Sunteți pe pagina 1din 101

7.

Formele medicamentoase lichide

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

7.1. CLASIFICARE, NOIUNI GENERALE Formele medicamentoase lichide sunt formate dintr-un mediu de dispersie (vehicul lichid), n care se gsesc dispersate substanele medicamentoase. Substanele care se disperseaz n vehiculul lichid formeaz faza dispersat (solvatul, solvitul), iar lichidul n care se produce dispersarea se numete faza dispersant (solventul). Faza dispersat poate fi reprezentat de substane: gazoase, lichide sau solide. Dup modul de preparare, soluiile se obin prin: preparare: dizolvare (la rece, la cald sau prin intermediu) sau solubilizare (la rece, la cald sau prin intermediu); extracie: infuzare, decocie, percolare, extragere. Medicamentele lichide ocup un loc nsemnat n practica medical veterinar, considerndu-se c 30-35% din ntreaga receptur este reprezentat de formele lichide. Soluiile se pot clasifica n funcie de mrimea particulelor fazei dispersate n: dispersii moleculare (soluii moleculare, soluii adevrate), n care particulele fazei dispersate au dimensiuni cuprinse ntre 0,001-0,0001mm. Acestea sunt particule moleculare disociate sau nu n ioni. Rspndirea lor ntre moleculele solventului este uniform, formnd un sistem omogen, care nu poate fi separat prin filtrare sau centrifugare. Prin evaporare se obin cristale sau pulberi amorfe. dispersii coloidale (soluii micelare; pseudosoluii) unde faza dispersat este format din molecule cu greutate mare sau micelii (conglomerate de molecule). Particulele fazei sunt peste 0,001 mm. Spre deosebire de soluiile moleculare, aici pot interveni fenomene fizice i chimice care produc coagularea sau precipitarea fazei dispersate. Prin evaporarea solventului, se formeaz geluri. dispersii mecanice (soluii macromoleculare), la care faza dispersat are n componen particule mari (peste 100 m), care sunt reinute de filtrele obinuite. Ele sunt sisteme monofazice, stabile din punct de vedere termodinamic. n funcie de felul fazei dispersate care intr n amestec, soluiile se clasific n: emulsii - dispersii lichid/lichid, cu particule peste 100m; suspensii - dispersii solid/lichid, cu particule peste 100m; mixturi - forme medicamentoase lichide cu compoziie complex de tip suspensoid sau coloidal (cu administrare pe cale oral). Din punct de vedere al compoziiei solventului, formele medicamentoase lichide se clasific n: soluii apoase (ape medicamentoase, ape aromatice, limonade, siropuri, mixturi, licori); soluii alcoolice; soluii hidroalcoolice; soluii uleioase; soluii glicerinate; soluii hidro-alcoolice-glicerinate; soluii eterice sau etero-alcoolice; soluii cu solveni organici apoi (ex. propilenglicoli; polietilenglicoli). Dup calea de administrare a soluiilor medicamentoase, acestea se mpart n: de uz intern, de uz extern. Dup organul sau sistemul asupra cruia acioneaz, soluiile medicamentoase pot fi clasificate n: soluii oftalmice (gr. ophtalmos= ochi) erine (gr. en =n; rhinos =nas); gargarisme (gr. gargarisein = a clti gura prin evacuarea aerului); colutorii (lat. colluere = a spla) (fig.7.1.);
196

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Fig. 7.1. Colutoriu Cleaning (Heiland).


Este utilizat n igiena dinilor i gingiilor la carnivore.

badijonri (lat. badijein = a tampona) (fig. 7.2.);

Fig. 7.2. Vetisept (Albrecht).


Conine: complex iodat. Este utilizat n badijonri la animale.

cataplasme (gr. kataplasma = aplicaie); aspersiuni (lat. aspersio = a picura sub presiune) (fig. 7.3.);

Fig. 7.3. Leoreilles (Leo). Soluie pentru aspersiuni auriculare la cine.


Conine: acid boric 2,35g, mentol 0,9g, clorotimol 0,1g, borat de sodiu 0,4g, benzil sulfat de sodiu 0,08 i excipient pn la 100ml. Este utilizat periodic i aspersiuni auriculare pentru meninerea igienei.

licori (lat. liquor = lichid limpede); fricii (lat. frictio = a freca)(fig. 7.4.);

Fig. 7.4. Soluie Algyval (Sepval-Sogeval) frecie antalgic.


Conine: extract de Arachis hypogea, excipient la 100ml. Este utilizat ca frecie antalgic la cini, pisici i cabaline n procesele inflamatorii dureroase, n contuzii dureroase.

197

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

limonade (ar. leimonu = lmie); clisme (gr. kluzein = a spla); poiuni (lat. potio =butur)(fig. 7.5.)

Fig. 7.5. Poiune de igien oral Antirobe (Pharmacia-Upjohn).


Conine: clindamicin 25ml i excipient. Este utilizat n tratamentul plgilor, supuraiilor i abceselor dentare, stomatite, gingivite, pioree, asociat cu detartraj.

loiuni (lat. lotio = a spla) (fig. 7.6.);

Fig. 7.6. Loiune tanant Solipat (TVM).


Conine: acid tricloracetic 3%, acid tricloracetic 2 ml, formaldeid 3ml, extract fluid de Cewntella asiatica 3ml i Aloe vera 0,1ml, excipient la 100ml. Este utilizat n protecia cuzineilor plantari i ameliorarea rezistenei la uzur a acestora.

mixturi (lat. mixtura = amestec)(fig. 7.7.);

Fig. 7.7. Mixtur de uz extern Fucidine C (Leo) mixtur uleioas.


Conine: sulfat de franicetin 500mg, fusidat de dietanolamin 500mg, nistatin 10 milioane U.I., prednisolon 250mg, ulei de susan 100g. este utilizat n otite i dermatoze.

198

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

splturi i bi medicamentoase (lat. balneus = baie) (fig. 7.8.).

Fig. 7.8. Soluie pentru bi locale (Pour on) Ivomec (Merck).


Conine: ivermectin 0,5g, excipient la 100ml cu efect antiparazitar intern i extern.

Criteriul esenial de clasificare rmne gradul de dispersie care ine cont i de celelalte criterii de clasificare (operaii de preparare, proprieti fizico-chimice i terapeutice ale substanelor active, ajuttoare i cele ale solvenilor). Condiia pe care trebuie s o ndeplineasc orice medicament lichid este omogenitatea (n idea unei repartiii uniforme a substanei active n toat masa soluiei medicamentoase (pot asigura dozri corecte). Spre deosebire de alte amestecuri, soluiile se caracterizeaz, n primul rnd, prin ntreptrunderea reciproc activ a componentelor, n urma creia ntre componente nu exist suprafee de separare astfel c (spre deosebire de restul sistemelor disperse) vor lipsi fenomenele de suprafa. ntr-o soluie, ntre molecule pot avea loc interreacii care au caracterul unor legturi secundare (de tip Van der Waals, legturi de hidrogen sau a energiilor dipol - dipol; ion -dipol). Fiecare soluie, n funcie de structura sa molecular are o anumit constituie spaial, att a elementelor constitutive, ct i a legturilor lor secundare, aceast constituie permind deplasri n cadrul sistemului. Energia medie a legturilor secundare dintre molecule va condiiona fenomenele de: tensiune superficial, densitate, tensiune de vapori etc. Relaiile mai puternice ntre componentele unor soluii duc la asocieri cu grade diferite de putere ntre moleculele solventului i solvitului. Formarea acestor asociate poart numele de solvatare (n cazul apei: hidratare), iar ptura moleculelor de solvent care nconjoar particula dizolvat se numete nveli de solvatare (de hidratare, n cazul apei). Concentraia Cantitatea de substan dizolvat coninut ntr-o anumit cantitate de solvent sau soluie poart denumirea de concentraie. O soluie este saturat cnd conine cantitatea maxim de solvit pe care solventul are capacitatea s o dilueze1.Concentraia soluiilor se exprim n concentraii raportate la uniti de mas sau de volum2. Dup Farmacopeea Romn concentraiile se exprim n: "% g/g", cantitatea n grame de substan coninut n 100g produs final.
ntre substana dizolvat i cea nedizolvat se formeaz un echilibru care este dependent de temperatur, variind n funcie de ea soluiile care nu au atins aceast stare de echilibru vor fi nesaturate. 2 Concentraia % raportat la uniti de mas se exprim prin: cantitatea de substan n grame dizolvat n 100ml soluie ex. o soluie apoas de NaCl 10g/100g conine 10g NaCl + 90g H2O = 100g soluie. Concentraia % raportat la volum se exprim prin: ci mililitri de substan lichid sunt dizolvai n 100 ml soluie. Aa se exprima de obicei concentraia amestecurilor lichide (ex. 50ml etanol cu 50ml ap)
1

199

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Formele farmaceutice lichide, indiferent de solvent, se prepar la greutate (g/g). Soluiile injectabile i reactivii se prepar la volum, concentraia exprimndu-se prin: "% v/v", volumul n ml coninut n 100 ml produs final "% g/v", volumul n grame coninut n 100ml produs final. Se mai cunosc exprimrile: % v/g, care este volumul n ml coninut n 100g produs final, solubilitatea maxim este numrul de pri de lichid exprimat n volume necesare pentru dizolvarea unei pri exprimate n grame. Ex. 0,9 NaCl n 100ml ap distilat (ser fiziologic). 7.2. AVANTAJE I DEZAVANTAJE 7.2.1. Avantaje Avantajele soluiilor medicamentoase sunt: distribuia medicamentelor este perfect omogen, cele mai adecvate pentru absorbia n organism, permit o dozare exact a substanelor active, prin prepararea unor diluii diferite se poate asigura adaptarea posologiei n funcie de specia animalului, evit aciunea potenial iritant a unor forme medicamentoase solide (pilule, boluri etc.) care pot provoca iritaii ale tractului digestiv, aciunea iritant a unor substane medicamentoase se pot atenua prin folosirea soluiilor diluate, asigur biodisponibilitate3 maxim, la soluiile de uz intern n general nu se cunosc procese care limiteaz absorbia, dac substana se menine n soluie dup ce soluia a fost ingerat, soluiile de uz intern acioneaz mai rapid ca alte forme administrate pe aceast cale, soluiile de uz extern permit aplicarea uniform a substanei medicamentoase, este forma cea mai adecvat pentru substanele eutectice i higroscopice, care nu pot fi meninute uor sub form solid), pot fi uor colorate, ndulcite sau aromatizate. 7.2.2. Dezavantaje Dezavantajele, cele mai importante sunt: stabilitate redus, datorit solventului (n majoritatea cazurilor, apa, a crei prezen favorizeaz degradrile). ntre componentele soluiilor pot avea loc, cu uurin, numeroase reacii, incompatibilitile fiind mult mai des ntlnite dect la alte forme medicamentoase. volumul mare, datorit cantitilor mari de vehicul, ceea ce reclam ambalaj, spaii de depozitare i transport relativ dificil. 7.3. COMPONENA SOLUIILOR Materiile prime principale ntrebuinate la prepararea soluiilor medicamentoase sunt substanele medicamentoase active i vehiculele, la care se mai pot aduga i stabilizani, corectori etc. 7.3.1. Substanele active Substanele active reprezint, de obicei, faza dispersat a soluiilor i sunt n marea lor majoritate solide. Substanele active solide trebuie s sufere procese de solubilizare n principalii solveni.
3

Eficacitatea preparatului depinde, n primul rnd, de caracterul ionic al substanei active, de meninerea solubilitii n fluidele i esuturile corpului, astfel nct absorbia s fie rapid i total (deoarece medicamentele ajung la receptori pe calea lichidelor de distribuie ale organismului).

200

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Solubilitatea depinde de constituiile chimice ale substanei dizolvate i ale solventului: substanele hidrofile se dizolv n solveni polari, iar cele hidrofobe, n solveni apolari. Solubilitatea se poate exprima: cantitativ i se refer la vehiculul n care se dizolv o parte (1g) de substan activ pentru a se obine o soluie saturat la temperatur normal (ex. 1 parte acid acetilsalicilic se poate dizolva n: 300 p ap, 20 p de eter, 17 p de cloroform sau 5 p alcool). prin utilizarea unor termeni sau expresii (tab.7.1)
Termeni de exprimare a solubilitii (F.R. X. )
Expresia folosit Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil Pri de dizolvant necesare Cel mult 1 p De la 1-10 p De la 30-100 p De la 100-1000 p De la 1000-10.000 p Peste 10.000 p
4

Tabelul. 7.1.

Constituia chimic a substanelor poate da indicaii asupra solubilitii: srurile minerale i organice sunt n majoritatea lor solubile n ap i insolubile n hidrocarburi, uleiuri, cloroform, eter; derivaii aromatici, fenolii, hidrocarburile, uleiurile volatile, acizii organici sunt solubile n cloroform i eter, dar sunt insolubili n ap. 7.3.2. Solvenii Constituie faza dispersant, dizolvantul sau vehiculul care va face ca o substan solid, lichid sau gazoas s fie trecut n soluie printr-o operaie de dizolvare. Aciunea de dizolvare a unui solvent se explic prin constituia sa. Din acest punct de vedere, ei se clasific n: polari i nepolari. Substanele polare sunt constituite din atomi individuali sau grupe de atomi avnd diferene de potenial ntre molecule i care sunt dizolvate de solvenii polari (ex. ap, alcooli, glicerin). Substanele nepolare sunt constituite din atomi i grupe de atomi care nu posed fore de echilibru reciproce care sunt dizolvate n solveni nepolari (ex. benzen, benzin, sulfur de carbon, ulei de parafin etc.). Polaritatea solvenilor fiind mai mult sau mai puin relativ, cele dou tipuri de solveni nu se pot delimita net. Dup reacia cu acizii sau cu bazele pe care le dizolv, solvenii se clasific n: solveni indifereni (ineri, aprotici): acetia au constanta dielectric mic neavnd posibilitatea de a ceda sau de a accepta protoni (benzenul, toluenul, cloroformul, tetraclorura de carbon). n aceti solveni, acizii i bazele dizolvate nu disociaz, iar reaciile au loc ntre molecule. Sunt considerai solveni indifereni i: cetonele i nitrilii (acetona, metilceton, acetonitril, nitrobenzen). solvenii neindifereni (proteolitici sau protici) sunt constituii din molecule polare cu constant dielectric mare. Ei au o aciune ionizant asupra moleculelor dizolvate. Dup tendina lor de a ceda sau accepta protoni acest subgrup se clasific la rndul su n: - solveni protogeni (acizi) care cedeaz protoni, imprimnd substanelor dizolvate un caracter bazic (ex. acidul acetic, formic, sulfuric, anhidrida acetic etc.); - solveni protofili (bazici) corespund unor substane cu caracter bazic cu afinitate crescut, care accept protoni, imprimnd substanelor dizolvate caracter acid (ex. apa, hidroxidul de amoniu, etilendiamida, piridina etc.). Cea mai mare afinitate fa de protoni o au ionii NH- i OH-;
Toate datele din farmacopee sunt aproximative, avnd doar un caracter informativ. Deoarece uneori n timpul preparrii soluiilor se lucreaz la diferite temperaturi se pot consulta curbele de solubilitate ale substanelor n funcie de temperatur. Solubilitatea la solveni este dat de constituia chimic a acestora.
4

201

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

- solveni amfiprotici au proprieti amfotere comportndu-se att ca acizi (cedare de protoni) ct i ca baze (acceptare de protoni) (ex. apa, etanolul, propilenglicolul sau 1,2propandiolul etc.). Manifestarea caracterului acid sau bazic al substanelor nu se poate face dect n prezena altor substane susceptibile de a ceda sau accepta protoni (adic n prezena altor baze sau acizi). Exact acest rol l au solvenii. Solvenii trebuie s: aib aciune dizolvant sau extractiv bun; aciunea lor de dizolvare s fie ct mai selectiv; fie incolori; dac e cazul s fie neutri i anhidri; fie stabili i s nu reacioneze cu substanele dizolvate sau pe care le extrag sau cu materialul recipientelor n care se lucreaz; nu fie toxici sau inflamabili; se conserve bine i s fie ieftini; poat fi uor recuperai (mai ales cnd au servit la prepararea unor soluii extractive); asigure o bun conservare a substanelor active. Lloyd mparte solvenii farmaceutici n trei clase: Clasa I: ap, glicerin, alcool etilic, alcool metilic; Clasa a II-a: aceton, cloroform, alcool amilic, acid acetic, eter acetic, eter; Clasa a III-a: benzen, sulfur de carbon, benzin, ulei de terebentin, parafin lichid Cei mai importani solveni folosii: Apa Apa este bine tolerat de ctre esuturi. Molecula de ap este un dipol, avnd doi centri electrici plasai la o anumit distan unul de cellalt ceea ce i asigur un moment electric permanent. Datorit constantei proprii dielectrice, apa este un excelent solvent pentru electrolii (acetia disociind n ionii). Este cel mai uzual dizolvant din farmacie avnd bune caliti de solvent pentru: acizi, baze, sruri, zaharuri, fenoli, aldehide, cetone, alcooli, aminoacizi, glicozide, gume, taninuri, enzime. Apa nu dizolv: rezine, alcaloizi, uleiuri, grsimi, hidrocarburi. Apa dizolv substane cu grupri polare, soluiile respective avnd la rndul lor capacitate de dizolvare mai mare dect a apei pure (ex. acizi, zaharuri, sruri minerale). De aceea adesea pentru o bun dizolvare i se adaug apei acizi sau baze (ex. soluia apoas de acid clorhidric 5% dizolv un numr apreciabil de compui anorganici i organici5. Datorit puterii sale mrite de disociere, apa este socotit drept solventul cel mai potrivit pentru reacii ionice. Calitatea apei distilate depinde de mai muli factori: calitatea apei potabile; modul de preparare; modul de colectare al apei distilate6; modul de conservare. Purificarea apei se face prin procedeul de distilare a apei potabile care const n transformarea unui lichid n vapori i condensarea lor ulterioar.
Apa distilat este un lichid limpede, fr gust, fr miros (de H2S), trebuie s fie complet lipsit de impuriti, apirogen, sruri, microorganisme (alge, protozoare) i de asemenea s nu fie bogat n gaze (desigur c o ap distilat complet lipsit de CO2 i O2 este foarte greu de obinut, ns ea trebuie s fie complet lipsit de alte gaze (ex. amoniac, HCl). Apa are calitatea de a forma legturi de hidrogen (deoarece fiecare molecul are doi atomi de hidrogen i dou perechi de electroni neparticipani) i astfel poate forma patru legturi de hidrogen. Datorit repartizrii sarcinilor pozitive ale hidrogenilor i negative ale oxigenilor molecula apei apare asimetric, reprezentnd un dipol permanent (asemntor cu un magnet mic). 6 Teoriile care explic comportarea apei ca solvent pornesc de la structura geometric tridimensional a moleculelor. Ex. la 20C moleculele apei ce au 4 legturi de H este 23%; cu 3 legturi - 20%; cu 2 legturi - 40%, moleculele nelegate reprezentnd 30%. Aceste proporii se modific dependent de temperatur, de prezena ionilor, a macromoleculelor, a agenilor tensioactivi etc. Odat cu creterea temperaturii moleculele prezentnd legturi de H se mpuineaz. De asemenea, datorit puterii sale de disociere, apa distilat este considerat solventul cel mai potrivit pentru reacii ionice.
5

202

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Procesul de distilare se aplic n variante i aparatur diferite, dup scopul urmrit: purificri, distilare n vid, autoclavare cu vapori de ap etc. (vezi cap. 3.6. i 3.7.). Apa nu sufer modificri structurale prin aciunea cldurii, ceea ce este un avantaj pentru preparrile de soluii i sterilizrile prin cldur. n afar de utilizarea apei distilate la prepararea medicamentelor lichide se poate folosi i apa demineralizat (mai puin pentru soluiile oftalmice i cele injectabile). Apa demineralizat se obine din purificare cu schimbtori de ioni sau celule electroosmotice. Metoda de obinere a apei demineralizate se bazeaz pe schimbul de cationi i anioni care pot fi absorbii de ctre unele rini. Apa potabil nu se poate folosi la prepararea de soluii avnd n vedere coninutul mare de sruri, impuriti insolubile i microorganisme. Apele aromatice sunt de obicei vehicule n compoziia unor medicamente de uz intern. Ele se prepar prin distilare cu vapori de ap a produselor vegetale cu coninut n uleiuri volatile sau prin dizolvarea n ap a acestor uleiuri. Conservarea apei distilate Condiiile de puritate prevzute de F.R. sunt valabile doar pentru apa proaspt distilat (sau dac apa distilat a fost sterilizat imediat dup preparare i pstrat bine nchis). n condiii normale, apa distilat nu se obine steril, ea putnd fi invadat de microorganisme (care chiar dac ar fi distruse ulterior prin sterilizare impurific apa prin produse de metabolism denumite: substane pirogene, care pot provoca accidente grave introduse n organism (n cadrul soluiilor injectabile)7. Alcoolul etilic (Etanolul: C2H5OH) Este unul din cele mai utilizate vehicule (fie 95c (v/v) sau 94,9c (g/g) = alcoolul oficinal, fie 70c (v/v) sau 62,4 (g/g) = alcoolul diluat). Alcoolul este miscibil n orice proporie cu apa, acetona cloroformul, glicerina, la amestecarea cu apa avnd loc o concentraie de volum (de aceea pentru obinerea de soluii diferite nu se vor aplica calculele de diluie, ci se vor folosi tabelele din farmacopee) (tab. 7.2).
Tabelul 7.2. Diluarea alcoolului de concentraii diferite prin amestec cu ap la 20C (F.R. X)
Concentraia alcoolului care se dilueaz 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 35 167 335 505 674 845 1017 1189 1360 1535 1709 1884 2061 2239 40 144 290 436 583 730 878 1027 1177 1327 1478 1630 1785 45 50 55 Concentraii de alcool 60 65 70 75 80 85 90 95

127 255 389 514 644 774 906 1039 1172 1306 1443

114 229 344 460 577 694 812 932 1052 1174

103 207 311 417 523 630 738 847 957

95 190 285 382 480 578 677 779

88 175 264 353 443 535 629

81 163 246 329 414 501

76 153 231 310 391

72 144 218 295

68 138 209

65 133

46

Alcoolul are capacitate bun de dizolvare a substanelor organice i minerale, dizolvnd, ntr-o msur mai mic sau mai mare: iodul, camforul, acidul salicilic, uleiurile volatile,
n timp, n apa distilat se pot petrece modificri importante, prin dizolvarea bioxidului de carbon din aer, pH-ul poate s scad pn la 5-6 (prin fierbere parte din CO2 se va elimina modificnd i pH-ul la 6,5, iar cnd acesta este mai mare se poate bnui prezena impuritilor sau alcalinitatea sticlei. Conservarea apei prin procedeul oligodinamic (cu ioni de argint), dei mpiedic dezvoltarea unor microorganisme este fr aciunea asupra saprofiilor (i modific pH-ul spre alcalin). Apa distilat obinut n aparatur de metal conine deseori urme de metal n cantiti foarte mici care ar putea cataliza unele reacii de oxidare mai ales la repararea soluiilor injectabile (ele pot fi blocate cu cantiti minime de substane care formeaz cu metalul compleci neionizabili). De aceea apa distilat se face cel mai bine n flacoane de sticl neutre ct mai pline, acoperite i sterilizate. Acest deziderat este dificil de nfptuit, avnd n vedere consumul destul de mare de ap distilat. Recomandabil ar fi ca apa distilat s se prepare numai pe msura consumului.
7

203

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

coloranii, lecitina, uleiul de ricin, spunurile; balsamurile, rezinele; esterii acidului parahidroxibenzoic, polisorbai, polivinilpirolidina, gelatinele etc. Concentraia alcoolului joac rol important n capacitatea de dispersare (ex. rezinele, camforul sunt solubile n alcool concentrat, odat cu diluarea progresiv producndu-se precipitarea). Alcoolul este incompatibil cu: acidul azotic, gumele, permanganatul de potasiu, provoac precipitarea proteinelor, inactivarea enzimelor i descompunerea unor antibiotice (ex. penicilinele). Pentru prepararea soluiilor alcoolice extractive (din drogurile vegetale) sunt recomandate diferite concentraii, care asigur cel mai bun randament. La 42 concentraia prezint cele mai bune avantaje, deoarece la aceast concentraie prezint vscozitatea maxim. Pentru oprirea fermenilor cea mai recomandat este concentraia de 70. Alcoolul de asemenea se poate include n fazele apoase ale emulsiilor cu rol conservant n proporii de 15%. Pe baza acestui tabel se pot prepara diverse concentraii de alcool. Astfel: pentru a obine alcool de concentraia din prima coloan orizontal se vor amesteca 1.000 ml alcool de concentraia indicat n prima coloan vertical cu cantitile de ap aflate la intersecia coloanelor orizontal i vertical la temperatura de 20C. De exemplu, pentru a obine un alcool de 75 dintr-un alcool de 90 se vor amesteca 1.000 ml alcool de 90 cu 310 ml ap (sau la 100 ml alcool 90 i 31 ml ap). Alcoolul ca dizolvant pentru prepararea soluiilor extractive se folosete mai ales la prepararea soluiilor extractive care urmeaz a fi conservate perioade ndelungate. Avantaje: se evapor uor, bun antiseptic, inhib activitatea enzimelor, nu influeneaz hidroliza, precipit materiile albuminoide i poate servi la ndeprtarea lor, dizolv alcaloiziibaz i rezinele (pe care apa nu le poate dizolva). Dezavantaje: este inflamabil, are activitate farmacodinamic proprie, transmite miros soluiilor extractive, nu are aceeai putere de ptrundere prin membranele celulare, ca apa. De aceea o mai bun soluie extractiv este cea hidroalcoolic. Vinul medicinal - are proprieti dizolvante asemntoare cu apa, dar acidul tartric i alcoolul i mresc capacitatea de dizolvare. Vinul terapeutic trebuie s aib un coninut n alcool de 10-16%, procente mai mici de 9% supunndu-l fermen-taiei acetice. Oetul (CH3COOH) are caracteristici similare cu ale vinului, cu deosebirea c alcoolul a fost transformat n acid acetic. Concentraia trebuie s fie cuprins ntre 6-9. Farmacopeea Romn permite nlocuirea oetului de vin cu soluie de acid acetic (avnd aceeai concentraie). Alcoolul izopropilic (CH3CH-OHCH3). Este miscibil cu apa, eterul, cloroformul i este solvent pentru creozot. Se folosete ca dezinfectant al pielii, seringilor i acelor de sering, precum i n loiunile i linimentele pentru pr i pielea capului. Glicerina (Glycerolum;1,2,3-propantriol, C3H8O3). Este alcool trihidric care se prezint sub forma de lichid limpede, incolor, de consisten siropoas, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag. Se amestec n orice proporie cu ap i alcool i este practic insolubil n: eter, cloroform i uleiuri grase. Soluia apoas are reacie neutr. Este incompatibil cu oxidanii, acidul azotic, permanganaii, peroxizii. Nu este miscibil cu lanolina i vaselina. Soluiile cu acidul boric sunt acide (datorit acidului gliceroboric). Funcia OH alcoolic pe care o are glicerina este hidrofil i dizolv alcoolii, poliolii, zaharurile, multe sruri minerale i organice i chiar oxizii metalici. Puterea dizolvant a glicerinei crete prin nclzire. Glicerina are de asemenea proprieti antiseptice, la concentraii peste 40% microorganismele ne mai dezvoltndu-se.
204

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Pe cale extern este: un protector cutanat; antiflogistic, aplicndu-se n loiuni, unguente, paste; laxativ n form de clisme i supozitoare (n asociere cu spunul); de asemenea, n afeciuni genitale (ovule). n soluii pentru uzul extern, glicerina este vehicul pentru iod, fenol, mentol sau pentru prepararea unor soluii anhidre (cu anestezin, antipirin) pentru ureche. Glicerina are vscozitate ridicat, ceea care favorizeaz aderarea la piele i mucoase. Higroscopicitatea ei va menine starea de umiditate sub forma ei anhidr poate produce deshidratarea esuturilor. Pe cale intern: are aciune laxativ fiind iritant pentru esuturi i mucoase (administrat repetat pe cale bucal produce frecvent gastrite). Polietilenglicolii lichizi (PEG) Polyglycol:H(OCH2CH2)n OH) n4. Sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa. Cele mai utilizate produse sunt cele cu greutate molecular medie pn la 600 (cel mai folosit este polietilenglicolul 400). Au densitate cuprins ntre 1,11i 1,13 i sunt: - solubili n: ap, alcool, aceton i glicerin, - practic - insolubili n: eter, grsimi, uleiuri i parafin lichid. PEG au posibilitatea de a forma puni de hidrogen, putnd constitui vehicule utile n amestecul lor cu ap sau soluii anhidri (ex. PEG 400 n concentraie de 30% n ap favorizeaz dizolvarea barbituricelor, iar la 50% este utilizat ca solvent pentru etilsuccinatul de eritromicin). De asemenea pot dizolva: - cloramfenicolul, - neomicina, - tetraciclinele alte antibiotice sunt ns inactivate: - penicilinele, - bacitracinele, - acid salicilic, - camfor, - hidrocortizon, - nitrofurazon, - acid nudecilenic, - sulfamidele, - anestezina. Sunt incompatibili cu: aminofenazona, fenolii, creozotul, iodurile, srurile de argint, taninurile, tioderivaii, timolul etc.

Dizolvarea acidului boric n PEG nu va micora pH-ul (ca i n cazul glicerinei). Cel mai adesea PEG lichizi se folosesc pentru uzul extern, aeasta i datorit vscozitii ridicate. Propilenglicolul (propylenglicolum: CH3-CHOH-CH2OH). Face parte din grupa glicofil (alcooli dihidrici la care dou grupe OH sunt ataate la diferii atomi de C ntr-un lan hidrocarbonat). Propilenglicolul este cel mai utilizat dintre acetia, fiind un lichid limpede, incolor, vscos, fr miros, cu gust slab caracteristic asemntor glicerinei.
205

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Este miscibil cu apa, acetona, cloroformul, solubil 1:6 n eter, nu se amestec cu uleiurile. Soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul. Este superior glicolului n ceea ce privete dizolvarea: uleiurilor eterice, alcaloizilor, bazelor, sulfamidelor, antipirinei, anestezinei, cloramfenicolului, codeinei, ciclobarbitalului, fenobarbitalului, fedrinei, hexilrezorcinolului, mentolului, timolului, vitaminelor A, D, grupului B, steroizilor, coloranilor, iodului, iodurilor, clorurilor fosfat, bicarbonatului de sodiu etc. Este utilizat ca dizolvant pentru substane puin solubile n ap i se folosete atunci cnd apare riscul hidrolizei unor substane. Alte avantaje: - Este puin toxic i se poate utiliza i pentru uzul intern. - Vscozitatea este apropiat de cea a glicerinei. - Se poate steriliza prin cldur. - Propilenglicolul poteneaz conservant a parabenilor. - Se folosete n diferite aplicaii pe piele pentru a preveni uscarea cutisului. Aciunea de dizolvare fa de grsimile din piele este de 11 ori mai mare dect a glicerinei. Este de asemenea bine tolerat de mucoasa ocular i se folosete n soluii oftalmice, ca solvent pentru cloramfenicol. Este incompatibil cu acidul picric, hipocloriii, permanganatul de potasiu, cloratul de potasiu. Propilenglicolul are marele avantaj c poate fi presurizat sub form de spray (datorit capacitii de a stabiliza mrimea picturilor). Tot cu aceleai rezultate se mai poate utiliza i butilenglicolul. Pstrarea se face ntotdeauna n vase nchise. Acetona ((CH3)2CO). Este un lichid volatil, inflamabil, transparent, cu miros caracteristic, necesitnd atenie la manipulare. Este miscibil cu apa, eterul, alcoolul, cloroformul i unele uleiuri volatile. Se folosete ca vehicul pentru extracia oleorezinelor (n locul eterului) i ca solvent pentru: grsimi, rezine, piroxilin, derivai mercuriali. Eterul (Aether: (C3H5)2O). Este produs de sintez practic nepolar (caracterele lui de polaritate se pot mri prin amestecul cu alcoolul). Este miscibil cu apa (10%), dizolvnd apa (2%). Este inflamabil i foarte volatil (fierbe la 34-36C). Dizolv produii nepolari: grsimi, uleiuri, uleiuri volatile, unii alcaloizi (baze), unele principii active din plante (ex. filicina). Cel mai adesea se folosete la prepararea soluiei alcoolice de eter, a siropului de eter i a unor tincturi. Monoetanolamina(HOCH2CH2-NH2). Este un lichid clar, incolor, moderat vscos, sensibil la lumin. Este miscibil cu apa, alcoolul, acetona, glicerina, cloroformul. Dizolv uleiuri fixe i eseniale, grsimi. Se combin cu eterul, uleiurile fixe, hexanul. Formeaz spunurile de etanolamin utilizate ca emulgatori n emulsii, creme i loiuni. Trietanolamina (N(CH2CH2OH)3). Este un lichid de obicei slab glbui, vscos, higroscopic, cu miros uor de amoniac, d soluii de tip alcalin, sensibil la lumin. Miscibil cu apa i alcoolul. Se folosete n loiuni (ex. loiunea de benzoat de benzil). mpreun cu acizii grai d emulsii, datorit formrii spunului de trietanolamin (emulgator de tip U/A). Acetatul de etil (CH3COOC2H5). Este transparent, incolor, cu miros caracteristic. Se dizolv n ap 1:10 i este miscibil cu alcoolul, acetona, cloroformul, uleiurile fixe i volatile. Se folosete ca agent de corectare al mirosului i gustului, precum i la prepararea esenelor artificiale. Uleiurile vegetale. Intr n compoziia formelor lichide (chiar i parenterale) fiind obinute prin exprimarea la rece sau cald sau prin centrifugarea boabelor sau pericarpului unor fructe oleaginoase.

206

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Purificarea sau rafinarea permite ameliorarea calitilor, limpezirea i delimitarea aciditii. Uleiurile folosite ca solveni trebuie s fie lichide vscoase, mai mult sau mai puin inodore, insipide, incolore sau glbui. Consistena lor este de obicei asigurat de trigliceride, acizi grai, steroli, vitamine, pigmeni, substane nesaponificabile etc. Calitatea uleiurilor este controlat prin determinarea mai multor indici8 care au ca scop evitarea aciditii i instabilitii naturale. Grsimile i uleiurile sunt folosite ca i solveni pentru obinerea de soluii de alcaloizi, baze, uleiuri volatile, rezine etc. Dintre uleiuri, cele mai ntrebuinate n farmacia veterinar sunt: Uleiul de floarea soarelui (Ol. Helianthi). Acesta poate nlocui cu succes uleiul de msline sau alte uleiuri vegetale. Are n compoziie gliceride ale acidului: linolic, linoleic, oleic, palmitic, stearic, ceruri etc. Pentru medicamentele injectabile i colire se va folosi Ol. Helianthi neutralisatum, din care s-au eliminat acizii grai liberi i apoi s-a sterilizat la 180C timp de o or. Uleiul de arahide se extrage din boabele de Arachis hypogea este folosit att extern ct i intern (ex. oleum camforat = un amestec 9/1 de ulei de arahide sau msline i camfor natural sau sintetic). Uleiul de msline se extrage din pericarpul mslinelor i are excelente utilizri n soluiile injectabile (sterilizat i neutralizat) (ex. sol. injectabil de colicalciferol 1g la 100ml ulei). Uleiul de migdale amare se extrage din seminele de Amygdalus communis. Are n compoziie aproape n ntregime gliceride ale acidului oleic. Se folosete extern. Alte uleiuri care se mai pot folosi: uleiul de garoafe, din semine de in negru, dovleac, soia, germeni de porumb, ricin, semine de bumbac etc. Acestea dizolv uleiurile volatile, fenolii, terpenele, acizii aromatici, aminele, alcaloizii baz, iodul, fosforul, camforul, alcoolii i esterii aromatici. Majoritatea srurilor organice i minerale sunt puin solubile n uleiuri. De asemenea prezena apei de cristalizare n anumite produse duce la soluii uleioase tulburi. Oleatul de etil (oficinal) este ester etilic de acid oleic cu d = 0,872. Este mai fluid dect uleiurile vegetale, oxideaz uor i este foarte folosit n farmacia veterinar. Uleiurile minerale sunt constituite din amestecuri de hidrocarburi saturate extrase de obicei din petrol care au o mare stabilitate chimic. Sunt utilizate n soluii pentru uzul extern sau intramamar. Uleiul de parafin: se obine prin distilarea fracionat a petrolului; este neutru, nepolar, oleofil. Dizolv substane nepolare sau slab polare, uleiuri, grsimi etc. Cloroformul (CHCl3). Este lichid clar, uor glbui, volatil, cu miros caracteristic. Cloroformul este bun solvent pentru grsimi, uleiuri fixe, uleiuri volatile, alcaloizi baze. Este miscibil cu majoritatea solvenilor organici. Benzenul este folosit pentru prepararea soluiei adezive de colofoniu 45% (Mastisol). Eterul (etilic) este un solvent folosit pentru grsimi, ceruri, alcaloizi, fiind utilizat cel mai adesea sub forma soluiei alcoolice 25%.

Controlul aciditii se face prin stabilirea indicelui de aciditate care este corespunztor numrului de mg de potasiu necesare pentru neutralizarea acizilor grai liberi prezeni ntr-un gram de ulei. Eantionul este dizolvat ntr-un amestec alcool eter i apoi titrat cu potasiu alcoolic (I.A. < 2 pentru uleiuri foarte pure). Uleiurile destinate preparatelor uleioase injectabile sunt adesea neutralizate cu carbonat disodic. Controlul caracterului oxidant: Indicele de iod. Acesta exprim numrul de centigrame de iod susceptibile de a fi fixate de un gram de materie gras i este de fapt gradul de nesaturare al acizilor grai constitueni i aptitudinile de rncezire sau caracterul sicativ: 80-100 nesicativ uleiul de arahide; 95-110 uleiul de rapi; 103-123 uleiurile de porumb, floarea soarelui, susan; 131-185 uleiurile de ricin, nuc etc.

207

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

7.4. SOLUIILE DE PREPARARE 7.4.1. Soluii moleculare De mare importan n prepararea soluiilor este trecerea particulelor substanei active n solvent prin procese de dizolvare pentru a se obine sisteme ct mai stabile i cu eficacitate optim. Cele mai importante faze n prepararea soluiilor sunt: dizolvarea, solubilizarea i filtrarea (ultima expus n cap. 3.4.). 7.4.1.1. Procesul de dizolvare Dizolvarea este operaia prin care una sau mai multe substane solubile sunt dispersate omogen pn la dimensiuni moleculare sau ionice ntr-un dizolvant. Lichidul omogen rezultat se numete soluie. Dizolvarea unei substane solide corespunde la scar macroscopic cu dezorganizarea structurii ordonate a reelei cristaline sub aciunea solventului. Particulele vor ptrunde n solvent i dac procesul continu n timp, ele difuzeaz de la suprafaa solidului n interiorul soluiei. Dizolvarea n solvent se face n funcie de coeficientul de solubilitate (cantitatea maxim de substan dizolvat n 100ml solvent). Dizolvarea este un fenomen de suprafa. Viteza de trecere n soluie a substanelor cu particule de dimensiuni de peste 10m este direct proporional cu suprafaa particulelor (la dimensiuni mai mici poate fi mai mare). Importan mare are zona de interferen dintre particul i solvent, deoarece aici moleculele, atomii sau ionii fazei solide difuzeaz n lichid. O alt form de dizolvare este dizolvarea extractiv care de fapt este extracia n cursul creia principii activi sunt extrai prin solubilizarea unei materii prime complexe (de origine vegetal sau animal). Trecerea n soluie depinde i de cantitatea de substan care s-a dizolvat (astfel c viteza de dizolvare va scdea pe msur ce concentraia crete9). Factorii care influeneaz dizolvarea sunt multipli, cei mai importani sunt: - mrimea i forma particulelor; - raportul dintre cantitatea de substan dizolvat/dizolvant i difuziune; - temperatura; - presiunea; - adaosul altor substane i influena pH-ului; - adaosul unui al doilea solvent; - tehnica de preparare Mrimea i forma particulelor n general, particulele mici se dizolv mai repede, deoarece au suprafaa mai mare i ofer un contact mult mai intim cu solventul. n general, solubilitatea unor substane poate s creasc cu 10-15% (numai la particulele de dimensiuni submicrometrice). De asemenea, solubilitatea este influenat i de forma particulelor; astfel substanele fin pulverizate (micrometric) au solubilitatea mai mare dect cristalele mari. Aceasta se poate explica prin modificarea energiei libere de suprafa. n cazul dizolvrii particulelor cristaline care au mrime i form identic n funcie de configuraia spaial i de tipul de aranjament n cristal, pot exista diferene de solubilitate. Astfel se poate explica de ce unele particule asimetrice sunt mai solubile dect cele simetrice. Raportul: cantitate de substan dizolvat - dizolvant difuziune n condiii fizice date, un dizolvant nu se ncarc dect cu o cantitate limitat de substan dizolvat.
Dei exist dependen ntre solubilitate i viteza de dizolvare, nu ntotdeauna solubilitatea mare este nsoit de vitez de dizolvare mare (ex. clorhidratul de papaverin, dei este solubil n ap n 25p, soluia se va obine dup un timp mare de agitare).
9

208

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Procesul de difuziune are loc, fie prin convecie liber, fie prin convecie forat10: convecia liber are loc cnd se produce deplasarea unei particule de substan activ dintr-un fluid de la o poziie la alta printre alte particule ale solventului, ca urmare a diferenei de greutate specific. Din punct de vedere practic, acest fenomen este destul de restrns, deoarece acest proces se ntlnete numai la particulele foarte mici sau la moleculele care se gsesc n stare liber (izolate) n solvent (fenomen guvernat de legea lui Fick). convecia forat are loc mult mai frecvent i se realizeaz n practic prin agitare deplasarea unei particule realizndu-se sub aciunea unor fore externe (altele dect cele care determin convecia liber). Cnd lichidul se afl n repaus sau chiar n micare, la suprafaa cristalului se va forma o zon de fluid imobilizat, un "film" lichid denumit "strat limit". Acest strat va determina formarea a 3 zone de scurgere, n care lichidul este n micare fa de particulele de solid: zon de curgere laminar (solventul se deplaseaz n fascicole paralele pe lng peretele cristalului, de fapt alturi de stratul de film); zon de tranziie (intermediar); zon extern (de fapt masa fluidului). Viteza de trecere a corpului solid n faza lichid depinde i de fenomenele care au loc la nivelul interfeelor, precum i de natura regimului difuzional. Temperatura Este un alt factor important care influeneaz dizolvarea. n general, cu ct temperatura crete, cu att i solubilitatea, respectiv viteza de dizolvare cresc. Cifrele de solubilitate din Farmacopeea Romn corespund solubilitii la 20C. Majoritatea substanelor farmaceutice solide prezint cldur de dizolvare pozitiv, deci solubilitatea lor crete cu temperatura. Exist i cteva substane solide care posed cldur de dizolvare negativ (ex. hidroxidul de calciu, metilceluloza, glicerofosfatul i citratul de calciu), deoarece odat cu procesul de desprindere al moleculelor se produce i o reacie chimic exoterm cu formarea de hidrai. Ridicarea temperaturii este contraindicat n cazul produselor volatile (ex. cetone, uleiuri eterice etc.) sau termostabile (ex. bicarbonatul de sodiu care poate trece n carbonat de sodiu). Se cunosc cazuri unde solubilitatea nu este influenat dect foarte slab de temperatur (ex. clorura de sodiu care are solubilitatea de 35g la 100g ap la temperatura camerei, iar la 100C va fi solubil doar n proporie de 39g la 100g ap). n cazul dizolvrii gazelor, solubilitatea va scdea odat cu creterea temperaturii (spunem c este n general exotermic, cu cldur de dizolvare negativ). Presiunea Aceasta influeneaz n mod special dizolvarea gazelor (acest proces respect n general legea lui Henry). Adaosul altor substane i influena pH-ului Adesea soluiile farmaceutice au n componen nu doar un component care se dizolv, ci dou sau mai multe. Acest fapt poate determina condiii de dizolvare particulare. Solubilitatea se poate modifica i prin adaosul altor componente. Adiia srurilor, acizilor sau bazelor modific esenial procesul de dizolvare: Adaosul de sruri. n funcie de sistemul de solubilizat aportul de sruri acioneaz diferit: n sistemul gaz/lichid, gazele dizolvate se pot elibera prin adugarea unui electrolit (ex. clorur de sodiu) sau a unui neelectrolit (ex. zaharoza). Degajarea are loc ca urmare a interaciunii specifice dintre acestea i moleculele de ap. Contactul va reduce densitatea dizolvantului, eliminnd astfel solubilitatea moleculelor de gaz;
10

Convecie, cureni de convecie = micarea de ansamblu a particulelor unui fluid. Micarea pe vertical a particulelor unui lichid, determinat de inegalitatea densitilor acestora.

