VIRUSURI SI CANCERE

CARACTERELE CELULELOR TRANSFORMATE MORFOLOGICE:

aspect, forma variabila, raport N/C, fara inhibitie de contact, independente de ancorare, aberatii cromozomiale, telomeraza activa

BIOCHIMICE:glicoliza
mesagerilor secundari

anaeroba,

autocrine,

modificari

in

kinetica

ANTIGENICE: NEOANTIGENE codificate de

Gazda: antigene oncofetale (antigen carcinoembrionar; alfa fetoproteina) Virusuri: (TSTA-tumor specific transplantation antigens) produse in cursul infectiei abortive, persistente

Premiul Nobel pentru Medicina 2009 Elizabeth H. Blackburn (USA); Carol W. Greider (USA); Jack W. Szostak (USA)

for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase

CARCINOGENEZA-pierderea controlului ciclului celular

Activarea aberanta a protooncogenelor
Inactivarea antioncogenelor (p53, Rb)

RETROVIRUSURI, EBV, HBV

HPV

Sinteza unor gene ce mimeaza complexele ciclinecdk

Rb

HHV8

VIRUSURI SI CANCERE
RETROVIRIDAE-ONCOVIRINAE HEPADNAVIRIDAE- VHB HERPESVIRIDAE- EBV; HHV8 PAPOVAVIRIDAE-PAPILOMAVIRINAE

RETROVIRUSURI- ONCOVIRINAE; lentivirinae (HIV) , Spumavirinae

RETROVIRUSURI ONCOGENE ONCOVIRUSURI

Genom ARN

TRANSFORMANTE in vitro si rapid oncogene in vivo

au oncogene replicare defectiva (cu exceptia Virusului Sarcomului Rous)

Rt ADN proviral Integraza +LTR

NON-TRANSFORMANTE in vitro si lent oncogene in vivo

nu au oncogene carcinogeneza prin ACTIVARE INSERTIONALA

Integrare in genom celular cofactori activatori genom ARN +PROTEINE

LTR

U5

GAG

POL

ENV

U3

LTR

retrovirus tipic ONCOGENE gene ce codifica o proteina capabila sa induca transformare celulara in ONCOVIRUSURI TRANSFORMANTE in vitro vitro /in vivo

gene suplimentare-v-onc

LTR

U5

GAG

POL

ENV

Oncogena

U3

LTR
7

RETROVIRIDAE
ONCOVIRINAE
ONCOVIRUSURI TRANSFORMANTE in vitro, rapid oncogene in vivo-v-onc integrat in genomul celular induce transformare celulara

Genom ARN v-onc

Reverstranscriptaza

ADN proviral v-onc

Integraza
integrare ADN celular v-onc transformare celulara
8

ONCOGENE
Premiul Nobel pentru medicina sau fiziologie 1989-J. Michael Bishop si Harold E. Varmus descopera originea celulara a oncogenelor retrovirale

PROTO-ONCOGENE (ONCOGENE CELULARE)- c-onc

Gene reglatorii implicate in controlul ciclului celular

ONCOGENE VIRALE-v-onc-Deriva din protooncogene

--fara introni
-Nu sunt sub actiunea reglatorie a promotorilor celulari -Mutatii sau deletii ce altereaza produsul proteic -Produs v-onc e exprimat fuzionat cu alte proteine virale Retrovirusuri endogene (ERV) -8% din ADN uman reprezinta genom retroviral fosil + elemente LINE (long interspersed repetitive/nuclear elements) si alti 9 retrotranspozoni

PROTO-ONCOGENELE
Codifica proteine implicate in controlul cresterii si diferentierii celulare Factori de crestere PDGF ~sis Receptori pentru factori de crestere: EGFR, HER2/neu ~ erb B Mesageri secundari: PTK mb: src

PTK solubile, citoplasmatice: ras

Proto-oncogenele RAS (K-RAS, N-RAS, H-RAS,) sunt activate prin mutatii punctiforme in > 20% din cancerele umane ( pancreatic, pulmonar , colon)

