GHIDURI DE PRACTIC MEDICAL

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI DE POSTMENOPAUZ

Guidelines for diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis
Comisia de specialitate Endocrinologie a Ministerului Sntii

DEFINIIE. EPIDEMIOLOGIE
Osteoporoza este o boal scheletic sistemic ce se caracterizeaz prin mas osoas sczut i deteriorare microarhitectural a esutului osos, cu creterea consecutiv a fragilitii osoase i a riscului de fracturi. Cu toate c diagnosticul bolii se bazeaz pe determinarea cantitativ a densitii minerale osoase (DMO), determinantul major al rezistenei osoase, semnicaia clinic a osteoporozei, const n apariia fracturilor. Sediile obinuite ale fracturilor osteoporotice sunt: coloana vertebral, oldul, radiusul distal, humerusul proximal. Fractura de fragilitate este denit ca fractur consecutiv unui traumatism care, n condiiile unui os sntos, nu s-ar solda cu fractur sau a crui intensitate nu o depete pe cea a unui traumatism prin cdere din poziia biped. Pentru femeile aate la menopauz, probabilitatea pentru ntreaga via de a face o fractur la unul dintre aceste sedii este de 40% sau mai mult n rile dezvoltate, apropiindu-se de cifrele corespunztoare probabilitii de boal cardiovascular i depind cu mult cancerul de sn (12%). n anul 2000, n Europa au fost estimate 620.000 de fracturi noi de old, 574.000 de antebra, 250.000 humerus proximal, 620.000 vertebrale clinice la femeile i brbaii peste 50 de ani. Acestea reprezint 34,8% din totalul fracturilor la nivel global. Fracturile osteoporotice apar i la alte sedii: pelvis, coaste, femur distal, tibie. Colectiv, s-au estimat 2,7 milioane de fracturi osteoporotice, cu un cost direct apreciat la 36 de miliarde de euro. Fracturile osteoporotice sunt o cauz major de morbiditate n populaie. Fracturile de old determin durere acut i impoten funcional, conduc la
REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 4, An 2011

spitalizare, recuperarea ind lent i reabilitarea adesea incomplet, cu creterea numrului de persoane instituionalizate. Fracturile vertebrale induc i ele durere acut i impoten funcional, dar pot s apar i fr simptome majore. Fracturile vertebrale cresc riscul fracturilor ulterioare, dizabilitatea consecutiv crescnd odat cu numrul fraturilor. Fracturile de radius distal induc durere acut i impoten funcional, dar n mod obinuit recuperarea este complet. Osteoporoza i fracturile osteoporotice se asociaz cu creterea mortalitii (cu excepia fracturilor de radius) i sunt o cauz major de dizabilitate i de scdere a calitii vieii. Pentru evaluarea dizabilitii induse de boal (decese, dar i dizabilitate la supravieuitori) se utilizeaz un indicator recomandat de OMS i Banca Mondial DALYs = disability and life-years lost, care permite comparaia cu alte boli, osteoporoza depind artrita reumatoid i toate tipurile de cancer, cu excepia cancerului pulmonar.

CRITERII DE DIAGNOSTIC
1. Contextul clinic i fracturile de fragilitate 2. Densitometrie osoas prin dubla absorbtiometrie cu raze X (DXA). Se efectueaz la nivelul coloanei lombare (n incidena antero-posterioar) sau/i old (locurile diagnostice sunt numai colul femural i/sau oldul total). Diagnosticul densitometric se bazeaz pe valoarea cea mai mic a scorului T la nivelul coloanei lombare, colului femural i oldului total. 3. Radiograi osoase (n primul rnd coloana vertebral) pentru a depista fracturile de fragilitate. 4. Densitometria osoas cu ultrasunete nu trebuie substituit metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostic.
209

