Sunteți pe pagina 1din 60

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS

Sistemul nervos:

coordonează funcţia tuturor organelor;

are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul;

rol de integrare;

este sediul multor efecte medicamentoase.

Siatemul nervos este format din totalitatea formaţiunilor, a căror structura de bază este reprezentată de ţesutul nervos. Sistemul nervos:

coordonează funcţia tuturor organelor;

are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul;

rol de integrare;

este sediul multor efecte medicamentoase.

Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din aproximativ 100 de miliarde de neuroni.

Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:

- SNC-

ocupă cu prelucrarea informaţiei venită de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) - este format din măduva spinării şi encefal (protejate de coloana vertebrală şi cutia craniană) - SNP sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase şi a ganglionilor cu aşezare extranevraxială ,dar în strînsă legătură cu acestea. Aceste fibre intră în alcătuirea nervilor spinali -31 de perechi şi a nervilor cranieni 12 perechi

reprezintă partea principală a sistemului nervos şi se

sistem nervos central-

Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcţional:

Sistemul nervos este împărţit în două componente:. -Sistemul nervos somatic- sau al vieţii de relaţie, cu rol în a stabili relaţiile dintre organism şi mediul extern prin două modalităţi senzitivosenzorială sau somatosenzitivă, respectiv somatomotorie voluntară sau automată.Sistemul nervos somatic este asociat cu controlul voluntar al mişcărilor prin acţiunea muşchilor scheletici cît şi recepţia stimulilor externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format din fibre aferente care duc informaţiile de la surse externe spre SNC şi fibre eferente care duc impulsurile nervoase de la SNC la muşchi. -Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordonează şi se dirijează activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitivă, cu rol în percepţia informaţiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor specifici, şi o modalitate viscero-motorie ,autonomă care modulează funcţiile organelor interne.Sistemul nervos vegetativ coordonează acţiunile care nu se află sub

control conştient.El controlează funcţiile vitale ca : respiraţia,, bătăile inimii,dilatarea

împarte în sistemul nervos simpatic şi sistemul

sau contracţia pupilei, digestia

nervos parasimpatic. Funcţiile sistemului nervos (vezi bibl.) - Funcţia reflexă –se realizează prin actul reflex, al cărui substrat anatomic este arcul reflex,. –realizează legătura între părţile componente ale organismului precum şi între organism şi mediu .Este coordonată de către centrii nervoşi din substanţa cenuşie.

Se

- Funcţia de conducere- se realizează prin substanţa albă , care formează căi lungi ascendente şi descendente dar şi căi scurte.

Introducere morfo-funcţională privind structura şi funcţiile sistemului nervos Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din aproximativ 100 de miliarde de neuroni. Neuronul sau celula nervoasă este alcătuită din :

corpul celular sau pericarionul sau soma formează substanţa cenuşie din nevrax;

dendrite;

- care se termină prin terminaţie nervoasă şi care poate fi:

axoni

terminaţie receptoare (exteroceptori şi interoceptori);

terminaţie efectoare sub formă de butoni terminali.

Corpii celulari (pericarioni ) în SNC se găsesc în substaţa cenuşie iar în SNP se găsesc în ganglionii periferici vegetativi şi senzitivi. Axonii în periferie se prezintă ca nervi iar în SNC formează substaţa albă. Celulele gliale sunt elemente de susţinere şi cu activitate metabolică. Deosebim nervi senzitivi, efectori, motori şi intercalari.

Deosebim nervi senzitivi, efectori, motori şi intercalari.  Elementul structural fundamental este neuronul . 
Deosebim nervi senzitivi, efectori, motori şi intercalari.  Elementul structural fundamental este neuronul . 

Elementul structural

fundamental este neuronul.

Neuronul -

corpul celular

dendrite

axoni

terminaţie receptoare

terminaţie efectoare

axoni termina ţ ie receptoare termina ţ ie efectoar e Actul reflex al activităţii nervoase constă

Actul reflex al activităţii nervoase constă în:

recepţionarea stimulilor;

conducerea impulsurilor generate de stimului;

prelucrarea acestor semnale;

punerea în mişcare a unei reacţii răspuns.

Actul reflex se face pe un arc reflex alcătuit din:

partea aferentă;

centru;

partea eferentă.

Proprietăţile fundamentale ale neuronilor (funcţiile neuronilor)

excitabilitatea reprezintă capacitatea neuronnilor de a răspunde la acţiunea unor stimului. Această proprietate se explică prin faptul că membrana celulară

are un potenţial de repaus de –70 mV înte faţa internă şi cea externă.

Sub acţiunea unor stimuli se produc în neuroni anumite modificări fizico- chimice care stau la baza generării impulsului nervos.

Pentru a produce un impuls nervos stimulul trebuie să aibă o anumită intensitate numită prag care declanşează potenţialul de acţiune. Prin influx de

polaritatea se inversează (90 mV) şi este

urmată de repolarizare prin eflux de K + . Aceste procese sunt urmate de intrarea în funcţiune a unei pompe ionice Na + /K + -ATP-aza care pompează K + spre

interior şi Na + spre exterior. Potenţialul de acţiune este un răspuns de tip tot sau nimic.

conductibilitatea este proprietatea de autopropagare a impulsurilor nervoase prin axoni până la terminaţiile acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt neuron printr-o sinapsă inerneuronală, fie unui organ efector producând un răspuns caracteristic (contracţie musculară, secreţie glandulară) Funcţiile sinapselor. Sinapsa este locul de contact dintre doi neuroni sau dintre un neuron şi organul efector (muşchi sau glandă). În structura unei sinapse se disting:

a) membrana presinaptică (la nivelul butonilor terminali ai fibrei pre şi

Na +

se produce depolarizarea,

postganglionare);

b) membrana post sinaptică (la nivelul neuronului postsinaptic);

c) fanta sinaptică (spaţiul capilar între membrana pre şi postsinaptică);

biosinteză

existente în cantităţi mai mari în apropierea terminaţiilor axonale şi a membranei presinaptice - care fac posibilă transmiterea impulsului nervos de

la fibra pre la cea postganglionară şi de la fibra postganglionară la celulele efectoare. În sinapsele periferice există două tipuri de mediatori chimici:

d) mediatorii

chimici

-substanţe

formate

în

neuroni

prin

acetilcolina (mediator colinergic) şi noradrenalina (mediator adrenergic).

e) receptorii vegetativi (farmacoreceptorii) sunt structuri complexe

localizate în membrana postsinaptică şi în cea presinaptică pe care se fixează electiv mediatorii chimici. Corespunzător celor două tipuri de mediatori există două tipuri de receptori: receptori colinergici şi receptori adrenergici Sinapsele pot fi de trei tipuri:

terminaţiile efectoare pot fi în contact cu dendritele;

terminaţiile efectoare pot fi în contact cu corpul celulei (sinapse axo-somatice);

terminaţiile efectoare pot fi în contact cu axonul altui neuron (sinapse axo- axonale). O celulă nervoasă poate să facă sinapse cu mii de celule nervoase. La nivelul sinapselor transmiterea impulsului nervos de la un neuron la altul se face printr-un proces de neurotransmisie chimică. Impulsul nervos ajuns la nivelul butonului terminal determină fuzionarea veziculelor (în care se găsesc mediatorii) cu porţiunea sinaptică a membranei urmată de ruperea veziculelor şi eliberarea mediatorului în fanta sinaptică. Sinapsa are următoarele funcţii:

funcţie de ventil pentru că datorită polarităţii, impulsul este transmis într-un singur sens, prin aceasta rezultă caracterul unidirecţional.

funcţie inhibitoare când generează hiperpolarizare;

generator al unui potenţial postsinaptic cu rol inhibitor (PPSI) sau excitator (PPSE);

funcţie de releu chimic prin eliberarea substanţelor neurotransmiţătoare.

chimic prin eliberarea substanţelor neurotransmiţătoare. Sinapsele pot fi de trei tipuri: SINAPSA Parte presinaptic
chimic prin eliberarea substanţelor neurotransmiţătoare. Sinapsele pot fi de trei tipuri: SINAPSA Parte presinaptic

Sinapsele pot fi de trei tipuri:

SINAPSA

Parte presinaptică

- termina ţiile efectoare pot fi î n contact cu

dendritele;

- termina ţiile efectoare pot fi î n contact cu

corpul celulei (sinapse axo-somatice);

-
-

termina ţiile efectoare pot fi î n contact cu

axonul altui neuron (sinapse axo-axonale

2- vezicule de stocare a

mediatorului

3-autoreceptor

4-fanta sinaptică

5-receptor

Parte postsinaptică

Substanţele neurotransmiţătoare Neurotransmiţătorii pot fi:

nepeptidici, care sunt sintetizaţi în câteva etape enzimatice apoi stocaţi în terminaţiile nervoase; Din punct de vedere al structurii chimice deosebim :

acizi aminaţi care sunt:

GABA- cu rol inhibitor;

Glicina- cu rol inhibitor;

Acidul aspartic- cu rol stimulator;

Acidul glutamic- cu rol stimulator.

amine:

catecolamine: adrenalina, noradrenalina şi dopamina;

indolamine: serotonină;

imidazolamine: histamina;

compuşi cuaternari de amoniu: acetilcolina.

peptide: peptide opioide (enkefaline şi endorfine) şi substanţa P (care în anumite sisteme neuronale funcţionează ca neurotransmiţător). Peptidele spre deosebire de neurotransmiţătorii nepeptidici sunt lanţuri de acizi aminaţi sintetizaţi “de novo” prin acţiunea ARN mesager la nivel ribozomal în corpii celulari şi dendrite. Procesul de recaptare nu există pentru peptide, ele fiind inactivate prin enzime (peptidaze). Peptidele acţionează la concentraţii de 1000 de ori mai mici decât aminele.

Fazele procesului de neurotransmisie

Procesului de neurotransmisie are următoarele faze importante :

1. -sinteza substanţelor neurotransmiţătoare pe cale enzimatică;

2. -stocarea la nivelul butonului terminal în vezicule presinaptice din zona terminaţiilor efectoare;

3. -eliberarea mediatorilor sub influenţa impulsurilor nervoase;

4. -acţionarea mediatorilor pe receptori cu formarea complexului mediator-receptor;

5. -inactivarea rapidă a substanţei eliberate;

6. -procesul de reglare a eliberării neuromediatorilor , prin receptorii presinaptici.

Transmiterea impulsului nervos de la terminaţiile nervoase motorii la fibrele musculare se face printr-o formaţiune similară cu sinapsa numită placă motorie (joncţiune neuroefectoare).

SISTEMUL NERVOS PERIFERIC

Sistemul nervos periferic se mai numeşte sistemul nervos al vieţii de relaţie şi este reprezentat de cea mai mare parte a structurilor SNC legat prin cele 31 de rădăcini ale nervilor rahidieni precum şi de corespondenţii acestora şi prin cei 12 nervi cranieni de exteroceptori şi proprioceptori prin căi aferente şi de muşchii scheletici prin căi eferente.

Prin receptorii periferici specializaţi , sistemul nervos al vieţii de relaţie, recepţionează din mediul ambiant o multitudine de informaţii care codificate sub formă de impulsuri nervoase sunt transmise pe căile aferente ale nervilor periferici centrilor somatomotorii care asigură mişcările coordonate reflexe şi intenţionale. Sistemul nervos visceral sau al vieţii vegetative realizează legătura dintre organe reglând activitatea viscerelor deci reglează activitatea inconştientă , controlează funcţiile organelor interne precum şi al proceselor metabolice. Deosebim următoarele fibre:

1. Fibrele aferente senzitive - au pericarionii în ganglionii spinali, respectiv în ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni. Aceştia intră în măduva spinării prin

rădăcinile posterioare şi se termină în cornul posterior al măduvei spinării. Ele aduc impulsuri ce se produc de la exteroceptori, interoceptori şi organele de simţ.

