care evalueaz efectul) nu tiu care dintre intervenii este aplicat fiecrui participant. Pacienii care tiu c sunt sub un tratament nou, experimental au o anumit prere despre eficacitatea lui, ca i clinicienii sau restul personalului care particip la studiu i care msoar rspunsul la tratament. Aceste preri, fie ele optimiste sau pesimiste, pot deforma sistematic att rspunsul la tratament, ct i raportarea efectelor tratamentului, astfel reducnd ncrederea n rezultatele studiului. n plus, personalul medical care nu este supus orbirii i care msoar efectele poate da interpretri diferite unor evenimente marginale sau ncurajri difereniate n timpul efecturii diferitelor teste, oricare dintre aceste lucruri putnd distorsiona rezultatele. Astfel, pot aprea diferene sistematice n ngrijirea dedicat pacienilor participani la studiu (eroare sistematic de execuie, performance bias), i diferene sistematice n evaluarea efectelor tratamentului (eroare sistematic de detecie, detection bias). Vezi de asemenea orbire, simplu orb, triplu orb, alocaie ascuns. Dummy variable n procedurile de regresie, aplicarea de coduri numerice unor variabile nominale, reflectnd prezena sau absena anumitor trsturi (de exemplu, cancer DA=1/NU=0). Efect (outcome) Componente ale statusurilor clinic i/sau funcional ale pacienilor dup ce a fost aplicat o intervenie. Efect placebo Un rspuns favorabil la o intervenie, indiferent dac aceasta este o intervenie real sau un placebo, rspuns ce poate fi atribuit ateptrii unui efect, de exemplu puterea sugestiei. Efectele multor intervenii din sntate pot fi atribuite unei combinaii de efecte placebo i activ (non-placebo). Efect surogat Efecte care nu sunt de importan practic direct, dar despre care se crede c reflect efecte importante; de exemplu, tensiunea arterial nu este de importan direct, dar este deseori folosit ca efect n studiile clinice terapeutice pentru c este un factor de risc pentru infarctul miocardic i accidentul vascular cerebral; la fel i colesterolul pentru accidentele cardiovasculare, sau densitatea osoas pentru fractur. Efectele surogat sunt deseori markeri fiziologici sau biochimici care pot fi relativ repede i uor msurai, i care sunt considerai ca fiind predictivi pentru efecte clinice importante. Sunt utilizai deseori atunci cnd observarea efectelor clinice necesit o urmrire ndelungat. Din pcate, deseori s-a dovedit c efectele surogat nu au ndeplinit scopul principal pentru care au fost create, i anume n-au fost un predictor adevrat al efectului clinic de interes (vezi studiile privind numrul de celule CD4 i supravieuirea la pacienii cu SIDA, extrasistolia ventricular i riscul de moarte prin fibrilaie ventricular, concentraiile serice de antibiotice i vindecarea infeciilor, prezena plci lor la rezonana mgnetic nuclear i evoluia sclerozei multiple etc.) Effectiveness Msura n care o intervenie specific, evaluat n cadrul unui studiu terapeutic (condiii ideale) are efect atunci cnd este folosit n condiii obinuite, pe teren. Efficacy

18

Msura n care o intervenie produce un rezultat benefic n condiii ideale. Studiile terapeutice furnizeaz astfel de condiii, n cadrul lor participanii coopernd n totalitate. Efficiency Eficien la nivelul sntii publice, introducnd noiunea de cost. EMBASE (Excerpta Medica database) O baz de date electronic european de literatur farmacologic i biomedical acoperind 3.500 de reviste din 110 ri, din 1974 pn n prezent. Empiric Rezultatele empirice se bazeaz pe experien (sau observaie) mai degrab dect pe raionament sau pe studii controlate. Epidemiologie Studiul distribuiei i deteminanilor bolilor n populaiile umane. Epidemiologii ncearc s i identifice pe aceia care au o anumit afeciune, cnd i unde s -a dezvoltat afeciunea i ce expuneri i sunt asociate. ntrebrile epidemiologice iau natere deseori din experiena clinic, rezultatele de laborator sau problemele de sntate public referitoare la relaia dintre practicile sociale i apariia bolilor. Prin analiza indicatorilor strii de sntate i a caracteristicilor populaiei, epidemiologii ncearc s identifice i s explice factorii cauzali ai bolilor. Epidemiologia a nceput literal ca studiul epidemiilor, preocupat pe atunci de mortalitatea i morbiditatea consecutive bolilor infecioase. Multe dintre standardele de sntate care ni se par astzi banale, cum ar fi apa de but curat, tratamentul apelor menajere i refrigerarea alimentelor sunt descoperiri fcute prin investigaii epidemiologice. Pe msur ce au aprut tratamente care au permis stpnirea multora dintre aceste probleme, bolile cronice au cptat o pondere crescnd n epidemiologie. Aadar, epidemiologia contemporan cuprinde un context mai larg de epidemie i boal, incluznd studii asupra SIDA, epidemiilor sporadice ale bolilor infecioase altfel controlate cum ar fi pojarul, dar i boli cronice precum bolile cardiovasculare, reumatismale, cancerul, traumatismele i defectele congenitale. Epidemiologia ncorporeaz modele de cercetare corelaional, descriptiv i experimental, cercetare ce are drept scop identificarea factorilor de risc pentru invaliditate i boal i controlul acestor afeciuni prin politic i intervenie. Epidemiologia descriptiv se ocup de distribuia i tipurile de boal i invaliditate ntr-o populaie, avnd drept modele de cercetare studiul de caz, studiul transversal (de prevalen) i lucrnd cu indicatori ca inciden, prevalen etc. Epidemiologia analitic implic testarea de ipoteze pentru a determina dac o expunere specific are legtur cu prezena sau absena unei anumite boli i are drept modele de cercetare studiul caz-martor, studiul de cohort i studiul terapeutic. Eroare aleatoare (random error, sampling error) Deviaia unei valori estimate a unui parametru pornind de la observarea unui eantion, n raport cu valoarea sa real n populaia din care provine eantionul. Este vorba de fluctuaii de eantionaj datorate ntmplrii. Intervalele de ncredere i valorile p reprezint probabilitatea erorilor ntmpltoare, dar nu i a erorilor sistematice (bias). Eroare de tip I () (type I error) Este concluzia, atunci cnd efectum un test statistic, c exist o diferen ntre grupurile studiate, cnd n realitate ea nu exist (este datorat ntmplrii).

19

Decizia de a respinge sau nu ipoteza nul este bazat pe rezultatele unor teste statistice obiective; totui, aceast obiectivitate nu garanteaz faptul c va fi luat decizia corect. Fiindc aceste decizii sunt bazate numai pe eantioane de populaii, este ntotdeauna posibil ca adevrata relaie dintre populaii s nu fie reflectat n rezultatul statistic. Dac vrem s determinm probabilitatea de a comite o eroare de tip I, trebuie s stabilim un prag, numit nivel de semnificaie, care reprezint un criteriu pentru a judeca dac diferena observat este real sau este doar o eroare de eantionaj. Cu ct diferena observat este mai mare, cu att este mai puin probabil ca ea s fi aprut ntmpltor. Probabilitatea ca diferena observat s fi aprut ntmpltor este determinat prin teste statistice; aceast probabilitate este notat cu simbolul p. De exemplu, comparnd dou medii (media colesterolemiei la pacienii tratai cu hipocolesterolemiantul w fa de media colesterolemiei la pacienii tratai cu placebo) gsim un p=0,08. Aceasta nseamn c exist o probabilitate de 8% ca diferena dintre cele dou medii s fie rezultatul ntmplrii, i nu al tratamentului. Aadar, dac decidem c grupurile testate sunt diferite ntre ele, avem 8% anse de a grei, deci 8% anse de a comite o eroare de tip I. nainte de colectarea datelor, cercettorul trebuie s-i stabileasc nivelul de semnificaie dorit, notat cu alpha (). Alpha este riscul maxim acceptabil de a face o eroare de tip I dac respingem ipoteza nul. De obicei, acest prag este stabilit la 5%, care este considerat un risc mic. Aceasta nseamn c suntem de acord s acceptm un risc de 5% de a respinge n mod eronat ipoteza nul, dar nu mai mare. Un p=0,05 nseamn c exist 1 ans din 20 ca diferena observat ntre grupuri s nu fie real, ci ntmpltoare. Reciproca acestei afirmaii nu este ns valabil: dac p=0,05, nu putem spune c exist o probabilitate de 95% ca diferena s fie real. Testul statistic se refer numai la ipoteza nul. Trebuie de asemenea s evitm a folosi mrimea p-ului ca un indicator al gradului de valabilitate al ipotezei de cercetat. Nu este recomandabil s se foloseasc termeni ca nalt semnificativ, sau mai semnificativ, deoarece acetia implic faptul c valoarea lui p este o msur a efectului experimental, ceea ce nu este adevrat. Nivelul de semnificaie poate fi considerat ca un punct de-a lungul unui continuum care demarcheaz limita dintre ntmplare i realitate. Odat nivelul de semnificaie ales, acesta reprezint o regul de decizie, decizie care este dihotomic: da sau nu, semnificativ sau nesemnificativ. Odat decizia luat, mrimea p-ului reflect doar gradul relativ de ncredere care poate fi plasat n acea decizie (vezi i semnificaie statistic). Eroare de tip II () (type II error) Este concluzia, atunci cnd efectum un test statistic, c nu exist o diferen ntre grupurile studiate, cnd ea de fapt exist (nu este rezultatul ntmplrii). Din nefericire, cnd rezultatele nu sunt semnificative, cercettorii deseori presupun c tratamentul experimental nu este eficient; de multe ori ei nu pot, sau nu vor s publice studii care se termin cu efecte nesemnificative. Un efect nesemnificativ poate, totui, s nsemne doar faptul c dovezile existente nu sunt destul de puternice, sau puterea statistic a studiului a fost prea mic pentru a respinge ipoteza nul. Aadar, unele subiecte importante de cercetare pot fi abandonate prematur i putem pierde mult informaie valabil ignornd posibilitatea unei erori de tip II. Probabilitatea de a face o eroare de tip II este numit beta (). Valoarea lui reprezint probabilitatea de a nu fi n stare s identificm statistic diferene reale ntre populaii. Complementul erorii , 1- , este puterea statistic a unui test. 20

Dac =0,05 a devenit standardul convenional pentru eroarea de tip I, s-a sugerat c =0,20, cu o putere corespondent de 80%, reprezint o protecie rezonabil mpotriva unei erori de tip II. Unii statisticieni sugereaz c ar trebui atins o putere mai mare, de 90%. Eroare sistematic (bias) O deviere sistematic a rezultatelor sau deduciilor. n studiile asupra efectelor n ngrijirea sntii, erorile sistematice pot lua natere din diferene sistematice ntre grupurile care sunt comparate n ceea ce privete: selecia participanilor (selection bias, eroare sistematic de selecie), ngrijirea acordat sau expunerea la ali factori nafara interveniei de interes (performance bias, eroare sistematic de execuie), retrageri sau excluderi de participani inclui n studiu (attrition bias, eroare sistematic de uzur) sau modul de evaluare a efectelor (detection bias, eroare sistematic de detecie). Vezi de asemenea calitate metodologic, validitate. Eroare sistematic de detecie (constatare) (detection bias, ascertainement bias) ntr-un studiu terapeutic n care personalul medical care evalueaz efectele interveniei (tratamentului) de cercetat nu este supus orbirii (studiu simplu orb) : diferene sistematice ntre grupurile de comparat n privina modului n care sunt constatate, diagnosticate sau verificate rezultatele (efectele). Eroare sistematic de execuie (performance bias) ntr-un studiu terapeutic n care personalul medical care evalueaz efectele inteveniei (tratamentului) de cercetat cunoate alocarea pe grupuri terapeutice a pacienilor (studiu simplu orb) : diferene sistematice n ngrijirea acordat pacienilor din grupul terapeutic fa de cei din grupul martor. Eroare sistematic de memorie (recall bias) Apare atunci cnd subiecii care au avut o anumit afeciune i amintesc expunerea diferit de cei care nu au avut-o. Aceast eroare sistematic poate da natere la o subestimare sau supraestimare a riscului asocierii cu o anumit expunere. Nu rareori, indivizii care au o boal i analizeaz obiceiurile, experienele trecute sau modificrile recente din viaa lor cu o mai mare profunzime sau acuratee dect cei sntoi. Problema aducerii aminte poate aprea n special atunci cnd cazurile sunt selectate dintre pacienii spitalizai, iar martorii din populaia general. De exemplu, vrstnicii care cad i necesit spitalizare i amintesc mai degrab circumstanele cderii dect aceia care au czut, dar nu au avut nevoie de internare. Lucrurile pot merge chiar mai departe: ntr-un studiu suedez, care cuta asocierea dintre eventuale avorturi provocate i cancerul de sn, femeile cu cancer de sn au raportat mult mai multe avorturi dect cele din lotul martor. Cutndu-se apoi n registrele din Suedia care, ca n toate rile scandinave, sunt foarte bine puse la punct, s-a descoperit c multe dintre femeile bolnave care raportaser avorturi n antecedente, nu avuseser n realitate; faptul c erau bolnave i poate un sentiment de culpabilitate le fcuse s i aminteasc nite factori de risc (avorturi) care de fapt nu existaser niciodat. Erorile sistematice de memorie sunt un pericol n studiile retrospective. Eroare sistematic de publicare (publication bias) O eroare sistematic n literatur, n care publicarea cercetrii depinde de natura i direcia rezultatelor studiului. Studiile n care o intervenie nu este gsit ca avnd efect (studiile negative) uneori nu sunt publicate, fie datorit politicii editoriale a revistelor, fie datorit deciziei sponsorului firm farmaceutic. Din aceast cauz, recenziile sistematice sau metaanalizele care nu includ studiile nepublicate pot 21