209

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

n sistemul lichid/lichid, adugarea srurilor modific timpul de dizolvare, care va depinde de solubilitatea srurilor n cele dou lichide; n sistemul solid/lichid, adaosul unor sruri care au ioni comuni cu electrolitul dizolvat va avea ca rezultat reducerea solubilitii electrolitului, excepie fcnd-o complecii. Cnd n soluia apoas a unui compus se vor aduga cantiti mai mari de sruri solubile se va produce precipitarea compusului sau salifierea. Acest fenomen are loc datorit competiiei dintre sare i compusul organic pentru solvent (apa). Srurile care nu au ioni comuni cu electrolitul puin solubil pot aciona prin mrirea solubilitii (ex. salicilatul sau benzoatul de sodiu va favoriza dizolvarea cafeinei n ap. Astfel n amestec cu benzoatul de sodiu 1g de cafein este solubil i n 1, 2ml ap, pe cnd cafeina singur este solubil 1g la 50ml ap). Pentru evitarea precipitrii unei sri mai puin solubile n ap, se poate apela la adaosul unei substane care s reduc concentraia n substane insolubile prin formarea de complexe (ex. ionul feric n soluie sub forma hidroxidului feric este puin solubil, dar se poate combina cu citratul de sodiu mrind astfel solubilitatea). Adaosul de acizi sau baze i influena pH11-ului. Un numr mare de sub-stane medicamentoase au caracter de acid sau baz slab. Acestea vor reaciona cu acizii i cu bazele tari. Efectul va fi modificarea solubilitii substanelor. De exemplu, sulfamidele se comport ca acizi slabi (datorit azotului alifatic pe care l conin). Din aceast cauz sunt destul de greu solubile n ap. Prin adugarea alcalilor (NaOH n cazul de fa) se vor forma sruri solubile. Srurile de sodiu ale sulfamidelor sunt uor precipitate n prezena acizilor sau srurilor proprii (situaie de care trebuie s se in seama la prescriere). Alcaloizii, aminele simpaticomimetice, unele substane antihistaminice sau anestezice locale conin n molecula lor un atom bazic fiind foarte greu solubili n ap, dar solubili n soluii diluate de acizi (cnd formeaz sruri solubile). Cnd n soluie apar astfel de sruri prin adugarea alcalilor baza liber va precipita (ex. sulfatul de atropin). 7.4.1.2. Procesul de solubilizare Solubilizarea este operaia de preparare a soluiilor cu substane greu solubile sau chiar insolubile, care const n aducerea sub form de dispersie molecular a acestor substane cu ajutorul unor ageni de solubilizare. Metodele de solubilizare sunt: solubilizarea substanei prin formare de: sruri, compleci i de legturi moleculare; includerea substanei greu solubile n micela unei substane amfifile; solubilizarea substanei prin modificri aduse solventului. Adesea aceste trei metode se pot ntreptrunde.
pH-ul este logaritmul cu semn schimbat al activitii ionilor de hidrogen dintr-o soluie apoas. Aciditatea sau alcalinitatea unei soluii medicamentoase este foarte important pentru: identificarea i determinarea puritii unei substane, asigurarea stabilitii formei medicamentoase, asigurarea unei activiti optime a formelor medicamentoase (corespunztoare condiiilor fiziologice a organismului), evitarea incompatibilitilor (datorate reaciei mediului). Reacia unei soluii se bazeaz pe capacitatea solventului i a substanei dizolvate de a disocia n ioni de H+ i OH-. Pentru formarea de ioni H+, ntr-o soluie trebuie ca solventul s provoace ionizarea substanei dizolvate care conine n molecul atomi de hidrogen ionizai. Apa ca solvent nu acioneaz numai prin ionizarea substanelor dizolvate ci i prin disocierea proprie n ionii H+ i OH-:H2O H+ + OH-; H2O + H2O H3O + OHValoarea pH-ului unei soluii va da indicaii asupra aciditii sau bazicitii ei:
Valoarea pH-ului sub 2 2-4 4 - 6,5 6,5 - 7,5 7,5 - 10 10 - 12 peste 12 Reacia soluiei puternic acid acid Slab acid neutr Slab alcalin alcalin puternic alcalin
11

210

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Solubilizarea substanei prin formarea de sruri, compleci i de legturi moleculare. Una dintre posibilitile la care se recurge n cadrul acestei metode este solubilizarea unor substane prin modificarea pH-ului, adic transformarea n sruri solubile a substanelor cu caracter acid sau bazic greu solubile. Fenobarbitalul, sulfatiazolul, acidul paraaminosalicilic, acidul acetil salicilic pot fi dizolvate n ap prin obinerea srurilor proprii de sodiu. Alcaloizii (baze) se pot dizolva prin formarea de sruri (ex. codeina, papaverina sub form de clorhidrai; pilocarpina sub form de azotat; atropina sub form de sulfat). Acest tip de solubilizare poate fi aplicat numai dac nu este influenat aciunea terapeutic sau dac nu este afectat stabilitatea. Includerea substanei greu solubile n micele amfifile (solubilizarea cu tensioactivi12) Acest tip de solubilizare duce la obinerea unor soluii apoase, clare (cel mult opalescente), fr ca structura chimic sau aciunea medicamentului s sufere vreo modificare. Cele mai reprezentative substane tensioactive folosite n tehnica farmaceutic sunt tween-urile13 i alchilaii de sodiu. Un agent de solubilizare prin structura sa trebuie s fie capabil s corecteze att tensiunea interfacial ct i energia de hidratare a solventului, cu alte cuvinte s constituie el nsui o legtur ntre solvit i solvent. Solubilizarea are loc prin fenomenul de adsorbie (particulele leag astfel solubilizatorul dispersat molecular). Particula solubilizat este adsorbit la suprafaa micelei i apoi este atras i inclus n stratul palisadic al micelei. Aceasta are structur lamelar care dup atingerea concentraiei micelare critice (C.M.C.), adic concentraia maxim la care nceteaz caracterul de dispersie molecular, se va organiza ca micel. La nceput apar asociaii de 3-4 molecule neorganizate, care prin mrirea concentraiei se vor dispune lamelar i mai apoi sferic. Pe msur ce asociaiile moleculare se mresc, micelele se alungesc, lund forma unui tub nchis la ambele capete (micela Debye) (fig. 7.9.).

Fig. 7.9. Micelele i formarea lor.


a - nceputul asocierii; b - micel de tip lamelar; c - micel de tip sferic; d - micel complex (laurilsulfat de sodiu alcool cetilic); e - micel tip debye; f - micel cu substan solubilizat; g - substana solubilizat.

Tensioactivii sunt substane chimice n molecula crora se gsete cel puin un grup activ cu afinitate pentru solvenii polari i un radical cu afinitate pentru solvenii apolari (substane amfifile). Moleculele unui agent tensioactiv au proprietatea de a se asocia n soluiile apoase formnd agregate "micelele", care au form sferic sau lamelar. Micelele prezint un nucleu lipofil, o zon palisadic i o zon superficial, moleculele substanei de solubilizat localizndu-se ntr-un din aceste trei zone. 13 Tweenurile sunt esteri ai sorbitanului cu acizi grai i eteri cu polioxietilenglicolii. Au caracter bipolar sau amfifil, la dizolvarea lor n ap (dup depirea concentraiei micelare critice, vor forma micele care se orienteaz spre exterior (spre ap) cu gruprile hidrofile, puternic polare i spre interior cu partea hidrocarbonatat a moleculei (nepolar sau slab polar). Aceste grupri au afiniti fa de componentele cu caracter asemntor lor.n practica farmaceutic se cunosc: Tween 20; 40; 60; 65; 80 i 85 corespunztori polioxietilenglicolilor sorbitani: monolaurat; monopalmitat; monostearat; tristearat; monooleat i trioleat, n concentraii de maximum 2-3%.

12

211

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Factorii care influeneaz solubilizarea cu tensioactivi tipul de tensioactiv. Cantitatea de substan solubilizat crete, de obicei, proporional cu concentraia tensioactivului. n general nu se pot aplica aceleai reguli de solubilizare pentru toi tensioactivii. natura solubilizantului. Este important polaritatea, lungimea i ramificarea catenei, forma i structura moleculei. temperatura, de obicei crete gradul de solubilizare odat cu temperatura. Unii tensioactivi ionici sub influena temperaturii pot separa la nclzire dnd dou faze. adaosul de electrolii n soluiile solubilizante cu tensioactivi are consecine importante prin reducerea concentraiei micelare critice (C.M.C.). Aplicaiile farmaceutice ale solubilizrii cu tensioactivi Solubilizarea cu tensioactivi este cea mai folosit metod n tehnica farmaceutic modern. Cei mai utilizai sunt tensioactivii neionici care au avantajul c sunt mai puin sensibili la influenele chimice. n mod practic, produsul care va fi solubilizat se va amesteca cu tensioactivul topit (dac este necesar se adaug cantiti mici de ap i se agit pn la omogenizare; dup care se dilueaz cu ap pn la concentraia dorit). n practic se amestec nou pri de agent tensioactiv la o parte substan de dizolvat, dup care se adaug apa distilat i se agit (eventual la cald). Dac lichidul rmne clar, cantitatea tensioactivului se poate reduce (pn la limita cnd adugarea apei va duce la un lichid tulbure). Cel mai bine se preteaz la solubilizrile cu tensioactivi de tipul polisorbailor: vitaminele liposolubile; steroizii (prednisonul, metilprednisonul, progesteronul, propionatul de testosteron, cortizonul); steroizii nesteroidici (denestrolul, dietilstilbestrolul) sub form de hidrodispersie; unele antibiotice i sulfamide (cloramfenicolul, dihidrostreptomicina, griseofulvina, sulfadiazina etc.); analgezicele i barbituricele; uleiurile eterice i ali constitueni ai produselor vegetale (eucalipt, fenicul, pin, lavand, ment, cimbrior, portocal, lmie, camfor, mentol, taninuri, flori de tei, mueel etc.); substane antiseptice (crezol, timol, hexaclorofen, clorxilenol, soluii de iod). Dezavantajul folosirii substanelor tensioactive n practica solubilizrii este inactivarea unor conservani: paraben, clorhexidin, hexaclorfen. Solubilizarea substanei prin modificri aduse solventului. Solubilitatea unei substane este dependent de raportul: parte hidrofil /parte hidrofob a moleculei. Cu ct partea hidrofil a unei substane este mai mare cu att este mai mare i solubilitatea sa. Dac este n exces partea hidrofob moleculele nu sunt capabile s fixeze moleculele de ap (hidratare). n acest scop se pot folosi: - srurile unor acizi organici (salicilat, citrat, benzoat de sodiu etc.), - amide, - derivai de celuloz, - proteine, - mono i polialcooli. Prin adaosul acestor substane cu potenial hidrotrop se va realiza hidratarea suplimentar (explicat prin faptul c substana hidrotrop care are n molecul o parte hidrofob: un rest hidrocarbonat alifatic, aromatic sau hidroaromatic, dar i o parte puternic hidrofil; grupri: -OH, -SH, -NH2, -COOH, SO3H etc., va prezenta o afinitate a prii polare a moleculei fa de ap).
212

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Substanele cu caracter hidrotrop hidrateaz puternic, determinnd scindarea parial a legturilor de hidrogen intermoleculare ale apei (i cu ajutorul punilor de hidrogen va forma asociaii moleculare greu solubile). 7.4.1.3. Reguli practice la prepararea soluiilor La prepararea soluiilor trebuie respectate o serie de reguli innd seama de caracterele structurale, proprietile fizico-chimice i de cele terapeutice ale componentelor. Cele mai importante faze sunt: verificarea reetei. Aceasta se citete cu atenie verificndu-se dac corespunde din punct de vedere al miscibilitii sau solubilitii substanelor prescrise n raport cu cantitatea de dizolvant. Cnd substanele medicamentoase sunt solubile i nu sunt prescrise n cantiti prea mari, soluiile se prepar prin simpla aducere a substanei ntr-o parte de vehicul (solvent) ntr-un vas gradat sau direct n sticluele de expediie (tarate n prealabil). n cazul n care cantitile prescrise sunt mai greu solubile se va recurge la una din modalitile: nlocuirea componentei greu solubile cu un derivat solubil (ex. teobromina se nlocuiete cu diuretina); solubilizarea prin intermedii (ex. glicerofosfatul de calciu se dizolv rapid prin adiia de acid citric). Solubilizarea se va face cu atenie pentru a nu antrena unele reacii cu componentele din amestec; printr-o reacie chimic cu formarea unei sri solubile (ex. aspirina n prezena bicarbonatului de sodiu trece n aspirina sodic). Cantitile de substane adjuvante sau de derivai solubili se vor calcula n funcie de greutile moleculare ale componentelor prescrise. Dozele maxime ale substanelor active se vor verifica n raport cu numrul de doze total reprezentat de soluie i n raport cu numrul de doze care se administreaz pe zi (conform prescripiei) reducndu-se acolo unde dozele sunt prescrise n cantiti care depesc necesarul pro die (pentru 24 ore). Substanele foarte active se vor folosi numai sub form de soluii sau pulberi titrate, calculndu-se unitile (de soluie sau pulbere titrat) corespunztoare cantitii de substan prescris. Ustensilele de lucru - se refer att la acelea necesare pentru preparare ct i la recipientele n care se expediaz soluiile. Cnd substanele dizolvate sunt insensibile la lumin se folosesc sticlele incolore, iar n cazul celor sensibile sticle colorate (din punct de vedere chimic lumina acioneaz mai ales prin razele ultraviolete, care sunt reinute n special de ctre sticla de culoare brun)(fig. 7.10).

Fig. 7.10. Sticle de receptur brune.

Cnd dizolvarea nu se face n flaconul de expediie se recomand s se foloseasc aparatura de sticl rezistent la cldur (astfel ca dizolvarea componentelor s se poat face i la cald, dac este cazul). Dizolvrile la cald se execut numai cu dizolvani puin volatili (ap, ulei, glicerin). Acest procedeu nu se face n solveni ca benzina sau alcoolul.

213

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Pentru soluiile apoase se folosete numai ap distilat14. n cazul dizolvrilor la cald nu se va lua n lucru ntreaga cantitate de ap prescris (dac ea este n cantitate mai mare), ci se va lsa deoparte cam 5-10% cu care se va spla vasul, plnia i filtrul. Prelucrarea direct n vasul de expediie poate prezenta dezavantajul c unele suspensii din lichide (impuriti, precipitate etc.) pot adera de sticl, i pot tulbura soluia (de aceea se solicit nc 2-3 filtrri). n cazul n care cantitile de soluie sunt mici (ex. sol. oftalmic) operaiunile de obinere se vor face cu grij pentru a nu surveni pierderi prin mbibarea filtrului. Dizolvrile la cald se vor aplica numai substanelor termostabile nefiind recomandate dizolvrile unor amestecuri de 2-3 substane. Este preferabil ca substana mai greu solubil s se dizolve n ap la cald, celelalte substane s se adauge n soluie dup rcire. Nu se recurge la dizolvarea la cald a substanelor insolubile sau a substanelor parial solubile (care prin depirea solubilitii lor n ap rece, prin nclzire vor suprasatura soluia i prin rcire vor recristaliza). Cantitile mici de substane active lichide, prescrise n picturi, trebuie msurate cu picurtorul normal. Cnd se prepar soluii apoase, acestora li se pot asocia tincturi sau extracte. Datorit variaiilor de concentraie ale alcoolului, unele componente extrase vor precipita, ele devenind greu solubile sau chiar insolubile n apa sau diluia alcoolic rezultat n urma amestecrii cu apa. Acest tip de soluii impune necesitatea filtrrii15 (deci eliberarea sub form de soluii limpezi). Aa cum se poate vedea argumentele pro i contra filtrrii sunt la fel de valabile. Totui pn la reglementarea oficial a acestei probleme, soluiile apoase care conin tincturi sau extracte fluide (i deci formeaz suspensii n amestec) nu se filtreaz. Dar pentru a se evita separarea rapid i neuniformitatea amestecului, prelucrarea se va face n prezena unui agent de suspensie (mucilag de tragacanta, gum arabic, alcool polivinilic etc.). Eliberarea se face cu eticheta: "A se agita nainte de utilizare". La fel se prezint i soluiile unde ca dizolvant este folosit o soluie extractiv apoas. Soluiile acestea sunt n general opalescente, decocturile care sunt filtrate fierbini pot s precipite la rcire, soluia fiind parial saturat la fierberea cu componente greu solubile n ap rece. Cum dizolvantul nsui este opalescent sau tulbure, desigur c i soluia preparat dup dizolvarea altor componente va avea acelai aspect. Aceste soluii se vor elibera ca atare, iar atunci cnd cantitatea de precipitat este mai mare se adaug un agent de suspensie. Un alt caz l reprezint prepararea soluiilor nglobate n comprimate sau din soluiile de uz parenteral. n anumite situaii, atunci cnd unele substane nu se afl ca atare n farmacie, ci sub form de comprimate sau soluii injectabile, apare necesitatea administrrii unor soluii preparate din aceste forme medicamentoase.

n acest caz prin ap distilat proaspt fiart i rcit se va nelege apa distilat fiart 3-5 minute, rcit la temperatur normal i folosit imediat. Cnd apa este pstrat mai mult timp i fr precauii ar putea surveni unele reacii datorit virajului pH datorit bioxidului de carbon dizolvat n ap. 15 Argumentele pentru eliberarea soluiilor nefiltrate sunt c: prin filtrate se ndeprteaz o parte din componentele aflate n tinctur sau extract i deci poate avea loc modificarea parial a aciunii medicamentului. Acest fapt este valabil mai ales c pn n prezent s-a studiat destul de puin aciunea complexului de substane care nsoesc principiile active n comparaie cu substana activ pur din droguri. Argumentele pentru filtrarea soluiilor sunt tot att de serioase mai ales cnd sunt furnizate de farmacopee. Astfel, farmacopeea indic la prepararea unor extracte uscate defecarea cu ap a soluiei alcoolice concentrate nainte de a fi supuse evaporrii pn la sec. n acelai timp farmacopeea admite prepararea de extracte fluide din extractele uscate sau tincturi (ex. o soluie apoas cu 2,5g extract fluid de china i o alta cu 10g de data aceasta tinctur de China vor avea acelai coninut n alcaloizi total de 0,1g dar prima soluie va fi puin opalescent, iar a doua va prezenta un precipitat. Reacia soluiei preparat cu tinctura va fi uor acid. n industria medicamentelor se prepar o serie de produse care conin principii active totale din droguri ntr-o stare de puritate avansat, debarasate de substanele nsoitoare din drog. Acestea dizolvate sau amestecate cu ap vor da soluii limpezi, contrar soluiilor extractive corespunztoare.

14

214

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

n cazul cnd sunt prescrise direct un anumit numr de comprimate sau un numr de mililitri de soluie, se va trece la pulverizarea comprimatelor apoi la solubilizarea n ap (eventual la cald). Excipienii de preparare insolubili (talc, amidon, lactoz etc.) sunt ndeprtai prin filtrare. n cazul soluiilor prescrise16 se va lua n lucru cantitatea sau fiolele indicate. n cazul cnd sunt prescrise cantitile de substan i nu comprimate sau fiole se va lua n lucru numrul de fiole sau comprimate corespunztor cantitii prescrise, fr a se ine cont de greutatea comprimatelor (care au greutatea mai mare datorit adaosului excipienilor). Dup pulverizare comprimatele se dizolv separat ntr-o parte de ap rece (sau la cald), dup proprietile substanei, soluia se filtreaz, se spal filtrul, dup care se vor dizolva celelalte componente prescrise i se va completa la cantitatea indicat. Dup dizolvarea comprimatelor se va verifica claritatea soluiilor (indicatoare a gradului de solubilizare) dup care se va executa filtrarea (dup caz prin hrtie de filtru, vat sau alt material poros). 7.4.1.4. Prescrierea, eliberarea i conservarea soluiilor Soluiile magistrale se prescriu ntotdeauna n cantiti relativ mici care se utilizeaz n 2-4 zile. Vasele de eliberarea a medicamentelor se aleg n funcie de cantitile de soluie prescrise (fig. 7.11. i 7.12.). Toate medicamentele lichide se expediaz sub form de soluii clare (soluia filtrndu-se).

Fig. 7.11. Ambalarea flacoanelor de soluii medicamentoase la Romvac Bucureti.

Fig. 7.12. Soluii ambalate n flacoane tip carpul.

La medicamentele la care este prescris administrarea sub form de picturi, eliberarea se va face de preferin n sticlue cu picurtor sau se va livra i un picurtor de sticl, pentru o corect dozare (fig. 7.13.).

16

n aceste situaii se va avea n vedere dac nu au avut loc, prin asociere cu celelalte comprimate, un mediu nefavorabil substanei active n soluie sau dac unii stabilizani componeni ai soluiei injectabile nu reacioneaz cu celelalte substane.)

215

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Fig. 7.13. Vectocyt (Sanofi) picturi buvabile.


Conine: cythioiat 1,766g, butilhidroxi-anisol 0,011g, galat de propil excipient pn la 100g. Este utilizat n ectoparazitozele cinelui (pureci).

Flacoanele de expediie vor purta etichete cu indicaia "intern" sau "extern" avnd nscrise de asemenea i modul de administrare complet. Dac este necesar, pe flacoane se mai pot aplica etichete cu textul: - "Otrav", - "A se pstra la loc rcoros", - "La ntuneric", - "A se agita nainte de ntrebuinare" etc. Majoritatea soluiilor sunt limpezi posednd caracteristicile organoleptice i fizicochimice ale componentelor, densitatea i vscozitatea variind n funcie de natura substanelor dizolvate i a solventului (aceasta determinnd i pH-ul foarte variat). n multe situaii pentru a se asigura stabilitatea fizico-chimic a soluiilor se impune ajustarea pH-ului la un optim de stabilitate17. Controlul soluiilor medicamentoase se face determinnd: - caracterele fizice, - chimice i - organoleptice. n acest scop se fac controale calitative i cantitative n funcie de natura substanelor. Alterrile din timpul conservrii Pe perioada conservrii, soluiile medicamentoase pot suferi o serie de alterri care pot fi observate prin modificri: ale culorii, ale gustului, ale pH-ului, prin apariia de sedimente i flocoane. n multe cazuri ns, alterarea soluiilor nu se poate sesiza prin fenomene vizibile. De asemenea, ntre componentele asociate n soluii pot avea loc o serie de reacii care duc la schimbri n detrimentul soluiilor medicamentoase, urmate de unele incompatibiliti farmaceutice care duc la descompunerea sau inactivarea substanelor asociate, ineficace terapeutic, uneori chiar nocive, toxice. Siropurile, datorit coninutului pot deveni medii propice pentru dezvoltarea microbian. Pot de asemenea influena compoziia soluiilor: aerul, oxigenul atmosferic, diferenele de temperatur, lumina, alcalinitatea cedat de sticlele folosite ca ambalaje pot favoriza reaciile redox sau pot avea loc hidrolizrile unor substane (procese care au loc n prezena enzimelor hidrolizante). Preparatele care au aspectul modificat nu se mai folosesc! Exemple de soluii apoase
Soluia de sulfat acetat bazic de plumb (Solutio plumbi subacetici) Plumbi oxydati 10,0 Plumbi acetici 30,0 Aquae q.s. M.f. sol. D.S.ext. dup aviz
Se folosete ca decongestiv n afeciunile inflamatorii sub form de comprese sau n compoziia unor unguente.
17

pH-ul soluiilor ajustat la un nivel optim de stabilitate poart denumirea de pH euhidric.

216

Cap. 7 Soluia de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici) Aluminii sulfas 30,0 Acidi acetici diluti 36,5 Calcii carbonas 13,54 Aquae et acidi tartaric q.s. (F.R.IX) M.f. sol. D.S.ext. dup aviz

Formele medicamentoase lichide


Tot din aceast soluie se prepar soluia diluat de acetat de plumb (apa de plumb 20).

Conine 95-105% aluminiu fa de cantitatea corespunztoare coninutului n acetotartrat de aluminiu (1,39g Al). Aceast soluie se va elibera i atunci cnd se prescrie "Liqour Burowi" sau "Solutio alumini acetici". Se folosete n concentraie de 5%, antiseptic moderat i astringent sub form de comprese. Diluia 1/2 se poate folosi i ca splturi.

Soluia de acid boric (Solutio acidi borici) Acidi borici 3,0 Aq. destill. q.s. ad 100,0 M.f..sol. D.S. ext. dup aviz
Concentraii mai mari de 3% nu se folosesc (recristalizeaz). Se folosete la splturi oculare (soluie proaspt) avnd activitate bactericid i bacteriostatic. S-a dovedit c efectul antiseptic este foarte moderat i lent. n ultima vreme s-a demonstrat aciunea toxic, iritant a soluiei de acid boric. Resorbia acidului boric are loc i prin administrarea extern mai ales aplicat sub form de soluii pe piele, dup rniri sau arsuri pe mucoase. De aceea soluiile care conin acid boric sau borax, dei mult rspndite, trebuie administrate cu precauie.

Clorura de metilrosalinin (violet de geniana, pioctanina, cristal violet)(Solutio methylrosalisli) Methylrosanilini chlorati 1,00 Aquae desttilatae ad. 100,00 M.f..sol. D.S.ext. dup aviz
Violetul de geniana se dizolv n ap distilat pe baia de ap. Dup dizolvarea complet se filtreaz prin tifon sau printrun strat subire de vat. Observaii. Datorit puterii colorante mari a substanei, se iau aceleai msuri de precauie ca la cntrirea albastrului de metilen. Prin conservare, n timp, soluiile depun precipitate n urma pierderii stabilitii particulelor coloidale. n alcool, violetul de geniana este solubil (1:10), formnd soluii moleculare. De asemenea, n glicerin are solubilitate mai mare dect n ap (1:20). De aceea, se recomand prepararea soluiei de violet de geniana n prezena a 10-20% alcool sau glicerin, cnd stabilitatea soluiei este mrit. Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin. Nu se recomand pstrarea soluiei timp ndelungat. Aciune terapeutic, ntrebuinri. Se indic extern, sub form de aplicaii pe mucoase i tegumente, fiind foarte activ n infeciile cu germeni gram pozitivi (stafilococi); sub form de badijonaje n infecii faringiene.

Soluia de lactat de etacridin (rivanol) 1 Ethacridini lactas 0,10 Aquae destilatae ad. 100,00 M.f..sol. D.S.ext. dup aviz
Rivanolul se dizolv n ap prin uoar nclzire pe baia de ap. Se filtreaz printr-un strat subire de vat. Observaii. Fiind substan colorant, cntrirea rivanolului se face pe o rondel de celofan, nu direct pe platoul balanei. Soluia de rivanol este relativ stabil n timp. Descriere: soluie limpede, galben, cu fluorescen verde i reacie slab acid (pH=5,5-7,0). Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin. Aciune terapeutic, indicaii. Extern sub form de aplicaii pe mucoase i tegumente, ca antiseptic, exercitnd o aciune bactericid asupra unui numr mare de germeni. Activitatea sa nu este inhibat de lichidele tisulare. Nu este iritant pentru esuturi i mucoase. Are efect antiseptic, bactericid, micostatic, slab toxic, foarte eficient n piodermatite, stomatite, eczeme supurative.

Soluia de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici) Aluminii sulfas 30,00 Acidi acetici diluti 36,50 Calcii carbonas 13,54 Aquae et acidi tartarici q.s. (F.R.IX) M.f. sol. D.S. ext. dup aviz Acidi hydroclorici 23 ml Aq. destill. ad. 100 ml M.f..sol. D.S.ext. dup aviz
Este eupeptic, excitant sau substituent al secreiei acide a stomacului n hipoclorhidrie asociat cu pepsin. Se administreaz 20-50 de picturi n funcie de talia animalului.

Soluia de bromur de calciu 50% (Solutio calcii bromidi 50%)


Se amestec n pri egale bromur de calciu i ap (50g/50g). Este bun sedativ i hipnotic n stri de agitaie la animale.

217

Cap. 7 Soluia de hidroxid de calciu 0,15% (Solutio calcii hydroxydi 0,15%) Aquae calcis Calcii oxydi aa 2,0ml Aq. destill. q.s. M.f..sol. D.S.ext. dup aviz

Formele medicamentoase lichide

Oxidul de calciu se umecteaz cu 5g ap de var, se adaug apoi treptat 100ml ap. Se va agita periodic suspensia obinut, fiind nlturat supernatantul rezultat n urma decantrii. Reziduul se va amesteca din nou cu 100ml ap, se agit puternic i se las s sedimenteze (n repaus). n momentul ntrebuinrii soluia se decanteaz i filtreaz prin strat de vat. Soluia obinut va fi incolor, limpede cu reacie alcalin. La contactul cu aerul, prin nclzire, soluiile se pot tulbura (carbonateaz i precipit carbonatul de calciu). Se va pstra obligatoriu n sticle pline, bine nchise la temperaturi sub 23-25C (deoarece solubilitatea hidroxidului de calciu este invers proporional cu temperatura). Depozitele de pe gtul sticlei de carbonat de calciu se pot cura cu acid clorhidric diluat. Se ntrebuineaz n toate cazurile de hiperaciditate, timpanism i ca antidiareic. Se poate folosi i ca topic.

Soluia iodo-iodurat forte (Solutio iodo-ioduratum forte) Iodi 5,0 Kalii iodati 10,0 Aquae destillatae 85,0 M.f.sol. D.S. ext. dup aviz
Este soluie antiseptic, antisclerozant, caustic, cu aciune topic n dermatomicoze.

Soluia zinco-cupric compus (Solutio zinco-cuprica composita apa Alibouri) Cupri sulfurici 0,10 Zinci sulfurici 0,40 Acidi picrici 0,001 Spiritus camphorati 1,0 Aquae destillata ad 100 ml
Are efect caustic, astringent, antiseptic; indicat n piococii cutanate i dermatomicozele vechi.

7.4.2. Soluii coloidale Soluiile coloidale sunt sisteme disperse ultramicroeterogene, ale cror particule au mrimea cuprins ntre 1-100m18. Proprietile soluiilor coloidale se datoresc proprietilor noi pe care le ctig substana dispersat coloidal (fizice: absorbia luminii, micarea brownian, difuziune, osmoz, fuziune superficial etc.; chimice: rezultate n urma creterii energiei superficiale). Din punct de vedere farmaceutic, cele mai importante sunt dispersiile coloidale de solid n lichid. Substanele care pot fi dispersate coloidal pot fi anorganice sau organice. Aici se pot aminti diferitele tipuri de argint coloidal (protargol, colargol), de aur coloidal, sulfura de arsen coloidal, acid silicic coloidal, bentonite, hidroxid de aluminiu coloidal etc. La prelucrarea lor se va ine seama c, n cazul coloizilor, atomii sunt legai ntre ei prin valene principale sau macromolecule legate ntre ele prin valene reziduale, n agregate sau micelii. Coloizii anorganici, insolubili sub form de agregate, sunt mai stabili, pe cnd coloizii
18

Mrimea particulelor este doar teoretic numai dac se consider c particulele sunt sferice. n realitate, macromoleculele care dau dispersii coloidale au forma alungit, cubic, aglomerate etc. sau liniar (polimerii sintetici). Care pot ajunge pn la 500m. Din acest motiv este mult mai corect exprimarea mrimii particulelor prin numrul de atomi pe care i conine (care este cuprins ntre 103-109). Dispersiile coloidale sunt sisteme microheterogene compuse din cel puin dou faze. Substanele dispersate (ca i mediul de dispersie) pot fi solide, lichide sau gazoase:
Mediul de dispersie Gaz Faza dispersat gaz lichid solid gaz lichid solid gaz lichid solid Sistemul de dispersie care rezult -amestecuri moleculare -aerosoli -praf,aerosoli -emulsii gazoase, spume -emulsii, liosoli -suspensii -spume solide, zgur, xerogel -emulsii solide, incluzii, parial liogeluri -soluri solide, pirosoluri, aliaje

Lichid

Solid

218

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

organici sunt mai puin stabili i, prin modificri de temperatur, pH sau concentraie, se pot descompune i solubiliza. De asemenea, muli coloizi organici au n componena lor grupri acide sau bazice i se comport n mod similar cu electroliii. n funcie de aceste proprieti, agenii de dispersie i emulgatorii, se clasific n: coloizi anion-activi (ex. spunuri alcaline, pectine, carboximetilceluloze), coloizi cation-activi (ex. gelatine acide, derivai de amoniu cuaternar), coloizi inactivi ionogen (ex. alcooli polivinilici, lecitine, metilceluloze, polietilenglicoli) n funcie de comportarea fazei dispersate fa de mediul de dispersie, sistemele disperse coloidale se pot mpri n dou grupe: coloizi liofobi (coloizi corpusculari) coloizi liofili la rndul lor: - moleculari (comp. macromoleculari); - micelari (coloizi de asociaie). Coloizi liofobi (corpusculari) Sunt particule de substane insolubile n faza dispersant (dispersat), constituite dintrun ansamblu de atomi sau molecule neutre, care nu au afinitate fa de mediul de dispersie. Se utilizeaz mai ales srurile coloidale de argint, la care particulele de argint metalic sunt nvelite nc de la preparare cu un coloid protector liofil, de natur proteic, care le confer stabilitate. F.R. X oficializeaz proteinatul de argint (Argenti proteinas, protargol) i argintul coloidal (Argentum colloidale, colargol), care se folosesc sub form de soluii coloidale n concentraii de 1-2%. Se prepar, de asemenea, i soluii coloidale de vitelinat de argint (argirol),10%.
Exemple: Rp./ Argenti proteinas 1,00 Aquae destillatae q.s. ad 100,00 M.f. sol. D.S.ext. dup aviz Rp./ Colargoli Aquae destillatae M.f. sol. D.S. ext., picturi n ochi Rp./ Protargoli 0,10 Aquae destillatae ad 10ml 1 fi I M.f. sol. D.S. ext., picturi n nas Rp./ Argenti vitelinas Aquae destillatae M.f. sol. D.S. ext. q.s. a 10,00 100,00 0,20 10,00

Preparare. ntr-o capsul de porelan se presar sare coloidal de argint la suprafaa apei i se las n repaus 30-60 de minute. Dac este nevoie, se omogenizeaz prin uoar amestecare cu o baghet de sticl. Se filtreaz prin tifon sau strat subire de vat. Observaii. Fiind substane colorate, srurile coloidale de argint nu se cntresc direct pe platanul balanei, ci pe o textur sau celofan, dup ce au fost scoase din recipiente cu ajutorul unei linguri din plastic (nu de metal). La prepararea soluiilor apoase cu sruri coloidale de argint, dizolvarea se face "per descensum", evitnd triturarea i agitarea energic prin care s-ar distruge structura particulelor coloidale. Prin agitare lichidul spumific, ngreunnd dispersarea particulelor coloidale din spum (fig.10.14.).

Fig. 7.14. Solubilizarea per descensum.

219

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Proteinatul de argint (protargol, F.R. X) conine cel puin 7,8% i cel mult 8,3% argint, este o pulbere fin, aderent, galben-brun sau brun, fr miros cu gust amrui, metalic, puin higroscopic. Se dizolv lent n 2ml ap, solubil n glicerol i practic insolubil n alcool, cloroform i eter. Argintul coloidal (colargol) conine cel puin 70% argint, se prezint sub form de lamele cu luciu metalic sau pulbere granuloas cenuie, negru-verzui sau albastru nchis, cu miros slab caracteristic i gust metalic. Se dizolv lent n ap i alcool diluat, este practic insolubil n alcool i eter. Vitelinatul de argint (argirol) conine cel puin 20% argint, se prezint sub form de fragmente sau lamele lucioase, albastru-nchis sau verzui-negricios, higroscopic, fr miros. Este solubil n ap (soluiile apoase au miros caracteristic) i glicerin, se dizolv lent i complet n alcool diluat, este practic insolubil n alcool i eter. Datorit proprietilor chimice, srurile coloidale ale argintului sunt incompatibile cu electroliii (produc eflorare coloidului), adrenalina, sruri de alcaloizi, tanin. Prin nclzire, soluiile cu sruri coloidale ale argintului se descompun i floculeaz. n general, aceste soluii coloidale se prepar pe cale aseptic, ele fiind utilizate ca picturi n ochi, picturi n nas, intr n compoziia unguentelor, supozitoarelor. n aceste cazuri, la preparare se respect condiiile prevzute de farmacopee la monografiile respective. Astfel, n cazul soluiilor cu sruri coloidale de argint, picturi pentru nas i picturi pentru ochi, se poate folosi ca i conservant boratul fenilmercuric n concentraie de 1:50.000 (n scopul asigurrii sterilitii n decurs de o or de la preparare), fapt care se menioneaz pe eticheta recipientului. Cnd este necesar, izotonizarea soluiilor cu sruri coloidale de argint se va face cu glucoz. Conservare. Se prepar la nevoie, n cantiti mici i se elibereaz n recipiente colorate, ferit de lumin, bine nchise. ntrebuinri. Ca antiseptice de uz extern, sub form de aplicaii pe mucoase. Coloizii liofili (macromoleculari, mucilagiile19) Coloizii liofili utilizai n practica farmaceutic sunt substane anorganice sau organice, a cror mas molecular depete ordinul de mrime 104, cu structur liniar, filiform i ale cror soluii apoase sunt denumite mucilagii. Prepararea mucilagiilor Se realizeaz prin mbibarea i dizolvarea n ap a compuilor macromoleculari naturali, semisintetici sau sintetici. mbibarea este favorizat de prezena substanelor cu grupri hidrofile (alcool, glicerol, zaharoz), iar dizolvarea este favorizat de cldur (excepie este metilceluloza). Mucilagiile (hidrosoluri) sunt soluii apoase cu concentraii de 0,5% pn la 12%, coloizii liofili. Hidrogelurile (de consistena unguentelor) conin coloizi liofili n concentraii mai mari, 510%. Stabilitatea mucilagiilor este limitat, iar influena nefavorabil a numeroi factori20 se
Mai modern, mucilagiile sunt incluse n categoria coloizilor liofili macromoleculari. Ele sunt sisteme tridimensionale avnd consistena semilichid-vscoas, slab opace sau semiopace. Iniial denumirea de mucilag s-a dat soluiei de gum arabic, precum i unor soluii extractive apoase obinute din droguri ca: rdcina de nalb mare, seminele de in, carageenul etc., dar i-a pierdut sensul limitativ extinzndu-se i la soluiile apoase obinute cu substane coloidale, noiunea de mucilag suprapunndu-se peste cea de gel. Acestea pot servi ca emulgatori, ageni de suspensie sau baze pentru unele unguente hidrofile. Tot n aceast categorie se pot aminti: peliculele medicamentoase care sunt soluii apoase de substane active, alturi de coloizi macromoleculari care disperseaz coloidal n ap i care dup aplicare pe piele (prin evaporare) formeaz o pelicul subire aderent (ex. peliculele elastice) i lacurile care au acelai rol de a forma pe piele un film-pelicul, lac care ader la piele izolnd-o de agenii exteriori. Acestea sunt insolubile n ap dar sunt solubile n dizolvani organici (alcool, eter, rezin, cloroform) cum ar fi rezine, ceruri gutaperc (ex. soluia de colofoniu). 20 Cei mai nsemnai sunt invazia de ctre microorganisme i alterarea. Astfel, mucilagiile de gum arabic, tragacanta, pectine, gelatine, mucegiesc cel mai repede. Mucilagiile de polimeri sintetici (metilcelulozele, carboximetil celulozele, alcoolii polivinilici) sau unele substane insolubile (bentonitele, acidul silicic coloidal) sunt mai rezistente la atacul microorganismelor.
19

220

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

manifest prin: depolimerizarea macromoleculelor cu scderea concomitent a vscozitii soluiilor (aciunea temperaturii ridicate timp ndelungat, pH-ul foarte acid sau alcalin); deshidratarea, flocularea coloidului (electroliii n concentraii mari, alcoolul n concentraie de peste 30-40%, substanele avide fa de ap ca PEG-uri, glicerin, propilenglicol); sfrmarea unor sruri insolubile cu unele metale (clorura de calciu cu mucilagii de alginat de sodiu, carboximetilceluloza sodic etc.). n general, compuii macromoleculari pot prezenta tendina de a forma compleci cu substanele medicamentoase i capacitatea de absorbie prin legturi secundare (polivinilpirolidona, metilceluloz etc). Conservare - n recipiente mici (50-100ml) bine nchise, la loc rcoros pentru a evita evaporarea apei i modificarea consistenei. Fiind medii care favorizeaz dezvoltarea microorganismelor este necesar adugarea de conservani, amestec nipagin-nipasol (0,075g% i, respectiv, 0,025g%) (F.R. X), borat fenilmercuric 1:50.000 (pt. preparatele de uz extern). Sterilizarea se poate face (la termorezistente) n baia de ap, timp de 30 de minute. Condiii de calitate i control Descriere: lichide limpezi sau opalescente, vscoase, incolore sau slab glbui, fr miros, cu pH specific. Determinarea vscozitii. Se realizeaz cu ajutorul vscozimetrului cu bil (Hippler) pentru determinarea vscozitii dinamice i cu vscozimetrul rotaional (Brookfeld) pentru determinarea vscozitii de structur. Utilizare: ca ageni de vscozitate pentru stabilirea unor forme farmaceutice:-dispersii eterogene (emulsii, suspensii), ca excipieni aglutinani la prepararea pilulelor, comprimatelor, drajeurilor, ca formatori de film pentru pelicuele medicamentoase, ca excipieni pentru unguente, supozitoare. Mai rar se folosesc ca: emoliente (cataplasme), laxative (datorit capacitii de mbibare sau corectoare de gust). Exemple de mucilagii
Mucilag de gum arabic 30% Rp./ Gummi arabici 30,00 Methylis parahydrocxybenzoas 0,075 Propylis parahyderocxybenzoas 0,025 Aquae destillatae q.s. ad. 100,00 M.f. mucilagi D.S.ext.
p-Hidrobenzoatul de metil i p-hidroxiben-zoatul de propil se dizolv prin nclzire n 68g ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 70g. Guma arabic se spal n prealabil sub jet de ap. Se introduce ntr-un scule de tifon. Acesta se cufund n vasul n care se afl soluia de parahidroxibenzoai. Dup dizolvare se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100ml, care se nchid i se in n baia de ap o or (F.R. X). Atunci cnd dispunem de pulbere de gum arabic, aceasta se tritureaz n mojar cu soluia de parahidroxibenzoai, adugat n poriuni mici, formnd o past care se dilueaz apoi cu restul soluiei. n continuare se procedeaz conform prevederilor farmacopeei. Observaii. Splarea gumei are scopul de a ndeprta praful de pe suprafaa granulelor. Splarea nu trebuie s dureze mai mult de 5 minute i se realizeaz ntr-un pahar Berzelius sau pe o sit metalic deas. La folosirea pulberii de gum arabic aerul adsorbit la suprafaa particulelor mpiedic umectarea i determin formarea de conglomerate mai greu de dispersat. nlturarea aerului se face prin triturarea pulberii de gum arabic singur sau prin umectarea cu alcool, glicerin, propilenglicol (0,5g alcool pentru o parte gum). Alcoolul nu este absorbit de gum ci favorizeaz ptrunderea mucilagului n baia de ap; timp de o or are loc desenzimarea i sterilizarea mucilagului. Dac nu se produce desenzimarea, datorit oxidazelor i peroxidazelor care acioneaz ca oxidani, se produc coloraii sau precipitate la asociere cu substane ca: aminofenazona, antipirina, aspirina, adrenalina, cresolul, guaiacolul, fenolul, resorcinolul, taninul, timolul, salicilatul de sodiu, alcaloizii (atropina, scopolamina). La monografia Gummi arabicum F.R. X prevede ca n preparatele farmaceutice s se foloseasc numai Gummi

221

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

arabicum desensimatum preparat conform tehnicii prevzute. Incompatibiliti: este incompatibil cu spunurile (de Ca i Mg), cu alte mucilagii care pot deshidrata guma (ex. Tragacanta); formeaz precipitate prin asociere cu ioni de metale grele: clorur feric (crmiziu), acetat de plumb (alb floconos); precipit n prezena boraxului datorit alcalinitii acestuia; fenomenul se evit prin adugare de glicerol cnd se formeaz gliceroboratul de sodiu i acidul gliceroboric cu reacie acid; alcoolul n concentraie de peste 20% precipit guma. Conservare. Mucilagul de gum arabic se altereaz uor, suferind procese de fermentaie i hidroliz. Pentru o bun conservare a mucilagului se prevede folosirea amestecului conservant nipagin 0,075g% cu nipasol 0,025 g%, repartizarea n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin, la loc rcoros (8-l5C), prepararea n cantiti mici. Conservat necorespunztor (flacoane parial umplute la cald), datorit fenomenelor de fermentaie i hidroliz, mucilagul se altereaz, devine fluid, cu miros neplcut, cu vscozitate micorat i capacitate de coloid protector diminuat. Condiii de calitate i control. Lichid uor opalescent, vscos, glbui, fr miros, cu gust fad, mucilaginos. Densitatea relativ: 2020 = l,11-1,14. Aciditate-alcalinitate: folosind indicatorul rou de metilorange. Oxidare i peroxidare: reacia trebuie s fie negativ. De asemenea, F.R. X prevede absena agarului, tragacantei, amidonului i dextrinei, zaharozei i fructozei, taninurilor ca impuriti. ntrebuinri. Ca agent de dispersare la prepararea emulsiilor i a suspensiilor; ca corector de gust. Mai rar se folosete ca agent de aglutinare la prepararea comprimatelor deoarece se ntrete. Se folosete la prepararea mucilagului de gum arabic diluat.

