FARMACOLOGIE

CURS 4 Medicamentele influeneaz n special sistemele de reglare . Exist 3 mari sisteme de reglare : 1. Sistemul nervos 2. Sistemul endocrin 3. Sistemul substanelor tisular active Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos Sistemul nervos este format din : - Sistem nervos central - Sistem nervos periferic Somatic e!etativ

Simpatic "arasimpatic Modificarea funciei sistemului nervos vegetativ se datoreaz, de regul, influenrii procesului de transmisie sinaptic a impulsului nervos . #in punct de vedere farmacolo!ic$ sistemul nervos cuprinde % sisteme : 1. Sistemul coliner!ic & utili'(nd ca neurotransmitor acetilcolina 2. Sistemul adrenergic - utiliznd ca neurotransmitori adrenalina i noradrenalina 3. Sistemul nervos non)adrener!ic$ non)coliner!ic * Sistemul nervos coliner!ic Sinapsele coliner!ice folosesc ca mediator c+imic acetilcolina , se gsesc n: S!" , ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, n medulosuprarenal # MS$ % , n sinapse parasimpatice terminale . &cetilcolina este sintetizat n citoplasma neuronilor colinergici din colin # captat din mediul extracelular % i din acetil coenzima &, sub influena colinacetil transferazei . -C.%/%01)C.2&C.2&O. 1 CoA&S&CO&C.% 3 -C.%/%01)C.2&C.2&O&CO&C.% colin acetil "o & acetilcolina &cetilcolina ste inactivat de colinesteraz ce se gse te n eritrocite i n esutul nervos. &cetilcolina mai este inactivat de butiril colinesteraza # pseudocolinesteraza % din plasm. &cetil colina este depozitat sub form inactiv n vezicule sinaptice, la nivelul membranei presinaptice . 'otenialul de aciune, a(uns la captul axonului colinergic, provoac depolarizare, cu influx de ioni de "a21 , ceea ce determin eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic .
1

) sinaps colinergic este format din : - membran presinaptic * reprezentat de o terminaie nervoas butonat - fanta sinaptic - membran postsinaptic

+egend: - 4 5 noradrenalin - 6 , acetilcolin - M 5 receptor muscarinic - 0 5 receptor nicotinic - - , sinaps terminal - 2 $ % 5 sinapse!an!lionare - 4 5 sinaps neuro) MSR - 7 5 sinaps neuromuscular - . , sinaps terminal simpatic "nd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic . &ctivarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilitii membranare . &ciunea este terminat prin inactivarea rapid a acetilcolinei prin /idroliz enzimatic , catalizat de acetil colinesteraza . $eceptorii colinergici au situs receptor care se potrive te perfect cu acetilcolina . Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil . 'opulaia de receptori colinergici nu este omogen . Exist 0 alcaloizi

