Sunteți pe pagina 1din 10

ANEMIA APLASTICA

Intrucat insuficientele medulare globale innascute sunt afectiuni relativ rare, termenul deinsuficienta medulara globala,aplazie medulara etc. (fara alt atribut) se refera in limbaj curent la forma dobandita a bolii respective. Patogenie. Aparitia insuficientei medulare globale poate fi explicata facand referire la trei categorii de factori : celulele stem (susa, tulpina) !ematopoietice" micromediul medulo osos (stroma conjunctivo vasculara si factorii de reglare a proliferarii si maturatiei celulelor stem)" aparitia unor elemente (celulare sau umorale ) de dereglare a proliferarii si#sau maturatiei celulelor stem. Altfel spus, comparand cu solul maduva !ematopoietica, $rosb% spunea ca, pentru a fi satisfacatoare recolta (adica sangele), trebuie sa existe : seminte de buna calitate (celulele stem normale morfologic#functional)" solul bun, cu substante nutritive adecvate (stroma conjunctivo vasculara si factorii de reglare a proliferarii#maturatiei celulelor stem) si sa nu existe daunatori (celule straine sau auto!tone cu functie alterata, factori umorali de dereglare etc.). &rin urmare, sub aspect patogenic exista trei categorii de insuficiente medulare globale : '. prin defect intrinsec al celulelor stem (seminte de proasta calitate): de exemplu, in crizele aplastice din !emoglobinuria paroxistica nocturna, in unele aplazii medulare idiopatice sau congenitale " (. prin alterarea micromediului medulo !ematopoietic (sol de proasta calitate): in special in cazul expunerii cronice la radiatii ionizante, la citostatice radio mimetice (agenti al)ilanti ), antibiotice (cloramfenicol) etc." *. prin perturbarea reglarii celulare si umorale a proliferarii#maturatiei celulelor stem(infiltrarea maduvei !ematopoietice cu celule mononucleare : limfocite, plasmocite, eventual monocite, prezenta de unitati imunologice etc." cito)ine cu activitate in!ibitorie exacerbata : producere crescuta de interferon, interleu)ina ( (I+ (), factorul de necroza tumorala etc. Importanta acestei clasificari este deosebita pentru tratamentul aplaziei medulare si iata de ce :

'. in cazul afectarii celulelor stem,este eficient transplantul medular (se aduc seminte bune) (. daca este afectat micromediul !ematopoietic, atunci transplantul medular , tratamentul imunosuporesor si tentativele de stimulare !ematopoietica nu sunt eficiente ( degeaba se pun seminte bune intr un sol prost si aceasta reprezinta de fapt forma cea mai grava de aplazie medulara) " *. daca aplazia medulara rezulta din alterarea factorilor de reglare a proliferarii#maturatiei celulor stem, atunci tratamentul imunosupresor da rezultate excelente (se face eradicarea daunatorilor). Etiologie. Insuficienta medulara globala recunoaste urmatorii factori etiologici : '. (. *. ,. agenti c!imici(substante de uz casnic,agricol,industrial si medicamente) agenti fizici" infectii acute sau cronice:virale,bacteriene,micoze sistemice" alte cauze.

'. -esi lista agentilor chimici implicati in declansarea insuficientei medulare globale este ampla, se pot selecta doua categorii : a.-agenti care determina intotdeauna aparitia insuficientei medulare globale: solventii organici : benzenul, trinitrotoluenul si derivatii lor" azotiperita si citostaticele din categoria agentilor al)ilanti" agentii antimetaboliti" unele antibiotice cu proprietati citostatice : daunorubicina etc." antimitoticele" !ormoni : estrogenii" alti agenti toxici : arsenic, diclorvinil cisteina" b.-agenti care pot determina aparitia insuficientei medulare globale in raport de particularitatile personale, durata expunerii etc. : insectofungicidele de orice fel". aditivii alimentari" utilizarea extractelor de soia in alimentatie" antibioticele si unele substante antimicrobiene : cloramfenicol ( actioneaza asupra A-/ ului si determina aparitia sindromului cenusiu0aplazie medulara severa, in majoritatea cazurilor ireversibila, la copilul mic)" tetraciclina " derivatii care contin arsenic organic" sulfamidele de orice fel" streptomicina, gentamicina" anticonvulsivantele " antitiroidienele de sinteza" antidiabeticele orale" anti!istaminicele" antiinflamatoarele nesteroidiene(in special fenilbutazona, dar si aspirina, indometacin, diclofenac)" sarurile de aur" cimetidina sedative si tranc!ilizante" unele diuretice"

