“FORMACIÓN DE PIRIDINAS

(obtención de 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina)”

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus Chapultepec

Laboratorio de Química Orgánica IV
(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

Resumen……………………………………………………………………………………1
Introducción………………………………………………………………………………...1
Objetivos…………………………………………………………………………………….7
PRÁCTICA # 1
Material……………………………………………………………………………………...7
Reactivos……………………………………………………………………………………7
“SÍNTESIS DE OXIRANO”
Procedimiento………………………………………………………………………………9
 Diagramas de flujo………………………………………………………………..9
Resultados………………………………………………………………………………….10
Discusión de resultados…………………………………………………………………..11
Cuestionario………………………………………………………………………………..12
Conclusiones……………………………………………………………………………….12
Referencias…………………………………………………………………………………12

RESUMEN p-π se encuentran disponibles para formar un orbital

molecular deslocalizado y estable.
En esta práctica se puede obtener información sobre la
obtención de piridinas, en especial del método de Síntesis de Hantzsh para obtener piridinas con
Hantsch, el cual se ejemplifica con una reacción en la cual compuestos 1,3 dicarbonílico (β -cetoester)
se utiliza acetoacetato de etilo e hidróxido de amonio, que
es el reactivo el cual aporta el Nitrógeno para la formación La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener
de la piridina para obtener la 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi- a partir del alquitran de hulla. Esto es muy conveniente
1,4-dihidropiridina, el cuál es un sólido amarillo con punto por que en la actualidad no existe una síntesis práctica a
de fusión de 130ºC. gran escala para la obtención de piridina. Aunque se
conocen diversos métodos de síntesis para obtener
INTRODUCCIÓN derivados de la piridina, muchas de las piridinas se
obtienen con mayor facilidad mediante sustitución directa
La piridina es el sistema heterociclico que se parece más de otras más sencillas; no obstante, muchos de estos
al benceno, es muy resistente a la oxidación y se emplea métodos tienen interés sintético más general.
con frecuencia como disolvente a la oxidación y se
emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes
oxidantes como el trióxido de cromo para efectuar la
oxidación de moléculas organicas. La conjugación cíclica
se deduce por su energia de estabilización de 21
kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y
C-N que son intermedias entre las observadas para
dobles enlaces y enlaces sencillos autenticos. Estas
dimensiones moleculares denotan que los 5 átomos de
carbono y el átomo de nitrogeno se encuentran situados
en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen
hibridación trigonal (sp2), de manera que los 6 electrones

1
Tal vez la única excepción sea la síntesis de Hantzsch, la
cual con sus diversas ramificaciones constituye un método
de reacción de validez general. En su versión original, la
síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación
de un β -ceto éster, un aldehido y amoniaco para dar una
dihidropiridina que se oxida a continuación para obtener la
piridina correspondiente. La condensación inicial, que En la siguiente ecuación se muestra otra ruta posible.
permite obtener la dihidropiridina, procede mediante
formación inicial que permite obtener la dihidropiridina,
procede mediante formación inicial de un componente
carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un compuesto 1,3
dicarbonilico de alquilidino o arilideno; la formación de
estos compuestos es seguida de una adición de Michael,
en el cual participa un carbono β de la enamina rico en
electrones como nucleofilo; la reacción se completa.
Aunque las estructuras del tipo no han sido aisladas en La desaquilación o pérdida de del protón dependerá de la
dichos procesos, se sabe que interactúan para dar lugar a estabilidad del ión carbonilo incipiente y el tamaño
1,4 dihidropiridina1 esférico de los grupos en las posiciones 3,4 y 5.3
Otra variante de la síntesis de Hantzsch es la Oxidantes usados para la aromatización de la 1,4-
condensación de 2 moles de aldehido con 1 mol de β - dihidropiridina: O2, NaNO2/AcOH, NaNO2/HCl, HNO3,
ceto éster en presencia de amoniaco. Los rendimientos Fe(NO3)3, KMnO4, DDQ, etc..
son de 20 –30 %, pero la reacción se usa mucho.2

Oxidación de dihidropiridina al tratarse con un agente

oxidante para formar piridina

El mecanismo de oxidación de las dihidropiridinas ha sido

aclarado en parte recientemente. Se ha observado que
cuando la dihidropiridina tiene una posición 4 un
sustituyente donador de electrones de capacidad
moderada o fuerte, dicho grupo es eliminado en el curso
de la oxidación.