# alcaloid , substan de origine vegetal, cu p1 alcalin , care are efect biologic %, care arat c receptorii nu sunt omogeni . &ce ti alcaloizi sun muscarina i nicotina . Exist, astfel, 0 tipuri de receptori colinergici : muscarinici # M % i nicotinici # N / * #ate e8perimentale arat c nicotina se fixeaz numai de anumii receptori colinergici * de la nivelul MS$ , creierului , sinapsei somatice , ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici. &ce ti receptori se numesc receptori nicotinici. Muscarina se leag la nivelul sinapselor parasimpatice efectoare i nu se fixeaz pe ceilali receptori . &ce tia se numesc receptori muscarinici . Receptorii nicotinici * sunt cuplai cu canalele de !a 2 sunt formai din 3 subuniti : 0 subuniti , i 3 subuniti , , . Subunitile formeaz spre exterior o rozet 2 aici se fixeaz acetilcolina la nivelul unor situsuri de legare specific, aparinnd subunitilor . 4ixarea a 0 molecule de acetilcolin desc/ide canalele de !a1 , iar !a intr n celul i depolarizeaz membrana . $eceptorii nicotinici nu sunt omogeni : exist 0 substane care se fixeaz numai de anumii receptori nicotinici . &ceste substane sunt : .e8ametoniu & -C.%/%01 ) -C.2/9 & 01-C.%/% * se fixeaz pe receptorii din ganglionii vegetativi, MS$ i S!". #ecametoniu & -C.%/%01 ) -C.2/:; & 01-C.%/% * se leag pe receptorii somatici . &ceste substane se leag pe receptori cu radicalul #"1%/%01 ) * $eceptorii nicotinici sunt mprii n 0 subtipuri : !M sau musculari situai n placa motorie i 00 sau neuronali situai n ganglionii vegetativi, MS$ i S!". 5iferena dintre cele 0 subtipuri de receptori este dat de distana dintre cele 0 subuniti : de . atomi de " , <n ca'ul 00 i de -6 atomi de ", n cazul !M * Receptorii muscarinici & e8ist 3 subpopulaii de receptori muscarinici : M:*****M7* Receptorii M: sunt situai la nivelul unor neuroni din S!" , n ggl. vegetativi i la nivelul unor terminaii presinaptice 2 M2 se gsesc n miocard i probabil la nivelul unor mu c/i netezi 2 M% & n celule glandulare, mu c/i netezi i n endoteliul vascular 2 localizarea M4 i M7 n sistemul nervos ganglionar i S!" . Receptorii M:$ M% i M7 sunt cuplai cu proteine 7= 2 se activeaz fosfolipaza " formndu-se inozitol trifosfat # 89' % i diacilglicerol # 5&7 %, cu cre terea consecutiv a disponibilului de "a21 <n celulele respective * M2 i M4 se cupleaz cu proteinele 7i cu scderea cantitii de &M'c
3

intracelular . &cetilcolina provoac aciuni de tip muscarinic i nicotinic . 'entru dozele terapeutice predomin efectele muscarinice adic cele datorate stimulrii receptorilor colinergici de la nivelul celulelor efectoare inervate de parasimpatic . &cetilcolina exogen poate produce i aciuni nicotinice : stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea plcii terminale motorii, stimularea unor structuri receptoare senzitive # de ex. c/emoreceptorii glomusului carotidian % . Efecte di!estive: - cre te secreia salivar - cre te secreia gastric de 1"l i pepsin - cre te peristaltismul stomacului , relaxeaz pilorul , grbind evacuarea coninutului gastric . - cre te secreia glandelor intestinale . - cre te motilitatea i scade tonusul sfincterelor grbind evacuarea intestinal . Efecte cardiovasculare: - asupra cordului are efecte deprimante : scade frecvena , scade viteza de conducere atrio-ventricular , scade excitabilitatea i contractilitatea 2 efectele sunt mai intense la nivelul atriilor, dect la nivelul ventriculelor . - provoac vasodilataie prin mecanism indirect : acioneaz asupra celulelor endoteliale care elibereaz factorul relaxant endotelial # monoxid de azot,!)%, prin 7M'c. Efecte pe musculatura or!anelor cavitare: - contract musculatura vezicii biliare i relaxeaz sfincterele - contract vezica urinar , ureterele , uterul i relaxeaz sfincterele Efecte pe oc+i: - cre te secreia lacrimal - contract musculatura circular a irisului producnd mioz - contract musculatura ciliar , bombnd cristalinul , adaptnd oc/iul pentru privirea de aproape . - favorizeaz absorbia umorii apoase , scznd presiunea intraociular. Efecte pe !landele e8ocrine : - cre te activitatea secretorie . Efecte la nivelul sinapselor: +a aciunea unui impuls electric, se desc/id canalele ionice de !a 1, i rmn desc/ise o anumit perioad de timp 2 timpul ct rmn desc/ise se nume te constanta de timp a canalului , i este de ordinul milisecundelor . &cest fapt are drept urmarea ptrunderea ionilor de !a n celul i depolarizarea celulei . 5epolarizarea desc/ide la rndul ei canalele de :1* La nivelul mem>ranei presinaptice exist i canale de "a21 . 8mpulsul nervos face ca acestea s se desc/id , i apare un influx masiv de
4

