Expunere xenobiotice - rspunsuri celulare biotransformare : faza I biotransformare - hidrofilicizare convertire xenobiotice (biotransformare) ficat, rinichi, plamni, intestin

detoxifiere bioactivare cit. P450, monooxigenaze, hidrolaze, dehidrogenaze, peroxidaze, , aminooxidaze, xantinoxidaze, faza II biotransformare conjugare 1000 enzime cit. P450

Biotransformare xenobiotice: Inserare grupri funcionale (- OH, - NH2, - COOH) Balana hidrofil / hidrofob; Reactivitate metabolii / xenobiotic Reacii: oxidare, reducere, hidroliz; Enzime biotransformare: Faz I Ez.; Faz II Conjugare (detoxifiere): acid glucuronic; glutation; sulfai; AA, taurin.

Structur:

Fe2+

Fe3+ + 1e-

Caracteristici Cyt.P450(CYP): - activitate enzimatic de monooxigenaz - n prezena CO, banda de absorbie spectral (450 nm) caracteristic, dispare; - grupare heminic (porfirina IX) - sunt solubili dac provin din bacterii: (Pseudomonas, Nocardia, Bacillus) - sunt insolubili (membranari) dac provin din celulele eucariote.

Citocrom P450 superfamilie: - Distribuire variate forme de via; - Mw 45-60 kDa; - Metabolizere protectiv: hormoni, citochine, acizi xenobiotice lipofile; - Cataliz: oxigenare (biotransformare, detoxifiere): carcinogeni; medicamente; ageni poluani. - Transformri oxidative (monooxigenaze): hidroxilare hidrocarburi; oxidare, dealchilare heteroatomi; epoxidare olefine; dehidrogenare, desaturare.

Enzime de faz II

Produi: mai solubili

uor transportat i eliminat;

detoxifiere. - UDP-glucuronoziltransferazele (UGTs) acidul UDPglucuronic este cosubstrat; - sulfotransferazele (ST) 3-fosfoadenosine-5fosfosulfatul cosubstrat; - glutation-S-transferazele (GSTs) glutationul (GSH) este cosubstrat;

Cl

SG

NO2
+

GST
GSH

NO2
+

HCl

NO2 COOH O OH O

NO2

OH
OH

Monooxigenaze microzomale (citocrom P-450): O2; NADPH; inserare O / xenobiotic (polaritate) eliminare H2O;

R-H + O2+ NADPH + H +

R - OH + H2O + NADP +

Benzo(a)pirenul (PAH) - cancerigen

- gazele emise Diesel; - fumul de igar; - se transform n ficat: epoxid; hidroliz epoxid; leag DNA; produs: mutagen, carcinogen.

Bioactivare

Aflatoxinele (micotoxine): - fluorescen natural; - produse alimentare prost condiionate; - epoxidare hepatic - legare DNA (Bioactivare).

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl Cl Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

OH O

aldrin insecticid organoclorurat

OH

O C3H7 C3H7 P O S CH3 C3H7 C3H7

O P O

O S CH3

O C3H7 C3H7 P O

O S CH3 O

Propaphos OP insecticid: sulfoxid, sulfat inhibitor acetilcolinesteraz bioactivare.

Implicarea citocromilor P450 n metabolismul celular normal: n metabolismul colesterolului: - clivarea catenei laterale n prezena cyt. P450 mitocondrial suprarenal; pregnenolon; - n reticulul citoplasmatic se transform n progesteron n prezena altui P450.

Clivarea caten lateral Hidroxilare poziii: 11, 17, 21

P450

P450

Aromataza Citocrom P450 n asociere cu o reductaz flavinic: - hidroxilare i eliminare grupare metil 19; - formarea ciclului aromatic; - conversia androstendionei la estron; - hormoni sexuali feminini:

Oxidul nitric natural (NO): - radical deosebit de reactiv; - monooxigenarea arginininei: NO-sintetaza - Citocrom P450.

Activarea NO-sintetazei : - mobilizarea fierului din feritin; - frnarea produciei de feritin; - frnarea produciei de receptori pentru transferin; - inactivarea aconitazei mitocondriale - activarea transmiterii influx nervos.