Mucilag de tragacanta 2,5% Rp./ Tragancanthae 2,50 Glyceroli 5,00 Alcoholi 5,00 Propylis parahydroxybenzoas 0,025 Aquae destillatae q.s. ad 100,00 M.f. mucilagi D.S.ext.
p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil se dizolv prin nclzire n 85ml ap, dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 87,5g. Pulberea de tragacanta se tritureaz cu amestecul de glicerol (R) i alcool (R). Dup omogenizare se adaug dintr-o dat soluia de parahidroxibenzoai nclzit la 50-60C i se agit energic. Se rcete, se completeaz cu ap la 100g, se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100ml, bine nchise. Observaii. Tragacanta conine tragacontin 20-40% solubil n ap i bazorin 50-60%, care se mbib cu apa i formeaz un gel n concentraie de 10% tragaconta (F.R. X) preparatul se prezint ca un gel (hidrogel). Glicerina i alcoolul servesc la umectarea i dispersia tragacantei, evitnd formarea de conglomerate la adugarea soluiei de parahidroxibenzoai. Datorit sensibilitii tragacantei fa de cldur, prepararea mucilagului ca i uscarea gumei n vederea pulverizrii (F.R. X, pag. 943) se face la temperatur de 50C. Guma tragacanta nu necesit desenzimarea, ns asemeni gumei arabice, n mediu apos, constituie un mediu favorabil dezvoltrii microorganismelor. Acest fapt reclam adugarea amestecului nipagin 0,075g% i nipasol 0,025g%, cu rol de conservant. Incompatibiliti. cu subnitratul bazic de bismut i salicilatul bazic de bismut (formeaz un gel solid care cimenteaz i nu redisperseaz la agitare), cu rivanolul (coagulare, aglomerare), alcoolul i poliolii (glicerol, sorbitol, PEG), n funcie de concentraie pot determina iniial o cretere a vscozitii mucilagului iar la concentraii mai mari flocularea acestuia (alcoolul n concentraie peste 35%). Condiii de calitate i control. Descriere: lichid slab opalescent, fr miros, cu gust dulce i reacie slab acid. Stabilitatea i vscozitatea sunt maxime la pH = 4,5-6. Guma tragacanta folosit la prepararea mucilagului trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute de F.R. X la monografia Tragacanta(p.942). Conservare: n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin, la loc rcoros (8-15C). ntrebuinri. Ca agent de emulsionare i de suspendare, acionnd prin creterea vscozitii mediului de dispersie i cu guma arabic la prepararea pilulelor, comprimatelor, ca excipient cu rol liant.

Mucilag carboximetilceluloz sodic 2% Rp./ Carboxymethylcellulosae natrici 2,00 Alcoholi 10,00 Methyli parahydroxybenzoici 0,075 Propyli parahydroxybenzoici 0,025 Aquae destillatae q.s. ad. 100,00
Carboximetilceluloza sodic se aduce n poriuni mici, sub agitare, peste 80g ap nclzit la 60-70C i se continu agitarea pn la dispersarea complet a acesteia. Se adaug alcoolul n care s-au dizolvat p-hidroxibezoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil, se completeaz cu ap la 100g i se agit pn la omogenizare, evitnd ncorporarea aerului. Observaii. Carboximetilceluloza (carmeloza, celuloglicolatul de sodiu) este derivat semisintetic, solubil att n ap rece

222

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

ct i n ap cald, este higroscopic, solubil i n amestec de alcool i ap i n aceton i ap. Fiind uor solubil n ap, aglomerarea particulelor este mai puin accentuat mai ales dac produsul este umectat n prealabil sau dac este dispersat cu ajutorul unei site. Incompatibiliti. carboximetilceluloza sodic, polielectrolit anionic, este sensibil la acizi; la pH<3 are loc flocularea anionului policarboxilic liber; formeaz sruri insolubile cu cationii metalelor grele (Ag+, Pb2+, Hg2+, Fe2+, Fe3+ i cu clorurile de calciu i aluminiu; este incompatibil cu ionii cuaternari de amoniu, sruri de alcaloizi (chinin etc.); alcoolul (concentraii mai mari de 50% g/g) i poliolii n concentraii mari produc flocularea prin deshidratare, la fel se comport ihtiolul. Descriere: mucilag vscos, limpede sau cel mult opalescent, incolor sau slab glbui, fr miros, cu gust mucilaginos. Solubilitate: miscibil cu ap i glicerol. Vscozitate aparent: cel puin 75% i cel mult 140% fa de valoarea declarat. Vscozitate maxim: ntre pH=6-9. Aspectul mucilagului: mucilagul diluat trebuie s fie limpede sau cel mult opalescent. pH = 6-8, se determin pe mucilagul diluat cu un volum egal de ap proaspt fiart i rcit. Dozare: conform F.R. X. Conservare: n recipiente bine nchise, la 8-15C (F.R. X). n timp, vscozitatea scade foarte puin. Este necesar adausul de conservani deoarece n prezena microorganismelor au loc depolimerizri care duc la scderea vscozitii. ntrebuinri. Ca agent de cretere a vscozitii, stabiliznd emulsiile i suspensiile. Comparativ cu metilceluloza (MC), carboximetilceluloza sodic (CMCNa) datorit dispersrii mai rapide prezint avantajul c permite stabiizarea unor forme farmaceutice prin tratare cu ap cald a amestecului substanelor medicamentoase cu polimeri, fr a folosi mucilagul ca intermediar.

Mucilag de alcool polivinilic 10% (tipizat) Rp./ Alcool polivinilic 10,00 Soluie conservant q.s. ad. 100,00
Pulberea de alcool polivinilic se presar peste soluia conservant i se nclzete pe baia de ap, ntr-o patentul emailat, amestecnd continuu cu pistilul, pn la obinerea unei soluii limpezi. Observaii. Alcoolul polivinilic este un produs de sintez obinut din acetatul de polivinil. Solubilitatea alcoolului polivinilic depinde de gradul de polimerizare (3000-100000), de procentul de hidroliz, de prezena grupelor acetil, de temperatur. Polimerii inferiori i cei cu grupe acetil sunt mai uor hidrosolubili dect polimerii nali i fr grupe acetil. Pentru a se grbi solubilizarea, amestecul se nclzete la aproximativ 95C. Pentru a se grbi dispersarea, pulberea se poate umecta cu 10g alcool sau glicerol, dup care se adaug soluia conservant i se obine dispersia nclzind pe baia de ap. Pentru a se evita formarea aglomeratelor se folosete ap distilat cald. Incompatibiliti. alcoolul i electroliii n concentraii mari produc flocularea incomplet ce determin creterea vscozitii; alcoolul, PEG-urile lichide n concentraii mari produc flocularea mucilagului; boraxul i acidul boric n concentraii mici determin gelificarea; . carbonat de sodiu, sulfat de amoniu, taninurile floculeaz mucilagul. Descriere: mucilag vscos, pseudoplastic, incolor, translucid sau opalescent, neionogen, miscibil cu apa. pH = 6-6,5, care variaz n funcie de prezena sau absena gruprilor acetil. Conservare. Dei nu este un mediu favorabil dezvoltrii microorganismelor, mucilagul de alcool polivinilic poate fi contaminat cu fungi, fapt care reclam adausul unui agent conservant (parahidroxibenzoai 0,1 %, propionat de sodiu 0,1-0,5% sau pentru preparatele de uz extern borat fenil mercuric 1:50.000). Se conserv n recipiente bine nchise. ntrebuinri. Ca agent de cretere a vscozitii mediului de dispersie n cazul emulsiilor i a suspensiilor, n cantiti corespunztoare unui coninut de 2-5% alcool polivinilic pentru 100g faz lichid, ca excipient aglutinant pentru capsule i pilule, ca vehicul pentru preparate (soluii) oftalmice, (care au un indice de refracie apropiat de cel al lichidului lacrimal), n soluii injectabile i unguente.

Mucilag de alginat de sodiu 5% (tipizat) Rp./ Alginat de sodiu Sol. conservant 5,00 q.s. ad. 100,00

Pulberea de alginat de sodiu se tritureaz cu soluia conservant i se disperseaz prin nclzire pe baia de ap, amestecnd continuu. Dup rcire se completeaz apa evaporat. Mucilagul se poate prepara i n prezena glicerinei, n acest caz pulberea de alginat de sodiu se tritureaz cu glicerina luat n cantitate de 2-4 ori mai mare fa de cantitatea de alginat i se adaug apa nclzit la 70C; se tritureaz pn la omogenizare. Observaii. Alginatul de sodiu este o sare solubil n ap (sare a acidului alginic), poliglucid vegetal extras din alge brune marine, constnd din resturi de acid D-manironic legate 1-4 glucozidic. Acidul alginic este un polielectrolit anionic, cu greutatea molecular 40.000-250.000, insolubil n ap; srurile sale (de sodiu, magneziu i amoniu) sunt solubile n ap. Alginaii de uz comercial au un grad de polimerizare cuprins ntre 100 i 1000. Glicerina folosit la prepararea mucilagului realizeaz umectarea, accelernd mbibarea i dizolvarea alginatului de sodiu, fenomene favorizate i de apa cald. n locul glicerinei se poate folosi i etanol, PEG, propilenglicol sau zahr, care accelereaz dizolvarea n ap datorit gruprilor hidrofile. Incompatibiliti. Datorit gruprilor ionogene d o serie de incompatibiliti, astfel: precipit cu ionii de Ca2+, cu ionii altor metale polivalente cu excepia Mg2+ (Ba2+, Zn2+, Cu2+, Al3+, Ag+); alcoolul n concentraie de peste 30%, PEG-urile lichide, electroliii n concentraii ridicate produc flocularea;

223

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

n soluii acide precipit acidul alginic; n mediu acid i alcalin are loc scindarea legturilor glicozidice i depolimerizarea; este incompatibil cu sruri cuaternare de amoniu i, n general, cu substane cu caracter cationic; cu balsamul de Peru, balsamul de Tolu, acidul salicilic. Descriere: mucilag vscos, de culoare glbuie, translucid sau opalescent, miscibil cu apa. Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin, la rece. ntrebuinri: ca agent de cretere a vscozitii mediului de dispersie n cazul emulsiilor i a suspensiilor n cantiti corespunztoare la 0,5-2g alginat de sodiu pentru 100g faz lichid, la obinerea unor preparate peliculogene.

Mucilag de bentonit 5% (tipizat) Rp./ Bentonit purificat 5,00 Soluie conservant q.s. ad. 100,00
Bentonita se presar pe suprafaa soluiei conservante ntr-un mojar, lsnd s se mbibe complet, dup fiecare adugare. Poriunile mbibate se depun la fundul mojarului. Dup 24 de ore se completeaz la greutatea cerut i se tritureaz pentru omogenizare. Mucilagul de bentonit se poate obine i prin triturarea cu glicerin sau propilenglicol (n cantitate dubl sau egal cu bentonita) i apoi diluare cu restul apei. Se recomand i nclzirea pe baia de ap 15 minute. Observaii. Bentonita este un component macromolecular anorganic din clasa montmorilonitelor (silicat de aluminiu hidratat coninnd oxizi de fier, oxizi alcalini i alcalino-pmntoi, nisip, feldspadt). Bentonita este insolubil n ap, dar se hidrateaz puternic mrindu-i volumul (aproximativ de 12 ori), datorit ptrunderii apei n spaiile libere dintre structurile reelei cristaline a aluminosilicailor legai ntre ei prin puni de oxizi sau cationi. Descriere: mucilag de tip suspensie, tulbure, din care n timp sedimenteaz bentonita, dar care se omogenizeaz la agitare. Incompatibiliti. floculeaz la pH acid sub 6, dispersia avnd o reacie alcalin (pH=9). Conservare: n vase bine nchise. ntrebuinri: ca agent de stabilizare a unor suspensii n cantiti corespunztoare unui coninut de 0,5-2,0% bentonit pentru 100g faz lichid.

Mucilag de carbopoli
Preparare. Carbopolul pulbere n concen-traie de 0,1-2,0g% se disperseaz n ap distilat prin agitare, evitnd formarea de aglomerate. n suspensia omogen obinut, fr bule de aer, se adaug pentru fiecare gram de carbopol cte 3g soluie NaOH 10% la pH 7. Dup fiecare poriune de soluie alcalin adugat se agit uor. Observaie. Carbopolii sunt polimeri anionici de carboxivinil (CH2=CH-COOH) i cu greuti moleculare foarte mari (n farmaceutic se folosesc tipurile 934, 940, 941, 960, 961). ntre 0,1-0,25% se obin dispersii lichide, iar peste 0,5% rezult geluri. La prepararea mucilagului, carbopolii tind s formeze aglomerate de particule, cnd stratul solvat de la suprafaa acestor aglomerate va mpiedica difuziunea apei spre interiorul uscat. De aceea, dispersia carbopolului se face treptat, n ap rece, sub agitare energic. n continuare se transform carbopolul acid parial solubil n sare solubil prin tratare cu NaOH 10%. Neutralizarea se poate face i cu Na2CO3, NH3, C2HS-OH sau trietanolamin, obinndu-se ns preparate cu vscozitate diferit. Soluia alcalin se adaug n poriuni i se amestec de fiecare dat evitnd includerea aerului, care ulterior va fi greu de ndeprtat, datorit vscozitii ridicate a mucilagului. Vscozitatea mucilagului de carbopol scade la un pH ntre 3 i 12, sub influena luminii solare, n prezena electroliilor. Incompatibiliti. incompatibil cu rezorcinolul i fenilbutazona. Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin. Ca i conservani se pot folosi nipagin 0,1%, clorur de benzalconiu 0,01 %. ntrebuinri: ca agent de suspendare, acionnd prin creterea vscozitii mediului de dispersie i prin tipul de curgere pe care l confer soluiei (curgere plastic), ca emulgator pentru emulsiile de uz extern de tip U/A.

Mucilag de polivinilpirolidona 10% (tipizat) Rp./ Polivinilpirolidon 10,00 Soluie conservant q.s. ad. 100,00
Pulberea de polivinilpirolidon se tritureaz mai nti cu apa distilat fiart i rcit, se las n repaus 48 de ore pentru mbibare i dizolvare, apoi se dilueaz la concentraia prevzut. Observaii. Polivinilpirolidona este un polimer neionogen, solubil n ap i solveni organici. Proprietile hidrofile sunt datorate, n mare msur, potenei gruprii N-C-O. Dispersiile 1-5% au comportare aproape newtonian, iar la concentraii mai mari sunt pseudoplastice, vscoase. Incompatibiliti. Polivinilpirolidona este precipitat de cantiti mici de sruri (sulfat de sodiu la rece, clorur de sodiu la fierbere). Descriere: mucilag incolor, clar sau slab glbui, pH-5,7 (slab acid, dei polivinilpirolidona este neionic). Conservare: n recipiente bine nchise. ntrebuinri: vehicul pentru suspensii datorit proprietilor de agent de ngroare i de coloid protector, ca excipient la prepararea capsulelor, drajeurilor i unguentelor.

Gelatin cu oxid de zinc (tipizat) Rp./ Oxid de zinc Gelatin Glicerin Soluie conservant q.s. ad. 15,00 15,00 25,00 100,00

Oxidul de zinc trecut prin sita VI se tritureaz cu 15g glicerin. Gelatina se umecteaz cu 45g soluie conservant, dup

224

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

cel puin 30 de min. se adaug 10g glicerin i se nclzete pe baia de ap pn la dispersare. Suspensia de oxid de zinc nclzit pe baia de ap se aduce peste soluia de gelatin glicerinat, amestecnd, se completeaz cu soluia conservant cald la 100g, se omogenizeaz i se repartizeaz n flacoane cu deschidere larg. Observaii. Deoarece oxidul de zinc se gsete sub form de particule neionice, dar conglomerate, este necesar trecerea prin sit (cernerea), iar triturarea cu glicerin i mrete hidrofilia. Descriere: este mas alb, compact, elastic, omogen, cu gust dulce i miros slab de gelatin. Se fluidific prin nclzire pe baia de ap. Este suspensie de oxid de zinc ntr-un gel de gelatin. Conservare: n recipiente bine nchise, la rece. ntrebuinri: n ortopedie i chirurgie ca fixator de bandaje. n acest scop se va nclzi uor vasul pentru a lichefia produsul, care se aplic peste bandajul fixator.

7.4.3. Dispersii mecanice 7.4.3.1. Suspensii Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din dou sau mai multe substane active insolubile, cu dimensiunea particulelor peste 100m, suspendate ntrun mediu de dispersie lichid i destinate administrrii interne sau externe Suspensiile sunt sisteme heterogene constituite din dou faze: faza dispersat (substana greu solubil) i mediul de dispersie (lichidul apos sau uleios). Omogenitatea sistemului se realizeaz cu ajutorul agenilor de dispesie, reprezentai de: ageni de cretere a vscozitii mediului de dispersie; substane care formeaz un film n jurul particulelor dispersate; peptizatori (substane care confer sarcin electric particulelor fazei dispersate). Reguli pentru prepararea suspensiilor Se recurge la prepararea sub form de suspensie n urmtoarele cazuri: prevenirea unor incompatibiliti fizico-chimice (ex. salifierea papaverinei la concentraii mai mari de 5%, precipitarea unor alcaloizi n mediu alcalin, precipitarea unor acizi slabi din srurile lor n mediu acid (fenobarbitalul sodic), precipitarea unor substane la diluarea soluiilor lor cu solveni n care nu sunt solubile (ex. soluii alcaline de mentol, camfor diluate cu ap), mpiedicarea unor reacii chimice de oxido-reducere (azotat de sodiu + papaverin hidrocloric); realizarea unor concentraii crescute de substane ntr-un vehicul n care sunt foarte puin solubile (anestezin, fenobarbitalul n ap); substanele foarte puin solubile sunt mai stabile n mediu apos sub form de suspensie, dect derivaii lor solubili (ex. fenobarbitalul); realizarea unor preparate retard, mascarea gustului unor substane (cloramfenicol palmitat). Conform F.R. X, prepararea suspensiilor se face prin dispersarea substanelor solide aduse la un grad de finee corespunztor (scopului i modului de administrare) n mediul de dispersie lichid. Pentru a se obine gradul de dispersie cerut de F.R. X se pot aplica procedeele: a) n cazul n care cantitate este mai mic de 5g pulverizarea se poate face la mojar, iar cnd cantitile depesc 5g pulverizarea se poate face prin trecerea prin site fine; b) prin condensare (precipitare) n mediul de dispersie, n aceste condiii modificndu-se pH-ul la punctul izoelectric; c) prin dizolvarea particulelor de precipitat n solveni organici i apoi diluarea soluiei obinute (F.R. X indic limitarea dimensiunilor la 50m). Pentru substanele care disperseaz prin prima metod i au tendina de a flota n ap (datorit aerului adsorbit la suprafaa particulelor) n aglomerate de particule, se folosete un agent de umectare (lichid cu grupri hidrofile: alcool, glicerin, PEG-uri, TWEN-uri), n proporie de 0,5-1 pri, pentru 1 parte substan de suspendat sau nde-prtarea aerului adsorbit de particule prin folosirea unei cantiti mici din mucilagul utilizat ca agent de suspendare.
225

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Din aceast categorie21 fac parte substane ca: anestezina, salolul, salicilatul de bismut, sulful, barbiturice, antibiotice, sulfamide, steroizi, crbunele medicinal, fenacetina etc. Cantitatea i tipul agentului de suspensie se aleg n funcie de proprietile lor, dar i a concentraiei substanei care se suspend. Se folosesc sub form de pulbere, dar mai ales sub form de mucilagii care s realizeze o concentraie optim de agent de suspendare sub form de pulbere (tab. 10.3).
Tabelul 7.3. Cei mai folosii ageni de suspensie
Agent de suspensie alginat de sodiu Gelatin gum arabic Pectin Tragacanta Metilceluloz carboximetilceluloz sodic alcool polivinilic (APV) Bentonit Polivinilpirolidon (PVP) Cantitatea (g) la 100g suspensie 0,5-2 0,5-2 2-5 1-2 0,5-1 0,5-1-2 0,5-2 1-5 3-5 0,5-1

Acetia asigur o vscozitate de structur vehiculului, care constituie o barier mecanic mpotriva coalisanei (lipirea) particulelor suspendate. n cazul suspensiilor uleioase, vscozitatea poate fi crescut cu oxid de bismut coloidal (Aerosil 200 n concentraia 1%) sau spunuri de aluminiu (stearat de aluminiu). Cantitatea de agent de vscozitate folosit se scade din vehicul i se adnoteaz pe reet. Adugarea unor cantiti mici (0,3-1g %) de peptizatori22 contribuie la creterea stabilitii suspensiei. n funcie de modul cum este condus operaia de suspendare i de excipienii utilizai (ageni de vscozitate, ageni de floculare). F.R. X face precizri la prepararea suspensiilor: oftalmice (s corespund monografiei de generaliti "Oculoguttae"); injectabile (s corespund monografiei de generaliti "Injectabilia"); cele care se aplic pe plgi sau pe arsuri (se va asigura stabilitatea i evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme). Controlul calitii suspensiilor Descriere. Sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare. Culoarea, gustul i mirosul sunt caracteristice componentelor (F.R. X). Suspensiile defloculate formeaz n timp un sediment n care particulele sedimenteaz individual, lent; sedimentul este redus ca nlime, compact, dens, iar redispersarea lui se face mai greu (nu se poate face delimitare net ntre mediul de dispersie i sediment) supernatantul fiind opalescent. ncrcarea electric a particulelor (potenialul Zeta) este ridicat. Prin pstrarea suspensiilor defloculate timp mai ndelungat, sedimentul poate cimenta i nu mai redisperseaz. Suspensiile floculate au un sediment lax, voluminos, care se formeaz rapid i se redisperseaz uor la agitare; exist delimitare net ntre sediment i supernatant care este limpede. Determinarea mrimii particulelor Se face microscopic, asupra unei mase de preparat cu un coninut de circa 10mg
21 Capacitatea de a se lsa umectat sau nu este determinat n farmacie, presrnd pulberea care trebuie suspendat la suprafaa mediului de dispersie. Dac nu se las udat de lichid, va trebui umectat, iar dac se las udat, va ptrunde n lichid i nu va crea probleme la ncorporarea n vehiculul prescris. Substanele care nu sunt umectate de vehiculul uleios prescris vor fi umectate cu substane cu grupri lipofile (acid oleic) sau amfifile (twen-uri). 22 Electrolii ai cror ioni se adsorb pe suprafaa particulelor suspendate i le imprim sarcini electrice de acelai fel.

226

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

substan activ suspendat, ntins ntr-un strat subire pe o lam de microscop. - 80% din particulele examinate trebuie s prezinte d50m. - pentru 10% din particulele examinate se admite d = 50- 180m. Pentru suspensiile oftalmice: - 90% trebuie s aib dmax =25m, - pentru l0% se admite diametrul de cel mult 50m. Suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj (F.R. X, p.512). Controlul redispersrii sedimentului Suspensiile pot sedimenta n timp; dup agitare l -2 minute trebuie s se redisperseze i s-i menin omogenitatea pe durata administrrii. Determinarea raportului de sedimentare se face prin introducerea suspensiei ntr-un cilindru de sticl gradat, notnd nlimea ultim a sedimentului (Hn), msurat dup 24 de ore i nlimea iniial a sedimentului (Hc), F = Hn/Hc. Cu ct valoarea lui F este mai apropiat de 1 cu att suspensia este mai stabil. Variaia n greutate i dozare se face conform indicaiilor din F.R. X Conservare: n recipiente bine nchise. n general, n farmacie, suspensiile se prepar la nevoie. Pentru cele care necesit timp de conservare, F.R. X admite adugarea agenilor conservani antimicrobieni (nipagin 0,1%, fenosept 0,2%). Ambalare, etichetare-eliberare Se face n flacoane de capacitate mai mare dect greutatea prescris pentru a permite omogenizarea suspensiei prin agitare. Pe eticheta de expediere se va meniona A se agita nainte de ntrebuinare. Suspensii defloculate de uz intern
Soluia de clorhidrat de papaverin (Solutio papaverini chlorhydrati) Rp./ Papaverini chlorhydrati Phenobarbitali sodici Diuretini Sirupi simplici Aq. destill. ad. M.f..sol. D.S.int. dup aviz 0,50 0,60 4,00 20,00 150,00

Preparare. Clorhidratul de papaverin i o cantitate egal de carbonat de sodiu vor fi pulverizate i omogenizate n mojar, n prezena unei cantiti minime de ap. Se adaug agentul de suspendare sub form de mucilag, apoi siropul i n final soluia de diuretin, obinut prin dizolvarea diuretinei n ap la fierbere (eventual tratat cu cteva picturi de soluie hidroxid de sodiu, pn la obinerea unei soluii limpezi), n care s-a dizolvat fenobarbitalul sodic, dup rcirea acesteia. Observaii. Papaverina, substan practic insolubil n ap, va fi scoas din soluie n me-diul alcalin creat de fenobarbitalul sodic i diuretin. Pentru a evita aceast incompatibilitate, se va suspenda papaverina baz. ntruct aceasta nu exist ca atare n farmacie, o vom obine "ex tempore" sub forma unei dispersii omogene prin deplasarea bazei slabe din sarea sa n prezena unei cantiti egale de carbonat de sodiu i adaosul unui agent de vscozitate (metilceluloz). Diuretina va fi dizolvat n ap pentru a evita carbonatarea sa, fiind cunoscut afinitatea acestei substane pentru CO2. Tot n scopul obinerii unei soluii limpezi, diuretina, eventual carbonatat, va fi tratat cu soluie de hidroxid de sodiu 10% cteva picturi.

Rp./ Kalii iodati Natrii benzoatis aa Papaverini hydrochloridi Codeini hydrochloridi Cofeini et Natrii benzoatis Sirupi tiocoli Aquae ad M.f.sol. D.S.int., dup aviz 2,00 0,10 0,20 1,00 60,00 200,00

Preparare. Papaverina se tritureaz n mojar cu o cantitate egal de carbonat de sodiu i o cantitate minim de ap.

227

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Se adaug o cantitate de gum arabic, dubl fa de cantitatea de papaverin hidrocloric. Se adaug siropul i apoi, treptat, prin omogenizare; soluia celorlalte substane. Observaii. Benzoatul de sodiu i siropul de tiocol creeaz mediu alcalin nefavorabil meninerii n soluie a papaverinei hidroclorice. Are loc o reacie de dublu schimb cu formarea papaverinei baz i a acidului benzoic. Se va forma i codeina baz, dar cantitatea prescris n formul se ncadreaz n limita de solubilitate (1:125). Nu s-ar putea recurge la rezolvarea incompatibilitilor dintre componentele soluiei prin ajustarea pH-ului. Prin acidularea soluiei i nlocuirea cofeinei i a benzoatului de sodiu cu cofein i acid citric s-ar descompune benzoatul de sodiu la acid benzoic. n plus, iodura din soluie determin salefierea papaverinei, fiind mai sensibil fa de aceasta, dect fa de bromuri. n mediu alcalin, papaverina hidrocloric nu este stabil i iese din soluie sub forma de papaverin baz. Cantitatea de gum arabic se va lua proporional cu cantitatea de substan de suspendat, astfel: pentru substan activ sub 1g se va folosi o cantitate dubl de gum arabic pentru 1-5g substan activ - o cantitate egal de agent de suspendare; pentru o cantitate de substan activ mai mare de 5g vom folosi o cantitate de gum arabic egal cu jumtate din cantitatea de substan activ.

Suspensii obinute prin condensare Metoda de precipitare prin condensare este aplicat, n general, la obinerea unor suspensii cu antibiotice.
Suspensia cu clorhidrat de oxitetraciclin (tipizat) Clorhidrat de oxitetraciclin 5,40 Lecitin 0,50 Vanilin 0,01 Alcool 6,00 Acetat de sodiu 2,10 Sirop simplu 40,00 Mucilag de metilceluloz 20,00 Ap distilat la 100,00
Preparare. Clorhidratul de oxitetraciclin se dizolv cu ap prin uoar nclzire (aproape 50C). Se amestec cu siropul, mucilagul de metilceluloz, soluia de lecitin, soluia alcoolic de vanilin obinut prin dizolvare pe baia de ap i la sfrit soluia apoas de acetat de sodiu. Observaii. Oxitetraciclina baz precipit din sarea sa n soluia coloidal de metilceluloz, prin tamponare cu acetat de sodiu la pH = 4-4,5. Sub aceast form, oxitetraciclina este mai stabil dect derivatul su solubil i are un gust mai uor de acceptat. Lecitina, substan puternic hidrofil, este folosit ca agent de umectare, formnd n jurul particulelor suspendate un film hidrofil care favorizeaz stabilitatea, dar i omogenizarea uoar a suspensiei.

Suspensii la care adugarea de ageni de suspendare nu este necesar a) un vehicol cu vscozitate crescut
Suspensio magnesii carbonici Rp/ Magnesii subcarbonici (VII) 10,00 Emulsio ad l00,00 M.f. susp. D.S.int., la 10 minute o lingur (n intoxicaii cu acizi)
Preparare. Se prepar emulsia uleioas i se adaug n poriuni peste carbonatul acetic de magneziu aflat n mojar, triturnd continuu pn la obinerea unei suspensii omogene. Observaii. Datorit gumei arabice utilizate la prepararea emulsiei uleioase, n scurt timp va apare un sediment care nu se redisperseaz la agitare (fenomenul de cimentare). Apare incompatibilitatea ntre guma arabic i magneziul din preparat. Fenomenul de cimentare poate fi mpiedicat prin adugarea unui agent peptizator (fosfat trisodic 0,5-1 %, citrat de sodiu 0,5%, citrat de potasiu 0,5%) n cantitate corespunztoare, care nu trebuie depit, deoarece excesul retrogradeaz procesul de peptizare.

b) prezena unor substane cu caracter permanent hidrofil


Suspensio glicerophosphati Rp./ Calcii chlorati Calcii glycerophosphatii T-rae colae Sirupi Aurantii Aquae ad M.f.susp. D.S.int., dup aviz 3,00 10,00 1,5 20,00 100,00

Preparare. Glicerofosfatul de calciu se tritureaz n mojar cu ntreaga cantitate de sirop. Peste acest amestec se aduce soluia apoas a componentelor prescrise. Observaii. Glicerofosfatul de calciu, substan puin solubil n ap (1:40-50), va fi suspendat n soluia apoas fr adaus de agent de umectare, datorit hidrofiliei sale.

228

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

7.4.3.2. Emulsii Emulsiile sunt preparate lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide, heterogene, nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori i destinat administrrii interne sau externe Ca form de prezentare emulsiile pot fi: lichide, moi sau semisolide (unele linimente, unguente sau supozitoare pot fi considerate, din punct de vedere fizico-chimic, emulsii). Farmacopeele delimiteaz sub denumirea de emulsii doar formele lichide, din acest punct de vedere calsificndu-se n: emulsii U/A (ulei/ap) i emulsii A/U (ap/ulei). Pentru administrrile interne se folosesc numai emulsiile U/A. Componentele unei emulsii sunt: faza intern (faza dispersat) discontinu, constituit dintr-un lichid dispersat sau emulsionat sub form de picturi fine (cu d =0,1-10m). Mrimea obinuit a particulelor este de 0,2-5m. Cu ct particulele sunt mai mici, stabilitatea emulsiei crete. faza extern (faza dispersant, mediu de dispersie, faza continu); emulgatorul (agentul de emulsionare) care favorizeaz dispersarea fazei interne, nemiscibil cu faza extern i asigur stabilitatea emulsiei pentru un anumit timp.Emulsiile sunt mai stabile atunci cnd diferena dintre densitile celor dou faze este minim, diametrul particulelor dispersate este foarte mic (1-5 m), concentraia fazei dispersate este mic, vscozitatea mediului23 de dispersare este ct mai mare. O emulsie este considerat fin, cnd particulele dispersate au dimensiunile cuprinse pn la 5-6m i grosier, cnd particulele au diametrul de pn la 10m. Aspectul de opacitate este rezultanta indicilor diferii de refracie a fazelor, starea de transparen a sistemelor ntlnindu-se doar la mrimi ale particulelor sub 0,5m. n funcie de mecanismele de aciune, emulgatorii pot fi: emulgatori propriu-zii (adevrai) care acioneaz prin formarea unui film coerent n jurul particulelor dispersate i reduc tensiunea superficial interfacial (ex. substanele tensioactive amfifile tween-uri, spanuri, spunuri);
23 Vscozitatea emulsiei poate fi dat de vscozitile proprii ale fazelor externe, interne, de concentraia i mrimea particulelor fazei disperse, precum i de ctre tipul emulgatorului. S-a constatat c exist o relaie direct ntre vscozitatea unei emulsii i aceea a fazei externe. n raport cu vscozitatea fazei externe, vscozitatea fazei interne este mult mai redus. Vscozitatea emulsiilor este influenat n msur mai mare de concentraia fazei interne. Mrimea particulelor influeneaz vscozitatea, aceasta fiind cu att mai mare cu ct fineea dispersiei este mai mare.

Denumire comercial Span (20, 40, 60, 65, 80, 85) Tween (20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85) Myrj (45, 49, 51, 52, 53, 59) Arlacel (85, 65, 83, 80, 60, 20) Atlas G (peste 50 tipuri) Emcol (peste 10 tipuri) Pure Tegin (515) Atmul (67, 84) Aldo (28) Glaurin Renex Tensopol Oleat de sodiu G (1702, 1425, 1256, 1096, 1144, 1471) Esteri ai acizilor grai cu zaharoza Brij (35, 30) Methocel Span (60, 80, 40, 20) Emulphor VN-430 PEG-400 Igepal Ca-630

Compoziie monostearai, tristearai, trioleai monovaleni de sorbitan monostearai, monooleai, trioleai, tristearai, monolaurai de polietilenglicol sorbitan monostearai, oleai de sodiu, de polietilenglicol monooleai, trioleai, monostearai, tristearai, sesquioleai de sorbitan esteri ai ac. grai cu propilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, polipropilenglicol, tetraetilenglicol esteri ai acizilor grai cu dietilenglicol, etilenglicol, propilengligol monostearai de propilenglicol i de gliceril monostearai de gliceril solubili monostearai de gliceril monostearai de gliceril solubili monolaurai de dietilenglicol esteri ai acizilor grai i rini cu polietilenglicoli laurilsulfai de sodiu oleai sodici eteri ai POES cu derivai de uleiuri, lanolin etc. distearai, dioleai, dipalmitai i monopalmitai de zaharoz eteri laurici ai polietilenglicolului Metilceluloza monolaurai, monopalmitai, mono-oleai, monostearai de sorbitan esteri de polietilenglicoli cu acizi grai monolaurai i monostearai de polietilenglicol polietilenglicoli-alkil-fenoli

Numrul emulgatorilor este mult mai mare i n continu cretere, cei mai noi fiind: Ceepryn, Roccal, Isothane, Duponol, Ultrawet i Hyamine. Majoritatea emulgatorilor sunt, din punct de vedere al naturii ionice, ageni tensioactivi neionici, existnd i cteva excepii: Ceeprugu, Roccal, Hyanine, Isothane (cationici) i Auponal, Ultrawet, Oleatul de sodiu, Aldo (anionici).

229

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Substanele tensioactive (Tween, Span) Se folosesc ca emulgatori n concentraie de 3-5%, ca atare sau sub forma unor asocieri innd seama de HLB24-uI lor. Pentru emulsii: U/A se aleg emulgatori cu valoarea HLB>8, iar pentru obinerea emulsiilor A/U, emulgatori cu valoarea HLB<8. HLB-ul optim de stabilitate al emulsiei depinde ns i de HLB-ul optim al uleiului de emulsionat. Valorile HLB al unor uleiuri frecvent folosite n practic sunt: ulei de floarea soarelui: 8,5; ulei de ricin: 8,0-12 (pt. 40% ulei); ulei de ricin: 14,0 (pt. 20% ulei); ulei de parafin: 10,5 (pt. 50% ulei); ulei de parafin: 8,5-9-11 (pt. 20% ulei). Pentru a emulsiona un ulei cu un amestec de doi emulgatori tensioactivi, cantitatea lor n amestec se calculeaz n funcie de HLB-ul lor i de cel al uleiului de emulsionat. Ex. s se emulsioneze 50g ulei de parafin n 100g ap, utiliznd ca emulgatori Tween 80 i Span 80. Calculele se efectueaz folosind regula sgeilor, notnd n stnga HLB-ul emulgatorilor, iar la centru HLB-ul uleiului:
Tween 80 Span 80 1,5 10,5 (ulei) 4,3 4,5 10,7 6,2

tiind c pentru emulsionare este suficient o cantitate de 5% emulgator tensioactiv, proporiile necesare din cei doi emulgatori n amestec sunt:
10,7 ............................... 6,2 g Twen 80 5,0 .................................x
x = 2,9g Tween 80 5 - 2,9 = 2,1g Span 80 Preparare: ntr-un flacon de sticl de 150g vom introduce 50g ulei de parafin, 2,9g Tween 80, 2,1g Span 80 i ap distilat pn la 100g. Se agit puternic i se obine emulsia U/A cu o stabilitate corespunztoare.

emulgatori secundari (cvasiemulgatori, pseudoemulgatori) care acioneaz prin creterea vscozitii forelor externe (ex. compuii macromoleculari - guma arabic, metilceluloza, alcoolul polivinilic) etc. Pentru asigurarea stabilitii emulsiilor, la acestea se mai pot asocia ageni de vscozitate i conservani. Pentru corectarea gustului se utilizeaz aromatizani i edulcorani. Substanele auxiliare folosite trebuie s fie compatibile cu componentele active. Prepararea emulsiilor Se cunosc pn n prezent: Metoda gumei uscate (metoda continental; suspensiei sau metoda 4: 2: 3) Faza de dispersat, alctuit din uleiuri diverse, substane fluide insolubile sau soluii uleioase ale substanelor medicamentoase solide, se amestec cu emulgatorul guma arabic), luat n cantitate egal cu jumtate din faza dispersat, apoi se adaug apa (n cantitate egal cu jumtatea sumei dintre faza intern i emulgator) i se tritureaz pn la obinerea emulsiei primare consistente. Emulsia primar se dilueaz cu restul de ap sau cu soluia extractiv prescris (rcit n prealabil) n care se dizolv substanele medicamentoase hidrosolubile, conservantul (eventual aromatizantul i edulcorantul). Metoda se recomand atunci cnd nu dispunem de mijloace mecanice de emulsionare (la receptur). Emulsia se prepar ntr-un mojar de capacitate de 3-4 ori mai mare dect volumul emulsiei; mojarul trebuie s aib fund plat, iar triturarea se face cu un pistil cu capul plat, pentru ca suprafaa de triturare s fie ct mai mare.
24

HLB = termen consacrat care desemneaz balana hidrolipidic (Hidrophyl-Lipophyl Balance).

230

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Mojarul trebuie s fie de asemenea uscat, pentru a evita formarea de conglomerate cu pulberea de gum arabic (aceasta dispersndu-se greu, mpiedic obinerea emulsiei). Uleiul se msoar ntr-o capsul uscat, iar triturarea amestecului U / emulgator / A se face cu ntreruperi, cu pauze de aproximativ 30 de sec. pentru a favoriza adsorbia i orientarea emulgatorului la suprafaa particulelor dispersate. Metoda gumei umede (metoda englez sau metoda soluiei) Metoda englez prezint dezavantajul c necesit un timp de lucru dublu fa de metoda continental. ntotdeauna se pornete de la o soluie a emulgatorului (un mucilag): emulgatorul sau agentul de vscozitate se dizolv n faza n care este solubil, iar soluia (mucilagul) obinut se amestec cu faza insolubil (adugat treptat) triturnd dup fiecare adugare pn la obinerea emulsiei care, n final se dilueaz cu restul de ap. Proporiile de ulei, emulgator i ap sunt aceleai ca la metoda continental. Aceast metod se aplic atunci cnd dispunem de mijloace mecanice de emulsionare (aparat de emulsionare sau omogenizator electric). Metoda solventului comun Const n solubilizarea fazei interne i a emulgatorului ntr-un solvent comun miscibil cu mediul de dispersie. Soluia obinut se dilueaz cu ap distilat (faza extern) adugat treptat i sub agitare energic. De exemplu, eucaliptolul sau terpinolul, faza intern i lecitina (emulgatorul) se dizolv n alcool concentrat i se agit apoi cu apa, rezultnd o emulsie de tip U/A a eucaliptolului. La aplicarea acestei metode, emulgatorul trebuie s fie n exces pentru a mri capacitatea de emulsionare i pentru a asigura solubilitatea emulsiei. Metoda solventului comun se aplic mai rar, deoarece exist un numr mai mic de substane active i emulgatori solubili n acelai solvent. Alte metode de preparare a emulsiilor: metoda flaconului, metoda maionezei, metoda seringii, emulsionarea cu ultrasunete etc. Alegerea emulgatorului i a cantitii n care se va solubiliza la prepararea emulsiei se face de ctre farmacist, n funcie de natura fazelor i a tipului de emulsie dorit. Astfel, pentru a prepara 100g emulsie cu 10% faz intern se folosesc ca emulgatori compui macromoleculari n urmtoarele concentraii: gum arabic 2-5%, alcool polivinilic 2-5%, tragacanta 0,5-1%, metilceluloz 0,5-1%, alginat de sodiu 1-2%, pectin 1-2%, gelatin 0, 5-1%. Compuii macromoleculari se folosesc ca emulgatori sub forma dispersiilor apoase (mucilagii) luate n cantitate corespunztoare concentraiei de emulgator dorit pentru 100g emulsie (10-20g mucilag). Excepie face guma arabic care se poate utiliza i ca atare. Dup F.R. X, prepararea emulsiilor se realizeaz n urmtorul mod: emulgatorul se dizolv n faza extern i n aceasta se disperseaz printr-o metod adecvat faza intern; emulsia format se completeaz cu faza extern la masa prevzut (m/m). n fiecare din cele dou faze se pot dizolva una sau mai multe substane active. Descriere. Emulsiile au aspect lptos i omogen. Culoarea, mirosul i gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faza extern, n proporie de 1:10, emulsiile trebuie s rmn omogene (examinate la lupa 4,5 x) (F.R. X).
\

231

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Emulsiile pentru uz intern preparate n farmacie trebuie s se reomogenizeze prin agitare 1-2 min, iar cele realizate n industrie trebuie s-i pstreze caracteristicile iniiale pe toat durata valabilitii produsului. Controlul calitii emulsiilor Determinarea omogenitii(F.R. X.): Determinarea tipului de emulsie se poate face prin: tehnica dilurii - emulsia se dilueaz fr a se separa n cele dou faze, cu lichidul care constituie faza extern (emulsiile U/A cu ap, iar emul-siile A/U cu ulei); tehnica colorrii - la emulsiile U/A faza extern se coloreaz n albastru la folosirea albastrului de metil colorant hidrofil; la emulsiile A/U mediul de dispersie se coloreaz cu Sudan III (colorant lipofil); tehnica conductibilitii electrice - trecnd prin emulsie un curent alternativ, acul indicator al unui miliampermetru este deviat numai n cazul emulsiilor de tip U/A, deoarece apa i soluiile apoase sunt bune conductoare de electricitate, n timp ce uleiul nu este bun conductor. Determinarea gradului de dispersie prin stabilirea numrului de miliarde de particule date de 1g faz intern dispersat, care se exprim prin cifra K:
K = 100 - 50 K = 50 - 20 K = 20 10 K = 10 1 K<1 miliarde particule miliarde particule miliarde particule miliarde particule miliard particule emulsie foarte bun emulsie bun emulsie satisfctoare emulsie de calitate inferioar emulsie necorespunztoare

Proba se efectueaz pe o plac hemocitometric, prin numrarea particulelor la microscop. Dintr-o emulsie diluat de concentraie cunoscut. Se face media numrului de particule citite n 10 ptrate ale hemocitometrului. Controlul vscozitii emulsiilor se realizeaz cu ajutorul vscozimetrului rotaional (Brookfield) Masa total pe un recipient se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul din F.R. X (p. 388). Dozare: conform prevederilor din monografia respectiv. Abaterile procentuale sunt prevzute n tabelul din F.R. X (p.388). Conservare. Emulsiile sunt sisteme disperse heterogene cu stabilitate limitat. Instabilitatea acestor forme farmaceutice manifestndu-se prin: - ecremare, - sedimentare, - dezemulsionare sau - inversarea fazelor. De asemenea, n urma interaciunilor ntre componente, favorizate de ageni externi (lumin, cldur, aer), procese fizico-chimice (reacii de hidroliz, oxido-reducere), microorganisme (bacterii, fungi), scade vscozitatea emulsiilor, faza uleioas rncezete i componentele se degradeaz, iar emulsiile devin acide i cu un miros neplcut. Acestea sunt motivele pentru care F.R. X prevede c la prepararea emulsiilor se pot folosi i substane auxiliare (stabilizani, ageni de cretere a vscozitii, conservani antimicrobieni potrivii); emulsiile destinate administrrii interne pot conine i ageni pentru corectarea gustului i a mirosului. Pentru emulsiile de uz intern se pot folosi conservani ca: benzoatul de sodiu, nipaesteri; iar pentru cele de uz extern: derivaii de fenilmercur 0,1-0,2%, rezorcinol, hidrochinon, naftochinon. F.R. X mai prevede c emulsiile se conserv n recipiente bine nchise, la 815C i se face observaia c pe eticheta recipientelor care conin emulsii trebuie s se menioneze "A se agita nainte de administrare". Emulsiile se elibereaz n flacoane cu capacitate mai mare dect coninutul, pentru a fi posibil agitarea, iar, pe prescripia medical, se noteaz i cantitatea substanelor auxiliare
232

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

folosite la preparare. Emulsii de uz intern


Emulsia uleioas (F.R. X)
La monografia "Emulsiones", se menioneaz c, dac n prescripia medical se prevede ca vehicul, emulsia uleioas. Aceasta se prepar din:

Ulei de floarea soarelui 10,0 Gum arabic dezenzimat 5,0 Ap distilat 7,5
care se tritureaz mpreun n mojar, iar dup obinerea emulsiei primare se adaug, treptat i n poriuni mici, ap, pn la 100 pri. Observaii. Emulsia uleioas este o emulsie de tip U/A obinut prin metoda gumei uscate (4:2:3). Uleiul de floarea soarelui se amestec uor, fr triturare energic, cu guma arabic fin pulverizat, pentru a evita acoperirea particulelor de gum cu un film de ulei care ar ntrzia apoi dizolvarea n ap. Apoi se adaug deodat apa necesar obinerii emulsiei primare i se ateapt 1-2 minute pentru a permite gumei s se hidrateze. n continuare, se tritureaz amestecul cu pistilul, energic, ntr-un singur sens, pan se obine o past vscoas, alb, uniform, cu aspect omogen, care este emulsia primar. Vscozitatea i aderena sa fac ca triturarea s fie nsoit de un sunet caracteristic. Diluarea emulsiei primare se face cu poriuni mici de ap, astfel nct vscozitatea emulsiei primare s fie micorat treptat, evitnd astfel distrugerea emulsiei. Dac emulsionarea se efectueaz ntr-un omogenizator electric, la prepararea emulsiei uleioase se poate folosi i mucilag de gum arabic, n cantiti corespunztoare cantitii de gum din formul (circa 15g). n acest caz, mucilagul se introduce n aparat, se adaug ule-iul i apa i se supun omogenizrii. Controlul calitii: conform prevederilor. Conservare: recipiente nchise, la 8-15C. ntrebuinri: ca vehicul pentru unele substane medicamentoase n prescripii magistrale.