"a21 , intrarea Ca21 n celul are drept urmare cre terea concentraiei intracelulare de "a 2 acest fapt determin veziculele cu acetilcolin s se apropie de membrana presinaptic , s se sparg i s elibereze n fanta sinaptic acetilcolina. &poi, acetilcolina liber este /idrolizat rapid sub influena colinesterazei . 'rocesul decurge n 3 etape : fixarea acetilcolinei de enzim , /idroliza cu eliberarea de colin i desfacerea acetatului de pe enzim . "olinesteraza are o specificitate mare pentru acetil colin i este responsabil de inactivarea mediatorului la nivelul sinapselor colinergice . 'seudocolinesteraza este mai puin specific i inactiveaz probabil acetilcolina difuzat n afara sinapselor. Substanele medicamentoase pot interveni n diversele etape ale formrii i aciunii acetilcolinei . -. Se poate mpiedica captarea colinei prin 1emicolinium i trietilcolin 2 ace ti analogi ai colinei mpiedic competitiv transportul colinei la locul de formare al acetil colinei . Se produce un bloc presinaptic cu paralizia structurilor colinergice . 0. ;mpiedicarea captrii acetilcolinei n vezicule * se folose te <ezamicolul . 3. ?locarea canalelor de !a * cu tetradotoxin . =. ;mpiedicarea eliberrii acetil colinei n fanta sinaptic cu toxin botulinic . 3. 7rbirea eliberrii acetilcolinei n fanta sinaptic * toxina produs de un pian(en numit > vduva neagr > duce la descrcare de cantiti crescute de acetilcolin n fant . .. ?locarea colinesterazei * se face cu anticolinesterazice care bloc/eaz colinesteraza determinnd acumularea acetil colinei n sinapse i efecte colinergice . @. &ciunea asupra receptorilor colinergici * se folosesc substane agoniste, cu acela i efect , sau antagoniste care produc efecte inverse . &ceste substane pot aciona selectiv asupra unor structuri : - medicamentele parasimpatomimetice # vagomimetice % * stimuleaz receptorii muscarinici i provoac consecutiv efecte asemntoare celor ale excitrii nervilor parasimpatici . - medicamente parasimpatolitice # vagolitice % * bloc/eaz receptorii cu scoaterea din funcie a parasimpaticului . A. 8nfluenarea receptorilor nicotinici : - substane nicotinice * stimuleaz ganglionii vegetativi - substane ganglioplegice * paralizeaz ganglionii vegetativi B. 8nfluenarea receptorilor nicotinici de la nivelul plcii motorii : - substane curarizante depolarizante , care acioneaz stimulator asupra plcii motorii .
5

substane curarizante antidepolarizante , care bloc/eaz placa motorie .

$eceptorii nicotinici sunt mai puin sensibili dect cei muscarinici 2 deci sunt necesare doze mai mari de medicamente pentru stimularea receptorilor nicotinici . &cetilcolina nu poate fi folosit ca medicament datorit mai multor factori : - rspndirea larg a receptorilor colinergici n organism. - aciune prea intens , neselectiv i de scurt durat - este metabolizat rapid de ctre colinesteraz . Exist analogi ai acetilcolinei care se utilizeaz n terapie : metacolina i carbacolina. &lte substane utilizate sunt pilocarpina i muscarina . 'ilocarpina * alcaloid din 'ilocarpus Caborandi . &re aciuni muscarinice puternice i aciuni nicotinice slabe . 5eoarece are toxicitate mare , nu se folose te pe cale sistemic . Se utilizeaz n oftalmologie , n tratamentul glaucomului . +a nivelul oc/iului provoac mioz , spasm de acomodare cu cre terea convergenei cristalinului i fixarea vederii pentru aproape , i scade presiunea intraocular prin grbirea absorbiei umorii apoase . &ciunile oculare se menin pn la 0= de ore pentru c nu este /idrolizat de colinesteraz . Medicamente parasimpatolitice &cioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale mpiedicnd efectele excitrii nervilor parasimpatici, ca i efectele muscarinice ale acetilcolinei , ale substanelor parasimpatomimetice i ale anticolinesterazicelor . &ciunea parasimpatolitic se datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici muscarinici, competitiv cu acetilcolina * 1. Atropina * este un alcaloid coninut n cteva plante : &tropa belladonna # mtrgun % , mselari , laur . Efectele farmacologice ale atropinei se datoreaz diminurii sau suprimrii controlului parasimpatic al diferitelor structuri . Atropina are aciune antispastic . &lcaloidul antagonizeaz specific aciunea spastic a acetilcolinei . "e tu>ul di!estiv : - provoac uscciunea gurii 2 adic scade secreia salivar . - scade secreia clor/idro-peptic 2 la ulcero i aciunea antisecretorie gastric este relativ slab . Efectul antisecretor i efectul antispastic care apar n urma administrrii pe cale sistemic dureaz 3-= ore . - scade secreia glandelor intestinale , scade peristaltismul producnd constipaie . 'oate fi eficace n diferite afeciuni spastice di!estive * Aparatul cardiovascular :
6