2. Fibrele eferente conduc impulsuri de la centru la periferie. Ele se împart în:

a) Fibre somatomotorii care provin de la motoneuronii aflaţi în cornul

anterior al măduvei sau în neuronii motori ai nervilor cranieni. Ele ajung fără

întrerupere la organul efector, transmit impulsuri la nivelul muşchiului striat şi părăsesc măduva prin rădăcinile anterioare;

b) Fibrele vegetative inervează viscerele (inima, glandele etc.).

SNV-ul funcţionează pe baza activităţii reflexe. Calea eferentă vegetativă este formată din doi neuroni, calea somatică dintr-un singur neuron, care face legătura între SNC şi organul efector.

Conexiunea neuronilor se face la nivelul ganglionilor vegetativi situaţi în afara SNC. Acest lucru permite delimitarea a două fibre nervoase:

Preganglionare (cu origine în nevrax în cornul lateral al măduvei spinării);

Postganglionare (distribuirea fibrelor postganglionare vegetative se face la trei tipuri de ţesuturi):

- muşchii netezi (din organele interne, vase sanguine şi interiorul globului ocular);

- muşchiul cardiac;

- glandele exocrine.

3. Centrii de integrare vegetativi sunt situaţi în măduva spinării şi encefal. Nu există un centru de integrare pur somatic sau vegetativ, formaţiunile celor două componente intricându-se în regiunea scoarţei cerebrale , talamusului,

hipotalamusului, de aceea o reacţie somatică este însoţită de modificări vegetative şi invers. Locul principal de integrare al SNV este hipotalamusul unde sunt localizate formaţiuni care reglează temperatura corpului, tensiunea arterială, metabolismele glucidic, lipidic, hidric etc. Din punct de vedere anatomic se disting două componente clasice:

a) Sistemul simpatic care are originea în porţiunea toraco-lombară a

măduvei, se numeşte sistemul toraco-lombar. Fibrele preganglionare sunt scurte mielinizate şi fac sinapse apropiate de nevrax în ganglionii paravertebrali şi vertebrali.

Fibrele post ganglionare sunt lungi şi amielinice.

b) Sistemul parasimpatic are originea cerebrală şi în porţiunea sacrală,

de aceea se numeşte , sistemul cranio-sacrat. Fibrele preganglionare sunt lungi , constituite din elemente care provin din mezencefal şi bulb (contingenta cerebrală),sau cînd axonii provin din segmentele 2,3,4 ale măduvei sacrale (contingenta sacrală). Fibrele post ganglionare sunt scurte localizate chiar în peretele

organelor. Sistemele simpatic şi parasimpatic acţionează în opoziţie. Din echilibrul celor două tendinţe rezultă un tonus funcţional normal. Substanţele transmiţătoare cu rol fundamental sunt acetilcolina şi noradrenalina. Din punct de vedere fiziologic şi farmacodinamic se diting două domenii:

domeniul colinergic al cărui mediator este acetilcolina;

domeniul adrenergic - are ca mediator noradrenalina.

Neuronii colinergici care pun în libertate acetilcolina sunt:

1. neuronul somatomotor;

2. fibrele preganglionare simpatice şi parasimpatice;

3. fibrele postganlionare parasimpatice;

4. mulţi neuroni din nevrax.

Neuronii adrenergici care eliberează noradrenalina sunt:

1. neuronul simpatic postganglionar;

2. neuronii din nevrax.

Inerva ţia duală a organelor N preganglionar SN SIMPATIC PARASIMPATIC NA ORGAN N postganglionar FARMACODINAMIA
Inerva ţia duală a organelor N preganglionar SN SIMPATIC PARASIMPATIC NA ORGAN N postganglionar FARMACODINAMIA

Inervaţia duală a organelor

N preganglionar SN SIMPATIC PARASIMPATIC NA ORGAN
N preganglionar
SN
SIMPATIC
PARASIMPATIC
NA
ORGAN

N postganglionar

SN SIMPATIC PARASIMPATIC NA ORGAN N postganglionar FARMACODINAMIA TRANSMISIEI COLINERGICE Fazele procesului de

FARMACODINAMIA TRANSMISIEI COLINERGICE

Fazele procesului de neurotransmisie colinergică -

1. biosinteza acetilcolinei se produce în neuroni astfel: coenzima A leagă acetat activ cu formarea acetilcoenzimei A. Aceasta sub influenţa colinacetil- transferazei reacţionează cu colina şi formează acetilcolina

Coenzima A + acetat activ →→Acetil coenzimaA

colinacetiltransferazei Acetil coenzimaA + colina----------------------------.---→ Acetilcolina

2. depozitarea mediatorului se face la nivelul terminaţiilor nervoase în vezicule sinaptice conţinând cuante de mediatori.

3. eliberarea acetilcolinei din vezicule se face prin spargerea acestora când potenţialul de acţiune ajunge la nivelul terminaţiilor neuronale şi o cantitate suficientă de ioni de Ca ++ pătrunde în celulă producând destabilizarea veziculelor. Se produce fuziunea membranei veziculare cu cea terminală şi expulzia câtorva sute de cuante de molecule de acetilcolină. Eliberarea acetilcolinei se face sub influenţa potenţialului de acţiune, cînd are loc depolarizarea membranei ,cu deschiderea canalelor de Ca ++ din membrană cu influx de Ca ++ în celulă şi se realizează exocitoza acetilcolinei în fanta sinaptică. Membrana postsinaptică este prevăzută cu receptorii colinergici care pot fi : nicotinici sau muscarinici.

4.

acţiunea pe receptori Colinoreceptorii muscarinosensibili M1,M2,M3,M4, se găsesc în:

glande M 1 ;

muşchii netezi M 1 ,M2, M3, ;

miocard M 2 ;

nevrax. M1,M2,M3, M4,M5 Colinoreceptorii:

receptorii M1:

-localizare: în neuronii SNC, în cortexul cerebral,hipocamp, striatum, ganglioni vegetativi, glande -rezultatul stimulării: formarea IP3 şi DAG, creşterea Ca2+ intracelular , creşte

excitabilitatea, favorizează contracţia.

receptorii M2:

-localizare: miocard, muşchii netezi , SNC -rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de K+, inhibarea adenilat ciclazei, cu scăderea AMPc, la nivelul cordului efect cardioinhibitor, la nivelul musculaturii

netede contracţie, cu excepţia vaselor., la nivel central , inhibiţie neuronală.

receptorii M3:

-localizare: glandele exocrine, muşchii netezi , SNC -rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG, creşterea Ca intracelular, creşte contracţia , cresc secreţiile,predominant salivară,.creşte consumul alimentar, creşte greutatea corporală şi depozitele de grăsime,inhibă eliberarea dopaminei, siteza NO.

receptori M4

-localizare: SNC în special în creer, -rezultatul stimulării : via Gi/Go, cu inhibarea AC cu scăderea AMPc,activarea

canalelor de K, inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente,hiperpolarizare şi inhibiţie, cu analgezie,activitate cataleptică,facilitarea eliberării dopaminei.

receptori M5

_localizare: foarte slab in SNC şi periferie, în neuronii dopaminergici, substantia nigra.

- rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG,creşterea calciului intracelular, PKC,depolarizare şi excitaţie, activarea PLA2,↑ AA, facilitarea eliberării de dopamină, activarea căilor de recompensă, la creşterea consumului de droguri (opioide, cocaină)

Amanita muscaria ACTIVITĂŢII SECRETORII RECEPTORII COLINERGICI  Receptorii muscarinici (M-colinergici) IP 3 Ca 2+

Amanita muscaria

Amanita muscaria ACTIVITĂŢII SECRETORII RECEPTORII COLINERGICI  Receptorii muscarinici (M-colinergici) IP 3 Ca 2+

ACTIVITĂŢII SECRETORII

RECEPTORII COLINERGICI

Receptorii muscarinici

(M-colinergici)

IP 3 Ca 2+ intracelular contractie (eliberare din reticulul (secretie) PIP 2 G q endoplasmic)
IP 3
Ca 2+ intracelular
contractie
(eliberare din reticulul
(secretie)
PIP 2
G q
endoplasmic)
M 1 , M 3
PLC
hidrolizâ
mentinerea rãspunsului
proteinkinaza C
DAG
contractil (secretor)
•Localizare/rezultatul stimulării:
contractil (secretor) •Localizare/rezultatul stimulării: • glande exocrine  STIMULAREA (salivare, lacrimale,

glande

exocrine

STIMULAREA

(salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, nazale, bronşice,

sudorale);

muşchi netezi CONTRACŢIE

muşchi circular MIOZĂ ;

muşchi ciliar SPASM DE ACOMODAŢIE ;

lărgirea spaţiilor trabeculare (canal Schlem, spaţii

Fontana uşurarea scurgerii umorii apoase

SCĂDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE.

umorii apoase  SCĂDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE. (cu • bronhii  BRONHOCONSTRICŢIE ; • tub

(cu

umorii apoase  SCĂDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE. (cu • bronhii  BRONHOCONSTRICŢIE ; • tub digestiv

bronhii BRONHOCONSTRICŢIE;

tub

digestiv

CREŞTEREA PERISTALTISMULUI

relaxarea sfincterelor);

vezică urinară CONTRACŢIE;

miometru CONTRACŢIE (slabă)

M 4 , M 5 predominant în SNC

RECEPTORII COLINERGICI

RECEPTORII COLINERGICI Receptorii muscarinici  (M-colinergici) •Localizare/rezultatul stimulării: • cord 
Receptorii muscarinici  (M-colinergici) •Localizare/rezultatul stimulării: • cord  VAGOTONIE (efect
Receptorii muscarinici
(M-colinergici)
•Localizare/rezultatul stimulării:
• cord
VAGOTONIE
(efect
cronotrop, dromotrop şi inotrop
negative );

Colinoreceptorii nicotinosensibili N1,N2 se găsesc în:

ganglionii vegetativi;

celulele cromafine din medulosuprarenală;

glomusul carotidian;

placa motorie N2,

nevrax.

receptorii N1 (Nn- neuronal ):

-localizare: ganglioni vegetativi, celulele cromafine din medulosuprarenale,glomus carotidian, un alt subtip de receptor localizat în SNC -rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare prin influx de

sodiu, repolarizare prin influx de potasiu.

receptorii N2( Nm muscular ):

-localizare: muşchii scheletici -rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare , repolarizare.

