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Introduo Patologia
Patologia significa, literalmente, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). Mais especificamente, uma disciplina que liga as cincias bsicas prtica clnica e se de ota ao estudo das altera!"es estruturais e funcionais que ocorrem nas clulas, tecidos e #rg$os decorrentes de doen!as. %sando&se tcnicas moleculares, microbiol#gicas, imunol#gicas e morfol#gicas, a patologia tenta e'plicar as causas e os moti os dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam fornecendo, ao mesmo tempo, uma base racional para a abordagem clnica do tratamento. (radicionalmente, o estudo da patologia est di idido em patologia geral e patologia sistmica ou especial. ) patologia geral aborda as rea!"es bsicas das clulas e dos tecidos aos estmulos anormais relacionados s doen!as, enquanto a sistmica e'amina as respostas especficas de #rg$os e tecidos especiali*ados a estmulos moderadamente definidos. +este li ro, primeiro abordamos os princpios da patologia geral e depois as doen!as especficas e como elas afetam determinados #rg$os e sistemas. ,s quatro aspectos das doen!as que formam o cerne da patologia s$o as suas causas (etiologia), os mecanismos de seu desen ol imento (patogenia), as altera!"es estruturais indu*idas nas clulas e nos #rg$os (altera!"es morfol#gicas) e as consequncias funcionais das altera!"es morfol#gicas (significado clnico). Etiologia (causa). , conceito de que certos sintomas anormais ou doen!as s$o -causados. t$o el/o quanto a pr#pria /ist#ria da /umanidade. Para os rcades (0122 a.3.), se algum ficasse doente, a culpa era do pr#prio doente (por ter cometido um pecado) ou de agentes e'ternos como maus odores, frio, maus espritos ou deuses. )tualmente, consideramos que e'istam duas classes principais de fatores etiol#gicos4 intrnsecos ou genticos, e adquiridos (isto , infeccioso, nutricional, qumico, fsico). 5ntretanto, o conceito de um agente etiol#gico para uma doen!a desen ol ido a partir do estudo de doen!as infecciosas ou causadas por desordens de um 6nico gene 7 n$o basta. 8atores genticos est$o claramente en ol idos em algumas afec!"es indu*idas por fatores ambientais, como a aterosclerose e o c9ncer, enquanto fatores ambientais tambm podem ter uma grande influncia em determinadas desordens genticas. , con/ecimento ou o descobrimento da causa primria permanece sendo o fundamento sobre o qual o diagn#stico pode ser feito, como as doen!as podem ser compreendidas ou como desen ol er um tratamento. Patogenia. ) patogenia se refere sequncia de e entos da resposta das clulas ou dos tecidos ao agente etiol#gico, desde o estmulo inicial at a e'press$o final da doen!a em si. , estudo da patogenia permanece sendo um dos principais ramos da patologia. Mesmo quando a causa inicial, infecciosa ou molecular, descon/ecida, ela est muito distante da e'press$o da doen!a propriamente dita. Por e'emplo, entender a fibrose cstica significa con/ecer n$o somente o gene defeituoso e seu produto, mas tambm os e entos bioqumicos, imunol#gicos e morfol#gicos que le am forma!$o dos cistos e da fibrose nos pulm"es, p9ncreas e em outros #rg$os. :e fato, como eremos no decorrer deste li ro, a re olu!$o molecular 7 identificou genes mutantes como a causa de um grande n6mero de doen!as e todo o genoma /umano 7 foi identificado. 5ntretanto, as fun!"es das protenas codificadas e como as muta!"es causam as doen!as ainda s$o fatos obscuros. :e ido aos a an!os tecnol#gicos, tem&se tornado cada e* mais poss el ligar anormalidades moleculares especficas a doen!as e usar esse con/ecimento para desen ol er no os procedimentos teraputicos. Por essas ra*"es, nunca o estudo da patologia foi mais estimulante cientificamente ou mais rele ante para a medicina. Alteraes morfolgicas. )s altera!"es morfol#gicas referem&se s altera!"es estruturais nas clulas ou nos tecidos que s$o caractersticos da doen!a ou le am ao diagn#stico do processo
