Substante antimicrobiene

Notiuni generale Tipuri de substante antimicrobiene

Antibiotice (AB) / chimioterapice Lantibiotice Bacteriocine

Istoric Relatia bacterie antibiotic - macroorganism Clasificari; criterii Mecanisme de rezistenta la antibiotice Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei

Notiuni generale
> 250 produse antimicrobiene Toxicitatea selectiva : minima fata de organism, maxima fata de microorganism Efect cid / -static (la doze terapeutice nu afecteaz
celulele organismului uman)

Calitati ale antibioticului ideal

Spectru de activitate suficient de larg Sa nu favorizeze dezvoltarea rezistentei secundare Sa realizeze concentratii active in tesuturi si umori Sa persiste suficient timp in organism Sa nu determine sensibilizarea organismului Sa nu interactioneze cu alte medicamente Sa aiba un pret rezonabil (accesibil)

Tipuri de substante antimicrobiene

Antiseptice si dezinfectante Antibiotice / chimioterapice Lantibiotice Bacteriocine

ANTIBIOTICE / CHIMIOTERAPICE
substante cu efect bactericid sau bacteriostatic, cu toxicitate selectiv obtinute initial prin :
biosintez microbian (antibioticele) prin sintez chimic (chimioterapicele)

termenul de antibiotic este utilizat astzi pentru orice substan folosit n tratamentul infeciilor, indiferent de origine (in limbaj curent) introducerea unui nou antibiotic n practica medical - 200 milioame de dolari, aprox. 10 ani. tendinte:
- cretere spectaculoas a numrului de AB disponibile - nsoit din pcate i de o cretere a Rezistenei la AB

Se impune o utilizare raional a AB

cunoaterea produselor utilizate identificarea / testarea sensibilitatii a agentului patogen la AB cunoaterea terenului pe care evolueaz infecia cunoaterea profilului rezistenei bacteriene specific rii / zonei 18 noiembrie Ziua Europeana a Informarii despre antibiotice

Antibiotice
Definitie EUCAST

Un antibiotic este o substanta de origine biologica, semisintetica sau sintetica (acesta cu activitate strict antibacteriana), care are activitate electiva impotriva bacteriilor si astfel poate fi potential utilizat in tratamentul infectiilor
EUCAST - The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

ISTORIC
Paul Ehrlich - Printele chimioterapiei antiinfecioase
obine n anul 1909 salvarsanul (compusul 606) activ asupra Treponemei pallidum i altor spirochete.

Fleming
descoper in anul 1929 penicilina, secretat de mucegaiul Penicillium notatum

Florey i Chain (chimisti la Oxford)

introducerea penicilinei n terapie, dup un deceniu

R. Dubos - 1940: propune termenul de antibiotic

LANTIBIOTICE
Polipeptide policiclice cu actiune antimicrobian sintetizate de bacterii gram pozitive: Staphylococcus, Streptococcus, Streptomyces, Bacillus spectru de activitate nalt specific fat de unele bacterii Gram pozitive. dou categorii : tip A
Sub comanda unor gene localizate cromozomal sau plasmidic Sunt utilizate n industria alimentar si n medicin : - Nisina - gene pe cromozomul celulei bacteriene - conservant pentru vegetale, brnzeturi, carne, peste, buturi alcoolice, vin etc.; - component al preparatelor cosmetice; - agent terapeutic cu aplicare local n infectii bacteriene n medicina veterinar. - Epidermina - gene pe plasmidul pTu32 tratament n cazurile de acnee juvenil si eczeme la om - Gallidermina - Staphylococcus gallinarum cu plasmid Tu3928 n tratamentul foliculitelor, al impetogo-ului.

tip B ex. lanthiopeptina care are actiune antiviral fat de Herpes simplex virus.