RECEPTORII COLINERGICI

Receptorii nicotinici

(N-colinergici)

COLINERGICI Receptorii nicotinici (N-colinergici)  • Localizare/rezultatul stimulării : • N 1 (N

Localizare/rezultatul stimulării:

N 1 (N N –”neuronal”)

în sinapsele inter-neuronale din ganglionii

parasimaptici);

0

vegetativi (simpatici,

din ganglionii parasimaptici) ; 0 vegetativi (simpatici, • în celulele cromafine din medulosuprarenală 

în celulele cromafine din medulosuprarenală ELIBERARE de

adrenalină şi noradrenalină;

în glomusul carotidian TAHIPNEE;

în SNC EXCITAŢIE CENTRALĂ;

N 2 (N M –”muscular”)

la nivelul plăcii motorii CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE

Sinteza, eliberarea ş i ac ţ iunea pe receptori a ACh colina colina Acetil CoA
Sinteza, eliberarea ş i ac ţ iunea pe receptori a ACh colina colina Acetil CoA

Sinteza, eliberarea şi acţiunea pe receptori a ACh

colina colina Acetil CoA colin- acetil transferaza Ach colina colina+ acid acetic M N
colina
colina
Acetil CoA
colin-
acetil
transferaza
Ach
colina
colina+ acid acetic
M
N
acetil transferaza Ach colina colina+ acid acetic M N Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular 
acetil transferaza Ach colina colina+ acid acetic M N Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular 

Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular

Stimularea receptorilor M1,receptori membranari cuplaţi cu proteina Gq, prin creşterea activităţii enzimei fosfolipaza C (PL C ) scindează PIP2 în IP3 şi. DAG . IP3 produce eliberarea de Ca2+ din reticolul endoplasmatic şi creşterea concentraţiei de Ca intracelular. DAG activează proteinkinaza C , care prin fosforilare activează alte proteine responsabile de susţinerea răspunsului contractil în timp.

Stimularea receptorilor M2, receptori membranari cuplaţi cu proteina Gi, scade activitatea adenilat ciclazei şi astfel inhibă formarea AMPc prin proteina G inhibitoare. Este favorizat efluxul de K şi se realizează hiperpolarizare., inhibiţie.

Stimularea receptorilor N ,receptori membranari,cuplaţi cu canale ionice, canalele de sodiu, declanseză un potenţial de acţiune care provoacă depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ cu influx de Ca2+ în terminaţia nervoasă. Aceasta determină eliberarea acetilcolinei în cascada prin fenomenul de exocitoza. Acetilcolina ajunsă în fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 de la nivelul plăcii motorii şi produce deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na+ în celula şi depolarizare. Apare un potenţial negativ de placă care dacă atinge o valoare prag se declanşează potential de acţiune ce se propagă în interiorul fibrei prin tubuli T şi determină eliberarea de Ca2+. Calciul se fixează de troponimă (în musculatura striată) ducând la glisarea filamentelor de actină-miozină şi contracţie.

5.

inactivarea mediatorului se realizează prin scindarea acetilcolinei de către acetilcolinesterază.

6.

reglarea descărcărilor de acetilcolină.

Prin receptorii M presinaptici se inhibă

eliberarea de acetilcolină,

prin feed back (-) . Prin receptorii N presinaptici se

facilitează eliberarea acetilcolinei prin feed back (+). S-a descris o reducere a eliberării acetilcolinei prin activarea receptorilor şi o creştere a eliberării prin receptorii histaminergici ( H )şi serotoninergici ( 5HT ).

Fazele procesului de neurotransmisie se pot urmări în figura următoare ;

de neurotransmisie se pot urmări în figura următoare ; Fa zele procesului de neurotransmisie 1. Biosinteza
de neurotransmisie se pot urmări în figura următoare ; Fa zele procesului de neurotransmisie 1. Biosinteza

Fazele procesului de neurotransmisie

1. Biosinteza

2. Depozitarea

3. Eliberarea

4. Acţiunea pe

receptori

5. Inactivarea

mediatorului

6. Reglarea

eliberarii

mediatorului

prin receptori

presinaptici

Reglarea eliberarii mediatorului prin receptori presinaptici Medicamentele cu acţiune în domeniul colinergic se împart

Medicamentele cu acţiune în domeniul colinergic se împart în:

a) parasimpatomimetice (agonişti ai receptorilor M);

b) inhibitorii de colinesteraze- sau anticolinesterazice-

c) parasimpatolitice (blocanţi ai receptorilor M);

d) nicotina şi substanţele ganglioplegice;

e) blocanţi ai joncţiunii neuromusculare (curarizantele).

PARASIMPATOMIMETICE

Parasimpatomimeticele sunt agonişti ai parasimpaticului. Existenţa celor două tipuri de sinapse colinergice M şi N face posibilă apariţia a două tipuri de efecte:

muscarinice şi nicotinice.

Efectele muscarinice rezultă din activarea receptorilor M şi sunt diferite în funcţie de ţesut:

la nivelul muşchilor netezi se produce stimulare, contracţie, -la nivelul bronhiilor se produce bronhoconstricţie, -la nivelul aparatului digestiv, se înregistrează contracţie, creşte motilitatea gastro-intestinală, creşte peristaltismul, relaxarea sficterelor, - are loc contracţia vezicii urinare cu relaxarea sfincterelor;

la nivelul ochiului : mioză prin contracţia muşchiului circular al irisului, concomitent se contractă şi muşchiului ciliar cu spasm de acomodare se facilitează astfel vederea clară de aproape. Se uşurează scurgerea umorii apoase datorită măriri spaţiilor Fontana şi a canalului Schlem şi venelor înconjurătoare (consecinţa contracţiei muşchilor), reduc presiunea intra- oculară, de aceea se utilizează în glaucom, fiind substanţe antiglaucomatoase.

stimularea secreţiei glandulare: se produce hipersecreţie salivară, lacrimară, gastrică, hipersecreţie bronşică;

efectele cardiovasculare :

efect inhibitor asupra cordului, scade frecvenţa generării impulsurilor;

efect cronotrop negativ - scade frecvenţa cardiacă;

efect dromotrop negativ - scade viteza conducerii;

efect inotrop negativ - scade forţa de contracţie a miocardului. Toate aceste efecte cardioinhibitorii, duc la scăderea debitului cardiac, - scade tensiunea arterială aceasta datorată şi unei vasodilataţii periferice datorită faptului că fibrele vaselor sunt relaxate. Relaxarea musculaturii netede

vasculare se explică prin faptul că din endoteliul vascular ,se eliberează factorul

relaxant derivat de endoteliu EDRF care este identic cu vasodilataţie .

NO, producînd

Efectele nicotinice

-se produc numai la administrarea în doze mari şi rezultă

din activarea receptorilor N nicotinici

:

efecte vegetative adică stimulare de tip simpatomimetic şi parasimpatomimetic;

efecte somatice prin stimularea muşchilor scheletici;

efecte centrale -de stimulare a SNC.

SISTEMUL NERVOS

PARASIMPATIC

III VII IX X
III
VII
IX
X

PARASIMPATOMIMETICE CU ACŢIUNE

DIRECTĂ

Efectele substanţelor cu acţiune directă se menţine şi după secţionarea nervului Sensibilizare prin denervare. Esterii colinei :

Prezenţa unui N cuaternar şi gruparea carbolinică, face ca acetilcolina să se poată lega de receptorii colinergici ,muscarinici şi nicotinici, prin forţe Van der Waals.

Acetilcolina are o moleculă flexibilă, care se adaptează pe ambele tipuri de receptori colinergici.

Carbacolul (carbaminoil colina)- are o grupare NH 2 Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza. După injectare i.v.efectele apar imediat şi durează 1-2 minute.Are atât acţiune directă cât si indirectă prin inhibarea acetilcolinesterazei. Se utilizează în:

retenţie urinară, pareză sau atonii vezicale, ileus paralitic;

atonii gastro-intestinale,

este cea mai puternică stimulatoare a secreţiei gastrice, creşte si peristaltismul;

glaucom sub forma de colir.

Contraindicaţii:

astm bronsic, pentru că produce bronhospasm şi creşterea secreţiilor bronşice;

insuficientă cardiacă , penrtu ca scade forţa de contracţie a miocardului, avînd efect cardioinhibitor ;

tulburări de conducere;

bradicardie.

Betanecolum (DCJ) se utilizează în ulcere ale gambei, predomină efectele muscarinice, digestive şi urinare. Nu are efecte nicotinice.

Pilocarpina- alcaloid din frunzele de Pilocarpus Jaborandi. Se utilizează sub formă de clorhidrat de pilocarpină, sau nitrat de pilocarpină. Stimulează secreţiile tuturor glandelor exocrine care primesc inervaţie parasimpatică (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice). Pilocarpina, este utilă - pentru tratamentul glaucomului, - pe cale sistemică în doză de 1-10 g, se foloseşte în

intoxicaţiile cu atropină În glaucom se prescrie - Pilocarpină nitrică 0,2 g, apă distilată 10 g DS extern.

PARASIMPATOMIMETICE

INDIRECTE

Inhibitori ai colinesterazei (Ach-E) cu efecte muscarinice, nicotinice şi centrale.

Anticolinesterazice.

colinesterazele sunt enzime care produc desfacerea acetilcolinei în colină şi acid acetic producînd- inactivarea moleculei de acetilcolină; Se cunosc mai multe subtipuri de colinesteraze:

acetilcolinesteraza

care se găseşte în hematii şi în

specifică (adevărată),

structurile nervoase din ganglionii vegetativi şi spinali;

pseudocolinesteraza, prezentă în plasma sanguină, serul sanguin, intestin, inimă, structuri SNC şi periferic. Funcţia sa nu este încă cunoscută. Se consideră că enzima - colinesteraza - are doi centri importanţi de acţiune:

unul anionic o grupare carboxil care formează o legătură ionică cu gruparea NH 2 s-au cea de NH 4 + din inhibitori s-au acetilcolină;

altul esterazic o grupare donatoare de electroni care formează o legătură covalentă cu atomul de carbon din grupul carbonil al acetilcolinei sau al inhibitorilor. După administrarea anticolinesterazicelor datorită blocării enzimei este blocată hidroliza acetilcolinei care se eliberează în mod fiziologic, în fanta sinaptică, crescînd astfel concentraţia acesteia în fanta sinaptică.

Inhibitori reversibili ai colinesterazei Anticolinesterazice reversibile

se leagă de enzimă formînd un complex reversibil cu enzima,

împiedicînd hidroliza acetilcolinei, favorizînd astfel creşterea concentraţiei Ach. în fanta sinaptică .

Fizostigmina (ezerina) Este un alcaloid cu structură de uretan extras din Physostigmini salicylas. Conţine azot terţiar deci este un compus liposolubil. Inhibă fixarea acetilcolinei de enzimă, deci inhibă scindarea acetilcolinei în organism ceea ce duce la acumularea de acetilcolină în fanta sinaptică. Efecte:

Aceste substanţe

efect marcat asupra musculaturii netede;

datorită liposolubilităţii pătrunde în SNC producînd efecte marcate,

greaţă, tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator;

în doze mari creşte excitabilitatea centrilor motori corticali, putând creşte numărul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate de atropină. Utilizări:

nu se foloseşte pentru efecte sistemice, doar ca antidot;

se foloseşte sub formă de colir în concentraţia 1/1000 – 1/100.

Neostignina (Miostin) Conţine azot cuaternar , fiind o

- mult mai greu, pătrunde mai puţin în SNC. Se utilizează bromura de neostignină. Efecte:

sare cuaternară de amoniu,

se absoarbe

se leagă de ambii centrii ai enzimei;

efecte muscarinice: acţionează pe receptorii muscarinici ,predomină efectele periferice,

efecte nicotinice: acţionează la nivelul plăcii motorii din musculatura striată pe receptorii N 2 de aceea este folosit ca anticurarizant pentru antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante;

favorizează neurotransmisia.

Utilizări:

acţionează asupra aparatului digestiv;

în atonia intestinală postoperatorie;

utilizat în constipaţia atonă;

pregătirea pentru urografie;

în miastenia gravă;

în intoxicaţia cu curarizante.

Doze:

s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5 mg în ileus paralitic, postoperator în atonia vezicală

pentru că contractă muşchiul detrusor al vezicii urinare, cu relaxarea sfincterelor; în miastenia gravis.

oral 15 30 mg. Contraindicaţii:

astm;

boala Parkinson;

la gravide.

