Sunteți pe pagina 1din 217

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

PARTEA A II-A (PARTEA SPECIAL) TEHNOLOGIA FORMELOR FARMACEUTICE


CAPITOLUL 3 FORME FARMACEUTICE CONINND DISPERSII OMOGENE
3.1. SOLUII MEDICAMENTOASE. SOLUTIONES (F.R. X)
3.1.1. Generaliti
A. Definiie Soluiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care conin una sau mai multe substane active dizolvate ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solveni i destinate administrrii interne, externe sau pentru prepararea altor forme farmaceutice. Soluiile medicamentoase au ca solveni: apa, alcoolul, glicerolul sau uleiuri vegetale. B. Istoric Printre primele forme farmaceutice preparate nc din antichitate au fost soluiile medicamentoase i soluiile extractive. Exist multe referiri istorice legate de prepararea i ntrebuinarea soluiilor. n prima farmacopee Romn (FR I) din 1862 erau oficinale mai multe soluii fr a avea o monografie de Generaliti. Denumirea Solutiones apare nc din FR IX unde se realizeaz o delimitare net a soluiilor propriu-zise de apele aromatice. n F.R. X avem 17 soluii oficinale din care una este soluie radioactiv de uz intern. Soluiile au fost primele forme farmaceutice fabricate de industria farmaceutic n cantiti mari, majoritatea lor au fost preparate iniial n cantiti mici n laboratorul farmaceutic. C. Clasificare Exist mai multe criterii de clasificare a soluiilor. n continuare vom prezenta cteva criterii: a) Dup modul de formulare: - soluii magistrale; - soluii industriale; - soluii oficinale. b) Dup compoziie - sol simple (cu o singur substan medicamentoas); - sol compuse (cu dou sau mai multe substane medicamentoase dizolvate). c) Dup natura solventului - soluii apoase; - soluii alcoolice; - soluii glicerolate; - soluii uleioase; - soluii cu solveni anhidri: propilenglicol, polietilenglicol. d) Dup modul de preparare - soluii obinute prin dizolvare; - soluii obinute prin amestecare. e) Dup modul de condiionare: - soluii; unidoze; - soluii multidoze . f) Dup calea de administrare: - soluii de uz intern; - soluii de uz extern. g) Dup modul de administrare: - soluii cu msuri dozatoare; - soluii administrate n picturi, - soluii pentru fricionare, pensulaii etc. D. Avantaje

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Soluiile sunt nu numai cea mai veche form ci i preparatul cel mai utilizat de bolnavi, administrabil pe toate cile de administrare. Soluiile prezint multe avantaje i anume: - administrare uoar; - dozare exact a substanei active (omogenitate); - biodisponibilitatea foarte bun; - efect rapid; - utilizare cu succes n pediatrie, fiind uor de dozat; - permit prelucrarea substanelor higroscopice, delicvescente i a celor care formeaz amestecuri eutectice lichide; - permit utilizarea de aromatizani, edulcorani, colorani, corectori de miros i gust; - evit aciunea iritant asupra tractului digestiv (stomac etc.) aciune prezent la unele comprimate, sau pulberi deoarece sub form de soluii se evit prezena unor concentraii mari de substan activ ntr-un anumit punct; - soluiile pentru uz extern permit administrarea uniform a substanelor; - soluiile se preteaz la fabricarea i condiionare automat. E. Dezavantaje - stabilitate mic (apa este un mediu bun pentru reacii chimice); - volumul i masa soluiilor este mare ceea ce presupune cost ridicat, la transport, spaii de depozitare mari; - soluiile pot fi uor invadate de microorganisme ceea ce impune adugare de conservani.

3.1.2. Formularea soluiilor


Pentru prepararea soluiilor medicamentoase avem nevoie de urmtoarele materii prime: - substane medicamentoase: solutul (sau dizolvatul); - substane auxiliare solvent (dizolvant), adjuvani i aditivi; - materiale i recipiente de condiionare. A. Substane medicamentoase Marea majoritate a substanelor medicamentoase utilizate la prepararea soluiilor sunt substane solide, mai rar lichide. Substana trebuie s corespund exigenelor calitative prezentate n farmacopee: identitate, puritate, uniformitate, lipsa unei contaminri microbiene excesive, solubilitate etc. Pentru a obine soluii corect dozate este foarte important s se utilizeze substane care s corespund nu numai calitativ ci i cantitativ. Impuritile pot fi de dou feluri: - chimice care pot produce precipitaii, colorri sau alte degradri; - biologice bacterii, ciuperci, viermi. Este important ca substanele s fie ct mai pure i necontaminate cu microorganisme sau cel mult cu o minim contaminare. n afar de exigenele amintite o alt proprietate foarte important pentru obinerea soluiilor este solubilitatea. Solubilitatea este proprietatea unei substane de a se dizolva ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solveni rezultnd un amestec lichid omogen. Despre solubilitate am prezentat diferite detalii n Capitolul II, subcapitolul Dizolvarea. B. Substane auxiliare B1. Solveni B1.1. Generaliti Solventul, al doilea component al soluiilor este auxiliarul de prim importan care predomin cantitativ avnd rolul de a transforma substana activ n soluie, n urma procesului de dizolvare. Alegerea solventului se face dup principiul nrudirii chimice cu substana de dizolvat ct i dup scopul terapeutic urmrit. n general, un solvent cu constanta dielectric mare este un bun solvent pentru moleculele polare sau ionice, iar solvenii apolari cu constanta dielectric foarte mic sunt solveni buni pentru molecule lipofile.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

B1.2. Clasificarea solvenilor Solvenii se pot clasica dup mai multe criterii dintre care amintim urmtoarele: a: Dup constituia chimic: - solveni polari (ap, alcool, glicerol etc.); - solveni apolari (benzen, toluen, cloroform, eter etc.); b. Dup miscibilitatea cu apa: - solveni miscibili cu apa; - solveni nemiscibili cu apa. Solvenilor li se impun o serie de condiii i anume: - capacitate mare de dizolvare; - s fie neutri, incolori, stabili; - puri din punct de vedere chimic; - ineri chimic i farmacologic; - netoxici, neinflamabili; - i cu cost economic sczut. B1.3. Apa distilat B1.3.1. Generaliti Apa distilat este solventul cel mai utilizat n practica farmaceutic fiind constituentul de baz al organismului. Toate reaciile biochimice au loc n mediu apos. Utilizarea apei ca solvent este avantajoas i din punct de vedere economic fiind cel mai ieftin solvent. Dezavantajul utilizrii apei ca solvent este favorizarea unor reacii ntre substanele medicamentoase sau auxiliare coninute n soluie. Apa este un foarte bun dizolvant pentru substanele polare, ionice sau grupuri hidrofile n molecule. Apa distilat trebuie s corespund condiiilor de calitate impuse de FR X. Pentru obinerea apei distilate se folosete apa potabil. B1.3.2. Calitatea apei potabile Apa potabil trebuie s fie limpede, incolor, inodor cu un procent de sruri n limitele admise. n apa potabil pot fi coninute dou feluri de impuriti: - impuriti solubile: y sruri minerale (cloruri, bicarbonai de sodiu, potasiu, calciu, magneziu etc.); y substane organice provenite din metabolismul bacterian sau din descompunerea microorganismelor; - impuriti mecanice: y particule de material anorganic; y particule de material organic: celule moarte etc. Apa potabil utilizat pentru obinerea apei distilate se trateaz cu reactivi corespunztori i anume: - pentru distrugerea substanelor organice apa se trateaz cu KMnO4 sol 1% n cantitate de 25 ml/10 litri ap. Se amestec i se las n repaus 6-12 ore apoi se filtreaz. Permanganatul de potasiu este oxidant, elibernd oxigenul atomic care distruge microorganismele. Substanele volatile i gazele sunt ndeprtate prin nclzire. Duritatea temporar (dat de bicarbonaii de calciu i magneziu) se ndeprteaz cu soluie de hidroxid de calciu sau carbonat de calciu 2-5%. Duritatea permanent (srurile de calciu i magneziu solubile) se nltur cu soluii de carbonat de sodiu 5-6%. B1.3.3. Prepararea apei distilate Modul de preparare a apei distilate a fost prezentat n Capitolul 2.3. n F.R. X avem oficinale urmtoarele monografii de ap distilat: Apa distilat (Aqua destillata F:R. X) este un lichid limpede, incolor, inodor i fr gust i trebuie s fie pur chimic i microbiologic conform condiiilor de calitate prezentate de F.R. X. Pstrarea apei se face n recipiente corespunztoare bine nchise . Apa distilat pentru preparate injectabile (Aqua destillata ad injectabilia F.R. X). Trebuie s corespund condiiilor de calitate din monografia Ap distilat. n afar de aceste condiii trebuie s fie steril i apirogen. Aceste condiii se consider a fi ndeplinite doar n primele 4 ore de la distilare iar pstrarea ei se face n recipiente nchise etan. n afar de distilare mai sunt i alte modaliti de purificare a apei i anume: - schimb ionic;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- electrodializ; - osmoz invers; - ultrafiltrare. Prin toate aceste modaliti se poate obine apa demineralizat, pur din punct de vedere chimic dar nu steril. n continuare vom prezenta n mod succint aceste modaliti. B1.3.4. Demineralizarea apei prin schimb ionic Principiul metodei const n trecerea apei coninnd diferite sruri, pe o coloan de schimbtori de ioni care este format dintr-un schelet macromolecular insolubil dar avnd ioni mobili, care pot fi schimbai cu ioni de aceeai sarcin coninui n apa potabil. a) Clasificarea schimbtorilor de ioni Schimbtorii de ioni sunt diferii i pot fi clasificai dup mai multe criterii: a1. Dup schimbul ionic: - cationici R-H+ (cationii); - anionici: R+OH- (anionii); a2. Dup structur: - organici; - anorganici; a3. Dup provenien: - naturali aluminosilicai (glauconit, montmorilonit, zeolit); - sintetici: y organici: Wolfatii (obinui prin policondensare) i Amberlit (prin copolimerizare) y anorganici Permutii. b) Mecanismul schimbului ionic Schimbul ionic se realizeaz n urmtorul mod. Apa se absoarbe la suprafaa scheletului i apoi are loc reacia de schimb. Pentru realizarea schimbului ionic, apa trece printr-o coloan de cationii cednd coloanei cationii i eliberndu-se n ap o cantitate echivalent de ioni de hidrogen (H+). R-Na++ HCl R-H+ + NaCl p n n continuare apa este trecut printr-o coloan de anionii, unde sunt absorbii anionii n schimb eliberndu-se o cantitate echivalent de ioni hidroxil. R+Cl- + H2O R+HO- + HCl p n Dup saturarea coloanei recuperarea se face cu NaOH 3-4% (pentru anionii) i HCl 3-6% (pentru cationii). c. Instalaii de demineralizare Demineralizarea se poate realiza i pe coloane simple avnd o coloan de cationii i una de anionii; apa rezultat cednd prin nclzire i dioxid de carbon (vezi figura 3.1.).
Apa

Figura 3.1. Instalaie de demineralizare (dup Sipos Emese i Ciurba Adriana Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003)

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

n afar de aceast instalaie n industrie se lucreaz cu aparate de capacitate mare. Un astfel de aparat este prezentat n figura 3.2.:

Figura 3.2. Schema instalaiei de demineralizare a apei utiliznd 6 coloane (dup Popivici Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) Debitul acestei coloane este mare de aproximativ 3.000 4.000 l/or. n afar de aceste tipuri de schimbtori de ioni mai pot exista instalaii la care cationiii i anioniii se gsesc suprapui ntr-o singur coloan. Apa demineralizat este pur din punct de vedere chimic dat nu i microbiologic. B1.3.5. Demineralizarea apei prin electrodializ sau electroosmoz Celula osmotic este compus din trei compartimente separate prin dou membrane prin care pot difuza ionii. n compartimentul central se gsete ap potabil iar n compartimentele laterale sunt electrozii (anodul i catodul). Dup conectarea la sursa electric are loc o migrare a ionilor la polul opus astfel nct apa din compartimentul central devine tot mai srac n ioni. Schema unei astfel de instalaii este prezentat n figura 3.3.:

Figura 3.3. Schema celulei osmotice pentru demineralizarea apei (Sipos Emese i Ciurba Adriana Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) B1.3.6. Purificarea apei prin osmoz invers Metoda se bazeaz pe fenomenul de osmoz. Dou soluii de concentraii diferite sunt separate de o membran semipermeabil. n mod normal apa traverseaz spontan membrana trecnd din compartimentul mai diluat spre cel mai concentrat pn la egalarea concentraiilor n cele dou compartimente. n situaia cnd se creeaz o suprapresiune n compartimentul care conine soluia concentrat apa iese din acest compartiment i debitul este proporional cu presiunea aplicat. O astfel de instalaie este prezentat n figura 3.4.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Presiune

soluie concentrat

soluie mai puin concentrat

Membran semipermeabil

Figura 3.4. Principiul osmozei inverse (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Membrana semipermeabil poate fi compus din acetat de celuloz, poliamide etc. Prin osmoz invers se obine apa uor demineralizat lipsit de pirogene, microorganisme, virusuri etc. Apa astfel obinut se poate utiliza pentru splarea recipientelor, utilizate la ambalarea soluiilor parenterale. B1.3.7.. Purificarea apei prin ultrafiltrare Aceast metod utilizeaz suprapresiunea i permite separarea moleculelor dizolvate n ap n funcie de masa molecular, cu ajutorul unei membrane foarte selective. Ultrafiltrele nu rein srurile minerale dar rein moleculele organice (de o anumit mrime) i diferite particule nedizolvate (bacterii, virusuri). Prin acest procedeu se obine apa utilizat n industria alimentar, n electronic etc. Schema unei astfel de instalaii este prezentat n figura 3.5.:

Figura 3.5. Principiul ultrafiltrrii (Sipos Emese i Ciurba Adriana Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) B1.4. Solveni miscibili cu apa a. Alcoolul etilic Alcoolul etilic este al doilea solvent ca utilizare n practica farmaceutic. Alcoolul se obine prin fermentarea unor lichide care conin zahr. Este miscibil n orice proporie cu ap, glicerol, aceton, cloroform, eter, propilenglicol, i polietilenglicol lichid. n F.R. X avem oficiale dou monografii de alcool etilic: a1. Alcool ( (Alcoholum, F.R. X) este alcool concentrat de 960C (96% v/v amestec de alcool i ap). Alcoolul este lichid incolor, limpede, volatil, inflamabil cu miros caracteristic i gust arztor. a2. Alcool diluat (Alcoholum dilutum F.R. X). Alcoolul diluat este alcool de 700 (70% v/v) obinut prin amestecul alcoolului concentrat (675 g) cu apa (325 g) la temperatura de 200C. n afar de cele dou concentraii oficiale n F.R. X n practic se utilizeaz i alcool de alte concentraii pentru prepararea soluiilor extractive (tincturi, extracte) i pentru prepararea tincturii de iod (alcool 500). Alcoolul este un solvent cu bun capacitate de dizolvare pentru substanele