Emulsia de ulei de ricin


Este o emulsie de tip U/A a uleiului de ricin. Se prepar prin metoda gumei uscate, folosind un mojar nclzit. Nu se respect proporiile de ulei/emulgator/ap, necesare obinerii emulsiei primare (deoarece uleiul de ricin are vscozitate mai mare, iar emulsia care s-ar fi obinut ar fi fost prea vscoas). Uleiul de ricin se poate prescrie n cantiti de pn la 40g, iar ca emulgatori se pot folosi: guma arabic 5g + tragacanta 2g pentru 100g emulsie, gum arabic 7,5%, metilceluloz, alginat de sodiu, monostearat de PEG 400. Emulsiei de ricin i se pot aduga aromatizani (vanilin 0,004 g% care se dizolv n 1g alcool i se amestec cu uleiul de ricin) i edulcorani (sirop, zaharin sodic 0,02%, care se dizolv n 20g ap distilat).

Emulsii cu substane solide insolubile n ap sau solubile n ulei Substanele solide insolubile n ap (mentol, camfor, guaiacol, salol, timol) se dizolv n ulei de floarea soarelui, innd cont de solubilitatea lor, iar substana uleioas obinut se emulsioneaz n vehicul apos. Dac solubilitatea n ulei a unor substane solide este mic (ex. anestezina 1:50) se recurge la suspendarea lor. i n aceste cazuri faza uleioas trebuie s fie ntre 5-10% pentru ca la prepararea prin metoda gumei uscate, guma arabic adugat n cantitate de 2-5g% s confere preparatului o vscozitate corespunztoare. Exemple:
Emulsio camphorae Rp./ Camphorae Ephedrini hydrochloridi Sirupi simplici Aquae q.s. ad. M.f.emulsio. D.S. int. 2,00 0,60 15,0 120,00

Preparare. Camforul insolubil n ap se va dizolva n ulei de floarea soarelui (solubilitate 1:4). Prin urmare, se dizolv cele 2g de camfor n 8-10g ulei de floarea soarelui, obinnd astfel 10-12g faz uleioas pentru 120g emulsie. Preparnd emulsia prin metoda gumei uscate, cantitatea de gum corespunztoare fazei uleioase este 5,6 g. Dup obinerea emulsiei primare se adaug siropul i restul de ap n care s-a dizolvat clorhidratul de efedrin.

Emulsii de uz extern Emulsiile de uz extern nu au o monografie special, n F.R. se prevede ns c aceste forme farmaceutice trebuie s corespund prevederilor monografiei generale de la "Oculoguttae", "Otoguttae" i "Rhinoguttae", iar, datorit variaiilor n greutate i a coninutului n principii activi, se va face conform prevederilor monografiei formelor farmaceutice de care aparin.
233

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Emulsiile de uz extern sunt, n cea mai mare parte, emulsii de tip A/U, dar se ntlnesc i emulsii de tip U/A.
Erine cu efedrin i eucaliptol Rp./ Ephedrini hydrochloridi Olei eucalypti 1% M.f.emulsio. D.S.ext., picturi n nas 0,15 20,00

Preparare. Efedrina, fiind insolubil n ulei, dar uor solubil n ap (1:4), se dizolv n cantitatea de ap necesar (circa 1g ap), iar soluia obinut se va emulsiona cu o cantitate egal de lanolin n uleiul 1%. Practic, reeta se execut astfel: lanolina (1g) se dizolv prin uoar nclzire n aproximativ 5g ulei de Eucalipt, se aduce ntr-un mojar i se adaug soluia apoas de efedrin hidrocloric, triturnd energic pentru formarea emulsiei primare. Aceasta se dilueaz apoi cu restul de ulei. Omogenizarea timp de 35 de min. la omogenizatorul electric, cu 5.000-10.000 tur./min. duce la obinerea unei emulsii de calitate superioar. Preparatul este emulsie de tip A/U, faza apoas fiind soluia de efedrin hidrocloric, iar faza uleioas uleiul de Eucalipt. Emulgatorul este lanolina, care datorit colesterolului coninut, formeaz emulsii de tip A/U. Lanolina anhidr ncorporeaz 200-300% ap distilat, sub forma de emulsie de tip A/IU, dar n reet fiind vorba despre o soluie, lanolina se ia n cantitate egal cu soluia de emulsionat. Uleiul de Eucalipt se obine prin amestecarea eucaliptolului (msurat n picturi) cu ulei de floarea soarelui. Preparatul fiind o erin este interzis utilizarea uleiului de parafin ca vehicul (F.R. X). Dac n prescripie mai sunt i alte substane medicamentoase, acestea se vor dizolva n funcie de solubilitatea lor n ap sau n ulei.

Emulsii de tip U/A Prelucrarea sub form de emulsie U/A favorizeaz mai mult contactul cu mucoasa umed dect emulsiile A/U. n acest caz, faza apoas fiind continu, substanele hidrosolubile sunt uor resorbite, iar cele liposolubile vin n contact intim cu mucoasa i pot aciona. Exemple de formule tipizate:
Erine cu efedrin Efedrin hidrocloric Mentol Eucaliptol Ap la 20,00 0,05 0,10 10,00

Mentolul i eucaliptolul sunt insolubile n ap, dar foarte uor solubile n ulei. De aceea, mentolul se dizolv n 0,5-1g ulei de floarea soarelui, se adaug eucaliptolul i se emulsioneaz cu 2,5-5g mucilag de metilceluloz 2% (0,5-1% metilceluloz). n locul apei se recomand utilizarea soluiei izotonice (NaCI 0,9%, dizolvant pentru picturi de ochi, glucoz 5%) i adugarea unui conservant (borat fenil mercuric 1:50.000). Preparare. Se aduc ntr-un mojar 3g mucilag de metilceluloz i se adaug n picturi, triturnd pentru emulsionare soluia de ulei de floarea soarelui (1g) care conine mentolul i eucaliptolul. Emulsia primar obinut se dilueaz pn la 10g cu o soluie izotonic (circa 6g) de NaCI sau de glucoz n care s-a dizolvat efedrina hidrocloric; se adaug 2 picturi soluie de borat fenil mercuric 0,2% i se omogenizeaz. Observaii. Se obine o emulsie de tip U/A, faza uleioas fiind constituit din eucaliptol, mentol i ulei de floarea soarelui. S-ar putea emulsiona chiar numai soluia (eutecticul) obinut prin dizolvarea mentolului n eucaliptol, fr adugarea de ulei, dar acesta reduce efectul iritant al eucaliptolului i mentolului. Cntrirea eucaliptolului este mai comod dac se reduce la o soluie 10% eucaliptol n ulei de floarea soarelui, din care se ia 1g. Emulgatorul de tip U/A este metilceluloza, care acioneaz prin mrirea vscozitii fazei externe. Serul fiziologic are rol de izotonizant. Utilizarea soluiei izotonizante de glucoz confer preparatului un gust mai uor de suportat, dac la administrare ajunge ntmpltor n cavitatea bucal. Conservant este boratul fenil mercuric.

Erine aromate
Eucaliptol Camfor Gomenol Mentol aa 0,05 Clorhidrat de efedrin 20,00 Erine cu gomenol i efedrin Gomenol 0,05 Efedrin 0,05 Ap la 10,00

234

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

7.5. SOLUIILE PARENTERALE Preparatele parenterale (para enteron = n afara intestinului) includ medicamente administrate pe diverse ci (vaginal, uretral, rectal) sub form de splturi, gargarisme, soluii, colutorii, pulverizaii, picturi nazale, soluiile oftalmice sau pentru ureche. Cele mai importante soluii parenterale sunt soluiile injectabile i cele perfuzabile. 7.5.1. Medicamente injectabile (injectabilia) Medicamentele injectabile sunt soluii moleculare medicamentoase, soluii coloidale, suspensii sau pulberi atomizate destinate administrrilor parenterale. Perfuziile sunt tot soluii medicamentoase injectabile (rar emulsii) sterile destinate administrrii intravenoase25 (foarte rar intraarteriale sau intraperitoneale) n volume mari. Substanele active pentru a aciona este nevoie s fie absorbite. Absorbia mai lent, cum este cea digestiv, poate fi dezavantajoas, n cazul formelor acute de boal, cnd sunt reclamate concentraii mai mari de substan activ n organism. Cele mai importante avantaje ale formelor injectabile i a cii parenterale sunt: aciune rapid (ordinul minutelor sau chiar secundelor) pe cale i.v.; absorbia practic n totalitate; biodisponibilitate optim; rspuns terapeutic sigur n comparaie cu calea oral, (nu mai este afectat de ctre tractul digestiv i de echipamentul su enzimatic26); dozare corect evitarea efectelor secundare27; cea mai utilizat n administrarea soluiilor electrolitice, pentru restabilirea echilibrului hidromineral (n cazul interveniilor chirurgicale sau a unor boli infecioase), tratamentul ocului (este esenial n refacerea volumelor pierdute), nlocuirea masei eritrocitare cu ajutorul nlocuitorilor de plasm28; asigurarea homeostaziei prin posibilitatea de alimentare artificial, pe cale parenteral cnd calea gastrointestinal nu este posibil (n reanimare, debilizare etc.); asigurarea efectelor de lung durat, zile, sptmni (formulri long - acting). Dezavantajele majore ale acestei ci: lezionarea esuturilor idurere; necesitatea unei asepsii perfecte i cunoaterea tehnicii de administrare; stabilitatea redus, comparativ cu formele orale; condiii speciale de preparare: sterilitate, absena impuritilor, stabilitate de lung durat i toleran bun. Materiile prime La preparrile soluiilor injectabile se folosesc: substane medicamentoase, solveni; substane ajuttoare. a) Substanele medicamentoase
Aplicarea medicamentelor pe cale injectabil s-a putut realiza odat cu inventarea seringii de ctre Pravaz, n 1831, dar realizarea tehnic a avut un traiect sinuos pn la descoperirea sterilizrii soluiilor. Prima aplicare subcutanat i aparine lui Lafargue, care a administrat clorhidrat de morfin subcutan. Dup ce Pasteur pune bazele sterilizrii, calea medicaiei parenterale este deschis. Primii care au produs ambalaje destinate medicamentelor pentru uz injectabil au fost rusul Pel i francezul Limonsin, n 1885-1886. n Romnia medicamentele injectabile au fost oficializate n 1925, n ediia a 2-a a farmacopeei, figurnd peste 20 de monografii. 26 Multe medicamente care au structur polipeptidic (hormoni gonadotropi, insulin) sunt inactivate de echipamentul enzimatic din intestin, n acelai context, penicilinele G, heparina, arsenobenzolii, vitamina B12, unele anestezice locale nu sunt absorbite n intestin, de aceea calea parenteral asigur avantajul administrrii eficiente. 27 De exemplu, per os, emetina are aciune vomitiv, iar morfina este constipant. 28 Acestea sunt, de obicei, macromolecule (cu greutate molecular mare) care nu traverseaz intestinul i, de aceea, calea de administrare este calea i.v. Ele au capacitatea de a vehicula ore sau chiar zile n organismele deshidratate, meninnd astfel raportul hidromineral.
25

235

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Acestea trebuie obligatoriu s ndeplineasc condiiile impuse de F.R. sau normele speciale care sunt n vigoare. Pe lng condiiile impuse, legate de calitate, proprieti fizice, puritate, mai este necesar stabilitatea chimic (n vederea sterilizrii, cnd viteza proceselor de reacie este mai ridicat). n cazul substanelor injectabile condiionate sub form de pulberi, se impune prezena unor caractere fizice care s permit solubilizarea sau obinerea suspensiei n timp scurt, de la adugarea solventului. La unele substane active trebuie s se cunoasc cu exactitate gradul de hidratare, numrul de molecule de ap de cristalizare fiind absolut necesar pentru a se stabili exact cantitatea care se va lua n lucru. b) Solvenii Vehiculul ntrebuinat cel mai frecvent este apa, uleiurile vegetale fiind utilizate n cazul insolubilitii n ap a substanelor active. n cazuri mai rare, se folosesc amestecuri de ap, alcool, glicerin, eter, iar n cazuri speciale, cnd descompunerea sau inactivarea substanelor active o impune, se pot folosi solveni organici anhidrici (etilen, propilenglicol, polietilenglicoli). Alegerea solventului se va face ntotdeauna n funcie de solubilitatea substanei active i efectul urmrit. Apa distilat veche sau pstrat impropriu poate conine produi de secreie ai metabolismului bacterian care pot provoca n organism reacii patologice. Dintre acestea, cele mai frecvente sunt cele legate de creterea temperaturii corporale, nsoite uneori de nosee sau vom. De obicei, aceste fenomene se instaleaz dup 15-60 minute, reaciile clinice fiind nuanate, n funcie de caz. Pentru acest motiv, majoritatea autorilor folosesc pentru aceste substane denumirea de substane pirogene29. Uleiurile vegetale Cel mai adesea se recurge la aceti solveni pt. solubilizarea substanelor active hidrofobe sau cnd se urmrete o resorbie lent. Cel mai utilizat solvent uleios rmne Oleum helianthi neutralisatum (uleiul neutralizat de floarea soarelui). n cazul dizolvrii substanelor greu solubile i n ulei, se adaug adjuvani de solubilizare: alcool benzilic, benzoat de benzil, lactat de etil (10-50 %), cu rol n asigurarea sterilitii preparatelor. Uleiul de ricin este mai bine tolerat la aplicarea i.m., resorbia dup 48-72 ore fiind considerat nalt (85-90%). Alcoolul etilic n amestec cu apa se folosete n concentraii de 10%. Dezavantajul este c, injeciile sunt dureroase (produc vasodilataie). Propilenglicolul este folosit pt. solubilizarea substanelor hidrolizabile n mediu apos (de obicei, 60%, propilenglicol i 40%, ap). Polietilenglicolii cei mai utilizai sunt cei cu greutate molecular mic (200-600) fiind mai puin higroscopici, comparativ cu glicerina. Au avantajul termostabilitii soluiilor preparate. Glicofurolul i tetraglicolul se folosesc n soluii apoase 10-20% (sau 40% pentru dizolvarea cloramfenicolului) i au avantajul de a fi puin toxice.

Structura substanelor pirogene nu este nc pe de-plin lmurit. Se pare c este vorba de macropolizaharide termorezistente la 100C, cu un coninut variabil n azot, sulf, fosfor, diveri radicali (acetil, de acizi grai etc.). Aceste fraciuni pot fi distruse destul de greu (la 200C, timp de o or) deci, n consecin, metodele de sterilizare uzuale nu sunt eficiente. O modalitate de a depirogena apa distilat pro injectione este de a agita timp de 15 min. 1.000ml ap distilat n prezena a 1g crbune medicinal activat. Din aceste considerente, recomandarea este de a se utiliza, ntotdeauna, ap distilat sterilizat proaspt, ct mai repede, dup preparare, fiind interzis utilizarea apei demineralizate pentru soluiile injectabile. F.R. prevede teste chimice i biologice obligatorii pentru controlul soluiilor injectabile.

29

236

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Dimetilacetamida nlocuiete dimetilformamida (mai toxic) i este folosit larg pentru prepararea soluiilor injectabile i.m. (ex. clorhidratul de tetraciclin, oxitetraciclin, soluii i.v. de cloramfenicol etc.). Alcoolul benzilic se utilizeaz n concentraii 1-5% la soluiile de mornat de sodiu i, pentru unele soluii, anestezice locale cu aciune imediat. Oleatul de etil este nlocuitorul uleiurilor vegetale fiind mult mai avantajos din prisma vscozitii (mai sczut), proprietilor dizolvante (mai mari) i a tolerabilitii locale (mai bun). Ali solveni sunt n studiu sau n curs de introducere, n producie, numrul lor fiind tot mai mare. Dintre acestea, se pot enumera: lactatul de etil i tensioactivele neionice (Polisorbatul 80; Cremoforul). c) Substanele ajuttoare n formulrile injectabile se adaug uzual substane care vor asigura stabilitatea sau eficacitatea, substane care au rolul de a menine sau chiar ameliora calitile soluiilor injectabile, ferindule, de asemenea, de pericolul dezvoltrii microorganismelor. Stabilitatea soluiilor este asigurat cu ajutorul: antioxidanilor, gazelor inerte, agenilor de chelatare sau substanelor tampon. Adugarea acestor substane, dei mpiedic apariia unor reacii, pot induce altele, ca apariia unor incompatibiliti, reacii chimice vizibile sau invizibile, care pot, n final, descompune sau inactiva substana activ. De aceea, probabil, viitorul preparrii soluiilor injectabile este n defavoarea acestui grup de substane. Prepararea formelor injectabile Prepararea medicamentelor injectabile trebuie s respecte mai multe faze: pregtirea recipientelor, prepararea soluiei medicamentoase, aducerea soluiei la pH, izotonizarea soluiei, filtrarea soluiei, umplerea recipientelor nchiderea fiolelor, sterilizarea, etichetarea i ambalarea final, controlul medicamentelor injectabile.

Pregtirea recipientelor Recipientele pentru produsele parenterale sunt confecionate din sticl i sunt astupate prin aplicarea unui dop de cauciuc sau de plastic (flacoanele) sau nchise prin topirea sticlei (fiolele). Fiolele (ampulae) au forme variabile i sunt prevzute cu o prelungire efilat. Capacitile cele mai frecvente n medicina veterinar a fiolelor sunt cuprinse ntre 1 i 20cm3 i conin de obicei doze unice de medicament. n fiole, medicamentele sterile se pot afla sub form de soluii, suspensii sau stare solid (pulbere sau comprimate). Sticla din care se fabric fiolele trebuie s ntruneasc anumite condiii de calitate (asupra crora nu vom reveni). n Romnia, se folosesc cinci tipuri de fiole care trebuie s ndeplineasc condiiile impuse de STAS 80-65 (tab. 7.4).
237

Cap. 7 Condiiile obligatorii pe fiole (STAS 80-65)


Criteriul
Culoarea Bici n masa sticlei care se sparg cu un vrf metalic Bici care nu se sparg prin apsare cu un vrf metalic: Fiole tip A, B, C Fiole tipul D Ae: fiole tipul A, B, C Fiole tipul D Striuri palpabile Incluziuni active Incluziuni inactive Zgrieturi Ondulaii optice pronunate Fisuri sau crpturi Impuriti n interiorul fiolelor (praf, sticl, grsimi etc.) Rezisten la sterilizarea chimic Stabilitatea chimic Calciu, plumb i zinc Nu se admit Nu se admit

Formele medicamentoase lichide Tabelul 7.4.


Cerina
Incolore sau cu nuane foarte slabe verzui sau colorat uniform n brun

Se admit negrupate, max. 4, cu dimensiunea cea mai mare pn la 2,5mm Nu se admit Se admit distanate i nepalpabile Nu se admit Nu se admit Nu se admit Nu se admit Nu se admit Nu se admit Nu se admit vizibile cu ochiul liber La ncercare nu trebuie s se necorespunztoare S corespund ncercrii descrise Lips gseasc mai mult de o fiol

n afar de fiole, F.R. mai admite folosirea flacoanelor pentru perfuzii sau pentru condiionarea mai multor doze de soluii atomizate sau liofilizate, fr a se meniona neaprat condiiile de calitate. n alte ri sunt oficializate flacoane fabricate din sticl i materiale plastice; flacoane din sticl borosilicat, cu rezisten hidrolitic mare sau flacoane din sticl sodocalcic, cu suprafaa interioar tratat (tratarea sticlei se face prin metode termochimice sau prin siliconare cu soluii 1% de dimetil silicon). Prepararea soluiei medicamentoase La prepararea soluiilor injectabile se respect condiiile amintite la prepa-rarea soluiilor moleculare, n plus, respectndu-se i exigene legate de: aducerea soluiilor la pH-ul necesar, izotonizare i izoionizare, filtrarea soluiei, umplerea i nchiderea fiolelor i sterilizare. Aducerea soluiei la pH-ul necesar Senzaia dureroas determinat de reacia soluiilor injectabile datorit naturii substanelor componente i presiunii osmotice a soluiilor, impune obinerea unui pH ct mai aproape de neutralitate. Deci, soluiile injectabile vor fi aduse la pH cuprins ntre 7 i 7,5, pentru a fi ct mai bine suportate de ctre organism. Exigenele pentru aducerea soluiilor la pH-ul necesar sunt de ordin biologic i tehnologic. Exigene biologice. pH-ul soluiilor injectabile trebuie s fie ct mai apropiat de pH-ul lichidelor biologice. Serul sanguin, n condiii fiziologice normale, posed pH cuprins ntre 7,3 i 7,5. Soluiile care au pH diferit de cel al serului sanguin, vor putea produce un complex de fenomene: - reacii de intoleran, - inflamaii, - congestii, - exsudaie, - eliberarea enzimelor proteolitice, - coagularea albuminelor, - necrozarea elementelor celulare, toate nsoite de durere la locul injectrii. Aceste reacii sunt cu att mai marcante, cu ct mediul este mai srac n soluii tampon (de obicei, enzime). Sngele posed potenial tampon mult mrit fa de alte esuturi i, din aceast cauz, soluiile cu caracter puternic acid sau bazic se vor administra, ntotdeauna strict intravenos. n schimb, pentru alte ci, fenomenele de intoleran survin n afara limitelor de pH 6-8, tolerana crescnd progresiv de la calea subcutan la calea intravenoas.
238

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Preparatele tamponate la pH nefiziologic vor fi ntotdeauna mai ru tolerate dect cele netamponate la acelai pH, deoarece esuturile readuc mai uor la starea de neutralitate o soluie (substan) netamponat. n infeciile locale ale spaiilor extracelulare au loc procese de acidoz, tulburri ale metabolismului tisular i circulator. Dac n aceste situaii se vor administra soluii cu caracter acid, procesul va fi agravat n detrimentul activitii medicamentului. Totui, cnd se injecteaz cantiti mici (de pn la 5 ml) pH-ul soluiilor injectabile poate fi neglijat, deoarece n organism exist sisteme tampon (albumine, fosfai, bicarbonai), care vor tampona rapid soluiile. Exigene tehnologice. Nu toate substanele active destinate soluiilor injectabile sunt solubile i stabile la pH 7. Aceast cerin nu poate fi ndeplinit deoarece ar conduce la precipitarea alcaloizilor din soluii (chinina, narcotina, papaverina, stricnina) sau alterarea (atropina, cocaina, morfina etc.). Soluiile injectabile cu hormoni protidici (ex. insulina), extractele opoterapice, adrenalina care necesit un pH cuprins ntre 3,5 i 4 sunt doar cteva exemple dintre aceste substane. n practica medical vom gsi, aadar: soluii acide obinute pornindu-se de la sruri ale bazelor slabe i ale acizilor puternici (ex. clorhidratul de tetraciclin, adrenalina care au pH=2,5-3,5), soluii alcaline n care se gsesc sruri de baze puternice i acizi slabi (ex. sruri sodice de sulfamide, barbiturice care au pH=10-11) i soluiile neutre care sunt tamponate30 la folosire. Aadar, pentru realizarea unor soluii stabile se impune aducerea mediilor la valori de pH foarte ndeprtate de neutralitate (de la 2 pn la 11). De exemplu, n situaia unor abcese, s-a constatat c procaina este fr efect. Lipsa de eficacitate a fost pus i pe baza acidozei din abces. De la aceast observaie s-a concluzionat c anestezicele au efect mai mare la pH alcalin. Astfel, soluiile apoase de cocain baz sunt de patru ori mai active n comparaie cu clorhidratul de cocain. Adiia de bicarbonat de sodiu la clorhidratul de procain mrete efectul anestezic de pn la 10 ori. Preparatele injectabile, pentru a fi tolerate de organism, trebuie s fie izotone cu serul sanguin. O soluie va fi izotonic atunci cnd are aceeai presiune osmotic (deci, aceeai concentraie molecular). Soluiile care au acelai punct de congelare cu serul nu sunt neaprat izotonice, izotonicitatea fiind determinat de permeabilitatea fa de eritrocite. Membrana eritrocitelor se va comporta adesea diferit de membranele semipermeabile (de aceea, preparatele nu pot fi considerate izotonice dect dac se testeaz ntr-un sistem biologic corespunztor). Soluiile cu concentraie molecular mai mic dect serul sangvin se numesc hipotonice, iar cele care au concentraia molecular mai mare sunt hipertonice. Soluiile hipertonice se administreaz numai intravenos. Formele hipotonice prezint dezavantajul c pot provoca hemoliz. n contact cu o soluie hipotonic eritrocitele gonfleaz i se sparg (datorit presiunii osmotice). n cazul unui aport hidroelectrolitic modificat din punct de vedere cantitativ i/sau calitativ vor apare modificri nete ca: - deshidratarea hiperton (pierdere de ap fr pierdere de electrolii),
30

Neutralizarea soluiilor se face prin adugarea bicarbonatului de sodiu sau a tampon fosfailor (NaH2PO4, 2H20 i Na2HPO4 ) n proporii determinate. Neutralizarea soluiilor injectabile trebuie evaluat n funcie de stabilitatea substanelor medicamentoase (deoarece pot suferi modificri dup sterilizarea la cald), activitatea i tolerana acestora, pH-ul soluiilor trebuind s asigure stabilitatea lor.

239

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

- hiperhidratarea hipoton (aport de ap sau soluii energetice, fr aport electrolitic), - hiperhidratarea izoton (introducerea n organism a soluiilor izotone, care va fi urmat de mrirea spaiilor celulare i de producerea edemelor. Modificrile balanei hidroelectrolitice mai pot fi determinate i de aportul necorespunztor de sodiu, n unele afeciuni glandulare sau renale. Deshidratrile nsoite de pierderea de electrolii vor determina modificarea echilibrului acido-bazic, de aceea, asocierea de bicarbonat de sodiu sau lactat de sodiu la soluiile saline va compensa att pierderea apei ct i acidoza. Apa liber din organism se gsete n compartimentul celular (apa celular) i n afara lui (apa extracelular). Lichidele din cele dou compartimente sunt separate prin peretele celular i cel vascular (care se comport ca dou membrane semipermeabile). Moleculele sau ionii substanelor prezente n lichidul celular prezint energie cinetic proprie manifestat prin presiunea pe care o exercit: presiunea osmotic. Aceasta este direct proporional cu numrul de molecule sau ioni care se gsesc n unitatea de volum a lichidului celular sau extracelular. n cazul n care ntr-unul din compartimente concentraia de electrolit este mai mare, apa din cellalt compartiment va difuza n compartimentul cu concentraie mai mare, trecnd prin peretele celular i dilund soluia pn la atingerea echilibrului de concentraie. Traversarea membranei celulare de ctre un lichid spre zona cu concentraie mai mic de lichid se numete osmoz. n funcie de concentraie, ntre lichidele celulare i cele extracelulare au loc migraii de lichid (ca urmare a modificrilor din compoziia lichidelor extracelulare). Celulele vor fi protejate de ctre mediul extracelular, acesta fiind furnizorul elementelor necesare metabolismului. Cnd are loc depleia masiv de lichide extracelulare, sruri (n special ioni de sodiu) sau dac are loc un aflux masiv de ioni de sodiu, lichidul va deveni hipo sau hipertonic. Rezultanta acestei variaii de concentraie ntre lichidele celular i extracelular va fi un transfer de ap n vederea restabilirii echilibrului osmotic. n concluzie, scderea concentraiei sodiului extracelular va produce hidratarea celular, iar creterea acesteia, deshidratarea celulelor. Cnd se injecteaz soluii hipotonice n esuturi, celulele vor deveni turgescente, datorit gonflrii protoplasmei i, deci, extinderea membranei celulare. Tensiunea asupra membranei se traduce prin durere la locul injectrii, putndu-se produce chiar ruperea membranei (plasmoliz). n cazul injectrii intramusculare de soluii hipertonice, celulele din zon se vor deshidrata (cednd apa celular). Protoplasma i va micora volumul i se va desprinde de pe membran (proces nsoit de durere). Celulele se vor deforma, membrana se va denivela (aspect boselat) modificndui permeabilitatea. Rezultatul va fi hemoliza. n comparaie cu lichidul vascular (circuit rapid), lichidele interstiiale au un circuit lent. Datorit acestui fapt, soluiile administrate pe cale i.m. vor staiona timp ndelungat n regiunea injectat, celulele deformate se vor rupe rezultnd plasmoliz. n funcie de concentraia i volumul administrat, pot surveni accidente grave, chiar mortale, situaie care nu va avea loc n cazul administrrilor intravenoase, cnd echilibrul osmotic se va restabili cu rapiditate. Administrrile intravenoase de soluii hiper- sau hipo-tonice vor afecta viabilitatea globular (globulele vor mbtrni mult mai repede, din cauza variaiei osmotice rezistena globular fiind minim). n traseul lor ele se vor izbi continuu de pereii vasculari, fenomenul de hemoliz instalndu-se mult mai rapid. Pierderile de lichid care sunt nsoite i de depleia potasiului vor duce la perturbri mai grave dect pierderile de sodiu (potasiul particip la procesul de excitaie a miocardului i n
240

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

anabolismul aminoacizilor). Ca rezultat al pierderilor de lichid extracelular, se poate instala modificarea gradientului de concentraie pentru potasiu ntre lichidul extracelular i cel intracelular. Pierderile apei i a electroliilor precum i compensarea echilibrului acido-bazic, n practic, se realizeaz prin perfuzii. Soluiile perfuzabile urmresc aceste scopuri, precum i: nlocuirea lichidelor sanguine pierdute, administrarea de substane roborante, administrarea de substitueni de plasm sau snge, precum i nlocuirea altor lichide pierdute prin fistule sau prin pirexie. Prin sisteme complexe de reglare, organismul are capacitatea de a reine elementele necesare i de a elimina surplusul, sistem cunoscut sub denumirea de homeostazie. Homeostazia apei i a electroliilor este reglat de glande (hipofiza, paratiroida, suprarenalele) precum i de impulsurile nervoase care acioneaz la diferite niveluri ale sistemului nervos sau prin hipotalamus. Cu rol important n acest proces particip: pielea, plmnul i, mai ales, rinichiul. n concluzie, o soluie hipertonic, n cantiti mari, se va administra numai intravenos. Soluiile hipotonice, pentru a fi mai bine tolerate (atunci cnd se administreaz de la 5 ml n sus) vor fi obligatoriu izotonizate. Avnd n vedere c majoritatea soluiilor injectabile pentru uzul veterinar sunt hipotonice, izotonizarea este o procedur frecvent aplicat. n practica farmaceutic curent soluiile izotonice se pot prepara direct dintr-o substan activ sau o soluie hipotonic se poate izotoniza. De exemplu: Soluia de glucoz 41,544 g este izotonic cu sngele, concentraia molecular a soluiei se poate afla prin mprirea lui 41,544 la 180 (care este greutatea molecular a glucozei anhidre), fiind egal cu 0,2308. Deci, soluia de glucoz 0,2308 N va fi izotonic cu sngele i va avea punctul crioscopic egal cu al sngelui. Pentru a se putea calcula cantitatea de substan (G) pe care va trebui s o solubilizm n 100 ml ap pentru a obine o soluie izotonic, se va multiplica 0,2308 cu greutatea sa molecular (m): G= 0,2308 x m. n cazul electroliilor trebuie s se in seama i de numrul de ioni n care disociaz, deoarece se tie c ionii disociai se comport n faa presiunii osmotice ntocmai ca moleculele ntregi. Un electrolit, pn la o anumit concentraie, va influena presiunea osmotic dup numrul ionilor disociai (i nu dup concentraia sa molecular). Ca rezultat al disocierii electrolitului, se va forma un numr dublu, triplu etc. de componente active (i, deci, pentru a se afla presiunea osmotic corect, trebuie s se in seama de numrul de ioni disociai). Numrul de ioni mai este cunoscut i sub denumirea de coeficient de disociere i va fi notat n calcule cu simbolul i. Aceti coeficieni au fost dedui de ctre De Vries pentru soluii de la 0,1 pn la 0,25N i nu sunt riguros exaci (pentru neelectrolii: i = 1; pentru electroliii care disociaz n doi ioni: i = 1,5; pentru electroliii care disociaz n trei ioni i = 2, pentru electroliii care disociaz n patru ioni: I = 2,5). n cazul electroliilor, formula general anterioar va deveni: G = 0,2308 / i x m.
De exemplu: NaCl disociaz n doi ioni (Cl-+Na+), rezult c pentru a prepara o soluie izotonic de NaCl, G= 0,2308/1,5 x 58,5 = 9,0. Deci, prin dizolvarea a 9 grame clorur de sodiu n 1000 ml ap se va obine o soluie izotonic. n acelai mod, pentru a prepara o soluie injectabil de sulfat de magneziu, izotonic, G= 0,2308/1,5 x 246,5 = 40,13. Adic, 40,13 grame sulfat de magneziu se vor solubiliza cu ap pn la 1000ml. Soluiile injectabile apoase hipotonice se izotonizeaz respectnd formula:

241

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

G = (0,2308 - C x i): i x m,
unde: G = C = I = i = m = este cantitatea n grame substan izotonizant pentru 1000 ml soluie injectabil; concentraia molecular a substanei active; coeficientul de disociere a substanei active; coeficientul de disociere al substanei izotonizante; greutatea molecular a substanei izotonizante.

n situaia n care se impune izotonizarea unei soluii injectabile hipotonice n care se afl mai multe substane active, calculul se va face dup formula: 0,2308 - (Ci + Ci/i + C2/2) G = -------------------------------------- x m, i n care se nsumeaz C,C1,C2 .Cx. Calcularea cantitii necesare de izotonizant se mai poate face i dup formulele care au la baz valoarea punctelor crioscopice ale soluiilor, cunoscndu-se c soluiile cu concentraii moleculare egale au puncte crioscopice identice. (0,52 - a) x c G= -------------------------- , n care: B
G 0,52 a b c - este cantitatea n grame de substan izotonizant necesar pentru 100 ml soluie hipotonic; - punctul crioscopic al serului sanguin; - punctul crioscopic al soluiei de izotonizat; - punctul crioscopic al soluiei cu care izotonizeaz; - cantitatea n grame de substan izotonizant care, dizolvat n 100 ml ap, d o soluie cu punct crioscopic egal cu al soluiei b.

De exemplu, punctul crioscopic al soluiei de clorur de sodiu 9%o este de 0,52. nlocuind n formul se va obine: 0,52 - (a + a1 +a2 +ax) x c G=----------------------------------------b Aplicarea acestor formule necesit tabele cu valorile punctelor crioscopice pentru soluii cu diferite concentraii. Tabelul 7.5. Valorile concentraiei (g/100ml) i ale punctului crioscopic () pentru principalele soluii utilizate a.u.v. (F.R. IX, X)
Substana Acid boric Citrat de sodiu Cloretona Clorhidrat de efedrin Clorhidrat de pilocarpin Clorhidrat de procain Clorhidrat de morfin Clorur de potasiu Clorur de sodiu Dionin Fosfat disodic Glucoz anhidr Nitrat de argint Nitrat de sodiu Salicilat de eserin Sulfat de atropin Sulfat de potasiu Sulfat de magneziu Sulfat de sodiu anhidru Sulfat de sodiu cristalin Sulfat de zinc Concentraia soluiei (g/100ml) 1-2 1-2,5 0,50 1 3 1-2-4 1 -2 1 - 1,01 - 1,77 0,9 - 1 - 1,4 1 1-2 1 - 4,5 0,10 - 0,50 - 1 - 2 1 - 1,2 0,50 1 2,01 6,6 1 1 - 4,07 0,10 - 0,50 Punctul crioscopic () 0,25 -0,52 0,185 - 0,45 0,07 0,16 0,42 0,14 - 0,25 - 0,56 0,096 - 0,185 0,49 - 0,52 - 0,30 0,52 - 0,58 - 0,80 0,09 0,26 - 0,52 0,10 - 0,52 0,02 - 0,10 - 0,20 - 0,39 0,40 - 0,52 0,07 0,74 0,52 0,46 0,32 0,15 - 0,56 0,015 - 0,07

O alt modalitate de calcul pentru izotonizare bazat tot pe punctele crioscopice ale soluiilor izoosmotice este redat n formula:
0,52 - 1 G=------------------- , 2 n care:
G = cantitatea n grame de substan izotonizant pentru 100 ml soluie; 1 = punctul crioscopic al soluiei de izotonizat; 2 = punctul crioscopic al unei soluii de clorur de sodiu de concentraie dat (9).

Punctele crioscopice se citesc, aa cum s-a vzut, din tabel. Pentru a uura calculele de izotonizare ale soluiilor injectabile hipotonice, s-au adoptat monogramele.
242

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Acestea sunt compuse din trei scale verticale: A, B i C: - pe scala A este exprimat concentraia n miligrame pe mililitru, - pe scala B sunt niruite medicamentele cele mai uzuale sub form de soluii injectabile, - pe scala C fiind exprimat cantitatea de clorur de sodiu (mg/ml) necesar izotonizrii. Unind printr-o linie dreapt scala A (substana medicamentoas) cu scala B (concentraia soluiei medicamentoase), n prelungirea ei, la intersecia cu scala C se va afla cantitatea de clorur de sodiu necesar izotonizrii. Limpiditatea Aceast caracteristic este atribuit doar soluiilor injectabile. Soluiile injectabile trebuie s fie perfect clare, lipsite de impuriti n suspensie31, care ar putea produce reacii n organism. Aceast exigen solicit filtrarea soluiilor medicamentoase. La filtrarea soluiilor se va avea n vedere timpul de filtrare. Cu ct durata acestuia va fi mai scurt, cu att va fi mai mic ansa de a impurifica sau infecta soluia. n cazul filtrrilor prin hrtie de filtru acestea se vor spla cu ap distilat fierbinte pentru ndeprtarea scamelor, primele poriuni de filtrat fiind refiltrate prin acelai filtru, pn cnd soluia va deveni clar. Se va avea n vedere acoperirea plniilor cu cristalizatoare sau plci de sticl, pentru a mpiedica evaporrile i impurificrile. n industrie, tot mai mult i fac loc filtrele poroase de porelan sau sticl, care prezint avantajul realizrii n acelai timp a sterilizrii i clarificrii soluiilor. Acestea au capacitate mrit antibacterian reinnd cu succes substanele pirogene. Soluiile injectabile uleioase se filtreaz uzual la cald. Umplerea i nchiderea fiolelor Soluiile sau suspensiile injectabile proaspt filtrate se vor distribui n fiole imediat dup preparare.

Fiole de tip A: nchis

deschis

Fiol de tip B (pt. Fiol de tip C (pt. Fiol de tip D soluii uleioase). soluii buvabile) (mare capacitate)

Carpul.

Fig. 7.15. Tipuri de fiole i flacoane utilizate n medicina veterinar.


31

Verificarea limpiditii se face prin examen vizual, n bune condiii de observare, de obicei folosind fondul alb sau negru cu lumin puternic din lateral. La vizualizare nu este permis depistarea particulelor n suspensie. Natura particulelor strine poate fi foarte divers, de la particule de sticl, cauciuc, hrtie de filtru, precipitate datorit modificrilor care pot apare, toate modificrile de culoare, tulburrile sau alte modificri ale aspectului iniial descalificnd produsele vizualizate.

243

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Pentru a se putea umple i nchide corespunztor fiolele vor respecta etapele: tierea, splarea, uscarea i signarea. Tierea fiolelor Pentru a nu fi impurificate cu praf sau contaminate cu microorganisme fiolele sunt livrate, cel mai adesea, cu vrful nchis. De aceea, nainte de procesarea lor n continuare, fiolele vor fi tiate cu ajutorul pilelor din oel sau carborund. iolele fixate pe planete se vor plimba pe muchia pilei i printr-o apsare uoar va ceda. Datorit inegalitii dintre fiole, vor rezulta fragmente de sticl care pot ptrunde n interiorul fiolelor. Sistemele moderne de tiere a fiolelor, au cuitul de secionat sticla confecionat dintr-un oel foarte dur i acionat de motoare electrice. Cantitatea de sticl care se scurge n fiole este mult mai redus, dar nu este eliminat definitiv, la control putndu-se constata "praful de sticl", care este absorbit dup detaarea gtului (datorit vidului format n fiol). ndeprtarea acestui praf este foarte dificil i de aceea s-au ncercat diferite metode de evitare a acestui neajuns. Fabricile de medicamente folosesc de mult fiole cu vrful deschis. Splarea fiolelor Este necesar pentru ndeprtarea impuritilor care au aderat la suprafaa sticlei i, nu n ultimul rnd, pentru a reduce alcalinitatea peretelui interior al fiolelor. Operaiunea este obligatorie i pentru fiolele i flacoanele care se livreaz deschise. n farmacie. Splarea se face cu ajutorul unei plnii de separare, pus n legtur cu un tub efilat. Se folosete ap distilat fierbinte, filtrat, n fiecare fiol, apoi apa se va nltura prin scuturare. n industrie. Fiolele sunt introduse n casete metalice care se vor spla mai nti la exterior, dup care vor fi splate la interior. Operaiunea se efectueaz cu instalaii speciale cu ajutorul vidului. Cele mai cunoscute maini de splat fiole sunt mainile de splat tip, STRUNCK HP RSA, complet mecanizate, cu un randament de 10.000 - 15.000 fiole/or (fig. 7.16.).

Fig. 7.16. Imagini din Uzina de medicamente Bucureti.


1 - instalaie pt. prepararea medicamentelor injectabile; 2 - secia de umplut-nchis soluii.

244

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Uscarea i sterilizarea fiolelor Operaiunea de uscare se realizeaz prin nclzirea la 140-160C, timp de 2 ore sau 1 or la 180C. Controlul fiolelor Se refer la: controlul rezistenei hidrolitice (reactivitatea suprafeei sticlei n contact cu apa), cantitatea limit de ioni de sodiu sau calciu (pe care i poate ceda sticla) controlul morfologic (verificarea regularitii formei fiolelor). Dup splare, fiolele vor fi uscate n etuve sau n tuneluri de uscare tip S.T.T., care fac trecerea de la sala de splat la sala de umplut i nchis fiole. Signarea fiolelor. Signarea este operaiunea de inscripionare care se aplic dup uscarea i sterilizarea fiolelor goale. Pe fiole se va inscripiona: denumirea produsului, concentraia, numrul arjei etc., cu ajutorul unor instalaii automatizate (ex. instalaia Frewilt, care ofer posibilitatea de a signa n dou culori) i care execut operaiunea n flux continuu. Dup umplere i sterilizare, fiolele signate sunt preluate de o band transportoare i trecute ntr-un tunel de uscare a cernelii (fie sub flux de aer cald, fie ntr-o atmosfer de ozon). n funcie de natura, destinaia i modul de administrare, signarea se face n culori diferite, cu cerneal litografic. Medicamentele de uz uman: cele pentru administrrile intramusculare sau subcutanate, albastru cele pentru administrrile strict intravenoase, verde cele de la categoria Separanda i Venena, rou Medicamentele pentru uz veterinar: codul de culoare n ara noastr este negru Fiolele folosite pentru soluii fotosensibile (sticla brun) vor fi signate cu cerneal alb sau galben. Volumul de lichid care se introduce n fiol este cuprins, n general, ntre 1 i 20 ml, F.R. admind diferite limite de umplere a fiolelor (tabelul 7.6.)
Tabelul 7.6. Volumul de lichid care se poate introduce n fiole (F.R. IX, X)
Volumul nominal (ml) 1 2 3 4 5 10 20 Volumul care trebuie introdus n fiole apoase (%) uleioase (%) 1,15 1,25 2,25 2,35 3,25 3,35 4,255 4,45 5,35 5,55 105 10,83 20,63 21,03

Volumul de lichid se verific pe 20 de fiole i se admite ca lichidul dintr-o fiol poate s prezinte o variaie de maximum 10%. Umplerea fiolelor se face cu ajutorul unor distribuitoare tip sering care pot fi acionate manual (pentru un numr mic de fiole) sau automat. Un inconvenient la umplerea fiolelor cu soluii cu coninut organic este prelingerea pe gtul fiolelor (n momentul scoaterii tuburilor efilate din fiole). La nchiderea fiolelor cu ajutorul cldurii substanele de pe gtul fiolelor vor carboniza i astfel vor impurifica soluiile. Pentru a se evita acest neajuns s-a aplicat (pentru umplerea manual) o presiune uoar a tubului de cauciuc care face legtura cu recipientul care conine soluia medicamentoas. Dup presare cauciucul va reveni la volumul su iniial i astfel va absorbi pictura rmas n vrful capilarei, care va fi ndeprtat i nu se va mai prelinge.
245

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Pericolul de prelingere se mai poate nltura prin pulverizare cu ap distilat peste fiolele umplute cu soluie (picturile formate la gtul fiolei se vor spla). Soluiile uleioase sunt destul de dificil de introdus n fiole, datorit vscozitii lor procesul de umplere reclamnd presiune de aer sau nclzire uoar (pentru micorarea vscozitii). O alt dificultate o reprezint umplerea fiolelor cu soluii care conin substane sensibile la aer (ex. acidul ascorbic). n aceast situaie nfiolarea trebuie s se fac ntr-o atmosfer lipsit de aer, atmosfer care se obine prin barbotarea unui gaz inert (CO2, N2) n soluie n timpul umplerii. Gazele inerte, care se introduc pentru a se elimina eventualele particule solide care ar putea exista n ele, se vor spla. Procesul de nfiolare trebuie s fie foarte rapid, imediat dup umplere, deoarece majoritatea soluiilor injectabile sunt medii prielnice i prezint riscul de a se impurifica cu substane pirogene32. nchiderea fiolelor. n industrie. Se face, n mod curent, prin sudare la flacra de gaz. Becurile utilizate permit arderea complet a gazului (pentru c comunic, att cu sursa de gaz, ct i cu un compresor de aer sau alt surs de oxigen, care ajut la arderea complet a gazului). Tot n scopul nchiderii fiolelor se pot folosi sisteme de sudare cu arc voltaic. n farmacie. nchiderea fiolelor se poate face prin nclzirea vrfului fiolei pn la incandescen i modelarea acestuia cu o pens (se trage repede). Se va forma un fir de sticl care se va rupe. Apoi vrful fiolei se va ine deasupra flcrii pn se va ntri i rotunji. Verificarea nchiderii fiolelor Se face dup operaiunea de sterilizare a soluiilor injectabile n fiole. Fiolele nc fierbini se vor introduce n soluii colorate. Acestea, dac sunt fisurate, vor permite ptrunderea apei colorate, fiind astfel uor de depistat. Dac procedeele de sterilizare sunt fr cldur, fiolele se vor menine n vase cu ap colorat cuplate la o surs de vid. Aici se vor menine 10-15 minute, dup care se va restabili presiunea atmosferic. n acest mod lichidul colorat va ptrunde n fiolele fisurate. Sterilizarea F.R. las libertatea de a alege procedeul de sterilizare, dar numai cu aprobarea Ministerului Sntii. De asemenea, farmacopeea face meniuni speciale pentru procedeele care nu ofer garanii complete. De exemplu, n cazul preparrilor aseptice este prevzut s se treac obligatoriu pe eticheta recipientelor: "preparat aseptic" La soluiile supuse filtrrii bacteriene se menioneaz obligatoriu pe etichet "sterilizat prin filtrare". Menionarea datei de preparare pe etichete (mai ales pentru farmaciile mici, indiferent de metoda de sterilizare folosit) este foarte important pentru c se va evita stocarea pe timp ndelungat. Acest lucru este necesar ntruct preparatele "sterile" realizate n officina nu se supun controlului sterilitii (aa cum prevede farmacopeea pentru produsele tipizate). Alegerea metodei pentru obinerea de produse sterile (soluii injectabile) se va face ntotdeauna n funcie de natura substanelor. Metodele care se bazeaz pe distrugerea microorganismelor prin cldur33, dei sunt nc cele mai folosite, au dezavantajul c favorizeaz descompunerea substanelor medicamentoase (descompunere amplificat n cazul soluiilor injectabile).
32

Sunt substane naturale, de obicei endotoxine, provenite din microorganisme (ciuperci inferioare, bac-terii) care devin active la doze foarte mici (10-3m/l) care acioneaz predilect asupra centrilor hipotalamici (n 4-12 ore), inducnd un tablou clinic specific (puls rapid, modificri respiratorii, hipertermie etc.). n general, pirogenii au capacitatea de a traversa majoritatea filtrelor, fiind destul de rezisteni la sterilizare. De aceea, eliminarea substanelor pirogene este esenial pentru formele injectabile, vaccinuri i seruri. n prezent, se folosesc pentru eliminarea pirogenilor metode de distilare sau prin tratarea cu substane oxidante (ex. permanganatul de potasiu), n funcie de stabilitatea principiului activ.

