Farmacologia Biotransformaçao

Biotransformao de drogas
Prof. Luciano da Silva Lopes
A eliminao de um frmaco representa sua excluso Irreversvel do corpo Os animais desenvolveram complexos mecanismos para:
1. INATIVAR COMPOSTOS ENDGENOS ATIVOS ( hormnios, enzimas, autacides, neurotransmissores, etc.) 2. DETOXIFICAR SUSBSTNCIAS QUMICAS ESTRANHAS : drogas
Droga
organismo
inalterada eliminao
metablitos
1.
Objetivos Gerais da Biotransformao:
Trmino da ao de uma droga 2. Facilitar eliminao de uma droga 3. Ativar drogas a partir das pr-drogas ou formar metablitos com ao farmacolgica
Pr-droga seria uma substncia inativa que aps biotransformao torna-se ativa: prednisona e omeprazol
Biotransformao dos Frmacos

rgos metabolizadores de drogas
1. Fgado (principal)
2. Pulmes
3. Placenta 4. Rins
5. Microflora ou microbiota intestinal
Principais clulas hepticas

1.
2.
3. 4.
Epiteliais: revestem os canalculos biliares Clulas de Kupfer: so parte do sitema retculo endotelial, alm de exercerem uma funo fagocitria, degradam a HGB durante a produo da bilis Clulas ITO: armazenam gordura Hepatcito: com capacidade de regenerao responsvel pela biotransformao
Biotransformao
Microssomas
Hepatcito
Citosol
Mitocndrias Centrifugao
Microssomas
Retculo endoplasmtico liso
Enzimas microssomiais (Citocromo P-450)
Fases da biotransformao
Reaes bioqumicas envolvidas no metabolismo dos frmacos:
1. Fase 1:
Alteram a reatividade qumica Solubilidade aquosa Oxidao, Reduo e Hidrlise
2. Fase 2:
Melhora ainda mais a solubilidade promovendo a eliminao Conjugao
Fases da biotransformao
REAES DE FASE I 1. So catablicas 2. Alteram atividade biolgica (aumentando ou inibindo) 3. As reaes de fase i produzem grupos reativos (ex: OH COOH NH2) Que as vezes produzem Metablistos mais ativos e txicos que o produto original Tais grupos reativos servem de ponto de ataque para as reaes de conjugao REAES DE FASE II 1. Tambm conhecidas como reaes de sntese 2. Via de regra resulta em compostos inativos
PRINCIPAIS REAES DE OXIDAO

Principais tipos: 1. Oxidaes alifticas 2. Oxidao aromtica 3. O- desalquilao 4. N-desalquilao 5. Amino-oxidao 6. Desaminao oxidativa 7. Sulfoxidao
Principais locais 80 % - fgado 10 % - pulmo 2 % - rins 6 % - outros Pele, msculos, adipcitos
Reaes de oxidao NoMicrossomal

As enzimas solveis encontradas no citosol ou nas mitocndrias das clulas so responsveis por metabolismo de um nmero relativamente pequeno de compostos 1. Alcool desidrogenase e aldedo desidrogenase Etanol em acetaldedo e acetato 2. Xantina oxidase Hipoxantina em xantina e cido rico 3. Monoamino oxidase Metabolismo das catecolaminas e serotonina
Nas reaes oxidativas microssomiais participam: CITOCROMO P-450 FERRO NAD = dinucleotdeo nicotinamida adenina Flavoprotena Oxignio
1. 2. 3. 4. 5.
O cit. p450 uma hemoprotena que na forma reduzida reage com monxido de carbono e que adquire uma cor azulada ao absorver a luz na faixa de 450 nm (radiao ultravioleta)
formado por uma famlia de enzimas conhecidas como: 1. CYP1A2 2. CYP3A 3. CYP2C9 4. CYP2C19 5. CYP2D6
Importncia do CYP450:
1. Representa o principal mecanismo para metabolizao das drogas ativas endgenas e xenobiticas 2. Representa uma importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas 3. Explica os efeitos txicos de alguns frmacos 4. Explica os efeitos decorrentes da interao entre drogas
Nomenclatura para citocromo p450
Citocromo CYP1A2
CYP2C9 CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
Substrato CAFENA WARFARIN TEOFILINA FENITONINA WARFARIN DIAZEPAN FENITOINA OMEPRAZOL CODEINA DESIPRAMINA FLECAINIDA CICLOSPORINA DILTIAZEN SINVASTATINA VERAPAMIL
Antagonista CIPROFLOXACINA ERITROMICINA FLUCANAZOLE SULFAFENAZOLE OMEPRAZOL
HALOPERIDOL QUINIDINA DILTIAZEN ERITROMICINA CETOCONAZOL
Reaes de reduo
Ocorre tanto no sistema microssomal como no no microssomal. menos comum do que a oxidao 1. Microssomal: Nitro: Cloranfenicol Azo: Prontosil 2. No-Microssomal: Aldedo: Hidrato de Cloral Cetona: Naloxona Quinona: Menadiona Biotransformao de drogas
Biotransformao:Hidrlise
Existem hidrolases no-microssomais numa variedade de sistemas corporais, incluindo o plasma Hidrolases no-microssomais: 1. Esterases a) Acetilcolina b) Succinilcolina c) Procana 2. Peptidases a) Pr-isulina 3. Amidase a) Procainamida e indometacina
Biotransformao:Conjugao
Refere-se ao acoplamento de um frmaco ou do seu metablito com um substrato endgeno O conjugado uma substncia polar facilmente excretada Tipos de substratos endgenos:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. cido glicurnico Sulfato inorgnico Grupo metil Sulfato inorgnico cido actico Aminocido Carbohidrato Biotransformao de drogas
Conjugao com cido glicurnico Reao de conjugao mais comum Ocorre com a) Fenis b) lcoois c) cidos carboxlicos Ocorre formao de cido glicurnico ativado (cido uridina difosfoglicurnico, UDP-Glicurondio) a partir da glicose 1-
fosfato, que reage com o frmaco ou seu metablito:
Em
geral, os glicurondios so inativos, sendo rapidamente excretados na urina ou na bile por sistemas de transportes aninico
Os glicurondios eliminados na bile podem ser hidrolizados por B-glicuronidases intestinais ou bacterianas, podendo ocorrer reabsoro do frmaco livre (recirculao entero-heptica)
A recirculao entero-heptica pode prolongar acentuadamente a eliminao de um frmaco

