ATENTIE!!!!

NU SE CER LA EXAMEN FORMULELE SUBSTANTELOR RESPECTIVE

CURSUL 12 SPECIFICUL ACIUNII TOXICE N ANUMITE PERIOADE DE EXISTENT A ORGANISMULUI UMAN Noiuni de toxicologie perinatal Trecerea toxicilor prin placent permite atacul toxic al acestora asupra zigotului, embrionului sau fetusului, avnd ca rezultat fie letalitate embrionar, fie malformaii i ntrziere a creterii. Timp de mai muli ani, noiunea de barier placentar a fost asociat cu conceptul c funcia principal a placentei este aceea de protecie a fetusului mpotriva ptrunderii substanelor nocive de la mam. Cu toate acestea, placenta are multiple funcii: de hrnire a fetusului, de asigurare a schimburilor de gaze, de a menine sarcina prin reglri hormonale complexe. Majoritatea compuilor nutritivi vitali necesari dezvoltrii fetusului sunt transportai cu sisteme active de transport. De pild, vitaminele, aminoacizii, glucidele, ionii de calciu i cei de. fer sunt transportai de la mam la fetus mpotriva gradientulul de concentraie. n schimb, majoritatea agenilor toxici trec prin placent prin difuziune pasiv Recent s-a artat c placenta conine sisteme de transport activ care protejeaz fe tusul de unele xenobiotice. De asemenea, placenta are capaciti de biotransformare care pot mpiedica unii toxici s ajung la ft. . Majoritatea xenobioticelor pot trece prin placent. Factorii determinani n trecerea prin membranele biologice prin difuziune pasiv (n particular coeficientul de partaj lipideap) sunt valabili i n cazul transferul prin placent. Concentraia xenobioticului n diverse esuturi ale fetusului depinde de capacitatea acestora de a concentra compusul respectiv. Pe de alt parte, unele organe, de ex, ficatul, la fetus i nou nscut nu concentreaz unele xenobiotice, astfel nct n ficat se gsesc concentraii mai mici. n schimb, concentraii mai mari de plumb i dimetilmercur se gsesc n creier la fetus, din cauza insuficientei dezvoltri a barierei hematoencefalice. Tipuri i exemple de factori care acioneaz ca toxici ai dezvoltrii sunt prezentai n tabelul urmtor. Tipul Radiaii Infecii Traume sau dezechilibre materne Exemple Terapeutice, radioiod, precipitaii radioactive Virusul rubeolei, citomegalovirusul, virusul herpetic, sifilisul, virusul varicelei, toxoplasmoza Amniocentez precoce, diabet, deficien de acid folie, alcoolism, hipertermie, fenilcetonurie, boli reumatice sau bloc cardiac congenital, sindrom Sjogren Inhibitorii enzimei de conversie (ex. captopril, enalapril), antibiotice (ex. tetracicline), antitumorale (ex. aminopterina, ciclofosfamida, 1

Substane medicamentoase

Toxici

busulfan), antitiroidiene (ex. metimazol), anticoagulantele cumarinice (ex. warfarina), ioduri, sruri de litiu, dietilstilbestrol, misoprostol, retinoide (acid 13 - cisretinoic, etretinat), talidomida, fluconazol (doze mari), chelatori (ex. penicilamina) Fum de tutun, cocaina, etanol, oxid de etilena, metale (ex. compui organici ai mercurului, compui de plumb), abuzul de toluen

Toxicitatea alcoolului etilic asupra dezvoltrii a reprezentat un motiv de ngrijorare de -a lungul timpului, dar numai o dat cu descrierea sindromului alcoolic fetal, de ctre Jones i Smith la nceputul anilor 1970, aceasta a fost recunoscut n mod clar i acceptat. Sindromul alcoolic fetal const n dismorfism, ntrziere a creterii intrauterine i postnatale, ntrziere a dezvoltrii psihomotorii i intelectuale i alte anomalii majore sau minore nespecifice. n cazul femeiior nsrcinate consumatoare de cocain, au fost raportate la nou nscui malformaii ale tractului genito-urinar, ca i afectarea proceselor auditive. Capacitatea vitaminei A n exces de a induce malformaii (la nivelul feei, membrelor, inimii, SNC, scheletului) este cunoscut de cel puin 40 de ani. Printre cauzele toxicitii n etapele dezvoltrii pot fi citate: Lipsa sistemelor enzimatice de detoxifiere ale fetusului Deficiena ficatului n enzime oxidative, de reducere sau de hidroliz Activitatea slab de conjugare Vulnerabilitatea sistemului nervos central pn n ultimul trimestru al sarcinii (cnd are loc histogeneza creierului) Perioada dezvoltrii este caracterizat prin schimbri ale mrimii, biochimiei i fiziologiei, ale formei i funcionalitii. n consecin, susceptibilitatea Ia toxicitatea diverselor xenobiotice este dependent de etapele particulare ale dezvoltrii. S-a demonstrat c expunerea la un toxic, pentru o perioad scurt (aprox. 6 ore), imediat dup fertilizare, determin malformaii n cazul a numeroase substane, printre care oxidul de etilena, etilmetan sulfonat, etilnitrozouree, trietilen melamin. Expunerea la toxici n cursul preimplantrii, n general nu determin efecte sau acestea sunt minore. Perioada organogenezei, ntre sptmnile 3 i 8 de gestaie, este cea de susceptibilitate maxim la producerea de malformaii. n aceast perioad exist, de asemenea, momente de vrf al susceptibilitii la malformaii. Sfritul organogenezei marcheaz nceputul perioadei fetale (din zilele 56 - 58 pn la natere). Expunerea n aceast perioad este mai probabil s determine efecte asupra creterii i maturrii funcionale (ex. anomalii ale SNC i organelor de reproducere, printre care deficite comportamentale, mentale i motorii, scderea fertilitii). n faza embrionar diverse substane (teratogene) pot produce malformaii, prin mutaii genice. 2

Sunt considerate teratogene sigure, confirmate experimental, chinina, LSD, talidomida. n cazul talidomidei (care produce focomelie), compusul incriminat embriotoxic este un produs de degradre, N-ftalil-izo-glutamina. Pe lng teratogenele sigure, mai pot fi periculoase: antitumoralele - mai ales la nceputul sarcinii (ex. Antimetaboliii antagoniti ai acidului folie pot produce malformaii) hipnoticele, analgezicele i anestezicele pot avea aciune asupra creierului fetusului; glutetimida este embriotoxic; derivaii barbiturici deprim respiraia nou-nscutului anticoagulantele pot provoca hemoragie fetal sulfamidele se leag de proteine, se elimin ncet i pot produce icter nuclear. antibioticele (aminoglicozidele produc lezri labirintice, tetraciclinele ptarea dinilor) tuberculostaticele, ca i tranchilizantele trebuie folosite cu precauie antimalaricele pot fi avortive, n prima faz, apoi embriotoxice i neurotoxice antitirioidienele, ca i iodurile, pot duce la mrirea tiroidei fetusului opiaceele sunt contraindicate n timpul travaliului, putnd produce depresiune respiratorie i cianoz la nou-nscut antidiabeticele orale pot produce malformaii, avort, uneori leziuni neurologice ireversibile. De asemenea, n cursul sarcinii sunt interzise efedrina, vitamina K, fenacetina, cocaina, camforul, fenolftaleina, oxichinoieina etc. Noiuni de toxicologie infantil Aceste noiuni se refer la copiii pn la doi ani i jumtate, pentru care unele medicamente prezint grad ridicat de periculozitate. In cazul acestor copii se semnaleaz, de asemenea, intoxicaii accidentale, n general prin neglijena prinilor care nu iau msuri corespunztoare de pstrare a medicamentelor, acestea fiind adesea confundate cu bomboane. Pe de alt parte, medicamentele ingerate de mam n perioada de alptare pot trece din laptele matern n organismul copilului, producnd efecte toxice, acesta avnd sisteme enzimatice slab dezvoltate. Laptele, avnd pH 6,6 (fiind, aadar mai acid dect plasma) favorizeaz concentrarea n el a compuilor bazici. Dat fiind activitatea slab a sistemelor enzimatice eritrocitare, nou-nscuii sunt sensibili la ageni methemoglobinizani (nitrii, sulfonamide, fenacetina, anestezice locale). O serie de medicamente, ca penicilinele, morfina, atropin, codeina, cafeina pot produce la sugari reacii alergice. Antitiroidienele pot produce gu la copiii mici. Acidul boric, n administrare extern, n soluii cu concentraii mai mari de 0,5%, poate fi rezorbit percutanat i poate produce sindrom dizenterie, cu hipertermie, convulsii, insuficien circulatorie, anurie, acidoz metabolic. 3

Cantiti mici de alcool pot determina com alcoolic la copii mici. Bismutul subnitric poate produce, la tratamente prelungite, eriteme, atingeri renale, methemoglobinemie. Acidul acetilsalicilic poate produce la copiii mici hipertermie, acidoz metabolic, com, convulsii, iar aminofenazona, fenilbutazona i cloramfenicolul, accidente hemoragice. Atropin se poate absorbi din colire, la nivelul mucoase oculare, producnd midriaz i tahicardie. Vitamina K poate produce anemie hemolitic. SINTEZA LETAL Reprezint un tip de biosintez, exemplu de interferare n cile metabolice ale unei substane exogene, principial netoxice, cu formarea unui produs toxic, incompatibil cu viaa, prezena lui ntrerupnd definitiv fenomenele vitale. Denumirea acestui fenomen, rar, sintez letal", a fost dat de Peters n 1952. Un exemplu tipic pentru sinteza letal este reprezentat de ionul fluorur, cu rol important n organism n arhitecturizarea oaselor i a dinilor. La doze mari de fluorur, ns (administrate uneori n osteoporoz), se poate petrece reacia acesteia cu acidul citric (din ciclul acizilor tricarboxiiici), cu formarea acidului fluorocitric i ntreruperea consecutiv a ciclului Krebs i producerea morii. Similar se petrec lucrurile i n cazul fluoracetatului. n plus acidul fluorocitric acioneaz ca antimetabolit competitiv al acidului citric, fixndu-se pe o enzim indispensabil acestuia, citric dehidrogenaza (aconitaza), inhibnd-o. n consecin, este blocat transformarea acidului citric n cis-aconitic, iar ciclul Krebs, furnizor de energie biohimic, este complet blocat. Ca rezultat, se acumuleaz citrat n mitocondrii, se produce blocarea glicolizei i complexarea calciului de ctre citrat, ducnd la apariia convulsiilor. Aportul exogen crescut de substrat, chiar injectat subarahnoidian, nu amelioreaz convulsiile i nu determin reluarea ciclului Krebs. Avnd n vedere c ionul fluorur interfera ntr-un proces metabolic comun majoritii celulelor mamiferelor, ar trebui ca efectul toxic s fie acelai pentru toate speciile animale i chiar pentru celulele tuturor organelor. Cu toate acestea, dei mecanismul toxic este bine stabilit, nu s -au gsit explicaii privind diferenele ntre specii, ca i ntre locurile atacului toxic.

