Sunteți pe pagina 1din 88

Ficat alcoolic

Conf. Dr. Mircea Manuc

* Generalitati
Consumul de alcool face parte din cotidianul societatii moderne, constituind aproape o norma comportamentala, fiind legal, usor accesibil si ieftin. consumul excesiv si sustinut poate duce la dependenta si genera multiple afectiuni, intre care boala hepatica alcool indusa (BHA) are impactul cel mai mare asupra morbiditatii si mortalitatii generale, si implicit a serviciilor de sanatate publica. BHA reprezinta probabil cea mai veche afectare hepatica cunoscuta (alcool cunoscut din neolitic - 10000 BC)

* Generalitati (II)
Boala hepatica alcool indusa este o afectiune foarte frecventa in lume Exista variatii geografice semnificative (ex. religie) Consumul de alcool este in crestere in lume Asocierea alcool -ciroza = 1793 (M. Baillie) Ciroza a 4-a cauza de deces in SUA 80-90% din etanolici nu au afectare hepatica

Evaluarea consumului de alcool- cat de mult e prea mult unitatea standard care corespunde la 14 grame de alcool absolut. Pentru calculul cantitatii de alcool absolut consumate, trebuie sa se cunoasca concentratiile in diversele bauturi alcoolice: bere circa 5% alcool vinuri de masa - circa 12% alcool vinuri desert (porto, sherry) circa 17% alcool lichioruri, aperitive circa 24% alcool distilate (tuica, whisky, vodka, gin) circa 40% alcool.

In acord cu datele epidemiologice, sunt expusi riscului de a dezvolta o boala cronica hepatica
M - peste 4 unitati/zi , sau 14 unitati/saptamana, F - peste 3 unitati/zi, sau 7 unitati/saptamana,

Un consum zilnic de peste 40-80 gr alcool/zi la barbati, respectiv de 20-40 gr/zi la femei va conduce cu siguranta la dezvoltarea BHA dupa un interval de 10 ani

Epidemiologie
Studiile populationale arata ca in SUA si Europa de Vest, - 68% din populatie consuma cel putin odata pe luna alcool. - 10% din populatie consuma minim 2 unitati/zi. Consecintele acestui fapt sunt urmatoarele: - 10% din consumatorii de etanol sunt raspunzatori de 50% din consumul total - 7,4 8,5% din americani intrunesc conditiile de abuz sau dependenta de alcool (American Psychiatric Association) - 15% din consumatori vor dezvolta BHA

- 44% din mortalitatea prin boala cronica hepatica este indusa de alcool - 3 - 5% din mortalitatea generala poate fi atribuita direct sau indirect consumului de etanol, alcoolismul fiind in primele 10 cauze de deces. - mortalitatea este mica la tineri, insa creste exponential la varsta medie, atingand un peak la grupa de varsta > 60 ani. Ponderea semnificativa in decesele pe grupe varsta apare insa la grupa 45-54 ani, grupa de varsta unde reprezinta a 4-a cauza de deces

epidemiologie
Diferente mari regionale (religie, genetica) Prevalenta scade din 1970 , insa se constata o crestere in ultimii 10 ani Mortalitatea
14/100000 Franta 9/100000 SUA

Nivel consum de risc


40 80 g/zi barbati 20-40 g/zi femei

Afectarea hepatica la alcoolici


factori de risc
Doza si durata consumului de alcool
Bautori cu risc crescut, dupa minim 5 ani, nu conteaza tipul (?) ci numai cantitatea (studii care arata ca distilatele si berea au dat mai multe afectiuni decat vinu l) consumul zilnic mai periculos decat cel ocazional Consumul in afara mesei este mai periculos *cel putin 2 zile/sapt sa nu bea

Sexul
Femeile mai susceptibile decat barbatii (Activ ADH gastrica ?, Estrogeni, Hpermeabilitatea intestinala endotoxinemie ?)

Factori genetici
Modele comportamentale (polimorfism genic)

Factori nutritionali
Malnutritia proteic-calorica (nivel socio-economic scazut)

Infectii cu virusuri hepatitice


Coexistenta virus + alcool leziuni mai severe

Factorii genetici
Predispozitia genetica la dependenta de alcool si BHA a fost dovedita cert de studiile familiale si pe gemeni, estimandu-se o ereditate de 5060% In prezent, asocierea BHA cu polimorfismul genic este departe de a fi clarificata. Rolul componentei genetice este cert, insa fara indoiala ca pentru fiecare individ BHA apare ca rezultatul unei combinatii proprii de variante genetice si factori externi.

