Antiinflamatoriile nesteroidiene Acidul acetilsalicilic (Aspirina), diflunisalul (Diflunisal), fenilbutazona (Fenilbutazon), paracetamolul (Paracetamol), indometacina (Indometacin), diclofenacul (Voltarene),

aceclofenacul (Aflamil), ketorolacul (Ketorol), piroxicamul (Feldene), tenoxicamul ( ilcotil), ibuprofenul (Paduden), naproxenul (Ale!e), ketoprofenul (Ketonal), dexketoprofenul ( ador), acidul mefenamic (Vidan), acidul niflumic ("ifluril), nimesulidul (Aulin), meloxicamul (#o!alis), celecoxib ($elebrex ), etoricoxib (Arcoxia), parecoxib (D%nastat)& Inflama'ia este o reactie de raspuns normal, de protec'ie a or(anismului, determinata de di!er)i factorii noci!i* traumatisme fizice sau c+imice, microbi, aler(eni, reac'ii autoimune& ,eac'ia de rspuns inflamatorie determin eliberarea de di!er)i mediatori& $ei mai importan'i mediatori ai inflama'iei sunt prosta(landinele (P-) )i tromboxanii ( .), leucotrienele (/ ), radicalii liberi ai oxi(enului, citokinele )i moleculele de adeziune& De)i inflama'ia este o reac'ie normal de rspuns la o a(resiune, ea determin uneori o simptomatolo(ie care poate fi noci! pentru bolna!& 0n efect care ini'ial este fa!orabil, poate prin intensificarea lui s de!in nefa!orabil& P-, cei mai cunoscu'i mediatori, pot determina at1t efecte nefa!orabile c1t )i benefice& 2fectele P- sunt particulare pentru fiecare tip de P-& Tabelul nr. Efectele PGE i PGI2 Efecte favorabile Vasodilata'ia Antia(re(area plac+etar (P-I3) $re)terea fluxului san(uin renal In+ibi'ia secre'iei (astrice (P-I3) )i cre)terea secre'iei de mucus (P-23) 4ron+odilata'ia In+ibi'ia lipooxi(enazei )i scderea sintezei de leucotriene /a (ra!id 5 dilatarea colului uterin )i contrac'iile uterine /a ft 5 men'inerea canalului arterial p1n dup na)tere Efecte nefavorabile Inflama'ia Durera Febra

.A3 au efecte opuse P-2 )i P-I3* a(re(are plac+etar, !asoconstric'ie )i bron+oconstric'ie& P-F determin* !asoconstric'ie, bron+oconstric'ie, constric'ia uterului& / determin* bron+oconstric'ie, a(re(are plac+etar, cre)terea c+emotactismului pentru neutrofile, cre)terea permeabilit'ii !asculare )i edem& Antiinflamatoriile nesteroidiene (AI"6) sunt medicamente care 7ndeparteaz semnele caracteristice inflama'iei (durere, cldur, tumefiere, ro)ea', impoten' func'ional), prin inter!en'ia asupra mediatorilor implica'i 7n producerea acestora& AI"6 combat efectele nefa!orabile, dar 7n acela)i timp atenueaz )i efectele benefice ale P-, moti! pentru care pot aprea reac'ii nedorite la folosirea lor& Siteza de PG i TX P- )i . sunt sintetiza'i din acidul ara+idonic (AA) c1nd acesta este metabolizat pe calea ciclooxi(enazei ($8.)& Dac AA este metabolizat pe calea lipooxi(enazei (/8.) se sintetizeaz / & AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub ac'iunea fosfolipazei A, enzim ce poate fi in+ibat de lipocortina sintetizat prin simulare cu -$& #etabolizarea ulterioar a AA pe calea $8. determin sinteza endoperoxizilor P-93 )i P--3, din care apoi se sintetizeaz, sub ac'iunea unor enzime specifice de or(an, .A3, P-23, P-F3 )i P-I (cunoscut )i sun denumirea de prostaciclin sau epoprostenol)&

