PRODRUG

(PROLEK, PREDLEK)

DOC. DR JASMINA BRBORI

PRODRUG - PROLEK
/PREDLEK, PRETHODNIK LEKA/
FARMAKOLOKI (BIOLOKI) NEAKTIVNO JEDINJENJE KOJE SE METABOLIKI ILI HEMIJSKI TRANSFORMIE U FARMAKOLOKI AKTIVNU SUPSTANCU prekur !r" #ek$ % &pe'"(")*$ +"!$k,"-$'".$ pre, ,!k!/ " *$k!* $p&!rp'".e "#" *$ &pe'"(")*"/ '"#.*"/ /e&,"/$

PRODRUG % 0ATO 1
2 2 2 2 2 PROMENA I POBOLJANJE APSORPCIJE 3A/ PROMENA BIODISTRIBUCIJE 3D/ PROMENA METABOLI0MA 3M/ PROMENA ELIMINACIJE3I0LU4IVANJA3 LEKA 3E/ PRI5VATLJIVIJE 0A PACIJENTA (NPR6 SMANJENJE INJEKCIONOG BOLA)

CILJ7 ADME3,!8

PRODRUG % PROLEK
PRODRUG DI0AJN JE POVE0AN SA PROBLEMIMA VE0ANIM 0A7

RASTVORLJIVOST, NESTABILNOST LEKA ( NARO4ITO U KISELOJ SREDINI), SLABU MEMBRANSKU PERMEABILNOST LEKA, POBOLJANJE APSORPCIJE LEKA 0A ORALNU PRIMENU LO UKUS "#" LOU PRI5VATLJIVOST OD STRANE PACIJENATA KRATKOTRAJNO DEJSTVO, TOKSI4NOST LEKA, FORMULACIJU LEKA

PRI DI0AJNIRANJU PRODRUG%A VA9NO JE OBE0BEDITI7

EFIKASNU TRANSFORMACIJU PRODRUGA U AKTIVAN LEK NETOKSINOST GRUPE(A) KOJA(E) SE OTCEPLJUJE(U) IZ MOLEKULA

KLASIFIKACIJA

PRODRUG
BIOPREKURZOR -PRODRUGS
SADRE AKTIVNU VRSTU
(METABOLIKI SE TRANSFORMIU U AKTIVAN LEK7 OKSIDACIJOM, REDUKCIJOM FOSFORILACIJOM (ANTIVIRUSNI AGENSI)

PRODRUGS ! NOSAIMA
(CARRIER LINKED PRODRUGS" BIPARTATE, TRIPARTATE, MUTUAL)

KOMBINACIJOM AKTIVNOG LEKA SA

NOSAEM NASTAJU JEDINJENJA SA ELJENIM 5EMIJSKIM I BIOLO BIOLOKIM KARAKTERISTIKAMA (NPR6 LIPOFILNI DEO POBOLJ POBOLJAVA TRANSPORT KRO0 MEMBRANE) VE0A I0ME:U AKTIVNE VRSTE I NOSAA JE FUNKCIONALNA GRUPA (*pr6 ESTAR ILI AMID) KOJA SE METABOLI METABOLIE U TELU
(&%!)*+#'!(

NOSA ; AKTIVNA VRSTA

#$%&'!

PRODRUG

NOSA ; AKTIVNA VRSTA

BIOPREKURZOR-PRODRUG
IMAJU LATENTNU FUNKCIONALNOST
2 NE SADRE NOSA (PROMOIET>) METABOLI4KI ILI 5EMIJSKI SE TRANSFORMIU U AKTIVAN LEK OKSIDACIJOM (NAJ4E?I METOD) REDUKCIJOM FOSFORILACIJOM (ANTIVIRUSNI AGENSI)

re<uk'".$ $ ! =rupe
H 2N NH2

H2 N

N=N NH2

SO2NH2

/e,$+!#"k$ re<uk'".$
H2N

NH2

SO2NH2

PRONTOZIL
NEAKTIVAN

SULFANILAMID
p%AMINOBEN0ENSULFONAMID AKTIVAN

SINTETSKA A0O BOJA 2 PRVA OTKRIVENA PRODRUG SUPSTANCA IN VIVO USLOVI 2 AKTIVAN METABOLIT %ANTIBAKTERIJSKA AKTIVNOST

BIOPREKURZOR-PRODRUG
COOH F

1
H H3C S O

CH3

/e,$+!#"k$ re<uk'".$

SULINDAK
PRODRUG

*pr6 NABUMETON

METABOLIT , AKTIVNA FORMA LEKA

BIOPREKURZOR-PRODRUG
O O H2N H3C O
H 2N O O H2 N H3 C O A quinone electron withdrawing H O OMe Reduction H2N H 3C OH H H 2N O O OMe N NH -OCH3 H 2N H 3C H H 2N O O