Factori de Transcriere: jun,fos, myc

RETROVIRUSURI NON-TRANSFORMANTE nu au oncogene virale, dar integrarea provirusului ADN se realizeaza intotdeauna langa o protooncogena, care trece sub controlul promotorului transcriptional viral- activare aberanta
Genom ARN

ALV-Avian Leukosis Virus

Rt ADN proviral

U5

GAG

POL

ENV

U3

R
Integraza Integrare langa o protooncogena

in cazul tumorilor ALV se integreaza in genom celular INTOTDEAUNA in ACELASI LOC- linga C-myc! - Expresie aberanta/Supraexpresia produs proteic

ONCOGENEZA PRIN ACTIVARE INSERTIONALA

Walleye dermal sarcoma virus

Bovine leukemia virus; Human T-lymphotropic virus

Murine leukemia virus; Feline leukemia virus

Avian leukosis virus; Rous sarcoma virus

Oncovirusuri:
Human T cell lymphotropic virus -1 (HTLV-1)- Adult T cell leukemia, Sezary T-cell leukemia (Africa, Caribbean, Japanese Islands) Human T cell lymphotropic virus -2 (HTLV-2)- Hairy cell leukemia

Tax activator transcriptional al LTR Transactiveaza promotori celulari ai sintezei citokinelor (IL13; IL15); ai receptorilor pentru citokine; molecule costimulatorii
12 Stimuleaza crestere celulara prin legare directa de CDK

VIRUSURI ONCOGENE ADN

genom viral ADN
ADN polimeraza ADN-dependenta (celulara sau virala)

ARN polimeraza celulara

ARNm viral

INFECTIE PERSISTENTA- Supraexpresia proteinelor virale timpurii

TRANSFORMARE CELULARA

HEPADNAVIRIDAE- VHB
CHP - a 5-a localizare ca frecven a bolii canceroase i a 3-a ca mortalitate
Incidena anual a CHP, 500 000 cazuri jumtate din CHP sunt asociate infeciei persistente cu VHB

purttorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 x > de CHP

China: 500,000 - 1 milioane cazuri noi de CHP/an;

Proces multifactorial:

Taiwan: RR CHP de 217 x > la purtatori cronici AgHBs

Incrcarea viral; genotipul B peste 50% din cazurile CHP n Taiwan Factori alimentari- aflatoxina B1- metabolit al ciupercii Aspergillus flavus care contamineaz hrana vegetal -substane care rup helixul ADN.

In Europa, 90% din CHP dupa ciroza avansate

Coinfecia cu VHC, HIV Obezitatea, diabetul,alcoolism

Genomul viral poate induce deleii n genomul hepatocitar la situl de integrare--gene care afecteaz ciclul celular, viabilitatea celular sau cascade de semnalizare membran nucleu Amplificarea genica a unui segment de ADN ce contine protooncogena-supraexpresia proteinei Translocatii cromozomiale ce aduc proto-oncogena sub controlul unui promotor diferit- expresie aberanta
Genom ADN Proteinele reglatorii codificate de genele X si pre S2hiperexpresia unor inhibitori ai apoptozei
RNA polymerase II ARNm

Reverstranscriptaza genom ADN si ADNccc integrat

HERPESVIRIDAE HHV8-SARCOMUL KAPOSI

HHV8-gene virale omologe ciclinelor

HERPES VIRUSURI
Epstein-Barr Virus Limfom Burkitt Carcinom Nasofaringean Boala limfoproliferativa Transforma limfocitele B umane in vitro
HIPEREXPRESIA UNOR PROTEINE VIRALE TIMPURII: FACTORI DE CRESTERE AUTOCRINI PT. LIMFOCITELE B RECEPTORI AI FACTORILOR DE CRESTERE ACTIVATORI AI UNOR ONCOGENE CELULARE