etiol#gico. , e'erccio da patologia diagn#stica se dedica a identificar a nature*a e a progress$o das doen!as por meio do estudo de altera!"es morfol#gicas nos tecidos e de altera!"es qumicas nos pacientes. )s limita!"es da morfologia no diagn#stico das doen!as se tornaram mais e identes recentemente, e o campo da patologia diagn#stica se e'pandiu para englobar abordagens moleculares biol#gicas e imunol#gicas na anlise das doen!as. ;sso muito mais e idente no estudo de tumores carcinoma de mama e tumores de linf#citos, que s$o morfologicamente idnticos, mas podem apresentar uma e olu!$o, resposta teraputica e progn#stico em di ersos do que em qualquer outra rea. )nlises moleculares usando tcnicas como o micro&arran7o de :+) come!aram a re elar diferen!as genticas que influenciam o comportamento dos tumores. 3ada e* mais essas tcnicas tm sido utili*adas para e'pandir, e mesmo superar, mtodos morfol#gicos tradicionais. Desordens funcionais e manifestaes clnicas. ) nature*a das altera!"es morfol#gicas e sua distribui!$o nos di ersos #rg$os e tecidos influencia a fun!$o normal e determina as caractersticas clnicas (sinais e sintomas), curso e progn#stico de uma doen!as. <irtualmente todas as formas de les"es aos #rg$os come!am com altera!"es moleculares ou estruturais nas clulas, um conceito que foi elaborado inicialmente no sculo =;= por Rudolph Virchow, con/ecido como o pai da patologia moderna. 3onsequentemente, come!aremos nossas delibera!"es sobre a patologia com o estudo das origens, mecanismos moleculares e altera!"es estruturais da les$o celular. Porm, as di ersas clulas nos tecidos interagem constantemente umas com as outras, sendo necessrio um sistema elaborado de matri* e'tra&celular para manter a integridade dos #rg$os. )s intera!"es clula&clula e clula&matri* contribuem significati amente para a resposta s les"es le ando, em con7unto, les$o tecidual e do #rg$o, que s$o t$o importantes quanto o dano celular na defini!$o dos padr"es morfol#gicos e clnicos da doen!a.
da /omeostasia e o ob7eti o que se quer alcan!ar no tratamento do c9ncer. 5'istem dois padr"es principais de morte celular, necrose e apoptose. ) necrose o tipo de morte celular que ocorre ap#s estresses anormais como isquemia e les$o qumica, sendo sempre patol#gica. ) apoptose ocorre quando a clula morre de ido ati a!$o de um programa de suicdio controlado internamente. @ pro7etado para eliminar clulas indese7 eis durante a embriognese e em rios processos fisiol#gicos, como a in olu!$o de tecidos responsi os a /ormAnios ap#s a retirada dos mesmos. (ambm ocorre em determinadas condi!"es patol#gicas, quando as clulas est$o danificadas de tal forma que n$o podem ser reparadas, e especialmente se a les$o afeta o :+) celular. )bordaremos no amente, de forma detal/ada, as ias de morte celular mais adiante nesse captulo. :iferentes tipos de estresse podem indu*ir altera!"es nas clulas e nos tecidos alm dos processos de adapta!$o, les$o celular e morte. )s clulas que s$o e'postas a estmulos sub&letais ou crAnicos podem n$o ser danificadas mas podem demonstrar uma ariedade de altera!"es sub& celulares. )s altera!"es metab#licas nas clulas podem estar associadas com a deposi!$o intra& celular de rias subst9ncias, incluindo protenas, lipdios e carboidratos. , clcio geralmente depositado nos locais de morte celular, resultando em calcifica!$o patol#gica. 8inalmente, o en el/ecimento celular tambm acompan/ado de altera!"es morfol#gicas e funcionais caractersticas. +esse captulo, primeiro discutimos como as clulas se adaptam ao estresse e depois as causas, mecanismos e consequncias das diferentes formas de dano celular agudo, incluindo les$o e morte celular. 3onclumos abordando as altera!"es sub&celulares indu*idas por estmulos sub&letais, deposi!"es intra&celulares, calcifica!$o patol#gica e en el/ecimento celular.
