Sunteți pe pagina 1din 11

Neurofiziologia durerii note de curs

Dr. Bogdan Pavel


Definiie
I.A.S.P. (International Association for the Study of Pain) definete durerea c "o senzaie i o experien senzitiv i emoional neplcut asociate cu o leziune tisular existent sau potenial, sau descris ca o astfel de leziune" (Merskey, 1986). Merit de reinut din aceast definiie c durerea este un proces contient (pacienii aflai n stare de com, sau cei sub anestezie nu simt durerea, ei au doar reacii vegetative induse de stimularea nociceptiva) i de asemenea c durerea poate aprea i n lipsa unui stimul nociceptiv obiectivabil (durerea non-nociceptiva) cum se ntmpl n unele forme de durere cronic (ex. durerea postherpetica).

Istoric
Durerea i mai ales tratarea ei a constituit un interes crescut din cele mai vechi timpuri. S-au gsit dovezi arheologice care atest folosirea opiului pentru tratamentul durerii nc de acum 5000 de ani BC, cu toate acestea mult timp originea durerii a fost legat exclusiv de influena malefic a diverselor spirite. Primul care a schimbat aceast viziune a fost Ren Descartes n lucrarea De homine aprut n 1664, n care descrie durerea c fiind consecina unei perturbri care se transmite de-a lungul fibrelor nervoase pn la creier. Tratamentul durerii nu s-a mbuntit n urmtorii anii astfel c n ciuda descoperirii protoxidului de azot (1774) cu efect ilariant i analgezic, chirurgul Velpeau considera n 1839 c operaia fr durere este o himer a spiritului uman care nu se va realiza niciodata. Din fericire evenimentele ce au urmat aveau s-l contrazic, descoperirea efectului analgezic i hipnotic al eterului (1846) i cloroformului (1847) va face posibil asigurarea analgeziei n timpul interveniilor chirurgicale. n secolul XIX, medicina a cunoscut numeroase progrese astfel nct la nceputul secolului XX, ncep s apar diferite specialiti medicale i chirurgicale, dar nici o specialitate nu va fi axat pe studiul i tratamentul durerii. Abia n 1961 medicul anestezist J.J. Bonica i medicul neurochirurg I. White realizeaz primul centru dedicat studiului i tratamentului durerii. n ara noastr primele studii tiinifice despre durere apar n secolul XX, doctorul Lucian Sandu fiind unul din pionierii acestor cercetri la noi n ara, studiile sale primind recunoatere i pe plan internaional; va nfiina primul centru de terapia durerii n cadrul Spitalului Municipal din Bucureti n 1981, iar n 1991, va nfiina Asociaia Romn pentru Studiul Durerii, pe care o va asocia la Asociaia Internaional pentru Studiul Durerii.

Epidemiologie
Durerea, mai ales n forma ei acut, reprezint principalul simptom pentru care se prezint pacienii la camerele de gard ale spitalelor (60%), iar prevalena ei crete odat cu vrsta. Costurile tratamentului durerii sunt foarte mari ntruct tratamentul este complex (medicamente, fizioterapie, masaj, psihoterapie) i de durat n cazul durerilor cronice. n anul 1998 n UK, s-au cheltuit echivalentul (actual) a 2 miliarde de euro doar pentru tratamentul durerii cronice de spate. Nu exist o abordare satisfctoare a tratamentului durerii pe ntreg mapamondul, astfel c n unele ri din Africa i Asia au acces la tratamentul durerii aproximativ 30% din bolnavi. Ca o consecin n 2010 s-a adoptat la Montreal o declaraie care consider c accesul la terapia analgezic este un drept fundamental al omului indiferent de originea rasial i credina religioas.

Terminologie
Alodinia durere la stimuli care n mod normal nu induc durere. Hiperalgezie sensibilitate exagerat la durere. Disestezie o senzaie neplcut anormal spontan sau evocat. Parestezie senzaie de furnictur, amoreal, neptur, care apare n unele boli ale sistemului nervos. Hipoestezie scderea sensibilitii la diveri stimuli. Analgezie absena durerii la un stimul care n mod normal produce durere. Transducie - conversia stimulului nociceptiv n semnal electric. Transmisie - transmiterea potenialului de aciune prin nervii periferici. Modulare - creterea/supresia input-ului sensorial. Percepie - interpretarea informaiilor senzoriale.