ticlopidina. colorantii pentru par" 2.-agentii fizici care determina aplazie medulara in raport de doza si durata expunerii sunt : radiatiile ionizante" razele 1" izotopii radioactivi(inclusiv cei utilizati pentru procedurile de diagnostic) expunerea la orice sursa naturala sau artificiala de radiatii (exploatari miniere de material radioactiv, industria de armament, accidente nucleare, utilizarea industriala a izotopilor radioactivi de ex., pentru defectoscopie etc.)" 3.-agenti infectiosi : a. virali: in cursul !epatitei virale (indiferent de tipul de virus) s a raportat aparitia insuficientei medulare globale, de cauza probabil disimuna, cu prezenta unitatilor imunologice in maduva !ematopoietica, eventual a rozetelorimunologice limfocite inconjurand precursorii !ematopoietici" evolutia este fulminanta, cu mortalitate mare" in unele cazuri de aplazie medulara s a constatat prezenta virusului 2pstein 3arr (al mononucleozei infectioase) in biopsiile medulo osoase" 4I-A" alte viroze" b bacterieni :tuberculoza organelor !ematopoietice" septicemii" c. micoze sistemice" 4.-alte cauze care pot determina aparitia insuficientei medulare globale sunt : bolile endocrine ( tiroidiene" !ipofizare" suprarenale)" colagenozele, inclusiv fasciita difuza cu eozinofile (sd.4!ulman) etc.

Abia dupa anamneza amanuntita si excluderea oricarui factor potential toxic, alergic, imunologic, din mediul exo sau endogen al pacientului, se poate afirma existenta unei insuficiente medulare globale idiopatice. 5ermenul idiopatic ascunde , de fapt, imposibilitatea descoperirii, la un anumit moment, a factorilor si interrelatiilor complexe intre factorii de mediu si organism, care declanseaza boala. Aspect clinic : debutul poate fi : insidios, uneori la intervale mari de timp, dupa ce expuneerea la agentul incriminat etiologic a incetat(de ex., la benzen)" acut (expunere la radiatii ionizante, coloranti etc.) tabloul clinic este definit de existenta pancitopeniei : anemie" infectii" !emoragii, in conditiile in care NU se constata sindrom adeno !epato splenomegalic. manifestarile asociate (din partea diferitelor organe si sisteme) sunt secundare triadei simptomatice mentionate ( anemie, infectii, !emoragii) sau agentului etiologic (de ex.,afectare !epatica secundara expunerii cronice la insecticide organoclorate). ate de laborator : definitorie este pancitopenia de origine centrala: 6b sub 7g8, !ematii in general normocrome, normocitare, sub * mil#mmc" leucocitele : sub (.9::#mmc, cu neutropenie (sub '.9::#mmc in valoare absoluta), trombocitele : sub '::.:::#mmc. In cazul debutului insidios, fiindca organismul are timp sa se adaptaze la pancitopenie, pacientii se prezinta