2xist : forme izoforme de $8.* $8.;, $8.3, $8.:& Figura nr. Metabolismul acidului arahidonic $8.; sau $8. constituti!, exist 7n mod normal la ni!elul stomacului, rinic+iului, precum )i la ni!elul trombocitelor, unde determin sinteza de P-, respecti! de ., cu efecte protecti!e, fa!orabile or(anismului& $8.3 este o $8. indus 7n inflama'ie la ni!elul endoteliului !ascular de ctre I/; )i a "F<& $8.3 este in+ibat at1t de AI"6, c1t )i de -$& $8.: este o $8. constituti! )i se (se)te la ni!elul 6"$, unde poate s fie in+ibat de paracetamol& 2a determin sinteza de P- implicate 7n apari'ia febrei )i a durerii& Mecanismul de aciune al AINS #edicamentele AI"6 in+ib $8.& =n consecin' nu se mai sintetizeaz endoperoxizii P-93 )i P--3 )i nici P- )i .A3& >untarea cii metabolice a $8. determin metabolizarea AA pe calea /8. )i sinteza de / & In+ibi'ia sintezei de P-23, care este un in+ibitor al /8., contribuie de asemenea la sinteza crescut de / & / pot determina apari'ia crizelor de astm& Clasificarea AINS $lasificrile mai !ec+i 7n func'ie de structura c+imic a AI"6 sunt lipsite de importan' practic& #ai util terapeutic este clasificarea 7n func'ie de selecti!itatea fa' de $8.& AI"6 care in+ib $8.3 (care se (se)te predominant 7n 'esuturile inflamate) sunt mai a!anta?oase terapeutic& 2le nu modific acti!itatea $8.; )i astfel sintetizeaz 7n continuare P- cu rol citoprotector, mai ales la ni!el di(esti!& 2fectele nedorite sunt 7n acest caz mai rare& $lasificarea AI"6 7n func'ie de selecti!itatea pe $8. este expus 7n tabelul nr& & Tabelul nr. Clasificarea AIN Clasa de AINS AIN neselecti!e AIN care inhib" #referen$ial C%&2 AIN selecti!e #e C%&2 AIN care inhib" #referen$ial C%&' Aciunea pe COX in+ib $8.;)i $8.3 ac'iunea pe $8. 3 este mai intens dec1t pe $8.; ac'ioneaz la doze normale numai pe $8.3 ac'iune pe $8.: din 6"$ Exemple AI"6 con!en'ionale (aspirina, diclofenacul, etc) nimesulidul, meloxicamul, nabumetona coxibii* celecoxibul, etoricoxibul, parecoxibul paracetamolul

AIN neselecti!e (con!en'ionale) sunt* aspirina, diflunisalul, fenilbutazona, indometacina, sulindacul, etodolacul, diclofenacul, aceclofenacul, ketorolacul, piroxicamul, tenoxicamul, ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul, dexketoprofenul, acidul mefenamic, acidul niflumic& Efecte farmacologice ale AINS Folosirea AI"6 determin pe l1n( efectele dorite terapeutic )i efecte nedorite, datorit distribu'ie lar(i a $8. at1t 7n 'esuturile inflamate c1t )i 7n 'esuturile normale, unde P- )i . au cel mai frec!ent un efect citoprotector& Tabelul nr. Efectele AIN

Efecte terapeutice Antiinflamatorii Anal(ezice Antipiretice Antia(re(ante (aspirina) In+ibi'ia dez!otrii cancerului de colon

Efecte nedorite Di(esti!e* epi(astral(ii, ulcere (astrice )i duodenale, 9D6 ,enale* a(ra!area insuficien'ei renale prin absen'a efectului !asodilatator al P-, nefropatie intersti'ial 5 fenacetina )i paracetamolul $ardio!asculare* a(ra!area 9 A )i a I$ prin reten'ia +idrosalin prin stimularea secre'iei de renin )i aldosteron Pulmonare* crize de astm 61n(e* riscuri +emora(ice 6arcin* mam 5 prelun(irea sarcinii (efect tocolitic), ft 5 7nc+iderea prematur de canal arterial 6cderea rezisten'ei la infec'ii Aler(ii >oc