MITOMICIN C

CH2

O C NH2

OCH3 N NH

BIOAKTIVACIJA BIOREDUKCIONA ALKILACIJA

NH

OH A hydroquinone electron donating

N +

NH

-H+ H+

OH H 2N H 3C N

DNA H 2N NH H 3C

OH

DNA -CO2 N + NH -NH3 H 2N H 3C OH OH

H 2N O O

OH Further alkylation

OH

NH

Electrophile

BIOPREKURZOR-PRODRUG

O--&!+.#+*/!$0&

FENACETIN

PARACETAMOL

BIOPREKURZOR-PRODRUG
BIOTRANSFORMACIJA I AKTIVACIJA CIKLOFOSFAMIDA

U JETRI

PRODRUG "*$k,"-$*

&p!*,$*! "#" (!&(!$/"<$ e $kr!#e"*

*",r!=e* /u&,$r<

(!&(!r$/"< /u&,$r<

$#k"#u.u@" $=e*& 2 $#k"#u.e DNK

ANTINEOPLASTIK $k,"-$*

CARRIER PRODRUGS
CH3 N H3C CO CH2CO-NHCH2COOH

LEK

NOSAC

TOLMETIN%GLICIN PRODRUG
FUNKCIONALNA GRUPA

LEK

-e u.u'$ &,ruk,ur$

NOSAC

PhHC(H2N)OCHN

S N

CH3 CH3 COO-CHO-COOCH2CH3 CH3

PRIMERI DVO% I TRODELNOG PRODRUG SISTEMA

KRITERIJUMI KOJE BI PRODRUG SA NOSA4EM TREBALO DA ISPUNJAVA:

MANJE TOKSIAN OD LEKA NEAKTIVAN ILI ZNAAJNO MANJE AKTIVAN OD LEKA OSLOBA:ANJE LEKA I0 PRODRUG%A TREBA DA BUDE TAKVO DA SE ZADR1I TERAPIJSKA KONCENTRACIJA LEKA METABOLITI IZ NOSAA TREBA DA BUDU NETOKSINI ILI DA SU VEOMA NISKOG STEPENA TOKSI4NOSTI POBOLJ2ANA BIORASPOLO1IVOST % AKO SE APLIKUJE ORALNO SPECIFIAN ZA AKTIVNO MESTO
PRODRUG KOJI ISPUNJAVA SVE OVE KRITERIJUME NIJE LAKO DIZAJNIRATI
(DOBAR PRIMER BAKAMPICILIN % PRODRUG AMPICILINA)

FUNKCIONALNE GRUPE ZA DIZAJN PRODRUG-!

KARBOKSILNA I ALKOHOLNA" NAJE2E
O O O
or "#"

Drug LEK

Promoiety NOSA

Drug LEK

OH

NOSA HO Promoiety

O O Drug LEK

NOSA Promoiety

Promoiety NOSA

OH

HO Drug LEK

VRSTE ENZIMA ESTERAZA UKLJUENE U HIDROLIZU

TRIPARTATNI PRODRUG

BAKAMPICILIN

O H N H NH2 O O N H S CH3 CH3 O O CH3 O O CH3

KAO PRODRUG PODLEE DVOSTEPENOJ 5IDROLITIKOJ REAKCIJI BIOFARMACEUTSKI PRISTUP

% K!*,r!#"&$*$ +r "*$ !&#!+$A$*.$ $k,"-*!= !+#"k$ #ek$ "3"#" k!*,r!#"&$*$ +r "*$ !&#!+$A$*.$ " re&!rp'".e $k,"-*!= !+#"k$ #ek$ u !<=!-$r$.u"/ u&#!-"/$

B%LAKTAM PRODRUG 2 DVOSTRUKI ESTRI

OMe H2N

N S
O

H N O

H N
O

OMe
CH 3 O CH 3 O O CH 3 CH 3

&Esterase %&3!'&
OMe H2N S N O O
O O H 3C

H N

H N

HO-Esterase e&,er$ e OMe

CH3 O H

H2O CO 2

CH 3 HO CH 3

OMe H 2N S N O O H N H N
O S

OMe

CH 3 O CH3

AKTIVAN LEK Active Drug

PRODRUG
PRODRUG 0A POBOLJ POBOLJANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI PRODRUG 0A POVE? POVE?ANJE 5EMIJSKE STABILNOSTI PRODRUG 0A PRODU9 PRODU9ENO DELOVANJE LEKA PRODRUG 0A SMANJENJE TOKSI4 TOKSI4NOSTI " NE9 NE9ELJENI5 DEJSTAVA LEKA PRODRUG 0A SMANJENJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI PRODRUG 0A POBOLJ POBOLJANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI PRODRUG KOJI SE U CILJANIM USLOVIMA (p5) PREVODI U LEK PRODRUG KOJI SE AKTIVIRA SPOLJNIM UTICAJEM

CSLEEPING AGENTSD
PRODRUG PRODRUGA

PRODRUG ZA POBOLJ2ANJE
MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
ESTRI KAO PRODRUG
0A PRIVREMENO MASKIRANJE ENE0GODNI5F FUNKCIONALNI5 GRUPA KOJE SU 0NA4AJNE 0A VE0IVANJE 0A RECEPTOR, ALI KOJE SPRE4AVAJU PROLA0AK LEKA KRO0 ?ELIJSKE MEMBRANE
pr!,e"*"

(!&(!#"p"<*" <-!&#!.

