TUBERCULOZA MULTIDROGREZISTENT

Termeni i definiii: Rezistena primar (iniial) a tulpinilor de M. tuberculosis detectat la pacienii care nu au primit niciodat vreun tratament antituberculos i care s-au infectat cu bacili chimiorezisteni. Rezistena dobndit (secundar) a tulpinilor de M. tuberculosis detectat la pacienii care au primit cel puin o lun tratament antituberculos. Monorezistena - rezistena la un singur medicament. Polirezistena - rezistena la 2 sau mai multe medicamente (excluznd combinaia HIN+RMP). Multidrog rezistena (Multidrug resistence MDR) - tip specific de polirezisten, definit ca rezistena tulpinilor la drogurile majore HIN i RMP, nsoit sau nu de rezisten la alte medicamente. Chimiorezistena extins (XDR) - cel puin rezistena la HIN i RMP, la care se adaug rezistena la oricare dintre fluorochinolone i la cel puin unul dintre urmtoarele droguri injectabile folosite n tratamentul TB: capreomicina, kanamicina i amikacina. Recent a fost propus i intrat n uz termenul de XXDR-TB (extremely extensive drug resistance) pentru cazurile cu rezisten la toate drogurile de linia I i a II-a .

DATE EPIDEMIOLOGICE n primul Raport Global privind chimiorezistena, OMS definea zone fierbini teritorii cu prevalena MDR mai mare de 3% la cazurile noi (ca valoare prag a incidenei crescute pentru MDR). La momentul respectiv, OMS a identificat 22 de ri n care anchetele naionale privind chimiorezistena au artat o prevalen mai mare de 3% la cazurile noi. 78% din cazuri se nregistrau n Europa de Est, Asia de Sud-Est i zona de Vest a Pacificului. Cele mai mari rate ale prevalenei se nregistrau n rile din fosta Uniune Sovietic i China. Raportul OMS din 2009 menioneaza pentru anul 2007 existena a aproximativ 500 000 cazuri de MDR TB n lume, o mare parte dintre acestea concentrndu-se n Asia (India 131 000 cazuri). n acelai raport sunt consemnate 55 de ri care aveau cazuri de XDR TB. Ultimul raport al OMS oficializat in 2010 Global Report on Surveillance and Response prezint date din 114 ri. Se estimeaz c jumtate din cazuri sunt raportate n China i India. n Africa se estimeaz existena a 69 000 cazuri. Acelai raport semnaleaz extinderea epidemiei HIV i in rile care au fcut parte din fosta Uniune Sovietic (Estonia, Letonia, Republica Moldova), fapt ce a facilitat creterea numrului de cazuri MDR TB n rndul coinfectailor. OMS a semnalat pentru prima dat existena tulpinilor de XDR-TB la 01.09.2006 n Africa de Sud (provincia KawaZulu-Natal) epicentrul epidemiei HIV/SIDA din Africa de

Sud, unde din 544 pacieni cu TB 221 aveau forme cu MDR TB, iar din acetia 53 XDRTB ( 44 fiind HIV+). n Figura 1 este prezentat prevalena cazurilor MDR TB pe plan mondial la nivelul anului 2008. Figura.1: Prevalena cazurilor de MDR TB printre cazurile noi de tuberculoz i trile care au raportat cel puin un caz de XDR TB pn n decembrie 2008

( Sursa: The New England Journal of Medicine iunie 2009)

CHIMIOREZISTENA IN ROMNIA Apariia tuberculozei rezistente la drogurile utilizate n tratamentul clasic (droguri de prima linie) i n special a tuberculozei multidrogrezistente a devenit o problem de sntate public n multe ri i un obstacol efectiv n controlul global al TB. n Romnia sensibilitatea micobacteriilor la medicamente a fost monitorizat din 1965, cnd a fost efectuat prima anchet naional privind chimiorezistena. O evaluare facut n 2005 de Surveillance of Drug Resistance in Tuberculosis a indicat o rat a MDR TB de 2,8 % la CN i 11,6 % la recidive. Prevalena MDR la cazurile cronice a fost estimat la aproximativ 30%. Aceste valori se situau sub nivelul altor ri din Europa de Est i rile fostei Uniuni Sovietice (pt. cazurile noi -Federaia Rus -15,5%; Kazahstan-28%; Rep. Moldova18,8%; Lituania-20%; Bulgaria-5,7%)

Monitorizarea fenomenului de chimiorezisten a cunoscut dup anul 2000 un progres evident att pe plan logistic ct i al performanelor de ordin profesional al personalului din cadrul laboratoarelor de bacteriologie BK. Aceasta a determinat o cretere a fiabilitii datelor raportate de ctre Romnia la OMS (Figura 2).

Figura 2: Numrul de cazuri MDR TB nregistrate n Romnia 2003- 2009

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

790 585 334 245 211 2004 399

847

772

737 463 175 99 2007

742 480

668

260 174 151 2003

411 262 207 100 2006

146 2005

158 104 2008 2009

TOTAL

Cazuri noi

Recidive

Alte retratamente
(Sursa: Serviciul de supraveghere epidemiologica al PNCT)

CAUZE ALE APARIIEI MDR Numr insuficient de medicamente asociate: prescrierea a 2-3 medicamente n faza iniial la bolnavi mari eliminatori de bacili ( cu rezisten la HIN, mult mai rar la RMP) Nerespectarea regimurilor standard Asocieri, posologie sau durat inadecvate ale tratamentului Adaugarea unui singur medicament nou n caz de eec i repetarea aceleiai erori la un nou eec (monoterapie seriala) Dificulti n aprovizionarea cu medicamente (problemne financiare, probleme de organizare) ntreruperi frecvente ale tratamentului Utilizarea de medicamente fr certificarea biodisponibilitii Administrarea intermitent a tratamentului la cazurile de MDR Autoadministrarea tratamentului

Se cunoate c activitatea in vivo a medicamentelor anti-TB este dependent de: proprietile farmacologice ale medicamentelor (absorbie, distribuie, eliminare, biodisponibilitate), locul de aciune (intra- i extracelular), pH, ritmul de multiplicare a germenilor expui aciunii lor. HIN, RMP, EMB, PZM au o aciune intra- i extracelular, n timp ce SM acioneaz exclusiv extracelular. HIN si RMP manifest indiferen fa de pH-ul mediului , n timp ce SM acioneaz numai n mediu alcalin , iar PZM numai n mediu acid. n leziunile tuberculoase active se afl simultan: germeni n multiplicare exponenial, germeni cu multiplicare lent, germeni cu multiplicare ocazional (intermitent) i germeni dormani. Efectul bactericid al medicamentelor antituberculoase se rasfrnge asupra germenilor aflai n multiplicare rapid. Cea mai intens bactericidie este realizat de HIN, urmat de RMP, n timp ce SM (ca i celelalte aminoglicozide), EMB i PZM exercit un efect bactericid modest. Efectul sterilizant semnific aciunea de nlturare a germenilor cu multiplicare lent, intermitent sau dormani. Este redus la HIN i valoros la RMP (activ n special pe germenii cu multiplicare ocazional) i PZM (activ pe germenii cu multiplicare lent intracelular). SM i EMB au activitate sterilizant nul, rolul lor major fiind prevenirea chimiorezistenei. Chimiorezistena M. tuberculosis la medicamente antituberculoase Apare prin mutaie genic spontan n populaiile slbatice (niciodat expuse la medicamente antituberculoase), cu o frecven variabil de la un medicament la altul: Rifampicin: 10-10 per ciclu replicativ Izoniazid: 10-8 - 10-9 per ciclu replicativ Streptomicin: 10-8 per ciclu replicativ Etambutol: 10-7 per ciclu replicativ). Mecanismele de rezisten la diferite antituberculoase sunt distincte genetic i se produc independent unul de cellalt. Rata asocierii mutaiilor generatoare de rezisten (rezistene multiple) rezult din multiplicarea frecvenelor individuale: rezisten la un singur medicament - 10-7 rezisten dubl - 10-14 rezisten tripl - 10-21, etc. ansa de a gsi n acest mod un numr semnificativ de mutani concomitent rezisteni devine practic nul. Expunerea la o concentraie bactericid dintr-un anumit medicament (monoterapie) determin: scderea numrului de germeni sensibili (S), multiplicarea celor rezisteni (R) n timp se reface numeric populaia bacilar , schimbndu-se ns structura (S R). Selecia mutanilor rezisteni este posibil dac: bacilii sunt n curs de replicare (leziune activ), populaia bacterian este numeroas (mutani mai muli n cifre absolute), expunerea are durata necesar pentru realizarea unei selecii.