COMBATEREA EFECTELOR TOXICE ALE SUBSTANELOR. TRATAMENTUL INTOXICAIILOR n cazul intoxicaiilor acute trebuie aplicat o terapie ct mai specific, ce vizeaz: > scderea cantitii de toxic din organism > neutralizarea toxicului > contracararea efectelor toxicului la diverse nivele Pentru ndeplinirea acestor obiective, se iau urmtoarele msuri: 1. 2. 3. Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinai Eliminarea toxicului din organism (dup absorbie) Neutralizarea aciunii toxice prin mijloace fizice i chimice (antidoturi fizice i chimice) 4. Combaterea aciunii toxice prin antidoturi antagoniste (fiziologice) 1. Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinai > Are ca scop ndeprtarea din tractul gastrointestinai a toxicului neabsorbit > Se realizeaz pe cile digestive superioare, pe cale rectal i pe ci speciale 1.1. Evacuarea pe cile digestive superioare Se realizeaz cu ajutorul substanelor vomitive sau prin spltur gastric. a. Vomitivele Se indic pentru toxicii care se absorb lent din tubul digestiv. Contraindicaii: > pacieni n stare de incontien sau stare comatoas (risc de aspiraie pulmonar) > ingestia de substane corozive (risc de agravare a leziunilor la nivelul esofagului i mucoasei bucale) > intoxicaia cu substane convulsivante (inducerea vomei poate precipita convulsiile) > intoxicaia cu hidrocarburi (risc de aspiraie pulmonar) > copii sub 6 luni (reflex de deglutiie slab dezvoltat) Precauii: > boli cardiovasculare grave > emfizem pulmonar > diatez hemoragic > vom prealabil intens Mijloace de provocare a vomei: > atigerea (iritarea) luetei > administrarea de substane vomitive 5

1. Siropul de Ipeca Obinut din rdcina speciilor Cephaelis ipecacuanha sau C. acuminata conine emetin, alcaloid cu aciune vomitiv. Este vomitivul unanim acceptat n prezent, emeza producndu-se prin mecanism mixt (central - stimularea centrului vomei i periferic - iritaie gastrointestinal), efectul instalndu-se n 15 - 30 de minute de la administrare. Doza uzual de sirop de ipeca la adult este de 30 ml, repetat la 20 -30 de minute dac nu s-a produs voma. La copii ( 1 - 1 2 ani), doza de sirop de ipeca este de 15 ml sau 5 - 10 ml (6 - 12 luni). Dup vomitiv se administreaz 250 - 300 ml ap; laptele ntrzie declanarea vomei. n general, siropul de ipeca este sigur i bine tolerat. Printre efectele adverse semnalate se numr: vom persistent, diaree, diaforez, febr. 2. Sarea de buctrie Se administreaz dou linguri la un pahar cu ap cldu; soluia, iritnd puternic mucoasa stomacal, provoac evacuarea coninutului gastric. n prezent, aceast msur este considerat potenial periculoas, din cauza tendinei de a . administra doze mari (pe baza credinei c sunt lipsite de risc) i a riscului ca, n condiiile n care nu apare voma, s se produc absorbia, ce pote duce la creterea tonicitii fluidului extracelular. 3. Apomorfina - stimuleaz centrul vomei, avnd aciune rapid ( 3 - 5 minute). Are aciune chiar atunci cnd centrul vomei este deprimat (intoxicaii cu fenotiazine, barbiturice, antihistaminice). n prezent este mai puin utilizat (aciunea deprimant central poate conduce la colaps cardiovascular) 4. Alte vomitive: fina de mutar (8 - 10 g la un pahar de ap), sulfatul de cupru (timpul de laten al efectului vomitiv este necontrolabil), emeticul (tartrat dublu de stibiu i potasiu) - 0,10 - 0,15 g, este un bun vomitiv, dar poate produce deprimare cardiac, iar la copii este contraindicat. Aceste vomitive sunt n prezent puin utilizate. b. Spltura stomacal n caz de colaps sau com, cnd emeza este contraindicat, se recurge la spltura stomacal. Este util chiar cnd s-a produs voma, deoarece o parte din toxic poate rmne n stomac. Indicaii: > pacieni n com > pacieni cu convulsii > n prima or, pn la maximum 4 - 6 ore post-ingestie; este esenial s se fac n timp util, adic atunci cnd toxicul se mai gsete n stomac. Contraindicaii: > ingerare de substane corozive > intoxicaie cu hidrocarburi > ingerare de obiecte ascuite Complicaii: > Introducerea accidental a tubului de lavaj n trahee

> Risc de aspiraie pulmonar sau de perforare esofagian, n condiiile realizrii necorespunztoare a lavajului > Scderea marcat a temperaturii corpului, n condiiile utilizrii prea rapide a soluiei de lavaj reci Spltura stomacal se realizeaz cu ap sau soluie salin cald, uneori cu soluii coninnd neutralizante (carbonat acid de sodiu) sau alte substane (permanganat de potasiu ca agent oxidant, acetat de amoniu - pentru formaldehid, gluconat de calciu (pentru acid oxalic, fluoruri etc., tanin ). Protecia cilor respiratorii trebuie fcut prin intubare (sond oro- sau nasotraheal). Pacientul trebuie aezat n decubit lateral stng, cu capul uor mai jos dect restul corpului, pentru a permite splarea coninutului gastric i a reduce riscul de aspirare a acestuia n plmni. Se insera un tub orogastric (lung de 110 - 130 cm, cu diametrul de 8 - 12 cm i marcat la 50 cm - tubul ajunge n stomac cnd semnul gradaiei 50 este la nivelul buzelor), la captul cruia se aduce o plnie prin care se introduce soluia de splare (poriuni de 200 - 300 ml la aduli i de 5 0 - 100 ml la copii), ce se las n stomac 1 minut, apoi se dreneaz ntr-un vas colector. Pentru lavajul complet este necesar un volum de 2 L de lichid. 1.2. Evacuarea pe cale rectal Pentru toxicii greu solubili, pe lng spltura stomacal, este indicat s se realizeze i evacuarea toxicului din intestin. n acest scop se administreaz un purgativ, chiar dac s -a realizat spltura intestinal (clisma). a. Purgativele Se indic pentru toxicii mai puin solubili. n general, nu se folosesc purgativele drastice, deoarece pot cauza iritarea intestinului i pierderea unor cantiti de ap i electrolii. Alegerea purgativului se face n funcie de natura toxicului. Cele mai utilizate sunt purgativele saline; cele uleioase au unele contraindicaii. Precauii: > se evit purgativele la pacieni cu insuficien renal preexistent (n special srurile de magneziu) > administrarea srurilor de sodiu se evit la hipertensivi i la pacieni cu insuficien cardiac > se evit administrarea de purgative la pacieni cu diaree sever, ileus dinamic, cu tulburri electrolitice sau intervenii chirurgicale intestinale recente 1. Sulfatul de sodiu sau de magneziu Cel mai folosit n tratamentul intoxicaiilor este sulfatul de sodiu; sulfatul de magnez iu se folosete din ce n ce mai rar, deoarece la pacieni cu funcie renal afectat, ionii de magneziu intrai n circulaie pot produce deprimare SNC. Purgativele saline nu se administreaz n cazul toxicilor corozivi, putnd agrava leziunile intestinale.

2. Uleiul de parafin Este un bun laxativ, utilizat n cazul toxicilor liposolubili; este eficient n cazul intoxicaiilor cu hidrocarburi lichide; doza uzual la aduli este de 150 - 200 ml, iar la copii de 3 ml/kg. 3. Uleiul de ricin Este purgativ energic, dar are multe contraindicaii. Favorizeaz absorbia unor toxici liposolubili ca: santonina, cantaridina, insecticidele organoclorurate, organofosforice, unii solveni organici b. Spltura intestinal (clisma) Are ca scop golirea intestinului. Se folosesc soluii izotonice de clorura de sodiu sau soluii coninnd substane neutralizante; nu se folosete apa, deoarece aceasta poate favoriza absorbia i difuziunea la nivelul intestinului subire Este indicat n cazul intoxicaiilor cu toxici minerali (compui de Hg, Bi, Pb, As). 1.3. Evacuri speciale Pentru toxicii ptruni prin injectare subcutanat, hipodermic sau n cazul mucturilor de erpi se recomand efectuarea unei incizii n zona respectiv; se preseaz esutul pentru ca sngele care se scurge s antreneze i toxicul sau veninul. Deoarece veninul este inactiv per os se poate practica aspirarea cu gura a rnii (locul mucat), cu condiia ca cel care face aceast operaie s s nu aib leziuni n cavitatea bucal, care ar facilita absorbia veninului; pentru a mpiedica absorbia se poate aplica i un garou deasupra locului injeciei sau mucturii. ndeprtarea toxicilor de pe piele sau mucoase se poate realiza prin splare cu ap rece. Ca regul general, orice soluie utilizat pentru splarea mucoaselor nu trebuie s fie iritant. ndeprtarea toxicilor de pe piele este necesar n special n cazul toxicilor liposolubili care se pot absorbi pe aceast cale, chiar prin pielea intact; n cazul pielii cu leziuni, absorbia toxicilor este facilitat. 2. Eliminarea toxicilor din organism (dup absorbie) Eliminarea toxicului absorbit se poate face pe urmtoarele ci: pe cale pulmonar: toxicii gazoi i volatili pe cale renal: toxicii hidrosolubili pe cale sudoral: metale grele, alcool etc prin sngerare (cazuri excepionale: derivai barbiturici, sindrom hemolitic) 2.1. Eliminarea toxicilor pe cale pulmonar 8