BACTERIOCINE
Substante de natur proteic produse de unele tulpini bacteriene, cu efect bactericid fat de tulpini din aceeasi specie sau din specii nrudite Se ataseaz de peretele celular al bacteriilor sensibile si inhib unul sau mai multe procese esentiale cum ar fi replicarea, transcriptia, translatia sau etape ale metabolismului energetic. Producerea de bacteriocine - mecanism prin care bacteriile ce alctuiesc flora normal a unei nise ecologice fac fat competitiei fat de aceeasi nutrienti Tulpinile productoare de bacteriocine sunt rezistente la actiunea propriilor bacteriocine Exemple de bacterii productoare de bacteriocine: E.coli colicine; Serratia marcescina; Pseudomonas piocina etc Aplicatii: bacteriocinotipia si bacteriocinogenotipia

2. Relatia bacterie antibiotic - macroorganism

ANTIBIOTIC Efecte adverse Farmacocinetica Farmacodinamica Activitate antibacteriana Rezistenta fata de antibiotice

Aparare antiinfectioasa MACROORGANISM BACTERIE Infectie, patogenitate

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (1)

AB se mpart n funcie de aciunea antibacterian n:
bactericide (BC):
- produc leziuni ireversibile = moartea bacteriei - infecii bacteriene severe: meningite / septicemii / endocardite

bacteriostatice (BS):
- inhib multiplicarea bacteriei fr a o distruge - eliminarea bacteriei din organism depinde de mijl de aprarea ale organism - infecii bacteriene uoare / medii

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (2)

Efectul BC sau BS depinde de: Mecanismul de aciune al AB Stadiul de dezvoltare al bacteriei : laten / cretere log / platou Concentraia AB la locul infeciei

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (3) AB BC se mpart n:

AB cu efect BC absolut : acioneaz att n faza de multiplicare cat i in faza de laten - Ex: polimixinele AB cu efect BC degenerativ: acioneaz numai n faza de multiplicare bacterian - Ex: Peniciline / Cefalosporine

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (4)

Evaluarea in vitro a activitii antibacteriene a AB : CMI concentratie minima inhibitorie CMI = cea mai mic concentraie AB care inhib creterea bacterian = se exprim n g / ml sau mg / l CMB concentratie minima bactericida CMB = cea mai mic concentraie AB care distruge 99,9 % din bacterii

Antibiotic BS = CMB > CMI (4x) = CMB > concentraia seric la doze uzuale Antibiotic BC = CMI / CMB = 1 (<4x) = CMB = concentraia seric la doze uzuale - netoxice

2. Relatia bacterie - antibiotic

In vivo Nivelul mediu al antibioticului in focar
Tulpini SENSIBILE CMI < 2-4 x nivelul mediu al antibioticului in focar Tulpini REZISTENTE CMI > nivelul mediu al antibioticului in focar Tulpini INTERMEDIARE CMI ~ nivelul mediu al antibioticului in focar Valorile CMI care definesc cele 3 categorii = concentratii critice (puncte de ruptura) stabilite de experti - CLSI (USA), EUCAST (UE) - se revizuiesc periodic cand apar discordante intre testari in vitro si raspunsul terapeutic Un antibiotic are 2 puncte de ruptura in raport cu o specie sau grupa de specii:

SENSIBIL

INTERMEDIAR

REZISTENT

2. Relatia bacterie - antibiotic

Spectrul antimicrobian al unui antibiotic
Spectrul natural Spectrul actual

Spectrul de sensibilitate / rezistenta al unei bacterii = totalitatea antibioticelor fata de care o bacteri este sensibila / rezistenta

SENSIBIL

INTERMEDIAR

REZISTENT

IN MOD CLASIC
Pana nu de mult alegerea ABT adecvate se facea pe baza unor parametrii:
bacteriologici farmacocinetici

Acesti parametrii sunt niste date relativ fixe, iar stablirea ABT in functie de ei avea ca principal obiectiv mentinerea nivelurilor serice ale AB peste CMI bacteriei in cauza si sub pragul toxic. Aceasta abordare s-a dovedit eficienta si continua sa fie aplicata cu succes in infectiile mai putin severe.

