Sunteți pe pagina 1din 35

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

TEZ DE DOCTORAT

Tulburrile metabolismului mineral i osos i riscul cardiovascular la pacienii cu boal cronic de rinichi REZUMAT

Coordonator stiinific: Prof. univ. dr. Moa Eugen

Doctorand: Vladu Iulia-Daniela

CUPRINS

I.STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII N DOMENIU............................................3 I.1.Introducere....................................................................................................................3 I.2.Tulburrile metabolismului mineral i osos..................................................................3 I.3.Calcificrile vasculare...................................................................................................4 II. CERCETRI PERSONALE.........................................................................................7 II.1.Tulburrile metabolismului mineral i osos i factorii de risc cardiovasculari tradiionali i netradiionali la pacienii cu boal cronic de rinichi..................................7 II.1.1. Scop.........................................................................................................................7 II.1.2. Material i metode de studiu....................................................................................7 II.1.3. Rezultate..................................................................................................................8 II.1.4. Discuii...................................................................................................................20 II.2. Anomaliile metabolismului mineral i osos asociate bolii cronice de rinichi n stadiile 3-5. Evaluare i intervenie terapeutic................................................................23 II.2.1. Scop.......................................................................................................................23 II.2.2. Material i metode de studiu..................................................................................23 II.2.3. Rezultate................................................................................................................23 II.2.4. Discuii...................................................................................................................26 III. CONCLUZII...............................................................................................................28
Algoritm de evaluare al riscului cardiovascular la pacienii cu boal cronic de rinichi.29

IV. BIBLIOGRAFIE SELECTIV.................................................................................30 Curriculum vitae ..............................................................................................................32

I.STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII N DOMENIU

I.1.Introducere
Boala cronic de rinichi (BCR) are o prevalen n cretere att n Romnia ct i la nivel mondial. Astzi se poate vorbi despre o prevalen endemic a BCR la nivel global. n ciuda ngrijorrii crescute a comunitii medicale, cifrele privind incidena i prevalena BCR n stadii predialitice [1-3] rmn necunoscute. Statele Unite ale Americii raporteaz o prevalen de 12-13% [4] a BCR, dei alte estimri (pentru intervalul 1999-2004) merg pn la 15.3% [5]. n prezent se consider c 1 din 10 romni sufer de aceast boal i aproape 10.000 beneficiaz de terapii de substituie a funciei renale (TSFR) cu un ritm de cretere de 7.2% fa de anul precedent; n judetul Dolj s -a nregistrat o scdere cu 4.1 % a prevalenei hemodializei (HD) n 2011 fa de 2010 [6]. Boala mineral osoas este o complicaie frecvent a bolii cronice de rinichi [30,31] i cuprinde un spectru larg de perturbri ale metabolismului mineral care apar n acest context clinic i au att consecine osoase ct i extraosoase, definite prin una sau mai multe dintre urmtoarele entiti: anomalii ale valorilor serice ale Ca, P, PTH sau vit. D; anomalii ale turnover-ului, mineralizrii, volumului, creterii liniare sau duritii osoase i calcificri vasculare sau ale esuturilor moi [31,32]. Ideea realizrii tezei de fa a pornit de la premizele enuntae mai sus i a avut drept scop analiza i evaluarea impactului perturbrilor metabolismului mineral asupra riscului cardiovascular la pacienii cu boal cronic de rinichi. Obiectivele tezei au la baz evaluarea, stabilirea prevalenei i corelaiilor dintre calcemie, fosfatemie, calcificri vasculare cu factorii de risc tradiionali dar i cu alte variabile la pacienii cu boal cronic de rinichi n vederea aprecierii comportamentului unor factori de risc la pacienii cu BCR n raport cu populaia general. De asemenea este abordat i strategia terapeutic util att n prevenia ct i n reducerea riscului cardiovascular global i a calcificrilor vasculare.

I.2.Tulburrile metabolismului mineral i osos


Tulburrile sistemice ale metabolismului mineral i osos care apar n BCR sunt specifice acestui grup populaional i recent a fost introdus noiunea de tulburri minerale i osoase asociate bolii cronice de rinichi (TMO-BCR), termen ce a venit s extind sfera definiiei de la patologia strict osoas, la nivel sistemic. Termenii clasici de osteodistrofie renal i hiperparatiroidism secundar nu acopereau ntreg spectrul clinic. Definiia TMO-BCR este: afectarea sistemic a homeostaziei minerale i a metabolismului osos manifestat prin una sau o combinaie a urmtoarelor: - anomalii ale calciului, fosfatului, PTH sau ale metabolismului vitaminei D; - anomalii ale turnover-ului osos, mineralizrii, volumului, creterii lineare sau ale calitii osului; - calcificri vasculare sau ale esuturilor moi [31,291]. Biopsia osoas reprezint metoda gold standard pentru determinarea modificrilor n turnoverul osos dar ea nu este folosit la scar larg datorit faptului c este o metoda invaziv, necesit o bogat experien n a citi lamelele i, nu n ultimul rnd, pentru c nivelul plasmatic al PTH este un parametru fidel i este folosit cu succes n evaluarea turnoverului osos n BCR std 5. Hipocalcemia i hiperfosfatemia prezente la pacienii cu boal cronic de rinichi sunt promoterii calcificrilor vasculare prin intermediul unor mecanisme complexe i pot explica prevalena alarmant a evenimentelor cardiovasculare la acest grup de pacieni comparativ cu populaia general [45-48]. Fosforul este unul dintre elementele cheie n TMO-BCR iar nivelele sale declaneaz cercul vicios al tulburrilor mineral-osoase n BCR i celelalte elemente implicate sunt influenate de P. Rinichiul ii pierde capacitatea de a excreta fosforul n exces odat cu scderea eRFG sub 70ml/min/1,73m 2, vezi Fig 5. Hiperfosfatemia (P seric >4.6 mg/dl) este una din primele anomalii ce se instaleaz i conduce la inhibarea 1--hidroxilazei i la imposibilitatea convertirii vit. D n calcitriol, metabolitul su activ. Hiperfosfatemia stimuleaz secreia de PTH i nivelele crescute de P se asociaz cu calcificrile vasculare [12,293,294] , declinul funciei renale [295] i este, de asemenea, un factor independent de risc cardiovascular la pacienii cu BCR [296]. La indivizii sntoi, Ca seric are valorile normale ntre 8.5 i 10.5 mg/dl dar la pacienii cu BCR hipocalcemia este des ntlnit atunci cnd eRFG scade sub 20 ml/min/1.73m2. Hipocalcemia stimuleaz secreia de PTH n timp de hipercalcemia o inhib; PTH -ul stimuleaz activitatea osteoclastelor dar i absorbia intestinal de Ca ducnd astfel la creterea Ca seric [31, 34]. PTH este un hormon polipeptidic secretat de celulele principale de la nivelul glandelor paratiroide i este implicat n homeostazia Ca avnd osul i rinichiul drept organe int. PTH -ul crete nivelul de 1hidroxilaz crescnd astfel producia de calcitriol i stimulnd absorbia intestinal de Ca i P [298], dar induce i expresia i secretia FGF 23 care, la rndul lui, determin o scdere a produciei de 1,25(OH) 2 vit. D, care este un inhibitor al produciei de PTH.

Secreia de PTH este controlat direct de Ca, vit D, P i Mg: hipocalcemia i hiperfosfatemia o stimuleaz n timp ce hipercalcemia, vit. D i hipomagneziemia sever o inhib. Acidoza, des ntlnit la pacienii cu BCR cnd eRFG< 30ml/min/1.73m2, stimuleaz i ea activitatea osteoclastelor i producia de PTH; tratamentul zilnic cu 5g bicarbonat de Na poate reduce nivelul PTH cu pn la 20% [299]. Figura 5. Reprezentare grafic a factorilor implicai n TMO-BCR [304]

Calcificrile vasculare i valvulare se asociaz independent cu nivelul PTH -ului seric la pacienii cu BCR. De asemenea, o serie de alte anomalii precum disfuncia endotelial, remodelarea miocardic (HVS) i arteriala (HTA), tulburri metabolice (hipertri gliceridemie) sau neurologice (polineuropatie, encefalopatie) au fost asociate cu valori crescute ale PTH. Mai mult, PTH-ul este un predictor al mortalitii la pacienii cu BCR, lucru mai evident n rndul pacienilor dializai [300,301]. Hipovitaminoza D are o prevalen mare n populaia general dar deficitul ei este cu att mai evident cu ct eRFG scade. Nivelurile sczute ale vit. D conduc la o absorbie intestinal sczut a Ca; hipocalcemia, la rndul ei, stimuleaz secreia de PTH iar hiperparatiro idismul secundar contribuie semnificativ la mortalitatea de cauz cardiovascular a acestui grup populaional [4,5]. Dei este cunoscut faptul c vit. D joac un rol indirect n stiffness -ul arterial, HTA, calcificrile vasculare i boal cardiac, o metaanaliz recent pune n eviden faptul c vit. D nu este un factor independent de risc cardiovascular [303, 304]. Vitamina D are efecte pleiotrope precum scderea nivelului iPTH-ului seric, inhibarea sintezei de renin, scderea proteinuriei, inflamaiei, aterosclerozei, calcificrilor vasculare dar i reducerea durerii [303-306]. FGF-23 este un juctor recent descoperit care, alturi de vit. D sau PTH, genereaz TMO-BCR. FGF 23 este un hormon secretat la nivel osos de ctre osteocite i principalul su efect vizeaz creterea fosfaturiei ceea ce duce la restabilirea unui nivel seric normal al P. FGF 23 reduce nivelurile serice ale vit. D ducnd astfel la creterea secreiei de PTH. Pe de alt parte, niveluri serice sczute ale FGF 23 se coreleaz cu nivele crescute ale vit. D i cu expresia Klotho. Reducerea activitii FGF -23 este asociat cu apariia calcificrilor vasculare, ns corelaia este valabil doar n cazul pacienilor cu BCR [291,307,308]. S-a dovedit c nc din stadiile incipiente ale BCR rinichiul i pierde din capacitatea de a excreta P ceea ce determin creterea FGF 23. Prin creterea secreiei de PTH, FGF 23 contribuie la instalarea hiperparatiroidismului secundar i poate fi asociat i cu calcificrile esuturilor moi la populaia general [309] .

I.3.Calcificrile vasculare
Calcificrile vasculare reprezint o problem n continu cretere n societile moderne i sunt ntlnite n special la vrstnici i diabetici, dar prevalena cea mai mare este ntlnit n rndul pacienilor cu BCR. Este binecunoscut faptul c, la vrstnici, 90% din plcile aterosclerotice sunt calcificate i c la 20-30% din indivizii peste 65 de ani ntlnim calcificri la nivelul aortei. Prevalena i extinderea calcificrilor vasculare la pacienii n dializ cronic sunt, n majoritatea studiilor, predictori puternici ai mortalitii de cauz cardiovascular iar calcificrile valvulare sunt constant asociate cu calcificri ale miocardului i ale arterelor. ntre factorii favorizani/determinani ai calcificrilor cardiovasculare se numr hiperfosfatemia, creterea produsului fosfocalcic, nivele crescute ale PTH i Ca seric [10,11,304]. Calcificrile vasculare, parte integrant a TMO-BCR, sunt foarte frecvente n BCR. Incidena lor crete odat cu declinul eRFG [33] i se asociaz cu creterea evenimentelor cardio-vasculare fatale [39,40];