n cazul intoxicaiilor cu toxici gazoi sau volatili, care se elimin pe cale pulmonar, victima trebuie scoas din atmosfera viciat, dus la aer curat i eventual i se face respiraie artificial. a. Respiraia artificial Are caracter de urgen n cazul intoxicaiilor cu toxici gazoi sau volatili. Se aplic pentru a grbi eliminarea toxicului prin plmni i pentru a menine respiraia victimei la ritmul normal. Scopurile respiraiei artificiale: > s restabileasc circulaia normal a aerului n plmni, prin reproducerea micrilor respiratorii > s stimuleze centrul respirator, n vederea revenirii automatismului cardiac > s excite reflex centrii circulatori prin restabilirea automatismului cardiac > s ntrein circulaia sanguin, prin micrile care i sunt imprimate victimei Respiraia artificial este contraindicat n cazul toxicilor care produc edem pulmonar: clor, fosgen, dioxid de azot, dioxid de sulf etc. Metode de respiraie artificial: Metoda Schaffer - victima este culcat pe partea ventral, cu braele ntinse de-a lungul capului. Salvatorul se aeaz pe coapsele victimei, sprijinindu-se pe genunchi de o parte i de alta a acesteia, cu minile ntinse i degetele rsfirate, astfel ca degetele mari s se ating i execut o apsare pe spate, la nivelul ultimelor coaste, dup care urmeaz o relaxare, cnd are loc inspiraia. Aceste icri se repet de cea 15 ori pe minut, reglate dup propria respiraie a salvatorului. Metoda Holger-Nielson - victima este aezat pe partea ventral, cu capul ntr-o parte i braele ntinse de-a lungul capului. Operaia are ia baz principiul de traciune-presiune i se execut n patru timpi: 1. salvatorul ngenunchiat i aplecat deasupra capului victimei, cu braele ntinse i degetele rsfirate, apas pe spatele acesteia n regiunea omoplailor, cnd se provoac expirarea aerului din plmni 2. la ncetarea apsrii, prin relaxarea toracelui, se realizeaz inspiraia. 3. salvatorul aflat n poziie aproape vertical, prinde braele victimei deasupra coastelor i, prin tragere nainte cu o uoar ridicare, are loc inspirarea aerului 4. prin revenirea braelor la poziia iniial are loc expiraia Operaia se execut de 10-20 de ori pe minut. Metoda Emerson - victima este aezat pe partea ventral, cu braele ntinse de-a lungul capului. Salvatorul i ridic oldurile, apoi i le coboar. Aceast metod poate fi combinat cu cea a lui Schaffer: nti se execut micrile oldurilor i apoi operaiile din metoda Schaffer (apsrile i relaxrile de pe ultimele coaste). Metoda Silvester-Brosch - victima este aezat pe spate, iar salvatorul n genunchi, la capul ei. Se trag braele victimei spre salvator (inspirare), apoi se reunesc braele i se apas pe torace (expirare). Metoda Eve (balansoarului) - victima este aezat pe o scndur (plasat pe un suport cilindric) cu faa n jos i cu braele ntinse de-a lungul capului i este fixat de mini i de 9

picioare cu chingi. Prin micrile balansoarului, capul victimei este cnd sus, cnd jos, iar inspirarea i expirarea sunt rezultatul acestor micri. Metoda de insuflare gur la gur" i gur la nas" - foarte eficient. Intoxicatului, aezat n decubit dorsal i se insufl prin gur sau prin nas aerul expirat de ctre salvator. n insuflarea gur la gur, capul victimei se ine puin pe spate i se ntrerupe comunicaia nazal n cursul insipraiei. n varianta gur la nas, nchiderea gurii se face innd capul cu mna stng i apsnd cu mna dreapt maxilarul inferior spre cel superior. Prin insuflri repetate, cu pauze scurte, se restabilete respiraia victimei. Respiraia artificial se continu pn la semnele certe ale morii (rigiditate cadaveric, lividitate, micorarea pupilei etc). b. Oxigenoterapia Prezint importan n tratamentul asfixiilor provocate mai ales de oxidul de carbon sau gaze sufocante. Oxigenoterapia se practic n trei variante: 1. Inhalarea de oxigen sub masc nchis 2. Inhalarea de oxigen sub masc neermetic 3. Inhalarea de oxigen ntr-un spaiu suprancrcat cu oxigen (cortul de oxigen"). Pentru prima variant se folosesc mtile Legendre-Nicloux sau Fermez, iar inhalarea oxigenului este nsoit i de aplicarea respiraiei artificiale. n cea de-a doua variant, masca neermetic permite evacuarea vaporilor de ap i a dioxidului de carbon; are dezavantajul c pierde din excesul de oxigen n cea de-a treia variant, camera de oxigen permite reglarea curentului de oxigen i absorbia dioxidului de carbon rezultat din expiraia victimei. n cazul unor substane ca meprobamat i glutetimid, se recomand intubaia traheal, deoarece prin administrarea obinuit de oxigen exist pericolul producerii spasmului glotic. c. Carbogenoterapia Se bazeaz pe proprietatea dioxidului de carbon de a fi un excitant al centrului respirator. Se utilizeaz amestecul ce conine 5 -7 volume de dioxid de carbon la 100 de volume de oxigen (sau 95% oxigen i 5% dioxid de carbon). Acest amestec are urmtoarele avantaje: - mrete profunzimea micrilor respiratorii - accelereaz ventilaia i circulaia pulmonar, ca i schimburile de gaze - menine echilibrul dioxidului de carbon n snge - favorizeaz (prin C02) disocierea oxihemoglobinei i dizolvarea oxigenului n snge. Inhalarea se ntrerupe cnd victima prezint accelerarea pulsului sau palpitaii. Carbogenoterapia are urmtoarele contraindicaii: - sfixii cu acidoz - intoxicaii cu gaze sufocante

10

2.2. Eliminarea pe cale renal (diureza) Este indicat pentru substanele eliminabile renal, mai ales pentru cele care pot fi reabsorbite tubular. Pe aceastr cale se elimin toxicii solubili, utilizndu-se n acest scop diverse substane diuretice: 1. Lichide: ap mineral, lapte, infuzie de tei sau stigmate de porumb, de cozi de ciree etc. 2. Diverse substane: lactoz 50 - 100 g la 1 - 2 I ap, cafein, teofilin, acid etacrinic, furosemid. Acidul etacrinic are aciune direct asupra rinichilor i laten scurt a efectelor. Utilizarea lui necesit precauii din cauza riscului de a provoca alcaloz metabolic. Furosemidul crete diureza avnd aciune diuretic intens i cu laten scurt. Se administreaz ca atare (20 mg) sau sub from de perfuzie (20 mg/L). 3. Glucoza 5% sau 10% - n cazuri de insuficien renal provocat de toxici prin aciune direct asupra tubilor renali (ex. sruri de metale grele) nu se administreaz lichide, ci pentru a restabili diureza se administreaz parenteral ser glucozat; glucoza are dezavantajul c nu rmne n spaiul extracelular, se poate reabsorbi tubular parial i este metabolizat. 4. Manitolul este un bun diuretic, fiind puin metabolizat, se distribuie n totalitate extracelular, nu este iritant venos i nici necrozant paravenos. Se folosete soluie 10% n glucoza 5%; singur se administreaz pn la 10 g/or. Uneori se folosete asociat: 5 mg furosemid i 5 g manitol/or. Dozele diuretice se ajusteaz n funcie de rspunsul diuretic, ele variind de la caz la caz. 2.3. Eliminarea toxicilor pe cale sudoral Unii toxici, cum sunt srurile de metale grele (care pot genera leziuni renale), dar mai ales alcoolul au tendina de a se elimina prin transpiraie. Pentru a favoriza eliminarea acestor toxici se recomand bi de aer cald, bi de aburi sau ceai de flori de soc. 2.4. Sngerarea Cnd toxicul este staionar mult timp n snge, n special n eritrocite (ex. derivaii barbiturici), pentru eliminarea lui se indic sngerarea. Sngerarea este indicat i util n intoxicaiile cu substane hemolizante (nitro- i aminoderivai aromatici, nitriti etc). Dac este nevoie de sngerare, de obicei se asociaz cu o transfuzie de snge.