Factorii genetici (II)


a) Polimorfismul genic al genelor ce codeaza enzimele ce intervin in metabolizarea etanolului: ADH, ALDH, CYP2E1,
variante de ADH mai putin active ce faciliteaza toxicitatea directa a etanolului prin intarzierea formarii acetaldehidei, sau prin devierea metabolizarii etanolului catre mecanismul non-ADH, potential mai toxic variante de ALDH care cresc sensibilitatea hepatica la etanol, variante CYP2E1 care au o mai mare abilitate de a metaboliza etanolul,crescand procentul etanolului metabolizat pe aceasta cale, si generand metaboliti intermediari toxici

b) Polimorfismul genic al genelor ce intervin in mecanismele imunologice ale BHA:


variante ale genei ce codeaza expresia CD14 la nivelul celulelor Kupfer ce determina o hipersensibilitate a acesteia la endotoxinemie. variante ale genelor ce codeaza citokinele proinflamatorii (TNF-alfa) sau antiinflamatorii (Il-10) ce determina un raspuns imun alterat

infectia cronica VHC


Relatia particulara alcool-VHC
70% din pacientii infectati cu C au un istoric de consum de etanol, 30% din pacientii cu BHA au infectie cronica VHC.

Consumul de alcool la cei cu hepatita cronica VHC duce mai rapid la evolutia catre ciroza, doza > 50 gr/zi, reprezentand factor de risc independent de dezvoltare a cirozei. etanolicii au nivele mai crescute ale viremiei VHC si o rata de raspuns mai mica la terapia antivirala. Aceasta asociere genereaza un numar mai mare de hepatocarcinoame.

Toxicitatea hepatica a alcoolului

Droguri hormoni
ETANOL NADPH NADP

Glucoza (hipoglicemie) lactat piruvat

NAD
MEOS ADH (P450-2E1) NADH acetaldehida hidrogen

hiperlacticedimie Acidoza renala hiperuricemie

Inlocuieste acizii grasi ca sursa de enerigie

Acizi grasi
acetat Metab. polari cetoza trigliceride Ficat gras hiperlipidemie

Ingestie alcool

Metabolizare la acetaldehida

Scaderea metab Hepatice a AG steatoza

Formarea metabolitilor Intermediari, cuplarea Cu proteine endogene

Mediatori proinflamatori Recrutare cell imune In ficat

Fixarea proteinelor modif. De catre diverse celule (endoteliale, Kupfer, dendr.)

Efectul toxic al metab. Necroza hepatocitara

Necroza hepatocitara

formare de autoanticorpi

Necroza hepatocitara Extinsa + fibroza ciroza

Mecanismul injuriei hepatice


Metabolic energetic
activitatea mitocondriala metabolismul energetic Hipoxia generata de hipoperfuzie

Stresul oxidativ
Placa turnanta a injuriei hepatice Alcool acetaldehida acetat

Mecanism imunologic
Mecanisme incomplet elucidate si cert mult mai complexe Alcool hiperpermeabilitatea intestinala endotoxine celule Kupfer reactie inflamatorie citokine proinflamatorii (TNF, IL 6 implicate in leziunile necroinflamatorii, TGF ) fibroza

Factori nutritionali
Malnutritia creste stresul oxidativ ( antioxidantii vit. E, A, C, glutationul)

Comorbiditati hepatice
concentratia Fe in hepatocite si celulele Kupfer

Boala hepatica alcoolica


spectru clinic si histologic
1. Ficatul gras alcoolic
(steatoza alcoolica) 2. Hepatita alcoolica 3. Ciroza alcoolica 4. hepatomul

Ficatul gras alcoolic


diagnostic

Ficatul gras alcoolic


caracteristici
prezena de lipide n mai mult de 5% din hepatocite, sau mai mult de 5g lipide la 100g ficat macroscopic
mrit, ferm, adesea de culoare galben

histopatologic:
picturi lipidice macroveziculare hepatocitele afectate mor i se rup chist steatozic lipogranulom. Lipogranuloamele pot fi confundate cu alte tipuri de granuloame, dar pot fi relativ uor identificate prin prezena macrofagelor pline cu lipide.

