Sunteți pe pagina 1din 6

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR SI FUNCIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR Medicamentele considerate de organism ca substane nespecifice (xenobiotice) sunt supuse n consecin unor procese de epurare cu modificri ale proprietilor fizico-chimice ct i ale aciunii lor biologice. Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor definete, n general transformrile chimice suferite de acestea n organism sub aciunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale. Efectul acestui proces const n principal n reducerea liposolubilitii, respectiv modificarea aciunii biologice a medicamentului. Majoritatea medicamentelor se transform n unul sau mai muli metabolii (ex.: Clorpromazina are identificai pn n prezent 20 de metabolii). Metaboliii pot fi: - inactivi (majoritatea); - la fel de activi sau chiar mai activi dect medicamentul; - toxici (uneori). ! Observaie: unele medicamente devin biologic active numai dup metabolizarea lor n organism; aceste medicamente care nu au activitate farmacologic dect prin metabolizare se numesc: pro medicamente (pro-drugs). Exemple: Medicament activ metabolit inactiv (majoritatea) Medicament activ metabolit activ metabolit toxic Codeina, Heroina Morfin Fenacetina Paracetamol N-acetil-p-benzo-chinon-imina Diazepam Nordiazepam Oxazepam Medicament activ metabolit activ Amitriptilina Nortriptilina Propranolol 4-hidroxi-propranolol Medicament inactiv (pro-medicament) metabolit activ Ciclofosfamida 4-hidroxi-ciclofosfamida aldofosfamida Pivampicilina Bacampicilina Ampicilina Levodopa Dopamina Enalapril Enalaprilat Locul biotransformrii Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual n orice esut al organismului, dar cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanelo r exogene sunt localizate n ficat. Principalul loc al metabolizrii este n ficat, n microzomii hepatici, dar exist i alte esuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: plmni, rinichi, snge, mucoasa intestinal. Exemple: - hidroliza procainei are loc n snge; - izoprenalina este metabolizat de enzimele prezente n mucoasa intestinal. Efectul primului pasaj hepatic Medicamentele administrate oral ajung prin vena port n ficat nainte de a ptrunde n circulaia sistemic. Dac medicamentul este metabolizat n proporie mare la nivel hepatic => diminuarea aciunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau metabolism presistemic. Exemple de medicamente care sufer o eliminare presistemic semnificativ: Acid acetil salicilic Nitroglicerina Alprenolol Nortriptilina Clorpromazina Petidina Isosorbid dinitrat Propranolol Levodopa Salbutamol

Macovei Ana

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR SI FUNCIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI


Metoprolol Verapamil Morfina Xilina Consecina: n cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativ dup primul pasaj hepatic, doza necesar unei administrri intravenoase va fi mult mai mic dect n cazul administrrii sale pe cale oral. Alte medicamente (ex.: Xilina) sufer o metabolizare important i rapid la primul pasaj hepatic nct nu pot fi utilizate pe cale oral. Etapele biotransformrii medicamentelor Biotransformarea medicamentelor n metabolii mai puin polari (hidrosolubili) cuprinde un numr important de reacii biochimice. Biotransformarea este catalizat de enzime microzomiale (localizate mai ales n ficat) sau nemicrozomiale (localizate n plasm, ficat, etc.). Exemple: - enzime microzomiale hepatice: monooxigenaze, hidroxilaze, esteraze; - esterazele (din plasma sanguin); - proteaze, lipaze, decarboxilaze (din mucoasa intestinal); - reductaze, decarboxilaze (din bacteriile intestinale); - oxidaze (din plmn); - MAO, decarboxilaze (din sistemul nervos). n general se consider c procesul de metabolizare are loc n dou faze care deseori dei nu invariabil decurg secvenial, fiind cunoscute ca: reaciile fazei I, respectiv ale fazei II. ABSORBIA M ETAPELE BIOTRANSFORMRII MEDICAMENTELOR BIOTRANSFORMAREA ELIMINAREA FAZA I FAZA II A