210

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 4, AN 2011

Diagnostic pozitiv 1. Se recomand cutarea de caz cu osteoporoz care necesit terapie, pe baza factorilor de risc i a osteodensitometriei DXA. La vrsta menopauzei nu se recomand depistarea osteoporozei prin screening-ul populaiei neselecionate cu metode densitometrice, deoarece nu este cost-ecient datorit sensibilitii sczute a metodei DXA n acest scop. Prezena factorilor de risc reprezint indicaia pentru densitometria osoas cu raze X (DXA). De menionat c densitometria cu ultrasunete nu trebuie substituit metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostic i nici valoare de screening. Factorii de risc sunt: a) Vrsta peste 65 de ani b) Menopauza precoce (sub 40 de ani) c) Vrsta sub 65 de ani cu unul dintre factorii de risc de mai jos: Fracturi de fragilitate n antecedentele personale Antecedente de fractur de old la mam Aspect radiograc sugestiv de mas osoas sczut Greutate mic BMI < 19 kg/m2 Osteoporoze secundare (endocrine, reumatologice, digestive, boli congenitale ale colagenului) Corticoterapie (mai mult de 5 mg/zi prednisolon sau echivalent timp de mai mult de 3 luni) 2. Categoriile diagnostice pe baza osteodensitometriei DXA aplicat la persoanele din grupele de risc menionate sunt: Osteoporoza, dac scorul T este mai mic sau egal cu -2,5 DS Osteoporoza sever, dac, pe lng criteriul densitometric, este prezent cel puin o fractur de fragilitate. Pre-osteoporoz (scor T cuprins ntre -1 DS i -2,5 DS), anterior denumit osteopenie, nu este considerat o situaie morbid, ind utilizat n studii epidemiologice i pentru demonstrarea fragilitii n prezena unei fracturi. 3. Fracturile de fragilitate au valoare diagnostic i se documenteaz radiograc; pentru coloana vertebral se recomand radiograi de prol centrate pe T7 i L2, cu evaluarea semicantitativ a prezenei fracturilor vertebrale. 4. Riscul fracturilor de fragilitate (riscul complicaiei majore): OMS a elaborat un protocol cu nume codicat FRAX, care poate accesat pe internet (http://www.shef.ac.uk/FRAX), care combin existena factorilor clinici de risc cu valorile osteoden-

sitometriei DXA, pentru a prognoza riscul major al osteoporozei care este fractura de fragilitate. Acest calcul se poate face corect numai dup ce se stabilesc caracteristicile populaiei respective pe baza epidemiologiei fracturilor de fragilitate. Aceste date epidemiologice pentru Romnia trebuie furnizate de Instituia Coordonatoare a Programului Naional de Osteoporoz.

MANAGEMENTUL INDIVIDUAL AL PACIENTEI

DXA poate indicat de orice medic, dar cutarea de caz la grupele de risc este n principal responsabilitatea medicului de familie. Dup stabilirea diagnosticului de osteoporoz cu osteodensitometria DXA, medicul specialist (endocrinolog, reumatolog, de recuperare medical) are responsabilitatea urmtoarelor etape de evaluare a pacientului: 1. Examinarea i investigarea iniial a pacientului, care cuprinde: a) Densitometrie osoas DXA, la coloana lombar i/sau old. n funcie de particularitile anatomice, comorbiditi, tratamente curente, se pot msura n scop diagnostic i alte locuri anatomice: radius distal, corp total b) Radiograi osoase pentru conrmarea fracturilor non-vertebrale i vertebrale c) Investigaii de rutin: hemoleucogram, VSH, calcemie, albuminemie, creatinin, fosfatemie, fosfataz alcalin, transaminaze. Medicul specialist ortoped are responsabilitatea trimiterii pentru evaluare a pacientei cu fracturi de fragilitate. 2. Diagnosticul osteoporozelor secundare, n funcie de specialitate: tirotoxicoza: TSH, T3 hiperparatiroidism primar: parathormon seric, 25OH vitamina D seric sindrom Cushing endogen: cortizol liber urinar, cortizol plasmatic bazal, teste de supresie etc. 3. Diagnostic diferenial: osteomalacie: 25OH vitamina D seric sczut boala celiac: anticorpi antigliadin, antitransglutaminaz pozitivi mielom multiplu: electroforeza proteinelor serice, proteina Bence-Jones n urin metastaze osoase: scintigrae osoas 4. Investigaii speciale ale metabolismului osos (pentru Instituiile coordonatoare ale Programului Naional de Osteoporoz i clinicile universitare):

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 4, AN 2011

211

dozarea 25-hidroxivitaminei D (Concentraiile optime pentru pacienii romni vor stabilite de Instituia coordonatoare a Programului Naional de Osteoporoz) markeri biochimici ai metabolismului osos: C sau N-telopeptid, osteocalcin, fosfataza alcalin osoas utili pentru aprecierea responsivitii la tratamentul farmacologic. 5. Evaluarea riscului de fractur (prognozarea complicaiei majore) OMS a dezvoltat un algoritm care integreaz factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul cruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractur de old sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, old, antebra, humerus) FRAX (http://www.shef.ac. uk/FRAX). Factorii de risc inclui sunt: Vrst Sex Greutate, nlime (BMI = body mass index, indice de mas corporal) Fracturi de fragilitate prevalente Fractur de old la prini Fumat Administrarea glucocorticoizilor (expunere peste 3 luni la o doz zilnic de 5 mg sau mai mare de Prednisolon sau echivalent) Artrit reumatoid Osteoporoze secundare (diabet zaharat tip I, osteogenesis imperfect la adult, hipertiroidism netratat, hipogonadism sau menopauza sub 45 de ani, malnutriie cronic, malabsorbie, boala hepatic cronic) Consum de alcool (3 uniti sau mai mult; 1 unitate = 10 g alcool) DMO col femural Limite: FRAX nu include riscul de cdere i DMO vertebral. 6. Evaluarea riscului de cdere (scor, care include: mobilitate, postur, echilibru, boli neuromusculare i musculoscheletice, boli cardiace, acuitate vizual, medicaii, decit cognitiv). 7. Iniierea tratamentului farmacologic dup parcurgerea tuturor etapelor anterioare.

Metode: msuri igieno-dietetice i de stil de via farmacologice Tratamentul este iniiat de medicul specialist endocrinolog, reumatolog, de recuperare, geriatru i ortoped. Opiunile terapeutice includ att o abordare non-farmacologic, ct i o intervenie terapeutic cu ageni farmacologici. Tratamentul non-farmacologic Include mijloace poteniale n reducerea riscului de fractur: Exerciii zice pentru reducerea riscului de cdere Alimentaie bogat n vitamina D i calciu, de regul cu suplimentarea cu calciu (800-1.200 mg/zi) i vitamina D (800-1.000 UI/zi), deoarece n Romnia exist un decit geoclimatic de vitamina D Evitarea excesului de alcool Renunarea la fumat

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC CU MEDICAMENTE ANTIRESORBTIVE OSOASE I/SAU DE STIMULARE A OSTEOGENEZEI

Criterii de iniiere a tratamentului 1. Paciente cu osteoporoz scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloan sau old 2. Paciente cu fractur de fragilitate (old, vertebr, humerus, bazin, antebra) i scor T mai mic sau egal cu -2 DS 3. Paciente cu scor T mai mic sau egal cu -2 DS n tratament cortizonic cronic (peste 5 mg pred nisolon/zi sau corticosteroizi echivaleni i durat peste 3 luni) 4. Paciente cu osteoporoz sever pentru unele medicamente. Pentru a indica peptide derivate de PTH, este necesar un scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloan sau old i cel puin o fractur de fragilitate vertebral moderat-sever. Agenii terapeutici Tratamente de prim intenie: Bisfosfonaii (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) Stroniu ranelat Peptide derivate din PTH (pentru osteoporoza sever)

PROTOCOL DE TRATAMENT
Obiective: 1. reducerea incidenei fracturilor 2. creterea rezistenei osoase 3. tratamentul cauzal al osteoporozelor secundare

212

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 4, AN 2011

Raloxifen Denosumab La ambele sexe, agenii antifractur n terapia de prim intenie sunt bisfosfonaii i ranelatul de stroniu. La femei n postmenopauz, ca terapie de prim intenie poate administrat i raloxifenul. Alendronatul, risedronatul, ibandronatul i zoledronatul au efect demonstrat n reducerea riscului de fracturi vertebrale (recomandare A) i non-vertebrale n osteoporoza de postmenopauz (recomandare A-B). Raloxifenul are efect demonstrat numai pe fracturile vertebrale (recomandare A). Alendronatul, risedronatul i zoledronatul au indicaie i n osteoporoza brbatului (recomandare A-C). Hormonul paratiroidian i teriparatidul sunt indicate n cazuri individualizate non-responsive la tratamentul cu antiresorbtive i pacieni cu risc crescut de fractur i n tratamentul osteoporozei cortizonice (vezi ghidul pentru osteoporoza cortizonic). Denosumabul, cel mai nou agent antiresorbtiv, are evidene de reducere a riscului de fracturi vertebrale, non-vertebrale i de old (recomandare A). Tratamente de a doua intenie: Terapia estro-progestativ Calcitonina Analogi sintetici ai vitaminei D n funcie de mecanismul de aciune, cele dou mari clase de medicamente utilizate n tratamentul osteoporozei sunt: agenii antiresorbtivi, care blocheaz resorbia osoas prin inhibiia activitii osteoclastelor i agenii anabolici, care stimuleaz formarea osoas acionnd primar asupra osteoblastelor. Agenii antiresorbtivi Bifosfonaii Bifosfonaii fac parte din terapia de prim intenie n osteoporoza de postmenopauz. Bifosfonaii utilizai n mod curent (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) inhib resorbia osoas prin reducerea recrutrii, diferenierii i activitii osteoclastice i creterea apoptozei osteoclastelor; mecanismul molecular const n reducerea izoprenilrii proteinelor dependente de GTP. Reducerea remodelrii osoase duce la creterea duratei de via a unitii de remodelare i implicit la creterea gradului mineralizrii secundare; acesta este cel mai

probabil mecanism al creterii progresive a DMO demonstrat n studiile clinice cu aceti bifosfonai. Potena bifosfonailor variaz de la compus la compus; biodisponibilitatea oral este sczut (absorbie digestiv 1-3% din doza ingerat), ceea ce necesit un mod de administrare riguros dimineaa, pe stomacul gol, cu 30-60 de minute nainte de mas, cu 200 ml de ap, n ortostatism. Reaciile adverse sunt n principal digestive dup administrarea oral (dispepsie, esofagit); administrai intravenos, pot produce febr i simptome pseudogripale. Recent, s-au publicat observaii care sugereaz posibilitatea apariiei necrozei de mandibul la pacienii tratai cu bifosfonai. Incidena acestui sindrom este necunoscut nc, dar pare mai prevalent dup administrarea intravenoas de doze mari la pacienii tratai pentru complicaii ale unei maligniti. Alendronatul A fost studiat extensiv n tratamentul osteoporozei. Un studiu prospectiv a artat c tratamentul cu alendronat 10 mg/zi, continuu timp de 3 ani, determin creterea progresiv a DMO, fr apariia efectului de platou, la nivelul coloanei lombare (8,8%), colului femural (5,9%), trohanterului (7,8%) i scheletului total (2,5%). Un studiu de microradiograe cantitativ a demonstrat c efectul foarte bun al alendronatului de cretere a DMO este consecina creterii duratei mineralizrii secundare i c, de fapt, bifosfonaii, ca de altfel toi agenii antiresorbtivi, nu cresc masa osoas ca atare. Un alt studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, a evideniat reducerea cu 47% a incidenei fracturilor vertebrale noi, reducerea cu 90% a incidenei fracturilor vertebrale multiple, cu 55% a fracturilor vertebrale clinice (simptomatice), cu 51% a incidenei fracturilor de old, cu 45% a incidenei fracturilor Colles. Doza actual utilizat este de 70 mg/o dat pe sptmn. Efectele ntreruperii terapiei cu alendronat au fost precizate recent, cnd unele studii au observat o reducere gradat a beneciilor pe DMO i pe markerii resorbiei osoase. Risedronatul Dou studii clinice controlate multicentrice au evaluat ecacitatea risedronatului n tratamentul osteoporozei de postmenopauz. Dup 3 ani de tratament cu 5 mg/zi, risedronatul a redus incidena fracturilor vertebrale cu 41-49% i a fracturilor nonvertebrale cu 33-39%. ntr-un studiu clinic controlat

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 4, AN 2011

213

de anvergur, care a avut ca obiectiv primar prevenia fracturii de old, risedronatul a demonstrat un efect antifractur de 40%; la pacientele cu osteoporoz i fracturi vertebrale prevalente, efectul antifractur de old a fost de 60%. n plus, acest studiu a demonstrat c efectul antifractur al bifosfonailor se manifest numai la pacientele cu osteoporoz (diagnosticat cu DXA), dar nu i la cele selecionate pe baza unor factori de risc clinici. Studiile cu risedronat ofer i evidene solide n ce privete prezervarea microarhitecturii trabeculare i a gradului normal de mineralizare dup 5 ani de administrare. n plus, studiile cu risedronat au oferit cele mai bune evidene pentru ecacitatea rapid antifractur (6 luni) vertebral i non-vertebral, dintre medicaiile antirezorbtive. Ca i alendronatul, risedronatul a fost utilizat iniial n administrare zilnic, dup care s-a trecut la administrarea sptmnal a 35 mg. Dei din studiile cu risedronat nu au fost excluse pacientele cu antecedente digestive superioare, reaciile adverse rmn aceleai ca la alendronat. Ibandronatul Este primul bifosfonat care a demonstrat ntr-un studiu clinic controlat un efect antifractur vertebral i non-vertebral (paciente cu risc crescut) prin administrare intermitent. Se administreaz n mod curent 150 mg oral o dat pe lun, ceea ce produce creteri ale DMO vertebral i old mai mari dect n administrarea zilnic de 2,5 mg. Se poate administra intermitent la intervale mai mari, pe cale intravenoas (3 mg la 3 luni), pe baza echivalenei efectului pe DMO cu doza zilnic. Zoledronatul Un studiu clinic controlat, care a inclus 7.760 de paciente cu osteoporoz de postmenopauz a evaluat ecacitatea i sigurana zoledronatului administrat anual, n doz de 5 mg iv. Dup 3 ani, zoledronatul a sczut incidena fracturilor vertebrale cu 70%, a fracturilor de old cu 41% i a fracturilor nonvertebrale cu 25%. De asemenea, zoledronatul a sczut riscul de fractur i mortalitatea cnd a fost administrat la scurt timp dup prima fractur de old. Modulatori selectivi ai receptorului estrogenic (SERM) SERM sunt ageni non-hormonali care se leag de receptorul estrogenic, avnd efecte agoniste pe os, metabolismul lipoproteinelor, antagoniste la nivelul snului.

Raloxifeul: administrat 60 mg/zi timp de 2 ani, arat creterea DMO la nivel lombar i la nivelul oldului cu 2,4%, scade incidena fracturilor vertebrale la femeile cu i fr fracturi vertebrale preexistente, dar nu are efect semnicativ asupra fracturii de old. Raloxifenul reduce semnicativ (peste 50%) incidena cancerului de sn la femeile n postmenopauz. n general, este bine tolerat; ca efecte adverse sunt citate tromboembolismul venos, accentuarea tulburrilor vasomotorii, crampe musculare. Agenii anabolici Ranelatul de stroniu Ranelatul de stroniu este un agent terapeutic care const din doi atomi de stroniu stabil i un miez organic (acidul ranelic). Studii in vivo pe modele experimentale de osteoporoz au relevat c ranelatul de stroniu stimuleaz formarea osoas i reduce rezorbia osoas, inducnd o decuplare pozitiv ntre formarea i rezorbia osoas. Studii moderne de calitate osoas (tehnica nanoindentaiei) argumenteaz calitatea normal a osului format. A fost investigat n studii controlate care au inclus 1.649 de paciente cu osteoporoz sever; s-a observat reducerea riscului relativ de fracturi vertebrale cu 49% dup 1 an i cu 41% dup 3 ani de tratament. n plus, riscul fracturilor vertebrale clinice a fost redus cu 52% dup 1 an i cu 38% dup 3 ani. De asemenea, stroniul reduce riscul fracturilor vertebrale la pacientele fr fracturi vertebrale prevalente, precum i la pacientele cu osteopenie. Un alt studiu clinic controlat a evaluat ecaciatea stroniului, 2 g pe zi timp de 3 ani, asupra riscului de fracturi non-vertebrale, inclusiv oldul, humerusul, pelvisul, coaste, clavicule, radius distal. n ntreaga cohort, riscul relativ a fost redus cu 16%, pentru toate fracturile non-vertebrale, i cu 19%, pentru fracturile majore, inclusiv oldul. ntr-o analiz de sub grup, la femeile cu risc crescut de fractur de old (peste 74 de ani, scor T mai mic de -3DS), riscul fracturii de old a fost redus cu 36%. Ecacitatea ranelatului de stroniu a fost dovedit cu doze de 2 g/ zi oral. Peptide derivate de parathormon (PTH 1-34, PTH 1-84) Hormonul paratiroidian [1-84] i teriparatidul [1-34] sunt peptide derivate din PTH care, n administrare intermitent, au efect demonstrat n reducerea riscului de fracturi vertebrale i non-vertebrale n osteoporoza de postmenopauz i la brbat (recomandare A).

214

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 4, AN 2011

n urm cu civa ani, PTH sintetic 1-34 (teriparatide) a fost primul agent anabolic aprobat de FDA pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauz. Spre deosebire de agenii antiresorbtivi, PTH stimuleaz remodelarea osoas prin creterea formrii osoase. ntr-un studiu clinic controlat pe femei n postmenopauz cu osteoporoz sever, administrarea s.c. a 20 micrograme de PTH /zi a determinat creterea substanial a DMO (vertebral i femural) i a redus incidena fracturilor vertebrale i nonvertebrale cu mai mult de 50%. Preparate, posologie: se administreaz zilnic, s.c. 20 g/zi, durata tratamentului: 18 luni. Reacii adverse: eritem sau edem la locul injeciei, grea, cefalee, ameeli, crampe musculare, hipotensiune arterial aortostatic, la primele administrri, creterile nivelului uricemiei, artralgii, sub tratament cu rhPTH, unele studii au menionat creterea concentraiilor plasmatice de calcitriol, creterea absorbiei fracionate a calciului ingerat sau hipercalciurie/hipercalcemie tranzitorie pe perioada tratamentului, apariia de anticorpi antihormon (3%8% dintre subieci). Contraindicaii: hipercalcemie, insucien renal cronic III-V (cl creatininic < 30 ml/min), boala Paget, valori crescute ale fosfatazei alcaline de cauz neprecizat, istoric de radioterapie la nivel scheletal, litiaz urinar contraindicaie relativ. Recomandarea curent este c tratamentul cu PTH trebuie limitat persoanelor cu osteoporoz sever, iar durata tratamentului s nu depeasc 18 luni. Anticorpi anticitokine specice Denosumab RANKL este o citokin din familia TNF produs de osteoblaste care, prin legare de receptorul su RANK, de pe suprafaa osteoclastelor, regleaz rezorbia osoas. n osteoporoza de postmenopauz expresia RANKL este crescut ca urmare a decitului estrogenic, ceea ce contribuie major la creterea rezorbiei osoase. Denosumab este un anticorp monoclonal uman care se leag specic i cu foarte mare anitate de RANKL, mpiedicnd interaciunea acestuia cu receptorul RANK. n consecin, formarea, activarea i supravieuirea osteoclastelor sunt inhibate; supresia rezorbiei este rapid (12 ore), profund (peste 80%) i prelungit (peste 6 luni). Ecacitatea antifractur a fost evaluat ntr-un studiu clinic controlat de faz a 3-a, care a inclus

7.868 de femei cu osteoporoz de postmenopauz, care au fost tratate cu denosumab 60 mg subcutanat la 6 luni, timp de 3 ani vs. placebo. S-a constatat reducerea semnicativ a incidenei fracturilor vertebrale cu 68%, a fracturilor non-vertebrale cu 20% i a fracturilor de old cu 40%. Dei prolul de siguran a fost similar cu placebo, medicaia ind nou i avnd n vedere mecanismul de aciune, unii experi consider c sunt necesare mai multe date de siguran pe termen lung.

TERAPIA DE A DOUA INTENIE

Terapia estro-progestativ (TEP) Femeile n postmenopauz cu i fr osteoporoz vor informate asupra riscurilor i beneciilor terapiei estro-progestative. Femeile histerectomizate vor primi numai estrogeni, n timp ce femeile cu uterul intact vor primi att estrogeni, ct i progesteron n regim combinat, ciclic sau continuu, pentru a preveni riscul carcinomului endometrial. Simptomele de menopauz necesit prescrierea TEP, dar durata acesteia pentru rezolvarea simptomatologiei este mai scurt (1-2 ani) dect cea necesar pentru reducerea riscului de fractur (> 5 ani). Studii clinice controlate au artat c estrogenii opresc pierderea osoas att n primii ani de menopauz, ct i la vrste naintate, prin inhibiia resorbiei osoase, obinndu-se o cretere a DMO de 5-10% pe o perioad de 1-3 ani. Alte studii arat c estrogenii scad riscul fracturii de old cu cca 30% i a fracturilor vertebrale cu cca 50%. Efectul este dependent de doz, dar nu se menine dup oprirea terapiei, rata pierderii osoase revenind la nivelul de menopauz; nu s-a demonstrat c aceast pierdere este nsoit de creterea riscului de fractur. Efectul estrogenilor pe os este mai semnicativ la femeile care ncep TEP n primii cinci ani de menopauz. Se consider c TEP este o terapie de prevenie de prim linie pentru femeile n post-menopauz cu mas osoas sczut i la femeile cu vrsta de instalare a menopauzei sub 45 de ani. TEP este o terapie second line pentru femeile n postmenopauz cu osteoporoz. Este important de subliniat c, spre deosebire de bifosfonai, estrogenii au demonstrat reducerea riscului de fracturi non-vertebrale (inclusiv de old) la paciente cu risc sczut. Durata terapiei mai mult de 5 ani crete riscul cancerului mamar cu 26%, cel al bolii coronariene cu 29% i al atacului cerebral cu 41% (WHI-Womens Health Initiative). Acest din

