HEMATOLOGIE CURS 2 Anemiile megaloblastice Definitie Sinteza deficitara a ADN-ului, ce induce diviziune celulara lenta, care afecteaza celulele

e cu turnover rapid, in special maduva hematogena si epiteliul gastrointestinal. Megaloblastii celule de talie mare, caracterizate prin sinteza deficitara a ADN-ului, in timp ce sinteza de ARN este normala tipic asincronism nucleo-citoplasmatic nucleu imatur, mare, cromatina fina! citoplasma matura, normal incarcata cu hemoglobina. Anemii macrocitare hiporegenerative "lasificarea anemiilor #olumul eritrocitar $icrocitara #%$ & '(fl Normocitara #%$ ) '(-*((fl $acrocitara #%$ + *((fl Raspunsul medular Regenerativa ,maduva compenseaza deficitul reticulocitoza Aregenerativa ,raspuns medular deficitarAnemia megaloblastica diagnostic etiologic Deficitul de vitamina .*/ Deficitul de acid folic Deficitul combinat de vitamina .*/ si acid folic Deficit congenital de sinteza a ADN-ului 0ulburari dobandite de sinteza a ADN-ului ,medicamente, to1ineNotiuni de biochimie Acidul folic 2orma intracelulara principala tetrahidrofolat ,032 Rol transfera grupari de * atom de carbon ,metilen, forminino-, in circuite interconvertibile, revenind la forma 032 4mplicat in sinteza 5urinelor atomii "/ si "' d0$5 ,rezulta D32 redus de 032 de catre dihidrofolat reductaza $etioninei ,din homocisteinaNotiuni de biochimie #itamina .*/ "ompus organometalic comple1, continand un atom de cobalt he1acoordinat, intr-o structura asemanatoare hem-ului Absorbtia necesita legarea de 2actorul 4ntrinsec produs de celulele parietale gastrice ,deficitar in caz de atrofie a mucoasei Doua forme active $etilcobalamina cofactor in sinteza metioninei din homocisteina deficitul de cobalamina induce deficit tisular de folat, 6capcana folatilor7 "iancobalamina sinteza succinil "oA ,din metilmalonil "oA-. Deficitul lipide neuronale cu numar nefiziologic de atomi de carbon complicatii neurologice. Notiuni de fiziologie Deficit de vitamina .*/ 4. Aport inadecvat vegetarieni ,rar44. $alabsorbtie

A. 5roductie inadecvata de factor intrinsec ,24*. Anemie pernicioasa /. 8astrectomie 9. Absenta congenitala sau anomalia functionala a 24 ,rar.. Afectiuni ale ileonului terminal *. %nterita regionala /. Rezectii intestinale 9. Neoplasm si boli granulomatoase ,rar:. $alabsorbtie selectiva a cobalaminei ,sindromul 4merslund-8rasbec;- ,rar". "ompetitie pentru cobalamina *. 4nfestatie cu Diphilobotrium latum /. .acterii sindrom de ansa oarba D. $edicamente acid p-aminosalicilic, colchicina, neomicina 444. Altele - 5roto1id de azot Deficit de acid folic 4. Aport inadecvat dieta necorespunzatoare ,frecvent la alcoolici, adolescenti, unii sugari44. Necesitati crescute A. Sarcina .. "opilarie ". Neoplazie D. 3ematopoieza crescuta ,anemii hemolitice cronice%. Afectiuni e1foliative cronice ale tegumentului 2. 3emodializa 444. $alabsorbtie A. $edicamente fenitoina, barbiturice, alcool ,malabsorbtie, afectare metabolism, aport inadecvat.. Rezectie intestinala e1tensiva, in special la nivelul ileonului Deficit combinat de acid folic si vitamina .*/ Sprue tropical si non-tropical ,enteropatia sensibila la gluten 6"apcana folatilor7 Deficitul unei vitamine induce malabsorbtia celei de-a doua prin alterarea epiteliului intestinal Deficit congenital de sinteza a ADN-ului Aciduria orotica Sindromul <esch-N=han Anemia megaloblastica responsiva la tiamina Deficite enzimatice ereditare metiltetrahidrofolat reductaza, dihidrofolat reductaza, formininotransferaza, Deficit ereditar de transcobalamina 44 3omocistinuria si aciduria metilmalonica 0ulburari dobandite de sinteza a ADN-ului 4. $edicamente care interfera cu metabolismul ADN A. Antagonisti purinici >-mercaptopurina, azatioprina etc. .. Antagonisti pirimidinici ?-fluorouracil, citozinarabinozida, etc. ". Altele procarbazina, hidro1iuree, aciclovir, zidovudina