Ficatul gras alcoolic


manifestari clinice
75% = hepatomegalie asimptomatic stigmate de boal cronic hepatic
contracturi Dupuytren-like atrofie testicular eritem palmar pierderea dispoziiei masculine a prului de pe corp stelue vasculare ginecomastie

Ficatul gras alcoolic


hipogonadism si feminizare
modificri endocrine
efect toxic direct al alcoolului sau al acetaldehidei asupra celulelor Leydig din testicule interferena etanolului asupra funciei hipotalamohipofizare, care duce la lipsa unui rspuns adecvat al hormonului eliberator de lutein la nivelurile sczute de androgeni circulani inducerea unei enzime aromataz de ctre alcool prezena fitoestrogenilor (estrogeni nonsteroidici, gsii n plante) n buturi alcoolice

Ficatul gras alcoolic


elemente paraclinice
25% hiperbilirubinemie (rareori depete 5mg/dl). AST crescut (nu peste 300 UI/litru)
AST este adesea mai crescut (cu un raport AST/ALT 2 n 80% din cazuri) n boala hepatic alcoolic (explicatii: deficitul de piridoxin; eliberarea de AST din alte esuturi extrahepatice i din pool-urile intracelulare hepatocitare)

Fosfataza alcalin doar moderat crescut (de obicei sub 300UI/dl n absena colestazei). GGT adesea crescut, cu un raport GGT/fosfataz alcalin 5 n 50% din cazuri Nivelurile albuminelor i globulinelor serice sunt anormale n mai puin de 25% din cazuri de pacieni alcoolici cu ficat gras alcoolic (rareori nivelul globulinelor serice depete 4g/dl).

Ficatul gras alcoolic


diagnostic pozitiv

Diagnosticul de certitudine este dat de punctia biopsie hepatica ecografia abdominala poate doar sugera existenta steatozei la un alcoolic

Ficatul gras alcoolic


aspecte ecografice
ecografia deceleaz steatoza la o ncrcare lipidic a hepatocitelor de peste 10-20% aspecte ecografice relativ caracteristice:
(1) hiperecogenitatea uniform a parenchimului (apreciat calitativ subiectiv sau cantitativ cu ajutorul histogramei ecografice) (2) pseudodilataii vasculare de tip venos hepatic, dispersate spre suprafaa ficatului (3) ecostructur hepatic omogen (excepie: steatoza parcelar) (4) atenuare posterioar a undelor ultrascurte (n lipsa unei hepatomegalii poate sugera apariia fibrozei)

Ficatul gras alcoolic


diagnostic diferential
Steatoz macrovezicular 1. Tulburri nutriionale: Abuzul de alcool, Inaniie prelungit, Malnutriie protein-caloric, Obezitatea, Chirurgia de bypass jejunoileal pentru obezitate, Deficiena de carnitin, Diabetul zaharat, Nutriia parenteral total) 2. Medicamente: Metotrexat, Corticosteroizi, Hidrocarbonate halogenate 3. Boli ereditare: , Fibroza chistic, Galactozemia, Tirozinemia, Intolerana la fructoz, Boala cu stocare de glicogen tip Ia, Abetalipoproteinemia, Deficiena de AcilCoA dehidrogenaz, Acidemia glutaric tip II, Boala Wilson, Lipodistrofia, Porfiria cutanea tarda 4. Infecii: Malaria, Febra Q

Ficatul gras alcoolic


diagnostic diferential
Steatoz microvezicular 1. Tulburri nutriionale: Abuzul de alcool (degenerare balonizant alcoolic), Boala vrsturilor jamaicane, Ficatul gras acut de sarcin 2. Medicamente: Supradozajul salicilailor la copii, Tetraciclina intravenoas, Acidul valproic 3. Boli ereditare: Deficena de lipaz acid (boala cu stocare de colesterol esterifat sau boala Wolman), Boala Tangier, Defecte ale ciclului ureei 4. Infecii: Sindromul Reye, Sindromul de oc toxic, Febra galben
* Crabb DW, Lumeng L. Alcoholic liver disease. In Bockus Gastroenterology, 5th ed. by W.B. Saunders Co., 1995; 2227

Ficatul gras alcoolic


complicatii, si prognostic
Condiie benign potential reversibila la oprirea alcoolului (in 4-6 saptamani)
Pana la 15% din pac pot evolua catre alte forme clinice in ciuda abstinentei Pana la 37% din pac evolueaza catre alte forme daca beau > 40 g/zi in continuare

Moarte subit:
embolie grsoas, sevraj alcoolic, hipoglicemie

Hepatita alcoolica
diagnostic

Hepatita alcoolica
Leziuni necroinflamatorii de diverse grade asociate leziunilor de steatoza

poate fi reversibila, dar este o leziune mult mai serioasa decat ficatul gras alcoolic cel mai important precursor al cirozei alcoolice

Hepatita alcoolica
Epidemiologie Prevalenta necunoscuta Studii anatomo-pat. 10-35% din pacientii cu BHA spitalizati 50% din cazuri au CH asociat dificultati doagnostice

Hepatita alcoolica
anatomie patologica

Aspecte cele mai importante sunt : degenerarea vacuolizant infiltratul inflamator corpii Mallory Megamitocondrii +/- fibroza perivenulara si perisinusoidala factor de risc independent de evolutie catre ciroza