%COO5 % *$)$.*$ u#!=$ u -e "-$*.u #ek$ $ re'ep,!r .!*&k"/ "#" 5%-e $/$ KISELINE, ALKOHOLI, FENOLI ESTRI KAO PRODRUG ALDEHIDI I KETONI ACETALI

10

PRODRUG U CILJU POBOLJ2 POBOLJ2ANJA

MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
PIVAMPICILIN % PRODRUG AMPICILINA 2 ESTAR, LIPOFILNIJI % BOLJA APSORPCIJA

O H N H NH2 O COOH N H S CH3 CH3

O H N H NH2 O O O O N H S CH3 CH3 O C(CH3)3

AMPICILIN

PIVAMPICILIN

SVI ESTRI NE 5IDROLI0UJU PODJEDNAKO USPENO

OSETLJIVIJI NA 5IDROLI0U UVO:ENJEM ELEKTRON%AKCEPTORSKI5 GRUPA

PRODRUG U CILJU POBOLJ2 POBOLJ2ANJA

MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
PRIMER7 ENALAPRIL I ENALAPRILAT (ANTI5IPERTEN0IV)

PRODRUG7
ENALAPRIL
O O N H

CH3 N O HO O

Enalapril

LEK7
HO

CH3 N H N O O

ENALAPRILAT

HO Enalaprilat

11

PRODRUG U CILJU POBOLJ2 POBOLJ2ANJA

MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI N-METILOVANJE
N%DEMETILOVANJE JE OPTA (UOBI4AJENA) METABOLI4KA REAKCIJA U JETRI POLARNI AMINI % KAO N%METILOVANA JEDINJENJA (SMANJENA POLARNOST I POBOLJANA MEMBRANSKA PERMEABILNOST) PRIMER 0A N%METILOVANA JEDINJENJA NEKI 5IPNOTICI I ANTIEPILEPTICI (5EKSOBARBITON)
Me N NH

O Me

5EKSOBARBITON

PRODRUG U CILJU POBOLJ2 POBOLJ2ANJA

MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
STRATEGIJA7 TROJANSKI KONJ PRIMER7 LEVODOPA I DOPAMIN

HO

CH2 CH2

HO

CH2 C

CO2H H NH2

HO

NH2

HO

DOPAMIN

LEVODOPA

HO

COOH H

HO

<ek$r+!k&"#$ e
HO

HO

NH2

NH2

#e-!<!p$

<!p$/"*

12

PRODRUG U CILJU POBOLJ2 POBOLJ2ANJA

MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
.3/*%*. (*4-!$& 5&+#0&

H2N

COOH

H2N

COOH

L-DOPA
H2N

e* "/

K3/$*-(*4-!$! )!3#0&3! (HEB)

DOPAMIN

POBOLJ2ANJE APSORPCIJE LEKA

SITE%SPECIFIC PRODRUG DELIVER> S>STEM

OI - LOKALNA PRIMENA - TRETMAN GLAUKOMA

(C5G)GCCOO O5 (C5G)GCCOO
ADRENALIN PRODRUG

e&,er$ e N5C5G

5O O5 5O N5C5G $<re*$#"*

<"p"-$#!"#$<re*$#"*

C5G 5HCI
PILOKARPIN PRODRUG

N N

(J) e&,er$ e

C5I%O%CO(C5I)JIC5G (I) *ee* "/&k! <e$#k"#!-$*.e

13

21

CH2OH
20 18

C
17

O O
16

CH3 HO
19

CH3

CH3 F

11 9

13

H O

C CH3

O F

FLUOCINOLON
21

CH2OH
20 18

C
17

O O
16

CH3 O CH3

CH3 HO
19

CH3 F

11 9

13

KETAL
" !pr!p"#"<e*

O F

FLUOCINOLON ACETONID

PRIMER7

H 3C
HO

O O

LEK7
O N HO Morphine CH 3

PRODRUG:
O H 3C

O N O

CH3

Diacetyl-morphine (Heroin)