cu valori extrem de reduse ale parametrilor mentionati : 6b ( 9g8" ;A sub '.:::#mmc, trombocite (.9:: ':.:::#mmc ( Atentie < sub 9:.::: trombocite#mmc exista riscul mortii subite prin !emoragie cerebro meningee)" timpul de sangerare este moderat alungit, ca si retractia c!eagului (din cauza plac!etopeniei)" ceilalti parametri ai coagularii sunt in limite normale" fierul seric este crescut,capacitatea totala de saturare a siderofilinei este scazuta (siderofilina este saturata), feritina serica este crescuta, sideroblastii medulari sunt normali procentual sau crescuti" incorporarea fierului marcat in maduva !ematopoietica este scazuta, dar la nivel !epatic este crescuta " durata de viata a !ematiilor poate fi usor scazuta" uneori sec!estratia splenica a !ematiilor marcate este moderat crescuta" protoporfirina libera eritrocitara este crescuta" electroforeza !emoglobinei poate arata la copii valori crescute ale 6b=(se presupune ca aparitia acesteia se datoreaza formarii unei clone eritrocitare continand 6b respectiva, cu intentie de compensare a anemiei severe in cadrul aplaziei medulare" nivelul de eritropoietina este crescut" in privinta leucocitelor, scaderea numarului se asociaza si cu modificari functionale intrinseci : anomalii de distributie ale granulatiilor, fosfataza alcalina leucocitara (=A+) crescuta etc. maduva !ematopoietica : punctia sternala releva amestec cu sange, rare elemente medulare (maduva saraca), iar daca se extrag grunji vizibili, acestia sunt grasosi" uneori se constata un procent crescut de limfocite mature" biopsia osoasa releva acelasi aspect : maduva !ipocelulara, cu predominanta tesutului grasos, rare celule medulare si uneori , prezenta de limfocite, plasmocite, monocite. 4e poate constatata un proces de fibroza mai mult sau mai putin extinsa (in raport de agentul cauzator : de ex.,radiatiile ionizante), dar fara neoosteogeneza (criteriu de diagnostic diferential fata de metaplazia mieloida cu mielofibroza). -aca se constata alternanta de zone !ipocelulare#!ipercelulare, se presupune existenta sau evolutia spre un sindrom mielodisplazic. 4ideroblastii sunt procentual in limite normale sau crescuti. 4tudiile ultrastructurale releva in general semne severe de diseritropoieza si alterari structurale pe celelalte serii medulare. iagnostic : a.-poziti!: PAN"#$%PEN#E & 'A U(A )A*A"A+ fara infiltratie cu elemente atipice, -clinic : NU se constata sindrom adeno-hepato-splenomegalic, b.-diferential: cu toate celelalte cauze de pancitopenie :

punctia sternala exclude cazurile de !ipersplenism (maduva este bogata), precum si infiltratia medulara cu celule straine (leucemii, limfoame, metastaze sau neoosteogeneza definitorie pentru metaplazia mieloida cu mielofibroza)" anamneza , evolutia si datele specifice (bilirubina" rezistenta globulara" electroforeza !emoglobinei" determinarile enzimatice etc.)exclud crizele aplastice din anemiile !emolitice" aspectul clinic, prezenta anticorpilor specifici,eventual biopsia musculo cutanata exclud eventualitatea unei colagenoze" studiile de imagistica (>?/ )pot revela ariile de !ipo si !iperplazie medulo osoasa (important pentru supraveg!erea trecerii spre un sindrom mielodisplazic sau leucemie. E!olutie: risc de exitus : in primii doi ani+ prin complicatiile pancitopeniei severe" daca pacientul supravietuieste acestui interval, organismul se adapteaza valorilor scazute ale parametrilor celulari si calitatea vietii este @uasi normala pe durate indefinite" in evolutie, pot sa apara sindroame mielodisplzice, leucemii acute, tumori solide " complicatii mai rar intalnite : anemii !emolitice" paraproteinemii" colagenoze" Prognostic : ;rupul International de 4tudiu al Anemiei Aplastice (IAA4;) precizeaza urmatoarele criterii in raport de care se stabileste prognosticul si implicit, strategia terapeutica : in sangele periferic : -.- neutrofile ./001mmc, 2.- trombocite .20.0001mmc 3.-reticulocite .-2 in maduva !ematopoietica : -.-hipocelularitate se!era, 2.-hipocelularitate moderata+ dar cu celulele !ematopoietice .302 din celulele reziduale ale maduvei. Aplazia severa se defineste prin prezenta a cel putin ( criterii din cele trei referitoare la sangele periferic Aoricare din cele doua privind maduva !ematopoietica.

$ratament.

