Sunteți pe pagina 1din 4

18.

Terapia genica in cancer

Terapia genic presupune o larg varietate de tipuri de tratament care utilizeaz materialul genetic n tratamentul cancerului. Aplicarea clinic a tehnologiei de transfer genetic este actual o form aceptat, chiar dac nu n totalitate, de tratament medical experimental. Aceasta a presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene n genomul celuleler canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor implicate n cancerogenez sau utilizarea de acid nucleic ( fie ADN sau ARN) pentru a influena sinteza protinelor. n teorie este posibil transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genic, iar terapia genic poate fi intreprins att in vivo ( modificarea celulelor n afara organismului sau in vivo ( n organism). Terapia genic poate fi utilizat pentru: a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene a induce aciuni precum creterea imunosupresei inhibarea expresei anumitor gene. n practic se realizeaz: transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens; activarea selectiv a prodrogurilor prin inserarea n celulele tumorale a unor gene senzitive la aceste medicamente, numite i gene suicidare; metode de terapie imunogenic reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare; anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1,10). Utilizarea terapei genice
Genele supresoare tumoral Terapia genic este utilizat pentru restaurarea funcei genelor supresoare, derminnd controlul ciclului celular. n condiii experimentale s-a demonstrat c restaurarea funcei genelor suprsoare poate reversa fenotipul malign. Pierderea funciei anumitor gene supresoare de tumori este considerat a fi responsabil de pierderea semnalelor apoptotice n celulele tumorale i, ca urmare, de proliferarea lor necontrolat. De exemplu, multe tumori umane prezint mutaii ale genei supresoare p53 iar reinocularea acesteia n celulele canceroase este o modalitate terapeutic eficace. Gena p53 a fost transportat, n special prin injectarea vectorilor adenovirali AdV-p53 direct n tumor. Cteva gene pot inhiba selectiv potenialul metastatic al celulelor tumorale precum genele nm-23, receptorul pentru fibronectin, conexina sau caderina E. De exemplu, gena nm-23 codific o protein care codific probabil alte proteine nrudite cu ras, iar reducerea expresiei sau deleia unei alele a acestei gene este asociat cu un potenial metastatic crescut n cancerele de sn i colcorectale. Oncogene Scopul terapei genice direcionate ctre oncogene este corectarea echilibrului dintre semnalele proliferativprin inhibiia funcei unor gene implicate n meninerea proliferrii nerestricionate i dobndirea fenotipului metastatic. Oncogenele dominante activate pot fi inactivate prin utilizarea unor mecanisme antisens: oligonucleotide antisens care mpiedic transcripia prin legarea la alela sens, utilizarea unor molecule mARN antisens sau chiar a unor oligonucleotide care blocheaz transcripia prin legarea la ADN bicatenar, cu formarea unui triplu helix. Au fost dezvoltate aplicaii clinice pentru inhibarea transcrierii genei hibride bcr/abl sau pentru inhibarea cii ras cu ajutorul unor alele dominant negative. Eliberarea ARNm antisens n interiorul unei celule tumorale este mai eficient dect utilizarea oligonucleotidelor antisens. inte investigate actual sunt: inhibiia oncogei RAS, PTTG1 ( pituitary tumor transforming gene 1) i a subunitii catalitice a TERT ( telomerase reverse transcriptase).

