Fiziopatologie Curs 1 08.10.

2013

Fiziopatologia reactiilor inflamatorii I

Inflamatia este o reactie nespecifica cu caracter de aparare locala (dar cu participarea intregului organism) constituita dintr-un ansam lu de modificari !asculare" umorale si celulare locale" care au ca scop asanarea (scurgerea" drenarea)" curatarea si !indecarea leziunilor tisulare produse in urma actiunii unor diferiti agenti agresogeni" indiferent de natura lor" septica sau aseptica. #cesti agenti determina aproape in mod constant si leziuni locale !asculare" care determina acti!area $emostazei" astfel incat inflamatia are si o componenta $emostatica. %i $emostaza odata acti!ata are o componenta inflamatorie pentru ca ma&oritatea factorilor care paritcipa la $emostaza pot actiona fie in mod direct ca si factori inflamatori" fie in mod indirect pot acti!a o serie de factori inflamatori. Caracteristicile principale ale unei reactii inflamatorii sunt' (ste o reactie de aparare (ste o reactie locala (ste o reactie nespecifica

(ste o reactie de aparare pentru ca intr-o prima faza o reactie inflamatorie incearca sa limiteze efectele lezionale ale agentului agresogen" urmand ca intr-o etapa ulterioara reactia inflamatorie sa participe la procesul de !indecare tisulara. In al doilea rand este o reactie de aparare pentru ca reactia inflamatorie este perfect adaptata ca intensitate si calitate in raport cu se!eritatea si intinderea leziunilor tisulare. )aca leziunile sunt de intensitate mica si nu au intindere mare" dar din moti!e patologice reactia inflamatorie este prea intensa" ea nu !a reusi sa limiteze efctele lezionale" dar nici sa contri uie la !indecarea tesutului. )aca este o reactie foarte puternica in raport cu leziunile prin ea insasi poate produce leziuni tisulare. (*ista si e*ceptii inflamatii care insotesc diferite patologii (reactiile de $ipersensi ilitate sau olile autoimune). (ste o reactie locala pentru ca ea actioneaza cu ma*im de intensitate la locul de actiuni a agentului agresogen" la ni!elul portii de intrare" limitand efectele lezionale la acest ni!el. (ste o reactie nespecifica pentru ca" indiferent de natura agentului agresogen" sunt parcurse mereu aceleasi etape ale reactiei inflamatorii

Agentii etiologici ai inflamatiei

)e natura septica acterii" !irusuri" fungi" paraziti" ric+ettsii care au patruns in anumite tesuturi" sau parti din ele )e natura aseptica' o o Fizici energia electrica" calorica" radiatiile ionizante sau neionizante C$imici su stante e*ogene (acizi, aze puternice etc.)" su stante endogene (acizi iliari a&unsi in ca!itatea peritoneala determina peritonita c$imica sau iliara) 1

Fiziopatologie Curs 1 08.10.2013 Comple*e #g-#c de natura septica sau aseptica comple*e care declanseaza reactii inflamatorii prin acti!area in primul rand a sistemului complement dar si a limfocitelor care participa la raspunsul imun si care prin acti!are pot eli area o serie de mediatori

Indiferent de natura septica sau aseptica" aspectul morfologic si functional al focarului inflamator este acelasi in centru e*ista leziunile cele mai importante (necroze celulare)" iar inspre periferie scade intensitatea alterarilor celulare si predomina tul urarile functionale si meta olice. -u e*ista egalitate intre inflamatie si infectie.

Etapele reactiei inflamatorii

Etapa vasculara
#ceasta etapa presupune un aflu* masi! de celule sang!ine proinflamatorii (neutrofile" monocite" eozinofile) la ni!elul endoteliului !ascular din aria tisulara lezata. #cest aflu* masi! se datoreaza eli erarii din focarul lezional a unor mediatori solu ili care au doua categorii de efecte' (fecte !asculare locale !asodilatatie" cresterea permea ilitatii capilare" modificarea fenotipica a endoteliului local (acesti mediatori stimuleaza e*presia pe mem rana celulelor endoteliale locale a unor receptori de adeziune intercelulara" astfel incat leucocitele care sunt recrutate la ni!elul acestor pereti !asculari !or aderare la celulele endoteliale pentru ca pe suprafata acestor leucocite e*ista receptori de adeziune complementari celor ce s-au e*primat pe celulele endoteliale) (fecte de acti!are meta olica a leucocitelor care au fost recrutate la ni!elul peretilor !asculari si de c$emotactism (leucocitele sunt atrase de la ni!elul peretelui !ascular pana in centrul focarului inflamator" unde concentratia acestora este ma*ima)

Etapa celulara
.resupune acti!area meta olica a limfocitelor care au aderat la ni!elul peretelui !ascular si odata cu aceasta initierea celor trei functii importante ale celulelor inflamatorii capacitatea de c$emo+inezie (ele migreaza de la ni!elul peretelui !ascular pana in centrul focarului)" capacitatea de fagocitoza" capacitatea de citoto*icitate o*igen-dependenta (capacitatea unor leucocite de a produce o serie de radicali li er de o*igen cu a&utorul carora altereaza diferite structuri c$imice prezente fie in particulele fagocitate" fie in particulele straine inca nefagociatate).