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

organice polare, acizi, baze, sruri, glicozide, rezine, uleiuri volatile, colorani, iod, camfor, mentol, lecitin, ulei de ricin etc. Pentru unele substane este foarte important concentraia alcoolic. (De exemplu camforul se dizolv n alcool concentrat dar la diluie avansat precipit). Alcoolul se utilizeaz n amestec cu apa ca solubilizant (cosolvent) cnd capacitatea de dizolvare este mai mare dect la solvenii luai separai. La amestecul alcoolului cu apa se va proceda conform tabelelor alcoolmetrice din farmacopee. Prin amestecarea alcoolului cu apa se degaj cldur (dizolvare exoterm). n afar de proprietatea de dizolvare, alcoolul are i proprieti antiseptice i dezifectante. b. Glicerolul (Glycerolum, F.R. X). Glicerolul se obine prin saponificarea grsimilor. Glicerolul este un solvent polar i se prezint sub form de lichid limpede, incolor, vscos, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag, cu densitatea mai mare dect apa. Glicerolul este miscibil cu apa i alcoolul, puin solubil n aceton i practic insolubil n cloroform, eter, uleiuri grase i uleiuri volatile. Capacitatea de dizolvare a glicerolului crete prin nclzire cnd vscozitatea scade dar nu trebuie depit temperatura de 1300C deoarece se descompune la aceast temperatur n acrolein, un produs toxic. Datorit higroscopicitii poate absorbii apa pn la 25% din greutatea sa. Glicerolul are diverse utilizri n practica farmaceutic: - solvent i cosolvent (pentru soluii de uz intern i extern); - edulcorant pentru preparatele de uz intern (asociat cu sorbitol); - conservant antimicrobian (datorit higroscopicitii este antiseptic). Soluia apoas cu concentraie de peste 40% glicerol nu permite dezvoltarea microorganismelor); - protector (pe epiteliu); - umectant i emolient datorit hidrofiliei iar datorit vscozitii ridicate ader pe piele i mucoase; - are aciune farmacologic proprie: laxativ utilizat intern i extern (supozitoare, clisme). c. Propilenglicolul (Propylenglycolum F.R. X). Este lichid vscos, limpede, inodor, incolor cu gust dulceag, amrui i higroscopic. Are densitate mai mare dect apa i este miscibil cu ap, alcool, aceton, cloroform, uor solubil n eter i insolubil n uleiuri grase. Propilenglicolul nu este toxic, se poate utiliza att intern ct i extern, avnd o bun capacitate de aderare pe mucoase (auricular, oftalmic, vaginal etc.). d. Polietilenglicolii lichizi (Macrogola F.R. X) n funcie de greutatea molecular i consisten, polietilenglicolii se mpart n trei grupe. - polietilenglicoli fluizi (cu masa molecular cuprins ntre 400-600); - polietilenglicoli semisolizi (cu masa molecular ntre 600-1500); - polietilenglicoli solizi (cu masa molecular ntre 1.500-10.000. Ca solvent se utilizeaz macrogolii fluizi, cel mai utilizat fiind PEG 400, care se prezint sub forma unui lichid limpede, incolor, vscos, cu miros slab caracteristic cu gust iniial dulce, apoi amar i uor arztor. PEG se utilizeaz mai ales n cosmetic datorit vscozitii ridicate i datorit efectului sicativ i astringent. Uneori PEG se utilizeaz n amestec cu apa sub form de cosolvent. e. Alcoolul izopropilic. Se utilizeaz ca solvent pentru soluii de uz extern. f. Butilenglicolul se utilizeaz la dizolvarea morfinei. B1.5. Solveni nemiscibili cu apa a. Uleiuri vegetale. Uleiurile vegetale sunt fluide la 200C, limpezi, de culoare galben deschis, fr miros (sau miros slab caracteristic), vscoase cu densitate mai mic dect apa. Exist i uleiuri vegetale solide la 200C (exemplu Cacao oleum). Uleiurile vegetale sunt insolubile n ap i n alcool dar solubile n majoritatea soluiilor apolare (benzen, cloroform, tetraclorur de car etc.). Uleiurile vegetale au dezavantajul c se autooxideaz (rncezesc) datorit prezenei legturilor duble n moleculele acizilor esterificai cu glicerolul. a1. Uleiul de floarea soarelui (Helianthi oleum F.R. X). Se obine prin presarea la rece sau prin extracie cu solveni organici din seminele plantei Helianthus annuus. Acest produs conine 85% gliceride ale acizilor nesaturai i saturai (n principal ale acidului oleic) apoi fosfatide, vitamine, lecitin i acizi liberi (palmitic, stearic etc.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Uleiul de floarea soarelui este un lichid limpede, galben auriu, vscos, cu miros uor caracteristic. Este solubil n solveni organici (benzen, cloroform, eter), greu solubil n alcool, insolubil n ap i cu indice de aciditate cel mult 2. Acest solvent se utilizeaz pentru dizolvarea uleiurilor volatile i a substanelor lipofile. Soluiile uleioase se utilizeaz att intern ct i extern (picturi pentru nas, picturi pentru ochi etc.) mai ales cu aplicare pe mucoase. Pentru soluiile parenterale se utilizeaz Helianthi oleum neutralizatum (F.R. X), neturalizat i sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1600C cu indice de aciditate de maximum 0,2. Uleiul de floarea soarelui se pstreaz n recipiente bine nchise, ferit de lumin, la rece. a2. Uleiul de ricin (Ricini oleum F.R. X). Uleiul de ricin se obine prin presarea la rece a seminelor decorticate obinute de la planta Ricinus communis din familia Euphorbiaceae. Dac obinerea este necorespunztoare n ulei poate trece o toxoalbumin foarte toxic. Uleiul de ricin este un lichid vscos, incolor sau slab glbui, cu miros i gust caracteristic i densitate subunitar (0,945-0,966). Uleiul de ricin se poate folosi i pentru unele forme farmaceutice (emulsii, unguente, soluii injectabile) ct i cu scop terapeutic. Intern este folosit ca purgativ: - la copii 2g/an vrst; - la aduli 30-50 g. a3. Uleiul de msline (Olivarum oleum). Acest ulei se obine prin presarea fructelor de Mslin (Olea Europpea) i se prezint ca un lichid galben verzui, miros plcut, gust dulceag i nu este sicativ. Uleiul de msline calitatea I poate fi utilizat i pentru prepararea soluiilor injectabile. n practica farmaceutic se mai pot utiliza i alte uleiuri vegetale ca: - uleiul de germen de porumb; - ulei de soia; - ulei de arahide etc. b. Uleiuri minerale b1. Parafina lichid (Paraffinum liquidum F.R. X). Sinonime: ulei de parafin, ulei de vaselin. Uleiul de parafin conine un amestec de hidrocarburi parafinice saturate i se obine prin distilarea fracionat a petrolului. Este un lichid incolor, fr gust, fr miros, solubil n solveni apolari (benzen, cloroform, eter etc.) i foarte greu solubil n alcool i nemiscibil cu apa. Se amestec n orice proporie cu uleiurile grase (cu excepia uleiului de ricin) ct i cu uleiuri volatile. Parafina lichida administrat intern are efect laxativ iar extern se utilizeaz pentru preparate topice fiind foarte bine tolerat pe epitelii. B1.,6. Solveni de sintez nemiscibili cu apa a. Oleatul de etil lichid asemntor uleiurilor vegetale, cu vscozitate mai mic i cu proprieti dizolvante remarcabile. Se absoarbe uor, substana activ este cedat bine, ns are tendin de rncezire. b. Carbonatul de etil este utilizat mai ales pentru dizolvarea eritromicinei care are solubilitate redus n ap. Masele plastice sunt atacate de carbonatul de etil. c. Benzoatul de etil este utilizat ca i cosolvent n concentraie de 5-10% mrete solubilitatea unor substane n ulei. d. Benzoatul de benzil este utilizat tot ca i cosolvent. e. Miristatul de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni. n prezena alcoolului crete capacitatea de dizolvare. B2. Adjuvani i aditivi Pentru a obine soluii de calitate i cu efecte terapeutice superioare se utilizeaz i ali auxiliari cu diferite roluri: - ageni pentru mrirea solubilitii; - ageni de vscozitate; - corectri de pH;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- stabilizani; - aromatizani; - edulcorani; - colorani etc. a. Ageni de mrire a solubilitii. Pentru mrirea solubilitii se utilizeaz diferite sisteme tampon n funcie de calea de administrare. Se aleg sisteme tampon care se utilizeaz n concentraie ct mai mic, netoxici i stabili. Exemple de sisteme tampon: - citrat de sodiu /acid citric; - acetat de sodiu / acid acetic; - borax / acid boric; - benzoat de sodiu / acid benzoic etc. b. Antioxidani. Aceti auxiliari au rolul de a ncetini procesele redox din soluii. Pentru soluiile apoase se utilizeaz tiosulfatul de sodiu, acidul ascorbic, cisteina etc. Pentru soluiile lipofile se utilizeaz esterii acidului galic, tocoferolul, hidrochinona etc. c. Edulcorani. Sunt substane care au rolul de a corecta gustul prin ndulcirea soluiilor. Se utilizeaz dou tipuri de edulcorani: - naturali: zahrul (cel mai utilizat edulcorant), glucoza, fructoza, sorbitolul, lactoza etc.; - de sintez: zaharin, ciclamat, aspartam etc. c1. Zaharoza (Saccharum F.R. X). Zaharoza se prezint sub form de cristale incolore, gust dulce, fr miros, cu punct de topire la 1600C, (peste aceast temperatur se caramelizeaz). Zaharoza este uor solubil n ap, greu solubil n alcool i glicerol, este higroscopic. Zaharoza se poate utiliza ca atare sau sub form de sirop simplu (64% zaharoz i 36% ap). n mediul acid, datorit proprietii reductoare hidrolizeaz n glucoz i fructoz. Datorit faptului c sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor siropurile diluate necesit adugarea de conservani. c2. Sorbitolul (Sorbitolum F.R. X). Pulbere microcristalin alb, fr miros i gust slab dulce. Se utilizeaz sub form de sirop n concentraie de 70%, ca edulcorant pentru diabetici. Ca i la zahr soluiile apoase necesit adugare de conservani. Sorbitolul are inconvenientul c este uor laxativ. c3. Zaharina (Saccharinum F.R. X). Pulbere cristalin alb, fr miros, gust foarte dulce. Are capacitatea de ndulcire de 300-500 ori mai mare dect zahrul, dar fr valoare nutritiv. Este un edulcorant utilizat n primul rnd pentru preparate administrate diabeticilor. d. Aromatizani. Aceste substane au rolul de a corecta gustul i mirosul produselor de uz intern. Exist aromatizani utilizai i pentru soluii uz extern. Aromatizanii pot fi de dou feluri: - naturali: sirop de portocale, de viine, de cacao, de fructe i uleiuri volatile; - sintetici: vanilina, mentol, acetat de etil, cloroform etc. e. Colorani. Utilizarea acestor auxiliari are diferite scopuri i anume: a) corectarea aspectului neplcut: - culoarea roie cu arom de ciree, viine; - culoarea galben cu arome de citrice, banane; - culoarea verde cu arom de ment. b) creterea acceptabilitii la pacieni; c) n scopul avertizrii (exemplu spirtul medicinal este colorat albastru). Un colorant trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s nu fie toxic; - solubilitate bun n solventul utilizat; - putere mare de colorare; - stabilitate la lumin, temperatur; - inert chimic i terapeutic; .- pre de cost sczut; - s nu prezinte miros i gust neplcut. f. Conservani. Sunt auxiliari cu rolul de a mpiedica dezvoltarea microorganismelor. Un conservant trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - eficient n concentraie ct mai mic; - netoxic;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- stabil; - solubil n solveni; - spectru larg de aciune; - gust i miros acceptabil. Pentru soluiile de uz intern se pot utiliza conservani: parabeni, cloroform etc. Pentru soluii de uz extern clorobutanol, fenosept, clorocrezolul. Pe eticheta medicamentelor trebuie indicat utilizarea conservanilor (att conservantul utilizat ct i cantitatea folosit). Conservanii admii de C.E.E. sunt prezentai n tabelul urmtor: Tabel 3.1. Conservani admii de C.E.E. (Sipos Emese i Adriana Ciurba, Tehnologie farmaceutic pentru asistenii de farmacie, 2003)
Nr. C.E.E. E 200 E 201 E 202 E 203 E 210 E 211 E 212 E 213 E 214 E 215 E 216 E 217 E 218 E 219 E 220 E 221 E 222 E 223 E 224 E 226 E 227 E 230 E 231 E 232 E 233 E 236 E 237 E 238 E 239 Acid ascorbic Sorbat de sodiu Sorbat de potasiu Sorbat de calciu Acid benzoic Benzoat de sodiu Benzoat de potasiu Benzoat de calciu p-hidroxibenzoat de etil Derivat sodic al esterului etilic al acidului p-hidroxibenzoic p-hidroxibenzoat de propil Derivat sodic al esterului propilic al acidului p-hidroxibenzoic p-hidroxibenzoat de metil Derivat sodic al esterului metilic al acidului p-hidroxibenzoic Anhidrid sulfuric Sulfit de sodiu Sulfit acid de sodiu (Bisulfit) Disulfit de sodiu Disulfit de potasiu Sulfit de calciu Sulfit acid de calciu Difenil o-fenilfenol o-fenilfenat de sodiu Tiabendazol Acid formic Formiat de sodiu Formiat de calciu Hexametilentetramina Denumirea conservantului

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3.1.3. Prepararea soluiilor


n farmacii prepararea soluiilor se face la scar mai mic dect industrial. n acest tip de unitate sanitar se prepar urmtoarele tipuri de soluii: - soluii magistrale; - soluii oficinale; - diluii a unor soluii tipizate concentrate; - ct i produse elaborate sub form de soluii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

