Sunteți pe pagina 1din 70

MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

Hepatita cronic viral B la adult


Protocol clinic naional

PCN - 23

Chiinu 2012

Aprobat la edina Consiliului de Experi al Ministerului Sntii al Republicii Moldova din 29.03.2011, proces verbal nr.1 Aprobat prin ordinul Ministerului Sntii al Republicii Moldova nr.1343 din 27.12.2012 Cu privire la aprobarea Protocolului clinic naional Hepatita cronic viral B la adult

Elaborat de colectivul de autori: Vlada-Tatiana Dumbrava Liudmila TofanScutaru Tiberiu Holban d.h..m, profesor universitar, ef Clinic Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu d..m, confereniar universitar Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu d.h..m, profesor universitar ef catedr Boli Infecioase, Tropicale i Parazitologie Medical USMF Nicolae Testemianu d..m, confereniar cercettor, Laboratorul Gastroenterologie, pe lng Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu d..m, Asistent universitar, Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu d..m, Cercettor coordonator, Laboratorul Gastroenterologie, pe lng Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu d..m, Asistent universitar, Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu Recenzeni oficiali: Victor Ghicavi Valentin Gudumac Ala Nemerenco Constantin Spnu d.h..m., profesor universitar, ef catedr farmacologie i farmacologie clinic, USMF Nicolae Testemianu d.h..m.,profesor universitar, ef catedr medicina de laborator, USMF Nicolae Testemianu d..m., confereniar universitar, USMF Nicolae Testemianu d.h..m, profesor universitar USMF Nicolae Testemianu

Iulianna Lupaco Adela urcanu Svetlana urcan

Elina Berliba

CUPRINS
CUPRINS ....................................................................................................................................... 3 ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT ............................................................................... 5 PREFA ...................................................................................................................................... 6 A. PARTEA INTRODUCTIV ...................................................................................................... 6
A.1. Diagnosticul: Hepatita cronic viral B la adult .................................................................................................... 6 A.2. Codul bolii .......................................................................................................................................................... 6 A.3. Utilizatorii ........................................................................................................................................................... 6 A.4. Scopurile protocolului.......................................................................................................................................... 5 A.5. Data elaborrii protocolului.................................................................................................................................. 7 A.6. Data actualei revizuiri.......................................................................................................................................... 7 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului............ 7 A.8. Definiiile folosite n document............................................................................................................................ 8 A.9. Informaie epidemiologic ................................................................................................................................... 7

B. PARTEA GENERAL ............................................................................................................ 10


B.1. Nivel de asisten medical primar.....................................................................................................................10 B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulatoriu.......................................................................................13 B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc .............................................................................................................15

C.1. ALGORITMII DE CONDUIT ............................................................................................ 17


C.1.1. Algoritmul general al punctului final posibil n tratamentul infeciei cronice cu VHB ........................................17 C.1.2. Algoritmul de tratament pentru infecia cronic HBV (dup German Guidelines, Cornberg 2011). .................18

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR.................................. 19


C.2.1. Clasificarea HCV B .........................................................................................................................................19 C.2.2. Factori de risc ..................................................................................................................................................24 C.2.3. Screening-ul HCV B ........................................................................................................................................24 C.2.4. Conduita pacientului cu HCV B .......................................................................................................................25 C.2.4.1. Anamneza .....................................................................................................................................................25 C.2.4.2. Examenul clinic ............................................................................................................................................26 C.2.4.3. Investigaiile paraclinice................................................................................................................................27 C.2.4.3.1. Schemele de investigaii paraclinice..............................................................................................................27 C.2.4.3.2. Descrierea metodelor i a tehnicilor ..............................................................................................................31 C.2.4.3.2.1. Teste diagnostice pentru infecia vital B .................................................................................................31 C.2.4.3.2.2. Evaluarea activitii procesului i gradului de afectare a ficatului..............................................................34 C.2.4.3.2.3.Metodele instrumentale n diagnosticul HCV B.........................................................................................38 C.2.4.4. Diagnosticul diferenial .................................................................................................................................38 C.2.4.5. Criterii de spitalizare .....................................................................................................................................41 C.2.4.6. Tratamentul HCV B ......................................................................................................................................42 C.2.4.6.1. Modificri de comportament.......................................................................................................................421 C.2.4.6.2. Terapia medicamentoas.............................................................................................................................421 C.2.4.6.2.1. Schemele de tratament pentru HCV B....................................................................................................421 C.2.4.6.2.2.Principiile de tratament medicamentos [7, 14, 15, 19]................................................................................44 C.2.4.6.2.2.1. Tratament antiviral................................................................................................................................46 C.2.4.6.2.2.2. Tratament cu hepatoprotectori...............................................................................................................60 C.2.4.7. Supravegherea pacienilor..............................................................................................................................59 C.2.6. Complicaiile (subiectul protocoalelor separate)................................................................................................62

D. RESURSELE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI .......................................................................................... 62


D.1. Instituiile de asisten medical primar .............................................................................................................62 D.2. Instituiile/seciile de asisten medical specializat de ambulatoriu....................................................................63 D.3. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de terapie i secii de boli infecioase ale spitalelor raionale, municipale .................................................................................................................................................................63 D.4. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de gastrologie/hepatologie ale spitalelor municipale i republicane; Spitalul Clinic Republican de Boli Contagioase Toma Ciorb ..............................................................64

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI.................... 66 ANEXE ........................................................................................................................................ 67 3

Anexa 1. Principiile alimentaiei raionale.................................................................................................................675 Anexa 2. Ghidul pacientului cu HCV B ....................................................................................................................686

BIBLIOGRAFIE........................................................................................................................... 67

Abrevierile folosite n document AASLD Asociaia American pentru Studiul Bolilor Ficatului (American Association for the Study of the Liver Diseases) Ac anticorpi ADN acid dezoxiribonucleic AgHBe antigenul e al virusului hepatic B (hepatitis B e antigen) AgHBs antigenul superficial (s) al virusului hepatic B ( hepatitis B s antigen) ALT alaninaminotransferaz AMA anticorpi antimitocondriali (antimitochondrial antibodies) ANA anticorpi antinucleari (antinuclear antibodies) Anti CMV anticorpi anticitomegalovirus anti-HBc anticorpi ctre antigenul HBcor anti-HBc IgM anticorpi ctre antigenul HBcor clasei imunoglobulinei M anti-HBe anticorpi ctre antigenul HBe anti-HBs anticorpi ctre antigenul HBs anti-VHC anticorpi ctre virusul hepatic C anti-VHC IgM anticorpi ctre virusul hepatic C clasei imunoglobuline M Anti-HSV 1,2 anticorpi anti Herpes virus tip 1, 2 anti-LKM anticorpi antimicrosomali (antibodies to liver/kidney microsome) anti-VHD anticorpi ctre virusul hepatic D anti-VHD IgM anticorpi ctre virusul hepatic D clasei imunoglobuline M ARN acid ribonucleic AST aspartataminotransferaz CH ciroz hepatic ECG electrocardiogram EIA analiza imunoenzimatic (enzyme-linked immunosorbent assay) FA fosfataz alcalin FEGDS fibroesofagogastroduodenoscopie GGTP gamaglutamiltranspeptidaz HC hepatit cronic HCC carcinom hepatocelular (hepatocellular carcinoma) HCV B Hepatit cronic viral B HCV C hepatit viral C cronic HDL-colesterol Colesterol al lipoproteinelor cu densitatea nalt (high density lipoproteins cholesterol) IFN interferon IgA imunoglobulina A IgG imunoglobulina G IgM imunoglobulina M INR International Normalized Ratio LDL-colesterol Colesterol al lipoproteinelor cu densitatea joas (low density lipoprotein cholesterol) PBH puncie biopsie hepatic PCR reacie de polimerizare n lan (polyimerase chain reaction) RIBA analiza prin imunoblot recombinant (recombinant immunoblot assay) RMN rezonana magnetic nuclear SMA anticorpi antifibr muscular neted (smooth muscle antibodies) TC tomografie computerizat USG ultrasonografie VHB virusul hepatic B (hepatitis B virus) VHC virusul hepatic C (hepatitis C virus) VHD virusul hepatic D (hepatitis D virus) i.m. intramuscular i.v. intravenos

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

PREFA
Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sntii al Republicii Moldova (MS), constituit din specialitii Clinicii Medicale Disciplina Gastroenterologie, Departamentul Medicin Intern, ai Laboratorului de Gastroenterologie i ai catedrei Boli Infecioase, Tropicale i Parazitologie Medical a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, Protocolul naional este elaborat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind Hepatita cronic viral B la persoanele adulte i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale. La recomandarea MS, pentru monitorizarea protocoalelor institu ionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse n protocolul clinic naional.

A. PARTEA INTRODUCTIV
A.1. Diagnosticul: Hepatita cronic viral B la adult
Faza bolii: faza I de toleran imunitar; faza II de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv, faza III statut de purttor inactiv de virus hepatic B (VHB); faza IV de reactivare imun, cu AgHBe negativ; faza V AgHBs negativ infecie ocult [0]. Complicaii: fr complicaii Exemple de diagnostic clinic: Hepatit cronic viral B, forma AgHBe pozitiv (viremie nalt: ADN VHB 20.000.000.000 UI/ml), activitate minimal. Hepatit cronic viral B, forma AgHBe pozitiv (viremie nalt: ADN VHB 2.000.000 UI/ml), activitate maximal. Hepatit cronic viral B, forma AgHBe negativ (viremie joas: ADN VHB < 2.000 UI/ml), activitate minimal. Hepatit cronic viral B, forma AgHBe negativ (viremie nalt ADN VHB 20.000 UI/ml), activitate moderat. Hepatit cronic viral B, forma AgHBs negativ (ADN VHB <200 UI/ml nedetectabil n ser), activitate minimal. Infecie ocult cu virusul hepatic B. A.2. Codul bolii (CIM 10): B18.0 Hepatita cronic viral B, cu antigenul Delta B18.1 Hepatita cronic viral B, fr antigenul Delta A.3. Utilizatorii: oficiile medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicale de familie); centrele de sntate (medici de familie); centrele medicilor de familie (medici de familie); instituiile/seciile consultative (gastroenterolog, hepatolog, infecionist, internist); asociaiile medicale teritoriale (medici de familie i gastoenterolog, hepatolog, infecionist); seciile de boli interne ale spitalelor raionale, municipale i republicane (medici interniti); seciile de gastroenterologie i hepatologie ale spitalelor raionale, municipale i republicane (gastroenterologi, hepatologi); 6

seciile de boli infecioase ale spitalelor raionale i municipale, Spitalul Clinic Republican de Boli Contagioase Toma Ciorb (infecioniti / hepatologi). Not: Protocolul la necesitate poate fi utilizat i de ali specialiti. A.4. Scopurile protocolului: 1. A intensifica msurile profilactice n domeniul prevenirii progresiei rapide a hepatei cronice i a transformrii n CH. 2. A ameliora depistarea HCV B fr complicaii. 3. A spori calitatea examinrii i a tratamentului pacienilor cu HCV B, fr complicaii. 4. A reduce ponderea complicaiilor la pacienii cu infecie cronic cu VHB. A.5. Data elaborrii protocolului: august 2008 A.6. Data actualei revizuiri: decembrie 2012 Data urmtoarei revizuiri: decembrie 2014

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului
Numele Numele Dr. Dumbrava Vlada-Tatiana, doctor habilitat n medicin, profesor universitar, tel.: 205-540 Dr. Tofan-Scutaru Liudmila, doctor n medicin, confereniar universitar, tel.: 205-510 Dr. Holban Tiberiu, doctor habilitat n medicin, profesor universitar, tel.: 205-362 Dr. Lupaco Iulianna, doctor n medicin, confereniar cercettor Dr. urcanu Adela, doctor n medicin, asistent universitar Dr. urcan Svetlana, doctor n medicin, confereniar cercettor Dr. Berliba Elina, doctor n medicin, asistent universitar Funcia deinut Funcia ef Clinic Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu Confereniar universitar, Clinica Medical nr. 4 Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu ef catedr Boli Infecioase, Tropicale i Parazitologie Medical USMF Nicolae Testemianu Confereniar cercet tor, Laboratorul Gastroenterologie, pe lng Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu Asistent universitar, Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu Cercettor coordonator, Laboratorul Gastroenterologie, pe lng Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu Asistent universitar, Clinica Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu

Protocolul a fost discutat aprobat i contrasemnat


Denumirea instituiei Persoana responsabil - semntura Clinic Medical nr. 4 - Disciplina Gastroenterologie, DMI, USMF Nicolae Testemianu Asociaia medical de Gastroenterologie i Hepatologie din RM Asociaia Medicilor de Familie din RM Comisia tiinifico-metodic de profil Medicin intern
Agenia Medicamentului Consiliul de experi al Ministerului Sntii

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate Compania Naional de Asigurri n Medicin

A.8. Definiiile folosite n document


Hepatita cronic viral B este o afeciune cronic necroinflamatorie, care afecteaz ficatul, ca urmare a persistenei infeciei cu virusul hepatic B mai mult de 6 luni, se nso ete de modificri caracteristice biochimice i histologice i poate determina complicaii severe precum ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular (HCC). Hepatita cronic, AgHBe pozitiv, n faza de toleran imun: AgHBe pozitiv, niveluri serice mari de ADN VHB (20.000.000 20.000.000.000 UI/ml), nivelurile normale sau sczute ale transaminazelor, necroinflamaia hepatic uoar sau absent i progresia lent a fibrozei sau absena fibrozei. Hepatita cronic viral B, AgHBe pozitiv, n faza de reactivare imun: prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de 6 luni, AgHBe pozitiv i ADN HBV > 20.000 UI/ml, sporire intermitent sau persistent a transaminazelor, activitate necroinflamatorie hepatic moderat sau sever i progresie a fibrozei hepatice. Purttor inactiv de VHB AgHBe negativ, niveluri serice de AgHBs <1000 UI/ml, ADN HBV de la nedetectabil pn la <2000 UI/ml, nivelul ALT - constant n cadrul valorilor normale, studiate cel puin o dat la 3-4 luni, pe parcurs de minim 1 an. Hepatita cronic viral B, AgHBe negativ, n faza de reactivare imun: prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de 6 luni, lipsa AgHBe i prezena anticorpilor anti-HBe n serul sangvin, ADN HBV > 2000 UI/ml, activitate crescut a ALT i, histologic hepatit activ (indicele activitii histologice dup Knodell > 4 baluri), gradul de fibroz hepatic variat. Hepatit cronic viral B, AgHBs negativ: ADN VHB n ser <200 UI/ml, Ac anti-HBc pozitivi, Ac anti-HBe pozitivi, nivelul ALT depete limita superioar a valorilor normale (LSVN), activitate necroinflamatorie hepatic uoar, fibroz hepatic de divers grad. Infecia ocult cu VHB se caracterizeaz prin ADN VHB detectabil n ficat cu ADN VHB n snge la nivel sczut (<200 UI/ml) sau nedetectabil, prezena n ser a anticorpilor anti-HBcor pozitiv, cu sau fr anti-HBsAg pozitiv la persoanele fizice, la care AgHBs (cercetat n ser cu testele disponibile n prezent) se reduce pn la un nivel nedetectabil.

A.9. Informaie epidemiologic


Aproximativ o treime din populaia lumii are dovezi serologice de infecie cu VHB i 350-400 milioane oameni au antigenul de suprafa (AgHBs) al virusului hepatic B (VHB). Spectru de boli i istoria natural a infectiei cronice cu VHB sunt diverse i variabile, variind de la o stare de purt tor inactiv al VHB la hepatit cronic viral B progresiv, care poate evolua la ciroz hepatic (CH) i carcinom hepatocelular [7, 8, 13, 14, 15]. Stadiul terminal al bolii hepatice sau HCC legate de VHB determin mai mult de 0,5-1 milioane decese pe an, i reprezint n prezent, 5-10% din cazurile de transplant de ficat [7, 8, 13, 14, 15]. Factorii virali i cei gazd, precum i coinfectia cu alte virusuri, n special virusul hepatitei C (VHC), virusul hepatitei D (HDV), sau virusul imunodeficientei umane (HIV), mpreun cu alte comorbiditi, inclusiv, abuzul de alcool si obezitatea, pot afecta cursul natural al infectiei cu VHB, precum i eficacitatea strategiilor antivirale [7, 8, 11, 13, 14, 15, 24]. HCV B poate prezenta forme cu AgHBe-pozitiv sau cu AgHBe-negativ. Prevalena formei AgHBe-negativ de boal este n cretere n ultimul deceniu, ca urmare a 8

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

mbtrnirii populaiei infectate cu VHB i predominarea genotipurilor specifice ale VHB i reprezint marea majoritate a cazurilor, n multe arii, inclusiv n Europa [7, 8, 13, 14, 15, 21, 24]. Morbiditatea i mortalitatea n HCV B sunt legate de persistena replicrii virale i de evoluia la ciroz i / sau carcinom hepatocelular (HCC). Studii longitudinale pe pacienii netratai cu HCV B indic faptul c, la 5 ani dup diagnostic, incidena cumulativ a dezvoltrii cirozei variaz de la 8% la 20%. Incidena cumulativ a decompensrii hepatice peste 5 ani este de aproximativ 20% pentru pacientii netratati cu ciroz compensat [3, 4, 7, 8, 13, 14, 15, 24]. Pacientii netratati cu ciroz decompensat au un prognostic srac cu probabilitatea de supravieuire la 5 ani de 14-35% [3, 4, 7, 8, 13, 14, 15, 24]. Incidena n toat lumea a HCC a crescut, n special datorit persistenei VHB i / sau a infeciei cu VHC, n prezent aceasta constituie al cincilea dup frecven cancer, reprezentnd aproximativ 5% din toate cazurile de cancer. Incidena anual a HCC legat de VHB la pacienii cu CHV B este mare, variind de la 2% la 5%, atunci cnd este stabilit ciroza [4, 7, 8, 13, 14, 15, 24]. Cu toate acestea, incidena HCC legat de VHB pare s varieze geografic i s coreleze cu stadiul bolii hepatice si, eventual, cu expunerea la ageni cancerigeni de mediu, cum ar fi aflatoxin. Circulaia populaiei i migraia schimb prevalena i incidena bolii n cteva ri cu endemie mic din Europa i n alte pri. Resurse substaniale de asisten medical vor fi necesare pentru un control al impactului bolii la nivel mondial. Au fost identificate 8 genotipuri, n divers frecven ( A 35%, B 22%, C 31%, D 10%, E - H 2%), care sunt n direct proporionalitate cu progresia hepatitei i rspunsul la interferonoterapie. Genotipul B progresie mai lent ctre ciroza hepatic, indice necroinflamator mai redus i rata sczut de progresare ctre cancer hepatic. Genotipurile A i B se asociaz cu o frecven mai nalt de seroconversie a HBeAg n ani-HBeAg sub interferonoterapie. Pentru prima dat ca form nozologic hepatita viral B n Republica Moldova a fost nregistrat n 1966 la nivel de 34.3 cazuri la 100.000 locuitori. n 2006 indicele de morbiditate prin hepatita viral B a fost de 7,48 . Conform datelor statistice n RM anual se nregistreaz circa 2700 de purttori ai AgHBs noi depistai. Totodat se menioneaz c n RM predomin formele AgHBe- negativ, ceea ce sugereaz infecia cu VHB mutant, implicnd probleme de opiuni terapeutice [10]. De asemenea o atenie deosebit se atrage asupra infeciei oculte cu VHB. Infecia ocult cu VHB se poate transmite de la donatori la recipieni n 25-94% cazuri, care la rndul lor pot ulterior dezvolta hepatita viral B acut. Infecia ocult cu VHB are risc nalt de dezvoltare a cancerului hepatic. Anual n lume se nregistreaz circa 10 mln de persoane infectate cu VHD, cu dezvoltarea ulterioar de circa 100 mii cazuri de hepatit fulminant, 400 mii hepatita cronic, 700 mii CH. Morbiditatea prin hepatita viral D n Republic se nregistreaz oficial ncepnd cu anul 1991 [15,19]. Hepatita cronic viral B este o maladie care poate fi prevenit , datorit imunizrii specifice, dar totui prevalena este sporit n populaie, iar tratamentul precoce i adecvat amelioreaz indicii mortalitii provocate de aceast infecie [2, 3, 4, 7, 8, 9, 13, 14, 15, 24].

B. PARTEA GENERAL
B.1. Nivel de asisten medical primar
Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.1. Profilaxia primar Motive (repere) II Profilaxia primar n caz de infecia cu VHB presupune imunizarea persoanelor din grupul de risc, precum i evitarea i nlturarea factorilor de risc pentru contracararea infeciei cu VHB [2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 19, 24, 25, 26, 27]. Pai (modaliti i condiii de realizare) III Obligatoriu: Vaccinarea persoanelor cu risc sporit n infecia cu VHB [7, 8, 13, 14, 24]. n prezent se recomand administrarea vaccinului n 3 doze (0, 1 i 6 luni), ceea ce duce la apariia nivelului de anti-HBs mai mult de 10 mln. UI/ml la circa 95 % dintre persoanele vaccinate. Vaccinul se administreaz i.m., n muchiul deltoid. Durata imunitii induse n urma vaccinrii este, de obicei > 5 -10 ani. Profilaxia postexpunere. n caz de expunere la VHB, este recomandat profilaxia post-expunere pentru toate persoanele nevaccinate. Se recomand imunizarea pasiv-activ. Prima doz de imunizare activ ar trebui s fie administrat ct mai curnd posibil, 12 ore dup expunere, de obicei, este de considerat cel mai trziu moment pentru profilaxia post-expunere eficient . O doz de imunoglobulin specific anti VHB ar trebui s fie administrat n acelai timp, n cazul n care sursa este cunoscut a fi AgHBs pozitiv. Celelalte dou doze de vaccin ar trebui s fie administrate n funcie de programul obinuit. Persoanele vaccinate cu un rspuns documentat, nu au nevoie de profilaxia postexpunere. Persoanele fizice care nu au avut testarea post-vaccinare ar trebui s fie testate pentru titru anti-HBs ct mai curnd posibil. Dac acest lucru nu este posibil, sau titrul anti-HBs este insuficient (<100 UI / l), acetea vor necesita un al doilea ciclu de vaccinare. Persoanele care sunt documentate non-responderi vor necesita dou doze de imunoglobulin specific anti VHB, administrate la o lun distan. Informarea populaiei referitor la acceptarea unui mod sntos de via: limitarea consumului de alcool: pentru brbai < 30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol curat); persoanelor, care au suportat hepatite virale se recomand exluderea definitiv a alcoolului; meninerea masei corporale optime

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

I II 1.2. Profilaxia secundar Profilaxia secundar prevede: suprimarea progresiei maladiei; reducerea riscului de transmitere a maladiei; diagnosticarea i acordarea unui tratament adecvat pacienilor cu cu HCV B [2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 19, 24, 25, 26, 27].

1.3. Screening-ul

n 70-80% din cazuri bolnavii cu HCV B nu prezint acuze i nu se adreseaz la medic, ceea ce dicteaz necesitatea depistrii active [2, 7, 8, 10, 13, 14, 15, 19].

(IMC 18,5 24,9 kg/m2); alimentaia sntoas (anexa 1); exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de 30 minute; abandonarea fumatului; Examinarea activ a persoanelor din grupul de risc (tabelul 7). III Obligatoriu: Msuri de suprimare a progresiei maladiei la pacienii cu HCV B (caseta 21): evitarea alcoolului; evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr prescripia medicului); vaccinarea contra hepatitei A. Reducerea riscului de transmitere a maladiei: evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid seminal; excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de brbierit sau a altor articole personale, care ar putea avea snge pe ele; informarea partenerilor sexuali despre riscul de transmitere a infeciei cu VHB prin contact sexual, folosirea condoamelor. Obligatoriu: Examinarea pacienilor cu acuze i simptoame de patologie hepatic: screening serologic; screening biochimic; USG abdominal. Examinarea activ a persoanelor din grupul de risc (tabelul 7). Obligatoriu: Anamneza (C. 2. 4. 1., caseta 6). Examenul clinic (C.2.4.2., casetele 7, 8). Investigaii paraclinice obligatorii i recomandate (la necesitate) (casetele 9, 10, tabelul 8). III Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte patologii (casetele 13-19, tabelul 16). 11

2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea i confirmarea diagnosticului de HCV B I

Diagnosticul HCV B se confirm prin datele de anamnez, rezultatele examenului clinic, ale investigaiilor instrumentale i de laborator
[1, 3, 4, 6, 7, 8, 13, 14, 15, 19, 24].

II

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

2.2. Luarea deciziei versus consultaia specialistului i/ sau spitalizare

3. Tratamentul HCV B 3.1. Tratamentul nemedicamentos 3.2. Tratamentul medicamentos Optimizarea regimului i a alimentaiei micoreaz progresarea procesului patologic n ficat i previne dezvoltarea complicaiilor [10, 15, 19, 24, 25, 26, 27] Tratamentul medicamentos este indicat n scop de: profilaxie i de control al semnelor maladiei, ameliorare a funciei hepatice; diminuare a progresiei procesului patologic n ficat i prevenire a complicaiilor [2, 3, 4, 5, 7, 8, 12, 13, 14, 16].

Aprecierea gradului de activitate, a caracterului de evoluie i a prognosticului (casetele 11, 12; tabelele 1-6, 13-16). Se recomand consultaia la specialist bolnavilor: 1) cu diagnosticul primar stabilit de hepatita cronic, 2) cu HCV B i manifestri extrahepatice diagnosticate pentru prima dat (boli autoimune, manifest ri cutanate, vasculare, boli endocrine, etc.); 3) cu o progresie rapid a bolii; 4) pentru iniierea tratamentului antiviral, 5) pentru expertiza vitalit ii; Evaluarea criteriilor pentru spitalizare (caseta 20)

Obligatorii: Recomandri privind modificrile de comportament (caseta 21). Obligatorii (tabelul 18, caseta 37): Prelungirea tratamentului antiviral, indicat de medicul specialist hepatolog/gastroenterolog, strict sub egida specialistului hepatolog/gastroenterolog. Tratamentul HCV B cu (tabelul 18, caseta 37): hepatoprotectoare; antifibrotice; antioxidante. Recomandabil (conform indicaiilor medicului specialist hepatolog / gastroenterolog) (tabelul 19, caseta 37): aminoacizi; imunomodulatoare; tratamentul complicaiilor tratamentului antiviral (conform recomandrilor
specialitilor)

I 4. Supravegherea 12

II III Se va efectua n colaborare cu hepatologul Obligatoriu pentru toi bolnavii (tabelul 24): / gastroenterologul o dat la 6 luni.

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulatoriu


Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.2. Profilaxia secundar Motive (repere) II Profilaxia secundar prevede msurile necesare pentru ameliorarea continu a strii sntii pacientului cu HCV B [14, 15, 16]. Msurile profilactice au n obiectiv sporirea calitii vieii persoanei, care sufer de hepatit cronic, suprimarea progresiei procesului patologic n ficat, reducerea riscului de transmitere a maladiei, diagnosticarea corect i tratamentul adecvat acordat pacienilor cu HCV B, prevenirea dezvoltrii de complicaii [2, 3, 4, 5, 7, 8, 12, 13, 14, 16, 24, 25, 26, 27]. Pai (modaliti i condiii de realizare) III

1.3. Screening-ul

I 2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea i confirmarea Diagnosticul HCV B se confirm prin datele Obligatoriu:

Obligatoriu: Examinarea pacienilor cu afeciuni hepatice ( C.2.4.3.1.). Recomandabil: Msuri de suprimare a progresiei maladiei la pacienii cu HCV B: evitarea alcoolului; evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr prescripia medicului); Reducerea riscului de transmitere a maladiei: evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid seminal; excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de brbierit, foarfecelor sau a altor articole personale, care ar putea avea snge pe ele; informarea partenerilor sexuali despre riscul de transmitere a infeciei VHC prin contact sexual, folosirea condoamelor. n 70-80% de cazuri bolnavii cu HCV B nu Obligatoriu: prezint acuze i nu se adreseaz la medic, Examinarea pacienilor cu acuze i cu simptome de patologie ceea ce dicteaz necesitatea depistrii active hepatic: [7, 8, 10, 15, 19, 24, 25, 26, 27]. screening serologic; screening biochimic; USG abdominal. Examinarea persoanelor din grupul de risc (tabelul 7). II III

13

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

de anamnez, rezultatele examenului clinic, Anamneza (C. 2. 4. 1., caseta 6) investigaiilor instrumentale i de laborator Examenul clinic (C.2.4.2., casetele 7, 8). [7, 8, 10, 15, 19, 24, 25, 26, 27]. Investigaii paraclinice obligatorii i recomandate (la necesitate) (C. 2.4.3.1, (casetele 9, 10, tabelul 9). Teste diagnostice pentru infecia vital B (caseta 10). Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte patologii (casetele 13-19, tabelul 16). Aprecierea gradului de activitate, a caracterului de evoluie i a prognosticului (casetele 11, 12; tabelele 1-6, 13-16). 2.2. Luarea deciziei versus Tratamentul manifest rilor neurologice n caz de manifestri neurologice se recomand consultaia consultaia altor specialiti i / amelioreaz prognosticul bolii [4, 7, 8, 13, psihoterapeutului. sau spitalizare 14, 24, 27]. Evaluarea criteriilor pentru spitalizare (caseta 20). 3. Tratamentul HCV B 3.1. Tratamentul Optimizarea regimului de via i a Obligatorii: nemedicamentos alimentaiei micoreaz progresia procesului Recomandri privind modificrile de comportament (caseta patologic n ficat i previne dezvoltarea 22). complicaiilor [10, 14, 15, 24, 25, 26, 27]. 3.2. Tratamentul Tratamentul medicamentos este indicat n Obligatoriu: medicamentos scop de profilaxie i de control al semnelor Ghidarea tratamentului antiviral, indicat n condiii de staionar. maladiei, ameliorarea funciei hepatice, Tratamentul HCV C cu (tabelul 18, caseta 37) : diminuarea progresiei procesului patologic n hepatoprotectoare; ficat i prevenire a complicaiilor HCV B [4, antifibrotice; 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 21, 22, antioxidani. 23, 24]. Recomandabil (dup indicaii): tratamentul complicaiilor tratamentului antiviral; aminoacizi; imunomodulatoare (tabelul 19, caseta 37). Supravegherea se va efectua n comun cu Se recomand examinarea complex o dat la 6 luni (tabelul 25). 4. Supravegherea medicul de familie diagnosticului de HCV B

14

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc


Descriere (msuri) I Spitalizarea Motive (repere) II Spitalizarea este necesar pentru efectuarea interveniilor i a procedurilor diagnostice i terapeutice, care nu pot fi executate n condiiile de ambulatoriu (laparoscopia, biopsia ficatului etc.). Spitalizarea este raional pentru pacienii cu o apariie i o progresie rapid a manifestrilor extrahepatice i pentru iniierea tratamentului etiologic [7, 17]. Pai (modaliti i condiii de realizare) III Criteriile de spitalizare (caseta 20).

1.

2. Diagnosticul 2.1. Confirmarea diagnosticului de HCV B

I 3. Tratamentul HCV B 3.1. Tratamentul nemedicamentos

Diagnosticul HCV B se confirm prin datele de anamnez, Obligatoriu: Anamneza (C. 2. 4. 1., caseta 6). rezultatele examenului clinic, ale investigaiilor instrumentale i de laborator [7, 10, 13, 14, 15]. Examenul clinic (C.2.4.2., casetele 7, 8). Investigaiile paraclinice obligatorii i recomandate (la necesitate) (casetele 9, 10, tabelele 10-11). Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte patologii (casetele 13-19, tabelul 16). Aprecierea gradului de activitate, a caracterului de evoluie i a prognosticului (casetele 11, 12; tabelele 1-6, 13-16). Recomandabil: n caz de manifestri psihoneurologice se recomand consultaia psihoterapeutului. II III Optimizarea regimului i respectarea dietei micoreaz Recomandat: progresarea procesului patologic n ficat i previne Regim de staionar, care implic restricia dezvoltarea complicaiilor [5, 7, 8, 13, 14]. activitii fizice la bolnavii cu un grad de activitate moderat sau maximal. Dieta 5 dup Pevzner (anexa 1). 15

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

3.2. Tratamentul medicamentos

4. Externarea

Obligatoriu (tabelul 20): Iniierea tratamentului antiviral, dup indicaii (casetele 25-26, 37; tabelele 20, 22). Tratamentul HCV B cu: hepatoprotectoare; antifibrotice; antioxidante. Recomandabil (tabelul 21, casetele 30, 37) (dup indicaii): tratamentul complicaiilor tratamentului [54] (B1). Cu toate acestea, infecia cronica cu VHB nu antiviral; aminoacizi; imunomodulatoare. poate fi eradicat complet ca urmare a persistenei de ADN covalent nchis circular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor infectate, ceea ce poate explica reactivarea VHB [26,55,56]. n plus, genomul VHB integreaz n genomul gazd i ar putea favoriza i oncogenez cu dezvoltarea de carcinom hepatocelular [4, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 24]. La externare este necesar de elaborat i de recomandat Extrasul obligatoriu va conine: diagnosticul complet detaliat; pentru medicul de familie tactica ulterioar de management rezultatele investigaiilor i ale tratamentului al pacientului. efectuat; recomandrile explicite pentru pacient; recomandrile pentru medicul de familie.

Scopul tratamentului pentru HVC B este de a mbunti calitatea vieii i supravieuirea prin prevenirea progresiei bolii la ciroz, la ciroz decompensat, stadiul final al bolii hepatice, la HCC i la moarte. Acest obiectiv poate fi atins n cazul n care replicarea VHB poate fi suprimat n o manier susinut. Apoi, prin reducerea activitii histologice a HVC B, diminueaz riscul de ciroz si scade riscul de HCC, n special la pacienii fr ciroz hepatic

16

C.1. ALGORITMII DE CONDUIT


C.1.1. Algoritmul general al punctului final posibil n tratamentul infeciei cronice cu VHB AgHBe-pozitiv AgHBe-negativ

Seroconversia AgHBe-/anti-HBe+

Lipsa seroconversiei

ntreruperea tratamentului cu 6-12 luni dup seroconversie

Continuarea tratamentului

Tratamentul pe termen lung

Sfritul tratamentului cu seroconversia AgHBs (AgHBs negativ, anti-HBs > 100 UI)

Not: Dup realizarea seroconversiei AgHBe sau a AgHBs, tratamentul antiviral poate fi oprit. Cu toate acestea, se recomand de a menine tratamentul pentru o perioad de 6-12 luni dup seroconversia AgHBe sau a AgHBs.

C.1.2. Algoritmul de tratament pentru infecia cronic HBV (dup German Guidelines, Cornberg 2011).

(PEG-) INF ?

Da Nu

6-12 luni PEG-INF Rspuns la terapie ? Nu Da

Monitorizare la fiecare 3-6 luni

Fr ciroz hepatic Orice analog nucleoz(t)idic aprobat, n funcie de nivelul de ADN HBV, comorbidrti, etc.

Cu ciroz hepatic Analog nucleoz(t)idic cu barier nalt mpotriva rezistenei sau terapie combinat

Rspuns biochimic i virologic dup 6 luni Da ADN HBV < 103 copii/ml (<200 IU/ml) sau fr platou Nu ADN HBV > 103 copii/ml (>200 IU/ml) sau fr declin ulterior

Continu terapia

Monitorizare la fiecare 3-6 luni

Dac elevarea ADN HBV este >1 log peste limita inferioar sau viremia >103 copii/ml (200 UI/ml) dup 12 luni

Ajust ri n funcie de agent i rezultate biochimice

Not: Trebuie ntotdeauna luat n consideraie indicaia pentru terapia cu interferon. Pentru tratamentul cu analogi nucleotidici sau nucleozidici, se prefer ageni cu barier genetic nalt mpotriva rezistenei, aa ca Entecavir i Tenofovir.

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR


C.2.1. Clasificarea HCV B
Clasificarea HCV B Clasificarea actual a hepatitei cronice se face n funcie de criteriile etiologice. Spectrul etiologic al hepatitelor cronice este redat n caseta 1. Caseta 1. Clasificarea etiologic a hepatitei cronice (1994, Los Angeles, SUA): 1. Hepatita cronic viral B. 2. Hepatita cronic viral B cu D. 3. Hepatita cronic viral C. 4. Hepatita cronic mixt (B + C, B + C + D). 5. Hepatita autoimun. 6. Hepatita cronic neclasificabil ca viral sau autoimun. 7. Hepatita medicamentoas sau toxic. 8. Boala Wilson. 9. Insuficiena de 1-antitripsin. 10. Ciroza biliar primitiv. 11. Colangita sclerozant primar. Caseta 2. Clasificarea internaional a hepatitei cronice, revizia X (CIM 10) individualizeaz: B18 Hepatit cronic viral. B18.0 Hepatita cronic viral B cu antigenul Delta. B18.1 Hepatita cronic viral B fr antigenul Delta. B18.2 Hepatita cronic viral C. B18.8 Hepatita cronic viral de alt genez. B18.9 Hepatita cronic viral, de genez neprecizat. Caseta 3. Clasificarea anatomopatologic a hepatitei cronice Hepatita cronic persistent. Hepatita cronic activ, cu forma uoar i sever. Hepatita cronic lobular. Hepatita cronic septal. Terminologia clinic pentru infecia cu VHB 1. Hepatita cronic viral B inflamaie cronic n esutul hepatic, legat de persistena infeciei cu VHB mai mult de 6 luni. Hepatita cronic viral B se divide n formele: AgHBe pozitiv i AgHBe negativ. Hepatita cronic AgHBe pozitiv: prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de 6 luni, AgHBe pozitiv i ADN HBV > 20.000 UI/ml, sporire intermitent sau persistent a transaminazelor, activitate necroinflamatorie hepatic moderat sau sever i progresie a fibrozei hepatice. Hepatita cronic AgHBe negativ - prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de 6 luni, lipsa AgHBe i prezena anticorpilor anti-HBe n serul sangvin, ADN HBV > 2000 UI/ml, activitate crescut a ALT i, histologic hepatit activ (indicele activitii histologice dup Knodell > 4 baluri), gradul de fibroz hepatic variat. 2. Portaj inactiv de VHB prezena AgHBs n serul sanguin mai mult de 6 luni, AgHBe negativ, Ac anti-HBe pozitiv, ADN HBV* de la nedetectabil pn la < 2000 UI/ml, ALT*/AST* normal (* - studiate cel puin o dat la 3-4 luni pe parcurs de minim 1 an. 19

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

3. Recuperarea de la hepatita acut B (rezolvare a hepatitei) infecie cu VHB suportat n antecedente, fr semne virusologice, biochimice i histologice, care confirm activitatea viral sau prezena bolii. Recuperarea de la hepatita acut B este, de obicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser. Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne detectabil n ser pentru mai muli ani dac este testat de teste PCR (Cornberg 2011), sugernd c virusul persist, dar infecia este controlat de ctre sistemul imunitar. Deci , recuperarea de la hepatita acut B nu semnific vindecare definitiv. 4. Exacerbarea hepatitei virale B - sporirea fluctuant a activit ii transaminazelor mai mult de 10 ori versus limita superioar a normalului. 5. Reactivarea hepatitei virale B reapariia activit ii necroinflamatorii a afeciunii hepatice la purt torii neactivi de HBsAg sau la persoanele cu rezolvarea hepatitei virale B. 6. Clearance HBeAg dispariia HBeAg la persoanele HBeAg pozitive. 7. HBeAg: seroconversia dispariia HBeAg i determinarea anti-HBe la persoanele anterior HBeAg pozitive. 8. Reversia HBeAg reapariia (apariia repetat) a HBeAg la persoanele anterior HBeAg negative i anti-HBe pozitive. Fazele infeciei virale cu VHB Infecia cronic cu VHB este un proces dinamic. Istoria natural a infeciei cronice cu VHB poate fi schematic mpr it n cinci faze, care nu sunt neaprat secveniale. Faza I, de toleran imunitar, cu AgHBe pozitiv, este caracterizat prin pozitivitatea AgHBe, niveluri ridicate de replicare a VHB (reflectate de nivelurile serice mari de ADN-ului VHB), nivelurile normale sau sczute ale transaminazelor, necroinflamaia hepatic uoar sau absent i progresia lent a fibrozei sau absena fibrozei [2,3,6,8]. n timpul acestei faze, rata de pierdere spontan a AgHBe este foarte sczut. Aceast prim etap este mai frecvent i mai prelungit la subiecii infectai perinatal sau n primii ani de via. Din cauza nivelurilor ridicate de viremie, aceti pacieni sunt extrem de contagioi. Faza II, de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv, este caracterizat de pozitivitate a AgHBe, nivel relativ mai mic de replicare n comparaie cu faza de toleran imunitar (reflectat prin niveluri mai mici de ADN VHB), niveluri crescute sau fluctuante ale transaminazelor, necroinflamaie hepatic moderat sau sever i progresia mai rapid a fibrozei, comparativ cu faza anterioar [2-4,6,8]. Aceast faz poate aprea dup mai muli ani de toleran imun (epuizare, parial a toleranei) i este mai frecvent i / sau mai rapid atins de subiecii infectai, fiind aduli (n timpul maturit ii), paralel cu maturizarea imunit ii anti-VHB specifice. Aceasta poate dura de la cteva sptmni la civa ani. Rata de pierdere a AgHBe spontan este mbuntit. Aceast faz se ncheie cu seroconversia la anti-HBe. Faza III, controlului imunologic - statut de purttor inactiv de VHB, poate urma seroconversia din AgHBe la anticorpi anti-HBe. Este caracterizat de niveluri sczute sau nedetectabile ale ADN VHB i de aminotransferaze serice normale. nainte de clasificarea unui pacient ca purt tor inactiv de VHB este necesar de studiu al nivelurilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT), si ale ADN VHB, cel puin o dat la 3-4 luni, pe parcurs de minim 1 an. Nivelul ALT ar trebui s rmn constant n cadrul valorilor normale, pot varia n funcie de valorile (de limit ) cut-off tradiionale (aproximativ 40 UI/ml) [14], i nivelurile ADN-ului VHB ar trebui s fie sub 2000 UI/ml. Unii purt tori inactivi de VHB, cu toate acestea, pot avea niveluri de ADN VHB mai mari de 2000 UI/ml (de obicei, sub 20.000 UI/ml), nsoite de valori ale ALT persistent normale [14-17]. Pacienii cu ADN VHB <2000 UI/ml i valori crescute ale ALT, de obicei, ar trebui s fie sftuii s fie supui biopsiei hepatice pentru evaluarea cauzei afeciunii ficatului. Ca urmare a controlului imunologic al infeciei, statutul de purt tor inactiv al VHB confer un rezultat pe termen lung favorabil, cu un risc foarte sczut de ciroz sau de HCC, la majoritatea pacienilor [18-20]. Dispariia AgHBs i seroconversia la anti-HBs poate s apar spontan n 1-3% din cazuri pe an, de obicei, dup mai muli ani de nedetectabilitate persistent a ADN-VHB [15]. Pe de alt parte, poate s apar, de asemenea, progresia HCV B, de obicei, AgHBe-negativ [21]. Prin urmare, purt tori 20

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

inactivi de VHB trebuie s fac determinri ALT pentru toat viaa cu cel puin la fiecare 6 luni dup primul an i msurare periodic a nivelurilor de ADN VHB [14]. Cercetarea (Follow-up) ar trebui s fie mai frecvent n cazurile cu niveluri a ADN-VHB mai sus de 2000 UI/ml, n aceste cazuri evaluare non-invaziv a fibrozei hepatice ar putea fi util i chiar biopsia hepatic ar putea fi luat n consideraie [14]. La purt torii inactivi de VHB au fost raportate niveluri serice de AgHBs <1000 UI/ml, dar aa niveluri de AgHBs pot fi detectate ocazional i la pacientii cu HC B [22]. Faza IV, AgHBe-negativa a HCV B poate s urmeze seroconversia din AgHBe la anticorpi antiHBe din timpul fazei de reactivare imun sau se poate dezvolta dup ani sau zeci de ani la un pacient cu statut de purttor inactiv. Aceasta reprezint o etap mai trzie de reactivare imun n istoria natural a infeciei cronice cu VHB. Este caracterizat prin reactivarea periodic, cu un model fluctuant al nivelurilor de ADN VHB i al aminotransferazelor i hepatit activ [4,23-25]. Aceti pacieni sunt AgHBe-negativi i poart o preponderen a virionilor VHB cu substituii de nucleotide n promotorul precore i / sau promotorul bazal al regiuni core, care, prin urmare, nu pot s-i exprime AgHBe sau exprim niveluri sczute de AgHBe. HVC B AgHBe-negativ este asociat cu un nivel sczut al ratelor de remisiune spontana prelungit a bolii [4,23]. Este important i, uneori, dificil de a distinge cert purttorii inactivi de VHB de pacienii cu HVC activ AgHBe negativ la care pot aparea fazele de remisiune spontan. Purttorii inactivi de VHB au un prognostic bun, cu un risc foarte sczut de complicaii, n timp ce pacienii cu HC activ AgHBe negativ au boal hepatic activ, cu un risc ridicat de progresie la fibroz hepatic avansat, ciroz si complicaii ulterioare cum ar fi ciroza decompensat i HCC. Este necesar o evaluare atent a pacienilor i, dup cum s-a raportat, la purttorii inactivi de VHB, un minim de urmrire de 1 an la fiecare 3-4 luni al nivelurilor serice de ALT i valorilor ADN VHB de obicei, permite detectarea fluctuaiilor activitii la pacienii cu HVC B activ, AgHBe-negativ [23]. Faza V, de infecie cu VHB ocult (latent), AgHBs-negativ. Dup pierderea AgHBs, nivel sczut al replicrii VHB poate persista, cu ADN VHB detectabil n ficat [26]. n general, ADN-ul VHB nu este detectabil n ser, n timp ce anticorpii anti-HBc, cu sau fr anti-HBs sunt detectabili. Pierderea AgHBs nainte de debutul cirozei este asociat cu o ameliorare a rezultatului cu risc redus de ciroz, de decompensare i de HCC. Relevana clinic a infeciei oculte cu VHB [ADN VHB detectabil n ficat, cu ADN VHB la nivel sczut (<200 UI/ml) sau nedetectabil n snge] este neclar [26]. Imunosupresia poate duce la reactivarea VHB la aceti pacieni [27,28]. Dac s-a dezvoltat ciroza hepatic nainte de pierderea spontan sau indus de tratament a AgHBs, pacienii rmn cu risc de HCC [29-31] i, prin urmare, ar trebui s continue supravegherea pentru HCC (C2), dei cost-eficacitatea supravegherii nu a fost stabilit n acest context. n prezent se utilizeaz diverse scoruri pentru descrierea histopatologic a hepatitei cronice, care evalueaz gradarea i stadializarea bolii hepatice cronice. Tabelul 1. Scorul Knodell (1981) 1. Necroz periportal (NP) i necroz n punte NP absent NP minim NP moderat (<50% SP) NP sever (>50% SP) NP moderat i necroz n punte NP sever i necroz n punte Necroz multilobular 2. Leziuni degenerative i necroz lobular Absent Minim (corpi acidofili, celule balonizate n <1/4 lobuli) Moderate (atinge 1/4 - 2/3 din lobuli) Severe (> 2/3 lobuli) 3. Inflamaie portal Absent 0 1 3 4 5 6 10 0 1 3 4 0 21

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Minim (cteva celule inflamatorii n <1/4 SP) Moderat (numeroase celule inflamatorii n - 2/3 SP) Sever (grupri compacte de celule inflamatorii n 2/3 SP) 4. Fibroz Absent Fibroz portal minim Fibroz n spaiul Disse Fibroz n punte Ciroz Not: Concluzie: Scorul activitii: 1+2+3; Scorul fibrozei: 4 Scor final: 7 10 = hepatita cronic persistent Scor final: > 14 = hepatita cronic activ Tabelul 2. Indicele de activitate histologic modificat (Ishak i colab., 1995) [8,10]

1 3 4 0 1 1 3 4

Hepatita periportal sau de interfa, periseptal (A) 0 Absent 1 Minim (focal, cteva arii portale) 2 Uoar (focal, majoritatea ariilor portale) 3 Moderat (continu, <50% din tracturi sau septuri) 4 Severa (continu, >50% din tracturi sau septuri) Necroza confluent (B) 0 Absent 1 Necroza confluent, focal 2 Necroza zonei 3 n cteva arii 3 Necroza zonei 3 n majoritatea ariilor 4 Necroza zonei 3 + puni centro-portale ocazionale (bridging necriosis) 5 Necroza zonei 3 + puni multiple centro-portale 6 Necroza panacinar sau multanacinar Necroz focal, litic, apoptoz i inflamaie focal (C) 0 Absent 1 Cel mult o zon per cmp (x10) 2 Dou - patru zone per cmp (x10) 3 De la 5 pn la 10 zone per cmp (x10) 4 Mai mult de 10 zone per cmp (x10) Inflamaie portal (D) 0 Absent 1 Minim (n cteva arii portale) 2 Uoar (n majoritatea ariilor portale) 3 Moderat (moderat, n toate ariile portale) 4 Sever (marcat , n toate ariile portale) Not: n 1995 Ishac perfecteaz scorul Knodel, introducnd indicele de activitate histologic modificat n care activitatea necroinflamatorie gradarea poate avea 18 puncte i stadiul fibrozei stadializarea poate avea 6 puncte, rezultatele exprimndu-se separat. Se pot individualiza 4 trepte de severitate a hepatitei cronice: hepatita cronic minim (scor 1-3), uoar (4-8), moderat (9-12), sever (13-18). Tabelul 3. Schimbrile arhitecturale, fibroz, ciroz (Staging modificat, Ishak i colab., 1995) [10, 15, 26] Stadializarea (Staging) Modificare Scor Fibroz absent 0 Expansiuni fibroase a ctorva arii portale, septuri fibroase scurte 1 22

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Expansiuni fibroase a majoritii ariilor portale, septuri fibroase scurte Expansiuni fibroase a majorit ii ariilor portale, cu bridging porto-portal ocazional Expansiuni fibroase a majoritii ariilor portale, cu bridging marcat (porto-portal, portocentral) Bridging marcat (porto-portal si/sau porto/central, cu noduli ocazionali) Ciroz, probabil/definit Caracteristici adiionale care trebuie notate dar nu incluse n scor: fibroz intraacinar, fibroz perivenular sau fleboscleroza venulelor hepatice terminale. Tabelul 4. Cuantificarea scorului HAI (1999) 1. Necroz periportal +/- necroz n punte Absent Necroz parcelar (piecemeal necrozis = PN) discret PN moderat (<50% din hepatocitele ce nconjoar spaiile porte) PN maract (>50% din hepatocitele ce nconjoar spaiile porte) Necroz parcelar moderat + necroz n punte (bridging necrosis) Necroz parcelar sever + necroz n punte (bridging necrosis) Necroz multilobular (lobuli n continuitate) 2. Necroz focal i leziuni degenerative intralobulare Absent Discret (corpi acidofili, balonizri, necroz focal n 1/3 din lobuli sau noduli Moderat (implicarea de la 1/3 pn la 2/3 din lobuli sau noduli) Marcat (implicarea a mai mult de dou treimi de lobuli sau noduli) 3. Inflamaie portal Absent Discret (celule inflamatorii n mai puin de 1/3 din spaiile porte) Moderat (celule inflamatorii ntre 1/3 i 2/3 din spaiile porte) Marcat (celulele inflamatorii dense, mai mult de 2/3 din spaiile porte) 4. Fibroz Absent Expansiune fibroas a spaiilor porte Fibroz n punte cu (legturi porto-portale sau porto-centrale) Ciroz Tabelul 5. Scorul METAVIR A (activitate) Necroza lobular Activitate (A) Absent 0 Moderat 1

2 3 4 5 6

0 1 3 4 5 6 10 0 1 3 4 0 1 3 4 0 1 3 4

Sever 2

Hepatita de interfa A2 A1 A0 Absent 0 A2 A1 A1 Minim 1 A3 A2 A2 Moderat 2 A3 A3 A3 Sever 3 Not: Scorul METAVIR are avantajul scorificrii continuative a fibrozei, cu ulterioara evaluare a ratei de progresie sau regresiune a fibrozei. Tabelul 6. Scorul METAVIR F (fibroza) Absena fibrozei Fibroz portal stelat, fr septuri Fibroz portal, cu septuri rare Fibroz portal, cu septuri Ciroz F0 F1 F2 F3 F4 23

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Not: Pentru aprecierea gradrii activitii necroinflamatorii i a stadializrii fibrozei n hepatita cronic, n Europa se utilizeaz cu precdere scorul METAVIR, introdus n 1996 de ctre Bedossa i Poynard.

C.2.2. Factori de risc


Caseta 4. Factorii de risc n achizitionarea VHB [7, 8, 10, 13, 14, 15, 24, 26] Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu utilaj medical nesteril Recipieni de snge i organe (transplant de organe, hemodializ) Tatuaje, piercing i acupunctur Copii nscui de mame VHB infectate Contact habitual Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge infectat Persoanele cu contacte sexuale neprotejate Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat Procedurile medicale Caseta 5. Factorii de risc implicai n progresia hepatitei virale B [3, 4, 5, 7, 8, 10, 13, 14, 15, 24, 26] Factorii virali: Viremia nalt Genotipul virusului(C>B; D>A) Mutaiile virusului (core-promoter, pre-S) Factorii gazd: Vrsta de mbolnvire (perinatal, copilrie) Genul masculin Determinarea fibrozei pronunate (F3) Determinarea activitii inflamatorii pronunate Coinfecia cu VHC, cu VHD i cu HIV Predispunerea genetic* Ali factori: Abuzul de alcool Imunosupresie ndelungat (terapie cu steroizi, citostatice) Fumatul*, obezitatea*, steatoza hepatic*, diabetul zaharat* Not: * - sunt necesare dovezi suplimentare

C.2.3. Screening-ul HCV B


n 70% cazuri bolnavii cu HCV B nu prezint acuze i nu se adreseaz la medic. Din aceast cauz depistarea precoce a patologiei hepatice necesit o tactic activ, n special aceasta se refer la pacienii din grupurile de risc. Tabelul 7. Schema de examinare a persoanelor din grupurile de risc n depistarea precoce a HCV B Grupuri de risc Metode Frecvena O dat/an Screening serologic: Persoanele, care administreaz medicamente i droguri AgHBs, anti-HBc, antiinjectabile HBs Recipienii de snge i organe (transfuzii repetate de ALT, ST, FA, GGTP, 2 ori/an snge, hemofilie, transplant de organe) bilirubin , colesterol, Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu albumin, snge infectat Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic hemoleucogram i trombocite tatuaje, piercing, acupunctura USG organelor interne O dat/an Persoanele care se afl n nchisori i copii din case (ficatului, splinei, 24

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

internat Persoanele infectate cu HIV, cu VHC Persoanele supuse hemodializei Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor Persoanele ce necesit terapie imunosupresiv Persoanele nscute n zonele hiperendemice (>8% HBV), imigranii sau copii adoptai Copiii nscui de la mame cu VHB

sistemului portal, etc.)

ADN-VHB, test cantitativ, prin PCR n regimul real-time Screening serologic: AgHBs, anti-HBc, antiHBs ALT, ST, FA, GGTP, bilirubin, colesterol, albumin, hemoleucogram i trombocite USG organelor interne (ficatului, splinei, sistemului portal, etc.) Screening serologic: AgHBs, anti-HBc, antiHBs ALT, ST, FA, GGTP, bilirubin, colesterol, albumin, hemoleucogram i trombocite USG organelor interne (ficatului, splinei, sistemului portal, etc.)

Peste o lun de la natere, apoi La vrsta de 1 an Peste o lun de la natere, apoi - o dat/an O dat/an La prima adresare i de repetat pn la natere

Femeile gravide

C.2.4. Conduita pacientului cu HCV B


C.2.4.1. Anamneza
Caseta 6. Momente cheie n evaluarea antecedentelor personale Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de diferite etiologii, colangite etc.) Intervenii chirurgicale suportate Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale din snge Toxicomanie, narcomanie Perversiuni sexuale Cltorii n rile endemice pentru infecia cu VHB Lucrtori medical (preponderent din seciile chirurgicale, seciile de hemodializ, seciile hepatologice, boli infecioase, etc.) Transplantul de organe Nscut de mam cu infecia cu VHB

25

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

C.2.4.2. Examenul clinic


Manifestrile clinice n HCV B sunt n mare msur dependente de activitatea procesului hepatic. n 70% de cazuri pacienii cu HCV B nu prezint acuze i diagnosticul se stabilete ocazional. Caseta 7. Acuzele posibile ale pacienilor cu HCV B Astenie, reducere a potenialului de lucru, fatigabilitate, labilitate emoional, insomnie, dispoziie suprimat, scderea capacitii de concentrare, cefalee toate aceste semne fac parte din sindromul astenovegetativ, prezena cruia poate indica dereglarea funciei hepatice. Dureri surde n hipocondrul drept, senzaii de greutate, compresiune n aceast zon de obicei, sunt condiionate de reacia capsulei ficatului (a tunicii seroase, a peritoneului visceral) la extinderea provocat de hepatomegalie. Uneori aceste acuze apar din cauza inflamaiei capsulei, a aderenelor ntre tunica fibroas i peritoneul parietal . Reducere a poftei de mncare, greuri, mai rar vome, eructaii, senzaii de greutate i de plenitudine n epigastru, intoleran alimentelor grase, balonare a abdomenului, constipaii, intoleran alcoolic i a fumului de igar acestea formeaz sindromul dispeptic, care deseori este prezent la pacienii cu hepatite cronice. Icter, prurit cutanat, xantelasme, xantoame, modificare a culorii scaunului i a urinei, tegumente de culoare mai ntunecat , uscate se remarc n cadrul hepatitei cronice cu colestaz. Manifestri extrahepatice din HCV B: Cele doua complicaii majore extrahepatice ale infeciei cronice cu VHB sunt poliarterita nodoasa i boala glomerular. Ele apar n 10-20% dintre pacienii cu hepatita cronica B i sunt considerate a fi mediate de complexe imune circulante (Han 2004). Poliarterita nodoasa Manifestrile clinice sunt similare cu cele la pacienii cu poliarterita care sunt VHB-negativ. S-ar putea fi un beneficiu clinic la tratamentul antiviral. Nefropatia / Glomerulonefrita VHB poate induce att nefropatie membranoas i, mai rar, glomerulonefrita membranoproliferativ. Cele mai multe cazuri apar la copii. Semnul distinctiv clinic este proteinurie. n contrast cu poliarterita nodoasa, nu exist nici un beneficiu semnificativ de tratament antiviral. Alte manifestri extrahepatice: o exo-endocrine: s-m Shoegren, diabet zaharat, pancreatita cronic, tiroidit; o hematologice: anemia hemolitic, aplazie celular parial, imunoglobulinopatia monoclonal, leucemie acut sau cronic, limfom, crioglobulinemie; o cutanate: vitiligo, urticarie, vasculita ulcero-necrotic; o articulare i neuromusculare: artrita, poliartrita reumatoid, polimiozita, mialgii; o pulmonare: alveolita fibrozant, granulomatoza pulmonar, vasculita pulmonar; o autoimune: miocardita, pericardita, tiroidita autoimun, s-l antifosfolipidic, s-m Reyno Caseta 8. Inspecia pacienilor cu HCV B Percuia ficatului. Limita superioar a matitii hepatice absolute coincide cu limita inferioar a plmnului drept n norm, pe linia parasternal dreapt ea se traseaz pe marginea superioar a coastei VI (8-10 cm); pe linia medioclavicular prin spaiul intercostal VI (9-11 cm), pe linia axilar anterioar pe coasta VII (10-12 cm); pe linia axilar medie pe coasta VIII; pe linia axilar posterioar pe coasta IX; pe linia scapular pe coasta X. n clinic, pentru aprecierea dimensiunilor ficatului, este utilizat metoda Curlov. Prima dimensiune (AB) se stabilete de la limita superioar a matitii hepatice absolute (A) pe linia medioclavicular dreapt, i pn la marginea inferioar a ficatului (B). Apoi, de la limita superioar a ficatului se traseaz o linie orizontal pn la linia median pe stern (C) i de la acest punct se msoar distana (CD) pn la marginea inferioar a ficatului pe linia median. Pentru aprecierea celei de-a treia dimensiuni (CE), se unete punctul C cu punctul de intersecie a lobului hepatic stng cu arcul costal 26

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

stng (E). Dimensiunile normale, dup Curlov, sunt 9 x 8 x 7 cm. Palparea ficatului. Pentru a palpa ficatul, pacientul ocup o poziie orizontal, culcat pe spate, fr pern, cu minile aduse spre trunchi. Medicul fixeaz cu mna stng (palma i 4 degete) regiunea posterioar dreapt inferioar a toracelui pacientului (corespunde cu faa posterioar a ficatului), iar degetul mare al minii stngi pe arcul costal. Astfel se obine reducerea volumului cavitii abdominale, apropierea pere ilor abdominali anterior i posterior, cu mpiedicarea dilatrii cutiei toracice. Concomitent, cu mna dreapt, n timpul inspirului se poate palpa marginea inferioar a ficatului. n inspir, marginea inferioar a ficatului, lunecnd pe peretele abdominal, nimerete ntr-un buzunar, format de mna palpatorului prin compresiunea peretelui abdominal anterior. Continundu-se inspiraia, ficatul lunec (sare) din acest buzunar, trecnd peste degetele examinatorului i coboar pe sub ele mai n jos. Pentru hepatita cronic sunt caracteristice mrirea dimensiunilor organului, schimbarea formei ficatului, consistena elastic cu suprafaa neted i marginea rotunjit a organului. Palparea splinei poate fi efectuat n poziia pacientului culcat pe spate sau n decubit pe dreapta, cu picioarele flexate i relaxarea muchilor abdominali. n timpul expiraiei, mna examinatorului se adncete n hipocondrul stng, iar la inspiraie, splina, cobornd n jos, poate fi simit cu vrfurile degetelor. La normal, marginea splinei nu se palpeaz. Se consider c, dac se palpeaz numai marginea inferioar a splinei, atunci volumul ei este mrit de 1,5 ori. n timpul palpaiei se apreciaz caracterul marginii, consistena, suprafaa, sensibilitatea organului. La pacienii cu hepatit cronic splina, este indolor, cu marginea rotunjit, consistent elastic, suprafaa neted. Percuia splinei se efectueaz n poziia pacientului n decubit pe dreapta. Se recurge la percu ia nesonor. Lungimea splinei se apreciaz de-a lungul coastei X, de jos n sus i medial, de sus n jos. n norm splina are lungimea de 6-8 cm. Pentru a stabili limea, se percuteaz perpendicular coastei X, de la sunet mat spre sonor i invers. n norm limea splinei este de 4-6 cm.

C.2.4.3. Investigaiile paraclinice


C.2.4.3.1. Schemele de investigaii paraclinice Caseta 9. Recomandri n diagnosticul hepatitei cronice virale B Sunt stabilite teste serologice pentru evaluarea antigenilor i anticorpilor VHB. Progresele n tehnici de biologie molecular au dus la dezvoltarea reaciei de polimerizare n lan (PCR) pentru determinarea direct a ADN VHB. Este necesar excluderea agenilor etiologici alternativi, cum ar fi hepatita cu viru ii A, C, D. Testele serologice sunt folosite pentru a distinge infecia acut, auto-limitat de infecia cronic cu VHB i pentru a monitoriza imunitatea indus de vaccin. Aceste teste sunt, de asemenea, efectuate pentru a determina dac pacientul ar trebui s fie luat n considerare pentru terapia antiviral. Testarea acidului nucleic pentru VHB: ADN-VHB este utilizat ca standard, pentru a cuantifica ncrctura viral cu VHB i pentru a msura eficacitatea terapiei antivirale. Alte cauze de boli hepatice cronice ar trebui s fie cutate n mod sistematic, inclusiv, coinfectia cu VHC, VHD sau HIV, cu Citomegalovirus, cu Epstein-Barr virus, cu enterovirusuri, alte cauze: medicamente hepatotoxice, chiar i medicamente pe baz de plante ar trebui s fie luate n considerare atunci cnd este cazul. Co-morbiditi, inclusiv alcoolice, boala autoimuna, steatohepatita sau steatoz hepatic ar trebui s fie evaluate. n cele din urm, statutul de vaccinare i rezultatele testelor anterioare, ar trebui s fie utilizate pentru a ghida testarea corespunztoare. Tabelul 8. Lista de intervenii i de proceduri diagnostice la nivel de asistena medical primar Intervenile i procedurile diagnostice la nivel de asistena medical primar Obligatoriu: Recomandabil: Hemoleucograma, trombocite Anticorpi anti-HCV 27

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

L, S, bilirubina, albumina Markerii virali serologici: AgHBs, anti-HBc, anti-HBs, anti-HDV Analiza general a urinei USG organelor abdominale Consultaia gastroenterologului / hepatolog sau infecionistului / hepatolog

FA, GGTP Protrombina Colesterolul Glucoza Ureea Proteina total i fraciile ei FEGDS ECG Microradiografia cutiei toracice

Tabelul 9. Lista de intervenii i de proceduri diagnostice la nivel consultativ specializat Intervenii i de proceduri diagnostice la nivel consultativ specializat Obligatoriu: Recomandabil: ADN VHB, test cantitativ, prin PCR, n regim Hemoleucogram, trombocite real-time L, S, bilirubin, albumin, Genotipul viral protrombin, GGTP, fosfataz alcalin Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice: Fibrotest sau Fibroscan (Elastografie) Screening serologic: AgHBs, antiHBs, anti-HBc, HBeAg, anti-HBe Autoanticorpi: ANA, AMA, SMA, anti-LKM-1 etc. -fetoproteina (pentru screening-ul cancerului hepatic primar) Screening serologic: anti-VHB Ig M, anti-VHC, anti-VHD USG organelor abdominale FEGDS sau Rn-scopie a esofagului Crioglobulinele i a stomacului (pentru concretizarea Fe seric, transferina, feritina, ceruloplasmina, Cu diagnozei, screening-ul seric i urinar complicaiilor) Lipidograma: HDLC, LDLC, trigliceride, fosfolipide Proteina total i fraciile ei Statutul imunologic celular i umoral Nivelul hormonilor glandei tiroide: TSH, T3, T4 Anticorpi autoimuni antitiroidieni: Ac antireceptor pentru hormon tireostimulator (Anti-rTSH), Ac antitireoglobulin (Anti-TG), Ac antiperoxidaz tiroidian (Anti-TPO) USG Doppler a sistemului portal Scintigrama hepatosplenic cu izotopi de Tc99 Tomografia computerizat Rezonana magnetic nuclear ECG, microradiografia cutiei toracice Analiza general a urinei, ureea, colesterolul, glucoza Consultaia medicului psihoterapeut Tabelul 10. Lista de intervenii i de proceduri diagnostice obligatorii la nivel de staionar Intervenii i proceduri diagnostice Hemoleucograma, trombocitele L, S, GGTP Bilirubin, protrombin, albumin Fe seric, ureea, colesterolul total 28 Frecvena (n timpul internarii) 1 n 5-7 zile 1 n 5-7 zile O dat, pentru precizarea diagnozei (repetare dup indicaii)

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

ADN-VHB, test cantitativ, prin metoda PCR n regimul real time

O dat, pentru precizarea fazei infeciei virale i /sau pentru a lua decizia de tratament antiviral sau pentru monitorizarea terapiei antivirale O singur dat, pn la tratamentul antiviral Pentru aprecierea fazei infeciei cu VHB i / sau pentru ghidarea

Genotipul VHB Aprecierea cantitativ a AgHBs

Crioglobulinele Anticorpi autoimuni pentru diagnosticul hepatitei autoimune: ANA, AMA, SMA, anti-LKM-1, anticardiolipinici Anticorpi autoimuni antitiroidieni: Ac antireceptor pentru hormon tireostimulator (Anti-rTSH), Ac antitireoglobulin (Anti-TG), Ac antiperoxidaz tiroidian (Anti-TPO) Evaluarea funciei tiroidiene (TSH, T3, T4) USG organelor abdominale Ecografie cu doppler a sistemului portal Screening serologic (AgHBs, anti-HBc, AgHBe, anti-HBe, anti- HBs) -fetoproteina (pentru screening-ul cancerului hepatic primar) Anticorpi anti-HIV-1, anti HIV-2 USG Doppler a sistemului portal (pentru stabilirea prezenei hipertensiunii portale i identificarea pacienilor cu complicaii) FEGDS sau R-scopia esofagului i stomacului (pentru concretizarea diagnozei, screening-ul complicaiilor) ECG, microradiografia cutiei toracice, analiza general a urinei Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice: Fibrotest sau

tratamentului antiviral O dat: pentru evaluarea evoluiei bolii; pn la iniierea tratamentului antiviral; pentru monitorizarea terapiei antivirale O dat O dat, pentru identificarea pacienilor cu CH

O dat

O dat, repetare dup indicaii O dat, necesar pentru decizia 29

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Fibroscan (Elastografie) Intervenii i proceduri diagnostice anti-HDV, anti-VHC

necesitii tratamentului antiviral Indicaii Determinarea coinfeciei cu ali virui hepatotropi

Tabelul 11. Lista de intervenii i de proceduri diagnostice recomandate la nivel de staionar

Ceruloplasmina, Cu seric i urinar Transferina, feritina Lipidograma: HDLC, LDLC, trigliceride, apo-lipoproteide Lactatdehidrogenaza Aprecierea glicemiei i insulinei libere n snge cu evaluarea scorului HOMA-IR Fosfataza alcalin Reticulocite Nivelul tiroxinei libere Calciul, Mg, P Fibrinogenul, protrombina, timp de protrombin (Quick), INR Proteina total i fraciile ei Acidul uric Statutul imunologic celular i umoral: limfocite T (CD4, CD8) i B, IgA, IgM, IgG, complexe imune circulante Determinarea haptoglobinei (reprezint o protein sintetizat hepatic, reducndu-se n afeciunile hepatice) Cercetarea gama-globilinei (sporete n ciroza hepatic prin stimularea sintezei de ctre infiltratul limfoplasmocitar hepatic i medular); indicaii: indice necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic Testarea alfa2-macroglobinei; indicaii: indice necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic Scintigrama hepatosplenic cu izotopi de Tc99 Endoscopia digestiv superioar Laparoscopia

Excluderea bolii Wilson Excluderea hemocromatozei Evaluarea modificrilor dismetabolice etc. Evaluarea sindromului citolitic, diagnostic diferenial La pacienii cu sindrom metabolic, diabet zaharat evaluarea gradului de rezisten la insulin Evaluarea sindromului icteric, de colestaz, etc. Evaluarea sindromului anemic, precizarea diagnozei Evaluarea funciei tiroidiene, pn la iniierea tratamentului antiviral sau pentru monitorizarea terapiei antivirale

Evaluarea funciei hepatice Diagnosticarea complicaiilor

Indice necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic Indice necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic

Indice necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic Diagnosticul diferenial al hepatomegaliei i splenomegaliei Diagnosticul diferenial proces difuz/proces focar n ficat Evaluarea hipertensiunii portale Diagnosticul diferenial al hepatomegaliei, al splenomegaliei, al ascitei, al icterului, al colestazei, al limfadenopatiei etc. - de genez confuz, cnd metodele neinvazive nu permit diagnosticul de certitudine Efectuarea biopsiei hepatice intite

30

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Biopsia ficatului transcutanat oarb; transcutanat sub controlul USG; prin laparoscopie.

Tomografia computerizat standard, spiralat, la necesitate, TC n regim angiografic Rezonana magnetic nuclear, la necesitate, n regim colangiografic Colangiografia endoscopic retrograd FibroScan / Elastografie, FibroTest

Diagnosticul diferenial al hepatomegaliei Diagnosticul diferenial al etiologiei bolilor hepatice, cnd metodele neinvazive nu permit diagnosticul de certitudine Evaluarea activit ii histologice i a stadiului de fibroz, inclusiv nainte de iniierea tratamentului etiologic Diagnosticul diferenial al hepatomegaliei, al splenomegaliei, al ascitei, al icterului, al colestazei, al limfadenopatiei etc. de genez confuz Confirmarea sau excluderea proceselor de focar Diagnosticul diferenial al icterului i/sau colestazei de genez neclar Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice

Not: Scorul HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance - Model de evaluare a homeostazei de rezisten la insulin), a fost descris in anul 1985 de ctre Matthews et al. HOMA-IR este folosit pentru a evalua gradul de rezisten la insulin. Scorul HOMA = [glicemia a jeune (mmol/l) x insulinemia (U/ml)] / 22,5. HOMA-IR < 2 - normal HOMA-IR 2 - patologic HOMA-IR > 4 - reflect stadiul de pre-diabet zaharat.

C.2.4.3.2. Descrierea metodelor i a tehnicilor C.2.4.3.2.1. Teste diagnostice pentru infecia vital B
Caseta 10. Teste diagnostice pentru infecia vital B Determinarea markerilor serologici ai infeciei cu VHB. Sunt utilizate teste enzimatice imunologice (EIA enzyme immunoassay) i tete recombinate (RIBA recombinant immunoblast assay). Antigenul de suprafa al VHB (AgHBs) Antigenul de suprafa al VHB este caracteristica serologic a infeciei cu VHB. AgHBs apare n ser de la 1 la 10 sptmni dup expunerea acut la VHB, nainte de debutul semnelor de hepatit i de elevarea alaninaminotransferazei serice. AgHBs, de obicei, devine nedetectabil dup patru - ase luni la pacienii care s-au recuperat din hepatita B acut. Persistena AgHBs pentru mai mult de ase luni implic infecia cronic. Printre pacienii cu infecie cronic cu VHB, rata clearance-ului AgHBs este de aproximativ 0,5 - 1 % pe an (Liaw 1991). Dispariia AgHBs este urmat de apariia de anticorpi de suprafa ai virusului hepatitic B (anti-HBs). La majoritatea pacienilor, anti-HBs persist pe via, conferind astfel imunitate pe termen lung. La persoane fizice cu AgHBs pozitiv a fost raportat coexistena AgHBs i anti-HBs (Tsang 1986, Dufour, 2000). n majoritatea cazurilor, ace ti anticorpi nu sunt capabili s neutralizeze virionii circulani. Aceste persoane ar trebui s fie, prin urmare, considerate ca purttori ai virusului hepatic B. Cuantificarea nivelului AgHBs se utilizeaz pentru a determina nivelurile de limit pentru a distinge pacienii cu hepatit B activ de cei cu statut de purt tor inactiv (Brunetto 2010). n plus, o scdere continu a nivelului AgHBs n timpul tratamentului cu IFN- s-a folosit ca un marker de rspuns la tratament (Marcellin 2009). 31

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc Antigenul core al VHB (AgHBc) este un antigen intracelular, care este exprimat n hepatocitele infectate. Acesta nu este detectabil n ser. Anticorpii anti-HBc pot fi detectai pe parcursul infectiei cu VHB n ser. In timpul infeciei acute, anti-HBc este predominant de clasa IgM. Anti-HBc IgM este marker important al infeciei cu VHB n timpul perioadei de fereastr imunologic ntre dispariia AgHBs i apariia anti-HBs. Aceti anticorpi pot rmne detectabili pn la doi ani dup infecia acut. n plus, titrul de anti-HBc IgM poate crete la niveluri detectabile n timpul exacerbrii hepatitei cronice B (Maruyama 1994). Acest lucru poate prezenta o problem de diagnostic, sugernd n mod incorect hepatita B acut . Alte cauze frecvente de exacerbare a hepatitei cronice virale B sunt suprainfecia cu virusul hepatitei D (delta virus) sau cu virusul hepatitic C. Anticorpii anti-HBc IgG persist, mpreun cu anti-HBs la pacienii care au recuperat de la hepatita acut viral B. Anticorpii anti-HBc IgG persist, de asemenea, n asociere cu AgHBs la cei la care infecia cronica cu VHB progreseaz. Detectarea izolat a anticorpilor anti-HBc poate avea loc n trei set ri: n timpul de fereastr imunologic, n perioada de hepatita B acut , atunci cnd sunt predominant anticorpii anti-HBc IgM; timp de mai muli ani dup recuperarea de la hepatita acut viral B, atunci cnd anticorpii antiHBs au sczut la niveluri nedetectabile; dup muli ani de infecie cronic cu VHB cnd titrul AgHBs a sczut sub nivelul de detectare. ADN-VHB poate fi detectat n ficat la majoritatea persoanelor cu anticorpi anti-HBc izola i. Transmiterea infectiei VHB a fost raportat la donatorii de snge i de organe, cu antiHBc izolat. Exist, ntr-un mic procent de cazuri teste cu rezultatele fals-pozitive ale anti-HBc izolat. Evaluarea persoanelor cu anti-HBc izolat trebuie s includ testarea repetat pentru anti-HBc, AgHBs, anti-HBe, i anti-HBs. Cei care rmn cu anti-HBc pozitiv izolat ar trebui s fie testai pentru prezena anti-HBc IgM pentru a exclude infecie recent cu VHB. Persoanele cu dovezi de boli hepatice cronice ar trebui s fie testate pentru ADN VHB pentru a exclude infecia cronic cu VHB cu nivel sczut de ADN VHB. Antigenul e al VHB i anticorpii anti-HBe Antigenul e al VHB (AgHBe) este o protein secretorie transformat pe baz de proteina precore. Acesta este, n general, considerat a fi un marker de replicare a VHB i de infeciozitate. Prezena AgHBe este, de obicei, asociat cu niveluri serice ridicate de ADN VHB i rate mai mari de transmitere a infectiei cu VHB. Seroconversia AgHBe la anti-HBe apare timpuriu la pacienii cu infecie acut, nainte de seroconversia AgHBs la anti-HBs. Cu toate acestea, seroconversia AgHBe poate fi ntrziat, de la ani la zeci de ani, la pacienii cu infecie cronic cu VHB. La aceti pacieni, prezena AgHBe este de obicei asociat cu detectarea nivelurilor ridicate ale ADN VHB n ser i boal hepatic activ. Cu toate acestea, pacienii cu AgHBe pozitiv, cu infecia cu VHB dobndit perinatal pot avea concentraiile serice normale de ALT i inflamaie minim n ficat (Chang 1988). Seroconversia AgHBe la anti-HBe poate fi asociat cu o scdere a AND-VHB n ser i cu remisiunea bolii hepatice. Totui, unii pacieni continu a avea boala hepatic activ dup seroconversia AgHBe. Astfel de persoane pot avea niveluri sczute de variante de tip salbatic cu VHB, sau VHB cu un codon stop n precore, sau substituii duble de nucleotide n regiunea promotor de baz care s mpiedice sau s scad producia de AgHBe (Carman 1989). Teste ADN-VHB Pentru a evalua replicarea VHB au fost elaborate testele calitative i cantitative pentru ADN VHB n ser. n prezent, cele mai multe teste ADN VHB utilizeaz tehnici PCR n timp real, cu o limit inferioar de detecie a infeciei de aproximativ 20 UI / ml i o gam de liniaritate de pn la 8 log10 UI / ml. Recuperarea de la hepatita acut B este, de obicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser. Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne detectabil n ser pentru mai muli ani dac este testat de teste PCR (Cornberg 2011), sugernd c virusul persist, dar infecia este controlat de ctre sistemul 32

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

imunitar. Deci , recuperarea de la hepatita acut B nu semnific vindecare total. La pacienii cu seroconversia AgHBe spontan sau indus de tratamentul hepatitei cronice B, testele PCR, de obicei, rmn pozitive, cu excepia pacienilor cu seroconversia AgHBs. n contrast, multi pacienti care dezvolt seroconversia AgHBe au nedetectabile ADN-VHB n timpul terapiei cu AN. De fapt, muli pacieni crora li se administreaz terapia cu AN rmn cu AgHBe pozitiv, n ciuda faptului c n ser ADN VHB este nedetectabil pentru luni sau ani. Explicaia acestui fenomen nu este clar, dar este probabil legat de lipsa efectului direct al AN asupra infeciei, asupra ADN VHB covalent nchis circular (ccc-ADN) i asupra ARN-ului viral de transcriere i exprimarea de proteine virale. Nivelurile de ADN VHB sunt, de asemenea, detectabile la pacientii cu hepatit cronic, cu AgHBe negativ, dei nivelurile sunt, n general, mai mici dect la pacienii cu hepatit cronic cu AgHBe pozitiv. Din cauza fluctuaiilor nivelurilor de ADN VHB nu exist nici un nivel cutoff absolut, care s fie de ncredere pentru a diferenia pacienii cu statut de purttor inactiv de la cei cu hepatit cronic B, cu AgHBe negativ (Chu 2002). Determinarea genotipului VHB Se face nainte de iniierea tratamentului antiviral pentru hot rrea tacticii de tratament. VHB pot fi clasificate n opt genotipuri i patru serotipuri majore. Momentan nu avem rapoarte cu privire la rspunsuri terapeutice la AN i la interferon care s difere n ceea ce privete diferite genotipuri. n plus, unele genotipuri, astfel ca B si C, pot avea un risc mai mare de dezvoltare a carcinomului hepatocelular. Cu toate acestea, n contextul clinic, n contrast cu hepatita C, diagnosticul genotipurilor VHB nu face parte din rutina clinic (Thursz 2011). Diagnosticul infeciei cu VHB poate fi, de asemenea, fcut prin detectarea AgHBs sau a AgHBc n esuturile hepatice prin colorarea imunohistochimic i a ADN-VHB prin hibridizare Southern, hibridizare in situ sau prin PCR.

Tabelul 12. Variantele serologice ale infeciei mixte: VHB i VHD Markeri virali AgHBs anti-HBc IgM AgVHD (ser) Hepatit acut prin coinfecie pozitiv pozitiv pozitiv precoce, tranzitoriu, frecvent negativ pozitiv precoce, tranzitoriu, dar se menine mai mult timp dect AgVHD pozitiv tardiv, titre mici Pozitiv, tranzitoriu poate fi singurul marker Hepatit acut prin suprainfecie pozitiv negativ pozitiv precoce, tranzitoriu frecvent negativ pozitiv precoce, persistent Pozitiv, cu titre n cretere rapid pozitiv, cu titre n cretere rapid Hepatit cronic VHD pozitiv negativ negativ

ARN VHD

pozitiv

anti-VHD tot anti-VHD IgM

pozitiv, titre mari pozitiv, titre mari, variabile

33

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

AgVHD (ficat) Not:

neindicat

pozitiv

pozitiv, iar n faze tardive negativ

Coinfecia se dezvolt n situaia n care un individ sntos este expus simultan la infeciile VHB i VHD. La aceti pacieni se dezvolt hepatita mixt VHB + VHD, cu apariia markerilor serologici caracteristici pentru ambele infecii acute. Variantele de rezolvare a coinfeciei VHB + VHD: nsntoire complet cu eliminarea virusurilor; hepatit fulminant cu com hepatic la a 4-5-a zi de icter i sfrit letal; dezvoltarea hepatitei cronice. Suprainfecia se produce atunci cnd un individ purt tor de AgHBs se suprainfecteaz cu VHD, determinnd apariia unei hepatite acute D, pe fond de VHB. Dac suprainfecia survine la bolnavii cu hepatit viral B cronic cunoscut, momentul suprainfeciei poate fi interpretat ca o exacerbare a hepatitei virale B cronice. Evoluia infeciei D este determinat de durata persistenei VHB, deoarece n infecia VHB cronic, n celulele hepatice permanent se elaboreaz cantiti mari de AgHBs, iar virusul D are condiii favorabile pentru replicare.

C.2.4.3.2.2. Evaluarea activitii procesului i gradului de afectare a ficatului


Caseta 11. Dereglrile posibile ale hemoleucogramei n HCV B Anemie normocrom, normocitar datorat hipersplenismului. Anemie hemolitic, mai des, n caz de HVB C asociat cu hepatita autoimun. Anemie, leucopenie, trombocitopenie ca rezultat al terapiei antivirale cu interferoni sau cu analogi nucleozidici. Leucopenia este de cele mai multe ori expresia hipersplenismului hematologic, dar poate fi cauzat i de efectul supresor asupra mduvei hematogene, exercitat de virusurile hepatice. Rezultatele testelor biochimice ce reflect funciile hepatice se ncadreaz n urmtoarele sindroame: de citoliz, de colestaz, imuno-inflamator, hepatopriv. Tabelul 13. Indicatorii principali ai sindromului de citoliz Denumirea Descrierea Cele mai mari concentraii de ALT sunt n ficat. ALT este depistat i n rinichi, n cantit i mai mici - n inim i muchii scheletali. ALT se ntlne te exclusiv n form citoplasmatic. n patologia hepatic, n prezena citolizei, n primul rnd, crete ALT ALT (mai ales n hepatitele acute), fiind localizat n citoplasm, este rapid eliminat din celul n snge. ALT are un timp de njumtire (T/2) de 47 10 ore. n HCV B activ se remarc sporirea ALT de 5-8 ori. Este rspndit n special n ficat, miocard i muchi striai; cantiti reduse de enzim se gsesc n rinichi, pancreas, pulmoni i eritrocite. La nivelul ficatului, 60% din AST este localizat n citoplasm i 40% - n mitocondri. n norm n serul sangvin se determin doar forma citozolic a AST, nu i AST cea de provenien mitocondrial. Fermentul particip n metabolismul aminoacizilor (I etap de desaminare indirect a aminoacizilor) i metabolismul glucidic (gluconeogenza). Activitatea AST crete ntr-un ir de patologii, mai ales n leziunile esuturilor bogate n aceast enzim. Normele 7-40 UI/l La adugarea piridoxin-5fosfat activitatea enzimei crete cu 15% i mai mult. 5-30 UI/l La adugarea piridoxin-5fosfat 0,170,51.

34

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

AST este mai rapid metabolizat i are un timp de njumtire (T/2) de 17 5 ore. Not: Este binevenit interpretarea concomitent a activitii ALT i AST: informaie despre localizarea i profunzimea leziunilor, activitatea procesului patologic. Activitatea AST i ALT n ficat este de aproximativ 7.000 i 3.000 ori, respectiv, mai mare dect activitatea n ser. Activitatea seric a AST i ALT poate fi influenat de un ir de ali factori, diferii de bolile hepatice, care vor fi luai n consideraie la interpretarea rezultatelor de laborator. La persoanele adulte, activitatea AST i ALT este semnificativ mai nalt la brbai dect la femei; activitatea AST tinde a fi mai joas dect cea a ALT pn la aproximativ 60 ani, cnd ele devin aproape egale. Activitatea ALT la femeile de vrst fertil poart un caracter ciclic, fiind corelat de ritmurile lunare ale hormonilor sexuali. La femeile sntoase increia maximal a estradiolului se constat n vrful ovulator (12-a zi de la nceputul ciclului menstrual). Dinamica activit ii ALT este asemntoare cu cea a estradiolului. n vrful ovulator al ciclului menstrual activitatea ALT depete valorile normale de 1,5 ori. O anumit corelaie dintre nivelul activit ii ALT i increia estrogenilior a fost depiatat i la pacientele cu hepatit viral, fapt ce trebuie luat n consideraie. Caseta 12. Determinarea gradului de activitate a procesului inflamator n patologia hepatic Gradul de activitate a procesului patologic n ficat se evalueaz conform expresivitii sindromului de citoliz: Activitate minimal ALT i/sau AST 2 x limita superioar a valorilor normale (LSVN) Activitate moderat ALT i/sau AST de la 2 x LSVN pn la 5 x LSVN Activitate maximal ALT i/sau AST 5 x LSVN. Tabelul 14. Indicatorii principali ai sindromului de colestaz Denumirea Descrierea Dozarea bilirubinei totale, directe i indirecte, este obligatorie Bilirubina pentru diagnosticul icterelor. Icterul este apreciat ca uor atunci, total (BT), cnd nivelul bilirubinei totale n serul sanguin nu depete 85 bilirubina mcmol/l; icter moderat 86-170 mcmol/l; n icterul sever conjugat bilirubina este mai mare de 171 mcmol/l. (BC)

Normele BT - 8,5-20,5 mol/l (mcmoli/l) BC - 2,2-5,1 mol/l (mcmoli/l)

Fosfataza alcalin

FA constituie un grup de enzime, ce catalizeaz hidroliza Conform fosfailor organici sau neorganici la un pH alcalin. FA se gsete instruciunilor n ficat (microvilozit ile canaliculelor biliare i la polul anexate la test sinusoidal al hepatocitelor), oase, intestin, rinichi. FA seric este alctuit din trei forme izoenzimatice: hepatobiliar, osoas i intestinal, la care se adaug n cursul sarcinii cea placentar. La aduli predomin izoenzima hepatic, la copii cea osoas. Activitatea FA ce te la copii ntre 3-17 ani de 2-2,5 ori. n absena afeciunilor osoase sau a sarcinii, creterea FA serice indic afectarea funciei hepatice. FA atinge valori de peste 3-10 ori mai mari n obstrucia biliar extrahepatic, colestaza intrahepatic sau ciroza biliar primar. n hepatita viral sau alte 35

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

GGTP (gamaglutamiltrans peptidaza sau gamaglutamiltrans feraza)

Colesterolul total lipoproteidele Fosfolipidele totale

hepatopatii parenchimatoase, fosfataza alcalin depete de 1-2 ori norma. Creteri de peste 2-10 ori fa de norm, pe fonul celorlalte teste funcionale hepatice normale, sugereaz existena unor metastaze hepatice sau boli infiltrative hepatice maligne de tipul leucemiei, limfomului sau infecii hepatice cu fungi sau Criptosporidium. n obstrucia biliar parial, creterea fosfatazei alcaline poate aprea n prezena bilirubinei normale. Valorile crescute ale FA se interpreteaz n context clinic cu celelalte enzime de colestaz: GGTP, 5-nucleotidaza, precum i cu bilirubina. GGTP reprezint fermentul de baz al transferului transmembranar al aminoacizilor i peptidelor. Fermentul este localizat n membranele plasmatice a celulelor cu activitate nalt de absorbie i de secreie: leucocite, eritrocite, ficat, tubii renali proximali, pancreas i intestine. n ser ea este legat cu lipoproteinele de densitate nalt i joas. Complexul GGTP proteine cu densitate nalt se ntlnete preponderent n afeciunile anicterice al ficatului; complexul GGTP - proteine cu densitate joas se ntlnete preponderent n disfuncii colestatice. Activitatea GGTP n ser este determinat n primul rnd de ficat. Activitatea GGTP poate crete att n cadrul sindromului de citoliz (cu o sensibilitate mai redus dect a transaminazelor), dar i n colestaz. GGTP este considerat att o enzim de colestaz, ct i un bun marker al bolii hepatice de cauz etanolic, toxic -/medicamentoas ca rezultat al inducerii microzomale de enzim. Timpul de njumt ire a GGT la oameni este de aproximativ 7-10 zile; n leziunile hepatice, asociate consumului de alcool, timpul de njumtire sporete pn la 28 zile. Ficatul este sursa major de colesterol endogen circulant i este, dup sistemul nervos, organul cel mai bogat n colesterol. Creterea nivelului plasmatic al colesterolului n colestaz se explic prin regurgitarea fraciunii sale libere n circulaie i sintez hepatic crescut . Corespund lipoproteinelor cu densitate joas. Cresc n colestaz. Peste 90% din fosfolipidele plasmatice sunt de origine hepatic. Cresc n colestaz.

Brbai: 15106 mkmol/min x l sau 8-35 UI/l Femei: 10-66 mkmol/min x l sau 5-25 UI/l

3,63-5,2 mmol/l

3,0-4,5 g/l 1,61 3,55 mmol/l

Tabelul 15. Marcherii sindromului imuno-inflamator Denumirea Descrierea Normele - si -globulinele ca i alte multe proteine sunt sintetizate de hepatocite. 1 globuline=3-5 %; 1-globulinele sporesc n procesele acute i n acutizarea celor cronice, n leziuni hepatice, n toate tipurile de distrucie tisular sau de proliferare celular. Globulinele 2-globulinele cresc n hepatopatiile inflamatorii i serice 2 globuline=8-10 %; neoplazice, procesele acute, mai ales n procesele exudative i purulente, n patologiile cu implicarea sistemului conjunctiv, n tumori maligne. -globulinele sporesc n hiperlipoproteinemii primare i 36

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

secundare, n maladii hepatice - adesea semnificativ n obstrucia biliar, sindrom nefrotic, hipotireoz, etc. -globulinele sunt reprezentate de IgA, IgM, IgG; cresc n procesele inflamatorii Imunoglobulinele sunt produse de plasmocite i nu vizeaz direct funcia hepatic, sunt variabile, fiind influenate de inflamaie i infecii. IgG componentul principal al rspunsului imun umoral, sporete n infecia cronic cu VHB sau VHC. Creterea nivelului IgA se observ n caz de boal alcoolic a ficatului. Elevarea IgM este caracteristic pentru ciroza biliar primitiv

globuline=12-14 %;

globuline=11-15 %. IgM- 0,5-3,70 g/l IgG - 8-17 g/l IgA- 0,9-4,5 g/l

Imunoglobuli nele serice

0,5-0,7 x 109\l Efectorii imunit ii mediate celular sunt limfocitele T + + 0,4-0,6 x 109\l helper (CD4 ) i T supresori (CD8 ). La pacienii cu hepatit cronic viral se determin o concentraie crescut de celule Th virus specifice i a citochinelor secretate de ele. Limfocitele T citotoxice au rol important n controlul replicrii virale i n producerea leziunilor hepatocelulare mediate imun 1,2 1,5 Raportul CD4+/CD8+ este un indice imunoreglator, care sporete n cazul dezvoltrii componentului autoimun i CD4+/CD8+ descrete n imunodeficit sever. Raportul dintre T limfocitele hepatice CD4/CD8, depinde de nivelul viremiei i nu depinde de genotipul viral. Nota: Proba cu timol atest o disproteinemie care nu este tipic hepatic. Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) poate fi crescut, dar fr semnificaie, cu forma clinic de boal Limfocitele T CD4+ T CD8+ Tabelul 16. Indicatorii principali ai sindromului hepatopriv Denumirea Descrierea Proteina Pentru maladiile hepatice cu insuficiena funciei de sintez este total caracteristic hipoproteinemia. Albuminele Albumina este o protein plasmatic, cantitatea cea mai mare este serice produs de ctre hepatocite. Rata de sintez depinde de un ir de factori, inclusiv suplimentarea cu aminoacizi, presiunea oncotic plasmatic, nivelele de citokine inhibitoare (n particular IL-6) i numrul de hepatocite funcionale. Nu exist o diferen semnificativ ntre valorile de referin la brbai i femei. Rata albuminelor constituie 60% din totalul de proteine serice. Sinteza albuminelor are loc n ficat. Pentru hepatita activ, ciroza hepatic este caracteristic hipoalbuminemia, care coreleaz cu gradul de insufuciena hepatic. Utilizarea clinic a valorilor de albumin n bolile hepatice este, n primul rnd, pentru recunoaterea cirozei i pentru determinarea severitii acesteia. Sinteza factorilor complexului protrombinic are loc n ficat. Protrombina Factorul II sau protrombina este o glicoprotein care se gsete n plasma normal i constituie mpreun cu fibrinogenul factori de baz al coagularii. Protrombina este produsa n ficat, iar vitamina K deine un rol important n sinteza acesteia. Coninutul protrombinei poate reflecta starea funcional a ficatului. Scderea coninutului protrombinei se atest n patologia hepatic mai frecvent dect prelungirea timpului de Normele 65-85 g/l Aduli: 35 - 50g/l

85-100%

37

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Timpul de protrombin Quick

protrombin. n cazul deficitului de protrombin testele de hemostaz prezint urmatoarele modificari: timpul de tromboplastin partial activat (APTT) i timpul de protrombin Quick sunt alungite, n timp ce timpul de trombin este normal. Timpul de protrombin (TP) Quick reprezint un marker sensibil al funciei hepatice de sintez i are valoare prognostic att n afeciunile hepatice acute, ct i n cele cronice. TP Quick prelungit este un indicator pentru monitorizarea funciei de sintez proteic a ficatului, de severitate n hepatitele acute i cronice. TP Quick depinde att de capacitatea normal de sintez hepatic a protrombinei, fibrinogenului, factorilor V, VII si X, ct i de prezena unei cantiti adecvate de vitamina K. Factorii activi biologic (factorii II, VII, IX i X) necesit pentru sinteza lor vitamina K. Deficitul de vitamina K poate aprea n icterul obstructiv cu malabsorbia vitaminelor liposolubile, secundar la alterarea florei intestinale prin antibioticoterapie i n deficienele n diet . Exprimarea rezultatelor cercetrii: ca timp de coagulare n secunde; ca procent din activitatea normal = activitatea protrombinic (AP) domeniul msurabil = 10-100%; ca raport protrombinic (PR = PT pacient n sec / PT plasm normal n sec); ca INR (International Normalized Ratio). INR - International Normalized Ratio este raportul timpului de protrombin la bolnav ctre timpul de protrombin la martor ridicat la puterea ISI (international sensitivity index). INR >1,5 este sugestiv pentru afeciune hepatic grav. Este produsul azotat final al metabolismului proteic. Nivelurile serice ale ureei depind de raportul dintre procesele de sintez a ureei i de eliminarea ei. n insuficiena hepatic scade producia de uree. (Factorul I) protein sintetizat de ficat. Fibrinogenul scade n bolile hepatice cu distrofie sever, fiind un indicator de prognostic pentru ciroza hepatic. 11-15 secunde >70% 0,8-1,2 1 2,5-7,5 mmol/l 2,0 4,0 g/l

INR

Ureea Fibrinogenul

C.2.4.3.2.3.Metodele instrumentale n diagnosticul HCV B


Caseta 13. Metode ecoscopice n diagnosticul HCV B Ecografia abdominal evideniaz modificrile de la nivelul parenchimului hepatic, semnele de hipertensiune portal. Pentru hepatita cronic este caracteristic ecogenitatea neomogen a parenchimului ficatului; dimensiunile ficatului i splinei normale sau majorate. Aceast metod mai este utilizat i pentru screening-ul cancerului hepatocelular. Ecografia Doppler a sistemului portal permite msurarea diametrului vaselor din hilul splinei, dar i stabilirea vitezei i volumului fluxului sanguin prin vena port i lienal, prin artera hepatic.

Caseta 14. Metode endoscopice n diagnosticul HCV B FEGDS reprezint o metod util pentru evidenierea semnelor de hipertensiune portal: varice esofagiene i gastrice, gastropatie portal-hipertensiv etc. Varicele esofagiene apar n rezultatul progresrii hepatitei cronice n ciroza hepatic. Laparoscopia poate fi efectuat pentru confirmarea diagnosticului de hepatit cronic, atunci cnd lipsesc semnele clinice certe, iar metodele neinvazive nu permit diagnosticul cu certitudine. n cadrul 38

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

laparascopiei se poate recolta esut hepatic pentru examen morfologic. Laparoscopia se efectueaz pentru diagnostic difereniat n caz de suspecie la tuberculoz, sarcoidoz, cancer primar sau metastatic, boli parazitare, ascit de etiologie neclar, icter i colestaz cu cauz neidentificat, hepato- i splenomegalie de etiologie neidentificat , n cazurile de diagnostic dificil al maladiilor vezicii biliare, al febrei de genez necunoscut, suspecie la adenom, limfom, hemangiom, n boli de sistem, limfogranulomatoz, anomalii de dezvoltare a ficatului. Not: Contraindicaiile pentru efectuarea laparoscopiei pot fi absolute sau relative: Contraindicaii relative Contraindicaii absolute Boala Bechterev Tulburri de coagulare Tulburri cerebrale Insuficien cardio-vascular i respiratorie sever Obezitate avansat Hipertensiune arterial marcat Balonare abdominal exprimat Hernii diafragmale masive Proces aderenial n cavitatea abdominal Peritonit bacterian Caseta 15. Metode imagistice n diagnosticul HCV B Examinarea radiologic baritat a esofagului i a stomacului permite vizualizarea varicelor esofagiene sau gastrice, cu sensibilitatea mai mic (varice gr, II i III). Scintigrama hepato-splenic cu izotopi de Tc99 poate orienta diagnosticul de hepatit cronic prin: captare neuniform a izotopului la nivelul ficatului, majorarea dimensiunilor ficatului, posibil fon pe splin. Tomografia computerizat i rezonana magnetic nuclear sunt utile pentru aprecierea dimensiunilor, densit ii parenchimului, structurii, formei ficatului, evidenierea formaiunilor de volum (tumori, chisturi, abcese, echinococoz, lipome, hemangiome, hematome etc.). TC i RMN sunt costisitoare i se refer la investigaii suplimentare ce se indic de ctre specialist gastroenterolog, hepatolog, chirurg. Angiografia. Studiile angiografice permit vizualizarea sistemului venos portal prin opacifiere direct (cateterizarea venei splenice sau porte) sau indirect (injectarea substanei de contrast la nivelul trunchiului celiac sau al arterei mezenterice superioare, de unde sngele ajunge n sistemul port). Angiografia permite diferenierea formelor de hipertensiune portal, diagnosticarea anomaliilor vasculare, diferenierea stenozelor vaselor, anevrismelor, depistarea unturilor spontane splenorenale, a fistulelor arteriovenoase. Vizualizarea cilor biliare este posibil prin colangiografie indirect (intravenoas, infuzional) sau direct (endoscopic retrograd), transcutan, transvenoas, intraoperatorie prin dren. n instituiile medicale specializate de profil gastroenterologic sau hepatologic, colangiopancreatografia retrograd mai frecvent se utilizeaz n caz de: coledocolitiaz, stricturi ale cilor biliare, compresia lor, tumori, colangit primar sclerozant, colangite secundare, litiaz intrahepatic, parazitoze hepatice, papilit stenozant, boala Carolli (chisturi nnscute ale ducturilor biliare intrahepatice), anomalii ale cilor biliare, pancreatite biliare, pentru evidenierea cauzei icterului mecanic. Caseta 16. Evaluarea invaziv a histologiei hepatice Biopsia ficatului cu examenul histologic al bioptatului standard de aur pentru diagnosticul HCV C. Se efectueaz cu ac special, poate fi oarb sau dirijat ecoscopic, laparoscopic sau preluat n timpul investigaiei transjugulare sau transfemorale. Dei biopsia hepatic este o procedur invaziv, riscul de complicaii severe este foarte sczut (1/4000-10000). Este important ca modelul acului de biopsie s fie de dimensiune suficient de mare pentru a evalua cu precizie gradul de afectare hepatica, n special, fibroza (A1). Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic trebuie s aib o lungime de 20-25 mm, un diametru de 1,2-1,3 mm i s conin cel puin 11 spaii porte complete. Biopsia hepatic se efectueaz numai n instituiile medicale specializate i numai n lipsa contraindicaiilor: tulburri de coagulare, insuficien sever pulmonar, cardiac, patologia pleuro39

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

pulmonar pe dreapta (pleurezii, empiem, abces, pleuropneumonie), colangit septic, icter mecanic, peritonit, ascit avansat, leucemii, trombocitopenie sever etc. O biopsie hepatic nu este necesar, de obicei, la pacienii cu dovezi clinice de ciroz sau la cei pentru care tratamentul este indicat, indiferent de gradul de activitate sau de stadiul de fibroz (A1). Tabloul morfologic al HCV B este cel al unei hepatite cronice, care se ncadreaz n unul dintre gradele de severitate cuantificate prin sistemele de scorificare (Knodell, METAVIR, etc.). Ca trstur particular se evideniaz aspectul de sticl mat al hepatocitelor (ground glass) i nucleele nisipoase. Biopsia ficatului se efectueaz numai n instituiile medicale specializate i numai n lipsa contraindicaiilor: tulburri de coagulare, insuficien sever pulmonar, cardiac, patologia pleuropulmonar pe dreapta (pleurezii, empiem, abces, pleuropneumonie), colangit septic, icter mecanic, peritonit, ascit avansat, leucemii, trombocitopenie sever etc. Caseta 17. Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice [4, 7, 8, 10, 13, 14, 15, 20, 24, 26] FibroTest este un test special, conceput pentru a putea nlocui, n anumite cazuri, puncia-biopsie hepatic. FibroTest - ActiTest - reflecat stadiile fibrozei i gradul procesului necro-inflamator, conform sistemului internaional METAVIR, care permite interpretarea rezultatelor ntr-un mod simplu i universal. FibroMax ofer informaii referitoare la diagnosticul fibrozei hepatice, diagnosticul procesului necroinflamator al ficatului, diagnosticul steatozei hepatice, diagnosticul steatohepatitei alcoolice la pacienii cu etilism cronic, diagnosticul steatohepatitei nonalcoolice la pacienii cu obezitate, rezisten la insulin, hiperlipidemie, diabet. Simpla prelevare de snge permite determinarea la timp a stadiului fibrozei, controlul evoluiei fibrozei hepatice pe tot parcursul tratamentului, precum i urmrirea procesului necro-inflamator. FibroScan este un dispozitiv ultramodern, neinvaziv pentru determinarea gradului de fibroz i stadializarea hepatopatiei. FibroScan / elastografia este o tehnic recent introdus ce permite cuantificarea fibrozei hepatice pe baza analizei deplasrii unei unde elastice de oc care se propag n esutul hepatic. Principiul de functionare al aparatului are la baz rezultatul studiilor histologice: cu ct ficatul este mai dur, cu att gradul fibrozei este mai ridicat. Elasticitatea ficatului poate fi utilizat pentru evaluarea stadiului fibrozei. Pentru a o determina, aparatul emite o unda de oc plecand de la peretele toracic i msoar viteza acestuia cu ajutorul unui fascicul de ultrasunete. Msurarea elasticitii ficatului este de fapt media a multiple msurtori efectuate n acelai punct de impact. Sunt validate de ctre aparat numai undele a cror vitez este constant n perenchimul hepatic, ceea ce determin eliminarea artefactelor. Volumul explorat este de cel putin 100 de ori superior eantionului tisular obinut prin biopsia hepatic, un punct important fiind recunoaterea heterogenitii distribuiei fibrozei hepatice. Exist un interes n cretere la utilizarea de metode non-invazive, inclusiv, a markerilor serici i elastografiei tranzitorii, pentru evaluarea fibrozei hepatice, pentru a evita o biopsie hepatic sau pentru a o completa [44-51]. Elastografia tranzitorie, care este o metod non-invaziva, utilizat pe scar larg n Europa, ofer o mai mare precizie de diagnostic pentru detectarea cirozei, de i rezultatele ar putea fi confundate n timpul unei inflama ii severe asociate cu niveluri ridicate ale ALT i limitele optime de cercetri n cazul probelor hepatice rigiditate variaz ntre studii [52,53]. Tabelul 17. Sensibilitatea i specificitatea investigaiilor [4, 7, 8, 13] Metod Specificitate Tomografia computerizat (pentru leziuni de focar) 86-100% Tomografia computerizat (pentru diagnosticul diferenial al 76% icterelor) Rezonana magnetic nuclear (n tumori) Colangiopancreatografia retrograd (n ictere mecanice) USG (hepatita cronic sau ciroza hepatic) USG (steatoza hepatic) 40 87% 78-93% 75-89% 75-89%

Sensibilitate 84-96% 77-97% 98% 95-90% 70-69% 90%

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

USG (transformarea cirozei n cancer hepatic) USG (ictere mecanice) Laparoscopia cu biopsie (tumori, ciroz hepatic) Biopsia hepatic transcutan (hepatite cronice) Biopsia hepatic transcutan (ciroze hepatice)

75-98% 75-89% 100% 100% 100%

Pn la 50% 30-60% 78% 80% 60-95%

C.2.4.4. Diagnosticul diferenial


Caseta 18. Diagnosticul diferenial al HCV B [4, 7, 8, 10, 13, 14, 15, 20, 24, 26] HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii: Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali virui hepatotropi (obligatori sau facultativi) Hepatitele autoimune Boala alcoolic a ficatului Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau medicamente Ciroza biliar primitiv Colangita scleroxant primar Boala Wilson Deficit de alfa-1 antitripsin Hemocromatoza Fibroza hepatic Afectarea parazitar a ficatului Colangit cronic Cancerul hepatic Ciroz hepatic Caseta 19. Momente cheie n diagnosticul diferenial al HCV B Repere n diagnosticul diferenial al HCV C Se impune delimitarea hepatitei cronice de ciroza hepatic (absena semnelor de hipertensiune portal clinic). Afirmarea suferinei hepatice cronice difuze n asociere cu insuficiena hepatocelular cronic i / sau cu sindrom de hipertensiune portal sunt caracteristice CH. Pentru o difereniere reuit este necesar de identificat formele clinice particulare de hepatit : colestatic, cu hipersplenism, cu manifestri endocrine, cu porfirie, cu manifestri autoimune. Stabilirea diagnosticului clinic de HCV B necesit certificarea etiologiei virale B a bolii, identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor pozitivi: elevarea tansaminazelor cu durata de minim 6 luni,
prezena semnelor histologice de hepatit cronic. Se au n cosiderare i factorii de excludere (absena semnelor serologice, biochimice i morfologice pentru alte boli).

C.2.4.5. Criterii de spitalizare


Caseta 20. Criteriile de spitalizare Hepatita cronic viral B primar depistat (ALT, AST normale sau sporite), pentru precizarea diagnosticului i elaborarea tacticii de tratament adecvat. 41

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Necesitatea interveniilor i procedurilor diagnostice care nu pot fi executate n condiiile de ambulatoriu (laparoscopia, biopsia ficatului, colangiografia endoscopic retrograd etc.) Evaluarea indicaiilor i contraindicaiilor pentru terapia antiviral i iniierea tratamentului antiviral. Asocierea altor infecii (VHC, VHD; VHS 1,2; VCM), care influeneaz evoluia HCV B. Evoluia progresiv a bolii, apariia manifestrilor extrahepatice i autoimune n hepatita cronic viral B. Exacerbarea HCV B pe fondal de tratament ambulatoriu.

C.2.4.6. Tratamentul HCV B


Scopul terapiei. Scopul tratamentului pentru HVC B este de a mbunti calitatea vieii i supravieuirea prin prevenirea progresiei bolii la ciroz, la ciroz decompensat, stadiul final al bolii hepatice, la HCC i la moarte. Acest obiectiv poate fi atins n cazul n care replicarea VHB poate fi suprimat n o manier susinut. Apoi, prin reducerea activitii histologice a HVC B, diminueaz riscul de ciroz si scade riscul de carcinom hepatocelular (HCC), n special la pacienii fr ciroz hepatic [54] (B1). Cu toate acestea, infecia cronica cu VHB nu poate fi eradicat complet ca urmare a persistenei de ADN covalent nchis circular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor infectate, ceea ce poate explica reactivarea VHB [26,55,56]. n plus, genomul VHB se integreaz n genomul gazd i ar putea favoriza i oncogenez cu dezvoltarea de carcinom hepatocelular [57-59]. C.2.4.6.1. Modificri de comportament Caseta 21. Modificri de comportament la pacieni cu HCV B Excluderea surmenajului fizic i psihic. Renunarea la medicamentele hepatotoxice, extractele hepatice, fizioterapia cu nclzirea regiunii ficatului. Alimentaia raional (anexa 1), cu evitarea meselor abundente, fracionat de 4-5 ori/zi (masa 5 dup Pevzner). Evitarea strict a consumului de alcool.

C.2.4.6.2. Terapia medicamentoas C.2.4.6.2.1. Schemele de tratament pentru HCV B


Tabelul 18. Lista interveniilor i serviciilor de baz n tratamentul ambulatoriu Posologie, durata i Metode terapeutice Indicaii periodicitatea tratamentului Tratament antiviral Iniierea tratamentului Prelungirea tratamentului antiviral antiviral se efectueaz indicat se efectueaz n condiii de ambulatoriu sub supravegherea doar n seciile medicului specialist hepatolog / specializate, conform gastroenterolog indicaiilor. Silimarin 280-420 mg zilnic, 2-3 luni, 2 Efecte: ori/an hepatoprotector i antifibrotic 100-200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg Pentoxifilin (forma retard) x 1-2 ori/zi, 2-3 luni, 2 ori/an Vitamine: tocoferol, retinol, acid ascorbic Tratament Doze terapeutice medii 1-2 luni, antioxidant* 1-2 ori/an 10-15 mg/kg mas corp, Acid ursodeoxicolic Efecte: 3 luni, 2 ori/an hepatoprotector i anticolestatic 42

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

*Eficacitatea medicamentelor nu este dovedit n studii multicentrice randomizate, controlate. Tabelul 19. Lista de intervenii i de servicii recomandabile n tratamentul ambulatoriu Posologie, durata i periodicitatea tratamentului n unele cazuri: la prezena efectelor adverse sau a contraindicaiilor la preparatele antivirale, pacienilor nonrespondeni sau parial respondeni la terapia antiviral, n lipsa preparatelor antivirale, li se va recomanda terapia cu hepatoprotectoare: 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile), 2 Aminoacizi Reducerea dezechilibrului sptmni, 2-3 ori/an Aspartat de arginin aminoacizilor i efect hepatoprotector Ademetionin Efecte: hepatoprotector, 400-1600 mg/zi, 2 sptmni, 2-3 ori/an anticolestatic, dezintoxicant Fosfolipide eseniale Efecte: membranostabilizator, 1-2 caps. (300-600 mg) de 3 ori pe zi, 3de detoxificare, antisteatozic 6 luni / an 5 mg/2 ori/zi, 2-3 luni, 2 ori/an BioR* Efecte: antioxidant, imunoreglator i membranostabilizator 1-2 caps. 2 ori/zi, 6-12 luni Pacovirin* Efecte: hepatoprotector, posibil aciune antiviral indirect * Eficacitatea medicamentelor este dovedit n studii locale. Metode terapeutice Indicaii Tabelul 20. Lista interveniilor i serviciilor de baz pentru tratament n spital Medicamente Indicaii Posologie 6 mln. UI de 3 ori/sptmn 9 mln. UI/zi - n VHB+VHD Terapia antiviral Interferon-alfa (INF-) Standard 10 mln. UI 3 ori/sptmn sau 5 mln. UI zilnic 9-10 mln. UI/zilnic pentru VHB+VHD

180 g/sptmn subcutanat 1,5 g/kg/sptmn subcutanat 0,5 mg/24 ore, la pacienii Lamivudin-rezisteni 1mg/24 ore 300 mg/zi Not: n HCV B asociat cu 600 mg/24 ore antigen D analogii nucleozidici 100 mg/24 ore nu se indic. Se utilizeaz doar 10 mg/24 ore Telbivudina interferonele n monoterapie. Not: dozele sunt prezentate pentru Lamivudina pacienii cu clearanceul creatininei50 Adefovir ml/min n unele cazuri: prezena efectelor adverse sau a contraindicaiilor la preparatele antivirale, la pacienii nonrespondeni sau parial respondeni la terapia antiviral, n lipsa preparatelor antivirale, se va recomanda terapia cu hepatoprotectoare: Efecte: hepatoprotector, 420-1000 mg zilnic Silimarina antioxidant i antifibrotic 200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg (forma Pentoxifilina retard) x 2-3 ori/zi sau n perfuzii intravenoase, cte 5 ml - 100 mg, Peginterferon alfa2- Peginterferon alfa2- Analogii nucleozidici/nucleotidici Entecavir Tenofovir 43

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Tocoferol, Acid ascorbic, Retinol, Selen*etc. Acid ursodeoxicolic

dizolvate n 250-500 ml soluie de NaCl de 0,9% . Doze terapeutice medii

10-15 mg/kg mas corp Efecte hepatoprotector, antiapoptotic, anticolestatic, antiproliferativ Not: Durata tratamentului antiviral este individualizat , ghidat de rspunsul la tratamentul etiologic, decizia se ia comisional, n secii specializate.

Tabelul 21. Lista interveniilor i serviciilor recomandabile pentru tratament n spital Posologie, durata i periodicitatea Metode terapeutice Indicaii tratamentului Aminoplasmal Hepa 10%, 500 ml i.v., perfuzii Aminoacizi Hepasol Neo 500 ml i.v., perfuzii Pentru efect hepatoprotector Aspartat de arginin: 250 ml i.v., perfuzii, sau i corecia dezechilibrului 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile, per os) aminoacizilor 400-800 mg/zi i.v. sau i.m., apoi per os 400 Ademetionina 1600 mg/zi Fosfolipidele eseniale BioR** Pacovirin** Inosin*
Timozina alfa 1*

Efecte membranostabilizator, de detoxifiere, antisteatozic Efecte: antioxidant, imunoreglator i membranostabilizator Efecte: imunomodulatoare i o posibil aciune antiviral indirect Efecte anabolizant i imunoreglator
Preparat imunomodulator

300-600 mg i.v. sau cte 1-2 capsule de 3 ori pe zi, per os. 1,0 i.m. sau forma capsulate, cte 5 mg de 2 ori pe zi 2 capsule de 2 ori/zi Sol. 2%, 5-10 ml i.v. x 2 ori/zi
1,6 mg, s.c. 2 ori/sptmn, 6-12 luni

Not: * Eficacitatea preparatelor nu este dovedit n studii mari multicentrice, n studii randomizate. **Eficacitatea medicamentelor este dovedit n studii locale.

C.2.4.6.2.2.Principiile de tratament medicamentos [7, 14, 15, 19]


Caseta 22. Formele tratamentului medicamentos n HCV B Terapia antiviral n HCV B este indicat n scopul de a mbunti calitatea vieii i supravieuirea prin prevenirea progresiei bolii la ciroz, la ciroz decompensat, stadiul final al bolii hepatice, la HCC i la moarte. Acest obiectiv poate fi atins n cazul n care replicarea VHB poate fi suprimat n o manier susinut. Apoi, prin reducerea activitii histologice a HVC B, diminueaz riscul de ciroz si scade riscul de HCC, n special la pacienii fr ciroz hepatic (B1). Cu toate acestea, infecia cronica cu VHB nu poate fi eradicat complet ca urmare a persistenei de ADN covalent nchis circular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor infectate, ceea ce poate explica reactivarea VHB. n plus, genomul VHB integreaz n genomul gazd i ar putea favoriza i oncogenez cu dezvoltarea de carcinom hepatocelular. Tratamentul proceselor patologice cu potenial de progresie i de agravare a bolii reducerea fibrogenezei (antifibrozante: Pentoxifilin, Silimarin etc.), a colestazei (Acid ursodeoxicolic, Ademetionin etc.), ameliorarea statusului imun imunomodulatoare (BioR, Pacovirin) etc. Tratamentul simptomatic antioxidante, fosfolipide eseniale, Acid ursodeoxicolic, Ademetionin, Arginin etc. 44

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Caseta 23. Puncte finale de tratament [7] Terapia etiologic trebuie s asigure un grad de suprimare virusologic, care va duce apoi la remisiunea biochimic, ameliorarea histologic i prevenirea complicaiilor. Punctul final ideal este pierderea AgHBs, care ns este rar realizabil cu medicamentele anti-VHB disponibile n prezent. Un scop mai realist este inducerea remisiunii virusologice susinute sau meninute. La pacienii cu AgHBe pozitiv i la cei cu AgHBe-negativ, punctul final ideal este pierderea susinut a AgHBs post-terapie, cu sau chiar fr seroconversia la anti-HBs. Acest lucru este asociat cu o remisiune complet i definitiv a activitii HCV B i cu un rezultat mai bun pe termen lung (A1). Inducerea rspunsului virusologic i biochimic susinut post-terapie la pacienii AgHBe negativi (cazuri cu AgHBe pozitiv de la momentul iniial cu seroconversie durabil la anti-HBe sau cazuri cu AgHBe iniial negativ) este un punct final satisfctor, pentru c a fost dovedit a fi asociat cu ameliorarea prognosticului (A1). O remisiune virusologic meninut (ADN VHB nedetectabil de un test sensibil PCR), n temeiul unei terapii antivirale pe termen lung la pacienii cu AgHBe pozitiv, care nu ating seroconversie n anti-HBe i la pacienii cu AgHBe negativ este urmtorul punct final cel mai de dorit (A1). Caseta 24. Definiii de rspuns la tratamentul antiviral [7] Rspunsurile la tratamentul antiviral pot fi mprite n: biochimice, virusologice, serologice i histologice. Toate rspunsurile pot fi estimate la mai multe etape n timpul tratamentului i dup tratament. Definiiile de rspuns virusologic variaz n funcie de sincronizare (n timpul tratamentului sau dup tratament) i tipul de terapie. Dou tipuri diferite de medicamente pot fi utilizate n tratamentul HCV B: interferon alfa pegilat sau interferon alfa convenional (IFN sau PEG-IFN) i analogi nucleozidici / nucleotidici denumii colectiv ca AN, n acest document. Rspunsul biochimic este definit ca normalizarea valorilor ALT. Acesta poate fi evaluat la mai multe momente de timp n timpul terapiei, la sfritul terapiei i dup ncheierea tratamentului. Deoarece activitatea ALT fluctueaz deseori n timp, un minim de cercetri de cel puin 1 an posttratament cu determinri ale ALT cel puin o dat la 3 luni este necesar pentru a confirma rspunsul biochimic susinut post-tratament (B1). Trebuie remarcat faptul c ratele de rspuns biochimic susinut pot fi, uneori, dificil de evaluat, deoarece creteri tranzitorii (de obicei, cu durata de 3 luni) ale ALT nainte de remisiunea biochimic pe termen lung pot s apar la unii pacieni cu HCV B n timpul primului an dup ntreruperea tratamentului. n astfel de cazuri, monitorizarea suplimentar a ALT timp de cel puin 2 ani dup ridicarea ALT pare a fi rezonabil, n scopul de a confirma remisiunea biochimic susinut (C2). Rspunsul serologic pentru AgHBe se aplic numai la pacienii cu HCV B AgHBe-pozitiv i este definit ca pierderea de AgHBe i seroconversia n anti-HBe. Rspunsul serologic pentru AgHBs se aplic la toi pacienii cu HCV B i este definit ca dispariia AgHBs i dezvoltarea de anticorpi anti-HBs. Rspunsurile virusologice la terapia cu IFN / PEG-IFN: Lipsa de rspuns primar nu a fost bine stabilit. Rspunsul virusologic este definit ca o concentraie de ADN VHB de mai puin de 2000 UI/ml. Acesta este, de obicei, evaluat la 6 luni de la nceputul tratamentului, la sfritul tratamentului, precum i la 6 i 12 luni dup ncheierea tratamentului. Rspunsul virusologic susinut post-tratament este definit ca niveluri de ADN VHB sub 2000 UI/ml, timp de cel puin 12 luni dup ncheierea tratamentului. Rspunsurile virusologice la terapia cu AN: Lipsa de rspuns primar se definete ca scderea nivelului ADN VHB mai puin de 1 log10 UI/ml la 3 luni de la de la momentul iniial al terapiei. Rspunsul virusologic este definit ca ADN VHB nedetectabil de un test sensibil PCR. Acesta este evaluat, de obicei, la fiecare 3 - 6 luni n timpul tratamentului, n funcie de severitatea bolii hepatice 45

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

i de tipul de AN. Rspuns virusologic parial este definit ca o scdere a ADN VHB de mai mult de 1 log10 UI/ml, dar ADN-ului VHB detectabil dup cel puin 6 luni de tratament la pacienii compliani. Spargere (breakthrough) virusologic este definit ca o confirmare a creterii nivelului ADN VHB cu mai mult de 1 log10 UI/ml, fa de cea mai mic valoare a nivelului de ADN VHB din timpul terapiei; aceasta poate preceda o spargere (breakthrough) biochimic, caracterizat printr-o cretere a nivelului ALT. Principalele cauze de breakthrough (spargerea) virusologic la tratament cu AN sunt aderenta slab la tratament si / sau selectarea variantelor VHB rezistente la medica ie (A1). Rezisten a VHB la AN se caracterizeaz printr-o selectare de variante ale VHB cu substituii aminoacide care confer sensibilitate redus la AN administrai. Rezisten poate duce la lipsa de rspuns primar la tratament sau la spargere (breakthrough) virusologic ca rspuns la tratament (A1). ntreruperea AN nu este o practic obinuit actualmente. Cu toate acestea, AN pot fi ntrerup i la unii pacieni. Rspunsul virusologic susinut post-tratament poate fi definit n mod similar cu definiia utilizat pentru terapia cu IFN, sunt necesare valori ADN VHB sub 2000 UI/ml pentru cel puin 12 luni dup ntreruperea tratamentului. Rspunsul histologic este definit ca scdere a activit ii necroinflamatorii ( 2 puncte n sistemul HAI sau Ishak), fr agravare a fibrozei, comparativ cu constatrile histologice pre-terpeutice. Rspuns complet este definit ca rspuns virusologic susinut post-tratament, mpreun cu pierderea de AgHBs.

C.2.4.6.2.2.1. Tratament antiviral


n HCV B este recomandat tratament antiviral. Aprecierea indicaiilor i contraindicaiilor, i iniierea tratamentului antiviral se efectueaz n seciile specializate. Dou tipuri diferite de medicamente pot fi utilizate n tratamentul HCV B: interferon alfa pegilat sau interferon alfa convenional (PEG-IFN sau IFN) i analogi nucleozidici / nucleotidici, denumii colectiv ca AN, n acest document. AN pentru terapia infeciei cu VHB pot fi clasificai n nucleozide (Lamivudina, Telbivudina, Emtricitabina*, Entecavir), i nucleotide (Adefovir i Tenofovir). Not: Lamivudina, Adefovir, Entecavir, Telbivudina i Tenofovir au fost aprobate n Europa pentru tratamentul VHB, i combinaia de Tenofovir i Emtricitabin - la un comprimat, a fost autorizat pentru tratamentul infeciei cu HIV umane. n RM actualmente sunt autorizate pentru tratamentul HCV B (PEG-)INF i AN: Telbivudina, Lamivudina. Combinaia de Tenofovir i Emtricitabin - la un comprimat, a fost autorizat pentru tratamentul infeciei cu HIV umane i n RM. PEG-IFN-2b i Emtricitabin n majoritatea rilor europene nu sunt autorizate pentru tratamentul VHB. Caseta 25. Evaluarea preterapeutic a bolii hepatice. Ca un prim pas, trebuie s fie stabilit relaia de cauzalitate dintre infecia cronic cu VHB i boala hepatic i trebuie s fie efectuat o evaluare a severitii bolii hepatice. Toate rudele de gradul I i partenerii sexuali ai pacienilor cu hepatit viral cronic B ar trebui s fie sftuii s fie testai serologic pentru markeri ai VHB (AgHBs, anti-HBc, anti-HBs), i n cazul n care sunt negativi pentru aceti markeri urmeaz s fie vaccinai (A1). Nu toi pacienii cu infecie cronic cu VHB au persistent valori ridicate ale aminotransferazelor. Pacienii din faza de toleran imunitar i de purttor inactiv de VHB au niveluri normale de ALT persistent, n timp ce un procent de pacieni cu HVC B AgHBe-negativ pot s aib intermitent niveluri normale de ALT. Prin urmare, este oportun longitudinal, pe termen lung de efectuat 46

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

1.

2.

3.

4.

cercet ri. Sunt necesare: Evaluarea gradului de severitate al bolii hepatice ar trebui s includ: markeri biochimici, inclusiv aspartataminotransferaza (AST), i alaninaminotransferaza (ALT), gama-glutamil transpeptidaza (GGTP), fosfataza alcalin, bilirubina, albumin seric i globulinele din snge, timpul de protrombin i ecografia hepatic (A1). De obicei, nivelurile de ALT sunt mai mari dect cele de AST. Cu toate acestea, atunci cnd boala progreseaz la ciroza, raportul poate fi inversat. O scdere progresiv a concentraiilor serice de albumin i / sau creterea gama-globulinei i prelungirea timpul de protrombin, adesea nsoite de scderea trombocitelor conteaz, deoarece caracteristic sunt observate dup ce s-a dezvoltat ciroza hepatic. Detectarea ADN VHB i msurarea nivelului de ADN VHB sunt eseniale pentru diagnostic, pentru a lua decizia de tratament i, ulterior, pentru monitorizarea pacienilor (A1). Se recomand cercetarea folosind teste de cuantificare PCR n regim real-time din cauza sensibilitii, specificitii lor i preciziei n intervaldinamic larg (A1). Organiza ia Mondial a Snt ii (OMS) a definit un standard internaional pentru exprimarea concentraiilor ADN VHB. ADN VHB seric ale ar trebui s fie exprimat n UI/ml, ceea ce asigura comparabilitatea; lucru cu acelai test ar trebui s fie utilizat pentru acelai pacient pentru a evalua eficacitatea antiviral. Valorile din copii / ml pot fi convertite la UI/ml, prin mpr irea cu un factor de 5. Alte cauze de boli hepatice cronice ar trebui s fie sistematic cutate, inclusiv coinfecii cu VHD, VHC i / sau cu HIV (A1). Pacienii cu infecie cronic cu VHB ar trebui s fie, de asemenea, testai pentru anticorpi mpotriva virusului hepatitei A (Anti-VHA) i ar trebui s fie sftuii s fie vaccinai mpotriva VHA n cazul n care sunt anti-VHA negativi. Trebuie s fie evaluate comorbiditile, inclusiv, alcoolice, autoimune, boli metabolice hepatice, cu steatohepatit sau steatoz hepatic (A1). O biopsie hepatic este adesea recomandat pentru determinarea gradului de necroinflamaie i stadiului de fibroz hepatic, deoarece histologia poate ajuta la decizia de a ncepe tratamentul (A1).

Caseta 26. Indicaiile pentru tratamentul antiviral Indicaiile pentru tratament antiviral sunt aceleai la pacienii cu hepatit AgHBe+ i AgHBe- i se bazeaz, n principal, pe o combinaie de trei criterii: Pacienii cu ALT mai sus de limita superioar a valorilor normale (LSVN) Pacienii cu HBV ADN > 2000 IU/ml (10000 copii/ml) Pacienii cu activitatea necroinflamatorie de grad moderat sau sever i / sau fibroz, cel puin, moderat (respectiv: gradul A2, stadiul F2 dup METAVIR) Astfel, indicaiile de tratament antiviral se bazeaz, n principal, pe o combinaie de trei criterii: niveluri serice ale ADN VHB, nivelurile serice de ALT, severitatea bolii hepatice. Pacienii ar trebui s fie luai n considerare pentru tratament, atunci cnd au niveluri de ADN VHB peste 2000 UI/ml, nivelul seric al ALT mai sus de limita superioar a valorilor normale (LSVN) i severitatea bolii hepatice, evaluat prin biopsie hepatic (sau metode non-invazive, markeri validai pentru pacieni cu infecia cu VHB), prezint activitate necroinflamatorie moderat pn la sever, i / sau, fibroz cel puin moderat, folosind o form standardizat n sistemul de notare (A1). La pacienii care ndeplinesc criteriile de mai sus pentru ADN VHB i pentru severitatea histologic a bolii hepatice, tratamentul poate fi iniiat chiar dac valorile ALT sunt normale (A1). Se poate, de asemenea, lua n considerare la decizia pentru tratamentul antiviral vrsta, starea de sntate, antecedente de HCC sau ciroz n familie i manifestrile extrahepatice. Tabelul 22. Grupele speciale considerate pentru tratament antiviral Grupele speciale considerate pentru Tactica tratament antiviral Pacienii imunotolerani Nu necesit biopsie hepatic imediat AgHBe pozitiv Nu se recomand tratament antiviral Sub 30 ani Se recomand monitoring 47

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Niveluri persistent normale de ALT Nivelul nalt de ADN HBV Fr nici o dovad a bolii hepatice Fr un istoric familial de carcinom hepatocelular sau de ciroz hepatic Pacienii imunotolerani AgHBe pozitiv Peste 30 ani Niveluri persistent normale de ALT Nivelul nalt de ADN HBV Fr nici dovezi de bolii hepatice Cu un istoric familial de carcinom hepatocelular sau de ciroz hepatic Pacienii cu AgHBe negativ cu: Nivelurile ALT persistent normale (determinri ale ALT, cel puin la fiecare 3 luni, cel puin 1 an) Nivelul ADN VHB peste 2000 UI/ml, dar de mai jos de 20.000 UI/ml Fr nici o dovad de boli hepatice (C1). Pacienii cu HCV B, evident activ: Pacienii cu AgHBe-pozitiv i cei cu AgHBe-negativ Nivelul ALT peste 2 ori de la LSVN ADN VHB peste 20.000 UI/ml

cercetri, cel puin o dat la 3-6 luni, sunt obligatorii (B1).

Trebuie luai n considerare pentru biopsie hepatic sau chiar pentru terapie

Pacienii cu ciroz hepatic compensat cu: ADN VHB detectabil Chiar dac nivelurile de ALT sunt normale Pacienii cu ciroza hepatic decompensat: ADN HBV detectabil

Nu necesit biopsie hepatic imediat Nu se recomand tratament antiviral Se recomand: monitoring obligatoriu cel puin 3 ani cu cercetri ale ALT la fiecare 3 luni i ale ADN VHB la intervale de 6-12 luni (C1); dupa 3 ani evaluarea severitii fibrozei printr-o metod non-invaziva, cum ar fi Fibroscan, ar putea fi util n astfel de cazuri (C2). Pot s nceap tratamentul antiviral chiar i fr o biopsie hepatic (B1). La aceti pacieni biopsia hepatic poate furniza informaii suplimentare utile, dar aceasta nu schimb, de obicei, decizia de tratament. O metod non-invaziv pentru estimarea gradului de fibroz i, cel mai important, pentru a confirma sau infirma ciroza este extrem de util pentru pacienii care ncep tratamentul fr biopsie hepatic (B1). Trebuie s fie luai n considerare pentru tratament antiviral (B1).

Necesit tratament antiviral urgent cu AN. mbuntirea semnificativ clinic poate fi asociat cu controlul replicrii virale. Cu toate acestea terapia antiviral nu poate fi suficient pentru a salva unii pacieni cu boal hepatic foarte avansat, i acetia ar trebui s fie luai n considerare, n acelai timp, pentru transplant de ficat (A1).

48

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Not: Necesitatea de biopsie hepatic si de tratament ar trebui s fie luate n considerare separat, n aceste subgrupuri de pacieni. Caseta 27. Predictori de rspuns la tratamentul antiviral Au fost identificai anumii predictori generali, de baz de rspuns la tratament. Predictorii de rspuns pentru terapiile antivirale existente variaz la momente de timp diferite n funcie de diferii ageni. Predictorii pot fi utili pentru a ghida iniierea i continuarea terapiei antivirale. I. Pentru tratamentul bazat pe IFN / PEG-IFN: Factorii predictivi de rspuns la tratamentul antiviral pre-tratare: n HCV B AgHBe-pozitiv, predictori de seroconversie n anti-HBe sunt: ncrctur viral mic (ADN VHB mai jos de 2 x 108 IU/ml); nivelurile serice ale ALT mari (de 2-5 ori mai sus de LSVN); genotipul VHB: genotipurile VHB A i B, au fost dovedite a fi asociate cu rate mai mari de seroconversia n anticorpi anti-HBe i de dispariie a AgHBs dect genotipurile D i C, respectiv, dup tratamentul cu PEG-IFN [63,64,103,104]; scoruri ridicate de activitate pe biopsie hepatica (cel puin A2) (B2). n HCV B AgHBe-negativ, nu exist predictori puternici de raspuns virusologic pre-tratare. Factorii predictivi de rspuns la tratamentul antiviral n timpul tratamentului: n HCV B AgHBe-pozitiv: o scdere a ADN VHB la < 20.000 UI/ml la 12 sptmni este asociat cu o ans de 50% seroconversie n anti-HBe i elevarea ALT, indus imunologic, urmat de o scdere a ADN VHB sunt asociate cu seroconversia mai frecvent n anti-HBe (B2); datele recente au artat c nivelurile de declin ale AgHBs sub 1500 UI/ml la 12 sptmni prezint un predictor puternic de seroconversie n anti-HBe [107,108] (C2), n timp ce nivelurile de AgHBs > 20.000 UI/ml sau lipsa declinului n nivelurile de AgHBs la 12 saptamani sunt asociate cu o probabilitate foarte sczut de seroconversie ulterioar n anti-HBe (C2); nivelurile de AgHBe de la 24 sptmni pot prezice, de asemenea, seroconversia n anti-HBe (B2). n HCV B AgHBe-negativ: scderea ADN VHB la 12 sptmni < 20.000 UI/ml a fost raportat a fi asociat cu anse de 50% de cretere a rspunsului susinut, post-tratament; o combinaie de lips a declinului AgHBs i declinul ADN VHB < 2 log10 UI/ml pare a fi un predictor de nonresponder n Europa pentru pacienii cu AgHBe negativi cu genotip D (B2); mai multe rapoarte recente au artat c scderea AgHBs este predictor de rspuns virusologic susinut post-tratament i de pierdere a AgHBs. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica modul de a optimiza utilizarea nivelurilor de AgHBs n managementul pacienilor n clinic practic. II. Pentru tratament bazat pe AN: Factorii predictivi de raspuns la tratamentul antiviral pre-tratare: n HCV B AgHBe-pozitiv, factorii predictivi de seroconversia n anti-HBe sunt: ncrctur viral mic (ADN VHB mai jos de 2 x 108 UI/ml); niveluri serice de ALT - ridicate, scorurile mari de mare activitate, din biopsia hepatic (A1). genotipurile VHB nu influeneaz rspunsul virusologic, la orice AN (A1). Factorii predictivi de raspuns la tratamentul antiviral n timpul tratamentului: rspunsul virusologic (ADN VHB nedetectabil), la 24 de saptamani n timpul tratamentului cu Lamivudin sau Telbivudin si la 48 de sptmni n timpul tratamentului cu Adefovir este asociat cu o inciden mai mic de rezisten, adic cu o ans mai bun de rspuns virusologic meninut, att pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, ct i pentru pacienii cu AgHBe negativ, i cu o sans mai mare de seroconversie n anti-HBe la pacienii cu AgHBe pozitiv (B1); 49

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

un declin de AgHBs in timpul tratamentului cu AN la pacienii cu AgHBe-pozitiv poate identifica cazurile cu pierdere ulterioar a AgHBe sau a AgHBs (C2). Caseta 28. Strategii de tratament n prezent, exist dou strategii diferite de tratament pentru pacienii cu ambele forme de HCV B, AgHBe pozitiv i AgHBe-negativ: I. Tratamentul de durata finit cu (PEG-)INF sau cu un AN. II. Tratamentul pe termen lung cu AN. Principalele avantaje teoretice ale (PEG-)IFN sunt lipsa de rezisten i potenialul de control imun-mediat al infeciei cu VHB, cu o oportunitate de a obine un rspuns virusologic susinut post-tratament i o ans de pierdere a AgHBs la pacienii care obin i menin ADN VHB nedetectabil. Reaciile i efectele adverse frecvente, i injectarea subcutanat sunt principalele dezavantaje ale tratamentului cu (PEG-)IFN. (PEG-)IFN este contraindicat la pacienii cu infecia cu VHB decompensat, legat de ciroz sau cu boal autoimun, la pacienii cu depresie sever, necontrolat sau cu psihoz, i la pacienii de sex feminin in timpul sarcinii (A1). Entecavir i Tenofovir sunt inhibitori puternici ai VHB cu un nivel ridicat de obstacol n calea rezistenei. Astfel, ei pot fi utilizai cu ncredere ca prima linie de monoterapie [1] (A1). Ceilali trei AN pot fi utilizai n tratamentul HCV B numai n cazul n care medicamentele puternice, cu barier nalt de rezistent nu sunt disponibile sau potrivite (A1). Lamivudina este un agent ieftin, dar genereaz rate foarte ridicate de rezistent pe termen lung de monoterapie. Adefovir este mai puin eficace i mult mai scump dect Tenofovir, genernd rate de rezisten mai ridicate. Telbivudina este un inhibitor puternic al replicrii VHB, dar, din cauza barierei mai mici de rezisten, a fost observat o inciden ridicat de rezisten la pacienii cu valoarea iniial mare a ADN VHB i la cei cu nivelurile de ADN VHB detectabil dup 6 luni de la iniierea terapiei; ratele de rezistenta la Telbivudin sunt relativ sczute la pacienii cu viremie iniial mai mic (ADN VHB <2 x 108 UI / ml pentru HCV B cu AgHBe pozitiv, i ADN VHB <2 x 106 UI / ml pentru pacienii cu AgHBe negativ) i care ating valori nedetectabile ale ADN VHB la 6 luni de tratament. I. Tratamentul de durat finit, cu (PEG-)INF sau un AN. Aceast strategie este destinat pentru a realiza un rspuns virusologic susinut post-tratament (A1). 1. Durata finit a tratamentului cu (PEG-)IFN. PEG-IFN, n cazul n care este disponibil, a nlocuit IFN standard n tratamentul HCV B, n special, datorit aplicabilitii lui mai uoare (o dat pe sptmn de administrare). Un curs de 48 de sptmni de PEG-IFN este, n principal recomandat pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, cu cele mai bune anse de a obine seroconversia n anti-HBe. Acesta poate fi de asemenea utilizat pentru pacienii cu AgHBe negativ, fiind, practic singura opiune care poate oferi o ans de rspuns susinut post-tratament dup o durat finit a tratamentului. Informaii complete despre avantajele, efectele adverse i inconvenienele (PEG-)IFN fa de AN ar trebui s fie furnizate astfel nct pacientul poate participa la decizia de tratament (A1). Actualmente, combinaii PEG-IFN, cu Lamivudin sau cu Telbivudina nu sunt recomandate (A1). Exist informaii limitate cu privire la eficacitatea i sigurana combinaiei de PEG-IFN, cu ali AN i n prezent acest tip de asociere nu este recomandat. 2. Durata finit de tratament cu AN este realizabil pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, care au obinut seroconversie la anti-HBe n timpul tratamentului. Cu toate acestea, durata tratamentului este imprevizibil nainte de tratament, deoarece depinde de momentul seroconversiei n anti-HBe i tratamentul se continu dup seroconversia n anti-HBe. Seroconversia n anti-HBe poate s nu fie durabil, dup ntreruperea tratamentului cu AN, cel puin, cu ageni mai puin puternici, o proporie substanial a acestor pacieni necesit o monitorizare atent virusologic dup ncetarea tratamentului. La tentativa pentru tratamentul finit cu AN ar trebui s se utilizeze majoritatea agenilor puternici, 50

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

cu cel mai mare obstacol n calea rezistenei, pentru a reduce rapid nivelul de viremie la niveluri nedetectabile i de a evita progresia, datorit rezistenei VHB (A1). Dac apare seroconversia n anti-HBe n timpul administrrii AN, tratamentul ar trebui s fie prelungit pentru o perioad suplimentar de 12 luni, un rspuns durabil post-tratament (persistena seroconversiei n anti-HBe) poate fi de ateptat n 40-80% dintre aceti pacieni (B1). II. Tratamentul pe termen lung cu AN. Aceast strategie este necesar pentru pacienii la care nu este de ateptat rspunsul virusologic susinut post-tratament i necesit tratament prelungit, de exemplu, pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, care nu dezvolt seroconversia n anticorpi anti-HBe i pentru pacienii cu AgHBe negativ. Aceast strategie este, de asemenea, recomandat la pacienii cu ciroz, indiferent de statutul AgHBe i de seroconversia n anti-HBe n timpul tratamentului (C1). Ca prim linie de monotherapie ar trebui s fie utilizate cele mai puternice medicamente, cu profil de rezisten optim, adic Tenofovir sau Entecavir (A1). Este optim, pentru a atinge i menine nedetectabil ADN VHB, de testat nivelul de ADN VHB prin metoda PCR n regim real-time, indiferent de medicamentul folosit (B1). Efectele pe termen lung, sigurana si tolerabilitatea Entecavir-ului i Tenofovir-ului sunt nc necunoscute. Tratamentul, n monoterapie, fie cu Tenofovir sau Entecavir, pentru 3 ani atinge rspunsul virusologic meninut la marea majoritate a pacienilor (A1). Nu sunt nc disponibile date pentru a indica un avantaj al tratamentului combinat de novo, cu asociere de AN, la pacienii naivi - netratai anterior cu AN, crora li se administreaz Entecavir sau Tenofovir (C1). Astfel: I-a linie terapeutic: PegIFN-alfa, sau Entecavir, sau Tenofovir A II-a linie de tratament: Telbivudina, sau Lamivudina*, sau Adefovir*. Caseta 29. Durata tratamentului antiviral I. Tratamentul de durat finit, cu (PEG-)INF sau un AN. Aceast strategie este destinat pentru a realiza un rspuns virusologic susinut post-tratament (A1). 1. Durata finit a tratamentului cu (PEG-)IFN. Un curs de 48 de sptmni de PEG-IFN este, n principal recomandat pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, cu cele mai bune anse de a obine seroconversia n anti-HBe. Acesta poate fi de asemenea utilizat pentru pacienii cu AgHBe negativ, fiind, practic singura opiune care poate oferi o ans de rspuns susinut post-tratament dup o durat finit a tratamentului. 2. Durata finit de tratament cu AN este realizabil pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, care au obinut seroconversie la anti-HBe n timpul tratamentului. Durata tratamentului este imprevizibil nainte de tratament, deoarece depinde de momentul seroconversiei n anti-HBe i tratamentul se continu dup seroconversia n anti-HBe pentru o perioad suplimentar de 12 luni. La tentativa pentru tratamentul finit cu AN ar trebui s se utilizeze majoritatea agenilor puternici, cu cel mai mare obstacol n calea rezistenei, pentru a reduce rapid nivelul de viremie la niveluri nedetectabile i de a evita progresia, datorit rezistenei VHB (A1). II. Tratamentul pe termen lung cu AN. Ca prim linie de monotherapie ar trebui s fie utilizate cele mai puternice medicamente, cu profil de rezisten optim, adic Tenofovir sau Entecavir (A1). Tratamentul pe termen lung cu AN strategie necesar pentru pacienii la care nu este de ateptat rspunsul virusologic susinut posttratament i necesit tratament prelungit: Pacienii cu AgHBe pozitiv, care nu dezvolt seroconversia n anticorpi anti-HBe Pacienii cu AgHBe negativ Pacienii cu ciroz, indiferent de statutul AgHBe i de seroconversia n anti-HBe n timpul tratamentului (C1). 51

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Caseta 30. Tratamentul eecului terapeutic Este important s se fac distincia ntre non-responderii primari, rspunsul virusologic parial ispargerea (breakthrough) virusologic. I. Non-responderii primari. Non-responderii primari sunt rareori observai la tratamentul cu Entecavir sau Tenofovir, Telbivudin sau Lamivudin. La pacienii cu lipsa de rspuns primar la orice AN, este important de a verifica compliana. La un pacient compliant, cu lipsa unui rspuns primar tratamentul trebuie s se bazeze n mod rezonabil pe o schimbare ct mai devreme la un medicament mai puternic, care este activ mpotriva variantei rezistente a VHB (B1). Non-responderii primari pare s fie mult mai frecveni la tratamentul cu Adefovir (aproximativ 10-20%), dect cu ali AN, din cauza eficacit ii suboptimale antivirale. La pacienii netratai anterior cu AN, cu lipsa rspunsului primar la Adefovir, este recomandat o trecere rapid la Tenofovir sau Entecavir (B1). II. Rspuns virusologic parial. Rspuns virusologic parial poate fi ntlnit, la toi AN disponibili. Este ntotdeauna important de verificat compliana. La pacienii tratai cu Lamivudin sau Telbivudin (medicamente cu o barier genetic sczut pentru rezisten), cu un rspuns virusologic parial la 24 de sptmni sau la pacienii tratai cu Adefovir (medicament moderat puternic, care genereaz apariia rezistenei relativ trziu), cu un rspuns parial la sptmna a 48-a, este recomandat de a schimba cu un medicament mai puternic (Entecavir sau Tenofovir), de preferin, fr rezisten ncruciat (A1). Managementul optim al pacienilor cu rspuns virusologic parial, cror li se administreaz Entecavir sau Tenofovir (medicamente foarte puternice, cu o barier genetic nalt pentru rezisten) este n prezent discutabil. La astfel de pacieni cu un rspuns virusologic parial la sptmna a 48-a, trebuie s fie luate n considerare nivelurile de ADN VHB n sptmna a 48a i cinetica ADN HBV. Pacienii cu niveluri ADN VHB n scdere pot continua tratamentul cu acelai agent (Entecavir sau Tenofovir), avnd n vedere creterea ratei de rspuns virusologic n timp i risc foarte sczut de rezisten pe termen lung n monoterapie, la ambele medicamente (B1). Unii experi sugereaz adugarea altor medicamente pentru a preveni rezistenta pe termen lung, n special la unii pacienii, fr continuarea declinului ADN VHB n ciuda respect rii posologiei (C2). III. Spargerea (breakthrough) virusologic. Spargerea (breakthrough) virusologic la pacienii compliani este legat de dezvoltarea rezistenei VHB la medicamente. Testarea rezistenei genotipice poate fi efectuat la pacienii compliani cu breakthrough (spargerea) virusologic confirmat, dei nu este absolut necesar pentru pacienii netratai anterior cu AN, cu breakthrough (spargerea) virusologic confirmat n monoterapie cu Lamivudin sau Telbivudina (B1). Rata de rezisten dup 5 ani de la administrarea AN este diferit. Ratele de rezisten la 5 ani, la pacienii netratai anterior cu AN sunt <1,5% i 0% pentru Entecavir i Tenofovir, respectiv [78,123], astfel, breakthrough (spargerea) virusologic la pacienii naivi, tratai cu Entecavir sau Tenofovir apare, de obicei, ca urmare a complianei reduse. Riscul de rezisten este asociat cu nivelurile iniiale mari ale ADN VHB, cu un declin lent i suboptimal n valoarea ADN HBV la tratamentul anterior cu AN. Rezistena trebuie s fie identificat prin monitorizarea ADN VHB ct mai curnd posibil, nainte de cre terea ALT, i n mod ideal - ar trebui s fie utilizat identificarea modelului mutaiilor de rezisten pentru a adapta strategiile terapeutice. ntr-adevr, studiile clinice i virusologice au demonstrat beneficiile unui tratament precoce de adaptare, de ndat ce crete ncrctura viral [99,138] 52

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

(B1). n caz de rezisten, trebuie s fie iniiat o terapie de salvare adecvat cu un agent antiviral, cel mai eficient, care nu are aciune de rezisten ncruciat pentru a minimiza riscul de inducere a multiplelor tulpini rezistente la consumul de medicamente (A1). Ar trebui remarcat faptul c monoterapia secvenial cu ageni cu bariere mici i, prin urmare, de risc mare sau intermediar de rezisten (Lamivudin, Adefovir, Telbivudina) ar trebui s fie strict evitat, din cauza riscului ridicat pentru apariia mai multor tulpini de rezisten la medicament (C1). n caz de rezisten la Lamivudin, cei mai muli experi sugereaz pe baza dovezilor actuale c trecerea la Tenofovir este la fel de eficace ca adugarea de Tenofovir la Lamivudin. n caz de rezisten la Adefovir, comutarea la Entecavir sau la Tenofovir sau la Tenofovir plus Emtricitabin (ntr-un singur comprimat) este o opiune. Eficacitatea monoterapiei cu Tenofovir a fost raportat de a fi sub nivelul optimal la pacienii cu niveluri ridicate de ADN VHB datorit breakthrough (spargerea) virusologic asociat cu rezisten la Adefovir. n caz de rezisten la Telbivudin, opiunile preferate sunt comutarea sau adugarea de Tenofovir. Exist puine date pentru tratamentul pacienilor cu rezisten (rar) la Entecavir, i, prin urmare, o comutare la Tenofovir sau adugarea de Tenofovir poate fi de preferat n astfel de cazuri. Date de rezisten la Tenofovir nu au fost descrise. Se recomand ca n astfel de cazuri s se fac genotipul i fenotipurile pentru a determina profilul de rezisten ncruciat. n caz confirmat de rezisten la Tenofovir, o combinatie suplimentar cu un analog nucleozidic ar fi de preferat, n timp ce trecerea la Entecavir poate fi suficient n cazul n care pacientul nu a avut nici rezisten la Lamivudin anterior. La pacienii cu rezisten la mai multe medicamente, testarea rezistenei genotipice este foarte util i ar trebui s fie utilizat o combinaie dintre un analog nucleozidic i unul nucleotidic (de preferin Tenofovir). Recomandri: Rezistena la Lamivudin: trecerea la Tenofovir (a se aduga Adefovir n cazul n care Tenofovir nu este disponibil) (B1). Rezistena la Adefovir: dac pacientul a fost naiv pentru AN nainte de Adefovir, a comuta la Entecavir sau la Tenofovir (B1); Entecavir poate fi de preferat la astfel de pacieni cu viremie mare (C2). Dac pacientul a avut nainte rezisten la Lamivudin, a comuta la Tenofovir i a aduga un analog nucleozidic (C1). Rezistenta Telbivudina: comutare la Tenofovir sau adugare de Tenofovir (se adaug Adefovir dac Tenofovir nu este disponibil) (C1). Rezistenta la Entecavir: comutare la Tenofovir sau adugare de Tenofovir (se adaug Adefovir dac Tenofovir nu este disponibil) (C1). Rezistena la Tenofovir: rezistena la Tenofovir nu a fost detectat pn n prezent i, prin urmare, nu exist experien, dar se pare rezonabil de a aduga Entecavir, Telbivudin, Lamivudin sau Emtricitabin dac rezistena la Tenofovir este confirmat (C2). O comutare la Entecavir poate fi suficient n cazul n care pacientul nu a fost tratat cu Lamivudin n trecut, adugarea de Entecavir poate fi opiunea preferat pentru pacienii cu rezisten anterioar la Lamivudin (C2).

53

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Caseta 31. Tratamentul n grupe speciale de pacieni Pacienii HIV-pozitivi cu HCV B Pacienii HIV-pozitivi cu HCV B sunt la un risc crescut de ciroz nainte de a iniia HAART i este sugerat un risc mai mare de HCC. Tratamentul infeciei cu HIV poate duce la episoade de acutizare a hepatitei B, din cauza reconstituirii sistemului imunitar, dar riscul de a dezvolta ciroza este neglijabil, n pacienii VHB / HIV co-infectati i tratai pe termen lung cu combinare de tenofovir cu emtricitabin sau cu lamivudin. Indicaiile pentru tratament sunt aceleai ca i la pacientii HIV-negativi, bazate pe nivelurile de ADN VHB, nivelurile serice de ALT i leziunile histologice. n acord cu ghidurile recente HIV se recomand c cei mai muli pacienii co-infectai trebuie s fie tratai simultan att pentru HIV ct i pentru VHB de novo. Sunt indicate Tenofovir combinat cu Emtricitabin sau cu Lamivudin plus al treilea agent activ mpotriva HIV (A1). Motivul puternic pentru nceputul precoce al tratamentului dublu anti-HIV i anti-VHB au simplificat recomandrile pentru lrgirea utilizrii de Tenofovir i Lamivudin sau Emtricitabin la pacienii infectai concomitent cu VHB-HIV, indiferent de statutul imunologic, de considerenele virologice sau histologice (B1). ntr-un numr mic de pacieni cu CD4> 500/ml, VHB poate fi tratat nainte de instituirea terapiei anti-HIV; este recomandabil terapia cu Peg-IFN, Adefovir i Telbivudin, care nu s-au dovedit a fi active mpotriva virusului HIV. Cu toate acestea, n cazul n care oricare dintre aceti doi AN cu o barier de rezisten redus nu atinge obiectivul de ADN VHB nedetectabil dup 12 luni de terapie, ar trebui s fie prevzut tratamentul infeciei cu HIV. Lamivudina, entecavir i tenofovir au o activitate att impotriva HIV ct i mpotriva VHB i sunt contraindicate ca ageni unici pentru hepatita B, la pacienii infectai cu HIV din cauza riscului de rezisten a HIV (A1). Astfel, toi pacienii AgHBs-pozitivi ar trebui s fie testai pentru HIV nainte de utilizarea acestor medicamente n tratamentul infeciei cu VHB (A1). Pacientii co-infectai cu VHC La pacienii infectai cu VHB, co-infecia cu VHC accelereaz progresia boli de ficat i crete riscul de HCC. VHB i VHC se reproduc (replic) n acelai hepatocite, fr interferene. O parte dintre aceti pacieni pot avea niveluri serice de ADN VHB fluctuante, indicnd astfel necesitatea de evaluare longitudinal a ncrcturi virale nainte de a ncepe orice tratament cu antivirale, pentru a clarifica rolul patogenetic respectiv al fiecrui virus. Cu toate acestea, nivelul ADN VHB este adesea sczut sau nedetectabil i VHC este responsabil pentru activitatea hepatitei cronice la majoritatea pacienilor, dei, aceasta este variabil, probabil, din cauza unor mecanisme indirecte mediate de rspunsuri nnscute i / sau imunitar-adaptative ale gazdei. Astfel, pacienii trebuie s primeasc, de obicei, un tratament pentru VHC (B1). Ratele de rspuns virologice susinut pentru VHC sunt, n general, comparabile cu cele de la pacienii cu mono-infecie cu VHC. Exist un risc potenial de reactivare a VHB n timpul tratamentului sau dup clearance-le VHC. Prin urmare este necesar de monitorizat ADN VHB. Orice reactivare a VHB trebuie apoi tratat cu AN (B1). Pacientii co-infectai cu VHD Hepatita sever sau fulminant este mai frecvent observat n co-infecia VHB-HDV comparativ cu mono-infecia cu VHB. Infecia cronic dup hepatita acut HBV-HDV este mai puin comun, n timp ce hepatita cronic delta se dezvolt la 70-90% dintre pacienii cu suprainfecie cu HDV. Co-infecia activ cu VHD este confirmat de ARN-HDV detectabil, de colorarea imuno-histochimic pentru antigenul VHD, sau/i de anticorpi anti-VHD IgM . Cu toate acestea, diagnosticul de infecie activ cu VHD poate fi dificil, deoarece testele ARN-HDV nu sunt standardizate i testele antigenului VHD i anticorpilor anti-VHD IgM nu sunt disponibile pe scar larg. Persistena replicrii VHD conduce la ciroz i HCC la rate anuale de 4% i 2,8%, respectiv, i este cel mai important predictor al mortalit ii care atest necesitatea terapiei antivirale. 54

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Singurul medicament eficace mpotriva HDV este (PEG-)IFN (A1). Eficacitatea terapiei cu (PEG-)IFN poate fi evaluat n timpul tratamentului (dup 3-6 luni), prin msurarea nivelurilor de ARN VHD (C2). Poate fi necesar tratament mai mult de 1 an, deoarece pot fi unele beneficii din prelungirea tratamentului (C2). Cu toate acestea, durata optim a tratamentului nu este bine definit. Aproximativ 25-40% dintre pacienii tratai au rspuns virusologic susinut post-tratament cu ARN VHD nedetectabil nsoit i de mbuntirea n histologie, n timp ce unii, de asemenea, pierd AgHBs. Cu toate acestea, nu a fost definit durata n care pacienii trebuie sa fie cu ARN HDV negativ, dup ncheierea terapiei, nainte ca rspunsul virusologic susinut s fie realizat. AN nu au impact asupra replicrii VHD i a bolii legate de acesta. Cu toate acestea, ar putea fi luat n considerare tratamentul cu AN la unii pacieni care au replicare activ cu VHB cu niveluri persistente sau fluctuante de ADN VHB n ser de peste 2000 UI / ml. Lucrtorii de asisten medical Lucrtorii de asisten medical au nevoie de o atenie special, astfel acetea pot solicita terapii antivirale, chiar dac acestea nu ndeplinesc indicaiile tipice de tratament, pentru a reduce transmiterea direct n timpul efecturii procedurilor acordarte pacienilor. Politicile pentru lucr torii de asisten medical AgHBs-pozitivi variaz ntre ri. n multe ri lucrtorii de asisten medical, inclusiv, chirurgi, ginecologi i stomatologi, care sunt AgHBspozitivi, cu ADN VHB 2000 UI / ml trebuie s fie tratai cu un agent antiviral puternic, cu o barier nalt de rezisten (de exemplu, entecavir sau tenofovir), pentru a reduce nivelurile de ADN VHB, ideal pn la nedetectabil sau, cel puin pn la <2000 UI / ml, nainte de reluarea procedurilor cu risc de expunere (B1). Monitorizarea complianei i eficacitii n practica chirurgilor este necesar. Sigurana pe termen lung, eficacitatea, complicaiile i implicaiile economice ale unei astfel de politici sunt necunoscute. Caseta 32. Cum s monitorizm tratamentul i punctul de ncetare Terapia finit cu PEG-IFN. La pacienii tratai cu PEG-IFN, hemoleucograma i nivelurile ALT din ser necesit a fi monitorizate n fiecare lun i hormul tireostimulator (TSH) la fiecare 3 luni. Pentru siguran, toi pacienii trebuie monitorizai pe parcursul celor 12 luni de tratament. La pacienii cu AgHBe pozitiv, AgHBe i anticorpii anti-HBe, precum i nivelurile AND VHB din ser trebuie s fie verificate la 6 i 12 luni de tratament, i la 6 i 12 luni post-tratament. Rezultatul dorit este atins atunci cnd este realizat seroconversia n anti-HBe post-tratament mpreun cu normalizarea valorilor ALT i ADN-ul VHB seric este mai jos de 2000 UI / ml (A1). ADN-ul VHB nedetectabil din ser prin tehnica real-time PCR din perioada reexaminrii reprezint rezultatul optim, ntruct este asociat cu o ans semnificativ de scdere a AgHBs (B1). Pacienii cu AgHBe pozitiv care dezvolt seroconversia n anti-HBe cu PEG-IFN necesit o examinare pe termen lung din cauza posibilitii de seroreversie a AgHBe sau progresia HCV B AgHBe-negative (A1). AgHBs trebuie s fie verificat la intervale de 12 luni dup seroconversia n anti-HBe, dac AND HBV este nedetecbabil, ntruct rata scderii AgHBs crete n timp [87]. Pacienii care devin AgHBs negativi trebuie s fie testai pentru anti-HBs. Pacienii tratai cu PEG-IFN care ating o scdere rapid a AND HBV i/sau a nivelurilor AgHBs n timpul terapiei de la 3 la 6 luni dispun de o probabilitate ridicat a rspunsului. n schimb, pacienii cu AgHBe pozitiv tratai cu PEG-IFN care nu reuesc s ating nivelurile serice de AgHBs sub 55

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

20.000 UI/ml sau nu se atest scdere a nivelurilor serice de AgHBs timp de trei luni dispun de o probabilitate sczut de a atinge seroconversia n anti-HBe [107-109]; prin urmare, ncetarea terapiei PEG-IFN poate fi luat n calcul (C2). La pacienii cu AgHBe negativ, nivelurile AND VHB trebuie msurate la 6 i 12 luni de tratament i la 6 si 12 luni post-tratament. Rspunsul virologic post-tratament cu ADN VHB < 2000 UI/ml n general este asociat cu remisia bolii hepatice. AND VHB nedetectabil de ctre tehnica real-time PCR reprezint idealul dorit al rspunsului virologic post-tratament cu o mare probabilitate a scderii AgHBs pe termen lung. AgHBs trebuie s fie verificat la intervale de 12 luni dac AND VHB rmne nedetectabil (B1). Pacienii care devin cu AgHBs negativ trebuie s fie testai penrtu anti-HBs. Pacien ii cu AgHBe negativ care reuesc s ating un rspuns post-tratament la 12 luni dup cursul PEG-IFN necesit o reexaminare pe termen lung ntruct persist riscul unei viitoare reactivri a bolii care se poate diminua n timp [143] (A1). Pacienii cu AgHBe negativ, n special cei cu genotipul D, tratai cu PEG-IFN care nu reuesc s ating o scdere a nivelurilor serice AgHBs precum i un declin de P2 log10 UI/ml n nivelurile serice ale AND-ului VHB n 3 luni dispun de o probabilitate sczut a rspunsului. Prin urmare, ncetarea terapiei cu PEG-IFN poate fi luat n consideraie (B2).

Caseta 33. Tratamentul cu durat finit cu AN la pacienii cu AgHBe pozitiv Obiectivul tratamentului finit cu AN reprezint meninerea seroconversiei n anti-HBe posttratament, cu AND VHB < 2000 UI/ml i cu niveluri normale ale ALT sau chiar i clearance-ul AgHBs (A1). AgHBe i anti-HBe necesit verificare la fiecare 6 luni. AND VHB trebuie s fie msurat de ctre o tehnica sensibila PCR la fiecare 3-6 luni n perioada tratamentului. Suprimarea AND-ului VHB la niveluri nedetectabile prin PCR n regim real-time, iar ulterior i seroconversia anti-HBe este asociat cu rspunsuri biochimice i histologice. Studiile au sugerat ca terapia cu AN s fie oprit la 12 luni dup seroconversia anti-HBe (B1). parte din pacienii care ntrerup terapia cu AN dup seroconversia anti-HBe pot avea nevoie de tratament , dac ei nu reuesc s-i menin rspunsul serologic i/sau virologic. Prin urmare, tratamentul cu AN poate fi continuat pn se ajunge la clearance-ul AgHBs cu sau fr anticorpi la AgHBs, n special la pacienii cu fibroza sever sau ciroz (C1). AgHBs trebuie s fie verificat la intervale de 12 luni dup seroconversia anti-HBe. Reducerea AgHBs, cu toate acestea, nu se observ suficient de frecvent n timpul sau dup terapia cu AN. Terapia de lung durat cu AN Reducerea AND-ului VHB la niveluri nedetectabile prin tehnica real-time PCR (ex. sub 10-15 UI/ml), ideal ar trebui s fie atins pentru a evita rezistena. Astfel monitorizarea AND-lui VHB este esenial pentru a detecta ineficiena tratamentului (A1). Nivelurile AND-ului VHB trebuie monitorizate n luna a treia pentru a se asigura de rspunsul virologic i mai apoi- la 3-6 luni. n perioada terapiei cu entecavir sau tenofovir, la agenii cu o 56

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

barier nalt la rezisten, frecvena continurii msurrii AND-ului VHB poate fi redus odat ce pacientul este compliant (se conformeaz) i eficacitatea tratamentului este confirmat (C1). AN sunt eliminai prin rinichi, iar ajustri corespunzatoare de dozare sunt recomandate pentru pacienii cu clearance-ul creatininei <50 ml / min (A1). Prin urmare, toi pacienii care ncep terapia cu AN trebuie s efectueze o testare a nivelurile creatinei serice, precum i a clearance-ului creatinei estimate nainte de tratament. n plus, riscul renal de baz trebuie s fie evaluat la toi pacienii. Riscul nalt de insuficien renal include unul sau mai muli factori: ciroza decompensat, clearance-ul creatinei<60ml/min, hipertensiune slab monitorizat, proteinurie, diabet zaharat necontrolat, glomerulonefrita activ, medicamente nefrotoxice administrate concomitent, transplantul solid de organe. Ratele minime ale declinului funciei renale au fost ntilnite n toate cazurile de AN, cu excep ia, probabil, a telbivudinei care pare s mbunteasc clearance-ul creatininei (C1). Potenialul nefrotoxic pare s fie mai mare pentru analogii nucleotidici, n special pentru adefovir (B1). Prin urmare, la aceast etap este potrivit de a monitoriza efectele adverse renale prin estimarea creatininei serice (clearance-ul creatininei) i a nivelurilor fosfatului seric n perioada terapiei cu adefovir sau tenofovir la to i pacienii cu HCV B, precum i estimarea nivelurilor creatininei serice (clearance-ul creatinei) n perioda terapiei cu analogi nucleozidici la pacienii cu HCV B care prezint un risc nalt de insuficien renal (C1). monitorizare mai minuioas este obligatorie la pacienii care dezvolt clearance-ul creatinei <60 ml/min sau fosfatul seric <2mg/dl (C1). Concentraiile de medicamente sunt comparabile la pacienii cu diferite grade de insuficien hepatic, dar acest lucru nu a fost studiat pe deplin. Reducerea densitii minerale osoase a fost rareori ntlnit la pacienii HIV-pozitivi tratai cu tenofovir. Studii de evaluare a densitometriei osoase la pacienii cu HCV B cror li se administreaz tenofovir sunt n curs de desfurare. Monitorizarea pe termen lung a carcinogenezei la pacienii cu HCV B carora li se administreaz entecavir este n curs de desfurare. Miopatia a fost rar raportat la pacienii cu CHB tratai cu Telbivudina. Sigurana pe termen lung a mai multor combinaii de AN, inclusiv, tenofovir i entecavir este n prezent necunoscut. Sarcina n cazul pacientelor de vrst fertil, naite de iniierea terapiei HBV, trebuie discutat planificarea familiei. Pacienta trebuie informat despre sigurana tratamentului ntr-o posibil sarcin (A1). (PEG-)INF este contraindicat n sarcin (A1). Lamivudina, adefovir i entecavir sunt clasificate de FDA ca medicamente n timpul sarcinii de categoria C, iar Telbivudina i tenofovir - n categoria B. Sigurana Entecavir n sarcin nu este cunoscut. Tenofovir trebuie considerat de prim intenie pentru c are un profil mai bun de rezisten i mai multe date de singuran la paciente nsrcinate HBV-pozitive (B1). La o pacient de vrst fertil, fr fibroz avansat , care planific o sarcin n viitorul apropiat, ar putea fi prudent s fie amnat terapia pn cnd copilul se nate (C1). La o pacient de vrst fertil, cu fibroz avansat sau ciroz, care accept o "sarcin planificat" n viitor, (PEG-)INF poate fi ncercat dat fiind c tratamentul are o durat finit (C1). Pe parcursul terapiei cu (PEG-)INF este necesar o contracepie eficient. Dac tratamentul cu (PEG-)INF nu este posibil sau a euat, tratamentul cu AN trebuie iniiat i meninut chiar i n timpul unei sarcini viitoare (C1). Tenofovir este cea mai rezonabil alegere pentru aceste paciente (B1). Dac o pacient devine nsrcinat neateptat n timpul terapiei anti-HBV, indicaiile de tratament trebuie reevaluate (C1). Aceleai indicaii de tratament se aplic pacientelor care sunt diagnosticate cu HCV B n timpul sarcinii (C1). Pacientele cu fibroz avansat sau ciroz au indicaie absolut de continuare a tratamentului, dar medicamentul trebuie reconsiderat (C1). (PEG-)INF trebuie oprit i pacientele trebuie s continue 57

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

un AN, iar AN de categoria C a FDA, mai ales, adefovir i entecavir, trebuie schimbate cu un AN de categoria B (C1). Dintre AN de categorie B a FDA tenofovir este preferat datorit potenei nalte, barierei genetice nalte i prezenei datelor de siguran n sarcin (C1). Prevenirea transmisiei perinatale a HBV, care se consider c are loc, mai ales, la natere, este bazat, de obicei, pe o combinaie de imunizare activ i pasiv cu imunoglobulina anti-hepatita B (HBIg) i vaccinarea VHB. Totui, aceast strategie poate fi ineficient la o proporie de nounscui de la mame cu viremie nalt ( ADN HBV seric > 106-7 IU/ml ) i frecvent - HBeAgpozitive, care prezin un risc >10% de transmitere vertical n ciuda profilaxiei cu IgHB i a vaccinrii. Mamele cu aceste concentraii de ADN HBV trebuie informate c utilizarea unui AN pentru a reduce viremia poate crete eficacitatea HBIg i a vaccinrii (B1). Terapia cu Lamivudin i mai recent, cu Telbivudin n timpul ultimului trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive, cu nivel crescut al viremiei, s-a demonstrat a fi sigur i a reduce riscul de transmisie intrauterin i perinatal al HBV, dac este administrat n adiie la vaccinarea pasiv i activ cu HBIg i vaccinarea HBV (B1). Deci, Telbivudina (FDA: B), lamivudina (FDA: C) i tenofovir (ca agent potent din categoria B a FDA) pot fi folosite pentru prevenirea transmisiei perinatale i intrauterine a HBV, n ultimul trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive cu nivel nalt de viremie (AND HBV seric >106-7 IU/ml) (B1). Nu s-a efectuat nici un trial clinic controlat al prevenirii transmisiei perinatale cu tenofovir. Dac AN este administrat numai pentru prevenirea transmisiei perinatale, tratamentul poate fi ntrerupt n timpul primelor 3 luni dup natere (C1). Dac o pacient nsrcinat rmne netratat, sau terapia anti-HBV este oprit n timpul sarcinii sau mai devreme dup natere din orice motiv, este necesar monitorizarea atent a pacientei, datorit riscului de acutizare, mai ales, dup natere (B1). Sigurana terapiei cu AN n perioada lactaiei este nesigur. AgHBs poate fi detectat n laptele matern, dar alaptarea nu poate fi contraindicat pentru mamele HBsAg-pozitive. Tenofovir este detectabil n lapte, dar biodisponibilitatea oral este redus, deci sugarii sunt expui la concentraii mici. Tabelul 23. Monitorizarea tratamentului antiviral la pacienii cu Hepatit cronic viral B La iniierea terapiei AV obligator obligator obligator obligator, obligator n timpul terapiei AV la sptmna 1, 2 i a 4-a, apoi la fiecare 4-8 sptmni la sptmna 1, 2, 4-a, i apoi la fiecare 4-8 sptmni la 6 luni de tratament la fiecare 3-6 luni ADN VHB cantitativ - reducerea ADN VHB cu 2 log 10 ntre a 5 i a 32 sptmn i scderea titrului AgHBe cu 10 UI/ml ntre 12-24 sptm. - factori pozitivi de pronostic se testeaz nu se testeaz nu se recomand, Dup terapia AV la fiecare 1-3 luni timp de 1 an, apoi - odat la 6 luni la fiecare 1-3 luni timp de 1 an, apoi - odat la 6 luni obligator la fiecare 1-3 luni timp de 1 an, apoi - odat la 6 luni ADN VHB, (la necesitate, i ARN VHD) se testeaz la 24 sptmni de la iniierea tratamentului antiviral, n finalul tratamentului, i peste 24 sptmni dup sistarea tratamentului antiviral nu se testeaz nu se recomand

Hemograma ALT, AST Fe seric AgHBe, anti-HBe, ADN VHB, (la necesitate, i ARN VHD)

Genotipul Biopsia hepatic 58

dup indicaii

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Caseta 34. Factorii predictivi pentru rspunsul favorabil la terapia antiviral n HCV B I. Predictorii de rspuns adecvat pentru interferonul pegilat-alfa: nainte de tratament ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml ALT mai mare de 3 x LSVN Activitatea necroinflamatorie scorul A2 Genotipul A i B n timpul tratamentului Diminuarea HBeAg la sptmna 24 prezice seroconversia n anti-HBe II. Predictorii de rspuns adecvat pentru Nuc-z nainte de tratament ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml ALT mai mare de 3 x LSVN Activitatea necroinflamatorie scorul A2 Genotipul A i B nu influeneaz n timpul tratamentului Rspunsul virusologic la sptmna 24-48 (HBV ADN nedetectabil, prin metoda PCR-assay in regim real-time) este asociat cu incidena joas a rezistenei cu ansa atingerii rspunsului virosologic susinut, seroconversiei HBeAg. Caseta 35. Contraindicaiile tratamentului cu IFN Hepatita autoimun sau alte boli autoimune Ciroz hepatic decompensat Afeciuni asociate severe (cardiace, renale, psihice) Stri imunodeficitare Boli tiroidiene Recipienii de transplant renal, cardiac, pulmonar Diabet zaharat, necontrolat medicamentos Sarcina Vrsta <18 ani Consumatorii de droguri Hipersensibiliate la IFN Caseta 36. Efecte adverse ale terapiei cu IFN Dup injectarea Peg INF- pot s apar simptome asemntoare gripei, uor de controlat cu paracetamol, tind a se atenua dup 4 - 6 sptmni de tratament. Efectele clinice posibile: oboseala sever, depresie, iritabilitate, tulburri de somn, reacii la nivelul tegumentelor i dispnee. Efecte adverse severe: Reacii autoimune Infecii bacteriene Bolile interstiiale pulmonare Neuroretinit Aplazia mduvei osoase Trombocitopenie idiopatic Convulsii Tratamentul are efect teratogen, de aceia este obligatorie contracepia n timpul tratamentului i 6 luni dup el. 59

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Not: Cele mai multe dintre aceste efecte sunt uoare sau moderate i pot fi controlate. Sunt mai exprimate pe parcursul primelor sptmni de tratament, apoi aceste fenomene regreseaz. n mialgii i sindromul pseudogripal se utilizeaz paracetamol, n depresii - consultaia psihoterapeutului. C.2.4.6.2.2.2. Tratament cu hepatoprotectori Caseta 37. Medicamente cu efect hepatoprotectiv, antifibrotic, antioxidant Actualmente, n practica medical pentru pacienii cu patologie hepatic se folosesc mai mult de 600 de preparate medicamentoase, majoritatea fiind, cu regret, ineficiente. Uneori medicamentele fitoterapeutice i homeopatice conin alcool, fie i n doze minimale, ceea ce poate fi duntor pentru pacientul cu hepatit cronic. n caz de hepatit cronic viral B, cu o activitate de divers grad a procesului inflamator n ficat, se recomand pentoxifilina i silimarina, care au efect dovedit antifibrotic i hepatoprotector. n caz de HCV B cu sindrom de colestaz, se recomand tratament cu acid ursodeoxicolic, 5-15 mg/kg mas corp, timp de 2-3 luni i mai mult, sau/i tratament cu ademetionin, 400-1600 mg/zi. n terapia HCV B este utilizat preparatul autohton BioR, remediu cu efect hepatoprotector, antioxidant, membranostabilizator, precum i imunomodulator. Pacovirina, medicament cu efect hepatoprotector i antiviral, de asemenea se recomand n HCV B. Din categoria antioxidanilor sunt utilizate vitaminele: tocoferol (E), retinol (A) i acidul ascorbic (C). Vitaminoterapia (vitaminele din grupul B, acid nicotinic, acid folic) se recomand atunci cnd se constat asocierea HCV C cu intoxicaii cronice alcoolice sau cu sindrom de malabsorbie de diferit genez. Timozin alfa 1- preparat imunomodulator, care poate fi binevenit n terapia hepatitei virale B.