supraestima efectul real al unei intervenii. Eroare sistematic de selecie (selection bias) 1. ntr-un studiu terapeutic, diferenele sistematice ntre grupurile de comparat datorate randomizrii incomplete. 2. Eroarea sistematic de selecie este uneori folosit pentru a descrie eroarea sistematic din recenzii, care apare datorit modalitii de selecie a studiilor care sunt incluse. Eroarea sistematic de publicare (publication bias) este un exemplu de o astfel de eroare sistematic de selecie. 3. Uneori, este folosit pentru a descrie o diferen sistematic ntre caracteristicile celor care sunt selectai pentru un studiu i ale celor care nu sunt selectai. Astfel, subiecii observai efectiv n studiu nu constituie un grup reprezentativ al populaiei pe care vrem s o studiem, fapt care afecteaz generalizabilitatea (validitatea extern) unui studiu, dar nu i validitatea sa intern. Eroare sistematic de uzur (attrition bias) Diferene sistematice ntre grupurile de comparat n privina retragerilor sau excluderilor participanilor de la evaluarea rezultatelor unui studiu. De exemplu, pacienii pot prsi un studiu din cauza efectelor adverse ale unei intervenii sau chiar din cauza decesului. Excluderea acestor pacieni din analiz poate da natere supraestimrii eficacitii interveniei. Estimarea efectului (efectul tratamentului) n studiile efectelor din ngrijirea sntii, relaia observat dintre o intervenie i un efect exprimat ca, de exemplu, un numr necesar de tratat (number needed to treat, NNT), odds ratio, diferena riscului, riscul relativ etc. Estimarea punctual (point estimate) Statisticile calculate (de ex. media, odds ratio, riscul relativ sau diferena riscului) dintr-un eantion (un studiu sau o metaanaliz) i care sunt folosite ca cea mai bun estimare a ceea ce este adevrat pentru populaia din care a fost extras eantionul. Orice estimare punctual se afl n interiorul unui interval de ncredere, care este msura incertitudinii (datorate jocului ntmplrii) asociate acestei estimri. Evaluare critic Procesul de evaluare i interpretare a dovezilor reprezentate de studii prin aprecierea sistematic a validitii rezultatelor i relevanei lor (vezi i calitate metodologic, medicina bazat pe dovezi, nivelul dovezii). Evidence based medicine Vezi medicina bazat pe dovezi Event rate Vezi msura evenimentului Experiment O cercetare n care investigatorul manipuleaz variabilele independente i aloc la ntmplare subiecii pe grupuri, i n care este utilizat un grup martor. Ex post facto, cercetare Cercetare neexperimental care caut relaii ntre variabile, bazndu-se pe date deja colectate. Factor de risc Anumit caracteristic endogen (vrst, sex, ereditate, colesterolemie etc) sau exogen (mediu, profesie, fumat etc) care determin creterea probabilitii de 22

apariie a unui eveniment (afeciune). Factorii care scad aceast probabilitate se numesc factori protectori. F-test ( variance ratio test) Un test statistic al ipotezei c varianele a dou sau mai multe populaii sunt identice. Se aplic variabilelor continue cu distribuie normal. Este un test t aplicat mai multor grupuri concomitent. Vezi analiza varianei (ANOVA). Factor de confuzie Este un factor asociat factorului de risc presupus i legat cauzal de efectul (boala) studiat. El determin apariia bolii, dar nu este vizibil n studiu i contribuie la atribuirea fals a cauzalitii bolii factorului de risc presupus care este studiat. De exemplu, ntr-un studiu asupra prevalenei infeciei cu HIV la consumatorii de droguri din Bronx, s-a descoperit c prevalena infeciei este de patru ori mai ridicat la negri fa de albi, de unde falsa concluzie c negrii sunt mai susceptibili la infecie; de fapt adevratul factor cauzal al prevalenei mai ridicate la negri nu este rasa, ci statutul socio-economic mai sczut, care i fcea s consume un anumit tip de drog (cocain, cu o durat de aciune mai scurt i deci necesitnd mai multe injecii, fa de heroina utilizat de albi). Pentru a evidenia acest lucru, se face analiza stratificat, n funcie de factorul de confuzie bnuit. Astfel, n exemplul de mai sus se msoar separat prevalena infeciei cu HIV la consumatorii de cocain i la cei de heroin i se poate observa c, luate pe fiecare drog n parte, prevalenele nu mai difer n funcie de ras. Dac s-ar fi meninut diferena dintre prevalenele infeciei ntre negri i albi, ar fi nsemnat c rasa este un factor de risc independent de tipul de drog consumat pentru infecia cu HIV, sau c mai exist un alt factor de confuzie nafara tipului de drog, la care nu ne-am gndit. O alt metod de evaluare a factorilor de risc, adevrai sau fali, este analiza multivariat, metod statistic n care se face o analiz concomitent a mai multor factori de risc (variabile independente, n exemplul nostru rasa, tipul de drog, vrsta, statutul socio-economic, sexul i orice altceva vrem s studiem ca factor de risc) apropo de influena lor asupra efectului de studiat (variabila dependent, n exemplul nostru infecia cu HIV). Analiza multivariat este preferabil analizei stratificate cnd exist mai muli factori de confuzie. Factorul de confuzie este un factor cauzal veritabil, a crui ignorare ntr-un studiu determin atribuirea eronat a responsabilitii cauzrii unei boli unui alt factor msurat n studiu i care este statistic, dar nu i biologic asociat apariiei bolii. Factor modificator de efect (intervening variable) Este un factor care modific relaia dintre un factor realmente cauzal i boala care rezult; el se afl pe drumul dintre factorul de risc (cauz) i efect. Exist o interaciune ntre factorul modificator de efect i cel cauzal, putnd fi mai multe posibiliti: -factorul modificator, izolat, nu joac nici un rol patogen, dar accentueaz rolul factorului cauzal atunci cnd factorul modificator i cel cauzal sunt prezeni simultan: virusul hepatitic D singur este inofensiv, ns n asociere cu virusul hepatitei B determin o hepatit foarte grav; -factorul modificator, izolat, nu joac nici un rol patogen, dar atenueaz rolul factorului cauzal atunci cnd factorul modificator i cel cauzal sunt prezeni simultan: gena drepanocitozei nu are nici un rol n malarie, dar prezena sa n stare heterozigot diminueaz severitatea bolii prin scderea capacitii parazitului de a locui n eritrocite; -factorul modificator joac un rol n geneza maladiei, dar prezena sa asociat 23

factorului cauzal nu rezult n adiia efectelor celor doi, ci n multiplicarea lor, adic cei doi factori sunt sinergici: fumatul i hipertensiunea sunt doi factori de risc bine cunoscui n bolile cardio-vasculare; asocierea lor detemin un risc mai mare dect suma riscurilor fiecrui factor n parte. Factorial design Vezi design factorial. Fisher exact test Test X2 aplicat atunci cnd ntr-una dintre csuele tabelului de contingen avem o valoare mai mic de 5. Follow-up Vezi urmrire Generalizabilitate (aplicabilitate, validitate extern, relevan, transferabilitate) Generalizabilitatea este gradul n care rezultatele unui studiu sau ale unei recenzii sistematice pot fi extrapolate la alte circumstane, n particular la situaii obinuite de ngrijire a sntii. Ghid clinic Un algoritm dezvoltat sistematic, pentru practicieni i pacieni, privind tratamentul adecvat n circumstane clinice specifice. Ghidurile clinice erau dezvoltate pe baza unui consens al somitilor ntr-un domeniu, dar ncep din ce n ce mai mult s fie bazate pe dovezile aduse de studii epidemiologice bine proiectate. (vezi i medicina bazat pe dovezi, nivelul dovezii). Gold standard Metoda, procedura sau msurtoarea care este general acceptat ca fiind cea mai bun dintre cele disponibile i cu care trebuie comparate interveniile noi. Noiunea este foarte important n studiile asupra acurateei. De exemplu, pentru orice studiu care evalueaz metodele diagnostice n boala coronarian, ca gold standard este utilizat coronarografia. De obicei, metoda diagnostic etalon este examenul histopatologic. Handsearching Handsearching (cutarea manual) n cadrul Colaborrii Cochrane reprezint cutarea articolelor pe o anumit tem publicate n revistele medicale, rsfoindu-le pagin cu pagin, inclusiv editoriale, scrisori etc., pentru a identifica toate relatrile unor studii terapeutice randomizate. n mod normal, o persoan ncepe rsfoind apariiile din anul curent ale unui jurnal, i caut napoi n timp pn cnd probabilitatea existenei unor studii randomizate devine neglijabil, sau pn se ajunge la volumul 1. Odat ce este descoperit un studiu terapeutic, acesta este codificat adecvat utiliznd definiiile acceptate n Colaborare i publicat n Registrul Cochrane de Recenzii Sistematice. Toate studiile terapeutice identificate, indiferent de domeniu, sunt trimise Centrului Cochrane din Baltimore, unde sunt incluse n registrul intern de studii i sunt luate n considerare pentru publicarea n Registrul Cochrane de Studii Terapeutice Controlate i trimise mai departe Bibliotecii Naionale Medicale a Statelor Unite pentru includere pe MEDLINE. Exist un manual de handsearching disponibil la Baltimore, i care trebuie citit nainte de nceperea unei cutri manuale. Trebuie completat un formular pentru fiecare titlu de revist medical i trimis la Baltimore, pentru a se evita repetarea unei cutri manuale pentru acelai lucru. Heterogenitate

24

n recenziile sistematice sau metaanalize, heterogenitatea se refer la variabilitate sau diferenele dintre studii n estimarea efectelor. Uneori se face o distincie ntre heterogenitate statistic (diferene n efectele raportate), heterogenitate metodologic (diferene n proiectul studiului) i heterogenitatea clinic (diferene ntre studii n privina caracteristicilor cheie ale participanilor, interveniilor sau msurrii efectelor). Pentru a vedea dac variabilitatea observat n rezultatele studiilor (mrimea efectelor) este mai mare dect cea ateptat s apar din ntmplare, se folosesc teste statistice de heterogenitate. Totui, aceste teste au o putere statistic mic. Vezi de asemenea omogenitate. Inciden Numrul de cazuri noi dintr-o boal sau eveniment ntr-o populaie aprute ntr-un anumit interval de timp, spre deosebire de prevalen, care este numrul total de cazuri existent ntr-o populaie la un moment dat. Index Medicus Catalog al Bibliotecii Naionale Medicale (NLM) a Statelor Unite, i un index periodic al literaturii medicale. Este disponibil sub form tiprit, sau electronic sub form de MEDLINE. Intention-to-treat Vezi analiza n intenia de tratament. Interval de ncredere (confidence interval, CI) Intervalul de ncredere cuantific incertitudinea. Intervalul de ncredere 95% este plaja valorilor n interiorul creia putem fi 95% siguri c se afl valoarea real pentru ntreaga populaie de pacieni din care au fost selectai pacienii ce particip la studiu. Intervalul de ncredere se ngusteaz pe msur ce eantionul crete. Este preferat intervalul de ncredere valorilor p deoarece primul evalueaz soliditatea dovezii, n timp ce ultimul este de fapt un test mpotriva unei non-diferene (ipoteza nul). Noiunea de interval de ncredere se bazeaz pe ideea c dac acelai studiu ar fi fost efectuat pe alte eantioane, de o sut de ori, nu am fi avut rezultate identice, ci acestea ar fi fost rspndite n jurul unui rezultat adevrat, dar necunoscut, iar n 90% din cazuri rezultatele s-ar fi situat ntre anumite limite, iar n 95% din cazuri rezultatele s-ar fi situat ntre nite limite mai largi. Intervalele de ncredere pot fi construite pentru cele mai obinuite estimri sau comparaii statistice. Pentru studiile terapeutice, acestea includ diferene ntre medii i proporii, riscuri relative, odds ratios i numrul necesar de tratat (number needed to treat, NNT). De exemplu, dac se efectueaz un studiu asupra unei cohorte de 300 de fumtori de 30-40 pachete-ani, comparativ cu una de 300 nefumtori i se descoper c riscul relativ de a face cancer pulmonar al fumtorilor fa de nefumtori este de 6, cu un interval de ncredere 95% de (4, 7), nseamn c, dac am fi fcut studiul pe ntreaga populaie de fumtori de 30-40 pachete-ani existent i pe ntreaga populaie de nefumtori, sunt 95% anse ca adevratul risc relativ s se afle ntre 4 i 7; cu ct eantionul este mai mare (deci mai apropiat de populaia din care este extras), intervalul de ncredere este mai mic. Pe de alt parte, dac intervalul de ncredere ar fi fost ceva mai larg (0, 9), el ar fi cuprins cifra 1, i cum un risc relativ de 1 nseamn c nu este nici o diferen ntre riscul de a face cancer pulmonar al fumtorilor i cel al nefumtorilor, rezult c studiul nu a putut pune clar n eviden un risc mai mare al fumtorilor fa de nefumtori. Intervalele de ncredere sunt valoroase n evaluarea articolelor publicate. O afirmaie cum ar fi este un risc crescut de cancer de sn printre cazuri fa de martori (odds

