Combine Result 2

An universitar 2010-2011
Interaciuni de tip farmacocinetic

1. La nivelul absorbiei In cazul administrrii orale, n administrare concomitent, colestiramina scade absorbia urmtoarelor grupe de substane farmacologic active: digitalice, diuretice tiazidice, antidiabetice orale, anticoagulante orale cumarinice, salicilai, Fenilbutazon. (comprimatul 18) Tetraciclinele formeaz complexe inactive cu substanele care conin ioni metalici bi- sau trivaleni (Ca2+, Al3 +, Mg2 +, Fe2 +, Fe3 +), complexele inactive astfel formate eliminnduse ca atare pe cale intestinal. (cp 18) Blocantele receptorilor histaminergici H2 reduc absorbia Ketoconazol. (cp 444) Antiacidele scad absorbia gastro-intestinal a: Digoxin, tetracicline, chinolone, Ketoconazol, Itraconazol, compui cu fier, Acid urosodeoxicolic. (cp 441) Eritromicina crete concentraia plasmatic a digoxinului, deoarece distruge flora intestinal care inactiveaz o parte din digoxinul administrat pe cale oral. (903) Eritromicina crete biodisponibilitatea anticoagulantelor orale. (903) Absorbia poate fi influenat de alimente: o redus pentru: Ampicilin, Captopril etc. o crescut pentru: Ketoconazol n prezena Coca Cola; Griseofulvin n prezena alimentelor grase; o nu este influenat pentru: Amoxicilin, Doxiciclin. (cp 18) 2. La nivelul transportului plasmatic al medicamentelor Fenilbutazona poate deplasa Warfarina de pe proteinele de legare, crescnd concentraia plasmatic a fraciilor libere de Warfarin, astfel nct se produce creterea riscului de accidente hemoragice. (cp 424) Glucocorticosteroizii scad nivelul plasmatic de salicilai prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490) Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabeticele orale cresc concentraiile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490) Cloralhidrat poate deslocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice i, astfel, produce creterea efectului anticoagulant. (cp 639) Fenilbutazona i sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic. (cp 663) 3. La nivelul metabolizrii n cazul administrrii concomitente a unor substane farmacologic active cu capacitate inductoare sau inhibitoare a enzimelor metabolizatoare hepatice exist: (cp 28) riscul creterii anormale i/sau ntr-un timp scurt a concentraiei metaboliilor activi (i, astfel, potenial toxic crescut) sau riscul scurtrii timpului de aciune, prin metabolizarea de inactivare ntr-un timp mult mai scurt. Inductoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 26, 424, 635) hipnotice (de exemplu, barbituricele); anticonvulsivante (de exemplu, Carbamazepin, Fenitoin); chimioterapice antibacteriene (de exemplu, Rifampicin);
Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc
unii hormoni (de exemplu, steroizii anabolizani); hidrocarburi cancerigene, ca: 3,4-benzpirenul, 3-metilcolantrenul; altele: Spironolactona, etanolul, nicotina. Inhibitoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 27, 424, 444, 635, 903) Allopurinol (uricostatic); Cimetidin (blocant al receptorilor histaminergici H2); Ketoconazol (antifungic); Fenilbutazon (antiinflamator nesteroidian); chimioterapice antibacteriene (Sulfonamide, Metronidazol, Cloramfenicol, Izoniazid, Eritromicin, Claritromicin); antipsihotice inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (Sertralina, Fluoxetina); Disulfiram (inhibitor al alcooldehidrogenazei). 4. La nivelul eliminrii Probenecid ntrzie eliminarea Penicilinei G, a Indometacin, sulfonamide antidiabetice, Metotrexat, derivai iodai, prin competiie pentru acelai transportor tubular renal de secreie tubular. (cp 29, 530) Penicilina G competiioneaz cu Acidul acetilsalicilic la mecanismul de secreie tubular renal i scade efectul uricozuric al acestuia. (cp 490) Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhib clearance-ul renal al medicamentelor bazice secretate de tubii renali (Procainamida). (cp 444) Prin alcalinizarea urinii: Acetazolamida crete eliminarea de salicilai i crete eliminarea complexelor formate de agenii chelatori cu metalele grele. (cp 490) Prin acidifierea urinii: Clorura de amoniu scade eliminarea salicilailor. (cp 490) Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007. Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Taru. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Taru. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed. Universitar Carol Davila, 2008 Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfee membranare interaciuni finite medicamente interfee biologice, Ed. Academiei Romne, 1994. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.
Interaciuni de tip farmacodinamic

Administrarea concomitent a dou sau mai multe substane cu efecte sinergice este realizat n scopul sumrii sau potenrii efectului farmacodinamic principal, pentru care substanele sunt indicate. n situaiile cnd nu se realizeaz ajustarea corespunztoare a dozelor i / sau a duratei de administrare, pot fi accentuate efectele adverse ale substanelor respective, obinndu-se chiar efecte toxice. (cp 64) Atropina i butilscopolamina; atropina i scopolamina realizeaz un sinergism de sumare (de exemplu, pentru efectul antispastic). Scopolamina i Papaverina realizeaz un sinergism de potenare (de exemplu, pentru efectul antispastic). Sulfametoxazol i Trimetoprim realizeaz un sinergism de potenare. Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicilai. (cp 490) Acidul acetilsalicilic, n doze antiagregante, asociat cu nitrii/nitrai crete riscul de hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului). Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determin accentuarea unei dislipidemii. (cp 387) Clorpropamida asociat cu diuretice tiazidice determin hiponatremie accentuat. (cp 387) Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ans determin risc de ototoxicitate. (cp 387) Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ans determin risc de condroxicitate. (cp 387) Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagonitii receptorilor vasculari AT1R pentru angiotensina II asociai cu diureticele economisitoare de K+ determin hiperkaliemie accentuat. (cp 387) Diureticele tiazidice / de ans asociate cu digitalice produc hipopotasiemii severe care cresc toxicitatea digitalicelor, de aceea se contraindic aceast asociere. (cp 326) Administrarea concomitent a dou sau mai multe substane poate avea efecte antagonice. Acidul folic nu se asociaz cu medicamente care inhib sinteza de acid folic (sulfonamide, Trimetoprim, Metotrexat, Fenitoin, Izoniazid, contraceptive orale). (cp 400) Sulfonamidele nu se asociaz cu anticoagulante orale, antidiabetice orale, Metotrexat, Fenitoin. (cp 932) Indometacin determin reducerea eficienei diureticelor de ans. (cp 387) n supradozarea de anticoagulante orale se folosete drept antidot Vitamina K. (cp 424) n supradozarea de heparin se folosete drept antidot Protamina sulfat. (cp 419) n supradozarea de pahicurare, pentru decurarizare se folosesc drept antidot parasimpaticomimetice indirecte (Neostigmina, Piridostigmina). (cp 89-90) n intoxicaia acut cu Atropin se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe (Pilocarpina) sau indirecte (Neostigmina). (cp 85, 89) n intoxicaia acut cu organofosforate sau cu muscarin se folosete drept antidot Atropina. (cp 100) Acetilcolina i Atropina, acetilcolina i Scopolamina, acetilcolina i Pirenzepina etc sunt n relaie de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. (cp 65) Morfina i Naloxon, Morfina i Naltrexon, Morfin i Nalmefene etc sunt n relaie de antagonism competitiv pe receptorii opiacei.

18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.
Gallamina este n relaie de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici M2 cardiaci. (cp 65) Noradrenalina/adrenalina i histamina sunt n relaie de antagonism fiziologic la nivel vascular. (cp 65) Crbunele activat este n relaie de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice, deoarece le adsoarbe pe suprafaa sa. (cp 65) Antiacidele sunt n relaie de antagonism chimic cu HCl gastric. (cp 65)
Bibliografie
Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007. Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Taru. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Taru. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed. Universitar Carol Davila, 2008 Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfee membranare interaciuni finite medicamente interfee biologice, Ed. Academiei Romne, 1994. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.
Efecte adverse i toxice ale medicamentelor

Administrarea unui medicament n doze eficiente terapeutic determin, pe lng efectul primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul organului int sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, potennd chiar efectul primar. Alte efecte secundare sunt nedorite i prezint un risc de intensitate mai mare sau mai mic pentru pacient, fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie difereniate de efectele toxice ale unui medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului. Dup mecanismul de producere, reaciile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel: 1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare 2. Idiosincraziile 3. Reaciile imunologice la medicamente 4. Efecte adverse produse din cauza imaturitii enzimatice a unor funcii i a unor structuri anatomice ale noului nscut 5. Mutageneza 6. Carcinogeneza 7. Teratogeneza 8. Efectele secundare n timpul tratamentului infeciilor 9. Obinuina, dependena, adicia la medicamente 10.Tolerana local a medicamentelor. 1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dac doza este suficient de mare. Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toi oamenii dar, pentru aceeai doz, surditatea se produce sau nu, n funcie de sensibilitatea individual (expresie a variaiei biologice), care nu poate fi msurat anterior tratamentului. Tolerana este individual fa de efectele toxice n general, aceeai persoan putnd prezenta sensibilitate excesiv fa de unele medicamente i sensibilitate redus fa de altele. Parial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale n desfurarea etapelor farmacocinetice. 2. Idiosincraziile Aceste reac se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienii care prezint anomalii genetice ale unor enzime ce intervin n metabolizarea medicamentului respectiv. Idiosincrazia const, deci, n declanarea unor reacii particulare ale organismului la un anumit medicament sau grup de medicamente i se manifest prin exagerarea sau diminuarea unor efecte cunoscute sau prin apariia unor efecte noi, deosebite: a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurt durat, inactivat rapid, prin hidroliz, sub aciunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasm i din ficat. Un numr foarte mic de bolnavi nu-i revin din curarizare dect dup cteva ore. La acetia, enzima este atipic i are o afinitate de peste 100 ori mai mic pentru Succinilcholin dect enzima normal. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom. b) Creterea sensibilitii la agenii farmacologici Unele hemoglobine difer de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau prin faptul c au 4 lanuri , n loc de dou i dou . Aceste anomalii au determinare genetic.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Taru 1
Eritrocitele respective au viaa mai scurt i se lizeaz foarte uor n contact cu medicamentele methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la aceti pacieni, anemie hemolitic. c) Scderea sensibilitii al agenii farmacologici Rezistena la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rar, cei afectai avnd nevoie de doze de 20 de ori mai mari dect persoanele normale. Transmiterea este autosomal i dominant. Vitamina K acioneaz prin intermediul unui receptor care produce derepresarea sintezei de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina K de pe acest receptor. Anomalia genetic const n modificarea receptorului, a crui afinitate pentru cumarinice scade, n timp ce rmne nemodificat afinitatea pentru vitamina K. d) Apariia unor efecte calitativ noi Exist o anomalie a eritrocitelor transmis prin cromosomul sexual X, constnd ntr-un deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G6PD). La persoanele cu aceast anomalie, exist o fragilitate anormal a eritrocitului, care se lizeaz, n contact cu medicamente ce nu provoac hemoliz la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu l reprezint anomaliile genetice n sinteza hemului. n acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de ctre medicamente care nu determin aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfonamide, aminofenazon, etc. e) Distribuia anormal a agenilor farmacologici Un exemplu l constituie anomaliile n capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leag tiroxina (TBC), poate fi crescut sau sczut. Anomalia se transmite autosomal dominant. n boala Wilson, ceruloplasmina (protein plasmatic ce conine cupru) este sczut sau absent, acest aspect conducnd la acumularea de cupru n esuturi. Boala se transmite autosomal recesiv. 3. Reaciile imunologice la medicamente n cazul acestor reacii nu exist relaia doz-rspuns. Medicamentele pot activa sistemul imun (SI) pe ci nedorite, reaciile determinate reprezentnd un tip aparte de reacii adverse la medicamente. Reaciile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme diferite: 3.1. Reaciile imunologice acute, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ: anafilaxia, urticaria i angioedemul. IgE se fixeaz pe mastocitele tisulare i bazofilele circulante. Substanele care pot determina acest tip de reacie sunt reprezentate de: -Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele, lincosamidele, Novobiocina -Hormoni: Insulina, Hormonul de cretere -Barbiturice -Compui cu arsen -Compui cu mercur -Neuroleptice: Clorpromazina. -Hidantoine -Compui cu iod -Compui cu brom -Antitiroidiene de sintez: Metiltiouracil, Carbimazol -Sulfonamide
3.2. Reacii imunologice complement-dependente, care implic participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixeaz pe celulele circulante ale sngelui, determinnd liza complement-dependent. Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune: - lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, betablocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina); - anemie hemolitic autoimun (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic); - miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina); - purpur trombocitopenic (Chinidina). Reacia imunologic la Insulin poate fi mediat i de Ac tip IgG. 3.3. Reacii la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implic complexe imune coninnd IgG sau IgM i vasculite multisistemice complement-dependente. Manifestrile clinice ale bolii serului cuprind: erupii cutanate urticariene, artralgii sau artrite, limfadenopatii i febr. Reaciile sistemice apar dup 6-12 zile, de obicei dup ce medicamentul implicat a fost eliminat. De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform. Sindromul Stevens Johnson este cea mai sever form de manifestare a reaciilor imunologice de tip III i include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC i miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice, diureticele de ans (Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazid), iar dintre inhibitorii de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril. Substanele care pot determina reacii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele, penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril. 3.4. Reaciile imunologice mediate celular apar n timpul administrrii locale a medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact). Multe medicamente pot determina reacii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme neimunologice. Dei nu este implicat producia de IgE, simptomele anafilaxiei i reaciile anafilactoide sunt identice. Substanele active care pot determina reacii pseudoalergice sunt reprezentate de: substanele de contrast iodate, n special formele ionice, acidul acetilsalicilic i alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara i derivaii si, analgezicele opioide, unele anestezice locale. Cauzele datorit crora aceste reacii pseudoalergice (urticarie neimunologic i reacii anafilactoide) se manifest numai la o parte a populaiei, sunt necunoscute. Au fost elaborate strategii pentru sigurana administrrii medicamentelor care determin reacii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu antihistaminice anti-H1 i anti-H2 i cu GCS, la pacienii care reacioneaz la substanele de contrast iodate. De asemenea, se evit administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene, la pacienii susceptibili. Unii autori recomand chiar desensibilizarea oral la acid acetilsalicilic. 4. Efecte adverse produse din cauza imaturitii enzimatice a unor funcii i a unor structuri anatomice ale noului nscut La nou-nscut exist o serie de particulariti importante, cum ar fi: -carene enzimatice din cauza imaturitii sistemelor biochimice; -filtrarea glomerular funcioneaz la natere cu un randament de numai 30-50%; -deficit al mielinizrii n substana alb cerebral, etc. Astfel, de exemplu, la nou-nscut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este nc foarte redus, glucuron-conjugarea bilirubinei i a medicamentelor se face numai n mic
msur. Numai puin bilirubin se elimin prin cile biliare, bilirubina liber este crescut n plasm i provoac icterul fiziologic al nou-nscuilor. O parte din bilirubina circulant este legat de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelai situs (de exemplu, sulfonamidele), o deplaseaz, crescnd i mai mult concentraia plasmatic a pigmentului nelegat, care ptrunde n creier, n special n nucleii bazali (icter nuclear). Ptrunderea este facilitat de mielinizarea incomplet. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale irecuperabile. 5. Mutageneza Mutaiile sunt modificri ale materialului genetic din celula animal, a cror urmare este modificarea constituiei ereditare. Dac modificarea genotipului este compatibil cu supravieuirea, ea se va transmite ereditar. Mutaiile pot fi produse: a) spontan, prin mecanisme necunoscute; b) cu radiaii ionizante; c) cu ageni chimici (mutageni). Mutaiile sunt greu de observat la om, fiindc nu l afecteaz pe purttor i se manifest numai dac acesta are descendeni. Dac mutaiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste multe generaii, cnd ntmplarea face s se ntlneasc doi gamei heterozigoi n raport cu aceeai alel recesiv. Se apreciaz c aproximativ 33% din populaie prezint o mutaie nou, ce nu poate fi gsit la nici unul dintre prini. O parte dintre mutaii sunt reparate i lanurile ADN sunt aduse la forma iniial, de ctre mecanisme reparatoare celulare. Mutagenii sunt ageni care cauzeaz mutaii. Mutagenii induc alterri ale ADN-ului, ceea ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, n condiiile unei reparri defectuoase, se formeaz secvene anormale, ce vor fi transmise n celulele fiice. Aceste procese vor induce, n consecin, defecte la natere, prin afectarea dezvoltrii organelor, care vor iniia dezorganizarea creterii i diferenierii. ntre substanele mutagene se pot enumera: -alchilanii i antimetaboliii folosii n terapia cancerului; -nitriii anorganici utilizai pentru conservarea crnii; mutagenicitatea nitriilor organici folosii n terapia anginei pectorale este discutabil (nu a fost demonstrat); -alcoolul etilic i nicotina (aciune mutagen demonstrat experimental). 6. Carcinogeneza Cancerogeneza este un proces multistadial i de lung durat, constnd n transformarea unei celule normale n celul malign. Are dou etape distincte: iniierea i promovarea. Astfel, n cancerul indus chimic se deosebesc dou faze: 6.1. Etapa de iniiere a carcinogenezei reprezint o modificare celular ireversibil, necesar, dar nu suficient pentru a produce cancerul (unele substane, cum ar fi, uretanul, produc numai iniierea). n aceast prim etap se produce o alterare a genomului celular sub aciunea unor factori genotoxici factori cancerigeni. Mutaia somatic indus de aceti factori poate fi reproductibil i susceptibil s modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau poate s fie letal pentru celula somatic. Aciunea factorilor cancerigeni este de lung durat i, n final, poate s apar celula iniiat" malign.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Taru
6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza n care substanele promotoare singure nu produc cancer, dar l produc acolo unde iniierea a fost efectuat n prealabil (de exemplu, uleiul de croton). Iniierea unei celule somatice n procesul de cancerogenez i transformarea ei n celul malign n urma aciunii factorilor care altereaz informaia genetic este urmat de proliferare malign n prezena unor factori favorizani ai cancerizrii. Aciunea factorilor favorizani ai cancerogenezei definete a doua etap a cancerizrii promovarea. Exist hidrocarburi cancerigene ce produc att iniierea, ct i promovarea. Factorii cancerigeni sunt reprezentai de: - radiaiile ionizante; - unele virusuri; - agenii chimici: hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul); aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce rezult din metabolizarea 2-naftilaminei folosit n industria coloranilor); coloranii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul); nitrosaminele; uretanul; substanele alchilante i arilante, etc. Cancerul (neoplazia) este o proliferare celular nengrdit i metastazant, a unor celule somatice ce au suferit transformri caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlat de mecanismele ce limiteaz creterea i diviziunea n esuturile difereniate. Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaii somatice, deoarece agenii mutageni au i aciune cancerigen i, de asemenea, multe substane cancerigene au i aciune mutagen. Cancerigenele pot avea i aciune teratogen. n legtur cu mecanismul de aciune al substanelor cancerigene, exist mai multe ipoteze: -legarea covalent la ADN; -alchilarea sau arilarea constituienilor celulari; -deleii cromosomiale n momentul cancerizrii, celula nceteaz s mai fabrice unele dintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza c unele cancerigene ar aciona prin mpiedicarea funciei sau producerii moleculelor cu rol de represori i derepresori ai transcripiei codului genetic. Locul de aciune al substanelor cancerigene este diferit: -cancerigene ce acioneaz la locul de aplicare al substanelor, cum ar fi, la nivelul pielii (de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele i de sarcoame la injectarea s.c.); -cancerigene ce acioneaz la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat n dieta obolanilor, produce cancer mamar). Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliii lui. Diferenele de specie i ras n susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacitii diferite de metabolizare, inactivare i eliminare a xenobioticelor. Un alt factor ce influeneaz carcinogeneza l reprezint constituia genetic: unele forme de cancer apar mai frecvent n anumite familii; la gemenii monozigoi se ntlnesc mai frecvent tumori maligne de acelai tip, dect la ceilali frai. Hormonii necesari troficitii unui organ pot stimula i creterea tumorilor organului respectiv (de exemplu, Testosteronul stimuleaz cancerul de prostat); o stimulare hormonal prelungit poate duce la cancerizarea organului int (exemplu: stimularea prelungit a tiroidei, prin hormonul tireotrop).
7. Teratogeneza Teratogeneza reprezint procesul care conduce la malformaiile ftului, proces cauzat de teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi ncadrate n dou mari categorii, bazate pe etiologia malformaiilor congenitale determinate: a) erori in programarea genetic cauzate de devierea genotipului embrionar sau probabilitatea sczut pentru eroare viznd un genotip normal; b) ageni sau factori ce interacioneaz cu embrionul n timpul dezvoltrii acestuia. Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltrii embrionului sau ftului. Teratogenii pot conduce la ntreruperea sarcinii sau pot cauza malformaii congenitale. n majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionar se face pe baza unui program complicat, n care fiecare etap presupune realizarea integral a etapei precedente, iar dezvoltarea n paralel a multiple esuturi i organe presupune respectarea corelaiilor nscrise n programul genetic, simple ntrzieri, chiar de scurt durat, determinate n dezvoltarea unei structuri anatomice de ctre un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi recuperat i copilul se nate cu anomalie congenital. Malformaiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la natere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind i unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se folosete numai pentru acei ageni chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizturi palatale, focomielie, anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcionale sunt denumii ageni dismorfogeni. Agenii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentai de: citostatice; hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron); Talidomida; Debendox; barbituricele; Fenitoin; Vitamina D (n exces); Alcoolul (alcoolismul cronic). La aceste medicamente, unii autori adaug: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele, derivaii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agenii antitiroidieni. Consumul substanelor contraceptive n timpul primelor sptmni de sarcin poate avea un efect teratogen. Agenii teratogeni includ i ageni infectioi (virusul rubeolei, cytomegalovirus, virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), ageni fizici (ageni ionizani, hipertermia), factori ce privesc starea de sntate a mamei (diabetul), ageni chimici, alii dect medicamentele (compui organici ai mercurului, erbicide, solveni industriali). O concentraie normal a vitaminei A este absolut necesar pentru dezvoltarea embrionar, ns un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este indicat ca, n timpul sarcinii, s se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700 micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (n special, la nivelul rinichiului). 8. Efectele secundare n timpul tratamentului infeciilor Din microorganismele omorte prin administrarea de chimioterapice antiinfecioase se elibereaz toxine ce produc efecte septice, care se ncadreaz n reacia Herxheimer. De aceea, atunci cnd este de ateptat o reacie Herxheimer intens, terapia trebuie nceput cu doze mici (de exemplu, doze mici de Cloramfenicol n febra tifoid, doze mici de Penicilina G n sifilis, doze mici de tuberculostatice n TBC). Medicaia infeciilor, n special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele), provoac deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,
tegumente, etc. Consecina o constituie frecventa apariie a micozelor i a suprainfeciilor, ntre care cele cu stafilococi rezisteni la chimioterapicele antibacteriene. 9. Obinuina, dependena, adicia la medicamente Obinuina la un medicament este o scdere a reactivitii dup administrarea repetat a medicamentului respectiv, pentru meninerea constant a efectului fiind necesar creterea progresiv a dozei. Cauzele obinuinei pot fi: modificare n farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapid, prin inducie enzimatic); scderea numrului de receptori sau trecerea lor dintr-o form n activ ntr-una inactiv (de exemplu, scderea numrului de receptori la Insulin n hiperinsulinemie); reacii homeostatice ce antagonizeaz efectul unui medicament (de exemplu, reglarea secreiei de hormon tiroidian prin nivelul concentraiilor plasmatice ale acestuia); mecanisme necunoscute. Obinuina se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substane. De exemplu, la opiacee, obinuina se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipaia necednd, indiferent de durata administrrii. Tahifilaxia este o obinuin ce se instaleaz rapid. Nu poate fi nlturat prin creterea dozei. Mecanismele implicate pot fi: a) depleia depozitelor de mediatori ntr-un ritm mai rapid dect cel de refacere (de exemplu, tahifilaxia la Efedrin); b) depolarizarea: dozele cresctoare progresive de acetilcolin determin stimulare tot mai puternic a structurilor sensibile, dar peste o anumit doz, aciunea dispare i stimularea nu se mai produce, orict s-ar mri doza (motivul este meninerea membranelor celulelor reactive n stare de depolarizare continu). Dependena. O serie de substane, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot ndeprta stri psihice neplcute, pot provoca o senzaie de bun stare psihic i fizic sau creterea acestei senzaii, dac ea exist n prealabil, pn la atingerea strii de euforie. Fenomenul se poate produce att la oameni bolnavi, ct i la oameni sntoi. Euforia este o stare subiectiv plcut, n care individul se simte satisfcut sub aspect fizic i psihic, de propria sa persoan i netulburat sau deplin satisfcut de tot ceea ce l nconjoar. Substanele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, n funcie de particularitile psihice, starea general a sntii i de factorii de mediu, stri de farmacodependen. n instalarea unei stri de farmacodependen, se deosebesc dou etape: instalarea dependenei psihice, urmat de instalarea dependenei fizice. Dependena psihic se caracterizeaz prin: a) senzaia unei cerine (care este foarte puternic, dar nu are caracter irezistibil) de a consuma produsul respectiv, pentru a obine o stare de bun dispoziie sau pentru a ndeprta proasta dispoziie instalat la ntreruperea consumrii sau din alte motive; b) tendina de a crete doza consumat este limitat sau absent; c) dependena psihic nu este nsoit de o dependen fizic, iar consumul produsului, fa de care persoana este dependent psihic, poate fi ntrerupt, fr a se produce o suferin somatic, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificulti psihice, cefalee, insomnii; d) efectele nocive, cnd exist, privesc pe dependent (de exemplu, n cazul tutunului), dar uneori (n cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise i acte antisociale. Dependenele psihice cele mai frecvent ntlnite sunt la tutun, cafea sau alte buturi care conin cafein.
Dependena fizic este o stare de intoxicaie cronic sau periodic, consecin a utilizrii unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera: a) o nevoie irezistibil (compulsiv) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru procurarea cruia dependentul utilizeaz orice mijloace; b) o tendin de cretere a dozei; c) existena dependenei psihice, instalat n prealabil, precum i a dependenei fizice; oprirea sau scderea brusc a consumului euforizantului respectiv produce reacii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului; d) efectele dependenei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, n majoritatea cazurilor, i pe plan social. Prezena simultan a dependenei fizice i a celei psihice se numete adicie. Clinic, nu exist dependen fizic, fr dependen psihic, astfel nct, noiunea de adicie se suprapune practic celei de dependen fizic. Oprirea brusc a consumului substanei care a determinat adicia, produce reacii somatice care se ncadreaz n sindromul de abstinen, ce difer n funcie de substana implicat i, uneori, poate provoca moartea dependentului. Alcoolul etilic provoac cele mai frecvente adicii. Alte substane cu aciune asupra SNC, care pot provoca adicie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloralhidratul, opiaceele. Deoarece ntre starea de dependen psihic i fizic exist toate treptele intermediare i, uneori, delimitarea celor dou stri este greu de fcut, OMS a introdus noiunea mai cuprinztoare de farmacodependen. Conform definiiei OMS, farmacodependena este starea psihic, cteodat i fizic, care rezult din consumarea unui agent farmacologic i este caracterizat prin reacii de comportare sau altele n care exist totdeauna nevoia compulsiv de a consuma un agent farmacologic n mod continuu sau periodic, n scopul de a-i simi efectele psihice i, cteodat spre a suprima starea de indispoziie consecutiv abstinenei: obinuina poate coexista sau nu. O persoan poate fi sub dependena mai multor substane. 10. Tolerana local a medicamentelor 10.1. La administrarea parenteral a medicamentelor Deoarece administrarea intramuscular este uneori dureroas, i poate duce la apariia unor complicaii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se prefer administrarea intravenoas. Aceasta are multe avantaje, dar exist i riscuri, cele mai grave efecte adverse locale fiind flebitele si tromboflebitele. Soluiile puternic iritante, administrate intravenos, n ciuda dilurii n snge, pot leza endovena i produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea venei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezint inflamarea venei. Tromboflebita este termenul folosit atunci cnd un tromb intraluminal cauzeaz inflamaia. De obicei tromboflebita intereseaz venele piciorului, dar poate aprea i la nivelul minii. Trombul intraluminal cauzeaz durere, iritaie i poate bloca fluxul sanguin prin ven. n cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea acestuia se recomand ndeprtarea canulei i compresia local cu pansament steril. Injectarea prea rapid a unei substane iritante poate produce spasm vascular. O alt complicaie a cateterismului este embolia gazoas, ca urmare a injectrii intravenoase a unei mici cantiti de aer. Injectarea paravenoas produce tumefiere local, durere care se intensific cu administrarea. Nu se poate aspira snge de pe canul. Reacia local poate fi deosebit de sever, ajungndu-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizrii parenterale de fluorochinolon este flebita. Apariia acesteia este cauzat de lezarea endoteliului i inflamaia consecutiv.
Cateterul venos central este modul de supravieuire a pacienilor care necesit o nutriie parenteral pe termen lung, iar infeciile acestuia reprezint o cauz des ntlnit de spitalizare i morbiditate. Dou complicaii severe ale cateterismului venos sunt celulita i flebita supurativ. Foarte multe soluii injectabile produc reacii inflamatorii i, unele, chiar necroze la locul de injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilin, care pot provoca necroze importante i abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramuscular de penicilin apare durerea, care de obicei dispare n cteva ore, poate apare febr, i mai pot aprea erupii de intensitate mic, urticarie, edem angioneurotic discret i trector. Foarte rar pot s apar hemoragii i necroze locale sau regionale. S-au raportat cazuri de necroz aseptic dup injectarea intramuscular de penicilin. Aceasta a fost asociat cu tromboflebita i o alterare sever a strii de sntate. Astfel, s-a demonstrat c durerea persistent cu caracter de arsur la locul injectrii de penicilin poate indica o nclinaie puternic spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat. Ceftriaxon este o cefalosporin semisintetic din grupul chimioterapicelor antibacteriene beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei bine tolerat, efectele negative fiind rare, uoare i dispar dup ncetarea tratamentului. Tolerana local este bun. Cazurile de flebit sunt foarte rare. Soluiile uleioase nu sunt niciodat complet resorbite, reaciile de corp strin determinate, ducnd la nchistarea unei proporii variabile din produsul injectat, cu formarea unor noduli, ce se menin pentru tot restul vieii. n funcie de numrul injeciilor administrate, toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze i retracii musculare, cu grade diferite de impoten funcional. Numeroase flegmoane apar dup injeciile cu substane puternic vasoconstrictoare (adrenalina) sau cu soluii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezisten antiinfecioas sczut, din cauza diferitelor tare organice. n flegmonul post-injecional, cauza principal e reprezentat de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie. Sindromul Nicolau, numit de asemenea i embolica cutis medicamentosa, este caracterizat de dermatita bine circumscris i necroz aseptic dup injecie intramuscular. Sau raportat cazuri de necroz sever la cteva zile dup injectarea intramuscular de hidroxizin. Un efect rar i devastator al terapiei cu warfarin este necroza pielii, o consecin a trombilor ocluzivi din vasele pielii i ale esutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indus de warfarin ncepe dup 3-5 zile de la nceperea tratamentului. Folosirea de doze mari de la nceput, obezitatea i sexul feminin par s creasc riscul. Persoanele cu deficien ereditar de protein C, o protein natural anticoagulant, au cel mai mare risc, chiar dac sunt heterozigoi. Gentamicina nu se absoarbe pe cale oral, dar dup administrare intramuscular se absoarbe bine i are o tolerana local bun. Eritromicina se absoarbe bine dup administrare oral i difuzeaz bine n esuturi. Are o toleran digestiv bun, dar este mai greu tolerat intramuscular sau intravenos. 10.2. La administrarea sistemic a medicamentelor Administrarea oral a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite n tratamentul durerii uoare i moderate. Poate s apar sngerare gastrointestinal, att datorit substanelor, ct, mai ales datorit combinrii acestora cu alte substane cu efecte similare, cum ar fi, alcoolul. Avnd n vedere lezarea gastric produs de acidul acetilsalicilic prin aciune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale. Ibuprofen, naproxen i diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care n mod curent sunt eliberate fr prescripie medical i sunt cel mai adesea recomandate ca analgezice n artrit i alte dureri reumatismale, ntinderi musculare, luxaii, dureri menstruale, cefalee i durere dentar. Aceste medicamente afecteaz n proporii diferite integritatea mucoasei gastrice.
Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul poate duce la o cretere a pierderii de snge la nivel intestinal i lezarea mucoasei gastrice. Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce iritaie gastric, datorit faptului c inhib selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2). 10.3. La administrarea extern a medicamentelor Pentru numeroase antiinflamatoare indicate n durerile musculare i articulare se prefer administrarea local, percutan. Tolerana local sczut, poate determina, n cazul medicamenteor administrate extern (pe tegumente sau mucoase) apariia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanat sau iritarea mucoaselor bucal, conjunctival, nazal, rectal, vaginal). Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele mai active antiflogistice i antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sintez. Keptoprofenul se folosete pentru tratamentul percutan al inflamaiilor articulare, al durerii, al inflamaiilor tendoanelor sau musculare. Tolerana local este bun i poate fi folosit i de persoane cu pielea mai sensibil. Tratamentul afeciunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine tolerat local, dar au aprut i o serie de reacii adverse, cum ar fi, senzaia de arsur, prurit, rosea, deshidratare sau erupii eritematoase. O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, n special dup administrare cronic, modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism i suprainfecii cu oportuniti (infecii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.
10
Principii generale de tratament n intoxicaii