caractersticas da les$o re ers el incluem a redu!$o da fosforila!$o o'idati a, redu!$o na quantidade de adenosina tri&fosfato ()(P) e edema celular causado por altera!"es na concentra!$o de ons e influ'o de gua. Bes$o irre ers el e morte celular. 3om a progress$o do dano, a les$o se torna irre ers el e a clula, ent$o, n$o tem mais como se recuperar. 5'iste um e ento bioqumico crtico (o -ataque letal.) respons el pelo ponto irre ers elC +$o e'iste uma resposta para essa pergunta. 5ntretanto, como abordamos mais adiante, nos tecidos isqumicos, tais como o miocrdio, certas altera!"es estruturais (e.g., densidades amorfas nas mitocAndrias, indicati as de dano mitocondrial se ero) e funcionais (perda da permeabilidade da membrana) s$o indicati os de que as clulas sofreram dano irre ers el. 3lulas que sofreram les"es irre ers eis in aria elmente sofrem altera!"es morfol#gicas que s$o recon/ecidas como morte celular. 5'istem dois tipos de morte celular, necrose e apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papis que desempen/am nas doen!as e fisiologia. Duando o dano s membranas se ero, as en*imas lisossAmicas entram no citoplasma e digerem a clula e os componentes celulares a*am, resultando em necrose. )lguns estmulos noci os, especialmente aqueles que danificam o :+), indu*em outro tipo de morte celular, a apoptose, que se caracteri*a pela dissolu!$o celular sem perda total da integridade das membranas. 5nquanto a necrose sempre um processo patol#gico, a apoptose ocorre em rias fun!"es normais e n$o est necessariamente associada les$o celular. )pesar de enfati*armos as distin!"es entre necrose e apoptose, pode /a er alguma sobreposi!$o e mecanismos comuns a essas duas ias. )lm disso, pelo menos alguns tipos de estmulos podem indu*ir tanto a apoptose quanto necrose, dependendo da intensidade e dura!$o do estmulo, da rapide* do processo de morte celular e das altera!"es bioqumicas indu*idas na clula danificada. ,s mecanismos e o significado dessas duas ias de morte celular s$o discutidos mais adiante nesse captulo. +as se!"es seguintes, abordaremos as causas e os mecanismos da les$o celular. Primeiro descre emos a sequncia de e entos na les$o celular e seu resultado final, a necrose, e discutimos e'emplos ilustrati os de les$o celular e necrose. 3onclumos com uma discuss$o do padr$o 6nico de morte celular representado pela apoptose.
mais gra e acarreta dano e morte celular. Agentes fsicos. )gentes fsicos capa*es de causar les$o celular incluem o trauma mec9nico, temperaturas e'tremas (queimaduras ou frio intenso), mudan!as bruscas na press$o atmosfrica, radia!$o e c/oque eltrico (captulo F). Agentes &umicos e drogas. ) quantidade de produtos qumicos que produ*em les$o celular capa* de produ*ir uma lista intermin el. ?ubst9ncias qumicas simples como a glicose ou o sal em concentra!"es /iper&tAnicas podem causar les$o celular diretamente ou pela altera!$o da /omeostasia eletroltica das clulas. )t mesmo o o'ignio em altas concentra!"es altamente t#'ico. Duantidades mnimas de agentes con/ecidos como enenos, tais como o arsnico, o cianeto ou os sais de merc6rio, podem destruir um grande n6mero de clulas em poucos minutos ou /oras e causar a morte. ,utras subst9ncias, entretanto, nos acompan/am diariamente> poluentes do meio ambiente e do ar, inseticidas e /erbicidas> amea!as industriais e ocupacionais, tais como o mon#'ido de carbono e o asbestos> estmulos sociais, tais como o lcool e narc#ticos> e a sempre crescente ariedade de drogas teraputicas. Agentes infecciosos. 5sses agentes ariam de rus subµsc#picos a grandes solitrias. 5ntre eles est$o riqutsias, bactrias, fungos e formas mais desen ol idas de parasitas. 5sse grupo /eterogneo de agentes biol#gicos que causa les"es ariadas abordado no captulo G. eaes imunolgicas. )pesar de o sistema imunol#gico desempen/ar uma fun!$o essencial na defesa contra agentes infecciosas, as rea!"es imunol#gicas podem, de fato, causar les$o celular. ) rea!$o anafiltica a uma protena estran/a ou a uma droga um e'emplo importante, e as rea!"es aos auto&antgenos s$o respons eis por rias doen!as auto&imunes (captulo H). Dist'r(ios gen)ticos. :efeitos genticos como causa de les$o celular s$o de grande interesse para os cientistas e mdicos atualmente (captulo 1). ) les$o gentica resulta em um defeito t$o gra e como uma mal&forma!$o congnita associada com a sndrome de :oIn, causando por uma anormalidade cromossAmica, ou t$o sutil a ponto de redu*ir a ida dos eritr#citos de ido substitui!$o de um 6nico aminocido na /emoglobina ?, na anemia falciforme. ,s rios erros inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades en*imticas, geralmente a falta de uma en*ima, s$o e'celentes e'emplos de dano celular causado por uma altera!