4e recomanda : I. tratamentul etiologic: indepartarea cauzei: evitarea expunerii la agentul etiologic" II. tratament patogenic: '. transplantul medular" (. tratamentul imunomodulator" *. tratamentul de stimulare !ematopoietica" III. tratament simptomatic: '. antianemic" (. antiinfectios" *. !emostatic. #.-$ratamentul etiologic : este esential, dar rareori posibil: fie ca agentul etiologic nu este cunoscut , fie ca nu se poate intrerupe expunerea (de ex.,in cazul poluarii radioactive a mediului ambiant). -aca aplazia medulara a fost determinata de arsenic, saruri de aur, plumb sau c!iar in cazul unor izotopi radioactivi , se pot administra agenti c!elatori : 3A+, penicilamina, 2-5A, dar rezultatele sunt indoielnice" ##.-$ratamentul patogenic: -.-$ransplantul medular : este considerat terapia de electie in cazul insuficientei medulare globale. Indicatii de transplant : aplazia medulara severa, la care micromediul medulo !ematopoietic propriu este functional (adica, in comparatia lui $rosb%,solul este bun, pentru ca altfel grefa nu prinde)si anume : indicatii de rutina : la bolnavi B9: ani si anume : bolnavii B(: ani cu donor 6+A compatibil" la bolnavii intre (: 9: ani cu anemie aplastica severa, daca au donor 6+A compatibil" indicatii de disperare: la bolnavii C9: ani, cu aplazie medulara forma severa, daca au donor 6+A compatibil (gemene monovitelin)" la orice bolnav, indiferent de varsta, indiferent de donor, daca aplazia medulara este severa si celelalte modalitati terapeutice au fost epuizate 5ipuri de grefa utilizate in prezent: daca este posibil, se prefera transplantul singenic (de la gemeni identici)," in majoritatea cazurilor, se efectueaza insa transplant allogenic (de la donori 6+A compatibili), cu: conditionare prealabila a primitorului (c!imioAradioterapie, pentru evitarea rejetului grefei)"

izolarea in mediu steril a primitorului , in camere cu flux de aer laminar" conditionarea post transplant a primitorului , pentru: evitarea rejetului de grefa" evitarea reactiei de grefa contra gazda: iradierea sangelui care va fi folosit pentru transfuziile ulterioare (pentru evitarea reactiei de grefa contra gazda)" tratament cu globulina anti timocitara, alternand cu ciclosporina , eventual ciclofosfamida si met!otrexate " mai recent, s a efectuat cu succes transplant de maduva !ematopoietica de la donori incompatibili 6+A. &rogramul este in studiu" transplantul de celule stem din sangele cordonului ombilical, de la donori incompatibili 6+A, a dat rezultate favorabile" programul este de asemenea in studiu" &osibilitati de esec : rejetul grefei" reactia de grefa contra gazda (acuta sau cronica)" exitus prin complicatii precoce : infectii, !emoragii" A52/5I2 < Dptiunea pentru transplant trebuie efectuata imediat ce pacientul a fost diagnosticat, pentru ca, daca se preconizeaza efectuarea transplantului ,se vor evita transfuziile (cresc riscul rejetului de grefa )" >ezultatele transplantului medular : la bolnavii netransfuzati in prealabil : la 302 din cazuri se obtine supravietuire de durata" la bolnavii transfuzati inainte de medulogrefa : in 40-5/2 din cazuri se obtine supravietuire de durata" 2.-$ratamentul imunomodulator : sanse de succes : in aplazia medulara cu patogenie disimuna ( cf. comparatiei lui $rosb%, prezenta daunatorilor )" se utilizeaza : globulina antitimocitara (A5;): '9 mg#Egc#zi x ': zile" se administreaza in perfuzie i.v.,in 9:: ml. ser fiziologic, pe durata a , F ore, zilnic(timp de ': zile consecutive)" efecte secundare posibile : reactii alergice (pana la soc anafilactic), trombocitopenie, evolutia in timp spre !emoglobnurie paroxistica nocturna, sindroame mielodisplazice ,leucemie acuta mieloblastica" reactiile alergice pot fi evitate daca se administreaza concomitent &rednison ,: mg #m(#zi incepand din ziua a GII a de la introducerea A5;, pana in ziua a 1 a de tratament cu A5;. $orticoterapia se poate continua ,de fapt, cat timp persista reactiile de tip alergic"