11

CURSUL 13 . ANTIDOTURI n sens larg, antidoturile reprezint substane care contracareaz nocivitatea toxicilor, transformndu-i, printr-un proces chimic, n compui inofensivi pentru organism sau reducndu -le nocivitatea printr-un fenomen fizic. Astfel, antidoturile pot s adsoarb, s neutralizeze sau s combat efectele toxicului, acionnd prin: 1.fenomene fizice 2.fenomene chimice 3.pe cale fiziologic (antidoturi antagoniste) Antidotismul presupune un fenomen fizic (de ex. adsorbie) sau interaciuni chimice (de ex. formarea de compui foarte puin solubili, insolubili, solubili dar puin disociai, complexarea sau neutralizarea), avnd drept consecin reducerea (parial sau total) a toxicitii. Antagonismul (antidotismul fiziologic) se realizeaz prin aciune farmacodinamica la acelai nivel la care acioneaz toxicul, dar n sens contrar acestuia, avnd ca rezultat anularea (cel puin parial) a efectelor toxicului. Antidoturile trebuie s ndeplineasc dou condiii eseniale: s anihileze ct mai repede l mai complet toxicul, transformndu-l ntr-un compus inactiv; s fie lipsite de toxicitate, astfel nct s poat fi administrate n doze mari, fr consecine nocive asupra organismului. .1. Antidoturi care acioneaz prin fenomene fizice Reprezentanii acestui grup de antidoturi sunt: 1. crbunele activat 2. bentonitele Aceste antidoturi acioneaz prin adsorbie. Cel mai mult folosit este crbunele activat; bentonitele i exercit de obicei aciunea printr-un mecanism ireversibil. Crbunele activat Date fiind porozitatea fin i suprafaa mare, crbunele activat adsoarbe o diversitate de substane toxice ingerate, limitnd astfel absorbia acestora. De asemenea, n doze orale repetate (crbune activat seriat), crbunele activat poate crete viteza de eliminare n cazul substanelor cu volum mic de distribuie i care sufer circulaie enterohepatic (ex. digitalice, glutetimid, izoniazid, salicilai, fenotiazine etc.) sau difuzeaz din snge (circulaia intestinal) n lumenul intestinal (ex. fenobarbital, teofilin). Cel mai bun este considerat crbunele vegetal, acesta rein nd din stomac substane toxice att minerale, ct i organice. Puine substane toxice nu sunt adsorbite de crbunele activat. 12

Tabelul nr. 1 Exemple de substane toxice neadsorbite de crbunele activat acizi minerali hidroxizi metanol etanol etilenglicol cianuri fluoruri compui ai metalelor: Li, Fe, Hg, Pb

Se administreaz dup emez sau spltur gastric; datorit eficacitii remarcabile, unele studii recomand utilizarea crbunelui activat ca alternativ la cele dou proceduri menionate anterior. Doza uzual de crbune activat este de 1 g/kg (sau 10 pri crbune la 1 parte toxic, dac se cunoate cantitatea de toxic ingerat), administrat sub form de suspensie n ap (eventual cu corectori de gust), prin ingerare sau pe tubul orogastric sau nasogastric. In prezent, crbunele activat senat are utilitate n intoxicaii cu teofilin sau n intoxicaii grave cu fenobarbital, carbamazepin, aspirin, chinin, dapson. n doze repetate, crbunele activat se administreaz la 4 -8 ore, 15 - 20 g oral sau prin tub gastric. La fiecare a doua - a treia doz de crbune se asociaz un purgativ. Este important administrarea ct mai rapid, de preferat n prima or de la ingestie i nu mai trziu de 4 - 6 ore. Crbunele activat este lipsit de toxicitate; rareori pot aprea reacii adverse de tipul: constipaie, uneori diaree, deshidratare i hipernatriemie (din cauza asocierii purgativelor, cu precdere n cazul dozelor repetate de crbune activat). De asemenea, pot aprea uneori complicaii cauzate de aspiraia o dat cu coninutul gastric (datorit distensiei abdominale). Precauii i contraindicaii: crbunele activat poate reduce, mpiedica sau ntrzia absorbia oral a unor antidoturi (de ex. N-acetilcisteina); capacitatea de adsorbie este limitat de prezena alimentelor n stomac; crbunele activat este contraindicat n caz de ileus sau obstrucie intestinal, ingestie de substane corozive. 2. Antidoturi care acioneaz prin fenomene chimice Antidoturile care acioneaz prin fenomene chimice se clasific astfel: 1. antidoturi generale 2. antidoturi ale acidozei 3. antidoturi cu aciune indirect 4. antidoturi speciale 5. antidoturi care acioneaz prin reducere 6. antidoturi care acioneaz prin oxidare 7. antidoturi cu grupe oximice (reactivatori de colinesteraz) 8. antidoturi care acioneaz prin chelatare: - antidoturi cu grupe tiolice 13

- antidoturi de tip complexoni 9. vitamine ca antidoturi

14

3.Antidoturi generale Avnd un spectru larg de aciune, aceste antidoturi se mai numesc i universale. Cel mai frecvent utilizate sunt urmtoarele: 1. Laptele - prin proteinele pe care le conine, acioneaz asupra multor toxici, cu precdere minerali, formnd compui insolubili (ndeprtai ulterior prin' vomismente sau spltur stomacal, deoarece ajuni n intestin ar putea regenera toxicul). Este indicat: n intoxicaii cu toxici corozivi (deoarece protejeaz mucoasa gastric); n intoxicaii cu acid oxalic, cu fluoruri (formeaz cu acetia compui insolubili). Este contraindicat n intoxicaii cu substane toxice solubile n grsimi (pesticide organoclorurate, organofosforice, fosfor, cantaridin etc), deoarece poate favoriza (crete) absorbia acestora. 2. Albuul de ou - acioneaz, de asemenea, prin proteinele sale, formnd cu toxicii minerali compui insolubili. n acelai timp, acioneaz ca emolient, diminund efectele substanelor corozive. Se administreaz sub form de ap albuminat ( 5 - 6 albuuri de ou sau aprox. 10 g albumin la 1 litru de ap); dup administrare se recomand spltur stomacal. Este indicat n cazul toxicilor corozivi (reduce iritaia i ntrzie absorbia). 3. Apa de spun (7- 8 g spun neutru la un pahar cu ap) este mai puin folosit. Precipit metalele grele sub form de stearai insolubili. Dup administrare, soluia de spun se ndeprteaz prin spltur stomacal. 4. Taninul (soluie 0,3 - 0,5%) - precipit metalele grele, numeroase heterozide i alcalolzi (excepie morfina). Dup administrare, este necesar i spltur gastric. n cazul alcaloizilor, pentru a mpidica dizolvarea precipitatelor n mediul acid din stomac, antidotului l se adaug carbonat acid de sodiu. 5. Sulfura de fer (II), FeS - administrat sub form de pulbere fin, n contact cu sucul gastric genereaz hidrogen sulfurat, care precipit srurile metalelor grele i ale unor semimetale sub form de sulfuri insolubile. 6. Antidotum metalorum - se prepar prin amestecarea a dou soluii: I - soluie de hidroxid de sodiu, saturat cu un curent de hidrogen sulfurat II - soluie de sulfat de magneziu i carbonat acid de sodiu Dup amestecare, soluia se rcete, se satureaz cu hidrogen sulfurat, se repartizeaz n flacoane de 125 ml, care se nchid cu dopuri de cauciuc roii. n timp se depune sulf, iar soluiile nu mai pot fi utilizate. Antidotul, preparat astfel, se adaug la apele de spltur gastric acidulate cu acid acetic diluat sau sare de lmie, n cazul intoxicaiilor cu metale i semimetale, pe care le precipit sub form de sulfuri insolubile (As2S3, Sb2S3, Bi2S3, Ag2S, CdS, CuS, HgS, TI2S etc).

15

7. Soluia Lugol (soluia apoas de iod i iodur de potasiu) se administreaz n intoxicaii cu alcaloizi (o lingur la un pahar cu ap), pe care i precit sub form de periioduri de culoare galben-brun pn la brun-negru. La administrare se adaug soluiei i carbonat acid de sodiu, deoarece precipitatele de alcaloizi sunt solubile n sucul gastric. 8. Antidotul Jannel - este o suspensie ce conine sulfura de fer, hidroxid feros i exces de hidroxid de magneziu, preparndu-se prin amestecarea a dou soluii: soluia A: sulfat feros (140 g) n 700 ml ap soluia B: sufura de sodiu (110 g), oxid de magneziu (79 g) n 600 ml ap Se pstreaz n sticle brune i se administreaz cte o jumtate de pahar, la intervale de 20 30 de minute, fiind indicat n intoxicaiile cu: metale grele compui anorganici ai arsenului acid cianhidric i cianuri cu care formeaz precipitate insolubile. Nu este eficient n intoxicaiile cu alcaloizi. 9. Antidotul Fuchs - se prepar n momentul folosirii, prin amestecarea unei suspensii de oxid de magneziu cu o soluie de sufat feric, astfel nct conine sulfat de magneziu i hidroxid de fer (III). Hidroxidul feric este antidot al arsenului, iar sulfatul de magneziu acioneaz att ca purgativ, ct i ca antidot al ionilor Ba2* i Pb2* (i precipit din tractul gastrointestinal ca sulfai insolubili). 10. Antidotul universal (conine crbune activat, oxid de magneziu, tanin) este n prezent mai puin utilizat, deoarece, dup unele preri, eficacitatea antidotului este discutabil (constituenii si se inactiveaz reciproc, de ex. taninul este adsorbit de crbunele activat) i, n plus, absorbia taninului din tractul gastrointestinal poate conduce la fenomene toxice. Administrarea se face sub form de suspensie (15 g ntr-o jumtate de pahar de ap) n intoxicaii cu acizi, hidroxizi alcalini, metale grele, arsen, alcaloizi i heterozide. Dup administrare, se aplic spltur stomacal sau se administreaz purgativ. 3.2. Antidoturi ale acidozei 1. Carbonatai acid de sodiu Este un agent tampon care corecteaz acidoza i, prin alcalinizarea urinii, crete eliminarea renal a unor substane acide (ex. salicilai, fenobarbital); n plus, mpiedic depunerea tubular renal a mioglobinei, la pacieni cu rabdomioliz. n administrare oral (sau n lavaj gastric) formez sruri insolubile cu ferul, mpidicnd absorbia acestuia. Indicaii: acidoz metabolic grav, n intoxicaii cu metanol, etilenglicol, salicilai; se administreaz 0,5 - 1 mEq/kg i.v., n bolus, repetat, dup cum este necesar, pn la corectarea pH-ului la 7,4. pentru alcalinizarea urinii, n scopul creterii eliminrii salicilailor i fenobarbitalului sau pentru a mpidica depunerea renal a mioglobinei (n caz de rabdomioliz); se administreaz 100 mEq n 1 I glucoza 5%, 2 - 3 ml/kg/h. pH-ul urinar este verificat frecvent, debitul fiind ajustat pentru a-l menine la 6 - 7. 16