/!r("*

<"$'e,"#/!r("* Ker!"*

14

PRODRUG ZA POVE POVEANJE HEMIJSKE

STABILNOSTI
Ph O
Ph O

Ampicillin
HN N CH3 O OH S N CH3 CH3
O O N OH O H2N HN S CH3 CH3

$k#.u)$*' H3C $ !,

Hetacillin

H3C

CH3

PRIMER7 5ETACILIN % AMPICILIN

PRODRUG ZA POVE POVEANJE HEMIJSKE STABILNOSTI

BITORTER BITORTEROL

HOH

+ 2

k!#,er!#

15

PRODRUG ZA POVE POVEANJE HEMIJSKE

STABILNOSTI
PRODRUG MO1E ZA2TITITI LEK OD EFEKTA PRVOG PROLAZA

=#ukur!*"<$'".$

PROPRANOLOL

PROPRANOLOL O-GLUKURONID

PROPRANOLOL HEMISUKCINAT

PRODRUG ZA POVE POVEANJE HEMIJSKE

STABILNOSTI

NALTREKSON

PRODRUG

16

PRODRUG ZA PRODU1ENO
DELOVANJE LEKA
&p!r$ Ke/".&k$ k!*-er ".$ u $k,"-*" #ek 2 pr!#!*="r$*.e <e.&,-$ #ek$
O2N N

N CH3 N N

SH

N H

N H

$ $,"!pr"*

L%/erk$p,!pur"*

k!r"Me*.e =#"'"*$ k$! *!&$$ k!< ,!#/e,"*%N$ ($*,""*(#$/$,!r*" #ek)

pr!<ru= %*+(&%#$-6+#7#$ pr!<ue*! !&#!+$A$*.e #ek$ $ #ee*.e "#" pre-e*'".u r$ *"K +!#e&," (p&"K! $, /$#$r".e666) &p!r! !&#!+$A$*.e % <ep! prep$r$," ("6/6 "*.ek'".e)

PRODRUG ZA PRODU1 PRODU1ENO DELOVANJE LEKA

M! .#3!$0& 8*+!3$#9 63:8! S/$*."-$*.e &,epe*$ ek&kre'".e
PRIMER7 A0ATIOPRIN I L%MERKAPTOPURIN
O2N

SH N
S N N Me N

N H

N
N H N

;-MERK MERKAPTOPURIN

AZATIOPRIN
&p!r$ ,r$*&(!r/$'".$ u L%/erk$p,!pur"* <uN" p!#uN"-!,

$ &upre&".u "/u*!= !<=!-!r$ kr$,$k p!#uN"-!, pre+r $ e#"/"*$'".$

17

PRODRUG ZA PRODU1 PRODU1ENO DELOVANJE LEKA

PRIMER7 VALIJUM % NORDA0EPAM

Me O N

H O N

Cl

N-Demethylation Cl N--&(&%#+*/!$0&

VALIJUM

NORDAZEPAM

PRODRUG ZA PRODU1 PRODU1ENO DELOVANJE LEKA

PRIMER7 CIKLOGVANIL PAMOAT (ANTIMALARIK)

CO2 Cl NH3 N N Me OH H3N N Me CO2 CH2 OH

7#.+*6/!$#+

8!(*!% LIPOFILAN LIPOFILAN

18

PRODRUG ZA SPORO I PRODU1 PRODU1ENO

OSLOBA<ANJE I DELOVANJE LEKA
fatty ester
N N O (CH2)8CH3 O H N

UVO<ENJE HIDROFOBNIH GRUPA

CF3

FLUFENAZIN DEKANOAT
K"<r!(!+*" e&,$r (#u(e*$ "*$ ($*,"p&"K!,"k)

FLUFENAZIN ENANTAT

HALOPERIDOL DEKANOAT

ESTRI ESTRADIOLA
ESTRADIOL%G%BEN0OAT ESTRADIOL%G,JO%DIPROPIONAT ESTRADIOL%JO%CIKLOPENTILPROPIONAT ( JO%CIPIONAT)
O

PRODRUG

CH3

C 1

CH2 2

CH2 3

HO

E&,r$<"!# ESTRADIOL% JO%CIPIONAT

STABILNOST DEPO DEJSTVO

19

PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSI TOKSINOSTI I

NE1 NE1ELJENIH DEJSTAVA LEKA
PRIMER7 ASPIRIN % SALICILNA KISELINA

OH CO2H
H 3C

O CO2H

SALICILNA KISELINA

ASPIRIN

$*$#=e,"k u r!k )"r$ *$ Ne#u'u +!= &#!+!<*e (e*!#*e =rupe

(e*!# /$&k"r$* u e&,$r

h"<r!#" u.e p!/!@u e&,er$ $ u kr-!,!ku

PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSINOSTI I

NE1ELJENIH DEJSTAVA LEKA

Pr!<ru= % k$<$ .e p!,re+*! &p!r! !&#!+$A$*.e #ek$ 3,!k&")$* u -e@"/ k!*'e*,r$'".$/$) pr!p"!#$#<eK"< % ,er$p".$ !<-"k$-$*.$ !< $#k!K!#$ ("r",$*,) pr!<ru= p$r="#e* % u .e,r", p!< <e.&,-!/ e* "/$, k!*-er ".$ u pr!p"!#$#<eK"<