A. Spaii i aparatur n farmacii soluiile se prepar n receptura sau n laborator. Aceste ncperi sunt dotate cu ustensile i aparatur corespunztoare: - pahare Berzelius, Erlenmeyer; - cilindru gradat; - pipete; - baghete; - plnii; - patentule; - mensuri; - lingurie de inox, balane. Toate ustensilele trebuie s fie curate nainte de utilizare. B. Recipiente de condiionare Recipientele pentru ambalare trebuie s fie splate bine cu ap potabil, apoi cltite cu ap distilat i se usuc nainte de ambalarea soluiei. Indiferent de soluia preparat (soluii magistrale sau soluii elaborate) condiionarea se face n recipiente corespunztoare scopului urmrit. n farmacii avem recipiente din sticl (colorate sau incolore) de material plastic de diferite mrimi 10g, 20g, 30g, 50g, 100g, 150g, 200g, 250g, 500g i mai rar 1.000g. C. Fazele preparrii soluiilor Fazele preparrii difer n funcie de tipul soluiei preparate. Soluiile magistrale presupun cteva faze n plus fa de soluiile elaborate. Vom ncepe cu prezentarea fazelor de preparare a soluiilor magistrale. C1. Verificarea reetei. Const n verificarea corectitudinii prescrierii i a altor date legate de superscriptio. C2. Verificarea dozelor terapeutice maxime. Se realizeaz n modul prezentat deja la Calcularea dozelor maxime admise. C3. Alegerea metodei de preparare a soluiilor Odat cu alegerea metodei se aleg ustensilele, aparatura, recipientul, dozajul, dopul, eticheta. Recipientul se alege n funcie de cantitatea preparatului. Eticheta se alege n funcie de calea de administrare (rou extern i albastru intern). Pe etichet se trece numrul de reet din registrul de copiat reete (pentru Rp magistrale) sau numele preparatului pentru produsele elaborate, modul de administrare, valabilitate, cantitatea i numele farmacistului preparator. C4. Cntrirea i msurarea. Stabilirea ordinii de dizolvare n continuare se alege balana potrivit, creia i se verific funcionalitatea dup care se aeaz vasul n care are loc dizolvarea iar substanele se cntresc n ordinea impus de formula prescris i pe msura dizolvrii n solvent. Pentru scoaterea din borcan a substanei solide se utilizeaz linguria farmaceutic iar pe talerul balanei (cumpna de mn) se pune pe o tectur de hrtie. Dup fiecare cntrire se terg linguriele i talerul balanei. Vasul tarat poate fi mensur, pahar Berzelius sau alt recipient n funcie de cantitate. Pentru cntrirea unor substane solide ca : iod, azotat de argint, fenol, permanganat de potasiu se utilizeaz obligatoriu lingurie din plastomer. La cntrirea fiecrei substanei citirea etichetei trebuie s se fac de cel puin trei ori. Pentru substanele toxice prescrise n cantiti sub 0,05g se utilizeaz soluiile titrate 1:10 sau 1:100 a acestor substane. Cnd avem cantiti mari de lichide pentru msurarea lor se pot utiliza i recipiente de sticl de mai mic exactitate (cilindru gradat, mensuri gradate). Pentru volume de 0,1 ml folosim pipete gradate. Cantitile ntre 1-4 ml se msoar n picturi cu pictorul normal. (F.R. X). C5. Dizolvarea F.R. X prevede prepararea soluiilor prin dizolvarea substanelor medicamentoase n solveni potrivii i completarea la masa specificat (m/m). Dizolvarea se face n mod diferit n funcie de solubilitate i anume: C5.1. La soluii simple solventul se introduce n flaconul tarat n procent de 80%, apoi se adaug substana i se agit pn la dizolvarea complet. Dizolvarea se poate face la rece, la cald n funcie de proprietile substanei. La unele substanei dizolvarea se face per descensum.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

C5.2. La soluiile compuse substanele medicamentoase solide i auxiliare se dizolv n funcie de solubilitate, n funcie de proprietile chimice i n general n ordinea cresctoare a cantitii prescrise. La fel, pentru ca substana solid s nu adere de pereii vasului se adaug iniial o parte din solventul utilizat n care se dizolv apoi substanele medicamentoase i auxiliarii. n general la prepararea soluiilor, iniial se dizolv substanele mai greu solubile urmnd apoi cele cu solubilitate mai ridicat iar substanele volatile, aromatizanii, coloranii se adaug la sfrit. Substanele volatile nu se adaug n soluii calde. Pentru substanele care se dizolv cu degajare de cldur (oxid de calciu, hidroxid de sodiu) sau cu efervescen se utilizeaz la dizolvare vase cu capacitate mai mare. Eventuale modificri ale auxiliarilor se specific pe reet. C5.3. Soluiile alcoolice se obin prin dizolvarea substanelor n alcool de diferite concentraii. Cnd nu se prevede concentraia alcoolului se utilizeaz alcool 96% v/v, iar cnd se prescrie alcool diluat se utilizeaz alcool 70% v/v. Pentru prepararea alcoolului de diferite concentraii se utilizeaz tabelele alcoolmetrice din farmacopee n care sunt prezentate diferitele constante fizice n funcie de concentraia alcoolic Tabel I: prezint concentraia n alcool a amestecului de alcool i ap, la 200C, n funcie de densitatea relativ. Tabel II: prezint modul de prepararea alcoolului de diferite concentraii prin amestecarea de alcool i ap, la 200C (n g) dup cum urmeaz: Tabelul 3.2. (F.R. X)
Concentraia alcoolului 300 care se Alcool Ap dilueaz 950 266 734 940 270 730 930 275 725 920 279 721 0 91 283 717 900 287 713 0 89 292 708 0 88 296 704 0 87 301 699 860 305 695 850 310 690 0 84 315 685 830 320 680 0 82 325 675 810 330 670 800 335 665 790 340 660 0 78 346 654 0 77 351 649 760 357 643 0 75 363 637 740 369 631 730 375 625 720 381 619 710 388 612 700 394 606 Concentraia alcoolului obinut 40 Alcool 361 366 372 377 383 389 395 401 407 713 420 427 432 440 447 454 461 468 475 484 492 500 508 517 526 535
0

500 Ap 639 634 628 623 617 611 605 599 593 587 580 573 568 560 553 546 593 532 525 516 508 500 492 483 474 465 Alcool 459 466 473 481 488 495 503 511 518 526 534 543 551 560 568 577 587 596 605 615 625 636 646 657 669 680 Ap 541 534 527 519 512 505 497 489 482 474 466 457 449 440 432 423 413 404 395 385 375 364 354 343 331 320

600 Alcool 564 572 581 590 599 608 617 627 636 646 656 666 676 687 698 709 720 732 743 755 768 781 795 807 821 835 Ap 436 428 419 410 401 392 383 373 364 354 344 334 324 313 302 291 280 268 257 245 232 219 206 193 179 165

700 Alcool 675 686 696 707 717 728 739 751 762 774 786 798 810 823 836 849 863 867 890 905 920 935 951 967 983 Ap 325 314 304 293 283 272 261 249 238 226 214 202 190 177 164 151 137 124 110 95 80 65 49 33 17

800 Alcool 795 807 820 832 845 858 871 884 898 911 925 940 954 969 984 Ap 205 193 180 168 155 142 129 116 102 89 75 60 46 31 16

900 Alcool 927 941 956 970 985 Ap 73 59 44 30 15

Tabel III: prezint prepararea alcoolului de diferite concentraii prin amestecarea de alcool i ap, la 20 0C (n ml). n continuare este prezentat acest tabel:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Tabelul 3.3.
Concentraia alcoolului care se dilueaz 35 400 450 500 550 600 650 700 750 800 0 85 0 90 950 Concentraia alcoolului obinut 300 350 400 450 500 167 335 505 674 845 1017 1189 1360 1535 1709 1884 2061 2239 144 290 436 583 730 878 1027 1177 1327 1478 1630 1785 550 600 650 700 Volumul de ap (n mililitri) 750 800 850 900

127 255 384 514 644 774 906 1039 1172 1306 1443

114 229 344 460 577 694 812 932 1052 1174

103 207 311 417 523 630 738 847 957

95 190 285 382 480 578 677 779

88 175 264 353 443 535 629


0

81 163 246 329 414 501


0

76 153 231 310 391

72 144 218 295

68 138 209

65 133

64

Pentru a obine alcool de o anumit concentraie (30 -90 ) se amestec 1.000 ml alcool (la 200C) de concentraia prevzut n prima coloan vertical cu volumele respective de ap (la 200C) prevzute la intersecia coloanelor orizontale cu cele verticale. Amestecarea alcoolului cu apa este nsoit de degajare de cldur. C5.4. Soluiile n glicerol se prepar prin dizolvarea substanelor medicamentoase n recipiente uscate la cald, datorit vscozitii ridicate a solventului. n acest mod se dizolv: acidul boric, boraxul, anestezina, novocaina, fenazona etc. C5.5. Soluiile uleioase se prepar prin dizolvarea n ulei la rece sau la cald n recipiente uscate. Dizolvarea la rece n ulei se aplic substanelor volatile (camfor, mentol, timol, ulei volatil) i a substanelor medicamentoase uor solubile. Unele substane se pot dizolva n eter dup care se amestec cu uleiul iar ulterior prin nclzire pe baia de ap eterul este evaporat. C6. Omogenizarea se poate realiza prin agitare care n afar de faptul c asigur obinerea soluiilor omogene mrete viteza de dizolvare. C7. Filtrarea soluiilor. Filtrarea a fost prezentat n Capitolul 2.7. n acest subcapitol vom prezenta doar succint cteva aspecte legate de filtrare. Filtrarea are ca scop separarea particulelor solide de un lichid cu care se gsete n amestec sau pentru a asigura sterilitatea unor preparate. Filtrarea poate avea loc: - la presiune normal (cnd lichidul trece prin materialul filtrant sub influena forei gravitaionale); - la suprapresiune; - sau la vid. Prin filtrare se nelege att materialul filtrat, ct i suportul sau ali auxiliari utilizai la filtrare. Dup scopul urmrit exist dou tipuri de filtrare: - filtrarea cu scop de clarificare; - filtrarea sterilizat. n funcie de mecanismele implicate n procesul filtrrii exist: - separare printr-un fenomen mecanic cnd sunt reinute particulele cu diametrul superior diametrului porilor; - separarea prin fenomen fizic de adsorbie, adeziune i capilaritate, cnd sunt reinute i particule cu diametrul inferior diametrului porilor. Viteza de filtrare poate fi mrit prin: - creterea diferenei de presiune care acioneaz la cele dou fee ale filtrului; - creterea suprafeei de filtrare; - utilizarea unor filtre cu porozitate nalt. Diferitele tipuri de soluii se filtreaz utiliznd diverse materiale filtrante: - soluiile apoase se filtreaz prin hrtie de filtru. - soluiile alcoolice se filtreaz prin vat. - soluiile extractive apoase i siropurile se filtreaz prin vat sau tifon. - soluiile uleioase sau glicerolate se filtreaz prin hrtie de filtru uscat la cald i mrind diferena de presiune dac e posibil. nainte de filtrare pentru soluiile apoase filtrul se spal cu ap distilat. Se utilizeaz dou tipuri de filtre:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- filtrul simplu: ndeosebi cnd ne intereseaz precipitatul; - filtrul plisat: ndeosebi cnd suntem interesai de lichid. Pentru filtrarea soluiilor apoase se indic utilizarea hrtiei Whatman. C8. Adugarea altor forme farmaceutice Pentru obinerea unor soluii n afar de substane medicamentoase i auxiliari se utilizeaz uneori i alte forme farmaceutice ca: sirop, ape aromatic, tincturi etc. Adugarea acestor forme se face dup filtrarea soluiei deoarece pe hrtia de filtru pot fi reinute unele substane din compoziia acestor forme. Soluiile alcoolice, tincturile i extractele fluide se cntresc sau se msoar n picturi. Extractele moi sau uscate se tritureaz n mojar cu o parte din solvent sau cu un amestec de ap-alcoolglicerol (6:1:3) la 10g extract moale sau uscat. Dup dizolvarea tuturor componentelor i omogenizare se completeaz la cantitatea prescris cu solventul indicat n prescriptio respectnd principiul m/m. C9. Condiionarea primar. Pstrare. Expediie Soluia obinut se transvazeaz n recipiente de expediie, din sticl incolor sau brun, n funcie de componente, se pune dopul i se eticheteaz. Soluiile alcoolice datorit densitii subunitare se ambaleaz n recipiente mai mari dect cantitatea de soluie. Dup preparare se verific caracteristicile organoleptice ale soluiei (miros, culoare, aspect i eventual gustul dac e cazul). Recipientul se eticheteaz corespunztor avnd pe etichet antetul farmaciei (plin aplicarea tampilei dreptunghiulare) pe care se trec alte date i anume: numr de registru de copiat reete (pentru Rp magistrale), numele soluiei oficinale, valabilitatea, modul de administrare, cantitatea, data, preparatorul etc. n funcie de soluia preparat pot fi trecute i alte meniuni Otrav, A se pstra la loc rcoros, A se pstra ferit de lumin etc. Preparatele magistrale se pstreaz n farmacii la loc rcoros, ferite de lumin, n recipiente bine nchise un timp scurt 1-2 zile pn la expedierea ctre bolnavi. Rp magistrale se prepar la cerere. Preparatele oficinale precum i cele industriale se depoziteaz n farmacie conform indicaiilor prevzute n F.R. X sau ale productorului. n momentul eliberrii soluiei farmacistul are obligaia de a mai verifica nc o dat caracteristicile organoleptice i de asemenea s dea pacientului indicaii corespunztoare legate de modul de administrare pacientului. D. Prepararea unei soluii diluate dintr-o soluie concentrat Pentru a nelege modul de lucru se va exemplifica prin prepararea Apei oxigenate 3% din Perhidrol 30%. Pentru a prepara Apa oxigenat 3% se utilizeaz regula paralelogramului i anume:
Din Perhidrol care conine 30% H2O2 i Ap care conine 0% H2O2 se obine 3 p Perhidrol

H2O2 3%

27 p Ap 30 p Ap oxigenat

Pentru a calcula necesarul de perhidrol i ap se face diferena ntre concentraiile apei oxigenate i a materiilor prime utilizate. Calculele vor fi efectuate pe diagonal iar rezultatele vor fi scrise la captul opus la diagonalei: 30 - 3 = 27 pri ap; 3 0 = 3 pri perhidrol. n urma calculelor s-a ajuns la concluzia c 30g ap oxigenat se obin din 3 pri perhidrol i 27 pri ap. Pentru a afla cantitile materiilor prime utilizate pentru obinerea altor cantiti de ap oxigenat 3% (de exemplu 100 g) se va proceda n urmtorul mod: 30 g ap oxigenat 3% se obine din ................ 3 g perhidrol ................ i 27 g ap distilat 100 g ap oxigenat 3% .................. x g ..................... y g ap distilat x! 100 3 300 ! ! 10g Perhidrol 30 30 i y! 100 27 ! 90g Ap distilat 300

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3.1.4. Caractere. Control. Conservare


La soluii F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A. Aspectul soluiei Soluiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea i gustul caracteristic componentelor (F.R. X). B. Identificarea are loc conform componentelor din fiecare monografie. C. pH-ul se determin poteniometric. D. Masa total pe recipient. Acest parametru se determin prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel (vezi Tabelul 3.4.): Tabel 3.4. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g i pn la 50 g 50 g pn la 500 g 500 g i mai mult de 500 g Abatere admis 5% 3% 2% 1%

E. Dozarea substanei active se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor (Tabelul 3.5.) dac monografia nu prevede altfel: Tabel 3.5. Coninut declarat n substan activ (%) Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

F. Conservarea soluiilor are loc n recipiente bine nchise. Soluiile trebuie s-i pstreze calitile i efectul terapeutic pe toat perioada de valabilitate.