2fectul antiinflamator determinat prin scderea secre'iei de P- nu se manifest la fenacetina si paracetamolul, pentru c nu au ac'iune periferica, ci numai central& 2le au fost scoase din r1ndul antiinflamatoarelor& De)i unele AI"6 au propiet'i antiinflamatorii asemntoarea exist o !ariabilitate 7n ameliorarea semnelor inflama'iei in func'ie de bolna!& 2fectul anal(ezic se manifest numai pentru dureri mici sau moderate& 2l este determinat de scderea sintezei de P-23 care are rol de sesibilizeazare a termina'iile ner!oase la ac'iunea bradikininei )i cre)terea pra(ulului sensibilitatii dureroase& 2fectul antipiretic este determinat prin in+ibare sintezei de P-23 7n +ipotalamus& 2fectul antia(re(ant al aspirinei prin in+ibarea sintezei de .A3 7n trombocite, se manifest la doze mici (@A 5 ;@A m() In+ibrea contrac'iilor uterine indic folosirea AI"6 ca tocolitice& AI"6 administrate anterior expunerii la razele ultra!iolete ofer protec'ie 7mpotri!a lor& Tabelul nr. Com#ara$ie cu as#irina ale unor AIN mai frec!ent folosite Medicament Aspirina Timp de n um!t!ire "#$ A,3@ (salicila'ii* 3 5 ;B +) 3 Ac'iune preferen'ial pe $8.: 2fect anal(ezic ec+i!alent, efect antia(re(ant de ;AAAx mai mic Antiinflamator de ;ADCAx mai puternic P1n la @AE efecte nedorite 2c+ipotent Comparaie cu aspirina

Paracetamolul

Indometacina Ibuprofenul ("urofen)

C,@ 3

"aproxenul (Ale!e) Ketoprofenul (Profenid) Diclofenac (Voltarene) Ketorolacul (Ketorol) Piroxicam (Feldene) #eloxicam (#o!alis) "abumeton ("abucox) $elecoxibul ($elebrex)

;C ;,F ;,; C 5 ;A @G 3A 3H ;;

#ai potent :AE D efecte nedorite #ai potent, 3AE D efecte nedorite Anal(ezie ec+i!alent, antiiinflamator mai slab 2c+ipotent Ac'iune preferen'ial pe $8.3 Ac'iune preferen'ial pe $8.3 Ac'iune selecti! pe $8.3 2fecte nedorite rare

Indicaiile AINS ;& Antiinflamatorii* reumatismul articular acut, poliartrita reumatoida, spondilita anc+ilozanta, artroze, lomba(ii, artrite, periartrite, tendinite& 3& Anal(ezice* cefalee, dismenoree, ne!ral(ii, mial(ii& Doza anal(ezica este mai mica decit cea antiinflamatoare& $ele mai folosite AI"6 ca anal(ezice sunt ibuprofen )i ketoprofen& 2le pot fi folosite )i 7n colica ureteralal& :& Antipiretice* cele mai utilizate sunt paracetamolul )i ibuprofenul& Aspirina este contraindicat la copii febrili din cauza riscului apari'iei sindromului ,e%e& C& Antia(re(ante* numai aspirina 7n doze mici este folosit ca antia(re(ant plac+etar pentru pre!enirea trombozelor& @& Accelerarea inc+iderii canalului arterial la nou nascut* indometacina )i ibuprofenul& H& Administrarea topic la ni!el te(umentar, sub form de un(uente, creme, (eluri este utilizat 7n* artroze, periartroze, artral(ii, mial(ii, ne!ral(ii, leziuni dup traumatisme 7nc+ise, inflamaIii Ji dureri de ori(ine circulatorie& $ele mai folosit sunt* acidul niflumic, diclofenacul, piroxicamul, fenilbutazona, indometacina& AI"6 de tipul diclofenacului )i indometacinei se pot folosi topic, sub form de colire, 7n afec'iuni oculare Contraindicaiile AINS AI"6 sunt contraindicate la bolna!ii care au afec'iuni ale or(anelor sau 'esuturilor unde AI"6 determin efecte nefa!orabile (!ezi tabelul nr&) Farmacocinetica AINS Absorb'i AI"6 administrate pe cale intern, este bun& /e(area de proteinele plasmatice este 7n ?ur de BAE& AI"6 pot interac'iona la ni!elul le(rii de albumine cu sulfamidele antidiabetice (risc de +ipo(licemie) )i anticoa(ulantele cumarinice (risc de s1n(erare)& #etabolizarea se face +epatic, iar eliminarea se face predominat prin urin& K3 este 7n ?ur de c7te!a ore (!ezi tabelul nr&)& Piroxicamul, meloxicamul au un K3 mai 7ndelun(at de @F, respecti! 3A de ore& Particularit ile unor AINS Acidul acetilsalicilic (as#irina) Aspirina este cel mai folosit AI"6& 2a are unele particularit'i comparati! cu celelalte AI"6& -ruparea acetil a aspirinei este cedat $8.& 6e formeaza acidul salicilic principalul metabolit acti! al aspirinei, iar $8. prin acetilare trece din form acti! 7n form inacti!& $omparati! cu alte AI"6 aspirina in+ib ire!ersibil $8.& Aspirina este folosit 7n doze mai mari (@AA 5 :AAA m(Kzi) pentru efectele antiinflamatorii, 7n doze medii (;,@ 5 : (Kzi) pentru efectele anal(ezice )i antipiretice )i 7n doze mici (@A D;@A m(Kzi) pentru efectele sale antia(re(ante plac+etare&