$o sutil em n el de :+). )s aria!"es na composi!$o gentica tambm podem influenciar a suscetibilidade das clulas a les"es por subst9ncias qumicas e outros ataques ambientais. Dese&uil(rios nutricionais. ,s desequilbrios nutricionais continuam a ser a principal causa de les$o celular. :eficincias proteico&cal#ricas causam um n6mero impressionante de mortes, especialmente na popula!$o de bai'o poder aquisiti o. :eficincia de itaminas especficas s$o encontradas em todo o mundo (captulo F). Problemas nutricionais podem ser causados pela pr#pria pessoa, como no caso da anore'ia ner osa ou da desnutri!$o auto&indu*ida. ;ronicamente, e'cessos nutricionais tambm se tornaram causas importantes de les$o celular. , e'cesso de lipdios predisp"e aterosclerose, e a obesidade a manifesta!$o da satura!$o de algumas clulas do corpo com gordura. ) aterosclerose irtualmente endmica nos 5stados %nidos e a obesidade est disseminada. )lm dos problemas da desnutri!$o e do e'cesso de alimentos, a composi!$o das dietas uma importante contribui!$o para rias doen!as. :oen!as metab#licas como o diabetes tambm causam les$o celular gra e.
irre ers el, que le ar ine'ora elmente morte celular. As conse&u$ncias da leso celular dependem do tipo, estado e grau de adaptao da c)lula danificada+ , estado nutricional e /ormonal da clula e suas necessidades metab#licas s$o importantes na resposta s les"es. Por e'emplo, qual o grau de ulnerabilidade de uma clula perda do suprimento sanguneo e /ip#'iaC ) clula muscular estriada na perna pode ser colocada em repouso absoluto quando pri ada de suprimento sanguneo> mas o mesmo n$o acontece com o m6sculo estriado do cora!$o. ) e'posi!$o de duas pessoas a concentra!"es idnticas de uma to'ina, como o tetracloreto de carbono, pode n$o produ*ir nen/um efeito em uma e morte celular na outra. ;sso ocorre de ido a aria!"es genticas que afetam a quantidade e a ati idade das en*imas /epticas que con ertem o tetracloreto de carbono em metab#litos t#'icos (captulo F). 3om o mapeamento completo do genoma /umano, e'iste um grande interesse em identificar polimorfismos genticos que afetam a resposta das clulas a agentes deletrios. A leso celular resulta de anormalidades funcionais e (io&umicas em um ou mais componentes celulares essenciais+ ,s al os mais importantes dos estmulos noci os s$o4 (J) a respira!$o aer#bica en ol endo a fosforila!$o mitocondrial o'idati a e a produ!$o de )(P> (0) a integridade das membranas celulares, da qual depende a /omeostasia iAnica e osm#tica da clula e de suas organelas> (K) a sntese proteica> (L) o cito&esqueleto> (1) a integridade do componente gentico da clula. +a se!$o a seguir, descre emos cada um dos mecanismos bioqumicos que s$o respons eis pela les$o celular indu*ida por di ersos estmulos. :e emos le ar em considera!$o que, com a maioria dos estmulos, rios mecanismos contribuem para a les$o e que, no caso de rios estmulos noci os, a locali*a!$o bioqumica e'ata da les$o permanece descon/ecida.
qual a clula est irre ersi elmente destinada destrui!$o. 5 quando a clula realmente morreC 3onsequentemente, dois fenAmenos caracteri*am a irre ersibilidade. , primeiro a incapacidade de re erter a disfun!$o mitocondrial (ausncia de fosforila!$o o'idati a e gera!$o de )(P), mesmo ap#s a resolu!$o do dano original. , segundo o desen ol imento de altera!"es profundas na fun!$o da membrana. 3omo foi dito anteriormente, a les$o das membranas do lisossomos resulta em e'tra asamento de suas en*imas para o citoplasma> as /idrolases cidos s$o ati adas quando e'postas ao redu*ido pE intra&celular da clula isqumica e degradam os componentes celulares e nucleares. 5ssa dissolu!$o da clula danificada caracterstica da necrose, um dos padr"es de morte con/ecidos. 5'iste, tambm, um e'tra asamento e'tra&celular disseminado de en*imas celulares potencialmente destruti as, que danificam os tecidos ad7acentes e e ocam uma resposta do /ospedeiro (captulo 0). ;ndependentemente de quais se7am os mecanismos de les$o membrana, o resultado final um e'tra asamento maci!o de materiais intra&celulares e um grande influ'o de clcio, com as consequncias 7 descritas. :e emos notar que o e'tra asamento de protenas intra&celulares, atra s da membrana celular degradada, para a circula!$o perifrica, fornece um meio de detec!$o especfico de les$o e morte tissular usando amostras de sangue. , m6sculo cardaco, por e'emplo, contm uma isoforma especfica da en*ima creatina&fosfoquinase e da protena contrtil troponina> o fgado (e mais especificamente o epitlio do ducto biliar) contm uma isoforma resistente temperatura da en*ima fosfatase alcalina> e os /epat#citos contm transaminases. ) les$o celular irre ers el e a morte celular nesses tecidos se refletem, consequentemente, em um aumento nos n eis de tais protenas no sangue.