reprezint, alturi de hipervolemia cronic, microinflamaia cronic, activarea SRAA, AGEs, peroxidarea lipidelor una din cauzele [40], dac nu chiar cea mai important, pentru creterea stiffness -ului arterial obiectivat prin creterea presarcinii, hipertrofiei ventriculului stng, diminuarea perfuziei tisulare i coronare [41-44]. Patogeneza calcificrilor vasculare este extrem de complex i nu pe deplin cunoscut pn n prezent. Calcificrile vasculare reprezint un proces activ care, pe lng precipitarea Ca i a P [45-48], implic transformarea celulelor musculare netede vasculare n celule asemntoare osteoblastelor (osteoblast-like) ceea ce favorizeaz procesul de osificare. n acest proces amplu sunt implicai numeroi factori precum ngroarea fibro-elastic a intimei, calcificarea lamelelor elastice, creterea matricei extracelulare pe seama fibrelor de colagen n detrimentul fibrelor elastice, dar i proteine precum osteocalcina, osteopontina sau osteoprotegerina care sunt asociate calcificril or vasculare. Toxinele uremice, hiperfosfatemia, creterea stresului oxidativ i inflamaia pot genera transformri fenotipice ale celulelor muchiului neted vascular n celule osteoblast -like. Aceste celule sunt capabile de a produce proteine matriciale osoase care ar putea regla ulterior mineralizarea. Dup ce mineralizarea este iniiat, creterea ncrcarii Ca/P din osul adinamic sau hiperdinamic, hiperparatiroidismul sau captarea excesiv a Ca pot accelera procesul, n timp ce fetuin A seric i ali inhibitori ai calcificrii pot fi protectivi [312]. Pacienii cu BCR dezvolt calcificri vasculare cu localizri diverse, de la artere de calibru mare cum este aorta (prevalena calcificrilor cu aceast localizare este extrem de mare) pn la vase de calibru mediu i mic, inclusiv arterele coronare. De asemenea, calcificarea valvelor cardiace se asociaz cu risc crescut pentru disfuncie cardiovascular i exist studii care au demonstrat asocierea dintre calcificrile vasculare i riscul de fracturi vertebrale la pacienii cu BCR [313]. Calcificarea arterial duce la rigidizarea peretilor arteriali cu creterea vitezei undei de puls dar, la rndul ei, rigiditatea arterial poate contribui la injuria peretelui vascular i accelerarea procesului de ateroscleroz [314]. Dei calcificrile vasculare i valvulare nu sunt neobinuite n populaia general, ele sunt mai frecvente la persoanele n vrst, precum i la pacienii cu BCR. n prezent, este cunoscut faptul c mai mult de 90% din plcile aterosclerotice sunt calcificate la persoanele vrstnice iar calcificarea aortic afecteaz 20-30% dintre persoanele cu vrsta de peste 65 de ani [304]. Exist 2 tipuri de calcificare vascular n funcie de sediul n care aceasta are loc: calcificarea intimei i calcificarea mediei vasculare (Figura 8, Tabelul 4) [316]. Calcificarea intimei este cel mai frecvent tip de calcificare vascular i este semnul distinctiv al bolii aterosclerotice; se gseste att n populaia general precum i la pacienii cu BCR i dializai i se dezvolt pe o plac aterosclerotic. Calcificarea mediei, "arterioscleroza" sau calcificrile Monkeberg, aa cum mai este cunoscut acest tip de calcificare, reprezint cel de-al doilea tip de calcificare vascular i este specific pacienilor cu BCR i DZ. n acest tip de calcificare tunica medie este cea care are de suferit fr a afecta intima vasului; cele 2 tipuri de leziuni nu se exclud reciproc ele putnd coexista. Spre deosebire de calcificarea intimei, n calcificarea Monkeberg lumenul vasului nu este afectat, este ntlnit preponderent n vasele distale, de calibru mai mic i determin creterea rigiditii arteriale, HVS i scderea perfuziei coronariene [10, 304].

Figura 8. Calcificarea mediei (stnga) i a intimei (dreapta) vasculare- reprezentare schematic [316] (sus) si microscopie optic (hematoxilina-eozin) (jos) [294]

Tabelul 4. Tipurile de calcificri vasculare cu relevan clinic (adaptat dup 316) Tip Caracteristici clinice -Calcificarea valvelor aortice ntlnit in populaia general i a valvelor mitrale ntlnit mai des la pacienii cu BCR -Poate conduce la Stenoza Ao/Mi, Insuficien Ao/Mi, HVS, ICC, sincop, moarte subit -Calcificarea tunicii medie a arterelor mari i medii -Compliana vascular sczut (arterioscleroza) cu stiffness arterial -Creterea presiunii pulsului -Creterea postsarcinii -Creterea riscului de IM, AVC, amputaie -Calcificarea plcii de aterom -Creterea riscului de ocluzie trombotic acut, Sindrom coronarian acut, AVC -Scderea complianei vasculare datorit fibrozei i calcificrii -Pacieni cu BCR -Aproximativ 40% din pacienii cu BCR std5 au nefropatie diabetic -BCR accelereaz ritmul calcificrilor deja iniiate datorit DZ, HTA sau dislipidemie -Indiferent de stadiul BCR, diabeticii au calcificri vasculare mai importante -Din fericire rar ntlnit -Afecteaz extremitile i, netratat, sperana de via este sub 1 an Factori de risc Histologie -Inflamaie i expansiune fibro-grsoas a laminei fibroase; acumulare intra i extracelular de lipide -Acumulare de fosfat amorf de calciu

Calcificarea valvular

-Vrsta naintat -Bicuspidie aortic -DZ Tip 2 -Sindrom metabolic -Hipercolesterolemie

Calcificarea mediei arteriale

-DZ Tip 2 -Sindrom metabolic -Vrsta naintat

-Depunere circumferenial, continu de Ca n tunica medie -Inflamaie adventicial -Creterea nivelului seric al markerilor stresului oxidativ - Nivelul crescut al OPG indic un nivel sczut al inflamaiei vasculare -Calcificri la nivelul plcii de aterom dezvoltat excentric i care deformeaz lumenul vascular -Implic mai multe mecanisme: calcificarea miezului lipidic, calcificare fibroas/ corpi apoptotici, osificare endocondral -Remodelare vascular, elastinoliza -Creterea LDL oxidat

Calcificarea aterosclerotic a intimei

-Hipercolesterolemie -Hipertensiune arterial -DZ Tip 1

Calcificarea vascular n BCR

-Toate cele de mai sus -BCR -Tulburrile mineralosoase asociate BCR -Hiperfosfatemia -Chelatorii de P pe baz de Ca -Excesul de calcitriol, supresia PTH -BCR std 4 i 5 -Terapie anticoagulant cu warfarin -DZ tip 2 -Hiperparatiroidism foarte sever

-Toate cele de mai sus pot fi prezente -Predomin n cazul nefropatiei diabetice -Hiperfosfatemie i hipercalcemie -Hiperparatiroidism sever sau hipotiroidism

Calcifilaxia

-Calcificare a mediei arteriolare(~0.6mm) de la nivelul dermului, plamnului i mezenterului. -PCR i VSH f crescute -Ocluzie fibroproliferativ

II. CERCETRI PERSONALE II.1. Tulburrile metabolismului mineral i osos i factori de risc cardiovasculari tradiionali i netradiionali la pacienii cu boal cronic de rinichi II.1.1. Scop Evaluarea perturbrilor metabolismului mineral i osos i a riscului cardiovascular la pacienii cu boal cronic de rinichi n stadii predialitice i n stadiul dialitic din punct de vedere al condiiilor predispozante i al impactului asupra supravieuirii, morbidittii i mortalittii cardiovasculare. Obiective:
- Obiectiv principal: 1. Stabilirea prevalenei tulburrilor metabolismului mineral i osos (hipocalcemie, hiperfosfatemie, hiperparatiroidism secundar, calcificri valvulare i vasculare) i a riscului cardiovascular la pacienii cu boal cronic de rinichi. - Obiective secundare: 2. Stabilirea incidenei evenimentelor cardiovasculare i a decesului de cauz cardiovascular la un lot reprezentativ de pacieni cu boal cronic de rinichi stadiile 3 -5D i stratificarea pacienilor pe grupe de risc cardiovascular. 3. Stabilirea puterii predictive pozitive i negative a tulburrilor metabolismului mineral pentru evenimentele cardiovasculare i mortalitatea cardiovascular general. 4. Stabilirea corelaiilor dintre TMO-BCR i factorii de risc cardiovascular tradiionali (vrsta, HTA, DZ, sexul masculin, dislipidemia, hipertrofia ventricular stng, fumatul) i netradiionali (procesul inflamator, malnutriia, hiperhidratarea, proteinuria, hiperuricemia, anemia, acidoza metabolic) la pacienii cu boal cronic de rinichi n stadii predialitice i n stadiul dialitic comparativ cu lotul martor, fr BCR. 5. Stabilirea interaciunii ntre factorii de risc cardiovascular menionati anterior i alte variabile ale lotului de pacieni dializai (tipul de dializ, doza i durata tratamentului prin dializ).

II.1.2. Material i metode de studiu


Prezentul studiu este unul prospectiv, observaional, longitudinal pe baza datelor centralizate dup obinerea consimmntului informat scris, efectuarea anamnezei, a examenului clinic complet, a radiografiei coloanei lombare profil pentru punerea n evidena a calcificrilor aortei abdominale, a EKGului n repaus, a ecografiei cardiace i a vaselor carotide, a determinrilor biologice la pacieni cu boal cronic de rinichi n stadii predialitice i dialitic aflai n evidena clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgena Craiova. n total au fost inclui n studiu 271 de pacieni mprii n urmtoarele loturi: - Lot A: pacieni aflai n stadii predialitice (n=100) - Lot B: pacieni tratai prin hemodializ (incideni i prevaleni) (n=100) - Lot C: pacieni tratai prin dializ peritoneal continu ambulatorie (n=19) - Lot D: lot martor, subieci fr boal cronic de rinichi (n=52). La nivelul corespunztor fiecreia dintre vertebrele lombare 1 -4 se evalueaz severitatea calcificrilor aortice de pe peretele anterior i posterior al aortei lombare pe o scal de la 0 la 3 astfel: 0 -absena calcificrilor, 1calcificare mic (pe o lungime mai mic de o treime din corpul vertebral); 2calcificare moderat (pe o lungime ntre 1/3 i 2/3 din corpul vertebral); 3ntreaga zon de proiecie ocupat de calcificri. Scorul de calcificare astfel calculat poate varia ntre 0 si 24 ( perete anterior+posterior).

Figura 10. Radiografie de coloan lombar inciden de profil i evidenierea modului n care se calculeaz scorul Kauppila

II.1.3. Rezultate
Tabelul 9. Parametrii biologici ai celor 4 loturi la includerea n studiu. TOTAL
Parametru Media Deviaia standard

PREDIALIZ
Media Deviaia standard Media

HD
Deviaia standard

CAPD
Media Deviaia standard

CONTROL
Media Deviaia standard

Acid uric (mg/dl) Albumina (mg/dl) Ca (mg/dl) CA (cm) CaXP (mg2/dl2) CCMB (cm) CMB (cm) Colesterol (mg/dl) Diureza (ml/24h) Feritina (ng/ml) FEVS (%) Fosfor (mg/dl) Glicemie

6.91 3.77 8.73 93.91 37.91 21.98 29.08 199.2 3 1405. 7 306.2 6 50.77 4.42 153.9

1.46 0.58 0.88 20.55 11.68 4.75 5.06 50.70 777.81 263.69 7.42 1.58 75.16

7.05 4.09 8.98 100.88 35.27 23.66 30.74 198.60 1887.0 0 225.40 49.93 3.96 162.90

1.65 0.49 0.81 18.42 7.89 4.19 4.60 47.44 534.78 220.71 5.72 0.94 67.72

6.78 3.49 8.40 87.08 43.44 20.57 27.55 188.4 8 803.0 0 380.8 5 49.46 5.27 136.3

1.56 0.52 0.91 18.32 14.50 4.81 4.74 51.85 701.44 266.88 7.71 1.87 72.08

6.69 3.49 8.76 112.47 42.69 25.83 32.11 208.11 1007.8 9 339.34 49.37 5.09 114.58

0.98 0.36 1.19 15.80 10.16 2.75 3.35 34.96 870.23 337.75 6.57 2.02 16.72

6.97 4.15 8.90 86.85 30.58 20.03 27.75 217.87 1784.6 183.11 55.40 3.44 190.26

0.89 0.62 0.60 21.70 4.44 4.37 5.62 54.56 231.48 136.34 8.35 0.47 97.58

(mg/dl) Hb (mg/dl) HbA1c % HDL (mg/dl) IMC (kg/m2) iPTH (pg/ml) LDL (mg/dl) PCR (mg/dl) PP (mmHg) PPVS (mm) Proteinuri e (mg/24h) PST (cm) Bicarbonat seric(mEq/ l) SIV (mm) TA D(mmHg) TA S(mmHg) TG (mg/dl) Scor calcificare AO Vrsta (ani) VLDL (mg/dl) Zile spitalizare

6 11.18 7.71 44.83 26.78 215.4 6 117.4 9 3.51 71.38 12.52 561.9 2 2.14 20.09 12.90 79.52 151.0 9 177.4 9 6.61 60.43 35.14 11.55 2.34 1.44 11.91 5.73 314.13 46.71 5.63 16.98 2.09 844.76 0.84 2.35 2.36 14.42 25.07 104.85 6.10 13.20 20.95 20.81 11.94 7.73 45.04 28.15 106.35 117.34 2.58 74.65 12.48 553.81 2.15 19.57 12.98 79.45 154.10 174.69 5.85 64.45 34.56 7.21 1.81 1.06 11.87 5.36 114.54 47.06 5.93 14.78 1.88 888.01 0.70 1.87 2.03 14.32 21.71 91.74 5.42 10.96 18.34 16.44