Estos resultados parecen estar de acuerdo con un

mecanismo en el cual se expulsa este sustituyente como
una especie con carga positiva.
1
Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.
Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230
2 3
Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición . Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.
México D.F (1981) p.p. 288-291. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231

2

Importancia bioquímica y farmacéutica de las piridinas
Los compuestos que contiene un anillo piridínico se
encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza.
Algunos de ellos, como la vitamina B6 y los fosfatos del
dinucleótido nicotinamida-adenina son los de mayor
importancia bioquímica. El anillo de la piridina es la base
de muchos fármacos, colorantes y alcaloides. El núcleo de
la piridina se encuentra en diversos alcaloides como los
de la granada, lobelina,, cicuta, areca y tabaco. Dos
vitaminas del complejo B, el ácido nicotínico y la piridoxina
son derivados piridínicos de gran importancia fisiológica y
comercial
OBJETIVOS
 Efectuar la síntesis de Hantzsch con la condensación
de compuestos 1,3-dicarbonílicos y derivados de
amoniaco en presencia de un aldehído
 Obtener una 1,4-dihidropiridina utilizando esta síntesis
 Revisar la importancia bioquímica y farmacéutica de
las piridinas
MATERIAL
 2 Pipeta de 5 mL graduada
 1 Agitador de vidrio
 2 Matraz erlenmeyer de 125 mL
 1 Büchner con alargadera
 1 Matraz erlenmeyer de 50 mL
 1 Recipiente de aluminio (baño María)
 1 Probeta de 25 mL
 1 Espátula
 3 Vaso de precipitados de 100 mL
 1 Termómetro de 10 a 400°C
 1 Vidrio de reloj
 1 Embudo büchner
 1 Kitasato 250 mL con manguera
 2 Pinzas de tres dedos con nuez
 Papel filtro
 Quickfit
 pizeta
EQUIPO
 Parrilla de calentamiento
 Fisher
REACTIVOS
ACETOATO DE ETILO (Acetoacetato de etilo; Ester
diabético: C6H10O3/CH3COCH2COOC2H5)
Masa molecular: 130.14
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor
característico.
PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire.
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes
EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La
sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio.
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 180.8°C;
Punto de fusión: -45°C; Densidad relativa (agua = 1):
1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 2.86; Presión
de vapor, kPa a 20°C: 0.1
CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhídrico, anhidro;
Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl)
Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Gas
licuado comprimido incoloro, de olor acre.
PELIGROS FISICOS: El gas es más denso que el aire.
PELIGROS QUIMICOS: La disolución en agua es un
ácido fuerte, reacciona violentamente con bases y es
corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes
formado gas tóxico de cloro. En contacto con el aire
desprende humos corrosivos de cloruro de hidrógeno.
Ataca a muchos metales formando hidrógeno.
3
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber
por inhalación.
RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdida de
gas se alcanza muy rápidamente una concentración
nociva de éste en el aire.
TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de los
ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalación de altas
concentraciones del gas puede originar edema pulmonar
(véanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no
inmediata. La sustancia puede afectar el pulmón, dando
lugar a bronquitis crónica. La sustancia puede causar
erosiones dentales.
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 101.3
kPa: -85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad en agua,
g/100 ml a 20°C: 72; Solubilidad en agua: Elevada;
Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Coeficiente de
reparto octanol/agua como log Pow: 0.25
ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2OH/C2H5OH
Masa molecular: 46.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor
característico.
PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire,
formándose fácilmente mezclas explosivas.
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con
hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando
peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente
con oxidantes fuertes tales como, ácido nítrico o
perclorato magnésico, originando peligro de incendio y
explosión.
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber
por inhalación del vapor y por ingestión.
TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se
puede alcanzar bastante lentamente una concentración
nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación
de altas concentraciones del vapor puede originar
irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia
puede causar efectos en el sistema nervioso central. El
líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al
tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central,
dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de
concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar
cirrosis hepática.
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C;
Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8;
Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a
20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6;
Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire =
1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura
de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en
volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto
octanol/agua como log Pow: -0.32
HIDRÓXIDO DE AMONIO NH4OH
Masa molecular: 35.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Disolución incolora, muy
volátil, de olor acre.
PELIGROS QUIMICOS Reacciona con muchos metales y
sus sales dando lugar a la formación de compuestos
explosivos. Ataca a muchos metales formando gas
inflamable de hidrógeno. La disolución en agua es una
base fuerte y reacciona violentamente con ácidos.
VIAS DE EXPOSICION La sustancia se puede absorber
por inhalación del vapor o aerosol y por ingestión.
RIESGO DE INHALACIONPor evaporación de esta
sustancia a 20°C se puede alcanzar muy rápidamente una
concentración nociva en el aire.
TOXICOLOGÍA: La sustancia es corrosiva para los ojos, la
piel y el tracto respiratorio. Corrosiva por ingestión. La
inhalación de altas concentraciones del vapor puede
originar edema laringeal, inflamación del tracto respiratorio
y neumonia. Los efectos pueden aparecer de forma no
inmediata.
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: (25%)
38°C; Punto de fusión: (25%) -58°C; Densidad relativa
(agua = 1): (25%) 0.9; Solubilidad en agua: Miscible
FORMALDEHIDO (Metanal; Metil aldehído; Oximetileno:
H2CO) Masa molecular: 30.0
Propiedades toxicológicas: INHALACION: Sensación de
quemazón. Tos. Dolor de cabeza. Náuseas. Jadeo.
OJOS Enrojecimiento. Dolor. Visión borrosa.
Propiedades físicas: Punto de ebullición: -20°C; Punto de
fusión: -92°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8
Solubilidad en agua: muy elevada; Densidad relativa de
vapor (aire = 1): 1.08; Punto de inflamación: gas
inflamable; Temperatura de autoignición: 430°C; Límites
de explosividad, % en volumen en el aire: 7-73
Propiedades químicas: La sustancia polimeriza debido al
calentamiento suave. Reacciona con oxidantes.
PROCEDIMIENTO
En un matraz Erlenmeyer de 50 ml coloque 10ml de
acetoacetato de etilo, 2.8ml de formaldehído al 35%,
12.4ml de hidróxido de amonio y 3.8ml de etanol. Coloque
la mezcla de reacción en un baño María y caliente durante
35 minutos a 92°C agitando la mezcla de reacción
cuidadosamente. Retire la mezcla de reacción del baño
María y siga agitando hasta que la temperatura baje.
Enfriar a baño de hielo para que el producto solidifique.
Filtre y lave el producto obtenido con tres porciones de 15
mL cada una de etanol helado, agitando.
Recristalice el producto crudo por método de par de
disolventes, utilizando metanol o etanol/agua, séquelo,
determine punto de fusión (130-132°C) y rendimiento.
Diagrama de flujo
4
RESULTADOS