Piridostigmina Are efecte predominant la nivelul muşchilor scheletici, inimii, tubului digestiv. Utilizări:

miastenia gravă;

atonie intestinală;

constipaţie atonă.

Edrofoniu (Tensilon) Acţionează asupra muşchilor striaţi prin mecanism direct şi indirect, anticolinesterazic. Are o latenţă şi o durată de acţiune mai mică decât neostigmina. Stimulează placa neuromusculară neinfluenţând receptorii muscarinici. Antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra plăcii motorii şi prin facilitarea transmisiei neuromusculare. Se utilizează în stabilirea diagnosticului de miastenie.

Ambenoniu Se utilizează ca antimiastenic având avantajul unei acţiuni de durată mai lungă (4 – 8 ore). Demecariu Utilizat ca antiglaucomatos cu acţiune de 6 – 8 ore.

Anticolinesterazice ireversibile

Din punct de vedere chimic sunt:

derivaţi organo-fosforici;

alchilfosfaţi (C.O.P.)

Compuşii organo-fosforici Se fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături covalente, pe care îl blochează ireversibil. Complexul format reacţionează foarte lent cu apa ( nu hidrolizează) fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii este lungă. Este necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei blocate.

Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile,

- cea din hematii în 120 zile,

- iar cea din creier în 50 zile.

Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa unor substanţe cu structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de

colinesteraze. Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc:

- efecte muscarinice blocate de atropină,

- efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu ,

- efecte centrale diminuate de atropină.

În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai colinesterazei.

Utilizări:

utilizarea este limitată doar în aplicări locale în glaucom având avantajul unui efect durabil;

se utilizează :

se

utilizează pentru acţiunea miotică în glaucom soluţie 0,02 %. Efectul apare în 10 minute şi durează 3 – 10 zile;

Parathion (Nitrostigmin) are sulf în loc de oxigen şi este un compus pesticid-insecticid. În organism se transformă în Paraoxon foarte toxic.

Compuşii T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat) se utilizează ca pesticide şi pot da intoxicaţii periculoase putându-se absorbii şi prin pielea intactă.

puţin

liposolubil. Se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu o durata de actiune de 100 ore. Legatura covalenta se întăreste în timp ducînd la fenomenul de îmbatrînire a complexului enzima- inhibitor.

Fluostigmina

şi

Paraoxonul

(Mintacol).

Aceştia

Ecotiopatul

este

mai

stabil

în

soluţie

şi

mai

Intoxicatia acută

cu anticolinesterazice se numeşte

criza colinergică şi se

manifestă prin efecte muscarinice, nicotinice şi central nervoase.

Efecte muscarinice:

la nivelul aparatului digestiv: scăderea poftei de mîncare, anorexie, greţuri, vărsături, colici abdominale datorită creşterii mobilităţii gastrice, scaune diareice involuntare, micţiuni frecvente;

creşterea secreţiei tuturor glandelor exocrine;

mioză, cu estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea acomodării cristalinului;

bradicardie, hipotensiune;

bronhoconstricţie, hipersecreţie bronşică, constricţie toracică, deprimarea centrului respirator, cianoză. Efecte nicotinice:

contacţii fasciculare ale musculaturii striate până la paralizie.

Efecte centrale:

la nivel SNC: ameţeli, tremor, anxietate, labilitate emoţională, insomnie, cefalee, apatie, somnolenţă, confuzie, convulsii şi comă. La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia muşchilor respiratori, bronhospasm şi hipersecreţie bronşică. În caz de supravieţuire

pot persista leziuni nervoase datorită unui proces de demielinizare la nivelul axonului. Tratamentul intoxicaţiilor:

trebuie să se facă cât mai rapid;

se adminstrează doze mari de atropină 2 – 5 mg la intervale scurte;

se mai administrează reactivatori de colinesterază:

Obidoxima (Toxogonin);

Pralidoxima

pentru toxic pe care îl fixează

preferenţial, îndepărtează fosfatul de pe enzimă, dar trebuie administrate înaintea îmbătrânirii complexului.

Aceste oxime, intră în competiţie cu

enzima

oxigenarea organismului, reaspiraţia artificială, bronhoaspiraţia;

combaterea eventualelor convulsii cu anticonvulsivante.

PARASIMPATOLITICE

Parasimpatoliticele se mai numesc:

- antagoniste M colinergice,

- anticolinergice, colinolitice,

- antiacetilcolinice,

- antimuscarinice,

- vagolitice. Mecanism de acţiune: se fixează pe receptorii M muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice, pe care îi blochează împiedicând formarea complexului receptor-acetilcolina. Prin acest mecanism împiedică apariţia efectelor parasimpatomimetice ale acetilcolinei endogene sau exogene şi a tuturor substanţelor de tip acetilcolină. Nu împiedică eliberarea acetilcolinei în terminaţiile parasimpatice. Receptorii N nicotinici nu sunt blocaţi de parasimpatolitice la doze terapeutice dar pot fi influenţaţi în anumite condiţii. Alcaloizii din solanacee: Atropa Belladona, Hyosciamus Niger, Datura Stramonium. Atropina

Este un racemic format dintr-un amestec în părţi egale de L şi D hiosciamină. În plantele proaspete se găseşte mai ales L hiosciamina care este activă farmacodinamic. Atropina este esterul acidului tropic cu tropina sau cu tropanolul.

Efectele principale ale atropinei sunt: antisecretor, antispastic şi midriatic. Efectul antisecretor:

scade secreţia salivară cu uscăciunea gurii, sete, greutate în deglutiţie, iar în doze mari răguşeală şi greutate în vorbire;

secreţia gastrică este puţin influenţată de atropină în doze terapeutice şi este influenţată numai în prima fază deoarece în fazele următoare este reglată prin mecanisme hormonale (gastrină). Doze mari de atropină pot reduce secreţia de HCl în perioadele interdigestive. Această acţiune este mai slabă la bolnavii de ulcer gastro-duodenal. Secreţia gastrică stimulată prin histamină, alcool, cafeină este diminuată dar nu suprimată de atropină;

împiedică secreţia sudoripară;

scade secreţia bronşică. Efectul antispastic:

scade spasmele musculaturii netede, împiedică influenţa stimulantă a

neurotrop,

nervilor

parasimpatici,

fiind

considerată

antispastic

antagonizează specific acţiunea spstică a neurotransmițătorului , acetilcolinei;

la nivelul tubului digestiv produce relaxare şi inhibarea mobilităţii fazice. Are acţiune inhibitoare şi asupra tonusului, amplitudinii şi frecvenţei mişcărilor gastrice şi intestinale, scade peristaltismul gastro-intestinal. Efectul este şi mai evident asupra mişcărior peristaltice violente produse de purgativele drastice sau pilocarpină;

antispastic moderat asupra vezicii şi căilor biliare, favorizează retenţia de urină. Asupra spasmului căilor biliare produs de morfină efectul atropiunei este mai slab decât al teofilinei sau al nitriţilor. Efecte la nivelul ochiului:

efect midriatic, cel mai uşor vizibil prin aplicare locală;

dilatarea pupilei, -midriaza-

irisului, prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul muşchiului neted circular al irisului, rezultînd relaxarea/ paralizia acestuia;

cicloplegia adică paralizia muşchiului ciliar ceea ce duce la aplatizarea cristalinului şi împiedicarea vederii de aproape;

împiedică reacţia pupilară la lumină generând fotofobie;

creşterea presiunii intraoculare este consecinţa midriazei şi a cicloplegiei, paraliziei celor doi muşchi circular al irisului şi ciliar. Se produce îngreunarea scurgerii umorii apoase prin canalul Schlem şi a spaţiilor Fontana datorită relaxării (paraliziei celor doi muşchi). Prin această acţiune pot duce la glaucom, respectiv la agravarea galucomului. În oftalmologie – efectele atropinei sunt de lungă durată – 7 zile generînd

fotofobie, de aceea se utilizează derivaţi cu acţiune mai scurtă.(pt. diagnostic). Efecte cardiovasculare:

se datorează paraliziei muşchiului circular al

tahicardie deoarece diminuează controlul vagal al inimii, valoarea tahicardiei fiind în funcţie de tonusul vagal;

atropina - poate diminua bradicardia produsă de digitalice;

suprimă reflexele vagale cardioinhibitorii;

înlătură bradicardia şi tulburările de conducere atrio-ventriculare de origină vagală;

tensiunea arterială se modifică în mică măsură;

în doze mari produce vasodilataţie periferică la nivel cutanat (mecanism de termoreglare prin împiedicarea transpiraţiei);

pune în libertate histamina din ţesuturi (alcaloid).

Efecte centrale:

stimulează centrul respirator în doze terapeutice;

dozele terapeutice au acţiune excitantă slabă asupra centrilor bulbari;

atropina parasimpatolic, are -efecte favorabile în parkinsonism;

în doze mari poate produce -agitaţie psihomotorie, deprimare centrală, comă, deprimare respiratorie. Efecte asupra aparatului respirator:

în doze terapeutice stimulează centrul respirator mai ales dacă acesta este deprimat prin diferite inhibitoare SNC, crescând frecvenţa şi profunzimea respiraţiei;

în doze mari produce deprimarea centrului respirator. Când centrul respirator este intens inhibat atropina nu-l poate stimula, ci dimpotrivă îl poate deprima suplimentar;

scade secreţia glandelor căilor respiratorii uscând mucoasele, efectul fiind mai intens când secreţia este exagerată;

în crizele de astm acţiunea este mai slabă decât a adrenalinei.

Utilizări:

în sialoree, pentru diminuarea secreţiei salivare în chirurgia generală;

antivomitiv, antigreţos în kinetopatii;

chirurgia maxilo-facială;

la bolnavii tuberculoşi în prevenirea transpiraţiei;

preoperator (medicaţie preoperatorie) pentru a împiedica arimiile, bradicardia, hipotensiunea datorate unei stimulări vagale excesive;

în gasto-enterologie, în boala ulceroasă;

în astmul bronşic mai mult ca adjuvant;

ca antispestic, în spasme ale musculaturii netede care însoţesc diferite tulburări la nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar fiind unul dintre antispasticele cele mai des utilizate în colici biliare, renale, veziculare;

în oftalmologie în examenul fundului de ochi, în scop diagnostic în tratamentul inflamaţiilor irisului şi corneei;

în parkinsonism combate rigiditatea şi hipersalivaţia;

în intoxicaţii cu parasimpatomimetice: pilocarpină, muscarină, ciuperci din genul Amanita muscaria.

Farmacocinetica:

Se absoarbe repede după administrarea parenterală sau digestivă difuzând în toate organele şi ţesuturile. O parte se transformă în ficat în metaboliţi inactivi. Se elimină pe cale urinară 80%, 1/3 nemetabolizată. Iepurele este mai puţin sensibil la atropină, secretând o enzimă: atropin- esterază care inactivează atropina. T 1/2 = 12 38 ore.

Efecte secundare:

- efecte secundare de tip atropinic-

la nivelul aparatului digestiv scade tonusul şi peristaltismul intestinal ducând la constipaţie;

scad secreţiile mai ales cea salivară cu tulburări de deglutiţie şi afonie;

scade tonusul vezicii urinare cu disurie;

la nivelul ochiului: midriază, cicloplegie, fotofobie, glaucom sau agravând glaucomul. Contraindicaţii:

glaucom;

ileus paralitic;

adenom de prostată.