CH3 CH2-N CH2 - C

O C CH
H C

CH

p$r="#e*

pr!p"!#$#<eK"<

$*,"-"ru&*" #ek!-" (*pr6 $'"k#!-"r) % *e,!k&")*" pr!<ru=, &e#ek,"-*$ ,!k&")*!&, pre/$ @e#".$/$ "*("'"r$*"/ -"ru&"/$, ,r$*&(!r/"Mu &e u ,!k&")*e ,r"(!&($,e p!< <e.&,-!/ -"ru&*"K e* "/$ pr"&u,*"K u "*("'"r$*"/ @e#".$/$

20

PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSI TOKSINOSTI I

NE1 NE1ELJENIH DEJSTAVA LEKA
PRIMER7 CIKLOFOSFAMID % FOSFORAMID MUSTARD (ANTIKANCER AGENS)

NH P O

Cl

Phosphoramidase (liver) (!&(!$/"<$ e

u .e,r"

H2N P HO

Cl

Cyclophosphoramide
CIKLOFOSFAMID

Cl

Cl Phosphoramide FOSFORAMIDmustard MUSTARD

ALKILUJU?I AGENS

PRODRUG ZA SMANJENJE
RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI
#ek!-" -e!/$ *epr".$,*!= uku&$ &/$*.e*.e r$&,-!r#."-!&," u -!<", k$k! &e *e +" r$&,-$r$#" *$ .e "ku =!r$k uku& $*,"+"!,"k$ K#!r$/(e*"k!#$ % k!r"M@e*.e p$#/",$,*!= e&,r$, +r ! K"<r!#" u.e *$k!* =u,$*.$ #ek$
OR
5 5 N

C# C# O5
5

p!-e$*.e/ #"p!("#*!&," % *$,*! &e u/$*.u.e r$&,-!r#."-!&, $*,"+"!,"k$, u/$*.u.e &e "#" " !&,$.e *epr".$,*" uku& (*pr6 =!r"*$) *$<r$"-$*.e/ &e* ","-*"K *er-*"K $-rMe,$k$

OIN

k!rek'".$ *epr".$,*!= uku&$ .e p!&e+*! -$*$ u pe<".$,r".&k!. pr$k&"

SMANJENJE RASTVORLJIVOSTI
p!-e$*.e r$&,-!r#."-!&,"

RP 5 K#!r$/(e*"k!# R P CO(C5I)JQC5G K#!r$/(e*"k!# p$#/",$, R P CO(C5I)ICOO5 K#!r$/(e*"k!# &uk'"*$,

21

PRODRUG ZA SMANJENJE RASTVORLJIVOSTI

LEKA U VODI
PRIMER" PALMITATNI ESTAR HLORAMFENIKOLA (ANTIBIOTIK)

PALMITATNI ESTAR

OH H H N

Cl Cl

H H N O OH H

Cl Cl
ESTERA0E

O OH H O2N

O2N

HLORAMFENIKOL

ID%pr!p$*!$,

H 3C CH 3 O O H3 C HO HO H 3C CH3 O O O O

NH(CH 3)2+-SO4 CH 3
<!<e'"#%&u#($, Erthromycin estolate Ilosone - Eli Lilly caps,tabs, suspension

HO

CH 3 OMe O H 3C CH3 OH

O CH 3

CH3

Antibiotic used to treat upper and lower respiratory ERITROMICIN ESTOLAT infections (URI or LRI), Legionnaire's disease, skin infections

22

PRODRUG ZA POBOLJ2ANJE
RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI
ZA I.V. PRIMENU LEKOVA U VISOKIM KONCENTRACIJAMA I MALIM ZAPREMINAMA
5LORAMFENIKOL SUKCINAT 2 e&,$r K#!r$/(e*"k!# " @"#"+$r*$ k"&e#"*$

PRODRUG DI0AJNIRAN DA POVE?AVA RASTVORLJIVOST LEKA U VODI % 0A SMANJENJE BOLA OD APLIKACIJE INJEKCIJE, U0ROKOVANOG SLABOM RASTVORLJIVO?U LEKA NA MESTU PRIMENE
INJEKCIJE ANTIBAKTERIJSKOG AGENSA KLINDAMICINA SU BOLNE, KADA SE KORISTI PRODRUG U OBLIKU FOSFATNOG ESTRA RASTVORLJIVOST JE POVE?ANA, A BOL NA MESTU APLIKACIJE SMANJEN

HIDROFILNI REAGENSI ZA ESTERIFIKACIJU"