246

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Ambalarea fiolelor Se face n cutii de carton divizate n compartimente. Pe acestea se vor aplica etichete pe care se va nota: numrul i capacitatea fiolelor, denumirea preparatului, concentraia, modul de administrare, fabrica productoare, numrul fabricaiei, arja i data fabricaiei redat n cifre. Fiecare cutie va conine prospectul preparatului i un tichet pentru reclamaii. Cutiile se sigileaz cu o banderol transversal. 7.5.2. PERFUZIILE (infundibilia; infusiones) Sunt soluii sterile apoase (foarte rar emulsii de tipul U/A), care se administreaz n cantiti mari pe cale intravenoas. Aministrarea perfuziilor intravenoase realizeaz concentraii ridicate de medicament n snge pentru o perioad mai lung (zile), tolerana medicamentelor fiind bun n general. n medicina veterinar, perfuziile nu sunt prea comode putnd determina sclerozarea venelor (mai ales la animalele de talie mic) sau unele efecte secundare. Totui, necesitatea acestui tip de injecii este indiscutabil n cazurile de urgen chirurgical, accidente sau ca mijloc de tratament temporar.
Tabelul 7.7. Exemple de medicamente injectabile utilizabile n medicina veterinar (sintez)
Denumirea produsului Adrenalina Sulfat de atropin Bromura de calciu Clorura de calciu Cafein natriu benzoic Gluconat de calciu Edetamin Efedrin Fenobarbital Prezentare fiole de 1ml, 1 fiole de 1 ml, 1 , 0,25 fiole de 10 ml, 10% fiole de 10 ml, 10%, 20% fiole 1 ml cu 12,5% cafein, 12,5% benzoat de sodiu fiole 5 i 10ml, 10% fiole de 10 ml, 10 % fiole de 1 ml, 1%, 5% fiole de 2 ml, 10% n propilenglicol condiionat Indicaii crize de astm bronic, stop cardiac Parasimpaticolitic stri de hipersensibilitate nervoas spasmofilie, tetanie, hemoragii, caren de calciu, pleurezii, diferite stri alergice analeptic respirator i cardiovascular hipocalcemie, rahitism, hemoragii, convalescen intoxicaii cu metale simpaticomimetic, n sindroame alergice, hipotensiune arterial, intoxicaii sedativ, hipnotic de lung durat, anticonvulsivant, n intoxicaii cu stricnin, n tetanos substan energetic, deshidratant al esuturilor, diuretic prin hidremie, alimentaie parenteral, insuficien cardiac, renal i hepatic, oc traumatic i operator anticoagulant i factor lipolitic analgezic central de tip morfinic, neoplazii, infarct miocardic i pulmonar acut, colici, arsuri ntinse spasmolitic, anticonvulsivant, antiemetizant i sedativ antiseptic al cilor urinare, eficace mai ales cnd urina are pH acid, indicat n infecii urinare analgezic central puternic antiinflamator, analgezic, antipiretic, antireumatic n poliartrit, artrit, gut articular, varice ca sclerozant desensibilizant i antitoxic, accidente anafilactice i reacii alergice (boala tuberculoz, Valabilitate i pstrare Venena, ferit de lumin - 1 an Venena, ferit de lumin la loc uscat, ferit de lumin Idem Separanda Idem la loc uscat, rcoros, ferit de lumin Separanda Separanda

Glucoz

fiole de 10 ml, 20%, 33%, 40% strict i.v. fiole de 1 ml, 5.000 U.I. / ml fiole de 1ml, 0,2% fiole de 10 ml, 20 % fiole de 5 ml, 25 % fiole de 1 ml, 2 % clorhidrat de morfin fiole brune de 10 ml, 10 %, 20 %, 40 % fiole de 10 ml, 10 i 20 %

la loc uscat, ferit de lumin 2 ani Separanda stupefiant Venena ____ ferit de lumin, temperatura camerei stupefiant - Venena ferit de lumin, temperatura camerei ____ la la

Heparin Hidromorfon (Dilauden) Sulfat de magneziu Metenamin (Hexamin) Morfina Salicilat de sodiu Tiosulfat de sodiu

33

Metodele de sterilizare din ultimii ani sunt n permanen revizuite eliminndu-se sterilizarea la 100C i introducndu-se ca metod valabil sterilizarea la 120 C, cu vapori sub presiune sau, la 140-180C, la aer nclzit.

247

Cap. 7
serului, dermatoze eczeme) - i.v. lent Ser neurotonic Fi. x 1 ml, 0,1 % sulfat de stricnin, 5% cacodilat de sodiu,10% glicerofosfat de sodiu fiole de 2 ml cu 500 mg alcool pantotenilic alergice,

Formele medicamentoase lichide


urticarie,

stri de astenie nervoas, convalescen, debilitate tonic i epitelizant, indicat n sechele posthepatice, enterite, procese inflamatorii ale cilor respiratorii superioare, dermatoze, rahiodermite antispastic, musculotrop, vasodilatator (coronarian, cerebral), indicat n colic renal i biliar, angin pectoral, astm bronic, atero-scleroz anestezic local, pt. rahianestezie (8%) anestezic local n intervenii de mic chirurgie anestezic local i de infiltraie anestezic local i vasoconstrictor stimulator al sistemului nervos central i al mduvei, tonifiant al musculaturii, indicat n pareze i paralizii, incontinen, astenie nervoas scorbut, boli infecioase, stri de efort, hepatite, alergii, gestai, parodontoz beri- beri, stri de hipovitaminoz, febr prelungit, boli epuizante, nevrite i polinevrite, se izotonizeaz nainte de administrare regenator tisular n metabolismul glucidelor, n carene polivitaminice ale complexului B, tulburri de cretere, anemie, dureri musculare afeciuni hematologice i dermatologice, polinevrite de origine toxic i medicamentoas, hepatit infecioas, astenie nervoas glicozid cu proprieti ale vitaminei P, micoreaz permeabilitatea i crete rezistena capilarelor, indicat n hemoragii prin fragilitate capilar, hemoptizii, hemoragii digestive anemie pernicioas, neuropatii, hepatite i ciroze hemoragii i diateze hemoragice, hepatite, ciroze hipoprotrombinemie, caren de vitamina K din insuficiena hepatic, antihemoragic n toate manifestrile de pelagr, lupus eritematos, eritrodermii, nevralgii trigeminale, boal hipertensiv, arterite, hepatite carene specifice, stri de hipo sau avitaminoz, unele boli de piele, la nounscui alimentai artificial profilactic pentru a mri rezistena la infecii ale tractului respirator, rinit atrofic, rinofaringite uscate, n oftalmologie, n keratite, ulcere corneene, n unele afeciuni dermatologice profilaxia i tratamentul rahitismului, decalcifierea n perioada de gestaie, consolidarea fracturilor Rahitism avort spontan, sterilitate, dermatologice, parodo hepatite afeciuni

Separanda

Panthenol

Papaverina

fiole de 1 ml 4 %, !0 % fiole de 2 ml, 1, 2, 4, 8% clorhidrat de procain fiole de 2 ml, 8% clorhidrat de procain i 0,06% adrenalin fiole 0,5%, 2%, 4% clorhidrat de lidocain fiole a 3 ml, 2% lidocain i 0,003 % adrenalin Soluii 0,1, 0,2, 0,3 sau 0,4% sulfat de stricnin fiole de 2 i 5 ml, 10% fiole cu 10, 25, 100mg clorhidrat de tiamin

Separanda

Procaina (Novocain) Procain cu adrenalin Xilin Xilin cu adrenalin

ferit de lumin Venena, ferit de lumin ferit de lumin Venena, ferit de lumin

Sulfat de stricnin

Separanda

Vitamina C (Acid ascorbic)

ferit de lumin

Vitamina B1 (Tiamin)

ferit de lumin, loc rcoros

Vitamina B2 (Riboflavin)

fiole de 1 i 2 ml, 5 mg i 10 mg riboflavin

loc uscat, camerei

temperatura

Vitamina B6 (Piridoxin)

fiole de 5 ml cu 5% clorhidrat de piridoxin

Idem

Rutozid

fiole de 2ml cu 80 mg rutozid

Idem

Vitamina B12 Vitamina K3 (Menadion) Vitamina K1(Fitomenadion) Vitamina PP

fiole de 1 ml ce conin 50 i 1000 cianocobalamin fiole de 1 ml, 1% fiole de 1 ml cu 0,01 g vit. K1 fiole de 1 i 2 ml cu 3 i 5 % acid nicotinic sau nicotinamid

Idem 1 an, la loc rcoros ferit de lumin, nghe, la temp. Mediului Idem

Vitamina A

fiole de 1 ml cu 300.000 U.I.

Idem

Vitamina A palmitat

fiole de 2 ml a 200.000 U.I. vitamina A palmitat hidrosolubila fiole a 600.000 U.I. ergosterol iradiat soluie buvabil fiole cu sol. inj a 400.000 U.I respectiv 600.000 U.I. ergosterol iradiat fiole a 2 ml cu 600.000 U.I. vit. D3 hidrosolubil fiole cu sol. Uleioas inj. 1%, 3% i 30% (10, 30 i 300mg s.a. / ml) fiole a 2 ml cu sol. apoas injectabil: vit.B1 0,01g, vit.B2 0,002g, vit.B6 0,006g, nicotinamid 0,05g

Idem

Vitamina D2

ferit de lumin; loc rcoros, uscat

Vitamina D3 hidrosolubil Vitamina E

Idem Idem

Vitamino-complexul B

avitaminoze i hipovitaminoze, afeciuni neurologice, afeciuni dermatologice, afeciuni oftalmologice, stri de stres

Idem

Perfuziile pot conine electrolii, substane energetice, reconstituante, substane medicamentoase care se administreaz cu ajutorul aparatului de perfuzie, lent, pictur cu pictur. Tot n aceast categorie se pot aminti i lichidele pentru dializ peritoneal i soluiile coloidale nlocuitoare de plasm i snge.
248

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Aceast succint enumerare a deosebirilor dintre soluiile injectabile i perfuzii, justific tratarea lor ca dou forme farmaceutice diferite, farmacopeea avnd prevzute monografii separate. Totui, tehnic vorbind, modul de preparare i sterilizare este n mare parte acelai. Perfuziile se prepar prin dizolvarea substanelor n ap distilat proaspt i apirogen. Soluiile perfuzabile trebuie s fie limpezi, fr particule n suspensie. Controlul se face prin rsturnarea de cteva ori a flacoanelor i vizualizarea, n faa unui ecran (jumtate alb, jumtate negru) puternic luminat. Emulsiile perfuzabile trebuie s prezinte un aspect omogen (diametrul particulelor s fie sub un micrometru) i s-i menin stabilitatea ntre 4 i 25C, pe toat durata valabilitii. n situaiile n care perfuziile nu sunt perfect incolore F.R. solicit un etalon de culoare. Coninutul n substane active se poate exprima n g/v sau miniechivaleni (MEq). Soluiile perfuzabile hipotonice se izotonizeaz. Dup operaiunea de filtrare (repetat) se va face condiionarea n flacoane gradate de sticl sau material plastic de volume variabile (100, 200, 500, chiar 1.000ml) i apoi se vor steriliza.
Tabelul 7.8. ntre preparatele injectabile i perfuzabile exist diferene:
Preparat injectabil Conin substane medicamentoase cu activitate farmacodinamic Pot avea ca vehicul, n afar de ap: uleiurile, diveri dizolvani organici. Substanele active pot fi dispersate i sub form de suspensii. Administrrile se fac n volume mici, medii (uzual 1-20ml). Se pot administra pe cale i.m., s.c., i.v., i.d., i.p. Durata administrrilor scurt (sec./ minute), comod la animale. Izotonia i izohidria nu sunt obligatorii ntotdeauna. Prepararea se face n fiole, rar n flacoane, de volume mici Teoretic condiia pirogenitii (mai ales la cantitile mici de soluie injectat) este mai puin important. Preparat perfuzabil Servesc mult mai rar ca mod de administrare a unui medicament Vehiculul este exclusiv apa. Substanele active sunt dispersate molecular, coloidal, rar emulsii. Se prepar i se administreaz n cantiti mari, de la 100ml n sus. Se administreaz strict pe cale i.v. Durata de administrare lung (min, chiar ore), dificil la animale. Izotonia este obligatorie, pH-ul 7,4 i compoziia ionic, ct mai apropiate de lichidele organismului. Prepararea se face n flacoane sau ambalaje de 2001000 ml, fr conservani. Pentru dializa peritoneal ambalajele pot de 10-20l. Condiiile de preparare trebuie s asigure soluii perfect sterile, fr substane pirogene.

Ermetizarea flacoanelor de sticl se face cu dopuri de cauciuc, iar a pungilor din plastic prin termosudare (fig. 7.17.). Acestea sunt prevzute cu un dispozitiv de administrare (de perfuzare) care este constituit dintr-un tub de perfuzie din plastic, care face legtura ntre flaconul rezervor i racordul de cauciuc prevzut cu acul pentru injecii intravenoase. Tubul de perfuzie mai poate fi prevzut cu o clem de reglare a vitezei de scurgere a soluiei perfuzabile (care se poate vedea n dispozitivul de picurare) (fig. 7.18.).

Fig. 7.17. Flacon de sticl ermetizat i pungi de plastic termosudate.

249

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

n funcie de scopul terapeutic urmrit, perfuziile pot fi: perfuzii cu electrolii; perfuzii pentru stabilirea echilibrului acido-bazic; perfuzii cu substane energetice i reconstituante; perfuzii de soluii coloidale nlocuitoare de plasm; perfuzii medicamentoase.

Fig. 7.18. Sistem de perfuzare Flowline (Arnolds) i sistem de perfuzare clasic cu tuburile aferente.

7.5.2.1. Perfuzii cu electrolii n cazul pierderii unor cantiti mari de ap i a unor electrolii, n cazuri patologice, accidente, operaii, reechilibrarea balanei hidroelectrolitice i a echilibrului acido-bazic, a carenei de potasiu care se instaleaz i pentru terapia ocului ca urmare a perturbrilor hemodinamice se folosesc perfuzii cu electrolii. n cazul pierderilor masive de ap sau electrolii sau n cazul unui aport insuficient (datorit febrei, transpiraiei, vomei, enteritei, stenozei pilorice, acidozei, pierderilor de snge n cazurile chirurgicale, sau a arsurilor masive) pot s apar: deshidratarea hiperton: pierderea apei i retenia srurilor; hiperhidratarea hipoton: aport de ap, fr aport de electrolii sau alte substane; hiperhidratare izoton: aportul soluiilor saline izotonice (care vor mri spaiile intracelulare i pot genera edeme). n alterrile funciei renale sau glandulare pot avea loc, de asemenea, dereglri ale echilibrului acido-bazic ca urmare a pierderilor de electrolii. Din aceast cauz, la soluiile saline perfuzabile se poate asocia lactatul sau bicarbonatul de sodiu, care va compensa att pierderea apei34 i a electroliilor, ct i balana acidobazic. Necesarul exogen de ap este foarte diferit la rndul su, n funcie de mai muli factori35 (specie, stare fiziologic, vrst etc.). Balana negativ de ap va conduce la deshidratare, echilibrul fiind meninut prin intervenia factorilor fizici, fizico-chimici i neuroumorali. Balana pozitiv, hidratarea este favorizat de prezena coloizilor hidrofili (ex. 1g serumalbumine rein 18g ap).
Apa reprezint din greutatea total a animalelor 50-60% (fiind diferene legate de sex, vrst, stare de ntreinere, specie etc). Animalele la natere conin 75% ap, fetusul 86%, embrionul 95% din greutatea corporal. Coninutul scade pe parcursul dezvoltrii i maturizrii, dezvoltrii scheletice i a stratului adipos. Masculii au n esuturi mai mult ap dect femelele, iar cele supuse regimului de ngrare, mai puin. n esuturi repartiia este diferit: esut nervos 90%, epitelii 70%, muchi 75%, oase 25%, esut adipos 10%. n funcie de specie variaiile coninutului de ap sunt: cabaline 67 %, bovine 64%, mgar 62%, ovine 61%, caprine 59%, suine 50%. Estimarea cantitii de ap din organism se poate face cu precizie prin dou metode: - metoda apei grele (D2O) sau - a apei tritiate (HTO). Pierderile hidrice pe durata a 24 de ore, de obicei, balanseaz aportul apei. Apa este nu numai de origine exogen, dar i endogen. Pe lng apa potabil i apa din constituia furajelor, apa endogen este rezultanta proceselor catabolice ale nutrienilor. Compuii organici cu coninut mare n hidrogen produc cantiti mai mari de ap (ex. prin oxidarea a 100g lipide se produc 119g ap, a 100g glucide - 56g ap, iar a 100g protide - 45g ap). Deci, oxidarea lipidelor este principala surs de ap endogen, animalele reuind s supravieuiasc pn la pierderi de 2530% a apei corporale (ex. cmila, mgarul). Omul suport aceste pierderi doar pn la 10-12%.
35 34

250

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Procesul de hidratare/deshidratare este influenat de electrolii (ex. 6g sare rein n organism 1.000ml ap). Pierderea srurilor i proteinelor sanguine va antrena pierderi de ap n proporii corespunztoare. Circulaia hidric este constituit din schimburile dintre compartimentele cu coninut lichid i apa de constituie, acest schimb fiind continuu i constituind circuitul apei n organism. Viteza de rennoire a apei reprezint "turn overul" ei, la speciile de mamifere apa rennoindu-se complet n 20 de zile. n 24 de ore "turn overul" este foarte variabil n funcie de specie: 143ml/kgc la vac, 150ml/kgc la oaie, 73ml/kgc la capr, 75ml/kgc la mgar, Bilanul hidric este n funcie de raportul dintre ingesta i excreta apei. n strile febrile animalele bolnave au nevoie de un plus de ap. Prin creterea temperaturii cu un grad, necesarul de ap crete cu 300-500 ml/m2 suprafa corporal (aportul de ap fiind mai bine individualizat pe fiecare caz n parte). n cazul tineretului, n special la sugari, trebuie s se in cont de suprafaa corporal, care n raport cu greutatea este de 3-4 ori mai mare i, din aceast cauz, pierderile de ap sunt mai mari ca la aduli, compoziia lichidelor corporale fiind mai bogat n sodiu i mai srac n potasiu. Din acest considerent, lichidele saline pentru animalele tinere trebuie s aib un coninut n electrolii de pn la max. 45 miliechivaleni/litru. Tratamentul de echilibrare a organismului cu perfuzii de soluii cu coninut n electrolii va ine obligatoriu seama de raportul n care se afl anionii i cationii n organism. Concentraia electroliilor se exprim n miliechivaleni (1 miliechivalent este a mia parte dintr-un atom - gram) Termenul de miliechivalent se prescurteaz mEq pentru acelai lucru, unii autori folosind i termenul de: milival (mval), 1 mEq = 1 mval. De exemplu:
1mEq K = 1 milimol/valen =39,1/1=39,1 mg K . ++ ++ 1mEq Ca =1 milimol/valen =40 mg/2=20 mg Ca .
Tabelul 7.9. Necesarul exogen de ap la animalele domestice n condiii normale.
(Sursa: Carter, 2003) Specia i starea fiziologic Consumul/cap/zi Cabaline mature 5,4l/100kg c Iepe n lactaie 4l ap/1l lapte secretat Bovine adulte 38-45l sau 3-8l/kg furaje uscate Tineret bovin 15-23l Tineret bovin ngrat 30-38l Vaci n lactaie 45-136l sau 3-4l ap/1l lapte secretat Viei 4-8 sptmni 3,8-5,6l Viei 12-20 sptmni 7,6-17l Viei 24 sptmni 15l Scroafe gestante 13-17l Scroafe n lactaie 19-23l Tineret suin pn la 15kg 2,3-4l de la 25 la 35kg 5l de la 35 la 55kg 7,5l Porci de la 90 la 105kg 5,7-13l Miei la ngrat 3l Oi 3,8l Oi n lactaie 5,7l Gini l ngrat 19l/100 capete Gini outoare 19-28l/100 capete Pui de 4 sptmni 7,6l/100 capete Pui de 8 sptmni 15,5l/100 capete Pui de 12 sptmni 21l/100 capete
+ +

251

Cap. 7 Exemple de perfuzii cu electrolii (F.R: IX, X)


Denumire soluie Sol. inj. de carbonat de sodiu Sol. inj. de clorur de sodiu Sol. inj. de clorur de sodiu Sol. inj. de clorur de sodiu Sol. inj. de glucoz Sol. inj. de glucoz Sol. inj de manitol Sol. inj. de clorur de calciu Sol. inj. de clorur de magneziu Sol. inj. de clorur de potasiu Concentraia 1,4 % 4,2 % 0,9% 10% 5% 30% 10% 10% 10% 7,5% Osmolaritate izotonic hipertonic izotonic hipertonic izotonic hipertonic hipertonic hipertonic hipertonic hipertonic pH 7,0-8,5 7,0-9,0 4,5-7,0 4,5-7,0 3,5-6,5 3,5-6,5 5,0-6,5 5,0-6,5 5,0-6,5 5,0-6,5

Formele medicamentoase lichide Tabelul 7.10.


Utilizarea Alcalinizant Alcalinizant rehidratant, solvent 100ml = 15,4 mEq Na+ diuretic, corector metabolic solvent - rehidratant, aport energetic diuretic, corector metabolic Diuretic 10 ml = 18 mEq Ca++ 10 ml = 9,84 mEq Mg++ 10 ml = 10 mEq K+

n tabelul 7.11. sunt redate formele unor soluii oficinale.


Tabelul 7.11. Formulele diferitelor soluii oficinale utilizate n practica veterinar i de laborator (g) (la 1000 ml ap distilat) (Sursa: Negoi, 1962)
Denumirea soluiei NaCl Sol. Ringer Ringer-Locke Richter Tyrode Sol. biologic Dakin Clorur de Clorur de Clorur de Bicarbonat Glucoz sodiu potasiu calciu de sodiu 9,50 6,0 - 9,0 6,42 0,24 0,15 6,0 - 8,0 0,2 - 0,4 0,2 - 0,3 0,1 - 0,2 1,0 9,0 0,20 0,20 8,0 0,20 0,20 0,10 1,0 9,0 0,20 0,20 0,20 20p* 20p Fosfat de Clorur de Carbonat de sodiu magneziu sodiu 0,10 0,10 0,05 0,10 20,0 12p ac. boric4p

p = pri; * = n loc de clorur de magneziu

Transformrile din miligrame n miliechivaleni i invers se pot calcula dup formulele:


gr mol = mEq / l ------------ ; v v mEq / l = mg / l ------------ ; gr mol gr mol mg / 100 ml = mEq / l ------------ ; 10 v 10 v mEq / l = mg / 100 ------------ , gr mol mg / l

Valorile pentru v, mEq i pentru factorii de transformare din mEq / l n mg / 100 i respectiv din mg / 100 ml n mEq / l a ctorva ioni importani din perfuzii sunt n tabelul 7.12.
Tabelul 7.12. Valori utile pentru prepararea perfuziilor veterinare (F.R. IX, X)
gr mol. mEq = ---------v 23 39.1 20 12,15 35,5 61,2 48 48,04 89 Factori de transformare gr mol./10 v pt. mEq/l 10 v / gr mol pt. (mg/100 ml) mg/100 ml (n mEq/l) 2,3 3.91 2,0 1,21 3,55 6,10 4,8 4,8 8,9 0,435 0.256 0,500 0,823 0,282 0,164 0,208 0,208 0,112

Ionul
Na+ K+ Ca++ Mg++

Valena

gr mol.

Cationi
1 1 2 2 1 1 2 2 1 23 39,1 40 24,3 35,5 61,02 96 96,08 89

ClHCO3- (rez. alcalin) HPO42SO42- (rez. alcalin) ion lactat C3H5O3-

Anioni

n cazul preparrii de soluii de electrolii se pornete de la valorile normale de concentraie care sunt comparate cu ionograma animalului bolnav. Ionograma reprezint analiza cantitativ simultan a electroliilor. Att apa, ct i electroliii din organism prezint un bilan care poate fi urmrit i controlat. Serul sanguin conine n medie 304 mEq anioni + cationi per litru sau 0,805g %.
252

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Exemple:
Infundibile kalii et natrii chlorhidrorum (perfuzie de clorur de potasiu i de sodiu) Rp./ Clorur de potasiu 51 mEg K 3,8 + 60,0 Clorur de sodiu 103 mEq Na Ap distilat ad 1000,0 + + (soluia conine 2 g K i 2,4 g Na )
+

7.5.2.2. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic Pierderile de lichide sunt nsoite ntotdeauna i de pierderi nsemnate de electrolii care antreneaz modificarea echilibrului acido-bazic. Pentru meninerea echilibrului (pH 7,4) organismul apeleaz la trei strategii: sisteme tampon, funcia compensatorie a plmnilor i reglarea renal. Dintre acestea, sistemul tampon acid carbonic - bicarbonat este cel mai important. n lichidul extracelular, sistemul tampon NaHCO3, HHCO3 este n raportul 20:1 (corespunztor unui pH de 7,4) Producerea metabolic a bioxidului de carbon este o surs permanent de acid carbonic i bicarbonat. n condiii fiziologice normale, compensarea unei acidoze sau alcaloze se face prin modificarea minutvolumului respirator, n sensul creterii sau descreterii concentraiilor de acid carbonic. n situaiile cnd bicarbonatul de sodiu prezint n snge niveluri crescute, pHul va crete depind valorile normale i se va instala alcaloza. Alcaloza se instaleaz cel mai frecvent n urma tulburrilor respiratorii cnd se pierde excesiv bioxid de carbon sau n cazul unor dismetabolii. n cazul unei scderi a concentraiei bicarbonatului, pH-ul se va modifica i el i se va instala acidoza. Acidoza se produce datorit unor tulburri metabolice sau n urma acumulrii n exces a acidului carbonic. Limitele pH-ului compatibile cu viaa sunt cuprinse ntre 6,9 i 8,2 ! Funcia compensatorie a plmnilor i reglarea renal este legat de sistemul tampon al fosfailor care acioneaz intracelular, cu predilecie n hematii i n celulele tubulare renale. Funcia compensatorie pulmonar Sngele venos este slab oxigenat, el se ncarc cu oxigen la nivelul capilarelor pulmonare, i trece n oxihemoglobinat de potasiu, printr-un proces la care particip activ hemoglobina. Bioxidul de carbon va desface oxihemoglobinatul de potasiu n: KHCO3, hemoglobin i oxigen. Excesul de bioxid de carbon de la nivelul membranei alveolare va trece n eritrocite i de aici va fi eliminat prin respiraie. Tot aici, oxigenul va difuza din alveol n eritrocit unde va fi fixat sub forma oxihemoglobinatului de potasiu. Prin acest mecanism continuu, eritrocitele au rol important n meninerea echilibrului acido-bazic, conferind hemoglobinei rol de tampon. n cazul unei disfuncii ventilatorii, rezervele de oxigen vor epuiza, echilibru deteriorat n favoarea acumulrii bioxidului de carbon Reglarea renal Este legat de corectarea dezechilibrelor fie prin: blocarea eliminrii selective a unor electrolii absorbia acestora la nivelul tubilor urinari, modificarea concentraiei ionilor de hidrogen sub aciunea anhidrazei carbonice, fie a ionilor oxidril (sub aciunea glutaminazei). Reglarea metabolismului electroliilor i al apei cu rol n absorbia ionilor de Cl- i Na+ de ctre tubii renali l are aldosteronul (mineralcorticoid secretat de suprarenal).

253

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Esenial n retenia sodiului, aldosteronul nu este desigur singurul hormon implicat i alte funcii fiziologice sau hormoni (vasopresina, hidrocortizonul) putnd corecta dezechilibrele acido-bazice. Exemple de perfuzii pentru redresarea echilibrului acido-bazic
Acetatul de sodiu (tipizat) Acetat de sodiu anhidru 13,0 Ap distilat la 1000,0 Acetatul de sodiu anhidru se dizolv n 800 ml ap proaspt distilat. Se completeaz la v-lum i se sterilizeaz timp de 15 min. Se prescrie n stri de acidoz Soluia de baz echilibratoare acido-bazic Acetat de sodiu cristalizat 2,72 Clorur de potasiu 1,92 Clorur de magneziu cristalizat 0,52 Clorur de sodiu 0,88 Fosfat de potasiu 1,56 Sorbitol 50,00 Ap distilat la 1000,00 + 2+ - 2 Aceast soluie conine pe lng electroliii din ser i cationii i anionii lichidului intracelular (K , Mg , HPO 4 ). Soluie declanatoare renal (tipizat) Clorur de sodiu 2,64 Acetat de sodiu cristalizat 2,04 Sorbitol 50,00 Ap distilat la 1000,00 Aceast soluie se prescrie cnd exist riscul hiperkaliemiei (din anurii, respectiv oligurii). Sorbitolul va fi transformat n ficat n prezena unei dehidrogenaze, fr o fosforilare prealabil n dfructoz. La administrrile orale sau parenterale sorbitolul va fi transformat ncet n bioxid de carbon. Perfuzie de THAM ( Trometanol) (tipizat) Trihidroximetilaminometan 36,30 Acid acetic 6,20 Sorbitol 50,00 Ap distilat ad 1000,00 Este o perfuzie lent n acidoz metabolic i respiratorie, n intoxicaie acut cu salicilai sau cu barbiturice, n acidoz diabetic. Soluia este recomandat mai ales n cazurile n care este contraindicat aportul de sodiu. Componentele se dizolv n 800 ml apa distilat apirogen proaspt fiart i rcit i se completeaz la 1000 ml, se filtreaz i se sterilizeaz n flacoane timp de 20 min. la 120 C. Soluia are pH= 10. Efectul alcalinizant a 1000ml soluie THAM echivaleaz cu 1350ml soluie 1/6 molar de bicarbonat de sodiu (1,4%). Soluia se poate administra n caz de urgene concomitent cu produsul tipizat Rheomacrodex, cu care prezint compatibilitate. Soluia Darow (tipizat) Clorur de potasiu 2,8 Clorur de sodiu 4,0 Soluie de lactat de sodiu 20% 29,0 Ap distilat la 1000,0 Soluia se filtreaz i se sterilizeaz n flacoane timp de 20 min. la 120C. Soluia Butler (tipizat) Clorur de sodiu 0,58 Clorur de potasiu 0,89 Fosfat de potasiu bibazic sic. 0,25 Soluie de lactat de sodiu 20% 1,2 Glucoz 54,0 Ap distilat ad 1000,0 Soluia se filtreaz i se sterilizeaz n flacoane timp de 20 min. la 120 C. Soluia perfuzabil de bicarbonat de sodiu (tipizat)
Bicarbonat de sodiu Apa distilat ad 12,5g 1000ml 23g 1000ml 50g 1000ml 84 g 1000ml

Se poate administra n cazurile de acidoz metabolic grav (5-6 ml/kgc/24 h soluia izotonic). Se recomand precauie n cazul afeciunilor renale, hepatice, cardiace.

254

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Soluia se prepar prin dizolvarea bicarbonatului de sodiu n ap distilat proaspt, dup care se filtreaz direct n flacoanele de perfuzii lsndu-se un spaiu de 30% din volumul flacoanelor. Soluia se rcete la 8-9C la curent de ap sau la ghea i se omogenizeaz uor. Se filtreaz ntr-un alt flacon, se nchide ermetic i se ste-rilizeaz 30 min. la 120C, flacoanele fiind introduse n autoclav cu dopul n jos (pentru a se evita pierderile de bioxid de carbon). Unele farmacopee (D.A.B.) prevd c ncl-zirea autoclavului s se fac lent, deschiderea lui efectundu-se doar dup rcirea complet, altfel, soluia poate deveni tulbure, iar la pstrare va prezenta sediment, atribuit de unii autori urmelor de ioni de calciu i magneziu cedai de sticlele de proast calitate ale flacoanelor sau datorit calitii necorespunztoare a dopurilor. O soluie pentru clarificarea soluiilor de bicarbonat de sodiu este adugarea de 0,1% edetat de sodiu. Farmacopeele europene consider soluia izotonic soluia de bicarbonat de sodiu ntre:1,25-1,40%. Se mai prescriu, de asemenea, soluiile hipertonice ntre: 2,3% i 5%. n cazul meninerii soluiilor la temperaturi crescute, bicarbonatul de sodiu se transform n carbonat de sodiu alcalin, CO2 i H2O. Aceast reacie este reversibil, bicarbonatul de sodiu putndu-se regenera. Soluia de bicarbonat de sodiu se poate nlocui cu cea de lactat de sodiu, mult mai uor de sterilizat. O soluie de bicarbonat de sodiu este i Speciale 2411 (Cachil) (fig. 7.19.)

Fig. 7.19. Soluia rehidratant hipertonic alcalin Speciale 2411 (Coophavet).


Conine: bicarbonat de sodiu i zaharoz. Datorit presiunii osmotice ridicate i dozei n bicarbonat de sodiu este un excelent remediu n restabilirea balanei electrolitice.

Soluia perfuzabil de lactat de sodiu Soluia perfuzabil de lactat de sodiu conine 1,72% lactat de sodiu. Se dizolv lactatul de sodiu n 800 ml + ap, se completeaz la 1000 ml, se filtreaz i se sterilizeaz. 1000 ml soluie conine 153 mEq Na . Este un preparat antiacid care poate mri rezerva alcalin i diminueaz aciditatea urinii. Este indicat n acidozele metabolice fixe (n diaree, nefrita interstiial, insuficiena renal etc.). n industrie se prepar sub denumirea lactat + de sodiu, soluie 11,2%, perfuzii i fiole a 10 ml, care conin 20 mEq Na i 20 mEq lactat. Perfuzia de lactat de sodiu dup BP Farmacopeea britanic recomand o soluie de lactat de sodiu izotonic preparat direct din acid lactic i hidroxid de sodiu dup formula: Acid lactic 14,0 ml Hidroxid de sodiu 6,7 g Acid clorhidric diluat q.s. Ap distilat ad 1000,0 M.f.perfusio D.S.ext.i.v. Soluia perfuzabil de lactat de potasiu 25,63 % Soluia poate fi condiionat i sub form de fiole de 10%. Preparatul acioneaz ca substituent al HCO3 seric. Dup injectarea i.v., ionul lactat este convertit n bicarbonat, determinnd creterea rezervei alcaline i scderea aciditii urinii. Indicaia major este n strile de acidoz. n cazul folosirii fiolelor, coninutul unei fiole se dilueaz cu soluie de glucoz 5% pn la volumul de 125ml. Perfuzia de clorur de potasiu concentrat 15% Clorura de potasiu se dizolv n 800 ml ap, se aduce la 1000 ml. Se filtreaz, se sterilizeaz la 120C, timp de 20 de minute. Soluia este limpede, incolor, cu gust srat, fr miros, pH 5-7. Soluia perfuzabil 15% se + administreaz dup diluarea cu ap steril apirogen la concentraia necesar (1000ml soluie = 2000mEq K ). Perfuzia de clorur de potasiu i de sodiu (tipizat) + Clorur de potasiu 3,8 51 mEg K + Clorur de sodiu 6,0 103 mEq Na Ap distilat ad 1000,0 + + (soluia conine 2 g K i 2,4 g Na ) Se dizolv clorura de potasiu i clorura de sodiu n ap, se filtreaz direct n flacoane i se sterilizeaz la 120C, timp de 20 de minute. Se prepar ex tempore.

255

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Perfuzia de clorur de potasiu i glucoz (tipizat) Clorur de potasiu 3,8 Glucoz anhidr 33,8 Ap distilat ad 1000,0 + n F.R. IX aceast soluie conine la 1000ml: 1,81 g Cl , 1,99 g K (51 mEq) i 33,8 g glucoz. Clorura de potasiu i glucoza anhidr se dizolv n 800 ml ap. Soluia se completeaz la 1000 ml, se filtreaz, se sterilizeaz timp de 20 min., la 120C. Soluia este limpede, cu gust dulceag, fr miros i incolor, cu pH 4-6. Se prepar ex tempore. Soluia de clorur de sodiu Soluia perfuzabil conine 9 clorur de sodiu. Clorura se dizolv n 900 ml ap, se com-pleteaz la 1000 ml, se filtreaz n recipiente de sticl sau plastic i se sterilizeaz. Lichid limpede, incolor, gust srat, pH 5,5-7. + 1000 ml soluie conin 155 mEq Na (fig. 7.20.).

Fig. 7.20. Soluia perfuzabil de clorur de sodiu 0,9% (Vetoflex). Soluie perfuzabil Ringer (tipizat) Clorur de sodiu 8,60 Clorur de calciu 0,50 Clorur de potasiu 0,30 Ap distilat ad 1000,00 Soluia se prepar prin dizolvarea clorurilor n 800 ml ap apirogen proaspt fiart i rcit, se completeaz la 1000 ml, se filtreaz, se sterilizeaz. Lichid limpede, incolor, gust srat, pH 5-7. Se prepar ex tempore. Soluia perfuzabil Ringer lactat (tipizat) Clorur de sodiu 6,0 Clorur de calciu 0,5 Clorur de potasiu 0,3 Lactat de sodiu 0,5 Ap distilat ad 1000,0 Se prepar ca reeta anterioar, dar, n plus, n cei 800 ml de ap apirogen proaspt fiart se adaug lactatul de sodiu sau cantitatea corespunztoare de lactat de sodiu 20% (25ml), se completeaz cu ap la 1000ml, + + + se filtreaz i se sterilizeaz. Se prepar ex tempore. 1000ml soluie 4 mEq K , 4,6 mEq Ca i 147 mEq Na (fig. 7.21).

Fig. 7.21. Soluia Calci Tad N 25 (Lohman Animal Health).


Conine: gluconat de calciu 1,55, burogluconat de calciu 21,45g, hidroxid de calciu 0,66g, clorur de magneziu 3,25g, dihidrogenaminoetil 0,3g, hidroxi-benzoat 0,10g n pareze hipocalcemice, eclampsie, alergii la animalele de rent i cine.

256

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

7.5.2.3. Perfuzii cu substane energetice i reconstituante Procesele metabolice din organism solicit un suport energetic obinut prin transformarea substanelor energogeneratoare din furaje (glucide, lipide, aminoacizi). n afar de ap i electrolii, homeostazia organismelor are nevoie i de un aport caloric, acesta fiind obinut n urma proceselor digestive care desfac moleculele de amidon n glucide simple, pe cele de lipide n acizi grai i pe cele de proteine n aminoacizi. n stri patologice, pentru a se aduce un aport caloric, se poate recurge la alimentaia prin perfuzii. Caloriile36 sunt rezultatul arderilor hidrailor de carbon, a grsimilor i parial din proteine ca urmare a oxidrilor care au loc n esuturi i n ficat. Nevoile energetice sunt n funcie de specie, talie, precum i serviciul zilnic. Administrrile unor substane nutritive prin perfuzii privete restabilirea ct mai rapid a pacienilor, ca acetia s poat consuma furaje, n mod obinuit. De obicei, aceste tratamente dureaz 1-3 zile, foarte rar, o sptmn. Exemple de perfuzii cu substane energetice i reconstituante
Manitol. Soluiile oficinale sunt 5%, 10%, 20%. Manitolul se dizolv la cald n 800ml. Soluia 50 este izotonic - Soluia Fleig Sorbitol - soluie oficinal 50g, 100g sau 400g la 1000ml. Glucoz - soluie perfuzabil 5% Fructoz - 5,4g%, 10g%, 40g%; produsul industrial - fiole a 100ml sol. 20. Alcool i fructoz
Compoziia Alcool 96 Fructoz Ap ad Compoziia Alcool Glucoz Ap ad I 40 40 1000 I 50 50 1000 II 40 100 1000 II 100 100 1000 III 55 40 1000 III 50 50 1000 IV 55 100 1000 IV 100 100 1000

Alcool i glucoz

O soluie rehidratant energetic reconstituant hipertonic, frecvent folosit n uzul veterinar, este D. Hydrat (Cadril) (fig. 7.22.). Acioneaz prin aport imediat de glucide i restaurarea echilibrului elec-trolitic extracelular; cofeina este tonic general i stimulant SNC.

Fig. 7.22. D.Hydrat (Cadril)


Conine: clorur de sodiu, bicarbonat de sodiu, zaharoz, glucoz i cofein.

Perfuzii cu lipide Pentru a se compensa carena n lipide sau pentru a furniza organismului o surs major de energie (lipidele au valoare energetic dubl fa de glucide i protide, respectiv 9,3 cal fa de 4,1-4,2 cal). De reinut c lipidele nu sunt eliminate ca atare prin rinichi, evitnduse astfel "depleia caloric, comparativ cu soluiile de glucide.
36 1 calorie (cal.) este cantitatea de energie necesar pt. a ridica temperatura unui gram de ap cu 1 ntre 14,5 i 15,5; 1.000 de calorii = 1 kilocalorie (Kcal.).