Toate substanele sunt toxice: nu exist nici o substan care s nu fie toxic. Cantitatea este cea care face diferena ntre un toxic i un medicament. (Paracelsus, 1493-1541)
1. Date generale despre intoxicaii

Prin intoxicaie sau otrvire se nelege ansamblul de simptome ce apar dup ptrunderea unui toxic n organism i care constituie o stare patologic manifestat prin alterri metabolice, histochimice, morfopatologice i clinice, care pot fi superficiale sau profunde, reversibile sau ireversibile. Toxicul (substana toxic) este orice substan activ exogen (de natur chimic, biologic sau mineral), care, ptruns n organism pe diferite ci, provoac alterri structurale i funcionale, la diferite niveluri de organizare a materiei vii i care se exprim pe plan clinic printr-o stare patologic. Substana ce produce intoxicaia poate fi: gazoas; lichid; solid. Factorii care influeneaz toxicitatea unei substane sunt reprezentai de: proprietile fizico-chimice ale toxicului; doza de toxic; concentraia toxicului; calea i viteza de ptrundere a toxicului n organism; vrsta, sexul i greutatea corporal a pacientului; predispoziia individual; obinuina i farmacodependena la substana respectiv; regimul alimentar; eventualele stri patologice. Toxicitatea unei substane este relativ. Organismul nu poate diferenia ntre "natural i sintetic; sintetic nu nseamn ntotdeauna toxic, iar "natural nu nseamn ntotdeauna c protejeaz sau c nu prezint riscuri. Orice substan activ trebuie evaluat n context biologic (al comportamentului n organism).
2. Clasificarea intoxicaiilor
Exist mai multe criterii de clasificare a intoxicaiilor. 2.1. n funcie de durata expunerii se descriu intoxicaii: acute (rezult dup o expunere de foarte scurt durat, efectele apar n mai puin de 96 ore); subcronice (rezult dup o expunere de scurt durat expunere subacut, experimental constnd n doze multiple administrate pn la 14 zile sau expunere subcronic, experimental constnd n doze multiple administrate pn la 90 de zile); cronice (rezult dup expunere ndelungat luni sau ani). 2.2. Dup modul de producere intoxicaiile pot fi accidentale; voluntare. 2.3. Dup calea de ptrundere n organism, intoxicaiile pot fi:
prin ingestie (digestive); prin inhalaie (respiratorii); prin contact direct (calea dermic, de exemplu, pentru substanele liposolubile); parenterale; transplacentare. 2.4. n funcie de mecanismul de aciune intoxicaiile pot fi cu: aciune direct asupra structurilor; efect asupra funciei; efecte asupra aparatului genetic al celulei: mutaii genice (modificri n secvena de ADN); aberaii cromozomiale; modificri n numrul cromozomilor. 2.5. n funcie de aciunea toxic asupra organismului un toxic poate avea: toxicitate sistemic (afecteaz ntregul organism sau mai multe organe): acut, subcronic, cronic; toxicitate specific de organ (afecteaz numai anumite organe, fr a afecta organismul ca ntreg).
3. Msuri de tratament n intoxicaii

n tratamentul intoxicaiilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor principii generale: a) stabilirea toxicului; b) intervenia cu msuri terapeutice iniiale: suport al funciilor vitale; c) intervenia cu msuri terapeutice generale: ndeprtarea toxicelor neabsorbite; grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite; d) intervenia cu msuri terapeutice specifice: antagoniti competitivi; antidoturi: fizice; chimice; fiziologice. 3.a. Stabilirea toxicului se va face prin toate mijloacele posibile: anamneza pacientului, informaii de la persoanele care l nsoesc, se caut toate substanele din preajma pacientului, se recolteaz de la pacient probe de snge, urin, fecale. 3.b. Intervenia cu msuri terapeutice iniiale Sunt msuri prestabilite, de resuscitare i stabilizare a funciilor vitale, pentru a asigura supravieuirea intoxicatului i a oferi timpul necesar unei investigri amnunite a acestuia. Intervenia cu aceste msuri se impune conform principiului de baz din toxicologia clinic: ntr-o intoxicaie se urmrete tratarea pacientului i nu a toxicului. Aceste msuri terapeutice constau n: resuscitare cardiorespiratorie; oxigenoterapie; intubaie orotraheal; ventilaie asistat cu presiune pozitiv la sfritul expirului; corectarea echilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic; combaterea i tratamentul convulsiilor i al comei; tratarea ocului; urmrirea diurezei; urmrirea temperaturii corporale.
3.c. Intervenia cu msuri terapeutice generale ndeprtarea toxicelor neabsorbite Pentru toxicele ptrunse pe la nivelul pielii, se va face spltura tegumentelor cu mult ap i spun (cel puin, 15 minute). Dac toxicele au ptruns prin sacul conjunctival, se vor spla abundent ochii cu mult ap sau cu ser fiziologic, n jet cu presiune mic, circa 10-15 minute. Pentru toxicele ingerate exist mai multe tipuri de msuri terapeutice: i. Provocarea vrsturii (emezei) este util doar n primele 2-3 ore de la ingestie, cnd nc toxicul nu a fost absorbit. Unii autori admit c eficiena acestei msuri poate rmne semnificativ pn la maxim 4 ore postingestie. Provocarea vrsturii se poate realiza prin: - stimularea mecanic faringian; - administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indicaia siropului de Ipeca se recomand la maximum 4-6 ore dup ingestia toxicului, cu excepia situaiilor care ntrzie motilitatea i absorbia (alimente n stomac, antinevralgice, opiacee etc.); - administrare de Apomorfin, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptorii opiacei - produce greuri i vrsturi prin mecanism central); unii autori contraindic aceast msur terapeutic din cauza efectelor sale adverse, cum sunt sedarea i deprimarea respiratorie. Dac dup administrarea apomorfinei, persist depresia respiratorie, se administreaz un antagonist al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blocheaz aciunea apomorfinei i, mai ales, nltur deprimarea respiratorie produs). Apomorfina nu se administreaz n intoxicaia acut cu opiacee, deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratori la variaiile concentraiei de CO2, accentund deprimarea respiratorie. Provocarea vrsturii prezint urmtoarele contraindicaii: - copii sub 6 luni; - com (risc de aspirare a coninutului gastric i asfixie); - intoxicaii cu acizi sau baze (o nou trecere a toxicului la nivelul mucoasei agraveaz leziunile, iar efortul poate produce perforaii); - intoxicaii cu solveni organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimic); - persoane cu afeciuni cardiovasculare (risc de colaps); - persoane n vrst, cu ateroscleroz cerebral, hipertensiune arterial (pericol de hemoragie cerebral); - pacieni cu emfizem (risc de pneumotorax); - gravide (risc de declanare a travaliului). Exist situaii n care administrarea crbunelui activat este o alternativ preferabil la provocarea vrsturii, avnd o eficien egal cu siropul de Ipeca, dar i o siguran mai mare. Aceste situaii pot fi date de: - compui care pot produce rapid declanarea de convulsii (antidepresive triciclice, stricnin, camfor, izoniazid); - compui care se absorb rapid i genereaz rapid coma (cloralhidrat, antidepresive triciclice); - bolnavi cu tulburri de hemostaz; - vrsturi intense provocate de intoxicaii; - bolnavi cu hipertensiune arterial; - sarcin n ultimul trimestru. ii. Spltura gastric se realizeaz cu sonde moi tip Fouch, pentru ndeprtarea toxicelor neabsorbite din stomac. Este eficient n primele 3-6 ore postingestie. Spltura poate fi simpl, cu cantiti mici de lichid 100-150 ml, repetat pn la 1-2 l.
La lichidul de spltur se poate aduga crbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafaa sa, mpiedicnd absorbia acestuia. n lichidul de spltur se mai poate aduga NaCl, soluii slab acide sau antidoturi. Numai anumite intoxicaii necesit utilizarea unor soluii speciale de lavaj: bicarbonat de sodiu (pentru intoxicaiile cu fier), acetat de amoniu (n intoxicaiile cu formaldehid), gluconat de calciu (pentru intoxicaiile cu acid oxalic, fluor) etc. Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% sunt utilizate n intoxicaiile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora. Laptele i albuul de ou sunt utile n intoxicaia cu clorur mercuroas i fenoli. Contraindicaiile splturii gastrice sunt cele menionate la provocarea vrsturii, la care se adaug urmtoarele: + convulsii; + bolnavi cu agitaie psihomotorie; + intoxicaii cu substane proconvulsivante (de exemplu, stricnina); n aceste cazuri, prin introducerea sondei gastrice, exist riscul de cretere a frecvenei i severitii crizelor convulsive. !!! Spltura gastric se poate realiza la comatoi, numai dup intubaie orotraheal. iii. Administrarea de purgative se face pentru ndeprtarea toxicului ingerat i a eventualilor produi rezultai din biotransformarea acestuia sau chiar ndeprtarea toxicului ce se elimin prin bil sau prin mucoasa intestinal. Se administreaz per os sau pe sond gastric sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, n cantitate de 30 g, dizolvate n 200 ml ap. Se prefer purgativele osmotice, cu excepia intoxicaiei produse cu acizi, baze sau solveni organici. Administrarea purgativelor prezint urmtoarele contraindicaii: - abdomen acut chirurgical; - sarcin; - intoxicaia acut cu acizi sau baze. n intoxicaia cu fenoli se administreaz ulei de ricin, 30-120 ml. iv. Administrarea de diuretice se prefer diureticele osmotice. Dac n intoxicaie este implicat un nefrotoxic (att prin el nsui, ct i prin metaboliii si activi), se folosesc cu precauie diuretice de ans (de exemplu, Furosemid i.v.). Grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite i. Diureza forat se practic pentru substanele cu eliminare la nivel renal. Se administreaz soluii hiperosmolare sau volume mari de soluii izotonice la care se adaug un diuretic de ans, Furosemid, iv. n intoxicaiile cu substane al cror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii, se administreaz perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic; - glucoz; - bicarbonat de sodiu. n intoxicaiile cu substane al cror clearance renal este crescut prin acidifierea urinii, se administreaz perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic, glucoz;
- clorur de amoniu. n intoxicaiile n care clearance-ul renal al toxicului nu este influenat de alcalinizarea sau acidifierea urinii, se practic diurez osmotic neutr, cu: - Manitol; - ser fiziologic, glucoz; - clorur de potasiu. Contraindicaii: - simptome de edem cerebral sau edem pulmonar; - insuficien cardiac congestiv cronic; - suspiciuni de hemoragie cerebral; - insuficien renal cronic. ii. Hemodializa Indicaii: - intoxicaii cu substane cu dializan mare (toxice cu greutate molecular mic, care nu se leag covalent de proteine: de exemplu, barbiturice, izoniazid, difenilhidantoin); - intoxicaii cu substane nefrotoxice (etilenglicol, tetraclorur de carbon, sruri solubile de Hg, Pb, As, toxice din Amanita faloides, chimioterapice antibacteriene nefrotoxice). Contraindicaii: - hemoragii digestive; - hemoragii cerebrale recente; - alergie la heparin. iii. Exsangvinotransfuzia Indicaii: - se aplic mai ales la intoxicaiile copiilor; - intoxicaii ce evolueaz cu hemoliz intravascular; - intoxicaii ce evolueaz cu insuficiena renal acut; - intoxicaii n care substanele toxice realizeaz concentraii mari n snge. iv. Hemoperfuzia const n trecerea sngelui printr-un cartu filtrant, n care se gsete crbune activat sau un schimbtor de ioni. Indicaii: - n intoxicaii severe, cnd terapia funcional i de susinere nu amelioreaz evoluia clinic; - com toxic profund; - complicaii pulmonare grave; - com profund sau stop cardiorespirator tranzitor, care a necesitat ventilaie imediat. 3.d. Intervenia cu msuri terapeutice specifice Msurile terapeutice specifice constau n utilizarea de antagoniti competitivi ai receptorilor sau inhibitori ai situsurilor enzimatice pe care acioneaz toxicele sau n utilizarea de antidoturi. i. Antagonitii competitivi acioneaz conform legii aciunii maselor, cuplndu-se cu situsului de afinitate al receptorului i blocnd cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, se antagonizeaz reacia de rspuns iniiat de agonist. Exemple: Atropina = antidot n intoxicaia acut cu organofosforate; Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi n intoxicaia acut cu atropin;
Flumazenil = antidot n intoxicaia acut cu benzodiazepine; Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi n intoxicaia acut cu morfin sau cu derivai opiacei de sintez i de semisintez (agoniti ai receptorilor opioizi). ii. Antidoturile sunt substane care au proprietatea de a inactiva toxicul, interacionnd cu acesta. o Antidoturile fizice Mecanismul de aciune este fizico-chimic simplu, legturile rezultate fiind stabile pentru maximum 4 ore, astfel nct, este necesar grbirea evacurii complexului format, prin administrarea de purgative. n caz contrar, legturile se rup i toxicul este din nou eliberat. De exemplu, crbunele activat adsoarbe toxicul, formnd un complex inactiv, care nu se absoarbe, ci se elimin pe cale intestinal. o Antidoturile chimice Sunt ageni chelatori, ce posed grupri sulfhidrice sau amino, care reacioneaz cu ionii metalici din toxice, formnd compui inactivi, care sunt rapid eliminai pe cale renal. Un inconvenient ce apare n aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul c aciunea lor este limitat de fenomenul de interferen i inhibiie competitiv. n organism exist numeroase metale indispensabile vieii celulare i ageni chelatori naturali, cum sunt enzimele i compuii cu grupri sulfhidrice, ca cisteina i derivaii si. Astfel, chelatorii endogeni pot intra n competiie cu chelatorii antidot, mpiedicnd eliminarea toxicului din organism. Agenii chelatori acioneaz i asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor chela; astfel, apare o competiie ntre ionii metalici ai toxicului i ionii endogeni. n exemplul dat, se produce eliminarea crescut a calciului din organism, adic hipocalcemie. De aceea, tratamentul cu ageni chelatori se va face sub controlul calcemiei i pe o durat de 2-4 zile, pentru evitarea unei mobilizri active a ionilor metalici, ce poate antrena reacii adverse, mergnd pn la oc anafilactic. Agenii chelatori formeaz cu ionii metalici compui relativ stabili, care se desfac i, astfel, toxicul se acumuleaz la nivel renal, producnd nefrotoxicitate. De aceea, este necesar grbirea eliminrii acestor complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimin la nivel renal, predominant prin mecanism tubular, dar i prin filtrare glomerular. Exemple: Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat n intoxicaia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb, Co, Zn, Ni. Este contraindicat n intoxicaia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formeaz compui toxici. Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) indicate n intoxicaia cu Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni. DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) utilizat n intoxicaia cu Pb, Hg. Desferal (Deferoxamina) utilizat n intoxicaia cu fier, hemocromatoz, hemolize (cheleaz doar fierul liber, nu i pe cel legat n hemoglobin). D-Penicilamina (Cuprenil) cheleaz ionii de Cu, n boala Wilson (degenerescena hepatolenticular). o Antidoturile fiziologice Sunt substane care acioneaz indirect asupra toxicului, de obicei, prin intervenia unor mecanisme enzimatice. Exemple: Albastrul de metilen utilizat n intoxicaia cu substane methemoglobinizante (nitrii, nitrai, aminohidrazine, anilina, fenacetina).
Alcoolul etilic folosit n intoxicaia cu alcool metilic. Ambele substane folosesc aceeai enzim de metabolizare. Metanolul nu e toxic dect dup metabolizare, cnd rezult formaldehid i acid formic. Astfel, dac antidotul (alcoolul etilic) se administreaz n primele 2 ore de la intoxicaia cu metanol, etanolul capteaz enzima, astfel nct metanolul nu mai poate fi metabolizat. Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu utilizate n intoxicaia cu cianuri.
Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor

Parasimpaticoliticele sunt substane cu aciune inhibitoare asupra componentei parasimpatice a sistemului nervos vegetativ. Clasificarea parasimpaticoliticelor: 1. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice sau Mcolinolitice) 2. Blocante ale receptorilor nicotinici: 2.1. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice sau substane anti-Nn); 2.2. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul jonciunii neuromusculare (miorelaxante cu aciune sinaptic sau curarizante sau substane anti-Nm).
I. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivel neuromuscular i al SNC: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. miorelaxante (anticolinergice centrale antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina; indicaii: spasm muscular localizat al musculaturii striate; 1.2. antiparkinsoniene: clasificare: anticolinergice centrale i periferice: Benztropina; anticolinergice centrale (antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Trihexifenidil, Orfenadrina, Biperiden, Prociclidina, Difenciclimin; indicaii: n terapia bolii Parkinson i a pseudoparkinsonismului; 1.3. antiemetice: Atropina, Scopolamina, Butilscopolamina (Butilscopolamina este medicaie de elecie n tratamentul rului de micare); 1.4. sedare i amnezie retrograd dup administrarea de Scopolamin: indicaii: n stri de agitaie psihomotorie de diverse etiologii; contraindicaii: la persoanele care efectueaz munci de precizie, conductori auto; 1.5. agitaie psihomotorie, stri confuzionale, delir, halucinaii, psihoze: aceste efecte apar la doze toxice de atropin; 1.6. antidot n intoxicaia acut cu organofosforate sau cu muscarin; 2. efecte ale blocantelor totale sau pariale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. miorelaxante cu aciune la nivelul sinapsei neuromusculare: clasificare: curarizante nedepolarizante (de ordinul I; pahicurare): derivai isochinolinici: D-Tubocurarina, Atracurium, Cisatracurium, Doxacurium, Mivacurium, Metocurine; derivai steroidieni: Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium; alte structuri: Gallamine; curarizante depolarizante (de ordinul al II-lea; leptocurare): Succinilcolina.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc
3. indicaii: pentru producerea miorelaxrii n intervenii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor psihice; 4. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 4.1. Camsilat de trimetafan (are utilizare clinic limitat): indicaii: n crize acute de HTA, cu sau fr complicaii (insuficien cardiac acut, edem pulmonar acut), pentru realizarea unei hipotensiuni controlate, n vederea reducerii sngerrii n chirurgia oftalmologic i neurochirurgie. II. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul globilor oculari: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. midriaz: Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida indicaii: producerea midriazei n scop terapeutic n infecii oculare (irite, iridociclite), n tratamentul prolapsului irian etc; 1.2. ciloplegie: efect advers, deoarece blocheaz drenarea umorii apoase; de aceea, sunt contraindicate n glaucom; 1.3. reducerea secreiei lacrimale: efect advers; 1.4. fotofobie: efect advers; 1.5. tulburri de vedere (vedere neclar): efect advers; 2. efecte ale blocantelor totale sau pariale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. cresc presiunea intraocular; de aceea, sunt contraindicate n glaucom; 3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 3.1. Camsilatul de trimetafan, prin parasimpatoplegie, determin vedere voalat i precipitarea crizei de glaucom. III. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului cardiovascular: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. creterea frecvenei este precedat de o bradicardie nsoit de tulburri de ritm: indicaii: asistolie; contraindicaii: leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere; insuficien cardiac; 1.2. vasodilataie cutanat la doze mari (n special, n jumtatea superioar a corpului i hipotensiune arterial); 1.3. test n electrofiziologie pentru diagnosticul sindromului WPW (Atropin, Scopolamin); 2. efecte ale blocantelor totale sau pariale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. tahiaritmii prin efect de antagonist alosteric pe M2 cardiaci: Gallamina, Pancuronium, Rocuronium; 2.2. hipotensiune arterial prin eliberare de histamin, prin efecte ganglioplegice i de blocare a medulosuprarenalei (D-Tubocurarina); 3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 3.1. Camsilatul de trimetafan, prin simpatoplegie, determin hipotensiune ortostatic marcat i inhibarea ejaculrii. IV. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului respirator: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. bronhodilataie (efect evident doar la persoanele cu astm bronic): indicaii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium); dezavantaj: determin o cretere a vscozitii secreiei bronice;
1.2. reducerea secreiei apoase a glandelor bronice (determin creterea vscozitii secreiei bronice): indicaii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium) i premedicaie n anestezie (Atropina, Scopolamina etc); dezavantaj: determin o cretere a vscozitii secreiei bronice. V. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului digestiv i genitourinar: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. relaxarea musculaturii netede digestive sau genito-urinare: indicaii ca antispastice (dureri colicative digestive sau genito-urinare, sindromul colonului iritabil etc): alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina, amine cuaternare: Butilscopolamina, Propantelina, Metantelina, Metscopolamina, Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium, Tridihexetil, amine teriare: Pirenzepina (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Telenzepine (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Diciclomin (Dicicloverine), Oxifenciclimin. efect advers: constipaie (efect cu durata de 3 zile); 1.2. inhibarea secreiei apoase a glandelor digestive: contraindicaii: boala ulceroas cu hipersecreie acid; 1.3. creterea tonusului sfincterului vezical: indicaii: tratamentul incontinenei urinare (din meningomielocel, din boli neurologice, dup prostatectomie, enurezis); amine cuaternare: Trospium, Emepronium, amine teriare: neselective: Oxibutinin, Tolterodin, Propiverin; selective: Darifenacin (anti-M3), Solifenacin (anti-M1, anti-M3); efect advers: retenie acut de urin; contraindicaii: hiperplazie benign de prostat. VI. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul altor glande exocrine: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. reducerea secreiei apoase a glandelor salivare: indicaii: premedicaie n anestezie sau intervenii chirurgicale n regiunea bucofaringian (Atropina, Scopolamina); efect advers: reducerea secreiei salivare (senzaie de gur uscat); 1.2. inhibarea secreiei apoase a glandelor sudoripare: indicaii: alternativ n hiperhidrozis (Atropina, Scopolamina); efect advers: reducerea secreiei sudoripare (uscciunea tegumentelor); contraindicaii: expunerea la soare.
Intoxicaia cu substane organofosforate

Substanele organofosforate blocheaz ireversibil acetilcolinesteraza enzim care hidrolizeaz acetilcolina (Ach). Astfel, Ach se acumuleaz n cantiti mari la nivelul receptorilor colinergici, producnd efecte muscarinice i nicotinice intense i de lung durat. Aceste substane sunt liposolubile, sunt bine absorbite i exercit aciune att la nivel central, ct i periferic, dar predominant apar manifestri: oculare; intestinale; la nivelul musculaturii striate. Se absorb repede pe orice cale, chiar i prin tegumente (sub form de soluii, vapori, pulberi). Substanele organofosforate sunt utilizate ca: medicamente: Ecotiofat, Metrifonat; insecticide agricole: Parathion, Malathion; gaze toxice de lupt: Sarin, Tabun, Soman. Intoxicaiile accidentale se produc pe cale: cutanat; pulmonar, dar i oral. Intoxicaia acut cu substane organofosforate La cteva minute dup absorbia toxicului (mai ales, prin inhalare de vapori sau aerosoli), apar fenomene locale i generale: mioz; congestie conjunctival; rinoree; senzaie de constricie toracic; dispnee (prin bronhoconstricie i hipersecreia apoas a glandelor bronice). Toxicul ingerat determin manifestri digestive precoce: greuri; vrsturi; diaree; dureri abdominale. Dup absorbie cutanat apar: transpiraii; fasciculaii musculare (n imediata vecintate a regiunii cutanate expuse). n ansamblu, intoxicaia acut cu compui organofosforai se caracterizeaz prin: i. efecte muscarinice: - mioz; - lcrimare; - hipersalivaie; - hipersudoraie; - hipersecreie bronic; - bronhospasm; - hipotensiune arterial; - bradicardie;
- colici abdominale; - relaxare sfincterian cu incontinen de fecale, urin; ii. efecte nicotinice: - astenie fizic; - contracturi musculare involuntare; - fasciculaii musculare difuze; - paralizia musculaturii striate (risc de paralizie a muchilor respiratori); iii. manifestri la nivelul SNC: - confuzie mintal; - ataxie; - pierderea reflexelor osteotendinoase; - respiraie de tip Cheyne-Stokes; - convulsii generalizate; - com; - paralizia centrilor respiratori i vasomotori. Moartea survine prin insuficien respiratorie i insuficien cardiovascular. Diagnostic de laborator: determinarea acetilcolinesterazei n eritrocite i n plasm. Tratament a. Msuri generale - scoaterea de sub influena toxicului (sau aplicarea mtii de gaze); - splarea abundent a tegumentelor i mucoaselor; - spltur gastric; - respiraie artificial; - oxigenoterapie; - tratamentul cu Diazepam al convulsiilor; - tratamentul ocului. b. Msuri specifice b.1. Administrarea de Atropin (antidot) se face cu urmrirea diametrului pupilar i a frecvenei cardiace. n urgen, se administreaz doze mari (i.m., i.v. repetat la 10 minute, pn la doza de 50 mg, n prima zi); se continu pn cnd fenomenele muscarinice dispar i nu mai reapar (pn cnd dimensiunea pupilei revine la normal). b.2. Tratamentul cu reactivatori de colinesteraz derivai oximici (pentru c blocarea este ireversibil): - Pralidoxima (Toxogonin), Obidoxima trebuie administrate n primele 3 ore, nainte ca enzima s sufere procesul de mbtrnire; - Diacetilmonoxima are avantajul c traverseaz bariera hematoencefalic i reactiveaz acetilcolinesteraza din SNC. Efectul apare, n primul rnd, la nivelul jonciunii neuro-musculo-striate, dup administrare i.v., restabilind rspunsul motor n cteva minute. b.3. Administrare de colinesteraz pur (foarte scump). b.4. Administrare de plasm uman n perfuzie (conine cantiti mari de pseudocolinesteraz). b.5. Administrare de concentrat liofilizat de pseudocolinesteraze din plasm uman. Observaie: Sindromul colinergic muscarinic este ntlnit i n intoxicaia acut cu Pilocarpin, intoxicaia acut cu Amanita muscaria, intoxicaia acut cu carbamai.
Intoxicaia cronic cu substane organofosforate Apare dup o expunere ndelungat la toxic i se manifest mai ales prin fenomene la nivelul SNC: - polinevrit sever cu tulburri senzoriale; - ataxie; - astenie fizic; - reducerea reflexelor osteotendinoase; - contracturi musculare; - fasciculaii musculare. Starea mai grav se manifest prin paralizie flasc dup sptmni, luni, urmat de paralizie spastic, cu exagerarea reflexelor osteotendinoase i reducerea masei musculare (care se poate reface dup 2-3 ani). Nu se cunoate un tratament specific al acestui sindrom neurotoxic (unii autori recomand tratamentul cu vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, fizioterapie).
Intoxicaia cu nicotin
1. Date generale despre nicotin
Nicotina este principalul alcaloid din frunzele de tutun, n care se gsete ca sare a acizilor citric i malic. Este extras din frunzele speciilor de Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica, Nicotiana americana. Are formula chimic C10H14N2, fiind o baz teriar format dintr-un nucleu piridinic i un nucleu pirolidonic. Frunzele de tutun uscate conin 2-8% nicotin. A fost izolat de catre Posselt i Remann, n anul 1828, iar sinteza ei a fost realizat de Pictet, n anul 1913. Nicotina este coninut fie n produsele din tutun folosite n scop recreativ, fie n medicamente folosite n tratamentul sevrajului. Nicotina este agonist al receptorilor nicotinici ai ganglionilor vegetativi i ai plcii terminale. Doze mici de nicotin stimuleaz receptorii nicotinici situai la nivel ganglionar i la nivelul jonciunii neuromusculare, producnd, apoi, paralizia descendent a sistemului nervos central. Nicotina stimuleaz i apoi paralizeaz centrul vasoconstrictor medular. Aciunea pe receptorii nicotinici se manifest dependent de doz: o la doze mici, stimuleaz aceti receptori i determin eliberarea de adrenalin (crete frecvena cardiac, crete presiunea sangvin, crete frecvena respiratorie, crete nivelul sangvin al glucozei); o la doze mari, blocheaz receptorii nicotinici, determinnd efecte toxice. Nicotina este absorbit rapid prin tractul respirator, mucoasa bucal i piele. Absorbia gastric este minim dac pH-ul nu este crescut. Datorit volatilitii i caracteristicilor sale de liposolubilitate i hidrosolubilitate, nicotina ptrunde n organism pe toate cile: respiratorie, cutanat, digestiv. La nivelul mucoasei bucale se absoarbe instantaneu, n timp ce la nivelul mucoasei gastrice se absoarbe mai greu, din cauza faptului c, dup ingestie, produce efecte iritative la acest nivel, precum i greuri i vrsturi, prin mecanism central, eliminndu-se o parte important din cantitatea ingerat. Absorbia cutanat este, de cele mai multe ori, mai rapid pentru alcaloidul liber, dect pentru srurile sale cu acizii. Se distribuie rapid n snge i traverseaz bariera hematoencefalic.
2. Intoxicaia acut cu nicotin

Intoxicaia accidental poate surveni prin ingestia de insecticide cu nicotin, iar la copii, dup ingestia de tutun. Doza letal este de 40 mg sau o pictur de nicotin lichid pur. Coninutul n nicotin a dou igri obinuite este de 40 mg, dar, din fericire, cea mai mare cantitate de nicotin din igri este distrus prin ardere sau/i scuturarea repetat a igrii. Apariia simptomelor caracteristice intoxicaiei este rapid: o astenie, contracturi musculare involuntare, fasciculaii musculare, paralizii ale musculaturii striate; o hipersalivaie; o greuri, vrsturi, diaree, dureri abdominale; o transpiraii reci; o cefalee, ameeli; o tulburri vizuale i auditive; o tahicardie, hipertensiune arterial, urmate de colaps, convulsii terminale. De cele mai multe ori, moartea nu se produce, din cauza evacurii tutunului prin vrsturile de natur central, provocate de cantitatea iniial de nicotin absorbit.
Moartea se poate produce prin insuficien respiratorie, produs de paralizia muchilor respiratori sau/i stop respirator prin mecanism central. Intoxicaia acut cu nicotin nu are antidot. Tratamentul const n aplicarea msurilor generale i simptomatice de suinere a funciilor vitale, presupunnd: o susinerea respiraiei (ventilaie artificial); o oxigenoterapie; o tratamentul ocului. Excesul muscarinic rezultat din stimularea ganglionului parasimpatic poate fi controlat cu atropin. Convulsiile sunt controlate cu anticonvulsivante administrate pe cale parenteral, cum ar fi, diazepamul. Blocada neuromuscular nu rspunde la tratament farmacologic, impunnd aplicarea respiraiei artificiale. Nicotina este, ns, metabolizat i excretat relativ repede. Pacienii care supravieuiesc n primele 4 ore pot fi recuperai complet, dac hipoxia nu a produs leziuni cerebrale. Observaie: sindromul colinergic nicotinic (tahicardie, hipertensiune arterial, fasciculaii musculare, paralizii ale musculaturii striate) este ntlnit i n intoxicaia acut cu diverse anticolinesterazice.
3. Intoxicaia cronic cu nicotin

Tutunul este un instrument al morii n faa cruia nu poi rmne neutru. Pe parcursul ctorva secole, fumatul a fost i, din nefericire, a rmas un flagel al societii umane fcnd incontient victime. n rile occidentale, dup o susinut campanie antitutun, numrul fumtorilor este n continu scdere. n schimb, crete numrul fumtorilor n fostele ri comuniste, productorii occidentali gsind aici o vast pia de desfacere. Dup Organizaia Mondial a Sntii, la un fumtor din occident care abandoneaz fumatul apar trei noi fumtori din Estul Europei. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005) n prezent, tabagismul este considerat o maladie care are toate caracteristicile unei epidemii sau, mai exact, ale unei pandemii a secolului. S-a estimat c pierderile anuale nete din cauza tutunului, suferite de resursele financiare ale planetei se ridic la 200 miliarde dolari i c, fiecrei mii de tone tutun consumat i revin 650 de mori i 27,2 milioane de dolari, pierderi nete pentru economia mondial. Se estimeaz c numrul fumtorilor n lume se ridic la 1,1 miliarde, din care 800 milioane n rile n curs de dezvoltare. Nicotina produce dependen de 6-8 ori mai mare dect alcoolul, dar la fel de mare ca i cocaina. 95% dintre fumtori sunt dependeni. Oricare ar fi modul de consum al tutunului (fumat, mestecat sau prizat), nicotina ptrunde n organism prin difuzie. Fumul inhalat ajunge n alveolele pulmonare i toi constituienii fumului sunt absorbii. Nivelul maxim al nicotinei n snge este atins rapid i exist un vrf de nicotinemie la fiecare igar fumat. Fumatul reprezint un risc major pentru starea de sntate. Se extimeaz c el ucide n lume ase persoane n fiecare minut. Organizaia Mondial a Sntii atrage atenia asupra faptului c, pn n anul 2020, numrul deceselor se va ridica la 10 milioane de fumtori pe an. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005) Consecinele clinice i sociale ale tabagismului Principalele organe / sisteme care sunt afectate de constituienii fumului sunt: aparatul respirator, aparatul cardio-vascular, sfera O.R.L., aparatul uro-genital, creierul i sistemul nervos, pielea, tubul digestiv. Efectele negative de scurt durat sunt reprezentate de: o creterea frecvenei cardiace, n medie, o cretere cu 20-30 de bti pe minut; o creterea tensiunii arteriele;
lezarea mucoaselor buzelor, limbii i palatului moale, cu modificarea gustului, favoriznd n acelai timp apariia infeciilor cavitii bucale; o nglbenirea dinilor; o iritarea mucoasei naso-faringiene, cu diminuarea sau modificarea selectiv a mirosului, iritarea laringelui i apariia tusei, reducerea rezistenei la infecii respiratorii; o iritarea mucoasei conjunctivale. Principalele boli legate direct de tabagism sunt reprezentate de: o cancer: pulmonar, al laringelui, limbii, gtului, pancreasului, de esofag, gastric, renal, vezical, de sn, colon, prostat, col uterin; o leucemie; o reducerea aprrii imunitare a organismului; o gingivit, ulcer al limbii; o laringit, faringit, esogfagit; o distrugera enzimelor digestive; o hiperaciditate gastric, gastrit, ulcer duodenal; o aritmie cardiac, hipertensiune arterial, angin pectoral, arterite, flebite; o astm, reducerea capacitii respiratorii, bronit cronic. Fumatul poate ntrzia concepia, iar fumatul n timpul sarcinii poate afecta dezvoltarea ftului. Nou nscuii ale cror mame au fumat n timpul sarcinii cntresc n medie cu 170g mai puin dect ceilali. Acest efect se datoreaz probabil unei circulaii utero-placentare alterate. Mama care fumeaz n timpul sarcinii prezint un risc crescut de avort spontan, de deces al ftului, de deces neonatal i de apariie a sindromului infantil de moarte subit. Acest risc poate fi mult mai mare n sarcinile care prezint deja un risc din cauza altor factori. o
Intoxicaia acut cu atropin

Atropina este un alcaloid natural din Atropa belladonna (mtrgun) sau Datura stramonium (mselari), cu structur aminic i aciune M-colinolitic (antagonist competitiv al receptorilor muscarinici). Intoxicaia acut Este mai frecvent la copii i se poate produce, n special, dup ingestia accidental a fructelor de Solanacee, a colirurilor coninnd atropin etc. Se cunosc cazuri rezolvate la adult, la doze de 1000 mg Atropin, fr tratament. La doze de 100 mg Atropin, au fost constatate, la adult, fr tratament, supravieuiri sau decese. Copilul mic este foarte sensibil, din cauza imaturitii barierei hematoencefalice (se pot produce intoxicaii acute severe i dup instilaii cojunctivale). Intoxicaia acut cu atropin este caracterizat prin sindromul anticolinergic: - tegumente i mucoase roii (eritem scarlatiniform); - creterea temperaturii corporale prin scderea sudoraiei, tegumente i mucoase uscate, xerostomie (senzaia de gur uscat), sete, disfagie; - tahicardie; - midriaz; - tulburri de vedere (pierderea capacitii de acomodare, fotofobie) ; - constipaie, dificulti de miciune minore, dar suprtoare pentru bolnav; - retenia acut de urin; - la doze mari, se produc stri confuzionale, delir, halucinaie, agitaie psihomotorie, psihoze, insuficien respiratorie, pierderea strii de contien, deces prin paralizie respiratorie de tip central. Tratamentul presupune msuri generale nespecifice i de ameliorare a simptomatologiei (mpachetri reci pentru reducerea temperaturii corporale, barbiturice cu aciune de scurt durat, meninerea echilibrului hidroelectrolitic), iar ca msuri specifice, administrarea de antidot: Neostigmin sau Pilocarpin, administrate subcutanat sau i.v. Sindromul anticolinergic ce caracterizeaz intoxicaia acut cu atropin este ntlnit i n intoxicaia acut cu ali alcaloizi din Atropa belladonna, n intoxicaia acut cu antihistaminice anti-H1 cu efecte antimuscarinice, intoxicaia acut cu antidepresive triciclice prin efectul de blocare a receptorilor muscarinici.
Eliberatori de catecolamine i simpaticomimetice speciale

Stimulantele simpatice cu aciune indirect (simpaticomimeticele indirecte) sunt, n viaa de zi cu zi, substane farmacologic active (farmaconi) folosite i pentru efectele lor stimulante corticale i anorexigene. n afara lor, mai exist i alte substane a cror folosire se limiteaz la scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente aflate n prezent sub prohibiie. Proprietile farmacodinamice de clas ale acestora conduc la ncadrarea lor n grupa stimulantelor simpatice, alturi de stimulantele simpatice cu aciune direct (simpaticomimeticele directe). Pe de alt parte, stimulantele simpatice cu aciune indirect sunt ncadrate i n categoria drogurilor stimulante, alturi de substane care acioneaz prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole, modafinil etc. Mecanismele directe simpaticomimetice se refer la stimularea receptorilor sistemului nervos simpatic, pe cnd cele indirecte vizeaz trei mecanisme de cretere a nivelului monoaminelor n sinapsele simpatice: 1. facilitarea eliberrii monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine): Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina i derivaii si (Methamphetamina, Phenmetrazine, Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina, Metilen-dioximetamfetamina numit i Ecstasy sau MDMA), Amantadina; 2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odat exercitat rolul lor fiziologic, dup eliberarea n fanta sinaptic, moleculele sunt redistribuite i transportate napoi n corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina; 3. inhibarea celor dou enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-Ortho-MethylTransferaza (COMT) i Mono-Amino-Oxidaza (MAO). Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine i simpaticomimetice speciale sunt prezentate n figura 1.
Fig. 1
Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru
Istoric Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America de Sud i America Central, ca stimulant. Se cunosc date despre curieri ai aztecilor care, consumnd frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fr a obosi. De asemenea, frunzele plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar n zonele srace. Ca medicament, cocaina a fost folosit pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, n 1886, a brevetat butura Coca-Cola, avnd n compoziie Coca, ca ingredient de baz, i cafeina. n 1903, dup ce au fost observate i publicate pericolele consumului de cocain, productorii au eliminat cocaina din compoziia buturii Coca-Cola. Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afeciuni psihiatrice ns a abandonat acest tip de tratament, atunci cnd a constatat c ea nsi produce manifestri psihotice. Prima restricie asupra folosirii cocainei a aprut n 1914, n Statele Unite, odat cu legea intitulat Harrison Narcotic Act. Consumul su ilicit, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a evideniat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. n prezent, folosirea n scopuri medicale a cocainei se limiteaz la utilizarea ca anestezic local vasoconstrictor n oftalmologie sau ORL. Amfetaminele au fost medicamente folosite iniial pentru tratamentul medical al narcolepsiei, precum i ca anorexigene. Cel de al doilea rzboi mondial a mrit adresabilitatea acestor substane folosite, n special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce presupuneau concentrare ndelungat i, implicit, deprivare de somn. Evoluia consumului a nregistrat microepidemii ciclice, la fel ca i restul stimulantelor SNC. Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oar n anul 1893, n Japonia, i au fost vndute mult vreme ca OTC-uri (over-the-counter sau medicamente eliberate fr prescripie medical) sub denumirile generice de Philopon i Sedrin. Aceseta erau utilizate n special n mediul militar, pentru mrirea rezistenei la eforturile fizice i intelectuale. Sinteza lor are ca punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosit n tratamentul tulburrii de atenie cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru c amelioreaz fluxul sanguin cerebral fiind de 5-10 ori mai puternic dect amfetamina, iar izomerul (L) al metamfetaminei se gsete i n prezent n unele decongestionante nazale, datorit calitilor sale vasoconstrictoare locale. Efecte farmacodinamice Cocaina, administrat la nivelul mucoasei nazale, determin efecte asemntoare amfetaminelor, dar de durat cu mult mai scurt (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia i logoreea. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia creterii capacitii de concentrare, plcere. Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senzaia de electrificare a corpului. Amfetaminele determin manifestri asemntoare, rezultnd impresia de mobilizare i valorizare a corpului, astfel nct, n mod frecvent, motivul invocat pentru consumul substanelor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, locaii de petrecere. ns, spre deosebire de cocain, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reacie motorie i viteza de execuie (de exemplu, ameliorarea performanelor atletice), alturi de facilitarea performanelor cognitive de cretere a ateniei distributive (n dauna celei focalizate). De remarcat, c aceleai tipuri de rspunsuri se nregistreaz i dup administrarea unor produi indicai pentru reducerea apetitului, cum ar fi Sibutramina. Stimulante cognitive au o relaie doz-efect de tipul unui U ntors, performana scznd i trecnd n domeniul automatismelor motorii, la doze repetate i crescute de produs stimulant, pn cnd se obin efecte de tip epileptoid i perseverarea micrilor repetitive. De asemenea, efectele ameliorante ale cogniiei,
n special, cele asupra memoriei, apar i n legtur cu prezena deficitului anterior, n cazul indivizilor sntoi ncadrai n limita normalitii intelectuale progresul fiind prea mic pentru a putea fi apreciat ca un ctig. Amfetaminele determin un efect farmacodinamic marcant i asupra reducerii perioadei de somn, cu diminuarea fazei somnului paradoxal (perioada REM), fapt care faciliteaz apariia semnelor de oboseal, dar i a manifestrilor psihotice specifice deprivrii. Un efect facilitant evident l constituie mrirea apetitului sexual, cu prelungirea corespunztoare a orgasmului, cu amnarea sau abolirea ejaculrii i fr s se constate o facilitare a ereciei. Folosirea ndelungat a amfetaminelor duce, ns, cu siguran, la diminuarea performanelor i a apetitului sexual. Efectele metamfetaminelor dureaz sub o or, ceea ce sugereaz instalarea unei tolerane acute. Efectele farmacodinamice ale cocainei i amfetaminelor, la nivelul celorlalte aparate i sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace, bronhodilataie, midriaz). Farmacocinetica Farmacocinetica este dependent de produs, doz i calea de administrare. Administrrile inhalatorii, mucoase i intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. De exemplu, dup inhalarea unei doze de 2030 mg euforia dureaz aproximativ 30 de minute. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete. Administarea de amfetamin pe cale oral sau la nivelul mucoasei nazale, n doz de 2,515 mg, determin efecte identice cocainei: subiecii sunt n alert, dau dovad de exces de vitalitate, scderea apetitului i lipsa oboselii. Absorbia intranazal a amfetaminelor dureaz mai mult, pn la 4-6 ore. Amfetaminele se metabolizeaz hepatic, avnd un T1/2 mare, de aproximativ 12 ore, dar scurtat pn la 8 ore prin acidifierea urinei. Metamfetaminele se metabolizeaz similar, n timp ce cocaina este metabolizat, n proporie de 90%, la ecgonin i methyl-ecgonin, iar 10% se elimin ca atare. (fig. 2)
Fig. 2
Potenialul adictiv Amfetaminele i cocaina sunt utilizate intens n scopuri nemedicale (de abuz), ns 85% din consumatori nu devin dependeni de aceste substane. Folosirea ndelungat duce la utilizri de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor substane, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Dup euforia iniial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic dac substana a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apariiei euforiei crete, fapt care demonstreaz apariia toleranei, n acelai timp disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la agitaie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu halucinaii i delir schizofreniform. Sindromul de abstinen (sevrajul) Sevrajul la doze mari este caracterizat prin semne srace de tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva faze: Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie. Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi plcerea n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a motivaiei, care poate dura pn la 10 sptmni. Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a craving-ului.
Tiramina Tiramina blocheaz recaptarea noradrenalinei i determin eliberarea noradrenalinei din depozite. Alimentele bogate n tiramin sunt: bananele, branzeturile fermentate, berea, ciocolata, cafeaua, ficatul de pui, iaurtul, petele afumat, strugurii, vinul rou etc). Tiramina rezult, n organism, i din metabolismul normal al tirozinei. Alimentele bogate n tiramin, consumate pe parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de monoaminooxidaz, pot declana sindromul cunoscut sub numele de cheese efect, manifestat printr-o criz hipertensiv cu cefalee, palpitaii, grea i vrsturi, chiar accidente vasculare cerebrale. Prin urmare, aceste alimente sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune arterial, insuficien cardiac, tulburri de ritm i conducere, precum i n cursul tratamentelor cu inhibitori de MAO.
Intoxicaia acut cu cocain

Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America de Sud i America Central, ca stimulant. Cocaina se vinde sub form de pudr alb, fin, granulat, adesea amestecat cu pulberi inerte (talc, zahr, fin) sau cu alte substane active (amfetamine), de aceea efectele i dozele sunt foarte diferite de cele ale cocainei pure. n strad, cocaina este cunoscut sub numele de coke, candy, snow, girl, big C, Charlie. Administrrile inhalatorii, la nivelul mucoasei nazale (tras pe nas sau prizat) i intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete. Cocaina determin, timp de 20-45 minute, un sentiment de bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia (care este cea mai evident) i logoreea. Apare o mai mare sociabilitate i volubilitate, energie crescut i creterea respectului fa de sine. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia creterii capacitii de concentrare, plcere. Efectele farmacodinamice ale cocainei la nivelul celorlalte aparate i sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace, bronhodilataie, midriaz). Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senzaia de electrificare a corpului. Fenomenele toxice se manifest prin: nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii. Apar fenomene de deprimare central: colaps, respiraie rar i neregulat, apoi, stop respirator (prin paralizie respiratorie), coma. Terapia intoxicaiei cu cocain este nespecific. Deoarece nu exist antidot, n intoxicaia acut cu cocain se vor aplica msuri generale nespecifice, de susinere a funciilor vitale (respiratorie, cardiovascular), oxigenoterapie, reechilibrare volemic, tratamentul convulsiilor (cu diazepam injectabil) i al comei.
Intoxicaia cronic cu cocain

Consumul ilicit de cocain, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a evideniat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. Persoana dependent de cocain este logoreic, expansiv, nu simte mirosurile, prezint midriaz i are conjunctiva hiperemic. Dependena psihic este puternic, cu degradare psihic foarte rapid. Dup euforia iniial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic dac substana a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apariiei euforiei crete, fapt care demonstreaz apariia toleranei, n acelai timp disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la agitaie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu halucinaii i delir schizofreniform. Exist semne evidente ale intoxicaiei cronice cu cocain, ce permit uor identificarea persoanei dependente, acestea fiind reprezentate de: midriaz caracteristic, leziuni ale septului nazal, mergnd pn la gangren i perforarea septului nazal (datorit vasoconstriciei locale excesive), tulburri psihice, cu neglijarea obligaiilor sociale. Folosirea ndelungat duce la utilizri de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor substane, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Persoanele dependente de cocain decad fizic i moral, recurgnd la acte antisociale pentru a-i procura drogul. Cu fiecare nou doza, consumatorul caut, dar nu reuete, s retriasc senzaiile pe care i le-a oferit doza anterioar. Deoarece efectul substanei nu dureaz mult, cocainomanii se gndesc n permanen la modurile cum pot face rost de cantiti i mai mari de cocain. Din punct de vedere psihologic, substana are ca efect reducerea concentrrii, a ambiiei, a dorinei de aciune, mrete confuzia i iritabilitatea, determinnd n timp degradare puternic a personalitii, cu afectarea vieii sociale, profesionale i personale a consumatorului. Sindromul de abstinen (sevrajul) la doze mari este caracterizat prin semne srace de tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva faze: Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie. Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi plcerea n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a motivaiei, care poate dura pn la 10 sptmni. Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a craving-ului. Nu exist un tratament farmacologic consacrat i rspndit pe scar larg, disponibil pentru consumatorii de cocain. Se descriu trei etape importante n terapia dependenei la cocain: 1. etapa dezintoxicrii i a fortificrii generale; 2. etapa aciunii orientate asupra personalitii; 3. etapa terapiei de susinere. n centre specializate, sub supraveghere medical strict, se realizeaz ntreruperea brusc a administrrii drogului, concomitent cu aplicarea unor msuri generale de combatere a manifestrilor clince ale sindromului de abstinen. Vindecarea este foarte dificil (din cauza implicaiilor psihice i sociale ale abuzului cronic de cocain), impunnd obligator psihoterapie. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului complex al cocainomaniei, sunt descurajatoare, deoarece dependena de aceast substan este asociat, n marea majoritate a cazurilor, de dependena concomitent de una sau mai multe substane de abuz.
Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular i metabolic

Clasificarea betablocantelor 1. Betablocante semiselective (1, 2) blocani ai receptorilor 1, 2 adrenergici fr activitate simpatic intrinsec (ASI) o Propranolol o Timolol o Sotalol o Nadolol o Bupranolol blocani ai receptorilor 1, 2 adrenergici cu ASI o Pindolol o Carteolol o Penbutolol o Alprenolol o Oxprenolol 2. Betablocante selective (1) blocani ai receptorilor 1 adrenergici fr ASI o Atenolol o Esmolol o Metoprolol o Bisoprolol o Betaxolol blocani ai receptorilor 1 adrenergici cu ASI o Acebutolol o Practolol o Celiprolol 3. Blocani ai receptorilor 1 adrenergici i eliberatoare ale NO (oxid nitric) o Nebivolol 4. Blocani ai receptorilor , 1 adrenergici o Labetalol o Carvedilol o Bucindolol o Medroxolol Efecte farmacodinamice ale betablocantelor semiselective 1 = 2 fr ASI: scad TA sistolic i diastolic; scade rezistena vascular periferic (prin reflex simpatic, iniial determin creterea rezistenei periferice vasculare, apoi, prin administrare cronic, acest efect este diminuat cu timpul, pn la scderea rezistenei periferice vasculare); scade ntoarcerea venoas (dup administrare cronic); efect inotrop, cronotrop, dromotrop negativ, scade consumul de oxigen al miocardului; inhib sinteza i eliberarea de renin din celulele juxtaglomerulare renale; inhib eliberarea de noradrenalin la nivel central efect anxiolitic, sedare;
Conf. Dr. Elena Albu
reduce tremorul postural; inhib sinteza i eliberarea umorii apoase din procesele ciliare scade presiunea intraocular (n glaucom se prefer Timolol); bronhoconstricie agraveaz un astm latent (dar fr semnificaie clinic la persoanele sntoase); inhib efectul glicogenolitic i lipolitic al catecolaminelor; accentueaz efectul hipoglicemiant al insulinei sau antidiabeticelor orale (mascheaz simptomele hipoglicemiante); scade fluxul sanguin periferic hipoacuzie/surditate, impoten sexual n tratamente cronice.
Efectele farmacodinamice ale betablocantelor selective 1 fr ASI sunt similare cu cele ale betablocantelor semiselective 1 = 2 fr ASI, dar, spre deosebire de acestea, nu determin bronhoconstricie sever la pacienii cu hiperreactivitate bronic moderat. Efectele farmacodinamice ale betablocantelor cu ASI sunt similare cu cele ale betablocantelor fr ASI, dar deprim mai puin funcia cardiac, conducerea atrio-ventricular sau activitatea nodului sinusal i determin vasoconstricie periferic mai redus, aceaste particulariti neavnd o importana practic evident. Efecte cardiovasculare ale betablocantelor 1. Betablocantele fac parte din medicaia de prim linie la pacienii hipertensivi. Valoarea lor hipotensoare este relativ mai redus comparativ cu alte medicamente antihipertensive i, din acest motiv, sunt utilizate mai ales n formele incipiente i uoare de hipertensiune arterial. Betablocantele reprezint medicaia ideal pentru prevenirea creterilor tensionale din timpul zilei, de pe parcursul efortului fizic sau al stresului emoional. Scderea tensiunii arteriale de ctre beta-blocante se explic prin: reducerea secreiei de renin din aparatul juxtaglomerular renal; cu toate acestea, betablocantele sunt eficiente i la hipertensivii cu niveluri sczute de renin plasmatic; reducerea eliberrii de noradrenalin din terminaiile presinaptice la nivelul sistemului nervos central; unele betablocante, cum ar fi, atenololul, traverseaz mai puin bariera hemato-encefalic dect propranololul i efectul lor hipotensor este cel puin la fel de puternic ca al propranololului; reducerea frecvenei cardiace i, implicit, a debitului cardiac; administrarea ndelungat a unor beta1 blocante nu se nsoete de un debit cardiac sczut (se consider implicate i alte mecanisme homeostatice, cum ar fi baroreceptorii); vasodilataie i prin alte mecanisme: o labetalolul i carvedilolul posed i proprieti alfa blocante (sumarea efectului vasodilatator indus de betablocad); o celiprololul este beta 1 blocant selectiv care are proprieti adiionale beta 2 agoniste (vasodilataie prin stimularea receptorilor beta 2 vasculari; prezint activitate simpatic intrinsec); o nebivololul este i eliberator de oxid nitric din endoteliul vascular. 2. Betablocantele care posed activitate simpatic intrinsec, cum ar fi, oxprenololul i pindololul, teoretic, deprim mai puin funcia cardiac, conducerea atrio-ventricular sau activitatea nodului sinusal i determin vasoconstricie periferic mai redus, dar aceast calitate farmacodinamic nu i-a dovedit importana practic.
Principalele betablocante folosite n tratamentul hipertensiunii arteriale Betablocant Doza zilnic (mg) Ritmul de administrare (doze pariale/zi) Atenolol 50 - 100 1-2 Metoprolol 100 200 1-2 Propranolol 40 160 2 Bisoprolol 2,5 10 1 Carvedilol 12,5 50 2 Nebivolol 5 - 10 1 Efecte metabolice ale betablocantelor mascarea hipoglicemiei la pacienii tratai cu insulin - gluconeogeneza, un rspuns metabolic la hipoglicemie, este dependent de stimularea receptorilor beta 2 adrenergici din ficat (1A, 2); betablocantele anuleaz reacia de alert a sistemului nervos vegetativ simpatic la hipoglicemie (deci vor fi contraindicate n diabetul zaharat dac nu se poate monitoriza atent terapia); creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic mai accentuat la betablocantele semiselective (deci vor fi contraindicate n dislipidemie). Indicaii ale betablocantelor: HTA la debut, cu oscilaii mari ale valorilor tensionale, (n monoterapie sau n asociere cu blocani ai canalelor de calciu, diureticele sau inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei); HTA asociat cu boli n care betablocantele ar aduce beneficii terapeutice: insuficiena cardiac (scade hiperactivitatea adrenergic compensatorie din insuficiena cardiaca), cardiopatia ischemic (scade frecvena cardiac si crete perioada diastolei scade consumul de oxigen), tulburri de ritm cardiac, ciroza hepatic (scade presiunea n circulaia portal); sindroamele coronariene cronice; n sindroamele coronariene acute; tahicardii supraventriculare; aritmii supraventriculare sau ventriculare; hipertiroidie; anxiolitic sedativ; feocromocitom; tremor esenial benign; sindrom de abstinen. Efecte adverse ale betablocantelor precipitarea unei insuficiene cardiace: la pacienii la care funcia ventricului stng este deprimat, iar activitatea sistemului nervos vegetativ simpatic este crescut ca mecanism compensator de meninere a debitului cardiac; cu toate acestea, betablocantele se administreaz la aceti pacieni cu pruden i ca parte integrant din msurile terapeutice ce vizeaz insuficiena cardiac (primul efect: scderea consumului de oxigen al miocardului); agravarea unei ischemii vasculare periferice cronice (prin reducerea debitului cardiac i prin blocarea receptorilor beta 2 vasculari);
tulburri de dinamic sexual (prin scderea debitului sanguin local); fatigabilitate muscular (prin scderea debitului sanguin local); bradicardie excesiv (n cazul existenei unei tulburri de conducere atrio-ventricular, dar nesemnificativ la beta1 blocantele selective); precipitarea unei crize de bronhospasm (la pacienii cu astm bronic sau boli pulmonare cronice obstructive; chiar dac se folosesc betablocante cardioselective riscul nu poate fi eliminat; de aceea, contraindicaia la pacienii cu hiperreactivitate bronic crescut rmne i pentru beta1 blocantele selective); o la pacienii cu hiperreactivitate bronic moderat se recomand Nebivolol, atunci cnd se impune administrarea unui betablocant, deoarece, fiind i donor de NO, produce bronhodilataie (dar acest medicament este contraindicat la pacienii cu glaucom); mascarea hipoglicemiei la pacienii tratai cu insulin; creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic; stri depresive, comaruri, scderea puterii de concentrare (mai frecvent la betablocantele de aceea este contraindicat la liposolubile, care traverseaz bariera hematoencefalic) persoanele cu depresii; sindrom de abstinen (la oprirea brusc a administrrii; se manifest prin aritmii severe, crize anginoase, chiar infarct de miocard datorit sensibilizrii la catecolamine a celulei miocardice) de aceea, dup o terapie cronic, nu se ntrerupe brusc betablocantul (nici n cazul monoterapiei cu betablocante, nici n cazul asocierii acestora cu neurosimpaticoliticul cu aciune predominant central, Clonidina).
Intoxicaia cu monoxid de carbon

Monoxidul de carbon este un gaz, incolor, inodor, insipid. Intoxicaia cu monoxid de carbon este una dintre cele mai frecvente intoxicaii. Se poate produce accidental (centrale termice i sobe defecte, gaze de eapament, la intrarea n mine, puuri, beciuri, depozite sau n diferite sectoare industriale) sau voluntar (n scop suicidal). Intoxicaia se produce frecvent pe cale respiratorie. Oxidul de carbon are o afinitate de 200-300 ori mai mare fa de hemoglobin (Hb) dect oxigenul. Ptruns n organism, determin formarea de carboxiHb, reducndu-se, astfel, cantitatea de oxigen care ajunge la nivelul esuturilor i, n special, la nivelul organelor vitale. La concentraii mici este stimulant al centrilor respiratori, iar la concentraii mari este deprimant al centrilor respiratori i al miocardului. Concentraia letal a oxidului de carbon este de 12% in volume. Fenomenele toxice apar atunci cnd peste 40% din Hb este transformat n carboxiHb, pacientul prezentnd tegumente de culoare rou viu (cireii), tulburri de vedere, cefalee, tahicardie, hiperpnee, com. Simptomatologia este nespecific, manifestrile clinice fiind dependente de concentraia de monoxid de carbon inhalat: - intoxicaia uoar este, de obicei, trecut cu vederea, pacientul prezentnd oboseal, ameeli sau stare de confuzie; - cefalee (n special frontal), greuri, vrsturi (mai ales la copii); - somnolen, tahicardie, vedere neclar, lipotimie; - convulsii, com. Moartea survine n momentul n care peste 65% din Hb este transformat n carboxiHb. Dac tratamentul este instituit rapid, n cele mai multe situaii pacienii i revin. n lipsa tratamentului, mai ales dac intoxicaia este sever, se produc leziuni de diverse grade la nivelul miocardului i al creierului, iar n final, decesul. Exist situaii n care chiar dac tratamentul a fost prompt i pacientul supravieuiete, acesta poate prezenta pierderi de memorie sau leziuni cerebrale. Tratamentul const n: - scoaterea rapid a pacientului din mediul toxic; - respiraie artificial i oxigenoterapie pe masc (cu O2 100%), n intoxicaii severe, cu afectarea funciei respiratorii; - susinerea funciei cardiovasculare; - administrarea de Albastru de metilen 1%, injectat i.v. lent, care determin desfacerea carboxiHb cu eliberarea de Hb.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
Grupe de ageni activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii

netede vasculare
Agenii activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii netede vasculare sunt reprezentai de urmtoarele grupe: A. Substane care stimuleaz contracia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1 Stimulante alfa i beta adrenergice 1.1.1. Cu aciune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Adrenalina Noradrenalina 1.1.2. Cu aciune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Efedrina 1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemic Etilefrina Fenilefrina Metoxamina Midodrine Metaraminol 1.2.2. Cu administrare local Nafazolina Oximetazolina Tetrizolina Xylometazolina 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina 2.2. Derivai din Ergot 2.2.1.Derivai aminici din Ergot Methysergide 2.2.2.Derivai polipeptidici din Ergot/derivai hidrogenai ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Ergotamina Dihidroergotamina 2.3. Agoniti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D i 5HT1B Sumatriptan Naratriptan Rizatriptan Zolmitriptan B. Substane care inhib contracia musculaturii netede vasculare (relaxeaz musculatura neted vascular) (vasodilatatoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 i beta-2 adrenergici Bufenina Bamethan 1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici 1.2.1. Blocante semiselective ale receptorilor alfa-1 i alfa-2 adrenergici 1.2.1.1. Derivai imidazolinici Fentolamina 1.2.1.2. Derivai hidrogenai ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Dihidroergotoxina 1.2.2. Blocante selective alfa-1 adrenergice Fenoxibenzamina Prazosin Doxazosin Trimazosin Indoramin 1.2.3. Blocante selective alfa-2 adrenergice Tolazoline 1.2.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa-1 postsinaptici i stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici Urapidil 1.3. Blocante ale receptorilor beta-adrenergici 1.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa i beta 1
1.5. Neurosimpaticolitice 1.5.1. Neurosimpaticolitice cu aciune predominant central 1.5.1.1. Stimulante selective ale receptorilor imidazolinici I1 Moxonidina Rilmenidina 1.5.1.2. Stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici i imidazolinici I1 Clonidina Apraclonidina Brimonidina Tizanidina Dexmedetomidina 1.5.1.3. Neurosimpaticolitice cu mecanisme de aciune asociate Metildopa Guanfacina Guanabenz 1.5.2. Neurosimpaticolitice cu aciune central i periferic Reserpina 1.5.3. Neurosimpaticolitice cu aciune predominant periferic Guanetidina Guanadrel 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Blocante de canale de calciu 2.1.1. Cu aciune la nivelul canalelor de calciu vasculare i cardiace 2.1.1.1. Dihidropiridine Nifedipina Amlodipina Nitrendipina Nicardipina 2.1.1.2. Alte structuri Verapamil Diltiazem 2.1.2. Cu aciune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu vasculare 2.1.2.1. Dihidropiridine Felodipina Isradipina Nisoldipina Lacidipina
Lercanidipina 2.1.3. Cu aciune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu cerebrale 2.1.3.1. Dihidropiridine Nimodipina 2.1.3.2. Derivai piperazinici Cinarizina 2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Derivai izochinoleinici din opiu Papaverina Eupaverina Ethaverina Proxifylline Diproxifylline Enprofylline 2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei Sildenafil Tadalafil Vardenafil 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 2.4.1. Metilxantine Teofilina Cafeina Pentoxifilina Propentofilina Pentifiline Dyphylline 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina Minoxidil Diazoxid Fenoldapam 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare i venoase) 2.6.1. Nitriii / nitraii Nitroglicerina Nitrit de amil Nitroprusiat de sodiu Isosorbid mononitrat Isosorbid dinitrat Pentaeritritil tetranitrat 2.6.2. Alte structuri Molsidomine Nicorandil
A. Substane care stimuleaz contracia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Stimulante alfa i beta adrenergice 1.1.1.Cu aciune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Adrenalina i Noradrenalina prezint urmtoarele indicaii datorate efectelor lor vasoconstrictoare: sngerri difuze de la suprafaa pielii sau mucoaselor (topic); asociere cu anestezicele locale. Se contraindic asocierea cu anestezicele locale n cazul anesteziei locale la nivelul extremitilor. 1.1.2. Cu aciune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Efedrina prezint urmtoarele indicaii datorate efectelor sale vasoconstrictoare i antialergice: hipotensiune arterial; pentru reducerea edemului mucoasei nazale (rinite) sau conjunctivale (conjunctivite), cu sau fr component alergic. Efectele adverse ale Efedrinei sunt urmtoarele: tahiaritmii (pn la fibrilaie ventricular); creteri excesive ale valorilor TA; tahifilaxie; anorexie; dependen psihic. Contraindicaiile Efedrinei sunt reprezentate de: HTA, tahiaritmii, angin pectoral; psihoze endogene (n special, manii, schizofrenii). 1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemic Etilefrina, Fenilefrina, Metoxamina, Midodrine i Metaraminol sunt indicate n tratamentul de fond al hipotensiunii arteriale. n plus, Fenilefrina prezint urmtoarele indicaii datorate efectelor sale vasoconstrictoare i antialergice: rinite sau conjunctivite nespecifice sau alergice (topic sau p.o.); se asociaz ca vasoconstrictor la anestezicele locale, cu excepia anesteziei locale la nivelul extremitilor. Efectele adverse ale Fenilefrinei sunt reprezentate de: tahifilaxie (este i eliberator de noradrenalin din depozite), creterea tensiunii arteriale, tahicardie, iar contraindicaiile sunt: HTA, tahiaritmiile, angina pectoral, hipertiroidiile. Dintre compuii menionai mai sus, Midodrine nu traverseaz bariera hematoencefalic, ceea ce l indic n tratamentul hipotensiunii arteriale provocate tranzitor de tratamentul cu Levodopa, la pacienii cu boal Parkinson. 1.2.2. Cu administrare local
Nafazolina, Oximetazolina, Tetrizolina i Xylometazolina sunt indicate, n administrare topic, pentru tratamentul rinitelor sau conjunctivitelor nespecifice sau alergice. Nafazolina este i eliberator de noradrenalin din depozite, putnd determina tahifilaxie. Alte efecte adverse ale Nafazolinei sunt reprezentate de: atrofia mucoasei nazale, pn la rinit atrofic; la copilul sub 3 ani hipotensiune arterial, colaps, tulburri respiratorii, oc, com; la aduli, dozele crescute pot determina creteri ale tensiunii arteriale, creterea conductivitii n esutul excitoconductor, pn la fibrilaie ventricular. Oximetazolina poate determina urmtoarele efecte adverse: rinite atrofice, cu o frecven mai mic; hipotensiune arterial, prin efecte Clonidin-like la nivelul SNC. 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina (hormonul antidiuretic) determin efecte vasoconstrictoare prin intermediul receptorilor V1 , localizai la nivelul celulelor musculaturii netede vasculare. Pentru efectele sale vasoconstrictoare, Vasopresina prezint urmtoarele indicaii: hemoragii digestive superioare, produse prin ruptura varicelor esofagiene; hemoragii produse prin rupturi de diverticuli ai colonului. Se administreaz sub form de Tanat de Vasopresin (soluie uleioas) i Lisine Vasopresine (spray nazal). Efectele adverse ale Vasopresinei sunt urmtoarele: cefalee, greuri, vrsturi, "crampe" abdominale, alergii; creteri ale TA; prin supradozare, determin hiponatremie. administrarea perfuzabil produce vasoconstricie coronarian. Contraindicaiile Vasopresinei sunt reprezentate de: HTA; leziuni ateromatoase coronariene severe; insuficien renal avansat; sarcin. 2.2.Derivai din Ergot Methysergide (agonist slab al receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2, agonist slab al receptorilor dopaminergici, antagonist parial al receptorilor 5-HT2 i stimulator slab, prin alte mecanisme, al contraciilor uterine), Ergotamina i Dihidroergotamina (agoniti ai receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2, antagoniti pariali ai receptorilor 5-HT2 i stimulatori slabi, prin alte mecanisme, ai contraciilor uterine) prezint urmtoarele indicaii: profilaxia crizelor migrenoase; tratamentul de fond al migrenei i al altor cefalei de origine vascular. Ergotamina se asociaz cu Cafeina, care favorizeaz absorbia primului compus i i poteneaz efectul vasoconstrictor la nivelul vaselor cerebrale. Dihidroergotamina determin i o cretere a tonusului venos, fiind indicat i ca alternativ n tratamentul hipotensiunii arteriale. Methysergide constituie i alternativ n tratamentul tumorilor carcinoide productoare de serotonin. Efectele adverse ale acestor derivai sunt urmtoarele: creteri ale TA, aritmii, leziuni vasculare; greuri, vrsturi, diaree;
parestezii la nivelul membrelor; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; ergotism, la doze mari (potenial halucinogen). Methysergide determin, de asemenea: modificri fibrotice ale venelor; fibroze retroperitoneale, miocardice, pleurale. Contraindicaiile derivailor de Ergot menionai mai sus sunt urmtoarele: HTA, leziuni vasculare; sarcin, alptare; insuficiene hepatice sau renale; boli psihice; septicemie. 2.3. Agoniti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D i 5HT1B Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan i Zolmitriptan sunt indicai n tratamentul i profilaxia crizei de migren i ale altor cefalei vasculare. Efectele adverse ale acestor compui sunt urmtoarele: alterarea sensibilitii (parestezii), dureri anginoase, tahicardii, iar contraindicaiile sunt reprezentate de: angina pectoral, leziuni ateromatoase coronariene severe. B. Substane care inhib contracia musculaturii netede vasculare (relaxeaz musculatura neted vascular) (vasodilatatoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 i beta-2 adrenergici Bufenina i Bamethan sunt indicate pentru efectele lor vasodilatatoare n tratamentul claudicaiei intermitente i, foarte rar, n prezent, n tratamentul sindromului Raynaud. Aceti compui prezint urmtoarele contraindicaii: glaucom; migrene i alte cefalei pulsatile; angina pectoral; aritmii, TPSV; HTA; hipertiroidii; psihoze endogene. 1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici Fentolamina (blocant semiselectiv al receptorilor alfa-1 i alfa-2 adrenergici i blocant al receptorilor 5-HT2, agonist al receptorilor muscarinici, agonist al receptorilor histaminergici H1 i H2) i Fenoxibenzamina (blocant selectiv al receptorilor alfa-1 adrenergici i blocant al receptorilor 5-HT2, blocant al receptorilor muscarinici, blocant al receptorilor histaminergici H1, stimulator al eliberrii noradrenalinei din depozite i inhibitor al recaptrii noradrenalinei, blocant al transportului tubular de baze organice) prezint urmtoarele indicaii pentru efectele lor vasodilatatoare: tratamentul pre-/intraoperator al feocromocitomului; cazuri inoperabile;
flebite, tromboflebite, traumatisme asociate cu tulburri circulatorii; degerturi; arteriopatii obstructive; sindrom Raynaud. Fentolamina prezint urmtoarele contraindicaii: ulcer gastroduodenal, hipovolemie, astm bronic, BPOC. Fenoxibenzamina prezint urmtoarele contraindicaii: hipovolemie, insuficien coronarian, ulcer gastroduodenal, hiperplazie benign de prostat, glaucom. Dihidroergotoxina (antagonist parial al receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2 i antagonist al receptorilor 5-HT2) prezint urmtoarele indicaii: adjuvant n tratamentul hipertensiunii arteriale; tulburri de irigaie cerebral, tulburri cerebrale de tip boal Alzheimer. Acest compus prezint urmtoarele efecte adverse: greuri, vrsturi, diaree; toxicitate endotelial; somnolen, hipotensiune marcat, accentuat de ortostatism; la doze mari, ergotism; nefrotoxicitate; hepatotoxicitate. Contraindicaiile Dihidroergotoxinei sunt urmtoarele: psihoze endogene; sarcin, alptare, perioada perinatal, copiii mici; hipotensiunea arterial, bradicardie; insuficiena hepatic; insuficiena renal. Prazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin (blocante selective ale receptorilor alfa-1 adrenergici) i Urapidil (blocant alfa-1 postsinaptic i stimulant alfa-2 presinaptic) vor fi prezentate n capitolul Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipertensiunii arteriale. Tolazoline (blocant selectiv al receptorilor alfa-2 adrenergici) prezint urmtoarele indicaii: alternativ terapeutic n afeciuni vasospastice periferice, sindrom Raynaud; hipertensiunea pulmonar cu sindrom de detres respiratorie la nou-nscui. 1.3./1.4. Blocantele receptorilor beta adrenergici i blocantele receptorilor adrenergici alfa i beta au fost prezentate n capitolul Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular i metabolic. 1.5. Neurosimpaticoliticele vor fi prezentate n capitolul Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipertensiunii arteriale. 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Blocante de canale de calciu Efectele farmacodinamice ale blocantelor canalelor de calciu la nivel cardiovascular sunt urmtoarele: scderea tensiunii arteriale sistolice i diastolice (cu excepia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului);
scderea rezistenei periferice, scderea fluxului sangvin coronar, scderea debitului cardiac (cu excepia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului); efecte inotrop, cronotrop i dromotrop negative (cu excepia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular); reducerea vasospasmului cerebral, putnd fi indicate pentru prevenirea leziunilor postischemice cerebrale (post traumatism craniocerebral), n tulburrile de irigaie periferic i cerebral (efect semnificativ pentru blocantele de canale de calciu relativ selective cerebrale). Verapamil determin n plus: inhibarea eliberrii de insulin; inhibarea glicoproteinei multitransportoare P170; creterea HDL colesterolului; reducerea depozitrii Ca2+ n peretele vascular; reducerea hipertrofiei ventriculare stngi. Verapamil are i aciune de blocare a porii interne a canalelor de sodiu; Diltiazem prezint acest mecanism n msur mai redus, iar Nifedipina aproape nesemnificativ. Verapamil prezint selectivitate mai mare pentru canalele de calciu localizate la nivel cardiac i determin o scdere moderat a tensiunii arteriale. Diltiazem acioneaz n egal msur asupra canalelor de calciu vasculare i cardiace, n timp ce Nifedipina acioneaz mai puternic asupra canalelor de calciu vasculare. Blocantele canalelor de calciu nu acioneaz asupra polului calcic din reticulul sarcoplasmatic; acest grup de substane nu influeneaz musculatura scheletic. Blocantele de canale de calciu prezint urmtoarele indicaii n terapia afeciunilor cardiovasculare: HTA (tratament de fond), cu excepia Bepridil, Nimodipine, Cinarizin; angin pectoral, asociat cu HTA; tahiaritmii (pentru controlul frecvenei cardiace din fibrilaie/flutter atrial): Verapamil (este de elecie n TPSV), Diltiazem, Bepridil; cardiomiopatia hipertrofic obstructiv; tulburri de irigaie cerebral, traumatisme cranio-cerebrale: Nimodipine, Cinarizina; sindrom Raynaud: Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nisoldipina. Contraindicaiile blocantelor de canale de calciu sunt urmtoarele: bradicardie sinusal, bloc atrio-ventricular, insuficien cardiac sever (cu excepia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin), hipotensiunea arterial (cu excepia Bepridil), sarcin, alptare. Este contraindicat asocierea blocantelor de canale de calciu cu blocantele beta adrenergice. Efectele adverse ale blocantelor de canale de calciu sunt reprezentate de: edeme ale feei sau la nivelul membrelor inferioare; tahiaritmii (cu excepia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin); reacii alergice: congestia feei (roeaa tranzitorie a extremitii cefalice); hipotensiune arterial ortostatic (cu excepia: Bepridil, Nimodipin, Cinarizin); bloc atrio-ventricular, agravarea insuficienei cardiace severe (cu excepia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin); cefalee, ameeli, vertije; torsada vrfurilor: Bepridil; hiperglicemii: Verapamil; hiperplazie gingival;
sedare: Cinarizina; constipaie, disconfort abdominal, greuri.
2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Derivai izochinoleinici din opiu Prin efectele lor vasodilatatoare derivaii izochinoleinici din opiu sunt indicai ca alternativ n tratamentul vasospsmului fr leziuni organice ale vaselor. Aceti derivai prezint urmtoarele efecte adverse: furt sanguin din zona bolnav a vasului n favoarea zonei sntoase; efecte de tip chinidinic (n special, n cazul administrrii rapide iv); hepatotoxicitate (n special, la doze mari i/sau administrare de lung durat) i urmtoarele contraindicaii: arteriopatii obstructive, insuficiena cardiac, bradiaritmii, insuficiena renal, insuficiena hepatic. 2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei Aceti derivai prezint urmtoarele indicaii: disfuncii sexuale erectile; hipertensiune arterial pulmonar; sindrom Raynaud; utilizare nemedical: afrodisiac. Efectele adverse pot fi: severe: priapism, hipotensiune arterial sever, infarct miocardic, aritmii ventriculare, moarte subit, accidente vasculare cerebrale; moderate: cefalee, roea facial, palpitaii, fotofobie, tulburri n percepia culorilor, simptome dispeptice. Contraindicaiile sunt reprezentate de urmtoarele: infarct miocardic recent sau n antecedente, hipotensiune arterial sever, insuficien hepatic, insuficien renal, afeciuni degenerative retiniene. Este contraindicat asocierea cu nitrii/nitrai, cu inhibitori ai proteazelor indicai n tratamentul infeciei HIV. 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 2.4.1. Metilxantine Metilxantinele (blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 i inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor) determin, la nivel cardio-vascular, vasoconstricia vaselor cerebrale, creterea rezistenei periferice vasculare, scderea TA sistolice i diastolice, efecte inotrop, cronotrop i dromotrop pozitive. Pentoxifilina determin efecte antiagregante plachetare, scade vscozitatea sngelui, crete capacitatea de deformare a hematiilor. Teofilina este indicat, pentru efectele sale cardio-vasculare, ca adjuvant n tratamentul insuficienei cardiace, iar Pentoxifilina prezint urmtoarele indicaii: arteriopatii obstructive (indicaie de elecie), ulcere trofice, flebite, tromboflebite (venoase, hemoroidale), mielom multiplu, policitemie, hiperlipidemie. Cafeina este indicat ca psihoanaleptic i ca adjuvant n profilaxia i tratamentul migrenei. Metilxantinele determin umtoarele efecte adverse: digestive: inapeten, greuri, vrsturi, dureri abdominale, reflux gastro-esofagian; cardio-vasculare: tahiaritmii, dureri de tip anginos, hipotensiune arterial; SNC: iritabilitate, insomnie, anxietate, cefalee, tremurturi, convulsii; imunosupresie n tratament ndelungat.
Teofilina, n cazul administrrii rapide iv, determin hipotensiune arterial, tahiaritmii, convulsii. Contraindicaiile metilxantinelor sunt reprezentate de urmtoarele: infarct miocardic acut sau n antecedente, tahiaritmii; epilepsie, insomnie, persoane labile psihic; insuficien hepatic; ulcer peptic; imunosupresie; afeciuni herpetice. Este contraindicat asocierea metilxantinelor cu psihostimulantele i cu chinolonele de generaia a III-a. La copii i la vrstnici dozele trebuie ajustate. 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina este indicat ca alternativ n tratamentul de fond al HTA. Determin creterea produciei de renin plasmatic i retenie de ap i sodiu. Acest derivat prezint urmtoarele efecte adverse: dup prima doz: transpiraii, cefalee, reacii imunologice (erupii cutanate, febr etc.); dup tratament ndelungat: polinevrite, fenomene autoimune de lupus eritematos sistemic, edeme, granulocitopenie, anemie aplastic, lcrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, vertij, hipersecreie gastrointestinal, spasme intestinale, diaree, crize anginoase la coronarieni. Hidralazina prezint urmtoarele contraindicaii: insuficien renal, sarcin, alptare, epilepsii, polinevrite, ulcer peptic, anemii. Minoxidil i Diazoxid (deschid i activeaz canalele ionice de K+) sunt indicate ca alternativ n tratamentul HTA severe (urgenele hipertensive). Ambii derivai determin retenie hidrosalin, hipertrichoz, creterea nivelului reninei plasmatice, stimuleaz creterea firelor de pr. Diazoxid determin hiperglicemie, tranzitorie dup prima doz, puternic dup administrare ndelungat. 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare i venoase) Nitriii / nitraii i Molsidomine vor fi prezentai n capitolul Grupe de ageni active farmacologic indicai n tratamentul anginei pectorale.
Intoxicaia cu cianuri
Se poate produce voluntar (n scop criminal sau suicidal) sau accidental, dar comparativ cu alte intoxicaii, incidena sa este sczut, din cauza accesului limitat la substanele din grupul cianuri: cianur de sodiu, cianur de potasiu, ferocianur de potasiu (substane n diverse sectoare industriale: chimic, solveni, metalurgic; acidul cianhidric n componena unor pesticide). Intoxicaia se produce cel mai frecvent prin ingestie, dar exist i situaii cnd toxicul poate ptrunde pe cale respiratorie sau cutanat. Dup ptrunderea n organism, aceste substane elibereaz gruparea cian (CN), care inhib o serie de enzime, ce intervin n lanul respirator. Gruparea cian inhib citocromoxidaza, prin blocarea Fe3+, cu ntreruperea lanului respirator, imposibilitatea de utilizare a oxigenului de ctre esuturi i anoxie tisular metabolic consecutiv. Doza letal este de 100 mg acid cianhidric i 200 mg cianur de sodiu i cianur de potasiu, n condiii de ingestie sau 300mg/m3 aer, n condiii de inhalaie. Simptomatologie n cele mai multe cazuri, evoluia este fulminant, moartea producndu-se n cteva minute, prin stop cardio-respirator, precedat de dispnee, convulsii i com, neexistnd, practic, timp pentru a interveni din punct de vedere terapeutic. n general pacientul prezint urmtoarele manifestari clinice: forma acut (la intoxicaia cu doze moderate de cianuri): senzaie de constricie toracic, laringospasm, episoade de apnee, anxietate, cefalee, tulburri digestive (greuri, vrsturi), tahicardie, colaps, convulsii, com; tegumentele sunt de culoare roz (din cauza suprasaturrii cu oxigen a sngelui); forma subacut (n condiii de expunere industrial la atmosfera poluat cu cianuri): tulburri respiratorii, digestive, neurologice, de intensitate variat, care se remit la ieirea din mediul toxic. n intoxicaia cu cianuri este caracteristic halena de migdale amare pe care o degaj pacientul i acelai miros persistent n lichidul de vrstur. Dac pacientul supravieuiete, va prezenta sechele neurologice variate, dependent de gradul anoxiei cerebrale suferite, oboseal fizic, scderea puterii de concentrare, memorizare, cu durat de cteva luni dup intoxicaie. Tratament Tratamentul se va institui ct mai rapid, elementele care certific diagnosticul fiind halena specific i coloraia roz a tegumentelor. Este necesar susinerea funciilor vitale (oxigenoterapie, suinerea funciei cardiace). Intoxicaia prezint tratament specific, ca antidot putndu-se folosi: nitritul de amil, care se administreaz prin inhalaie (din 30 n 30 secunde, repetat), cu supravegherea valorilor presiunii arteriale (cu oprirea administrrii, n condiiile n care tensiunea arterial maxim scade sub 80mmHg) sau nitritul de sodiu 3%, care se administreaz intravenos (5ml/minut), cu supravegherea valorilor presiunii arteriale (cu oprirea administrrii, n condiiile n care tensiunea arteriala maxim scade sub 80mmHg) sau tiosulfatul de sodiu 25%, intravenos, lent. Se impune tratamentul convulsiilor si al comei.
Intoxicaia cu substane methemoglobinizante

Intoxicaia cu substane methemoglobinizante devine manifest clinic atunci cnd acumularea de methemoglobin (metHb) este ntr-o concentraie mai mare de 2%. Substanele methemoglobinizante sunt reprezentate de: compui organici derivai din benzen, nitroderivai - nitrobenzen, nitrotoluen; aminoderivai anilin; aceste substane pot ptrunde n organism pe cale cutanat, respiratorie i digestiv; sunt metabolizai, rezultnd produi foarte toxici, ca urmare a formrii de metHb i sulfHb, cu producerea hemolizei intravasculare; nitraii din pnza freatic contaminat, care ajung n intestin, unde determin oxidarea hemoglobinei n cantiti mari, care nu pot fi reduse de sistemul NAPH2; azotaii din ngrmintele agricole, compui anorganici, precum: nitrii de sodiu, nitrii de potasiu, nitrai, subnitrai de bismut, amoniu, dar i medicamente, ca: nitroprusiat de sodiu, nitroglicerin, fenacetin, acetaminofen. n funcie de concentraiile de MetHb n snge, formele clinice pot fi: uoar, cnd concentraia de MetHb este de 10-20%; medie, la valori cuprinse ntre 20-40%; sever, la valori cuprinse ntre 50-60% i peste. n intoxicaia cu substane methemoglobinizante este caracteristic faptul c tegumentele sunt cianotice, iar la recoltare, se constat c sngele este ciocolatiu, vscos. Simptomatologia este reprezentat de: cianoz (atunci cnd metHb n snge are o concentraie de 10-20%); astenie, cefalee; dispnee, tahicardie, decompensare cardio-vascular, colaps cardio-vascular; encefalopatie hipoxic, convulsii, com. Diagnosticul pozitiv se pune pe baza prezenei cianozei, a condiiilor de apariie a intoxicaiei, a culorii ciocolatii a sngelui i n funcie de valorile obinute la dozarea MetHb. Tratamentul se face de urgen, cu aplicarea unor msuri generale nespecifice, de ndeprtare a toxicului, n funcie de calea de ptrundere n organism. Metodele aplicate constau n: scoaterea persoanei respective din mediul toxic, oxigenoterapie, spltura gastric, administrarea de crbune activat. Pentru desfacerea metHb i eliberarea Hb, se administreaz substane reductoare, precum Albastrul de metilen 1%, 1 mg/kg, lent intravenos (i.v.), repetat, la nevoie, la 3-4 ore sau Acidul ascorbic (Vitamina C), lent i.v. 30 mg/kg, singur sau asociat cu Albastrul de metilen. n cazurile severe, se impune practicarea exsanguinotransfuziei.
Grupe de ageni activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii netede bronice

Agenii activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii netede bronice sunt reprezentai de urmtoarele grupe:
A. Substane care inhib contracia musculaturii netede bronice (relaxeaz musculatura neted bronic) (bronhodilatatoare)
1. Substane care acioneaz prin intermediul SNV: 1.1. Stimulante ale receptorilor , -adrenergici 1.1.1. Cu aciune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Adrenalina. 1.1.2. Cu aciune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Efedrina. 1.2. Stimulante beta adrenergice 1.2.1. Stimulante semiselective 1,2-adrenergice: Isoprenalina, Orciprenalina. 1.2.2. Stimulante selective 2: Durat medie de aciune i efect rapid: Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol; Durat lung de aciune i efect tardiv: Salmeterol, Formoterol; Durat superlung de aciune: Bambuterol. 1.3. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici: alcaloizi naturali: Atropina; substane de sintez (amine cuaternare): Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium. 2. Metilxantine: Teofilina (utilizat mai mult sub form de Teofilin-etilendiamin sau Aminofilin). 3. Antagoniti ai receptorilor pentru leucotriene LTD4: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast. 4. Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: Zileuton. 5. Blocante ale canalelor de calciu: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina
B. Substane care (bronhoconstrictoare)
stimuleaz
contracia
musculaturii
netede
bronice
1. Substane care acioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Acetilcolina i toate stimulantele SNV parasimpatic (parasimpaticomimeticele) 1.2. Blocante semiselective ale receptorilor adrenergici (betablocante) 2. Histamina i substane eliberatoare de histamin. 3. Serotonina (5-hidroxitriptamina) 4.Dintre lipidele biologic active i peptidolipide Prostaglandinele PGF2 i PGD2 puternice constrictoare ale musculaturii netede bronice. Tromboxanii: TXA2 cel mai puternic eicosanoid bronhoconstrictor. Hepoxiline contracii slabe, cresc intensitatea contraciilor produse de histamin. Leucotrienele: LTB4, LTC4 i LTD4 constricii marcate ale musculaturii netede bronice.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc
A. Substane care inhib contracia musculaturii netede bronice (relaxeaz musculatura neted bronic) (bronhodilatatoare)
12. Substane care acioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante ale receptorilor , -adrenergici 1.1.1. Cu aciune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Adrenalina, prin aciunea la nivelul musculaturii netede bronice asupra receptorilor 2 adrenergici determin bronhodilataie de intensitate medie, de aceea prezint ca indicaie datorat efectului bronhodilatator: astm bronic (nsoit de edem al mucoasei) criz i n iniierea terapiei, n administrare inhalatoare. 1.1.2. Cu aciune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Efedrina prezint ca indicaie datorat efectului bronhodilatator: astm bronic, criz i n iniierea terapiei (n administrare inhalatoare). 1.2. Stimulante ale receptorilor -adrenergici 1.2.1. Stimulante semiselective 1 i 2-adrenergice (stimulante -adrenergice de generaia a IIa) cu aciune semiselectiv i de scurt durat: Isoprenalina (Isoproterenol), Orciprenalina. Isoprenalina (Isoproterenol) este agonist extrem de puternic al receptorilor 1 i 2, avnd i un efect foarte slab pe receptorii . Datorit efectului puternic bronhodilatator este indicat n terapia astmului bronic, sub form de aerosoli, dar este utilizat doar iniial ca alternativ (deoarece stimuleaz puternic i receptorii 1 cardiaci, determinnd tulburri de ritm, pn la fibrilaie ventricular, dureri anginoase, apoi se continu cu 2-stimulante. Dezavantajele utilizrii a etui compus constau n: durata de aciune scurt i stimularea puternic a receptorilor 1 cardiaci. Orciprenalina prezint ca indicaie datorat efectului bronhodilatator: astm bronic (rar folosit n prezent). 1.2.2. Stimulante selective 2 (de generaia a III-a): cu durat medie de aciune (6 ore) i efect rapid (dup 1-2 minute): Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol; cu durat lung de aciune (12 ore) i efect tardiv (dup 10-12 minute): Salmeterol, Formoterol; cu durat superlung de aciune (24 ore): Bambuterol. Stimulante selective 2-adrenergice prezint, pe lng efectul bronhodilatator, efect de stabilizare membranar (inhib degranularea mastocitelor), efect de stimulare a mecanismului de autoepurare bronic mucociliar, la concentraii sczute determin un efect de activare a canalelor de K+, Ca2+-dependente din celulele musculare netede ale cilor respiratorii i de la nivelul limfocitelor. Pe lng aceste efecte la nivelul aparatului respirator, mai determin efect imunosupresor i efect antiinflamator. Stimulante selective 2-adrenergice cu durat medie de aciune sunt indicate n astmul bronic, att n tratametul crizei, ct i n tratamentul de ntreinere. Stimulantele selective 2 cu durat de aciune lung sau superlung sunt indicate n tratamentul de ntreinere al astmului bronic. 1.3. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici: Atropina, prin blocarea receptorilor muscarinici M3, determin bronhodilataie, efect evident doar la persoanele cu astm bronic, de aceea poate fi indicat ca adjuvant n tratamentul astmului bronic cu debut recent. Ca dezavantaj al utilizrii acestui compus, se poate meniona reducerea secreiei apoase a glandelor bronice, ceea ce determin creterea vscozitii secreiei bronice.
Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium sunt indicate n administrare inhalatoare n astm bronic cu debut recent. Dezavantajul acestor compui const n faptul c determin o cretere a vscozitii secreiei bronice. 2. Metilxantine: Teofilina (1,3-dimetilxantin) Mecanismele de aciune constau n urmtoarele: antagoniti competitivi ai receptorilor adenozinici A1 i A2; inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor (inhib i 4-fosfodiesteraza PDE-4). Efectele farmacodinamice la nivelul aparatului respirator sunt reprezentate de: bronhodilataie, creterea contraciei muchiului diafragm, stimularea transportului mucociliar. Se utilizeaz mai mult Teofilina sub form de teofilin-etilendiamin (Aminofilin), indicat n: astm bronic (p.o. tratament de fond, i.v. tratamentul crizei); BPOC. 3. Antagoniti ai receptorilor pentru leucotriene LTD4: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast. Prin inhibarea receptorilor pentru leucotriene LTD4, determin efect bronhodilatator, de aceea sunt indicate n: tratamentul de fond al astmului bronic indus de efort sau indus de antigene; astmul indus de acidul acetilsalicilic. 4. Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: Zileuton. Prin inhibarea 5-lipoxigenazei, determin inhibarea produciei de leucotriene bronhospastice (LTC4, LTD4), dar i de LTB4 care au rol chemotactic i de activare pentru leucocitele de la nivelul mucoasei bronice; de aceea, sunt indicate n tratamentul de fond al astmului bronic indus de efort sau indus de antigene. 5. Blocante ale canalelor de calciu: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina Prin aciune de blocarea canalelor de Ca2+ n muchiul neted bronic determin efect bronhodilatator.
B. Substane care (bronhoconstrictoare)
stimuleaz
contracia
musculaturii
netede
bronice
1. Substane care acioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Acetilcolina i toate stimulantele SNV parasimpatic (parasimpaticomimeticele) La nivelul musculaturii netede bronice, prin aciune pe receptorii M3 determin bronhoconstricie, de aceea induc bronhospasm ca efect advers n cazul administrrii sistemice, fiind contraindicate n astmul bronic, BPOC. 1.2. Blocante semiselective ale receptorilor adrenergici (betablocante) La nivelul musculaturii netede bronice, prin aciune de antagonist semiselectiv al receptorilor 1 2 adrenergici, determin bronhoconstricie, de aceea induc bronhospasm ca efect advers i sunt contraindicate n astm bronic, bronite spastice, BPOC. Blocante selective ale receptorilor 1 adrenergici (1-blocante), prezentnd selectivitate asupra receptorilor 1, fr a influena receptorii 2 adrenergici, pot fi indicate i n cazul pacienilor cu astm bronic. 2. Histamina La nivelul musculaturii netede broniolare: determin bronhoconstricie (prin intermediul receptorilor histaminergici H1). Histamina a fost utilizat n scop diagnostic al hiperreactivitii bronice, dar constituie un pericol important pentru pacient, datorit efectelor adverse: bronhoconstricie, hipotensiune arterial, tahicardie, tulburri gastro-intestinale, astenie. Contraindicaii: astm bronic.
Toate substanele care sunt eliberatoare de histamin sunt contraindicate la pacienii cu astm bronic sau cu BPOC: opiaceele; chinina; Hidralazina; penicilinele naturale i de semisintez, cefalosporinele, aminoglicozidele; bradikinina, kalidina; d-Tubocurarina, Atracurium, Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium, Galamina; barbituricele; dextranii. 3. Serotonina (5-hidroxitriptamina) La nivelul musculaturii netede broniolare: determin bronhoconstricie, iar prin mecanism reflex hiperventilaie. 4. Dintre lipidele biologic active i peptidolipide, la nivelul musculaturii netede broniolare: PGF2 i PGD2 puternice constrictoare ale musculaturii netede bronice; tromboxanii: TXA2 cel mai puternic eicosanoid bronhoconstrictor; hepoxiline contracii slabe, cresc intensitatea contraciilor produse de histamin; leucotrienele: LTB4, LTC4 i LTD4 constricii marcate ale musculaturii bronice. 5. Acid acetilsalicilic determin bronhoconstricie numai la unele persoane cu astm bronic, de aceea este contraindicat la persoanele cu astm bronic. Aceleai efecte prezint i derivaii acidului propionic (cu excepia, Ketoprofen, care este i inhibitor al lipoxigenazei).
Intoxicaia cu solveni organici