3.1.5. Soluii oficinale n F.R. X


3.1.5.1. Soluii oficinale de uz intern 1. Solutio Ammonii Acetatis 15% Soluie de acetat de amoniu Preparare Solutio Ammonii hydoxydi 100g/l Acidum aceticum 300g/l Aqua destillata g.s.ad. 35,7g 41,4g 100,0g

Amoniacul, acidul acetic i 20g ap se amestec i se nclzesc la fierbere. Dup rcire soluia obinut se neutralizeaz la hrtia de turnesol roie i se completeaz cu ap la 100g. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: expectorant. 2. Solutio Bromhexini Hydrochloridi 0,2% Soluie de clorhidrat de bromhexin 0,2% Preparare: Bromhexini Hydrochloridum Acidum tartaricum Methylis parahydroxybenzoas Propilis parahydroxybenzoas Aqua destillata g.s.ad. 0,2g 0,10g 70mg 30mg 100g

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Substanele se dizolv prin nclzire la 80g ap, dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 100g. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: expectorant mucolitic. 3. Solutio calcii chloridi 50% Soluie de clorur de calciu 50% Preparare: Calcii chloridum 50g Aqua destillata g.s.ad. 100g Clorura de calciu fin pulverizat se dizolv n ap distilat (dizolvarea este exoterm). Aciunea farmacologic i ntrebuinri: hemostatic, antialergic i intervine n metabolismul calciului. 4. Solutio Digitoxini 0,1% Soluia de digitoxin 0,1% conine digitoxin dizolvat ntr-un amestec de ap i glicerol. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic 5. Soluie Digoxini 0,05% Soluia de digoxini 0,05% conine digoxin dizolvat ntr-un amestec de alcool, ap i propilenglicol. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 6. Solutio Efervescens Sinonime: Soluie efervescent Limonad gazoas Preparare: Soluia I: Natrii hydrogenocarbonas Sirupus simplex Aqua destillata g.s.ad.

4g 15g 100g

Soluia II Acidum citricum 3,65g Sirupus simplex 15g Aqua destillata g.s.ad. 100g Soluiile se prepar n dou recipiente separat i se amestec n timpul utilizrii. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: antiemetic. 7. Solutio Epinephrini 0,1% Sinonime: Soluie de adrenalin 0,1% Soluia de adrenalin 0,1% conine adrenalin ntr-un amestec de ap i acid clorhidric 1 mol/l pH-ul ajustat la 3,0 4,0. Soluia conine stabilizani potrivii. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: simpatomimetic. 8. Solutio Glyceryli Trinitratis Spirtuosa 1% Soluie alcoolic de trinitrat de glicerin Sinonime: solutio nitroglycerini spirituosa Soluia conine nitroglicerin dizolvat n soluie alcoolic. Observaie: La nclzire i lovire soluia poate exploda i se descompune n prezena hidroxidului de sodiu. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: antianginos.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

9. Solutio Magnesii citratis Soluie de citrat de magneziu Preparare: Acidum citricum Magnesii subcarbonas Sirupus simplex Citri Aetherolenum Talcum Aqua destillata g.s.ad. 25,5g 15g 50g 0,1g 5g 350g

Peste acidul citric dizolvat n 200ml ap nclzit la aproximativ 700C se adaug n poriuni mici carbonat bazic de magneziu i se agit pn la dizolvare, dup care se adaug siropul simplu i uleiul de lmie n prealabil titrat cu talcul i 20 ml ap, agitndu-se corespunztor apoi se filtreaz i se completeaz cu ap la 350g. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: purgativ. 10. Solutio Methylergometrini Hydrogenomaleatis 0,025% Soluia conine Hydrogenomaleat methylengometrin de 0,025% dizolvat ntr-un amestec de alcool, ap, glicerol i propilenglicol cu pH-ul ajustat la 3,2. Soluia conine stabilizani i conservani antimicrobieni potrivii. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: hemostatic uterin. 11. Solutio Natrii Iodidi [131 I] Soluia de IODUR [131 I] conine izotopul [131 i] radioactiv al iodului i tiosulfat de sodiu. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: Soluia este folosit pentru investigarea funciei tiroidiene, pentru tratarea tireotoxicozei i a cancerului tiroidian. 3.1.5.2. Soluii oficinale de uz extern 1. Solutio Aluminii aceto-tartarici Sinonime: Soluia de acetotartrat de aluminiu Soluie Burow Preparare Aluminii sulfas Acidum aceticum dilutum Calcii carbonas Aqua destillata Acidum tartaricum 30g 36,5g 13,5g q.s q.s

Sulfatul de aluminiu se dizolv n 100g ap i se filtreaz prin hrtie de filtru. n filtrat se adaug acid acetic diluat i carbonat de calciu dispersat n 20g ap (adugat treptat i sub agitare continu). Se las n repaus timp de cel puin 24 de ore la temperatura camerei agitnd pn la ncetarea degajrii bioxidului de carbon dup care se filtreaz. La fiecare 100g soluie se adaug 3,5g acid tartic. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: Astringent, antiseptic, sub form de comprese umede n tratamentul ulcerelor varicoase, pentru gargarisme i splturi nazale n diluii potrivite. 2. Solutio Camphorae Spiriuosa 10% Sinomine: Soluie alcoolic de camfor 10% Spirt camforat Preparare Camphora Alcoholum Aqua destillata q.s.ad. 10g 70g 100g

Camforul se dizolv n alcool, se adaug ap, n mici poriuni i sub agitare pn la 100g i apoi se filtreaz. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: revulsiv, antiinflamator i antiseptic cu aciune locale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3. Solutio Formaldehydi Sinonime: Soluie de formaldehid Soluie de aldehid formic; formol Aceast soluie conine cel puin 35% i cel mult 37% formaldehid i mai conine metanol folosit ca stabilizant. Utilizare: dezinfectant pentru instrumentar, ncperi, pentru prepararea anatoxinelor ct i pentru conservarea preparatelor anatomice. 4. Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata Sinonim: Soluie de peroxid de hidrogen Perhidrol Soluia conine peroxid de hidrogen n concentraie de aproximativ 30%. Trebuie s conin cel puin 95% cel mult 105% H2O2 fa de valoarea declarat. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, hemostatic local, decolorant, dezodorizant etc. 5. Solutio Iodi Spirituosa Sinonim: Soluie alcoolic de iod iodurat Tinctura de iod. Preparare: Iodum Kalii iodidum Alcoholum 500 g.s.ad. 2g 3g 100g

Iodul i iodura de potasiu se dizolv n 30g alcool de 500 i se completeaz cu acelai solvent pn la 100g. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, micostatic cu aciune topic etc. 6. Solutio Phenylhydrargyri Boratis 0,2% Sinonim: Soluie de borat fenilmercuric 0,2% Soluie fenosept Boratul fenilmercuric se dizolv n ap nclzit la aproximativ 500C iar dup rcire se completeaz apa evaporat, se filtreaz i se ambaleaz. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: antiseptic n afeciuni oculare, conservant pentru colire i soluie uz extern. 7. Alcoholum Dilutum Alcool dilut Preparare Alcoholum Aqua destillata gta 67,5 q.s.ad. gta 100,00

Soluia se obine prin simpla amestecare a componentelor. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: solvent, antiseptic etc.

3.1.6. Soluii neoficinale preparate frecvent n farmacie


I. Soluii neoficinale uz intern 1. Soluie de iod iodurat Soluie Lugol Preparare Iodum Kalii iodidum Aqua destillata q.s. ad. gta 1,00 gta 2,00 gta 100,00

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Iodul i iodura de potasiu sunt aduse dup cntrire ntr-un mojar unde sunt triturate n prezena unei mici cantiti de ap iar dup dizolvare se adaug treptat restul cantitii de ap.  Dizolvarea iodului n ap se datoreaz formrii ionului complex de I3 . Soluia de lugol se ambaleaz n recipiente incolore i se administreaz sub form de picturi n hiperfuncia tiroidian datorat carenei de iod. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: hiperfuncie tiroidian datorit carenei de iod. 2. Soluie Iod Iodat Forte Preparare Iodum Kalii iodidum Aqua destillata gta 5,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Iodul i iodura de potasiu se dizolv n cantitatea mic de ap completndu-se apoi cu solvent la masa prevzut. Ambalarea se face n acelai mod ca i soluia precedent. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: hiperfuncie tiroidian datorit carenei de iod. 3. Solutio Papaverini Hydrochloridi 4% Preparare Papaverinum hydrocloridum gta 4,00 Acidum citricum sau Acidum tartaricum gta 2,00 Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 Substanele solide se cntresc i se introduc ntr-un vas tarat de sticl sau mensur, dup care se adaug apa distilat sau soluie conservant pn la masa prevzut. Amestecul componentelor se nclzesc pe baia de ap pn la dizolvare. Dup rcire se completeaz solventul evaporat, se filtreaz i se ambaleaz ntr-un recipient corespunztor. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: antispastic musculotrop. 4. Solutio Glyceroli 50% Preparare: Glycerolum Aqua destillata gta 50,00 q.s. ad. gta 100,00

Componentele se amestec i se ambaleaz ntr-un recipient corespunztor. Aciunea farmacologic i ntrebuinri: neuropsihiatrie infantil II. Soluii uz extern 1. Solutio Hydrogeni Peroxydi Diluta 3% Sinonim: ap oxigenat 3% Preparare Perhidrol Aqua destillata gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Perhidrolul se amestec cu apa la temperatura camerei ntr-un vas de capacitate potrivit. Dup preparare apa oxigenat se ambaleaz n flacoane de sticl de culoare brun i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic. 2. Solutio Acidum Boricum 3% Preparare Acidum Boricum Aqua destillata gta 3,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul boric se cntrete la cumpna de mn sau alt balan aducndu-se apoi ntr-o mensur sau pahar Erlenmeyer dup care peste aceast substan se adaug apa i se nclzete pe sita de azbest pn la dizolvare. Dup dizolvare i rcire soluia se filtreaz completndu-se cantitatea de solvent evaporat. Ambalarea de face n recipiente incolore, etichetate uz extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3. Solutia Ethacridini lactas 1 Soluie de rivanol Preparare: Aethacridini lactas Aqua destillata gta 0,10 q.s. ad. gta 100,00

Pulberea de rivanol cntrit este adus ntr-un pahar Erlenmeyer peste care se adaug ap n cantitate de aproximativ 30 ml nclzit la fierbere agitndu-se uor pn la dizolvare, dup care se adaug restul cantitii de ap. Soluia de rivanol se ambaleaz n recipiente de culoare brun etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, micostatic i bactericid. 4. Solutio Castelani Preparare: Fucsinum Alcoholum Acetonum Acidum boricum Resorcinolum Soluio fenolum 2% gta 0,50 gta 10,00 gta 5,00 gta 1,00 gta 4,00 q.s. ad. gta 100,00

Fuxina bazic se dizolv n amestecul de alcool i aceton n cantitile prevzute n reet, dup care se adaug acidul boric i rezorcina. Dup dizolvare se adaug treptat soluia de fenol 2% i se amestec. Produsul se ambaleaz n recipiente din sticl de culoare brun etichetate corespunztor: Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 5. Solutio Sabouraud Preparare: Tinctura sabouraud Acidum benzoicum Acidum salicilicum Iodum Natrii benzoas Alcoholum Aqua destillata

aa

gta 1,50 gta 3,00 gta 60,70 q.s. ad. gta 100,00

Acidul benzoic, acidul salicilic i iodul se dizolv n alcool concentrat iar benzoatul de sodiu n ap. Soluia apoas se adaug treptat peste soluia alcoolic sub agitare continu. Dup obinere preparatul se ambaleaz i se conserv n recipiente din sticl colorate bine nchise i etichetate corespunztor (uz extern). Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic i antimicotic. 6. Solutio Antimicotica Preparare: Acidum benzoicum Acidum salicylicum Acidum boricum Solutio iodi spirituosa Alcoholum dilutum gta 1,20 gta 1,20 gta 1,20 gta 13,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul benzoic i salicilic se dizolv n 55 g alcool concentrat. Acidul boric cntrit se dizolv n 26 g ap la cald iar dup rcire i completare la masa prevzut soluia de acid boric se amestec cu soluia rezultat prin dizolvarea primelor dou componente. Dup omogenizare se

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

adaug tinctura de iod i dac este cazul se completeaz la masa prevzut cu alcool diluat. Soluia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 7. Solutio Arning Preparare: Acidum salicylium Resorcinolum Tinctura Arnicae Tincutra Benzoe Solutio Camporae spirt. 10% Alcoholum dilutum gta 3,00 gta 3,00 gta 10,00 gta 10,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Primele dou componente se dizolv la temperatura obinuit n aproximativ 40 g alcool diluat dup care se adaug tincturile i spirtul camforat. Dup omogenizare se completeaz cu alcool diluat la masa prevzut. Soluia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 8. Spirt pentru fa Preparare: Acidum benzoicum Acidum salicylicum Camphora Glycerolum Alcoholum Lavandulae Aetherolum Solutio Acidi Borici 3% gta 1,00 gta 1,00 gta 2,00 gta 5,00 gta 60,00 gta 1,00 gta 30,00

Acidul benzoic, acidul salicilic i camforul se vor dizolva n alcool concentrat. Dup obinerea soluiei omogene se adaug glicerolul, soluia de acid boric i uleiul volatil de lavand agitndu-se uor pn la omogenizare. Soluia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, antiacneic. 9. Spirt Mentolat 1% Preparare: Mentholum Alcoholum dilutum gta 1,00 q.s. ad. gta 100,00

Mentolul se dizolv n alcool dilut agitndu-se uor pn la omogenizare. Soluia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, antipruriginos, antiinflamator. 10. Spirt pentru pr Preparare: Acidum salicylicum Resorcinolum Tinctura Arnicae Tinctura Capsici Tincutra Chinae Lavandulae Aetheroleum Alcoholum dilutum gta 1,20 gta 1,20 gta 6,00 gta 6,00 gta 6,00 gta 0,20 q.s. ad. gta 100,00

Obs: Resorcina se poate nlocui cu hidrochinon sau betanaftol, n cantiti egale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Primele dou componente se dizolv n aproximativ 40 g alcool dup care se adaug tincturile i uleiul volatil de lavand. Amestecul se agit uor pn la omogenizare completndu-se apoi cu alcool dilut la masa prevzut. Soluia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, stimulant al creterii prului.