25

ratio, 3.1; 95% CI 1.8 la 4.8)," este mult mai informativ dect "riscul de cancer de sn a fost semnificativ mai mare printre cazuri dect printre martori (p<0.01)." Mai multe reviste ncurajeaz acum sau chiar impun utilizarea intervalelor de ncredere. Ipoteza nul n statistic, ipoteza c o variabil (de ex. dac un participant la un studiu terapeutic a primit sau nu tratamentul de evaluat) nu este asociat cu o alt variabil (de ex. dac participantul la studiu a murit sau nu), sau c distribuiile a dou sau mai multe populaii nu difer una de cealalt. n termeni mai simpli, ipoteza nul afirm c rezultatele observate ntr-un studiu nu difer de ceea ce s-ar putea ntmpla ca rezultat al ntmplrii (este ca un fel de reducere la absurd din matematic). Demonstrarea faptului c un tratament e mai bun dect altul, sau c prezena unui factor determin un risc crescut de a avea boala, deci c asocierea statistic dintre tratament i evoluia mai bun sau dintre factorul de risc i boal nu sunt ntmpltoare, se face prin respingerea ipotezei nule. Kaplan-Meier, curb Metod statistic de estimare a datelor de supravieuire. Expresia grafic a acestei estimri, curba Kaplan-Meier, const ntr-o secven de linii verticale i orizontale denumit funcie n trepte care ncepe la valoarea supravieuirii n funcie de timp S(t)=100% la t=0 i apoi scade n trepte, la fiecare deces observat. Datelor de supravieuire le sunt specifice frecvenele mai mari ale treptelor la nceputul perioadei de urmririe. La fel de tipice sunt treptele mai nalte spre sfritul perioadei. Fiind estimri, curbele pot fi subiect de erori statistice. Variabilitatea n estimrile Kaplan Meier tinde s fie mai mare cu trecerea timpului, deoarece rmn din ce n ce mai puini subieci n observaie (n via). O alt caracteristic a curbelor Kaplan-Meier este aceeea c nu scad ntotdeauna pn la zero, fiindc rmn de obicei i subieci cenzurai (censored), adic subieci care supravieuiesc mai mult dect durata studiului. Acest fenomen reflect faptul c nu exist o urmrire suficient pentru a descrie complet experiena de supravieuire a populaiei. Astfel, n exemplul din figur, pentru grupul primind 6-mercaptopurin datele nu dau informaii cu privire la perioade de remisiune mai lungi de 35 de luni, i astfel curbele Kaplan-Meier nu trec de acest punct. Pentru analiza statistic a curbelor de supravieuire se folosesc log rank test (pentru analiza univariat) sa modelul lui Cox (pentru analiza multivariat).

Figura 6: Curba Kaplan-Meier a supravieuirii cu i fr 6-Mercaptopurin n leucemia acut.

26

Kappa (), scor Exprim matematic nivelul acordului nedatorat ntmplrii dintre doi observatori care examineaz o EKG, o radiografie, un examen histopatologic, un pacient etc, innd cont de faptul c n evaluarea semnelor clinice i n interpretarea testelor diagnostice exist un grad de subiectivitate. Se pare c doi clinicieni competeni ajung rareori la un acord nedatorat ntmplrii n mai mult de dou cazuri din trei pentru orice aspect al examenului fizic sau interpretare a unui test diagnostic. Kruskall-Wallis, test de analiz ordinal a varianei Echivalentul non-parametric al testului F, o generalizare a testului t paired (mperecheat), sau a testului Wilcoxon, atunci cnd avem trei sau mai multe seturi de observaii n cadrul aceluiai eantion (de ex., pentru a determina dac tensiunea arterial este diferit la o or, dou ore sau trei ore dup administrarea captoprilului). Level of evidence Vezi nivelul dovezii. Librria Cochrane O colecie de baze de date, publicat pe CD-ROM i actualizat trimestrial, coninnd Registrul Cochrane de Recenzii Sistematice, Registrul Cochrane de Studii Terapeutice, baza de date a abstractelor recenziilor privind eficacitatea, baza de date Cochrane cu recenziile metodologice i informaii privind Colaborarea Cochrane. Likelihood ratio (raport de probabilitate) Este, ca i sensibilitatea i specificitatea, un parametru intrinsec ce caracterizeaz un test diagnostic (spre deosebire de valorile predictive, care depind i de prevalena bolii la al crei diagnostic contribuie testul diagnostic respectiv). Likelihood ratio (LR) ne indic de cte ori un anumit test diagnostic ne mrete sau ne scade probabilitatea pretest de a avea boala. De exemplu, pentru o scintigrafie pulmonar de ventilaie+perfuzie ce arat o probabilitate nalt de tromboembolism pulmonar, LR=18,3, ceea ce nseamn c o scintigram pulmonar ce arat o mare probabilitate de tromboembolism pulmonar are o ans de 18,3 ori mai mare s apar la un pacient cu tromboembolism pulmonar dect la unul fr. Exist LR pozitiv (LR+) (LR pentru un test pozitiv), care crete probabilitatea bolii, i LR negativ (LR-) (LR pentru un test negativ), care o scade. LR se calculeaz dup formulele: LR+ = sensibilitate/(1-specificitate) LR- = (1-sensibilitate)/specificitate O LR de 1 nseamn c probabilitatea post-test este exact aceeai cu probabilitatea pretest (aadar testul diagnostic a fost complet inutil). O LR>1 crete probabilitatea ca boala cutat s fie prezent, iar LR<1 o scade. LRs mai mari de 10 sau mai mici de 0,1 determin modificri mari de probabilitate de la pretest la posttest, deseori putnd confirma sau exclude boala. LRs ntre 5 i 10 sau 0,1 i 0,2 determin modificri moderate ale probabilitii. LRs de 2-5 sau 0,5-0,2 determin modificri mici, dar uneori importante ale probabilitii. ECG de effort are o LR+ de 2,60 i o LR- de 0,47. Vom face o ECG de efort unei paciente de sub 50 de ani, cu o durere toracic atipic. Probabilitatea ca aceast pacient s aib o suferin coronarian este de 13% (probabilitate pretest = prevalena bolii coronariene n populaia de femei ntre 40 i 49 de ani cu durere ce nu are caractere clinice de angor). Cota (odds) probabilitii pretest = prevalena/(1-prevalena), 1/(100-13)=1/87=0,11. Cota (odds) probabilitii

27

posttest = cota probabilitii pretest x LR. Aadar, n cazul nostru, cota (odds) probabilitii posttest = 0,11x2,6=0,286. Retransformnd cota (odds) probabilitii posttest n probabilitate posttest [probabilitate posttest=cota posttest/(cota posttest + 1)], rezult c probabilitatea posttest (adic probabilitatea ca o pacient cu caracteristicile de mai sus i cu ECG de efort pozitiv s aib o boal coronarian) este de 0,286/1,286=0,22, adic 22%. Deci o ECG de efort pozitiv la aceast pacient crete probabilitatea de a avea o boal coronarian de la 13% (ct era nainte de efectuarea testului) la 22%. Dac dimpotriv, ECG de effort este negativ (reamintim, LR-=0,47), cota probabilitii posttest este 0,13x0,47=0,06, iar probabilitatea postest este 0,06/1,06= 0,057, adic o probabilitate de 5,7% de a avea o boal coronarian (aadar, testul de effort negativ scade probabilitatea existenei unei boli coronariene de la 13% Probabilitate posttest la (%)
Intensitatea subdenivelrii ST 0 la 0,5 mm 0,5 la 1 mm 1 la 1,5 mm 1,5 la 2 mm 2 la 2,5 mm >2,5 mm LR+ 0,23 0,92 2,12 4,20 11,10 39

Figura 7: Analiza compartimentat a ECG de effort, n funcie de likelihood ratio, pentru diagnosticul coronaropatiei (Roqueburne, 1974)

5,7%, adic aproape o exclude). Pentru probabiliti pretest (prevalene) mici, cotele pot fi aproximate cu chiar valorile acestor probabiliti, i atunci probabilitatea posttest = Probabilitate probabilitatea pretest x LR . pretest S lum exemplul unei probabiliti pretest mari: un pacient de 72 de ani, cu hipercolesterolemie i angor tipic de efort. Presupunem c probabilitatea pretest a existenei unei coronaropatii este de 99%. Cota pretest este 99/(100-99)=99, cota posttest este 99x2,6=257,4, iar probabilitatea posttest este 257,4/(257,4+1)=0,996, adic 99,6% (practic boala coronarian este sigur). Dac testul de effort este negativ, cota posttest este 99x0,47=46,53, iar probabilitatea posttest 46,53/(46,53+1)=0,978, adic 97,8% (probabilitatea ca un pacient de 72 de ani, cu hipercolesterolemie i angor de effort tipic, dar ECG de efort negativ s aib o boal coronarian). Practic n acest caz, datorit probabilitii pretest mari i a faptului c testul de efort nu are o LR bun, negativitatea testului nu poate exclude boala, dup cum n primul caz, cu o probabilitate pretest mic, pozitivitatea testului nu a putut certifica existena bolii. Cu totul altfel s-ar fi petrecut lucrurile dac testul ar fi avut o LR+ >10 sau o LR- <0,1. Likelihood ratio este actualmente parametrul cel mai folosit pentru caracterizarea testelor diagnostice, tinznd s nlocuiasc sensibilitatea i specificitatea. Vezi i sensibilitate, specificitate, valoare predictiv pozitiv, valoare predictiv negativ, probabilitate pretest, probabilitate posttest, teorema lui Bayes. 28

Log-rank, test Metod statistic prin care se compar distribuia supravieuirilor din dou grupuri (de exemplu, rata mortalitii specific vrstei la femei i brbai, rata accidentelor vasculare cerebrale specific vrstei la albi i negri sau la dou tratamente experimentale di cadrul unui studiu clinic. Expresia grafic a acestei comparaii poate fi curba Kaplan-Meier. Mann-Whitney U, test Echivalentul non-parametric al testului t unpaired (nemperecheat), folosit pentru compararea variabilelor ordinale (de exemplu compararea clasei insuficienei cardiace la pacieni care iau i care nu iau captopril). Mantel-Haenszel, test statistic nonparametric O variant a testului chi ptrat (x2), utilizat n studiile caz-martor i de cohort, atunci cnd se consider c n asocierea dintre dou variabile intervine o a treia, ca factor de confuzie. Datele sunt stratificate astfel nct factorul de confuzie s fie izolat. Testul Mantel-Haenszel ajusteaz valoarea lui chi ptrat pentru a ine cont de contribuia difereniat a fiecrui strat (vezi i analiza stratificat i factor de confuzie). Mrimea efectului (effect size) Termen generic pentru estimarea efectului n cazul unui studiu i care reflect mrimea diferenelor observate. Dac pornim de la ipoteza c nu exist diferene ntre grupul tratat cu medicamentul antihipertensiv w i cel tratat cu placebo, presupunem c mrimea efectului este 0. Dac gsim o diferen ntre mediile tensiunilor diastolice ale celor dou grupuri de 20 mmHg, mrimea efectului este 20. Cu ct este mai important mrimea efectului, cu att este mai mare diferena efectiv dintre cele dou grupuri Msura evenimentului Proporia de participani dintr-un grup n care este observat un eveniment. Astfel, dac evenimentul (de exemplu un accident vascular cerebral) este observat la 32 de pacieni din 100, msura evenimentului este 0,32 (sau 32%). McNemar, testul lui. Test statistic mperecheat (paired), nonparametric pentru variabile dihotomice. De exemplu, putem ntreba un grup de 35 de studeni dac sunt sau nu interesai de cercetare, repetnd ntrebarea dup ce acetia au urmat un curs despre cercetare i comparnd rspunsurile nainte i dup. Media (medie aritmetic) Valoarea medie, calculat fcnd suma tuturor observaiilor i divizndu-le cu numrul observaiilor. Este o msur a tendinei centrale. De exemplu, avem un lot de 11 pacieni cu vrstele: 22, 24, 34, 34, 34, 35, 36, 39, 42, 47, 48, media este 394/11= 35,9. Mediana Valoarea msurilor deasupra i dedesubtul creia se situeaz jumtatea observaiilor. Este o msur tendinei centrale, folosit n locul mediei n cazul distribuiilor anormale. n exemplul de mai sus, mediana este 35. Modul Observaia sau clasa avnd frecvena cea mai mare. n exemplul de mai sus, modul este 34.