Etapa de reparatie tisulara

Fi roplazie refacerea structurii matricei e*tracelulare lezionate" in special a tesutului con&uncti! #ngiogeneza refacerea structurilor !asculare distruze din focarul lezionat /emodelare tisulara treptat aspectul zonei respecti!e re!ine la aspectul de dinainte de aparitia leziunilor (in cazurile cele mai usoare)" sau cat mai apropiat de dinainte de leziune 2

Fiziopatologie Curs 1 08.10.2013

Clasificarea celulelor proinflamatorii

Celule profesionale proinflamatorii %unt neutrofilele monocitele" macrofagele si eozinofilele. #ceste celule au capacitatea ca odata acti!ate meta olic sa realizeze c$emo+inezia" fagocitoza si citoto*icitatea prin care contri uie la asanarea particulelor inflamatorii" cu mentiunea ca functiile acestor celule profesionale nu sunt total independente" ci sunt dependente de participarea unor celule cu rol accesor" precum celule endoteliale" trom ocite" mastocite si azofile. Celule proinflamatorii care participa la reparatia tisulara (le stimuleaza etapa finala" cea de reparatie. #cestea sunt fi ro lastii (rol decisi! in etapa de fi roplazie)" celulele endoteliale (rol in progesul de angiogeneza)" celulele epiteliale (rol in refacerea epiteliului)" celulele parenc$imatoase cu capacitate de regenerare (e*.' $epatocitele inter!in in procesul de !indecare si reparatie postlezionala in cazul unor inflamatii acute sau cronice ale ficatului).

Sectoarele de distributie ale celulelor profesionale proinflamatorii

Sectorul medular
)aca neutrofilele,eozinofilele parasesc madu!a $ematogena cu intregul ec$ipament enzimatic necesar functiilor lor" monocitele parasesc madu!a incomplet maturate" definiti!area a!and loc dupa patrunderea lor in tesuturi atunci cand ele se si transforma in macrofage.

Sectorul circulant sau vascular

#cesta se imparte in' Compartiment central sau a*ial (in a*ul flu*ului sang!in) cel mai ine reprezentat din punct de !edere cantitati! Ccompartiment marginal (aflat intr-un permanent contact cu endoteliul !ascular) #cesta este de importanta cea mai mare in initierea reactiei inflamatorii. 0eucocitele marginate sta ilesc in permanenta contacte multiple si mo ile cu endoteliul !ascular din intregul organismul. (le practic se rostogolesc pe suprafata endoteliala su actiunea fortelor mecanice" sta ilind contacte receptoriale mo ile cu endoteliul !ascular (marginatie leucocitara sau rolling leucocitar).

Sectorul tisular
In conditii fiziologice netrofilele si monocitele patrund in cantitate mica in tesuturi" fiind atrase in permanenta in tesuturi de micile cantitati de componenta C3a a complementului" care se genereaza in permanenta in mici cantitati prin functia continua a caii alternati!e de acti!are a sisteumului complementul. -eutrofilele si macrofagele recunosc si capteaza in !ederea fagocitari fragmente de matrice e*tracelulara in!ec$ita sau celule moarte prin im atranire si care 3

Fiziopatologie Curs 1 08.10.2013 tre uiesc eleminate din tesuturi. In conditiile e*istentei unui focar inflamator" in acel focar se genereaza si eli ereaza cantitati mult mai mari de C3a" iar ca urmare neutrofilele si monocitele patrund masi!" dar doar local in zona lezionata. #cum au rolul de a recunoaste si de a capta si fagocita diferite detritusuri rezultate in urma leziunilor (care se regasesc in cantitate mult mai mare celule straine" acteriane etc.)

Etapa vasculara a inflamatiei

Consta intr-un aflu* de celule proinflamatorii la ni!elul peretilor !asculari din aria tisulara lezata. #cest proces de atasare a diferitelor celule proinflamatorii se numeste aderare leucocitara si se desfasoara in mai multe faze'