3.2. SIROPURI. SIRUPI (F.R. X)


3.2.1. Generaliti
A. Definiie Siropurile sunt preparate farmaceutice, lichide, cu coninut crescut de zahr, de consisten vscoas, destinate administrrii interne (F.R: X). B. Istoric Siropurile sunt o form farmaceutic utilizat din cele mai vechi timpuri. nc din antichitate erau utilizate de chinezi, indieni, egipteni, arabi i peri. Iniial ca edulcorant pentru siropuri era utilizat mierea. Dup obinerea zahrului din trestie de zahr de ctre chinezi, mierea a fost mai puin utilizat n acest scop. n secolul IV .H., zahrul este adus n Europa, iar mai trziu, n 1746 A.S: Markgraf descoper c zahrul se poate obine i din sfecl de zahr. Cuvntul sirop provine de la cuvntul arab schirab poiune, butur. C. Avantajele utilizrii siropurilor Siropurile prezint cteva avantaje importante: - se pot utiliza cu deosebit succes n pediatrie; - au biodisponibilitate bun; - au valoare nutritiv; - sunt utile ca i corectori de gust pentru soluiile care conin substane cu gust neplcut; - se pot formula sub form de siropuri medicamentoase. D. Clasificare Siropurile se pot clasifica dup mai multe criterii: a. Dup modul de preparare: - siropuri obinute prin dizolvarea zahrului n ap sau soluii medicamentoase; - siropuri obinute prin amestecul siropului simplu cu soluii medicamentoase; - siropuri obinute prin dizolvarea n momentul folosirii a granulelor sau a pulberilor precondiionate. b. Dup rolul ndeplinit: - sirop medicamentos (sirop de codein); - sirop aromatizant (sirop simplu); c. Dup aciunea terapeutic: - sirop expectorant; - sirop tonic; - sirop contra tusei.

3.2.2. Formularea siropurilor


Siropurile se prepar din zahr i ap distilat corespunznd condiiilor de calitate prevzute n F.R. X Zahrul poate fi utilizat ca pulbere sau sub alte variante comerciale condiia este s corespund ca dozare, caractere organoleptice i puritate exigenelor prevzute de F.R: X. Zahrul (Zaharoza) este o dizaharid format din glucoz i fructoz fiind foarte uor solubil n ap, greu solubil n alcool i glicerol i practic insolubil n cloroform i eter. Stabilitatea chimic i biochimic a siropurilor cu coninut mare de zahr (64%) se explic prin efectul osmotic. Un sirop concentrat inhib multiplicarea bacteriilor prin fenomenul de deshidratare celular deoarece presiunea osmotic este mai mare dect presiunea osmotic a celulelor bacteriene.

3.2.3. Prepararea siropurilor


Dup cum am anticipat, prepararea siropurilor are loc prin trei metode:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

A. Prin dizolvarea zahrului n ap; B. Prin amestecul siropului cu soluii medicamentoase; C. Prin dizolvarea n momentul utilizrii a unor forme precondiionate sub form de granule etc. A. Prepararea siropurilor prin dizolvarea zahrului n ap Prepararea siropului prin aceast metod presupune urmtoarele faze: a. Dizolvarea zahrului n ap; b. Completarea cu ap la cantitatea prevzut; c. Clarificarea, decolorarea i filtrarea siropurilor. A1. Dizolvarea zahrului. Poate avea loc n dou moduri: a) la rece; b) la cald. a) Dizolvarea la rece se aplic mai ales cnd n soluia apoas sunt dizolvate substane termolabile. Dizolvarea la rece prezint cteva avantaje i anume: y prin dizolvare nu se altereaz substanele termolabile; y se mpiedic hidroliza zaharozei: y nu necesit supraveghere continu; Dizolvarea la rece are ns i dezavantaje: y nu rezult siropuri clare; y viteza de dizolvare este mic; y nu are loc o sterilizare a siropului ca i n cazul preparrii la cald (fierbere); y filtrarea este greoaie. 1. Pentru dizolvarea zahrului la rece se pot utiliza trei metode: a1. Dizolvarea prin agitarea zahrului cu solventul apos a2. Dizolvarea per descensum. Zahrul este pus ntr-un scule de tifon i se suspend n partea superioar a soluiei apoase. Dizolvarea are loc sub influena forei gravitaionale (moleculele de ap vin n contact cu zahrul iar dup dizolvare datorit diferenei de mas zahrul difuzeaz n solvent dnd posibilitatea dizolvrii unei noi molecule de zahr). a3. Dizolvarea prin percolare. Pentru percolare se poate utiliza percolatorul, un vas de form cilindro-conic prevzut cu un capac iar la partea inferioar are un tub de scurgere cu robinet. La baza percolatorului este o plac perforat pe care se pune materialul filtrant, iar pe la partea superioar se introduce solventul care va dizolva zahrul prin strbaterea coloanei de zahr iar dup filtrare siropul se scurge printr-un robinet n vasul colector. n industrie se utilizeaz zaharolizoarele. Construcia unui zaharolizor este dat n figura 3.6.

A vas cilindric din cupru cositorit; B capac de nchidere; C diafragme perforate; D un alt cilindru; N tub de nivel; Z bil care indic concentraia siropului; r robinet.

Figura 3.6. Zaharolizor (dup Popivici Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) Corpul zaharolizorului este de form cilindric, confecionat din cupru cositorit. La jumtatea nlimii se gsesc dou diafragme reglabile ntre care se introduce ca material filtrant vat ntre dou straturi de tifon, iar la partea inferioar este un robinet. La partea superioar se

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

introduce n vas un alt cilindru cu diametrul mai mic dect primul i avnd pereii perforai cu orificii foarte mici n care se introduce zahrul, peste zahr adugndu-se solventul. Lichidul saturat se coboar la partea inferioar a vasului dup parcurgerea materialului filtrant, iar prin robinetul de la partea de jos se scurge n vasul colector. b. Dizolvarea la cald Dizolvarea la cald are urmtoarele avantaje: - dizolvarea rapid; - obinere de siropuri clare (substanele albuminice se coaguleaz); - conservabilitate mai bun; - prin fierbere sunt distruse majoritatea microorganismelor. Dezavantajul metodei este hidroliza i caramelizarea parial a zaharozei. Conform F.R. X prepararea la cald a siropurilor se face pe baia de ap prin fierbere 1-2 minute. Dup dizolvare se completeaz apa evaporat, siropul filtrndu-se fierbinte. La preparare se evit nclzirea prelungit pentru a evita pe ct posibil hidroliza i caramelizarea avansat a zahrului. n farmacie prepararea siropurilor se poate face n vase emailate, vase de sticl etc. n industrie se utilizeaz cazane emailate, cazane de cupru cositorit sau cazane de oel inoxidabil. A2. Completarea siropului cu solvent la cantitatea prevzut Siropul simplu cu concentraia de 64% zahr m/m prezint urmtoarele caracteristici: - densitatea relativ de 1,3005-1,3247; - indicele de refracie ntre 1,4464 1,4550; - fierbe la 1050C. Aducerea la concentraie a siropurilor se face n urmtorul mod: cnd siropurile sunt prea concentrate se dilueaz iar cnd sunt prea diluate se nclzesc pentru evaporarea solventului. Pentru determinarea concentraiei siropului la cald se utilizeaz mai multe metode: - determinarea cu termometru a temperaturii de fierbere (1 litru sirop 64% fierbe la 1050); - determinarea densitii cu densimetre, cu balana Mohr Westphal sau cu picnometrul; - prin cntrire: 1 litru sirop fierbinte = 1.260g, 1 litru sirop rece = 1.314g; - cu zaharimetre cu scal gradat care plutesc pe suprafaa siropului citindu-se direct concentraia siropului pe scal. A3. Filtrarea, clarificarea i decolorarea siropurilor a. Filtrarea se realizeaz la cald iar ca material filtrant se folosete vata ntre dou straturi de tifon. b. Clarificarea se poate realiza prin mijloace chimice, fizice i biochimice. b1. Clarificarea prin mijloace fizice se realizeaz utiliznd urmtorii ageni de clarificare: - Hrtia de filtru. Se cntresc 1-5g hrtia de filtru la 1kg sirop. Hrtia se tritureaz n mojar cu ap cald pn la obinerea unei paste, se stoarce i se introduce n siropul fierbinte dup care se fierbe 1 minut, apoi se filtreaz prin tifon. - Crbunele activ se utilizeaz n concentraie de 2-5. Crbunele se amestec cu siropul fierbinte i apoi se filtreaz. Are dezavantajul absorbiei unor substane medicamentoase (alcaloizi, glicozide). - Caolinul se utilizeaz n concentraie de 2. - Talcul se utilizeaz n procent de 10. - Carbonatul bazic de magneziu se utilizeaz la siropul de balsam de tolu. Dezavantajul este c aceast substan cedeaz siropului un pH bazic (pH = 10). - Albumina se coaguleaz n soluie prin nclzire antrennd particulele n suspensie. b2. Clarificarea prin mijloace chimice Alcoolul este folosit pentru clarificarea mai ales a soluiilor extractive apoase. b3. Clarificarea prin mijloace biochimice Are la baz o reacie enzimatic i se utilizeaz mai ales la clarificarea siropurilor naturale. B. Prepararea siropurilor prin amestecarea siropului simplu cu diferite soluii medicamentoase Metoda este utilizat la majoritatea siropurilor. Substanele medicamentoase se dizolv n ap iar soluia obinut se amestec cu siropul simplu.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

C. Prepararea siropului prin dizolvarea n momentul utilizrii a unor granulate sau pulberi precondiionate Datorit instabilitii n prezena apei a substanelor active sau a unor auxiliari unele siropuri se condiioneaz sub form de pulberi uscate sau granule urmnd s fie dizolvate n momentul utilizrii.

3.2.4. Caractere. Control. Conservare


A. Caractere i control F.R. X prevede la siropuri controlul urmtorilor parametrii: A1. Aspect: siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu mirosul, gustul i culoarea caracteristic componentelor. A2. Densitatea relativ: se determin conform prevederilor F.R. X de la paragraful Densitate relativ. A3. Indice de refracie: se determin conform prevederilor F.R. X de la paragraful Indice de refracie. A4. Masa total pe recipient: acest parametru se determin prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prevzute n tabelul 3.6.: Tabel 3.6. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g pn la 500 g Abatere admis 5% 3% 2%

A5. Identificarea se face conform componentelor din monografiile respective. A6. Dozarea: acest parametru se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n tabelul 3.7. dac monografia nu prevede altfel: Tabel 3.7. Coninut declarat n substan activ (%) Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5,% 3%

B. Conservare Siropurile se conserv n recipiente de capacitate de cel mult 1.000 ml bine nchise, complet umplute la temperaturi cuprinse 8-150. La siropurile cu concentraie mai mic de zahr se pot aduga conservani i anume: F.R. X prevede adaosul a 1,5 amestec de p-hidroxibenzoat de metil i p-hidroxibenzoat de n-propil n raport 9:1, pe eticheta recipientului menionndu-se conservanii utilizai. C. Alterarea siropurilor n general, siropurile au o bun conservabilitate mai ales cele preparate la cald (sterilizare, clarificare) dar i datorit concentraiei ridicate de zahr. Totui, n timp, datorit pstrrii n condiii neprielnice pot aprea unele transformri nedorite la siropuri i anume: - invertirea (hidroliza) care poate fi provocat de maltaz sau invertaz; - invertirea poate fi urmat de fermentaia alcoolic; - mucegirea; - recristalizarea;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3.2.5. Siropuri oficiale n F.R. X


1. Sirupus Balsami Tolutani Sirop de Balsam de Tolu Preparare Tinctura balsami tolutani Magnesii subcarbonas Saccharum Aqua destillata g.s. ad. gta 4,50 gta 1 gta 64 gta 100

Tinctura de balsam de tolu se amestec ntr-un mojar cu carbonatul bazic de magneziu i cu 20 g zahr. Dup amestecare se adaug 30 g ap, se omogenizeaz prin triturare apoi se filtreaz prin hrtie de filtru. n filtrat se dizolv prin nclzire la aproximativ 400C restul de zahr completndu-se apoi cu ap la 100 g. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aromatizant, expectorant, antiseptic respirator i antispastic la nivelul musculaturii bronice. 2. Sirupus Belladonnae Sinonime: Sirop de Mtrgun, Sirop de belladon Preparare Tinctura belladonnae gta 5,00 Sirupus simplex gta 95,00 Componentele se amestec i se omogenizeaz. Aciune farmacologic i ntrebuinri: parasimpatolitic. 3. Sirupus Codeini 0,2% Sirop de codein 0,2% Preparare Codeinum gmma 0,20 Alcoholum gta 1,80 Sirupus simplex gta 98 Codeina se dizolv n alcool i se amestec cu siropul simplu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antitusiv. 4. Sirupus Simplex Sirop simplu Preparare Saccharum Aqua destillata gta 64,00 q.s.ad. gta100,00

Zahrul se dizolv prin nclzire n ap, se fierbe timp de 1-2 minute agitnd continuu, se completeaz cu apa nclzit la aproximativ 700C pn la 100 g i se filtreaz fierbinte. Aciune farmacologic i ntrebuinri: edulcorant.

3.3. LIMONADE. LIMONADA


3.3.1. Generaliti
A. Definiie Limonadele sunt soluii apoase obinute prin dizolvare de acizi organici, anorganici sau sruri n ap coninnd edulcorani, aromatizani i destinate administrrii interne n diferite afeciuni avnd efect laxativ, purgativ, antiemetic sau utilizate ca buturi rcoritoare. B. Formularea limonadelor Limonadele conin urmtoarele componente: a. Acizi. Acizii se utilizeaz n concentraii de 0,2-1%. Pentru prepararea limonadelor se pot folosi urmtorii acizi: a1 acizi organici (acid citric, acid tartric, acid ascorbic);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

a2 sau acizi anorganici (acid clorhidric i acid fosforic): b. Sruri. Citrai de natriu i magneziu, glutamai, tartrat de potasiu, bicarbonat de sodiu etc. c. Edulcorani: sirop simplu, sirop de lmie, sirop de portocale etc. d. Solvent: apa distilat. Limonadele gazoase conin n afar de aceste componente i bioxid de carbon introdus sub presiune sau rezultat n urma reaciei dintre bicarbonat de sodiu i un acid utilizat. C. Prepararea limonadelor Limonadele se prepar prin dizolvarea substanelor n ap dup care se filtreaz. La limonadele gazoase filtrarea se realizeaz nainte de neutralizare, de asemenea prepararea lor are loc n mod diferit i anume: - prin dizolvarea bicarbonatului n ap i adugarea unui acid organic cnd rezult dioxid de carbon; - prin prepararea i condiionarea separat a soluiilor acide respectiv bazice amestecarea fcndu-se n momentul utilizrii; - prin introducerea substanelor solide (bicarbonat de sodiu i un acid organic) ntr-un recipient adecvat peste componente adugndu-se siropul i apa distilat urmat apoi de nchiderea flaconului. Recipientele n care sunt ambalate limonadele gazoase trebuie s aib pereii rezisteni pentru a rezista la presiuni de 2-3 atm. Timpul de conservare a limonadelor este de 1-2 zile la rece deoarece sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. n limonade pot aprea i fermentaii datorit zahrului utilizat. D. Limonade oficinale n F.R. X n F.R. X avem oficinale dou limonade: Solutio Efervescens (Limonada gazoas, Sol. Riviere) i Soluia de Citrat de magneziu (Limonad purgativ sau Limonad Roge). 1. Solutio Efervescens Sinonime: Soluie efervescent Limonada gazoas Preparare: Soluia I: Natri hydrogenocarbonas Sirupus simplex Aqua destillata q.s.ad. Soluia II Acidum citricum Sirupus simplex Aqua destillata q.s.ad.