Outras reaes de conjugao: a) Formao de Sulfatos 3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato (PAPS) doador de sulfato (esterides) b) O-, S- e N- metilao S-adenosilmetiona doador de metil (Noradrenalina) c) N-acetilao Acetil coezima A doador de acetil (Isoniazida) d) Conjugao da glicina e glutamina com cidos (cido Saliclico) e) Conjugao com glutation (cido etacrnico) Biotransformao de drogas
Biotransformao: Fatores que interferem

1. Genticos
O metabolismo de alguns frmacos geneticamente controlado: A acetilao da isoniazida Hidrlise da acetilcolina
2. Propriedades qumicas do frmaco

Certos frmacos so capazes de estimular ou inibir o metabolismo de outros frmacos: Fenobarbital estimula o metabolismo da difenil-hidantona e vrias outras drogas Biotransformao de drogas
Inibidores:
1. Inseticidas Organofosforados 2. Tetracloreto de carbono 3. Oznio 4. Monxido de carbono 5. Cimetidina 6. Omeprazol
Indutores:
1. Barbitricos 2. Fenitona 3. Nitrocarbonetos policcliclos aromticos (Benzopireno) 4. Hidrocarbonetos halogenados (DDT) 5. Nicotina 6. Etanol (ingesto crnica)
3. Espcie

4. Via de administrao
A via oral pode resultar no extenso metabolismo heptico de alguns frmacos (efeito de primeira passagem)
5. Dieta
A inanio pode causar depleo das reservas de glicina e alterar o mecanismo de conjugao com a glicina

6. Posologia
As doses txicas podem provocar depleo das enzimas necessrias para as reaes de detoxificao
7. Idade
O fgado incapaz de detoxificar frmacos, como o cloranfenicol, em recm-nascidos, o que no ocorre em adultos
Efeitos do hexobarbital (35mg/kg ) por via intraperitoneal em camundongos segundo a idade

8. sexo
Hormnios masc.: aumentam, atividade microssomial Hormnios femin.: diminuem atividade microssomial
Biotransformao:Fatores que interferem

09. Doena
A presena de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os frmacos. A doena renal diminui a excreo de frmacos
10. Ritmo circadiano

Em ratos e camundongos, o metabolismo de alguns frmacos segue o ritmo diurno. Pode ocorrer tambm em seres humanos
lucianofacid@hotmail.com

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5. Microflora ou microbiota intestinal

Principais clulas hepticas

Retculo endoplasmtico liso

Enzimas microssomiais (Citocromo P-450)

PRINCIPAIS REAES DE OXIDAO

Principais locais 80 % - fgado 10 % - pulmo 2 % - rins 6 % - outros Pele, msculos, adipcitos

Reaes de oxidao NoMicrossomal

Nomenclatura para citocromo p450

Antagonista CIPROFLOXACINA ERITROMICINA FLUCANAZOLE SULFAFENAZOLE OMEPRAZOL

HALOPERIDOL QUINIDINA DILTIAZEN ERITROMICINA CETOCONAZOL

fosfato, que reage com o frmaco ou seu metablito:

A recirculao entero-heptica pode prolongar acentuadamente a eliminao de um frmaco

Biotransformao: Fatores que interferem

2. Propriedades qumicas do frmaco

Biotransformao: Fatores que interferem

Biotransformao: Fatores que interferem

Efeitos do hexobarbital (35mg/kg ) por via intraperitoneal em camundongos segundo a idade

Biotransformao: Fatores que interferem

Biotransformao:Fatores que interferem

10. Ritmo circadiano

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