Anemii aplastice

Anemii aplastice constitutionale

Anemii aplastice dobandite

Anemia aplastica este un sindrom de insuficienta

a maduvei hematopoietice caracterizat prin pancitopenie periferica, hipoplazia celulelor stem si a celulelor progenitoare si incarcare grasa a tesutului hematopoietic medular.

Anemii aplastice constitutionale

Anemia Fanconi

Diskeratoza congenitala
Sindromul Shwachman-Diamond Sindromul Pearson Trombocitopenia amegacariocitara Disgenezia reticulara Disfunctii medulare familiale

ANEMIA FANCONI Malformatiile congenitale mai frecvente includ: statura mica in 50%
din cazuri ; anomalii police- radius (hipoplazia/absenta policelui, police scurt/supranumerar, hipoplazia/absenta radiusului) in 40% dintre cazuri ; malformatii gonadice (atrezie testiculara/ovariana, hipospadias/micropenis,aplazia uterului sau a vaginului) in 30% din cazuri ; microcefalie in 25%din cazuri ; anomalii oculare (microftalmie, epicantus,cataracta, cecitate) in 20% din cazuri ; malformatii renale (agenezie, hidronefroza, rinichi in potcoava, megaureter, megavezica) in 20% din cazuri ; amomalii auriculare (pavilion, conduct auditiv extern, uechea medie) in 10% din cazuri ; retard al dezvoltarii (10%) ; greutate mica la nastere (10%).Anomaliile osoase pot interesa toate segmentele scheletului. Anumite cazuri asociaza malformatii cardiace (defect septal, canal arterial persistent, coarctatie de aorta, tetrada Fallot), malformatii de tract digestiv (atrezie esofagiana, fistula esotraheala, megacolon, anomalii ale ductelor biliare) si malformatii vasculare cerebrale.

 Manifestarile hematologice apar, de regula, intre 4-12

ani, intr-un procent redus debuteaza la sugar (4%) si peste 16 ani (10%).Macrocitoza eritrocitara este semnul cel mai precoce si precede aparitia trombocitopeniei. In evolutie se instaleaza pancitopenia severa. Eritrocitele exprima echipament enzimatic de tip fetal, antigen i , Hb F este crescuta, secundar eritropoiezei de stress. Eritropoietina serica creste proportional cu gradul anemiei. Nivelul adenozin deaminazei eritrocitare este normal, deosebit de anemia Diamond Blackfan in care este crescuta. Aspiratul/biopsia medulara are aspect de hipocelularitate sau aplazie severa insotita de prezenta tesutului gras.

 Diagnosticul AF este confirmat prin testul

rupturilor cromozomiale. Culturile de limfocite recoltate din singele periferic, incubate cu diepoxybutan arata o crestere importanta a rupturilor si rearanjamentelor cromozomiale specifice celulelor AF homozigote. Pentru cazurile cu mozaicism somatic insotit de corectia defectului AF testul trebuie aplicat in culturi de fibroblasti. In prezenta nor concentratii reduse de nitrogen mustard sau alti agenti clastogeni proliferarea celulelor AF este stopata in faza G2/M, fenomen evidentiabil prin flow- citometrie.

 Virsta medie globala de supravietuire a bolnavilor este de 20 ani

(30 de ani in ultima decada).Insuficienta medulara este cea mai frecventa cauza de deces. Transplantul de celule stem(maduva, celule periferice, cordon ombilical) este singurul tratament eficace, cu o rata de succes de peste 80%, in cazul in care exista donor HLA compatibil. Allogrefa realizeaza vindecarea anemiei aplastice si previne aparitia mielodisplaziei si a leucemiei. In absenta unui donor compatibil, se poate incerca androgenoterapia (oxymetolon, 2-5 mg/Kg/zi), insa rata de raspuns este de 50% si reactiile adverse pot fi importante (virilizare, disfunctie hepatica, hepatoame). Corticoterapia are o eficienta redusa. Tratamentul suportiv transfuzional trebuie limitat pe cit posibil si nu trebuie folositi donatori intrafamiliali. Neutropenia severa impune administrarea de G-CSF (Filgastim) si asocierea infectiei face necesara antibioterapia empirica cu spectru larg si tratament antifungic.

Diskeratoza congenitala (DKC)

genodermatoza rara (180 cazuri raportate) caracterizata prin

hiperpigmentare cutanata reticulata, distrofie ungheala, leucoplachie premaligna a mucoasei bucale si pancitopenie progresiva. Transmisiunea bolii este de regula recesiv X-lincata, cu sex ratioM/F de 10:1, insa au fost descrise si forme autosomale (dominant sau recesiv). Manifestarile mucocutanate tipice apar, de regula, intre 5 si 15 ani iar virsta medie de debut a citopeniei este 10 ani. In regiunea superioara a trunchiului, pe git si la nivelul fetei pot fi observate pete/macule hiper/hipo-pigmentate cu dispozitie reticulata, caracterizate histologic (biopsie cutanata) prin hiperkeratoza, atrofie epidermica, telangiectazii ale vaselor superficiale si melanofage in dermul papilar. Clinic si histologic exista asemanari cu aspectul intilnit in boala grefa contra gazda. Ocazional au fost descrise: alopecia, hiperhidroza, hipercheratoza palmara si adermoglifia. Leucoplachia debuteaza in a doua sau a treia decada de viata, la nivelul mucoasei bucale, linguale si orofaringelui. Mai rar poate interesa esofagul, conjunctiva,ductul lacrimal,meatul urinar, anusul si organele genitale externe. In evolutie leucoplachia poate deveni verucoasa sau ulcerativa determinind constrictie sau stenoza la nivelul organelor lezate (disfagie, disurie, fimoza, epifora).

 Insuficienta maduvei osoase, caracterizata

prin citopenie progresiva, intereseaza 90% din bolnavi. Numarul de celule stem si progenitoare este redus iar raspunsul proliferativ celular la factori de stimulare, in culturi, este diminuat. Boala pulmonara cronica (fibroza, anomalii vasculare) apare in 19 % dintre cazuri. Prognosticul DKC este sever cu o rata de supravietuire sub 30%: 70% decedeaza prin insuficienta medulara (virsta medie de deces este de 16 ani), 11% prin complicatii pulmonare si doar 7% prin malignitate.

 SINDROMUL SHWACHMAN-DIAMOND

Asocierea insuficienta pancreatica exocrina +

disfunctie medulara + statura mica a fost descrisa la 5 copii in1964 de Shwachman, Diamond, Oski si Knaw. Incidenta este de 1: 200.000 de nasteri, cu sex ratio M/F de 1,7: 1.

 Hipotrofia staturoponderala apare constant fiind

atribuita malabsorbtiei, infectiilor recurente sau nivelelor serice reduse de hormon de crestere. condrodisplazie metafizara, tradusa prin largirea si deformarea in cupa a metafizei oaselor lungi (femur, tibie) cu densificare radiologica si cu scurtarea extremitatilor. disostoza costala apare la aproape 60% din cazuri peste virsta de 2 ani.Tulburari de mineralizare si anomalii de tubulatie ale oaselor lungi sunt observate in 30% dintre cazuri. Vista osoasa este intirziata in 75% din cazuri. Mai rar au fost descrise si alte anomalii scheletice (clinodactilie, sindactilie, coxa vara, anomalii dentare) cit si manifestari dermatologice (eczema, ichtioza).

 Manifestarile hematologice debuteaza dupa instalarea

tulburarilor digestive, fiind traduse prin: neutropenie intermitenta sau persistenta (peste 90% dintre bolnavi), anemie secundara deficientei de fier sau hipoplaziei medulare (50 %) si Transformarea leucemica apare in 5% pina la 33% dintre cazuri. Prezenta isocromozomului 7q pare sa fie un marker specific al transformarii maligne mieloide. Virsta medie de supravietuire este de 35 ani. Cazurile cu anemie aplastica au o supravietuire medie de 24 ani iar in cazurile cu leucemie scade la 10 ani (Alter si col, 1998). Sepsisul si malignitatea constituie principalele cauze de deces.

 Tratamentul insuficientei pancreatice exocrine se

bazeaza pe administrarea de preparate cu enzime pancreatice (pancrelipaza). Utilizarea pe termen lung a G-CSF la bolnavii neutropenici creste riscul aparitiei bolii mieloproliferative. Eritropoietina poate fi indicata in cazurile cu anemie.

anemia aplastica
Analgezice Medicamente

nonsteroidiene - Butazona - Indometacin - Piroxicam - Diclofenac Antibiotice - Cloramfenicol - Sulfonamide

cardiovasculare - Furosemid Antitiroidiene Antiepileptice Psihotrope Penicilamina Allopurinol Saruri de aur

CLINICA
Debutul este insidios, iar manifestarile clinice sunt

concordante cu severitatea pancitopeniei. Se remarca asocierea in grade variabile a sindromului anemic (paloare, fatigabilitate, cefalee, tahicardie) cu sindrom hemoragic, mai frecvent cutaneomucos (petesii, purpura, echimoze, gingivoragii) si cu manifestari infectioase secundare neutropeniei.

 Examenul morfologic al maduvei osoase (aspirat

sau biopsie) stabileste severitatea hipoplaziei, prezenta apoptozei si elimina alte cauze de insuficienta medulara prin infiltrat medular cu celule anormale (inclusiv o leucemie acuta)

anemiilor aplastice dobandite

Toxicitate directa - Iartrogena: Transplant hepatic - Timom

chemoterapie, iradiere - Chimice: benzen - Medicamente Distructie imuna - Iartrogena - GvHD transfuzionala - Fasciita eozinofilica -

Hipoimunoglobulinemie - Medicamente - Hemoglobinurie paroxistica nocturna - Infectii (virusuri hepatitice, EBV, HIV, CMV; parvovirusuri (B19), mycobacterii) - Anemia aplastica idiopatica

 forme moderate, caracterizate prin neutropenie

cu valori intre 500-1 000/mL, plachete peste 20 000/mL, reticulocite 1% si hipocelularitate medulara 20-30%, forme severe cu neutropenie sub 500/mL, plachete sub 20 000/mL si hipocelularitate severa.

TERAPIE
Substitutie: masa eritrocitare, trombocitara, globulina antitimonocitara (ATG) de cal (doze:100-200

mg/kg, i.v., doza totala per cura), globulina antilimfocitara (ALG) de iepure (doze: 1,5 mg/kg i.v. 714 zile sau 3,5mg/kg 5 zile) si ciclosporina (1,5-2 mg/kg, ajustabila pentru un nivel seric initial de 500 ng/mL apoi de 200ng/mL). Prednison 2mg/kg plus corective ( calciu, vit D, antiacide, K), 1 luna, apoi descrestere in regim alternativ sau continuu, 10 mg/sapt Solumedrol 20-30 mg/kg/zi, 3 zile Factori de crestere: G-CSF 5 mcg/kg Epo