PARAMETRII BACTERIOLOGICI Antibiograma CMI CMB PARAMETRII FARMACOCINETICI Biodisponibilitate (po) Concentratia plasmatica Concentratia tisulara Gradul de penetrare intracelulara Fixarea de proteinele serice Timpul de plasmatica Rata de metabolizare / eliminare

CONCEPT RELATIV NOU: FARMACODINAMIA AB

Obiectiv: Optimizarea eficientei tratamentului antibacterian prin coroborarea parametrilor bacteriologici & farmacocinetici = parametrii farmacodinamici. instituirea unei ABT nu numai active ci si cu o eficienta terapeutica maxima:
Clinica Bacteriologica:
Eradicarea bacteriana Prevenirea rezistentei

PARAMETRII CARE MSOARA BACTERIOSTAZA CMI (g/ml sau mg/l ):

Cea mai mica concentratie de AB care inhiba o crestere bacteriana vizibila, dupa 18 h de incubare la 370C

Efectul post-antibiotic (EPA, PAE):

Inhibarea cresterii bacteriene dupa ce c AB < CMI: Recuperarea mec. de sinteza proteica blocate de AB necesita timp Persistenta fixarii AB pe tinta bacteriana AB care poseda PAE se pot administra la intervale mai lungi (AG) AB fr PAE se administreaza la intervale scurte (lactamine)

PARAMETRII CARE MASOARA BACTERICIDIA

CMB (g/ml sau mg/l ):

Cea mai mica concentratie de AB care distruge 99,9% din bacterii dupa 18 h de incubare la 370C CMB < concentratia serica la dozele uzuale, netoxice

Viteza de bactericidie a AB in vitro:

AB cu efect BC dependent de concentratie
Ex. Aminoglicozide, Imipenem, FQ (pe BGN), Polimixine

AB cu efect BC dependent de timp

Ex. Beta-lactamine: Peniciline, Cefalosporine, Glicopeptide, Fluorquinolone (pe stafilococ), Tetracicline, Cloramfenicol, Macrolide

3. Clasificari
Criterii de clasificare
Dupa modul de obtinere Dupa categoria de microorganisme Dupa efectul asupra microorgansimelor Dupa spectrul de activitate Dupa mecanismul de actiune Dupa structura chimica

3. Clasificari
Dupa modul de obtinere :
Prin sinteza chimica chimioterapice Prin biosinteza naturala antibiotice
In prezent nu mai este valabila deoarece exista substante care se obtin prin sinteza chimica desi initial au fost izolate in urma unor procese de biosinteza naturala la bacterii, fungi sau au fost modificate partial prin reactii chimice dupa obtinerea prin biosinteza

Antibioticele naturale
- Substante cu greutate moleculara joasa, produse ca metaboliti secundari de unele microorganisme, de obicei cu habitat natural la nivelul solurilor - Rol biologic incomplet cunoscut, la nivelul microorganismului producator - Actioneaza ca molecula semnal (asemanator hormonilor) asociata cu sporularea, dormanta sau germinarea - Produse la inceputul sporularii; peste 30 enzime

Microorganisme producatoare de antibiotice naturale

Microorganisme Antibiotice
Fungi: -Penicillium, -Cephalosporium Actynomycete: - Streptomyces Bacterii: -Bacillus spp. -Chromobacter Penicilina, Cefalosporine

Tetracicline, Aminoglicozide, Cloramfenicol, Macrolide, Rifamicine Polimyxine, Bacitracina Monobactami

3. Clasificari
Dupa categoria de microorganisme - antibacteriene - antivirale - antifungice - antiparazitare

3. Clasificari
Dupa efectul asupra microorgansimelor - bactericide omoara bacteriile - bacteriostatice - inhiba multiplicarea

3. Clasificari
Dupa spectrul de activitate - Cu spectru ingust active preferential fata de anumite bacterii (ex. Gram pozitive, Acid alcoolorezistente) - cu spectru larg active fata de mai multe grupe bacteriene (ex. Gram pozitive si gram negative)

3. Clasificari
Dupa mecanismul de actiune 1 - inhibarea sintezei peretelui celular 2 - afectarea functiilor membranei citoplasmatice 3 - perturbarea sintezei proteice 4 - blocarea sintezei acizilor nucleici