257

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

De asemenea, emulsiile de lipide sunt lipsite practic de efecte osmotice, nu sunt iritante pentru endoteliul venos (aa cum sunt soluiile hipertonice). n mod uzual, realizarea preparatelor perfuzabile din grsimi pt. administrarea venoas ridic numeroase probleme de tehnic farmaceutic, pt. a obine dispersii de mare finee i stabilitate. Dispersiile insuficient de fin divizate pot duce la embolii, fiind greu metabolizate. Dimesiunile particulelor uleioase trebuie s fie de pn la 0,5m (dimensiuni apropiate de cele ale particulelor care apar n snge, dup consumul de lipide). Lipidele injectate sunt constituite din trigliceride, fosfolipide, colesterol, proteine, plasma avnd rolul de a hidroliza trigliceridele cnd acestea sunt cuplate la proteine. Aceast lipoproteinolipaz (denumit i "clearing factor") este strns legat de prezena heparinei n snge i elibereaz lipaz tisular. Din aceast cauz, o mare proporie din lipide este fixat n plmn (organ bogat n heparin). Lipidele utilizate sunt n mod uzual: - uleiul din semine de bumbac, - uleiul de soia, - susan, - msline (emulsii de tipul U/A). Emulgatorii folosii trebuie s fie alei astfel nct s fie metabolizai n organism. Acetia sunt de dou categorii: - naturali: lecitine purificate i hidrogenate parial din soia sau in) i - sintetici: monooleat de poliglicerol; polisorbai; derivai de polipropilen-polietilenglicolipluronici; rezine polietilenice de p-octilfenol-formaldehid-tritoni). Emulsiile perfuzabile trebuie s fie stabile, att la conservare (s nu separe sau s rncezeasc), ct i la contactul cu alte componente adugate n timpul administrrii (la adugarea de cantiti egale de alcool etilic combinat sau de soluie molar de clorur de sodiu, emulsia trebuie s rmn intact). Pentru conservarea soluiilor se poate utiliza tocoferol. Emulsiile sunt condiionate n flacoane cu perei siliconai, n atmosfer de azot, sau, n cazul n care sunt concentrate, n fiole de 25 ml, care se vor dilua n momentul administrrilor. Vscozitatea lichidelor perfuzabile trebuie s fie de 1,5-2 cP. Emulsiile de lichide perfuzabile nu trebuie s produc modificri ale compoziiei sngelui i s nu aglutineze eritrocitele. Exemple de perfuzii cu lipide:
Lipofundin 10% (Braun) se administreaz n perfuzii lente i are formula: Ulei de semine de bumbac 100,0 Sorbitol 50,0 Fosfai din soia 7,5 Dl - - tocoferol 0,585 Ap distilat ad 1000,0 Tabelul 7.13. Exemple de perfuzii cu emulsii de uleiuri vegetale
Denumirea Ulei de soia Ulei de bumbac Ulei de susan Lecitin de ou Lecitin de soia hidrogenat Pluronic F 68 Sorbitol Glicerol Glucoz D.L. metionin Ap pn la Calorii / 1000 ml I 100 g 12 g 25 g 1000 ml 1100 II 150 g 12 g 3g 40 g 1000 ml 1600 II 200 g 2g 80 g 4g 1000 ml IV 100 - 150 g 15 g 50 g 1000 ml 1240 - 1650

258

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Perfuziile cu aminoacizi Medicaia este constituit din amestecuri cu aminoacizi sub forma hidrolizatelor proteice37 sau a asociaiilor de aminoacizi n stare pur. Dezavantajul preparatelor hidrolizate este compoziia neuniform i coninutul variabil de aminoacizi. Preparatele nu pot fi formulate individual, n funcie de necesitile n aminoacizi ale organismului. Acest lucru poate determina apariia unor fenomene secundare (vertij, cefalee). La preparatele cu aminoacizi se pot asocia: electrolii, alcool, glucoz, sorbitol, vitamine i alte componente, absolut necesare alimentaiei parenterale, concentraiile uzuale fiind cuprinse ntre 5-10%. Viteza de perfuzare este mic (500-600ml n 3-4 ore), doza zilnic util fiind de 0,55g/kg corp, n funcie de specia animalului. Perfuziile cu aminoacizi puri Au avantajul c sunt formulate exact, asigurnd o medicaie mult mai exact. Aceste preparate conin obligatoriu aminoacizii esenial: - izoleucina, - leucina, - lizina, - metionina, - fenilalanina, - treonina, - triptofanul i - valina, care nu pot fi sintetizai n organism. Lipsa doar a unui singur aminoacid induce modificri metabolice n defavoarea balanei azotate. De obicei, soluiile conin L-amino-acizi (levogiri) care sunt n ntregime activi, dar i forme racemice (amestecuri echimoleculare de forme dextrogire i levogire). Alturi de aminoacizii eseniali, n soluiile cu aminoacizi se mai adug i aminoacizi neeseniali: - alanin, - prolin, - glicin, - colin, - histidin etc. Proporia de preparare este de 1:2 (aminoacizi eseniali/neeseniali). Medicaia cu aminoacizi este indicat n strile careniale grave: caren n albumine, arsuri grave, post-operator, contraindicaia major fiind: afeciunile hepatice i renale grave. Flacoanele sau pungile cu aminoacizi se folosesc o singur dat, ex-tempore. Exemple de perfuzii cu aminoacizi: Amigen - soluie apoas care conine: hidrolizat de cazein 5%, dextroz 5g%, metionin, triptofan, bisulfit de sodiu. Aminofusin - soluie perfuzabil care conine: aminoacizi cristalizai puri, sorbitol, vitamine i electrolii. Perfuzii cu soluii coloidale nlocuitoare de plasm (Plasma espander) Pierderea masiv de snge poate fi compensat cu ajutorul transfuziilor (injectarea direct de snge din vena unui donator sntos n vena bolnavului). n medicina veterinar, acest demers este foarte dificil i nsoit de numeroase inconveniente: tehnica laborioas, probabilitatea mare a incompatibilitilor de grup sanguin, durata limitat de conservare a sngelui (20-30 zile).
Hidrolizatele proteice se obin fie prin scindarea nezimatic a albuminelor (care n prezena enzimelor pancreatice se transform parial - 40-60%, restul albuminelor i a peptidelor cu greutate mare fiind separat) fie prin hidroliz acid (care duce la pierderea triptofanului i degradri eseniale ale argininei, histidinei i triptofanului i care sunt adugai ulterior n preparat). materialele prime utilizate pentru obinerea hidrolizatelor sunt: cazeina, lactalbumina, fibrina i proteina muscular.
37

259

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

ncercrile de a nlocui sngele cu soluii de electrolii s-a lovit i de inconvenientul eliminrii lor foarte rapide. Soluiile coloidale hidrofile au avantajul c realizeaz creterea volumului plasmatic n mai mare msur, dect cantitile de lichid administrat, datorit atragerii plasmei capilare. Acest avantaj, la care se adaug posibilitatea asocierii cu ali electrolii, fr pericolul incompatibilitilor fizico-chimice i de grup sanguin, a impus grupa coloizilor hidrofili nlocuitori de plasm n terapeutica curent. Condiiile eseniale care se impun acestor soluii sunt: s dea soluii coloidale cu efect osmotic comparabil cu al plasmei; s fie metabolizate n organism sau s aib un ritm de eliminare convenabil (zile); s nu produc aglutinarea eritrocitelor i s nu produc efecte antigenice. Exemple de perfuzii cu soluii nlocuitoare de plasm
Polivinilpirolidona (PVP) (cu greutate molecular medie - 40.000) A fost prima substan utilizat ca nlocuitor de plasm. Vscozitatea apropiat de cea a sngelui asigur meninerea lichidelor din patul vascular pentru o perioad ndelungat. Polivinilpirolidona nu este metabolizat, eliminarea fiind foarte lent. Soluiile sunt utilizate izotonizate cu clorur de sodiu 5%. Dezavantajul major al PVP este faptul c poate conine fraciuni cu greutate molecular mai mare, acest lucru limitnd repetarea administrrilor pentru perioad ndelungat. Dextranul este un polizaharid, fiind cel mai utilizat nlocuitor de plasm obinut pe calea biosintezei prin 38 aciunea enzimatic a microorganismelor (ex. Leuconostoc mesenteroides) cultivate pe medii cu zaharoz . Se cunosc dou tipuri de dextran macromolecular: cu greutatea molecular 70.000 (Macrodex), respectiv 40.000 (Rheamacrodex) realizate de firma Pharmacia. Produsul autohton corespunztor Macrodex-ului este Dextran 70, care conine 60g dextran (G.M.=70.000), 9g clorur de sodiu (pentru izotonizare) i ap distilat ad. 1.000, condiionat n flacoane de 500ml. Produsul nu este toxic i, n general, nu d reacii alergice. Utilizarea major este n hipovolemiile dramatice, ocuri i dup pierderi masive de lichide (consecutiv arsurilor). Se conserv ferit de nghe i lumin. Gelatina. Se utilizeaz cea cu greutate molecular de 30.000, n concentraii de 4-6%. Dezavantajele majore ale gelatinei sunt: deprimarea sintezei proteice, antigenitatea, efectul pseudoalgutinant i efect hemodinamic redus (24 ore). Tendina de a gelifica impune nclzirea la 40C nainte de administrare. Produsul romnesc este Marisang (soluie de gelatin modificat i parial hidrolizat). Alginatul de sodiu. Are greutate molecular de aproximativ 15.000 i este utilizat n concentraii de 0,3%. Izotonizarea este fcut cu glucoz 5g%, n ap cald. Albumina seric. Se poate obine din serul, plasma sau sngele animalelor n concentraii de 5-20% i este netoxic. Albumina seric este un substituent de plasm care se administreaz n perfuzii lente. Gamaglobulinele. Se pot prepara din ser sau plasm animal i se utilizeaz ca preparat imunitar. Confer imunitate pasiv 4-6 sptmni animalelor slbite sau dup boli infecioase. Administrarea se face strict intramuscular.

Lichide pentru dializ peritoneal i hemodializ.


Lichidele pentru dializ peritoneal sunt soluii de electrolii administrate n cantiti mari (2-3 litri), la 39 temperatura corpului, n cavitatea peritoneal , dup care acestea vor fi eliminate. Se pot elimina: ap, electrolii, uree, substane rezultate din metabolism, medicamente, dar i unele substane toxice. Lichidele peritoneale trebuie s conin toi electroliii sngelui i s aib aceeai tonicitate pentru ca peritoneul s fie permisiv schimburilor. Aceste schimburi vor avea loc pn la echilibrul osmotic. Meninerea lichidelor n cavitatea peritoneal este de 30-60 minute, n 24 de ore putndu-se administra pn la 20-40litri n funcie de specie. Soluiile pentru hemodializ. Sunt denumite i "soluii pentru rinichi artificial" (hemodializor) i sunt utilizate n cazurile de anurie (urmarea insuficienei renale), n intoxicaii grave, n general, n cazurile unde este necesar epurarea sngelui. Hemodializorul este prevzut cu o membran semipermeabil care permite dializ extra-corporal. Sngele este pus n contact cu soluii de polielectrolii cu coninut asemntor plasmei sanguine. Prin membran, se vor petrece schimburi ntre substanele din plasma sanguin i soluia pentru rinichiul artificial. Cantitile pentru dializ sunt de ordinul sutelor de litri n funcie de specie.
n prima faz, zaharoza este scindat n glucoz i fructoz, apoi fructoza va fi polimerizat, formnd macromolecule cu lan lung. Va rezulta dextran brut insolubil (cu greutatea molecular = 1.000.000), care va fi supus hidrolizei, obinndu-se diferite fraciuni cu greuti moleculare convenabile. 39 Peritoneul se comport ca o membran semipermeabil care n contact cu lichidele permite difuzarea acestora.
38

260

Cap. 7 Perfuzie de dextran - Infusio dextrani Dextran (G.M. 40.000) 100,0 Glucoz 50,0 Clorur de sodiu 9,0 Ap distilat ad 1000,0 Perfuzie complex cu dextran (tipizat) Dextran (G.M. 40.000) 40,0 Sorbitol 20,0 Rutin 0,3 Acid ascorbic 0,3 + Na (125 mEq/l) 2,87 + 0,20 K (5 mEq/l) Cl (90 mEq/l) 3,19 Acetat (40 mEg/l) 2,36 Ap distilat ad 1000,0

Formele medicamentoase lichide

Marisang - produs romnesc - soluie de gelatin modificat i parial hidrolizat cu greutate molecular medie 30.000. Gelofusine - gelatin parial hidrolizat 4%, clorur de sodiu 0,85% i 0,5% clorur de calciu. Perfuziile medicamentoase n situaiile n care viteza de eliminare a medicamentelor este mare, concentraiile terapeutice din snge nu se pot realiza, fiind necesar perfuzia. De asemenea, medicamentele care nu sunt bine tolerate pe cale oral pot fi administrate pe cale perfuzabil. Acest tip de administrare este specific medicinii umane, cel mai adesea aceast cale de administrare fiind aleas n cazul terapiei antituberculoase cu amilazin i PAS-sodic (paminosalicilat de sodiu). n medicina veterinar, aceast cale ar putea fi aleas concomitent cu alte perfuzii prin introducerea lor n flacoane, fr a mai face injectri n plus (vitamine, hormoni). 7.5.3. Soluiile oftalmice (oculenta, oculostillae, collyrie oculoguttae40) Colirele sunt conform Farmacopeei Romne "preparate farmaceutice lichide sterile apoase sau uleioase destinate tratamentului sau diagnosticrii bolilor de ochi". Colirele se pot prepara sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Sub denumirea de colire sunt incluse i bile oculare (apele pentru ochi) aplicate destul de rar n medicina veterinar. Sunt soluii care conin concentraii mici de substane active i sunt folosite pentru splarea globului ocular i a conjunctivei, avnd un efect calmant decongestionant sau astringent. n medicina veterinar au aplicare n tratamentul telaziozei (parazitoz a ochiului) (fig. 7.23.).

Fig. 7.23. Loiunea ocular steril Ocryl (T.V.M.)


Conine: clorur de benzalconiu 7mg, albastru de metilen 0,1mg, esen de trandafir i excipient la 100ml. Utilizat pentru curirea fiziologic a ochilor i a pupilei la cine, pisic i cal.
40

Picturile pentru ochi sunt preparate apoase sau uleioase (foarte rar, suspensii) destinate tratamentului afeciunilor ochiului, pupilei, conjunctivei sau corneei, prin aplicri repetate. Colirele se pot clasifica dup starea de agregare: gazoase, lichide, moi i solide (cu aplicare exclusiv n medicina veterinar, acestea sunt pulberi extrafine suflate n ochi sau creioanele oftalmice).

261

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Tratamentul afeciunilor oculare implic cunotine despre globul ocular i anexele sale:
Globul ocular este segmentul periferic al analizorului vizual, fiind n legtur cu scoara cerebral prin fasciculul optic. Ochiul este format din trei membrane suprapuse: - tunica extern (format din sclerotic i cornee); - tunica mijlocie (corpul ciliar, coroidal i irisul); - tunica intern sau retina (care conine retina propriu-zis, ciliar i iriant). Tratamentele zonelor oculare n medicina veterinar se refer la: - tunica extern a globului ocular, - conjunctiv i - aparatul lacrimal, care sunt cel mai adesea sediul infeciilor sau sufer lezionri relativ frecvente. Conjunctiva acoper partea anterioar a globului ocular i partea intern a pleoapelor. Caracterul de membran mucoas este dat de glandele diferite coninute. Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimal situat n unghiul extern al orbitei (pleoapa superioar) sub conjunctiv. Sclerotica, de obicei, alb, de natur conjunctiv, conine un pachet de vase i nervi. n partea anterioar, sclerotica este ntrerupt i continuat de cornee, mai bombat, de natur epitelioconjunctiv, care abund n terminaii nervoase care ajung pn n epiteliul exterior. Umoarea apoas se afl sub cornee i ocup cavitatea dintre cornee i cristalin. Umoarea apoas are indicele de refracie de 1,337. Umoarea sticloas este situat ntre cristalin i retin i are indicele de refracie de 1,338.

Tratamentele oculare sunt exclusiv tratamente locale, deoarece corneea nu beneficiaz de vase sanguine, iar sclerotica este irigat foarte slab. n acest fel, concentraiile principiilor active aduse ochiului de snge, ca urmare a tratamentelor generale, sunt foarte mici pentru a asigura efecte terapeutice. De asemenea, nu trebuie omis nici faptul c fluxul lacrimal (care este mult amplificat n cazurile de inflamaie i iritare ale ochiului) va ndeprta rapid principiile active instilate n sacul conjunctival. n condiii normale, soluiile oftalmice care staioneaz n sacul conjunctival 4-5 minute, durata aceast putnd fi prelungit destul de mult prin mrirea vscozitii soluiilor. Mai mult, se cunoate c 15-20% din substana activ care ptrunde n cornee va difuza n sclerotic i nu va ajunge n camera anterioar. Acest fapt impune mrirea concentraiei substanei active, n aa fel nct n puine picturi s se afle cantitatea terapeutic optim (evitndu-se, pe ct posibil, sensibilitatea41 nervoas a ochiului). Ptrunderea prin cornee a substanelor active este strns legat de starea de ionizare a acestora n soluii, de caracterul lor hidrofil sau lipofil i, nu n ultimul rnd, de mrimea moleculelor. Terapia local prezint avantajul unei aciuni rapide i directe cu concentraii mici de medicamente. Uzual, colirele sunt preparate multidoze, condiiile pentru ca s fie bine suportate de ochi fiind urmtoarele: - s fie limpezi, - s fie izotone, - s asigure stabilitatea fizico-chimic a principiilor activi i a adjuvanilor, - s aib o bun toleran fiziologic i - s asigure sterilitatea i conservabilitatea. Prepararea colirelor Condiiile cerute la prepararea colirelor sunt identice cu cele cerute i pentru prepararea soluiilor injectabile. Solventul uzual este apa distilat, proaspt fiart i steril. n afar de ap, se mai poate folosi i ulei de floarea soarelui neutralizat. Farmacopeea mai recomand i alte vehicule, cele mai uzuale fiind:
41

Zonele de sensibilitate nervoas cele mai importante sunt corneea i sclerotica.

262

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Soluia izotonic de acid boric (pH 5) Acid boric 1,9 Sol. de borat fenilmercuric 2% 2,0 Ap distilat ad. 100,0 Acidul boric se dizolv la fierbere n 90 ml ap, dup rcire se adaug soluia de borat fenilmercuric se completeaz la 100 g i se filtreaz. Soluie oftalmic Acid boric 1,22 Clorur de sodiu 0,23 Tetraborat de sodiu 0,13 Borat fenil mercuric 0,2% 1,0 Ap distilat ad 100,0 Soluia are pH 6,8, este izotonic cu lichidul lacrimal i se folosete atunci cnd substana activ este prescris sub 1% i este stabil la acest pH.

Soluiile oftalmice apoase se prepar prin dizolvarea substanelor n apa distilat proaspt fiart i rcit, n soluii izotonice sau soluii tampon, dup care se filtreaz i se sterilizeaz. Soluiile oftalmice uleioase se prepar n condiii aseptice prin dizolvarea substanelor medicamentoase n ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. Substanele medicamentoase folosite la prepararea suspensiilor trebuie s fie fin pulverizate pentru a obine particule de cel mult 50nm. Prepararea colirelor trebuie s respecte condiii riguroase: Condiii tehnice Colirele sunt expediate n flacoane pictoare sau flacoane obinuite cnd sunt nsoite de un instilator. Flacoanele pot fi nchise cu dopuri speciale care prin rsturnare permit obinerea de picturi. Limpiditatea Este esenial ca soluiile oftalmice s fie limpezi, att dup obinerea soluiei, ct i dup sterilizare sau n timpul conservrii. Claritatea soluiilor este dat de calitatea substanelor active, de solveni i chiar de calitatea ambalajelor din sticl sau din material plastic. Alegerea celor mai potrivite soluii tampon, izotonizante sau conservante, vor evita incompatibilitile. Filtrarea este foarte important n claritatea soluiilor oftalmice, evitndu-se eventualele iritaii provocate de suspensiile mecanice. Ineficacitatea produselor oftalmice se poate datora, fie unui pH slab acid sau slab alcalin al soluiei, fie unei diferene de concentraie molecular dintre lichidul lacrimal i soluia oftalmic. Aceste deficiene pot antrena iritaia mucoasei oculare i nlturarea soluiei oftalmice de ctre lichidul lacrimal, nainte de apariia efectului terapeutic sau aciunii asupra germenilor prezeni pe mucoase. Majoritatea acestor deficiene se datoreaz defeciunilor de tehnic farmaceutic, legate n special de: alegerea unui vehicul, excipient sau tehnic de lucru, care trebuie s asigure stabilitatea componentelor i s evite incompatibilitile; ajustarea pH-ului, pentru a fi bine tolerate de ctre conjunctiv i cornee; realizarea unor divizri foarte fine, pentru o dispersare ct mai omogen n bazele de excipient; izotonizarea soluiilor apoase; asigurarea unei sterilizri corespunztoare a preparatelor. Tonicitatea soluiilor oftalmice Colirele sunt izotonice atunci cnd posed aceeai presiune osmotic precum lichidul lacrimal. Presiunea osmotic a lichidului lacrimal este egal cu cea a clorurii de sodiu 0,9% (deci aceeai presiune osmotic cu a sngelui).
263

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Soluiile hipotone pot provoca senzaia de usturime i durere, datorit iritrii membranei oculare. Aceeai senzaie se poate realiza i prin administrrile de soluii hipertone, deoarece ochiul nu are posibilitatea de a egala presiunea osmotic a unei cantiti mai mari de lichid42 Farmacopeea Romn prevede ca, atunci cnd cantitatea de substan activ este sub 1%, soluia oftalmic s se obin prin dizolvarea substanei active n soluiile izotonice de acid boric sau n dizolvantul pentru soluii oftalmice. Atunci cnd cantitatea de substan activ depete 1%, izotonizarea se va face la fel ca pentru "Injectiones". Izotonizrile se fac cu clorur de sodiu. n cazul n care aceasta este contraindicat se poate folosi nitratul de sodiu, de potasiu, glucoza sau diferite soluii tampon (cnd se realizeaz n acelai timp pH optim). pH-ul soluiilor oftalmice Pentru a fi uor tolerate pe lng izotonie se mai impune i condiia de izohidrie. Lichidul lacrimal are pH-ul cuprins ntre 7,3 i 7,8, n funcie de specia animalului. pH-ul ideal cerut este 7,4. Ochiul poate suporta destul de uor soluiile care au pH-ul cuprins ntre 6,5-7,4, de aceea pH-ul soluiilor oftalmice se recomand a fi condiionat ntre aceste limite. Este de reinut c nu se poate realiza un pH uniform pentru toate colirele, deoarece nu toate substanele active sunt stabile la aceste pH-uri (colirele cu sruri de alcaloizi reclam mediu acid). n aceste situaii, este necesar s se asigure un echilibru satisfctor stabilitate aciune fiziologic -tolerabilitate. Soluiile tampon sunt dictate n funcie de substanele active cu care se asociaz: soluii de acid boric (pentru pH=5); soluii tampon de fosfai (pentru pH 5,7-7,6) (tab. 7.14.). Vscozitatea soluiilor oftalmice Vscozitatea crescut a colirelor se poate realiza prin adugarea de substane macromoleculare hidrofile ntr-un vehicul apos (gelatin soluie 3%, metilceluloz, mucilagii 0,5-1,5%, polietileglicol, polivinilpirolidon). Substanele macromoleculare imprim colirelor aciune lubrifiant, identic cu a mucusului conjunctival, i mresc timpul de contact al substanelor active cu corneea. Sterilizarea soluiilor oftalmice Epiteliul corneean este o bun barier fiziologic fa de infecii, deci poate suporta soluii nesterile. Situaia ns se schimb n cazul lezionrii corneei cnd soluii oftalmice nesterile pot provoca accidente grave. F.R. prevede ca soluiile oftalmice care se aplic o singur dat s se sterilizeze, iar cele constituite din mai multe doze trebuie s conin substane cu activitate bactericid i fungicid n concentraiile necesare pentru a asigura sterilitatea preparatelor pe toat durata tratamentului.
Tabelul 7.14. Valori Ph recomandabile pentru asigurarea stabilitii toleranei i eficacitii (F.R. IX, X)
pH 6,4-6,5 6,3 6,05 5 Soluii sulfat de atropin, bromhidrat de atropin, scopolamin, penicilin nitrat de argint, sulfat de zinc, etilhidrocuprein clorhidrat de: amilocain, cocain, efedrin, procain, salicilat de ezerin, rezorcin sruri de adrenalin, dionin, pantocain, prostigumin

Sterilizarea preparatelor se face: - la cald (cu aer cald n etuve, 2-3 ore la 160-140C, vapori sub presiune, la autoclav 20 - 30 minute la 120 -115C; nclziri repetate n bi de ap n autoclave, lsnd deschis robinetul de evacuare al vaporilor); - prin filtrare, n cazul substanelor active termolabile, toate operaiunile premergtoare realizndu-se aseptic.
42

S-a constat c, totui, corneea (dei este esutul cel mai sensibil la durere) nu necesit izotonie strict. De asemenea, s-a constat c ochiul suport, totui, mai bine soluiile hipertonice, dect pe cele hipotonice.

264

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Conservarea soluiilor oftalmice Evitarea contaminrii se face prin adugarea conservanilor n concentraii care s asigure distrugerea florei microbiene care poate contamina soluiile la preparare sau n timpul utilizrilor. Cele mai utilizate substane conservante sunt:
- clorura de benzalconiu: 1 : 10.000 - 1: 50.000; - mertiolatul de sodiu: 0,01-0,001%; - clorhexidina: 1 : 15.000-1:50.000, are avantajul c nefiind tensioactiv este inofensiv pentru ochi; - srurile de mercur, care au dezavantajul c se acumuleaz n cazul aplicrilor multiple: - borat fenilmercuric: 1 : 50.000 - 1: 100.000 sol. apoas 0,2%; - acetat fenilmercuric 1 : 600 sol. apos; - nitrat fenilmercuric 1 : 1.500, sol. apoas; - nipaginul i nipasolul, 1 : 2.000 - alcoolul feniletilic (0,9%) n ap;

Termenul de valabilitate Soluiile oftalmice oficinale se pstreaz n farmacie timp de 2 luni. Se recomand ca termene de valabilitate: 12 zile, pentru soluiile oftalmice de cloramfenicol, 30 de zile, pentru solventul soluiilor oftalmice, 24 de ore, pentru bile oculare (de la deschiderea recipienilor) pn la 3 zile. 5 ani, pentru produsele tipizate. n cursul preparrilor de soluii oftalmice, pentru uzul veterinar, pot s apar incompatibilitile (7.15.). Cei mai uzuali sunt: azotaii, proteinaii i vitelinaii. Colirele cu compleci coloidali se prepar aseptic, deoarece nu se pot steriliza (cldura precipitnd suportul coloidal43). De asemenea, colirele cu compleci coloidali nu se pot izotoniza cu clorur de sodiu, datorit clorurii de argint insolubile. Pe de alt parte clorura de sodiu ca electrolit modific structura coloidal a complecilor. Totui, exist posibilitatea izotonizrii cu azotat de sodiu (care nu coaguleaz coloidul).
Tabelul 7.15. Incompatibilitile soluiilor oftalmice cel mai frecvent ntlnite i care trebuie evitate
Substana nitrat de argint argirol, protargol, colargol albastru de metilen sulfamide (sruri) mercurocrom ezerin i sruri hiposulfii penicilin (Sintez Cristina) Incompatibil cu halogenii, fosfaii, borax (din principii active, izotonizare, stabilizani, soluii tampon), lumin (reduceri) electrolii (floculare) electrolii (floculare) pH sub 8,2 (precipitare) substane cu reacie acid, cu excepia acidului boric (precipitare) oxidani formarea oxiezerinei, ce se-nltur prin adugarea sulfitului de sodiu 1% substane acide (precipit sulful) glicerin, glicol, reacie acid sau alcalin (se tamponeaz la pH 6,3 - 6,8); cldur

Compuii de argint
Colirul cu azotat de argint 1% Azotatul de argint i azotatul de sodiu se dizolv n 90 g ap distilat, se completeaz la 100 g i se filtreaz. pH-ul optim, care asigur stabilitatea colirului, este 6,3. Se elibereaz n flacoane colorate, se prepar extempore. Colirul cu protargol Soluia se prepar 5%. Apa distilat fiart i rcit se pune n contact cu protargolul (se prepar fr a amesteca), se las 30 de minute, apoi soluia se transfuzeaz ntr-o sticl brun, neutr, steril. Pentru izotonizare se poate utiliza glucoza 4,4% sau azotatul de sodiu 1,38%. Soluiile de protargol nu se filtreaz deoarece coloidul este reinut prin porii filtrului, prin capilaritate i adsorbie. Se va menine la ntuneric soluia fiind fotosensibil. Se ntrebuineaz n tratamentul conjunctivitelor, oftalmii purulente, blefarite.
43

Complecii coloidali de argint nu se pot nlocui ntre ei, deoarece coninutul de argint (metalic) variaz (argint proteic 8%, argint coloidal 70%, argint nucleinic 10%, vitelinat 20%).

265

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Colirul cu argirol (vitelinat de argint) Soluia oftalmic de argirol se prepar 5%. Vitelinatul de argint se presar deasupra apei i se las n repaus 30 de minute. Soluia se poate filtra prin vat i tifon, obinndu-se o soluie neutr sau uor alcalin (pH optim 6,8). Nu se impune adugarea de substane tampon, dar se pot aduga substane conservante (nipagin, nipasol) n asociere cu substane antiseptice (clorcrezol). Argirolul are proprieti i utilizri asemntoare cu protargolul, ns este mai puin iritant pentru esut. Colir cu colargol (argint coloidal) Soluiile se utilizeaz n oftalmologie n con-centraii de 1-5%. Soluia oftalmic de colargol se prepar aseptic. Peste colargolul cntrit se adaug ap fiart i rcit i se las 30 de minute n repaus. Se filtreaz prin vat. Se utilizeaz la fel ca soluiile anterioare.

Compuii de zinc
Colirul cu sulfatul de zinc Soluia oftalmic (F.R. X) se prepar din: sulfat de zinc 0,25, acetat de sodiu 0,50; clorur de sodiu 0,70, soluie de borat fenilmercuric 1ml, ap pn la 100ml. 44 Se dizolv substanele solide , n 90 ml ap proaspt fiart i rcit se adaug sol. de borat fenilmercuric, se completeaz, se las n repaus 60 min. dup care se filtreaz. Soluiile de sulfat de zinc 0,25-0,50% depun precipitat la scurt timp dup preparare (7-8 zile), precipitatul fiind format din microorganismele care se dezvolt n colirul cu sulfat de zinc. Din aceast cauz soluiile de sulfat de zinc se prepar ex-tempore n cantiti mici. Soluiile obinute au gust srat, metalic, slab astringent, i sunt inodore. Se folosete ca astringent i medicament de elecie n afeciunile cauzate de Diplococcus conjunctivitis.

Ali compui
Colirul cu rezorcinol Farmacopeea Romn recomand asocierea: rezorcinol 1,0; acid boric 1,3; soluie de borat fenilmercuric 0,5ml, ap pn la 100. Acidul boric se dizolv n 80 g ap la fierbere, dup rcire se adaug rezorcinolul i soluia de borat fenilmercuric; se completeaz i se filtreaz. 45 Va rezulta o soluie limpede incolor , cu pH de 5,3-5,7. Rezorcinolul este foarte solubil n ap, cu reacie foarte slab acid. Soluiile sunt fotosensibile, de aceea se elibereaz n flacoane colorate. n prezena acidului boric (pH 5,0) se obine o soluie izotonic. Se poate utiliza ca antiseptic. Colire cu sulfamide Sulfamidele, ageni antibacterieni cu activitate mpotriva bacteriilor Gram pozitive (Streptococcus spp.; Pneumococcus spp.; Staphylococcus spp. etc.) i Gram negative (Gonococcus spp.; Meningococcus spp. etc). Cel mai des folosite sulfamide n practica oftalmologic curent sunt: sulfacetamida, sulfatiazolul, sulfamerazina, sulfadiazina, sub forma srurilor sodice (forme solubile), dar care au dezavantajul c imprim un pH alcalin. La prepararea lor, pH-ul favorabil stabilitii se menine folosind soluii tampon. Asocierea cu ureea mrete puterea bactericid a sulfamidelor hidrosolubile i are n plus i aciune antioxidant i de amplificare a penetrrii sulfacetamidei sodice prin cornee. Soluia este limpede, alb-glbuie, cu pH 7-8, puternic hiperton, dar neiritant. Se utilizeaz ca soluii bacteriostatice fa de germenii sensibili (ageni ai infeciilor conjunctivale de diferite etiologii). Soluiile sunt sensibile la lumin, de aceea se pstreaz ferite de lumin, n sticle colorate, bine nchise, la loc rcoros. Colire sruri de alcaloizi La prepararea soluiilor oftalmice cu alca-loizi, se utilizeaz srurile hidrosolubile. Srurile de alcaloizi au stabilitate maxim la pH acid, pH la care soluiile sunt iritante i au aciune fiziologic redus. Din aceast cauz, prepararea soluiilor oftalmice cu sruri de alcaloizi reclam ajustarea pn la valori ale pH-ului care s asigure echilibrul ntre tolerabilitate - aciune fiziologic - stabilitate. De aceea se apeleaz la diferite sisteme tampon care s aduc pH-ul la 6,5-7 pentru asigurarea stabilitii chimice, aciunii optime i toleranei locale crescute. Dintre srurile de alcaloizi mai importante pentru medicina veterinar, amintim: soluia oftalmic de atropin 1%; ezerin (fizostigmin) 0,2% i pilocarpin 2%.

44 Sulfatul de zinc este efervescent, cristalizeaz cu 7 molecule de ap. De aceea se recomand ca sulfatul de zinc s fie meninut 4 ore la 170C. Sulfatul de zinc n soluie apoas disociaz. La pH 5,5 soluia este foarte iritant pentru conjunctiv, de aceea este necesar tamponarea cu acetat de sodiu, care n prezena sulfatului de zinc formeaz un acetat de zinc uor solubil, care are pH 6.3-6,5. Efectele iritante ale colirului se pot datora i diferenei de presiune osmotic (ceea ce reclam izotonizarea cu clorur de sodiu). 45 Se poate accepta o coloraie slab care nu trebuie s fie mai intens dect un etalon preparat din 0,1 ml KO + 0,15 ml Fe i ap la 5 ml

266

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Colire cu antibiotice Cele mai utilizate antibiotice n soluiile oftalmice veterinare sunt: etc. Alegerea antibioticului celui mai cloramfenicolul, bacitracina, tetraciclinele, streptomicina i neomicina. Alegerea antibioticului se face n funcie de natura infeciei oculare, sensibilitatea la antibiotic sau de rezistena microorganismelor la antibiotice.

Prepararea colirelor Impune respectarea condiiilor de igien a vaselor, aparaturii, folosirea excipienilor adecvai, adausul de soluii tampon i conservani. Fiecare soluie de antibiotic prezint caractere diferite, legate de stabilitate, solubilitate, activitatea optim la un anumit pH, termolabilitatea i reactivitatea fa de enzime sau substanele chimice. n categoria soluiilor oftalmice, mai amintim: - apele oftalmice, - soluiile oftalmice vscoase, - suspensiile oftalmice i - colirele uleioase. Apele oftalmice Sunt soluii diluate pentru splarea ochilor, care se administreaz cldue cu ajutorul unui pahar special sau prin aspersare uoar (n medicina veterinar). Apele oftalmice, n medicina veterinar, sunt preparate avnd la baz bicarbonat de sodiu, borax, acid boric, acetat de amoniu, ap de Foenicul, soluii antiparazitare sau antimicotice. Soluiile pentru splturi oculare nu trebuie s conin particule n suspensie i se prepar aseptic. La preparare, se va avea n vedere importana pH-ului i faptul ca soluiile trebuie s fie izotone, deoarece n contact prelungit cu mucoasa ocular nu pot fi influenate de sistemul tampon lacrimal. Se recomand ca aceste soluii s conin un conservant (dac substana activ nu are caliti bactericide). Soluiile oftalmice vscoase Sunt utilizate doar pentru medicina uman, ca soluii vscoase pentru lentilele de contact (gonioscopie) sau ca lacrimi artificiale (oculoguttae viscosa) destinate pentru a nlocui lichidul lacrimal n cazurile cnd secreia lacrimal este insuficient. Suspensiile oftalmice Acestea se folosesc n medicaia oftalmologic, sub form de picturi, dup o prealabil agitare a flaconului. Substanele active trebuie aduse la un grad de finee avansat, dimensiunea fiind esenial pentru stabilitatea i calitile fiziologice ale produselor. Pentru stabilizare, se utilizeaz cel mai adesea ageni de dispersare din categoria compuilor macromoleculari hidrofili. Eliberarea suspensiilor se face cu eticheta: "A se agita nainte de folosire". Suspensia oftalmic cea mai utilizat n medicina veterinar este:
Suspensia oftalmic de hidrocortizon acetat: Hidrocortizon acetat 1,0 Carboximetil celuloz sodic 0,5 Polivinilpirolidon 1,0 Citrat trisodic 0,1 Borat fenilmercuric 2 1ml Ap pn la 100ml Se va dizolva citratul de sodiu n ap; se filtreaz i se divide. n prima parte se va dispersa carboximetil celuloza sodic, iar n cea de a doua se va dizolva polivinilpirolidona. Soluiile se vor reuni. Hidrocortizonul se va tritura cu o poriune din vehicul, suspensia obinut dilundu-se cu restul de solvent. n final, se va aduga soluia de borat fenilmercuric. Suspensia se va omogeniza uor.

267

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide Tabelul 7.16.

Cantitile necesare de sare alcaloid pt. colire uleioase care s conin 1% alcaloid baz (F.R. IX, X)
Sare alcaloid Atropin sulfuric Cocain clorhidric Eterin salicilic Morfin clorhidric Pilocarpina clorhidric Pilocarpina nitric Cantitatea (g) 1,20 1,12 1,50 1,32 1,18 1,32

Se elibereaz n flacoane de sticl colorate, bine nchise i etichetate. Se prepar extempore. Colirele uleioase De obicei, sub form de colire uleioase se prescriu alcaloizi i se prepar prin dizolvarea alcaloidului baz n ulei. n cazul n care alcaloidul baz nu se gsete n farmacie gata preparat, acesta se poate obine prin extracie n eter, printr-o soluie apoas a srii alcaloidului, alcalinizat cu soluii de hidroxid de sodiu. 7.5.4. Aerosolii medicamentoi (Nebulogena, Nebulae, Inhalosum) Aerosolii sunt particule foarte fine, solide sau lichide, destinate aplicrii pe cile respiratorii, piele sau mucoase, sub form de picturi fine, dispersate cu ajutorul unor dispozitive speciale. Importana aerosolilor medicamentoi a fost sesizat nc din primul deceniu al secolului nostru, importana acestei forme medicamentoase fiind reflectat prin oficializarea n aproape toate farmacopeele importante. up domeniile de utilizare, aerosolii farmaceutici pot fi clasificai n: aerosoli pentru cile respiratorii, aerosoli utilizai n dermatologie, aerosoli anestezici etc. Dependent de numrul fazelor componente se cunosc: aerosoli bifazici trifazici. Dup modul de preparare se clasific n: aerosoli de dispersie sau de condensare. n condiii naturale (fumul, norii, ceaa), ca i n mod artificial, aerosolii iau natere prin dispersare sau condensare. Gradul de dispersie al majoritii aerosolilor este sub cel al sistemelor coloidale (D=1035 10 x cm-1). Mrimea particulelor dispersate ale aerosolilor medicamentoi este de la 0,011m, pn la cteva zeci de micrometri. 7.5.4.1. Aerosolii pentru cile respiratorii Aerosolii destinai cilor respiratorii sunt denumii i aerosoli de inhalaie. Se consider c introducerea de medicamente sub form de particule cu diametrul ntre 2 i 20m, poate asigura efecte terapeutice optime. Administrarea de medicamente sub form de aerosoli poate duce la un efect asupra mucoaselor, musculaturii sau florei bacteriene din cile respiratorii (efect local). Aerosolii pot fi folosii i pentru a obine efecte sistemice (substanele active ptrund din circulaia sanguin pulmonar, n cordul drept i apoi n sistemul arterial, rspunsul terapeutic fiind rapid).
268

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Avantajele administrrilor de aerosoli: aerosolii destinai cii interne asigur o administrare mai comod comparativ cu cile parenterale; substanele active evit bariera digestiv i pe cea hepatic; rata absorbiei aerosolilor de ctre tractul respirator este mai mare, comparativ cu cea obinut pe cale parenteral (i.v.). suprafaa pulmonar mare care vine n contact cu substanele active, grosimea foarte mic a pereilor alveolelor pulmonare (0,005-0,007m) permit o penetrare foarte uoar; administrrile pe cale aerofor a aerosolilor permite doze mai reduse de substan activ, comparativ cu alte ci de administrare; prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al substanelor active se poate dirija aciunea la diferite etaje ale cilor respiratorii; administrrile de aerosoli se fac fr contact, fr risc de contaminare, sunt rapide, deci, practice. Dezavantajele aerosoloterapiei necesitatea utilizrii unei aparaturi relativ costisitoare, manipularea ei efectundu-se sub control calificat; cerina unei dozri corecte, adesea dificil (care poate antrena iritarea mucoasei respiratorii). Penetrarea i resorbia aerosolilor n cile respiratorii Gradul de penetrare al particulelor de aerosoli este legat de mrimea particulelor i forele care acioneaz asupra lor. Energia cinetic descrete pe msur ce particulele ptrund n cile respiratorii ramificate spre alveole (unde devine nul). Pe traiectul lor, sedimentarea particulelor este n funcie de gravitaie i micarea brownian. Particulele peste 0,6m sunt sedimentate (datorit gravitaiei), n timp ce particulele sub 0,6m se depun datorit micrii browniene. La dimensiuni sub 0,1 m, particulele se comport asemntor cu particulele gazoase, penetrarea fiind asigurat de legile difuziunii. Studiile au precizat rata penetrrii particulelor n tractul aerofor, n funcie de mrimea particulelor (tab. 7.17). Retenia unui aerosol depinde de tipul de contact al aerosolului cu suprafaa mucoasei. n cazul respiraiei rapide, superficiale, retenia aerosolilor este foarte sczut, n timp ce respiraia profund, lent asigur o rat de reinere nalt a aerosolilor, starea de apnee mrind eficacitatea reteniei.
Tabelul 7.17. Nivelul penetrrii particulelor funcie de mrime
Mrime particula <30m 20-30m 10-20m 2-5m >3m 0,8-2m Nivel de penetrare fosele nazale Traheea bronhii i bronhiole Bronhiole alveole pulmonare expirate din nou

Aerosolii de uz intern utilizai n medicina veterinar sunt din categoria: substanelor antiinflamatorii, antihistaminicelor, expectorantelor, antibioticelor, anestezicelor locale, vitaminelor, hormonilor i asigur tratarea complicaiilor locale pulmonare (bronite acute i cronice, pneumonii, traheite, abces pulmonar etc.) i au activitate sistemic. Alte tipuri de aerosoli Acetia sunt utilizai: n scopuri igienice i n mbolnvirile pielii, folosii prin aplicarea direct a substanelor active pe piele sau mucoasele unor orificii naturale, ca mucoasa nazal, vaginal, rectal, auricular etc.
269

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

n terapia afeciunilor gtului i faringelui, se utilizeaz, n general: dezinfectante uoare, vasoconstrictoare, antibiotice. n terapia afeciunilor mucoaselor vaginale i rectale: anestezice, antipruriginoase, antimicrobiene, antimicotice, antiseptice. n terapia afeciunilor pielii: sicative, antiseptice, dezodorizante, antifungice, antiparazitare, anestezice (arsuri), antimicrobiene Condiionarea aerosolilor Aerosolii sunt condiionai n ambalaje ermetice, din care coninutul poate fi expulzat cu ajutorul unor gaze propulsoare. Recipienii trebuie s fie rezisteni la o anumit presiune intern bine definit. Se cunosc recipieni metalici (fier, oel, aluminiu), vopsii la interior, siliconai sau acoperii cu un strat de oel inoxidabil, recipieni de sticl acoperii sau nu, cu material plastic (clorur de polivinil), recipieni din material plastic (fig. 7.24.).

Fig. 7.24. Diferite tipuri de condiionare pt. aerosoli


(recipieni din metal, plastic, sticl, valve cu jet continuu sau dozatoare simple).

Valva este elementul care asigur obturarea etan a recipientului, permind distribuirea coninutului prin apsare. De fapt, este o supap mobil vertical, care, prin apsare, produce deschiderea. Reluarea poziiei se face sub presiunea unui arc, la ncetarea presiunii exercitate asupra valvei. Valvele, n funcie de rolul lor, se pot clasifica n: valve dozatoare - care elibereaz cantiti determinate de coninut, indiferent de durata presiunii i care sunt dotate cu o camer dozatoare; valve cu debit continuu - care asigur emisiunea att timp ct dureaz presiunea pe capul de apsare. Emisiile pot fi sub form de: jet (pentru suprafee mici), pensul (pentru zonele cutanate), de cea (pentru cile respiratorii), de emulsie (la creme i spumele aerosolizate). Propulsorii (vehiculant; mediul de dispersiune) Sunt reprezentai de un amestec de gaze comprimate sau lichefiate, care exercit o presiune asupra coninutului din recipieni mai mare dect cea atmosferic i se comport ca un piston asupra suprafeei coninutului din reci-pient. Gazele comprimate, care sunt utilizate ca propulsori, pot fi parial solubile sau insolubile n soluia dispersat.
270

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Protoxidul de azot i bioxidul de carbon se pot considera parial solubile n faza lichid (produs), dar, de obicei, se utilizeaz gaze (cum ar fi azotul sau argonul). n farmaceutic, se utilizeaz, cu precdere, azotul purificat, care este perfect tolerat, inert din punct de vedere chimic. n cazul folosirii de gaze lichefiate, presiunea din recipient va fi determinat de presiunea de vapori a propulsorului i nu de cantitatea acestuia. Din aceast cauz, presiunea va rmne constant. La deschiderea valvei, se va elibera o anumit cantitate de amestec propulsor - medicament, dar presiunea intern va rmne aceeai. La ieirea din recipient, se va produce volatilizarea brusc a propulsorului care va duce la mrirea volumului (pn la 200 de ori). Dei prezint risc ecologic, totui n medicina veterinar nc mai sunt actuale ntr-o msur redus gazele lichefiate din familia hidrocarburilor alifatice simple sau halogenate, cu punct de fierbere relativ apropiat de temperatura ambiant i care se pot lichefia convenabil, fie prin presiune, fie prin rcire. Derivaii clorofluorai ai metanului i ai etanului (freonii) cei mai ntlnii sunt: diclordifluormetanul (CCl2F2) (Freon Propulsor 12), cu punctul de fierbere la -29,8C, cel mai utilizat, netoxic; triclorfluormetanul (CCl3F) (Propulsor 11) are punct de fierbere mai ridicat, de aceea are utilizri limitate; diclordifluormetanul (CCl3F2-CCl2) (Freon 114); clortrifluormetanul (CF3); tetrafluormetanul (CF4) etc. Aceste substane poart denumiri brevetate, ca: freoni; frigeni; arctoni; eskimoni etc.; sunt stabili chimic, neimflamabili, la presiune lichefiaz cnd sunt sub form de gaze sau sub form lichid. Au calitatea de a dizolva unele lichide polare. Aparatura pentru producerea aerosolilor Aerosolii se produc ex-tempore, cu ajutorul a dou tipuri de dispozitive: a) generatoare de aerosoli n care se introduc substanele de aerosolizat; b) generatoare de aerosoli care servesc i pt. conservarea substanei active de dispersat Se cunosc numeroase ncercri de a genera aerosoli. Un dispozitiv simplu este dispozitivul "Pandula (fig. 7.25.).