29

Medicina bazat pe dovezi (evidence-based medicine) Este utilizarea contient, judicioas i explicit a celor mai bune dovezi actuale despre ngrijirea pacientului individual. A practica medicina bazat pe dovezi nseamn a integra experiena clinic individual cu cea mai bun experien clinic extern disponibil din cercetarea sistematic. Prin experien clinic individual se nelege priceperea i judecata cptat de clinician prin practica zilnic la patul bolnavului. Prin cele mai bune dovezi clinice externe se nelege cercetarea clinic relevant, deseori din tiinele medicale de baz, dar ndeosebi din cercetarea clinic centrat pe pacient i privind acurateea i precizia testelor diagnostice (inclusiv examenul clinic), puterea markerilor prognostici i eficacitatea i sigurana regimurilor preventive, terapeutice i de reabilitare. Dovezile clinice externe invalideaz testele diagnostice i tratamentele acceptate anterior, nlocuindu-le cu altele noi mai puternice, mai sigure i cu o acuratee mai mare. MEDLINE (MEDlars onLINE) O baz de date electronic produs de United States National Library of Medicine i care indexeaz milioane de articole din aproximativ 3.700 de reviste selectate. Este disponibil prin intermediul majoritii librriilor medicale din Europa de Vest i America de Nord, i poate fi accesat i pe CD-ROM, Internet i alte mijloace. Acoper perioada din 1966 pn n prezent. MeSH headings (Medical Subject Headings) Termeni cheie folosii de United States National Library of Medicine pentru a indexa articolele n Index Medicus i MEDLINE. Destinat reducerii problemelor care apar din, de exemplu, diferenele dintre ortografiile britanic i american. Sistemul MeSH are o structur ramificat n care termeni ce desemneaz subiecte mai largi se ramific ntr-o serie de termeni desemnnd subiecte din ce n ce mai restrnse. Metaanaliz O sintez statistic a rezultatelor numerice ale mai multor studii care au tratat aceeai problem. Metaanaliza este un tip de studiu particular, care lucreaz cu studii precedente: cercettorul nu a colectat datele utile studiului el nsui, nu a fost n contact direct cu subiecii testai (sau cu foile lor de observaie), ci a colectat studii ale cror date sunt susceptibile de a fi combinate. Aceast metod, aprut n anii 68 i folosit din ce n ce mai mult, constituie un mijloc de a depi dificultile logistice insurmontabile atunci cnd este necesar un numr foarte mare de subieci pentru a pune n eviden un efect. n metaanaliza calitativ se acord o importan diferit diverselor studii, n funcie de calitatea lor metodologic. Metaanaliza cantitativ este un rezumat cantitativ al diferitelor studii, astfel nct se creeaz un singur studiu, mare, cu putere statistic mai mare. De exemplu, dac avem 5 studii terapeutice, fiecare pe cte 30 de pacieni, asupra efectului medicamentului w n hipertensiune, din acestea dou arat c w are efect, celelalte 3 nedetectnd vreunul, metaanaliza va da natere unui singur studiu, efectuat pe 150 de pacieni, cu o putere statistic mai mare i nite intervale de ncredere mai mici (deci o precizie mai mare) i care ar putea trana atunci cnd concluziile sunt discordante (n exemplul nostru, 2 studii pozitive, 3 negative). Metaanaliza necesit, mai mult dect orice tip de studiu, o cercetare bibliografic exhaustiv. Mai mult, pentru a evita eroarea sistematic de publicare (publication bias), autorii metaanalizei iau legtura cu ali cercettori n domeniu, pentru a putea 30

descoperi i folosi studii terapeutice nepublicate (de obicei studii negative). De asemenea, ei pot cere autorilor studiilor analizate datele individuale ale pacienilor. Deoarece studiile nglobate n analiz sunt de multe ori diferite (prin calitate metodologic, prin criterii de includere sau excludere a pacienilor, prin doza utilizat etc) este necesar utilizarea unor metode statistice complicate de ajustare, i n orice studiu, cu ct utilizm metode statistice mai complicate i ajustm mai mult, cu att rezultatele devin mai discutabile. Unii sunt de prere c viitorul este al metaanalizei, care eventual va ngloba rezultatele unei mulimi de microstudii terapeutice. Dei ca nivel al dovezii metaanaliza se afl n vrf, nimic nu poate concura cu un studiu terapeutic de o calitate metodologic ireproabil i avnd un numr suficient de pacieni care s confere o bun putere statistic. Methodological quality (validity, internal validity) Vezi calitate metodologic Minimizare O metod de alocare utilizat, n special n studiile mici, pentru a furniza grupuri de comparat similare n privina mai multor variabile. Poate fi fcut cu sau fr un component de randomizare. Cel mai bine este efectuat cu ajutorul unui program care s asigure alocarea ascuns. Model logistic Un model statistic al riscului unui individ (probabilitatea de boal sau de apariie a unui alt efect) funcie de un factor de risc sau o intervenie. Acest model are caracteristici statistice atractive i este larg folosit pentru variabilele dependente dihotomice. Model aditiv Un model n care efectul combinat al mai multor factori este suma efectelor produse de fiecare dintre ei. De exemplu, dac unul dintre factori multiplic riscul cu a iar al doilea cu b, efectul combinat al celor doi factori este a+b. Vezi i model multiplicativ. Model multiplicativ Un model n care efectul combinat a doi sau mai muli factori este produsul efectelor lor. De exemplu, dac un factor multiplic riscul cu a iar un al doilea factor l multiplic cu b, efectul combinat al celor doi factori este axb. Vezi de asemenea model aditiv. Modelul riscului proporional (proportional hazards model, Cox model) Un model statistic n analiza supravieuirii care presupune c efectul factorilor studiului (de ex. intervenia de evaluat) asupra ratei riscului (riscul apariiei unui eveniment, cum ar fi moartea, la un moment dat n timp) n cadrul populaiei luate n studiu nu se modific n timp. Vezi i analiza multivariat (analiza riscului proporional). Multiple comparison tests Vezi teste pentru comparaii multiple. Multivariate (multivariable) analysis Vezi analiza multivariat Multiple linear regression Vezi analiza multivariat Multiple logistic regression 31

Vezi analiza multivariat Nivelul dovezii (level of evidence) Ierarhia tradiional pune diferitele tipuri de studii n urmtoarea ordine: 1. Recenzii sistematice i metaanalize 2. Studii clinice randomizate cu rezultate definitive (adic rezultate cu interval de ncredere care nu include pragul sub care efectul nu mai este semnificativ clinic) 3. Studii clinice randomizate fr rezultate definitive (o estimare punctual care sugereaz un efect clinic semnificativ, dar cu interval de ncredere care inclu de pragul sub care aceste efecte nu mai sunt semnificative clinic) 4. Studii de cohort 5. Studii caz-martor 6. Studii transversale 7. Studii de caz Vrful ierarhiei este rezervat articolelor de cercetare secundar, n care toate studiile primare asupra unui anumit subiect au fost adunate i evaluate critic conform unor criterii riguroase. Cu toate acestea, nimeni nu poate pune o metaanaliz incorect sau un studiu clinic randomizat cu defecte metodologice deasupra unui studiu de cohort bine fcut. n plus, multe studii importante de cercetare calitativ nu-i gsesc locul n aceast ierarhie a nivelelor dovezilor. N of 1, clinical trial. Studiu clinic, ideal dublu orb, efectuat pe un singur pacient, care este propriul su martor (prin alternarea de perioade n care pacientul primete tratamentul de studiat cu perioade n care acesta primete placebo sau tratamentul de comparat); perechile de perioade tratament/placebo sunt repetate pn cnd clinicianul i pacientul sunt convini c cele dou tratamente de comparat (sau tratamentul i placebo) sunt clar diferite sau dimpotriv.. Scopul studiului este evaluarea eficacitii tratamentului la acel pacient i se efectueaz fie pentru c nu exist studii clinice randomizate n care s fie inclui pacieni similari celui n cauz, fie, n cazul existenei unor astfel de studii, pentru a fi siguri c intervenia respectiv este eficace asupra pacientului respectiv, tiut fiind c rezultatele fiecrui studiu sunt statistice, iar n cazul unui studiu pozitiv, exist un procent de pacieni care nu au rspuns la tratament, iar n cazul studiilor negative, exist i un procent de pacieni care au rspuns la tratament.. Non-parametric, test. Set de proceduri statistice care nu se bazeaz pe presupuneri privind parametrii populaiei, sau pe forma distribuiei (nu presupun o distribuie normal a populaiei) i/sau sunt utilizate pentru variabile nominale sau ordinale. Exemple: Mann-Whitney U, Wicoxon, Kruskall-Wallis, X2. Null hypothesis Vezi ipoteza nul Numrul necesar de tratat (Number needed to treat - NNT) Numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un efect negativ. Este inversul diferenei riscului (reducerii riscului absolut). De exemplu, s lum studiul COPERNICUS (Packer et al.) publicat n NEJM n 2001, randomizat, controlat, privind efectul carvedilolului asupra mortalitii la pacienii cu insuficien cardiac, efectuat asupra a 2289 de pacieni (1156 au primit carvedilol, 1133 au primit placebo) timp de 10,4 luni. La sfritul perioadei de 10,4 luni, 11% dintre pacienii care primiser carvedilol 32

(msura evenimentului n grupul experimental, Experimental Event Rate=EER) i 19% dintre femeile care primiser placebo (msura evenimentului n grupul martor, Control Event Rate=CER) muriser. Reducerea riscului absolut (ARR)este 1911=8% (deci riscul absolut de deces a fost redus de tratamentul cu carvedilol cu 8%), iar NNT = 1/ARR = 1/8 = 15 (adic trebuie s tratm 15 pacieni cu insuficien cardiac cu doza de carvedilol din studiu, pentru 10,4 luni, pentru a salva de la moarte 1 pacient). Calculnd i intervalul de ncredere al NNT, acesta este: 95%CI: [10, 25], ceea ce nseamn c n cadrul ntregii populaii de pacieni cu insuficien cardiac, sunt 95% anse ca NNT s se afle ntre 10 i 25. Odds (cot) 1. La studiile caz-martor: raportul dintre subiecii expui unui factor de risc i cei neexpui acelui factor de risc (vezi i studiu caz-martor). 2. La studiile terapeutice: raportul dintre probabilitatea de a avea boala (prevalena) i probabilitatea de a nu avea boala (1-prevalena), adic prevalena/(1-prevalena); acesta este deseori aproximat ca raportul dintre numrul de ori n care apare evenimentul i numrul de ori n care acesta nu apare. De exemplu, ntr-un studiu terapeutic, 100 de pacieni (a+b) primesc tratamentul, dintre care 20 (a) mor i 80 (b) nu mor; cota (odds) este a/b=20/80=0,25. Odds ratio (OR) 1. Estimarea riscului relativ ntr-un studiu caz-martor (vezi i studiu caz-control). 2. Atunci cnd este utilizat pentru a rezuma o recenzie sistematic sau un studiu terapeutic, odds ratio descrie raportul dintre cota (odds) unui pacient din grupul experimental i cota (odds) unui pacient din grupul martor, care sufer efectul de studiat. De exemplu, ntr-un studiu terapeutic, 100 de pacieni primesc tratamentul experimental (a+b), dintre care 20 (a) mor i 80 (b) nu mor, n timp ce 100 de pacieni (c+d) primesc tratamentul placebo, i dintre ei 40 (c) mor, iar 60 (d) nu mor. Cota (odds) n grupul experimental este a/b=20/80=0,25, n timp ce cota (odds) n grupul martor este c/d=40/60=0,67, iar raportul dintre ele, odds ratio, este [(a/b)/(c/d)]=0,25/0,67=0,37. De notat c odds ratio seamn cu un risc relativ, dar ele sunt numeric apropiate numai cnd frecvena efectului de studiat este foarte sczut. Astfel, riscul relativ n exemplul nostru este [a/(a+b)]/[c/(c+d)]=(20/100)/(40/100)=0,5. Dac frecvena decesului ar fi fost mult mai sczut, de 1% (a), respectiv 2% (b), riscul relativ ar fi tot 0,5 [(1/100)/(2/100)], iar odds ratio ar fi (1/99)/(2/98)=0,01/0,02=0,49. O odds ratio de 1 indic faptul c nu exist nici o diferen ntre grupurile de comparat. Pentru efectele indezirabile, o OR<1 indic faptul c intervenia a fost eficient n reducerea riscului acelui efect. Cnd frecvena evenimentelor este foarte mic, odds ratio este similar riscului relativ. Omogenitate n recenziile sistematice sau metaanalize, omogenitatea se refer la gradul n care rezultatele studiilor incluse ntr-o recenzie sau metaanaliz sunt similare. "Omogenitatea clinic" nseamn c, n studiile ncluse ntr-o recenzie, participanii, interveniile i msurarea efectelor sunt similare sau comparabile. Studiile sunt considerate "omogene statistic" dac rezultatele lor nu variaz mai mult dect ne -am atepta s varieze din pur ntmplare. Vezi i heterogenitate. Open clinical trial (studiu clinic deschis) Sunt cel puin dou semnificaii posibile pentru acest termen:

33

1. Un studiu clinic n care cercettorul i participantul tiu ce intervenie este folosit pentru fiecare participant (studiul nu este dublu orb). Alocarea ntmpltoare (randomizat) poate s fie sau nu utilizat. Acesta este uneori numit design la vedere (open label design). 2. Un studiu clinic n care cercettorul decide ce intervenie va fi aplicat fiecrui pacient (alocarea nu este randomizat). Open label design (design la vedere) Un proiect de studiu n care cercettorul tie ce intervenie este aplicat fiecrui participant (nu este dublu orb). Unele studii cu un design la vedere sunt randomizate, dar altele nu includ un grup martor i astfel nu pot fi randomizate. Orbire Pstrarea secret a alocrii pacientului la un grup sau altul (de ex. tratament sau martor) att fa de pacienii participani la studiu ct i fa de investigatori (dublu orb). Aceasta este realizat de obicei prin administrarea, grupului de control, a unui placebo care este identic ca aspect medicaiei active. Atunci cnd sunt orbi numai participanii la studiu, nu i personalul care apreciaz evoluia lor, studiul este simplu orb. ntr-un studiu triplu orb, sunt orbi, pe lng participanii la studiu i investigatorii care apreciaz evoluia lor, i cercettorii care efectueaz analiza datelor. Orbirea este folosit deoarece cunoaterea alocrii poate afecta rspunsul la tratament al pacientului, comportamentul investigatorului (performance bias) sau evaluarea efectului (detection bias). Orbirea nu este ntotdeauna posibil (de ex. la compararea tratamentului chirurgical cu cel medical). Importana orbirii depinde de ct de obiectiv este msurarea efectului; orbirea este mai important pentru efecte mai puin obiective cum ar fi durerea sau calitatea vieii. Ordinal data Vezi variabil ordinal. Outcome Vezi efect. p Probabilitatea (de la 0 la 1) ca rezultatele observate ntr-un studiu s fi fost rodul ntmplrii. Vezi i eroarea de tip I. Paired (mperecheat), test Testele statistice mperecheate se folosesc atunci cnd se compar date mperecheate, adic atunci cnd se msoar ceva de dou ori la acelai subiect (de exemplu, tensiunea arterial n clino i ortostatism, sau nainte i dup un hipotensor), pe cnd cele nemperecheate (unpaired), atunci cnd se face comparaia ntre variabile msurate la dou grupuri diferite (de exemplu, tensiunea arterial la grupul de pacieni tratai cu tensiunea arterial la grupul martor). Paired design Un studiu n care participanii sunt mperecheai (de ex. pe baza factorilor prognostici) astfel nct un membru al fiecrei perechi este alocat grupului experimental (asupra cruia se aplic intervenia) i cellalt membru al perechii este alocat grupului martor. Parametric, test statistic Utilizat pentru estimarea parametrilor unei populaii i pentru testarea ipotezei nule bazate pe aceti parametri, pe baza unor presupuneri asupra distribuiei variabilelor (de exemplu c populaia prezint o distribuie normal) pentru variabile 34

cantitative. Pearsons coefficient of correlation (r) Test statistic parametric pentru determinarea relaiei dintre dou variabile. Peer review Recenzie atent, proces de arbitraj folosit pentru a verifica importana i calitatea comunicrilor din cercetare. Un articol propus pentru publicare unei reviste medicale serioase, este trimis spre evaluare ctre ali experi n domeniu, care nu fac parte din colectivul redacional al revistei (evaluarea se numete peer review, iar revista este un peer reviewed journal). Scopul este acela de a exercita un control mai mare asupra calitii i interpretrilor unui studiu. Performance bias Vezi eroare sistematic de execuie Perioad de splare (wash-up period) n studiile terapeutice n cross-over, stadiul n care tratamentul este ntrerupt nainte de a se ncepe cel de-al doilea tratament. Perioada de splare este de obicei necesar din cauza posibilitii ca tratamentul administrat mai nti s poat afecta efectul studiat ctva timp dup ntrerupere, interacionnd cu al doilea tratament. Uneori exist o perioad de splare la nceputul unui studiu terapeutic, dac participanii foloseau naintea includerii alte tratamente care sunt acum ntrerupte. Placebo O substan sau procedur inactiv administrat pacientului, de obicei pentru a compara efectele sale cu cele ale unui medicament sau ale unei alte intervenii reale. Uneori este administrat pentru beneficiul psihologic al pacientului care crede c primete un tratament. Placebo-ul este utilizat n studiile clinice randomizate pentru a realiza orbirea pacienilor cu privire la grupul terapeutic cruia au fost alocai. Pentru aceasta, placebo-ul trebuie s fie identic cu medicamentul activ. Point estimate Vezi estimarea punctual Populaie ntregul grup de indivizi sau uniti la care vor fi generalizate rezultatele obinute din studiul asupra unui eantion reprezentativ din acel grup. Precizia unei msurtori (reliability) Se refer la gradul n care rezultatele obinute printr-o procedur de msurare pot fi reproduse. Lipsa preciziei poate lua natere din divergenele dintre observatori, sau instrumentele de msur, sau datorit instabilitii atributului ce este msurat. Vezi i acurateea. Prevalena Numrul de cazuri existente ale unei anumite boli sau condiii ntr-o populaie dat la un moment dat. Prevalence (cross-sectional) study Vezi studiu transversal. Primary end-point (scop principal) Ipoteza principal ce urmeaz a fi testat ntr-un studiu. Vezi i problema comparaiilor multiple. Probabilitate pretest 35

Probabilitatea ca un subiect s aib o boal nainte de efectuarea unui test diagnostic. Ea este egal cu prevalena acelei boli n populaia studiat, creia i se aplic testul. Dup aplicarea unui test diagnostic, rezult probabilitatea posttest, care poate reprezenta noua probabilitate pretest, n cazul efecturii unui al doilea test diagnostic. Vezi i likelihood ratio. Probabilitate posttest Probabilitatea ca un subiect s aib boala, dup efectuarea unui test diagnostic, n funcie de rezultatul acestui test. Este egal cu valoarea predictiv pozitiv a testului diagnostic, n cazul n care rezultatul testului este pozitiv, sau cu valoarea prediciv negativ a testului, n cazul n care rezultatul acestuia este negativ. Se poate calcula dup formula: cota pretest = prevalena/(1-prevalena) cota posttest = cota pretest x likelihood ratio probabilitatea posttest = cota posttest/(cota postest + 1) n cazul uneo prevalene mici a bolii, probabilitatea posttest poate fi aproximat: Probabilitatea posttest = prevalena x likelihood ratio Vezi i likelihood ratio, teorema lui Bayes, sensibilitate. Problema comparaiilor multiple Apare atunci cnd folosim de mai multe ori testul t n cadrul aceluiai set de date. Cu ct se fac mai multe comparaii, cu att crete riscul de a comite o eroare de tip I, adic de a gsi o diferen semnificativ atunci cnd ea nu exist n realitate. p este probabilitatea de a comite o eroare de tip I pentru orice comparaie. La p=0,05, exist o ans de 5% ca diferena gsit s fie datorat ntmplrii. Dac facem mai multe comparaii, s zicem 20, una dintre diferenele gsite semnificative statistic este datorat ntmplrii, iar la 100 de comparaii, vom avea 5 astfel de diferene care nu exist n realitate (adic 5% dintre concluziile noastre pot fi greite). Nu putem ti, pentru fiecare dintre comparaii, dac un rezultat semnificativ este sau nu greit; teoretic, oricare poate fi fals. Concluzia logic este c, cu ct mai mult repetm comparaiile ntr-un eantion, cu att mai mari sunt ansele ca una sau mai multe dintre aceste comparaii s intre n categoria celor 5%. Aceast problem poate fi rezolvat n dou feluri: 1. Trebuie stabilit nc dinaintea nceperii unui studiu, din faza redactrii protocolului, pe baza unor supoziii fiziopatologice, sau n urma unor ipoteze ridicate de studii anterioare, care dintre variabile vor fi comparate. n orice caz nu se va ncepe, dup strngerea datelor, s se compare toate variabilele ntre ele, n sperana de a descoperi nite diferene semnificative statistic. Ideal ar fi ca pentru fiecare ipotez de lucru, s se efectueze un studiu. n realitate, fiecare studiu are un scop principal (primary end-point) i mai multe scopuri secundare (secondary end-points). Din cauza problemei comparaiilor multiple, chiar dac scopurile secundare au fost prevzute dinaintea nceperii studiului, i nu aprute dup strngerea i analiza datelor (ex post facto), eventualele rezultate semnificative statistic nu sunt considerate ca definitive, ci doar ca noi ipoteze de lucru care s reprezinte fiecare un scop principal pentru un nou studiu. 2. Atunci cnd avem de comparat, n acelai timp, mai mult de dou medii, n loc de utilizarea repetat a testului t, se va folosi analiza varianei (ANOVA), sau alte teste pentru comparaii multiple. Proportional hazards model (Cox model)

36

Vezi modelul riscului proporional. Protocol Planul sau treptele ce trebuiesc urmate ntr-un studiu. Trebuie descrise necesitatea studiului, obiectivele, ipoteza de lucru, populaia creia i se vor aplica concluziile, eantionul, factorii studiai, criteriul de judecat (efectul), factorii de confuzie, metodele de colectare i analiz statistic a datelor, numrul de subieci necesar, bugetul i mijloacele de finanare, organizarea n timp i spaiu a studiului i regulile de publicare a rezultatelor.etc. Publication bias Vezi eroare sistematic de publicare Puterea statistic (vezi i eroare de tip II) Este abilitatea unui test statistic de a gsi o diferen semnificativ care exist n realitate; probabilitatea ca un test s duc la respingerea ipotezei nule, sau probabilitatea de a atinge semnificaia statistic. Aadar, pentru un test statistic la o putere de 80%, probabilitatea de a demonstra corect o diferen statistic i de a respinge ipoteza nul n cazul existenei reale a acestei diferene este de 80%. Cu ct puterea unui test este mai mare, cu att este mai puin susceptibil acel test de a face o eroare de tip II. Puterea poate fi judecat ca o sensibilitate. Cu ct este mai sensibil un test, cu att mai probabil va detecta el diferene clinice importante care exist n realitate. Puterea statistic variaz n funcie de patru factori: nivelul de semnificaie () (vezi eroarea de tip I), variana datelor, mrimea eantionului i mrimea efectului. Cu alte cuvinte, puterea statistic a unui test este invers proporional cu nivelul de semnificaie () ales (invers proporional cu valoarea lui p), invers proporional cu variana (dispersia) din cadrul unui set de date, i direct proporional cu mrimea eantionului i mrimea efectului. O calculare a puterii determin eantionul necesar pentru a detecta un anumit efect. Proportional hazards analysis Vezi analiza multivariat Random selection (random sampling) Vezi selecie aleatoare r (coeficient de corelaie Pearson) Este un indice obinut print-o tehnic statistic parametric, care msoar gradul de asociere dintre dou variabile.El poate varia ntre 1,0 i +1,0, n fucie de gradul asocierii. Un coeficient de corelaie egal cu zero arat c nu exist nici o asociere linear ntre cele dou variabile. Tabelul urmtor d o indicaie pentru interpretarea coeficientului de corelaie:
R 0,8 la 1,0 0,5 la 0,8 0,2 la 0,5 0 la 0,2 Gradul de asociere Important Moderat Slab Neglijabil

37

Valorile negative ale lui r indic o corelaie negativ (y variaz invers proporional cu x), interpretarea fiind aceeai ca i pentru corelaiile pozitive.