1. Intoxicaia cu benzen Benzenul este un lichid volatil, cu miros aromatic, inflamabil, liposolubil (fapt ce explic intoxicaiile frecvente produse pe cale tegumentar i prin mucoase i afectarea, n special a sistemului nervos i a mduvei osoase). Intoxicaiile acute prin ingestie se produc din cauza confuziei (cu buturile alcoolice), cele prin inhalare de vapori n cursul avariilor industriale, ambele fiind excepionale. Intoxicaiile cronice sunt profesionale. Riscul toxic este prezent mai ales la utilizare ca solvent, diluant, degresant. Frecvent se manifest n sectoarele industriale, unde se produce benzenul: rafinrii, distilarea uscat a crbunelui, sau unde acesta este utilizat: materie prim n industria chimic, farmaceutic, industria de prelucrare a cauciucului, solvent i diluant n industria de nclminte, vopsele tipografice, optic. Benzenul ptrunde n organism preponderent pe cale respiratorie. Din cantitatea inhalat, jumtate este eliminat prin expiraie iar restul este vehiculat de lipoproteinele sangvine i distribuit preferenial n esutul adipos i mduva osoas, de unde este eliminat treptat n circulaie. Majoritatea benzenului intrat n circulaie se elimin renal ca metabolii conjugai. Produsul su intermediar de metabolism, benzen epoxidul, este foarte toxic. a. Intoxicaia acut Benzenul are aciune toxic nespecific local (iritant) i general (narcotic i convulsivant) asemntoare hidrocarburilor alifatice. Prin inhalare se produce iniial o stare de excitaie euforic (beia benzenic) apoi dac expunerea continu se produce narcoz i moarte. Dup ingerare predomin manifestri digestive, urmate de narcoz. b. Intoxicaia cronic Benzenul i metaboliii si prezint aciune toxic specific, direct sau indirect asupra mduvei hematogene (aciune direct prin stocare a benzenului i metaboliilor si n mduv cu caracter remanent, determinnd alterarea diviziunii i maturaiei seriei mielogene i hipoplazie). Aciunea indirect este consecina spolierii organismului n sulf, ce produce scderea glutationului, cu efect negativ asupra proceselor redox celulare n special n celulele mielopoetice, cu activitate metabolic intens. n periferie, acest aspect se traduce prin citopenie ce intereseaz toate 3 seriile celulare (pancitopenie), 2 serii sau o serie celular. Doza letal este de 10-15 ml (n condiiile ingerrii). Clinic, n raport de tipul i gradul citopeniei, se produce anemie, granulopenie, hemoragie. De asemenea, apar manifestri neurovegetative, digestive, tegumentare. Tratamentul const n urmtoarele: n intoxicaiile acute prin inhalare, se scoate victima din mediul de vapori de benzen. Se face respiraie artificial i oxigenoterapie. n intoxicaiile prin contact se spal tegumentele cu ap i spun, iar n caz de conjunctivit, se face spltur cu ap, timp de 10-15 minute. Diagnosticul presupune urmtoarele: - la persoanele expuse profesional se dozeaz n urin sulfat-indexul (raportul ntre sulful anorganic i sulful total (anorganic + conjugal); scderea sulfat-indexului sub 0,85 (ca urmare a creterii fraciunii de sulf conjugat prin conjugarea fenolilor metabolii ai benzenului) este un semn de mpregnare benzenic; - se dozeaz n urin fenolii liberi i conjugai.
2. Intoxicaia cu toluen Toluenul are proprieti similare benzenului, dar este de dou ori mai puin volatil, ptrunde pe cale respiratorie, o parte este expirat, iar majoritatea cantitii absorbite este oxidat la acid benzoic, netoxic i eliminat renal, sub form de acid hipuric. O mic fraciune sufer oxidare hepatic, rezultnd metabolii toxici. a. Toxicitatea acut att n ceea ce privete efectul narcotic ct i cel iritant este mai mare ca a benzenului. Cel mai frecvent apar tulburri prenarcotice, pentru c iritaia oculo-respiratorie puternic, nu permite o expunere ndelungat ce ar putea induce narcoz. b. Intoxicaia cronic Toluenul are aciune iritant local i aciune toxic general (prin impregnarea lipozomilor din sistemul nervos central), n special, medulotoxic. Doza letal este de 10-15 ml (n condiii de ingestie). De asemenea, se produc tulburri neuropsihice, cefalee, oboseal, iritabilitate, incoordonare motorie, manifestri digestive, iritaie ocular i respiratorie. Diagnosticul const n determinarea acidul hipuric urinar la persoanele expuse profesional. Tratamentul este acelai ca i n cazul intoxicaiei cu benzen.
3. Intoxicaia cu hidrocarburi alifatice halogenate Toate hidrocarburile alifatice halogenate sunt, n general, compui liposolubili i volatili. Ptrund n organism, n principal, pe cale respiratorie, o parte se elimin prin expiraie, iar o parte este vehiculat de lipoproteinele sanguine. O fraciune din cantitate este stocat provizoriu n esuturile lipoide i, ulterior, este eliminat, prin expiraie i, secundar, prin urin. Cealalt fraciune este metabolizat i excretat sub form de produi hidrosolubili. Toxicitatea acestor compui este produs n general moleculei netransformate i secundar metaboliilor. a. Efectele produse n intoxicaia acut sunt comune tuturor compuilor cu aciune iritant cutaneo mucoas i narcotic. Aciunea asupra SNC se exprim n intoxicaia acut prin narcoz (cu manifestri clinice ce variaz de la o uoar stare ebrioas, pn la narcoz profund). n doze mari, se poate produce deprimare bulbar cu paralizia centrilor vitali. b. n intoxicaia cronic, SNC este afectat n diverse grade, de la sindrom de tip prenarcotic persistent (encefalopatie toxic), pn la tulburri neuropsihice profunde. Aciunea iritant se manifest prin leziuni de diverse grade, la nivel tegumentar i prin edem pulmonar. Contactul prelungit cu hidrocarburile halogente determin dermatoze. Aciunea hepatotoxic se produce, mai ales, n caz de intoxicaie cu clorur de metil i tetraclorur de carbon. n caz de expunere unic prelungit, afectarea hepatic este reversibil, n timp ce n intoxicaia cronic (cu tetraclorur de carbon) se produce ciroz. Aciunea nefrotoxic variaz n caz de intoxicaie acut i cronic, de la afectare reversibil, pn la necroz tubular renal toxic. Aciunea asupra aparatului cardiovascular poate fi foarte grav, atunci cnd se produc fibrilaii ventriculare.
Tratamentul const n urmtoarele: n intoxicaii prin inhalare se scoate victima din mediul toxic, se spal tegumentele cu mult ap. Se face de urgen respiraie artificial i oxigenoterapie. Este absolut necesar repausul la pat (risc de edem pulmonar acut) i supraveghere medical permanent. Sunt contraindicate efectuarea splturii gastrice i provocarea vrsturii, deoarece exist riscul producerii pneumoniei chimice.
Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tulburrile de metabolism lipidic

Dislipidemii - totalitatea tulburrilor cantitative i calitative ale lipidelor plasmatice (Colesterol, Trigliceride, HDL-col). Normalul lipidic: CT <200 mg% TG <150 mg% HDLc - 40-45 mg%; 45-50 mg% Clase ale lipoproteinelor Forme circulante ale lipidelor Chilomicroni VLDL lipoproteine cu densitate foarte mic IDL - lipoproteine cu densitate intermediar LDL - lipoproteine cu densitate mic HDL - lipoproteine cu densitate mare Clasificarea lipoproteinelor Coninut lipidic(%)* TG C FL Chilomicroni 80-95 2-7 3-9 VLDL 55-80 5-15 10-20 IDL 20-50 20-40 15-25 LDL 5-15 40-50 20-25 HDL 5-10 15-25 20-30 *=diferena pn la 100% este reprezentat de Apo - apoproteina; TG trigliceride, C colesterol; FL - fosfolipide Clasa Lipoproteinele din categoria LDL si trigliceridele intervin n procesul de aterogenez i faciliteaz dezvoltarea bolii coronariane. Concentraii mari de trigliceride pot genera fenomene de pancreatit acut. HDL sunt lipoproteine cu densitate mare i dimensiuni mici, care transporta surplusul de colesterol din esuturi. HDL are rol protector fa de aterogenez. Clasificarea dislipidemiilor a. n funcie de natura anomaliei 1. Hipercolesterolemii (HC) Genetice (primare, familiale) HC familial HC prin deficit de apoB100 HC poligenic 2. Hipertrigliceridemii (HTG) Genetice (primare, familiale) Deficit de LPL
Secundare Hipotiroidism Sindrom nefrotic Colestaz Secundare DZ controlat nesatisfctor

Deficit de apo CII HTG familial 3. Hiperlipidemii mixte (HM) Genetice (primare, familiale) Disbetalipoproteinemia (HLP familial tip III) Hiperlipidemia familial combinat
sindrom nefrotic, uremie alcoolism, estrogeni, betablocante Secundare Sindrom nefrotic Hipotiroidism Boal Cushing Diuretice DZ controlat nesatisfctor
b. n funcie de severitate 1. Hipercolesterolemii uoare: 200-239 mg% moderate: 240-299 mg% severe: 300 mg% 2. Hipertrigliceridemii de grani: 150-199 mg% moderate: 200-399 mg% severe: 400 mg% 3. Hiperlipidemii mixte moderate: colesterol = 200-299 mg%; trigliceride = 200-400 mg% severe: colesterol 300 mg%; trigliceride 400 mg% Clasificarea medicamentelor indicate n tratamentul tulburrilor de metabolism lipidic 1. inhibitoare ale aportului exogen de colesterol 1.1. Rini schimbtoare de ioni Colestiramina Colestipol 1.2. EZETIMIB 2 Inhibitori ai biosintezi de colesterol 2.1. Inhibitori de HMG-CoA reductaza - Statine 2.2. Fibraii 2.3. Grupul niacinei Acidul nicotinic Nicotinamida Xantinol nicotinat Acipimox 2.4. Alte hipolipemiante Probucol Neomicina Estrogenii Dextrotiroxina acizii grai de tip omega-3.
1. Statine Mecanism de aciune: diminu sinteza colesterolului prin inhibarea HMG CoA reductaza (3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductaza) enzim care catalizeaz o reacie limitativ, ce intervine precoce n biosinteza colesterolului la nivelul ficatului. Consecutiv, determin: scderea nivelul plasmatic al colesterolului i LDL; creterea numrul de receptori LDL din ficat, cu epurare sporit a LDL, IDL, VLDL. Alte efecte (non lipidice) ale statinelor: ameliorarea funciei endoteliale; stabilizare plachetar; inhibarea rspunsului inflamator asociat aterogenezei. Indicaii: hiperlipoproteinemii cu LDL crescute n plasm; hipercolesterolemie primar (hiperlipidemia tip II); hipercolesterolemie familial (hiperlipidemia tip IIa i IIb); sindrom dislipidemic din diabetul zaharat; cardipopatie ischemic asociat cu hipercolesterolemie moderat sau sever. Eficacitatea diferiilor compui este asemntoare, dar exist diferene de poten: Doza (mg/zi) o Atorvastatin (Sortis, cp 10 mg, 20 mg) 10-80 o Simvastatin (Zocor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 o Pravastatin (Elisor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 o Lovastatin (Mevacor, cp 20 mg) 20-80 o Fluvastatin (Lescol, caps 20 mg, 40 mg) 20-80 o Rosuvastatin (Crestor cp 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) 10-40 o Cerivastatin o Mevastatin o Pivastatin Efecte adverse: tulburri digestive (anorexie, greuri, vrsturi, crampe abdominale); creterea transaminazelor hepatice; creterea creatinkinazei; miozit care poate evolua spre rabdomioliz (dependent de doz); risc crescut de miozit n cazul administrrii concomitente cu macrolide, ciclosporin, gemfibrozil, clofibrat sau niacin); rash cutanat. Contraindicaii: sarcin, alptare; copii; afeciuni hepatice evolutive. 2. Fibrai Mecanism de aciune: stimularea lipoproteinlipazei, mai ales n muchi, cu creterea catabolismului VLDL, respectiv a hidrolizei trigliceridelor VLDL precum i inhibarea sintezei i favorizarea oxidrii acizilor grai n ficat. Biosinteza colesterolului nu este modificat, dar
secreia de colesterol n bil este mai mare. Reducerea disponibilului de trigliceride este, probabil, responsabil de uoara cretere a colesterolului HDL. Fibrai: Clofibrat (primul fibrat folosit 1967), Fenofibrat (analog al clofibratului), Gemfibrozil, Bezafibrat, Ciprofibrat. Efecte farmacodinamice: scderea sintezei hepatocitare de colesterol i VLDL; creterea clearance-ului plasmatic al VLDL; reducerea uoar a LDL-colesterolului; creterea uoar a HDL-colesterolului. Cei mai folosii fibrai: Doza (mg/zi) o Fenofibrat (Lipanthyl 100 mg/cp) 300 mg o Bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600-1200 mg o Ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg Fenofibratul se absoarbe bine din intestin, absorbie favorizat de alimente. Este bine tolerat, are efecte adverse minime: fenomene dispeptice, uneori creterea transaminazelor, miozit, scderea libidoului, reacii alergice. Indicaii: hiperlipoproteinemii de tip III (disbetalipoproteinemii); hiperlipoproteinemii de tip IV (hipertrigliceridemii familiale); hiperlipoproteinemii de tip V (hipertrigliceridemie mixt); hiperlipidemie familial combinat (hiperlipidemie de tip IIa, IIb, IV). Efecte adverse: tulburri dispeptice; alopecie; hepatotoxicitate; miozit (n special la cei cu insuficien renal); leucopenia; litiaz biliar colesterolic (clofibrat). Contraindicaii: insuficien renal; insuficien hepatic; sarcin, alptare; litiaz biliar preexistent; alcoolism cronic; copii. 3. Alte hipolipemiante (rini chelatoare de acizi biliari, acid nicotinic) a. Rini fixatoare de acizi biliari Colestiramina; Colestipol. Mecanism de aciune: polimeri neabsorbabili care fixeaz acizii biliari din intestin, mpiedicndu-le absorbia. Deficitul de acizi biliari stimuleaz sinteza lor din colesterol, care va scdea consecutiv. Colestiramina are un indice risc/beneficiu mic. Indicaii: Hipercolesterolemii.
Efecte adverse: grea (la doze mari); constipaie; flatulen. Scade absorbia medicamentelor acide, pe care le fixeaz n intestin. b. Acidul nicotinic scade concentraia trigliceridelori colesterolului plasmatic. Mecanism de aciune: inhib lipoliza cu scderea disponibilul de acizi grai i trigliceride, favorizeaza epurarea VLDL. Indicaii: dislipidemii severe (medicament de rezerv). Efecte adverse: iritaie gastrointestinal, flush. c. EZETIMIB Mecanism de aciune: inhib absorbia intestinal de colesterol i de steroli vegetali. Indicaii: se asociaz statinelor in hipercolesterolemii familiale. Efecte adverse cefalee; astenie; dureri abdominale; diaree. Contraindicaii: sarcin; alptare; afeciuni hepatice n evoluie.
Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul anginei pectorale