4g 15g 100g 3,65g 15g 100g

Soluiile se prepar n dou recipiente separat i se amestec n timpul utilizrii. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiemetic. 2. Solutio Magnesii citratis Soluie de citrat de magneziu Preparare: Acidum citricum Magnesii subcarbonas Sirupus simplex Citri Aetheroleum Talcum Aqua destillata q.s.ad. 25,5g 15g 50g 0,1g 5g 350g

Peste acidul citric dizolvat n 200 ml ap nclzit la aproximativ 700C se adaug n cantitate mic carbonat bazic de magneziu i se agit pn la dizolvare. Se adaug siropul simplu i uleiul de lmie n prealabil triturat cu talcul i 20 ml ap, apoi se filtreaz i se completeaz cu ap la 350 g. Aciune farmacologic i ntrebuinri: purgativ.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3.4. APE AROMATICE. AQUAE AROMATICAE (F.R: IX)


3.4.1. Generaliti
A. Definiie Apele aromatice sunt soluii apoase de uleiuri volatile destinate pentru a fi utilizate ca atare sau ca vehicule pentru prepararea unor medicamente de uz intern (F.R. IX). n prezent utilizarea apelor aromatice n farmacie este restrns, n schimb industria utilizeaz aceast form pe scar destul de larg. Apele aromatice sunt utilizate n industrie pentru aromatizarea unor produse tipizate sau n unele cazuri chiar utilizate pentru un efect terapeutic. Utilizarea apelor aromatice poate fi att pentru preparate pentru uz intern ct i pentru preparate uz extern (ape de gur, creme etc.). B. Istoric Apele aromatice au fost cunoscute i utilizate nc din antichitate. Cele mai vechi surse care indic utilizarea acestei forme le gsim n literatura antic chinez, de unde au fost preluate de ctre arabi. n sec. IX d.Hr. savantul arab Geber a dat indicaii asupra distilrii ca metod de obinere a apelor aromatice i a prezentat proprietile acestei forme. Mai trziu apele aromatice au fost aduse n Europa (n sec. al XIII-lea) de ctre medicul Villanova (1235-1312)i desigur forma s-a perfecionat tot mai mult prin mbuntirea metodelor de obinere i respectiv a aparaturii utilizate. n Romnia, apele aromatice au fost introduse ca form oficinal n F.R. I (1862) unde sunt nscrise un mare numr de ape aromatice, o monografie general fiind introdus abia n F.R. IV sub denumirea de Aquae aromaticae sau Hydrolata, n care sunt introduse i soluiile de uleiuri volatile alturi de soluiile extractive obinute din plante. Delimitarea net apare abia n F.R. VI care descrie monografia Aquae aromaticae. n F.R. IX avem monografie general Aquae aromaticae sau Hydrolata, n F.R. X nemaifigurnd aceast monografie.

3.4.2. Formulare
Pentru obinerea apelor aromatice avem nevoie de urmtoarele materii prime: a. Produse vegetale. Pentru obinerea produselor de calitate este nevoie ca drogul vegetal (frunze, flori) s fie utilizat imediat dup recoltare, excepie fcnd scorioara, florile de tei i florile de levnic care se utilizeaz uscate.; b. Vehicul. Ca vehicul pentru aceast form se utilizeaz apa distilat. Raportul produs vegetal /solvent variaz n limitele 1/1 pn la 1/5 dependent de gradul de solubilitate a uleiului volatil ct i de coninutul de ulei volatil n produsul vegetal utilizat.

3.4.3. Prepararea apelor aromatice


Apele aromatice pot fi obinute n urmtoarele moduri: - distilare i antrenare cu vapori de ap, a uleiurilor volatile din plante; - diluarea apelor aromatice hidroalcoolice concentrate obinute industrial; - dizolvarea uleiurilor volatile n ap: y dizolvarea direct; y dizolvarea cu talc (F.R. IX); y dizolvarea cu ajutorul agenilor tensioactivi - dizolvarea uleiurilor volatile n alcool urmat de diluarea acestor soluii cu ap. A. Distilarea i antrenarea cu vapori de ap Exist diferite instalaii utilizate pentru obinerea apelor aromatice, prin distilare i antrenare cu vapori de ap. n continuare vom prezenta cteva dintre aceste instalaii care utilizeaz aceast metod. A1. Antrenarea cu vapori de ap. Metoda utilizeaz instalaia prezentat n figura 3.7.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 3.7. Antrenarea cu vapori de ap (dup Ion Ionescu Stoian Tehnic farmaceutic, 1974) Instalaia este compus dintr-un balon, generator de vapori de ap, balonul cu produsul vegetal din care vor fi antrenate uleiurilor volatile, sursa de nclzire, refrigerent i vasul colector. n timpul fierberii, vaporii de ap formai n generator antreneaz vaporii de ap ncrcai cu uleiuri volatile din vasul al doilea, care datorit suprapresiunii create ajung n refrigerent, de unde, dup rcire se condenseaz obinndu-se astfel apa aromatic care este colectat ntr-un vas colector. Dezavantajul acestei metode este c produsul vegetal vine n contact prin intermediul balonului cu sursa de cldur care poate degrada o parte din componentele volatile. A2. Antrenarea cu vapori de ap n acelai cazan. Aceast metod utilizeaz instalaia din figura 3.8.:

Figura. 3.8. Aparat industrial pentru obinerea apelor aromatice i a uleiurilor volatile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, 1997) 1 Cazan; 2 Refrigerent; 3 Vas colector Aceast metod este mai perfecionat dect prima, nlturndu-se inconvenientul degradrii unor componente ale uleiului volatil datorit supranclzirii. n aceast instalaie produsul vegetal este adus ntr-un co din sit metalic nchis sau nu n prealabil n pnz de sac, ca sa nu vin n contact cu apa aflat n partea inferioar a cazanului. Vaporii de ap ptrund prin produsul vegetal din partea inferioar a vasului antrennd uleiul volatil de unde datorit suprapresiunii create ptrunde n refrigerent apoi n vasul colector, de unde, datorit diferenelor de densitate, pot fi colectate uleiul volatil pur sau ape aromatice. Antrenarea cu vapori de ap se utilizeaz pentru distilarea a dou lichide foarte puin miscibile sau foarte puin solubile unul n cellalt. La o anumit temperatur fiecare din cele dou lichide cu puncte de fierbere diferite degaj vapori dezvoltndu-se o presiune de vapori diferit pentru fiecare lichid. Vaporii sunt miscibili n orice proporie. Presiunea total a amestecului eterogen va fi egal conform legii lui Dalton cu suma presiunilor pariale P = Pa + Pu Pa = presiunea parial a vaporilor de ap; Pu = presiunea parial a vaporilor volatili.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Presiunea amestecului de vapori va atinge presiunea atmosferic la o temperatur mai mic de 1000C i amestecul va ncepe s fiarb la acea temperatur. n timpul fierberii temperatura rmne constant pn la epuizarea unuia dintre componente. Produsul vegetal utilizat pentru obinerea apei aromatice n acest mod trebuie adus n prealabil la gradul de mrunire corespunztor, dup care se macereaz 24 de ore cu ap rece sau amestec de ap i alcool, apoi se supune antrenrii cu vapori de ap. A3. Antrenarea cu vapori de ap care provin de la un generator separat La aceast metod utilizat mai mult industrial exist un generator de vapori care poate alimenta o baterie de distilatoare. Generatorul poate fi plasat ntr-un spaiu separat prezentnd n acest mod cteva avantaje: - distilatoarele nefiind n contact cu sursa caloric se nltur eventualele posibiliti de incendiu; - extracia decurge continuu nefiind nevoie de ntreruperi pentru completarea cantitii de ap epuizat. n operaiile de distilare se acord o atenie deosebit nclzirii pentru ca producerea de vapori s fie moderat, condensarea rapid pentru a evita pierderile de ulei volatil. Primele poriuni de distilat sunt principii volatile cu caracter hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) cu arom plcut, n continuare obinndu-se fraciuni volatile mai greu solubile n ap i cu miros aromat mai puin evident. Sfritul distilrii se constat att prin absena mirosului produs de uleiul volatil dar i prin diferite identificri calitative. B. Diluarea apelor aromatice concentrate obinute industrial Industria furnizeaz soluii concentrate de uleiuri volatile care se dilueaz cu ap n funcie de concentraia produsului tipizat (duplex, triplex etc.), adic soluii care rezult prin amestecarea a dou sau trei pri ap cu o parte ulei volatil. C. Dizolvarea uleiurilor volatile n ap C1. Dizolvarea direct. Se realizeaz prin agitarea uleiului volatil cu ap n cantiti strns corelate cu gradul de solubilitate a uleiului volatil n ap. C2. Dispersarea uleiului volatil cu talc (F.R. IX) Preparare Aetheroleum gta 1,00 Talcum gta 10,00 Sol. Conservans q.s.ad. gta 1000,00 Uleiul volatil se tritureaz cu talcul i cu soluia conservant nclzite la 35-400C adugat treptat. Talcul are rolul de a dispersa uleiul n particule foarte fine mrindu-se n modul acesta suprafaa de contact a uleiului cu apa i uurndu-se astfel dizolvarea. Talcul mai are rolul de a clarifica soluia. n acest mod se produce o dizolvare selectiv i anume se dizolv componentele volatile hidrofile n cantiti de 0,3-0,4 g/l. Diferena de 60-70% ulei volatil reprezentat de hidrocarburile terpenice greu solubile nu se dizolv n ap. C3. Dispersarea uleiul volatil cu ageni tensioactivi Prin aceast metod se obine o dizolvare bun, inconvenientul fiind gustul mai puin agreabil produs de Tween, fapt pentru care F.R. IX exclude aceast metod de obinere. n F Hung. VI avem urmtoarea formul pentru obinerea apelor aromatice utiliznd aceast metod: Aetheroleum gta 2,00g Tween 20 gta 20,00 Alcoholum gta 200,00 Aqua destillata gta 778,00 Conform acestei metode uleiul volatil se dizolv n alcool apoi prin intermediul emulgatorului n apa distilat. D. Dizolvarea uleiurilor volatile n alcool i diluarea cu ap a soluiilor alcoolice Conform acestei metode apele aromatice se obin n urmtorul mod: se prepar iniial o soluie coninnd 1% ulei volatil utilizndu-se alcool concentrat n cantitate corespunztoare pentru a obine 100 ml. Pentru obinerea apei aromatice se amestec 3 ml din aceast soluie concentrat cu 97 ml ap proaspt fiart i rcit la aproximativ 40-500C. Apa este adugat n poriuni mici i sub agitare continu, dup care se filtreaz.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3.4.4. Caractere i control. Conservare


Apele aromatice sunt soluii neutre sau slab acide, limpezi sau slab opalescente, cu mirosul i gustul uleiului volatil. F.R. IX prevede la condiii de puritate controlul urmtoarelor substane: cloruri, fer, metale grele, alcool i substane tensioactive. Dozarea uleiului volatil se face prin extracie i cntrire conform metodei generale nscrise n F.R. IX. Apele aromatice trebuie s conin n general 0,03% ulei volatil. F.R. IX prevede un termen de valabilitate de 6 luni (deoarece apele aromatice sunt uor alterabile). Factorii care contribuie la alterarea apelor aromatice sunt: - factori fizici (temperatura, lumina); - factori chimici (oxigenul etc.); - factori de ordin biologic (invadare cu microorganisme). F.R. IX prevede c apele aromatice care prezint mucegaiuri, miros modificat s nu fie folosite. Unele farmacopei permit adugarea de conservani (nipagin 0,05%). Apele aromatice se conserv n locuri rcoroase, ferite de lumin, n flacoane de sticl complet umplute i bine nchise.

3.5. ALTE FORME FARMACEUTICE CU ADMINISTRARE INTERN


3.5.1. Poiuni
Sunt preparate farmaceutice, apoase, ndulcite, care conin una sau mai multe substane medicamentoase administrate intern cu lingura sau linguria. Poiunile au conservare limitat, de aceea se prepar la nevoie n cantiti necesare consumului pentru cteva zile (150-300 ml). Poiunile conin diferite componente ca: uleiuri volatile, ape aromatice, infuzii, siropuri, decocturi, edulcorani, aromatizani iar ca solvent apa distilat.

3.5.2. Elixire
Elixirele sunt preparate farmaceutice de uz intern care conin un ulei volatil dizolvat n alcool coninnd i un edulcorant potrivit. Elixirele pot avea o concentraie alcoolic de maxim 200 i o concentraie n zahr de maxim 20%. Uleiul volatil se dizolv n alcool iar soluia obinut se amestec sau cu sirop simplu sau cu glicerol.

3.5.3. Alte soluii buvabile


n aceast grup intr soluii rezultate prin dizolvarea substanelor medicamentoase ntr-un solvent sau amestec de solveni i destinate administrrii interne. Aceste soluii pot avea diferite condiionri i anume: - flacoane de sticl prevzut cu dop picurtor; - sering dozatoare alturi de flaconul n care se gsete ambalat soluia; - fiole de sticl de diferite forme dar cea mai utilizat este fiola alungit la ambele capete (tip C). Modul de deschidere a fiolei este urmtorul: fiola se aduce n poziie oblic deasupra unui pahar cu ap sau a unui lichid ndulcit sau aromatizat dup care se rupe unul din capilare prin uoar apsare. Apoi fiola se ntoarce invers i prin ruperea celui de-al doilea capilar soluia ambalat curge n pahar.