44. 4nhibitori ai dihidrofolatreductazei metotre1at ,inhibitor puternic-, pirimetamina, triamteren, pentamidina, trimetoprim ,inhibitori slabi444. Anemii megaloblastice de etiologie necunoscuta A. Anemia megaloblastica refractara .. %ritroleucemia - Sindromul Di 8uglielmo ". Anemia congenital@ diseritropoietica Anemia pernicioasa "ea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica! tipic peste >( de ani.

Atrofia mucoasei gastrice deficit 24 lipsa absorbtiei vitaminei .*/

.oala autoimuna A(B au anticorpi anticelula parietala, >(B anticorpi antifactor intrinsec! asociere cu tiroidita autoimuna, boala 8raves, etc

Debut insidios, anemie lent instalata, care poate fi severa, dar surprinzator de bine tolerata pacientii se prezinta cu 3t *?-/(B

Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin-refractara! risc /1 mai mare pentru cancer gastric Diagnosticul clinic al anemiei megaloblastice deficit vitamina .*/ 3ematologic anemie, purpura Simptome astenie, ameteli, vertiC, tinitus, palpitatii, angina, manifestari de insuficienta cardiaca Semne paloare sclerotegumentara, ,sub-icter, tahicardie, suflu sistolic, cardiomegalie

8astrointestinal anore1ie, arsuri ale limbii ,limba este neteda, depapilata, rosie-, diaree, malabsorbtie, scadere in greutate

Neurologic pot fi ireversibileD Demielinizare moartea a1onului moartea neuronului Afectare nervi periferici, maduva spinarii, encefal Neuropatie, parestezii, ata1ie, tulburari sfincteriene, semnele Romberg si .abins;i pozitive, refle1e alterate 4ritabilitate, hipomnezie dementa, psihoza Diagnosticul clinic al anemiei megaloblastice deficit acid folic

0ablou clinic asemanator, cu e1ceptia tulburarilor neurologice caracteristice deficitului vitaminei .*/D

8astrointestinal ocazional mai sever diaree frecventa, cheilita, glosita.

3ematologic similar. Diagnostic paraclinic sange periferic 3emograma macrocitoza ,tipic, #%$ + **(fl-, pancitopenie 2rotiul de sange periferic Seria rosie anizocitoza, poi;ilocitoza marcate $acroovalocite eritrocite mari, ovalare, normal incarcate cu 3b %ritrocite cu punctatii bazofile, nucleate ,eritroblasti-

Reticulocite - E Seria granulocitara neutrofile hipersegmentate >-' lobi ,modificare foarte caracteristicaD-, deviere la stanga rare mielocite, nesegmentate. Seria trombocitara anomalii de forma si numar.