ciclosporina : actioneaza ca imunomodulator 5 limfocitar. 4e administreaza in doza de 9 ': mg#Egc#zi, per os, singura sau in asociere cu A5;" corticoterapia: tratatele recente nu mentioneaza utilizarea corticoterapiei , decat ca metoda istorica de tratament, datorita efectelor sale secundare (in special: facilitarea infectiilor si riscul !emoragiilor digestive la un pacient si asa supus celor doua riscuri vitale, prin natura bolii).In cazul in care transplantul medular este limitat prin indicatii si cost, iar costul limiteaza de asemenea utilizarea A5; sau ciclosporinei, se recomanda administrarea de &rednison ' mg#Egc#zi oral timp de cel putin trei saptamaniu, cu supraveg!erea si tratamentul eventualelor complicatii" daca se obtine raspuns terapeutic, se poate proceda la reducerea dozei si administrarea discontinuu, in pulsurisaptamanale (de ex., ( sau * zile pa saptamana si restul pauza), sau , in cazul reaparitiei citopeniilor severe, o data la doua zile, timp indefinit. In raport de posibilitati, se poate recurge la administrarea i.v. a corticoizilor retard(-examet!asone etc.)" imunosupresoarele din categoria citostaticelor: sunt contraindicate datorita riscului agravarii pancitopeniei. 2xceptie : derivatii de Ginca >osea (in special Gincristina), care se pot administra dupa sc!ema utilizata in &urpura trombocitopenica imunologica (:,9 mg in perfuzie in solutie salina, (: min., o data la , sau 7 zile, cu supraveg!erea stricta a !emoleucogramei). 4e tenteaza acest tratament atunci cand exista dovezi morfologice ale patogeniei autoimune a insuficientei medulare globale (adica, prezenta unitatilor imunologice in maduva !ematopoietiuca sau#si infiltrarea cu mononucleare a tesutului medular). 4e prefera derivatii de Ginca >osea pentru ca , se pare, asociaza efectul imunosupresor cu stimularea productiei de plac!ete la nivel" central" 3.-tratamentul de stimulare hematopoietica : se recurge la acesta in cazul pacientilor acare nu pot beneficia de transplantul medular, deci in cazurile in care aplazia medulara se datoreaza deficientelor celulelor stem(in comparatia lui $rosb%: semintele sunt putine sau proaste calitativ). 4e recomanda : pentru &/ :factorul recombinant uman de stimulare a coloniilor granulocito macrofagice (r!;? $4=) dupa sc!ema utilizata in leucemiile acute" pentru ;> (eritrocite): eritropoietina (in administrare saptamanala sau lunara) tratamentul cu androgeni : dozele si preparatele utilizate variaza, iar absenta raspunsului terapeutic la o anumita forma de testosteron impune utilizarea alteia, la care se poate ,eventual, ca pacientul sa raspunda. 4e prefera administrarea orala, intrucat plac!etopenia contraindica