Procesarea stimulului dureros


Procesarea stimuliilor dureroi ncepe din periferie unde are loc conversia stimulului nociceptiv (care poate fi mecanic, termic, chimic) n semnal electric. Ulterior acest semnal electric se transmite de-a lungul primului neuron sub forma potenialului de aciune, la nivel spinal unde are loc sinapsa cu cel de-al doilea neuron. La nivel spinal are loc modularea durerii prin creterea/supresia input-ului senzorial prin mecanisme locale sau supraspinale. Al doilea neuron va ajunge n talamus unde va face sinaps cu al treilea neuron, care la rndul lui se va se va proiecta n ariile somatosenzitive primar i secundar. Aadar putem mpari procesarea durerii n trei etape: etapa periferic, etapa medular i etapa talamo-cortical.

Etapa periferic
n timpul etapei periferice stimulul nociceptiv vine n contact cu esuturile periferice unde se afl localizai receptorii pentru durere. n urma contactului dintre stimulul nociceptiv i recetporul pentru durere are loc generarea unui potenial de aciune care se va transmite mai departe spre mduva spinrii prin intermediul fibrelor nervoase A delta i C. Modularea transductiei i transmisiei n etapa periferic este mediat nervos prin reflexul de axon i umoral prin mediatorii eliberai de celulele tisulare stimulate nociceptiv (mocrofag, mastocit, keratinocit, leucocit).

Receptorii pentru durere (nociceptorii)


Receptorii pentru durere sunt acele terminaii nervoase libere ale fibrelor A delta i C care au proprietatea de a produce, n urma interaciunii directe sau indirecte cu stimulul nociceptiv, o depolarizare local, prin activarea canalelor de sodium - Nav1.7 i Nav1.8 i ulterior generarea unui potenial de aciune. Nociceptorii pot fi: mecanici, termici - TRPV 1 i TRPV 2 pentru cald (> 45 grade celsius) i TRPA1 i TRPM 8 pentru rece (< 17 grade celsius) i chimici. Alt categorie de nociceptori sunt receptorii polimodali care sunt activai de toate cele trei tipuri de stimuli. Interaciunea esutului cu stimulul va duce la eliberarea de ctre celulele tisulare enumerate mai sus (mocrofag, mastocit, keratinocit, leucocit) a unor mediatori chimici care pot fi mprii n dou tipuri: un tip de mediatori care produc durere prin aciunea asupra nociceptorilor i al doilea tip de mediatori care modific pragul de activare a nociceptorilor, acetia inducnd hiperalgezie. Stimuli nociceptivi - ionul de H - ionul de K - ac. lactic - neurokinine - bradikinina - glutamat - aspartat Stimuli hiperalgeziani - prostaglandine - noradrenalin - adenozin - NO - leucotriene - NGF
3

N.B. Antiinflamatoarele nonsteroidiene (ex. aspirin, ibuprofen) scad hiperalgezia indus de prostaglandine. Aceste substane se leag fiecare de receptorul su, i prin sistemul mediatorilor secunzi vor conduce la fosforilarea canalului de sodiu, ce va produce deschiderea acestuia i depolarizarea membranei nociceptorului. Senzaia nociceptiv poate fi divizat n dou componente: durerea primar - rapid, ascuit, bine delimitat condus prin fibrele A-delta i durerea secundar - lent, difuz, slab localizat, transmis prin fibrele de tip C. Fibra A - delta - mielinizat, grosime 1-5 microni, vitez de conducere = 2-30 m/s Fibra C - nemielinizat, grosime 0, 5 -1, 5 microni, vitez de conducere = 0,5-2 m/s