Apoptose
) apoptose a ia de morte celular que indu*ida por um programa intra&celular altamente
regulado, no qual as clulas destinadas a morrer ati am en*imas que degradam seu :+) nuclear e as protenas citoplasmticas. ) membrana plasmtica da clula permanece intacta, mas sua estrutura alterada de forma que a clula apopt#tica s orna um al o primrio de fagocitose. ) clula morte eliminada rapidamente, antes que seu conte6do possa e'tra asar e, desa forma, esse tipo de morte celular n$o desencadeia uma rea!$o inflamat#ria pelo /ospedeiro. 3onsequentemente, a apoptose fundamentalmente diferente da necrose, que caracteri*ada pela perda da integridade da membrana, digest$o en*imtica das clula e que frequentemente desencadeia uma rea!$o do /ospedeiro. 5ntretanto, algumas e*es a apoptose e a necrose coe'istem, podendo ter algumas caractersticas e mecanismos em comum.
Deposies intra-celulares
%ma das manifesta!"es das altera!"es metab#licas nas clulas o ac6mulo intra&celular de quantidades anormais de rias subst9ncias. )s subst9ncias acumuladas pertencem a trs categorias4 (J) um componente celular normal, tal como gua, lipdios, protenas e carboidratos> (0) uma subst9ncia anormal, e'#gena, como um mineral ou produtos infecciosos, ou end#gena, como um produto de uma sntese anormal ou do metabolismo> e (K) um pigmento. 5ssas subst9ncias podem se acumular transitoriamente ou permanentemente, podendo ser in#cuas para as clulas, mas ocasionalmente s$o altamente t#'icas. 5las podem se locali*ar no citoplasma (frequentemente no interior de fago&lisossomos) ou no n6cleo. 5m alguns casos, a clula pode produ*ir a subst9ncia anormal e em outros somente estocar os produtos de processos patol#gicos que ocorrem em outra parte do corpo. Muitos processos resultam em uma deposi!$o intra&celular anormal, mas a maioria das deposi!"es atribuda a trs tipos de anormalidade. J. %ma subst9ncia end#gena normal produ*ida a um ndice normal ou aumentado, mas a elocidade de seu metabolismo inadequada para remo &la. %m e'emplo desse tipo de processo a altera!$o gordurosa que ocorre no fgado de ido ao ac6mulo intra&celular de triglicerdios. ,utro, o aparecimento de gotculas de reabsor!$o de protenas nos t6bulos renais de ido ao aumento da transuda!$o de protenas no glomrulo. 0. %ma subst9ncia end#gena normal ou anormal que se acumula de ido a defeitos genticos ou adquiridos do metabolismo, arma*enamento, transporte ou secre!$o dessas subst9ncias. %m e'emplo o grupo de condi!"es causadas por defeitos genticos de en*imas especficas en ol idas no metabolismo de lipdios e dos carboidratos, resultando na deposi!$o intra& celular dessas subst9ncias, especialmente nos lisossomos. 5ssas doen!as de arma*enamento s$o discutidas no captulo 1. ,utra a deficincia da alfaJ&anti&tripsina, na qual a substitui!$o de um 6nico aminocido na en*ima resulta em defeitos no processo de dobra da protena e ac6mulo da en*ima no retculo endoplasmtica do fgado na forma de inclus"es eosinoflicas (captulo JG). K. %ma subst9ncia e'#gena anormal depositada e se acumula, pois a clula n$o possui as en*imas necessrias para degrad&la nem a /abilidade de transport&la para outros locais. ) deposi!$o de partculas de carbono e subst9ncia qumicas n$o&metaboli* eis, como a slica,
s$o e'emplos desse tipo de altera!$o. Dualquer que se7a a nature*a e a origem da deposi!$o intra&celular, ela implica o arma*enamento de alguns produtos pelas clulas indi idualmente. ?e o e'cesso ocorrer de ido a uma altera!$o sistmica que pode ser controlada, o ac6mulo re ers el. +as doen!as genticas de deposi!$o, o ac6mulo progressi o e as clulas podem se tornar t$o sobrecarregadas que ocorre les$o secundria, le ando, em alguns casos, morte do tecido e do paciente.