Constructia de antisens ARN a fost utilizata pentru a induce activitate tumoricida pe liniile celulare de cancer pulmonar ce exprima K-ras. Constructia retrovirala anti-K-ras determina reducerea tumorigenicitatii la o linie celulara cu mutatie homozigota de K-ras la soarecii nud. Aceste observatii au condus la efectuarea unor studii de injectare directa intra-tumorala de particule retrovirale anti-K-ras la pacientii cu cancere bronhopulmonare nerezecabile. Astfel, un adenovirus construit anti-K-ras a demonstrat, recent activitate anti-tumorala pe modelele murine inoculate cu linii celulare maligne umane. Metodele utilizate pentru a inhiba expresia oncogenelor sunt: transferul nucleotidelr antisens prin secvene genice scurte ( antisense oligonuclotides), sau ADN n ntregime. si ARN Expresia moleculelor sintetizate sau a anticorpilor anti-molecule care blocheaz funcia oncogenelor. intrcelulare Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu gene suicidare Genele suicidare codific de regul o enzim care transform un pro-drog netoxic ntr-o molecul toxic ce determin moartea celulelor n care sunt exprimate acestea. Cele mai studiate au fost gena pentru citozindeaminaz (CD) a Escherichia coli asociat cu 5-fluorocitozin (5-FC) i gena pentru timidinkinaz a virusului Herpes simplex (HSV-TK) asociat cu ganciclovir (GCV). Gena CD care convertete 5-FC la 5-FU a fost utilizat n tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Pentru transportul intit al genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisular precum gena pentru -fetoprotein (AFP) sau pentru antigenul carcinoembrionar (CEA). Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. Celulele mamiferelor conin o timidinkinaz care poate fosforila numai nucleotidul timidin. HSV-TK poate fosforila ns i baza nucleozidului ganciclovir. Ca urmare, celulele transfectate cu HSV-TK pot fi ucise prin expunerea acestora la GCV. Aceast terapie a fost utilizat pentru numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom, metastazele hepatice i peritoneale. Strategiile de tratament incorpornd sevene de ribonucleotide au fost testate n mai multe modaliti, precum terapia antisens(ARN). Un exemplu sunt oligonucleotidele antisens mpotriva bcl-2ARN. Molecula oblimersen a fost studiat n: leukemia limfoid cronic ( LLC), melanoma i alte maligniti ca strategie de a crete sensibilitatea la apoptoz cu agenii chimioterapici convenionali.Alte abordri n curs de studio includ transfecie cu vector viral ( ARN sau ADN), injectarea ADN n tumor i transfecia ex vivo n celulele tumorale selectate, celule immune sau progenitori medulari (AND). Majoritatea acestor tehnici au demonstrate o oarecare eficacitate pe modele animale, iar studiile clinice sunt n curs. Nu a fost demonstrat o nici o eficacitate clinic totui cercetrile continu. Expresia unor gene citotoxice sau proapoptotice Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina distrucia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fr a depinde de medicaii exogene. Acest sistem acioneaz n majoritatea pe transferul genelor-int i a expresiei n celulele canceroase, utiliznd liganzi specifici sau promoteri precum factorul de necroz tumoral ( TNF) i a ligantului su imlicat n inducerea apoptozei ( TRIAL).

Probleme n terapia genic Securitatea terapei genice este esenial astfel ca manipularea genic a celulelor somatice s nu fie transferat celulelor germinale, influennd urmaii. Cteva probleme rmn de rezolvat n terapia genic: a) durata scurt a terapiei genice- gena terapeutic introdus n celula-int trebuie s rmn funcional iar celulele care conin gena terapeutc trebuie s funcioneze mai mult i s fie stabil. Pacienii trebuie supui unor runde multiple de terapie genic. b) rspunsul imun exist un risc de stimulare a sistemului imun i scdere a eficaitii terapiei genice. Mai mult, sistemul imun crete rspunsul la vectorii virali fcnd dificil terapia genic. c) probleme legate de utilizarea vectorilor virali- virusurile prezint o varietate de probleme poteniale pentru pacient precum: toxicitate, rspuns imun i nflamator neadecvat, controlul genelor i probleme legatede int; virusurile pot induc boala. d) tulburri multigenetice- cancerul survenit n urma mutaiilor ntr-o gen simpl sunt cel mai bine tratai prin terapia genic. De obcei, cancerele sunt rezultaul terapiilor