Modularea n periferie a durerii


n modularea periferic a durerii vorbim de hiperalgezia primar (mediat umoral) i hiperalgezia secundar (mediat nervos). Hiperalgezia primar Este reprezentat de scderea pragului de activare a nociceptorilor, creterea frecvenei de descrcare la aceeai intensitate de stimulare i prezena descrcrilor poststimulare. Hiperalgezia primar este indus de mediatorii eliberai din celule tisulare periferice: prostanglandine, noradrenalin, adenozin, NO, leucotriene, NGF. Hiperalgezia secundar Hiperalgezia secundar este produs de inflamaia neurogenic n care este implicat reflexul de axon, ce presupune eliberarea antidromic de substan P la locul injuriei, din colateralele axonale ale protoneuronului. Substan P va produce eliberare de histamin i serotonin. Acest rspuns nervos lipsete n pielea denervat i este abolit de anestezicele locale (ex. lidocain) care blocheaz activarea canalelor de sodiu. Capsaicina aplicat tisular induce inflamaie neurogenic, producnd depleia rezervelor nervoase de substan P, ceea ce va duce ulterior la instalarea unui efect analgezic. Boli senzoriale ereditare asociate cu disfuncie autonomica (HSAN) Sunt boli ce apar ca urmare a deficitului n sinteza unor proteine structurale a fibrelor nervoase. 1) HSAN I - Cr. 9q22.1-22.3 - Deficit de sintez de sfingomielin - Afecteaz att fibrele mielinizate ct i pe cele nemielinizate
4

- Deficit senzitiv i motor la nivelul membrelor inferioare 2) HSAN II - Cr 12p13.33 - Afectare senzitiv i motorie - Afecteaz egal minile i picioarele 3) HSAN III - Cr 9q31-33 - Afectare vegetativ predominant: termoreglare deficitara i hipotensiune ortostatic 4) HSAN IV (AD) - Cr 1q21-q22 - Deficit de RTK 1 implicat n dezvoltarea neuronilor nociceptori - Manifestri: febr, anhidroz, absena reaciei la stimuli dureroi, automutilri. 5) HSAN V (AR) - Reducerea sau absena din piele a fibrelor nociceptive A-delta i C.

Etapa medular
Informaiile nociceptive periferice ajung pe calea fibrelor A - delta i C la nivelul cornului medular posterior, unde fac sinaps cu al doilea neuron. Fibrele A - delta fac sinaps n lamina (Rexed) I, iar fibrele C fac sinaps n laminele I i II pentru durerea somatic i I, V i X pentru durerea visceral. La nivelul cornului dorsal se gsesc i neuroni de tip WDR (wide dynamic range) - neuroni cu profil fucional multiplu ce au rol de neuroni convergeni ce integreaz informaiile venite pe cile A-delta, C, A-beta. De asemenea aceti neuroni au un rol foarte important n modularea transmisiei impulsurilor nervoase, astfel dac la nivelul neuronilor periferici, frecvena de descrcare a potenialelelor de aciune este direct proporional cu frecvena de stimulare, la nivelul WDR, generarea potenialelor de aciune se face exponenial. Sinapsa de la nivelul cornului posterior al mduvei spinrii, dintre primul i al doilea neuron este o sinaps de tip excitator, neurotransmitorii find reprezentai de glutamat i substana P. Glutamatul - acioneaz pe receptorii NMDA, AMPA, kainat i receptorul metabotropic pentru glutamat. Substana P - este o tahikinin ce acioneaz pe receptorul NK-1, care aparine clasei de receptori cuplai cu protein G. La nivelul sinapsei se gsesc i receptori pentru opioide (, k), glicin, GABA, adrenergici de tip - 2 cu rol inhibitor n transimisia impulsurilor nociceptive.

Receptorul NMDA Este un receptor ionotrop cuplat cu un canal de calciu. Partea intern a canalului prezint dou zone de legare pentru ionii de Mg i Zn. Magneziul blocheaz canalul ntr-o manier voltaj dependent n vreme ce zincul bolcheaz canalul printr-un mechanism voltaj independent. Aadar, activarea acestui receptor este voltaj dependent, fiind necesar atingerea unui potenial de membran de -60 mv. Acest potenial se realizeaz prin activarea de ctre glutamat a receptorului AMPA, care este tot un receptor ionotropic, dar a crui activare este voltaj independent. n urma depolarizarii produse se va activa receptorul NMDA, ionul de Mg ndeprtndu-se de la nivelul situsului intern al canalului de calciu. Ptrunderea calciului n celul determin urmtoarele efecte: activarea tirozinkinazelor activarea nitric oxid sintazei (NOS), cu producerea de oxid nitric (NO) activarea unor gene cu rol n codarea unor proteine ce pot amplific transmisia nociceptiv. Receptorul NMDA este blocat de ketamin, phenciclidin i dextrometorfan. Modularea nociceptiei la nivel medular La nivel medular informaia nociceptiv este modulat prin amplificare (facilitare) sau inhibiie (care poate fi local sau supraspinal). Amplificarea Stimularea repetat a fibrelor periferice va conduce la un fenomen de amplificare persistent wind - up, care const n descrcarea de poteniale de aciune la nivelul cornului dorsal timp de maxim cteva minute de la ncetarea stimulrii periferice. Potenarea pe termen lung - LTP - presupune apariia unor modificri funcionale i morfologice ale neuronilor, care persist timp de ore-zile, de la ncetarea stimulrii. Acest proces cunoate dou faze: precoce i tardiv i sunt mediate de receptorul NMDA. Faza precoce: activarea receptorului NMDA creterea concentraiei de calciu intracitoplasmatice activarea CaMKII fosforilarea receptorului AMPA creterea conductantei receptorului AMPA. Faza tardiv: activarea receptorilor NMDA, AMPA, metabotropici va activa prin intermediul: PI3K, PKA, PKC, C MKII, kinaza reglat de semnal extracellular - ERK (extracellular signalregulated kinase) care va modula transcripia genic, sinteza proteic i va induce modificri morfologice.