VIEBA0NE KISELINE % FOSFORNA, ?ILIBARNA, FTALNA KISELINA ILI POLI5IDROKSILNI ALKO5OLI %

PRODRUG SUPSTANCE, ESTARSKE SOLI ILI POLI5IDROKSILNI ESTRI SA 5IDROFILNIM OSOBINAMA, KOJI SU POGODNI 0A LOKALNU, PER OS ILI PARENTERALNU PRIMENU

PRODRUG , RASTVORLJIVI ESTRI

O -Na + O LEK O O LEK%O5 ; 5OOC%C5 I %C5 I %COO %N$ ;

O
LEK

O S LEK%O 5 O Na
+

O ; 5 O%S%O %N $ ; O

O O
LEK

O P LEK%O5 ; 5O%P%O%N$; O Na
+

OH

OH

23

PRODRUG ZA POBOLJ2 POBOLJ2ANJE RASTVORLJIVOSTI

LEKA U VODI

PRIMER7 SUKCINATNI ESTAR 5LORAMFENIKOLA (ANTIBIOTIK)

HO

O
SUKCINATNI ESTAR

OH H H N O OH H O2N

Cl Cl

H H N O OH H

Cl Cl
ESTERA0E

HLORAMFENIKOL

O2N

PRODRUG ZA POBOLJ2 POBOLJ2ANJE RASTVORLJIVOSTI

LEKA U VODI

PREDNIZOLON #+# METILPREDNIZOLON

ESTAR PREDNIZOLON #+# METILPREDNIZOLON SA ILIBARNOM KISELINOM (%0. ! N!- *+# 5#+#)!3$& .# &+#$&)

24

PRODRUG ZA POBOLJ2 POBOLJ2ANJE RASTVORLJIVOSTI

LEKA U VODI
PRIMER7 FOSFATNI ESTAR KLINDAMICINA (ANTIBAKTER6)

CH3CH2CH2

Me N

H CH3 N C H O H HO OH H H SCH3 H OPO32Cl H H C

SMANJEN INJEKCIONI BOL NA MESTU PRIMENE LEKA

PRIMER7 ESTAR LI0INA I ESTRONA

Me H H2N NH2 O H H

Me H NH2 + H2N O Lysine LIZIN OH HO Oestrone ESTRON H H

H O

PRODRUG
R H 8 +!#.$ $p&!rp'".$ u 're-"/$ !< e&,r!*$

Prodrug

25

PRODRUG KOJI SE U CILJANIM

USLOVIMA (8H) PREVODI U LEK
5EKSAMETILENTETRAMIN, UROTROPIN, METENAMIN
N

STABILNO, NEAKTIVNO JEDINJENJE PRI p5 H p5 KRVI O,Q % UROTROPIN NEPROMENJEN

N

N N

KISELA SREDINA % JEDINJENJE SE SPONTANO RA0LA9E DAJU?I FORMALDE5ID (ANTIBAKTERIJSKA SVOJSTVA)

N
ur"*, 8H = > Acidic urine pH

O 6 H H

N N N

4 NH3

PRODRUG ZA EKSTERNU AKTIVACIJU TIVACIJU - SLEEPING AGENTS

PRIMER7 FOTODINAMI4KA TERAPIJA
HO

OH NH N

HO

H H H H

HN

Te/!p!r("* (INN)S FOSCANT

LHI */

OH

26

SITE SPECIFIC CHEMICAL DELIVER? S?STEM

H COX-R N CH3

H COX-R N CH3
e* "/&k$ !k&"<$'".$

COX-R N+ CH3
!&#!+$<.$*.e #ek$

COOH N+ CH3
NOSA *!&$'

5U%R LEK

#ek%<"K"<r!p"r"<"*&k" *!&$

5EB

SITE SPECIFIC CHEMICAL DELIVER? S?STEM

(!&($,$ e

DIETILSTILBESTROL DIFOSFAT

DES

27

OMEPRAZOL
% *!-"." $*,"u#ku&*" #ek % $k,"-$'".$ *$ /e&,u <e#!-$*.$

A0O PRODRUGS
B$k,er".&ke re<uk,$ e <eM$-$ &e u k!#!*u re<uk,"-*! 'ep$*.e <e&,"/u#"Me &"&,e/&ku $p&!rp'".u " ,$*k!= 're-$ !&#!+$A$ I $/"*! .e<"*.e*.$ k!*'e*,r"&$*.e #ek$ *$ e#.e*!/ /e&,u <e.&,-$ SULFAPIRIDIN
Sulfapyridine NHSO2 N NH2

CO2H
NHSO2 N

N N

OH

Sulfasalazine - Azulfidine - Pharmacia & Upjohn Sulfonamide antibiotic and antiinflammatory SULFASALA0IN Used to treat Ulcerative colitis, rheumatoid arthritis H2N