#alcificao patolgica
) calcifica!$o patol#gica a deposi!$o anormal de sais de clcio, 7untamente com pequenas quantidades de ferro, magnsio e outros sais minerais nos tecidos. @ um processo comum em rias condi!"es patol#gicas. 5'istem duas formas de calcifica!$o patol#gica. Duando a deposi!$o local, em tecidos que est$o morrendo, c/amada de calcifica!$o distr#fica> ela ocorre apesar de os n eis sricos de clcio serem normais e tambm na ausncia de altera!"es no metabolismo de clcio. Por outro lado, a deposi!$o de sais de clcio em tecidos normais con/ecida como calcifica!$o metastsica e quase sempre resulta de /iper&calcemia secundria a algum dist6rbio no metabolismo do clcio.
En!el.ecimento celular
?/aMespeare pro a elmente foi quem mel/or caracteri*ou o en el/ecimento com sua descri!$o elegante das sete idades do /omem. 5las come!am no momento da concep!$o, en ol em a diferencia!$o e o amadurecimento do organismo e de suas clulas, em alguma poca da ida le a perda progressi a da capacidade funcional, caracterstica do en el/ecimento, e termina com a morte. 3om o en el/ecimento ocorrem altera!"es fisiol#gicas estruturais em praticamente todos os sistemas do corpo. , en el/ecimento indi idual , em grande parte, afetado por fatores genticos, dieta, condi!"es sociais e ocorrncia de doen!as relacionadas ao en el/ecimento, como a aterosclerose, o diabetes e a osteo&artrite. )lm disso, e'istem bastante e idncias de que altera!"es celulares indu*idas pela en el/ecimento s$o um componente importante do en el/ecimento do corpo. +essa se!$o amos abordar o en el/ecimento celular, pois pode representar o ac6mulo, ao longo dos anos, de les"es sub&letais que podem le ar morte celular ou ao menos a uma diminui!$o da capacidade da clula em reagir s les"es. , en el/ecimento celular o resultado de um declnio progressi o na capacidade proliferati a, e no tempo de ida das clulas, e o efeito da e'posi!$o continuada a influncias que resultam no ac6mulo progressi o de danos celulares e moleculares. 5sses processos s$o re istos a seguir. Alteraes estruturais e (io&umicas do en!el.ecimento celular . <rias fun!"es celulares diminuem progressi amente com a idade. ) fosforila!$o o'idati a das mitocAndrias est redu*ida, assim como a sntese de cidos nucleicos e de protenas estruturais e en*imticas, receptores celulares e fatores de transcri!$o. ) capacidade das clulas en el/ecidas em captar nutrientes e reparar les"es cromossAmicas est redu*ida. )s altera!"es morfol#gicas nas clulas en el/ecidas incluem n6cleos irregulares e anormalmente lobulados, mitocAndrias pleom#rficas com ac6olos, redu!$o do retculo endoplasmtico e aparel/o de Nolgi distorcido. 3oncomitantemente, e'iste um ac6mulo constante de lipofuscina que, como 7 foi isto, representa um produto da pero'ida!$o lipdica e e idncia de les$o o'idati a> aumento dos produtos finais da glica!$o resultantes da glicolisa!$o n$o&en*imtica e que s$o capa*es de fa*er liga!"es cru*adas com protenas ad7acentes> e o ac6mulo de protenas incorretamente dobradas. , papel da les$o o'idati a discutido mais adiante. , aumento dos produtos finais da glica!$o importante na
patogenia do diabetes melito, sendo abordado no captulo 0L, mas tambm podem ser importantes no en el/ecimento. Por e'emplo, a glicolisa!$o das protenas do cristalino relacionadas ao en el/ecimento pode ser a base das cataratas senis. ) nature*a das protenas incorretamente dobradas 7 foi discutida nesse captulo. En!el.ecimento do processo de multiplicao. , conceito de que as clulas tm uma capacidade limitada para se multiplicarem foi desen ol ido a partir de um modelo simples de en el/ecimento. Duando fibroblastos /umanos normais s$o postos em cultura de tecidos, eles apresentam um potencial limitado de di is$o. )s clulas de crian!as se multiplicam mais do que as clulas de pessoas mais el/as. Por outro lado, as clulas de pacientes com sndrome de Oerner, uma doen!a rara caracteri*ada pelo en el/ecimento precoce, apresentam uma redu!