Fig. 7.25. Generator de aerosoli Pandula.


a-generator de vapori de ap; b-surs de cldur; c-tub efilat care conduce vaporii; d-tub dispus n soluia medicamentoas; e-tub de direcionare a aerosolilor.

Dispozitivele generatoare de aerosoli Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli sunt sistemele cu - dou faze i cu - trei faze. Sistemele cu dou faze Sunt sisteme constituite dintr-o faz gazoas i una lichid (fig. 7.26.). Aerosolii cu gaz comprimat formeaz sisteme cu dou faze.
271

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Fig. 7.26. Sistem bifazic.


1 - faza gazoas; 2 - faza fluid.

La deschiderea supapei, amestecul de propulsor lichefiat i substan activ va fi expulzat, i prin evaporarea gazului, produsul activ este mprtiat ntr-o dispersie foarte fin. (fig. 7.27.). Solvenii utilizai pentru amestecul substanei active cu propulsorul sunt: alcoolul etilic, glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolul, acetatul de etil, aceton, uleiul de vaselin
b-dispozitiv cu par de cauciuc. a-dispozitiv cu diuz i perei din material plastic deformabil.

Fig. 7.27. Dispozitive manuale de aerosoli.

Sistemele cu trei faze Acestea sunt formate din soluia de medicament, gaz lichefiat care este nemiscibil cu prima i faza gazoas a propulsorului. n acest caz, propulsorul nu particip la formarea aerosolului, nefiind expulzat prin valv (ci are rolul de a crea presiunea necesar n recipient (fig. 7.28. i 7.29.). Acest sistem are o utilizare redus n medicina veterinar, neproducnd aerosoli adevrai.

Fig. 7.28. Sistem trifazic.


1-faza gazoas; 2-agent propulsor; 3-soluia medicamentoas.

Fig. 7.29. Dispozitiv generator de aerosoli


unde agentul propulsor este un gaz comprimat care apas asupra soluiei medicamentoase.

272

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Umplerea recipienilor cu soluii Umplerea recipienilor se face la temperatur sczut i sub presiune. Umplerea la rece. Se face n prezena temperaturilor sczute, n instalaii frigorifice adecvate. Soluia de substan activ i propulsorul lichefiat se introduc n recipieni deschii, dup care se aplic valva. Umplerea cu hidrocarburi fluorurate se face la -30C. Umplerea sub presiune se execut la temperatura mediului. n recipient, se introduce substana activ (sub form de soluie, suspensie sau emulsie), se aplic valva prin sertizare46, apoi propulsorul se va introduce n sens opus funcionrii valvei (fig. 7.30.).

Fig. 7.30. Valv.


1-supap mobil; 2-cap vaporizator; 3-arc valv; 4-tub plonjor; 5-orificiul capului de vaporizare.

n toate procedeele de umplere, se vor folosi recipieni sterili, din care s-a scos aerul. Dozarea cantitilor de fluide aerosolizate se face gravimetric i volumetric (pompe dozatoare care se umplu i se golesc alternativ, cu coninut fix, care sunt introduse n flacoanele de aerosolizare). Obinerea aerosolilor Aerosolii se obin, n principiu, prin dou metode: prin condensare i prin dispersare. Prepararea prin condensare const n obinerea unui volum iniial de gaz suprasaturat cu substana activ ca urmare a unei reacii chimice, combustii, volatilizri rapide, urmat de o rcire (n spaiu rece) a gazului suprasaturat sau prin detent adiabatic (care determin condensarea n dispersie foarte fin a substanei active). n medicina veterinar, cel mai simplu, pseudoaerosolii se obin prin arderea unor droguri i inhalarea fumului rezultat sau prin volatilizarea unor uleiuri eterice prin antrenare cu vapori de ap (care, la condensare, formeaz aerosoli inhalani). Cea mai simpl metod de a obine aerosoli inhalani este presrarea peste ap fierbinte a unor produse vegetale cu coninut n uleiuri eterice sau a unor tincturi de uleiuri eterice. Prepararea prin dispersare este utilizat pentru obinerea aerosolilor medicamentoi. Metoda const n dispersarea foarte fin a fazei lichide (sau uneori solide) cu ajutorul unor mijloace mecanice, cu un curent de aer sau alt gaz sau prin detenta unui gaz care oblig faza lichid s strbat o duz sau un orificiu capilar (imobil sau rotativ). n acest scop, se ntrebuineaz dispozitive (nebulizatoare, pulverizatoare, atomizoare) prin care curentul de aer sau gaz este dirijat spre deschiderea unui tub capilar, introdus n soluia de dispersat, fapt ce va provoca aspirarea lichidului sub form de jet. De obicei, acesta este proiectat asupra unei suprafee sau obstacol de captare care realizeaz omogenizarea dispersiei gazoase, dup care aerosolul este condus la locul de aplicare. Aerosolii farmaceutici posed dou componente:
46

Sertizarea este deformarea prii inferioare i fixarea etan la gtul recipientului metalic.

273

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

a) substana activ (faza dispers), cel mai adesea sub form de soluie dar i solid b) mediul vehiculant (faza de dispersiune, propulsorul). Substanele active pot fi utilizate i sub form de suspensii, ceea ce reclam micronizarea i folosirea agenilor de stabilizare47 umectani (Tween). Substana activ poate fi utilizat i sub form de emulsie tip U/A. Controlul preparatelor pe baz de aerosoli Controlul aerosolilor urmrete calitatea diferitelor componente (substanele active, propulsorii, recipienii). Pentru aerosolii adevrai, activitatea terapeutic este condiionat de o anumit capacitate de ptrundere i fixare n cile respiratorii. Omogenitatea i stabilitatea aerosolilor este determinat de dispozitivul generator. Capacitatea de penetrare i fixare n cile respiratorii depinde i de dispozitivul de aerosolizare, care trebuie s fie adaptai, n funcie de ventilaia pulmonar. Nivelul de penetraie a particulelor de substan activ dispersate este influenat de curentul de aer i de dimensiunea particulelor. Diametrul cel mai eficient al particulelor, pentru ptrunderea n alveolele pulmonare, este diametrul sub 5m, (cele sub 1m sunt ndeprtate prin expirare) i nu se fixeaz. Studiul granulometric al aerosolilor necesit captarea particulelor dispersate. Aceasta se poate realiza printr-o reea de fibre de plexiglas (port-obiectiv), prin care aerosolul controlat este meninut cteva secunde. Microparticulele sunt reinute de firele portobiectivului care se adapteaz la un microscop prevzut cu un ocular micrometric cu ajutorul cruia se poate stabili dimensiunea particulelor. Controlul aerosolilor include: a) controlul toxicitii acute a agenilor propulsori; b) controlul compatibilitii fiziologice pentru fiecare nou formul de preparare i condiionare sub form de aerosoli, prin determinarea concentraiei maxime (exprimat n ppm, ml/m3) de produs aerosolizat care, timp de 8 ore, nu provoac vreo aciune duntoare sau iritant asupra mucoaselor i pielii. c) determinarea stabilitii principiilor activi se face dup 6 luni de pstrare a flacoanelor la temperatura camerei sau dup 3 luni de pstrare la temperatura de 50C.

47 Stabilitatea aerosolilor este mult mai mic dect a hidrosolilor. Aceasta se datoreaz n special mediului de dispersiune gazos, care are vscozitate mult mai mic dect a apei (aerul are vscozitate de circa 1,8 x 104 poise, n timp ce apa, la 20C are o vscozitate de 10-2 poise). Datorit vscozitii mici a mediului de dispersie gazos, particulele dispersate se gsesc antrenate ntr-o micare intens, care are ca rezultat ciocniri frecvente ale particulelor care pot agrega n particule mai mari, solicitate de fora gravitaiei. Acest proces este un proces de coagulare pericinetic. n sedimentarea lor, particulele vor ntlni i alte particule pe care le vor antrena n sedimentare. Acest proces este denumit coagulare ortocinetic. Aceste dou tipuri de coagulare se petrec nu numai n aerosoli ci i n cazul altor sisteme disperse. Baza particulelor exercit o influen esenial asupra aerosolilor, astfel nct numai aerosolii cu un grad mare de dispersie sunt relativ mai stabili (106-105 x cm-1). Un alt factor care contribuie la o stabilitate sczut a aerosolilor (comparativ cu suspensiile, soluiile, emulsiile) este ncrcarea redus cu sarcini electrice (sau chiar lipsa acestora) de pe suprafaa particulelor disperse. Sursa ncrcrii electrice (atunci cnd ea exist) se datoreaz modului de obinere a aerosolului sub influena unui efect brusc sau a unei aciuni ionizante, ca urmare a coliziunii particulelor cu ionii atmosferici. Uneori aerosolii pot fi constituii din particule ncrcate cu sarcini electrice opuse. Sub aciunea forei gravitaionale, micrii browniene i fenomenelor de adsorbie numrul i diametrul particulelor aerosolilor variaz foarte mult n timp. Aerosolii tind s se stabilizeze cnd diametrul particulelor este cuprins ntre 0,1-1m (dimensiuni la care viteza de sedimentare a particulelor este sensibil echivalent amplitudinii micrii browniene.

274

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

7.6. SOLUIILE EXTRACTIVE Soluiile extractive sunt forme farmaceutice care conin proporii mai mari sau mai mici de substane active alturi de alte substane mai puin active, inerte, denumite balast care au fost extrase cu ajutorul unui dizolvant din produse animale sau vegetale. n funcie de structura celulei vegetale viteza extraciei va fi variabil. Prin esuturile cu parenchim, att dizolvantul, ct i soluia extractiv, difuzeaz mai uor. Dac textura este lemnoas sau cu coninut n substane hidrofobe (ceruri, rezine) i solventul este hidrofil, difuziunea va fi foarte sczut sau chiar nul. La nceputul extraciei, n lichidul extractiv vor difuza ntr-o cantitate mai mare substanele cu greutate molecular mic, procentul acestora va scdea i n soluie vor trece substane cu greutate molecular mare. (albumine, pectine, mucilagii etc.) care vor constitui balastul. Pentru a uura procesul de dizolvare i fenomenele de difuziune-osmoz a substanelor din droguri, produsele vegetale se vor mbiba n solveni. mbibarea sau umectarea se aplic n cazul solvenilor hidroalcoolici sau al apei. n timpul extraciei are loc un schimb de substane ntre soluia din interiorul celulei (cu concentraie mare n principii activi) i dizolvantul folosit. Acest proces de schimb se va ncetini pe msura extraciei, pn la stabilirea unui echilibru ntre concentraia soluiei, de la interiorul i exteriorul ei. n cazul stabilirii echilibrului, difuziunea i osmoza vor nceta. 7.6.1. Soluiile extractive apoase Soluiile extractive apoase sunt preparate farmaceutice lichide obinute prin macerarea, infuzarea sau decocia produselor vegetale cu ap. n funcie de modul de obinere pot fi: macerate, infuzii, decocturi (FR X). Soluiile extractive sunt forme farmaceutice care conin proporii mai mici sau mai mari de substane active alturi de altele mai puin active i de balast, extrase cu ajutorul solvenilor. Pentru extracia texturilor vegetale, se vor folosi plante ntregi sau pri din plante, de obicei uscate (foarte rar proaspete)48. Viteza i rata extraciei din sunt condiionate de procesele de dizolvare, difuziune i osmoz.
Metoda de extracie Macerare Infuzie Decocie Macerare repetat Percolare-diacolare Macerare Macerare Macerare-digestie Forma farmaceutic Macerat Infuzie Decoct Extracte Tincturi Vinuri medicinale Oeturi Uleiuri Solventul folosit Apa Apa Apa Alcool, alcool + ap, eter Alcool + eter Vinuri Oet Uleiuri

Procedeul de extracie se alege dependent de natura esutului produsului vegetal i de proprietile fizico-chimice ale principiilor active care urmeaz a fi extrase. Metodele aplicate n vederea obinerii soluiilor extractive se pot aplica dependent de natura drogului i de forma farmaceutic care se va obine. Randamentul de extracie al principiilor active depinde de factorii enumerai mai jos: Gradul de mrunire al produsului vegetal supus extraciei Cu ct produsul vegetal este adus la un grad de mrunire mai avansat, cu att suprafaa de contact este mai mare, deci extracia este complet. Totodat, se extrage i o cantitate mai mare de substane de balast, care prin absorbie
48

De obicei, se folosete acea parte a plantei care conine cantitatea maxim de principii activi. Din droguri proaspete, soluiile extractive se prepar imediat dup recoltare (pentru a se elimina orice pierdere sau modificare a principiilor activi care ar putea surveni n procesul de uscare sau conservare). Prin uscare, celulele plantei devin rugoase datorit contractrii protoplasmei (care trece din starea de sol n cea de gel, proces reversibil atunci cnd solventul este hidrofil i ptrunde n celul prin membrana semipermeabil).

275

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

rein o parte din principiile active scznd astfel calitatea preparatului. Din aceste motive, FR X prevede gradul de mrunire al preparatelor vegetale folosite la prepararea soluiilor extractive, fiind avansat pentru produse vegetale cu structura compact (fructe, semine). Pentru soluiile extractive apoase, F.R. recomand mrunirea n funcie de produsul vegetal. Pentru flori i pri ierboase (sita I i II), pentru tulpini, scoare, rdcini (sita III). S-a constatat c pentru unele poriuni vegetale un grad mai avansat de mrunire determin o rat mai mare a cantitii substanelor active extrase i, n aceast situaie, se recomand sita V (drogurile care conin glicozizi, alcaloizi i uleiuri volatile). Pentru obinerea soluiilor extractive apoase nu este prevzut nici un procedeu unanim recunoscut. n acest context, la alegerea procedeului de extracie, se va lua n calcul natura substanelor active care se vor extrage i structura drogurilor care sunt extrase. Pentru esuturile vegetale friabile, (frunze, flori, cu coninut n uleiuri volatile, alcaloizi sau glicozizi) se recomand infuzarea. Pentru esuturile lemnoase sau care conin alcaloizi, taninuri, substane amare sau saponine se recomand decocia. Adesea se recomand utilizarea mai multor procedee de extracie pentru acelai drog. Raportul produs vegetal solvent n cazul n care cantitatea de produs vegetal nu se indic din prescripie, F.R. X prevede urmtoarele proporii: pentru rdcina de odolean, rdcina de ciuboica cucului i floarea de mueel: 3%, pentru frunza de degeel: 0,5%, pentru rdcin de ipeca: 0,25% i 6% pentru restul produselor vegetale. Dozele maxime, se verific, conform F.R. X, pentru produsele vegetale ce conin principii puternic activi (rdcina de ipeca, frunzele de degeel lnos). Umectarea prealabil a produsului vegetal supus extraciei La infuzare i decocie, F.R. X prevede umectarea cu 3 ml ap pentru fiecare gram de produs vegetal i meninerea n contact 5 minute, favoriznd astfel extracia ulterioar a principiilor activi. Produsul vegetal, n contact cu apa, se nmoaie, membrana sa celular se mbib, permite ptrunderea apei n interiorul celulei i aduce protoplasma din stare de gel, n stare de soluie. Umectarea are rostul de a deplasa aerul din esuturile materialului vegetal, mpiedicnd flotarea lui la suprafaa apei. Timpul scurt de mbibare mpiedic instalarea unor procese enzimatice care ar putea degrada unele principii active. Apa folosit la extracie este apa distilat. Datorit pierderilor de ap care survin n timpul extraciei prin evaporare, prin mbibarea produsului vegetal i a materialului flotant, F.R. X prevede completarea la masa prevzut prin splarea cu ap sau prin stoarcerea reziduului. Cantitile de ap folosite pentru umectarea drogului nu se iau n considerare la completarea la greutate a soluiei extractive apoase. Temperatura i timpul de nclzire Influeneaz n mod pozitiv randamentul de extracie, datorit solubilitii crescute a principiilor active la cald. F.R. X prevede extracia unor principii termostabili, la temperatura de 90- 100C, n cazul infuziilor i a decocturilor. Timpul de nclzire prevzut este de 15-30 de minute, n funcie de tipul extractului. Agitarea Agitarea din cnd n cnd a amestecului n timpul extraciei ndeprteaz stratul saturat n principii active din jurul produsului vegetal i se nlocuiete cu lichid extractiv mai puin concentrat, mrind astfel randamentul extraciei.
276

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Filtrarea F.R. X prevede ca infuziile s se filtreze dup 30 de minute, iar decocturile imediat dup preparare, prin vat, deoarece hrtia de filtru i materialele textile rein prin adsorbie o parte din principiile active. 7.6.1.1. Maceratele Maceratele sunt preparate farmaceutice lichide obinute prin extracia principiilor activi din produse vegetale la temperatura normal. F.R. X precizeaz c metoda se folosete la extragerea mucilagiilor din produse vegetale. Tehnic: peste produsul vegetal mrunit (cu excepia seminelor de in) i splat sub jet de ap se adaug masa de ap prevzut i se ine la temperatura camerei timp de 30 de min, agitnd de 5-6 ori. Lichidul se decanteaz i se filtreaz prin vat. Filtratul se completeaz la masa prevzut prin splarea reziduului cu ap, fr a presa. Dac soluia extractiv rezultat depete 100g se adaug un amestec de phidroxilbenzoat de metil i p-hidroxilbenzoat de propil (75mg i respectiv 25mg pentru fiecare 100g soluie extractiv rezultat). Macerarea poate fi de mai multe feluri: simpl (dup procedeul de mai sus); dubl (extracia se face cu adugarea de dou ori a solventului); multipl. Macerarea se mai poate efectua i prin metoda per descensum (asemntor procesului de dizolvare de la soluiile de preparare). Procedeul este indicat la prepararea soluiilor extractive din produsele mucilaginoase. Macerarea se aplic mai ales n cazul extraciei principiilor uor solubile la rece i termolabile. n cazul macerrii, avnd ca solvent apa, lichidul extractiv nu va fi foarte stabil i se pot produce inactivri (datorit proceselor enzimatice). Digestia este o macerare la 40-60C. Dup adugarea solventului peste drog, vasul se menine la aceast temperatur pe baia de ap timp de 2-6 ore, agitnd periodic. Digestia este util pentru extracia substanelor mai greu solubile la rece (mai puin termolabile). Macerarea apoas asigur extracia principiilor active sensibile la cldur, permite extracia selectiv, ns incomplet. Maceratele apoase, pot deveni medii favorabile dezvoltrii microorganismelor, i, de aceea, la preparare, se iau msuri pentru evitarea contaminrii (prin utilizarea vaselor acoperite, filtrarea n cel mai scurt timp posibil i/sau adugarea unui conservant antimicrobian). Timpul de macerare pentru extraciile apoase este de la 30 de minute la 5-6 ore; pentru cele alcoolice (vezi tincturi i extracte) 6-10 zile. Timpul de macerare se scurteaz prin agitare. Exemple de macerate oficinale:
Maceratul de nalb mare Rp./ Macerati Altheae radicis 6/180 Aminophenazoni* 1,00 Tincturae Belladonae* 0,50 Sirupi codeini 20,00 M.f. macerati D.S.int. (Dozele maxime prevzute de F.R. IX pentru aminofenazon i de F.R. X pentru tinctura de Belladonae nu vor fi depite.) Preparare. Peste rdcina de nalb mare, mrunit la sita I i splat sub jet de ap se adaug cantitatea de ap prevzut (180g) i se ine la temperatura camerei timp de 30 de minute, agitnd de 5-6 ori. Lichidul obinut se decanteaz i se filtreaz prin vat, iar flotantul se completeaz la 180g prin splarea cu

277

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

ap a reziduului, fr a presa. Se adaug apoi 0,135g nipagin i 0,045g nipasol. n soluia extractiv se dizolv aminofenazona (eventual la o uoar nclzire pe baia de ap), se adaug siropul de codein, apoi tinctura de mtrgun msurat n picturi. Se eticheteaz flaconul de expediere in-dicnd modul de administrare, data preparrii i meniunile "A se pstra la rece" (2-8C) i "A se agita nainte de utilizare". Observaii. Rdcina de nalb se mrunete n fragmente prea mici, deoarece ea conine i o cantitate mare de amidon (35%), care la o mrunire mai avansat s-ar extrage. Amidonul extras, pe lng faptul c nu are aciune terapeutic, ngreuneaz extracia mucilagiilor i poate favoriza alterarea preparatului. Principiul medicamentos din rdcina de nalb mare este reprezentat de substanele mucilaginoase uor solubile n ap rece. Prin macerare se asigur o extracie selectiv, evitndu-se antrenarea amidonului, scop n care reziduul nu se separ dup filtrare. Agitarea amestecului n timpul macerrii este necesar pentru a ndeprta stratul de solvent (natural) saturat din jurul drogului i nlocuirea lui cu un strat mai puin saturat, care va favoriza n continuare extracia. Observaie: decoctul de nalb este impropriu numit astfel, deoarece soluia extractiv se prepar prin macerare i nu prin extracie. ntrebuinare. Emolient i calmant al tusei, aciuni completate de restul componentelor active ale prescripiei (Tincturae Belladonnae, Sirupi codeini), analgezic i antipiretic. Maceratul de in Rp./ Macerati Lini seminis 5/150 Methenamini 5,00 Sirupi balsame Tolutani 30,00 M.f. macerati D.S.int., la ase ore cte o linguri la cine. Preparare. Se prepar maceratul de semine de in (conform tehnicii din F.R. X ). n maceratul obinut, se dizolv metanamina, iar soluia obinut se amestec cu siropul din balsam de Tolu, cntrit direct n sticlua de expediere. Precizri. Seminele de in conin n celulele epidermice un mucilag (3-7%) care va fi extras prin mbibarea lor cu ap, motiv pentru care nu mai este necesar mrunirea seminelor. n acelai timp, seminele fiind intacte, este evitat hidroliza glicozidelor cianogenetice cu eliberarea de HCN sub aciunea enzimei linimaraza. Aciune terapeutic i indicaii. Datorit mucilagiilor coninute n seminele de in, preparatul este emolient i uor laxativ (produce n intestin o dilatare a peretelui, ceea ce determin n mod reflex accelerarea peristaltismului.

7.6.1.2. Infuziile Sunt preparate farmaceutice lichide, obinute prin aciunea extractiva a apei nclzite la fierbere asupra unor produse vegetale. Infuzarea se folosete la extragerea principiilor active din produsele vegetale care conin esuturi friabile (flori, frunze, pri ierbacee). Tehnic: produsul vegetal se aduce la gradul de mrunire prevzut n monografia din F.R. n continuare, pentru fiecare gram de produs vegetal se folosete, pentru umectare, apa, cu excepia produselor vegetale care conin uleiuri volatile49 care se umecteaz cu 0,5 alcool diluat. Dup 5 minute, se adaug masa de ap prevzut, nclzit la fierbere i se las n contact timp de 30 de min. Se filtreaz prin vat i soluia obinut se completeaz la masa prevzut prin splare
F.R. recomand folosirea apei acidulate (acid clor-hidric 1%) n cazul extraciei drogurilor care conin alcaloizi. n cazul drogurilor cu coninut n uleiuri volatile umectarea se va face cu o cantitate de alcool 50 (ct este necesar pentru umezirea abundent a drogului). Operaia se execut n infuzoare acoperite, dup 5 minute se adaug apa fierbinte, dup care se filtreaz. n cazul produselor vegetale care conin glicozide (ex. Digitalis, Convalaria) drogul mrunit se amestec cu ap rece i apoi se menine 15 minute pe baia de ap la 90C. Pentru a stabiliza glicozidele se recomand adaosul de 10% alcool la soluia rece. n situaia cnd drogurile conin saponine, extracia se va face n ap alcalinizat cu bicarbonat de sodiu (1g bicarbonat/10g produs vegetal). Procedeul de a turna ap n clocot peste drogul uscat nu este recomandabil deoarece apa clocotit va coagula albuminele i astfel va ngreuna extracia.
49

278

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

cu ap sau prin stoarcerea reziduului. Dac soluia extractiv rezultat depete 100g se adaug un amestec de parahidroxibenzoat dimetil i para-hidroxibenzoat de maril (75mg i, respectiv, 25mg pentru fiecare 100g soluie extractiv rezultat. Aspectul infuziilor trebuie s fie clar, limpede. n funcie de natura produsului vegetal supus extraciei, aceast tehnic sufer modificri, dup cum se va observa n urmtoarele exemple oficinale:
Infuzia din specii pectorale Rp./ Infusii Species pectorales 10/180 Kalii guajacoli sulfonici 3,00 Dionini 0,20 Sirupi simplici ad 200,00 M.f. inf. D.S.int. Preparare. Se prepar infuzia din specii pectorale dup tehnica prevzut, adugnd cantitatea corespunztoare de amestec conservant "nipagin-nipasol". ntr-o parte din soluia extractiv obinut se dizolv tiocolul i separat n restul soluiei de dizolv morfina clorhidrat. Se reunesc soluiile i se aduc n flaconul de expediere, completndu-se apoi la 200g cu sirop simplu. Se elibereaz n flacoane colorate, ferit de lumin, care au prevzute pe etichet modul de administrare, data preparrii i meniunile "A se pstra la rece" i "A se agita nainte de ntrebuinare". Precizri. Infuzia de specii pectorale se prepar folosind recipiente de sticl sau porelan cu deschidere larg (eventual n form cilindric) pentru a se putea introduce i scoate uor produsul vegetal i pentru a se agita amestecul, acoperite pentru a evita invadarea cu microorganisme i rcirea rapid. Nu se folosesc vase de metal sau recipiente cu smalul srit datorit prezenei tiocolului (complex colorat 3+ violet cu Fe ). Dizolvarea tiocolului se va face la temperaturi care s nu depeasc 60-70C, iar conservarea preparatului se realizeaz n recipiente colorate datorit sensibilitii acestuia fa de lumin. Aciune terapeutic, indicaii: emolient, expectorant, antiseptic, n afeciuni ale cilor respiratorii la animale tinere. Infuzie din flori de tei Rp./ Infusii Tiliae flores 5/100 Natrii benzoati 2,00 Kalii guajacolsufonatis 3,00 Sol. ammonii chloridi anisata IV gtts Sirupi codeini 20,00 M.f. inf. D.S.int., la dou ore cte o lingur. Preparare. Florile de tei mrunite la sita I se umecteaz cu 15 g ap, se las n repaus 5 minute, dup care se adaug cantitatea de ap nclzit la fierbere. Se las 30 de minute n repaus, apoi se filtreaz prin vat i se completeaz la masa prevzut prin splarea sau stoarcerea reziduului. n soluia extractiv se dizolv benzoatul de Na, tiocolul, apoi se adaug siropul de codein i soluia de clorur de amoniu anisat. Se elibereaz n recipiente colorate, etichetate corespunztor (mod de administrare, data preparrii, meniuni speciale). Precizri. Dei florile de tei conin principii volatili (farnezolul), infuzia de flori de tei se prepar dup tehnica general prevzut de F.R. X, fr umectarea cu alcool (F.R. X prevede umectarea cu ap a florilor de tei) pentru a nu precipita mucilagiile a cror prezen n infuzie este necesar pentru efectul emolient. Alturi de substanele mucilaginoase se mai extrag flavone, quercetol, kempferol), taninuri, uleiuri volatile. Infuzarea se face n vase bine nchise pentru a evita volatilizarea parial a farnesolului. ntrebuinri. Infuzia de tei se utilizeaz ca emolient, fluidizant al secreiilor i expectorant (flavonozide), uor sedativ. Aceste proprieti sunt completate sau potenate de aciunea celorlalte componente ale prescripiei. Infuzia de flori de mueel Rp./ Infuzii Chlamomilae flores 5/250 Acidi borici Natrii borati aa 3,00 M.f. inf. D.S.ext., comprese pentru afeciuni oftalmice Preparare. Florile de mueel se mrunesc la sita I, se amestec cu 2,5g alcool diluat.

279

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Dup 5 minute se adaug 250g ap nclzit la fierbere i se las n contact 30 de minute. Se filtreaz prin vat i soluia obinut se completeaz la masa prevzut (250g) prin splare cu ap sau prin stoarcerea reziduului. n soluia extractiv obinut, la cald, se adaug acidul boric i tetraboratul de sodiu, iar dup rcire se adaug 2,5g soluie de boratfenil mercuric 0,2%. Observaii. Infuzia de flori de mueel nu este menionat n F.R. X, dar la monografia de generaliti "Solutiones extractivae aquasol" se specific masa de flori de mueel n procente (3%). Vasul n care se face extracia trebuie s fie bine nchis pentru a nu se permite pierderea uleiului volatil. Florile de mueel conin: substane amare de natur secvinterpenic (matricarina i matricina) care la distilarea cu vapori de ap pentru obinerea uleiului volatil se descompune parial cu formare de derivai de azulen, n principal, comazulen; un ulei volatil n proporie de 0,3% albastru, datorit prezenei azulenelor (comazulena), cu miros aromat puternic i gust acru sensibil la lumin; alturi de azulene, uleiul volatil mai conine disabolol, compus cu aciune antiinflamatoare puternic; flavone, rezinee, mucilagii. Infuzia este utilizat sub form de comprese oculare. Aciune terapeutic i indicaii. Infuzia de flori de mueel se utilizeaz ca antiinflamator (datorit bisobolului) i cicatrizant (datorit romazulenei). Aciunea cicatrizant se explic prin influena favorabil asupra metabolismului pielii, conducnd la regenerarea esuturilor prin procese de granulare i epitelizare. Are i aciune radioprotectoare. Extern, se utilizeaz n afeciunile cutanate (intertrigo i iritaii cutanate, zona zoster, furuncule, erupii) i, sub form de clisme, n stri iritative ale intestinului gros. Intern, infuzia de flori de mueel se utilizeaz ca antiseptic (datorit cumarinelor, flavonelor i bisabololului), antiinflamator, stomahic, n inflamaii gastrointestinale, stri dis-peptice, colite, meteorism de origine spastic, inflamaii ale cilor urinare. Infuzia de flori de coada oricelului Rp./ Infuzii Millefolii flores 1/l00 Natrii borati 1,00 M.f. inf. D.S.ext. Preparare. Infuzia de flori de coada oricelului se prepar prin tehnica cunoscut, innd cont de coninutul de ulei volatil al acestui produs vegetal. n soluia extractiv obinut se dizolv, prin uoar nclzire, tetraborat de sodiu, iar dup rcire se poate aduga cantitatea corespunztoare de soluie Fenosept 0,2%. Se elibereaz n flacoane colorate, avnd menionat pe etichet modul de ntrebuinare, data reparrii, "A se agita", " A se pstra la rece". Observaii. Componentul principal al acestor flori fiind uleiul volatil (0,1-0,5%), pentru fiecare gram de ulei vegetal se folosesc pentru umectare 0,5ml alcool diluat, iar infuzarea se va face n vase bine acoperite, pentru a se evita volatilizarea alcoolului i a uleiului volatil. Uleiul volatil din flori i frunze conine n principal azulene (50%), care se formeaz in timpul distilrii cu vapori de ap din proazulene i care i confer culoare albastr, i, spre deosebire de uleiul volatil din Chamomillae flores, nu conine bisobolol, alcool secvinterpenic. Aciune terapeutic. Infuzia de coada oricelului este indicat, datorit proprietilor antiinflamatoare, calmante, antiseptice, ca hemo-static anal, vezical, nazal, intestinal. Infuzii de produse vegetale ce conin alcaloizi Rp./ Coffeini et natrii benzoati 0,50 Aminophenazoni 1,00 Codeini phosphati 0,20 Inf. Ipecacuanhae radix 0,50/150 Sol. ammonii chloridi anisati 2,00 Sirupi simplici 20,00 M.f. inf. D.S.int. Preparare. Rdcina de Ipeca se mrunete la sita V. Peste ea se adaug 1,5g ap (30 de picturi). Dup un repaus de 50 de minute se aduce cantitatea de ap prescris nclzit la fierbere, acidulat cu dou picturi de acid clorhidric diluat. Dup 30 de minute, soluia extractiv se decanteaz i se filtreaz prin vat. Se completeaz la 180g splnd reziduul cu ap distilat i se filtreaz prin aceeai vat. ntr-o mic poriune de filtrat (circa 5-10g) se dizolv fosfatul de codein. n restul soluiei extractive se dizolv aminofenazona, apoi codeina i benzoatul de sodiu i se reunesc soluiile. n sticla de expediere se cntrete soluia de clorur de amoniu anisat, siropul i peste aces-tea se adaug infuzia n care s-au dizolvat substanele. Dac este nevoie lichidul se filtreaz din nou prin vat. Se eticheteaz indicnd modul de administrare, data preparrii i meniunile "A se pstra la rece", "A se agita nainte de ntrebuinare".

280

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Aciune terapeutic i indicaii. Infuzia de rdcin de ipeca este indicat, n doze mici, ca expectorant stimulnd secreia mucoaselor i fluidificnd expectoraia, n bronite acute i cronice, bronhopneumonii, deoarece nu provoac efecte secundare. Substanele medicamentoase asociate infuziei completeaz sau poten-eaz efectele acesteia, codeina acioneaz ca antitusiv , aminofenazona ca analgezic, antipiretic, soluia de clorur de amoniu anisat ca expectorant antiseptic al cilor respiratorii.

7.6.1.3. Decocturile Decocturile sunt preparate farmaceutice lichide obinute prin aciunea extractiv a apei timp de 30 de minute, la baia de ap. Decocia se folosete la extragerea componentelor active din produsele vegetale care conin esuturi lemnoase (rdcini, rizomi, scoare, fructe coriacee). Tehnica de preparare este oarecum asemntoare cu cea a infuziilor: - Drogul se va mruni i se va mbiba n 5 pri ap rece. - Se macereaz 5 minute i se adaug apoi restul de ap fierbinte la proporia cerut (1% sau 5%). - Se nclzete, pe baia de ap, 30 minute (la fierbere), se strecoar i reziduul se spal pn la volumul prescris (la drogurile cu coninut n uleiuri eterice se vor umecta bine cu alcool de 50C, apoi se va aduga ap fierbinte). Exemple de decocturi magistrale: Decocturi din produse care conin glicozide fenolice
Decoctul de merior Rp./ Decocti Vitis idaeae Fol. 20/180 Methenamini 15,00 Natrii benzoati 2,00 Sirupi simplici 20,00 M.f. sol. D.S.int., 3 linguri pe zi Conform F.R. IX, Uvae ursi folium se poate nlocui cu Vitis idea folium (frunze de merior) n cantitate dubl. Aceasta are aceeai aciune farmacodinamic i abund n zona subalpin la noi n ar. Preparare. Frunzele de merior se mrunesc la sita V, se umecteaz cu 60g ap i se las n repaus 50 de minute. Se adaug masa de ap prevzut (180g), nclzit la fierbere i se ine n baia de ap 30 de minute. Soluia fierbinte se filtreaz prin sit i se completeaz la masa prevzut prin splare cu ap sau prin stoarcerea reziduului. n soluia extractiv se dizolv metanamina, benzoatul de sodiu i cantitatea corespunztoare de amestec conservant nipagin: nipasol (0,135g, respectiv 0,045g). Soluia se aduce n sticla de expediere n care s-a cntrit siropul simplu. Observaii. Principiile active mai importante ale frunzelor de merior sunt metilarbutozida, alturi de care se mai pot gsi tanin galic, acid ursolic, glucide, cear, flavonozide etc. Drogul se mrunete la fineea sitei V, conform prevederilor F.R. X pentru produse vegetale care conin glicozide. Frunzele de merior sunt coriacee i acoperite cu un strat ceros, care mpiedic ptrunderea solventului n celule. Prin nclzire timp de 30 de minute pe baia de ap la fierbere, stratul ceros este nmuiat, iar solventul extrage principiile active i din esutul compact al frunzei. Datorit taninurilor, soluia extractiv nu se asociaz cu sruri de alcaloizi, precipitatele care apar fiind toxice. Aciune terapeutic i ntrebuinare. Decoctul de frunze de merior se folosete n tratamentul bolilor cilor urinare, mai ales n stri inflamatorii purulente. Pe traiectul urinar, arbutozida i metilarbutozida sunt hidrolizate la hidrochinon, metilhidrochinon i glucoz. Aciunea antiseptic se datoreaz hidrochinonei, care se elimin rapid prin urin colornd-o n verde. Hidroliza arbutozidei i deci aciunea antiseptic este posibil numai ntr-o urin alcalin (pH= 8-8,5), ceea ce se realizeaz prin administrarea concomitent de bicarbonat. Taninurile au o aciune sinergic cu hidrochinona, prin calitile astringente i antiseptice. Decoctul de China Rp./ Decocti Chinae cortex 10,0/300,0 Extractae colae fluidi 10,0 Sirupi simplici 50,0 M.f. sol. D.S.int., 2 x 1 lingurie

281

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Preparare. Scoara de China mrunit la fineea sitei V se umecteaz cu 15g ap, se omogenizeaz cu o baghet i dup 5 minute se adaug 120g ap nclzit la fierbere, acidulat cu 0,5g acid clorhidric diluat (10 picturi). Se menine n baia fierbinte amestecnd. Reziduul se spal cu ap i se completeaz soluia la masa prevzut, apoi se verific pH-ul soluiei care trebuie s fie acid, (pentru a evita precipitarea alcaloizilor). Soluia obinut se aduce n sticlua de expediere, n care se cntrete siropul simplu apoi se adaug tincturile. Pe eticheta recipientului se menioneaz modul de administrare, data preparrii, "A se agita nainte de ntrebuinare", "A se pstra la rece". Observaii. Alcaloizii din scoara de China; chinina, chimidina, cinconina se gsesc sub form de compleci chinotanici foarte greu solubili, mai ales la rece. Prin nclzire trec n soluie n cantitate mai mare, ns dup rcire precipit parial i decoctul se tulbur. Prin extracia scoarei de China cu ap acidulat cu HCl (1,5 ml HCl pentru 1g alcaloizi), aa cum prevede F.R. X, alcaloizii trec n soluie sub form de clorhidrai mai solubili, fiind astfel extrai aproape n totalitate. Filtrarea decoctului de China se face la cald, deoarece alcaloizii, chiar sub form de clorhidrai, au o stabilitate mai mic la rece dect la cald. Tot datorit acestei diferene de stabilitate n funcie de temperatur, decoctul de China preparat n condiii bune poate avea aspect tulbure sau poate prezenta un sediment, motiv pentru care se impune agitarea preparatului nainte de ntrebuinare. Aciune terapeutic: tonic, stomahic, eupeptic. Decoctul de ciuboica cucului Rp./ Decocti Primulae radix 3/150g Aminophenasoni Natrii benzoati aa 1,00 Sirupi simplici 20,00 M.f.sol. D.S.int. Preparare. Rdcina de ciuboica-cucului, mrunit la fineea sitei V, se umecteaz cu 9 g ap, se las n repaus 5 minute. n 150g ap n fierbere se dizolv 0,3g bicarbonat de sodiu, soluia se aduce peste produsul vegetal, apoi se menine n baia de ap la fierbere timp de 30 de minute. Lichidul extractiv se filtreaz imediat i se completeaz la 150g prin splarea reziduului. n soluia extractiv se dizolv masa corespunztoare de amestec conservant (nipagin-nipasol, aminofenazon i benzoatul de sodiu). Se reunesc soluiile i se adaug peste siropul cntrit n sticla de expediie. Observaii. F.R. X prevede c masa de rdcin de ciuboica cucului necesar pentru 100g solvent de extracie este de 3g. Din punct de vedere al compoziiei chimice, rdcina de ciuboica cucului conine o saponin (primulina) i dou glicozide (primverozidul i primula-verozidul). Saponinele din rdcina de Primula sunt saponine triterpenice acide, greu solubile n ap, dar solubile n prezena bicarbonailor, cnd trec n srurile corespunztoare. Acesta este motivul pentru care F.R. X prevede ca la extracia produselor vegetale care conin saponine acide greu solubile n ap s se foloseasc 1g bi-carbonat de sodiu pentru 10g produs vegetal. De asemenea, se va respecta gradul de mrunire (sita V) n cazul rdcinii de ciuboica cucului. Se eticheteaz cu meniunile "A se pstra la rece" i "A se agita nainte de ntrebuinare". Agitarea ns nu se va face n mod exagerat, deoarece soluia spumific abundent la agitare datorit saponinelor, putnd s ias din flacoane. Aciune terapeutic i ntrebuinri. Decoctul datorit saponinelor, are aciune expectorant, fluldificatoare a secreiilor bronice (benzoat de sodiu), antipiretic (aminofenazona). Este indicat n bronite acute i cronice.

Conservarea soluiilor extractive F.R. X prevede ca soluiile extractive apoase s se prepare la nevoie (cantitatea necesar pentru cel mult 2-3 zile), deoarece, n afar de principii active mai conin i substane balast (substane amilacee, pectine, albumine etc.), datorit crora fermenteaz uor i sunt invadate de microorganisme. n timpul ntrebuinrii vor fi pstrate la rece, menionndu-se acest lucru pe etichet meniunea "A se agita nainte de ntrebuinare" se face deoarece substanele balast sedimenteaz destul de repede i pot absorbi din substanele active ale preparatelor. n scopul evitrii contaminrii preparatelor cu microorgansime, se prevede adugarea unui amestec de 0,025g nipasol i 0,075g nipagin pentru fiecare 100 soluie extractiv (macerat, infuzie, decoct) obinute. 7.6.2. Soluii extractive alcoolice 7.6.2.1. Tincturi F.R. X. definete tincturile ca fiind: preparate farmaceutice lichide extractive, sub form de soluii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale sau animale.
282

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Denumirea vine deci latinescul tingere =a colora, deoarece tincturile50 sunt soluii colorate. Drogurile se aduc la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv. Raportul drog: solvent este de 1:10 (m/m) pentru tincturile preparate din produse vegetale care conin substane puternic active (10%) i 1:5 (m/m) pt. tincturile preparate din alte produse vegetale (20%). Solventul folosit la extracie este n general alcoolul diluat (70%). Se mai folosesc: - amestecuri hidro-alcoolo-eterice, - alte concentraii de alcool (50%), - uneori acidulat de regul cu acid clorhidric diluat, - acid formic diluat 1%, - acid fosforic 59%, n special pentru produsele vegetale care conin alcaloizi. Produsele vegetale care au coninut lipidic vor fi degresate n prealabil pt. a se obine un randament optim i preparate cu stabilitate corespunztoare. Umiditatea drogurilor uscate poate s fie cuprins ntre 2-20% (avnd n vedere c drogurile, dei uscate, conin un procent de umiditate important. Chiar dac sunt preparate corect, tincturile ar putea s fie mai diluate din cauza apei coninute. n aceast situaie se recomand folosirea unei cantiti mai mari de drog sau folosirea unui alcool mai concentrat. Metodele de preparare sunt: macerarea, macerarea repetat i percolarea. Tincturile care au stabilitate redus se prepar prin dizolvarea extractelor uscate sau prin diluarea extractelor fluide. Cnd se folosete o alt metod de preparare, tincturile obinute trebuie s corespund condiiilor prevzute n monografiile din F.R. Descriere: sunt lichide limpezi, colorate, cu mirosul i gustul caracteristice componentelor produsului vegetal i solventului folosit la preparare. Prin diluare cu ap, unele tincturi devin opalescente sau se tulbur. n F.R. se prevd limite pentru: Fe3+ (0,001 %) decelat sub forma complexului hexacianoferat (II) de potasiu (albastru), n comparaie cu o soluie etalon; metale grele (0,001 %) decelate ca sulfuri i comparate cu soluie etalon. coninut n alcool determinat conform prevederilor F.R. X la "Concentraia n alcool a preparatelor farmaceutice; reziduul prin evaporare: 10g tinctur se evapor la sicitate pe baia de ap, ntr-o fiol de cntrire cu d = 4cm i nlimea de 2cm, n prealabil cntrit; se usuc la 105C timp de 3 ore, se cntrete i se raporteaz la 100g tinctur; dozare: se face conform metodelor indicate la fiecare monografie, concentraia exprimndu-se la 100g tinctur, de obicei n cel mai important principiu activ sau n principii activi totali. Conservare: Se conserv n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin. Tincturile a cror mas este mai mare de 250g se conserv la temperaturi cuprinse ntre 8-15C. Datorit coninutului n principii i substane balast antrenate n timpul preparrii, tincturile au o conservabilitate limitat. Sunt sensibile la aciunea oxidant a aerului, mai ales preparatele care conin uleiuri volatile, rezine, balsamuri, alcaloizi, taninuri, care, n urma acestui proces, accelerat de lumin, de cele mai multe ori, se modific culoarea preparatului. Prezena unor enzime provenite din produsele vegetale, precum hidrolaze, oxidaze, poate provoca degradri urmate de inactivri ale principiilor activi. Tincturile fiind, n majoritatea cazurilor, soluii saturate, prin depozitare, n timp, se vor separa substanele mai greu solubile i cele insolubile aflate n stare coloidal. Dac diferena dintre temperatura de
50

Nu pot fi considerate tincturi soluiile alcoolice obinute prin dizolvarea unor substane chimice n alcool (ex. soluia iodoiodurat alcoolic, impropriu denumit, tinctur de iod).

