An universitar 2011-2012

Grupe de ageni activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii

netede vasculare
Agenii activi farmacologic cu aciune la nivelul musculaturii netede vasculare sunt reprezentai de urmtoarele grupe: A. Substane care stimuleaz contracia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1 Stimulante alfa i beta adrenergice 1.1.1. Cu aciune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Adrenalina Noradrenalina 1.1.2. Cu aciune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Efedrina 1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemic Etilefrina Fenilefrina Metoxamina Midodrine Metaraminol 1.2.2. Cu administrare local Nafazolina Oximetazolina Tetrizolina Xylometazolina 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina 2.2. Derivai din Ergot 2.2.1.Derivai aminici din Ergot Methysergide 2.2.2.Derivai polipeptidici din Ergot/derivai hidrogenai ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Ergotamina Dihidroergotamina 2.3. Agoniti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D i 5HT1B Sumatriptan Naratriptan Rizatriptan Zolmitriptan B. Substane care inhib contracia musculaturii netede vasculare (relaxeaz musculatura neted vascular) (vasodilatatoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 i beta-2 adrenergici Bufenina Bamethan 1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici 1.2.1. Blocante semiselective ale receptorilor alfa-1 i alfa-2 adrenergici 1.2.1.1. Derivai imidazolinici Fentolamina 1.2.1.2. Derivai hidrogenai ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Dihidroergotoxina 1.2.2. Blocante selective alfa-1 adrenergice Fenoxibenzamina Prazosin Doxazosin Trimazosin Indoramin 1.2.3. Blocante selective alfa-2 adrenergice Tolazoline 1.2.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa-1 postsinaptici i stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici Urapidil 1.3. Blocante ale receptorilor betaadrenergici 1.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa i beta 1.5. Neurosimpaticolitice 1.5.1. Neurosimpaticolitice cu aciune predominant central 1.5.1.1. Stimulante selective ale receptorilor imidazolinici I1 Moxonidina Rilmenidina 1

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

1.5.1.2. Stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici i imidazolinici I1 Clonidina Apraclonidina Brimonidina Tizanidina Dexmedetomidina 1.5.1.3. Neurosimpaticolitice cu mecanisme de aciune asociate Metildopa Guanfacina Guanabenz 1.5.2. Neurosimpaticolitice cu aciune central i periferic Reserpina 1.5.3. Neurosimpaticolitice cu aciune predominant periferic Guanetidina Guanadrel 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Blocante de canale de calciu 2.1.1. Cu aciune la nivelul canalelor de calciu vasculare i cardiace 2.1.1.1. Dihidropiridine Nifedipina Amlodipina Nitrendipina Nicardipina 2.1.1.2. Alte structuri Verapamil Diltiazem 2.1.2. Cu aciune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu vasculare 2.1.2.1. Dihidropiridine Felodipina Isradipina Nisoldipina Lacidipina Lercanidipina 2.1.3. Cu aciune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu cerebrale 2.1.3.1. Dihidropiridine Nimodipina 2.1.3.2. Derivai piperazinici Cinarizina 2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Derivai izochinoleinici din opiu

Papaverina Eupaverina Ethaverina Proxifylline Diproxifylline Enprofylline 2.3. Blocante selective ale 5fosfodiesterazei Sildenafil Tadalafil Vardenafil 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 2.4.1. Metilxantine Teofilina Cafeina Pentoxifilina Propentofilina Pentifiline Dyphylline 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina Minoxidil Diazoxid Fenoldapam 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare i venoase) 2.6.1. Nitriii / nitraii Nitroglicerina Nitrit de amil Nitroprusiat de sodiu Isosorbid mononitrat Isosorbid dinitrat Pentaeritritil tetranitrat 2.6.2. Alte structuri Molsidomine Nicorandil