Figura 8: Grafice ilustrnd grade diferite de corelaie linear. Randomizare (n englez, random = ntmpltor, aleator). Metod folosit pentru a genera o secven de alocare ntmpltoare, prin utilizarea tabelelor de numere ntmpltoare sau a computerului. Randomizarea trebuie deosebit de alocarea ascuns, prima fiind supus riscului de eroare sistematic de selecie, dac nu exist o alocare ascuns adecvat. De exemplu, poate fi utilizat o list de numere ntmpltoare, dar dac personalul responsabil de recrutarea i alocarea participanilor are acces la list, acesta poate influena procesul de alocare, contient sau nu. Randomisation blinding Vezi alocare ascuns. Randomised controlled trial (RCT, randomised clinical trial, n ortografie american: randomized) Vezi studiu terapeutic. Randomizare stratificat (stratified randomisation) n orice studiu terapeutic, este de dorit ca grupurile de comparat s fie similare pe ct posibil n privina caracteristicilor participanilor care ar putea influena rspunsul la intervenie. Randomizarea stratificat este folosit pentru a ne asigura c vor fi alocai n numr egal celor dou grupuri de comparat participanii avnd caracteristici care se presupune c afecteaz prognosticul sau rspunsul la tratament. De exemplu, ntr-un studiu asupra femeilor cu cancer de sn, poate fi important s avem acelai numr de paciente aflate naintea menopauzei i post-menopauz n fiecare dintre grupurile de comparat. Randomizarea stratificat poate fi folosit pentru alocarea unui numr egal de femei aflate n pre i post-menopauz fiecrui grup terapeutic. Ea este efectuat fie prin utilizarea unei randomizri separate pe cele dou grupuri de

38

paciente (pre i post-menopauz), fie folosind minimizarea. Rank sum test Test statistic nonparametric, folosit pentru compararea a dou eantioane independente; echivalentul testului t nemperecheat (unpaired). RCT Vezi studiu terapeutic. Recenzie (review) 1. O recenzie sistematic. 2. Un articol medical care rezum diferite studii i poate trage concluzii asupra unei anumite intervenii. Recenziile de multe ori nu sunt sistematice. 3. A arbitra un articol. Vezi peer review. Recenzie sistematic O metod de a rspunde unei ntrebri clinice clar formulate, printr-o trecere n revist (folosind metode sistematice i explicite pentru identificarea, selecionarea i evaluarea critic a cercetrilor relevante asupra subiectului respectiv), colectare i analiz a datelor din studiile care vor fi incluse n recenzie. Pot fi utilizate i metode statistice pentru rezumarea rezultatelor studiilor incluse, caz n care metoda se numete metaanaliz. Recenzor (reviewer) Un responsabil cu pregtirea i, n cazul Recenziilor Cochrane, actualizarea periodic a unei recenzii sistematice. Termenul de recenzor se refer uneori la un arbitru extern, care efectueaz un peer review. Reducerea riscului absolut Vezi diferena riscului. Reducerea riscului relativ (RRR) Este o msur de estimare a efectului n studiile clinice, reprezentnd complementul riscului relativ (1-RR). De exemplu, ntr-un studiu clinic terapeutic n care la grupul tratat a fost o mortalitate de 20%, iar n grupul martor una de 15%, RRR = (115/20)x100 = 25%, adic tratamentul nou a redus riscul de deces cu 25% fa de pacienii din grupul martor; cu ct este mai mare RRR, cu att este mai eficient tratamentul. Registrul Cochrane de Studii Terapeutice O baz de date ce cuprinde studiile terapeutice din domeniul sntii. Grupurile Cochrane i alte organizaii au fost invitate s contribuie cu registrele lor specializate, iar aceste registre, mpreun cu referinele la studiile terapeutice identificate pe MEDLINE i alte surse, formeaz registrul CENTRAL de studii. Studiile nregistrate n registrul central sunt supuse controlului de calitate, iar cele selecionate (numai studiile randomizate controlate) formeaz Registrul Cochrane de Studii Terapeutice Registrul Cochrane de Recenzii Sistematice Produsul major al Colaborrii Cochrane. Reunete toate Recenziile Cochrane disponibile i este actualizat trimestrial. Vezi Librria Cochrane. Regresie logistic Regresia logistic este folosit pentru a investiga relaia dintre frecvena sau proporia unui eveniment i un set de variabile dihotomice independente. Vezi i analiza multivariat.

39

Regresie Model matematic permind descrierea unei variabile dependente ca o funcie de una sau mai multe variabile independente. Modelul cel mai comun este modelul linear (y=ax+b, unde y=variabila dependent, iar x=variabila independent; a este coeficientul de regresie). Dac variabila este dihotomic, se folosete un model de regresie logistic, care face parte dintre metodele analizei multivariate.Vezi i corelaie i regresie. Regresia ctre medie (regression toward the mean) Fenomen statistic n care valorile extreme obinute la o prim msurtoare sunt de ateptat s se apropie, sau s regreseze, spre media grupului de care aparin subiecii, la o a doua msurtoare. Astfel, scoruri foarte nalte pot reflecta o eroare pozitiv substanial, n timp ce scoruri foarte joase pot reflecta o eroare negativ important. Risc Probabilitatea de apariie a unui eveniment n timpul unei perioade date. n epidemiologie, aceast probabilitate variaz n funcie de anumite caracteristici endogene (vrst, sex, ereditate) sau exogene (mediu, profesie) care pot constitui factori de risc. Msura riscului nu permite nici un diagnostic, nici o evaluare sigur a prognosticului individual. Risc absolut Este probabilitatea de apariie a unui eveniment exprimat fr vreo referin la o alt probabilitate. Dac este vorba de probabilitatea de a fi atins de o boal, riscul absolut este deseori exprimat ca incidena bolii n snul populaiei respective. Risc atribuabil Vezi diferena riscului. Risc relativ Raportul dintre incidena unei anumite afeciuni n snul unui grup expus la un factor de risc (intervenie terapeutic) i incidena acestei afeciuni n snul unui grup neexpus. Acest raport este considerat n general ca o msur a forei asocierii existente ntre factorul respectiv i boal. El rspunde ntrebrii: de cte ori au mai multe anse de a face boala subiecii expui fa de subiecii neexpui? ROC, curb (Receiver Operating Characteristic curve) Mijloc grafic de evaluare a capacitii unui test diagnostic de a diferenia subiecii sntoi de subiecii bolnavi. Este o curb experimental a variaiilor sensibilitii, pe ordonat, n funcie de cele ale ratei fals pozitivilor (1-specificitate), pe abscis. Aceast curb furnizeaz o analiz raional a diferitelor valori de prag posibile (pentru discriminarea bolii de nonboal) i a informaiei diagnostice corespondente. Iniial a fost conceput pentru reglarea radarelor n scopul determinrii valorii de prag ideale ntre o detecie foarte sensibil, dar cu numeroi parazii (fals pozitivi) i o detecie net (specific), dar insuficient (numr mare de fals negativi). Dac un examen nu este perfect (ceea ce este cazul marii majoriti), trebuie fixat un prag discriminant ntre valorile fiziologice i cele patologice, care prezint o zon de intersecie, n care aceeai valoare poate aprea i la bolnavi, i la sntoi. Diferitele praguri modific sensibilitatea i specificitatea testului i din acest motiv trebuie efectuat o evaluare atent a pragului celui mai performant: dac se scade pragul discriminant, se constat c un ctig de sensibilitate se face n detrimentul specificitii i invers. Curba ROC permite compararea a multiple valori prag i

40

alegerea valorii optime; ea se construiete calculnd pentru fiecare valoare de prag luat n considerare, sensibilitatea i specificitatea. Se alege valoarea cea mai apropiat de valorile maxime ale sensibilitii i specificitii. Un test este cu att mai performant, cu ct suprafaa de sub curb este mai mare.

Figura 9: Comparaia curbelor ROC ale feritinei serice, coeficientului de saturaie al transferinei, volumului eritrocitar mediu i protoporfirinei eritrocitare pentru diagnosticul unei anemii prin caren marial

Run-in period Perioada dinaintea debutului unui studiu terapeutic, cnd nu este administrat nici un tratament. Datele din acest stadiu al unui studiu terapeutic sunt doar rareori valoroase, dar pot avea un rol important n eliminarea participanilor neeligibili sau

41

necompliani, n asigurarea c participanii sunt ntr-o condiie stabil, i n efectuarea observaiilor bazale. Aceast perioad se poate numi i perioad de splare (washout period) dac se ntrerup tratamentele pe care le luau participanii naintea nceperii studiului. Sampling error (random error) Vezi eroare aleatoare. Secondary end-point (scop secundar) Ipoteze urmnd a fi testate ntr-un studiu, altele dect ipoteza principal. Vezi problema comparaiilor multiple. Selecie (eantionare) aleatoare O metod prin care se obine un eantion reprezentativ, lipsit de erori sistematice dintr-o populaie mai mare. Selecia aleatoare, care nu are legtur cu alocarea pacienilor grupurilor de comparat, este utilizat frecvent n studiile transversale i de cohort, care nu sunt studii clinice randomizate, i nu este utilizat n studiile clinice randomizate. n studiile terapeutice mai vechi, totui, termenul este folosit uneori n locul alocrii aleatorii sau randomizrii. Selection bias Vezi eroare sistematic de selecie. Semnificaia clinic Relevana clinic a efectului observat (vezi i estimarea efectului, mrimea efectului). De exemplu, dac ntr-un studiu asupra influenei unui factor de risc se gsete un risc relativ de 1,5, asta nseamn c pacienii expui acelui factor de risc au o ans de 1,5 ori mai mare dect cei neexpui de a face boala, ceea ce nu este cine tie ce. Mai mult, dac incidena bolii la neexpui este de 1/10000, iar la expui este de 1,5/10000, asta nseamn c diferena riscului (riscul atribuabil) este de 0,5/10000, sau 1/20000, ceea ce este ntr-adevr foarte puin. De asemenea, dac trebuie administrat un anume tratament timp de 10 ani, pentru a prelungi viaa pacienilor n medie cu o or, din nou semnificaia clinic este foarte mic. Vezi i semnificaie statistic. Semnificaie statistic Un termen indicnd c rezultatele unei analize nu par a fi rezultatul ntmplrii la un nivel specificat de probabilitate, de obicei exprimat ca valoarea p. De exemplu, o valoare p<0,05 ne arat c exist un risc mai mic de unu la 20 ca asocierea sau diferena gsit s fie rodul ntmplrii, i se poate spune c rezultatele sunt semnificative statistic la p=0,05. Pragul de semnificaie statistic este ales de obicei la 0,05, alteori la 0,01 sau 0,10. Aceste praguri sunt arbitrare i nu au o importan specific. Semnificaia statistic de multe ori nu are legtur cu semnificaia clinic. De exemplu, un studiu poate arta c medicamentul w, luat zilnic timp de 10 ani, prelungete viaa n medie cu o or, p<0,00001. Aceasta nseamn c exist o ans mai mic de 1/100000 ca efectul s fie datorat ntmplrii i nu tratamentului; efectul clinic, ns, de cretere a supravieuirii cu o or dup 10 ani de tratament, fac tratamentul total neinteresant. Pe de alt parte, este adevrat c puterea unui studiu este direct proporional cu mrimea efectului, i atunci cnd avem un efect semnificativ clinic, este mai uor de atins semnificaia statistic. Vezi i p, eroare de tip I. Sensibilitate (Sn) Proprietate intrinsec a unui test diagnostic, reprezentnd probabilitatea ca acel test s 42

fie pozitiv atunci cnd pacientul este bolnav. O sensibilitate spre 100% nseamn c testul este aproape ntotdeauna pozitiv la bolnavi, iar dac testul este negativ, pacientul nu este bolnav (formula mnemotehnic lansat de colaboratorii lui Sackett, SnNOut, adic dac un test foarte sensibil este negativ, putem exclude boala). Complementul sensibilitii, (100-Sn) reprezint procentul de fals-negativi. Testele cu sensibilitate mare sunt utile n stadiul de screening, pentru c, existnd puini fals-negativi, nu pierdem pacieni bolnavi. B O A L PREZENT TEST DIAGNOSTIC POZITIV NEGATIV a c a+c ABSENT b d b+d a+b c+d a+b+c+d TOTAL

Figura 10: Reprezentarea unui tabel de contingen 2x2 n scopul evalurii unui test diagnostic: (a=adevrat pozitivi; b=fals pozitivi; c=fals negativi; d=adevrat negativi) Sensibilitatea = a/(a+c) Specificitatea = d/(b+d) Probabilitatea pretest (prevalena) = (a+c)/(a+b+c+d) Valoare predictiv pozitiv = a/(a+b) Valoare predictiv negativ = d/(c+d) Likelihood ratio pentru un rezultat pozitiv al testului (LR+) = sensibilitate/(1-specificitate) Likelihood ratio pentru un rezultat negativ al testului (LR-) = (1-sensibilitate)/specificitate Cota pretest = prevalena/(1-prevalena) Cota posttest = cota pretest x likelihood ratio Probabilitatea posttest = cota posttest/(cota posttest+1)

Sequential trial Vezi studiu clinic secvenial. Serie de cazuri Un studiu observaional necontrolat implicnd o intervenie i un efect asupra a mai mult de o persoan. Single blind (single masked) Vezi orbire. Skewed distribution Vezi distribuie asimetric. Spearmans, rank correlation coefficient (rs) Test statistic de corelaie neparametric pentru variabile ordinale. Specificitate (Sp) Proprietate intrinsec a unui test diagnostic, reprezentnd probabilitatea ca acel test s fie negativ atunci cnd pacientul nu este bolnav. O sensibilitate spre 100% nseamn c testul este patognomonic; n acest caz, aplicnd formula mnemotehnic SpPIn, dac testul este pozitiv, pacientul are boala. Complementul specificitii, (100-Sp) este procentul de fals pozitivi. Testele cu specificitate mare, avnd puini fals pozitivi, se aplic consecutiv testelor