Diagnostic paraclinic maduva hematogena $aduva hipercelulara, cu predominanta seriei rosii imature ,bazofila 6maduva albastra7-, bogata in fier. 5recursorii eritroizi sunt distrusi e1cesiv medular ,A(B-, crescand celularitatea, dar productia de eritrocite este scazuta eritropoieza ineficienta Seria rosie precursori de talie mare ,megaloblasti-, cu asincronism nucleocitoplasmatic ,nucleu imatur comparativ cu citoplasma-, cromatina dispersata! mitoze anormale eritroblasti binucleati, cu nucleu inmugurit, cu punctatii bazofile Seria granulocitara precursori de talie mare, nesegmentate si metamielocite gigante, granulocite hipersegmentate. Seria mega;ariocitara mega;ariocite scazute, atipice, hiperlobulate. Diagnostic diferential #%$+*((fl diagnostic diferential cu Anemii hemolitice, posthemoragice ,cresterea numarului de reticulocite Alcoolismul, Afectiuni hepatice, 3ipotiroidismul, Anemia aplastica $ielodisplazii! #%$+**(fl sugereaza cu tarie anemia megaloblastica 0este paraclinice suplimentare .iochimie ,eritropoieza ineficienta .ilirubina indirecta crescuta <D3 crescut ,izoenzima * 5rofilul seric al fierului turnover crescut cu sideremie mare si incorporare scazuta in eritrocitele circulante

Fbiectivarea deficitului vitaminic Nivelul seric al vitaminei .*/ scazut, sub *((pgGml Nivelul seric al acidului folic scazut, sub :ngGml ,poate fi modificat de aportul alimentar recent-! folatul intraeritrocitar scazut 3omocisteina serica crescuta ,in deficitul de folat si de cobalamina Acid metilmalonic crescut ,in deficitul de cobalamina0este paraclinice complementare 0estul Schilling absorbtia cobalaminei administrata oral! se administreaza oral cobalamina marcata radioactiv si intramuscular cobalamina nemarcata! se masoara proportia cobalaminei radioactive in urina pe /:ore 0estul este anormal in deficitul de 24 ,tulburare de absorbtie orala-, si se va normaliza daca se administreaza concomitent 24 anemie .iermer <ipsa de corectie dupa administrarea 24 sugereaza alte cauze patologie ileala, proliferare bacteriana, etc

Anemia .iermer

anticorpi anti celula parietala si anti factor intrinsec, atrofie gastrica la %DS, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin refractara. 0ratament o Deficit vitamina .*/ *((HgGzi inCectabil intramuscular in prima saptamana, apoi frecventa poate fi redusa, astfel incat sa se aCunga la /(((Hg in primele > saptamani 0ratament de intretinere permanent ,toata viata- cu *((HgGluna Se pot administra *(((Hg la /-: luni risc mai mare de recadere 5oate fi necesar initial suplimentarea aportului de acid folic si de fier. $anifestari neurologice severe se incepe cu *(((Hg Reactii adverse hipo;aliemie, retentie hidrosalina, trombocitoza Anemie severa, greu tolerata transfuzie masa eritrocitara ,atentie la precipitarea insuficientei cardiace prin supraincarcare de volumD anemie lent instalata, cu adaptare hemodinamica, care afecteaza de obicei varstnicul

Deficit de acid folic * mgGzi oral $alabsorbtie ?mg ac folicGzi oral Suplimentare permanenta in caz de persistenta a cauzei anemii hemolitice congenitale Sarcina suplimentare acid folic pentru prevenirea defecterlo de tub neural la fat 0ratament Raspuns spectaculos la tratament cresterea rapida a fortei, apetitului, ameliorarea starii generale, uneori chiar dupa prima inCectie $odificarea morfologiei medulare in cateva ore Reticulocitoza incepe la :-?zile varf la Izile ,confirmarea diagnosticului <ipsa reticulocitozei deficit concomitent de cobalamina si acid folic ,suplimentarea numai a unei vitamine-, hipotiroidism, infectie
o

AtentieD Acidul folic in cantitate mare poate ameliora anemia datorata deficitului vitaminei .*/, dar nu va ameliora niciodata manifestarile neurologiceDDD 5rognostic Remisiunea rapida a manifestarilor clinice Remisiunea anemiei in cateva saptamani $anifestarile neurologice pot fi ireversibileD 0ratament cu vitamina .*/ permanent, toata viata ,in anemia .iermer-! oprirea tratamentului recadereD Anemia .iermer urmarirea pentru detectia precoce a cancerului gastric ,risc /1