genice multiple, efectul variaiilor genelor multiple i sunt astfel dificil de tratat eficace utiliznd terapia genic. e) carcinogeneza -dac o gen este integrat ntr-un loc neadevat n genom, precum o gen supresoare poate cpta un potenial mutagen i induce tumori (1, 10,11,12). Rezumat Termenul de ageni targeted se refer la o clas de medicaii n cretere exploziv care intesc ci specifice de semnal biologic la nivel molecular vitale pentru supavieuirea celului maligne incluznd expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular, apoptoza i angiogeneza. Blocarea specific a cilor de semnal biologic ofer avantaje atractive de terapie specific a cancerului cu toxicitate redus asupra esuturilor normale comparativ cu chimioterapia. Acest grup de ageni este foarte disparat i include: moleculele mici tirozinkinazice i inhibitorii multikinazici, anticorpi monoclonali, inhibitorii proteozomici, histondeacetilaz, inhibarea angiogenezei, agenii de difereniere, terapia genic i vaccinurile. Utilizarea agenilor moleculari intii reprezint o schimbare a dogmelor terapeutice n oncologie i au fost integrai progresiv n strategiile terapeutice actuale. Experiena clinic actual consistent cu inhibitorii kinazici, inhibitorii angiogenetici i anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea acestora de a induce rspunsuri tumorale, c acetia nu sunt n general curativi i sunt asociai cu dezvoltarea rezistenei. n unele cazuri, aceti ageni au schimbat profund istoria natural a neoplaziilor ( ex. trastuzumab n cancerele mamare Her-2 pozitive, rituximab n limfoamele maligne non-hodgkiniene, imatinib n GIST i sunitinib n cancerul renal metastatic). Medicaia antiangiogenetic a devenit actual o realitate clinic tot mai accesibil datorit introducerii introducerii unor noi ageni precum: bevacizumab, sorafenib i sunitinib. Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia molecular intit a survenit a ca o nou strategie n oncologia clinic i a devenit un standard de tratament n practica clinic pentru mai multe tipuri de neoplazii. Iniial, aceti ageni au fost utilizai n tratamentul bolii avansate metastatice din care unii au demonstrat capacitatea de a prelungi supravieuirea. Totui impactul cel mai profund a fost observat n tratamentul adjuvant, unde au contribuit la terapia curativ (ex. prevenind recidiva) mai curnd dect n paliaie. Totui, utilizarea terapiilor moleculare au determinat creterea considerabil a costurilor n sntate. Terapia genic n cancer poate fi utilizat n tratamentul cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau la aciunea sistemului imun. n prezent utilitatea clinic a terapiei genice rmne limitat, dar unele studii randomizate sunt n curs de desfurare. Bibliografie
1. 2. Vandebroek A, Schrjvers D. Gene therapy. In Meestedt H, Schjvers D, Bafaloukos D, Greil R (eds): European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Informa Healthcare 2007:121- 127. Ciuleanu TE. Terapia molecular intit i alte tratamente biologice. In Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166.

3. 4.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Morgan RA. Gene therapy. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 2967- 2978. Murgo AJ, Kummar S, Gutierrez M, Tomaszwski JE, Doroshow JH. Principles of molecular targeted therapy: present and future. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 485- 500. Skeel RT, Khleif SN. Hanbook of cancer chemotherapy. Wolters Kluwer/Lipincott Williams / Wilkins 2011: 16-44. Hladnik LM, Wils AR, Augustin KM. Principles of systemic cancer therapy: moleculary targeted therapy. In Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 33 46. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ? Springer Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007: 54- 88. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York 2007: 75- 85. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theray. CRC Press, London 2007: 225238. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology. Humana Press 2008: 33 -55. Miron L, Sandovici I- Terapia genic n cancer. In Miron L ( ed) Oncologia general. Ed Egal, Bacu 2000: 310- 328. Mc Kinney M, Morse M. Gene therapy and immunotherapy for cancer. In: Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American Handbook of Oncology. Oxford University Press, New York 2009: 183-192. Casciato DA. Cancer chemotherapy. In: Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins, Philadepphia 2009: 46- 99. Soria JC, Blayz JY, Spano JP, Pivot X. Added value of molecular targeted agents in oncology. Ann Oncol 2011; 22: 1703-1716.

S-ar putea să vă placă și