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

A. Substane care stimuleaz contracia musculaturii netede (vasoconstrictoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Stimulante alfa i beta adrenergice

vasculare

1.1.1.Cu aciune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Adrenalina i Noradrenalina prezint urmtoarele indicaii datorate efectelor lor vasoconstrictoare: sngerri difuze de la suprafaa pielii sau mucoaselor (topic); asociere cu anestezicele locale. Se contraindic asocierea cu anestezicele locale n cazul anesteziei locale la nivelul extremitilor. 1.1.2. Cu aciune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Efedrina prezint urmtoarele indicaii datorate efectelor sale vasoconstrictoare i antialergice: hipotensiune arterial; pentru reducerea edemului mucoasei nazale (rinite) sau conjunctivale (conjunctivite), cu sau fr component alergic. Efectele adverse ale Efedrinei sunt urmtoarele: tahiaritmii (pn la fibrilaie ventricular); creteri excesive ale valorilor TA; tahifilaxie; anorexie; dependen psihic. Contraindicaiile Efedrinei sunt reprezentate de: HTA, tahiaritmii, angin pectoral; psihoze endogene (n special, manii, schizofrenii). 1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemic Etilefrina, Fenilefrina, Metoxamina, Midodrine i Metaraminol sunt indicate n tratamentul de fond al hipotensiunii arteriale. n plus, Fenilefrina prezint urmtoarele indicaii datorate efectelor sale vasoconstrictoare i antialergice: rinite sau conjunctivite nespecifice sau alergice (topic sau p.o.); se asociaz ca vasoconstrictor la anestezicele locale, cu excepia anesteziei locale la nivelul extremitilor. Efectele adverse ale Fenilefrinei sunt reprezentate de: tahifilaxie (este i eliberator de noradrenalin din depozite), creterea tensiunii arteriale, tahicardie, iar contraindicaiile sunt: HTA, tahiaritmiile, angina pectoral, hipertiroidiile. Dintre compuii menionai mai sus, Midodrine nu traverseaz bariera hematoencefalic, ceea ce l indic n tratamentul hipotensiunii arteriale provocate tranzitor de tratamentul cu Levodopa, la pacienii cu boal Parkinson. 1.2.2. Cu administrare local

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

Nafazolina, Oximetazolina, Tetrizolina i Xylometazolina sunt indicate, n administrare topic, pentru tratamentul rinitelor sau conjunctivitelor nespecifice sau alergice. Nafazolina este i eliberator de noradrenalin din depozite, putnd determina tahifilaxie. Alte efecte adverse ale Nafazolinei sunt reprezentate de: atrofia mucoasei nazale, pn la rinit atrofic; la copilul sub 3 ani hipotensiune arterial, colaps, tulburri respiratorii, oc, com; la aduli, dozele crescute pot determina creteri ale tensiunii arteriale, creterea conductivitii n esutul excitoconductor, pn la fibrilaie ventricular. Oximetazolina poate determina urmtoarele efecte adverse: rinite atrofice, cu o frecven mai mic; hipotensiune arterial, prin efecte Clonidin-like la nivelul SNC. 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina (hormonul antidiuretic) determin efecte vasoconstrictoare prin intermediul receptorilor V1 , localizai la nivelul celulelor musculaturii netede vasculare. Pentru efectele sale vasoconstrictoare, Vasopresina prezint urmtoarele indicaii: hemoragii digestive superioare, produse prin ruptura varicelor esofagiene; hemoragii produse prin rupturi de diverticuli ai colonului. Se administreaz sub form de Tanat de Vasopresin (soluie uleioas) i Lisine Vasopresine (spray nazal). Efectele adverse ale Vasopresinei sunt urmtoarele: cefalee, greuri, vrsturi, "crampe" abdominale, alergii; creteri ale TA; prin supradozare, determin hiponatremie. administrarea perfuzabil produce vasoconstricie coronarian. Contraindicaiile Vasopresinei sunt reprezentate de: HTA; leziuni ateromatoase coronariene severe; insuficien renal avansat; sarcin. 2.2.Derivai din Ergot Methysergide (agonist slab al receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2, agonist slab al receptorilor dopaminergici, antagonist parial al receptorilor 5-HT2 i stimulator slab, prin alte mecanisme, al contraciilor uterine), Ergotamina i Dihidroergotamina (agoniti ai receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2, antagoniti pariali ai receptorilor 5-HT2 i stimulatori slabi, prin alte mecanisme, ai contraciilor uterine) prezint urmtoarele indicaii: profilaxia crizelor migrenoase; tratamentul de fond al migrenei i al altor cefalei de origine vascular. Ergotamina se asociaz cu Cafeina, care favorizeaz absorbia primului compus i i poteneaz efectul vasoconstrictor la nivelul vaselor cerebrale. Dihidroergotamina determin i o cretere a tonusului venos, fiind indicat i ca alternativ n tratamentul hipotensiunii arteriale. Methysergide constituie i alternativ n tratamentul tumorilor carcinoide productoare de serotonin. Efectele adverse ale acestor derivai sunt urmtoarele: creteri ale TA, aritmii, leziuni vasculare;

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

greuri, vrsturi, diaree; parestezii la nivelul membrelor; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; ergotism, la doze mari (potenial halucinogen). Methysergide determin, de asemenea: modificri fibrotice ale venelor; fibroze retroperitoneale, miocardice, pleurale. Contraindicaiile derivailor de Ergot menionai mai sus sunt urmtoarele: HTA, leziuni vasculare; sarcin, alptare; insuficiene hepatice sau renale; boli psihice; septicemie. 2.3. Agoniti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D i 5HT1B Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan i Zolmitriptan sunt indicai n tratamentul i profilaxia crizei de migren i ale altor cefalei vasculare. Efectele adverse ale acestor compui sunt urmtoarele: alterarea sensibilitii (parestezii), dureri anginoase, tahicardii, iar contraindicaiile sunt reprezentate de: angina pectoral, leziuni ateromatoase coronariene severe. B. Substane care inhib contracia musculaturii netede vasculare (relaxeaz musculatura neted vascular) (vasodilatatoare) 1. Substane care acioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 i beta-2 adrenergici Bufenina i Bamethan sunt indicate pentru efectele lor vasodilatatoare n tratamentul claudicaiei intermitente i, foarte rar, n prezent, n tratamentul sindromului Raynaud. Aceti compui prezint urmtoarele contraindicaii: glaucom; migrene i alte cefalei pulsatile; angina pectoral; aritmii, TPSV; HTA; hipertiroidii; psihoze endogene. 1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici Fentolamina (blocant semiselectiv al receptorilor alfa-1 i alfa-2 adrenergici i blocant al receptorilor 5-HT2, agonist al receptorilor muscarinici, agonist al receptorilor histaminergici H1 i H2) i Fenoxibenzamina (blocant selectiv al receptorilor alfa-1 adrenergici i blocant al receptorilor 5-HT2, blocant al receptorilor muscarinici, blocant al receptorilor histaminergici H1, stimulator al eliberrii noradrenalinei din depozite i inhibitor al recaptrii noradrenalinei, blocant al transportului tubular de baze organice) prezint urmtoarele indicaii pentru efectele lor vasodilatatoare: tratamentul pre-/intraoperator al feocromocitomului; cazuri inoperabile; flebite, tromboflebite, traumatisme asociate cu tulburri circulatorii; degerturi;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

arteriopatii obstructive; sindrom Raynaud. Fentolamina prezint urmtoarele contraindicaii: ulcer gastroduodenal, hipovolemie, astm bronic, BPOC. Fenoxibenzamina prezint urmtoarele contraindicaii: hipovolemie, insuficien coronarian, ulcer gastroduodenal, hiperplazie benign de prostat, glaucom. Dihidroergotoxina (antagonist parial al receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2 i antagonist al receptorilor 5-HT2) prezint urmtoarele indicaii: adjuvant n tratamentul hipertensiunii arteriale; tulburri de irigaie cerebral, tulburri cerebrale de tip boal Alzheimer. Acest compus prezint urmtoarele efecte adverse: greuri, vrsturi, diaree; toxicitate endotelial; somnolen, hipotensiune marcat, accentuat de ortostatism; la doze mari, ergotism; nefrotoxicitate; hepatotoxicitate. Contraindicaiile Dihidroergotoxinei sunt urmtoarele: psihoze endogene; sarcin, alptare, perioada perinatal, copiii mici; hipotensiunea arterial, bradicardie; insuficiena hepatic; insuficiena renal. Prazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin (blocante selective ale receptorilor alfa-1 adrenergici) i Urapidil (blocant alfa-1 postsinaptic i stimulant alfa-2 presinaptic) vor fi prezentate n capitolul Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipertensiunii arteriale. Tolazoline (blocant selectiv al receptorilor alfa-2 adrenergici) prezint urmtoarele indicaii: alternativ terapeutic n afeciuni vasospastice periferice, sindrom Raynaud; hipertensiunea pulmonar cu sindrom de detres respiratorie la nou-nscui. 1.3./1.4. Blocantele receptorilor beta adrenergici i blocantele receptorilor adrenergici alfa i beta au fost prezentate n capitolul Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular i metabolic. 1.5. Neurosimpaticoliticele vor fi prezentate n capitolul Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipertensiunii arteriale. 2. Substane care acioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Blocante de canale de calciu Efectele farmacodinamice ale blocantelor canalelor de calciu la nivel cardiovascular sunt urmtoarele: scderea tensiunii arteriale sistolice i diastolice (cu excepia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului); scderea rezistenei periferice, scderea fluxului sangvin coronar, scderea debitului cardiac (cu excepia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului);

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

efecte inotrop, cronotrop i dromotrop negative (cu excepia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular); reducerea vasospasmului cerebral, putnd fi indicate pentru prevenirea leziunilor postischemice cerebrale (post traumatism craniocerebral), n tulburrile de irigaie periferic i cerebral (efect semnificativ pentru blocantele de canale de calciu relativ selective cerebrale). Verapamil determin n plus: inhibarea eliberrii de insulin; inhibarea glicoproteinei multitransportoare P170; creterea HDL colesterolului; reducerea depozitrii Ca2+ n peretele vascular; reducerea hipertrofiei ventriculare stngi. Verapamil are i aciune de blocare a porii interne a canalelor de sodiu; Diltiazem prezint acest mecanism n msur mai redus, iar Nifedipina aproape nesemnificativ. Verapamil prezint selectivitate mai mare pentru canalele de calciu localizate la nivel cardiac i determin o scdere moderat a tensiunii arteriale. Diltiazem acioneaz n egal msur asupra canalelor de calciu vasculare i cardiace, n timp ce Nifedipina acioneaz mai puternic asupra canalelor de calciu vasculare. Blocantele canalelor de calciu nu acioneaz asupra polului calcic din reticulul sarcoplasmatic; acest grup de substane nu influeneaz musculatura scheletic. Blocantele de canale de calciu prezint urmtoarele indicaii n terapia afeciunilor cardio-vasculare: HTA (tratament de fond), cu excepia Bepridil, Nimodipine, Cinarizin; angin pectoral, asociat cu HTA; tahiaritmii (pentru controlul frecvenei cardiace din fibrilaie/flutter atrial): Verapamil (este de elecie n TPSV), Diltiazem, Bepridil; cardiomiopatia hipertrofic obstructiv; tulburri de irigaie cerebral, traumatisme cranio-cerebrale: Nimodipine, Cinarizina; sindrom Raynaud: Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nisoldipina. Contraindicaiile blocantelor de canale de calciu sunt urmtoarele: bradicardie sinusal, bloc atrio-ventricular, insuficien cardiac sever (cu excepia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin), hipotensiunea arterial (cu excepia Bepridil), sarcin, alptare. Este contraindicat asocierea blocantelor de canale de calciu cu blocantele beta adrenergice. Efectele adverse ale blocantelor de canale de calciu sunt reprezentate de: edeme ale feei sau la nivelul membrelor inferioare; tahiaritmii (cu excepia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin); reacii alergice: congestia feei (roeaa tranzitorie a extremitii cefalice); hipotensiune arterial ortostatic (cu excepia: Bepridil, Nimodipin, Cinarizin); bloc atrio-ventricular, agravarea insuficienei cardiace severe (cu excepia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin); cefalee, ameeli, vertije; torsada vrfurilor: Bepridil; hiperglicemii: Verapamil; hiperplazie gingival;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

sedare: Cinarizina; constipaie, disconfort abdominal, greuri.

2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Derivai izochinoleinici din opiu: Papaverina Prin efectele lor vasodilatatoare derivaii izochinoleinici din opiu sunt indicai ca alternativ n tratamentul vasospsmului fr leziuni organice ale vaselor. Aceti derivai prezint urmtoarele efecte adverse: furt sanguin din zona bolnav a vasului n favoarea zonei sntoase; efecte de tip chinidinic (n special, n cazul administrrii rapide iv); hepatotoxicitate (n special, la doze mari i/sau administrare de lung durat) i urmtoarele contraindicaii: arteriopatii obstructive, insuficiena cardiac, bradiaritmii, insuficiena renal, insuficiena hepatic. 2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei Aceti derivai prezint urmtoarele indicaii: disfuncii sexuale erectile; hipertensiune arterial pulmonar; sindrom Raynaud; utilizare nemedical: afrodisiac. Efectele adverse pot fi: severe: priapism, hipotensiune arterial sever, infarct miocardic, aritmii ventriculare, moarte subit, accidente vasculare cerebrale; moderate: cefalee, roea facial, palpitaii, fotofobie, tulburri n percepia culorilor, simptome dispeptice. Contraindicaiile sunt reprezentate de urmtoarele: infarct miocardic recent sau n antecedente, hipotensiune arterial sever, insuficien hepatic, insuficien renal, afeciuni degenerative retiniene. Este contraindicat asocierea cu nitrii/nitrai, cu inhibitori ai proteazelor indicai n tratamentul infeciei HIV. 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 2.4.1. Metilxantine Metilxantinele (blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 i inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor) determin, la nivel cardio-vascular, vasoconstricia vaselor cerebrale, creterea rezistenei periferice vasculare, scderea TA sistolice i diastolice, efecte inotrop, cronotrop i dromotrop pozitive. Pentoxifilina determin efecte antiagregante plachetare, scade vscozitatea sngelui, crete capacitatea de deformare a hematiilor. Teofilina este indicat, pentru efectele sale cardio-vasculare, ca adjuvant n tratamentul insuficienei cardiace, iar Pentoxifilina prezint urmtoarele indicaii: arteriopatii obstructive (indicaie de elecie), ulcere trofice, flebite, tromboflebite (venoase, hemoroidale), mielom multiplu, policitemie, hiperlipidemie. Cafeina este indicat ca psihoanaleptic i ca adjuvant n profilaxia i tratamentul migrenei. Metilxantinele determin umtoarele efecte adverse: digestive: inapeten, greuri, vrsturi, dureri abdominale, reflux gastroesofagian; cardio-vasculare: tahiaritmii, dureri de tip anginos, hipotensiune arterial; SNC: iritabilitate, insomnie, anxietate, cefalee, tremurturi, convulsii; imunosupresie n tratament ndelungat.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

Teofilina, n cazul administrrii rapide iv, determin hipotensiune arterial, tahiaritmii, convulsii. Contraindicaiile metilxantinelor sunt reprezentate de urmtoarele: infarct miocardic acut sau n antecedente, tahiaritmii; epilepsie, insomnie, persoane labile psihic; insuficien hepatic; ulcer peptic; imunosupresie; afeciuni herpetice. Este contraindicat asocierea metilxantinelor cu psihostimulantele i cu chinolonele de generaia a III-a. La copii i la vrstnici dozele trebuie ajustate. 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina este indicat ca alternativ n tratamentul de fond al HTA. Determin creterea produciei de renin plasmatic i retenie de ap i sodiu. Acest derivat prezint urmtoarele efecte adverse: dup prima doz: transpiraii, cefalee, reacii imunologice (erupii cutanate, febr etc.); dup tratament ndelungat: polinevrite, fenomene autoimune de lupus eritematos sistemic, edeme, granulocitopenie, anemie aplastic, lcrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, vertij, hipersecreie gastrointestinal, spasme intestinale, diaree, crize anginoase la coronarieni. Hidralazina prezint urmtoarele contraindicaii: insuficien renal, sarcin, alptare, epilepsii, polinevrite, ulcer peptic, anemii. Minoxidil i Diazoxid (deschid i activeaz canalele ionice de K+) sunt indicate ca alternativ n tratamentul HTA severe (urgenele hipertensive). Ambii derivai determin retenie hidrosalin, hipertrichoz, creterea nivelului reninei plasmatice, stimuleaz creterea firelor de pr. Diazoxid determin hiperglicemie, tranzitorie dup prima doz, puternic dup administrare ndelungat. 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare i venoase) Nitriii / nitraii i Molsidomine vor fi prezentai n capitolul Grupe de ageni active farmacologic indicai n tratamentul anginei pectorale.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Liliana Taru