Folosirea ei ca antipiretic la copii cu infec'ii !irale trebuie e!itat, pentru c poate determina o simptomatolo(ie (ra! 5 sindromul ,e%e& 9epatita acut (ra! )i encefaplopatia care apare la ace)ti copii poate determina moartea& Aspirina 7n doze mici are efect antia(re(ant& 2a in+ib definiti! $8. plac+etar responsabil de sinteza de .A3 care au efect proa(re(ant )i in+ib temporar $8. endotelial responsabil de sinteza de P-2 )i P-I3 (P$) care au efect antia(re(ant& In+ibi'ia definiti! a $8. plac+etare este detrminat de incapacitatea trombocitelor de a sintetiza $8., comparati! cu celulele endoteliale care pot sintetiza $8.& 2fectul antia(re(ant al aspirinei este folosit pentru pre!enirea trombozelor arteriale cardiace )i cerebrale& ratamentul antia(re(ant cu aspirin, pe termen lun(, la bolna!ii cardio!asculari mre)te speran'a de !ia'& Folosirea concomitent a altor AI"6, cum este ibuprofenul, poate 7mpiedica efectul antia(re(ant al aspirinei, deoarece ibuprofenul 7mpiedic acetilarea $8.;& /a ace)ti bolna!i este preferabil s se asocieze coxibi care nu au ac'iune pe $8.;& Acidul salicilic are efect keratolitic, moti! pentru care este folosit 7n dermatolo(ie 7n tratamentul leziunilor scuamoase )i +iperkeratozelor& Doze mici de aspirin in+ib secre'ia urinar de acid uric, iar doze mari de aspirin cresc secre'ia de acid uric 5 efect uricozuric& ,ecent aspirinei i sDau descoperit noi propriet'i, care explic 7n parte unele efecte pentru care nu se descriseser 7ndea?uns macanismele de ac'iune * reducerea adeziunii celulare prin formarea unor lipoxine, datorit acetilarii unui metabolit al AA determin in+ibi'ia receptorilor A ai endotelinei 2 A (a mic) ai endotelinei, care are efecte !asoconstrictoare cre)terea eliberrii de "8 cu efecte protectoare scderea protrombinei

impul de 7n?umt'ire al aspirinei este 3@ de minute& Principalul metabolit acti! al aspirinei 5 salicilatul are un K3 7n func'ie de doz& /a doze mici epurarea se face dup o cinetic de ordinul 7nt7i )i K3 este 3 5 : ore& /a doze mari antiinflamatorii, c1nd este dat de dep)it capacitatea de metabolizare a ficatului cinetica este de ordinul zero, K3 este de ;3 ore, iar la doze foarte mari sau 7n caz de intoxica'ii K3 a?un(e la ;@ 5 :A ore& Paracetamolul (acetaminofen) Paracetamolul este lar( este utilizat ca anal(ezic )i antipiretic& Paracetamolul este medicamentul de prim inten'ie 7n tratamentul artrozelor& "umai dac nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AI"6 7n tratamentul artrozei& Paracetamolul nu are ac'iune antiinflamatorie )i nu determin efecte nedorite (astroduodenale& #ecanismul de ac'iune const 7n in+ibi'ia preferen'ial a $8.: din 6"$&