$o acentuada da sobre ida in vitro. )p#s um n6mero fi'o de di is"es, as clulas estacionam em estgio terminal sem capacidade de se di idir, con/ecido como senescncia celular. ,correm rias altera!"es na e'press$o dos genes durante o en el/ecimento celular, mas a quest$o principal determinar quais s$o as causas e quais s$o os efeitos da senescncia celular. Por e'emplo, algumas das protenas que inibem a progress$o do ciclo de crescimento celular (detal/ado no captulo P) como os produtos dos genes inibidores da ciclinocinase (e.g., p0J) se e'pressam e'cessi amente nas clulas senescentes. ) maneira como as clulas em prolifera!$o podem contar o n6mero de di is"es est sendo in estigado. %m poss el mecanismo que a cada di is$o celular ocorra uma replica!$o incompleta das e'tremidades do cromossomo (encurtamento telomrico) o que le a, em 6ltima inst9ncia, parada do ciclo celular. (elAmeros s$o pequenas sequncias repetidas de :+) ((()NNN) presentes nas e'tremidades dos cromossomos, sendo importantes para assegurar a replica!$o completa dessas e proteg&las da fus$o ou da degrada!$o. Duando as clulas somticas se multiplicam, uma pequena por!$o do telAmero n$o duplicada, tornando&se progressi amente mais curtos. 3onforme os telAmeros encurtam, as e'tremidades dos cromossomos n$o podem mais ser protegidas e s$o istas como :+) enfraquecido, dando o sinal para que o ciclo celular se7a interrompido. , comprimento dos telAmeros normalmente mantido pela adi!$o de nucleotdeos mediada pela en*ima telomerase. ) telomerase um comple'o R+)&protena especiali*ado que usa seu pr#prio R+) como molde para adicionar nucleotdeos s e'tremidades dos cromossomos. ) ati idade da telomerase inibida por protenas reguladoras que restringem o alongamento do telAmero fornecendo, assim, um mecanismo de detec!$o do comprimento. ) sua ati idade se e'pressa nas clulas germinati as e est presente, em n eis bai'os, nas clulas tronco, mas geralmente encontra&se ausente na maioria dos tecidos somticos. 3onsequentemente, conforme as clulas en el/ecem, seus telAmeros ficam progressi amente mais curtos at que interrompem o ciclo celular, resultando na incapacidade de gerar no as clulas para substituir as que foram danificadas. Por outro lado, nas clulas cancerosas imortais, a telomerase reati ada e os telAmeros n$o encurtam, sugerindo que o alongamento dos telAmeros possa ser uma etapa importante possi elmente essencial na forma!$o do tumor. )pesar dessas obser a!"es fascinantes, a liga!$o entre a ati idade da telomerase e o comprimento dos telAmeros com o en el/ecimento e o c9ncer ainda precisam ser determinadas mais precisamente. /enes &ue influenciam o processo de en!el.ecimento. 5studos feitos na Drosophila, C. elegans e em camundongos est$o rele ando a e'istncia de genes que influenciam o processo de en el/ecimento. %m grupo interessante de genes en ol e a ia insulinaQfator de crescimento semel/ante insulina do tipo J. ) redu!$o da sinali*a!$o atra s do ;N8&J resultante da redu!$o da ingest$o cal#rica ou de muta!"es no receptor resultam no prolongamento da ida do C. elegans. ) sinali*a!$o a 7usante do receptor do ;N8&J en ol e rias cinases e pode impedir a e'press$o de determinados genes estimulando, assim, o en el/ecimento. 5studos em seres /umanos com en el/ecimento precoce tambm est$o estabelecendo o conceito fundamental de que o en el/ecimento n$o um processo ao acado, mas regulado por genes, receptores e sinais especficos. Ac'mulo de danos gen)ticos e meta(licos . )lm da import9ncia do tempo e do rel#gio