 n intoxicaii cu antidepresive triciclice, 0,5 - 1 mEq/kg i.v. n bolus, pentru a corecta manifestrile de cardiotoxicitate i a menine pH-ul sanguin la 7,45 -7,5. n intoxicaii masive, prin ingerare, cu sruri de fer, soluie 1 - 2%, 4 -5 ml/kg, spltur gastric. Contraindicaii: alcaloz metabolic sau respiratorie, hipernatremie; edem pulmonar; nu se utilizeaz oral, n cazul intoxicaiilor prin ingerare de acizi minerali (prin dezvoltarea unor cantiti mari de dioxid de carbon, n urma neutralizrii, leziunile sunt agravate, conducnd la perforarea stomacului). 2. Lactatul de sodiu se utilizeaz sub form de soluie M/6, fiind indicat n stri de acidoz, tulburri de ritm, com diabetic. Este contraindicat n insuficienta hepatic grav, n alcaloz, n acidoz lactic. Prezint riscul de ncrcare sodic a organismului. 3, Trometamol (Trometamina, Tris, THAM) este din punct de vedere chimic un aminoalcool (2-amino-2-hidroximetilpropan-1,3-diol, trihidroximetil aminometan) ce acioneaz ca agent tampon, acceptor de protoni, avnd ca rezultat corectarea acidozei. Reacioneaz cu dioxidul de carbon, cu formarea de ion carbonat acid, fr a mri ventilaia pulmonar:

Acioneaz, de asemenea, ca diuretic osmotic; crete fluxul urinar i pH-ul urinar, favoriznd eliminarea toxicilor acizi slabi. Se utilizeaz sub form de soluie izotonic 0,3M, sub form de perfuzie lent. Este indicat n: acidoz metabolic sau respiratorie; acidoz din boli cardiovasculare, acidoz diabetic i renal; intoxicaii cu barbiturice i salicilai (grbete eliminarea renal). Antidoturi cu aciune indirect Nu acioneaz direct asupra xenobioticului, ci asupra unei substane endogene pe care o transform ntr-un compus capabil s reacioneze cu toxicul (avnd mare afinitate fa de acesta). Exemplul dovedit clasic l ofer intoxicaia cianhidric: se administreaz un agent methemoglobinizant care d natere unei cantiti (controlate) de methemoglobin, iar aceasta, avnd mare afinitate fa de ionul cianur, l scoate (l extrage) de pe citocromoxidaz (mai precis citocrom a3 oxidat), pe care o blocase (ntrerupnd respiraia celular i provocnd asfixia intern), cu formarea de cianmethemoglobin. Exemple de astfel de antidoturi sunt: nitrit de sodiu, nitrit de izoamil, albastru de metilen, tionina, acid ascorbic, dietilamino-4-fenol (N,N-dietll-p-aminofenol). Acesta din urm, dei 17

administrat n doze care s nu duc la formarea a mai mult de 30% metHb, s-a dovedit nefrotoxic, n experimente animale (pe obolan). Mecanismul este probabil similar celui descris pentru paminofenol, cu care se aseamn structural. Alte exemple de antidoturi indirecte i situai n care sunt folosite acestea sunt: Na2S203: pentru CN- (accelereaz ritmul de formare a SCN-); Albastru de metilen, tionina, acid ascorbic: pentru combaterea methemoglobinemiei; Etanolul: pentru metanol i etilenglicol; NaCI: pentru Br-; Br- este mai hidrosolubil dect CI- i l nlocuiete pe acesta din mediile biologice => fenomene toxice; administrarea de ser fiziologic concomitent cu salidiuretice determin o diurez salin forat (se elimin att NaCI ct i NaBr); Oxigenul hiperbar (2-3 atm.): pentru CO; Citocrom c: uneori n intoxicaia cu CO; nu este un antidot propriu-zis; el ntrerupe lanul reaciilor care conduc la hipoxie celular; Pseudocolinesteraza exogena (liofilizat) sau plasma: n intoxicaiile cu COF (compui organofosforici) joac rol de tampon fiziologic ("silent receptor") suplinind colinesteraza plasmatica inhibat. Antidoturi speciale Acestea se limiteaz la un grup mai restrns de toxici, sunt specifice i eficiente. 1. Zaharatul de calciu, se prepar din zaharoz, var stins i ap distilat. Este util n intoxicaiile cu: acid oxalic (n cazul crora se poate utiliza i clorura de calciu, ntruct precipit oxalatul de calciu, greu solubil) fluoruri fenol deoarece precipit aceti toxici sub form de sruri de calciu insolubile. 2. Clorura de sodiu se indic n intoxicaia cu azotat de argint, deoarece precipit ionul + Ag sub form de clorura de argint (AgCl), greu solubii. 3. Limonada sulfuric (soluie de acid sulfuric 0,2%) - se utilizeaz ca antidot n intoxicaii cu sruri de bariu sau plumb, deoarece precipit ionii respectivi sub form de sulfai insolubili. n acelai scop se pot utiliza i purgativele saline ca sulfatul de sodiu sau sulfatul de magneziu. 4. Laptele de magneziu - suspensia de oxid de magneziu (40 - 50 g la 1Lap), se utilizeaz n spltur stomacal (3 linguri la 1L ap) n intoxicaii cu aciziminerali (fiind i un bun agent de neutralizare) sau cu compui oxigenai ai arsenului (pe care i precipit). Prezint avantajul c, avnd caracter slab alcalin, nu produce lezri locale; are n plus i aciune purgativ slab. 5. Antidotum arsenici (hidroxid feric gelatinos) - se prepar din soluie de clorur feric i suspensie de oxid de magneziu i este indicat n intoxicaii cu arsenii i arsenai, pe care i precipit sub form de sruri insolubile (acioneaz asemntor antidotului Fuchs). Se administreaz 2 - 4 18

linguri la intervale de 10 minute, dup fiecare administrare provocndu -se voma (compuii formai surit solubili n sucul gastric). 6.Antidotum Thalii este albastrul de Berlin (hexacianoferatul (II) feric) are afinitate pentru taliu i cesiu, pe care i leag din tractul gastrointestinal sub form de compleci, care se elimin apoi prin fecale. Este util n intoxicaii cu compui ai taliului i n cazul contaminrii cu cesiu radioactiv (scade timpul de njumtire al cesiului radioactiv cu aproximativ 1/3). n intoxicaia acut cu taliu, se administreaz iniial 3 g, oral sau prin sond gastric, apoi 3 20 g n 24 de ore, divizat n doze egale sau 250 mg/kg corp/zi, n 4 doze. Administrarea se continu 2 - 3 sptmni sau pn cnd excreia urinar a taliului n 24 de ore devine mai mic de 0,5 mg. n cazul contaminrii cu cesiu radioactiv, se administreaz oral 500 mg de 6 ori pe zi (la intervale de 2 ore), timp de cteva zile pn la 3 sptmni. Cel mai frecvent efect advers este constipaia. De asemenea, produce colorarea fecalelor n negru. n unele ri este disponibil sub form de produse farmaceutice - capsule (Antidotum Thalii Heyl, Radiogardase-Cs). Antidoturi care acioneaz prin reducere Rongalita (formaldehidsulfoxilatul de sodiu, CH2(OH)S02Na) reduce unele metale (Hg, Bi) din srurile lor. Se utilizeaz n spltur stomacal (soluie 5%) sau se poate administra prin ingerare (soluie 10/100 sau 10/200, la care se adaug zeam de lmie sau de portocal). Antidoturi care acioneaz prin oxidare Permanganatul de potasiu, n prezent rar folosit, oxideaz unii toxici organici (morfina, stricnina, atropin, picrotoxina, fenonul, creozotul). De asemenea, oxideaz i compui anorganici (fosforul la acid fosforic, acidul cinahidric i cianurile la cianai), conducnd la compui mai puin toxici. Eficacitatea antidotic este accentuat n mediu alcalin i este limitat de causticitatea pentru mucoasa gastric. Se utilizeaz sub form de soluie diluat 1/1000 - 1/5000, n spltura stomacal.

Antidoturi cu grupe oximice (reactivatori de colinesteraz) Molecula substanei reactivatoare a colinesterazei blocate de un inhibitor, de exemplu un pesticid organofosforic, are o structur complementar complexului enzim-inhibitor, de exemplu acetilcolinesteraza fosforilat; toi aceti reactivatori conin un atom de azot cuaternar (de regul un grup metil-piridiniu) i o grup oximic, al crei oxigen nucleofil se poziioneaz aproape de atomul de fosfor electrofil al grupului dialchil-fosfat, inhibitorul efectiv rmas nc fixat pe restul serinic al centrului esterazic al enzimei (dup ce prin "conlucrarea" dintre restul ei serinic i cel histidinic enzima reuete s se debaraseze de "grupul detaabil", "leaving group", fr aciune inhibitoare). 19

Exemple de reactivatori de colinesteraz:

AChE este o protein alosteric de tip colagenic, cu M de circa 250000, format din patru subuniti poiipeptidice, probabil identice. Suprafaa activ a acestor subuniti conine un centru anionic, care leag captul cationic al ACh i un centru esterazic, situat la 0,7 nm de cel anionic, care leag i hidrolizeaz legtura esteric din structura transmitorului. Grupa anionic aparine unui rest glutamat. Pentru hidroliz sunt importante n structura sediului esterazic o grup - OH serinic i nucleul imidazolic histidinic nvecinat. Interacia ACh-AChE i etapele hidrolizei ACh, descrise n continuare, sunt prezentate n figura urmtoare:

Interacia ACh-AChE i hidroliz ACh

20

1 Ptrunderea n fanta sinaptic a ACh i orientarea spaial a acesteia, favorizat de formarea temporar de legturi de hidrogen ntre ACh i proteinele din vecintate. 2. Fixarea enzimei pe substrat este datorat trecerii hidrogenului sub form de proton de peOH serinic pe azotul histidinic, cnd rmne disponibil la oxigen o pereche de electroni care este trimis n coordinaie spre carbonul central al grupei ester. 3. Are loc migrarea hidrogenului ca proton de pe azotul histidinic pe oxigenul aparintor restului colinic (se desprinde colina) i fixarea prin punte de hidrogen a unei molecule de ap pe azotul histidinic; colina se desprinde, fiind slab legat de centrul anionic. 4. Se scindeaz heterolitic legtura oxigenului serinic cu carbonul grupei acetil, se desprinde proton din molecula de ap i se fixeaz pe oxigenul serinic (devenit negativ), n timp ce ionul hidroxid (HO-) rmas din molecula de ap se leag de cationul acetiliu formnd acid acetic; viteza reaciei de hidroliz este foarte mare: n 10-3 secunde sunt hidrolizate 2x1012 molecule de ACh. n principiu, etapele interaciunii dintre unitatea enzimatic (AChE) i inhibitorul organofosforic respect succesiunea din cadrul procesului de hidroliz a ACh, cu urmtoarele deosebiri: compuii organofosforici, lipsii de azotul cuaternar, interacioneaz numai cu centrul esterazic al AChE stabilitatea complexului enzim fosforilat" este foarte mare, viteza reaciei de hidroliz fiind extrem de mic Etapele interaciei i inhibiiei AChE de ctre compuii organofosforici sunt exemplificate n figura urmtoare, pentru clorpirffos-oxon, metabolit a! clorpirifosului (perfect similar se desfoar mecanismul n cazul paraoxonului, metabolit al parationului).

Etapele Inhibiiei AChE de ctre compuii organofosforici Reactivarea este o reacie de echilibru, oxima reacionnd fie cu enzima fosforilat fie cu esterul organofosforic liber, nelegat, produsul fiind o oxim fosforilat, care ea nsi poate fi un inhibitor colinesterazic puternic dac este stabil n mediu apos. n general oxima fosforilat este degradat rapid de ap (sau se autodescompune n acid dietilfosforic i a-cian metilpiridiniu). 21

Reactivarea de ctre pralidoxim a AChE inhibat de organofosforic O limitare practic n folosirea reactivatorilor de tip oxime este legat de incapacitatea acestor substane de a reactiva acetilcolinesteraza mbtrnit". Enzima "mbtrnit" este de fapt complexul enzim-organofosforic n care a avut loc o O-dezalchilare (n cazul de fa O-deetilare) parial. Efectul antidotal este corelat cu promptitudinea administrrii reactivatorilor, procesul de "mbtrnire" a colinesterazei fosforilate diminund sau anulnd reactivarea enzimei. Antidoturi care acioneaz prin chelatare n acest grup sunt ncadrate substane organice care complexeaz majoritatea toxicilor minerali, cu precdere metalele grele. Metalele cu cifr de coordinare mai mare formeaz compleci mai stabili dect cele cu cifr de coordinare mic. Chelatorii folosii ca antidoturi trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s chelateze metalele grele scondu-le din complecii (formai prin legarea de structuri biochimice fundamentale, ex. cu proteiene, inclusiv enzime) de la diferite nivele unde produc tulburri funcionale; s chelateze toxicii metalici circulani; att chelatorii, ct i chelaii formai s fie lipsii de toxicitate; s nu conduc prin biotransformare la metabolii toxici; constanta de chelatare pentru metalul toxic s fie mare, n condiii variate de pH, inclusiv n urina acid (pentru a preveni disocierea complexului la trecerea prin rinichi, avnd drept consecin exercitarea aciunii toxice a toxicului metalic asupra epiteliilor tubulare); constanta de chelatare pentru bioelemente s aib valoare mic, pentru a nu priva organismul de elemente indispensabile activitii unor enzime importante; 22

 s aib greutate molecular mic i s fie solubili n ap pentu a difuza uor n organism; s se elimine uor prin urin i prin bil. Antidoturile care acioneaz prin chelatare sunt clasificate n dou grupe: 1. Antidoturi cu grupe tiolice 2. Antidoturi de tip complexoni Antidoturi cu grupe tiolice Acestea acioneaz prin chelatare asupra: - toxicului metalic liber din circulaie, inactivndu-i - toxicului metalic legat de structuri biochimice fundamentale (ex. enzime) 1. Dimercaprolul (DMP, BAL, ditiopropanol, 2,3-dimercaptopropanol)

A fost sintetizat n cursul celui de-al doilea rzboi mondial, n 1941 de ctre Stocken i Thompson, n cadrul eforturilor de a dezvolta un antidot al lewisitei (clorvinil diclor arsina), gaz de lupt vezicant. Cercetrile au fost focalizate asupra compuilor cu grupe tiolice, cunoscndu-se capacitatea arsenului de a reaciona cu acetia. Astfel, s-a demonstrat c 2,3 - dimercaptopropanolul (DMP) formeaz cu compuii arsenului un chelat foarte stabil, relativ netoxic. Peters a introdus DMP-ul ca antidot al lewisitei, din acest motiv, iniial, acest compus a fost cunoscut sub denumirea de BAL (British anti-Lewisite). DMP se prezint ca un lichid uleios, cu miros dezagreabil, de mercaptan, solubil n ap, dar instabil n soluie apoas, solubil n lipide; din acest motiv, formele farmaceutice parenterale existente sunt soluii uleioase (n ulei de msline). DMP acioneaz ca agent de chelatare, legnd ionul metalic liber, dar i deplasndu -l din complexul cu proteinele i enzimele (cu precdere cele cu grupe tiolice), n intoxicaiile cu arsen i mercur; astfel sunt reactivate enzimele cu grupe tiolice inhibate de toxicii respectivi. Rezultate bune se obin i n cazul intoxicaiilor acute cu stibiu, bismut, nichel, crom. De asemenea, se indic n intoxicaia cu aur i ca terapie adjuvant n encefalopatia acut saturnin. n intoxicaiile cu compui ai arsenului (ex. lewisita), chelatorul reacioneaz cu toxicul dup schema urmtoare:

23

n general, antidotul acioneaz prin grupele tiol proprii pentru a scoate toxicul mineral din complexul format la nivelul grupelor tiolice ale enzimei (enzima inhibat), astfel: a. Inhibarea enzimei de ctre compusul cu As

b. reactivarea enzimei prin intervenia DMP

Astfel, prin intervenia DMP sunt eliberate grupele tiol ale enzimelor (citocromoxidaza, piruvatoxidaza din creier etc), restabilindu-se activitatea enzimatic, consecutiv inhibrii enzimelor n special de ctre ionii metalelor grele. DMP formeaz cu ionii metalici chelai mai stabili dect cei ai enzimelor blocate; aadar, este vorba de o chelatare competitiv, n urma creia sunt eliberate grupele tiol eseniale pentru activitatea enzimatic. n cazul intoxicaiilor acute cu mercur, se pot forma dou tipuri de chelai: unul puin solubil, dar foarte puin disociabil (I) altul stabil, solubil, care se elimin renal (II)

DMP este contraindicata: hidrargirism i n intoxicaiile cu compui organomercurici; intoxicaii cu cadmiu, seleniu, fer (se formeaz chelat toxic); intoxicaii cu taliu, telur, vanadiu (ineficient); afeciuni hepatice i renale. DMP are potenial nefrotoxic; posologia administrrii este strict, sub supraveghere medical, pentru a se evita supradozrile. Administrarea se face i.m. profund, 3 mg/kg corp, la 6 ore, n primele 2 zile, ulterior de 2 ori pe zi, timp de o sptmn. 2. Unitiolul

24

Acioneaz similar DMP-ului, dar mrete coninutul n glicogen al muchiului cardiac (deosebire de DMP care l micoreaz). Rezultate bune se obin n intoxicaiile cu As i Hg. 3.Dimercaptosuccinat de sodiu Are specificitate mai mare dect ali ageni chelatori pentru anumii toxici minerali (plumb, arsen, mercur, argint). Se absoarbe bine oral. Chelaii formai sunt solubili n ap i se elimin uor pe cale renal. Este mai puin toxic dect DMP-ul.

4.Ditiocarb (dietilditiocarbamatul de sodiu)

Structura sa corespunde unei pri din disulfiram. Se recomand n intoxicaiile cu nichel. Se mai poate folosi n alcoolism, cnd inhib aldehid dehidrogenaza (care conine zinc). 5.Penicilamina (D-penicilamina ) Izolat n 1953 din urina pacienilor cu afeciuni hepatice aflai n tratament cu penicilin, penicilamina este un produs de degradare a penicilinei, din punct de vedere chimic p,pdimetilcisteina.

Descoperirea proprietilor chelatoare a condus la utilizarea la pacienii cu boala Wilson (degenerescent hepatolenticular, afeciune ereditar caracterizat prin acumulare de cupru n esuturi i organe, n special n ficat i encefal, din cauza unui deficit n ceruloplasmin) i n intoxicaii cu metale. Este chelator eficient pentru cupru, mercur, zinc, plumb, cobalt; chelaii formai (prin perechile de electroni de la azot i sulf) sunt eliminai renal.