283

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

preparare i cea de conservare este mare, poate fi antrenat n aceste depozite i o cantitate apreciabil din principiul activ, ceea ce duce la scderea calitii preparatului. n aceste situaii nu se va proceda la ndeprtarea sedimentului balast prin filtrare, ci, aa cum recomand F.R. X, se va folosi lichidul decantat, cu condiia ca acesta s corespund prevederilor din monografia respectiv. Temperatura prea ridicat poate fi i ea nefavorabil, n sensul evaporrii unei cantiti de vehicul, uneori i principii activi, urmat de concentrarea tincturii, descompuneri, inactivri. Componentele extrase din droguri vegetale n tincturi se modific prin conservare (datorit unor procese biochimice, chimice i fotochimice). Rezultatul (mai ales n extractele fluide) va fi apariia sedimentelor constituite din substane balast (coloizi, albumine, substane grase) i, uneori, din substane active (care pot suferi procese de oxidare, hidroliz i chiar enzimatice). Tincturile trebuie preparate, n general, n cantiti corespunztoare unui consum limitat n timp. F.R. prevede pentru majoritatea tincturilor prepararea anual sau controlul analitic. Filtrarea sedimentelor din tincturi i extracte fluide este contraindicat deoarece favorizeaz evaporarea alcoolului, de asemenea contactul cu aerul i unele pierderi.F.R. prevede peste 30 de tincturi dintre care cele cu importan pentru medicina veterinar sunt redate n tabelul 7.18.
Tabelul 7.18. Tincturi oficinale cu folosirea n medicina veterinar (F.R. X)
Nr. crt. Tinctura Aconiti Amara Auricae Aurantii Belladonae Capsici Colae Digitalis Eucalipti Gentianae Hiosciami Drog g/ /solvent51
100/Alc.90 + HCl dil. 200/Alc.40 100/Alc.40 200/Alc.70 100/Alc.70 + HCl dil. 100/Alc.70 200/Alc.70 100/Alc.95 200/Alc.70 200/Alc.70 100/Alc.70 100/Alc.70 + HCl dil. 100/Alc.60

Obinere prin:

Prezentare Lichid galben-brun, neptor (Separanda) limpede, amar,

Aciunea

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Percolare Percolare Percolare Macerare Macerare Percolare Macerare Macerare Macerare Macerare Macerare Percolare Macerare Dizolvare Macerare Macerare Macerare Macerare Percolare Macerare

12. Ipecacuanhae 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
Jalopae Opii Primulae Rataniae Reventi Saponariae Strychnini Valerianae

50/Alc.70 100/Alc.70 200/Alc.70 200/Alc.70 200/Alc.60 100/Alc.70 200/Alc.60

Asupra terminaiunilor nervoase, n laringite (n amestecuri), bronite, accese de tuse Lichid glbui, limpede, gust foarte amar Excitant reflex al secreiei gastrice Lichid glbui cu miros caracteristic, amar Antiinflamator al tegumentelor intacte Lichid glbui-brun, miros caracteristic, Excitosecretor gastric, excitant al gust slab aromat, amar mobilitii gastrointestinale Lichid limpede, brun-verzui, miros Sedativ, antispastic al musculaturii caracteristic, reacie acid, gust amar netede i intestinal (Separanda) Lichid limpede, brun-roiatic, gust iute, n Rubefiant, revulsiv, iritant, eupeptic volume egale cu apa se tulbur Lichid limpede, brun, gust amar Stimulator al S.N.C., indicat n boli astringent, miros cara-cteristic infecioase, depresii, oboseal Lichid limpede, verde-brun, gust amar. Activitatea se verific dup un an Cardiotonic, n insuficien cardiac (Separanda) Lichid limpede, brun sau verde, gust n bronite cronice, rinofaringite, amar, miros caracteristic sinuzite congestive Lichid limpede, de la galben la brunStomahic, tonic amar rocat, gust amar, miros caracteristic Lichid limpede, brun-verzui, miros Sedativ caracteristic, gust amar Lichid limpede, galben-brun, gust amar. Expectorant n bronite i Coninutul n alcaloizi se verific la un an bronhopneumonii (doze mari - vomitiv) (Separanda) Aciune local n alopecii Limpede, glbui, gust i miros necicatriceale. Asociat cu loiuni i caracteristic unguente. Lichid limpede, brun nchis, gust amar, Constipant, antispastic, analgezic. n miros caracteristic. Cu apa d soluii gastroenterite acute. opalescente (Venena) Limpede, brun-rocat, gust amar, miros Expectorant. caracteristic. Cu apa formeaz spum. Rou-brun, inodor, gust acru. Astringent, antidiareic, indicat n Precipit cu apa. enteritele cronice. Limpede, brun-rou, amar, miros specific Laxativ, doze mici, purgativ, doze mari Limpede, galben, gust amrui Expectorant Limpede, galben-brun, gust amar (toxic). Coninutul n alcaloizi se verific la un an Tonic S.N.C. (Separanda) Limpede, rou-brun, cu miros caracteristic Antiseptic, sedativ uor i reacie slab acid

51

Concentraia alcoolului la prepararea tincturilor i extractelor variaz cu natura substanelor. Astfel alcoolul concentrat dizolv mai bine: rezinele, balsamurile, esenele, pe cnd alcoolul diluat: saponinele i gumerezinele.

284

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Exemple de tincturi oficinale Tincturi preparate prin macerare La prepararea tincturilor prin macerare, variaiile care apar cnd se utilizeaz drogul pulverizat sau n fragmente sunt practic neglijabile. La acest tip de preparare este chiar de dorit s se foloseasc fragmente de drog, deoarece astfel se vor extrage cantiti mici de substane de balast i, n consecin, conservarea va fi mai bun. Extracia prin macerare este nceat i incomplet, deoarece la un moment dat se va stabili (dup contactul dintre produsul vegetal i solvent) un echilibru ntre concentraiile substanelor din produsul de extracie i cea a soluiei extractive (de aceea agitarea este obligatorie).
Tinctur de coaj de portocale (F.R. X) Rp./ Aurantii Pericarpi (III) 20,00 Alcoholi diluti q.s. ad 100,00 M.f. tincturae D.S.ext. Se prepar prin macerare, conform prevederilor de la monografia "Tincturae", astfel nct s se obin 100g tinctur: peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire 3, se adaug solventul sau amestecul de solveni prevzui ntr-un vas bine nchis. Se ine la temperatura camerei timp de 10 zile, agitnd de 3-4 ori/zi. Lichidele extractive reunite i omogenizate se las s sedimenteze la 5-10C timp de 6 zile i se filtreaz, evitnd pierderile prin evaporare. Observaii. Prin Aurantii pericarpium se nelege coaja de portocal a fructelor coapte, dup decorticare i uscare. nainte de uscare se va nltura partea anterioar alb (albedo) a pericarpului, pstrnd numai partea exterioar, care este de fapt, suportul pungilor secretorii care conin uleiul vegetal, un amestec complex de citrat, citronelal, finalol etc. n afara acestora, coaja de portocal mai conine i dou principii amare (auraniamarina i acidul auranamarinic), precum i un procent nsemnat de flavonoide (predominnd hesperozida). Descriere: lichid limpede, galben-brun, cu miros plcut, caracteristic i cu gust slab amar, aromat. Identificare: prin tratare cu AlCl3 25g/l apare o coloraie galben, puternic fluorescent n lumina U.V. Coninut n alcool: cel puin 55,00. Reziduu prin evaporare: cel puin 4,5%. Indicaii terapeutice. Tinctura are proprieti tonice, stomahice, datorit substanelor amare coninute. Intr n compoziia tincturii condiionat de industrie sub numele de Tinctura amara. Are i uoar aciune antihemoragic, datorit coninutului n flavonoide, cu aplicaii n tratamentul fragilitii capilare.

Tincturi preparate prin macerare dubl i macerare repetat Macerarea simpl: prezint randamente sczute (contactul dintre drog i solvent fiind unic), de aceea, pentru a mri randamentul, s-a recurs la macerarea dubl i repetat. Macerarea dubl: produsul extras este amestecat mai nti cu 1/2-2/3 din cantitatea total de solvent, dup care lichidul se separ i reziduul se va stoarce. Acesta se va pune n contact cu restul de solvent, obinndu-se astfel o nou cantitate de soluie extractiv. Cele dou lichide extractive se vor reuni i se vor filtra (nu este obligatoriu) dup un repaus de 24 de ore. Macerarea repetat: este o metod prevzut n F.R. Produsul vegetal mrunit va fi tratat succesiv cu volume de solvent meninndu-se n vase nchise tot timpul. Soluiile se vor separa, produsul vegetal se va presa i se va pune n contact cu poriunile urmtoare de solvent, pn la epuizarea volumului total de lichid extractiv. Poriunile obinute se vor amesteca (succesiunea ulterioar fiind de macerare simpl). La preparrile prin macerare se prevede ca drogul n cantitatea prescris s se extrag cu o cantitate de lichid egal cu cantitatea de tinctur care trebuie s rezulte, dup care se va face completarea la volumul prescris. Este de recomandat luarea n calcul a unei cantiti mrite de solvent pentru a compensa pierderile (uzual la o parte drog se ia n lucru o parte solvent).
285

Cap. 7 Tinctura de opiu (F.R. X) Rp./ Opi pulverati Acidi phosphorici Alcoholi diluti 11,40 q.s.

Formele medicamentoase lichide

Se prepar prin macerare repetat, conform prevederilor de la "Tincturae", astfel nct s se obin 100g tinctur. Umectarea i prima macerare se efectueaz cu o poriune de 40g alcool diluat cu 0,17g acid fosforic, 500g/l. la macerrile ulterioare se folosete numai alcool diluat. Dup F.R. X, peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv se adaug succesiv pri egale din volumul total de solvent prevzut i se ine la temperatura camerei, ntr-un vas bine nchis. Lichidele extractive reunite se omogenizeaz i se las s sedimenteze la 5-10C timp de 6 zile, se filtreaz evitnd pierderile prin evaporare. Observaii. Conform F.R. X, opiul are un coninut de 10% morfin iar tinctura de opiu cel puin 1%. Alcaloizii din opiu se gsesc sub forma srurilor lactice, sulfurice i meconice, (acidul meconic fiind un acid specific produsului). Acidularea alcoolului n prima faz a macerrii, n procedeul descris de F.R. X, urmrete extracia n soluia alcoolic a alcaloizilor (morfina), sub form de fosfai solubili. Descriere: lichid limpede, brun nchis, cu miros caracteristic i gust amar, se amestec cu apa formnd soluii opalescente. 3+ 2+ Identificare: datorit proprietilor reductoare ale morfinei, Fe se transform n Fe (ferocianur), care, n prezena srurilor ferice, d o coloraie albastr (albastru de Prusia). Coninutul n alcool: cel puin 55%. Reziduu prin evaporare: cel puin 4,75%. Dozare: morfina se dozeaz prin metode spectrale, dup separarea ei din amestecul de alcaloizi. Conservare: Venena Indicaii terapeutice. Alcaloizii din opiu acioneaz asupra tubului digestiv micornd peristaltismul stomacului i al intestinului, contract pilorul i sfincterele, reprim refluxul de defecaie prin aciunea inhibitoare central i diminu secreiile glandelor digestive. Tinctura de opiu este indicat n gastroenteritele acute, prescris n reetele magistrale n diferite forme farmaceutice (soluii, siropuri), destinate administrrii orale. Intr n compoziia tincturii Anticholerina i al siropului de opiu.

Tincturi preparate prin percolare (lixiviere) F.R. X indic urmtoarea tehnic de preparare a tincturilor prin percolare: produsul vegetal se aduce la gradul de mrunire prevzut n monografie. n continuare, pentru fiecare gram de produs vegetal, se folosesc pentru umectare 0,5ml din solventul prevzut, se amestec i se las, la temperatura camerei, timp de 3 ore, ntr-un vas bine nchis. Se trece prin sita I i se introduce n percolator, presnd uor. Se adaug treptat solvent, pn cnd acesta ncepe s curg prin robinetul inferior lsat deschis, iar deasupra amestecului se mai afl un strat de lichid. Robinetul se nchide, se las n repaus 24 de ore pentru a se obine 1,5g soluie extractiv pentru fiecare gram de produs vegetal. Pe toat perioada extraciei produsul vegetal trebuie s fie acoperit cu solvent. Percolarea se efectueaz pn se obine masa de tinctur prevzut n monografie. Se las n repaus, la temperatura de 5-10C, timp de 6 zile, i se filtreaz. Aparatura. Percolatoarele sunt vase speciale, de form cilindroconic cu dimensiuni bine stabilite. Umplerea percolatorului se face dup ce deasupra tubului de scurgere se pune un tampon de vat, peste care se aeaz un disc perforat sau un strat subire de nisip cu scopul de a evita antrenarea drogului vegetal n soluia extractiv. Deasupra materialului vegetal uniform tasat, se aeaz ntr-o hrtie de filtru i un alt disc sau strat de nisip, care mpiedic denivelarea produsului la adugarea solventului (fig. 7.31.).

286

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Fig. 7.31. Linie de percolatoare industriale.

Observaii. Deoarece umectarea se face cu o cantitate mic de solvent, este recomandat executarea ei n mojar, pentru triturare. Pstrarea amestecului n vas nchis, timp de 3 ore, se face cu scopul de a pregti esutul vegetal deshidratat pentru extracie. n acest fel, peretele celular se mbib i rehidrateaz parial, ceea ce permite difuziunea solventului n i din celule, favoriznd extracia principiilor activi. Produsul vegetal umectat se trece prin sita I pentru a favoriza omogenizarea amestecului drog - solvent. Drogul omogenizat se aeaz n percolator, tasnd uor, astfel nct straturile s nu fie prea comprimate, pentru a nu ngreuna deplasarea solventului, dar nici prea afnate pentru ca solventul s aib contact suficient cu drogul supus extraciei. Robinetul se las deschis pn cnd se scurge solventul ntr-un fir continuu, pentru a ndeprta n totalitate aerul dintre particulele drogului. n acest moment robinetul se nchide i se las n repaus 24 de ore, timp n care are loc macerarea produsului. Viteza de percolare trebuie s fie astfel reglat nct n 24 de ore s se obin 1,5g tinctur pentru fiecare gram de produs vegetal.
De exemplu, pentru tinctura Belladonnae: 24 h - 10g produs 15,0 g tinctur 1h 0,62 g 1 min. 0,01 g Percolarea continu pn la obinerea a 90g tinctur, cnd se dozeaz coninutul n alcaloizi i, n funcie de concentraia lor, soluia extractiv se dilueaz cu alcool diluat la concentraia prevzut. Acesta este cazul tincturilor oficinale (T-ra Aconiti, T-ra Belladonnae) i neoficinale (T-ra Ipecacuanhae, T-ra Chinae, T-ra Colae) .n celelalte cazuri, percolarea este condus pn la obinerea a 100g tinctur.

Tincturi oficinale obinute prin percolare


Tinctura de mtrgun (T-rae Belladonnae) Rp./ Belladonnae foli (V) 10,00 Acidi hydrochlorici 100 g/l q.s. Alcoholi diluti q.s. ad 100,00 M.f. tincturae D.S.int., dup aviz Se prepar prin percolare, conform prevederilor de la "Tincturae", cu alcool diluat care conine 10g acid clorhidric 100 g/l, astfel nct s se obin 90g tinctur. Se dozeaz alcaloizii totali i, dac este necesar, tinctura se dilueaz cu acid clorhidric, diluat la concentraia prevzut. Observaii. Principii activi din frunzele de mtrgun sunt alcaloizi tropanici, alcaloidul predominant fiind Lhiosciamina, esterul tropinei cu acidul L-tropic. F.R. X prevede ca tinctura de mtrgun s conin 0,030% alcaloizi totali exprimai n hiosciamin. n produsul vegetal alcaloizii se gsesc sub form de sruri de acizi organici, puin solubili n alcool diluat. Din aceast cauz este necesar acidularea solventului de extracie, condiii n care alcaloizii vor trece n soluie sub form de clorhidrai. Se pot folosi i alte concentrai de alcool; un alcool mai diluat va crete ns cantitatea de materii balast, care n timp favorizeaz descompunerea alcaloizilor i brunificarea tincturii. Descriere: lichid limpede, brun-verzui, cu miros caracteristic i gust amar. Identificare: conform F.R. X. Coninutul n alcool: cel puin 5% Dozare: volumetric cu NaOH 0,02 M/l, dup adugarea unui exces cunoscut de H2SO4 0,01 M/I, pn la coloraia galben. Conservare: "Separanda" Indicaii terapeutice: Se prescrie singur sau asociat n poiuni i clisme (n picturi), pentru efectul sedativ, antispastic, diminund secreiile i peristaltismul intestinal. De asemenea, diminueaz spasmul musculaturii bronhice. Este indicat n spasme ale musculaturii netede intestinale, dischinezii, colite etc.

287

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Tinctura de Eucalipt Aciune terapeutic, indicaii. Antiseptic al cilor respiratorii, expectorant datorit uleiurilor volatile coninute (eucaliptol). Se prescrie n amestec cu alte tincturi care conin uleiuri volatile, n preparate magistrale administrate prin inhalare pentru decongestionarea cilor respiratorii. Tinctura de Ghinur (Gentianae) Aciune terapeutic. Datorit coninutului n geniopiorozit, tinctura are utilizare ca substan tonic amar, stomahic i apiretic, alturi de alte tincturi. Tinctura de Odolean (Valerianae) Indicaii terapeutice. Uleiul volatil este format dintr-un amestec heterogen de mono i sesquiterpene, n special esteri ai borneolului (izovalerianatul de bornil) care imprim mirosul caracteristic. Dac pn nu demult s-a considerat c izovaleriatul de bornil este principiul activ, cercetri mai recente arat c fiecare component posed propria sa activitate, ceea ce conduce la concluzia c exist un fitocomplex bazat pe sinergism, care se stabilete ntre diferii componeni. n orice caz, aciunea principiilor din rdcina de odolean este de sedare a sistemului nervos i antispastic, administrat n diferite forme de nevroze cardiace, digestive i agitaie. Se administreaz ca atare, n picturi (15-20 picturi de 2-3 ori/zi) sau asociat cu bromuri n poiuni. Tinctura de Ipeca (F. R. IX) Solventul de extracie, alcoolul diluat, este acidulat cu HCl 10%, 10g, conform prevederilor de la monografia "Tincturae" pentru produsele vegetale care conin alcaloizi. Indicaii terapeutice. Datorit coninutului n alcaloizi, dintre care cel mai important este emetina, care n doze mici are aciune expectorant, iar, n doze mari, vomitiv, tinctura se prescrie n compoziia unor preparate vegetale magistrale destinate tratamentului afeciunilor cilor respiratorii, cnd influeneaz direct volumul i fluiditatea secreiilor bronhice.

Tincturi oficinale obinute prin dizolvare


Tinctura de Balsam de Tolu Balsamum Tolutanum 20,00 Alcoholum q. s. Balsamul de Tolu se las n contact cu 80g alcool (R) timp de 10 zile, agitnd din cnd n cnd, se filtreaz i se completeaz cu alcool (R), astfel nct s se obin 100g tinctur. Observaii. La preparare, se folosete alcoolul concentrat, deoarece coninutul balsamului de Tolu n rezine l face insolubil n ap, dar solubil n alcool 90. Indicaii terapeutice. Intr n compoziia siropului de balsam de Tolu, care se asociaz n diferite prescripii magistrale cu soluii extractive apoase destinate tratamentului afeciunilor cilor respiratorii. Acioneaz ca expectorant i antiseptic al cilor respiratorii, antispastic asupra musculaturii netede a bronhiilor.

Tincturi oficinale prin percolare cu solvent acidulat


Tinctura de Omag (Aconiti) Indicaii terapeutice: Conin 0,05% alcaloizi enterosolubili, exprimai n aconitin, principiul activ al rdcinilor tuberizate de Omag. Aconitina are o aciune selectiv asupra terminaiilor nervoase (selective) senzitive, producnd iritaii ale pielii, manifestate prin prurit, diverse parestezii, ajungnd pn la anestezie total. Datorit acestei aciuni se prescrie n nevralgii de trigemen, ticuri dureroase faciale, sciatic. Este folosit i ca antitusiv n diverse asocieri, destinate tratamentului adjuvant al unor bronite, laringite, tuse convulsiv. Intr n compoziia siropurilor Tusomag i Sirogal.

Tincturi oficinale obinute prin amestecare


Tinctur anticolerin (Tinctura Davilla) Rp./ Tinctura Opii 17,00 Extractum Frangulae fluidium 3,40 Cinamoni aetheroleum 1,00 Menthae aetheroleum 5,00 Acidum hydrochloricum dil. 1,00 Alcoholum q.s. ad 100,00 Se amestec i se filtreaz dup 48 de ore. Conine 0,17% morfin anhidr i cel puin 5,8% m/v ulei volatil. Indicaii terapeutice. Are aciune constipant (datorit tincturii de opiu) i spasmolitic (datorit uleiul de ment); este uor analgezic i antispastic, diminund peristaltismul i secreia intestinal. Se recomand ca atare, eliberat n cantitate de max. 10ml. odat, administrat sub form de picturi n colici gastro-intestinale. Conservare: "Venena".

288

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

7.6.2.2. Extracte vegetale Extractele vegetale sunt preparate farmaceutice fluide moi sau uscate, obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni urmat de evaporarea total sau parial i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau la consistena prevzut (F.R. X) . Dependent de consisten, se cunosc: extracte fluide - (extracta fluida) (1ml/1g drog conin 20-30% substane extrase); extracte moi - (extracta spissum) (cel mult 20% umiditate); extracte uscate - (extracta siccum) (cel mult 5% umiditate). Reguli i metode de preparare a extractelor Prepararea extractelor din produse vegetale cuprinde dou faze principale: obinerea soluiei extractive i concentrarea ei la consistena i titrul cerut52. Pentru obinerea soluiei extractive se va ine seama de factorii care influeneaz extracia, astfel: produsul vegetal se aduce la gradul de mrunire prevzut n monografie i, dac are coninut ridicat de grsimi, este supus unei prealabile degresri. solvenii folosii pentru extracie sunt: apa acidulat sau alcalinizat, alcoolul diluat, n unele cazuri, acidul clorhidric sau eterul. Procedeele de preparare a extractelor fluide sunt: macerarea, macerarea repetat sau percolarea, conform prevederilor de la monografia "Tincturae" (din F.R. X). Pentru obinerea extractelor moi i uscate, F.R. X prevede supunerea soluiei extractive obinute prin: macerare, macerare repetat, percolare, la diferite tratamente pentru ndeprtarea substanelor de balast i concentrarea prin distilare sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C. n cazul extractelor moi, soluiile extractive se concentreaz pn la obinerea unei mase vscoase care conine cel mult 20% materii volatile, iar n cazul extractelor uscate, dup ndeprtarea solventului de extracie prin distilare, reziduul se usuc n vid, la temperatur care s nu depeasc 50C, pn la obinerea extractului uscat care conine cel mult 5% materii volatile. Extractele moi i uscate care conin principii foarte activi se dozeaz i se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice la concentraia n principii active prevzut. Extractele fluide se mai pot prepara i prin dizolvarea extractelor uscate i aducerea la concentraia n principii activi prevzut. n figura 7.32. este prezentat o secie de extracie lichid, avnd n componen instalaii de concentrare rapid a soluiilor extractive. Condiii de calitate, conform F.R X: - limite de Fe3+ de cel mult 0,1%, pt. extractele fluide, i, de cel mult 0,04 %, pt. extractele moi i uscate; - limite de metale grele de cel mult 0,01 % pt. extractele fluide i de cel mult 0,04 % pt. extractele moi i uscate; - pierdere prin uscare, cel mult 20 %, pt. extracte moi, i cel mult 5%, pt. extracte uscate.
52

Fa de prepararea tincturilor, la prepararea extractelor, mai apar operaiile de evaporare i concentrare. Oricare ar fi procedeul de extracie aplicat, concentrarea soluiei obinute se face sub presiune redus (la cald = 60C), pn la consistena dorit.

289

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Dozarea: conform prevederilor de la fiecare monografie din F.R. X. Conservarea: n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin, la 8-15C.

Fig. 7.32. Secie de extracie i concentrare a soluiilor extractive (Rhone-Merieux)

Extractele fluide au o conservabilitate limitat. Coninutul n principii active se verific dup doi ani i, dac sunt corespunztoare, se mai pot folosi nc un an. n timpul preparrii, mai ales prin macerare i percolare cu ap, au loc fermentaii, mucegiri, fenomene de hidroliz, de oxido-reducere. Descompunerea hidrolitic i oxidativ a principiilor active coninute poate avea loc, mai ales, n timpul concentrrii soluiilor extractive, sub aciunea cldurii. Extractele fluide obinute prin percolare sunt cel mai puin expuse la aciunea cldurii, ns, prin pstrare pot forma sedimente alctuite din substane de balast i uneori substane active antrenate de acestea. n acest caz, F.R. X prevede c se poate folosi lichidul decantat cu condiia ca acesta s corespund prevederilor din monografia respectiv. Separarea principiilor active poate avea loc i datorit unei conservri defectuoase, din cauza expirrii solventului. Extractele alcoolice sunt mai puin alterabile, dar cele apoase se altereaz mai uor. Alte extracte pierd cu uurin umiditatea, se usuc i se concentreaz n principii active. Extractele uscate higroscopice se pstreaz n borcane mici cu dopuri parafinate i la loc uscat. Pentru conservarea extractelor apoase moi i fluide se pot folosi conservani ca: glicerol, alcool, acid benzoic. Aerul (oxigenul), umiditatea, microorganismele i lumina favorizeaz descompunerea extractelor. Extracte preparate prin macerare
Extractul uscat de opiu (F. R. IX) Opiu (V) 100,00 Acid fosforic 10% 7,00 Ap 10,00 Lactoz q. s. Observaii. Prepararea se face prin macerare repetat, metod care asigur randament bun n alcaloizi. La prepararea acestui extract, se urmrete eliminarea substanelor proteice, gumelor i rezinelor, nclzirea fiecrei soluii extractive la 65C producnd coagularea albuminelor, precipitarea gumelor i a rezinelor, inactivnd enzimele. Tot n scopul defecrii (ndeprtrii substanelor de balast) se face i rcirea la 0C, cnd are loc mbtrnirea alcaloizilor. Nu se folosete alcoolul ca vehicul extractiv, deoarece acesta ar extrage i rezine, materii de balast i narcotina (alcaloid cu proprieti convulsionante). Acidularea apei cu acid fosforic 10% permite extracia cantitativ a alcaloizilor liberi (morfin, papaverin, codein, tebain), mai puin narcotina (care nu se extrage la pH=4). Folosind ap neacidulat este necesar o cantitate mai mare de solvent care ar extrage i cantiti

290

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

suplimentare de substane de balast, greu de separat. Extracia se face la temperatura de 20C, fiind astfel diminuat extracia substanelor balast. Apa distilat se fierbe pentru dezaerare i se rcete pentru a proteja morfina de oxidare. De asemenea, prin nclzire, se distrug enzimele care pot oxida morfina, ducnd la scderea concentraiei sale n preparat i la distrugerea eventualelor microorganisme. Descriere: pulbere brun-roietic, cu miros caracteristic de opiu, gust amar, solubil n ap. Cantitatea de 0,10g extract uscat de opiu, tratat cu 1ml ap, trebuie s dea o soluie limpede brun-nchis. Dozarea: trebuie s conin 19,8-20,2g% morfin anhidr. Conservarea extractului este la "Venena". Indicaii terapeutice: se administreaz (n poiuni, siropuri, supozitoare) n enterite acute, colici hepatice i renale, pentru aciunea hipnotic, sedativ i analgezic, antidiareic.

Extracte preparate prin percolare (lixiviere) Obinerea extractelor prin percolare se efectueaz dup tehnica de la "Tincturae", cu deosebirea c extracia se continu pn la epuizarea total a produsului vegetal (fapt ce se verific cu reactivi specifici). F.R. X prevede la prepararea extractelor fluide prin percolare s se foloseasc 100g produs vegetal, din care se obin o prim fraciune de 80g lichid extractiv. Se continu percolarea pn la epuizarea complet a produsului vegetal. Percolatele astfel obinute se concentreaz sub presiune redus, la o temperatur care s nu depeasc 50C, pn la ndeprtarea solventului de extracie. Reziduul se dizolv n prima fraciune i se completeaz cu acelai solvent la 100 g sau la concentraia in principii active prevzut. Extractele obinute se las la temperatura de 5-10C, 6 zile i se filtreaz evitnd pierderile prin evaporare. Observaii: Primele 80 de pri din soluie sunt cele mai bogate n principii activi, iar poriunile ulterioare sunt din ce n ce mai srace. Din acest motiv, colectarea percolatului se face n dou poriuni i numai poriunea a doua se concentreaz, fapt ce prezint avantajul c poriunea mai bogat n principii active nu este supus aciunii duntoare a cldurii. Prin ndeprtarea substanelor balast, soluiile extractive sunt supuse clarificrii prin diferite procedee: meninerea soluiei la temperaturi joase (F.R. X: la 5-10C, timp de 6 zile); defecarea cu ap, mai eficient pentru clarificarea soluiilor extractive mai bogate n substane balast (pectine, clorofil, mucilagii, amidon, rezine). Exemple de extracte
Extract uscat de Mtrgun Rp./ Belladonnae folium 100,00 Alcoholum dilutum Aquae distillatae Sacharium lactis q.s. Se prepar conform prevederilor F.R. X de la monografia respectiv. Conin cel puin 1,35% i cel mult 1,65% alcaloizi totali exprimai prin hiosciamin. Observaii: la extracia alcaloizilor se folosete alcool diluat care favorizeaz i extracia unor substane balast, ca rezine, clorofil, pectine, mucilagii, sruri minerale, care fac ca extractul uscat s fie mai puin solubil n ap. Pentru ndeprtarea substanelor balast solubile n alcool, soluia extractiv, din care n prealabil s-a eliminat alcoolul prin distilare, se dilueaz cu ap i se las 48 de ore la rece, cnd substanele balast, insolubile n ap precipit i sunt eliminate prin filtrare, fapt care se verific prin folosirea tetraiodomercuriatului de potasiu K2(HgI4). Extractul uscat de mtrgun este foarte higroscopic, datorit unora dintre substanele de balast, srurile de potasiu i colin. Aceste componente vor absorbi umiditatea din atmosfer i se vor transforma ntr-un bloc compact greu de pulverizat. Colina este higroscopic i solubil n ap, etanol, dar insolubil n solveni nepolari (benzen, eter de petrol). Pentru a se reduce din higroscopicitatea extractului se ndeprteaz substanele higroscopice cu solvenii organici corespunztori la pH la care acestea nu sunt solubile din mediul creat se extrag cu ap acidulat alcaloizii. Uscarea se face la maximum 50C pentru a nu favoriza racemizarea hiosciaminei n atropin, care este de dou ori mai puin activ dect hiosciamina.

291

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Descriere: pulbere galben-brun, nehigroscopic, cu miros caracteristic i gust amar, tonic. Identificare: conform F.R. X. Pierdere prin uscare: cel mult 3% (F.R. X). Dozare: conform F.R. X. Conservare: Separanda, n vase mici, bine nchise Indicaii terapeutice: ca antispasmodic, calmant i moderator al secreiilor gastrice, salivare, n combaterea durerilor, greurilor i vomismentelor, n caz de gastrite, ulcer, enterocolite, colite spastice, colici intestinale, renale, biliare, cardiospasm, astm bronic. Intr n compoziia a numeroase pulberi compuse, supozitoare, poiuni, decocturi. Extract fluid de Cruin (F. R. X) Rp./ Frangulae cortex (III) Alcoholum 80 100,00 q.s.

Se prepar prin percolare conform prevederilor de la "Extracta". Observaii: ca vehicul de extracie se folosete alcoolul 80 deoarece aceast concentraie de alcool asigur cele mai mari randamente n extragerea oximetilantrachinone. Pe de alt parte, ns, acest vehicul favorizeaz i extracia unor rezine solubile, componente ale scoarei de cruin, alturi de principiile active responsabile de aciunea farmacodinamic (glucofrangulozide, frangulozide). Stabilitatea extractului fluid de cruin este limitat, deoarece, n timp se produc descompuneri hidrolitice i oxidative, care au loc chiar i la folosirea produsului vegetal stabilizat. Scderea aciunii extractului se datorete n primul rnd condensrii taninurilor pirocatehice sub form de produi colorai insolubili, care prin sedimentare antreneaz i principiile active. Pentru evitarea acestor pierderi se recomand prepararea extractului cu extracte uscate, n cantitate mic, pentru consum imediat. Descriere: lichid limpede, brun-nchis, cu miros caracteristic, gust amar i astringent. Identificare: se aplic reacia Borntrager pentru identificarea agliconilor (antrachinonele libere rezultate prin hidroliza acid a glicozizilor), cnd apare o coloraie roie viinie, datorit formrii fenolailor roii, solubili n ap. Alcool: cel puin 54% (F.R. IX C.18). Reziduu prin evaporare: cel mult 18%. Dozare: conine 1,5% oximetilantrachinone totale exprimate n 1,8 dihidroxiantrachinon. Aciunea terapeutic i utilizri. Datorit oximetil-antrachinonelor (cu emodol component principal) este laxativ i purgativ, n funcie de doz, aciunea laxativ manifestndu-se la 8-10 ore dup administrare. Se administreaz cu precauie la animale btrne, gestante sau sugari. Se utilizeaz la prepararea tincturii Davilla (F.R. X); ca extract uscat intr n componena unor specialiti de uz uman (Carbocif, Laxatin), i n compoziia unor preparate magistrale cu aciune purgativ. Extract uscat de Ratania (F. R. X) Rp./ Ratanhiae radix 100,00 Chloroformium q.s. Se prepar prin percolare conform prevederilor de la "Extracta". Descriere: pulbere granuloas uniform sau lamele care se pulverizeaz uor, de culoare brun-roietic, cu gust astringent, slab higroscopic. Identificare. Taninurile catehice sunt greu solubile n ap rece i uor solubile n ap cald, precipit la 3+ rcire. Catehinele dau n prezena ionilor de Fe coloraii (verde nchis). Pierdere prin uscare: cel mult 0,5%. Dozare: conform F.R. X. Aciune terapeutic i indicaii. Datorit taninurilor, extractul are proprieti astringente i antidiareice, intrnd n compoziia unor preparate magistrale, utilizate sub form de badijonaje i tratamentul gingivitelor, stomatitelor. Ca antidiareic este folosit la prepararea siropului de Ratania. Extract moale de odolean (F.R. X) Rp./ Valerianae rhizoma 100,00 Alcoholum dilutum q. s. Se prepar prin percolare conform prevederilor de la "Extracta'. Observaii. Extractul moale de odolean are reacie slab acid datorit acizilor valerianic i izovalerianic liberi, rezultai n urma hidrolizei izovalerianatului de bornil. Datorit acestui fapt pot aprea incompatibiliti la asocierea cu substanele alcaline. Reacia de hidroliz a esterului este accentuat de lumin i de temperatur. Descriere: extract moale, cu miros caracteristic i gust amrui. Prin amestecare cu apa n proporie de 1:10 se obine o soluie tulbure cu reacie acid la hrtia de turnesol albastr. Identificare: conform F.R. X. Pierdere prin uscare: cel mult 20%. Indicaii terapeutice: similar cu cele ale tincturii de Odolean.

292

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Exemple de extracte neoficiale preparate prin percolare


Extractul uscat de scoar de China (F. R.X) Rp./ Chinae cortex 100,00 Alcoholum dilutum q.s. Acidum formicum q.s. Sacharium lactis q.s. Scoara de China se extrage cu alcool diluat care conine 1 % acid formic, prin percolare. Observaii. Alcaloizii din coaja de China se gsesc att n stare liber sub form de baze, ct i sub form de combinaii cu acizi organici naturali (acidul chinic i acidul chinovic). Taninurile se gsesc n stare liber sub form de acid chinotanic sau sub form de chinotanali, legate cu alcaloizi. Alcaloizii baz i chinotanai sunt uor solubili n alcool i insolubili sau greu solubili n ap, iar srurile de alcaloizi i taninurile libere sunt uor solubile n ap i mai puin n alcool. Folosirea acidului clorhidric diluat i, n general, a acizilor minerali, prezint dezavantajul c provoac descompunerea acidului chinotanic ntr-un produs insolubil n ap, flobafen, care separ din soluie formnd un precipitat rou abundent i care antreneaz prin adsorbie o cantitate important de substane active. n schimb, alcaloizii de China sub form de formiai sunt mai puin solubili n ap dect clorhidraii, dar uor solubili n alcool diluat. n timpul conservrii produsului vegetal, sub aciunea unor enzime, a aerului i a luminii, o parte din taninuri se transform n flobafene, produi de condensare, lipsii de aciune terapeutic, care fiind solubili n alcool trec n solventul de extracie i, mpreun cu alte substane balast solubile n alcool, fac ca extractul uscat s nu dea soluii limpezi la dizolvarea n ap. Descriere: pulbere brun, higroscopic, cu gust amar i astringent, se dizolv n 10 pri ap dnd soluii tulburi. Pierdere prin uscare: cel mult 5%. Trebuie s conin 18-22% alcaloizi totali. Conservare: n vase bine nchise. Aciune terapeutic i indicaii: stomahic amar, intrnd n componena unor siropuri i poiuni. Servete la prepararea extractului fluid de China. Se poate, de asemenea, prescrie ca antitermic. Extract uscat de cornul secarei (F.R. IX) Rp./ Secale cornutum (IV) 100,00 Aether q. s. Sacharium lactis q.s. Glucosum q.s. Pulberea de Cornul secarei se degreseaz cu eter de petrol, se percoleaz cu eter dup normele prevzute la monografia "Extracta". Observaii. Produsul vegetal conine o proporie destul de mare (25-40%) de ulei gras, lipsit de valoare terapeutic, fiind necesar degresarea n scopul obinerii unui randament ct mai mare n principii activi i evitrii instabilitii extractului manifestat prin rncezire, descompunerea substanelor active. Cornul de secar conine: alcaloizi din grupele ergotaminei, ergotoxinei i ergometrinei, precum i amine biogene ca tiramina, histamina, substane albuminoidice, zaharuri. Dintre acestea, numai alcaloizii din grupa ergometrinei sunt solubili n ap, ceilali, precum i aminele biogene, sunt solubili n alcool i eter. Alcaloizii din secara cornut au stabilitate foarte redus mai ales n soluii apoase, suferind sub aciunea unor factori (lumin, oxigen atmosferic, alcalinitatea cedat de sticl recipientelor, cldur, enzime - hidrolaze, oxidaze, proteaze), descompuneri hidrolitice, inversii optice, inactivndu-se. Astfel, acidul lisergic, levogir, trece uor n soluii extractive hidroalcoolice, n izomerul su dextrogir, acidul izolisergic, inactiv farmacodinamic. Extracia fcndu-se cu eter, nu se extrag substane care favorizeaz dezvoltarea microorganismelor, mucegaiurilor i nici nu are loc inactivarea principiilor active sub aciunea enzimelor produse. Evaporarea eterului fcndu-se sub presiune redus, se evit contactul cu cldura (punctul de fierbere al eterului este 34-36C). Percolarea se face n circuit nchis datorit volatilitii solventului. Descriere: pulbere galben sau galben - cenuiu, nehigroscopic, cu gust i miros caracteristic. Identificare, dozare. Srurile de alcaloizi i Cornul secarei dau cu soluia sulfonic a para dimetilaminobenzaldehidei o coloraie albastr, iar cu reactivul Mayer precipitate caracteristice. Condiii de calitate. Extractul uscat de cornul secarei trebuie s conin 0,45-0,55% alcaoizi totali exprimai n tartrat de ergotomic. Conservarea: n sticle colorate, bine nchise. Aciune terapeutic i indicaii. Aciunea princial a alcaloizilor din cornul de secar i mai ales a celor din grupul ergometrinei este cea uterotonic, ocitocic (stimularea contraciilor fibrelor netede ale muchiului uterin), aciune care se manifest i asupra vaselor, producnd vasoonstricie periferic. Aciunea ergometrinei este rapid, iar cea a ergotominei este de durat. Este indicat ca antihemoragic i ocitocic n gineologie i obstetric, preventiv sau curativ, n hemoragii uterine nu prea intense (post partum, post abortum i metroragii).

293

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Bibliografie
Alexandra Trif, Valeriu Curtui - 1997 Compendiu de botanic medical, Ed. Brumar, Timioara. Balaci P., Mateescu T. (1964) - Lucrri practice de farmacologie i receptur, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti. Balaci, P., Sttescu, C. (1976) Farmacologie i receptur veterinar, Lito. Inst. Agr. N. Blcescu, Bucureti. Ban, Petra, Savopol, E. (1978) - Soluii sterile, Ed. Medical, Bucureti. Bonnefoi, M., Burgat, V., Petit, C. (1991) - Pharmacie galenique, E.N.V. Toulouse. Cooke W. (1994) - Notes of veterinary pharmacology, Univ. of Liverpool. Cuparencu, B., Pleca, Luminia (1995) - Contribuii la studiul farmacodinamic al soluiilor hipertonice, n: Actualiti n Farmacologie i Fiziopatologie, Ed. Dacia Cluj-Napoca, 225-234. Cuparencu, B., Safta, L., Suciu, Gh., Varga, A. (1984) - ndreptar de farmacografie i interaciuni medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca. Dobrescu, Dumitru (1989) Farmacoterapie practic, vol. I, Ed. Medical, Bucureti Dobrescu, Dumitru (1989) Farmacoterapie practic, vol. II, Ed. Medical, Bucureti Fica, Cornelia (1970) - Tehnic farmaceutic pentru asistenii de farmacie, Ed. Medical. Bucureti. Fica, Cornelia (1973) - Emulsii i suspensii farmaceutice, Ed. Medical, Bucureti Fica, Cornelia (1983) - ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medical, Bucureti. Georgescu, N. (1962) - Lucrri practice de farmacologie, Ed. Agro-Silvic, Bucureti Gherdan A. (1992) - Caiet de farmacologie, Vol.II, Lito IAT, Timioara. Grecu, I., Curea, Elena (1976) Interaciuni ntre substanele macromoleculare i medicaentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca. Halkin, H., Lidji, M., Rubinstein, E. (1981) - The influence of endotoxin induced pyrexia on the pharmacokinetics of gentamicin in rabbit, J. Pharmacol., Exp. Therap., 216, 415-418. Hartshorn, E.A. (1972) - Drug interaction and their therapeutic implications in Perspectives in clinical pharmacy, Ed. D.E. Francke and H.A.K. Whitney Drug Intelligence Public. Hamilton, Ill., 178-188. Ionescu, Stoian, P., Ciocnelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. (1974) - Tehnic farmaceutic, ed. a II-a rev., Ed. Did. i Pedag., Bucureti. Ionescu, Stoian, P., Savopol, E. (1977) - Extracte vegetale, Ed. Medical, Bucureti. Ionescu, Stoian, P., Savopol, E., Georgescu, Elena (1970) - Medicamente injectabile i colire, Ed. Medical, Bucureti. Kissel, T., Demirdere, A. (1987) Microspheres - a Controlled Release System for Parenteral application, in Controlled Drug Delivery Ed. by B.W. Mller Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgbH Stuttgart, 103-131. Kramer, W.R., Inglott, A.S., Cluxton, R.J. (1987) - Some physical and chemical incompatibilities of drugs for i.v. administration in J.A.V.M.A., 438-456. Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London. Meyer Jones, L., Booth, N.H., Mc Donald, L.E. (1977) - Veterinary Pharmacology and th Therapeutics, 4 Edition, Iowa State Univ. Press. Negoi, S., Mroiu, Gh. (1962) Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Prvu D. (1996) - Introducere n chimia suprafeelor i coloizilor, Ed. Eurobit, Timioara. Prvu, Dorel (1995) - Chimie fizic, Lito, U.S.A.M.V.B., Timioara. Pintea, V., Cotru, M., Manta, D.A., Slgeanu, Gh. (1982) - Fiziologie medical eterinar, Ed. Did. i Pedag., Bucureti Riviere, J.E. (1984) - The value and limitation of pharmakinetics in predicting dosage regiments: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 99-118. Simiti, I. (red.) (1984) Elemente de farmacie clinic, Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Simonelli, A.P., Dreesback, D.S. Principles of formulation of parenteral dosage forms: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 390-421. 294

Cap. 7

Formele medicamentoase lichide

Stnescu V., Savopol E. (1982) Incompatibiliti medicamentoase, Ed. Medical, Bucureti. Stnescu, V. (1983) - Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Stnescu, V., Savopol, E. (1980) Interaciuni medicamentoase, Ed. Medical, Bucureti. Sttescu, C. (1982) Practicum de farmacologie veterinar. Lito. I.A. N. Blcescu Bucureti. Suciu, Gh. (1990) - Forme farmaceutice de uz veterinar, Ed. Dacia Cluj-Napoca. teflea, D. (1984) - Reflectri cronobiologice n medicin, Ed. Medical, Bucureti. Van Gogh, H., Wit, J.G. (1976) - The influence of pyrogen induced fever on absorbtion of sulfa drugs, Vet. Record, 99, 480-481. Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. *** (1965) - Farmacopeea Romn Ed. VIII, Ed. Medical, Bucureti. *** (1973) - British Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1976) - Farmacopeea Romn Ed. IX, Ed. Medical, Bucureti. *** (1977) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1989) - ndrumtor privind utilizarea produselor biologice de uz veterinar, Ed. a VII-a, Institutul de Cercetri Veterinare i Bio-preparate Pasteur, Redacia de Propagand Agricol, Bucureti. *** (1992) - Catalog Animal Health Products. *** (1993) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1993) - Farmacopeea Romn Ediia X, Ed. Medical, Bucureti. *** (1994) Ministerul Sntii Nomenclatorul de medicamente i produse biologice pentru uz uman. Ed. Medical Bucureti. *** (1995) - Dictionaire des Medicaments Vtrinaires et des produits de Sant Animale, Ed. du Point Veterinaire, France. *** (1995-2000) - Colecia La Semaine Veterinaire. *** (1996)- Die Rote Liste. Editio Cantor, Verlag fr Medizin und Naturwissenschaften, Aulendorf, Wrtt, Deutschland. *** (1997) - Dictionaire des Medicaments Vtrinaires et des produits de Sant Animale, Ed. du Point Veterinaire, France. *** (1998) - Catalog Lek pharmaceutics. *** (1999) - Catalog Heiland.

295