Inhibiia Inhibiia medular - are la baz mecanismul de poart, descris pentru prima data de Melzack i Wall n 1965. Aceast teorie susine c transmiterea informaiilor nociceptive care ajung la cornul dorsal poate fi blocat prin stimularea simultan a fibrelor groase A-beta, care conduc informaii non-nociceptive. Teoria controlului de poart presupune existena unui interneuron inhibitor la nivel spinal care este stimulat de impulsurile venite pe calea fibrelor groase A-beta i este inhibat de stimulii venii pe calea fibrelor A-delta i C. Acest neuron cnd este stimulat elibereaz opiode endogene (enkephaline) care vor aciona pe receptorii opioidergici de la nivelul sinapsei medulare blocnd transmisia stimulului nociceptiv. Constatarea c stimularea fibrelor groase poate induce analgezie, a stat la baza conceperii metodelor de stimulare electric transcutan (TENS) folosite n tratamentul durerii. Inhibiia supraspinal Este realizat de fibre nervoase cu originea la nivel cortical, hipotalamic, mezencefal i bulb care prin mediatorii pe care i elibereaz la nivel spinal produc analgezie prin blocarea transmisiei informaiilor nociceptive. Tractul corticospinal lateral - 40 % din fibrele sale se termin la nivelul interneuronilor opioidergici medulari pe care i stimuleaz. Tractul hipotalamospinal are n componena sa fibre dopaminergice. Substana cenuie periapeductal este locul de origine al unor fibre nervoase opioidergice care vor detemina analgezie la nivel spinal. Locus coeruleus de la nivel pontin este originea fibrelor noradrenergice ce produc blocarea transmisiei nervoase la nivel spinal prin aciunea asupra receptorilor alfa 2. Nucleul raphe magnus este originea fibrelor serotoninergice. O serie de medicamente utilizate n tratamentul durerii induc analgezie prin stimularea inhibitiei supraspinale, astfel: tramadolul este slab agonist al receptorilor i inhibitor al recaptarii de noradrenalin i serotonin, iar nefopam-ul inhib recaptarea de serotonin, noradrenalin i dopamin. Dup sinapsa de la nivelul cornului posterior, deuotneuronul trece de partea opus a mduvei, organizndu-se n mai multe tracturi nervoase. Cele mai importante sunt reprezentate de tracturile spinotalamice anterior i lateral. Calea spinotalamic cu originea n laminele I, IV i V, trec n cordoanele medulare de partea opus i fac sinaps cu al treilea neuron n nucleul ventral postero-lateral al talamusului care se va proiecta n ariile somatosenzitive, iar un procent mai mic de neuroni vor face sinaps cu al treilea neuron n talamusul medial care va proiect n sistemul limbic, cortexul cingulat. Calea spinomezencefalic se termin la nivelul coliculului superior i substanei cenuii periapeductale. Calea spinoreticulara se termin n bulb i punte.
7

Att calea spinomezencefalic ct i cea spinobulbar au rol n modularea transmisiei nociceptive la nivel spinal. Calea dorsal a mduvei este implicat n transmiterea informaiilor nociceptive viscerale.