n predicia posibilitii de apariie a MDR trebuie avui n vedere urmtorii factori de risc: non-compliana la terapie omisiune a unuia sau mai multor medicamente omisiune a unor doze abandonuri repetate lipsa de educaie a pacientului tratament antituberculos anterior efecte adverse condiii anatomice locale care nu permit realizarea unei concentraii minime inhibitorii intralezionale boli asociate malabsorbie Imunodepresie alcoolism i dependena de droguri boli psihice

DIAGNOSTICUL TUBERCULOZEI MULTIDROG REZISTENTE Urmatoarele categorii de pacieni prezint risc de apariie a MDR TB: Pacienii aflai la primul tratament: -ABG la T0 arat MDR -Eec la primul tratament (microscopie pozitiv in sput dup 4 luni de tratament) Pacieni la retratament: -ABG din cultura de la T0 identifica MDR -Eec la regimul II (sputa pozitiv n microscopie dup 4 luni de tratament) Contacii cazurilor de MDR sau a celor suspeci de MDR Cazurile confirmate de MDR-TB n laboratoare de nivel III Sistemul de supraveghere epidemiologic a tuberculozei sugereaz strategii de identificare a cazurilor de MDR-TB dupa cum urmeaza: -Identificarea grupelor de risc (mentionate anterior); -Testarea sensibilitii la medicamentele de linia I; -Testarea sensibilitii la medicamentele de linia a II-a; Diagnostic bacteriologic: Conform Programului Naional de Control al Tuberculozei, efectuarea ABG se recomand n urmtoarele situaii: -pentru toate tulpinile de M. tuberculosis izolate de la bolnavii la retratament;

-pentru cazurile noi, din culturile pozitive din sputa de la T2, dac microscopia este pozitiv la T4 (eec al primului tratament); -la toate tulpinile izolate dup 3 luni de tratament; -la caz nou contact cu MDR din cultura de la T0 ; n ceea ce privete pacienii MDR, ABG se efectueaz n urmatoarele situaii: -culturi pozitive la T0, T6 i T12 ; -orice cultur pozitiv aprut dup conversia bacteriologic. Medicamente antituberculoase la care se face testarea: Medicamentele de linia I: Izoniazid, Rifampicin, Etambutol, Streptomicin, la care ar fi util testarea sensibilitii tuturor tulpinilor izolate nainte de nceperea tratamentului (cazurile noi de mbolnvire) cu precdere n condiiile unei tendine de cretere a prevalenei MDR n teritoriu. n prezent este obligatorie testarea sensibilitii BK pentru Izoniazid i Rifampicin att la tulpinile izolate de la cazurile noi TB ct i n cazurile care constituie eec terapeutic i recidiv. Medicamentele de linia a II-a: amikacina, kanamicina, cicloserina, etionamida, protionamida, ofloxacina, ciprofloxacina, capreomicin, clofazimina,PAS, claritromicina, n cazul n care s-a dovedit ca exist rezistena tulpinilor la medicamentele eseniale (de linia I).

Tipuri de antibiograme Antibiograma direct Folosete ca inocul produs patologic coninnd o cantitate mare de BAAR, dup decontaminare. Are dezavantajul erorilor de eantionare a inoculului bacterian i a ratei crescute de contaminare. Antibiograma indirect Inoculul bacterian se prepar din cultur. Are avantajul dimensionrii corecte a inoculului bacterian, cu o rat de contaminare nul (cu condiia unei tehnici corecte). Prelungete timpul de aflare a rezultatului cu 3-4 sptmni. Metode standardizate acceptate conform Programului National de Control al Tuberculozei (2007-2011): Pe mediu solid (Lwenstein Jensen) Metoda concentraiilor absolute (Meissner, Germania) ia n consideraie cea mai mic concentraie de substan antituberculoas care inhib creterea sau permite o cretere a mai puin de 20 de colonii din inoculul standardizat. Metoda proporiilor (Canetti, Frana) msoar proporia de bacili rezisteni din totalul bacililor nsmnai, la o concentraie dat de substan antituberculoas. Metoda raportului rezistenelor (Mitchison, Anglia) compar pentru fiecare tulpin i substan antituberculoas CMI (Concentraia minim inhibitorie) cu CMI a tulpinii H37Rv.

Pe mediu lichid Metoda Bactec radiometric; compar creterea din tubul martor (inocul 1%) cu cea din tuburile test (inocul 100%). metoda MB/BacT - monitorizeaz colorimetric multiplicarea micobacteriilor incubate pe medii lichide. n practica laboratoarelor de bacteriologie BK din ara noastr i gsesc utilizarea metoda concentraiilor absolute i metoda proporiilor: Metoda concentraiilor absolute Citirea ABG se face la 21 de zile. Pentru fiecare lot nou de mediu se citete prima dat ABG de control a tulpinii de referin H37Rv care trebuie s prezinte sensibilitate; n caz contrar rezultatele tuturor ABG, pentru medicamentul n cauz, din ntreaga serie, sunt incorecte. Se apreciaz rezistena sau sensibilitatea n funcie de prezena sau absena creterii pe tuburile cu substane antituberculoase comparativ cu tuburile martor. Comunicarea se face numai dac pe tuburile martor sunt cel puin 50 de colonii i nu mai mult de 200 colonii (inocul sub- sau supraetalonat). Coloniile trebuie s fie distincte, numrabile. Interpretarea rezultatelor: SENSIBIL = absena creterii sau mai puin de 20 de colonii pe tuburile cu substane antituberculoase. REZISTENT = cretere pe tubul cu substana antituberculoas a peste 20 de colonii. ANTIBIOGRAM CONTAMINAT = se constat dezvoltarea unor colonii microbiene de contaminare pe tuburile test sau/i pe tuburile martor. NEINTERPRETABIL = pe tuburile martor nu este cretere bacterian sau sunt mai puin de 50 de colonii. Nu este acceptat noiunea de rezisten parial! Metoda proporiilor Prima citire a ABG se face dup 28 de zile de la nsmnare. Se ncepe cu citirea rezultatelor pentru tulpina H37Rv pus n lucru pentru fiecare lot nou de mediu. Interpretarea rezultatelor: SENSIBIL = dac pe tuburile test nu este cretere bacterian. REZISTENT = dac creterea pe tuburile test este mai mare dect 1% din media coloniilor de pe tuburile martor (numrate). Dac pe tuburile test creterea este mai mic dect 1% din media numrului coloniilor de pe tulpinile martor se vor reincuba tuburile corespunztoare tulpinii respective pn la 35 de zile, cnd se face citirea final. Factori de eroare in interpretarea rezultatelor antibiogramei: -Etalonarea inoculului ( inocul standard 1 mg/ml). Inoculul prea marefals rezisten; Inoculul prea mic fals sensibilitate -Vrsta culturii : culturile vechi fals sensibilitate