1. Inhibarea sintezei peretelui celular

1.1. inhibarea sintezei peptidoglicanului
- intracitoplasmatic sinteza precursori - transport transmembranar - sinteza noi molecule de peptidoglican

1.2. inhibarea sintezei acizilor micolici sau arabinoglicanului

1.1. Inhibarea sintezei peptidoglican

1. Beta-lactamice (cele mai numeroase) a) Peniciline (Penami) b) Cefalosporine (generatii 1 4) - derivati ai cefalosporinei C (Cefeme) c) Carbapeneme (Peneme) d) Monobactam (aztreonam) 2. Glicopeptide vancomicina, teicoplanina 3. Fosfomicina 4. Alte (bacitracina, ciclosporina)

BETA LACTAMINE - caracteristici comune

1) Bactericide degenerative (excepie: enterococul = tolerant) 2) Mecanism de aciune: inhib sinteza peretelui bacterian (peptidoglicani) 3) Molecula int: PBP - Enzim care intervine n sinteza peptidoglicanilor - fiecare specie bacterian are mai multe PBP 4) Dependente de timp (excepie: carbapeneme, ceftriaxona) 5) Fr efect post-antibiotic

BETA - LACTAMINE caracteristici comune (cont.)

6) Efect antibacterian : - sinergic cu aminoglicozidele pentru : coci gram+ i BGN - aditiv / indiferent cu fluorquinolonele 7) Mecanismele rezistenei bacteriene: Scderea afinitii PBP / apariia de noi PBP (cocii gram +) R la Meticilin a stafilococ (PLP2a) R la penicilin a pneumococ Enzime inactivatoare: beta-lactamaze Rez stafilo la Peni Scderea permeabilitii membranei externe (BGN)

BETA - LACTAMINE caracteristici comune (cont.)

8) Farmacocinetic: - biodisponibilitate mediocr
- t mic (1-2h) 2 - 6 administr ri / zi (excepie: ceftriaxona) - difuzie tisular satisfctoare (excepie: LCR, ochi, prostat,os) - eliminare renal (ajustare doze fctie de ClCr / exceptie Ceftriaxona) Cl cr = (140 varsta) x G (kg) / 72 x creatinina (x 0,85 pt femei)

9) Efecte adverse sau toxice rare:

- alergice (radicalul peniciloil): sensibilizare ncruciat - convulsii (Carbapeneme, Peni doze mari, IRC, boli neurol) - anemie hemolitic, leuconeutropenie, trombopenie - hepatite citolitice / colestatice (Oxacilin) - nefropatii imunoalergice (Meticilin) - coagulopatii (Ticarcilin / Cefoperazon) - aport sodic: agravare insuficien cardiac (Peni G, Ticar)

10) Permise n sarcin

1.1.1.a Peniciline
- de biosinteza (naturale) - de semisinteza
- rezistente la penicilinaza stafilococica : Peniciline M - meticilina,oxacilina, cloxacilina - aminopeniciline : Peniciline A - ampicilina, amoxicilina - cu spectru largit: - carboxipeniciline carbenicilina, ticarcilina; - ureidopeniciline azlocilina, mezlocilina, piperacilina - asociate cu inhibitori de betalactamaze : - Ampiclina + Sulbactam - Amoxicilina + Acid clavulanic - Ticarcilina + Acid clavulanic - Piperacilina + tazobactam

A. PENICILINE (PENAMI)
1. PENICILINE NATURALE = BIOSINTEZ Reprezentani: Penicilina G = benzilpenicilina (sodic / potasic): im / iv Penicilina V (Ospen) = fenoximetilpenicilina: po, a jeun Procainpenicilina (Efitard) retard (24 h): im Benzatinpenicilina (Moldamin, Extenciline, Retarpen) retard (7-21 zile): strict im