25

D-penicilamina are avantajul c este mai puin toxic dect forma L; este solubil n ap i stabil n soluie. Un alt avantaj este reprezentat de posibilitatea administrrii orale, penicilamina absorbindu-se bine oral. Absorbia este influenat ns de alimente, antiacide i sruri de fer (scad absorbia). n cazul plumbului, eficiena D-penicilaminei, mai mic dect cea a EDTACaNa2, este dependent de modul de administrare (adminitrarea i.v. este mai eficient dect cea oral). D-penicilamina poate reaciona cu aminoacizi cu sulf sau cu substane cu grupe disulfurice. De exemplu, scindeaz cistina, aceast reacie stnd la baza dizolvrii calculilor de cistin i explicnd utilitatea clinic a penicilaminei la bolnavi cu calculi cistinici i cistinurie (scade cantitatea de cistin din urin i mpiedic formarea calculior).

n artrita reumatoid, penicilamina amelioreaz starea clinic a pacienilor i probele de laborator. Mecanismul de aciune al penicilaminei n artrita reumatoid nu este elucidat. Aciunea antiinfiamatoare implic probabil stimularea imunitii celulare. Dintre ipotezele formulate, sunt de menionat scderea concentraiei factorului reumatoid, explicat prin desfacerea punilor disufurice ale macroglobulinelor, intervenia la nivelul sistemului imun (interaciune cu receptorii membranari limfocitari), modificri metabolice (interferarea sintezei de ADN, a colagenului i mucopolizaharidelor). Utilizri experimentale sunt citate n tratamentul cirozei biliare i sclerodermiei. 26

Penicilamina reacioneaz cu grupele aldehidice printr-o condensare aldolazic; astfel, cu piridoxalfosfatul formeaz un derivat de tiazolidin:

Din acest motiv se administreaz asociat cu piridoxin ( 1 0 - 2 5 mg/zi), pentru a preveni efectele inhibitorii asupra enzimelor piridoxal-dependente. Deficiena n piridoxin este un efect toxic mai rar n cazul formei D a penicilaminei. Reaciile adverse sunt majoritatea sunt de natur imunologic. La nceputul tratamentului pot aprea erupii pruriginoase benigne. De asemenea, s-au semnalat accidente hematologice (trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoz) i afectarea rinichiului (nefropatie prin complexe imune). Rareori se dezvolt sindroame care arat tulburri imunologice grave: lupus eritematos sistemic, dermatomiozit, miastenia gravis. Penicilamina este contraindicat n caz de alergie la peniciline, insuficien renal, boli autoimune (lupus eritematos diseminat, miastenia gravis, dermatoze grave). De asemenea, este contraindicat administrarea concomitent a altor medicamente deprimante hematopoietice (ex. sruri de aur, imunosupresive, antimalarice). Administrarea penicilaminei se face oral, pe stomacul gol, n doze difereniate n funcie de scopul tratamentului. Ca agent chelator se administreaz pn la 1 - 2 g/zi, fracionat n 4 prize.

27

CURSUL 14 Antidoturi de tip complexoni 1.EDTA-CaNa2 (edetatul de calciu i sodiu, etilendiamintetracetatul disodic monocalcic) Funcioneaz ca agent de chelatare pentru o serie de metale di- i trivalente, n particular pentru plumb, formnd compleci solubili n ap, eliminai renal.

Acidul edetic (acid etilendiaminotetracetic, acid versenic, Complexon III), ca i sarea lui disodic (versenat de sodiu) complexeaz numeroase metale, dar, ntruct leag i calciul din organism, ducnd la fenomene de tetanie hipocalcic, a fost nlocuit cu EDTACaNa2 (sare disodic, chelat calcic). Acesta funcioneaz ca un schimbtor de ioni, avnd avantajul posibilitii de substituire uoar a ionului de calciu cu un alt ion metalic. Astfel, EDTACaNa2 va chelata numai metalele care au o afinitate mai mare pentru etilendiaminotetracetatul disodic dect ionul de calciu, pe care l pot nlocui. n intoxicaia cu plumb, schimb ionul de calciu cu ionul de plumb, complexonatul de plumb fiind mai stabil dect cel de calciu (kst = 5,01x1010):

Aciduletilendiaminotetracetic se poate utiliza sub form de EDTA - Mg pentru a modifica proporia relativ a ionilor de calciu i potasiu, n aritmiile determinate de digitalice, cnd are loc complexarea calciului printr-o reacie de dublu schimb:

n aritmiile induse de digitalice se utilizeaz i EDTANa2. EDTANa2Ca este indicat n intoxicaia acut i cronic cu plumb, inclusiv n intoxicaia cu plumb tetraetil; atunci cnd se manifest encefalopatie acut saturnina, se recomand administrarea asociat a DMP. Are utilitate, de asemenea, n intoxicaiile cu zinc, cupru, mangan, crom, nichel i cu unii radioizotopi (plutoniu, radiu, uraniu, ytriu). Este ineficient n intoxicaiile cu mercur, aur, arsen. A fost testat sub form de unguente pentru protecia pielii contaminate cu metale grele sau radioactive. Administrarea se face parenteral, de regul i.v. n intoxicaiile acute cu plumb, determin eliminarea rapid a acestuia din snge i din depozitele uor accesibile. Doza uzual este de 20 - 30 mg/kg corp/zi, n 3 - 6 prize, de regul n perfuzie (uneori i.m. profund), timp de 5 zile. Se evalueaz eficiena clinic prin dozarea plumbului sanguin i urinar i a protoporfirinei eritrocitare. 28

Se administreaz cu precauie la pacieni cu disfuncii renale, din cauza nefrotoxicitii (proteinurie, hematurie, necroz tubular acut). Aceasta poate fi prevenit prin hidratarea adecvat, evitarea dozelor mari, terapia intermitent. Monitorizarea funciei renale n cursul tratamentului este esenial. Se evit administrarea i.v. rapid (poate produce hipertensiune intracranian). Administrarea prelungit poate conduce la deficit de zinc i vitamina B6. 2.Edetatul de cobalt (EDTACO2, Kelocyanor) Este antidot specific n intoxicaia cianhidric, ionul Co2+ legnd ionii cianur, cu formarea unui complex stabil, , eliminabil prin urin. Antidotul este comercializat sub form de soluie injectabil (fiole cu 300 mg edetat cobaltos), sub numele de Kelocyanor. Se administreaz i.v., iniial o fiol (300 mg) n 1 - 2 minute, apoi se administreaz lent 50 ml soluie de glucoza cu vitaminele B1, B2, C i PP. De obicei, dup aproximativ 15 minute se administreaz EDTACaNa2, pentru a complexa ionii de cobalt care nu au legat cianura. Edetatul de cobalt reprezint o terapie specific i eficient n intoxicaia cianhidric; acioneaz mai rapid dect antidoturile cu aciune indirect i dect hidroxicobalamina, dar riscul privind toxicitatea cobaltului l recomand ca antidot de "linia a doua n intoxicaia cianhidric. Poate produce hipertensiune arterial, ocazional, vrsturi i rar, reacii anafilactice. De asemenea, s-a semnalat tahicardie ventricular i edem laringeal (necesitnd intubaie) dup administrarea i.v. a edetatului de cobalt. 3.Complexonul IV (DCTA, diamino-ciclohexan-tetraacetatul de sodiu i de calciu) Este indicat n intoxicaiile cu sruri de cadmiu. Este mai puin toxic dect edetamina.

4.BAETA (acidul oxidietilaminotetraacetic, acidul bis-2-aminoetil-eter-tetraacetic) Se folosete sub form de sare sodic, cu rezultate bune n intoxicaia cu stroniu radioactiv.

5.Deferoxamina (desferioxamina, Desferal) Izolat din ciuperca Streptomices pilosus, deferoxamina este un compus cu trei resturi de acid hidroxamic, care leag ferul trivalent prin legturi covalente puternice. 29

Complexul format (ferioxamina), de culoare roie, este solubil n ap i este excretat renal, colornd urina n roz, roz-portocaliu (aspect de "vin rose"). Constanta de formare a acestui complex este foarte mare comparativ cu a complecilor altor ioni metalici. Deferoxamina are afinitate remarcabil pentru ionul feric (ka = 1031) i o afinitate foarte mic pentru calciu (ka = 102). Studii in vitro au artat c, deferoxamina complexeaz ferul din hemosiderin i feritin i, ntr-o msur mai mic, din transferin. Nu complexeaz ferul din citocromi i hemoglobina. De asemenea, nu leag o serie de ioni metalici biologic activi (Co2+, Mn2+). Este indicat n tratamentul intoxicaiei acute cu Fe i n boli de stocare a ferului, de exemplu n hemocromatoz (hemosideroz). n hemocromatoz idiopatic (boal determinat de o anomalie metabolic) are loc absorbia excesiv a ferului, care este depozitat mai ales n ficat i splin. n ultimul timp se discut i utilitatea n intoxicaia cu aluminiu (a fost utilizat pentru chelatarea aluminiului la pacieni dializai). Reacii adverse: hipotensiune arterial (la administrarea i.v. rapid); reacii alergice (erupii cutanate, oc anafilactic); dureri, abcese la locul injectrii; cataract (ocazional, la tratamente de durat lung); degenerri retiniene, hemeralopie, hipoacuzie (la administrarea prelungit, n doze mari, la pacieni cu talasemie). Deoarece este slab absorbit oral i, chiar crete absorbia ferului cnd este administrat pe aceast cale, deferoxamina se administreaz parenteral (i.v. sau im). n intoxicaii moderate cu sruri de fer, se administreaz uzual i.v., n doze de 15 mg/kgcorp/or; doza maxim cumulat este de 6 g/zi. 30

n hemocromatoz, se administreaz iniial 1 g o dat i.m.; doza de ntreinere este de 0,5 g/zi. n prezent, se afl n investigare clinic un chelator al ferului, cu eficacitate oral, deferiprona (1,2- dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona), util la pacienii cu talasemie major i la cei la care administrarea deferoxaminei este contraindicat. 6.Acidul aurin tricarboxilic (aluminona) Este antidot specific n intoxicaiile cu beriliu.