Intoxicaţia acută cu atropină se manifestă prin:

tahicardie;

midriază;

hiperemie;

piele uscată congestivă;

sete, nelinişte, excitaţie psihomotorie, dezorientare.

Doza letală este 80 – 130 mg la adult. Tratamentul intoxicaţiei se face cu spălături gastrice şi administrare de pilocarpină 10 mg s.c. până la apaiţia secreţiei salivare sau neostigmină 1- 2 mg. i.v.

Preparate:

sulfat de atropină fiole de 1 mg, 0,25 mg;

distonocalm ce conţine alcaloizi totali din belladona, alcaloizi din cornul secarei, Propranolol, Amobarbital;

diverse produse

conţin atropină, papaverină sau alte substanţe .

Scopolamina

Are acţiuni parasimpatolitice asemănătoare atropinei dar este un sedativ

carater deprimant mai ales la nivel subcortical,are proprietăţi

antivomitive şi este mai eficace decât atropina în kinetopatii. În tremurăturile parkinsoniene e mai activ decât atropina. Se foloseşte în potenţarea narcozei 0,25 –

0,5 mg asociată cu 10 mg morfină producând un somn util în preanestezie. Stimulează centrul respirator acţiunea fiind mai intensă decât a atropinei. Doze utilizate: 0,1mg – 0,5 mg parenteral şi 0,5mg 1 mg oral. Toxicitatea este realtiv mare. Se utilizează ca sedativ în stări de agitaţie motorie marcată şi preoperator.

psihomotor marcat,

Derivaţi semisintetici şi sintetici

Homatropina Este esterul tropeinei cu acidul mandelic. Se utilizează în oftalmologie având avantajul că efectele sunt de durată mai scurtă ( maxim 12-14 ore).

Ciclopentolat Se utilizează în oftalmologie.

Tropicamida Derivat sintetic cu acţiune midriatică scurtă (6 ore),utilizată frecvent în oftalmologie. Tropeinele cuaternare Sunt derivaţi în care azotul terţiar a fost transformat în azot cuaternar. Au o liposolubilitate mai mică, deci nu au efecte centrale predominând efectele periferice,toxicitate mică

Ipratropiu (Atrovent) Ambele preparate ,se utilizează mai ales ca bronhodilatatore sub formă de aerosoli în astmul bronşic.Se pot asocia cu beta 2 stimulatoare.

, Tiotropiu și Oxitropiu sunt .utilizate tot ca bronhodilatatoare.

Butilscopolamina (Scobutil) sau bromura de butilscopolamoniu, Are acţiuni intense la nivelul musculaturii netede, efect antisecretor marcat. Se utilizează ca antispastic musculotrop cu acţiune sporită la nivel genito-urinar datorită blocării receptorilor M colinergici la care se adaugă şi o componentă ganglionară. Doze mari produc hipotensiune, tahicardie. Doza: 10 – 20 mg. Este indicat în afecţiuni spastice gastrointestinale, biliare, urinare , în boala ulceroasă.

Oxifenoniu (Antrenil) Are o absorbţie variabilă din tubul digestiv fiind derivat de amoniu cuaternar, are acţiune mai slabă dar de durată mai lungă decât atropina. Influenţează mai mult secreţia gastrică, nu pătrunde în SNC. Este indicat în ulcer gastric şi duodenal, gastrită hiperacidă, spasme digestive, stări spastice ale căilor urinare, dismenoree.

Oxifenciclimină (Daricon) Are acţiune de durată mai lungă decât atropina (8 – 12 ore), efect hiposecretor şi antispastic intens. Indicată în ulcer, gastroduodenite, colită, spasme ale căilor urinare.

Pirenzepin (Gastrozepin) Este un derivat triciclic de benzodiazepină. La doze terapeutice inhibă marcat secreţia gastrică fără a avea şi alte efecte anticolinergice datorită blocării elective a receptorilor M 1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului. Indicat în ulcer. În doze mari poate bloca şi receptorii M 2 producând efecte de tip atropinic.

Propantelina (Pro-Banthin) Este un antisecretor, antispastic care în doze mari are şi acţiune asupra ganglionilor vegetativi şi slabe efecte curarizante.Durata acţiunii este de 6 ore. Doza: 15 30 mg de 1 4 ori pe zi oral.

Izopropamida (Priamid) Are acţiune spasmolitică în doze de 5 mg.

SUBSTANŢE CU ACŢIUNE GANGLIONARĂ

La nivelul ganglionilor vegetativi se face sinapsa între fibra pre şi post

ganglionară. Mediatorul chimic la acest nivel este acetilcolina care acţionează asupra receptorilor nicotinici. La acest nivel deosebim:

1. substanţe stimulatoare ale transmisiei – excitoganglionare- (dimetil fenil piperaziniu ) fără importanţă terapeutică;

2. nicotina şi compuşii asemănători;

3. ganglioplegice – substanţe care inhibă transmisia la acest nivel.

Acetilcolina ce se eliberează la nivelul terminaţiilor acţionează pe receptorii N 1 producând deschiderea canalelor de Na + cu depolarizare urmată de repolarizare cu

eflux de K +.

Nicotina

Este un alcaloid care este obţinut din Nicotiana tabacum. Mecanismul de acţiune este bifazic:

în prima fază prin fixarea pe receptorii nicotinici se produce depolarizarea membranei celulei ganglionare cu favorizarea transmiterii influxului nervos, ceea ce se traduce la nivelul organelor efectoare prin efecte asemănătoare stimulării fibrelor respective;

în faza a doua, la doze mari datorită menţinerii legăturii substanţă-receptori este prelungită depolarizarea ceea ce corespunde paraliziei acesteia, deci imposibilităţii transmiterii unor noi impulsuri de la celula preganglionară

la cea postganglionară. În periferie acest efect se traduce prin inhibiţia organelor efectoare.

mobilizează adrenalina din celulele cromafine ale MSR;

stimulează apoi paralizează placa motorie din muşchii striaţi;

stimulează chemoreceptorii glomusului carotidian declanşând efecte reflexe;

stimulează apoi deprimă diferite formaţiuni neuronale în SNC;

la doze mici apare- o acţiune de tip colinergic(parasimpatic) cu, bradicardie, hipotensiune, bronhoconstricţie, creşterea secreţiilor, efecte antagonizate de atropină;

la doze mijlocii apare tahicardie, hipertensiune, contracţie apoi paralizie intestinală, midriază, stimularea chemoreceptorilor şi a centrilor bulbari cu polipnee,

tremurături, creşterea secreţiilor, transpiraţii.convulsii,

în doze mari : 50-150 mg hipotensiune şi paralizia musculaturii gastro- intestinale;

asupra muşchilor striaţi iniţial stimulare apoi paralizie;

asupra SNC în doze mici stimulează SNC-ul şi centrii bulbari, centrul respirator este stimulat şi indirect prin glomusul carotidian. În doze mari apar tremurături ale extremităţilor, rigiditate, convulsii tonico-clonice. Moartea se produce prin paralizia centrului respirator, la care se adaugă efectul paralizant direct asupra muşchilor respiratori. Doza letală de nicotină la om adult este intre 100-150 mg. ( 1 tigară conţine aproximativ 6-8 mg nicotină,din care se absorb 1-4 mg la fumători. )

Substanţe asemănătoare nicotinei

Naturale4 mg la fumători. ) Substan ţ e asemănătoare nicotinei Lobelina  stimulează glomusul carotidian, stimulând

Lobelina

stimulează glomusul carotidian, stimulând pe cale reflexă centrul respirator. În doze mari produce efecte cardiovasculare şi centrale. Citizina

stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator.

Sparteina

stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator. Efecte cardiace: (+I) inotrp pozitiv,creşte forţa de contracţie a miocardului, efect cronotrop negativ(- Cr.) scade frecvenţa miocardului, scade conducerea atrio- ventriculară efect dromotrop negativ (-D), scade excitabilitatea miocardică, efect batmotrop negativ (-B), are acţiune antiaritmică. În doze mari inhibă/ deprimă centrul respirator.

SinteticeÎn doze mari inhibă/ deprimă centrul respirator. Pimeclon (Karion) Are efect analeptic, stimulând centrul

Pimeclon (Karion)

Are efect analeptic, stimulând centrul respirator. Utilizat

în asfixia nou-născuţilor.

Ganglioplegicele

Ganglioplegice

(deconectante ganglionare)

au afinitate pentru receptorii N1 -colinergici, dar nu au activitate intrinsecă

inhibă transmisia în sinapsele ganglionare fără o stimulare a acestora

impiedică depolarizarea prin blocarea receptorilor N1, respectiv prin blocarea influxului de Na acţionînd în prima fază

prin inhibarea transmisiei se realizează o descentralizare a organelor efectoare, ce afectează cel mai mult vasele.

Ganglioplegicele împiedicînd inervaţia ,- produc o vasodilataţie periferică arteriolară şi venoasă, vasele de capacitanţă dilatîndu-se scade întoarcerea venoasă la cord şi debitul cardiac, scade rezistenţa periferică;

- scăderea rezistenţei periferice duce la hipotensiune arterială care se accentuează în ortostatism datorită faptului că ganglioplegicele prin blocarea receptorilor, împiedică acele reflexe presoare care cresc tonusul în vasele respective când organismul este în mişcare;

circulaţia renală scade iniţial apoi revine la normal;

produc scăderea tonusului ,secreţiei şi peristaltismului intestinal ducând la constipaţie;

relaxează vezica urinară , producînd retenţie urinară ;

dilată vasele retiniene, scad tensiunea intraoculară , chiar dacă produc midriază indirect ;

Se utilizează :

se utilizaeză in tratamentul formelor maligne de HTA, în HTA complicată cu hemoragii şi exudate ale fundului de ochi, cu semne de insuficienţă ventriculară stângă sau în tulburări spastice digestive;

Compuşi utilizaţi:

Derivaţi cuaternari de amoniu :HEXAMETONIU, AZAMETONIU

Amine: MECAMILAMINA

Derivaţi de sulfoniu: TRIMETAFAN

Tulburările de peristaltism pot fi combătute cu NEOSTIGMINĂ

BlOCANTE NEUROMUSCULARE PERIFERICE

Sub acţiunea unui potenţial de acţiune se produce depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca ++ cu influx de Ca ++ în terminaţia nervoasă ce determină eliberarea acetilcolinei în cascadă prin fenomenul de exocitoză. Acetilcolina ajunsă în fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 la nivelul plăcii motorii ceea ce produce deschiderea canalelor de Na + cu influx rapid de Na + şi depolarizare. Aceasta duce la apariţia unui potenţial negativ de placă care dacă atinge un anumit prag se declansează

potenţialul de acţiune care se propagă spre interiorul fibrei prin tubulii T spre cisternele reticolului sarcoplasmic din care se eliberează Ca ++ . Calciul eliberat din depozitele intracelulare(R.E) se leagă de troponina C, acest proces conduce prin modificări sterice , la ataşarea de troponinaI (inhibitoare) care eliberează actina.Aceasta se leagă de miozină, datorită deplasării complexului troponină-tropomiozină, determinînd contracţia musculară, prin glisarea filamentelor de actină-miozină cu scurtatea fibrei musculare . Contracţia musculaturii striate , ca răspuns al creşterii concentraţiei de calciu intracelular este asigurată de două proteine reglatoare,tropomiozina şi troponina. Troponina are trei subunităţi - Troponina C- detectează modificarea concentraţiei de calciu intracelular,

- Troponina I - se leagă de actină ,inhibă interacţiunea actinei cu miozina, inhibă hidroliza ATP

- Troponina T – care se leagă de tropomiozină, menţinînd integritatea complexului troponină-tropomiozină.