43

screening cu sensibilitate mare, pentru confirmarea bolii. Vezi i sensibilitate. Studiu caz-control (caz-martor) Un studiu analitic ce ncepe prin identificarea indivizilor care au boala sau efectul de interes (cazurile) i un grup de control (martor) corespunztor fr boala sau efectul respective. Relaia dintre un atribut (intervenie, expunere sau factor de risc) i efectul de interes este examinat comparnd frecvena sau nivelul acestui atribut la cazuri i la martori. De exemplu, pentru a determina dac fumatul a determinat cancerul pulmonar, un grup de pacieni cu cancer (cazurile) ar putea fi comparat cu un grup de pacieni fr cancer pulmonar (martorii). Grupurile ar trebui comparate atunci n funcie de proporia de expui la fumat (ce proporie de fumtori avem n grupul cu cancer pulmonar i ce proporie de fumtori avem n grupul martor). Ideal ar fi (i aici rezid dificultatea major a studiilor caz-martor) ca martorii s fie astfel alei, nct ei s fie identici cu cazurile n toate privinele, cu excepia efectului de interes (n exemplul nostru, cu excepia prezenei/absenei cancerului pulmonar). Studiile caz-martor sunt uneori descrise ca fiind retrospective fiindc ele sunt aproape ntotdeauna efectuate privind napoi n timp. B O A L PREZENT (CAZ) EXPUNERE FACTOR DE RISC DA NU a c a+c ABSENT (MARTOR) b d b+d Direcia studiului

Figura 11: Reprezentarea unui studiu caz-martor printr-un tabel 2x2: (a+c) cazurile i (b+d) martori i sunt definii de la nceputul studiului.

ntr-un studiu caz-martor, format pe baza cunoaterii statutului subiecilor vizavi de boal i nu de expunere, nu este posibil determinarea proporiei de subieci care va dezvolta boala, ca n studiile de cohort, deoarece nu este cunoscut proporia indivizilor expui n populaia de referin. Se determin aadar proporia de subieci prezentnd expunerea la factorul de risc n grupul bolnavilor (cazurilor) de o parte, i n grupul celor sntoi (martorilor) de cealalt parte, adic demersul invers celui din studiul de cohort. Nu se poate calcula direct riscul relativ ca n studiul de cohort, ns acesta poate fi estimat graie calculului raportului cotelor (odds ratio). Cota (odds) expunerii printre cazuri: Proporia de cazuri expuse a/ (a+c) a Proporia de cazuri neexpuse c/ (a+c) c Cota (odds) expunerii printre martori: Proporia de martori expui b/ (b+d) b Proporia de martori neexpui d/ (b+d) d Raportul cotelor (odds ratio) = Cota expunerii printre cazuri / Cota expunerii printre martori = ad/bc.
= = = =

44

Odds ratio aproximeaz riscul relativ atunci cnd boala este rar, i se calculeaz foarte simplu prin raportul produselor ncruciate din tabelul 2x2 (ad/bc) (Figura 12). Studiu clinic secvenial Un studiu clinic terapeutic n care datele sunt analizate dup ce este disponibil rezultatul fiecrui pacient, iar studiul continu pn cnd se observ un beneficiu clar ntr-unul dintre grupurile comparate, sau dimpotriv nu pare a aprea vreun beneficiu. Avantajul principal al studiilor clinice secveniale este acela c ele vor fi mai scurte dect cele normale cu durat fix atunci cnd exist o diferen mare ntre eficacitile interveniilor ce sunt comparate. Folosirea lor este limitat la cazurile n care efectul este cunoscut relativ repede.
Tratamentul nou este superior Nu exist diferene importante ntre tratamente

Tratamentul vechi este superior

Figura 10: Planul secvenial al lui Bross. Preferinele sunt bifate pe cele dou axe, Y reprezentnd preferinele pentru tratamentul A, iar X preferinele pentru tratamentul B. Bifarea ncepe din colul stnga jos. Cum fiecare comparaie este fcut n cadrul unei perechi, un x este plasat fie n ptratul de deasupra (dac A este superior), fie n cel din dreapta (dac B este superior). Dac nu este preferat nici un tratament, nu este notat nimic.Notarea continu pn cnd este depit una dintre margini. Dac bifarea se ndreapt n sus, tratamentul A este semnificativ superior; dac aceasta se ndreapt spre dreapta, tratamentul B este superior. Marginea central reprezint ipoteza nul, adic dac bifarea merge n diagonal, concluzia este c nu exist nici o diferen ntre tratamente. Cea mai lung cale posibil este de 58 de ptrate (116 pacieni).

Studiu de caz Un studiu descriptiv observaional necontrolat implicnd o intervenie i un efect asupra unei singure persoane. Studiu de cohort B O A L PREZENT EXPUNERE FACTOR DE RISC Direcia studiului
Figura 13: Reprezentarea unui studiu de cohort printr-un tabel 2x2: la nceputul studiului: (a+b) expui comparai cu (c+d) neexpui.

ABSENT b d a+b c+d

DA NU

a c

45

Un studiu analitic, observaional n care un grup definit de oameni (cohorta) este urmrit n timp, iar efectele sunt comparate; astfel, n timp ce pentru studiile cazmartor erau selecionai subiecii pe baza prezenei (cazuri)/absenei (martori) bolii, studiindu-se retrospectiv expunerea fiecrui dintre grupuri la factorul de risc, n cazul studiului de cohort subiecii sunt selecionai i mprii pe n mai multe grupuri n funcie de expunerea la factorul de risc (ex: fumtori/nefumtori), grupuri (cohorte) ce sunt urmrite n timp pentru a se vedea la sfrit care este frecvena apariiei bolii (ex: cancerul pulmonar) n cadrul fiecruia dintre ele. Cohortele pot fi asamblate n prezent i urmrite n viitor, sau identificate din datele culese n trecut i urmrite pn n prezent (studiu de cohort istoric). Deoarece nu este utilizat alocarea aleatorie, trebuie folosit mperecherea sau ajustarea statistic pentru a ne asigura c grupurile comparate sunt similare (ideal: identice, cu excepia expunerii la factorul de risc). Se calculeaz incidena (riscul) bolii la expui: Riscexp = a/(a+b), incidena (riscul) la neexpui: Riscnon = c/(c+d), riscul relativ (RR) fiind raportul dintre incidena bolii la subiecii expui i incidena bolii la subiecii neexpui: RR = Riscexp/Riscnon = a(c+d)/c(a+b), care arat de cte ori au mai multe anse s fac boala subiecii expui fa de cei neexpui. Riscul atribuabil este excesul de risc ce poate fi atribuit factorului de risc i reprezint diferena dintre riscul la expui i riscul la neexpui: Riscatr = Riscexp - Riscnon. Studiul de cohort stabilete secvena evenimentelor, ceea ce ajut la stabilirea relaiei cauzale factor de risc- boala i este superior, n piramida medicinei bazate pe dovezi, studiului caz-martor. n acelai timp, este costisitor, dureaz timp lung i nu poate fi aplicat n studiul bolilor rare. Studiu de faza a I-a Prima etap n testarea unui medicament nou pe oameni. De obicei se face pe voluntari, fr un grup martor. Studiu de faza a II-a A doua etap de testare a unui medicament nou pe oameni. Deseori sunt efectuate pe voluntari i pot fi uneori studii clinice randomizate. Studiu de faza a III-a Studii complete de evaluare a unui tratament. Dup ce s-a artat c un medicament este rezonabil de eficient, este esenial compararea lui cu tratamentele curente standard pentru aceeai afeciune. Studiile de faza a III-a sunt deseori studii clinice randomizate. Studii de faza a IV-a Studii care se ocup de supravegherea post-marketing. Ele sunt deseori fcute n scop promoional, cu scopul de a aduce un medicament nou n atenia unui mare numr de clinicieni, i poate avea o valoare tiinific limitat. Studiu negativ

46

Un termen folosit referitor la un studiu care nu are rezultate semnificative statistic (pozitive) indicnd un efect benefic al interveniei studiate. Termenul poate genera confuzie pentru c se refer att la semnificaia statistic ct i la direcia efectului, studiile evalueaz deseori efecte multiple, criteriile de clasificare a studiilor ca negative nu sunt ntotdeauna clare i, n cazul studiilor asupra riscului sau efectelor indezirabile, studiile negative sunt acelea care nu evideniaz un efect advers. Studiu observaional (studiu non-experimental) Un studiu n care lucrurile sunt lsate s evolueze natural. Modificrile sau diferenele n cazul unei variabile (de ex. dac subiecii au primit sau nu intervenia de interes) sunt studiate n relaie cu modificrile sau diferenele privind alt variabil (de ex. dac acetia au decedat sau nu), fr intervenia investigatorului. Exemple de studii observaionale sunt studiile caz-control i studiile de cohort. n acest tip de studii exist un risc mai mare de erori sistematice de selecie dect n studiile experimentale (studii clinice randomizate). Studiu pozitiv Termen folosit referitor la un studiu ale crui rezultate arat un beneficiu al interveniei (tratamentului) studiate. Termenul poate genera confuzie, deoarece se poate referi att la semnificaia statistic ct i la direcia efectului; studiile evalund deseori efecte multiple, criteriile pentru clasificarea studiilor ca negative sau pozitive nu sunt ntotdeauna clare i, n cazul studiilor care evalueaz riscul sau efectele adverse, studiile pozitive sunt unele care arat un efect nociv al interveniei. Studiu primar (original) "Cercetarea original" n care datele sunt colectate pentru prima oar; un studiu inclus ntr-o recenzie sistematic. Termenul de cercetare primar este folosit uneori pentru a o deosebi de cercetarea secundar (reanaliza datelor colectate anterior), metaanaliz i alte metode de a combina studiile (cum ar fi analiza economic i analiza de decizie). Studiu prospectiv Studiu n care examinarea variabilelor se face prin nregistrarea direct, n prezent. Acesta const, n general, din urmrirea unui grup expus unui anumit factor de risc, n scopul studierii fenomenelor de sntate care afecteaz acest grup de-a lungul timpului. Factorul studiat este nregistrat nainte de producerea efectului (bolii). Un exemplu tipic este studiul de cohort. Studiu retrospectiv Studiu n care sunt examinate date ce au fost colectate n trecut, deseori obinute din foile de observaie. n acest tip de studiu se cerceteaz o legtur posibil ntre un fenomen de sntate (boal sau altul) prezent n momentul studiului i evenimente (factori de risc) aprute n trecut. De exemplu, se examineaz antecedentele unui grup de pacieni pentru a identifica subiecii care, n trecut, au suferit o expunere la un anumit factor de risc. Informaia privind evenimentele trecute este obinut cu ajutorul documentelor de arhiv sau al interogatoriului. Factorul studiat este nregistrat retrospectiv, dup ce efectul (boala) s-a produs. Un exemplu de studiu retrospectiv este studiul caz-control (martor). Studiu terapeutic Un studiu prospectiv, experimental, care testeaz un medicament sau alt

47

intervenie pentru a i evalua eficacitatea i sigurana. Acest termen general include studiile terapeutice controlate, randomizate, n care medicamentul sau intervenia de evaluat sunt comparate cu un medicament sau intervenie care deja sunt folosite pentru tratamentul condiiei respective, sau dac nu exist, cu un placebo (controlat), iar alocarea pacienilor odat inclui n studiu n grupul ce primete terapia de evaluat sau n cel care primete terapia martor (control) este aleatoare, adic pacientul are anse egale de a fi alocat unui grup sau altul (vezi i randomizare). Rezultatele sunt evaluate comparnd efectele din cele dou grupuri (terapeutic i martor). Un studiu terapeutic controlat poate s nu fie randomizat, ns orice studiu clinic randomizat este controlat, noiunea de randomizare implicnd-o pe cea de control. Not: atunci cnd se folosete termenul randomised controlled trial pentru cutarea pe MEDLINE (publication type), trebuie folosit ortografia american (randomized). Studiu terapeutic controlat Se refer la un studiu care compar unul sau mai multe grupuri asupra crora se intervine cu unul sau mai multe grupuri martor (control). Studiu transversal (de prevalen) (cross-sectional) Tip de studiu descriptiv, care examineaz relaia dintre boli (sau alte caracteristici legate de sntate) i alte variabile de interes (factori de risc) aa cum exist ea ntr-o populaie definit ntr-un moment dat. Rolul major al studiilor transversale este acela de a descrie frecvena unei boli ntr-un grup identificat. Limitarea major a acestui tip de studii este aceea c nu poate fi determinat secvena temporal cauz-efect i deci nu pot fi trase concluzii n aceast privin, ci doar se emit ipoteze care trebuie apoi confirmate prin studii analitice; de asemenea, n cadrul acestor studii nu poate fi legat existena expunerii de existena bolii la indivizi. De exemplu, n anii 1960 cercettorii au artat c mortalitatea prin boli coronariene era mai crescut n statele americane unde vnzrile de igri pe cap de locuitor erau mai mari. Totui, aceast relaie este bazat pe o corelaie dintre prevalena bolii coronariene i vnzrile de igri, aadar nu se poate determina o legtur cauzal direct deoarece nu se poate ti dac cei care au murit de boal coronarian erau aceiai cu cei care fumau. Pe de alt parte, ali factori care erau asociai cu fumatul ar fi putut influena rata mortalitii. Surrogate endpoints (surrogate outcomes) Vezi efecte surogat. Systematic error (bias) Vezi eroare sistematic. Systematic review (systematic overview) Vezi rezumat sistematic. Tabel de contingen O clasificare ncruciat tabelar a datelor astfel nct subcategoriile unei caracteristici sunt indicate orizontal (pe rnduri), iar subcategoriile altei caracteristici sunt indicate vertical (pe coloane). Testele de asociere ntre caracteristici pot fi uor aplicate. Cel mai simplu tabel de contingen este cel cu patru csue, sau tabelul 2x2, care este folosit n studiile terapeutice pentru a compara efecte dihotomice, cum ar fi moartea/supravieuirea, pentru un grup terapeutic i unul martor. Tabel 2x2 Un tabel de contingen cu dou rnduri i dou coloane folosit n studiile terapeutice pentru a compara efecte (variabile) dihotomice cum ar fi moartea, 48