31

Vitaminele ca antidoturi 1. Acidul folie si acidul folinic: antidoturi pentru citostatice (aminopterina, metotrexat care acioneaz ca antimetabolii ai acidului folie)

2. Vitamina Ki cu rol de coenzim n sinteza complexului protrombinic -este antidot specific pentru anticoagulante orale (derivai de cumarin i indandion) 3. Hidroxicobalamina (vitamina Bna) - n intoxicaia cu CN4. Piridoxin (vitamina Bs): n intoxicaia cu izoniazid (HIN) - care este nsoit de scderea piridoxemiei. Antidoturi antagoniste (fiziologice) Aceste antidoturi contracareaz aciunea exercitat de toxic. Antagonismul poate fi realizat printr-o aciune: direct sau competitiv (la nivel de receptori; antagonistul combate efectele toxice acionnd asupra altui receptor dect toxicul, dar aflat ntr-un complex funcional comun) indirect sau necompetitiv (antagonism funcional) Un exemplu pentru aciunea direct sau competitiv este reprezentat de cloralhidrat i stricnina, stricnina excitnd acele zone din SNC pe care cloralhidrtul le inhib. Pentru aciunea indirect sau necompetitiv un bun exemplu l constituie curara i stricnina: curara provoac paralizia extremitilor nervoase extramusculare, ceea ce mpiedic convulsiile produse de stricnina; nu poate mpiedica ns moartea pentru c nu acioneaz asupra creierului. n cadrul tratamentului antagonist, ca i al celui simptomatic se utilizeaz urmtaorele categorii de substane : a. stimulante psihomotorii b. stimulante bulbare c. stimulante medulare d. alte antidoturi antagoniste a. Stimulante psihomotorii Excit scoara cerebral stimulnd funciile superioare psihice, motorii i senzitive. 1. Cafeina Cafeina (1,3,7 trimetilxantina) este unul dintre alcaloizii purinici (derivai purinici") ce se gsete n principal n seminele arborelui de cafea (Coffea arabica). Este prezent, de asemenea, n frunzele de ceai (Thea sinensis) i cotiledoanele seminelor de cacao {Theobroma cacao). 32

Cafeina stimuleaz SNC, efectele fiind ns mai slabe i de durat mai scurt dect cele ale amfetaminelor. n doze mai mari, cafeina stimuleaz centrii vagal, vasomotor i respirator determinnd bradicardie, vasoconstricie i creterea ritmului respirator. Poteneaz efectele analgezicelor i antipireticelor. n asociere cu msuri de susinere, cafeina se indic pentru tratarea depresiei respiratorii cauzat de intoxicaii i supradozri cu deprimante SNC. Eficacitatea este discutabil, efectele de scurt durat, ca i existena unor antidoturi specifice pentru unele intoxicaii cu deprimante SNC (ex. flumazenil pentru benzodiazepine, naloxon pentru analgezice opioide) au determinat restrngerea utilizrii cafeinei ca analeptic n intoxicaii cu deprimante SNC, recomandndu-se, pentru astfel de situaii, alte msuri terapeutice de susinere. 2. Metilfenidat Amfetamina heterociclic (esterul metilic al acidului a-fenil- a(2-piperidiI)-acetic), metilfenidatul (Centedrin, Ritalin) are aciune stimulant psihomotorie mai slab dect a amfetaminei. Efectele simpatomimetice sunt reduse. Se indic n supradozri de anestezice generale i de hipnotice. Are, de asemenea, utilitate n narcolepsie. b. Stimulante bulbare (analeptice) Substanele aparinnd acestei categorii pot aciona prin stimularea direct a centrului respirator sau pot aciona n principal asupra metabolismului dioxidului de carbon (efect indirect, prin stimularea chemoreceptorilorglomusului carotidian). Acioneaz predominant asupra centrilor bulbari, n ordine descrescnd, asupra centrului respirator, vasomotor, vagal.

1. Bemegrid Bemegridul (P -etil- P-metil-glutarimida) are structur apropiat de cea a glutetimidei i a barbituricelor hipnotice. Stimuleaz centrii bulbari producnd creterea amplitudinii micrilor respiratorii, tahicardie, hipertensiune arterial. Antagonizeaz efectele deprimantelor centrale, fiind indicat n special n intoxicaii i supradozri cu barbiturice. De asemenea, se indic n n anesteziologie, pentru trezirea din somnul barbituric. Se administreaz i.v. (ex. produsul Ahypnon, soluie injectabil), 50 mg, repetat la 3 - 10 minute), pn la apariia efectului; n intoxicaiile grave se poate ajunge la o doz de 1 - 1,5 g. Pentru trezirea din somnul barbituric se administreaz 25 - 50 mg, repetat pn la o doz total de 200 mg. 33

2. Pimeclon Din punct de vedere chimic piperidino-metilen-ciclohexanona, pimeclonul este un analeptic respirator, cu aciune similar lobelinei, cu efect mai slab asupra centrului vasomotor. Pimeclonul (ex. produsul Karion) se administreaz i.v. fiind util n anesteziologie pentru grbirea eliminrii anestezicelor volatile.

3. Nicetamida N,N -dietilamida acidului nicotinic, este analeptic respirator prin efect direct asupra centrului bulbar i reflex, prin stimularea chemoreceptorilor glomusului carotidian, accelernd i crescnd amplitudinea micrilor respiratorii. Este indicat n supradozarea deprimantelor SNC i insuficien respiratorie. La doze mari produce fenomene de excitare a SNC, tremor, convulsii. Pentetrazolul i picrotoxina, stimulante bulbare, utilizate n trecut n intoxicaiile cu deprimante centrale au n prezent utilizare redus, cu precdere n farmacologia i toxicologia experimental. n doze mari au aciune convulsivant. c. Stimulantele medulare sunt n prezent mai puin folosite. Reprezentantul tipic al stimulantelor medulare este stricnina, alcaloid cu nucleu indolic, din seminele de Strychnos nux vomica, stricnina produce hiperreflectivitate medular, cu creterea tonusului muchilor striai. Crete tonusul centrilor bulbari (respirator, vasomotor), stimuleaz cortexul senzitiv. Indicaiile privind utilizarea n astenie, pareze i paralizii, incontinen urinar sunt controversate. d. Alte antidoturi antagoniste 1. Naloxon Naloxonul este un derivat de semisintez, obinut prin substituia cu un radical alil la N17 al oximorfonei. Este antagonist opioid pur (acioneaz prin blocarea competitiv a receptorilor opioizi , , n SNC); fiind lipsit de proprieti agoniste, poate fi administrat n doze mari fr a produce depresie respiratorie sau deprimare SNC; principala utilitate clinic este reprezentat de antagonizarea efectelor opioide n intoxicaia acut cu morfinomimetice (naturale, de semisintez sau de sintez). Cel mai important simptom al

34

supradozrii opiaceelor, deprimarea respiratorie, este rapid antagonizat de ctre nal oxon (se constat o cretere a ritmului respirator n 1-2 minute). n ultima vreme se afl n studiu i eficacitatea sa n combaterea comei etilice.

35

Se administreaz i.v., iniial 0,4 - 0,8 mg (la aduli; la copii doza uzual este de 0,03 - 0,1 mg/kg). Doza se poate repeta la 2 - 3 minute; n anumite situaii sunt necesare doze mari (pn la 5 mg) pentru combaterea supradozrii unor morfinomimetice cu timp de njumtire lung. La pacienii cu dependen de morfinomimetice precipit sindromul de abstinen. 2. Nalorfina Derivat de semisintez al morfinei, nalorfina (Nalilnormorfina) acioneaz ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor i ca agonist la nivelul receptorilor . Utilizarea nalorfinei ca antidot n intoxicaia acut cu morfin i morfinomimetice se bazeaz pe proprietilor sale antagoniste. Efectele agoniste proprii ale acestei substane (n special efectul deprimant respirator i cel hipotermizant) limiteaz utilizarea nalorfinei ca antidot n intoxicaia acut cu opiacee. 3. Atropina Este un alcaloid cu nucleu tropanic, derivat al tropanolului, prezent n frunzele i rdcina de Atropa belladona (fam Solanaceae); este un racemic, ester al tropinei cu acid () tropic i rezult prin racemizarea hiosciaminei. Este parasimpatolitic, acionnd prin blocarea receptorilor colinergici muscarinici. Antagonizeaz efectele muscarinice consecutive acumulrii de acetilcolin, avnd efectele utile n tratamentul intoxicaiilor cu insecticide organofosforice i carbamice, ciuperci (genurile Clitocybe, Inocybe). Se administreaz ct mai precoce, i.v. (sulfat de atropin), iniial n doz de 1-2 mg, care se repet la 5 - 10 minute pn la apariia semnelor de atropinizare. n intoxicaia cu organofosforice, dependent de garvitatea acesteia, se poate ajunge la doze masive (cteva grame). 4. Pilocarpina Alcaioidul principal izolat din speciile de Pilocarpus (P. jaborandi, P.pennatifolius i P.microphyllus) din familia Rutaceae. Are aciune parasimpatomimetic. Se recomand n intoxicaiile cu atropin, acionnd contrar acesteia. 5. Lobelina Alcaloid cu nucleu piperidinic, existent n prile aeriene nflorite ale plantei Lobelia inflata. Are utilzare limitat ca medicament de urgen n crizele de angor pectoris, n asfixiile nounscuilor, precum i n colapsul cauzat de intoxicaiile cu gaze (mai ales monoxid de carbon) sau substane narcotice (opiu, morfin). Mrete ritmul i amplitudinea micrilor respiratorii; stimuleaz centrul respirator deprimat de morfinomimetice sau deprimante SNC. 36

6. Flumazenoll Antagonist specific al benzodiazepines, el nsui o benzodiazepin (1,4 -imidazobenzodiazepin), flumazenilul (Anexafe - Roche) reverseaz rapid coma dinsupradozrile cu benzodiazepine. Cu toateacestea,deoarece supradozarea benzodiazepinelor este rareori fatal sau extrem de grav, rolul unui antagonist specific este controversat. Nu are efect n coma indus de alcool sau opiacee. Flumazenilul acioneaz ca antagonist competitiv al receptorilor benzodiazepinici, contracarnd efectele deprimante ale acestora. Se administreaz i.v. 0,2 - 0,3 mg, repetat pn la o doz total de 1 - 2 mg. Lipsa rspunsului clinic sugereaz alt etiologie a intoxicaiei, nu supradozare cu benzodiazepine.

37