LIMFOM BURKITT- Latenta cu antigene virale asociate EBNA - Epstein Barr nuclear antigens Boala limfoproliferativ post transplant. antigene asociate LMP latent membrane proteins,

Limfom Burkitt

Procesele neoplazice apar frecvent ca rezultat al translocarii genelor

Translocatie 8:14

myb

myc

myc

fes

Leucemie mielocitara acuta 7:15 9:18 11:15:17

PAPILOMAVIRUSURI

INFECTIE LITICA productiva

in celule permisive-stratul extern

INFECTIA PERSISTENTA in
celule nonpermisive din stratul bazal TRANSFORMARE

INFECTIE LITICA infectia productiva in celule

permisive din stratul extern ce se exfoliaza

Genomul HPV mentinut in stare episomala, expresia secventiala a Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, 1122 (January 2007) | doi:10.1038/nrc2050 genelor timpurii E1-E5, si a genelor tardive, structurale- L1, L2

INFECTIA PERSISTENTA

in celule nonpermisive din stratul bazal cu TRANSFORMARE

Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, 1122 (January 2007) | doi:10.1038/nrc2050

Genom HPV integrat Supraexpresia genelor E6 si E7-pierdere control ciclu celular gena LCR- Controlul expresiei genelor virale) -contine enhanceri care pot fi activati de factori celulari sau virali

Supraexpresia genelor E6 si E7-inactivarea antioncogenelor p53 si Rb- pierdere control ciclu celular

E6 HPV- asociat cu P53 =degradare la nivel proteazom -pierderea controlului ciclinelor progresie necontrolata in ciclul celular

E7 HPV asociat cu Rb = inactivare-eliberare E2F- activare necontrolata a genelor implicate in sinteza ADN (c-myc , c-fos, ADN polimeraza).

INFECTIA LITICA HPV

papiloame cutanate si mucoase

papiloame genitale- condiloma accuminata

Incubatie variabila (2->6 luni)

Infectie asimptomatica posibila Infectie multipla posibila Localizareuretra, penis, scrot, vulva, vagin, cervix, perineu, perianal (autoinoculare; sex nonpenetrativ)
23

Nu orice infectie HPV conduce la aparitia cancerului de col uterin. Majoritatea infectiilor sunt tranzitorii, autolimitante. DAR, infectii persistente cu HPV genotipuri cu risc oncogen inalt se gasesc la > 95% din femeile cu cancer de col uterin
Premiul Nobel pentru Medicina 2008- Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre Heidelberg)-rolul etiologic al HPV de risc inalt in aparitia cancerului de col uterin

HPV Risc oncogen scazut: 6, 11, 40, 42, 43, 44 , 54, 61, 70, 72, 81 displazie cervicala usoara; condiloma accuminata; papilomatoza respiratorie recurenta

HPV Risc oncogen inalt : 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 LGSIL; HSIL ; cancer col uterin ; alte cancere anogenitale, cancer cap-gat LSIL-low-grade squamous intraepithelial cells HSIL-high grade squamous intraepithelial cells

24

Progresia de la infectia HPV persistenta la cancer invaziv 10-15 ani. Leziuni cervicale pre-invasive gradate pe baza aspectului histopatologic CIN 1 -CIN 3 (cea mai scazuta probabilitate de regresie spontana)

Screening
Citologie Pap conventionala sau in faza lichida +/- testare ADN HPV si genotipare
La 3 ani de la inceperea vietii sexuale/ sau la 21 ani

LSIL (low-grade squamous intraepithelial cells) displazie usoara, CIN I (Cervical intraepithelial neoplasia) - Colposcopie si biopsie HSIL (high grade squamous intraepithelial cells), displazie moderata/severa, CIN II/III,carcinom in situ- Colposcopie si biopsie si/sau chiuretaj endocervical Incidenta cancer cervical pre-PAP 30- 40/100 000 Tratament cu LEEP, crioterapie, laser, conizatie sau histerectomie

post PAP 8.8/ 100 000 (cca 75% reducere)

CANCER DE COL UTERIN

ROMANIA 3 448 CAZURI NOI/AN 2 094 DECESE/AN

RATA STANDARDIZATA PE VARSTA- 23.9 / 100 000 FEMEI

RATA MORTALITATII 13 / 100 000 FEMEI

Sursa: IARC Globocan Cancer Base No. 5, version 2.0., 2002 Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. (http://wwwdep.iarc.fr/globocan/downloads.htm, accessed 26 March 2008).