Dezechilibrul dintre aportul i necesarul de oxigen la nivel miocardic poate fi corectat prin creterea fluxului coronarian sau prin scderea consumului de oxygen (prin scderea muncii inimii) sau prin ameliorarea metabolismului celulei miocardice. n practic exist mijloace terapeutice care vizeaz toate cele trei obiective. Tratamentul cardiopatiei ischemice cronice vizeaz att mijloace farmacologice ct i nonfarmacologice. Toate au n vedere corectarea sau prevenirea dezechilibrului ntre cererea i oferta de oxigen miocardic. Concomitent cu tratamentul medicamentos specific corectrii acestui dezechilibrul se impun i alte msuri: corectarea factorilor de risc cardiovascular: normalizarea tensiunii arteriale, echilibrarea diabetului, combaterea obezitii, suprimarea fumatului i consumului de alcool, combaterea dislipidemiei i sedentarismului, evitarea stressului, reducerea consumului de cafea; schimbarea stilului de via: schimbarea locului de munc cu stress, renunarea la eforturile fizice mari (inclusiv sport care presupune efort mare), evitarea substanelor care cresc consumul de oxigen (amfetamine, cocain, stimulante beta-adrenergice); Pentru reducerea rapid a ischemiei acute coronariene sau pentru tratamentul profilactic exist cinci clase majore de medicamente ce sunt utilizate n practica medical: 1) nitraii vasodilatatori (nitraii organici); 2) blocantele receptorilor beta-adrenergici; 3) blocantele canalelor de calciu; 4) activatoarele canalelor de potasiu; 5) medicaia metabolic La aceste clase de medicamente se adaug medicaia antiagregant plachetar, medicaia hipolipemiant, medicaia anxiolitic.
1. Nitraii organici Nitraii organici sunt vasodilatatoare care relaxeaz musculatura neted vascular prin reproducerea efectului oxidului nitric endogen. n urma degradrii enzimatice a nitrailor are loc eliberarea de oxid nitric ce se combin cu gruprile tiol din musculatura neted vascular formnd nitrosotioli. Oxidul nitric endogen din endoteliul vascular i nitrosotiolii activeaz guanilatciclaza din musculatura neted vascular i determin formarea i acumularea de GMPc, care induce relaxare muscular, posibil prin reducerea influxului de calciu, creterea sechestrrii calciului n reticulul sarcoplasmatic i prin defosforilarea lanurilor de miozin. De asemenea, nitriii/nitraii stimuleaz producerea de PGE1 i PGI2, potennd efectul de relaxare a musculaturii netede. Vasodilataia indus de nitraii organici vizeaz trei tipuri de categorii vasculare: vasele de capacitan venoase - determinnd reducerea ntoarcerii venoase ctre inim (presarcina); venodilataie se realizeaz la concentraii plasmatice moderate ale nitrailor, iar pe parcursul tratamentului continuu se instaleaz rapid fenomenul de toleran;
vasele de rezisten arteriale determinnd reducerea rezistenei la ejecia ventricului stng (postsarcina), respectiv, reducerea muncii inimii i a necesarului de oxigen; arteriolodilataia se realizeaz la concentraii plasmatice crescute de nitrai, iar tratamentul continuu induce mai lent fenomenul de toleran: arterele coronare determinnd, mai curnd, reducerea spasmului arterial coronarian i mbuntirea fluxului sanguin, prin vasele colaterale i mai puin influennd fluxul coronarian total; efectul vasodilatator net se nregistreaz pe aria miocardic ischemic; coronarodilataia se obine la concentraii plasmatice reduse ale nitrailor, iar fenomenul de toleran se nstaleaz foarte lent.
Nitroglicerina este cel mai frecvent nitrat organic folosit n terapie. Absorbia digestiv este foarte bun, dar este supus unui puternic efect al primului pasaj. Alte ci de administrare: forme cu eliberare rapid: o calea sublingual (comprimate sublinguale, pulverizaii sublinguale); o calea transcutanat (unguent); o calea intravenoas (soluie injectabil) forme cu eliberare lent; o orale (comprimate retard); o comprimate sublinguale; o transdemice (discuri transdermice). N.B.: Nitroglicerina este o substan volatil. Comprimatele au o durat limitat de folosire de aproximativ 6 sptmni din momentul deschiderii flaconului. Flaconul cu nitroglicerin se pstreaz n loc rcoros, ferit de lumin, fr s vin n contact cu tampon de vat sau alte comprimate. Isosorbidinitratul este foarte bine absorbit pe cale oral i supus unei importante metabolizri la prima trecere prin ficat. n urma metabolizrii rezult, att metabolii activi, ct i inactivi. Efectul clinic susinut este datorat n mare parte metabolitului isosorbid 5-mononitrat. Isosorbid 5-mononitratul nu este supus semnificativ efectului primului pasaj hepatic i, de aceea, poate fi o alternativ isosorbidinitratului pentru administrare oral. Cantitile de isosorbid 5mononitrat absorbite sunt mai mari dect cele realizate n urma metabolizrii la prima trecere prin ficat a isosorbiddinitratului, astfel c efectul antianginos al mononitratului este mai susinut. Principalii nitrai organici folosii n tratamentul anginei pectorale stabile. NITRAI ORGANICI Doza zilnic (mg) Durata aciune de Ritm de administrare (doze pariale/zi) Repetat de 2-3 ori dup 5 -15 minute
Cu aciune scurt: NITROGLICERINA (sublingual) ISOSORBIDINITRAT (sublingual) Cu aciune lung: NITROGLICERINA comprimate retard
0,5mg/o doz spray 10-30 min. 5 -10mg/ 1-3 doze, 10 -120 min. spray
5 -25mg
8-12 ore
2 -3
unguent 2% discuri transdermice comprimate sublinguale ISOSORBIDDINITRAT comprimate sublinguale comprimate ISOSORBIDMONONITRAT capsule gelatinoase
2-5 cm 25mg/1 disc
6 -8 ore 24 ore
3-4 1
5-10mg 10 -60mg 20-60mg
2 -3 ore 8-12 ore 8-24 ore
8-12 2-3 1-3
Efectele adverse sunt reprezentate de urmtoarele: cefalee bitemporalpulsatil i vertij simptom comun, apare la 10 % din pacieni i dispare dup cteva zile de tratament; se recomand iniierea tratamentului cu doze crescnde; roeaa cutanat din cauza vasodilataiei; hipotensiune ortostatic pune probleme de siguran numai la pacienii cu rezerve cardiace sczute (vrstnici, infarct de miocard); sincop; tahicardie secundar vasodilataei; tahifilaxie determinat de reducerea gruprilor sulfhidril necesare formrii cGMP; se ntlnete la preparatele cu aciune prelungit, perfuzii continui de peste cteva ore; se recomand administrarea asimetric i discontinu a nitrailor; dependen - ntreruperea administrrii se face numai prin reducerea treptat a dozelor; anemie, methemoglobinemie la doze mari; precipitarea crizei de glaucom nitriii/nitraii nu se asociaz cu inhibitorii selectivi de 5-fofodiesteraz (Sildenafil, Tanalafil, Vardenafil) sau cu inhibitorii neselectivi de fosfodiesteraze (derivaii isochinoleinici din opiu , metilxantine)
2. Blocantele receptorilor beta-adrenergici Beta-blocantele sunt folosite n tratamentul anginei pectorale pentru profilaxia crizei anginoase i pentru reducerea riscului de moarte subit sau a reinfarctrii unei zone miocardice. Prin blocarea receptorilor 1 adrenergici miocardici, beta-blocantele determin scderea rspunsului miocardic la catecolamine, avnd ca efect reducerea consumului de oxigen i, n consecin, creterea pragului anginos i creterea toleranei la efort: Blocarea beta adrenergic determin: scderea frecvenei cardiace (cronotrop negativ, dromotrop negativ); reducerea forei de contracie (inotrop negativ); scderea presiunii sanguine. Cardioselectivitatea betablocantelor se definete prin afinitatea lor crescut pentru receptorii beta-1 adrenergici cardiaci. La doze foarte mari blocheaz i receptorii beta-2 bronici. Betablocantele cu activitate agonist parial (blocantele cu ASI) sunt antagoniti competitivi pentru catocolaminele endogene, ce reduc creterea frecvenei cardiace induse de acestea, dar de mai mic intensitate dect n cazul betablocantelor fr ASI i astfel, miocardul va
avea n continuare o cerere crescut de oxigen. De aceea, betablocantele cardioselective cu ASI sunt mai puin recomandate, comparativ cu cele fr ASI, n cazul pacienilor cu angin pectoral sever. In angina pectoral asociat cu hipertensiune arterial se folosesc betablocantele cu activitate vasodilatatorie important. pindololul - posed activitate agonist parial pe receptorii beta2-adrenergici i produce vasodilataie; labetalolul are activitate de blocad adrenergic mixt, inclusiv pe receptori alfa efect vasodilatator crescut; nebivololul - determin creterea nivelurilor de oxid nitric n musculatura neted vascular, prin stimularea receptorilor 5- hidroxitriptaminici 5HT1A din endoteliul vascular; celiprololul determin vasodilataie prin aciune direct pe musculatura neted vascular. Principalele betablocante folosite n tratamentul anginei pectorale. Doza zilnic (mg) Ritm de administrare (doze pariale/zi) Betablocant ATENOLOL 50 - 100 1 METOPROLOL 50 100 2 BETAXOLOL 10-20 2 PROPRANOLOL 20 - 360 4 BISOPROLOL 2,5 10 1 ACEBUTOLOL 200 - 400 2 NADOLOL 40 80 1 Beta-blocantele prezint urmtoarele efecte adverse: precipitarea unei insuficiene cardiace - la pacienii la care funcia ventricului stng este deprimat, iar activitatea sistemului nervos vegetativ simpatic este crescut ca mecanism compensator de meninere a debitului cardiac; cu toate acestea, betablocantele se administreaz la aceti pacieni cu pruden i ca parte integrant din msurile terapeutice ce vizeaz insuficiena cardiac; agravarea unei ischemii vasculare periferice cronice prin reducerea debitului cardiac i prin blocarea receptorilor adrenergici beta-2 vasculari; tulburri de dinamic sexual prin scderea debitului sanguin local (n cazul administrrii cronice); fatigabilitate muscular - prin scderea debitului sanguin local; hipoacuzie - n cazul administrrii cronice bradicardie excesiv, pn la bloc A-V n cazul existenei unei tulburri de conducere atrio-ventricular; precipitarea unei crize de bronhospasm la pacienii cu astm bronic sau boli pulmonare cronice obstructive; chiar dac se folosesc betablocante cardioselective, riscul nu poate fi eliminat; mascarea hipoglicemiei la pacienii tratai cu insulin - gluconeogeneza, un rspuns metabolic la hipoglicemie, este dependent de stimularea receptorilor beta 2 adrenergici din ficat; betablocantele anuleaz reacia de alert a sistemului nervos vegetativ simpatic la hipoglicemie;
creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic mai accentuat la betablocantele neselective; stri depresive, comaruri, scderea puterii de concentrare mai frecvent la betablocantele liposolubile, care traverseaz bariera hematoencefalic; sindrom de abstinen la oprirea brusc a administrrii; se manifest prin aritmii severe, crize anginoase, chiar infarct de miocard; se produce din cauza sensibilizrii la catecolamine a celulei miocardice; mai rar determin: tulburri digestive, sindrom lupoid, febr, purpur, eritem cutanat.
3. Blocantele canalelor de calciu Elementul chimic esenial pentru realizarea contraciei musculare este ionul de calciu, care provine fie din exteriorul celulei, intrnd prin canalele ionice specifice, fie din rezervele intracelulare, prin eliberarea din reticulul sarcoplasmatic. Relaxarea miofibrilelor este posibil prin reciclarea calciului n reticulul sarcoplasmatic sau prin pomparea lui n afara celulei. Reciclarea intracelular a calciului este mecanismul principal al decuplrii contraciei n fibra mulscular striat, n timp ce, n fibra muscular neted i fibra miocardic, acest mecanism este foarte slab reprezentat. De aceea, inhibarea contraciei musculare la aceste categorii musculare se obine mai ales prin reducerea intrrii ionilor de calciu n celul. Blocantele canalelor de calciu realizeaz decuplarea excitaiei de contracie prin reducerea influxului ce calciu prin canale lente de calciu de tip L, spre interiorul celulei miocardului i musculaturii netede. Blocarea canalelor de calciu determin: efect inotrop negativ; vasodilataie; coronarodilataie. Beneficiul asupra balanei cerere/ofert de oxigen miocardic oferit de blocantele canalelor de calciu rezult din: reducerea muncii inimii; reducerea postsarcinii; creterea fluxului sanguin coronarian. Ca urmare a acestor efecte, blocantele canalelor de calciu cresc tolerana la efort. Efectul coronarodilatator al blocantelor de canale de calciu se reflect, n mod deosebit n mbuntirea fluxului sanguin coronarian, ca urmare a reducerii sau prevenirii vasospasmului. Cel mai puternic efect vasodilatator l posed derivaii dihidropiridinici, cum ar fi, nifedipina, amlodipina. Dihidropiridinele cu aciune scurt realizeaz o scdere rapid a presiunii arteriale, ceea ce atrage dup sine tahicardie reflex. Derivaii cu eliberare lent sau formele de condiionare cu eliberare modificat a derivailor cu aciune scurt determin o scdere gradat a presiunii arteriale i mai puin tahicardie. Spre deosebire de dihidropiridine, verapamilul i diltiazemul posed efecte cronotrop negative, respectiv, scad frecvena de producere a stimulului la nivelul nodului sino-atrial i viteza de conducere a stimului prin nodulului atrio-ventricular. Ca urmare a acestor efecte pe miocard, verapamilul i diltiazemul nu produc tahicardie reflex. Foarte muli reprezentanti ai clasei blocantelor de canale de calciu au efect inotrop negativ, n mod special, verapamilul. Din acest motiv, este strict contraindicat asocierea verapamilului cu betablocantele. Felodipina, Isradipina i Nisoldipina nu afecteaz funcia contractil a miocardului.
Cei mai muli dintre blocanii canalelor de calciu sunt compui lipofilici care se absorb complet din intestin. Sunt supui unui important efect al primului pasaj i au un timp de injumtire scurt. Excepie face amlodipina care se absoarbe lent i incomplet din intestin i nu este supus efectului primului pasaj hepatic. Indicaii: profilaxia crizei anginoase - la pacienii cu vasospasm la care blocantele receptorilor beta-adrenergici sunt contraindicate; dei au mecanism de aciune diferit de al betablocantelor, blocantele canalelor de calciu nu realizeaz efecte sinergice cu acetia n tratamentul anginei i, de aceea, nu se justificat asocierea lor; angin pectoral asociat cu hipertensiune arterial; angin pectoral asociat cu tahicardie supraventricular; angin pectoral asociat cu cardiomiopatie hipertrofic obstructiv; angin pectoral asociat cu alte afeciuni care contraindic betablocantele; Efecte adverse: cefalee, ameeal, flushing, greuri, vrsturi; tahicardie reflex i agravarea anginei (la dihidropiridine); edemul gleznelor ( la dihidropiridine); agravarea insuficienei cardiace (la non-dihidropiridine); deprimarea conductibilitii (la verapamil, dialtiazem); ncetinirea tranzitului intestinal (la verapamil); reflux gastro-esofagian (prin inhibarea constriciei sfincterului esofagian inferior); Principalele blocante ale canalelor de calciu folosite n tratamentul anginei pectorale. Blocantele canalelor de calciu Doza zilnic (mg) Ritm de administrare (doze pariale/zi) Nondihidropiridine: 3-4 DILTIAZEM 120-360 3-4 VERAPAMIL 160-480 Dihidropiridine: AMLODIPINA 2,5-10 1 1 FELODIPINA 2,5-10 2 NICARDIPINA 60-120 NIFEDIPINA RETARD 20-60 2 NISOLDIPINA 10-40 1 LERCANIDIPINA 10-20 1 LACIDIPINA 2-4 1
4 Activatoarele canalelor de potasiu Nicorandilul, un ester al nicotinamidei, este, alturi de cromakalin, pinacidil, reprezentant al clasei activatoarele de canale de potasiu. Nicorandilul deschide canalele de potasiu, facilitnd fluxul transmembranar de potasiu i hiperpolarizarea membranei. Hiperpolarizarea membranei celulei musculare netede inhib deschiderea canalelor lente de calciu de tip L voltaj dependente. Ca urmare a acestui mecanism de aciune, nicorandilul produce: vasodilataie sistemic (venodilataie i arteriolodilataie); vasodilataie coronarian;
Efectul vasodilatator al nicorandilului se produce parial prin generarea de oxid nitric la nivelul musculaturii netede vasculare. Beneficiul clinic al administrrii nicorandilului n angina pectoral const n reducerea numrului de episoade ischemice i aritmice. Nicorandilul este absorbit complet din intestin. Este metabolizat hepatic prin prin reacii de oxidare i dezaminare, avnd un timp de njumtire scurt de numai o or. Cu toate acestea, efectele sale biologice dureaz pn la 12 ore. Efecte adverse: cefalee, ameeal, flushing; greuri, vrsturi; tahifilaxie (dup administrare prelungit; se recomand administrarea asimetric); palpitaii (activare reflex a sistemului nervos vegetativ simpatic). Nicorandilul se administreaz n doze de 20 40 mg pe zi, fracionat n 2 doze parile, n administrare asimetric (ora 8 i ora 16).
5. Medicaia metabolic Celula miocardic are dou ci metabolice fiziologice de sintez a ATP-ului: calea glucozei; calea acizilor grai liberi; Ambele ci metabolice sunt consumatoare de oxigen. n cazul glucozei randamentul sintezei de molecule de ATP este mai mare, respectiv 6,4 fa de randamentul metabolismul acizilor grai, care este de numai 5,6. Punctul comun al celor dou ci de metabolizare este acetil-CoA, care reprezint elementul central al iniierii ciclului lui Krebs. n condiiile miocardului ischemic aportul de oxigen, respectiv cantitatea de substrat energetic (ATP), sunt sczute. Aceasta duce la o cretere a glicolizei, care devine ineficientdin cauza decuplrii de oxidarea mitocondrial a glucozei. Astfel, piruvatul nu mai intr in mitocondrie i este degradat n lactat, la nivel extramitocondrial, cu acumularea de ioni de hidrogen i scderea pH-ului celular (acidoz). Creterea concentraiei ionilor de hidrogen va facilita intrarea de calciu n celul i supraincrcarea celulei cu ioni de calciu. n aceste condiii de decuplare a glicolizei, metabolismul energetic al celulei este deviat predominant pe calea acizilor grai liberi (beta-oxidare) care, la rndul su, accentueaz i mai mult decuplarea dintre glicoliz i oxidarea glucozei. Creterea metabolizrii acizilor grai se nsoete de o cretere a distruciei membranei celulare. O cantitate important de ATP sintetizat pe calea beta-oxidrii se consum pentru activarea pompelor de expulzie a calciului (n detrimentul funciei contractile). n acest fel, randametul energetic (ATP/O2) scade, cu consecine negative asupra funciei miocardice: durere prin acumularea de lactat; tulburri de ritm (disfuncie membranar - excitabilitate, pompe ionice) datorit distrugerii de membrane; scderea debitului cardiac (disfuncie contractil) - prin scderea ATP-ului. Pentru a crete eficiena utilizrii oxigenului de ctre miocardul ischemic (cu dezechilibru ntre aportul i nevoia de oxigen), este necesar inhibarea metabolizrii acizilor grai liberi (inhibarea beta-oxidrii). Inhibarea oxidrii acizilor grai liberi de ctre trimetazidin este semnificativ n timpul ischemiei miocardice.
Trimetazidina inhib ultima etap a beta-oxidrii, respectiv, inhib 3ketoacil- CoA-tiolaza i, secundar, faciliteaz creterea oxidrii glucozei. Beneficiile metabolice ale administrrii trimetazidinei la pacienii cu angin pectoral sunt: reducerea acumulrii de lactat intracelular; ntrzierea debutului ischemiei biochimice (eliberarea de lactat); atenuarea scderii pH-ului tisular; economisirea de fosfai energetici n favoarea funciei contractile; redirecionarea acizilor grai liberi spre membranogenez. Din punct de vedere clinic, beneficiile adminstrrii trimetazidinei se concretizeaz n scderea frecvenei i intensitii durerilor anginoase n condiiile aceluiai aport de oxigen. Trimetazidina este o medicaie care acioneaz nonhemodinamic, ameliornd metabolismul energetic miocardic, n timpul i n afara ischemiei. Poate aciona complementar cu medicaia hemodinamic, care scade consumul de oxigen, respectiv cu betablocantele, asigurnd, n acest fel, protecie miocardic. Indicaii: angina pectoral; infarctul de miocard (reducerea ariei de necroz); protecia miocardului, dup revascularizarea prin tromboliz, angioplastie transluminal sau by-pass (previne aritmia de reperfuzie). Trimetazidina este, n general, bine tolerat. Au fost menionate efecte adverse gastrointestinale, manifestate prin greuri sau vrsturi. Nu exist contraindicaii, dar se recomand pruden i ajustarea dozelor la pacienii cu insuficien renal i suspendarea medicaiei, n timpul sarcinii, deoarece nu sunt studii clinice la aceast categorie de paciente. Trimetazidina este condiionat sub form de comprimate (35 mg) cu eliberare modificat care prelungesc eliberarea i absorbia intestinal a substanei active, respectiv, asigur o concentraie plasmatic constant pentru o perioad de 12 ore, realiznd protecia antiischemic a pacientului. Se administreaz n doze de 70 mg/zi, fracionat n dou doze pariale.
Intoxicaia cu metale grele

Intoxicaiile cu metale grele se produc mai ales accidental, prin contactul organismului cu diferite metale grele, n mediul industrial sau la domiciliu. Ptrunderea metalelor grele se face prin ingestie sau prin inhalaie, sau chiar prin contact cu tegumentul, dar n majoritatea situaiilor, prin expunere cronic, dar i n mod acut. Metalele sunt inhalate sub form de pulberi, fum sau vapori (de exemplu, vapori de mercur, la fabricarea lmpilor fluorescente). Atunci cnd metalele sunt ingerate prin intermediul alimentelor sau buturilor contaminate, absorbia gastrointestinal a acestora variaz mult n funcie de forma chimic specific a metalului i particularitile organismului. Dup absorbie, metalul greu trece n snge i ulterior se cantonez n diferite organe (cum ar fi, oasele, ficatul i rinichii), unde realizeaz concentraii relativ ridicate timp de ani de zile. Majoritatea metalelor se elimin renal i/sau gastrointestinal, dar exist diferite metale, care se elimin n particular n saliv, transpiraie, expiraie, secreia lactat, unghii sau n pr. Indiferent de tipul de metal greu cu care se produce intoxicaia, prima strategie de terapie este reprezentat de ntreruperea expunerii, concomitent cu administrarea agenilor chelatori specifici.
1. Intoxicaia cu plumb Plumbul se absoarbe n principal pe cale respiratorie i gastrointestinal (folosind aceleai mecanisme de transport ca i calciul). Iniial este distribuit n esuturile moi (tubii renali, ficat), apoi redistribuit n oase, dini, pr. Timpul de njumtire al plumbului n snge este de aproximativ 25 de zile, iar n oase de peste 25 de ani. n aceste condiii, frecvent, dei concentraia plumbului din snge scade semnificativ, cantitatea total de plumb din organism rmne o perioad ndelungat la nivel foarte crescut. Ptruns n organism plumbul interfereaz procesele de fosforilare oxidativ i nhib activitatea activitatea mesagerilor intracelulari, n special la nivel cerebral. Nivelurile crescute ale plumbului cresc producerea radicalilor liberi, cu perturbarea eliberrii i efectelor principalilor neurotransmitori din organism. Expunerea de lung durat are ca rezultat alterarea expresiei genice. Intoxicaia se poate produce accidental n mediul casnic, prin expunerea la plumb din cauza consumului unor plante dezvoltate n sol contaminat cu plumb, al consumului de anumite specii de pete care triesc n ape contaminate, din cauza utilizrii vaselor de ceramic smluite necorespunztor, a manipulrii vopselelor pe baz de plumb, a consumului unor leacuri populare. Riscul de intoxicaie cu plumb este crescut n zonele circulate (prin arderea tetraetilului de plumb din benzin), cunoscut fiind faptul c plumbul inhalat se absoarbe n proporie de 90%. Cel mai frecvent, intoxicaia se produce n sectoarele industriale, unde exist produse pe baz de plumb (fabricarea bateriilor, a lacuri i vopselelor, n industria ceramic). a. Intoxicaia acut cu compui organici sau anorganici se manifest diferit n funcie de compui i de calea de ptrundere. Astfel, dup ingerare apar urmtoarele manifestri: - greuri, vrsturi, gust metalic; - dureri abdominale (colic saturninic); - scaune negre (prin formare de sulfur de plumb); - diaree - constipaie.
n cantiti mari se instaleaz urmtoarele simptome: - stare de oc; - tulburri nervoase, encefalopatie saturnin, parestezii; - dureri, slbiciune muscular; - uneori, criz hemolitic acut; - oligurie. Tratamentul const n urmtoarele: - susinerea funciilor vitale; - tratamentul ocului; - antispastice, analgezice; - tratamentul specific const n administrarea agentului chelator - EDTA Na2Ca (acid etilen diamino tetraacetic calciu disodic), oral, timp de cteva zile. b. Intoxicaia cronic se numete saturnism i se manifest prin: - anorexie; - gust metalic, lizereu gingival; - tulburri de tranzit; - tulburri nervoase, rar encefalopatie (la copil); - anemie, porfirinurie; - nefropatie, insuficien renal cronic. Tratamentul const n urmtoarele: - tratament specific: cu EDTA - msuri generale i de susinere a funciilor vitale; - vitaminoterapie (B1, B6, B12)
2. Intoxicaia cu mercur a. Intoxicaia acut Aceast intoxicaie survine dup ingestia de preparate anorganice de mercur. Mercurul este toxic doar n form solubil, de cloruri sau monometilmercur. Cei mai toxici sunt compuii organici ai mercurului (metilmercurul si dimetilmercurul). Se gseste n componena soluiilor pentru instilaii nazale, auriculare sau n unele coliruri, i n compoziia unor preparate antiseptice. Diferite materiale utilizate n stomatologie sunt pe baz de mercur (amalgam). Intoxicaia se poate produce i n mediul industrial (termometre, manometre). Cile de ptrundere n organism sunt: digestiv, respiratorie (inhalare de vapori, n cursul avariilor, n diferite sectoare industriale) sau cutanat (combinndu-se cu sulful prin legturi covalente). Dup ingestie, mercurul se absoarbe rapid la nivel gastrointestinal, formnd complexe stabile cu cisteina, care se elimin foarte greu din organism. Cel mai frecvent intoxicaia este accidental, dar au fost semnalate i tentative de suicid cu produse pe baz de mercur. Clinic, intoxicaia acut se manifest prin: coloraie cenuie a mucoasei buco-faringiene, vrsturi, diaree sangvinolent, dureri abdominale, oc, moarte. Dup inhalarea toxicului apare sindromul pneumonic. Manifestrile evidente apar la locurile de eliminare (rinichi, colon, gur): - stomatit, lizereu gingival, cderea dinilor, gust metalic; - leziuni tubulare, glomerulare renale; - albuminurie, oligurie, anurie.
b. Intoxicaia cronic Intoxicaia cronic determin afectarea sistemului nervos central (genernd tulburri neurologice, psihice), a sistemului endocrin, renal, cardiovascular. De asemenea se produc diferite boli autoimune. Expunerea prelungit la vapori de mercur, cauzeaz distrugeri la nivelul sistemului nervos i moarte. De asemenea, mercurul produce efecte teratogene, copiii mamelor expuse prezentnd ntrziere n dezvoltarea psihic, tulburri de memorie, defecte de vorbire. n prezent, se discut tot mai frecvent posibilitatea implicrii mercurului n apariia autismului la copii. Tratamentul const n urmtoarele: - msuri generale nespecifice; - specifice: ca antidot se folosete agentul chelator Dimercaprol, iar n intoxicaiile cu vapori de mercur este eficient D-Penicilamina.
3. Intoxicaia cu arsen Arsenul este prezent sub form de produi organici i anorganici. Compuii anorganici ai arsenului sunt mai toxici dect cei organici. Arsenicul este toxic n cantitate de peste 0,01-0,05 g, doza letal fiind cuprin ntre 0,1-0,3 g. Compuii trivaleni ai arsenului (frecvent industriali) sunt mai toxici decat cei pentavaleni. Compuii pentavaleni devin periculoi numai din momentul n care sunt redui prin reacii chimice n arsenii. Intoxicaia se produce cel mai frecvent prin ingestie, a unor alimente (de exemplu: n fructe de mare, bere, lapte praf contaminat) sau a apei (contaminate), coninnd arsen. Arsenul poate ptrunde n organism i pe cale respiratorie (prin fumul de tigar) sau mult mai rar prin tegumente, mai ales dac exist soluii de continuitate (detergeni, pesticide, erbicide, pesticide, otrvuri pentru obolani). Intoxicaia se produce accidental, dar i voluntar, n scop suicidal (ingestie de pesticide ce conin arsen) sau criminal. Intoxicaia poate fi i profesional, n urma expunerii la arsen n diferite sectoare industriale (metalurgie, industria chimic, ceramic, sticlrie, industria blnurilor). Dup ptrundere n organism, se absoarbe foarte rapid, dup care este depozitat mai ales n ficat, rinichi, splin, plmni, pr, unghii. Este toxic celular i vascular, mai ales pentru capilare, avnd efecte edemaiante i necrozante. n organism, arsenul inhib lanurile enzimatice celulare care conin grupul sulfhidrilic (SH). a. Intoxicaia acut n funcie de gradul de severitate manifestrile clinice pot fi: - supraacute - vrsturi dureroase, diaree sanguinolent, oligurie, convulsii, colaps, com; - acute - vrsturi (cu miros de usturoi), dureri, abdominale, diaree, facies cenuiu, lipotimii, hipotensiune arterial, colaps; n 2-3 zile, apar fenomene de afectare toxic hepatic i renal cu: hepatomegalie moderat, icter, azotemie, oligurie, albuminurie; - moderate - senzaie de arsur la nivelul buzelor, senzaia de constricie la nivelul gtului, vrsturi, albuminurie, hematurie, oligurie. b. Intoxicaia cronic afecteaz muncitorii din diferite sectoare industriale (de exemplu, n turntorii). n condiiile expunerii cronice, pacientul prezint: - scaune diareice, pigmentarea pielii; - edeme (la nivelul feei, pleoapelor, la nivelu gleznei); - transpiraie i respiraie cu miros de usturoi;
- ulcere gastrice i duodenale; - leziuni hepatice, renale; - nevrite periferice, encefalopatie. Expunerea cronic la arsen induce neurotoxicitate (retard mental, boli neurologice) i carcinogenez. Tratamentul const n urmtoarele: msuri generale nespecifice i tratament simptomatic; msuri specifice: DIMERCAPROL, soluie 5% administrat i.m. repetat; reechilibrare hidroelectrolitic; vitaminoterapie: B1, B6, B12.
Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipotensiunii arteriale

Pentru tratamentul hipotensiunii arteriale se folosesc stimulante ale sistemului nervos vegetativ simpatic: 1. Stimulante cu aciune indirect (de eliberare a noradrenalinei) i direct (agonist pe receptorii ): Efedrina. 2. Stimulante ale receptorilor -adrenergici (vasoconstrictoare) cu administrare sistemic: Fenilefrina; Etilefrina; Metoxamina; Midodrine; Metaraminol. Efedrina determin vasoconstricie prin aciune indirect (de eliberare a noradrenalinei) i direct (agonist pe receptorii ), deci, crete presiunea arterial sistolic i diastolic. Este indicat n tratamentul hipotensiunii arteriale uoare (ca alternativ, p.o.). Contraindicaii: hipertensiunea arteral, tahiaritmii, angin pectorala, psihoze endogene (de tipul manii, schizofrenii). Etilefrina determin vasoconstricie prin aciune de agonist al receptorilor 1 i 2 adrenergici, deci crete presiunea arterial sistolic i diastolic. Indicaii: hipotensiune arterial (tratament de fond). Fenilefrina determin vasoconstricie prin aciune n primul rnd, de agonist al receptorilor 1 >>>> 2 adrenergici; n plus, elibereaz noradrenalina din depozitele celulare. Ca efect farmacodinamic, crete presiunea arterial sistolic i diastolic, de aceea este indicat pentru tratamentul hipotensiunii arteriale (p.o.). Determin bradicardie de scurt durat, dup creterea tensiunii arteriale prin reflex compensator, ceea ce o contraindic n bradicardii, dar o indic n tahicardii paroxistice supraventriculare. Alte contraindicaii: hipertensiune arterial, tahiaritmii, angin pectoral, hipertiroidii. Midodrine, Metoxamina, Metaraminol, prin aciune de agonist 1 selectiv determin vasoconstricie. Indicaii: Midodrine: hipotensiune arterial ortostatic (tratament de fond), inclusiv cea produs de administrarea de L-Dopa (nu traverseaz bariera hemato-ecefalic). Metoxamina, Metaraminol: hipotensiune arterial (ca alternativ).
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipertensiunii arteriale