C.2.4.7. Supravegherea pacienilor


Bolnavii cu HCV B necesit un control medical activ n diagnosticarea precoce, tratamentul adecvat i prevenirea complicaiilor HC (ciroza hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Tabelul 24. Supravegherea pacienilor cu HCV B de ctre medicul de familie Intervenii i proceduri diagnostice Obligatoriu Control la medic de familie Hemoleucogram, trombocite L, S Bilirubin Albumin, protrombin lfa-fetoprotein USG organelor abdominale ECG, microradiografie a cutiei toracice, analiz general a urinei Recomandabil AgHBs, anti-HBc i anti-HBs, Ag HBe, anti- HBe 60 Colesterol, uree, glucoz seric Fosfataz alcalin, GGTP Concretizarea diagnozei Precizarea funciei hepatice, diagnosticarea 2 ori/an 2 ori/an 2 ori/an O dat/an O dat/an O dat/an O dat/an O dat/an Indicaii Frecvena

La toi bolnavii cu HCV B

O dat/an O dat/an

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Protein total i fraciile ei FEGDS

complicaiilor Screening-ul complicaiilor i depistarea patologiei concomitente

O dat/an

Tabelul 25. Supravegherea pacienilor cu HCV B de ctre medicul specialist Intervenii i proceduri diagnostice Obligatoriu Control la gastroenterolog, hepatolog Indicaii Frecvena 2 ori/an Evidena evoluiei bolii Hemoleucograma, trombocite L, S, bilirubina, protrombina, albumina, GGTP, fosfataza alcalin, colesterol total Evaluarea gradului de activitate i screening-ul complicaiilor La 24 sptmni de la iniierea tratamentului antiviral, n finalul tratamentului, i peste 24 sptmni dup sistarea tratamentului antiviral 2 ori/an 2 ori/an 1-2 ori/an Screening-ul complicaiilor i depistarea patologiei concomitente ECG, microradiografia cutiei toracice, analiza general a urinei, urea, colesterol, glucoz Recomandabil Depistarea posibilei asocieri ntre Markeri virali: HCV B i infecia cu VHC, VHD, anti-VHC, anti-HDV Ac anti-VHS tip 1,2 IgG i IgM, anti- VHS, tipurile1, 2, VCM VCM 1-2 ori/an 2 ori/an 2 ori/an

ADN VHB, test cantitativ, metoda PCR, Ghidarea calitativ a tratamentului n regim real-time antiviral, de asemeni, aprecierea rspunsului viral n finalul tratamentului, i rspunsul virusologic susinut (SVR) peste 24 sptmni dup sistarea tratamentului.

-fetoproteina (pentru screening-ul cancerului hepatic primar) USG organelor abdominale FEGDS sau R-scopia esofagului i a stomacului

screening-ul cancerului hepatic primar Evaluarea evoluiei bolii

Dup indicaii

61

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Pentru excluderea hemocromatozei Ceruloplasmina, Cu seric i urinar Pentru excluderea bolii Wilson T i B limfocite, IgA, IgM, IgG, CIC Aprecierea statusului imun umoral i celular Marcherii indirecti de fibroz hepatica: Evaluarea diagnozei i tacticii de procolagen I, III; apolipoproteina A2, tratament IL-1, IL-10, TNF etc. USG Doppler a sistemului portal Evaluarea prezenei hipertensiunei portale. Scintigrama hepatosplenic cu Diagnostic diferenial al 99 izotopii de Tc hepatomegaliei i al splenomegaliei. Screening-ul complicaiilor Tomografia computerizat Rezonana magnetic nuclear Precizarea diagnozei incetre Screening-ul complicaiilor

Autoanticorpi: ANA, AMA, antiSMA, anti-LKM, anti tireoglobulin, antiperoxidaz etc. Crioglobuline Fe seric, transferina, feritina

Determinarea manifestrilor autoimune i extrahepatice

O dat/an Dup indicaii

Dup indicaii

C.2.6. Complicaiile (subiectul protocoalelor separate) C.2.6. Complica iile (subiectul protocoalelor separate)
Caseta 38. Complicaiile HCV B Ciroza hepatic cu complicaiile sale Carcinom hepatocelular

D. RESURSELE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI


Personal: medic de familie asistenta medical de familie laborant Dispozitive medicale: tonometru, fonendoscop, electrocardiograf, centimetru, cntar, acces pentru USG abdominal, acces pentru FGDS, laborator clinic i biochimic standard pentru determinarea: analiza general a sngelui, trombocite, analiza general a urinei, glucoza, colesterolul, timpul de protrombina, bilirubina i fraciile ei, ALT, AST; acces pentru analize virusologice: AgHBs, anti-HBc, anti-VHC, antiVHD. Medicamente: Hepatoprotectoare: silimarina, acid ursodeoxicolic, fosfolipidele eseniale etc. Antioxidante: acid ascorbic, retinol, tocoferol acetat etc. Antifibrozante: pentoxifilina Aminoacizi (per os): aspartat de arginin, ademetionin

D.1. Instituiile de asisten medical primar

62

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Vitamine: tiamina, piridoxina, cianocobalamina, acid folic etc. Personal: medic gastroenterolog certificat, medic infecionist certificat, medic chirurg/gastrochirurg, medic specialist n diagnostic funcional, radiolog, medic laborant, asistente medicale Dispozitive medicale: tonometru, fonendoscop, electrocardiograf, centimetru, cntar, aparat pentru USG abdominal, fibrogastroduodenoscop, cabinet radiologic, laborator clinic i biochimic pentru determinarea: analiza general a D.2. sngelui, trombocite, reticulocite, analiza general a urinei, glucoza, Instituiile/seciile de timpul de protrombina, bilirubina i fraciile ei, ALT, AST, GGTP, asisten medical fosfataza alcalin, proteina total i fraciile ei, albumina, K,Na, Fe seric, specializat de transferina, urea, creatinina, fibrinogenul, lipidograma: HDLC, LDLC, trigliceride, fosfolipide, -fetoproteina; ambulatoriu laborator imunologic: pentru determinarea markerilor virali ai hepatitelor B, C i D; a markerilor bolilor hepatice autoimune: ANA, AMA, SMA, anti-LKM etc.; acces pentru efectuarea examinrilor: USG-Doppler, TC, RMN, scintigrafia hepatosplenic, ADN VHB, ARN VHC, ARN VHD prin PCR. Medicamente: Hepatoprotectoare: silimarina, acid ursodezoxicolic, fosfolipidele eseniale etc. Antioxidante: acid ascorbic, retinol, tocoferol etc. Antifibrozante: pentoxifilina Aminoacizi (per os): aspartat de arginina, ademetionona Vitamine: tiamin, piridoxin, cianocobalamin, acid folic etc. Personal: D.3. Instituiile de medic internist medic specialist n diagnostic funcional asisten medical spitaliceasc: secii medic specialist n ultrasonografie i endoscopie de terapie i secii de medic-imagist asistente medicale boli infecioase ale acces la consultaii calificate: gastrolog/hepatolog, infecionist, neurolog, spitalelor raionale, nefrolog, endocrinolog, chirurg/gastrochirurg. municipale Dispozitive medicale: aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i procedurilor: tonometru, fonendoscop, electrocardiograf, centimetru, cntar, aparat pentru USG abdominal, fibrogastroduodenoscop, cabinet radiologic, laborator clinic i biochimic pentru determinarea: analiza general a sngelui, trombocite, reticulocite, analiza general a urinei, glucoza, timpul de protrombina, bilirubina i fraciile ei, ALT, AST, GGTP, 63

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

fosfataza alcalin, proteina total i fraciile ei, albumina, K,Na, Fe seric, transferina, urea, creatinina, fibrinogenul, lipidograma: HDLC, LDLC, trigliceride, fosfolipide, -fetoproteina; laborator imunologic: pentru determinarea markerilor virali ai hepatitelor B, C i D; a markerilor bolilor hepatice autoimune: ANA, AMA, SMA, anti-LKM etc.; acces pentru efectuarea examinrilor: USG-Doppler, TC, RMN, scintigrafia hepatosplenic, ADN VHB, ARN VHC, ARN VHD prin PCR. Medicamente: Enumerate pentru tratament la nivel de instituii consultativ diagnostice preponderent pentru introducere parenteral; Aminoacizi: arginina, aminoplasmal hepa 10%, ademetionina. Soluii de electrolii i coloide: K, Na, dextran-70 etc.; Personal: D.4. Instituiile de medic gastrolog/hepatolog medic specialist n diagnostic funcional asisten medical spitaliceasc: secii medic specialist n ultrasonografie i endoscopie medic-imagist de gastrologie/hepatolo asistente medicale acces la consultaii calificate: neurolog, nefrolog, endocrinolog, gie ale spitalelor chirurg/gastrochirurg. municipale i Dispozitive medicale: aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i republicane; Spitalul procedurilor: Clinic Republican de tonometru, fonendoscop, electrocardiograf, centimetru, cntar, Boli Contagioase aparat pentru USG abdominal, fibrogastroduodenoscop, Toma Ciorb cabinet radiologic, laborator clinic i biochimic pentru determinarea: analiza general a sngelui, trombocite, reticulocite, analiza general a urinei, glucoza, timpul de protrombina, INR, bilirubina i fraciile ei, ALT, AST, GGTP, fosfataza alcalin, proteina total i fraciile ei, albumina, K,Na, Fe seric, transferina, urea, creatinina, fibrinogenul, lipidograma: HDLC, LDLC, trigliceride, fosfolipide, -fetoproteina; endoscopie cu ligaturarea sau sclerozarea varicelor esofagiene; laparoscopie colangiografie endoscopic retrograd angiografie puncie-biopsie hepatic tomografie spiralat laborator de urgen laborator virusologic (determinarea cantitativ a ADN VHB, ARN VHC, ARN VHD i virusurilor hepatotropi) laborator bacteriologic Medicamente: Enumerate pentru tratament la nivel de instituiile consultativ diagnostice preponderent pentru introducere parenteral; Antivirale: interferonii recombinani alfa 2A i alfa 2B, interferonii pegilai alfa 2A i alfa 2B, lamivudina, Adefovir, Entecavir, Telbivudina; Aminoacizi: aspartat de arginina, aminoplasmal hepa 10%, 64

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

ademetionina, aspartat de ornitina; Soluii de electrolii i coloide: K, Na, dextran 70 etc.

65

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI


No 1. Metoda de calcul a indicatorului Numrtor Numitor Numrul total de pacieni Numrul pacienilor cu HCV A intensifica 1.1. Proporia pacienilor cu cu HCV B care se afl la B msurile HCV B supravegherea medicului crora, n mod documentat, li profilactice n crora pe parcursul unui an, de familie pe parcursul s-a oferit informaie (discuii, domeniul n mod documentat, li s-a ghidul pacientului etc.) privind ultimului an prevenirii oferit informaie (discuii, factorii de risc al progresrii progresrii ghidul pacientului etc.) bolii hepatice de ctre medicul rapide a HCV privind factorii de risc al de familie pe parcursul B i progresrii bolii hepatice de ultimului an x 100 transformrii ctre medicul de familie n CH Numrul pacienilor spitalizai Numrul total al pacienilor 1.2. Proporia pacienilor cu HCV care au primit cu HCV B crora, n mod spitalizai cu HCV B crora tratament n staionar documentat, li s-a oferit pe parcursul unui an, n mod parcursul ultimului an informaie (discuii, ghidul documentat, li s-a oferit pacientului etc.) privind informaie (discuii, ghidul factorii de risc al progresrii pacientului etc.) privind bolii hepatice de ctre medicul factorii de risc al progresrii din staionar pe parcursul bolii hepatice de ctre ultimului an x 100 medicul din staionar Numrul total de pacieni Numrul de pacieni cu HCV 2.1 Proporia pacienilor cu A ameliora cu HCV B (cu sau fr B care nu au dezvoltat HCV B care nu au dezvoltat depistarea complicaii) care se afl la complicaii pe parcursul unui complicaii pe parcursul HCV B fr supravegherea medicului ultimului an x 100 an complicaii de familie pe parcursul ultimului an Numrul total de Numrul pacienilor cu HCV A spori 3.1. Proporia pacienilor cu B fr complicaii examinai i pacienilor cu HCV B fr calitatea HCV B fr complicaii tratai conform recomandrilor complicaii care se afl la examinrii i examinai i tratai conform supravegherea medicului tratamentului recomandrilor PCN HCV B PCN HCV B la aduli n de familie pe parcursul condiii de ambulatoriu pe pacienilor cu la aduli n condiii de ultimului an HCV B fr ambulatoriu pe parcursul unui parcursul ultimului an x 100 complicaii an Numrul total de pacieni Numrul pacienilor cu HCV 3.2. Proporia pacienilor cu B fr complicaii examinai i cu HCV B fr complicaii HCV B fr complicaii tratai conform recomandrilor care au primit tratament n examinai i tratai conform staionar parcursul recomandrilor PCN HCV B PCN HCV B la adult n ultimului an staionar pe parcursul la adult n staionar pe ultimului an x 100 parcursul unui an Numrul total al pacienilor Numrul pacienilor cu HCV A reduce 4.1 Proporia pacienilor cu cu diagnosticul de HCV B B supravegheai de ctre ponderea HCV B supravegheai de care se afl la medicul de familie conform complicaiilor ctre medicul de familie recomandrilor PCN HCV B supravegherea medicului la pacienii cu conform recomandrilor de familie pe parcursul compensat la aduli pe infecie cronic PCN HCV B la aduli pe ultimului an parcursul ultimului an x 100 cu VHB parcursul unui an Numrul total al pacienilor Numrul pacienilor cu HCV 4.2 Proporia pacienilor cu B care au dezvoltat complicaii cu HCV B care se afl la HCV B care au dezvoltat supravegherea medicului complicaii pe parcursul unui pe parcursul ultimului an x de familie pe parcursul 100 an ultimului an Scopul Indicatorul

2.

3.

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

ANEXE
Anexa 1. Principiile alimentaiei raionale
Folosii o alimentaie variat, incluznd, n primul rnd, produsele de origine vegetal i nu animalier. Consumai pine, produs din cereale, paste finoase, orez sau cartofi de cteva ori n zi. Tindei spre o varietate ct mai larg de fructe i de legume, consumate preponderent n stare proaspt (cel puin 400 g exceptnd cartofii). Meninei-v greutatea corporal n limitele recomandate (indicele masei corporale de la 20 la 25), inclusiv prin aplicarea efortului fizic adecvat n fiecare zi. Indicele masei corporale (IMC) se calculeaz dup urmtoarea formul: IMC = masa corporal (kg) / talia2 (m). inei sub control consumul de grsimi, care s nu depeasc 30% din totalul calorajului ingerat, substituind maximal grsimile de origine animal cu cele de origine vegetal sau cu margarine fine. nlocuii carnea gras i derivatele ei cu fasole, leguminoase (mazre, nut, linte, soia), pete, carne de pasre sau carne slab. Preferai lapte i produsele lactate (chefir, brnz, lapte btut, iaurt, lapte acru, telemea) degresate i nesrate. Selectai pentru uz curent produsele care conin cantiti mici de zahr, reducei consumul de zahr rafinat, prin limitarea dulciurilor i a buturilor rcoritoare. Reducei consumul de sare sub 6 g/zi (o linguri care include i sarea din pine i din produsele conservate cu sare). Ingestia de alcool (n cazul n care nu sunt indicaii pentru excludere) nu trebuie s depeasc 50 ml alcool (t rie de 40%) sau 200-250 ml vin cu 10-12% alcool sau 500 ml bere cu 5% alcool (n medie 0,5 g/kg de etanol). Preparai alimente prin metode securizate i igienice. Reducerea cantitilor de grsimi folosite se obine dac bucatele se prepar n baie de aburi, prin fierbere, la cuptor.

67

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2008

Anexa 2. Ghidul pacientului cu HCV B


GHIDUL PACIENTULUI CU HEPATIT CRONIC VIRAL B Ficatul este cel mai mare organ din corpul omenesc, este situat n cadranul superior pe dreapta a abdomenului, este acoperit de coaste. Cntrete 1500 g, ceea ce nseamn 1/50 parte din masa corpului. Anatomic este format din 2 lobi: lobul stng i lobul drept, dreptul este de aproximativ 6 ori mai mare dect stngul. Ficatul este un organ foarte important pentru via, ndeplinete rolul de filtru pentru organismul uman. REINEI funciile ficatului: Sintetizeaz proteinele, factorii de coagulare ai sngelui, hemoglobina, componentele sistemului imun. Particip n metabolizarea grsimilor, glucidelor, proteinelor, apei i vitaminelor. Particip la buna funcionare a sistemului endocrin (particip n metabolismul hormonilor). Formarea i eliminarea bilei, fr care nu se poate efectua digestia alimentelor. Acumularea i pstrarea diverilor compui necesari pentru organismul uman: glicogenul (rezerva de glucoz a organismului), grsimi, microelemente. Detoxifierea diverilor compui care ptrund n organism din mediul nconjurtor (inclusiv a medicamentelor). Ce este hepatita cronic? Hepatita cronic se definete ca o boal inflamatoare a ficatului, cu persistena semnelor clinice i biochimice mai mult de ase luni. Cauzele hepatitei cronice: Cel mai frecvent hepatita cronic se dezvolt n urma aciunii ndelungate a viru ilor hepatici (B,C, D), alcoolului, medicamentelor (din diverse grupe farmacologice), precum i unor mecanisme autoimune. Uneori cauza hepatitei cronice nu poate fi depistat , i atunci hepatita cronic este numit neclasificabil ca viral sau autoimun. Ce este Hepatita cronic viral B? Hepatita cronic B este o boal inflamatoare a ficatului determinat de virusul hepatic B, cu durat de mai mult de 6 luni, cu potenial de progresie spre ciroz hepatic. Virusul hepatic B odat ptruns n celula hepatic, se nmulete, iar antigenele sale se exprim la suprafaa membranei celulei hepatice, care ulterior sunt recunoscute de celulele imune ale organismului i dezvolt un rspuns imun mediat celular. Cile de transmitere a infeciei cu VHB sunt: parenteral (prin administrarea intravenoas a medicamentelor i drogurilor cu utilaj medical nesteril, prin tatuaje, piersing, acupunctur , prin manopere chirurgicale, stomatologice, n caz de transplant de organe i esuturi), sexual (contacte sexuale neprotejate, homosexuali), perinatal (de la mam infectat cu VHB la nou-nscut), Care sunt semnele hepatitei cronice? n marea majoritate a cazurilor hepatita cronic, o lung perioad de timp poate decurge fr careva manifestri clinice. Doar n 20-30% de cazuri pacienii pot prezenta careva semne. Ce plngeri poate avea un bolnav cu hepatita cronic?: Obosete repede Slbete (scade n greutate) Subfebrilitate Scderea capacitii de munc Scderea apetitului i disconfort n abdomen (balonare, se satur repede n timpul mesei) Icter (nglbenirea pielii, ochilor) 68

Protocol clinic naional Hepatita cronic viral B la aduli, Chiinu 2012

Scaunul devine deschis la culoare sau alb, urina ntunecat. Dureri musculare Dureri n articulaii Erupii cutanate, alergii

Complicaiile hepatitei cronice virale B sunt: - ciroza hepatic care se dezvolt la fiecare al 5-lea (15-20%) bolnav cu hepatit cronic B - cancerul hepatocelular, reprezint cea mai sever complicaie ale infeciei cu virusul B i riscul apariiei este de 200 de ori mai mare la persoanele cu AgHBs (care mai este cunoscut ca antigenul australian) prezent fa de cei neinfectai. Care sunt msurile de prevenire a hepatitei cronice viale B? Vaccinarea se recomand persoanelor cu risc sporit pentru infecia VHB: persoanele, care administreaz medicamente i droguri injectabile; recipienii de snge i organe (transfuzii repetate de snge, hemofilie, transplant de organe; lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge infectat; persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic tatuaje, piersing, acupunctura; persoanele care se afl n nchisori i copiii din case internat. n prezent se recomand administrarea vaccinului n 3 doze (prima doz, a doua doz la 1 lun, i a treia doz la 6 luni) , ce duce la apariia nivelului de anti-HBs mai mult de 10 mln. UI/ml la aproximativ 95 % de persoane vaccinate. Se administreaz i/m n deltoid. Durata imunitii induse n urma vaccinrii este >15 ani. Msurile pentru ncetinirea progresrii hepatitei cronice: o evitarea folosirii alcoolului; o evitarea folosirii medicamentelor fr prescripia medicului; o vaccinarea contra hepatitei A. Msuri pentru reducerea riscului transmiterii infeciei cu virusul hepatic B altor persoane: o nu donai snge, organe, esuturi, lichid seminal; o nu folosii periue de dini, lame de brbierit sau alte articole personale, care ar putea avea snge pe ele; o bandajai leziunele de pe piele; o discutai cu partenerii sexuali despre riscul transmiterii infeciei VHBVHB prin contact sexual, folosii condoamele. Concluzie Hepatita cronic viral B nu este o maladie letal, ea poate fi i trebuie tratat. Pacienii cu hepatic cronic B trebuie s fie sub control medical permanent. Alegerea schemei optimale de tratament pentru fiecare pacient o poate face doar medicul specialist. S-a demonstrat, c alcoolul contribuie la progresarea hepatitei, de aceea, se interzice folosirea oricrui tip i oricrei cantiti de alcool. Doar n cazul ndeplinirii stricte a cerinelor medicului se poate obine succes n tratamentul pacienilor cu hepatit cronic.

69

BIBLIOGRAFIE
1. American Gastroenterological Association. medical position statement: evaluation of liver chemistry tests. Elsevier, 2003, Volume 123 , Issue 4 , Pages 1364 1366 2. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Burroughs AK. Liver grafts from antihepatitis B core positive donors: a systematic review. J Hepatology. 2010;52:272279. 3. Chronic hepatitis B. AASLD practice guideline. Hepatology, Vol.45, N 2, 2007, p.507-539. 4. Cornberg M, Protzer U, Petersen J, et al. Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus (HBV) infection: the German guidelines for the management of HBV infection. Z. Gastroenterol 2011; 49:871930. 5. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. National Guideline Clearinghouse, 2007, www.guideline.gov 6. Diagnosticul de laborator al hepatitelor virale B, C i D. Instruciuni metodice. Gudumac Valentin i al. Chiinu, 2007, 559 p. 7. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012 vol. 57; 167185. 8. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic Hepatitis B. J Hepatology. 2009;50:227-42. 9. Hatzakis A, Wait S, Bruix J, et al. The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference*. J Viral Hepat. 2011; 18 Suppl 1:1-16. 10. Hepatologie bazat pe dovezi. Ghid practic naional. Sub redacia V-T. Dumbrava, Chiinu, 2005, 334 p. 11. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011;378:7385. 12. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 13. Lok Anna, Brian J. McMahon. Chronic hepatitis B. Update 2009. / AASLD Practice guidelines 2009. 14. Mauss Stefan, Berg Thomas, Rockstroh Juergen, Sarrazin Christoph, Wedemeyer Heiner. Hepatology. 2012. Third edition. 547 p. 15. Medicina intern. Volumul II. Gastroenterologie, hepatologie, reumatologie sub. red. C. Babiuc, V. Dumbrava, Chiinu 2007. 16. Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, Bruno R, Mauss S, Peters L, et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIVinfected adults. HIV Med 2008; 9:8288. 17. Saller, Reinhard 1. Meier, Remy 2. Brignoli, Reto 3. The Use of Silymarin in the Treatment of Liver Diseases. Drugs. 61(14):2035-2063, 2001. 18. Schuppan Detlef; Porov Yury. Hepatic fibrosis: From bench to bedside [Conference Proceedings].J. Gastr. And Hep. Vol. 17 Sup. 3, December 2002, p S300S30. Cohrain Library - www.ovid.com. 19. Spnu C, Iarovoi P, Holban T., Hepatita viral B, Chiinu, 2008, p.67-75 20. Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatology. 2011;54:650659. 21. Wong, S. N., Lok, A. S. F. Treatment of Hepatitis B: Who, When, and How?. Arch Intern Med, 2006, 166: 9-12. 22. World Health Organization. Hepatitis B. Geneva, Switzerland; 2000. 23. Wursthorn K, Jung M, Riva A, Goodman ZD, Lopez P, Bao W, et al. Kinetics of hepatitis B surface antigen decline during 3 years of telbivudine treatment in hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatology 2010;52: 16111620. 24. . . D. . : -, 2010. - 288 . 25. 2008. . . .., , 2006, 180 . 26. : / . .., .. - . : -, 2008. - 704 . ISBN 978-5-9704-0675-5. 27. . : . ., . .,- .: - , , 2007, . 238-272.