Etapa talamo-cortical
Concepia clasic a integrrii supraspinale a informaiei nociceptive susinea c aceasta devine senzaie la nivel talamic i percepie durereoasa la nivel cortical. Cercetri mai recente au demonstrat c informaia nociceptiv este integrat supraspinal prin intermediul unor circuite neuronale care conecteaz substana reticulat, talamus, nuclei bazali, hipocamp, cortex somato-senzitiv. Din punct de vedere anatomic cile talamo-corticale pot fi divizate n sistemul medial i sistemul lateral. - Sistemul lateral este constituit de nucleii talamici laterali i ariile somatosenzitive S I i S II, fiind implicat n percepia senzorial-discriminativ a durerii. Aria S I pare a fi implicat n decodarea intensitii stimulilor, iar S I n nvare i atenie. De asemenea cortexul somatosenzitiv este rspunztor i de localizarea stimulului dureros. - Sistemul medial, reprezentat de nucleii talamici mediali i cortexul cingulat anterior, este rspunztor de percepia aspectelor motivaional-afective a durerii. O serie de studii electrofiziologice au demonstrat att la om ct i la animal, c dei ambele emisfere posed aceleai arii de proiecie a durerii, n timpul stimulrii nociceptive periferice simultane se constat o activare mai mare a emisferei drepte n comparaie cu cea stnga. Acest fenomen de lateralizare, nu este nc elucidat.

Durerea visceral
Receptorii pentru durere de la nivelul viscerelor sunt diferii de cei perifeirci i de asemena i n funcie de viscer. Fiziopatologia durerii viscreale este legat n primul rnd de tipul de viscer. Durerea de la nivelul viscerelor cavitare (stomac, intestine, uretere, vezic urinar, uter) este produs de spasmul musculaturii netede din pereii organelor. Durerea de la nivelul viscerelor parenchimatoase (ficat, splina, pancreas) este produs de distensia capsulei ce le nconjoar. Durerea poate fi produs i de ischemia unor organe (miocard, musculatura neted a organelor cavitare) sau inflamaia seoraselor (pleur, peritoneu). La nivelul capsulelor organelor parenchimatoase, se gsesc receptori ce sunt activai de ntinderea capsulei, numii stretch receptors, receptori ce aparin clasei de receptori ionotropi. De asemenea n receptarea durerii viscerale sunt implicai i receptorii polimodali. Mai este citat i existent unor receptori silenoi ai fibrelor amielinice care devin activi doar n contexul inflamaiei viscerului.
8

Cile de transmisie a durerii viscerale sunt reprezentate de cile clasice spinotalamice dar i de cile alternative: fasciculul dorsal al mduvei, calea spinoparabrahioamigdaloid i spinohipotalamic. Proiecia are loc n special la nivelul cortexului prefrontal dar i a cortexului parietal posterior i cortexului cingulat anterior i insul. Caracteristicile durerii viscerale: -slab localizat -nsoit de modificri vegetative -localizat de regul pe linia mijlocie a corpului -lipsa hipersenzitivitaii la palpare -are caracter referit (se proiecteaz n alte zone) Durerea acut Durerea acut este nociceptiva (stimului nociceptiv poate fi obiectivat) Durat: zile a sptmni Manifestri: Cardiovasculare : HTA, tahicardie sau bradicardie Respiratorii : hiperventilaie Gastrointestinale : hipersecreie gastric, ileus (parez intestinal) Endocrine : cortizol a , catecolamine a , glucagon a Hematologice : creterea agregrii plachetare Funcia imuna : leucocitoz cu limfopenie.

Cronicizarea durerii
Mecanismele cronicizrii durerii nu sunt pe deplin elucidate. Sunt descrise trei faze ale cronicizrii durerii: -faza I: sunt implicate LTP, reducerea activitii GABA. -faza I: presupune activarea unor gene i sinteza unor noi proteine, intensificarea facilitrii descendente a transmiei dureroase. -faza III: apar noi conexiuni corticale, moartea unor neuroni GABA, intensificarea facilitrii descendente a transmiei dureroase. De asemenea n mecanismele de cronicizare a durerii sunt implicate i fenomenele de senzitizare periferic i central. Senzitizarea periferic. Inflamaia tisular duce la eliberarea de citokine, chemokine, bradikinin, hitamin, prostagalndine, factori de cretere. Acestea acioneaz ca nociceptori sau scad pragul de activare al nociceptorilor. Senzitizarea central: presupune amplificarea transmisiei sinaptice la nivel medular, modificarea transcripiei, fosforilarea receptorului NMDA, modificri ale BDNF induse de
9