Doza zilnic de paracetamol este de p1n 7n : (rame, repartizat 7n mai multe prize& Intoxica'ia acut cu paracetamol, prin epuizarea (lutationului endo(en responsabil de metabolizarea lui normal prin con?u(are, determin formarea de metaboli'i toxici, necroz +epatic )i c+iar moarte& Antidotul eficace este aceticisteina, care aduce aportul necesar de (lutation pentru metabolizarea paracetamolului& Acetilcisteina trebuie administrat 7n primele F ore de la i(erarea paracetamolului 7nainte de formarea metaboli'ilor toxici& Paracetamolul, comparati! cu precursorul su metabolic fenacetina, pu'in folosit astzi, determin mai rar nefrit intersti'ial& Mesala*ina (mesalamina+ acidul ,-aminosalicilic) #esalazina este folosit pentru propiet'ile sale antiinflamatorii la ni!elul colonului, 7n tratamentul bolii $+ron )i a rectocolitei +emora(ice& #ecanismul de ac'iune este mai pu'in cunoscut, 7ns se pare c pe l1n( in+ibi'ia $8., in+ib )i /8.& 2a a fost folosit ini'ial 7n combina'ie cu sulfapiridina (combina'ie cunoscut sub denumirea de sulfasalazin), o sulfamid antibacterian neresorbabil, care permite mesalazinei s a?un( 7n colon fr s fie absorbit& =n colon prin +idroliz se elibereaz mesalazina )i sulfapiridina& Astzi exist forme farmaceutice capabile s 7mpiedice absorb'ia intestinal a mesalazinei )i s o elibereze la ni!elul colonului, fr s fie asociat sufasalazinei& Inhibitorii s#ecifici de C%&2 (co.ibii) 2fectul antiinflamator, anal(ezic )i antipiretic a in+ibitorilor de $8.3 este aproximati! similar cu in+ibitorii neselecti!i de $8. (AI"6 con!en'ionale)& A!anta?ul lor este c determin mai pu'ine efecte nedorite de tipul tulburrilor di(esti!e, s7n(errilor )i de fa!orizare a crizelor de astm& $elecoxibul )i etoricoxibul sunt folosi'i 7n tratamentul bolii artrozice )i ai poliartritei reumatoide& Parexoxibul condi'ionat sub form in?ectabil, este folosit )i 7n dureile postoperatorii& ,ofexoxibul a fost retras de pe pia' deoarece a determinat apari'ia de reac'ii (ra!e de tipul infarcului de miocard& $auza acestor reac'ii a fost fa!orizarea trombozelor determinate de efectul proa(re(ant al rofecoxibului& Acest efect este explicat de faptul c in+ibitorii selecti!i de $8.3 in+ib sinteza de P-I3 din endoteliu (care au efect antia(re(ant), fr s in+ibe sinteza de .A3 (sintetiza'i numai pe calea $8.; )i care au efect proa(re(ant)& >i folosirea celorla'i coxibi la persoanele cu risc cardio!ascular impune pruden'& =n aceste cazuri, este indicat asocierea la coxibi a unui in+ibitor de $8.; de tipul aspirinei& #edica'ia (utei #edi!a'ia P,

Or%an& sistem

Efecte

Eicosanoide

'ase

'asodilatatie

()I& ()E

Agregare !lac"etara

Stimuleaza agregarea In"i#a agregarea

TX din trom#ocite PGE$ PGI din endoteliu

*ronsii

*ron#oconstrictie *ron#odilatatie

()+& TXA,& -TC.& /.& E. ()E& ()I

Stomac

/ secretiei de 0Cl 1secre$iei de mucus (#rotec$ie gastric") /iaree

PGI% PGE% ()E& ()+

Intestin

&inic"i

Cresterea flu' sanguin renal

PGE($ PGI

0ter S1n%e

Contractie C#emotactism 2i activare (MN

()E& ()+ -T*.