PENICILINE NATURALE (BIOSINTEZ) - Indicaii

1. Infecii streptococice: angine, scarlatin, erizipel etc 2. Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili (+ AG) 3. Meningita meningococic (doze mari) 4. Antrax 5. Angina Plaut Vincent (fuso-spirilar) 6. Infecii cu Clostridii: tetanos, gangrena gazoas, septicemii 7. Sifilis, Leptospiroz 8. Profilaxia RAA (Benzatinpenicilina) 9. Actinomicoze 10. Erizipeloid Rosenbach

PENICILINE NATURALE (BIOSINTEZ) - Reacii adverse

1. Alergice (1-5%) HS imediat (IgE): edem Quinke, oc anafilactic, urticarie HS mediat celular : febr, exantem, citopenii, vasculite 2. Convulsii: intratecal, doze > 20 mil /zi, IRA, afectare anterioara SNC 3. Reacie Herx Heimer (lues) 4. Aport de Na sau K (decompensarea insuficienei cardiace / renale)

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamaz: - Inhibitorul -lactamazei protejaz -lactamina de -lactamaza - Restabilete activitatea antibacterian a betalactaminei REPREZENTANI: Acic clavulanic + Amoxicilin = AUGMENTIN / AMOXIKLAV Acid clavulanic + Ticarcilin = TIMENTIN Sulbactam + Ampicilin = UNASYN / SULTAMICIN Tazobactam + Piperacilin = TAZOCIN Sulbactam + Cefoperazon = SULPERAZON

1.1.1.b Cefalosporine
- Generatia I
- parenterale : cefalotin, cefazolin, - orale : cefalexin, cafadroxil

- active pe coci si bacili gram negativi si gram pozitivi - inactive pe anaerobi, enterococ, Listeria, Haemophilus

-Generatia II
- parenterale : cefuroxim, cefamandol, - orale: cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil

- active asemanator Generatia I + enterobacter, haemophilus

- Generatia III
- parenterale: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidim - orale: cefixim, cefpodoxim-axetil

- asemanator Generatia II, mai active pe enterobacterii

- Generatia IV :
- cefepima, cefpiroma

- asemanator Generatia III , active pe bacterii gram +, gram ,

inclusiv Pseudomonas aeruginosa

1.1.1.c Carbapeneme
Imipenem (Tienam), meropenem, ertapenem, dorapenem

1.1.1.d Monobactam
Aztreonam Activ numai pe enterobacterii si Pseudomonas

CARBAPENEME - SPECTRU ULTRA LARG: gram + , gram -, aerobi, anaerobi, inclusiv beta-lactamazo-secretoare Stafilococi (fr MRSA) Streptococi Pneumococi (peni S / R) Enterococ Bacteroides sp Clostridium sp Haemophilus sp Neisseria sp Moraxella sp Pseudomonas sp Acinetobacter sp Enterobateriaceae BGN -lactamazo+

ERTAPENEMUL este mai putin activ pe P.aeruginosa si Acinetobacter Creterea % tulpini R de enterococ i piocianic antibiogram

CARBAPENEMELE SUNT INACTIVE PE :

MRSA / MRSE VREF Enterococcus faecium Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia Cepacia (poate fi sens la MERO) BGN metalo-betalactamazo secretori (carbapenemaze) Legionella pn, Mycoplasma pn, Chlamydia pn, Rickettsii, BK

CARBAPENEME - Indicaii (1)

Neutropenia febril Sepsis nosocomial Pneumonii nosocomiale Infecii polimicrobiene nosocomiale Infecii intra-abdominale complicate (pancreatite) Infecii severe piele / pri moi Infecii urinare complicate Infecii ginecologice complicate Meningite cu BGN (MERO) Infecii cu Acinetobacter sp (tulpini sensibile) Infecii BGN secretori de -lactamaz (ESBL):
Trat anterioare cu CS 3,4, FQ, Pip/Tazo Spitalizari anterioare (ATI) Manipulri multiple Bolnavi colonizai cu BGN beta-lactamazo + Context epidemic (Enterobacter aerogenes ESBL+)

Infecii severe / nozo/ plurimicrob / plurirezist / fr etiologie (+AG)