m. cu activitate farmacologic modificat M m. inactiv M

B C

M = substrat medicamentos (medicament) m = metabolit A, B, C = metabolii conjugai Reaciile fazei I n prima faz au loc procese de: oxidare, reducere i/sau hidroliz. Medicamentele liposolubile se transform n compui mai polari, mai hidrosolubili. Oxidarea este considerata reacia metabolic cea mai important. Reacia de oxidare poate fi: a) oxidare microzomial a M = reacie foarte important catalizat de enzimele microzomiale hepatice sau din alte organe; ea necesit sistemul: citocrom P450; NADPH; O2. Oxidarea se produce simplificat dup formula: citocrom P450 M-H + NADPH + H+ + O2 MOH + NADP + H2O medicament (substrat) medicament (oxidat) b) oxidare nemicrozomial Unele medicamente pot fi oxidate sub aciunea unor enzime prezente n citozolul sau microzomii celulelor: - alcool dehidrogenaza;

Macovei Ana

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR SI FUNCIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI


- aldehid dehidrogenaza (oxideaz alcoolul etilic la acetaldehid i acetat); - monoaminooxidaza. Alte reacii ale fazei I sunt reacii: de reducere (Prednison), de hidroliz (hidroliza Procainei), de decarboxilare. Reaciile fazei II: n a II-a faz au loc procese de conjugare. Reacia de conjugare implic cuplarea moleculei de M sau a metabolitului su cu un substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil) i formarea compusului conjugat. Acesta este: - metabolit inactiv (n general); - mai hidrosolubil dect precursorul su; - eliminat mai uor prin urin sau bil. Glucoronoconjugarea este cea mai obinuit reacie a fazei a II-a. Are loc n ficat, dar i n plmn sau rinichi. FACTORII CARE INFLUENEAZ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR Metabolismul M poate fi influenat de numeroi factori: factori de mediu, vrsta, sexul, specia, factorii genetici, starea fiziologic particular, strile patologice, interaciunea cu alte medicamente. a) Factorii de mediu Pot contribui la variaia individual a metabolismului unui M. Exemple: - fumtorii metabolizeaz unele medicamente mai rapid dect nefumtorii (prin fenomenul de inducie enzimatic) b) Vrsta Una dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaia potrivit creia vrstele extreme (nou-nscutul i respectiv vrstnicii) sunt cele mai sensibile la aciunea medicamentelor. Exemple: - la nou-nscut echipamentul enzimatic este n general insuficient dezvoltat; anumite procese de conjugare (glucoronoconjugarea) se realizeaz mai lent. Au toxicitate crescut: Cloramfenicolul care nu se metabolizeaz i provoac "sindromul gri", opiaceele. Nou - nscutul poate metaboliza unele medicamente care traverseaz placenta (Fenitoina, Carbamazepina) ca i adultul. - vrstnicul: metabolizarea la vrstnic este modificat fa de adult i tnr att prin reducerea activitii enzimelor hepatice, a masei ficatului ct i a perfuziei sale sanguine. Exemple de M cu clearance hepatic diminuat: Diazepam, hipnotice barbiturice, Paracetamol, Fenilbutazona, Teofilina. c) Sexul: - diferene de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol, hormoni estrogeni, benzodiazepine, salicilai (sunt datorate hormonilor androgeni). d) Factorii genetici Influenez activitatea enzimelor metabolizante. Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. Exist: - acetilatori leni care sunt expui riscului toxicitii izoniazidei prin acumularea M; - acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazid pot deveni doze subterapeutice. e) Starea fiziologic particular Starea de graviditate, de stress poate influena metabolizarea anumitor M. f) Strile patologice Bolile hepatice acute i cronice (hepatita alcoolic, hepatita cronic activ, ciroza hepatic, hepatita acut viral) afecteaz marcat metabolismul hepatic al unor M. Dintre enzimele microzomiale cele mai afectate sunt oxidazele microzomiale. Exemplu: - timpul de njumtire (t1/2) al Diazepamului este mult prelungit la pacienii cu ciroz hepatic sau cu hepatit viral acut (administrarea unei doze terapeutice de Diazepam poate cauza n aceste situaii chiar com); Bolile cardiace reduc metabolizarea unor M (dependent de fluxul sanguin hepatic). Exemple: Xilina, Morfina, Propranolol, Verapamil.