Hepatita alcoolica
anatomie patologica
Degenerare balonizant (vacuolizant)
mrirea celulelor hepatice n curs de necrozare

Infiltratul inflamator, predominant neutrofilic


dispus adesea sub forma unor infiltrate neutrofilice focale (pot fi gsite i la alcoolicii care sunt nc n stadiul de ficat gras) reflectarea generrii factorului chemotactic menionat anterior

Hepatita alcoolica
anatomie patologica
Corpii Mallory (hialinul alcoolic)
descrii pentru prima dat n 1911 agregate cu aspect vrgat, dispuse perinuclear, eozinofilice, PAS-negative, constituite din material amorf, avnd ca substrat filamente intermediare alterate apar la aproximativ 30% din pacieni, fiind vizibili n microscopia optic, la coloraia uzual cu hematoxilin-eozin. Dac se folosete microscopia imunohistochimic sau electronic, sunt detectabili la o proporie mai mare de pacieni.

French SW. Nature, pathogenesis and significance of the Mallory body. Semin Liver Dis 1981; 1: 217-231. Patogenie neclar 3 ipoteze:
(1) insuficiena microtubulara (2) deficiena de vitamin A (caracteristic bolii hepatice alcoolice) (3) apariia hialinului ar reflecta modificri preneoplazice (hialinul a fost decelat uneori n carcinomul hepatocelular primitiv)

Hepatita alcoolica
anatomie patologica
Criteriile de diagnostic histopatologic
(1) necroza hepatocelular (2) hialinul alcoolic (3) infiltratul inflamator neutrofilic, dispus n special n jurul hepatocitelor degenerate sau a hialinului alcoolic (satelitoz)

Alte leziuni patologice, adesea prezente, dar nu eseniale pentru diagnostic


megamitocondrii steatoza, fibroza i depozite pericelulare de IgA, relativ specifice pentru boala hepatic alcoolic

Hepatita alcoolica
manifestari clinice
(1) pacieni asimptomatici
o mic proporie din totalul pacienilor cu hepatit alcoolic diagnosticul se pune pe baza biopsiei hepatice

(2) simptome dispeptice


anorexie, gre, astenie fizic, fatigabilitate, dureri abdominale vagi, icter, scdere ponderal, febr

(3) pacieni la care boala se exprim evident clinic odat cu apariia complicaiilor
encefalopatie, hemoragie digestiv, ascit, insuf R progreseaz rapid ctre deces

Hepatita alcoolica
examenul clinic
hepatomegalie (95%), un ficat mare (peste 16 cm), fiind un argument puternic mpotriva existenei unei hepatopatii virale sau drog-indus sensibilitate hepatic (50-70%) semne de HT portal (splenomegalie, vene abdominale vizibile, ascit) (40-70%) stigmate de boal hepatic cronic i alcoolism (echimoze, leuconichie, eritem palmar, stelue vasculare, hipertrofia parotidelor, ginecomastie, atrofie testicular) (30-60%) icter (55%) febr (50%) sngerare digestiv superioar (30%) dovezi ale existenei encefalopatiei hepatice (20%)

Hepatita alcoolica
elemente laborator

biologic: ASAT/ALAT , GTP ,ALKP , : globuline cu IgA : hemato - leucocitoza cu neutrofilie : teste functie hepatica (halb., AP, fibrinogen) : cholesterol, BT, uree, creat. Tulburrile electrolitice:hiponatremie, hipopotasemie , hipomagneziemie, depleia de fosfai, acidoz tubular renal incomplet (50% din pacieni).

Hepatita alcoolica
elemente paraclinice
Procolagenul tip III, NH2-terminal, este prezent
un peptid care este eliberat la convertirea procolagenului n colagen Nivelurile serice ale acestui peptid se coreleaz mai degrab cu extinderea necrozei i inflamaiei hepatice, dect cu gradul fibrozei

Hepatita alcoolica
diagnostic pozitiv si diferential
diagnosticat cu certitudine, numai prin biopsie hepatic diagnostic diferential (steatohepatita nonalcoolica)
Diabet zaharat Obezitatea morbid cu sau fr chirurgie de bypass intestinal Rezecii masive de intestin subire Bulimie Hiperlipidemii Lipodistrofie Medicamente: glucocorticoizi, amiodaron, maleat de perhexilin, estrogeni (n doze mari), nifedipin, colchicin

Hepatita alcoolica
complicatii
Hipertensiunea portal reversibil
rezult n urma balonizrii hepatocitelor (acumulare de lipide, insuficiena exportrii proteinelor secretate, disfuncii ale citoscheletului) dac pacientul ntrerupe consumul de alcool, are anse ca hipertensiunea portal s se remit.