gentico, o tempo de ida da clula tambm pode ser determinado pelo equilbrio que e'iste entre o dano celular resultante de e entos metab#licos que ocorrem na clula e as respostas moleculares que podem repar&los. , tempo de ida de animais pequenos geralmente menor e sua ta'a de metabolismo mais rpida, sugerindo que o tempo de ida de uma espcie limitado por um consumo metab#lico fi'o durante sua ida. )s espcies reati as de o'ignio representam um grupo de subst9ncias deri adas do metabolismo celular normal. 3omo 7 foi isto, esses sub&produtos da fosforila!$o o'idati a causam modifica!"es co alentes nas protenas, lipdios e cidos nucleicos. ) e'tens$o do dano o'idati o, que aumenta conforme o organismo en el/ece, pode ser um componente importante da senescncia, e o ac6mulo de lipofuscina nas clulas considerado como uma indica!$o de tal dano. )s obser a!"es seguintes s$o compat eis com essa /ip#tese4 (J) a aria!$o da longe idade entre as diferentes espcies in ersamente proporcional ta'a de gera!$o do 9nion super#'ido pela mitocAndria e (0) com a e'press$o e'agerada das en*imas antio'idati as dismutase super#'ido (?,:) e a catalase aumenta o tempo de ida de formas transgnicas de Droshophila. )ssim, parte do mecanismo que determina o en el/ecimento pode ser o dano cumulati o que gerado por sub&produtos t#'icos do metabolismo, tais como os radicais de o'ignio. , aumento do dano o'idati o pode ser consequncia da e'posi!$o ambiental repetiti a de influncias como a radia!$o ioni*ante, redu!$o progressi a dos mecanismos de defesa anti& o'idantes (e.g., itamina 5, glutationa pero'idase) ou ambos. <rias respostas protetoras contrabalan!am o dano progressi o das clulas, e uma das mais importantes o recon/ecimento e reparo de danos no :+). )pesar de a maior parte do dano ao :+) ser reparada por en*imas end#genas especficas, alguns danos persistem e se acumulam conforme a clula en el/ece. <rias e idncias indicam a import9ncia do reparo do :+) no processo de en el/ecimento. Pacientes com a sndrome de Oerner apresentam en el/ecimento prematuro e o produto do gene defeituoso uma :+) /elicase uma protena en ol ida na replica!$o e reparo do :+) e outras fun!"es que requerem que o :+) se7a desenrolado. %m defeito nessa en*ima causa um ac6mulo rpido de danos cromossAmicos que imitam as les"es que normalmente se acumulam durante o processo de en el/ecimento celular. ) instabilidade gentica nas clulas somticas tambm caracterstica de outra desordem, na qual os pacientes apresentam uma ta'a acentuada de algumas manifesta!"es do en el/ecimento, como a ata'ia&telangiectasia, cu7o gene que sofreu muta!$o codifica uma protena en ol ida no reparo da dis7un!$o da dupla /lice do :+) (captulo P). 5studos en ol endo espcies mutantes de fungo em desen ol imento e da C. elegans demonstram que a e'pectati a de ida aumentada se as respostas a dano ao :+) s$o estimuladas. )ssim, o equilbrio entre o dano metab#lico cumulati o e a resposta a ele podem determinar a ta'a de en el/ecimento. +esse cenrio, o en el/ecimento pode ser adiado, diminuindo&se o ac6mulo de danos ou aumentando&se as respostas a esses danos. +$o apenas o :+) danificado que se acumula nas clulas conforme elas en el/ecem> organelas danificadas tambm se acumulam. 5m parte, isso pode ser o resultado do declnio da fun!$o do proteossoma, o mecanismo proteoltico que ser e para eliminar protenas anormais e indese7adas. Para concluir, e idente que as di ersas formas de danos e adapta!"es celulares descritas nesse captulo abrangem um amplo espectro que incluem as adapta!"es de taman/o, crescimento e fun!"es celulares> as formas re ers eis e irre ers eis de les$o celular aguda> a morte celular regulada pela apoptose> as altera!"es patol#gicas nas organelas celulares> e as formas menos nefastas de deposi!"es intra&celulares, incluindo os pigmentos. (odas essas altera!"es s$o mencionadas ao longo deste li ro pois todas as les"es aos #rg$os e as consequentes doen!as clnicas urgem de altera!"es na estrutura e fun!$o das clulas.