Macovei Ana

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR SI FUNCIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI


g) Asocierea medicamentelor Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenat determinnd stimularea sau diminuarea biotransformrii M administrate simultan. 1) inducia enzimatic = stimularea metabolismului M, fenomen care determin accelerarea metabolizrii M coadmininistrat, dar i diminuarea eficienei lui farmacologice. Efectul inductor acioneaz asupra enzimelor microzomiale hepatice (mai ales) i este dependent de M, doz i durata administrrii. Inducia enzimatic apare dup 1 - 3 zile i are o durat variabil (cteva zile cteva luni) dup ntreruperea tratamentului. Consecinele induciei enzimatice sunt: accelerarea metabolizarii unor medicamente existente n organism, a unor compui endogeni (bilirubina) sau pentru unele M chiar a propriei metabolizri (fenomenul de autoinducie enzimatic la Fenobarbital). Un inductor enzimatic foarte activ este Fenobarbitalul. Exemple de inductori enzimatici (M): - Fenobarbitalul i alte barbiturice, Carbamazepina, Fenitoina; - Rifampicina, Griseofulvina; - Diazepam, Clordiazepoxid; - Fenilbutazona. ! n asocierea Fenobarbital + anticoagulante orale NU se ntrerupe brusc inductorul risc crescut de hemoragie. 2) inhibiia enzimatic Administrarea concomitent a dou M poate determina i o diminuare a metabolizrii unui M cu consecina creterii efectului su terapeutic, dar i a incidenei i gravitii efectelor adverse. Exemple: Substane inhibitoare M. cu biotransformare diminuat Cloramfenicol Dicumarol, Tolbutamida Izoniazida Cimetidina Diazepam, Warfarina, Xilina, Teofilina ! De reinut: Fenilbutazona poate avea fie efect de inductor fie de inhibitor enzimatic.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR Reprezint mpreun cu etapa de metabolizare, etapa de "epurare" a M n organism. Cile fiziologice de eliminare sunt: - calea renal; - cile extrarenale. CALEA RENAL DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR Este principala cale de eliminare a M din organism. Depinde de: - starea funcional a rinichiului; - pH-ul urinar; Se elimin prin urin: metabolii hidrosolubili (de elecie) i nelegai de proteinele plasmatice; M nemetabolizate (n al II -lea rnd). Eliminarea renal implic trei mecanisme: 1) filtrarea glomerular; 2) reabsorbia tubular; 3) secreia tubular activ. 1) Filtrarea glomerular = proces pasiv prin care majoritatea M trec prin capilarele glomerulare n urina primar (excepie: compuii macromoleculari). Aceast trecere a M este n funcie de: - volumul de plasm filtrat n unitatea de timp exprimat prin clearance-ul creatininei; - procentul legrii M de proteinele plasmatice (factor limitativ al procesului). 2) Reabsorbia tubular

Macovei Ana

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR SI FUNCIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI


Const n trecerea M din urina primar prin epiteliul tubular n interstiiu i snge. Este un proces pasiv sau activ, se realizeaz prin difuziune i depinde de pH-ul urinar. Se reabsorb: moleculele liposolubile. Modificarea pH-ului urinar este important n caz de intoxicaii. 3) Secreia tubular activ Este cel mai important i mai rapid mecanism de eliminare al M din organism. Se realizeaz prin transport activ cu ajutorul a dou sisteme transportoare pentru: - acizii organici (ex.: salicilai, peniciline, diuretice); - baze organice (ex.: antimalaricele, curarizantele). Modificarea elimnrii renale poate fi n dou moduri: a) eliminarea renal poate fi accelerat n intoxicaii prin modificarea pH-ului urinar. Exemple: - n intoxicaia cu acizi slabi (Fenobarbital) se alcalinizeaz urina cu bicarbonat de sodiu crete disocierea M acid crete eliminarea sa; - n intoxicaia cu alcaloizi, baze (Procaina) se acidific urina cu clorur de amoniu crete eliminarea sa. b) n stri patologice (insuficien renal) eliminarea renal a M este ncetinit, producndu-se o acumulare a M chiar la doze terapeutice. Exemplu: Streptomicina, n insuficien renal are un timp de njumtire crescut (de la 4,5 ore la peste 100 ore) se acumuleaz i se intensific ototoxicitatea i nefrotoxicitatea sa. Viteza de eliminare renal este exprimat cantitativ prin clearance-ul renal care este sczut n caz de insuficien renal. Factorii care influeneaz viteza de eliminare renal sunt: - diureza; - pH-ul urinei; - mecanismul de eliminare; - procentul de legare de proteinele plasmatice; - vrsta; - strile patologice. Eliminarea renal poate avea i consecine nefavorabile asupra rinichiului (ex.: sulfamidele pot precipita n tubii renali produc cristalurie). CI EXTRARENALE DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR 1) Eliminarea pe cale respiratorie Se realizeaz: - prin secreia glandelor bronice: iodurile (cu efect expectorant); - prin secreiile nazale; - prin epiteliul alveolar: substane gazoase i volatile (narcotice, alcoolul etilic). 2) Eliminarea pe cale cutanat este o cale minor de eliminare a M Se realizeaz: - prin secreia glandelor sudoripare; - prin celulele cornoase i fanerele care se pierd. Exemple: - prin transpiraie (salicilaii, Vitamina C, metale grele); - prin stratul cornos i fanere: Griseofulvina (cu importan terapeutic). Importana toxicologic: Arsenul i mercurul sunt prezente n pr de unde se pot doza chiar dup un timp ndelungat la cei decedai prin intoxicaii cu aceste elemente. 3) Eliminarea pe cale digestiv a) eliminarea prin secreia salivar este o cale minor. Se pot elimina: Cofeina, Fenitoina, Morfina, metalele grele (Pb, Hg). Eliminarea prin saliv poate fi important pentru dozarea unor M care realizeaz n saliv aceeai concentraie ca i n plasm (ex.: Diazepam, litiu, salicilai). b) eliminarea prin mucoasa gastric Se elimin: Rezerpina, Morfina. c) eliminarea prin secreia biliar Eliminarea biliar se realizeaz prin transport activ; se obine o concentraie mai mare de M n bil dect n plasm. Numeroase M (n primul rnd cele cu GM mai mare de 300) i metaboliii glucuronoconjugai sunt eliminate pe aceast cale. Se elimin i: antibiotice (Tetracicilina,

Macovei Ana

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR SI FUNCIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI


Cloramfenicol, Eritromicina, Rifampicina) hormonii steroizi, citostatice (Vinblastina) glicozizi cardiotonici. Celulele hepatice posed trei sisteme transportoare: - pentru acizii organici i metaboliii glucuronoconjugai; - pentru bazele organice; - pentru hormonii steroizi i glicozizi cardiotonici. Utilitatea farmacoterapeutic: - colecistografia; - utilizarea n infeciile biliare a antibioticelor eliminate biliar (Ampicilina). Aspecte particulare ale eliminrii M prin bil: - ntrzierea eliminrii n insuficiena hepatic intoxicaii; - participarea la circuitul entero-hepatic; unele M (Morfina, Tetraciclina, Ampicilina, Paracetamol) i mai ales metaboliii glucuronoconjugai pot intra n circuitul entero-hepatic realizeaz o concentraie biliar mai mare de M i un efect prelungit, dar i toxicitate crescut. Prin administrarea repetat pot produce intoxicaii. 4. Eliminarea prin secreia lactat Cale nedorit de elimniare a M. Se pot elimina numeroase substane i M: Codeina, Morfina, barbiturice, alcool, nicotina, etc. Abreviere: M = medicament

Macovei Ana