4 9.49 8.19 41.18 24.81 368.4 8 115.4 6 4.62 71.65 12.95 837.9 9 2.07 19.66 13.54 80.55 152.7 0 157.4 8 7.98 57.71 31.17 16.96 2.14 1.80 9.73 5.62 372.26 46.96 6.35 19.66 2.22 946.68 1.00 2.11 2.53 15.22 29.46 101.56 6.63 14.50 20.32 23.79 10.27 6.83 47.89 28.01 498.01 123.37 4.31 69.74 13.29 527.68 1.95 19.00 13.77 73.42 143.16 153.74 12.47 61.58 30.32 19.58 1.88 0.99 7.69 5.44 508.62 20.98 2.26 11.24 2.13 500.04 0.52 1.41 2.23 10.94 17.01 64.38 4.86 11.74 12.89 29.31 13.31 7.17 50.35 27.51 27.77 119.54 2.90 65.19 11.45 59.13 2.33 22.31 11.18 79.90 145.10 230.02 3.31 57.50 45.67 7.08 0.95 0.87 14.56 5.80 41.37 52.84 3.85 15.72 1.78 107.25 0.83 2.57 1.75 13.95 23.32 128.65 4.18 13.31 25.64 15.59

n Fig 24 i 25 este reprezentat distribuia pacienilor n funcie de loturi i de valorile Ca i P seric conform KDIGO 2009. n lotul control toi pacienii au avut P ntre 3 i 4,5 mg/dl. Figura 24 i 25. Distribuia pacienilor n funcie de loturi i valorile calciului i a fosforului seric

Figura 26 i 27. Distribuia pacienilor n funcie de loturi i valoarea iPTH n target

Evaluarea valorilor serice ale iPTH (Fig 26 i 27) a evideniat faptul c sub o treime dintre pacienii dializai nu au iPTH-ul n target (>500pg/ml conform KDIGO 2009) i c majoritatea (66%) pacienilor n stadii predialitice au iPTH>150pg/ml. Dintre parametrii m etabolismului mineral, produsul fosfo-calcic a fost cel care a avut cel mai mare procent de pacieni n target (Fig 28) Figura 28. Distribuia pacienilor n funcie de valorile produsului fosfo -calcic i loturi

n Fig. 29 am reprezentat grafic numrul de parametrii ai metabolismului mineral care au fost simultan n target n momentul evalurii. Numai 13% dintre pacienii hemodializai i niciunul din cei 19 pacieni dializai perioneal au avut toi parametrii (Ca, P, CaXP, iPTH) n intervalul int conform KDIGO CKD-MBD 2009. n prezentul studiu, n cadrul pacienilor cu BCR, calcificrile vasculare au fost mult mai frecvente decat cele valvulare (72.14% vs 47.03%), diferenele atingnd pragul de semnificaie statistic (p<0.05); prevalena acestora n funcie de loturi este reprezentat grafic n Fig.30.

Figura 29. Prevalena numrului de modificri ale parametrilor metabolismului mineral

Numarul de parametrii n target


Dializ peritoneal continu ambulatorie Hemodializ cronic Hemodializ incident Hemodializ Stadiul 5 Stadiul 4

0
36.84
22.64 23.4 23 25

2
31.58

4
21.05 0

10.53
16.98 23.4 20 12.5 9.75

24.52 19.14 22 37.5 26.82 27.45 29 82.7 26

20.75 23.4 22 12.5 24.39

15.09 10.63 13 12.5 17.07 27.45 22

21.95 31.37 18

Stadiul 3 0 13.72

Predializ

Control 0 17.3

Figura 30. Prevalena calcificrilor vasculare i valvulare la loturile studiate

n Tabelul 10 i Fig.31 este reprezentat prevalena modificrilor parametrilor biochimici din cadrul TMO-BCR n cadrul pacienilor aflai n lotul predialitic; ele se agraveaza progresiv pe masur ce rata filtrrii glomerulare scade.

Tabelul 10. Parametrii metabolismului mineral i osos n cadrul lotului de predializ i lotul de control Boala cronic de rinichi stadiul Parametru Lot control 3 4 5 84.7120.11 46.0811.11 22.364.00 14.041.31 eRFG (MDRD 4) ml/min/1.73mp 88.1419.02 48.1513.04 23.465.33 13.642.08 eRFG (CKD-EPI) 8.900.60 9.150.88 8.810.71 8.740.60 Ca seric (mg/dl) 3.440.47 3.640.74 4.090.85 5.321.25 Fosfor seric (mg/dl) 30.584.44 32.986.14 35.977.51 46.2910.39 CaXP (mg2/dl2) 27.7741.37 72.7063.68 138.72153.78 155.0065.96 iPTH (pg/ml) Figura 31. Prevalena modificrilor parametrilor metabolismului mineral n lotul predializ

Corelaiile dintre riscul de deces evaluat la 1, 2 3 i 10 ani (QRISK2 -2012), parametrii metabolismului mineral i rata filtrrii glomerulare sunt redate n Tabelul 15. Pentru toate corelaiile s -a atins pragul de semnificaie statistic. Tabelul 15. Corelarea dintre riscul de deces evaluat (QRISK2-2012), parametrii metabolismului mineral i rata filtrrii glomerulare QRISK 1 an 2 ani 3 ani 10 ani (Spearman) Valoare coeficient p Valoare coeficient p Valoare coeficient p Valoare coeficient p Calciu -0.064 0.297 -0.064 0.294 -0.063 0.304 -0.062 0.312 Fosfor 0.166** 0.006 0.166** 0.006 0.165** 0.007 0.164** 0.007 CaXP 0.150* 0.014 0.149* 0.014 0.149* 0.014 0.148* 0.014 iPTH 0.167** 0.006 0.168** 0.006 0.167** 0.006 0.167** 0.006 eRFG (MDRD4) -0.380** <0.0001 -0.379** <0.0001 -0.380** <0.0001 -0.379** <0.0001 eRFG (EPI) -0.384** <0.0001 -0.383** <0.0001 -0.384** <0.0001 -0.383** <0.0001

Boal cardiac ischemic a fost ntlnit la 43.91% dintre pacienii inclui n lot, dintre acetia 45,38% sunt femei i 54.62% sunt brbai, sexul nereprezentnd un factor de risc pentru aceast patologie. iPTH-ul a fost singurul factor al TMO-BCR ale crui valori s-au dovedit a fi un factor de risc pentru boala cardiac ischemic; pentru celelalte (Ca, P, calcificri valvulare i vasculare) nu s -a atins pragul de semnificaie statistic. Vrsta medie a pacienilor cu boal cardiac ischemic a fost de 63.4610.80 ani n timp ce n grupul fr boal cardiac ischemic media vrstei a fost de 58.0514.40 ani, diferenele avnd semnificaie statistic (p=0.001). (Tabelul 16) Tabelul 16. Evaluare comparativ a factorilor de risc pentru cardiopatia ischemic RR Factor de risc Diabet zaharat Sexul masculin Vrsta peste 60 ani iPTH n afar target-ului Calcificri valvulare Valoare 0.582 0.891 0.803 1.497 0.769 CI 95% 0.452 0.750 0.707 1.123 0.654 0.987 1.067 2.099 0.581 1.018 Valoare 0.345 1.269 1.677 0.535 1.576 CI 95% 0.210 0.567 0.784 2.053 1.026 2.740 0.321 0.893 0.968 2.567 P <0.0001 NS 0.038 0.016 NS OR

Tabelul 17. Evaluare comparativ a factorilor de risc pentru disfuncia cardiac Factor de risc Diabet zaharat Vrsta peste 60 ani Ca P iPTH Calcificri vasculare Calcificri valvulare Hemodializ Data initierii dializei >6luni Diabet zaharat Vrsta peste 60 ani Ca P iPTH Calcificri vasculare Calcificri valvulare Hemodializ Data initierii dializei >6luni Diabet zaharat Vrsta peste 60 ani Anemie Ca P iPTH Calcificri vasculare Calcificri valvulare Hemodializ Data initierii dializei >6luni Valoare 0.983 0.673 1.124 1.313 0.624 2.796 1.394 1.131 1.043 1.234 0.730 1.158 1.068 1.232 2.203 1.520 1.849 0.297 1.217 0.622 0.507 1.291 0.757 1.095 2.420 1.692 1.952 1.039 RR CI 95% 0.770 1.256 0.554 0.817 0.889 1.420 1.004 1.717 0.663 1.289 1.611 4.853 1.078 1.804 0.916 1.397 0.671 1.623 0.985 1.546 0.567 0.939 0.943 1.422 0.852 1.340 0.724 2.096 1.578 3.078 1.259 1.833 1.443 2.369 0.154 0.570 0.955 1.551 0.471 0.821 0.374 0.689 1.040 1.602 0.468 1.224 0.796 1.506 1.592 3.679 1.342 2.135 1.557 2.448 0.661 1.632 Valoare 1.036 2.832 0.766 0.570 1.133 4.015 2.090 1.380 1.083 0.631 1.986 0.699 0.864 1.077 3.460 3.125 0.224 4.575 1.217 2.720 4.029 0.553 1.137 0.867 3.536 3.415 5.925 1.075 OR CI 95% 0.618 1.738 1.610 4.984 0.455 1.288 0.339 0.960 0.665 1.932 2.039 7.905 1.237 3.530 0.813 2.342 0.475 2.468 0.378 1.053 1.110 3.315 0.416 1.175 0.519 1.437 0.895 1.297 2.019 5.928 1.781 5.483 0.111 0.454 2.151 9.729 0.959 1.551 1.610 4.595 2.345 6.923 0.340 0.901 0.909 1.423 0.527 1.428 2.012 6.211 2.060 5.662 3.441 10.20 0.453 2.552 P NS <0.0001 NS 0.034 NS <0.0001 0.005 NS NS NS 0.008 NS NS NS <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 NS <0.0001 <0.0001 0.017 NS NS <0.0001 <0.0001 <0.0001 NS

Insuficienta cardiac

Disfuncie diastolic

Disfuncie sistolic

Figura 35. Prevalena quartilelor scorului de calcificare Kauppila n funcie de numrul de factori de risc (diabet zaharat, hipertensiune arterial, dislipidemie i vrsta >60 ani)

Am evaluat puterea de predicie a QRISK la 10 ani (care folosete vrsta, sexul, antecedentele familiale pozitive de boal cardiovascular, diabetul zaharat, statusul de fumtor, dislipidemia, FiA i prezena BCR pentru calcificrile vasculare) (Fig 36). Figura 36. Curba ROC pentru QRISK la 10 ani i calcificrile vasculare

Aria de sub curba ROC: 0.630, CI95% : 0.55-0.70 (p=0.001)

De asemenea, am evaluat puterea de predicie pentru calcificri vasculare a unui model de regresie pe care l-am obinut utiliznd drept factori: vrsta>60 de ani, diabetul zaharat, riscul generat de PCR, hipertensiunea, stadiul BCR i terapia de substituie a funciei renale (Fig 37).

Figura 37. Curba ROC pentru un model de regresie liniar i calcificrile vasculare

Aria de sub curba ROC: 0.758, CI 95% 0.695-0.821, p < 0.0001

n total s-au nregistrat 34 de decese dintre care 30 n loturile de pacieni cu boal cronic de rinichi i 4 n lotul control; supravieuirea medie global a fost de 26.986.25. ntre cele 2 subloturi (supravieuire vs deces) diferena dintre vrsta medie a atins semnificaie statistic (59.7713.04 vs. 69.6310.06, p=<0.0001*). Evaluarea impactului parametrilor metabolismului min eral, cardiovascular i demografici sunt redai n Tabelul 13 i 14. n Fig 38 i 39 sunt redate curbele Kaplan -Meier pentru supravieuire n raport cu prezena calcificrilor vasculare respectiv a quartilelor scorului total de calcificare. Tabelul 13. Evaluare comparativ ntre subloturi n funcie de supravieuire Supravieuire Parametru DA NU Numr de pacieni 189 30 Vrsta (ani) 59.7713.04 69.6310.06 Sexul masculin (%) 51.32 53.33 Diabet zaharat (%) 49.20 46.66 Tensiunea arteriala sistolic (mmHg) 152.5124.60 155.1528.19 Dislipidemie (%) 56.61 80 2 IMC (kg/m ) 26.645.66 26.356.25 Calcificri vasculare (%) 68.78 93.33 Scor calcificare aortica (Kauppila) 6.845.91 10.936.17 Calcificri valvulare (%) 41.26 83.33 Plci de aterom (%) 79.89 96.66 cIMT (mm) 0.890.22 1.170.20 Disfuncie sistolic (%) 30.15 46.66 Disfuncie diastolic (%) 71.95 86.66 HVS (%) 53.43 73.33 Fibrilaie atrial (%) 15.34 13.33 Predializ 89 11 Hemodializ 84 16 Dializ peritoneal continua ambulatorie 16 3 Calciu seric (mg/dl) 8.700.89 8.600.75 Fosfor seric (mg/dl) 4.601.55 4.981.72 CaXP (mg2/dl2) 39.2111.92 42.3213.58 iPTH (pg/ml) 249.37319.28 327.13413.83 <8.5 mg/dl 28.04 40.00 Calciu seric (%) 8.5-10.5 mg/dl 53.96 50.00 >10.5 mg/dl 17.98 10.00 <3.5 mg/dl 24.33 16.66 Fosfor (%) 3.5-5.5 mg/dl 55.02 46.66