3.6. SOLUII MEDICAMENTOASE ADMINISTRATE PE MUCOASE


3.6.1. Soluii bucofaringiene
Pentru cavitatea bucofaringian se utilizeaz mai multe forme farmaceutice (soluii, aerosoli, tablete) dar o pondere mare o au soluiile (ap de gur, gargarisme etc.). Preparatele bucofaringiene sunt utilizate cu dou scopuri terapeutice i anume:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- scop curativ (infecii, inflamaii etc.); - scop profilactic (prevenirea infeciilor). n continuare vor fi prezentate principalele forme utilizate n acest scop: a. Ape de gur. Sunt soluii apoase, hidroalcoolice, destinate meninerii sntii mucoasei bucale sau utilizate chiar n scop curativ. Pentru obinerea acestei forme se utilizeaz urmtoarele ingrediente: - substane active (antiseptice, deodorante, antiinflamatoare, astringente sau antestezice locale) dizolvate singure sau mpreun cu ali auxiliari ntr-un solvent potrivit. Pentru prepararea aceste forme utilizm substane ca: acid boric, acid benzoic, timol, eucaliptol etc. - iar ca solveni: ap, soluii hidroalcoolice (ntre 500-800) i uneori cu adaos de glicerol. Modul de utilizare a formei este prin meninerea n contact cu mucoasa bucal un anumit timp urmat de eliminarea apei de gur i cltirea cavitii bucale. b. Colutorii (badijonaje). Sunt forme farmaceutice vscoase, destinate administrrii topice pe mucoasa bucal. Pentru obinerea acestor forme se utilizeaz urmtoarele componente: - substane active (albastrul de metilen 1-3%, colargol 1-2%, fenosept, acid lactic, nystatin, borax, anestezice locale, antiinflamatoare); - iar ca vehicule se utilizeaz: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, mucilagii de metilceluloz sau carboximetilceluloz etc. Aceste vehicule avnd o vscozitate ridicat asigur o aderen fa de mucoase prelungind n acest mod timpul de contact al medicamentului cu mucoasa bucal. Principalele colutorii (badijonaje) utilizate n practica medical sunt urmtoarele formule neoficinale n F.R. X: 1. Solutio Glycerini boraxati 10% (20%) Preparare Natrii tetraboras Glicerolum gta 10,00 (20,00) q.s. ad. gta. 100,00

Boraxul cntrit la cumpna de mn sau alt balan farmaceutic se introduce dup pulverizare ntr-un vas emailat sau din sticl dup care este adugat glicerina. Dizolvarea se realizeaz prin nclzire pe baia de ap. Dup obinerea soluiei badijonajul este ambalat n recipiente de capacitate mic 10-20 g i etichetat uz extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, antimicotic n stomatite. 2. Badijonaj bucal cu anestezin i borax Preparare Ethilis p-Aminobenzoas Natrii tetraboras Glycerolum gta 3,00 gta 3,00 gta 50,00

Boraxul se dizolv n acelai mod ca la glicerina boraxat prin dizolvare la cald n glicerin, pe baia de ap. Dup dizolvare i rcire se adaug anestezina dizolvat n 20 g alcool cantitate de solvent care se scade din cantitatea total de solvent prevzut. Ambalarea i administrarea se face n acelai mod ca la produsul anterior. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, antimicotic n stomatite.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3. Solutio Methylrosanilini Chloridum 1% Sinonime: Soluie de violet de genian 1% Soluie de pioctanin 1% Preparare Methylrosanilini chloridum Alcoholum Glycerolum Solutio conservans gta 1,00 gta 10,00 gta 5,00 q.s. ad. gta 100,00

Pioctanina se dizolv n alcool dup care se adaug treptat i sub agitare uoar soluia conservant i glicerolul pn la masa prevzut. Dup omogenizare soluia se ambaleaz n flacoane colorate i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian i antimicotic pentru uz extern pe epitelii i mucoase. 4. Solutio Methylthioninii Chloridum 1% Sinonime: Soluie de albastru de metil 1% Preparare Methylthioninii chloridum Aqua destillata gta 1,00 q.s. ad. gta 100,00

Albastrul de metil se dizolv n ap nclzit agitndu-se uor pn la dizolvare. Dup omogenizare soluia se ambaleaz n flacoane colorate i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian pentru uz extern pe epitelii i mucoase. c. Gargarismele. Sunt preparate fluide destinate tratamentului diferitelor afeciuni cu rol de splare a mucoasei cavitii bucale, respectiv faringiene prin efectul mecanic realizat de barbotarea aerului dar evitndu-se desigur nghiirea soluiei. Gargarismele au aciune local de splare i dezinfectare a mucoasei. Pentru obinerea formei se utilizeaz urmtoarele componente: - substane active: ap oxigenat, borax, infuzie de mueel, permanganat de potasiu, cloramin; - iar ca solveni apa distilat. n continuare se va prezenta o formul magistral de soluie utilizat pentru gargar: 1. Soluie pentru gargar cu cloramin 0,2% Preparare Chloramina B Natrii tetraboras Natrii hydrogencarbonas Aqua destillata gta 2,00 gta 2,00 gta 4,00 q.s. ad. gta 1000,00

Componentele se dizolv n ap n ordinea prescris . Dup omogenizare soluia se ambaleaz n flacoane colorate etichetate Extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian utilizat n gargar pentru diferite afeciuni ale cavitii buco-faringiene. d. Soluii pentru regiunea gingivodentar (soluii stomatologice). Sunt preparate lichide care conin antiseptice, anestezice, uleiuri volatile, dizolvate n soluii apoase, alcoolice sau glicerolate i destinate tratamentului unor afeciuni gingivale. e. Soluii dentifrice. Sunt preparate lichide utilizate pentru curirea i albirea dinilor. n ultimul timp aceste soluii sunt mai puin utilizate, locul acestora fiind preluat de pulberi pentru dini dar mai ales de pastele de dini.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3.6.2. Splturi i comprese


a. Clisme sau splturi rectale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate n diferite scopuri: laxativ, purgativ, nutritiv, dezinfectant sau pentru tratamentul diferitelor afeciuni ale poriunii terminale a tractului digestiv. Ca substane medicamentoase se utilizeaz: antiseptice, astringeni, antiinflamatoare, calmante, laxative dizolvate n diferite vehicule (ap, soluii extractive apoase etc.). b. Splturi vaginale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate n scop igienic pentru tratamentul mucoasei vaginale coninnd diferite substane: antiseptice, dezodorizante, astringente, antimicotice, epitelizante dizolvate n ap distilat sau n soluii izotonice de NaCl etc. c. Splturi uretrale. Sunt soluii lichide care conin diferite substane (permanganat de potasiu 0,1%, protargol 1%, rivanol 0,5% etc.) dizolvate n ap distilat i utilizate pentru introducerea n uretr n scop terapeutic cu ajutorul unor sonde speciale. d. Loiuni. Sunt soluii care servesc la umectarea sau splarea pielii (capului, feei), prului i minilor. Loiunile conin substane antiseptice (resorcinol etc.), antiparazitare, (sulf), tonifiante (ulei de ricin), dizolvate ntr-un vehicul (ap sau alcool diluat).

3.6.3. Picturi pentru nas. Rhinoguttae (F.R. X)


A. Generaliti A1. Definiie Picturile pentru nas sunt preparate farmaceutice lichide, sub form de soluii, emulsii sau suspensii destinate administrrii pe mucoasa nazal. n afar de picturi pentru nas, pentru tratamentul mucoasei nazale se utilizeaz i alte forme. Formele utilizate n acest scop sunt numite medicamente rinologice. Dintre formele rinologice utilizate frecvent amintim: erine (picturi pentru nas), aerosoli, unguente, sisteme pulverulente sau sisteme bioadezive. Denumirea de erine deriv din limba greac de la cuvintele en = n rhinos = nas. Pe lng tratamentele topice pe aceast cale se pot administra i tratamente sistemice. n acest capitol al soluiilor nazale se ncadreaz i splturile nazale care sunt utilizate pentru splarea mucoasei. Splturile nazale trebuie s fie izotonice, cu pH 7-8, aciune antiseptic i sunt condiionate n recipiente de 50 ml. A2. Istoric Pe cale nazal s-au administrat medicamente din timpuri strvechi. Primele forme utilizate au fost inhalaiile i fumigaiile utilizate de egipteni, mesopotami, i sunt menionate n diferite scrieri vechi. Tot n antichitate, la greci, la romani s-au utilizat forme endonazale solide (rinocornuri, avnd ca excipieni grsimi animale solide sau cear). Mai trziu s-au preparat soluii apoase i uleioase cu aplicaie pe mucoasa nazal. A3. Avantaje Administrarea picturilor pentru nas prezint urmtoarele avantaje: - aciune rapid; - aplicare uoar i rapid; - biodisponibilitate bun; - posibilitatea preparrii pe cale industrial utiliznd tehnologii avansate; - posibilitatea obinerii unor soluii cu aciune prelungit prin utilizarea unor excipieni adecvai (excipieni de vscozitate ridicat). A4. Dezavantaje Picturile pentru nas prezint i urmtoarele dezavantaje: - interval scurt de contact cu mucoasa nazal; - aciune sistemic nedorit (n cazul trecerii substanei active n circulaia general); - posibile iritaii locale. A5. Clasificare Picturile pentru nas se clasific dup mai multe criterii: a. Dup modul de formulare: - magistrale; - oficinale; - industriale (tipizate). b. Dup gradul de dispersie: - soluii; - emulsii; - suspensii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

c. Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. d. Dup durata efectului terapeutic: - aciune imediat; - aciune prelungit. e. Dup natura solventului: - soluii apoase; - soluii uleioase; - soluii vscoase (hidrofile). f. Dup modul de administrare: - picturi; - splturi; - pulverizaii; - inhalaii. g. Dup aciunea terapeutic: - local (antiinflamatoare, vasoconstrictoare, antiinfecioase); - sistemic (parasimpatolitice, hormoni, vaccinuri). A6. Anatomia cavitii nazale Cavitatea nazal este prima poriune a cilor respiratorii superioare, avnd rolul de a pregti aerul inspirat nainte de a ptrunde n cile respiratorii inferioare, prin filtrare respectiv, nclzire. n afar de acest rol, nasul are i funcie olfactiv. Cavitatea nazal este mprit n dou fose nazale care comunic cu faringele. n cavitatea nazal se gsete o mucoas, bogat vascularizat care are dou tipuri de celule: ciliate (70-80%) i caliciforme. Datorit prezenei cililor suprafaa mucoasei este foarte mare de aproximativ 140-170 cm2. Cilii sunt prezeni pe ntreaga suprafa a mucoasei, exceptnd zona olfactiv i preturbionar. A7. Fiziologia cavitii nazale Prima funcie a nasului ca importan este cea respiratorie, funcia olfactiv fiind a doua ca importan. Pentru mplinirea funciei respiratorii nasul este adaptat pentru a filtra, a nclzi i a umecta aerul nainte de a ptrunde n plmni. Aceste funcii sunt ndeplinite de mucoasa nazal prevzut cu cili vibratili care este scldat de mucus secretat de glandele de pituitur. Mucusul este compus din: 95-96% ap, sruri organice 1-2%, mucin 2,5-3% i o scleroprotein care se depune pe extremitatea cililor avnd proprietatea de a reine praful. n afar de rolul de reinere a particulelor solide (praf) mucusul are i un rol de a apra cile respiratorii superioare de diferitele invazii cu microorganisme. Ptrunderea unui corp strin n cavitatea nazal produce o alcalinizare a mucusului rezultnd o activare a cililor ceea ce determin evacuarea rapid a corpului strin. Rolul antimicrobian este ndeplinit de o enzim care se gsete n mucus cu proprieti bacteriostatice (lizozima). Cili vibratili au 7Qm lungime i 1-3 Qm diametru. Fiecare celul are 10-15 cili care sunt ntro continu micare. Ritmul micrii cililor este de circa 300-500 micri/minut i imprim o deplasare a mucusului spre cavitatea faringian cu o vitez de aproximativ 0,25-0,75 cm/min. Cilii au o micare ondulatorie. Integritatea aparatului ciliar i stratului mucos sunt factori eseniali pentru sntatea mucoasei nazale. A8. Influena factorilor fizici i chimici asupra activitii ciliare Activitatea ciliar este de o importan major pentru meninerea funcionalitii corespunztoare a cilor respiratorii superioare. n continuare vor fi prezentai civa dintre factorii de ordin fizico-chimic care influeneaz activitatea ciliar i anume: a. Temperatura: temperatura optim pentru micarea ciliar este cuprins ntre 18-330C. Sub 180C micarea ciliar ncetinete. La temperaturi mai mari de 330C micarea ciliar de asemenea ncetinete, iar la temperaturi de 440C activitatea ciliar este oprit. b. Umiditatea: este indispensabil pentru micarea ciliar. Lipsa de umiditate corespunztoare produce distrugerea aparatului ciliar. c. pH-ul: optim este cuprins ntre 6-7,5. O acidifiere marcat a mucoasei (ntlnit n infecii supurative) duce la paralizia micrii ciliare. Un pH alcalin ntlnit n rinite alergice, sinuzite duce la o activare a micrii ciliare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