Hipertensiunea portal ireversibil


cauzat de apariia fibrozei i n special a sclerozrii i obliterrii venelor hepatice terminale; dac pacientul supravieuiete fazei hepatitice acute, hipertensiunea portal sever persist, datorit modificrilor permanente ale arhitecturii hepatice

Hepatita alcoolica
prognostic
boal cronic cu anomalii clinice, de laborator i histologice ce persist luni de zile
Evaluarea terapiei depinde i de severitatea bolii pacienilor recrutai n studii: formele uoare sunt mai rar fatale, iar formele foarte severe au o rat nalt a mortalitii, care nu poate fi influenat prin terapie.

Evolutie catre CH in > 50% cazuri Ratele mortalitii precoce variaz de la 19% pn la 78% (o medie de 49%) Test de prognostic raportul BT la 7 zile de la debut indicatori importani:
timp de protrombin mai lung cu 4 secunde dect valoarea martorului, n ciuda tratamentului cu vitamina K bilirubina total peste 5mg/dl creatinina seric care crete peste 0,6mg/dl, n primele 10 zile de spitalizare

1. Maddrey (modified) discriminant function (1989) MDF=4.6 (patient's PTcontrol PT) + total bilirubin (mg/dl) Poor prognosis if score 32

2. MELD score (2001) MELD score = 3.8 loge(bilirubin in mg/dl) +11.2 loge(INR)+9.6 loge(creatinine mg/dl)+6.4 Poor prognosis if >18

3. Glasgow alcoholic hepatitis score (2005)


Score 1 2 3

Age WCC Urea (mmol/l) PT ratio Bilirubin (mg/dl)

<50 <15 <5 <1.5 <7.3

50 15 5 1.52.0 7.314.6

2 >14.6

Poor prognosis if score >8 (for score calculated on hospital day 1 or day 7)

Hepatita alcoolica
prognostic
Severitatea fibrozei = un important factor prognostic
fibroz minim determin o rat supravieuirii la 5 ani de 72%

fibroz sever determin o rat a supravieuirii la 5 ani de numai 48% Coexistena cirozei = un prognostic prost Extensia inflamaiei = prognostic prost

Hepatita alcoolica
cel mai important precursor al cirozei alcoolice
un studiu de urmrire*, pe o perioad de 6 ani, efectuat cu pacieni care au continuat s consume alcool, s-a constatat:
niciunul, nu au revenit la structur hepatic normal 58% au prezentat persistena hepatitei alcoolice 42% au progresat ctre ciroz

n alte studii**, s-au constatat urmtoarele:


rata progresiei ctre ciroz a atins chiar 80% dintre cei care au ntrerupt / redus consumul de alcool, 70% au revenit al normal, 15% au rmas cu hepatit alcoolic,15% au dezvoltat ciroz; cei care au continuat s consume alcool n cantiti mari, au prezentat o rat a mortalitii la 7 ani de 50%, valoarea fi de numai 24% la cei care au ntrerupt consumul de alcool

Ciroza alcoolica
diagnostic

Ciroza alcoolica
Caracteristica principal:
depunerea de colagen i alte proteine (ale matricei extracelulare) n jurul hepatocitelor, cu regenerare nodular

Stadiul final al bolii hepatice alcoolice

Ciroza alcoolica
anatomie patologica
benzi fibroase ce leag triadele portale de venele terminale hepatice formarea de noduli de regenerare
Tipic, nodulii sunt mici (13 mm), uniformi din punct de vedere al mrimii, raportat la mrimea unui singur lobul hepatic chiar dac fibroza poate fi reversibil n stadiile precoce, regresia pare imposibil odat cu instalarea regenerrii nodulare semnificative odat cu trecerea timpului, cu oprirea consumului de alcool, regenerarea nodular devine mai viguroas, aprnd noduli mari de regenerare

Ciroza alcoolica
manifestari clinice
spectru destul de larg:
circa 10-20% sunt asimptomatici de obicei, pacienii se prezint cu tabloul clasic, cu complicaiile i stigmatele de boal cronic hepatic uneori, boala hepatic este depistat cu ocazia unei evaluri, legate de un eveniment fr legtur cu boala hepatic

la pacienii cirotici, de sex masculin, hipogonadismul i feminizarea sunt mult mai des ntlnite la cei cu boal hepatic alcoolic, dect la cei cu hemocromatoz sau cei cu hepatit cronic. Complicaiile cirozei alcoolice sunt similare cu cele ale oricrei forme de ciroz: ascita, peritonita spontan bacterian, sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatic, carcinomul hepatocelular hemoragia digestiv

Ciroza alcoolica
elemente paraclinice
anomaliile testelor hepatice sunt mai puin pronunate dect n hepatita alcoolic, multe fiind n limite normale
creteri moderate ale AST i ALT valori sczute ale albuminemiei valori crescute ale globulinelor serice (peste 4 g/dl) niveluri serice crescute ale IgG i IgA prelungirea timpului de protrombin trombocitopenie, anemie

Ciroza alcoolica
diagnostic pozitiv si diferential
2 capcane:
(1) neluarea n considerare a bolii hepatice alcoolice la pacienii care nu se ncadreaz n stereotipul de alcoolic cronic (2) presupunerea c testele hepatice anormale, la un pacient alcoolic, sunt neaprat consecina bolii hepatice alcoolice

Ciroza alcoolica
diagnostic pozitiv
Evidentierea semnelor de hipertensiune portala la un alcoolic confirmat, n absena elementelor care s susin o alt etiologie a cirozei biopsia hepatica
elementul de certitudine n diagnosticul cirozei, nefiind obligatorie, dar fiind necesar pentru:
a face diferenierea ntre ficatul gras, hepatita sau ciroza alcoolic a exclude o cauz non-alcoolic de boal hepatic stabilirea severitii bolii

Ciroza alcoolica
diagnostic diferential
ciroze hepatice de alte etiologii alte condiii patologice care pot mima o ciroz
pericardita constrictiv, sindrouml BuddChiari, boala veno-ocluziv, HTPO idiopatic, MMM

hepatita cronic activ

Ciroza alcoolica
evolutie si prognostic
PROGNOSTIC mai bun decat in alte forme de ciroza (suprav. medie de 33L fata de 16 L la non-alcoolici) mai bun pt. abstinenti (60% suprav la 5 ani comparativ cu 40% cei care beau in continuare) masculin suprav > feminin ! prognostic prost: cholestaza, encefalopatia, ascita, tulb. coagulare, anemia, hiperazotemia, Supravieuirea la 5 ani este foarte variabil: 90% la acei pacieni care nu prezint ascit, icter sau HDS, rmnnd abstineni 70% la cei care continu s consume alcool i fr complicaiile de mai sus 50% la cei care care au icter sau ascit, dar sunt abstineni 30% la cei care au icter sau ascit i continu s bea

Cancerul hepatic
Alcoolul poate fi incriminat in aparitia hepatocarcinomului. Ideea ca alcoolul este agent carcinogen a fost postulata, insa prezenta cirozei hepatice pare sa fie importanta pentru dezvoltarea cancerului hepatic. Interventia poate fi
directa, - mecanisme variate (stressul oxidativ, producerea de acetaldehida care este mutagena, anormalitati ale metilarii DNA prin scaderea glutationului, cresterea fierului intrahepatocitar, alterarea expresiei unor gene) Indirecta - prin stimularea actiunii diversilor carcinogeni din mediu (virusuri, aflatoxine, clorura de vinil), sau prin scaderea tolerantei imune neopalzice asocierea alcoolului cu infectiile cronice virale (VHC), determina un efect sinergic in dezvoltarea hepatocarcinomului.

Si in cazul hepatocarcinomului exista o relatie doza dependenta, acesta neparand la doze sub 50 gr alcool/zi, si sub 10 ani de consum.

tratament
1. abstinenta
Steatoza alcoolica poate fi complet reversibila la cateva saptamani Persistenta consumului de alcool factor de risc independent de prognostic nefavorabil in CH Grija la sevraj !!!

2. suportul nutritional
Malnutritia este factor de risc independent de prognostic prost in hepatita etanolica
La 30 zile 2% deces la malnutritie usoara 52% deces la malnutritie severa

Nutritie enterala sau parenterala in functie de severitate Suplimentare proteica 1g/Kg, calorica 2000 Kcal/zi , vitaminica (B1, B2, B6, C, E, K)

3. corticosteroizii Mec actiune: imunosupresiva, antiinflamatorie i antifibrotica


Util la hepatita etanolica Adm
Oral prednisolon 40 mg/zi , Parenteral 32 mg/zi , 28 zile

Supravietuirea la 30 zile
85% cu CS 64% fara CS

CI HDS, infectii, insuficienta renala Val BT la 7 zile element de prognostic pe termen mediu
84% suypravietuire daca BT scazuta in Z7 (la 6 luni) 23% suprav daca BT persista

Steroizii anabolizanti
Studii cu rezultate discordante In prezent nu se recomanda utilizarea lor

Propilthiouracilul
Inhiba statusul hipermetabolic Studii in hepatitele etanolice Rezultate neconcludente

Pentoxifilinul
Inhibitor de fosfodiesteraza ce scade TNF alfa Doza 400 mg * 3/zi Recomandat in hepatitele etanolice moderate, severe Beneficiul pare legat de scaderea ratei de complicatii tip SHR scade mortalitatea generata de aceasta complicatie

Medicatia anti TNF alfa


Infliximab
5 mg/kg doza unica sau 0,2,4 saptamani In curs de evaluare pt forme de hepatita etanolica severa Rezultate promitatoare scade mnortalitatea Relativ bine tolerat ?