26

Site Cervix Penis Vulva, vagina Anus

HPV (%) 100 40 40 90

HPV 16, 18 (%) 70 63 80 92

% of all cancers 3.18 0.06 0.12 0.23

Mouth
Oro-pharynx

3
12

95
89

0.07
0.05

Source: Parkin DM, Bray F. Vaccine, 2006, 24(Suppl. 3):S11S25.

27

VACCIN ANTI HPV RECOMBINANT - PARTICULE "VIRUS-LIKE (VLP)PROTEINA CAPSIDARA MAJORA L1 ANTICORPI NEUTRALIZANTI SPECIFICI DE TIP

28

VACCINAREA ANTI HPV- PROFILACTIC

GARDASIL Merck-cvadrivalent- genotipurile HPV 16/18; HPV 6/11 3 doze 0, 2 ,6 luni-acceptat iunie 2006 de FDA si septembrie 2006 de EMEA (vaccinarea fetelor cu varste 9-15 ani) introdus in UE (27 tari)- din octombrie 2007 si alte tari din regiunea europeana OMS (Bosnia si Herzegovina, Croatia, Islanda, Israel, Liechtenstein, Norvegia, Rusia, Serbia, Elvetia, FYR Macedonia, Turcia.) . Protectie impotriva displaziei cervicale si vulvare de grad inalt, cancer cervical si papiloame genitale produse de infectia cu HPV 6, 11, 16, 18

CERVARIX

Glaxo Smith Kline - bivalent genotipurile HPV 16/18 In Septemberie

2007, autorizatie de marketing de la EMEA pentru prevenirea leziunilor cervicale

precanceroase (CIN grad 2 si 3) si cancer cervical determinat de infectia cu HPV 16 si 18

Din Octombrie 2007, inregistrat si in Islanda, Kazakhstan si Norvegia a 2a jumatate a lui 2009 in SUA

29

Postvaccinare - raspuns umoral cu titru inalt de anticorpi (de 10- 10 000 de ori > decat in infectiile naturale)

30

VACCINURI ANTI HPV INFORMATII DIN STUDII PRELIMINARE

inalt imunogene si sigure, protectie pentru 5 ani- 98% seropozitivitate anti HPV-16/18 96.9% eficienta impotriva aparitiei de noi infectii cu HPV16 ; HPV18 94.3% impotriva persistentei infectiei 100% eficienta impotriva leziunilor de neoplazie cervicala intraepiteliala protectie impotriva dezvoltarii altor leziuni histologice si impotriva infectiilor noi cu genotipuri inrudite structural

HPV 31, 33, 52, 58 similare HPV 16 HPV 39, 45, 59 similare HPV 18

17 ri din Uniunea European au recomandari privind introducerea vaccinului mpotriva cancerului de col uterin n calendarele naionale de vaccinare: Austria, Belgia, Danemarca, Germania, Marea Britanie, Frana, Italia, Spania, Grecia, Irlanda, Luxemburg, Norvegia, Olanda, Portugalia, Suedia, Elvetia. La acestea se adaug SUA, Canada, Australia, etc.

VACCINAREA NU INLOCUIESTE SCREENINGUL CITOLOGIC/VIRUSOLOGIC PERIODIC SI NU TREBUIE SA AFECTEZA MASURILE DE PROFILAXIE IMPOTRIVA BTS
31