- Creşterea calciului intracelular determină şi activarea ATP-azei miofibrilare, care prin hidroliză ATP-ului , asigură energia necesară pentru contracţie.

Ach.→→

++↑↑. din

↑N2 →→influx Na+→→depolarizare

R.E

→→

.Ca-troponina →

contracţie

tubuli

T → Ca

In acest proces pot intervenii următoarele substanţe medicamentoase:

a)

substanţele cu acţiune presinaptică

- toxina botulinică-interferează cu biosinteza si eliberarea acetilcolinei

- anestezicele locale în doze mari

- ionii de Mg care interferează cu ionii de Ca

b)

substanţe cu acţiune post sinaptică-curarizantele care acționează la nivelul plăcii

c)

motorii producând inhibarea completă a transmisiei, Dandrolenul care interferează cu eliberarea Ca din cisternele reticolului sarcoplasmic.Se utilizează în hipertonie musculară şi hipertermie malignă (declanşată în narcoză, datorită unor reacţii de tip idiosincrazic )

Curarizantele sau blocantele neuromusculare

- relaxează şi apoi paralizează musculatura striată interferând cu funcţia de neurotransmiţător a acetilcolinei la nivelul plăcii motorii. După mecanismul de acţiune pot fi:

1. antidepolarizante, sau pahicurare, competitive, antagoniste ale acetilcolinei. Ele produc blocarea receptorilor N2 competitiv faţă de

găsi

receptorii ocupati , nu mai produce depolarizarea membranei postsinaptice deci nu se mai produce potenţial de acţiune şi excitaţie. Acţiunea lor este antagonizată de anticolinesterazice (Neostigmina) care blocând colinesteraza împiedică inactivarea acetilcolinei şi produce acumularea ei în fanta sinaptică în cantitaţi mari. Ionii de K pot contracta

acetoilcolină.

Acetilcolina

eliberată

din

terminaţia

motorie

va

muşchiul curarizat producând depolarizarea membranelor postsinaptice independent de mecanismul colinergic.

pe

receptorii colinergici de la nivelul plăcii motorii, îi stimulează producând

Prelungesc

starea de depolarizare ducând la un fenomen de adaptare al membranei din jurul plăcii terminale care devine o zonă inexcitabilă prin care potenţialul de acţiune nu se mai propagă. Efectul este potenţat de Neostigmină .Aceste substanţe au o moleculă flexibilă care permite fixarea pe receptori cu consecinţe agoniste. În afara plăcii motorii curarizantele blochează şi joncţiunea dintre fibrele nervoase motorii colinergice şi fibrele fusului muscular diminuând sau suprimând creşterea reflexă a tonusului musculaturii striate. Aceasta contribuie la efectul lor relaxant.

2. depolarizante,

depolarizare

acetilcolinomimetice

iniţial

prin

sau

leprocurare:

se

fixea

exprimată

fasciculaţii

musculare.

Relaxarea şi paralizia diferiţilor muschi striaţi se face într-o anumită cronologie:

iniţial muşchii mici cu mişcări rapide muşchii oculari ,cu diplopie muşchii mimicii , muşchii mandibulei , muşchii gâtului şi membrelor, muşchii trunchiului şi intercostali ultimul fiind diafragma.

Curarizante antidepolarizante

(membran- stabilizatoare, pahicurare, competitive faţă de acetilcolina)

D-tubocurarina

este un alcaloid din Chododendron tomentosum, un compus biscuaternar de amoniu , între atomii de azot existînd o distanţă de 10-15 A ceea ce explică afinitatea pentru receptorii N2.

absorbţia din tubul digestiv este nulă, practic nu se absoarbe, fiind activă doar parenteral. Se administrează i.v. o doza de 0,15 mg /kgcorp.

efectul durează 40-50 de minute datorită procesului de distribuţie.

eliminarea se face 60% sub formă netransformată pe cale renală , restul sub formă de metaboliţi.

Efecte:

Efectele se dezvoltă în faze intermediare: mai întâi -scade forţa şi tonusul muscular cu senzaţie de oboseală şi slăbiciune,

- apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care mişcările se mai execută,

- faza de paralizie I tip Vulpian în care individul nu poate executa mişcări

voluntare însă stimularea electrică a nervului motor mai declanşează contracţia, - faza de paralizie II tip Claude Bernard când nici stimularea electrică a nervului motor nu mai produce excitaţie. Cei mai sensibili sunt muşchii globului ocular când apare diplopia, apoi muşchii faciali , ai cefei , gâtului cu căderea capului , membrele dinspre partea distală spre cea proximală, muschii intercostali, ultimul fiind diafragma, cu oprirea

respiratiei.

Mecanism de acţiune:

Blocarea receptorilor N2 colinergici sau Nm. Conducerea impulsului prin nerv nu este afectată, muşchiul rămâne excitabil deci locul de acţiune este între nerv şi muşchi , la nivelul placii motorii. Sub influenţa curarei nu se dezvoltă potenţialul negativ de placă.

Interacţiuni:

Au loc între curarizante şi inhibitorii de colinesterază, efectul curarei putând fi antagonizat, de către Neostigmina, care participă şi la antagonizare prin competiţie la nivelul receptorilor N2. Alte interacţiuni sunt cu anestezicele generale ( sinergism ) cu unele antibiotice pot acţiona sinergic, la fel şi cu chinidina (antiaritmic) acţionează sinergic inhibând influxul de Na + .

Efecte secundare / adverse Deşi acţiunea este selectivă la nivelul muşchiului, acţiunea se poate extinde şi asupra receptorilor N1 cu scăderea tensiunii arteriale. Determină eliberare de histamină din ţesuturi ce poate accentua scăderea tensiunii şi bronhoconstricţia. Indicaţii Se asociază cu anestezicele generale pentru relaxarea musculaturii striate. Se poate folosi în convulsii, în tetanus şi în psihiatrie.

Compuşii de sinteză:

Galamina,Flaxedil

Au trei atomi de azot cuaternari în moleculă şi nu determină eliberarea de histamină, nu scad tensiunea arterială şi nu au efect ganglioplegic.

Are efect atropinic la nivelul cordului poate produce tahicardie.

Eliminarea se face netransformat pe cale urinară.

Potenţa de 1/5 ori mai mică decât D-tubocurarina

Pancuroniu (Pavulon)

Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina

Se utilizează în doze de 2-3 pînă la 7 mg i.v.

Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale .

Se metabolizează 20% restul de 80% se elimină prin urină.

Durata de acţiune este de 50-60 minute.

Vecuroniu ( Norcuron)

Acţiunea durează 20-30 de minute

potenţă asemanătoare D-tubocurarinei

se elimină pe cale biliară şi în măsură mai mică pe cale renală.

Alcuroniu -preparat foarte potent doze 12-20 mg

Altracuroniu -doze -25-35 mg

Curarizante depolarizante

(antirepolarizante, leptocurare, acetilcolinomimetice) Acţionează bifazic, în prima fază stimulează receptorii N2 ,apoi menţinîndu-se pe receptori,prelungesc starea de depolarizare, ceea ce va duce la fenomenul de adaptare al membranei din jurul plăcii terminale, devenind o zonă inexcitabilă, prin care potenţialul de acţiune nu se mai propagă,astfel produc relaxarea musculaturii striate.

Decametoniu

Produce o depolarizare prelungită, nu se prea foloseşte din acest motiv

.

Succinilcolina (Suxametomiu)

In scopuri terapeutice s-a dovedit mai activ .

Din punct de vedere chimic este acidul succinic esterificat la ambele capete cu rest de colina.

Mecanismul de acţiune este asemănătoar fazei a II –a de acţiune a nicotinei.

Acţionează printr-o depolarizare persistentă a plăcii motorii, stimulează contracţia iniţial, apoi produce paralizie.

Fiind un ester de colina este sciindat rapid de pseudocolinesteraza din plasma sanguină.(poate produce reacţie idiosincrazică – apnee toxică )

Efectul se produce în urma unei depolarizări persistente.

Paralizia este precedată de contracţii fasciculare şi inhibarea respiraţiei

Efectul se dezvoltă rapid, cu durată scurtă 5 minute, nu treptat, şi nu este antagonizat de inhibitorii de colinesterază.

La trezire bolnavul are senzaţie de febră musculară

IndicaţiiI:

în

psihiatrie,

în

convulsii,

în

anestezie

chirurgicală

pentru

relaxare

musculară.

MEDICAŢIA

ADRENERGICĂ

Domeniul adrenergic cuprinde: neuronul postganglionar şi celulele cromafine din medulosuprarenală.

- la nivelul terminaţiilor neuronale se eliberează adrenalină şi noradrenalină,

- în celulele cromafine din MSR se secretă adrenalină şi cantitaţi mici de noradrenalină. Componenta nervoasă cuprinde neuronii şi sinapsele ce folosesc ca mediator chimic o serie de catecolamine:

Noradrenalina care functionează ca mediator chimic la nivelul sinapselor simpatico terminale şi a unor sinapse din SNC

Adrenalina mediator la nivelul unor sinapse SNC

Dopamina mediator chimic la nivelul unor sinapse din creier ( sistemul

limbic , extrapitamidal , hipotalamus) şi din periferie ( teritorul vaselor splahnice şi renale). 1. Biosinteza noradrenalinei. Catecolaminele sunt sintetizate în organism pornind de la un aminoacid:

tirozina în citoplasma neuronilor adrenergici şi a celulelor medulosuprarenalei. Tirozina e hidroxilată în dopa care este decardoxilată la dopamină şi care prin beta-hidroxilare formează noradrenalina. Prin N metilare se formează adrenalina. În afara sintezei catecolaminele ajung în terminaţiile nervoase şi

prin captare din fanta sinaptică.

nervoase ş i prin captare din fanta sinaptică. Biosinteza noradrenalinei 2. Stocarea Noradrenalina e
nervoase ş i prin captare din fanta sinaptică. Biosinteza noradrenalinei 2. Stocarea Noradrenalina e

Biosinteza noradrenalinei

prin captare din fanta sinaptică. Biosinteza noradrenalinei 2. Stocarea Noradrenalina e depozitată sub formă

2. Stocarea Noradrenalina e depozitată sub formă inactivă legată probabil de ATP în veziculele granulare conţinute în terminaţiile adrenergice (fiecare veziculă cuprinde cca 15000 molecule de mediator). În plus mici cantităţi de noradrenalină se găsesc în citoplasma terminaţiilor nervoase adrenergice într-o formă protejată de inactivarea enzimatică.

3.Eliberarea

Se datorează potenţialului de acţiune care determină depolarizarea membranei presinaptice cu influx de Ca ++ care duce la exocitoza veziculelor şi eliberarea mediatorului chimic în fanta sinaptică.

4. Acţiunea pe receptori Noradrenalina eliberată se fixează pe receptorii adrenergici situaţi pe membrana postsinaptică. Consecutiv sunt declanşate reacţii biofizice şi biochimice în lanţ responsabile de efectul asupra structurilor postsinaptice .Se cunosc două tipuri de receptori: alfa (alfa1 , alfa 2)

beta ( beta1, beta2, beta 3,

Ei sunt localizaţi în membrane postsinaptice sau presinaptice adrenergice dar şi în ţesuturi care nu primesc inervaţie simpatică (alfa2 la nivelul plachetelor determină agregare plachetară )

alfa1

 

alfa2

beta1

 

beta2

Muşchii netezi din vase, mucoase,

Membranele

 

În membranele postsinaptice din cord, lipocite, creier, tesut adipos, intestin

Presinaptic

presinaptice

ochi,

capsula

terminale

În

membranele

splenică, piele , (postsinaptic)

 

postsinaptice

Postsinaptic

la

efectoare

din

 

muşchi netezi

 

muşchii

netezi

niv.

trombocite

,

din

bronhii,

şi

lipocite,

vase,

miometru,

 

ficat, uter.