Etanercept
In studiu, nu poate fi deocamdata recomandat in afara trialurilor clinice

Vit E
Mecanism antifibrotic 1000 UI/zi Recomandat in formele moderate Beneficiu discutabil

Silimarina
Antioxidant, antifibrotic ? Recomandata la ciroticii etanolici 140 450 mg/zi administrare pe termen lung (2 ani) Beneficiu discutabil, dar nu are reactii adverse

S-adenosyl-methionina
Scade stressul oxidativ si creste nivelul de glutation Doza 1200 mg/zi 2 ani la ciroticii in stadii initiale Rezultate neconcludente pentru moment

Dilinoleoylfosfatidilcolina
Antifibrotic In studiu dar pana acum nu sunt rezultate concludente

Colchicina
Antiinflamator si antifibrotic Doza 1 mg/zi, a la long Nu a dovedit eficacitate, dar prezinta reactii adverse, nu poate fi recomandat

Transplantul hepatic
O perioada lunga nu a fost acceptat pe lista de transplant Este util pentru CH scor Child C Prezenta asociata a hepatitei etanolice evere nu este o CI si nu modifica prognosticul post transplant Prognostic mai bun daca nu bea insa circa 1/3 din pacienti reiau consumul de etanol Recom
Minim 6 luni de abstinenta Capacitate de reinsertie profesionala Aviz psihiatric Absenta patologiei alcool induse extrahepatice (neurologic, pancreatic, etc) Participarea la programe speciale pentru dependentii de alcool

AFECTIUNI HEPATICE INDUSE MEDICAMENTOS

GENERALITATI
Hepatotoxicitatea medicam. este o problema majora de sanatate -> clinician + farmacist

Testare drog atat inainte cat si dupa utilizare (frecventa leziunii < 1/1000 nu va fi depistata la trialul clinic initial R. adv. = 2-5% din toate icterele = 10% din hepatitele internate = 25% din insuficientele hepatice fulminante DG+ de hepatita medicamentoasa (3 etape) * stabilirea drogului ce a produs leziunea * excluderea altei etiologii (alcool, viral, ICG) * aprecierea tipului de leziune produs suspiciunea de hepatita drog indusa impune obligatoriu oprirea drogului

SPECTRU LEZIONAL
Hepatita acuta hepatita cholestatica colestaza pura steatoza hepatica fosfolipidoza hepatite subacute, cronice si CH Fibroza hepatica colestaza prelungita leziuni vasculare afectiuni neoplastice

HEPATITA ACUTA /NECROZA HEPATOCITARA


Cea mai frecventa complicatie ! raport ALT/ALKP releva injuria: > 5 = injurie hepatocitara 2-5 = injurie mixta <2 = injurie biliara mec. de producere legat de mod de metabolizare al drogului (microsomal via citocromi P450 + conjugarea cu molecule endogene) necroza hepatocitara e produsa de: peroxidarea lipidelor, interactiunea cu proteine sau grupuri nucleofilice, depletia glutationului, mec. imun

DROG
P 450 metabolit Inactivat de GSH

Radical liber

Metabolit electrofilic

Peroxidare lipide Lez. membranare

Leaga covalent Mmolec. hepatice


antigen

Reactie imuna Necroza hepatocitara

Fact. ce influenteaza toxicitatea hepatica:


genetici: sinteza P450, fenotip acetilator lent, deficit de glutation sintetaza varsta (extreme) si sex (feminin) starea de nutritie afectiuni hepatice preexistente consumul de alcool (P450 II E1-paracetamol) interactiuni medicamentoase (inductori enzimatici)

HEPATITA ACUTA
Spectru clinic
transaminita hepatita anicterica hepatita icterica hepatita fulminanta

histo
necroza hepatocitara + infiltrat mononuclear *lez.in Z3 - halotan, paracetamol, CCL4 *lez. in Z1 - fosfor *lez. difuze - aldomet