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 4, AN 2011

215

urm studiu a determinat reducerea utilizrii terapiei estro-progestative n osteoporoza de postmenopauz, mai ales din cauza riscului neateptat al bolilor cardiovasculare. n prezent se utilizeaz doze foarte mici de estrogeni (oral i transdermic) care produc o stimulare minim mamar i endometrial, dar ale cror efecte asupra bolilor cardiovasculare i a riscului de fractur nu au fost nc evaluate; totui, efectele de reducere a remodelrii i prezervarea masei osoase au fost demonstrate. Calcitonina Calcitonina n doze farmacologice inhib activitatea osteoclastic acionnd ca un agent antiresorbtiv. Poate administrat subcutanat sau intramuscular (toleran sczut: grea, ush facial, diaree) i intranazal (cu efecte secundare minime). Un studiu clinic controlat (200 UI/zi calcitonin intranazal, 5 ani) arat o reducere a fracturilor vertebrale cu 30% i absena efectului asupra fracturilor non-vertebrale. Calcitonina se administreaz 200 UI/zi intranazal; are i proprieti analgezice i este administrat n special la pacienii cu fractur vertebral recent. Analogii sintetici ai vitaminei D (calcitriolul i alfacalcidolul) Reduc incidena fracturilor vertebrale i ar putea reduce incidena fracturilor non-vertebrale; demonstraiile sunt considerate mai puin riguroase dect pentru medicaiile considerate a de prim intenie. Date recente sugereaz un efect semnicativ de reducere a incidenei cderilor. Dozele recomandate sunt: alfacalcidol 1 mcg/zi oral, calcitriol 0,5 mcg/zi, n condiiile unei suplimentri de calciu de 500 mg/ zi. Sunt contraindicai la pacientele cu hipercalcemie i se recomand monitorizarea periodic a calcemiei, creatininei i calciuriei (la 1, 3 i 6 luni n primul an, apoi la 6 luni).

dect n monoterapie, nu exist evidene care s demonstreze c efectul pe DMO se reect n reducerea superioar a riscului de fractur. De asemenea, nu exist evidene c asocierea PTH cu un agent antiresorbtiv produce efecte aditive sau sinergice. Terapia anterioar sau concomitent cu bifosfonai poate reduce sau ntrzia rspunsul anabolic la PTH. Recent s-a demonstrat ns c pierderea de mas osoas care apare dup ntreruperea terapiei cu PTH poate prevenit dac se administreaz un antiresorbtiv (alendronat, risedronat). Criterii de monitorizare a tratamentului 1. Densitometrie osoas DXA la coloan sau/i old total, anual. 2. Markeri ai metabolismului osos (CTX sau NTX, osteocalcina, fosfataza alcalin osoas) la 6 luni, n primul an i n caz de non-aderen. 3. Radiograi scheletice pentru documentarea fracturilor. 4. Investigaii uzuale o dat pe an (inclusiv calcemie, fosfatemie, fosfataz alcalin, calciurie). Criterii de ntrerupere/schimbare a tratamentului 1. Reacii adverse (la medicament, la modul de administrare etc.) 2. Rspuns inadecvat, apreciat prin scderea densitii minerale osoase mai mult dect modicarea minim semnicativ (dependena de precizia echipamentului) sau inhibiia insucient a markerilor de rezorbie. 3. Aderena sczut la medicament, la modul de administrare. 4. Durata tratamentului (pe baza evidenelor din studii clinice controlate): 3-5 ani pentru bifosfonai, stroniu, raloxifen, denosumab; 18 luni pentru teriparatidum.

TERAPIA COMBINAT
Dei unele studii au sugerat c asocierea a doi ageni antiresorbtivi ar putea crete DMO mai mult

Recomandrile din acest ghid ajut decizia terapeutic, dar nu nlocuiesc judecata clinic necesar individualizrii tratamentului pentru ecare pacient.