administrarea in injectii i.m. -e ex. : se poate administra metil testosteron, testosteron propionat sau oximet!olon ' ( mg#Egc#zi, timp de * F luni. 4 a observat : cresterea numarului de reticulocite (la , F saptamani) si uneori, cresterea numarului de granulocite si a trombocitelor. 2fectele secundare !epatice limiteaza insa utilizarea androgenilor" pentru trombocite : trombopoietina sub forma de cp.sau inj. s.c. iesit din uz : tratamentul cu $arbonat de +itiu : actioneaza similar factorului de stimulare a coloniilor granulocito macrofagice" doza utilizata : 9:: F:: mg#zi" nu se administreaza in caz de insuficienta renala, afectare !epatioca (sd.de !epatocitoliza sau insuficienta !epatica) si in cazul tulburarilor grave de ritm sau conducere" supraveg!erea tratamentului se efectueaza prin determinarea retentiei azotate, sindroamelor biologice !epatice si 2$; saptamanal. In general, raspunsul terapeutic apare ,in medie, la ': (' de zile. -aca nu se constata ameliorare !ematologica dupa acest interval, nu este oportuna comntinuarea tratamentului" ###.-$ratamentul simptomatic: -.-tratmentul anemiei: se poate administra acid folic, eventual vit. 3'((dar in general vit.3'( in ser este crescuta)" nu se recomanda terapia martiala , intrucat fierul este normal sau crescut in ser, sideroblastii sunt normali procentual, iar eventualele transfuzii aduc o cantitate importanta de fier (risc de !emosideroza#!emocromatoza)" terapia substitutiva cu preparate de sange: indiferent de tipul de preparat, se vor administra transfuzii numai pentru depasirea unui impas biologic, (adica : sangerare de importanta vitala sau sindrom !emoragic cutaneo mucos generalizat" infectii " anemie severa, manifestata clinic prin angor anemic, galop ventricular, tulburari de ritm cardiac, insuficienta circulatorie cerebrala) nu pentru cosmetica !emoleucogramei, datorita : riscului alergic cu accentuarea consecutiva a citopeniilor" aparitia in timp a intolerantei la sangele izogrup izo>! datorita sensibilizarii la subgrupele donatorilor, pentru care este incompatibil" riscului de in!ibare pasiva a !ematopoiezei" riscului de !emosideroza#!emocromatoza" riscului insuficientei cardiace acute. 4e prefera, in raport de posibilitati, administrarea diferentiata a preparatelor de sange , respectiv : masa eritrocitara" preparate plac!etare" preparate granulocitare. 3olnavii care vor fi supusi transplantului medular /H vor efectua transfuzii" 2.-tratamentul infectiilor: se asociaza antibioterapie cu spectru larg, in asociere cu antifungice si transfuzie de granulocite,cf. sc!emelor utilizate in tratamentul leucemiilor acute. ?ajoritatea infectiilor provin din exacerbarea florei microbiene proprii a pacientului. $a regula generala,

utilizarea profilactica a antibioticelor este controversata si se considera a fi inutila sau#si riscanta (se selecteaza clone microbiene rezistente la tratament). In sc!imb, orice puseu febril peste *I o$ cu durata peste doua ore si care nu este expresia unei reactii alergice impune introducerea tratamentului cu antibiotice, concomitent cu : examen imagistic pulmonar, abdominal , eventual al 4/$ in raport cu simptomatologia" !emoculturi, urocultura, examen de sputa, exsudat faringian, supraveg!erea cateterelor, inlocuirea acestora si cultura din varful cateterului (cu antibiograma)" 4e prefera, in raport de gravitatea simptomatologiei, administrarea unei cefalosporine de generatia a treia, singura sau in asociere cu aminoglicozide, antifungice si ?etronidazol , cu modificarea eventuala a sc!emei, in raport de raspunsul terapeutic , antibiograma si eventuale efecte secundare" 3.-tratamentul sd.hemoragice, in raport de gravitatea sd.!emoragic, se procedeaza la perfuzii cu 2tamsilat f.GIII#zi, =itomenadion f.IG#zi, vit. $ ' g#zi, Acid tranexamic (2xac%l) in administrare orala sau in perfuzie, eventual concentrat plac!etar si terapie substitutiva cu masa eritrocitara. ?edicatia mentionata acopera punctele strategice : vasul, factorii de coagulare dependenti de vit.E (eventual, se poate suplimenta tratamentul cu administrare de f.GIII), precum si stabilitatea c!eagului" )plenectomia: odata cu introducerea transplantului medular si terapiei imunomodulatoare, splenectomia nu se mai utilizeaza in tratamentul aplaziei medulare. E!olutie si prognostic post-terapeutic : raman incerte. ;rupuri mari de studiu arata ca utilizarea transplantului medular ofera rezultate similare terapiei imunosupresoare sau de stimulare !ematopoietica (in special cu androgeni). Ameliorarea prognosticului poate surveni prin adaptarea tratamentului la patogenia specifica fiecarui caz in parte, dar dezideratul este mai mult teoretic decat practic, pentru ca: nu se poate stabili cu certitudine care compartiment medular este afectat sub aspect patogenic" unul si acelasi agent etiologic poate determina afectarea pe multiple planuri a maduvei !ematopoietice, la acelasi pacient.