HEPATITA ACUTA

halotan hidrazida cocaina

aspirina metildopa

CCL 4 rifampicina

Paracetamol Ketoconazol Disulfiram

amfetamine allourinol

pirazinamida fenitoin

antineoplazice Droguri SNC

allopurinol:
rar, in asociere cu diuretic sau IRC

aspirina
dupa 1-2 sapt la doze mari (>25 mg/dl)

cocaina / amfetamine (extasy)


15% au lez. hepatice trebuie suspectat consum de droguri la toti tinerii cu icter inexplicabil

disulfiram
la 25% din utlizi / in primele 2 luni

halotan si enfluran 25% din toate hepatitele medicamentoase mec. toxic si imunologic risc > la expuneri anterioare lez. La 10-28 z (1 exp) vs. 3-17 z (2exp) evol. Grava (46% din ictere decedeaza) ! Nu se repeta halotan in interval de 6 luni hidrazida inductorii enz cresc toxicitatea (alcool, anestezice, rif) in a 2-a luna de tratam obligatorie monitorizarea ALAT -> daca 3X N -> se opreste tratamentul

Ketoconazol
rara (6%) dar obligatorie monitoriz ALAT

Metildopa
la femei (70%) in L1

paracetamol
la doze de suicid (>10g) grata + varsat -> 48 ore regresie -> 3-4 zile icter + stare gen alterata + insuf R

pirazinamida
lez. Hepatice la peste 2L hepatita fulminanta la debutul terapiei are progn mai bun ca cea aparuta peste 15 zile

droguri antineoplazice(etoposide, flutamide) droguri SNC (clotiazepam, clorzoxazon, etc) tetraclorura de carbon dureri abdominale + diaree -> la 48 ore icter + hepatomegalie +/- IRA ciuperci amanita varsaturi + dureri abdominale -> 3-4 zile remisiune -> 5-6 zile IRA + insuf hepatica + degenerare SNC faloina si faloidina sunt letale fosfor forma galbena e fatala (>60 mg) la 3zile icer + hepatomegalie -> 50% deces

CHOLESTAZA
Contraceptive orale (rolul estrogenilor e major / reactie doza dependenta / reactie reversibila) steroizi anabolizanti (subs. Alkil la C17 / reversibil) ciclosporina A ( in perioada S2 - L3 / reversibil) clorpromazina (f.rara / independent de doza / pana in S4) cholestaza prelungita persist. icter> 6 luni sau a teste cholestaza > 1 an ex CBIH: clorpromazina, arsenic, augmentin, tetraciclina, flucloxacilin, ajmalina ex CBEH: floxuridina, ag. scolicidali intrachistic (formaldehida, sol. salina hipertona)

Incarcarea grasa
2 tipuri de lipide
fosfolipide -> fosfolipidoza trigliceride -> steatoza

fosfolipidoza: amiodarona, TPN, biseptol, estrogeni, nifedipin steatoza: valproat de sodiu, tetracicline (CI in sarcina), aspirina (sd. Reye), AZT, glucocorticoizi

Hepatite subacute, cronice si ciroza postnecrotica


Necroza prelungita apare in 4 situatii: evolutie paucisimptomatica -> nu este oprit drogul nu este corelata hepatita cu drogul responsabil readministarea drogului la remisia hepatitei mec. autoimun declansat de drog droguri hidrazida, metildopa, clometacin, ac. tienilic, oxifenisatin, nitrofurantoin, diclofenac, etc.

FIBROZA HEPATICA
Droguri: metotrexat, arsenic, clorura de vinil, vit. A, retinoizi, tes. fibros in spatii Disse -> HTP noncirotica ex. MTX - la doze > 2g / neces PBH si ALAT inainte de tratam. si dupa 2 ani ex. vit.A - la > 25.000 UI/zi 6 ani

LEZ. VASCULARE
Dilatare sinusoidala (contraceptive, steroizi anabilizanti, azathioprina la transplant R) pelioza hepatica = dilat chistice pline cu sg la nivel lobul hepatic (danazol, ac, azathioprina) boala veno-ocluziva = ocluzia vv hepatice mici (antineoplazice, Rx dupa transplant medular, Rx hepatica, alcaloizi pirolizidinici) sd. Budd-Chiari = ocluzia vv hepatice mari (contraceptive, azathiprina la transplant R)

AFECTIUNI NEOPLASTICE
hemangiomul (contraceptive orale) Adenomul (contraceptive orale, steroizi anabolizanti, danazol) - la peste 48 L de tratam carcinomul hepatocelular (idem) - evolutie mai buna decat la ceilalti pacienti cu HCC angiosarcomul (clorura de vinil, steroizi anabolizanti, arsenic anorganic) hemangioendoteliom epiteloid (idem)