1. Diuretice. 1.1. Diuretice cu structur tiazidic: benzotiadiazine: Hidroclorotiazida, Clorotiazida, Benztiazida, Bendroflumetiazida, Hidroflumetiazida, Ciclotiazida, Politiazida, Ciclopentiazida, Meticlotiazida, Butiazida; analogi i variante: Indapamida, Metolazona, Clopamida, Clortalidona, Xipamid, Clorexolona, Quinetazona. 1.2. Diuretice de ans: acizi carboxilici: - Furosemid i derivaii si (Bumetanida, Piretanida); - Acid etacrinic i analogii si (Indacrinona, Ticrinafen); derivai de sulfoniluree: Torsemid; 1.3. Diuretice care economisesc potasiul: antagoniti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron: o neselectivi pe receptorii pentru hormonii steroidieni: Spironolactona, Prorenona; o selectivi pe receptorii pentru aldosteron: Eplerenone; antagoniti fiziologici: Amilorid, Triamteren. 1.4. Inhibitori de anhidraz carbonic: Acetazolamida, Metazolamida, Dorzolamida, Diclorfenamida, Brinzolamida. 2. Ageni simpaticolitici: antagoniti ai receptorilor adrenergici: o antagoniti ai receptorilor -adrenergici; o antagoniti ai receptorilor -adrenergici; o blocant 1 postsinaptic i stimulant 2 presinaptic: Urapidil; neurosimpaticolitice. 3. Inhibitori ai produciei sau activitii angiotensinei: antagoniti competitivi ai receptorilor angiotensinei II; inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. 4. Blocate ale canalelor de calciu. 5. Vasodilatatoare cu mecanisme de aciune diferite: Hidralazina (folosit doar n preeclampsie); Dihidralazina; Minoxidil (pentru hipertensiunea sever care rspunde slab la alte terapii); Diazoxid (pentru hipertensiunea sever care rspunde slab la alte terapii). 6. Antagoniti ai receptorilor 5-HT1C i 5HT2: Ketanserina. Tratamentul de urgen n HTA: Urgene majore (cu risc vital) administrate i.v.: Furosemid debutul aciunii n 5 minute; Nitroglicerin debutul aciunii n 2-5 minute; Enalapril debutul aciunii n 15 minute; Nicardipin debutul aciunii n 5-10 minute; Propranolol debutul aciunii n 1-2 minute; Labetalol debutul aciunii n 5-10 minute; Nitroprusiat de sodiu debutul aciunii: instantaneu; Diazoxid debutul aciunii n 1-5 minute; Ketanserin debutul aciunii n 10 minute. Urgene relative Furosemid, Nifedipin, Clonidin, administrate p.o. pn la posibilitatea administrrii parenterale a antihipertensivelor de elecie.
Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul insuficienei cardiace

n insuficiena cardiac cronic 1. Medicaie vasodilatatoare: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei medicaie de prim intenie; blocante ale receptorilor de tip AT1 pentru angiotensina II, beta1-blocante: Metoprolol, Bisoprolol, Bucindolol, Nebivolol; alfa, beta-blocante: Carvedilol; alfa1-blocante: Prazosin; cu mecanisme de aciune diferite asupra musculaturii netede: o neselective (arteriolare i venoase): nitrai (nitroglicerina, isosorbid dinitrat, nitroprusiat de sodiu); o selective arteriolare: Hidralazina (se administeaz n asociere cu nitrii la pacienii care nu tolereaz inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocante ale receptorilor de tip AT1). 2. Medicaie diuretic: diuretice tiazidice: Hidroclorotiazida, Tiobutazida; diuretice de ans: Furosemid, Acid etacrinic; diuretice economisitoare de potasiu: Spironolactona, Eplerenone, Triamteren, Amilorid. 3. Medicaie tonicardiac: glicozizi cardiotonici; alte substane cu efect inotrop pozitiv: o inhibitori selectivi de fosfodiesteraze: bipiridine: Amrinona, Milrinona; benzimidazoli: Sulmazole, Pimobendan; imidazoli: Enoximona; o stimulani ai -adrenoceptorilor: agoniti ,-adrenergici i dopaminergici: Dopamina; agoniti 1,2-semiselectivi: Isoproterenol; agoniti 1-selectivi: Dobutamin, Prenalterol. n insuficiena cardiac cronic decompensat acut, pe termen scurt este indicat Nesiritide (analog sintetic al BNP - peptid natriuretic, care se gsete n creier). Este administrat doar iv. Efecte adverse: hipotensiune arterial, alterarea funciei renale, cefalee, tahicardii ventriculare, dureri abdominale.
Alegerea chimioterapicelor antibacteriene n funcie de capacitatea de a traversa barierele fiziologice sau n funcie de boli asociate
1. Chimioterapicele antibacteriene care traverseaz bariera hemato-encefalic Penicilinele traverseaz bariera hemato-encefalic: o foarte greu prin meningele normal, foarte uor prin meningele inflamat; o concentraiile mari n LCR sunt neurotoxice (clinic: convulsii, tremor, agitaie, nelinite); Cefalosporinele de generaia a-III-a i a-IV-a se concentreaz n LCR; Carbapenemele neurotoxicitate: convulsii (la vrstnici, alcoolici i n insuficiena renal cronic); Monobactamele neurotoxicitate; Aminoglicozidele ototoxicitate; Cloramfenicol, Tiamfenicol se concentreaz n LCR; Tetraciclinele (Minociclina, Doxiciclina) toxicitate vestibular; Chinolone de generaia I stimuleaz SNC (convulsii, n cazul supradozrilor); Chinolone de generaia a III-a cefalee, vertij, insomnii; Sulfonamidele traverseaz bariera hemato-encefalic n absena inflamaiei; Trimetoprim traverseaz barierele fiziologice; Izoniazida, Metronidazolul se concentreaz n LCR; Izoniazida nevrite periferice; fenomene toxice la nivelul SNC (insomnie, stare de agitaie psihomotorie, convulsii, psihoze); Rifampicina traverseaz n cantitate mic prin bariera hemato-encefalic; Etambutol traverseaz prin meningele inflamat; determin nevrite optice, reduce acuitatea vizual, uneori, leziuni retiniene; Etionamida neurotoxicitate; Capreomicina ototoxicitate; Cicloserina neurotoxicitate dependent de doz: cefalee, tremor, psihoze acute, convulsii. 2. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n insuficiena renal Penicilina G potasic contraindicat n insuficiena renal i aritmii (risc de tulburri de ritm); Cefalosporinele de generaia I i a II-a contraindicate n insuficiena renal; Carbapenemele contraindicate n insuficiena renal; Monobactamele nefrotoxicitate; Aminoglicozidele nefrotoxicitate; Aminociclitolii (Spectinomicina) nefrotoxicitate; Fosfomicina contraindicat n insuficiena renal; Polimixinele contraindicate n insuficiena renal; Cloramfenicolul, Tiamfenicolul contraindicate n insuficiena renal; Macrolidele: Claritromicina, prin metabolitul su activ, determin nefrotoxicitate contraindicat n insuficiena renal; precauii pentru celelalte macrolide; Tetraciclinele sindrom Fanconi (acidoz tubular renal); contraindicate n insuficiena renal; Acid fusidic nefrotoxicitate;
Chinolonele de generaia a III-a nefrotoxicitate; Sulfonamidele i Trimetoprim contraindicate n insuficiena renal; Nitrofuranii contraindicai n insuficiena renal; Derivaii de chinolein: Cliochinol, Clorchinaldol; Capreomicina nefrotoxicitate; Rifampicina proteinurie, cilindri proteici n urin, uneori necroz tubular renal acut; Etambutol n insuficiena renal se scade doza la .
Nu este necesar ajustarea dozelor n insuficiena renal pentru medicamente cu eliminare n principal biliar (izoxazolilpeniciline, Nafcilina, aminopeniciline, Doxiciclina). Penicilinele - T1/2: crete n caz de insuficien renal. Pentru penicilinele naturale, carboxipeniciline, ureidopeniciline i Meticilin este necesar ajustarea dozelor n insuficiena renal. La pacienii cu insuficien renal, dozele mari de peniciline determin convulsii. 3. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n insuficiena hepatic Oxacilina, carboxipenicilinele hepatotoxicitate; Cefalosporinele de generaia a-III-a i a-IV-a contraindicate n insuficiena hepatic; Monobactamele creterea transaminazelor serice; Cloramfenicolul, Tiamfenicolul contraindicate n insuficiena hepatic; Macrolidele: Eritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Rovamicina, Josamicina contraindicate n insuficiena hepatic; Claritromicina cu precauie n insuficiena hepatic; Lincosamidele hepatotoxicitate; Acidul fusidic hepatotoxicitate, icter; Trovafloxacin hepatite acute, insuficien hepatic; Ketolide (Telitromicina) creterea transaminazelor; Oxazolidinone (Linezolid, Eperozolid) creterea transaminazelor; Doxiciclina contraindicat n insuficien hepatic; Derivaii de chinolein: Cliochinol, Clorchinaldol; Izoniazida hepatotoxicitate: creterea transaminazelor, hepatite acute, dureri n hipocondrul drept, scderea apetitului, greuri, vrsturi, icter; Rifampicina icter colestatic, hepatite; Pirazinamida hepatotoxicitate; Etionamida hepatotoxicitate; Amithiozon hepatotoxicitate; pruden n Nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole disfuncii hepatice severe. 4. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n insuficiena cardiac sever Derivaii de chinolein: Cliochinol, Clorchinaldol contraindicai n hipertensiunea arterial, aritmii, insuficiena cardiac sever; Penicilina G sodic contraindicat n insuficiena cardiac, aritmii, hipertensiunea arterial. Penicilina G potasic contraindicat n aritmii; Eritromicina prelungirea intervalului QT; Chinolonele de generaia a III-a prelungirea intervalului QT: Grepafloxacin (+ aritmii cardiace); Sparfloxacin, mai rar, Gatifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin;
5. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n diabetul zaharat Chinolonele de generaia I hiperglicemie, glicozurie la pacienii cu diabet zaharat; Chinolonele de generaia a III-a (Gatifloxacin) hiperglicemie la pacienii cu diabet zaharat i la cei care primesc antidiabetice orale. 6. Chimioterapicele antibacteriene care afecteaz cartilajele de cretere Tetraciclinele se concentreaz n oase, dini, cartilaje, lichid sinovial; Chinolonele de generaia a III-a lezarea cartilajelor de cretere, artropatii (sunt contraindicate la persoanele sub 18 ani), risc de ruptur a tendonului achilean.
Interaciuni ale derivailor imidazolici (antifungici, antiparazitari)

1. Chimioterapice antifungice cu administrare sistemic: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol, Isoconazol; cu administrare local: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol. Ketoconazol: Crete concentraia plasmatic a antidiabeticelor orale, anticoagulantelor orale. Crete toxicitatea Ciclosporinei, Fenitoinei, Terfenadinei, Astemizolului. Rifampicina i scade concentraia plasmatic. Cimetidina, antiacidele i scad absorbia. 2. Chimioterapice antiparazitare nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole: o tratamentul infeciilor cu protozoare (amoebiaz, leishmanioz, trichomoniaz) de elecie pentru tratamentul abceselor hepatice cu amoebe i amebome sau infecii extraintestinale; o n dracunculiaze Metronidazol are i aciune antiinflamatoare; derivai de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol: o tratamentul infeciilor cu helmini (Helmintiaze). Metronidazol: poteneaz efectele anticoagulantelor orale cumarinice; crete toxicitatea litiului. Fenitoin i Fenobarbital accelereaz eliminarea Metronidazolului. Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al Metronidazolului.
Alegerea chimioterapicelor antibacteriene n funcie de spectrul antibacterian (H. pylori, K. pneumoniae, S. aureus, Ps. aeruginosa)
Ageni chimioterapici cu efect anti-Helicobacter pylori: aminopeniciline (Ampicilina, Amoxicilina); macrolide (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina); Ciprofloxacin; Tetraciclina; Metronidazol. Asocieri folosite n tratamentul bolii peptice asociate cu H. pylori: Amoxicilina (Ampicilina) / Claritromicina (Azitromicina, Eritromicina) + Metronidazol + inhibitor de pomp de protoni (Omeprazol) / derivat de prostaglandin PGE1 (Misoprostol); Amoxicilina (Ampicilina) + Claritromicina (Azitromicina, Eritromicina) / Metronidazol + inhibitor de pomp de protoni (Omeprazol) / derivat de prostaglandin PGE1 (Misoprostol).
Ageni chimioterapici activi mpotriva K. pneumoniae De elecie: Cefotaxime/Ceftriaxone + Gentamicin o cefalosporinele de generaia a-III-a sunt medicamente de elecie pentru infeciile severe cu K. pneumoniae): Cefotaxime, Ceftriaxone; Alternative: o fluorochinolone: Ciprofloxacin; o ureidopeniciline: Piperacilina, Mezlocilina, Piperacilina + Tazobactam; o cefalosporine de generaia I, de generaia a-II-a, de generaia a-IV-a; o carbapeneme (sunt foaarte active): Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o monobactame: Aztreonam; o aminoglicozide (Amikacin) n combinaie cu peniciline sau cefalosporine; o sulfonamide.
Ageni chimioterapici activi mpotriva S. aureus De elecie peniciline antistafilococice: izoxazolilpeniciline (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina); Meticilina; Nafcilina. Alternative: o cefalosporine de generaia I, de generaia a II-a, de ggeneraia a III-a; o fluorochinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin. o Amoxicilina + Acid clavulanic, Ticarcilina + Acid clavulanic, Piperacilina + Tazobactam; o Acid fusidic; o Lincosamide (Lincomicine): Lincomicina, Clindamicina; o Aminoglicozide: Gentamicina; o Streptogramine: Quinupristin, Dalfopristin; o Carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o Oxazolidinone: Linezolid, Eperozolid; o Cotrimoxazol; o Rifampicina.
ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc
Pentru S. aureus rezisteni la Meticilin: De elecie chimioterapice antibacteriene glicopeptidice: Vancomicina, Teicoplanin; Alternative: o Acid fusidic; o Lincosamide (Lincomicine): Lincomicina, Clindamicina; o Aminoglicozide: Gentamicina; o Streptogramine: Quinupristin, Dalfopristin; o Carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o Cotrimoxazol; o Rifampicina; o Oxazolidinone: Linezolid, Eperozolid; o Ketolide: Telitromicina. Ageni chimioterapici activi mpotriva Ps. aeruginosa De elecie Ceftazidim + Amikacin/Tobramicin. Alternative: o carboxipeniciline: Ticarcilina, Ticarcilina + Acid clavulanic; o ureidopeniciline: Piperacilina, Mezlocilina, Piperacilina + Tazobactam; o unele cefalosporine de generaia a III-a: Cefoperazone, Ceftazidime; o cefalosporine de generaia a-IV-a: Cefepime; o carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o monobactame: Aztreonam; o polimixine: Polymixina B, Colistin; o aminoglicozide: Gentamicina, Amikacina, Tobramicina; o fluorochinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin.
ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc
Interaciuni ale derivailor imidazolici (antifungici, antiparazitari)

1. Chimioterapice antifungice cu administrare sistemic: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol, Isoconazol; cu administrare local: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol. Ketoconazol: Crete concentraia plasmatic a antidiabeticelor orale, anticoagulantelor orale. Crete toxicitatea Ciclosporinei, Fenitoinei, Terfenadinei, Astemizolului. Rifampicina i scade concentraia plasmatic. Cimetidina, antiacidele i scad absorbia. 2. Chimioterapice antiparazitare nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole: o tratamentul infeciilor cu protozoare (amoebiaz, leishmanioz, trichomoniaz) de elecie pentru tratamentul abceselor hepatice cu amoebe i amebome sau infecii extraintestinale; o n dracunculiaze Metronidazol are i aciune antiinflamatoare; derivai de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol: o tratamentul infeciilor cu helmini (Helmintiaze). Metronidazol: poteneaz efectele anticoagulantelor orale cumarinice; crete toxicitatea litiului. Fenitoin i Fenobarbital accelereaz eliminarea Metronidazolului. Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al Metronidazolului.
Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul glaucomului

1. Stimulante ale componentei parasimpatice a SNV: 1.1. Parasimpaticomimetice cu aciune direct (agoniti ai receptorilor colinergici M): Acetilcolina; alcaloizi naturali: Pilocarpina (de elecie pentru criza de glaucom); esteri sintetici ai colinei: Carbacol (este agonist al receptorilor M i eliberator de acetilcolin din depozitele celulare), Betanecol; 1.2. Parasimpaticomimetice cu aciune indirect (inhibitori ai acetilcolinesterazei): compui naturali: Fisostigmina (Eserina). derivai de semisintez i sintez: o cu aciune de durat medie: Demecarium; o cu aciune de lung durat: Ecotiofat. 2. Stimulante ale componentei simpatice a SNV: 2.1. Cu aciune stimulatoare asupra SNV simpatic Adrenalina (Epinefrina): pentru aciunea direct de agonist pe receptorii alfa este indicat n glaucom; 2.2. Cu aciune inhibitoare asupra SNV simpatic: Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor (-blocante): o blocante semiselective 1, 2 (1, 2-blocante): fr activitate simpaticomimetic intrinsec (fr ASI): Timolol; cu activitate simpaticomimetic intrinsec (cu ASI): Carteolol; o blocante selective 1 (1-blocante): fr ASI: Betaxolol; cu ASI: Acebutolol, Celiprolol. Neurosimpaticolitice: o stimulante ale receptorilor 2 presinaptici i imidazolinici I1: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, Dexmedetomidina. 3. Derivai de prostaglandin PGF2: Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost; 4. Diuretice: inhibitori de anhidraz carbonic: Acetazolamida, Dorzolamida; diuretice de ans: Acid etacrinic; diuretice care influeneaz excreia apei: Manitol: 5. Canabinoizi.
Interaciuni ale antiacidelor

Antiacidele scad absorbia gastro-intestinal pentru: Digoxin, tetracicline, chinolone de generaia a III-a, Ketoconazol, Itraconazol, compui cu fier, Acid urosodeoxicolic, Acid chenodeoxicolic. Antiacidele inactiveaz Sucralfatul (este necesar un interval de 2 ore ntre administrarea sucralfatului i a antiacidelor pentru evitarea acestei interaciuni).
Grupe de ageni activi farmacologic cu aciune inhibitoare la nivelul musculaturii netede digestive
Antispastice indicate n tratamentul afeciunilor gastro-intestinale 1. Antimuscarinice: alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina; derivai de sintez sau semisintez: o amine cuaternare: antispastice i antiemetice: Butilscopolamina; antispastice: Propantelina, Metantelina, Metscopolamina, Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium, Tridihexetil; o amine teriare: antispastice: Oxifenciclimin; antispastice indicate n colon iritabil: Diciclomin (Dicicloverine); o combinaii: Scobutil compus(+) (Butilscopolamina + Noraminofenazon). 2. Derivai izochinoleinici din opiu (inhibitori ai 5-fosfodiesterazei = PDE-5): Papaverina. 3. Antimuscarinice i blocante ale canalelor de calciu: Drotaverine, Mebeverine, Alverine, Rociverine. Antidiareice 1. Derivai de sintez ai opioizilor, agoniti cu afinitate slab pe receptorii opioizi : Loperamid; Difenoxilat; Difenoxin (metabolit al Difenoxilat). 2. n experiment clinic: agoniti ai receptorilor 2 presinaptici centrali (Clonidina).
Intoxicaia acut cu substane corozive

Intoxicaia cu substane caustice se produc voluntar (n scop suicidal) sau accidental n mediul casnic (confuzie cu buturile alcoolice) sau n industrie. Ptrunderea toxicelor n organism se face n mod frecvent prin ingestie, i mai rar pe cale cutanat sau respiratorie (avarii industriale cu vapori de acizi i baze). Ingestia de substane corozive concentrate determin frecvent complicaii, att la nivelul structurilor adiacente, ct i la nivel sistemic. Acizii au aciune asupra structurilor biologice prin intermediul H+ care produce coagularea, precipitarea, deshidratarea proteinelor, necroz de coagulare. Prezint aciune local i sistemic. Sistemic, determin dezechilibre ionice, acido-bazice (acidoz), tulburri respiratorii i circulatorii, i leziuni hepatorenale. Acidul acetic acioneaz att local ct i general, producnd hemoliz i leziuni renale. Doza letal este de 10-20 g acid acetic glacial. Acidul azotic este puternic coroziv i oxidant. Doza letal este de 3-5 g. Acidul clorhidric este coroziv al tegumentelor i mucoaselor. Doza letal este de 10-15g. Acidul sulfuric este coroziv. Doza letal este de 5-10 g. Manifestri clinice ale intoxicaiei acute cu acizi Imediat dup ingestie, apar dureri atroce la nivelul mucoasei tractului gastrointestinal, dificulti de deglutiie, sete intens, colici abdominale intense, vrsturi sanguinolente, cu fragmente de mucoas necrozate, scaune sanguinolente. Starea general se altereaz progresiv, pacientul prezentnd dispnee, transpiraii reci, cianoz, tahicardie. Decesul se produce prin oc toxic, colaps sau edem glotic. Contactul cu pielea produce nti eritem, apoi arsuri chimice i vezicule. Dac pacientul supravieuiete, frecvent apar complicaii imediate, reprezentate de: edem pulmonar acut toxic, perforaii la diferite niveluri ale tractului gastrointestinal, pneumonii chimice, mediastinite, pleurezii, peritonite, sau complicaii tardive, precum: stenoze cicatriciale la nivelul esofagului sau stomacului, neoplasme. Tratamentul const n urmtoarele: - de urgen: diluarea ct mai rapid a acidului cu ap potabil, lapte sau albu de ou (este controversat) i administrare de analgezice. Contraindicaii: provocarea vrsturii i spltura gastric. Bazele (alcalii caustici) produc necroz de lichefiere la nivelul esuturilor cu care vin n contact, riscul de perforaie fiind foarte crescut, iar stenozele cicatriceale mult mai grave. Intoxicaia se produce accidental, prin ingestie sau voluntar, n scop suicidal. Intoxicaii frecvente sunt produse de: - carbonatul de sodiu (soda de rufe) (doza letal este de 30g); - carbonatul de potasiu (doza letal este de 15g); - hidroxidul de amoniu; - cei mai puternici compui caustici sunt hidroxidul de sodiu (soda caustic) i hidroxidul de potasiu (doza letal este de 7-10g). Tabloul clinic este similar celui din intoxicaia cu acizi. Manifestrile sistemice sunt asemntoare intoxicaiei cu acizi, fiind reprezentate de: tulburri ale echilibrului acido-bazic (alcaloz), tulburri hidro-electrolitice, tulburri nervoase i renale.
Starea de oc se poate instala foarte rapid, chiar la cteva ore dup ingestie. La contactul cu pielea i mucoasele, alcalii caustici provoac leziuni corozive superficiale. Intoxicaia cu baze poate prezenta aceleai complicaii imediate sau tardive, ca i intoxicaia cu acizi. Tratamentul const n urmtoarele: - de urgen: neutralizarea bazei cu acid acetic diluat (controversat) sau zeam de lmie; - tratament simptomatic (pentru esofagit acut coroziv); - tratament de susinere a funciei respiratorii i circulatorii. Sunt contraindicate: provocarea vrsturii i spltura gastric, pentru a nu perfora esofagul sau stomacul.

Combine Result 2

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Combine Result 2

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

An universitar 2010-2011

Interaciuni de tip farmacocinetic

Interaciuni de tip farmacodinamic

Efecte adverse i toxice ale medicamentelor

Principii generale de tratament n intoxicaii

1. Date generale despre intoxicaii

3. Msuri de tratament n intoxicaii

Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor

Intoxicaia cu substane organofosforate

2. Intoxicaia acut cu nicotin

3. Intoxicaia cronic cu nicotin

Intoxicaia acut cu atropin

Eliberatori de catecolamine i simpaticomimetice speciale

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

Intoxicaia acut cu cocain

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

Intoxicaia cronic cu cocain

Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular i metabolic

Conf. Dr. Elena Albu

Conf. Dr. Elena Albu

Intoxicaia cu monoxid de carbon

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Grupe de ageni activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii

sedare: Cinarizina; constipaie, disconfort abdominal, greuri.

Intoxicaia cu substane methemoglobinizante

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Grupe de ageni activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii netede bronice

B. Substane care (bronhoconstrictoare)

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

B. Substane care (bronhoconstrictoare)

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Intoxicaia cu solveni organici

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tulburrile de metabolism lipidic

Secundare Hipotiroidism Sindrom nefrotic Colestaz Secundare DZ controlat nesatisfctor

Conf. Dr. Elena Albu

Conf. Dr. Elena Albu

Conf. Dr. Elena Albu

Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul anginei pectorale

Conf. Dr. Elena Albu

2-5 cm 25mg/1 disc

5-10mg 10 -60mg 20-60mg

2 -3 ore 8-12 ore 8-24 ore

8-12 2-3 1-3

Conf. Dr. Elena Albu

Conf. Dr. Elena Albu

Conf. Dr. Elena Albu

Conf. Dr. Elena Albu

Conf. Dr. Elena Albu

Intoxicaia cu metale grele

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipotensiunii arteriale

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipertensiunii arteriale

Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul insuficienei cardiace

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru