FARMACOLOGIE CURS 1 FARMACODINAMIA - este o parte a farmacologiei ce studiaz medicame"telor la "i$el molecular%

E E
m a '

ac!iu"ea #i meca"ismul de ac!iu"e al

( a )'

&

* +

&

Ca"titatea de medicame"t admi"istrat se "ume#te doz , efectul medicame"tului este direct propor!io"al cu doza %Efectul este cu at-t mai mare cu c-t ca"titatea de medicame"t este mai mare%&e aseme"ea .efectul medicame"tului este /" str-"s leg tur cu compozi!ia lui c0imic %

E E E
m

a '

( a )'

&

* +

lo g

&

E'ist o doz ce produce 2um tate di" efectul ma'imal , aceasta se "ume#te doz eficace *+ 3 &E *+ 4 %

u"de & este doza u"ui medicame"t admi"istrat . iar E este efectul o5!i"ut pri" admi"istrarea dozei & % Aceast formul permite calcularea efectului /" fu"c!ie de doz % 6" c0imie . formula reprezi"t 7 Legea ac!iu"ii maselor /" sistemele e"zimatice 7. care permite calcularea "um rului de cupluri di"tre ) tipuri de molecule diferite care au afi"itate u"a pe"tru alta % 6" farmacologie. medicame"tele formeaz cupluri cu moleculele fa! de care au afi"itate % Aceste molecule poart "umele de receptori farmacologici 3 molecule receptoare 4 % 3U" medicame"t4 A 8 R 3receptorul specific4 AR 9 efect farmacologic % :iteza de formare a cuplurilor este de dat de co"sta"ta ;1. iar $iteza de desfacere de ;) % ;1 ( ;) < co"sta"ta de legare . iar ;) ( ;1 < co"sta"ta de disociere % &ac molecula are afi"itate pe"tru receptorii farmacologici . #i receptorii farmacologici au afi"itate fa! de molecul % =um rul de receptori farmacologici di"tr-u" sistem 5iologic este fi"it % Afi"itatea receptorilor este diferit > dac receptorii au afi"itate crescut pe"tru u" medicame"t $or forma cupluri cu medicame"tul respecti$ . /" co"ce"tra!ii

mici ale medicame"tului, dac receptorii au afi"itate mic pe"tru u" medicame"t. medicame"tul tre5uie admi"istrat /" co"ce"tra!ii mari pe"tru a forma cupluri cu receptorii % Efectul cre#te cu cre#terea dozei % C-"d to!i receptorii su"t lega!i de medicame"t se ati"ge u" efect ma'imal 3 care "u poate fi dep #it c0iar dac co"ti"u m s cre#tem doza 4 % Efectul mi"im este /" leg tur cu afi"itatea ma'im a receptorilor % Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili % ?a"ta cur5ei de distri5u!ie a receptorilor este /" leg tura cu pa"ta cur5ei Gauss % Fie ) medicame"tele A #i A1 % &i" dese" se o5ser$ urm toarele > - Emi"A < Emi"A1 3 A #i A1 ac!io"eaz pe receptori cu aceea#i se"si5ilitate 4% - A1 are acela#i efect cu A % - Ema'A1< Ema'A 3 A #i A1 ac!io"eaz pe aceea#i popula!ie de receptori 4 % - cele ) cur5e Gauss su"t paralele % - este "e$oie de doze mai mari de A1 pe"tru a o5!i"e acela#i efect ca A 3 9deci afi"itatea A1 este mai mic dec-t afi"itatea A4 % Capacitatea medicame"tului de a se fi'a specific de a"umi!i receptori . poart "umele de afinitate %?e"tru ca medicame"tul s se lege de a"umi!i receptori tre5uie s ai5 afi"itate pe"tru ei % Cu c-t afi"itatea este mai mic . cu at-t tre5uie s m rim doza medicame"tului% Potena u"ui medicame"t este cu at-t mai mare cu c-t su"t "ecesare doze mai mici pe"tru a o5!i"e u" efect farmacologic% Efectul luat /" cauz reprezi"t 2um tate di" Ema' 3 ? < Ema' ( ) 4 % I"te"sitatea ma'im a efectului este aceea#i i"difere"t de pote"! % &ac ? este crescut "u /"seam" c o5!i"em efecte mai i"te"se % ? "e permite s sta5ilim dome"iul dozelor cli"ice % E'emplu > efectul a )* mg @idrocortizo" este ec0i$ale"t cu efectul a * mg ?red"iso" ?e"tru a e$alua u" medicame"t tre5uie luat /" calcul #i i"te"sitatea ma'im de ac!iu"e % Fie ) medicame"te A #i A % ?resupu"em c A produce efect #i c A "u produce efect oric-t am cre#te doza % &ac dup admi"istrarea A . admi"istr m di" "ou A . o5!i"em u" efect sumat A8A 3 A a deplasat cur5a lui A la dreapta B /" preze"!a lui A su"t "ecesare doze mai mari de A pe"tru a o5!i"e acela#i efect 4 % &eci A scade pote"!a lui A ,A se fi'eaz #i el pe receptori . dar "u are efect farmacologic % ?e"tru ca u" medicame"t s produc efect "u este suficie"t s ai5 afi"itate , el tre5uie s #i acti$eze receptorul respecti$ % Acti$area receptorului se "ume#te activitate intrinsec . &eci A are afi"itate #i acti$itate i"tri"sec . iar A are afi"itate dar "u #i acti$itate i"tri"sec % Medicame"tele care au #i afi"itate #i acti$itate i"tri"sec poart "umele de medicame"te agoniste . Cele care au afi"itate dar "u au acti$itate i"tri"sec se "umesc antagoniste 3 5loca"te 4 % A"tago"istul are de o5icei caracter competiti$ . cele ) categorii de su5sta"!e . i"tr-"d /" competi!ie pe"tru sediul de legare de pe receptor %&ac m rim doza suficie"t . ago"istul deplaseaz a"tago"istul reu#i"d s -i ocupe locul #i ac!io"eze asupra tuturor receptorilor 3 fi'are de tip competiti$ 4 % Acti$itatea i"tri"sec poate a$ea di$erse $alori % E'ist medicame"te care acti$eaz complet receptorii 3 agoniti deplini 4 . #i medicame"te care acti$eaz par!ial 3 agoniti pariali 4 % Efectul ma'im o5!i"ut cu u" ago"ist par!ial este mai mic dec-t cel o5!i"ut cu u" ago"ist depli" % Eficacitatea maxim a u"ui ago"ist par!ial este mai mic % &ac asociem u" ago"ist depli" cu u"ul par!ial .efectul o5!i"ut depi"de de dozele admi"istrate > dac admi"istr m doze capa5ile s ocupe u" proce"t mic de receptori efectul o5!i"ut este de suma!ie . fii"d mai mare dec-t efectele o5!i"ute pri" admi"istrare separat % 6" acest caz . ago"istul par!ial se ma"ifest #i el ca u" ago"ist depli" % &ac admi"istr m doze crescute . este ocupat toat popula!ia de receptori . iar efectul ma'imal al asocia!iei este mai mic dec-t efectul ma'imal al ago"istului depli" 3 efect care s-ar fi o5!i"ut pri" admi"istrarea separat a ago"istului depli" 4 % 6" acest caz . ago"istul par!ial s-a comportat ca u" a"tago"ist %
RECEPTOR !"R#"CO$O% C

Su"t macromolecule proteice capa5ile s lege specific su5sta"!e acti$e form-"d cu acestea comple'e care coma"d

a"umite efecte 5iologice % Au dime"siu"i mari #i prezi"t pe suprafa! o zo" a c rei co"forma!ie steric se potri$e#te perfect cu co"forma!ia medicame"tului % Aceast zo" poart "umele de situs receptor . ?otri$irea este perfect . e'ist-"d stereospecificitate 3 astfel. izomerii le$ogiri se leag de receptori . iar cei de'tro . "u 4 % Formarea comple'ului medicame"t receptor se realizeaz pri" sta5ilirea u"or leg turi care de cele mai multe ori su"t la5ile 3 leg turi io"ice . :a" der Calls . pu"!i de 0idroge" 4 % Leg turile su"t re$ersi5ile . medicame"tul leg-"du-se #i desf c-"du-se cu repeziciu"e #i de repetate ori % Mai rar se formeaz leg turi co$ale"te 3 sta5ile #i puter"ice 4 care determi" u" efect prelu"git . deseori to'ic % E'ist D grupe de receptori > Canalele ionice - su"t structuri tra"smem5ra"are care prezi"t /" ce"tru u" por pri" care p tru"d io"ii /" fu"c!ie de gradie"tul electroc0imic % Su"t formate di" D-* su5u"it !i care delimiteaz porul % Fiecare su5u"itate este format di"tr-o macromolecul proteic care tra$erseaz de E ori mem5ra"a % Ca"alele io"ice prezi"t selecti$itate > ca"ale de =a . ; . Cl .Ca % U"ele di"tre su5u"it !i prezi"t la polul e'tracelular situsuri de legare pe"tru a"umite medicame"te % &e e'emplu > ca"alul de =a are * su5u"it !i , dou prezi"t la polul e'tracelular c-te u" situs de care se leag acetilcoli"a , fi'area pe aceste situsuri modific starea fu"c!io"al a ca"alului > u"ele medicame"te desc0id ca"alul io"ic . altele /l /"c0id % Fi'area acetilcoli"ei desc0ide ca"alele de =a , are loc u" i"flu' tra"smem5ra"ar de =a datorit gradie"tului de co"ce"tra!ie . =a p tru"de /" celul depolariz-"d mem5ra"a . produc-"d e'citarea celulei % 6" cazul ca"alului de Cl - acesta are receptori pe"tru GAAA 9 se produce desc0iderea ca"alului9 0iperpolarizarea mem5ra"ei celulare cu efecte i"0i5itorii pe celul % Medicame"tele care ac!io"eaz pri" i"termediul ca"alelor io"ice au efect foarte rapid #i de scurt durat , late"!a este de ordi"ul secu"delor sau milisecu"delor % Receptori cuplai cu proteinele % -su"t molecule care tra$erseaz de F ori mem5ra"a celular % 6"tre segme"tele tra"smem5ra"are G #i D se g se#te situsul receptor pe"tru medicame"t % La "i$elul celei de-a G-a a"se i"tracelulare . /"tre segme"tele tra"smem5ra"are * #i E .se leag protei"a G % ?rotei"a G este alc tuit di" G su5u"it !i , , % C-"d medicame"tul se fi'eaz pe situs .se produce o modificare co"forma!io"al a protei"ei receptoare .modificare care se tra"smite protei"ei G % Aceasta de$i"e capa5il s fi'eze GH? % &up fi'area GH? . por!iu"ea se desprinde de #i #i i"flue"!eaz acti$itatea u"or e"zime i"tracelulare % Acest efect se me"!i"e c-t timp GH? este fi'at de su5u"itatea . are propriet !i 0idrolitice B pri" hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui de a influen!a e"zimele celulare . iar se recupleaz cu #i % Sistemul protei"elor G este u" sistem de amplificare > fi'area medicame"tului de receptor se realizeaz timp de c-te$a milisecu"de . /" timp ce protei"a G r m-"e acti$ apro'imati$ 1+ sec% ?rotei"a G este cuplat stimulator sau i"0i5itor cu o a"umit e"zim mem5ra"ar care pu"e /" ac!iu"e mesagerii secu"zi % E'ist mai multe tipuri de protei"e G > Proteine %s - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care tra"sform AH? /" AM?c 3 ade"ilatciclaza cre#te ca"titatea de AM?c i"tracelular 4 % AM?c este u" mesager secu"d ce acti$eaz protei"Ii"aze cu di$erse efecte meta5olice , de e'emplu . /" ficat fac glicoge"oliz . iar /" adipocit . lipoliz % Proteine %i - in&ib adenilatciclaza. care determi" sc derea AM?c .a$-"d efecte i"$erse % Proteine %' - stimuleaz acti$itatea fosfolipazei C care produce 0idroliza u"or lipide mem5ra"are cu eli5erare de inozitol trifosfat ( TP ) #i diacilglicerol ( *"% ). IH? - este 0idrosolu5il . difuzeaz /" citoplasm #i stimuleaz eli5erarea Ca - ului% Ca cuplat cu calmoduli"a acti$eaz a"umite protei"Ii"aze% &AG - acti$eaz protei"Ii"aza C % Catecolami"ele . acetilcoli"a . seroto"i"a . opioizii /#i datoresc efectele modific rii sistemelor de mesageri secu"zi . pri" acti$area a"umitor receptori specifici % Acti$area receptorilor cupla!i cu protei"e G "ecesit mai multe etapeB late"!a de ac!iu"e este mai mare 3 sec% sau mi"ute 4 % Receptori enzimatici - su"t e"zime tra"smem5ra"are care prezi"t la polul e'tracelular situsul receptor . iar la polul i"tracelular prezi"t acti$itatea e"zimatic propriu-zis %