Reacción:
O O O O O O
H H
H H EtO EtO OEt EtO OEt
EtO
+ +
-H2O -2H2O N
O O O + NH3
O O
H

Mecanismo:

NH4+ OH- NH3 + H2O

1º
O O O
H

EtO EtO EtO

H H
NH3 N N
H H

O O OH

O O

OH
H
EtO EtO
H2 O + H

H H
N N
H H
2º Tautomería ceto-enólica:
O O
O O
H
H H
EtO H H
EtO EtO
H O

O OH H
O

H
O
O
H N H
H
EtO H
O EtO
OH
H

O
O
3º Tautomería Imina-enamina; formación del producto

5
 O O O
O

H
OEt EtO OEt
EtO
O + H Imina
H Enamina

O H2N O N + H2 O
H
H

O O O O O O

EtO OEt EtO OEt EtO OEt

N
N
O H O N
O H H
H
H
H H
H H

O O
O O

EtO OEt
EtO OEt
H
N
N
H
+ H2O 2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester
H

C13H19NO4
Exact Mass: 253.13
Mol. Wt.: 253.29
m/e: 253.13 (100.0%), 254.13 (14.8%), 255.14 (1.8%)
C, 61.64; H, 7.56; N, 5.53; O, 25.27

Cálculos:

10 .21 g
n acetoaceta todeetilo = (10 ml )(1.021 g / ml ) = = 7.8454 ×10 −2 mol
130 .14 g / mol
2.24 g
n formaldehi do = ( 2.8ml )( 0.8 g / ml ) = = 7.4667 ×10 −2 mol → Re activoLimi tan te
30 g / mol
11 .16 g
n hidróxidod eamonio = (12 .4 ml )( 0.9 g / ml ) = = 3.1795 ×10 −1 mol
35 .1g / mol
1.5074 g
n producto = = 5.9536 ×10 −3 mol
253 .19 g / mol
 5.9536 ×10 −3 mol 
%R = 
 7.4667 ×10 −2 mol (100 ) = 79 .74 %