inflamaia periferic, implicarea substanei P, a NK-1, COX 2, dynorfinei, interaciune neuron-cel gliala. Injuria nervoas periferic duce i la scderea inhibiiei medulare mediate GABA (apoptoza neuronilor GABA-ergici indus de glutamat i TNF alfa). Caracteristicile durerii cronice Durerea cronic poate fi: 1) nociceptiva 2) non-nociceptiva: a) mediat simpatic - CRPS I/I (CRPS-complex regional pain syndrome) b) neuropatic periferic c) central (ex. sdr. Dejerine-Roussy: AVC la nivelul nc. VP al talamusului) Dureaz mai mult de o lun (1-6 luni). Rspunsul neuroendocrin este diminuat sau absent!

Evaluarea durerii
Scala Visual Analog - (VAS) Este reprezentat de o linie orizontal cu o dimensiune de 10 cm, care se citete de la stnga la dreapt. Dup ce pacientul este instruit cum s foloseasaca aceast rigla (i se va comunic, c zero pe aceast linie nseamn lips durerii, iar 10 cea mai mare durere pe care o poate imagina), i se cere s fac un semn pe aceast linie. Acest semn reprezint intensitatea durerii sale exprimat n centimetri. Uneori aceast rigla prezint un cursor pe care pacientul l deplaseaz de la stnga la dreapt. n funcie de scorul de durere se poate ajusta medicaia analgezic. Scara pictural Pacientului I se prezint un numr de desene cu diverse expresii faciale, iar acesta apreciaz intensitatea durerii alegnd una din figuri. Mcgill Pain Questionaire Este un chestionar care evalueaz durerea att calitativ ct i cantitativ. Cuprinde trei clase de descriptori lingvistici - senzoriali, afectivi i evaluativi. Alte modaliti de evaluare a durerii includ testarea: EMG, conductan cutanat, analiza variabilitii ritmului cardiac (balana simpato-vagal), EEG.

Tratamentul durerii
Include diferite clase de medicamente (analgezice, antiinflamatoare), fiziokinetoterapie (adjuvant), tehnici anestezice (blocuri nervoase), psihoterapie.

10

Opoide - mecanism de aciune Receptorii opioizi (miu) i k (kappa) sunt cuplai cu protein G. Legarea opiodelor de aceti receptori va produce inhibarea adenilatciclazei i activarea unui canal de K care va determina hiperpolarizarea membranei. De asemenea sunt inhibate i unele canale de calciu voltajdependene. Morfina este din punct de vedere chimic o benzylizoquinolin. Acioneaz predominant pe receptorii opioizi de tip . Reaciile adverse ale administrrii de morfin includ: la nivelul SNC sedare, euforie, depresie respiratorie, mioz, scderea sceretiei lacrimale, la nivelul aparatului cardiovascular - bradicardie, hipotensiune, la nivelul tractului gastrointestinal - grea, vrsturi, constipaie, colic biliara, la nivelul aparatului genitor-urinar - retenie de urin, travaliu prelungit, scderea libidoului, la nivel cutanat - rash, prurit. Fentanyl- ul este un derivat opioid ce induce o analgezie de 100 de ori mai puternic dect morfin, la aceai doz. n afar spitalului este utilizat n tratamentul durerilor la pacienii cu cancer, sub form de patch-uri care se lipesc pe pielea bolnavului. Algocalmin-ul are c substan activ metamizolul. Mecanismul sau de aciune nu este pe deplin elucidat, dar se consider c efectul sau analgesic este mediat de inhibiia ciclooxigenazelor 1 i 2 la nivel central i periferic. Are i efect antipiretic. Paracetamol-ul este un analgesic i antipretic. Printre mecanismele sale de aciune se numra inhibarea de ciclooxigenaza 2, modularea sistemului canabinoid endogen prin inhibarea recaptarii anandamidei de ctre un metabolit al sau N-arachidonoylaminophenol, N-acetyl-pbenzoquinone imine un alt metabolit al paracetamolului interfera cu activitatea receptorului TRPA1, blocnd transmisia nociceptiva.

11