P <0.0001* NS NS NS 0.015* NS 0.005* 0.001* <0.0001* 0.026* <0.0001* NS NS 0.044* NS NS NS NS NS -

CaXP (%) iPTH (%) QRISK2-2012 la 1 an QRISK2-2012 la 2 ani QRISK2-2012 la 3 ani QRISK2-2012 la 10 ani

>3.5mg/dl >55mg2/dl2 <65 pg/ml 65-150 pg/ml 150-500 pg/ml >500 pg/ml

20.63 12.16 20.10 32.27 36.50 11.11 3.872.55 7.644.91 11.377.14 37.0819.05

36.66 20.00 10.00 26.66 46.66 16.66 5.852.18 11.474.17 16.966.02 52.3814.85

<0.0001* <0.0001* <0.0001* <0.0001*

Figura 38. Probabilitatea cumulat de supravieuire n raport cu prezena calcificrilor vasculare

Figura 39. Probabilitatea cumulat de supravieuire n raport cu cele 4 quartile ale scorului total de calcificare

Am evaluat impactul tuturor parametrilor metabolismului mineral i osos asupra supravieuirii folosind curbele Kaplan-Meier; n cadrul fiecrui parametru am creat subloturi de pacieni n funcie de valorile de referin recomandate de KDIGO CKD-MBD 2009; pentru calciu, cea mai mare mortalitate s-a

nregistrat n grupul <8.5 mg/dl (Fig 40 dreapta); grupului cu P>5.5mg/dl a nregistrat rate mai mari ale mortalitii comparativ cu loturile cu valori n intervalul 3.5 -5.5 mg/dl sau sub 3.5mg/dl (Fig 40 stnga). Figura 40. Probabilitatea cumulat de supravieuire n raport cu calciul seric (stnga) i fosforul seric (dreapta)

S-a calculat probabilitatea de deces i semnificaia statistic pentru markerii TMO -BCR n funcie de valorile recomandate (Tabelul 14). Tabelul 14. Riscul de deces n funcie de valorile parametrilor metabolismului mineral

Parametru Fosfor > 5.5 mg/dl CaXP > 55mg2/dl2 iPTH > 500 pg/ml Calcificri vasculare Calcificri valvulare

OR 2.4 1.9 1.7 9.1 6.7

p 0.025* NS NS <0.0001* <0.0001*

Interval de ncredere 95% 1.09-5.38 0.74-5.31 0.62-5.06 2.13-38.96 2.83-16.20

Disfuncia sistolic a fost ntlnit la 30.62% din pacienii lotului total, cu o prevalen mai mare n lotul pacienilor diabetici dializai (p<0.0001) (Fig 48). Nu s -au obiectivat alte corelaii cu semnificaie statistic n afar de cele prezentate n Tabelul 16; disfuncia sistolic a fost un predictor puternic pentru evenimentele cardiovasculare fatale OR= 2.977 (CI 95%: 1.433-6.186) RR=0.392 (CI 95%: 0.211-0.731), p=0.003. Figura 49. Prevalena disfunciei cardiace n funcie de valorile iPTH

Figura 50. Prevalena disfunciei cardiace n funcie de quartilele scorului de calcificare (stanga) i reprezentarea grafic a valorilor grosimii septului interventricular n funcie de fosforul seric (dreapta)

Tipul disfunciei cardiace a fost influenat de quartilele scorului de calcificare al Aortei lombare (Fig 50 stanga); n sublotul cu fosfor seric mai mare de 5,5 mg/dl 90% dintre pacieni au avut grosimea septului interventricular mai mare de 11mm (Fig 50 stanga, Tabelul 18) Tabelul 18. Evaluarea comparativ a unor factori de risc pentru grosimea septului interventricular i a peretelui posterior al ventricului stng SIV>11mm PPVS>11mm Parametru RR OR CI 95% P RR OR CI 95% P 1.28 0.52 0.31-0.90 0.019 1.19 1.94 1.07-3.51 0.027 Calciu<8.5 mg/dl 1.24 5.30 2.02-13.91 <0.0001 1.12 2.05 1.00-4.23 0.048 Fosfor>5.5 mg/dl 0.44 2.46 0.90-6.68 NS 1.07 2.11 0.82-5.39 NS CaXP>55 mg2/dl2 iPTH n afara 1.22 1.80 1.03-3.14 0.035 1.01 1.04 0.61-1.77 NS limitelor recomandate 1.84 2.59 1.52-4.43 <0.0001 1.85 2.62 1.54-4.47 <0.0001 Calcificri vasculare 1.72 4.94 2.67-9.14 <0.0001 1.52 3.05 1.75-5.33 <0.0001 Calcificri valvulare Hemodializ vs lot 4.20 10.9 5.00-24.12 <0.0001 1.98 3.00 1.47-6.08 0.002 control Hemodializ incident 0.85 0.75 0.26-2.16 NS 1.147 1.30 0.52-3.23 NS vs prevalent Prevalena cIMT n target n funcie de prezena calcificrilor vasculare este reprezentat n Fig 57; de asemenea, dimensiunile IMT se asociaz cu severitatea calcificrilor vasculare (p<0.0001) (Fig 58). n cazul pacienilor diabetici, cea mai mica prevalen a calcificrilor vasculare a fost ntlnit la valori ale HbA1c<7%(Fig 65). Figur 57. Prevalena cIMT n target n funcie de prezena calcificrilor vasculare

Figura 58. Distribuia cIMT mediu n funcie de quartilele scorului de calcificare vascular

Figura 65. Reprezentarea grafic a incidenei calcificrilor vasculare n funcie de valorile HbA1c la pacienii diabetici

Am investigat prevalena riscului cardiovascular stratificat n funcie de PCR n cadrul fiecarui lot n parte (Fig 78); acesta s-a asociat cu prezena calcificrilor vasculare (Fig 79) dar i cu severitatea acestora (Fig 80). Figura 78. Stratificarea riscului cardiovascular n funcie de PCR n cadrul fiecrui lot

Figura 79. Prevalena calcificrilor vasculare n funcie de riscul cardiovascular generat de valorile PCR

Figura 80. Stratificarea riscului cardiovascular n funcie de quartilele scorului de calcificare al aortei

II.1.4. Discuii
Studiul actual este primul studiu ce analizeaz tulburrile metabolismului mineral i osos i riscul cardiovascular la pacienii cu boal cronic de rinichi din Oltenia i printre puinele de aceast mrime din Romnia care raporteaz o asociere semnificativ ntre scorul total de calcificare al aortei lombare (evaluat prin radiografie lombar simpl, incidena lateral folosind scorul Kauppila) i un cumul de factori de risc cardiovascular (vrsta, hipertensiunea, dislipidemia, metabolismul mineral etc). De asemenea, acest studiu este singurul care are un procent att de mare de pacieni cu diabet zaharat (48.07%). Mai mult, studiul actual a avut o perioad de follow -up de peste 2 ani i ofer date importante cu privire la supravieuire n rndul pacienilor cu boal cronic de rinichi stadiul 3-5D. Majoritatea studiilor clinice au inclus fie pacieni aflai n stadii predialitice, fie pacieni hemodializai pentru a stabili prevalena TMO-BCR; studiul de fa ofer o descriere completa a principalilor parametrii ai TMO-BCR care se preteaza unei evaluari clinice curente, deoarece cuprinde ntreaga evoluie a BCR, de la stadiul 3 la pacieni dializai cronic. Acest lucru ne arat cat de precoce apar unele modificri ale TMO-BCR. Prevalena TMO-BCR (hipocalcemiei, hiperfosfatemiei, a valorilor crescute ale produsului fosfocalcic i ale iPTH-ului seric, calcificrile vasculare i valvulare) (Fig.16 -28) este comparabila cu rezultatele raportate de alte studii clinice pentru stadiul BCR [30, 31, 34, 45]. Asemenea studiilor anterioare, i prezentul studiu confirm dificultatea de a se atinge recomandrile K / DOQI sau KDIGO, numrul pacienilor la care s-au nregistrat valori n afara intelor recomandate a fost n strns corelaie cu eRFG la pacienii aflai n stadii predialitice. Una dintre limitrile studiului de fa o reprezinta faptul c el reda radiografia unui singur moment evolutiv, n timp i parametrii TMO -BCR sunt fluctuani i exist o multitudine de factori cheie care intervin n acest proces, dintre care, unii insuficient cunoscui. Datele obinute difer uor fa de studiul SEEK dar sunt n concordan cu datele din literatur care raporteaz plaje destul de largi pentru prevalena hipo/hipercalcemiei n funcie de stadiul BCR [31, 32, 34, 273, 291, 341] . Hipocalcemia se instaleaz ca urmare a scderii absorbiei intestinale a calciului datorit

nivelului sczut al calcitriolului plasmatic. Corecia deficitului de vitamin D poate modifica semnificativ aceste valori, dar i tratamentul hiperfosfatemiei cu acetat de calciu. Procentul mare de pacieni diabetici luai n studiu dar i faptul c pentru evaluarea calcemiei am folosit valorile calciului seric i nu ale calcemiei corectate pot fi, pe lng heterogenitatea populaional a loturilor studi ate, posibili factori care au influenat rezultatele. Hiperfosfatemia este unul dintre primele semne de alarma n TMO -BCR; n studiul de fa aceasta a fost prezent nc din stadiul 3 la 1.92% dintre pacieni, prevalena ei crescnd la 2.44% n stadiul 4 i 42.86% n stadiul 5 (Fig 31). Pentru lotul predializ raportm o prevalen de 5% , explicabil prin numrul mare de pacieni aflai n stadiul 3; 26.32% dintre pacienii dializai peritoneal i 40% dintre pacienii hemodializai au avut P seric > 5.5mg/dl (Fig 25). Literatura de specialitate raporteaz procente de 40 -60% pentru hiperfosfatemie n rndul pacienilor dializai i mai mici pentru pacienii aflai n predializ; rezultatele prezentului studiu sunt, aadar, n concordancu literatura [26, 31, 32, 34, 40, 45-48, 98, 250, 273, 291, 295-298 ]. Eficiena dializei a fost adecvat la majoritatea pacienilor (78%) aadar nu o raportm drept element ce ar fi putut influena valorile P n lotul pacienilor dializai. Variaiile ntre diferitele studii mai sus citate i prezentul studiu, ar putea fi datorate diferenelor de aport proteic i dozelor dar i tipurilor diferite de chelatori de P. De asemenea, compliana pacienilor nu este un parametru de neglijat, nivelul de educaie i cel socio -economic fiind decisivi n compliana dar mai ales aderena la un regim dietetic adecvat. n cadrul lotului de hemodializ nu s-au nregistrat diferene semnificative statistic ntre pacienii incideni i prevaleni (Fig 32). Evaluarea valorilor serice ale iPTH a evideniat faptul ca 66% dintre pacienii aflai n stadii predialitice, 31.58% dintre pacienii dializai peritoneal i 27% dintre cei hemodializai nu au iPTH n target (Fig 22); rezultatele pot prea surprinztoare judecnd dup procentul foarte mare de pacieni n stadii predialitice cu hiperparatiroidism secundar comparativ cu numrul relativ mic de pacieni hemodializai cu acelai diagnosctic; explicaia este dat de valorile prag ale iPTH pentru stadiul BCR; media iPTH la cei 100 de pacieni din lotul de predializ a fost de 108.35pg/ml comparativ cu 368.48pg/ml pentru pacienii hemodializai (Fig 27). Investigarea numrului de parametrii aflai simultan n target a pus n eviden c niciunul dintre pacienii dializai peritoneal i 13% dintre hemodializai aveau toi cei 4 parametrii simultan n target (Fig 29). n cadrul lotului de hemodializ diferenele au fost semnificative statistic ntre sublotul de hemodializai incideni (10.63% cu toi cei 4 parametrii n target) versus pacieni prevaleni (15.09%), lucru datorat unei bune conduite terapeutice i unei dialize adecvate. Studiul DOPPS II [301] raporteaz 5.5% pentru toi parametrii n target iar n studiul ANSWER, mai puin de 1 din 10 pacieni a ndeplinit toi parametrii biochimici [223]; diferena este, din nou, dat de populaia inclus n studiu: studiul ANSWER a fost un studiu multicentric pe tot cuprinsul Spaniei i a cuprins numai pacieni incideni; s -a raportat o rat mare a dializei ineficiente i nu mai puin de 10% dintre pacieni sufereau de neoplazii, unul dintre elementele care au constituit criterii de excludere n studiul de fa i care poate juca un rol important n dificultatea de a echilibra din punct de vedere al metabolismului mineral pacienii. Prevalena calcificrilor vasculare a fost ridicat n prezentul studiu (72.14%) (Tabelul 11), dar rapoartele din literatura de specialitate pe aceast tem nu sunt uniforme i cele mai multe studii au evaluat calcifierile arterei coronare i nu ale aortei abdominale; procentele variaz de la 56,5% la 92% [31, 169, 339, 340] . Prevalena calcificrilor vasculare n rndul populatiei generale poate merge pn la 30% [292]; n studiul de fa prevalena a fost de 23.60%. Calcificrile vasculare s-au asociat, n mod independent (Tabelul 11), cu hipertrofia ventricular stng, HDL colesterol i mortalitatea nregistrat pe perioada studiului (17.72% n lotul cu calcificri vasculare vs 3.27% din rndul pacienilor fr calcificri vasculare, p=0.005) i cu valorile fosforulu i seric, al produsului fosfo-calcic i al iPTH. Dei am observat o prevalen mai mare a calcificrilor vasculare la pacienii cu diabet zaharat versus fr diabet zaharat, nu s -a atins pragul de semnificaie statistic; acelai lucru ntmplndu-se i n cazul vrstei, fumatului sau proteinei C reactive. Pn n prezent toi pacienii cu boal cronic de rinichi erau evaluai la risc maxim, neexistnd un scor care s se poate aplica n cazul acestora- Framingham sau SCORE nelund n calcul BCR. Recent, a fost elaborat QRISK2-2012 care, pe lng factorii de risc deja consacrai, ia n calcul i prezena BCR. Aplicnd acest scor n subloturile de pacieni cu i fr calcificri vasculare, corelaiile obinute au atins pragul de semnificaie statistic, ele fiind mai puternice pentru estimarea riscului la 10 ani (Tabelul 11). n literatura nu am gsit alte studii care s fi investigat aceste asocieri i puterea predictiv a QRISK2-2012 pentru calcificrile vasculare (Fig 36) [273]. Nu doar prevalena calcificrilor s-a corelat cu BCR i dializ ci i severitatea acestor calcificri vasculare: numrul de parametrii ai metabolismului mineral aflai simultan n target dar i numrul de factori de risc pentru calcificrile vasculare (vrsta peste 60 de ani, dislipidemia, diabetul zaharat i hipertensiunea arteriala) s-au corelat cu quartilele scorului total al calcificrii aortei lombare (Fig 29 -31). Pentru ultimul am folosit un model de regresie liniar (Fig 37). Rezultate similare au fost gsite n literatura de specialitate [31] . Prevalena calcificrilor valvulare (47.03%), a fost i ea n concordan cu datele existente pn n prezent n literatur, studiile raporteaz o prevalen de la 20% la pacienii fr BCR pn la 59% la pacienii care fac dializ. Diferenele dintre rezultate pot fi cauzate de diferite tehnici utilizate pentru a evalua calcificri, precum i de diferenele existente ntre populatiile studiate. [292]