provoac ta/icardie , cre te frecvena cordului , viteza de conducere atrioventricular , cre te excitabilitatea . Se folose te n caz de bradicardie excesiv , bloc atrioventricular sau n intoxicaiile cu digital . - suprim reflexele vagale cardioin/ibitorii - n doze mari dilat vasele "e or!anele cavitare : - relaxeaz muscularura neted a organelor cavitare - relaxeaz moderat musculatura cilor biliare - scade motilitatea ureterelor , diminueaz tonusul vezicii urinare , cre te tonusul sfincterului vezical favoriznd retenia de urin . "e aparatul respirator : - bron/odilatator 2 scade secreiile nazal, faringian, bron ic La nivelul oc+iului : - provoac midriaz , cicloplegie i cre te presiunea intraocular . Midriaza se datoreaz paraliziei mu c/iului circular al irisului . "icloplegia # paralizia mu c/iului ciliar % are drept consecin aplatizarea cristalinului cu mpiedicarea vederii de aproape . &tropina este folosit i n profilaxia sinecriilor * n inflamaii ale irirsului , apar puni ntre iris i cristalin . &ciunea midriatic folose te pentru examenul fundului de oc/i. Este antidot n intoxicaia cu parasimpatomimetice i anticolinesterazice . "a efecte nedorite pot aprea uscciunea gurii , fotofobie i cefalee, dificultatea n vederea de aproape , constipaie i retenie de urin . Se folose te ca atare sau sub form de preparate de belladonn . Sulfatul de atropin se administreaz de obicei n in(ecii subcutanate , cte 6,03 * - mg o dat . 5urata efectului este de aproximativ . ore pe cale sistemic i aproximativ o sptmn pe cale ocular . 2. Scopolamina * are acelea i efecte ca i atropina , cu diferene la nivel de S!". Atropina este e8citator S0C $ iar Scopolamina este un sedativ psi/omotor cu aciune marcat. Se folose te ca sedativ n strile de agitaie motorie marcat . @o8icitatea Scopolaminei este relativ mare* Substituenii semisintetici i sintetici de atropin Substituenii de atropin cu aciune antispastic i antisecretorie gastric au avanta(ul unei frecvene i intensiti mai mici a efectelor adverse i au durat mai lung de aciune. ?utilscopolamina # Scobutil % * are aciuni parasimpatolitice intense la nivelul musculaturii netede digestive 2 are aciune antisecretorie
7

gastric. Spre deosebire de &tropin nu se absoarbe * deci , nu se administreaz n colic renal , biliar pentru c nu se obin efecte sistemice. "ompu ii cuaternari de amoniu trec cu greutate prin membrane , au o disponibilitate redus pentru absorbia n intestin i nu provoac efecte nervos-centrale. 'ropantelina , Metantelina * sunt compu i cuaternari de amoniu , utilizai n tratamentul ulcerului pentru aciunea antispastic , antisecretorie. "a reacie advers , produc constipaie* 'irenzepina #7astrozepin% * bloc/eaz selectiv receptorii muscarinici M: de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului.Este indicat n ulcer. +a dozele terapeutice in/ib secreia gastric , fr a avea alte efecte anticolinergice. &li substitueni de &tropin , aplicai la nivelul oc/iului , au efecte de durat mai scurt i provoac mai puine reacii adverse. 1omatropina * are acelea i efecte oculare , dar cu efect scurt de 0= de ore. Se utilizeaz n examenul oftalmoscopic.