+
CO2H OH

H%AMINOSALICILNA KISELINA

5-aminosalicylic acid

28

OBOSTRANI (U0AJAMNI) PRODRUG

<-$

u $.$/*! p!-e $*$ #ek$, !+")*! &"*er="&,")k!= <e#!-$*.$

H3 C
O Cl N O

OPO3 Na2

H3 C

OH phosphate ; Sodium N$%(!&($, ; COI and Carbon dioxide

HO

Cl

ESTRAMUSTIN%N$%FOSFAT Emcyt - Pharmacia & Upjohn

Estermustine Sodium Phosphate

Cl

NH

NH+ClAziridine $ "r"<"*

*!r*",r!=e*/u&,$r<

Cl Nornitrogen mustard

Cl

Actual alkylating species $#k"#u.u " $=e*&

KOD METASTATSKOG KARCINOMA PROSTATE 5IDROLI0A KARBAMATA (URETANSKE VE0E)

HARD DRUGS

JEDINJENJA KOJA SADR9E STRUKTURNE ODLIKE POTREBNE 0A AKTIVNOST ALI KOJA NISU OSETLJIVA NA METABOLI0AM 2 POVE?ANA EFIKASNOST I0BEGAVANJEM METABOLI0MA 2 NE NASTAJU TOKSI4NI METABOLITI 2 OTE9ANO ELIMINISANJE, 0BOG POMANJKANJA METABOLI0MA

SOFT DRUGS (ANTEDRUGS)

POJAM LEKA SUPROTAN OD PRODRUG%A DI0AJNIRAJU I SINTETIU SE KAO AKTIVNA JEDINJENJA KOJA LAKO PODLE9U METABOLI4KOJ INAKTIVACIJI DO NETOKSI4NI5 PROI0VODA

29

ESOFT DRUGSF
PREPARATI KOJI IMAJU PREDVIDIV I KONTROLISAN METABOLI0AM DO NETOKSI4NI5 JEDINJENJA, NAKON POSTI0ANJA TERAPEUTSKOG EFEKTA

ESMOLOL

%+#!k$,!r u#,r$kr$,k!= <e#!-$*.$

PRIMERI ZA VE1BANJE - PRODRUG

Le-!<!p$ .e VVVVVVVVVV <!p$/"*$, k!." &e k!r"&," $ ,re,/$* P$rk"*&!*!-e +!#e&,"6 Pr"k$ $," " !+.$&*"," re$k'".u k!.!/ *$&,$.e $k,"-*$ (!r/$ #ek$ " *$ "- e* "/$ k!." u)e&,-u.e u !-!. re$k'"."6

HO

COOH H

HO

HO

NH2

HO

NH2

#e-!<!p$

<!p$/"*

O+.$&*",e pr!#$ $k !-!= .e<"*.e*.$ kr! 5EB6

30

 Ur!,r!p"* .e pr!<ru= k!." &e u '"#.$*"/ u&#!-"/$ pre-!<" u #ek6 Pr"k$",e *$&,$.$*.e $k,"-*!= .e<"*.e*.$ " *$-e<",e u&#!-e p!< k!."/$ &e re$k'".$ <eM$-$6
N

N N

ur!,r!p"*

Pr"k$ $*$ .e Ke/".&k$ &,ruk,ur$ +$k$/p"'"#"*$, k!." pre<&,$-#.$

pr!<ru= $*,"+"!,"k$ $/p"'"#"*$6 Pr"k$",e (u <-$ &,up*.$) re$k'".e *$&,$.$*.$ $k,"-*!= .e<"*.e*.$ " !-!= pr!<ru=$ " *$-e<",e r$ #!=e $ pr"/e*u pr!<ru=$6
O H N H NH2 O O N H S CH3 CH3 O O CH3 O O CH3

A/p"'"#"* u &,ruk,ur" &$<r" <-e .!*" u.ue =rupe, k!.e /u &/$*.u.u +"!r$&p!#!"-!&,6
O H N H NH2 O COOH N H S CH3 CH3

$) ! *$",e " "/e*u.,e !-e (u*k'"!*$#*e =rupe u &,ruk,ur" $/p"'"#"*$ +) k$k! &e, *$ pr"/eru $/p"'"#"*$, +"!r$&p!#!"-!&, /!e p!-e$," M!r("* .e $k,"-*! .e<"*.e*.e
N CH3 H

HO

H OH

$) pr"k$",e &,ruk,uru Ker!"*$ (<"$'e,"#/!r("*) +) *$-e<",e pre<*!&," Ker!"*$ k$! pr!<ru=%$ /!r("*$ VVVVVVVVVVVVV

31

H#!r$/(e*"k!# je $k,"-*! .e<"*.e*.e, a K#!r$/(e*"k!# p$#/",$, je *.e=!- VVVVVVVVVVVVVVV k!."/ &e p!&,"e VVVVVVVVVVVVVVVVVVV, H#!r$/(e*"k!#&uk'"*$, je VVVVVVVVVVVV k!."/ &e p!&,"eVVVVVVVVVVV Pr"k$N",e *."K!-e &,ruk,ur*e (!r/u#e6
OR
H H N Cl O OH Cl