-Includerea incorect a medicamentelor antituberculoase n mediu (diluii incorect efectuate i nerespecatrea temperaturii de coagulare a mediului strict standardizat) -Utilizarea de medii necorespunztoare ( termen de valabilitate depit sau depozitate necorespunztor). Metode rapide (neutilizate n mod curent; sunt tratate la capitolul Tehnici moderne de diagnostic TB ) Testul luciferazei (Jacobs). Micobacteriile viabile sunt infectate cu bacteriofagi care transport gena luciferazei. Luciferaza interacioneaz n prezena ATP-ului cu luciferina care emite lumin. Germenii rezisteni continu s produc ATP, respectiv lumin. LIPA-Rif TB (Line Probe Assay). Metod bazat pe principiul PCR, permite diagnosticul rapid al rezistenei la RMP, prin compararea ADN-ului tulpinii de testat cu ADN-ul unei tulpini rezistente la RMP. FAST Plaque TB (Biotech, Ipswich, Suffolk, UK). Suspensia bacterian incubat iniial 24 de ore n prezena unor substane antituberculoase este infectat cu fag D29. Fagul se multiplic n celulele viabile i le lizeaz. Se adaug suspensie de M. smegmatis care va fi infectat, rezultnd plci circulare de liz vizibile cu ochiul liber Amplificarea lanurilor de polimeraz PCR-este o tehnic de generare in vitro a numeroase copii ale unui segment specific de ADN pe principiul ahului persan. Identificarea amplificatului PCR utilizat ca int se face cu ajutorul sondelor de hibridizare ADN, un lan oligonucleotidic complementar cu secvena specific. Procesul de hibridizare presupune lipirea sondei de secvena int.

TRATAMENTUL TUBERCULOZEI MULTIDROG REZISTENTE Principiile chimioterapiei antituberculoase la cazurile cu chimiosensibilitate: necesitatea asocierii sistematice a medicamentelor posibilitatea administrrii lor intermitente durata mare a tratamentului - fapt explicat prin: - ritmul lent al replicrii bacililor tuberculozei - intervalul dintre diviziunile celulelor care se multiplic exponenial (timpul de generaie) este in vitro de 15-20 de ore pentru M. tuberculosis - existena n leziunile tuberculoase a dou subpopulaii bacilare: - fraciunea majoritar a bacililor liberi n curs de replicare rapid, cu maxim vulnerabilitate fa de aciunea bactericid a medicamentelor, ce poate fi eliminat n 2-3 luni prin chimioterapie HR+ celelalte antituberculoase eseniale (de linia I); - fraciunea minoritar a bacililor cu replicare lent, intermitent sau nul care constituie o populaie rezidual mult mai puin vulnerabil i n consecin mai greu de eliminat.

. Principii de tratament in cazurile cu chimiorezistenta: Conform cu ABG efectuat ntr-un LNR Asociere de cel puin 3-4 medicamente de linia I i II active ( preferabil 5) Folosirea dozelor maxime Administrarea zilnic pe toata perioada tratamentului sub directa observaie Asocierea tratamentului chirurgical de cte ori este posibil Durata tratamentului-18-24 luni ( 12 luni de la negativarea n culturi) Faza intensiva- durata imprevizibil (pn la negativarea n culturi = 2 culturi negative consecutive la interval de o luna) -tratamentul injectabil continua 6 luni dupa conversie Faza de continuare : 18 luni cu asociere de 4 medicamente orale

Principii generale de tratament Anamneza terapeutic riguroasa a pacienilor privind tratamentele anterioare sau a spectrului de sensibilitate cunoscut al sursei de mbolnvire. Dupa obinerea unei antibiograme extinse se procedeaz la iniierea unui regim adecvat, individualizat, (asocieri, doze, ritm ) i al indicaiilor de monitorizare a evoluiei bolii sub tratament (clinice, bacteriologice i radiologice). Se va ine seama de prevalena rezistenei la drogurile de linia I i a II-a ntlnit n zona respectiv. Regimurile trebuie s conin cel puin 4 droguri cu eficacitate sigur sau nalt probabil. Se poate ncepe tratamentul cu mai multe droguri, n situaiile n care: - nu este cunoscut susceptibilitatea, - eficacitatea unui drog este pus sub semnul ntrebrii, - exist leziuni pulmonare extinse. PZM se poate utiliza pe ntreaga durat a tratamentului datorit efectului su sterilizant potent, n special pe germeni intracelulari i la pH acid. Se poate utiliza la bolnavi cu leziuni extinse, unde teoretic mediul este acid i n consecin i eficacitatea ei maxim. Este recomandabil s se asocieze un aminoglicozid injectabil i Pirazinamida (chiar dac a fost deja folosit) asociaia are o activitate bactericid bun. Pe ct posibil, PZM, EMB i fluorochinolonele se vor administra n priz unic, deoarece nivelurile serice atinse n acest mod sunt cele mai eficace. Tot n priz unic se pot administra i alte droguri de linia a II-a, innd seama de tolerana pacientului. ETM/PTM, CS i PAS-ul se pot diviza. Etionamida se poate administra pe toat durata tratamentului (18- 24 luni) eventual n doze fracionate (250 mg dim. restul 500 mg la 10-12 ore). Dup ce se obine negativarea sputei (de obicei, dup minim 3 luni de administrare a medicamentelor active bactericide).se poate renuna la un medicament sau mai multe, preferabil din cele mai puin active i mai ru tolerate.

 Protionamida este preferat Etionamidei datorit toleranei mai bune. Ciprofloxacina/Ofloxacina se poate administra pe toat durata tratamentului, preferabil n doz unic zilnic. EMB (n funcie de antibiogram) se poate administra pentru protecie fa de selecia mutanilor rezisteni la celelalte droguri. Cicloserina se poate administra pe toat durata tratamentului, nu d rezisten ncruciat cu alte medicamente, fiind util pentru prevenirea rerzistenelor la alte medicamente de rezerv. Se poate administra si n doze fracionate, pe toat durata tratamentului la cei cu toleranta digestiva dificila in condiiile prizei unice. Nu trebuie pstrate ca o rezerv unele medicamente. Administrarea HIN n schem nu ofer nici un avantaj. Teste de chimiosensibilitate fiabile. Aprovizionarea constant cu medicamente de rezerv, astfel nct regimul prescris s fie integral aplicat. Iniierea tratamentului trebuie efectuat n spital, sub direct observare (cel puin pn la negativarea sputei). Indiferent de regimul ales tratamentul trebuie administrat zilnic i sub direct observare.

Erori in tratamentul cazurilor cu chimiorezistenta:

Asocieri de medicamente la care ABG arata rezisten; Asocieri de medicamente din aceeai clas; Doze mai mici dect cele eficiente; Scheme cu administrare intermitent; Adugarea la o schem nou a cte unui singur medicament; Renunarea la medicamente active n cazul apariiei unor reacii adverse minore; Durata scurt a tratamentului; Lipsa DOTS n tratamentul MDR.

Tratamentul empiric se poate iniia pn la obinerea unei ABG fiabile de la LNR. Ori de cte ori se presupune c germenii mai sunt sensibili la medicamentele de linia I, acestea se recomand a fi folosite (EMB, PZM, SM). Cnd nu exist certitudinea c este vorba de MDR-TB, dar exist foarte mare probabilitate, se administreaza medicamente de linia I i a II-a n afara HIN i RMP, urmnd ca n cazul identificrii unei sensibiliti la RMP i/sau HIN s se modifice schema. n cazul eecurilor repetate dup mai multe reluri de tratament cu medicamente de linia I se recomanda apelarea la regimuri empirice care s cuprind cel puin 3 medicamente neutilizate.

Dac pacientul a avut anterior multiple tratamente cu medicamente de linia I i a II-a , se pot utiliza medicamente care nu au fost disponibile pn de curnd n Romnia (capreomicina, PAS) i medicamente ce nu au fost folosite de ctre pacient. Pentru pacienii la care nu se pot ntocmi scheme de tratament cu cel puin 3 medicamente active, se poate avea n vedere i utilizarea claritromicinei sau amoxicilinei cu inhibitori de batalactamaze.

Tratamentul individualizat Se bazeaz pe ABG efectuat pentru medicamentele de linia I i a II-a (H/R/Z/E/S/K/PTM/CS/Q/PAS) ntr-un LNR. Are o faz iniial empiric pn la sosirea ABG de la T0, apoi schema se adapteaz n funcie de rezultatele ABG. n faza intensiv se folosesc 5-7 medicamente considerate a fi eficiente. n faza de continuare se administreaz pe cale oral 3-4 medicamente la care sensibilitatea este pstrat, pe toat durata tratamentului. Schema va cuprinde un medicament injectabil (SM, KM, AK, CM), pentru o perioad de cel puin 6 luni dupa conversia culturii BK. Durata tratamentului va fi de 18 luni dup conversia culturilor.

Rezistene ncruciate
Toate

rifamicinele (rifampicin, rifabutin, rifapenten, rifalazil) au un nalt nivel de rezisten ncruciat. Fluorochinolonele au o rezisten ncruciat variabil; studii efectuate in vitro arat c sensibilitatea la unele fluorochinolone de ultim generaie se pstreaz, n timp ce la chinolonele din primele generaii exist rezisten. Nu toate aminoglicozidele prezint rezisten ncruciat; aceasta este prezent 100% numai ntre KM i AK.

MEDICAMENTE UTILIZATE N TRATAMENTUL MDR TB AMINOGLICOZIDELE I POLIPEPTIDELE

bactericide inhib

sinteza proteinelor prin fixarea de unitatea 30 s ribozonal rezisten ncruciat KM (AK) Rezisten ncruciat KM CM ? substituia n scheme se face in conformitate cu rezultatul ABG i n ordine cresctoare a eficacitii: SM KM (AK) CM (VM) doza uzual: 1.000 mg/zi Reacii adverse majore: -Tulburri vestibulare sau auditive afectarea perechii a VIII-a de nervi cranieni.

-Sindrom vestibular labirintita acut (grea, vrsturi, cefalee, vertij, nistagmus). Dup 1-2 saptamni se cronicizeaz (cu ataxie). Deficitul este permanent, riscul crete cu doza si vrsta. -Afectare auditiv acufene, tinitus, scderea acuitii auditive, uneori ireversibil. -Nefrotoxicitate nefrite tubulare, rare, la vrstnici. -Accidental oc anafilactic (testare iniial). Reacii adverse minore: -Parestezii periorale Contraindicate la pacienii cu miastenia gravis.

FLUOROQUINOLONELE
bactericide inhib

subunitatea A a ADN-gyrazei (replicarea cromozomial) s-a dovedit rezistena ncruciat complet CFX / OFX, nedemonstrata deocamdat n cazul fluoroquinolonelor de nou generaie. Conform recomandrilor Treatment of Tuberculosis Guideline fourth edition WHO, Ciprofloxacina nu mai este recomandat n tratamentul tuberculozei, ca urmare a utilizrii pe scar larg n tramentul infeciilor nonTB a antibioticului. Ordinea crescatoare a eficacitii CFX < OFX < LFX < MFX = GFX doza zilnica uzual: CFX 1.000-1.500 mg OFX 800 mg LFX 500 mg MFX 400 mg GFX Reacii adverse majore: Nu s-au descris Reacii adverse minore: Toleran digestiv dificil, grea, vrsturi, diaree; Vertij, cefalee, insomnie; fotofobie,diplopie; Rush, fotosensibilitate; Artralgii, tendinite; Extrem de rar convulsii. ETIONAMIDA / PROTIONAMIDA
derivat slab

de acid isonicotinic bactericid / bacteriostatic blocheaz sinteza acizilor mycolici rezisten ncruciat complet ETM / PTM rezisten ncruciat parial cu THZ

doza

uzual: 750 mg (la pacientii cu intoleran digestiv se poate fraciona doza zilnic: 250 mg dim. restul 500 mg la 10-12 ore)
Reacii

adverse majore: Nu s-au descris Reacii adverse minore: -Toleran digestiv dificil, grea, vrsturi, gust metalic, -Hepatotoxicitate cu creterea temporar a transaminazelor; foarte rar hepatita acuta toxic, -Reacii psihotice (depresii, halucinaii)-mai rar decat CS; Polinevrite, convulsii, -Hipoglicemia- la diabetici, -Ginecomastie, erupii cutanate, -Hipotiroidie.

CICLOSERINA / TERIZIDONA analog de D-alanin bacteriostatic inhib sinteza peretelui celular fr rezisten ncruciat cunoscut doza uzual: 750 mg; Se poate administra si n doze fracionate; Reacii adverse majore: Efecte neuropsihice (toxicitate SNC), cefalee, iritabilitate, anxietate, depresii, comaruri, convulsii, diverse manii, tendina la suicid) Recomandare: asociere preventiva cu sedative anticonvulsivante, piridoxin. Reacii adverse minore: Nevrit periferic, rush cutanat, cefalee, vertij, fotosensibilitate.

PAS derivat de acid salicilic bacteriostatic interfer metabolismul acidului folic fr rezisten ncruciat cunoscut doza uzual: 8-12.000 mg reacii adverse: -intoleran gastrointestinal (anorexie, diaree) -hepatotoxicitate (rar) -hipotiroidism (reversibil) -hipopotasemie -hipersensibilitate cutanata

RIFAMICINE (RIFABUTIN, RIFAPENTIN, RIFALAZIL) efect bactericid derivai semisintetici de rifamycina S inhib ARN polimeraza ADN dependent la nivelul nucleului mycobacterian utilizate frecvent in tratamentul pacienilor HIV pozitivi, n special cei aflai n tratament cu HAART utilizarea lor n tratamentul cazurilor cu multidrog rezistent poate avea justificare ntr-un numar limitat de cazuri la care nu exist rezisten ncruciat la Rifampicina doza zilnica uzual: 300 mg; Se poate administra fracionat n doua doze, iar pentru cazurile cu insuficien renal sever ( Clearence la creatinina < 30ml/min se reduce doza la jumatate) Reacii adverse majore o Reacii de hipersensibilizare (bronhospasm, colaps, oc) o Purpura trombocitopenic, cu erupii peteiale o Anemie hemolitic acut o Insuficiena renal acut (prin nefrit interstiial de hipersensibilizare sau necroz tubular acut). Se oprete administrarea RFB i se instituie hemodializa. Reacii adverse minore: Icter non-hepatic (la alcoolici sau la cei cu tare hepatice asociate) dup 2-3 saptamni poate apare subicter sau icter, fr alterarea probelor hepatice. ntreruperea administrrii duce la dispariia coloraiei icterice. Disconfort digestiv inapeten, grea, vrsturi Hepatotoxicitate - Risc crescut la pacienii cu HIV+ i hepatita C. Tulburri menstruale oligomenoree, amenoree. Pigmentare alb-galbuie a pielii. Uveita acut (necesit administrea de steroizi topici i midriatice) La pacienii HIV+ : poliartralgii/artrite, colorare n galben a secreiilor, urinii.

Tabel 1: CLASELE DE TUBERCULOSTATICE UTILIZATE N TRATAMENTUL FORMELOR REZISTENTE conform Treatment of tuberculosis- Guidelines, Fourth edition WHO

Grupul 1 (linia I): Grupul 2 (injectabile): Grupul 3 (fluoroquinolone): Grupul 4 (bacteriostatice): Grupul 5 (neomologate):

PZM, EMB, derivai de rifamycina S (alii dect RMP) K(AK), CM(VM), SM OFX, LFX, MFX PAS , CS(TRD), ETM(PTM), CFZ, LZD, AMX/CLV, THZ, IPM/CLN , H, CLR

Grupul 1 Ageni de prim linie: pirazinamida (Z) etambutolul (E) rifabutina (Rf) Cei mai eficieni ageni n schema de linia a II a i bine tolerai. Dac un medicament din grupul 1 a fost utilizat ntr-un tratament anterior euat , eficacitatea sa poate fi discutabil, chiar dac ABG indic sensibilitate. Noile Rifamicine (ex. Rifabutin) au o foarte mare susceptibilitate de rezisten ncruciat cu Rifampicina. Grupul 2 Ageni injectabili kanamicina (Km) amikacina (Am) capreomycina (Cm) streptomicina (S) Toi pacienii cu chimiorezistene trebuie s primeasc n schem un medicament din grupul 2, dac sensibilitatea este presupus sau mai ales dovedit. Dintre aminoglicozide kanamicina/ amikacina constituie prima alegere, avnd n vedere procentul mare de asociere al rezistenei streptomicinei la HR rezisten, avnd i o mai redus ototoxicitate dect SM. Dac se dovedete rezistena i la Sm i la Km/Ak trebuie introdus n schem un polypeptid ( Capreomicina).

Grupul 3 Fluorochinolone levofloxacin (Lfx) moxifloxacin (Mfx) ofloxacin (Ofx) Toi pacienii cu HR rezisten trebiue sa aib n schema terapeutic (dac nu exist reziten dovedit) o fluorochinolon. E preferabil de ales o chinolon de generaie nou : Levofloxacina sau Moxifloxacina. n ultimul timp, Ciprofloxacina nu mai este recomandat n schema de tratament a TB MDR (avnd n vedere utilizarea sa pe scar larg n tratamentul infeciilor cu germeni banali). Grupul 4 Ageni orali bacteriostatici de linia a II a: acid para-aminosalicilic (PAS) cicloserina (Cs) terizidona (Trd) ethionamida (Eto) protionamida (Pto) ETM/PTM sunt asociate de la nceput n schema de tratament a TB MDR, avnd i un cost relativ redus. PAS pote fi administrat nca de la nceput, neavnd rezistene ncruciate cu alte clase. Asocierea ETM/PTM PAS poate crete frecvena reaciilor adverse gastro- intestinale, sau endocrinologice (hipotiroidism). Se asociaz doar cnd nu exist alt soluie terapeutic. Terizidona poate fi utilizat n locul Cicloserinei, avnd aceeai eficien terapeutic. Grupul 5 Ageni cu rol nc neclar n tratamentul TB MDR- nerecomandai de OMS de rutin: clofazimina (Cfz) linezolid (Lzd) amoxicillin/clavulanat (Amx/Clv) thioacetazone (Thz) imipenem/cilastatin (Ipm/Cln) doze nalte de izoniazida (high-dose H)/ 1620 mg/kg/zi claritromicina (Clr) Se utilizeaz n schema individualizat atunci cnd nu se poate constitui o schema complet din clasele anterioare (pacieni cu XDR TB). Dozele mari de HIN sunt recomandate de unii experi la pacienii cu rezisten la concentraii joase de HIN(>1% bacili rezisteni 0.2 g/ml, dar sensibili la 1 g/ml HIN), nefiind recomandat la cei cu rezisten la concentraii nalte (>1% of bacili rezisteni 1 g/ml HIN)

Tratamentul chirurgical n tuberculoza multidrog rezistent i gsete oportunitatea n urmtoarele situaii:

leziuni unilaterale active leziuni limitate tolerana sczut la tratamentul individualizat spectru extins de chimiorezisten fr rezerve terapeutice hemoptizii majore sau recurente pneumotoraxul spontan empiemul TB cu sau fr fistul bronhopleural
Criterii de operabilitate - Rezerv funcional pulmonar acceptabil. - Risc chirurgical si anestezic (comorbiditi, stare general) acceptabil pentru a tolera intervenia planificat. - Acceptul pacientului acesta nelege rolul chirurgiei n tratamentul complex al bolii i este de acord s continue tratamentul medicamentos pentru o lung perioad de timp postoperator. - Boala este suficient de localizat pentru a permite rezecia esutului pulmonar afectat (lobectomie sau pneumonectomie). -Parenchimul pulmonar restant s conin leziuni minime. -n cazul chirurgiei de rezecie, bronhosopia s evidenieze bronhiile indemne. Tipuri de intervenii chirurgicale: -colapsoterapia -toracoplastiile (de mai multe tipuri) indicaiile principale sunt leziunile bilaterale, pacienii tarai, contraindicaiile de chirurgie rezecional i indicaii de tip pleural: cavitate restant - plombajul extramusculoperiostal blocat cu bile, proteze, expandere, etc util mai ales la pacieni tarai, cu leziuni bilaterale extinse -chirugia de rezecie reprezint tipul major de intervenie cu intenie curativ, propunndu-i excluderea definitiv a leziunilor -lobectomia -pneumonectomia -segmentectomia sau polisegmentectomia combinat i rezecia atipic procedee nerecomandate, cu indicaii limitate -chirurgia pentru eliminarea complicaiilor -decorticarea i pleuro-pneumonectomia

TRATAMENTUL MDR-TB N CONDIII I SITUAII SPECIALE SARCINA Toate pacientele de vrst fertil trebuie testate pentru sarcin nainte de orice evaluare. Sarcina nu este o contraindicaie pentru tratamentul TB active. Se recomand controlul sarcinii la toate femeile care primesc tratament pentru MDR-TB datorit potenialelor consecine att pentru mam ct i pentru ft ce rezult din reaciile adverse frecvente i severe ale medicamentelor antituberculoase. Pacientele nsrcinate trebuie atent evaluate, att din punct de vedere al vrstei gestaionale ct i al severitii bolii pulmonare. Trebuie evaluate corect riscul i beneficiul tratamentului, al crui scop este negativarea sputei n microscopie, pentru a proteja mama i copilul, nainte i dup natere. 1 Instituirea tratamentulului n al doilea trimestru de sarcin sau mai devreme dac starea general a pacientei este sever afectat. Cum majoritatea efectelor teratogene apar n primul trimestru, tratamentul poate fi amnat pn n al doilea trimestru. Decizia de a amna nceperea tratamentului trebuie s fie de comun accord ntre pacient i medic, dup analiza riscurilor i beneficiilor. Se bazeaz pe raionamentul clinic ce rezult din analiza semnelor i simptomelor amenintoare de via i a severitii bolii (de obicei, reflectat n scderea ponderal marcat i afectarea pulmonar n ultimele sptmni). Cnd se ncepe tratamentul trebuie folosite 3 sau 4 medicamente orale cu eficacitate demonstrat mpotriva tulpinii infectante, apoi se asociaz postpartum un agent injectabil i posibil i alte medicamente antituberculoase. 2 Evitarea medicamentelor injectabile. n cea mai mare parte, aminoglicozidele nu ar trebui utilizate in tratamentul pacientelor insarcinate , prezint toxicitate fetal. Capreomicina poate prezenta un risc de ototoxicitate, dar este medicamentul injectabil de alegere dac acesta nu poate fi evitat. 3 Evitarea etionamidei. Etionamida crete riscul de grea i vrsturi asociate sarcinii i s-au observat efecte teratogene n studiile pe animale. Dac este posibil, etionamida ar trebui evitat la pacientele nsrcinate. ALPTAREA O femeie care alpteaz i are MDR-TB activ trebuie s primeasc tratamentul antituberculos complet. Cu ct mai precoce i corect administrat cu att se previne cel mai bine transmiterea bacililor la copil. La mamele aflate n tratament antituberculos care alpteaz , cea mai mare parte a medicamentelor antituberculoase se vor gasi n lapte n concentraii care reprezint doar o mic fraciune din doza recomandat la copii. Nici un efect nu a fost precizat la copiii cu expunere pe parcursul ntregului tratament. Mama i copilul nu ar trebui separai. Dac mama este pozitiv n microscopie, copilul trebuie izolat pn cnd se negativeaz sputa. Cnd mama i copilul sunt mpreun, trebuie s i petreac acest timp n ncperi foarte bine ventilate sau afar. Mama ar trebui s poarte masc de protecie pn cand sputa devine negativa.

CONTRACEPIA Nu exist contraindicaii n folosirea anticoncepionalelor n regimurile care nu conin rifampicin. Pacientele care prezint vrsturi imediat dup administrarea de anticoncepionale pot prezenta riscul de scdere a absorbiei medicamentului i, prin urmare o eficien scazut. Aceste paciente trebuie s-i administreze anticoncepionalele la distan de medicamentele antituberculoase care pot provoca varsaturile. Pacientele care vars imediat dupa administrarea anticoncepionalelor sau n urmatoarele 2 ore ar trebui s foloseasc i alte metode contraceptive pn cnd anticoncepionalele vor fi tolerate timp de cel puin o lun fr a fi eliminate prin vrsatur. La pacientele cu mono sau polirezisten care prezint sensibilitate la rifampicin, utilizarea rifampicinei interfer cu anticoncepionalele rezultnd scaderea eficienei i proteciei mpotriva sarcinii. O femeie care utilizeaz anticoncepionale per os, pe parcursul tratamentului cu rifampicin poate alege ntre a folosi o doz mai mare de estrogen (50 g) la indicaia medicului sau o alt form de contracepie. COPIII Copiii cu MDR-TB prezinta, de obicei, rezisten primar prin transmitere de la un caz index MDR-TB. Cnd antibiograma este disponibil trebuie s ghideze terapia, dei copiii cu TB paucibacilar au culturi negative. Orice efort trebuie fcut pentru confirmarea bacteriologic a MDR-TB cu obinerea antibiogramei i evitarea expunerii inutile a copiilor la medicamente toxice. Tratamentul copiilor cu culturi negative, dar cu semne clinice evidente de tuberculoz activ i contact cu un caz cu MDR-TB documentat trebuie ghidat n funcie de antibiograma i istoricul terapeutic al contactului. Exist date limitate cu privire la utilizarea la copii a medicamentelor de linia a II-a pe perioade mari. Riscurile i beneficiile fiecrui medicament trebuie luate n considerare n conceperea regimului de tratament. Consilierea familiei este esenial, mai ales la nceputul tratamentului. MDR-TB poate fi amenintoare de via, aa c nici un medicament antituberculos nu are contraindicaii absolute la copii. Copiii care au primit tratament pentru MDR-TB au tolerat, n general, medicamentele de linia a II-a. Dei s-a aratt ca fluoroquinolonele ntarzie dezvoltarea cartilajelor de cretere la cei, experiena utilizrii fluoroquinolonelor nu a demonstrat efecte similare la om. Se consider c beneficiul fluoroquinolonelor n tratamentul copiilor cu MDR-TB depete riscul. n plus, etionamida, PAS i cicloserina au fost folosite la copii i au fost bine tolerate. n general, medicamentele antituberculoase se dozeaz n funcie de greutatea corporal (tabel 2). Monitorizarea lunar a greutii corporale este, prin urmare, important, mai ales n cazul copiilor, cu ajustarea dozelor cnd acetia au ctig ponderal. Tabel 2: Dozele medicamentelor de linia a II-a recomandate la copii Medicament Doza Ritm de Doza maxima

Streptomicin Kanamicin Amikacin Capreomicin Ofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Etionamid Protionamid Cicloserin PAS

20-40 mg/zi 15-30 mg/zi 15-22,5 mg/zi 15-30 mg/zi 15-20 mg/zi 7,5-10 mg/zi 7,5-10 mg/zi 15-20 mg/zi 15-20 mg/zi 15-20 mg/zi 150

administrare doz unic 1g doz unic 1g doz unic 1g doz unic 1g de 2 ori/zi 800 mg doz unic 750 mg doz unic 400 mg de 2 ori/zi 1g de 2 ori/zi 1g doz unic sau de 2 1 g ori/zi de 2 sau 3 ori/zi 12 g

Toate medicamentele, inclusiv fluoroquinolonele, pot fi administrate in doze maxime, cu excepia etambutolului. Etambutolul trebuie administrat n doza de 15 mg/kg i nu 25 mg/kg cum se folosete uneori la adult pentru c este mai greu de diagnosticat la timp la copii nevrita optic. La copiii care nu sunt pozitivi n cultur iniial, eecul tratamentului este greu de evaluat. Persistena anomaliilor pe radiografia pulmonar nu semnific neaprat absena ameliorrii. La copii, pierderea n greutate sau, mai frecvent, absena ctigului adecvat n greutate poate ngrijora i poate reprezenta unul din semnele (adesea singurul) de eec al tratamentului. Acesta este un motiv n plus de monitorizare atent a greutii la copii. DIABETUL ZAHARAT TB pulmonar se ntlnete de dou ori mai frecvent la diabetici fa de nediabetici, iar unele studii au artat o rat de 5 ori mai mare pentru MDR-TB. Pacienii diabetici cu MDR-TB prezint riscul unor rezultate nesatisfctoare ale tratamentului. n plus, aceast condiie poate potena reaciile adverse ale medicamentelor antituberculoase, n special disfuncia renal i neuropatia periferic. Valorile glicemice trebuie atent monitorizate pe parcursul tratamentului antituberculos. Medicul pneumolog trebuie s dezvolte o relaie de colaborare strans cu medicul diabetolog care l are n eviden pe pacient. Antidiabeticele orale nu sunt contraindicate n timpul tratamentului antituberculos fiind necesar uneori, chiar o cretere a dozelor. Utilizarea etionamidei sau protionamidei poate face dificil controlul nivelului de insulin. Creatinina i potasiul trebuie monitorizate mai des, adesea sptmnal n prima lun i apoi cel puin o dat pe lun.

INSUFICIENA RENAL Insuficiena renal generat de nsi infecia TB de lung durat i de utilizarea aminoglicozidelor nu este neobinuit. Trebuie acordat o mare atenie n administrarea

medicamentelor antituberculoase de linia a II-a la pacienii cu insuficien renal, iar doza i/sau intervalul dintre doze trebuie ajustate la unele medicamente conform clearenceului la creatinin (tabel 3). Tabel 3: Ajustarea dozelor sau a intervalului de administrare n insuficiena renal
Medicament Izoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Ofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Cicloserina Terizidona Protionamida Etionamida PAS Streptomicina Capreomicina Kanamicina Amikacina Modificarea ritmului de administrare Far Far Da Da Da Da Far Da Far Far Far Da Da Da Da Doza recomadat pt pacientii cu Clearance al creatininei<30ml/min sau la pacienii hemodializati 300 mg doz unic zilnic sau 900 mg de 3 ori/sapt 600 mg doz unic zilnic sau 600 mg de 3 ori/sapt 25-35 mg/kg/doz de 3 ori/spt. 15-25 mg/kg/doz de 3 ori/spt. 600-800 mg/doz de 3 ori/spt. 750-1000 mg/doz de 3 ori/spt. 400 mg o dat/zi 250 mg o dat/zi sau 500 mg/doz de 3 ori/spt. nu exist recomandri 250-500 mg/doz zilnic 250-500 mg/doz zilnic 4 g/doz de 2 ori/zi 12-15 mg/kg/doz de 2 sau de 3 ori/spt. 12-15 mg/kg de 2 sau 3 ori/spt. 12-15 mg/kg/doza de 2 sau 3 ori/spt. 12-15 mg/kg/doz de 2 sau 3 ori/spt.

La pacienii vrstnici se reduc uneori dozele chiar n prezena unor teste renale uzuale n limite normale. Pentru chinolone i claritromicin creterea concentraiilor serice (posibil la un clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min), impune ajustarea dozelor i/sau a intervalului dintre administrri. CPX este preferat n insuficiena renal, ntruct are o rat de excreie renal mai mic dect levofloxacina sau ofloxacina. CS, PAS sunt contraindicate n insuficiena renal sever. Pentru CS este necesar meninerea unei concentraii serice 30 g/ml n situaia unei funcii renale deficitare. DISFUNCII HEPATICE Medicamentele de linia I, izoniazida, rifampicina i pirazinamida sunt asociate cu hepatotoxicitatea. Din cele trei, rifampicina prezint riscul cel mai mic de afectare

hepatocelular, dei se poate asocia cu sindrom de colestaz. Pirazinamida este cea mai toxica pentru ficat dintre cele 3 medicamente. Dintre medicamentele de linia a II-a, etionamida, protionamida i PAS pot fi hepatotoxice, dei mai puin dect medicamentele de linia I enumerate mai sus. Hepatita se instaleaza rar sub tratament cu fluoroquinolone. Pacienii cu istoric de boal hepatic pot primi regimul de tratament antituberculos obinuit dup ce s-a exclus dovada unei boli hepatice cornice severe, starea de purtator de virus sau istoric recent de hepatit acut. n orice caz, reaciile adverse la aceti pacieni sunt mai frecvente i trebuie anticipate. n general pacienii cu boli hepatice cronice nu trebuie s primeasc pirazinamid. Toate celelalte medicamente pot fi folosite, dar se recomand atenta monitorizare a enzimelor hepatice. Dac se agraveaz semnificativ o afectare hepatic preexistent, medicamentul implicat trebuie oprit. n mod neobisnuit, un pacient cu TB poate avea hepatita concomitent care sa nu aiba nici o legatura cu boala- tuberculoza sau tratamentul antituberculos. n cazul n care n timpul tratamentului unei TB survine o hepatit acut i tratamentul anti-TB nu poate fi amnat pn la vindecarea hepatitei, se vor selecta 4 droguri cu potenial non-hepatotoxic. Insuficiena hepatic sever contraindic introducerea n schema iniial de tratament a ETM si a CS. EPILEPSIA Unii dintre pacienii care necesit tratament antituberculos pentru MDR-TB pot avea un istoric medical de crize epileptice. Primul pas n evaluarea acestor pacieni const n a determina dac boala epileptic este controlat i dac pacientul folosete medicamente antiepileptice. Dac boala convulsivant nu este controlat, instituirea sau ajustarea medicaiei antiepileptice poate fi necesar naintea nceperii tratamentului antituberculos. n plus, orice cauz de criz epileptic trebuie corectat. Cicloserina trebuie evitat la pacienii cu boala epileptic activ care nu este controlat eficient prin medicaie. n cazurile n care cicloserina este un component absolut necesar al regimului de tratament, poate fi administrat cu ajustarea dozelor de antiepileptic astfel nct s controleze crizele epileptice. Riscurile i beneficiile folosirii cicloserinei trebuie discutate cu pacientul, iar decizia de a include n schem cicloserina se ia mpreun cu pacientul. La cazurile mono i polirezistente, utilizarea izoniazidei i rifampicinei poate interfera cu numeroase medicamente antiepileptice. Interaciunile medicamentoase trebuie verificate nainte. Criza epileptic care apare prima dat n timpul tratamentului antituberculos este probabil s apar ca reacie advers a medicamentelor antituberculoase.

BOLILE PSIHICE Este recomandat ca pacienii cu afeciuni psihice s fie evaluai de un medic psihiatru

nainte de instituirea tratamentului antituberculos. Evaluarea iniial poate stabili existena unei condiii clinice de natur psihic i o baz de referin la care pot fi raportate eventuale simptome psihiatrice care pot aparea pe parcursul tratamentului. Orice boal psihiatric depistat la nceputul sau n timpul tratamentului antituberculos trebuie luat n eviden de un medic psihiatru. Exist o inciden mare a depresiei i anxietii la pacienii cu MDR-TB, adesea asociate cu boala cronic i factorii de stres socio-economici n strns legatur cu boala. Tratamentul cu medicamente neuroleptice, consilierea individuala sau terapia de grup pot fi necesare pentru controlul suferinei pacientului ntr-o boala psihic sau n condiiile reaciilor adverse la medicamentele antituberculoase. Terapia de grup furnizeaz un mediu suportiv pentru pacienii MDR-TB i poate fi de ajutor att pentru pacienii cu boli psihice, ct i pentru cei fr. Utilizarea cicloserinei nu are contraindicaie absolut pentru pacientul cu boal psihic. Reaciile adverse ale cicloserinei pot fi mai frecvente la cei cu boal psihic, dar beneficiile utilizrii acestui medicament pot depi riscul potenial nalt de apariie a efectelor adverse. Medicii pneumologi care trateaz MDR-TB trebuie sa colaboreze cu un medic psihiatru i s beneficieze de o foarte bun organizare medicala n urgenele psihiatrice. Urgenele psihiatrice includ psihozele, ideaia suicidal i orice situaie care pune n pericol pacientul i pe cei din jurul su. Dependena de diferite substane Pacienii cu diferite dependene trebuie s primeasc tratament pentru aceste condiii. Abstinena de la alcool sau alte substane trebuie puternic ncurajat, dei consumul acestora nu reprezint o contraindicaie a tratamentului antituberculos. Dac tratamentul antituberculos este n mod repetat ntrerupt din cauza dependenei, atunci ar trebui suspendat pn cnd se stabilete aderena la tratament. DOT ofer pacientului un contact cu furnizorul de servicii de sntate i sprijin din partea acestuia, care adesea permite finalizarea tratamentului chiar i n prezena dependenei de diferite substane. Cicloserina prezint un risc mare de reacii adverse (ca i la pacienii cu boli psihice) la pacienii dependeni de alcool sau alte substane, incluznd incidena mare a crizelor epileptice. Dac cicloserina este considerat important n stabilirea regimului antituberculos, ar trebui folosit, iar pacientul urmrit atent pentru reaciile adverse care, cnd apar pot fi tratate corespunztor.