1.1.2. Glicopeptide
Vancomicina, teicoplanina Blocheaza incorporarea a noi subunitati in macromolecula de peptidoglican Efect bactericid in faza exponentiala Nu se absorb digestiv, adm parenterala, elim renala Oto si nefrotoxice

1.1.3. Fosfomicina
Bactericid, in faza precoce a sintezei peptidoglican Spectru bacterii aerobe Gram pozitive si gram negative Adm orala, eliminare renala si fecale Intoleranta digestiva

1.b. inhibarea sintezei acizilor micolici sau arabinoglicanului

Izoniazida
Bactericid fata de bacili intra si extracelulari, inhiba reactii enzimatice sinteza acizi micolici Eliminare renala Hepato si neurotoxic

Pirazinamida
Bactericid numai intracelular, la pH acid hepatotoxic

Etambutol
Bacteriostatic numai extracelular, inhiba sinteza arabinoglican neuropatie periferica

2. Afectarea functiilor membranei citoplasmatice Polimixine (B, E colistin)

Efect bactericid, dezorganizeaza membrana, afecteaza transportul activ si bariera osmotica Nu se absorb intestinal Se concentreaza urinar Ototoxice si nefrotoxice

3. Inhibitori ai sintezei proteice

Fixare pe subunitatea 30S
Aminoglicozide: streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina
Efect bactericid in faza exponentiala de crestere Bacili gram negativi, stafilococi Ototoxice si nefrotoxice

Tetracicline (tetracilina, doxiclicina, rolitetraciclina)

Efect bacteriostatic prin blocare legarii ARNt de complexul ARNm-ribozomi Spectru larg Contraindicate la copii < 8 ani (afecteaza procesul de crestere a oaselor lungi si coloreaza smaltul dentar) si la gravide;

3. Inhibitori ai sintezei proteice

Fixare pe subunitatea 50S
Fenicoli : Cloramfenicol, tiamfenicol
Efect bacteriostatic; blocheaza atasarea aminoacizilor la ARNt Spectru larg asemanator tetraciclinelor Toxic medular, eliminare renala

Macrolide : spiramicina

Eritromicina,

claritromicina,

azitromicina,

Efect bacteriostatic, asemanator cloramfenicol Spectru variabil pe coci si bacili grampozitivi aerobi si anaerobi (eritromicina inactiva pH acid, claritromicina activa pH acid H. pylori) Intoleranta digestiva, eliminare biliara

- Ketolide, lincosamide (lincomicina si clindamicina), streptogramine (pristinamicina, quinupristina/dalfopristina), oxazolidinone (linezolid)

- Alte mecanisme : acid fusidic, mupirocin

4 - blocarea sintezei acizilor nucleici

Chinolone Generatia I (acid nalidixic negram) enterobacterii Generatia II (norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina) - Bacili gram negativi, stafilococi meticilino sensibili Generatia III (levofloxacina) G II + Streptococcus pneumoniae Generatia IV (trovafloxacina) G III + anerobi Blocheaza ADN giraza si topoizomeraza IV care intervin in replicarea ADN

4 - blocarea sintezei acizilor nucleici

Rifampicina Inhiba sinteza ARN se leaga de ARN polimeraza ADN dependenta Mycobacterii, Legionella Administrare orala, penetrabilitate tisulara si in LCR Eliminare renala si biliara Eruptii cutanate, icter

4 - blocarea sintezei acizilor nucleici

Metronidazol Bactericid in conditii anaerobe prin produsi rezultati sub actiunea nitrat reductazei bacteriene Activ pe bacterii anaerobe si microaerofile Sulfamide : sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, dapsona Bacteriostatic inhiba sinteza acid folic Spectru larg (coci si bacili gram negativi si pozitivi, M. leprae) Nu Pseudomonas si anaerobi Cotrimoxazol (biseptol) asociatie sinergica: sulfametoxazol trimetroprim) Bactericid inhiba sinteza acid folic interactiune cu dihidrofolatreductaza Bine tolerat Nitrofurani (nitrofurantoin, furazolidon) Bactericid Administrare orala, absorbtie buna la nitrofuran, slaba la furazolidon Intoleranta digestiva uneori si