H O2N

RP 5 K#!r$/(e*"k!# R P CO(C5I)JQC5G K#!r$/(e*"k!# p$#/",$, R P CO(C5I)ICOO5 K#!r$/(e*"k!# &uk'"*$,

Pr"k$ $*$ .e pr! <ru= &up&,$*'$, &"*,e,"&$*$ u '"#.u $M,",e VVVVVVVVVVVVVVVVV =rupe6 U !r=$*" /u <e.&,-!/ e* "/$ VVVVVVVVVVVVVV !&#!+$A$ &e $k,"-*$ (!r/$ #ek$6 N$p"&$," &,ruk,ur*u (!r/u#u $k,"-*e (!r/e #ek$6
O H 3C C O OH N HC(CH 3) 3

O H 3C C O Bitorterol

Pr"k$ $*$ .e &,ruk,ur$ pr!<ru= &up&,$*'e, k!.!/ &e p!&,"e p!-e$*.e VVVVVVVVVVVVVVVV " VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV <u"*e <e.&,-$ #ek$6 N$p"M",e re$k'".u *$&,$.$*.$ $k,"-*e (!r/e #ek$, u "* -"-! u&#!-"/$, <e.&,-!/ e* "/$ VVVVVVVVV6
O

CH3

C
1

CH2 CH2
2 3

HO

32

N$ &#"'" .e pr"k$ $*$ $k,"-*$ (!r/$ #ek$6

$) Pr"k$",e &,ruk,ur*u (!r/u#u e&,r$ k!." *$&,$.e re$k'".!/ VVV $#k!K!#*e =rupe &$ .e<*"/ /!#!/ pr!p$*&ke k"&e#"*e6 +) Pr"k$",e &,ruk,ur*u (!r/u#u VVVVe&,r$ k!." *$&,$.e re$k'".!/ VVVVVVVVVV " VVVVVVVVVVVVVV =rupe &$ <-$ /!#$ pr!p$*&ke k"&e#"*e6 L"p!("#*!&, .e<"*.e*.$ .e VVVVVVVVVVVVVVVVVV, "/e &e p!&,"e VVVVVVVVV e(ek$, !-!= #ek$6 ') Pr"k$",e &,ruk,ur*u (!r/u#u e&,r$ k!." *$&,$.e re$k'".!/ VVVVVVVVVVV =rupe *$ p!#!$.u G &$ +e* !.e-!/ k"&e#"*!/6 <) Pr"k$",e &,ruk,ur*u (!r/u#u e&,r$ k!." *$&,$.e re$k'".!/ VVVVVVVVVV =rupe *$ p!#!$.u JO &$ '"k#!pe*,"#pr!p$*&k!/ k"&e#"*!/6
18

OH
17

12 11
1 2 3 10 9

CH3 H
16

13 14

15

A
5

8 7

HO

KORI KORI?ENA LITERATURA

W Gr$K$/ L6 P$,r"'k A* I*,r!<u',"!* ,! Me<"'"*$# CKe/"&,rX O8(!r< U*"-er&",X Pre&&, (!ur,K e<","!*, IYYZ6

W ["#&!* $*< G"&-!#<\& Te8,+!!k !( Or=$*"' Me<"'"*$# $*< PK$r/$'eu,"'$# CKe/"&,rX, twelfth e<","!*, L"pp"*'!,, ["##"$/&]["#k"*&, IYJJ6 W ["##"$/& DA, Le/ke TL, F!XeD& Pr"*'"p#e& !( Me<"'"*$# CKe/"&,rX, &"8,K e<","!*, L"pp"*'!,, ["##"$/&]["#k"*&, IYY^6 W G$re,K TK!/$&, Me<"'"*$# CKe/"&,rX A* I*,r!<u',"!*, J!K* ["#eX ] S!*&, L,<, IYYI6 W R$!& N, R$"@%M$#"@ S, M"*,$& M, LIJEKOVI U PROSTORU, FARMAKOFORI I RECEPTORI, k!#&k$ k*."=$, 0$=re+, IYYH6 W Pr!(6 <r D6 R$<u#!-"@, Pr!(6 <r S6 V#$<"/"r!-, F$r/$'eu,&k$ Ke/".$ I <e!, F$r/$'eu,&k" ($ku#,e,, Be!=r$<, IYYH6 W Pr!(6 <r S6 V#$<"/"r!-, Pr!(6 <r D6 9"-$*!-%S,$k"@, F$r/$'eu,&k$ Ke/".$ II <e!, F$r/$'eu,&k" ($ku#,e,, Be!=r$<, IYYL6

33