MANAGEMENTUL MDR TB Tratamentul cazurilor de MDR-TB implic o strategie complex, cu consumuri financiare mult mai mari dect pentru cazurile cu chimiosensibilitate pastrat. Implementarea programului DOTS Plus la nivel naional a devenit o realitate, care permite accesul la tratament al tuturor cazurilor de MDR-TB. Este necesar susinerea financiar real pentru implementarea programului DOTS Plus la nivel naional. Odata cu intrarea Romaniei n UE, suportul financiar asigurat de Global Found a incetat. Durata optim de spitalizare pentru MDR TB este de 120 zile, conform anexei 19 la Normele metodologice de aplicare a Contractului cadru privind condiiile asistenei medicale n cadrul sistemului de asigurri sociale de sntate pentru anul 2008 aprobate prin Ordinul ministrului sntatii publice i al preedintelui Casei Naionale de Asigurri de Sntate nr. 522/ 236/ 2008. Costul mediu al unui tratament individualizat pentru TB MDR depaeete de zeci de ori (n funcie de schem i durat) costul tratamentului clasic. DOTS-Plus este o strategie terapeutic n cadrul strategiei DOTS, care se adreseaz bolnavilor cu MDR-TB folosind drogurile de linia a II-a , conceput iniial doar pentru rile cu venituri sczute i medii. n aplicarea programului DOTS- Plus, un rol important l-a jucat un subgrup al Grupului de lucru pentru MDR-TB al OMS (Green Light Comitee- GLC care din 2002 a fost adoptat de Fondul Global de Lupt mpotriva Tuberculozei, AIDS i Malariei (GFTAM). Una din principalele activiti ale GLC a reprezentat-o negocierea cu companiile farmaceutice pentru a asigura preuri mai mici la medicamentele de linia a II-a . GFTAM este astzi mecanismul financiar cel mai important care suport tratamentul MDR-TB n zonele cu resurse materiale limitate. n anul 2004 sub auspiciile OMS i cu suportul financiar al Global Found, au fost create doua centre de tratament pentru bolnavii cu tuberculoza multidrog rezistent (prin reabilitarea a doua locaii din Bucureti cu o capacitate de 60 de paturi Figura.3 a i Bisericani cu o capacitate de 70 de paturi - Jud. Neam- Figura 3 b). Selecia bolnavilor pentru Centrele MDR Criterii de includere -S fie posibil confirmarea MDR de ctre un LNR -S fie de acord cu administrarea tratamentului sub direct observare zilnic, pe toat durata acestuia (n medie 24 luni) -S fie de acord cu spitalizarea pn la negativare (posibil peste 6 luni). -S se poat asigura tratamentul direct observat dup externarea din Centrul MDR (de ctre un cadru medical sau o persoan instruit) -Au prioritate cazurile de TB MDR netratate anterior. Criterii de excludere -Pacientul refuz spitalizarea de lung durat, pn la negativare -Pacientul refuz administrarea tratamentului sub direct observare sau nu accept eventualitatea de a fi tratat pn la 24 luni sau mai mult

-Stadii terminale de boal cu sperana de via mai mic dect durata tratamentului -Lipsa rezervelor terapeutice -Alte situaii particulare care mpiedic administrarea sub direct observare a tratamentului pe toat durata acestuia. Figura 3: a) Centul de Excelen MDR din cadrul Institutului de Pneumologie Marius Nasta Bucureti ( nainte i dup renovarea locaiei)

Figura 3: b) Centul de Excelen MDR din cadrul Spitalului de Pneumoftiziologie Bisericani

ncepnd din ianuarie 2009 dou comisii de specialitate (cte una pentru fiecare centru) procedeaz la evaluarea cazurilor de MDR TB propuse de ctre unitile de specialitate din teritoriu pentru a fi internate n centrele de excelen i incluse n

programul DOTS-Plus i totodat supervizarea conduitei terapeutice i a monitorizrii evoluiei pentru cazurile care nu ntrunesc condiiile de includere n centre. Utilizarea examenului bacteriologic pentru monitorizarea cazurilor reprezint un element consecvent n cadrul ghidurilor naionale TB, inclusiv al Ghidului de Management al cazului MDR TB (tabel 4). Colaborarea ntre spitale, laboratoare TB i dispensarele de pneumologie constituie suportul asigurrii unui management de calitate al cazurilor cu MDR TB. Managementul cazului de MDR TB presupune i monitorizarea reaciilor adverse la medicamentele anti-TB: Medicamentele standard: de obicei bine tolerate. Reacii adverse monitorizate la toate nivelurile: spital, dispensar TB, medic de familie. Recunoaterea reaciilor adverse care impun ntreruperea unui drog. Combaterea reaciilor adverse minore, pentru meninerea schemei de tratament.

Tabel 4: Monitorizarea cazului de TB MDR n timpul tratamentului Examenul Frecventa Examen bacteriologic (microscopie, Lunar, pe parcursul ntregului tratament cultur) Dup 6 luni de tratament, dac nu se obine Antibiograma negativarea; Din orice cultur pozitiv dup conversie La fiecare 6 luni Radiografie pulmonar Lunar cnd se administreaz aminoglicozid Creatinina, electrolii Periodic (1-3 luni) la cei cu hepatit sau care Enzime hepatice primesc pirazinamid Iniial, la nceperea tratamentului cu aminoglicozid, Audiograma apoi la fiecare 2 luni sau la apariia simptomelor La nceputul tratamentului, apoi la nevoie Ex. oftalmologic Alte examene (bronhoscopie, CT, La evaluarea preoperatorie sau la nevoie spirometrie, gazometrie, scintigrafie, consult ATI, cardiologic)

Terapia de succes este realizat numai prin stabilirea unui diagnostic precis care asigur o detecie precoce a cazurilor, tratamentul corect i complet al tuturor cazurilor

de tuberculoz, prin facilitarea accesului la laboratoare de calitate pentru determinarea chimiorezistenelor i folosirea unor metode noi rapide pentru diagnosticul MDR-TB. Este necesar ca n activitatea de management s fie conceput un plan operaional funcional n asistena cazurilor cu chimiorezisten, n acord cu Planul Global STOP TB al OMS, avnd n vedere ameninarea real pe care o reprezintp XDR-TB.
Tabel 5: Categoriile de evaluare final a pacienilor cu TB MDR

Categorie Vindecat

Tratament ncheiat

Descriere Un pacient MDR care: a efectuat o cur complet de tratament conform protocolului rii (n Romnia, programul DOTS plus prevede continuarea tratamentului nc 18 luni dup conversie); este negativ n cultur n ultimele 12 luni de tratament; a avut minimum 5 culturi efectuate n ultimele 12 luni de tratament. Ca excepie, un pacient poate fi considerat vindecat chiar dac are numai o cultur pozitiv n acest interval, dar nu are semne clinice sau Rx de activitate. Un pacient MDR care: a ncheiat tratamentul n acord cu protocolul programului DOTS plus, dar nu ndeplinete criteriile pentru a fi evaluat vindecat sau eec datorit lipsei rezultatelor bacteriologice.
Un pacient cu: mai mult de o cultur pozitiv n ultimele 12 luni de tratament, dintrun minimum de 5 culturi efectuate n ultimele 12 luni; sau una dintre ultimele 3 culturi finale este pozitiv; sau culturi persistent pozitive i decizia clinic de a ntrerupe tratamentul; sau pacieni la care se decide ntreruperea definitiv a tratamentului datorit intoleranelor la medicamente. Un pacient care: a ntrerupt tratamentul pentru 2 luni consecutive sau mai mult i s-a oprit tratamentul de ctre clinician datorit numeroaselor ntreruperi, mai scurte de 2 luni. Pacientul cu MDR-TB care decedeaz pe parcursul tratamentului, indiferent de cauz (pentru aceste cazuri se va nscrie ntr-o rubric special cauza decesului: TB sau alt cauz). Pacientul cu MDR-TB care se mut ntr-o alt unitate teritorial n timpul tratamentului. Pacientul cu MDR-TB care ntrerupe tratamentul i care nu mai poate fi recuperat, ntruct nu mai locuiete la adresa cunoscut.

Eec

Abandon

Decedat Mutat Pierdut