n grupul nostru de pacieni, nivelurile reduse ale iPTH nu s -au corelat semnificativ statistic cu un scor mai mare al calcificrilor vasculare (folosind scorul Kauppila). Rezultatul nu este singular n literatura de specialitate, dar majoritatea studiilor efectuate pe pacienii cu BCR, n special cele ce includ pacieni hemodializai prevaleni, asociaz nivelurilor sczute ale iPTH serice un scor mai mare al calcificrii vasculare. Acest lucru este explicabil datorit turnoverului osos redus i a bolii os oase adinamice. Calcificarea ectopic, vascular i valvular n particular, este un proces extrem de complex ce nu este pe deplin cunoscut astfel nct variaiile ntre studii nu sunt surprinztoare. Mai mult, cohortele luate n discuie n fiecare studiu n parte sunt heterodinamice att din punct de vedere al vrstei i sexului dar mai ales al duratei petrecute n hemodializ i medicaia administrat anterior. n prezent, exist o mulime de controverse n ceea ce privete avantajul sau inferioritatea "clasicei" radiografii simple i a ecocardiografiei n diagnosticul calcificrilor vasculare respectiv valvulare comparativ cu standardul de aur : Electron-Beam Computed Tomography (EBCT) mai modern i mai sensibil dar, mult mai scump i mai puin acces ibil. Foarte multe dintre studiile citate [39, 44, 52, 96, 112] au folosit EBCT n protocolul de lucru. Studiul de fa vine s sublinieze c radiografia simpl de profil lombar i ecocardiografia sunt instrumente cost-eficiente pentru detectarea calcificrilor vasculare, implicit a pacienilor cu risc cardiovascular crescut. Supravieuirea, end-point primar n studiul de fa ca i n alte studii mari, s -a corelat puternic cu vrsta (59.7713.04 - ani n lotul celor ce nu au decedat pn la finalul perioadei de urmrire vs 69.6310.06 ani- media de vrsta a celor decedai; p<0.0001), dislipidemia (p=0.015), prezena plcilor de aterom (79.89% vs 96.66%, p=0.026) etc (Tabelul 12). Am acordat o atenie deosebit impactului parametrilor metabolismului mineral i osos asupra supravieuirii; folosind curbele Kaplan-Meier; n cadrul fiecrui parametru am creat subloturi de pacieni, n funcie de valorile de referin recomandate de KDIGO CKD -MBD 2009. n ceea ce privete calciul, cea mai mare mortalitate s-a nregistrat n grupul cu valori ale Ca seric<8.5 mg/dl, neobservndu-se diferene ntre subgrupurile de pacieni care au avut calciul seric peste 9.5mg/dl i subgrupul cu valori ntre 8.5mg/dl i 9.5 mg/dl (Fig 40); rezultatul obinut este n concordan c u majoritatea studiilor [24, 35, 44] , att cele efectuate pe pacieni n predializ [12, 26, 209, 268,273, 291] ct i cele efectuate pe pacieni hemodializai [35, 301] dar n opoziie cu rezultatele raportate de Block [45] unde pacienii cu calciu<8.9 mg/dl au avut o mortalitate mai mic dect cei cu valori n target. Un element foarte important este c nu toate studiile au avut aceleai valori target, cum s -a ntmplat i n studiul amintit mai sus, ceea ce poate influena semnificativ datele privind supravieuirea. Echilibrul metabolic a influenat prevalena calcificrilor vasculare n rndul pacienilor diabetici n lotul studiat: la valori ale HbA1c sub 7% prevalena pacienilor fr calcificri vasculare era mai mare decat a celor cu calcificri vasculare, raportul s-a inversat cnd pragul HbA1c a fost fixat la 7.5%- au predominat pacienii cu calcificri vasculare (56.25%) . Diferena s -a adncit n ntre cele 2 subloturi (cu i fr calcificri vasculare) pe msur ce pragul fixat pentru HbA1c a fost mai mare i au fost maxim pentru valori de peste 8.5% a hemoglobinei glicate. (Fig 59). Aceast corelaie este una extem de util i trebuie s reprezinte punctul de plecare pentru studii mai mari, prospective, cu o durat de urmrire mai mare dect studiul de fa, deoarece poate servi n ghidurile de bun practic medical; teama pentru hipoglicemie este principalul element invocat de cei care susin necesitatea unei hemoglobine glicate pn la 8% dar consider ca intervenia terapeutic asupra echilibrului metabolic ar trebui s fie mai energic. Aceast concluzie este formulat judecnd dup surplusul de mortalitate adus de prezena calcificrilor vasculare i de prevalena cu 20% mai mare a calcificrilor vasculare la pacienii cu HbA1c pn la 8% comparativ cu cei cu HbA1c pn la 7%. Fraciunile lipidice au fost influenate de stadiul BCR i mai ales de metoda de dializ, valori ale colesterolului total sub 200mg/dl au fost intalnite la 64% dintre pacienii hemodializai i la numai 34.58% dintre pacienii tratai prin DPCA (Fig 60). Datele nu sunt in armonie cu majoritatea studiilor [66, 127-131, 199] , o posibila sursa de eroare in studiul de fa o reprezinta numrul diferit de pacieni supui comparatiei (100 de pacieni hemodializai vs 19 pacieni dializai peritoneal). Sindromul inflamator pare sa fie direct proporional cu TMO -BCR, riscul cardiovascular stratificat in funcie de PCR , valori ale proteinei C reactive au fost ntalnite la 79.95% dintre pacienii dializai peritoneal i 56% dintre pacienii hemodializai; ntre lotul control i predializ nu s -au nregistrat diferene (Fig 79). Calcificrile vasculare au avut o prevalen direct proporional cu riscul cardiovascular generat de PCR (Fig 78). Nu doar prezena dar i severitatea calcificrilor vasculare s-a corelat cu PCR (Fig 79) explicaia const n faptul ca inflamaia constituie placa turnant a calcificrii vasculare [49, 130, 305, 315]. PCR s-a asociat pozitiv i cu fosforul seric (coef. Pearson: 0.171, p=0.0005), n rndul pacienilor cu sindrom inflamator marcat s-a observat i o cretere a mortalitii (coef. Pearson =0.130, p=0.032). Riscul cardiovascular stratificat n funcie de PCR s -a corelat pozitiv cu iPTH (coef. Pearson=0.269, p<0.0001). La valori ale iPTH<65pg/ml majoritatea pacienilor (47.83%) nu prezentau risc cardiovascular (conform stratificrii Harvard pentru PCR), prevalena acestora reducndu -se la 7.69% n cazul pacienilor cu iPTH>500pg/ml (Fig 75). Corelaii semnificative statistic s -au obinut i n raporturile PCR cu fosforul i calciul (Fig 30). Valorile iPTH-ului s-au corelat i cu acidul uric (p<0.0001) (Fig.83) dar aceste rezultate au fost observate doar n lotul predializ. La pacienii hemodializai, n schimb, hiperuricemia s -a corelat cu

calcificrile valvulare (RR=0.68, OR=3.28, CI 95%:1.36 -7.92, p=0.007); i vasculare (p=0.037) (Tabelul 26). Una dintre limitrile importante ale studiului de fa este aceea c am evaluat cei mai muli parametrii n acelai interval de timp i acest lucru ar putea fi o surs potenial de eroare n special atunci cnd se iau n considerare parametrii rapid fluctuanti; TMO-BCR este cunoscut a fi o condiie dinamic i progresiv. De asemenea, pacienii aparin unei singure clinici de nefrologie i numai pacienii cooperani au finalizat studiul; nu sunt raportate date provenite de la mai multe centre i de la pacieni consecutivi. Dei nu este un studiu foarte mic, numrul de pacieni relativ redus fa de marile studii citate mai sus, poate fi i el potenial surs de eroare n interpretarea rezultatelor.

II.2. Anomaliile metabolismului mineral osos asociate bolii cronice de rinichi in stadiile 3-5. Evaluare i intervenie terapeutic II.2.1. Scop
Studiul propus urmrete s dea o imagine a TMO -BCR la pacieni n stadiile 3-5 ale BCR fr tratament substitutiv renal i s evalueze comparativ pe termen mediu (6 luni -1 an) efectul asupra remodelrii vasculare i osoase a unor intervenii terapeutice. Obiective: 1. Evaluarea tulburrilor metabolismului mineral i osos asociate BCR la un lot de bolnavi cu BCR stadiile 3-5 non-dializai. (parametri biochimici : iPTH, calcemie, fosfatemie, vitamina D; afectarea cardio-vascular; prezena calcificrilor vasculare i valvulare) 2. Evaluarea utilitii unor interveniei terapeutice asupra riscului cardiovascular i a parametrilor biochimici ai TMO-BCR.

II.2.2. Material i metode de studiu


Prezentul studiu este unul intervenional multicentric, prospectiv, randomizat, efectuat pe pacieni cu BCR stadiile 3-5 nainte de nceperea dializei i martori (non -BCR) aflai n evidena Spitalul Clinic de Nefrologie Dr. Carol Davila Bucureti i a Clinicii de Nefrologie - Spitalul Judeean de Urgen Craiova. Studiul s-a incheiat doar pentru pacienii evaluai la Craiova i este in plina desfurare pentru pacienii de la Spitalul Dr Carol DavilaBucuresti motiv pentru care aici vor fi discutate strict datele obinute in urma investigaiei desfasurate in Cli nica de Nefrologie a Spitalului Clinic Judetean de Urgenta Craiova in perioada decembrie 2010- noiembrie 2011. n total am evaluat 34 de pacieni cu BCR stadiile 3-5 nedializai dar numai 15 dintre ei au finalizat studiul, ceilali dovedindu-se a fi neadereni i necompliani. Cei 15 pacieni au fost urmrii timp de 6 luni la intervale de 2 i 4 sptmni confor m protocolului.