Aderarea reversibila
.resupune sta ilirea unor contacte receptoriale intre leucocitele marginale si celulele endoteliale" care sunt contacte multiforme" mo ile" dar permanente realizate in cadrul fenomenului de rolling leucocitar su actiunea fortei mecanice a flu*ului sang!in. #derarea re!ersi ila se intalneste in mod fiziologic si permanent pe intreaga suprafata endoteliala din organism. /eceptorii de adeziune intercelulara sunt cei din clasa selectinelor. %electinele sunt glicoproteine transmem ranare formate dintr-un segment e*tracelular cu mai multe domenii structurale" un segment foarte scurt transmem ranar care ancoreaza intreaga structura la mem rana si unul scurt su mem ranar sau intracelular. %egementul e*tracelular al selectinelor are trei domenii structurale. )omeniul lectinic" situat la e*tremitatea li era" este receptorul propriu-zis" fiind capa il sa recunoasca si sa se lege de lectine. 0ectinele sunt niste glicoproteine mem ranare particulare cu functie de receptor" foarte ogate in treonina si serina" intens glicozilate si intens sialiate. )omeniul recunoaste si se leaga de structurile glucidice ale lectinelor. Celelalte doua domenii sunt" dinspre e*tremitatea li era spre mem rana" un domeniu (1F-li+e si un domeniu format din sec!ente repetiti!e de aminoacizi. (*emple de selectine sunt' %electina 0 (prezenta pe toate leucocitele in mod constituti!" adica nu este necesarea acti!area meta olica a leucocitelor pentru ca acestea sa prezinte pe mem rana selectina 0) are ca si contrareceptor 1l2cam 1" o lectina prezenta in mod constituti! pe celulele endoteliale. %electina 0 se leaga de legaturile glucidice ale lui 1l2cam 1. )e aceasta legatura depinde mecanismul de rolling. /olul rollingului leucocitar este urmatorul leucocitele aderate re!ersi il" marginale supra!eg$eaza in permanenta tesuturile pentru depistarea e!entuala a unui focar inflamator" ca apoi sa se eli ereze mediatori in cazul in care acesta e*ista. %electina ( -u este o selectina constituti!a" ci se e*prima numai in conditii inflamatorii" e*primarea ei fiind stimulata de o serie de cito+ine (I01" 3-F). 4olecula de selectina ( se gaseste depozitata in corpusculii 5ei el-.alade" care se gasesc in citoplasma celulelor 6

Fiziopatologie Curs 1 08.10.2013 endoteliale. Contrareceptorul ei este oligoza$aridul 0e7is" (--acetil-lactozamina glicozilata). -ici aceste lectine nu sunt e*primate in mod constituti! pe leucocite" ci doar cand apare un mediu inflamator. In acelasi timp se e*prima si selectina ( pe endoteliu. )omeniul lectinic al selectinei ( se leaga de legaturile glucidice ale lectinelor. %electina ( este o selectina de alarma" de aparare pentru leucocitele de&a aderate intr-un anumit punct" astfel incat acele leucocite pot sta ili un contact suplimentar fata de cel fiziologic" iar aderarea lor se consolideaza. %electina . (ste numita asa deoarece a fost descoperita pe plac$ete" dar este prezenta si pe celulele endoteliale" neconstituti!" fiind e*primata numai atunci cand celula este stimulata de trom ina" $istamina" +inine sau prostaglandine. Contrareceptorul ei este p lectina prezenta pe leucocit in mod neconstituti!" numita ligand granular pentru selectina . (.%10). %i aceasta este o selectina de alarma" semnaland aparitia unui focar inflamator.

Aderarea ireversibila
/eceptorii implicati in aceasta etapa apartin clasei integrinelor" prezente pe leucocite" si superfamiliei imunoglo ulinelor" prezente pe celulele endoteliale. #ceste contacte sunt foarte solide si niciunul din cele doua tipuri de receptori nu este e*primat in mod constituti! pe suprafata celulelor implicate. Integrinele sunt glicoproteine transmem ranare $eterodimerice care" ca si recceptori mem ranari" sunt implicate in mai multe functii leucocitare adeziunea intercelulara in aderarea ire!ersi ila" recunoasterea si captarea unor particule in !ederea fagocitarii lor si functia de locomotie a leucocitului odata intrat in focarul inflamator. %unt formate din lanturi 8 si 9" lantul 8 fiind foarte !aria il" pe cand cel 9 este constant. (*ista trei tipuri de lanturi 9" iar ca urmare e*ista trei clase de integrine 91" 92 si 93. 4ai importante pentru reactiile inflamatorii sunt 91 si 92. Cate!a e*emple de integrine sunt' 92 : 82a ; 0F#1 (leucoc2te function-associated antigen 1) #re ca si contraligant IC#4 (intercellular ad$esion molecule). 0egatura dintre 0F#1 si IC#4 este foarte solida si asigura aderarea ire!ersi ila. 92 : 82 ; C/3 (complement receptor 3 receptor pentru componentul C3 al complementului) #cesta se genereaza in cantitati mici in permanenta in mod fiziologic. C3 functioneaza ca opsonina. %e leaga foarte usor de structuri glucidice sau protidice aflate in componenta mem ranelor celulare. /olul C/3 este de a capta particulele ce urmeaza sa fie fagocitate in cadrul unui focar inflamator. 92 : 82c ; C/6" cu functie asemanatoare C/3 91 ; <0#6 (!er2 late antigen) #cesta necesita acti!area meta olica completa a leucocitelor si are rol in locomotia leucocitara in tesut" e*primandu-se pe pseudopodele leucocitului. <0#6 recunoaste si se leaga de mici sec!ente de 3-6 aminoacizi din structura colagenului din matricea e*tracelulara (acid aspartic" acid glutamic" serina). =

Fiziopatologie Curs 1 08.10.2013

Diapedeza
0eucocitul acti!at eli ereaza o colagenaza care pe de o parte rela*eaza &onctiunile interendoteliale si pe de alta parte lizeaza limitat mem rana azala a capilarului in zona &onctiunii. #stfel se creeaza o resa minuscula prin care leucocitul poate inainta prin tesut" a!and ca punct de spri&in aderarea ire!ersi ila.

>