Fi'area medicame"tului decla"#eaz propriet !ile e"zimatice % E'emplu > receptorul pe"tru i"suli" este u" mo"omer tra"smem5ra"ar , pri" legarea medicame"tului se formeaz dimeri cu propriet !i e"zimatice % Receptori nucleari - su"t comple'e macromoleculare solu5ile /" citoplasma celulei , cupri"d ) su5u"it !i cuplate > u"a efectoare 3 SE 4 . #i u"a i"0i5itoare 3 SI 4 % SE prezi"t u" situs pe"tru legarea medicame"tului % C-"d medicame"tul se leag . su5u"itatea efectoare p tru"de /" "ucleul celular #i stimuleaz si"teza de protei" - e"zime #i cre#terea lor /" orga"ism % E'emplu > $itami"a & . 0ormo"ii tiroidie"i . steroidie"i % Acest tip de receptori au o late"! foarte mare 3 G+mi"% - )D ore 4 . iar durata efectelor produse de medicame"tele ce ac!io"eaz pe ace#ti receptori este foarte lu"g % Efectul dureaz p-" c-"d dispar di" orga"ism e"zimele si"tetizate% U"eori efectul co"ti"u mult $reme dup ce medicame"tul a disp rut di" orga"ism % Receptorii farmacologici corespu"d u"or su5sta"!e e"doge"e 3 de e'emplu morfi"a are ca su5sta"!e e"doge"e endorfine #i e"Iefali"e 4 % Aceste su5sta"!e e"doge"e particip la realizarea di$erselor sisteme de reglare a fu"c!iilor orga"ismului% U"ele su5sta"!e su"t "eurotra"smi! tori 3 adre"ali" . acetilcoli" 4 . altele su"t 0ormo"i . iar altele au rol /" reglarea tisular 3 0epari"a . 0istami" . seroto"i" etc% 4 % Su5sta"!ele e"doge"e su"t ago"iste B se fi'eaz la receptor #i /l acti$eaz % &e regul . receptorii se de"umesc dup ago"i#tii care /i acti$eaz , de e'emplu > receptori adre"ergici . coli"ergici. 0istami"ergici% Ago"i#tii pot fi folosi!i ca medicame"te . a$-"d acela#i efect% Medicame"tele ac!io"eaz /" fu"c!ie de "um rul de receptori preze"!i /" orga"ul respecti$ % Cu c-t a"umi!i receptori su"t r sp-"di!i /" /"treg orga"ismul . cu at-t medicame"tul are o multitudi"e de efecte #i este mai greu de utilizat% &ac e'ist a"umi!i receptori "umai /" a"umite orga"e. medicame"tele corespu"z toare $or i"flue"!a "umai acele orga"e% Su5sta"!ele e"doge"e au u" a"umit to"us B ele se g sesc /"tr-o a"umit co"ce"tra!ie . iar reglarea fu"c!iei orga"elor se face pri" meca"ism a"tago"ist.co"trar 3 de e'emplu simpaticul #i parasimpaticul 4% Aloca"tul scoate di" fu"c!ie to"usul ago"istului fiziologic produc-"d efecte i"$erse ago"istului % Medicame"tele. i"flue"!-"d meca"ismele de reglare . afecteaz /"treg orga"ismul % Efectele medicame"telor pot fi corelate cu di$erse rela!ii fu"c!io"ale sta5ilite /"tre orga"e , de e'emplu > *igoxinul cre#te frec$e"!a cardiac B cre#te de5itul cardiac B cre#te flu'ul sa"gui" re"al B cre#te filtrarea glomerular B cre#te diureza% Efectul depi"de de starea fiziologic a orga"ismului > C-"d e'ist u" to"us crescut al su5sta"!elor e"doge"e . medicame"tele ago"iste au efect sla5 3 pe"tru c su5sta"!ele e"doge"e. fii"d /" co"ce"tra!ie mare. ocup u" "um r mare de receptori 4. iar 5loca"tele au efect puter"ic% C-"d to"usul su5sta"!elor e"doge"e este sc zut B i"$ers % Efectul medicame"telor depi"de #i de starea de s " tate > 5ol"a$ii su"t mai se"si5ili la medicame"te % Efectul depi"de de admi"istrarea medicame"telor pe perioade lu"gi de timp 3 de e'emplu. admi"istrarea /"delu"gat a Morfi"ei "ecesit doze di" ce /" ce mai mari pe"tru ca efectul s fie acela#i 4 % Hratame"tul /"delu"gat cu a"umite su5sta"!e determi" sc derea progresi$ a eficacit !ii% Acest lucru se "ume#te toleran la medicame"t % C-"d tolera"!a se realizeaz dup u" timp scurt. se dez$olt o stare de tolera"! acut ."umit ta&ifilaxie % I"$ers. pri$area receptorilor de ago"i#tii lor duce la se"si5ilizarea celulelor pe"tru medicame"te % &i" pu"ct de $edere farmacodi"amic . acest lucru se ma"ifest pri" $arierea "um rului de receptori > c-"d se admi"istreaz u" a"umit medicame"t timp /"delu"gat . scade "um rul de receptori . iar c-"d "u se admi"istreaz deloc . cre#te "um rul de receptori 3 do+n #i up regulation 4 % =u toate medicame"tele ac!io"eaz pri" i"termediul receptorilor % E'ist foarte pu!i"e medicame"te de acest ge" % E'emple> su5sta"!e a"tiacide . ma"itol %