II.2.3. Rezultate
Tabelul 27. Analiza comparativ a parametrilor n funcie de stadiul BCR la includerea n studiu. Parametru TOTAL Control Boal cronic de Boal cronic rinichi stadiul 3 de rinichi stadiul 4 Media Dev. std MediaDev.std. Media Dev. Std. Media Dev std 60.0015.34 37.004.24 64.259.39 62.4018.90 Vrsta (ani) 46.66% 0% 60% 20% Sexul masculin (%) 26.66% 0% 60% 20% Diabet zaharat (%) 77.7318.55 64.002.82 85.3819.78 71.0015.81 Greutate (kg) 165.337.25 172.008.48 164.135.24 164.609.60 naltime (cm) 28.567.36 21.661.18 31.717.57 26.27 6.22 IMC (kg/m2) 1673296 1900141 1600330 1700274 Diureza (ml/24h) 1.540.61 0.78 0.03 1.46 0.37 1.96 0.76 Creatinina (mg/dl) 67.8526.96 28.502.12 70.2521.21 82.7527.50 Uree (mg/dl) 43.3319.55 82.502.12 43.8711.26 26.802.28 eRFG MDRD4 (ml/min/1.73m2) EPI 46.4724.03 96.50 2.12 45.87 13.31 27.40 2.07 6.171.71 3.10 0.56 6.82 0.79 6.42 1.92 Acid uric (mg/dl)

Calciu ionic (mg/dl) Calciu seric (mg/dl) CaXP (mg2/dl2) Fosfor (mg/dl) iPTH (pg/ml) 25OH-VIT D (ng/ml) Fosfataza alcalina (UI/l) Feritina (ng/ml) Hemoglobina (g/dl) Ht (%) Leucocite (mmc/l) PCR (mg/dl) Albumina (g/l) Proteine totale (g/l) Fier (mg/dl) Transferina (mg/dl) Saturatia transferinei(%) TA sistolic (mmHg) TA diastolic (mmHg) PP (mmHg) SIV (mm) PPVS (mm) IMT (cm) FEV (%) Proteinurie (g/24h) Albuminurie (g/24h) Calciurie (g/l) Fosfaturie (g/l) Creatinurie (g/l) Uree urinara (g/l) RACU (mg/g)

3.880.11 9.100.20 27.759.09 3.260.54 143.26101.59 15.336.21 81.6031.60 128.2188.73 13.351.79 38.129.05 8100.001573.82 5.935.90 4.58.26 7.42.366 85.1415.60 264.1434.75 23.245.60 144.3321.28 81.3313.02 63.0016.66 132 12.331.87 1.030.31 53.337.71 0.270.54 0.200.38 0.050.04 0.290.15 0.560.23 10.313.28 0.360.74

3.99 0.00 9.15 0.35 24.31 4.17 2.65 0.35 850.99 10.682.57 43.00 0.00 59.00 16.97 14.70 1.41 42.85 3.60 6500.00282.84 1.000.00 4.77 0.37 7.200.42 100.008.49 244.5021.92 29.000.14 115.007.07 70.00 14.14 45.007.00 10.001.41 11.000.00 0.60 0.14 65.00 0.00 0.000.00 0.010.00 0.080.03 0.340.05 0.560.14 111 0.0020.001

3.90 0.11 9.10 0.20 30.06 5.53 3.30 0.58 154.61110.82 15.566.82 90.75 27.90 115.12 51.90 12.93 1.99 38.93 5.86 8587.501570.65 7.377.53 4.57 0.12 7.380.36 80.6316.04 258.2527.74 22.455.99 152.5018.32 87.50 13.88 65.0015.11 13.502.07 12.631.68 1.12 0.29 52.50 8.01 0.070.15 0.060.09 0.040.02 0.250.10 0.500.10 103 0.120.19

3.80 .08 9.10 0.18 25.44 14.43 3.50 0.36 148.40112.45 16.846.21 82.40 34.93 189.00 138.41 13.50 1.50 34.12 15.25 7925.01602.86 5.602.50 4.48 .41 7.620.34 86.7515.00 285.7548.02 21.965.12 143.0020.49 76.00 5.477 67.0019.23 12.402.70 12.402.51 1.06 0.30 50.00 3.53 0.700.79 0.510.57 0.050.06 0.330.22 0.670.36 155 0.901.16

Tabelul 28. Analiza parametrilor n funcie de stadiul BCR la finalul studiului. Boal cronic TOTAL Control de rinichi stadiul 3 Parametru Media Dev. Media Dev. std MediaDev.std. Std. 60.0015.34 37.004.24 64.259.39 Vrsta (ani) 46.66% 0% 60% Sexul masculin (%) 26.66% 0% 60% Diabet zaharat (%) 76.4017.56 64.002.82 85.3819.78 Greutate (kg) 165.337.25 172.008.48 164.135.24 Inaltime (cm) 28.066.92 21.681.65 31.066.96 IMC (kg/m2) 1673296 1900141 1600330 Diureza (ml/24h) 1.790.74 1.090.163 1.740.41 Creatinina (mg/dl) 74.0740.63 22.503.53 71.3827.19 Uree (mg/dl) 38.2012.86 1.090.16 37.258.95 eRFG MDRD4 (ml/min/1.73m2) 40.2715.59 66.009.89 38.5010.35 EPI 5.941.53 3.800.99 6.391.55 Acid uric (mg/dl) 3.950.24 4.150.21 3.910.31 Calciu ionic (mg/dl) 9.160.53 9.200.57 9.100.69 Calciu seric (mg/dl) 32.456.25 31.161.98 32.557.49 CaXP (mg2/dl2) 3.52.055 3.400.42 3.550.62 Fosfor (mg/dl) 108.5372.65 49.2535.42 126.7885.71 iPTH (pg/ml) 30.0811.44 29.501.13 29.9013.87 25OH-VIT D (ng/ml) 66.1334.00 40.500.71 55.6330.79 Fosfataza alcalina (UI/l) 10256.19 63.8515.62 121.1561.29 Feritina (ng/ml) 12.531.67 13.900.56 12.311.46 Hemoglobina (g/dl)

Boal cronic de rinichi stadiul 4 Media Dev std 62.4018.90 20% 20% 71.0015.81 164.609.60 25.80 6.14 1700274 2.141.10 99.0048.58 32.0013.92 32.8015.23 6.081.04 3.940.09 9.260.19 32.846.06 3.540.61 103.0453.31 30.6210.99 93.2030.38 89.4652.57 12.342.20

Ht (%) Leucocite (mmc/l) PCR (mg/dl) Albumina (g/l) Proteine totale (g/l) Transferina (mg/dl) Saturatia transferinei(%) TA sistolic (mmHg) TA diastolic (mmHg) PP (mmHg) SIV (mm) PPVS (mm) IMT (cm) FEV (%) Proteinurie (g/24h) Albuminurie (g/24h) Calciurie (g/l) Fosfaturie (g/l) Creatinurie (g/l) Uree urinara (g/l) RACU (mg/g)

37.184.85 7746.671532.44 3.603.58 4.800.22 7.280.38 241.2033.25 24.679.74 136.6717.99 75.008.66 61.6717.07 12.602.26 12.331.79 1.110.32 51.006.86 0.060.15 0.060.10 0.020.03 0.270.10 0.630.17 9.083.08 0.110.21

39.901.98 76001131.37 0.000.00 4.870.26 6.850.21 227.0026.87 27.5017.67 125.007.07 72.5010.60 52.503.53 10.001.41 11.000.00 0.600.14 55.0000 0.000.00 0.000.00 0.060.07 0.410.15 0.780.12 9.411.40 0.010.00

36.684.59 4.004.07 4.004.07 4.750.23 7.290.45 249.7536.75 25.639.81 140.0013.09 76.2510.60 63.7515.05 13.382.20 12.631.92 1.210.25 51.258.76 0.110.20 0.090.13 0.010.01 0.270.07 0.660.17 9.533.31 0.160.29

36.906.33 8360.001692.04 4.402.88 4.850.24 7.440.08 233.2031.62 22.008.42 136.0027.01 74.005.47 62.0023.87 12.402.07 12.401.94 1.160.31 49.004.18 0.010.00 0.050.02 0.040.06 0.210.10 0.510.14 8.023.60 0.090.08

Figura 95. Prevalena pacienilor n funcie de numrul de parametri ai metabolismului mineral i osos n target la iniierea n studiu

Figura 103. Prevalena pacienilor n funcie de numrul de parametri ai metabolismului mineral si osos n target la finalul studiului

Am investigat modul n care unii factori de risc cardiovascular au fost influenati de tratamentul cu vitamina D; n Fig. 104 este redat evoluia proteinuriei iar n Fig. 105 este reprezentat modul n care PCR a evoluat pe durata studiului, iar n Fig. 106 este reprezentat, comparativ, nceput vs finalul studiului, riscul cardiovascular stratificat n funcie de PCR.

Figura 104. Evoluia proteinuriei pe durata studiului

Figura 105. Evoluia proteinei C reactive pe durata studiului

Figura 106. Prevalena pacienilor n funcie de valoarea proteinei C reactive serice la nceputul si finalul studiului

PCR >3 mg/dl PCR 1-3 mg/dl PCR<1 mg/dl


0 20 40 60 80

Final Initial

Procent pacieni

II.2.4. Discuii Studiul actual face parte dintr-un studiu amplu, prospectiv, multicentric, in curs de desfurare; rezultatele prezentate aici sunt pariale. Studiul mam este primul studiu intervenional, prospectiv, multicentric ce analizeaz tulburrile metabolismului mineral i osos la pacienii cu boal cronic de rinichi n stadii predialitice din Romania; rezultatele sale urmeaz sa fie comunicate curnd. Studiul prezentat are un inconvenient major: numrul redus al pacienilor. Aceasta s -a datorat, n primul rnd criteriilor stricte de includere, pacienii trebuiau s nu fi urmat tratament cu vit amina D sau analogi ai acesteia n ultimele 6 luni (ceea ce implica pacieni neinvestigai pn la momentul nceperii studiului, aflai la prima prezenare la nefrolog) si n al doilea rnd neaderentei pacienilor la programului studiului: evaluare periodic la 2 sau 4 sptmni. Din aceasta cauz multe dintre corelaii nu au fost posibile si rezultatele trebuie luate n considerare doar n ceea ce privete tendinele. De asemenea, datorit numrului redus de pacieni, nu se pot face comparaii legate de prevalena TMO-BCR sau de evoluia acestora n urma tratamentului cu vitamina D ntre loturile create n funcie de stadiul bolii cronice de rinichi.

Pacienii inclui n studiul de fa au BCR stadiul 2-4; niciunul dintre pacieni neavnd eRFG <30ml/min/1.73m2; jumtate dintre pacieni (53.33%) aflndu -se n stadiul 3 al BCR n momentul nceperii studiului (Fig 88). Studiul a fost echilibrat din punct de vedere al sexului pacienilor (46.66% brbai) iar vrsta medie a fost de 60.0015.34 ani; pacienii cu B CR std 2 (lotul control) au avut media de vrsta mult mai mic (37.004.24 ani, p<0.0001) (Tabelul 27). Investigaia prevalenei tulburrilor metabolismului mineral i osos n studiul de fa a reliefat faptul c toi pacienii au avut calcemie i produs fosfo-calcic normal. Aceasta se datoreaz faptului c hipocalcemia nu este cel mai precoce factor al TMO-BCR [31, 34, 35]; de asemenea, niciunul dintre pacieni nu a avut hiperfosfatemie la momentul includerii n studiu, aproape un sfert (21.43%) dintre ac etia avnd chiar hipofosfatemie (Fig 92). Un singur pacient din cei 15 (6.67%) a avut iPTH sub 65pg/mllimita superioar a valorii normale n timp de 13.33% dintre pacieni au avut valori ale parathormonului mai mari de 300pg/ml la baseline (Fig 93). Datele, dei ngrijortoare cu privire la incidena HPTS, sunt n concordan cu literatura; Craver et al. [291] raporteaz 46.7% dintre pacienii cu BCR stadiul 3 cu HPTS, iPTH seric >65pg/ml. Studiul de fa fiind unul intervenional, am investigat modul n care diveri parametrii biochimici au evoluat sub tratament cu vit. D 1000UI/zi; am constatat o cretere marcat a valorilor serice ale vitaminei D (Fig. 96), nca din luna a 4a a studiului, 26.66% dintre pacieni avnd valori serice ale vit. D n limita normalitii (>30ng/ml) pentru ca n luna a 6a, procentul acestora aproape s se dubleze (46.66%) (date nereprezentate). Creterea valorilor serice ale vit. D sunt progresive i liniare nregistrndu-se, la finalul studiului, o cretere medie cu 430% fa de valorile de baseline. La sfaritul celor 6 luni de tratament cu vit. D, 13.33% dintre pacieni aveau Ca seric<8.6mg/dl; la nceputul studiului toi pacienii avnd calciul seric n limitele normale. Niciun pacient nu a mai prezentat hipofosfatemie (21.43% dintre pacieni aveau hipofosfatemie la nceputul studiului) n timp ce 6.67% dintre acetia au dezvoltat hiperfosfatemie la finalul celor 6 luni de tratament cu vitamina D; aceste modificri sunt cu att mai interesante cu ct creterea valorilor medii la finalul studiului a fost de sub 5% fa de baseline. (Fig. 99, Fig. 102). Hipocalcemia se instaleaz ca urmare a scderii absorbiei intestinale a calciului datorit nivelului sczut al calcitriolului plasmatic iar corecia deficitului de vitamin D creste absorbia intestinal a vitaminei D; dac judecm datele obinute strict prin prizma acestui fenomen vom cataloga, fr doar i poate, rezultatele obinute drept fiind paradoxale sau o eroare. Dar TMO -BCR implic mecanisme mai complexe de att; absorbia intestinal crescut de Ca nu este suficient pentru a asigura lipsa hipocalcemiei; in cazul studiului de fa, aceasta s -a instalat pentru c eRFG medie a sczut cu 20% n cele 6 luni de studiu. Parathormonul a avut o descretere spectaculoas (35%) n primele 2 luni de tratament cu vit. D rmnnd n platou pentru nca 2 luni pentru ca n ultimele 4 sptmni ale studiului s nregistreze o usoar cretere (Fig. 95). n ceea ce privete prevalena pacienilor in funcie de valorile iPTH, aceasta se modific semnificativ fa de baseline: la finalul studiului numrul de pacieni cu iPTH<65pg/ml ajunge la 4 comparativ cu 1 la baseline; 53.33% dintre pacieni au avut valori ntre 65 i 150pg/ml comparativ cu 60% dintre pacieni la nceputul studiului. De asemenea, i numrul pacienilor cu valori ale iPTH -ului aflate n ultimele quartile s-au redus: 13.33% versus 20% pentru iPTH ntre 150 si 300 pg/ml respectiv 6.67% vs 13.33% la finalul celor 6 luni de tratament cu vitamina D. (Fig. 87, Fig. 96) Am nregistrat diferene ntre sptmna 0 si sptmna 24 i n ceea ce privete numrul de parametrii biochimici ai TMO-BCR (Ca, P, CaXP, iPTH) aflate simultan n target: numrul pacienilor cu 3 parametrii aflai simultat n target s -a redus cu 20%, pacieni care se regsesc n grupul cu 4 parametrii n target (Fig 95 si Fig 103). La finalul investigaiei, sindromul inflamator a fost diminuat: doar 40% dintre pacieni (comparativ cu 60% la nceputul studiului) au prezentat risc cardiovascular mare cu PCR>3mg/dl si la 20% dintre pacieni am obiectivat valori ale PCR<1mg/dl = absena riscului cardiovascular (Fig 100). Aceast descretere este reprezentat grafic i n Fig 99 unde se observ njumtatirea valorilor medii ale PCR de la finalul studiului comparativ c u baseline. Acest reducere a sindromului inflamator cronic se datoreaz vitaminei D care ii dovedeste astfel rolul pleiotropic [304, 335, 336]. Valorile de baseline ale proteinei C reactive s-au corelat negativ (coef Pearson = -0.615, p=0.015) cu valorile vitaminei D nregistrate la finalul studiului (Fig. 107); acesta poate fi un indiciu pentru modul n care rezervele de vitamina D se rentregesc: cu ct sindromul inflamator este mai sever, cu att mai lung procesul de normalizare al valorilor serice ale vitaminei D n ciuda tratamentului. Aceste rezultate, din pacate, sunt obinute pe un numr foarte mic de pacieni i trebuiesc confirmate de studii mai mari. Unul dintre plusurile studiului de fa o reprezint faptul ca el nu red radiografia unui singu r moment n timp ci o imagine dinamic, n perspectiv, extrem de important pentru ca parametrii TMO BCR sunt fluctuani i exist o multitudine de factori cheie care intervin n acest proces, nu toi dintre ei pe deplin cunoscuti.

III. CONCLUZII

1.

2.

3. 4.

5.

6.

7. 8.

Prevalena modificrilor parametrilor metabolismului mineral i osos la pacienii din acest studiu (72.14% calcificri vasculare si 47.03% calcificri valvulare n rndul populaiei cu boal cronic de rinichi) este similar cu datele din literatur. Parametrii metabolismului mineral i osos au avut un impact semnificativ asupra mortalitii (n special calcificrile vasculare (OR=9.1, p<0.0001), valvulare (OR=6.7, p<0.0001) i hiperfosfatemia (OR=2.4, p=0.025) ). Scorul de risc cardiovascular QRISK2-2012 este un predictor pentru calcificrile vasculare la pacienii cu boal cronic de rinichi. Vrsta>60 de ani, diabetul zaharat, inflamaia (riscul generat de PCR), hipertensiunea arterial, stadiul BCR i terapia de substituie a funciei renale sunt predictori pentru calcificrile vasculare. n rndul pacienilor diabetici cu valori ale HbA1c sub 7% s -a nregistrat cea mai mic prevalen a calcificrilor vasculare (42.86%) , la valori ale HbA1c>7.5% - prevalena calcificrilor vasculare a fost mai mare. Sub tratament cu vitamina D pacienii au prezentat : creterea cu peste 100% a nivelului seric al vit. D, scderea sustinuta a iPTH-ului seric cu mai mult de 30%, normalizarea tuturor parametrilor TMO-BCR pentru 26,67 % dintre pacieni, scderea proteinuriei/24h i scderea PCR. Radiografia simpl de profil lombar i ecocardiografia sunt explorri cost -eficiente pentru detectarea calcificrilor vasculare, implicit a pacienilor cu risc cardiovascular crescut. Algoritmul de evaluare al risculului cardiovascular, asa cum rezult el ca urmare a elaborarii acestei lucrri, este redat n Fig. 109. La prima prezentare la nefrolog, indiferent de stadiul bolii cronice de rinichi, este indicat o evaluare complet a riscului cardiovascular ( examen nefrologic + calcularea QRISK2-2012 + Rx coloan lombar inciden de profil i calcularea scorului Kauppila + ecocardiografie + determinarea Ca, P, vit D i iPTH).

Figura 109. Algoritm de evaluare al riscului cardiovascular la pacienii cu boal cronic de rinichi

Consult Nefrologic
(examen clinic complet + creatinin serica eRFG + raport albumin/creatinin urinar + proteinurie/24h)

BCR stadiul 3 BCR stadiul 4 BCR stadiul 5-predializ BCR stadiul 5-dializ incident BCR stadiul 5-dializ prevalent
Ecocardiografie Rx coloan lombar profil QRISK2-2012 Vitamina D Consult nefrologic iPTH Ca, P

Frecvena evalurii

Prima prezentare la nefrolog Lunar 3 luni 6 luni 1 an 2 ani

,,,,
,, ,
,

3 ani

, , ,,, ,, ,

IV. BIBLIOGRAFIE SELECTIV


1. Wen CP, Cheng TY, Tsai MK et al. All-cause mortality attributable to chronic kidney disease: a prospective cohort study based on 462.293 adults in Taiwan. Lancet. 2008; 371(9631):2173-2182. 2. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296 1305 3. Foley RN, Parfey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998; 32(5 Suppl 3):S112-S119. 4. Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007; 298(17):2038-2047. 5. Whaley-Connell AT, Sowers JR, Stevens LA. CKD in the United States: Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 19992004. Am J Kidney Dis 2008; 51: S13-S20. 6. Raportul Anual al Registrului Renal Romn 2011. Ministerul Sntii - Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti, Romnia, 2012 7. Stavroulopoulos A, Porter CJ, Pointon K et al. Evolution of coronary artery calcification in patients with chronic kidney disease Stages 3 and 4, with and without diabetes. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:25822589. 8. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM et al. Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch Intern Med 2004; 164:659-663. 9. Kitiyakara C, Gonin J, Massy Z, Wilcox CS. Nontraditional cardiovascular disease risk factors in end-stage renal disease: Oxidate stress and hyperhomocysteinemia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 9:477-487. 10. Nitta K. Vascular calcification in patients with chronic kidney disease. Ther Apher Dial. 2011; 15(6): 513-521. 11. Bhan I, Thadhani R. Vascular calcification and ESRD: a hard target. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 Suppl 1:S102-105. 12. Schoppet M, Shroff RC, Hofbauer LC, Shanahan CM. Exploring the biology of vascular calcification in chronic kidney disease. What's circulating? Vascular calcification in CKD. Kidney Int. 2008; 73, 384-390. 13. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. The elephant in uremia: oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia. Kidney Int. 2002;62(5):1524-1538. 14. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK et al. Effets of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis. N Engl J Med 2002; 347(25):2010-2019. 15. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regido DL et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int, 2006, 70, 771 780. 16. Saran R, Bragg-Gresham JL, Levin NW et al. Longer treatment time and slower ultrafiltration in hemodialysis: Associations with reduced mortality in the DOPPS. Kidney Int. 2006; 69: 1222 1228. 17. Zannad F, Kessler M, Lehert P et al. Prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease: results of a randomized trial of fosinopril and implicaions for future studies. Kidney Int. 2006; 70(7):1318-1324. 18. Wanner C, Krane V, Marz W et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. The N Eng J Med. 2006; 355(20):2085-2098. 19. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY et al. Trial of Darbepoetin Alfa in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2009; 361:2019-2032 20. Lawler EV, Gagnon DR, Fink J et al. Initiation fo anaemia management in patients with chronic kidney disease not on dialysis in veterans health administration. Nephrol Dial Transplant. 2011; 25(7): 2237-2244. 21. Macdougall IC. New anemia therapies. Am J Kidney Dis. 2012; 59(3):444-451. 22. Marsden PA. Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease-Strategies Based on Evidence. N Engl J Med 2009; 361:2089-2090. 23. Cano NJ, Fouque D, Roth H et al. Intradialytic parenteral nutrition does not improve survival in malnourished hemodialysis patients: a 2-year multicenter, prospective, randomized study. J Am Soc Nephrol. 2007;18(9): 2583-2591. 24. Kalantar-Zadeh K. Clinical outcomes of hypocalcemia in chronic kidney disease, US Nephrology, 2008, 3(2): 19-23 25. Kottgen A, Russell SD, Loehr LR et al. Reduced kidney function as a risk factor for incident heart failure: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(4):1307-1315. 26. Mehrotra R. Disordered mineral metabolism and vascular calcification in nondialyzed chronic kidney disease patients. Journal of Renal Nutrition, 2006, 16 (2): 100-118. 27. Elsayed EF, Tighiouart H, Griffith J et al. Cardiovascular disease and subsequent kidney disease. Arch Intern Med. 2007;167(11): 1130-1136

28. McCullough PA, Li S, Jurkovitz CT et al. Chronic kidney disease, prevalence of premature cardiovascular disease, and relationship to short-term mortality. American Heart Journal. 2008;156(2):277-283. 29. Garcia-Donaire JA, Ruilope LM. Cardiovascular and Renal Links along the Cardiorenal Continuum. Int J Nephrol. 2011; 2011:975782. 30. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218. 31. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluaion, prevention, and treatment of chronic kidney diseasemineral and bone disorder (CKDMBD). Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1 S130. 32. Kestenbaum B. Mineral metabolism disorders in chronic kidney disease. JAMA. 2011; 305:11381139. 33. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006; 70: 771-780. 34. Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007; 71: 31-38. 35. Palmer SC, Hayen A, Macaskill P, et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011; 305:1119-1127. 36. Covic A, Mircescu G, Schiller A, Ardeleanu S, Ghid de diagnostic si tratament al tulburarilor minerale osoase asociate bolii cronice de rinichi (TMO-BCR). Casa Editoriala Demiurg, 2010. 37. Ganesh SK, Stack AG, Levin NW et al. Association of elevated serum PO(4), CaPO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2131-2138. 38. Moe SM, Chen NX. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 213-216. 39. Moe SM. Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in chronic kidney disease. Eur J Clin Invest. 2006; 36(Suppl2): 51-62. 40. Covic A, Kanbay M, Voroneanu L et al. Vascular calcification in chronic kidney disease. Clin. Sci. 2010; 119: 111-121. 41. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15:1014 1021. 42. Blacher J, Guerin A, Pannier B, Marchais S, Safar M, London G. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation. 1999;99:2434 2439. 43. London GM, Guerin AP, Marchais SJ et al. Cardiac and arterial interactions in end-stage renal disease. Kidney Int. 1996;50:600608. 44. Brndenburg VM, Ketteler M, Rodriguez M. Ten years of progress in our understanding of uremic vascular calcification and disease: a decade summarized in 20 steps, Kidney Int Suppl, 2011, 1(4): 116121. 45. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607617. 46. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med 2007; 167: 879 885. 47. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation 2005; 112: 26272633. 48. Levin A, Djurdjev O, Beaulieu M, et al. Variability and risk factors for kidney disease progression and death following attainment of stage 4 CKD in a referred cohort. Am J Kidney Dis 2008; 52: 661671. 49. Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A, Metzger T, Wanner C. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1999; 55:648-658. 50. Weiner DE, Tabatabai S, Tigiouart H et al. Cardiovascular outcomes and all-cause mortality. Exploring the interactions between CKD and cardiovascular disease. Am J Kidney Dis 2006; 48:392401. 51. Stenvinkel P, Carrero JJ, Axelsson J et al. Emerging biomarkers for evaluaing cardiovascular risk in the chronic kidney disease patient: how do new pieces fit into the uremic puzzle? Clin J Am Soc Neprol 2008;3:502-521. 52. Preis SR, Pencina MJ, Hwang SJ, et al. Trends in Cardiovascular Disease Risk Factors in Individuals With and Without Diabetes Mellitus in the Framingham Heart Study. Circulation. 2009;120:212-220 53. Munter P, Astor BC, Folsom AR, Coresh J. Traditional and non traditional risk factors predict coronary heart disease: Results from the ARIC study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:529-538. 54. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G et al. Atherosclerotic cardiovascular disease risks in chronic hemodialysis patients. Kidney Int. 2002; 58:353-362.

Curriculum vitae
Nume / Prenume

Adres Craiova, Dolj, Romnia E-mail Vladui@yahoo.com Nationalitate Romn Data naterii 18 septembrie 1984 Sex Feminin Studii i experien profesional 1999-2003 Colegiul Naional Fraii Buzeti Craiova, secia matematic-informatic biling-englez 2003-2009 Facultatea de Medicin, Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova, Romnia Ian-iunie 2008 Student Erasmus la Facultea de Medicin Paris Decartes, Frana 2009-present Doctorand Nefrologie- Universitatea de Medicin si Farmacie Craiova 2010-prezent Medic rezident nefrologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova 2010 Participare la a17a Scoala de Vara de Nefrologie, Budapesta, Ungaria Ian-iulie 2011 Stagiu PhD n serviciul de Nefrologie, CHU Bicetre, Paris, Frana 2012 Participare la cursul New trends in the diagnostics and treatment of glomerulonephritis, Praga, Cehia, (ERA-EDTA grant) Diplome i atestate Cambrige Certificate of Proficiency in English, Bucureti , 2003 Atestat de translator englez, Craiova, 2003 Afiliere profesional 2010- prezent Societatea romn de nefrologie 2012 European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Activitate tiinific Vezi lista ataat neles Vorbit Scris Limbi strine
Oral Lectur

Vladu Iulia - Daniela

Englez Francez Italian


Utilizarea calculatorului

Participare la conversaie

Discurs oral

Avansat Avansat Avansat

Avansat Avansat Mediu

Avansat Avansat Mediu

Avansat Avansat Inceptor

Avansat Mediu nceptor

Microsoft Office: Word, Excel, Power Point; Adobe Reader; SPSS Alte competene i aptitudini Participare la emisiuni la Radio Logos Craiova 2005-2007, empatie, esprit de echip, perspicacitate. Permis de conducere Categoria B

Activitate tiinific

Articole in extenso:
1. Cardiovascular risk in patients with diabetes kidney disease. Grauntanu C, Mota E, Mota M, Panduru NM, Bicu M, Vladu I. Rom J Int Med, 2010, 48(4): 313-319. 2. Chronic kidney disease-mineral bone disorder in diabetes melitus patients. Vladu I., Cana D, Vaduva C, Grauntanu C, Zaharie S, Dina R, Dina C, Mustata R, Mota E. Rom J Diab Nutr Metab Dis 2012, 19(1): 89-98. 3. Advanced glycation end products measured by age reader in a group of patients with obesity, Dina R, Vladu I, Dina C, Mitrea A. Rom J Diab Nutr Metab Dis 2012, 19(1): 59-66.

4. Renal anemia and cardiac dysfunction in diabetic versus non-diabetic patients. Cana-Ruiu D, Mota E, Trican E, Istrate N, Popescu M, Vasile R, Vduva C, Vladu I, Stoica L. Rom J Diab Nutr Metab Dis 2012, 19 (2): 131-141. 5. Hepatic fibrosis, measured by fibroscan in a group of patients with obesity. Dina R , Moa M, Vladu I , Dina C. Rom J Diab Nutr Metab Dis 2012, 19 (2): 123-129. 6. The relationship between periodontal disease and diabetes mellitus. Dina C, Iancau M, Mota M, Dina R, Vladu I, Rom J Diab Nutr Metab Dis 2012, 19(2): 7. Prognostic factors for vascular calcification in chronic kidney disease patients. Vladu I et al. -in press

Prezentri (orale i poster) la congrese naionale i internaionale :


1 Case report: the use of hematopoietic growth factors in the management of neutropenia induced by treatment with pegylated interferon in chronic viral hepatitis, G. Iliescu, V. Biciusca, Vladu I., The 8th National Congress pharmacology, toxicology and clinical therapy, Tg.Mures, 2007 2 Biochemical and hematological tests in non-invasive assessment of liver damage in chronic hepatitis C G. Iliescu, V. Biciusca Mr. Manonelescu, A. Bold, Vladu I., The 6th National Congress of Laboratory Medicine, Sibiu, 2007 3 Laboratory tests in monitoring patients with hematologic chronic viral hepatitis treated with interferon-G. Iliescu, V. Biciusca, F. Popescu, Vladu I., The 6th National Congress of Laboratory Medicine, Sibiu, 2007 4 Study on the associations between certain variables with metabolic responses fibrinolitic and blood clotting in the exercise, Vladu I., O. Olteanu, R. Sandoi, R. Radulescu, The 11th international congress for medical students and young Physicians, Timisoara 2007 5 Therapeutic options in hemodialysis patients with high cardiovascular riskVladu I., D. Mary, C. Grauntanu, C. Vaduva, E. Mota, Le14eme international congress for medical students and young doctors, Timisoara 2010- second price 6 Proteinuria as a cardiovascular risk factor in patients with type 1 diabetes Grauntanu C., M. Bicu, C. Vaduva, S. Zaharie, Dena M., O. Jercan, Vladu I., M. Mota, Mota E., Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 7 Screening in the general population (World Kidney Day 2010) compared to the late presentation to nephrologists of patients with chronic kidney disease, Dena M., C. Grunanu, C. Vaduva, Vladu I., M. Tudor, C. Militaru, Mota E. Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 8 The evolution of anemia in hemodialysis patients, Jercan O., C. Militaru, C. Grauntanu, C. Vaduva, D. Alexandru, Vladu I., E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 9 The incidence of secondary hyperparathyroidism and disorders of the metabolism of calcium and phosphorus in the initiation of dialysis- Vladu I., G. Corina, C. Vaduva, S. Zahara, Dena M., D. Giurka, E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 10 Analysis of the social impact of sport in replacement therapy in renal function, A. Arcereanu, C. Vaduva, Vladu I., E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 11 Glucose tolerance in hemodialysis patients vs patients with renal transplantationC.Vaduva, C. Grauntanu, Vladu I., Dena M., D.Cana-Ruiu, E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010

12 Cardiovascular risk was the beginning of dialysis, S. Zaharie, I. Vladu, E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 13 The prevalence of disorders of bone and mineral metabolism associated with chronic kidney disease at the initiation of dialysis- Vladu I., M. Mota, Mota E., Annual Congress of the Romanian Medical Association, Bucharest 2010 14 Analysis of the social impact of sport in replacement therapy in renal function, A. Arcereanu, C. Vaduva, Vladu I., E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 15 Glucose tolerance in hemodialysis patients vs patients with renal transplantationC.Vaduva, C. Grauntanu, Vladu I., Dena M., D.Cana-Ruiu, E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 16 Cardiovascular risk was the beginning of dialysis, S. Zaharie, Vladu I., E. Mota, Days of the University of Medicine and Pharmacy Craiova 2010 17 The prevalence of disorders of bone and mineral metabolism associated with chronic kidney disease at the initiation of dialysis-Vladu I., M. Mota, Mota E., Annual Congress of the Romanian Medical Association, Bucharest 2010 18 Prevalence of vascular calcifications and secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients, I.Vladu, D. Cana, C. Grauntanu, C. Vaduva, E. Mota. National Congress for Students and young medical doctors, Galati, 2011 19 Cardiovascular complications in an obese incident hemodyalisis patient with severe hyperparathyroidism case report, Vladu I, C. Grauntanu, R. Mustafa, E Mota, 13th Craiova International Medical Students Conference, 2011 20 Biochemical abnormalities of mineral metabolism in chronic kidney disease: prevalence and correlations Cristina Capusa, Mihaela Badulescu, Simona Stancu, Liliana Barsan, Mariana Lipan, Vladu I., Eugen Mota and Gabriel Mircescu, 48th ERAEDTA Congress, June 23-26 2011, Prague, Czech Republic NDT Plus 2011. 4 (suppl 2) 21 Inflamation, anemia and cardiovascular risk factors in CKD patients, D.Cana, N.Istrate, E.Trican, C.Vaduva, C.Grauntanu, Vladu I., E.Mota, The 7th National Congress of Nephrology Timisoara 2011, Nefrologia, 2011, vol 15(36) :125. 22 Prevalence of vascular calcifications in hemodialysis patients, Vladu I., D.Cana, C.Grauntanu, D.Maria, C.Vaduva, M.Dena, R.Mustafa, M.Popescu, E.Mota. The 7th National Congress of Nephrology Timisoara 2011, Nefrologia, 2011, vol 15(36) :126. 23 Evaluation score of abdominal aorta calcification in non dyalised CKD patients Vladu I., C Grauntanu, C. Vaduva, R. Mustafa, E. Mota, The 15th National Congress for students and young doctors, Bucharest, 2011. 24 The impact of haemoglobin levels on patients with diabetes and renal impairment. D Cana-Ruiu, M Dena, N Istrate, I Vladu, E Mota. World congress of Nephrology, April 8-12, 2011, Vancouver, Canada 25 Biochemical abnormalities of mineral metabolism in chronic kidney disease: prevalence and correlations. C Capusa, M Badulescu, S Stancu, L Barsan, M Lipan, I Vladu, E Mota, G Mircescu, 48th ERA-EDTA Congress, June 23-26 2011, Prague, Czech Republic NDT Plus 2011. 4 (suppl 2) 26 Inflamation, anemia and cardiovascular risk factors in CKD patients, D.Cana, N.Istrate, E.Trican, C.Vaduva, C.Grauntanu, I.Vladu, E.Mota, The 7th National Congress of Nephrology Timisoara 2011, Nefrologia, 2011, vol 15(36): 125 27 Clinical research of relationship between carotid intima-media thickness and cardiovascular risk factors in hemodialysis patients. Vladu I, Vaduva C, Cana D, Zaharie S, Mustafa R, Mota E, 49th ERA-EDTA Congress, Mai 2012, Paris, NDT 27, (S2) ii241 28 Is alkaline phosphatase a useful tool for chronic kidney disease - mineral and bone disorder assessment in non-dialysis patients ?. Capusa C, Stancu S, Maria D, Vladu I, Barsan L, Mota E, Mircescu G, 49th ERA-EDTA Congress, Mai 2012, Paris, NDT 27, (S2) ii223

Participare la congrese naionale i internaionale:


1. International Medical Students Conference, Craiova 2005, 2007, 2011 2. Workshop,, Methods of modern imaging in pathology gastro - intestinal, Craiova, 2007 3. Workshop 'The Laparoscopic Surgery - State of the Art', Craiova, 2007 4. Workshop-'Methodes analyzing DNA and RNA and their applications in the field of medicine ', Craiova, 2007 5. Prime 'above-the Medicine White Coat'. Craiova, 2007 6. Workshop 'The study of the neonatal cerebrocortical circulation using intravital microscopy, Laser Doppler and Laser Speckle flowmetri contrast analysis in animal models ", Craiova 2007 7. International congress for medical students and young doctors, Timisoara 2007, 2010 8. Diploma of Erasmus student Faculty of Medicine Paris 6 months , 2008 9. National Romanian Congress of Nephrology, 2009, 2011 10. National Romanian Congress of Nephrology, Dialysis and Transplantation, Bucharest, 2010 11. National Congress for students and young doctors, Bucharest, 2011 12. National Congress for students and young doctors Galati, 2011 13. Nefrocardia , Timisoara, 2011 14. Actualits Nphrologiques Jean Hamburger, Paris, France, 2011 15. The 49th ERA-EDTA Congress, Paris, France, 2012