 

Punto de fusión: 130ºC

6
DISCUSIÓN DE RESULTADOS
 En esta práctica se realizó la formación de la 2,6-
Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina a partir de 2
moles de acetoacetato de etilo y de formaldehído en el
cual el formaldehído se comporto como reactivo
limitante.
 La técnica utilizada fue la de Hantzsch la cual se
efectuó mediante condensación de un β -ceto éster
(acetoacetato de etilo), un aldehido (formaldehído) y
amoniaco (a partir de hidróxido de amonio) para dar una
dihidropiridina que se oxido para obtener la piridina
correspondiente mediante formación inicial de un
componente carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un
compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino; la formación
de estos compuestos es seguida de una adición de
Michael, en el cual participa un carbono β de la
enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción
se completa e interactúan para dar lugar a 1,4
dihidropiridina.
 La reacción nos dio un rendimiento del 79.74% y
nos dio un punto de fusión de 130ºC, el cual entra dentro
de los parámetros del compuesto que va de 130-132ºC,
según la técnica ya que se busco el compuesto en el
Index Merck y en Internet y no se encontro. El peso
molecular se obtuvo del Chem Dra. Al realizar el
mecanismo en el programa.
CUESTIONARIO
a) ¿Qué convenientes e inconvenientes tiene el uso del
aldehído e hidróxido de amonio en lugar de acetaldehído
de amonio? Si se ocupa el acetaldehido de amonio
provocaríamos que la reacción no reaccionaria
adecuadamente, y por lo consiguiente no se llevaria a
cabo la síntesis de Hantzsch
b) ¿Qué producto obtendría al tratar la dihidropiridina
sintetizada con hidróxido de potasio, con ácido nítrico y
con calentamiento? Se oxidaría la dihidropiridina, es decir
se aromatizaría y dará como producto la piridina.
c) Si se deseara pasar la 1,4-dihidropiridina a una piridina,
¿qué proceso se utilizaría? Se debería hacer una
oxidación y descarboxilación al producto. Para oxidarlo se
adiciona ácido nítrico para dar el sistema aromático. El
sistema resultante es un éster 3,5-piridindicarboxílico. La
hidrólisis seguida de pirólisis de la sal de calcio del ácido
provoca la descarboxilación dando como resultado la
piridina.
d) justifique por que se adicionan los reactivos en el orden
señalado? Primeramente ocurre Enolización del carbono
a, del acetoacetato de etilo, y condensación con el
aldehído, con posterior deshidratación para la formación
del sistema a,b-insaturado.
Posteriormente ocurre un Ataque nucleofílico del
amoniaco, al carbonilo del grupo ceto, con formación de
un b-hidroxi-éster, quien se deshidrata para dar la
formación del sistema a,b-insaturado.
En seguida ocurre una adición de Michael vía enamina,
para dar el producto de adición 1,4 sobre el producto de
condensación de Knoevenagel, con posterior
desplazamiento de un protón para dar como producto final
una cetoenamina.
Después se produce una ciclación intramolecular inducida
por el par de electrones de la enamina, con posterior
tautomerización hacia el sistema 1.4-dihidro que es
mucho más estable.
CONCLUSIONES
La piridina tiene características muy similares al benceno,
como son la forma cíclica, los 6 electrones girando en los
enlaces conjugados, y así muchas mas, al presentar todas
estas características también se concluye que existen
diversas reacciones para sintetizarla, en esta ocasión se
llevo a cabo la mas común y general que fue la síntesis de
Hantzsch, que consiste en la condensación de un β ceto-
éster, un aldehido y amoniaco para dar una
dihidropiridina, que en este caso se obtuvo 3,5-
dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina.
El procedimiento realizado se modifico del original para
poder obtener un porcentaje mayor de rendimiento.
El calentamiento del reflujo realizado con la mezcla
produce la reacción no se necesito de algún otro reactivo
después de esta reacción ya que con el filtrado a vació y
recristalización con etanol se obtuvo puro el producto.
7
REFERENCIAS

℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.

Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230
℘ Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición .
México D.F (1981) p.p. 288-291.
℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.
Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231
℘ www.mtas.es