pentru un grup tratat i unul martor, sau pentru dou grupuri tratate diferit (vezi studiu caz-control i studiu de cohort); mai poate fi folosit, de asemenea, pentru calcularea parametrilor testelor diagnostice, avnd 2 coloane cu boala prezent/absent i 2 rnduri cu testul pozitiv/negativ (vezi sensibilitate). t (test) (Student t-test) Test parametric folosit pentru evidenierea diferenelor semnificative dintre mediile a dou populaii (eantioane). Testul t unpaired (nemperecheat) compar mediile a dou eantioane provenind din aceeai populaie (de ex. pentru compararea mediei nlimii bieilor cu cea a fetelor, sau media tensiunii arteriale la grupul tratat cu hipotensor cu media tensiunii arteriale la grupul care a primit placebo). Testul t paired (mperecheat) compar dou medii ale unor msurtori repetate, dintr-un singur eantion (de ex. compararea tensiunilor arteriale nainte i dup un tratament antihipertensiv, la acelai grup). Teste de asociere Vezi semnificaie statistic. Teste direcionale Teste statistice prin care artm nu numai c dou efecte (cu i fr un tratament, cu i fr un factor de risc etc) sunt diferite, ci i direcia acestei diferene (efectul tratamentului a este mai mare dect al tratamentului b, riscul apariiei bolii este mai mare n prezena factorului x dect n absena lui). n acest scop se folosesc teste statistice bidirecionale (two-tailed). n mod normal trebuie folosite doar teste bidirecionale, iar n articol este specificat acest lucru (de ex: p<0,01, two tailed); dac nu este specificat, este posibil s fi fost folosit un test unidirecional, pentru a fora obinerea unei semnificaii statistice: p(bidirecional)=p(unidirecional)/2. Teste pentru comparaii multiple (multiple comparison tests) Teste pe care le aplicm dup analiza varianei; cum aceasta ne arat doar c mediile populaiilor comparate nu sunt egale,fr s ne arate media crei populaii este diferit, pentru acest din urm scop se aplic testele pentru comparaii multiple. Aceste teste poart n general numele celor care le-au dezvoltat: Tukey, NewmanKeuls, Duncan, Scheffe, Bonferroni. Transformare Conversia matematic a unei distribuii ntr-o scal diferit printr-o constant (cum ar fi rdcina ptrat sau logaritmul) pentru a modifica forma varianei caracteristice acestei distribuii. Multe proceduri statistice, cum ar fi testul t, analiza varianei i regresia linear se bazeaz pe presupunerea omogenitii varianei i a unei distribuii normale care ar trebui s fie prezente pentru a asigura validitatea acelui test. Dei cele mai multe teste statistice parametrice sunt considerate destul de robuste pentru a face fa unor violri moderate ale acestor presupuneri, atunci cnd devierile sunt importante sunt necesare modificri ale analizei, cum ar fi transformarea. Aadar cele mai frecvente motive pentru a apela la o transformare a datelor sunt necesitatea de a satisface presupunerea de omogenitate a varianei, de a conforma datele unei distribuii normale i de a crea o distribuie mai linear, care s se potriveasc unui model de regresie linear. Trend (tendin) Termen larg folosit atunci cnd ne referim la o asociere sau un efect posibil, dar care nu este semnificativ statistic.

49

Triplu orb O expresie utilizat uneori pentru a arta c datele privind care participani la studiu sunt alocai crui grup terapeutic sunt inute secret nu numai fa de participanii la studiu (simplu orb), de investigatori (ca evaluatori ai efectului) (dublu orb) ci i fa de statisticianul care efectueaz analiza datelor. Two-tailed Vezi teste direcionale Urmrire (follow-up) 1. Proporia de subieci participani la un studiu prospectiv la care s-a putut efectua constatarea i evaluarea efectelor unei intervenii (factor de risc n studiile de cohort, tratament n studiile clinice randomizate) la sfritul studiului. Ideal, fiecare pacient care a intrat n studiu ar trebui evaluat la sfrit pentru concluzii. Dac acest lucru nu se face, sau dac un numr substanial de subieci sunt raportai ca pierdui din vedere (lost of follow-up), validitatea studiului este pus sub semnul ntrebrii. Cu ct este mai mare numrul de subieci pierdui, cu att mai mult studiul poate fi subiectul erorilor sistematice, deoarece pacienii pierdui au deseori prognostice diferite de cei care au fost urmrii, i pot disprea fiindc sufer efecte adverse (chiar decesul) sau fiindc dimpotriv, fac bine (i nu se mai ntorc n clinic pentru a fi evaluai). Care ar fi pierderea acceptabil? Pentru a fi siguri de concluziile unui studiu terapeutic, autorii lui ar trebui s poat lua toi pacienii pierdui pe drum i s-i atribuie conform principiului n cel mai ru caz (adic, s presupun c fiecare subiect pierdut din grupul ai crui membri rmai au avut o evoluie mai bun, au mers ru, iar cei pierdui din grupul ai crui membri rmai au avut o evoluie mai proast, au mers bine i nc s-i poat susine concluziile originale). Ar fi neobinuit pentru un studiu terapeutic cu mai mult de 20% de pierdui din vedere s reziste unei analize n cel mai ru caz, i reviste precum Evidence-based Medicine nu va publica studii cu mai puin de 80% dintre pacieni urmrii pn la capt. 2. Constatarea i evaluarea efectelor unei intervenii dup unul sau mai multe intervale de timp prestabilite dup ncetarea interveniei. Validitate (validitate intern, corectitudine) Validitatea este gradul n care un rezultat (al unei msurtori sau al unui studiu) pare s fie adevrat i lipsit de erori sistematice (bias). Expresia validitate intern este utilizat uneori pentru a deosebi validitatea (msura n care efectele observate sunt adevrate pentru indivizii dintr-un studiu) de validitatea extern sau generalizabilitate (msura n care efectele observate ntr-un studiu reflect cu adevrat ceea ce se poate atepta de la o populaie int din spatele indivizilor inclui n studiu). Termenului de validitate intern este preferat de unii cel de corectitudine. Vezi de asemenea calitate metodologic, eroare ntmpltoare. Valoare predictiv negativ Probabilitatea ca un pacient cu un test diagnostic negativ s nu aib boala. Face parte dintre caracteristicile unui test diagnostic, dar depinde foarte mult de prevalena bolii. Vezi i Bayes, probabilitate pretest, sensibilitate. Valoare predictiv pozitiv Probabilitatea ca un pacient cu un test diagnostic pozitiv s aib boala. Face parte dintre caracteristicile unui test diagnostic, dar depinde foarte mult de prevalena bolii. 50

Vezi i Bayes, probabilitate pretest, sensibilitate. Validitate extern (generalizabilitate) Gradul n care rezultatele unei observaii sau ale unui studiu sunt valabile n alte condiii i la ali pacieni dect strict cele n care au fost efectuate. Pentru acest lucru, trebuie ca populaia pe care se efectueaz observaia sau experimentul s fie reprezentativ pentru populaia la care aceste rezultate se generalizeaz, cu alte cuvinte trebuie ca eantionarea s fie corect. Variabil Orice cantitate, calitate, caracteristic sau constituent ale unei persoane sau lucru care pot fi msurate. Un factor care poate avea diferite valori. Variabil continu Variabil cu un numr potenial infinit de valori de-a lungul unui continuum. nlimea, greutatea i tensiunea arterial sunt exemple de variabile continue. Variabil discontinu (discret) Variabil ce poate fi descris numai n uniti ntregi ce nu pot fi msurate n intervale mai mici dect unitatea. De exemplu frecvena cardiac, numrul de copii ntr-o familie etc. Variabil dependent O variabil rspuns care se presupune c depinde sau este cauzat de o alt variabil (independent). De exemplu, variabila dependent mortalitate cardiovascular depinde de variabile independente cum ar fi hipertensiunea arterial, colesterolul, vrsta, sexul, fumatul etc. Variabil dihotomic (binar, bimodal) Variabil cu dou categorii posibile cum ar fi mort/viu, fumtor/nefumtor, prezent/absent etc. Variabil independent Variabila care se presupune c determin o variabil dependent. Variabil nominal Variabil sub form de nume, numere sau alte simboluri reprezentnd categorii ce nu pot fi ordonate una n raport de cealalt. De exemplu grupa sanguin, sexul, rasa, culoarea ochilor etc. Variabil ordinal Variabile ce sunt clasificate n mai mult de dou categorii i la care exist o ordine natural ntre categorii. De exemplu stadializri ale insuficienei cardiace, ale hipertensiunii arteriale sau n cancer, sau evoluia pacientului (agravat, staionar, ameliorat) etc. Datele ordinale sunt deseori reduse la dou categorii (transformate n variabile dihotomice) pentru a simplifica analiza i prezentarea, fapt ce poate duce la o pierdere considerabil de informaie. Variana (2) O msur a dispersiei artate de un set de observaii (mpreun cu deviaia standard, n timp ce media, mediana i modul sunt msuri ale tendinei centrale), definit prin suma ptratelor deviaiilor de la media acelor observaii, divizat prin numrul observaiilor. 2 = (x-)2 / n, n care x este valoarea observaiei, este media lor, iar n este numrul lor.

51

Rdcina ptrat din varian () este deviaia standard. Washout period Vezi perioad de splare Wilcoxon, test Echivalentul nonparametric al testului t mperecheat (paired), folosit pentru a compara dou seturi de observaii provenite din acelai eantion (de ex., pt. compararea clasei insuficienei cardiace nainte i dup tratamentul cu medicamentul x). X2, testul Vezi testul Chi ptrat. Yates, testul statistic Variant de test X2 .

52

BIBLIOGRAFIE
Bailar III JC, Mosteller F, eds: Medical uses of statistics. 2nd edition, Boston, NEJM Books, 1992. Guyatt GH, Sackett DL, Cook Deborah J for the Evidence-Based Medicine Working Group: Users guides to the medical literature.II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? JAMA. 1993; 270:2598-2601. Guyatt GH, Sackett DL, Cook Deborah J for the Evidence-Based Medicine Working Group: Users guides to the medical literature.II. How to use an article about therapy or prevention.B. What were the results and will they help me in caring for my patients? JAMA. 1994; 271:59-63. Greenhalgh Trisha: How to read a paper. London, BMJ Publishing Group, 2000. Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL for the Evidence-Based Medicine Working Group: Users guides to the medical literature.III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA. 1994; 271:389-391. Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL for the Evidence-Based Medicine Working Group: Users guides to the medical literature.III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? JAMA. 1994; 271:703-707. Katz MH: Multivariate Analysis A Practical Guide for Clinicians. Cambridge, Cambridge University Press, 1999. Knapp G Rebecca, Miller III MC: Clinical epidemiology and biostatistics. Baltimore, NMS Series, Williams & Wilkins, 1992. Landrivon G, Delahaye F avec le RECIF: La recherche clinique De lide la publication. Paris, Masson, 1995. Martin Bland J, Altman DG: The odds ratio. BMJ. 2000; 320:1468. Morton RF, Hebel JR: Epidemiologie et biostatistique, une introduction programme. Paris, Doin Editeurs, 1990. Oxman AD, Sackett DL, Guyatt GH for the Evidence-Based Medicine Working Group: Users guides to the medical literature. I. How to get started. JAMA. 1993; 270:2093-2095. Portney LG, Watkins Mary P: Foundations of Clinical Research Applications to Practice. Norwalk, Appleton & Lange, 1993. Sackett DL, Deeks JJ, Altman DG: Down with odds ratios. Evidence Based Medicine. 1996 Sept-Oct; 1:164. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH: Clinical epidemiology a basic science for clinical medicine. London, Little, Brown, 1991. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB: Evidence-based medicine: how to practice and teach ebm. London, Churchill Livingstone, 1997. Schwartz D: Mthodes statistiques lusage des mdecins et des biologistes. 4e Edition, Paris, Flammarion, 1994. Sterne JAC, Smith GD: Shifting the evidence whats wrong with significance tests? BMJ. 2001; 322:226-31.

53