Receptorii beta3 se găsesc la nivelul adipocitelor.

Hormonii

tiroidieni

cresc

numărul

receptorilor

adrenergici,

estrogenii

favorizează

formarea

receptorilor

alfa

şi

progesteronul

favorizează

formarea

receptorilor beta. Reglarea nr. receptorilor

activarea continuă a receptorilor duce la scăderea densităţii receptorilor

prin

fenomenul de down-regulation.

o blocare continuă a receptorilor determină o creştere a densităţii

receptorilor adică up-regulation.

5. Inactivarea Se realizează prin recaptarea noradrenalinei( un proces activ, în membranele fibrelor nervoase ),de către pompa aminică uptake 1, sau uptake 2 . Biotransformările se realizează sub influenţa a trei tipuri de enzime:

MAO monoaminooxidaza din mitocondrii

COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă

sintetaze.

Noradrenalina suferă un proces de metilare catalizat de COMT si formează normetanefrina. Noradrenalina liberă din terminaţiile nervoase este iniţial dezaminată oxidativ sub influenţa MAO cu formarea aldehidei corespunzătoare, ce formează apoi acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de eliminare. Se elimină zilnic 2 mg de acid vanilmandelic. Metabolizarea intraneuronală a catecolaminelor e impiedicată de IMAO ,

inhibitori ai monoaminoxidazei. Această acţiune la nivelul creierului determină acumulare de noradrenalină la nivelul unor sinapse cu consecinţe antidepresive.

6. Reglarea eliberării.

Se realizează prin receptorii presinaptici astfel :

prin receptorii alfa2 presinaptici este inhibată eliberarea noradrenalinei (feed-back negativ)

prin receptorii beta2 presinaptici e facilitată eliberarea noradrenalinei (prin feed-back pozitiv)

angiotensina stimulează eliberarea de noradrenalină

opioidele inhibă eliberarea NA

receptorii nicotinici stimulează eliberarea NA

receptorii muscarinici inhibă eliberarea NA

Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular

Efectele alfa1 Sunt atribuite creşterii concentraţiei ionilor de Ca intracelular prin intermediul PIP2 Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependente şi se produc fosforilări responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea fosfolipazei C care scindează PIP2 în IP3 şi DAG. IP3 determină eliberarea de Ca ++ din reticolul sarcoplasmic cu creşterea concentraţiei ionilor de Ca intracelular ceea ce duce la activarea proteinchinazelor dependente de calmodulină şi formarea complexului Ca-calmodulină. Acesta acţionează pe kinaza lanţului uşor al miozinei (MLCK) care fiind activată duce la fosforilarea lanţului, fenomen responsabil de reacţia celulară ( glisarea celor două filamente de actină şi miozină ) ducînd la contracţie. DAG activează fosfochinaze care prin fosforilarea altor proteine sunt responsabile de susţinerea răspunsului celular în timp. În muşchiul striat creşterea concentraţiei de Ca duce la formarea unui complex cu troponina, genreând răspuns contractil. Ionii de Ca activează ATP-aza miofibrilară care prin desfacerea ATP-ului furnizează energia necesară contracţiei.

Efectele alfa2 Corespund inhibării adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin intermediul unei proteine reglatoare Gi, GTP dependente, determinând micşorarea AMPc în celule, favorizând contracţia muşchilor netezi.

Efectele beta Produc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare Gs (stimulatoare ) GTP dependentă. Cantitatea crescută de AMPc care se formează, activează proteinchinaze ce produc fosforilarea altor proteine importante pentru metabolism, pentru unele funcţii celulare şi pentru permeabilitatea membranară. Astfel se explică efectele beta metabolice (reşterea glicogenolizei şi lipolizei), contracţia miocardică (beta1). În bronchii şi în vase (beta2) fosfochinaza activează Ca-ATP-aza ce produce sechestrare şi extruzie de Ca ++ ceea ce determină relaxare. În miocard (beta1) se activează prin fosforilare o proteină, numită calciductin care duce la deschiderea canalelor de Ca ++ cu influx de Ca ++ în fibra miocardică şi contracţie.

Clasificarea medicaţiei adrenergice

- Simpatomimetice -

- alfa ,beta stimulatoare

- alfa stimulatoare ,predominant

- beta stimulatoare neselective

- beta 2 stimulatoare selective

- Simpatolitice

- alfa simpatolitice

- beta simpatolitice

- neurosimpatolitice

• , - STIMULATOARE: SIMPATOMIMETICE • ADRENALINA; • DOPAMINA; • ETILEFRINA; • EFEDRINA. • 
• , - STIMULATOARE:
SIMPATOMIMETICE
• ADRENALINA;
• DOPAMINA;
• ETILEFRINA;
• EFEDRINA.
•  - STIMULATOARE:
utilizate sistemic:
• NORADRENALINA;
• FENILEFRINA.
utilizate local:
• NAFAZOLINA;
• OXIMETAZOLINA;
• XILOMETAZOLINA
•  -STIMULATOARE:
 -stimulatoare neselective:
• IZOPRENALINA;
• ORCIPRENALINA;
 1 -stimulatoare selective:
DOBUTAMINA.
 2 -stimulatoare selective:
• FENOTEROL;
• TERBUTALINĂ;
• SALUTAMOL;
• ISOXSUPRINĂ

SIMPATOMIMETICE

Sunt substanţe ce provoacă efecte asemănătoare stimulării nervilor simpatici acţionând agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al mecanismului se împart în trei grupe:

directe-care acţionează direct pe receptorii aderenergici . Ele pot fi predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt poţentate prin denervare simpatică.

indirecte- actionează prin eliberare de noradrenalină din citoplasmă în fanta sinaptică Efectele lor sunt micşorate sau anulate prin denervare simpatică.

mixte efedrina După numărul grupărilor –OH din moleculă avem:

derivaţi dioxifenilici ce prezintă două grupări oxidril şi sunt :

adrenalina, noradrenalina, dopamina. Sunt compuşi instabili uşor oxidabili, cu durată scurtă de acţiune. Grupările -OH determină creşterea polarităţii moleculei îngreunând trecerea prin membrane deci au efecte centrale slabe.

derivaţii monofenilici- sunt compuşi mai stabili, se pot administra şi pe cale orală , cu acţiune mai blândă , dar mai puţin intensă.( ex. fenilefrina)

derivaţii fenilici fără grupări- OH . Din aceasă categorie face parte efedrina cu proprietăţi simpatomimetice mixte , stabilă şi cu o liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.

Relaţii structură chimică- activitate farmacodinamică.

Scheletul de bază este fenil-etil-amina.

C6H5-CH2-CH2-NH2

- Gruparea - OH în poziţia beta favorizează fixarea directă pe receptori.

- Adăugarea unui radical CH3 prelungeşte, dar scade intensitatea acţiunii.

- Gruparea NH2 liberă favorizează fixarea pe receptorii alfa.

- Prezenţa CH3 legat de gruparea NH2 face ca legarea să se facă pe ambele tipuri de receptori.

propil, izopropil avem compusi cu acţiune

beta selectivă

- Când la N este substituit cu

-

- Derivaţii levogiri sunt mai activi.

Utilizări terapeutice:

cardiostimulator, vasoconstrictor (alfa,beta)

vasodilatator, bronhodilatator(beta2)

uterorelaxant( beta 2 în afara sarcinii)

cu acţiune sistemică

SUBSTANŢE

ALFA ŞI BETA

STIMULATOARE

Adrenalina (Epinefrina) Este un compus instabil se oxidează uşor la adrenocrom cu efecte psihotoxice. Acţiunea este de durată scurtă, T1/2=2min(i.v.).După administrare s.c.vasoconstricţia produsă îi prelungeşte efectul.Pe cale orală nu este activă. Efecte:

Cardiace efecte B1 adrenergice-

la nivelul cordului creşte contractibilitatea datorită influxului sporit de Ca (efect inotrop+)

creşte frecvenţa cardiacă (efect cronotrop + ) la nivelul nodului sinusal, accelerează procesul de depolarizare prin favorizarea influxului de Na şi Ca.

creşte viteza de conducere datorită depolarizării mai rapide şi scurtării perioadei refractare (dromotrop +)

creşte excitabilitatea fibrelor putând genera extrasistole şi aritmii ( efect batmotrop+)

creşte consumul de O2 al miocardului , in pofida efectului coronaro- dilatator . Poate duce la hipoxie relativă la nivelul muşchiului cardiac

la efectul inotrop + pot contribui şi receptorii alfa.

Vasculare

prin receptorii alfa 1- se produce vasoconstricţie arteriolară şi venoasă marcată în vasele cutanate , mezenteriale şi renale.

efecte prin receptorii beta2, se produce dilataţie la nivelul coronarelor , vaselor din muschii striaţi şi hepatic.

la doze mici avem răspuns beta, cardiostimulare, coronarodilataţie,

la doze mari avem răspuns alfa, la nivel vascular-vasoconstricţie, Modificări hemodinamice

la doze mici creşte masa sanguină circulată fără efecte tensionale marcate

la doze mari creşte tensiunea arterială

creşte debitul cardiac

Efecte asupra musculaturii netede

acţiune bronhodilatatoare prin beta 2

la nivel intestinal efecte inhibitoare prin alfa 2, beta1

vezica urinară –relaxarea vezicii( beta) şi contracţia sfincterelor (alfa)

la nivelul uterului negravid-relaxare (beta) , şi pe cel gravid contracţie (alfa)

la nivelul ochiului contracţia muşchiului radial al irisului (alfa1) duce la midriază şi relaxarea muşchiului ciliar (beta). Muşchiul neted al pleoapei prin contracţie produce ridicarea pleoapei.

alte efecte: muşchii din foliculii piloşi –se produce piloerecţie “piele de gâscă”

contracţia capsulei splenice

Efecte metabolice

creşte metabolismul bazal cu 20-30%

creşte glicemia în urma accentuării glicogenolizei hepatice (beta)

creşte nivelul acizilor graşi liberi prin activarea lipolizei

stimularea eliberării de ACTH

Efecte central-nervoase

apar datorită permeabilităţii barierei hematoencefalice în regiunea talamusului

anxietate, senzaţie de teamă

excitaţie psihică, tremurături , convulsii

Efecte endocrine

se stimulează axul hipotalamo-hipofizar cu eliberarea cortico-releasing factor- ului care eliberează ACTH din adenohipofiză .Acesta actionează pe corticosuprarenală cu eliberare de cortizon şi hidrocortizon (cortisol)

creşte secreţia de insulină (beta)

creşte secreţia de glucagon

la nivelul ţesutului adipos scade lipoliza (alfa2) creşte lipoliza (beta 3)

Utilizări:

Vasoconstrictor local în anestezii locale, ca decongestionant pe mucoase inflamate , hemostatic în sângerări capilare

Pe cale sistemică se utilizează :

în şoc anafilactic, contraindicată în toate celelalte forme de şoc,

resuscitare cardiacă, în stop cardiac

combaterea crizei de astm

în oftalmologie, ca midriatic

Doze: s.c. 0,5-1 mg, i.v. 0,1-0,2 mg.

Efecte secundare/adverse:

se datorează stimulării metabolismului miocardic şi ritmului cardiac, palpitaţii, dureri precordiale,

efecte centrale: tremurături, anxietate

în supradozare apar intoxicaţii cu: convulsii, accentuarea efectelor centrale, leşin , hipertensiune excesivă, ce duce la insuficienţa ventriculară stîngă , stază, cu edem pulmonar acut (datorită acumulării excesive de lichid interstiţial şi pătrunderii sale în alveole-- printr-o afecţiune care produce o presiune capilară pulmonară excesivă -- datorată în principal unei disfuncţii cardiace stîngi)

stimulează centrii de comandă ectopici, generând tahicardie tulburări de ritm.

aritmii cardiace la hipertiroidieni , la cei cu afecţiuni cardiace degenerative şi de asemenea tahipnee şi dispnee mai frecvent la hipertensivi,

la astmatici poate apărea toleranţa după administrări repetate, frecvente ce duce la mărirea dozei cu fenomene de rău astmatic prin accentuarea bronhoconstricţiei.

Contraindicaţii:

HTA, hipertiroidie,

ateroscleroză

infarct miocardic

aritmii ventriculare

insuficienţă cardiacă

insuficienţă circulatorie cerebrală

angină pectorală

stări de şoc

parkinsonism

glaucom

Precauţii:

bătrâni

hipertiroidieni

diabetici

astmatici cu boli cardiace

Interacţiuni:

favorizează efectul aritmogen la cei trataţi cu: halotan, ciclopropan , digitalice.

alfa-blocantele, fenotiazinele, butirofenonele, diminuă sau inversează efectul presor al adrenalinei

asocierea cu hormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu insuficienţă coronariană.

asocierea adrenalinei cu cofeina sau pentetrazol poate duce la apariţia edemului pulmonar acut

Preparate:

Adrenalina soluţie 1/1000

Adrenalină clorhidrică utilizată ca vasoconstrictor local asociată cu anestezice locale în concentraţii 1:50.000 sau 1:200000. Doze: s.c. 0,5-1mg , i.v. 0,1-0,2mg

Etilefrina ( Effortil)

Are efecte directe alfa şi beta adrenomimetice predominând cele beta. Creşte tonusul vascular, creşte debitul cardiac. Efectul e mai blând şi mai durabil, adică hipertensiunea se instalează mai lent, durata efectelor circulatorii fiind de 7-9 ore.

Indicaţii:

stări hipotensive

hipotensiune ortostatică, trumatisme

Contraindicaţii:

cardiopatie ischemică

hipertiroidie

insuficienţă renală

Preparate:

Effortil comprimate 5 mg Drajeuri retard 25 mg Fiole 10 mg Soluţie uz intern 10mg/ml

Efedrina

Este un alcaloid din Ephedra distachia, forma levogiră fiind mai activă. Mecanism de acţiune:

 

acţionează direct stimulând receptorii alfa şi beta

indirect determinând eliberarea noradrenalinei din stoc, ceea ce duce la apariţia tahifilaxiei datorită epuizarii stocului de noradrenalină din axoplasmă.

Efecte:

 

vasoconstricţie

creşterea frecvenţei şi forţei de contracţie cardiacă

hipertensiunea la doze terapeutice se instalează lent 2-4 ore şi nu este urmată de hipotensiune.

repetarea administrării duce la diminuarea treptată a efectului – tahifilaxie

acţiunea hipertensivă este diminuată sau anulată de alfa blocante

bronhodilataţie mai slabă decât după adrenalină dar creşte capacitatea vitală mai ales la astmatici

stimulează SNC, centrul respirator, ducând la tahipnee, cu creşterea amplitudinii respiraţiei

scade tonusul şi peristaltismul gastric

midriază cu cicloplegie mai slabă

stimularea miometrului gravid (alfa)

retenţie urinară

hiperglicemie

Indicaţii:

vasoconstrictor general

în supradozări cu inhibitoare SNC

hipotensiune cronică

ca vasoconstrictor local pentru decongestionarea mucoasei nazale în rinite

ca bronhodilatator în astmul bronşic ca tratament de fond şi preventiv între

crize scăzând intensitatea crizelor,

nu se utilizează

în combaterea

crizelor,!!!

în sacul conjunctival pentru acţiune midriatică

 

bloc cardiac( sindrom Adams-Stockes), putând restabili conducerea atrioventriculară

pătrunde in SNC având acţiune stimulatoare pe centrii vitali din bulb

are efect de trezire, util în enuresis nocturn

 

Contraindicaţii:

HTA

leziuni miocardice

insuficienţă cardiacă

hiperexcitabilitate SNC

hipertiroidism

Precauţii:

cardiopatie ischemică

Doze:20-50 mg pe cale sistemică, 1-5% local

Dopamina utilizată în urgențe

Catecolamină cu efect de activare alfa şi beta. Acţionează şi receptorii dopaminergici,

chiar la doze mici 10 micrograme/kg/corp stimulează receptorii beta1 din

cord cu stimulare cardiacă, creşterea forţei de contracţie, a frecvenţei, a conducerii atrioventriculare şi a debitului cardiac. Dilată vasele renale, mezenterice, coronariene , cerebrale atât prin activarea receptorilor beta din vase cât şi prin activarea receptorilor dopaminergici din periferie. Prin aceasta creşte debitul urinar, creşte diureza şi natriureza. Nu influentează rezistenţa periferică totală. În doze mari ( peste 15 micrograme /kg/corp) are efect alfa stimulator (cresc rezistenţa periferică totală, produc vasoconstricţie).

Dopamina este un mediator chimic în SNC, concentraţia sa fiind scăzută în Parkinsonism. Inhibă eliberarea prolactinei.

Utilizări:

şoc refractar la terapia de refacere hidroelectrolitică,

şoc cardiogen (asociată cu alte medicamente presoare şi cu diuretice)

 

şoc cu oligurie şi rezistenţă periferică normală sau scăzută

şoc septic

în tulburări hemodinamice din traumatisme

chirurgia cardiacă

prin creşterea debitului cardiac ameliorează circulaţia renală

Doze:

-mici 2-5 micrograme /kg/corp/minut -mari 10-20 micrograme/kg/corp/minut -se descompune repede, T ½=2 minute i.v.

Preparate:

Dopamină –fiole 0,5 % dopamină clorhidrică

- fiole 0,05 g la 10ml

Dobutamina Acţionează pe receptorii beta 1 din cord.

SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE

Noradrenalina (Norartrinal, Levarterenolum) La administrare produce efecte de tip alfa. Reprezintă 10-18 % din catecolaminele medulosuprarenalei. Efecte:

vasoconstrictor sistemic mai selectiv decât adrenalina

creşte tensiunea arterială cu bradicardie reflexă sau frecvenţă cardiacă nemodificată, debit cardiac puţin crescut sau nemodificat

scade fluxul sanguin hepatic, renal, mai redus în muşchii striaţi,

scade volemia

nu are efect bronhodilatator

toate efectele metabolice sunt mai slabe faţă de adrenalină

Efecte adverse:

injectarea paravenoasă produce necroză tisulară (care se tratează cu NaCl +

hialuronidază +

procaina sau fentolamina)

rareori produce stimulare SNC cu anxietate, cefalee, transpiraţie

în supradozare produce HTA, dureri toracice, transpiraţii.

Utilizări:

hemoragii, traumatisme

supradozare cu deprimante SNC, ganglioplegice

arsuri severe

este foarte eficace în insuficienţa circulatorie de tip hipoton ((↑RVPT)

Contraindicaţii:

şoc hipovolemic, unde trebuie refacută mai întâi masa circulantă

ateroscleroza unde agravează tulburările circulatorii

aritmii cardiace

hipovolemie

Interacţiuni:

cresc efectul presor al noradrenalinei: antidepresivele triciclice, reserpina, guanetidina, metildopa

scad efectul presor al noradrenalinei: alfa adrenoliticele, salureticele

Preparate:

Noratrinal-fiole 1ml soluţie 2/1000 si 4/1000 Doze:

Perfuzie i.v. 2-4 mg/l

Fenilefrina ( Metasympatol)

Prin stimularea receptorilor alfa produce creşterea tensiunii arteriale, midriază. Se utilizează ca vasoconstrictor local, antihipotensiv, midriatic în oftalmologie. La nivelul cordului produce bradicardie reflexă prin creşterea tensiunii arteriale.

Derivat de imidazolină:

Nafalozina (Rinofug)

Are

efecte

alfa

şi

beta

stimulatoare

dar

predomină

cele

alfa.

Efectele

cardiovasculare sunt asemănătoare cu ale adrenalinei dar de durată mai mare.

Efecte:

administrat pe mucase, local, produce vasoconstricţie prelungită

după utilizarea mai mult de 5-7 zile apare diminuarea efectului vasoconstrictor (tahifilaxie) şi un efect congestiv local care agravează starea iniţială

uneori se poate absorbi prin mucoasa nazală în cantităţi suficiente pentru a produce efecte generale, adică HTA.

Utilizări:

se utilizează exclusiv local în rinite acute infecţioase sau alergice când produce diminuarea congestiei mucoasei şi scăderea accentuată a secreţiei

în epistaxis poate opri sângerarea

în conjunctivite diminuă efectele congestive Contraindicaţii:

HTA

ateroscleroză

la sugari, când produce apnee pe cale reflexă

la copii, se diluează cu ser fizilologic în cantitate egală

Preparate:

Rinofug –soluţie apoasă 1/1000 de uz extern Proculin-soluţie oftalmică izotonică 0,03%, Nafazolină clorhidrică Oxymetazolina- asemănătoare nafazolinei

Clonidina Stimulează receptorii alfa 2 presinaptici scăzând eliberarea de noradrenalină, scade tonusul simpatic Utilizare:

antihipertensiv cu acţiune centrală

SIMPATOMIMETICE

BETA-STIMULATOARE

Efectele rezultate în urma stimulării receptorilor beta-

vasodilatator (beta 2);

cardiostimulator (beta 1);

brohodilatator ( beta2);

uterorelaxant (bet2 )

Beta-stimulatoare neselective

sunt :

Izoprenalina (Bronhodilatin) Izoprenalina este o catecolamină caracterizată printr-o grupare izopropil şi cu activitate selectivă beta-stimulatoare. Acţionează pe ambele tipuri de receptori:

beta1şi beta2.

Farmacocinetica

absorţie sublinguală variabilă, cu apariţia de efecte sistemice mai frecvente decît după aerosolizare;

eficacitate redusă după administrare orală;

este inactivat în intestin şi ficat;

efectul se instalează în 5-15 minute şi durează 1 ½-3 ore.

Efecte:

este un bronhodilatator de 2-10 ori mai intens ca adrenalina;

previne sau inlătură bronhospasmul produs de parasimpatomimetice;

creşte capacitatea vitală;

are efecte inotrop, dromotrop, cronotrop, batmotrop pozitiv, creşte consumul de oxigen al miocardului, creşte debitul cardiac;

scade rezistenţa periferică vasculară, datorită stimulării receptorilor beta 2, mai ales renal, mezenteric, dar în ciuda creşterii debitului cardiac tensiunea arterială va scădea usor;

scade tonusul şi motilitatea tubului digestiv, mai slab decât adrenalina;

stimulează SNC;

Utilizări

combate criza de astm bronşic sub formă de aerosoli !

prevenirea crizei de astm sub formă de tablete sublinguale de 10 mg;