d. Factori chimici: substanele medicamentoase n afar de efecte terapeutice, influeneaz activitatea ciliar. Substanele medicamentoase utilizate n tratamente ale C.R.S. pot fi mprite n doua grupe: d1. Substane bine tolerate de mucoasa nazal (camfor, sruri de potasiu, antihistaminice, fenilefrina, efedrina, neomicina etc.); d2. Substane care inhib activitatea ciliar (srurile de argint, anestezice locale, mentol). B. Formularea picturilor pentru nas La formularea picturilor pentru nas trebuie avut n vedere mai muli factori care vor fi prezentai n detaliu n acest subcapitol. O formulare necorespunztoare poate provoca leziuni ale mucoasei nazale, respectiv a aparatului ciliar. Pentru regenerarea epiteliului este nevoie de 7-8 zile, iar pentru creterea cililor de 2-3 luni. innd cont de aceste probleme picturile pentru nas trebuie astfel formulate i preparate nct s corespund urmtoarelor exigene: - toleran bun local i sistemic; - eficacitate; - stabilitate fizico-chimic; - s aib un termen de valabilitate corespunztor; - pH-ul sa fie cuprins ntre 6-7,5; - pe ct posibil s fie izotonice. ndeplinirea acestor condiii de calitate se obine prin corelarea sau concursul mai multor factori: - alegerea substanei medicamentoase i a auxiliarilor cei mai potrivii; - alegerea tehnologiei potrivite pentru preparare; - condiionarea ntr-un recipient adecvat; - ambalarea i depozitarea corespunztoare. n continuare vor fi prezentate detalii legate de diferitele aspecte menionate i modul n care se poate influena pozitiv calitatea. B1. Substane active. Pentru administrare topic nazal se utilizeaz substane cu diferite efecte farmacodinamice i anume: a. Antimicrobiene i antivirale: din acest grup menionm urmtoarele subgrupe: a1. antiseptice (sruri coloidale de argint, fenosept, uleiuri volatile, mentol, camfor); a2. antibiotice (streptomicin 0,5%; cloramfenicol 0,2-05%, sulfat de neomicin etc.); b. Vasoconstrictoare (efedrina 0,5-1%, nafazolina 0,1%, fenilefrina, adrenalina etc.); c. vasodilatatoare (papaverina); d. antiinflamatoare steroidiene (hidrocortizon acetat, hidrocortizon hemisuccinat, betametazon, triamcinolon etc.); e. antihistaminice (feniramin); f. anestezice locale (procaina, lidocaina, anestezina); g. mucolitice (ureea); h. vitamine (hidrosolubile i liposolubile); i. substane cu aciune sistemic: - cardiovasculare (nitroglicerina); - parasimpatolitice (atropina etc.). B2. Substane auxiliare Pentru prepararea picturilor pentru nas se utilizeaz urmtorii auxiliari: a. Solveni. Alegerea unui solvent corespunztor este dependent de scopul terapeutic urmrit ct i de solubilitatea substanelor active. Un solvent potrivit trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s corespund exigenelor calitative impuse de F.R. X sau alte stasuri; - toleran bun; - inerie chimic i farmacologic; - s asigure stabilitatea substanelor; - s nu corodeze recipientul; - s fie miscibil cu mucusul i s nu influeneze negativ micarea ciliar; - s fie economic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Conform F.R. X pentru prepararea erinelor se pot utiliza soluii apoase, izotonice sau uleioase de exemplu: ulei de floarea soarelui neutralizat. Cei mai utilizai solveni sunt: - soluie izotonic de clorur de sodiu 0,9%; - soluie glucoz 5%; - uleiuri vegetale neutralizate; - propilenglicol n concentraie de pn la 10% (n amestec cu ap distilat); - polietileniglicoli lichizi. F.R. X interzice utilizarea uleiului de parafin ca solvent pentru erine din cauza riscului de a da parafinoame. b. Ali auxiliari (adjuvani). Sunt substane utilizate cu diferite roluri la prepararea respectiv conservarea picturilor pentru nas. Dintre adjuvani menionm urmtoarele grupe: b1. Ageni de mrire a vscozitii: sunt utilizai cu scopul de a prelungii timpul de contact a substanei medicamentoase cu mucoasa nazal. Soluiile simple sunt rapid eliminate din fosele nazale n faringe, apoi sunt nghiite crendu-se chiar posibilitatea extinderii infeciilor n zonele nvecinate. Agenii de vscozitate trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie hidrosolubili; - s fie bine tolerai de mucoasa nazal; - s nu influeneze negativ micarea ciliar; - s fie ineri chimic i farmacologic. Ca ageni de vscozitate se pot meniona urmtorii: - soluie apoas de metilceluloz n concentraie 1-2%; - soluie apoas de hidroxipropilceluloza 2%; - soluie apoas de carboximetilceluloza 1-2%; - soluie apoas de dextran 5-10%; - soluie apoas de gelatin 0,5-1%; - soluie apoas de carbopoli 0,5%. b2. Izotonizani. Micarea ciliar este influenat de concentraia soluiilor i anume, se produce o perturbare a micrii administrnd soluii foarte diluate sau foarte concentrate. Soluiile bine tolerate sunt cele izoosmotice cu lichidele mediului intern. Cnd din motive de formulare nu se poate realiza izotonia trebuie inut cont de urmtorul aspect i anume: soluiile uor hipertonice sunt mai bine tolerate dect soluii hipotonice. Ca izotonizani pentru picturile de nas se pot utiliza: glucoza, clorura de sodiu etc. Pentru soluiile utilizate la splturile nazale izotonia este obligatorie. b3. Ageni de corectare a pH-ului. pH-ul joac un rol important n meninerea sntii mucoasei nazale, respectiv, a micrii ciliare. pH-ul secreiei nazale difer i anume: - n funcie de vrst este 6,4-6,8 la adult i 6-6,7 la copii; - n funcie de perioada de nictemer i anume: mai alcalin n timpul zilei i mai acid n timpul nopii; - n funcie de diferite alte stri fiziopatologice (mbolnviri, hiperventilaie, stri de emoie etc.). F.R. X prevede pentru picturile nazale un pH cuprins ntre 6-7,5. Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaz diferite soluii tampon ca de exemplu: - soluii tampon fosfat (fostat monosodic, fosfat disodic); - soluii tampon citrat (citrat de sodiu, acid citric). b4. Conservani antimicrobieni. Pentru a opri dezvoltarea microorganismelor pentru formularea picturilor nazale se pot utiliza diferite substane antimicrobiene ca de exemplu: - clorur de benzalconiu 0,01%; - clorobutanol 0,05-0,1%; - fenosept 0,025%; - clorur de cetilpiridiniu 0,001-0,005%; - parabeni (nipagin, nipasol) 0,01-0,02%; - clorocrezol 0,05-0,1% etc. b5. Stabilizani. n soluiile nazale pot avea loc diferite reacii ntre componentele soluiei (oxidri, reduceri) mai ales cnd se utilizeaz ca solvent apa. Pentru a rezolva acest inconvenient n cazul substanelor sensibile la astfel de transformri putem schimba vehiculul utiliznd ulei de floarea soarelui sau se pot utiliza antioxidani. C. Prepararea picturilor pentru nas

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

F.R. X prevede ca prepararea picturilor pentru nas s se fac prin dizolvare, emulsionare sau suspendarea ntr-un vehicul adecvat (soluie apoas izotonic sau ulei de floarea soarelui neutralizat) cu completare la masa prevzut (m/m). Regulile generale de preparare au fost amintite i sunt cele descrise n monografiile Solutiones, Emulsiones i Suspensiones. La preparare se utilizeaz auxiliari necesari (izotonizani, corectori de pH, stabilizani, solubilizani etc.) cu scopul de a obine preparate corespunztoare calitativ cu o biodisponibilitate mare, efect terapeutic foarte bun, efecte toxice minime i contraindicaii ct mai puine sau absente. Aparatura i vasele de laborator necesare sunt aceleai care au fost utilizate la prepararea formelor menionate n monografiile respective. D. Condiionarea i conservarea erinelor Erinele se condiioneaz n recipiente de sticl incolore sau colorate n funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor coninute sau recipiente de material plastic de capacitate mic (5-10 ml) i prevzut cu dop picurtor. n industrie se condiioneaz n diferite recipiente avnd dou moduri de condiionare: - unidoz; - multidoz. Pentru erinele unidoz se utilizeaz recipiente de plastomeri cu capacitate de 0,4-0,5 ml transparente la care umplerea i deschiderea se face automat. Pentru erinele multidoz se utilizeaz: - flacoane de sticl incolor sau colorat de 5-10 ml cu dop picurtor; - flacoane de plastomer cu dop picurtor; - flacoane de plastomer cu pulverizator; - fiole cu soluii i pipet nazal din plastomer pentru splturi. n industrie flacoanele unidoz i multidoz se eticheteaz avnd pe etichet urmtoarele indicaii: numele produsului, seria de fabricaie, termen de valabilitate, fabrica productoare etc. Flacoanele individuale se ambaleaz n cutii de carton care de asemenea sunt etichetate iar pe etichet mai pot aprea i alte meniuni ca de exemplu: - numai pentru uz nazal; - nu trebuie nghiite; - se evit utilizarea prelungit; - de evitat utilizarea la copiii foarte mici fr avizul medicului. Medicamentele rinologice lichide se ambaleaz n recipiente bine nchise prevzute cu un sistem de picurare, depozitate la loc rcoros i ferit de lumin. E. Caractere i control Picturile pentru nas trebuie s corespund prevederilor din monografiile Solutiones, Emulsiones i Suspensiones. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii pentru soluiile nazale: - pH-ul picturilor pentru nas apoase trebuie s fie cuprins ntre 6-7,5 iar determinarea se face poteniometric; - identificarea conform monografiei respective; - masa total pe recipient: se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul 3.8.: Tabel 3.8. Masa declarat pe recipient Pn la 10 g 10 g pn la 25 g Abaterea admis s 10% s 5%

- dozarea: se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate prezenta fa de valorile declarate abaterile prevzute n tabelul 3.9. dac monografia nu prevede altfel. Tabel 3.9. Coninut declarat n substan activ Abaterea admis

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Conservarea la temperatura camerei. F. Picturi pentru nas oficinale n F.R. X 1. Rhinoguttae Naphazolini Hydrochloridi 0,1% Preparare Naphazolini 0,10 g Dinatrii hydrogenophosphas 0,72 g Natrii dihydrogenophosphas (R) 0,22 g Natrii chloridum 0,60 g Solutio phenylhydrargyrii boratis 0,2% 1,00 g Aqua destillata q.s.ad 100 g

s 7,5% s 5% s 3%

Substanele se dizolv n 80 g ap iar dup dizolvare se adaug soluia de boratfenil mercuric 0,2%, se completeaz cu ap la 100 g apoi se filtreaz i se ambaleaz n flacoane cu dop picurtor etichetate extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasoconstrictor local. G. Picturi pentru nas neoficinale 1. Solutio Natrii Chloridi Isotonica Preparare Natrii chloridum Aqua destillata gmma 0,90 q.s.ad 100 g

Clorura de sodiu se dizolv n ap ntr-un pahar Erlenmeyer la rece. Dup dizolvare i filtrare soluia se ambaleaz n flacoane cu dop picurtor etichetate extern. 2. Solutio Viscosa Preparare Methylcellulosum Solutio natrii chloridi isotonica Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1,00 gta 80,00 gta 2,00 q.s.ad 100 g

Metilceluloza se dizolv n ap obinndu-se mucilagul respectiv, apoi se adaug soluia de clorur de sodiu izotonic i conservantul completndu-se cu ap la masa prevzut. 3. Rhinoguttae Argenti Coloidale 1% Preparare Argentum colloidale Aqua destillata gta 1,00 q.s.ad 100 g

Colargolul se adaug per descensum peste cantitatea de ap prevzut n prescripie lsndu-se 24 de ore pentru dizolvare. Dup dizolvare soluia coloidal obinut se ambaleaz n flacoane cu dop picurtor etichetate extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispetic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

4. Rhinoguttae Argenti Proteinas 1% Preparare Argentum proteinas Aqua destillata gta 1 q.s.ad 100 g

Protargolul se adaug per descensum peste cantitatea de ap prevzut n prescripie lsndu-se 24 de ore pentru dizolvare. Dup dizolvare soluia coloidal obinut se ambaleaz n flacoane cu dop picurtor etichetate extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispetic. 5. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 0,5% Preparare Ephedrini hydrochloridum gmma 0,50 Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100 Dup cntrire efedrina se pune ntr-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaug solventul indicat n prescripie agitndu-se pn la dizolvare. Dup obinerea soluiei aceasta se ambaleaz n flacoane cu dop picurtor de culoare brun, etichetate extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasoconstrictor nazal. 6. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 1% Preparare Ephedrini hydrochloridum gta 1,00 Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100 Dup cntrire efedrina se pune ntr-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaug solventul indicat n prescripie agitndu-se pn la dizolvare. Dup obinerea soluiei aceasta se ambaleaz n flacoane cu dop picurtor de culoare brun etichetate extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasoconstrictor nazal.

3.6.4. Picturi pentru urechi. Otoguttae (F.R. X)


A. Generaliti A1. Definiie Picturile pentru ureche sunt preparate farmaceutice lichide sub form de soluii, emulsii sau suspensii destinate administrrii n conductul auditiv extern (F.R. X) Picturile pentru ureche sunt o parte a medicamentelor otologice. n afar de picturi se mai utilizeaz diferite alte forme, ca de exemplu: unguente sau chiar forme solide care sunt instilate, pulverizate sau introduse n conductul auditiv extern. Denumirea de forme otice provine de la cuvntul grec othos = ureche, iar termenul de preparate auriculare provine de la cuvnt latin auris = ureche. A2. Avantaje Administrarea preparatelor otologice prezint urmtoarele avantaje: - aciune rapid si direct datorit administrrii topice; - administrare uoar, elegant netraumatizant; - ca preparate otologice se pot administra diferite forme (soluii, badijonaje, unguente, pulverizaii etc.); - utilizarea unei formulri care influeneaz pozitiv calitatea produsului (soluii vscoase, soluii hipertonice etc.). A3. Dezavantaje. - formele utilizate trebuie nclzite la temperatura corpului; - nu totdeauna se poate asigura un contact prelungit cu mucoasa conductului auditiv; - soluiile apoase nu totdeauna sunt eficiente; - uneori soluiile pot transporta infecia in zonele nvecinate (sinusuri);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- uneori soluiile nu sunt miscibile cu secreiile urechii meninndu-se o umiditate crescut factor care favorizeaz apariia infeciilor microbiene sau fungice. n general, soluiile apoase sunt indicate n afeciuni nesupurative, iar soluiile uleioase se vor evita pe ct posibil. A4. Istoric Medicamentele otologice au fost utilizate din cele mai vechi timpuri. Primele informaii despre utilizarea acestei forme le avem de la Galenus (131-201 d.Hr.) care indic pentru tratamente otice tampoane cu vat mbibat n soluii medicamentoase. n sec. al XVIII-lea se utilizau pentru tratamente otice locale, duuri cu ap sau soluii extractive apoase. La nceput n F.R. soluiile otice au fost introduse n monografia Soluii. n F.R. IX (1976) apare monografia general Otoguttae nefiind nscrise picturi oficinale, situaie prezent i n F.R. X. A5. Clasificare Formele otice se clasific dup mai multe criterii: a. Dup modul de formulare: - forme otice magistrale; - forme otice tipizate sau industriale: b. Dup gradul de dispersie: - soluii; - emulsii; - suspensii; c. Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. d. Dup modul de administrare: - picturi; - splturi; - pulverizaii. e. Dup natura solventului: - soluii apoase; - soluii uleioase; - soluii glicerinate (sau alt vehicul vscos hidrofil). f. Dup durata efectului: - aciune imediat (soluii apoase); - aciune prelungit (soluii uleioase, emulsii, suspensii); g. Dup aciunea terapeutic: - antiinflamatoare; - antiinfecioase; - cicatrizante; - fluidificante ale secreiilor; - deodorizante; - sicative etc. A6. Anatomia i fiziologia urechii Urechea este segmentul periferic al analizatorului acustico-vestibular. Urechea este organ pereche i conine receptorii a dou simuri foarte importante: - auzului; - cel al echilibrului (a poziiei spaiale). Anatomic urechea este mprit n urmtoarele trei pri: - urechea extern; - urechea medie; - urechea intern. a. Urechea extern este compus din urmtoarele pri: - pavilion; - conductul auditiv extern; - membrana timpanic. a1. Pavilionul urechii este compus dintr-un schelet fibrocartilaginos de form neregulat acoperit cu piele. n aceast poriune exist multe glande sebacee, sudoripare i foliculi piloi. Infeciile foliculelor piloi sunt numite furunculoze.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

a2. Conductul auditiv extern are o lungime de aproximativ 2,3 cm i face legtura ntre pavilion i urechea medie de care este desprit prin membrana timpanic. Pielea conductului auditiv extern este acoperit cu fire de pr care au rol protector frnnd ptrunderea n cavitate a unor particule solide i glande ceruminoase care secret cerumenul (de asemenea cu rol protector i cu rol lubrifiant al mucoasei). n prezena umiditii cerumenul devine un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor ducnd la mbolnviri ale acestei caviti numite otite externe. a3. Timpanul este o membran constituit dintr-un esut conjuctivo-epitelial, elastic, rezistent, subire de form aproape circular i bombat spre urechea medie. Timpanul are o bogat inervaie i vascularizaie. b. Urechea medie este format din urmtoarele pri: - cavitatea timpanului (spaiul plin cu aer spat n osul temporal); - oscioarele urechii; - cavitatea mastoidian (spat n osul temporal); - trompa lui Eustachio care leag cavitatea timpanului de cavitatea nasofaringian drennd secreiile urechii medii spre faringe. c. Urechea intern este zona cea mai important a analizatorului acusticovestibular alctuit din urmtoarele pri: - o parte osoas (labirintul osos); - i una membranoas (labirintul membranos). Urechea este un organ vulnerabil la diferite infecii microbiene, fungice de aceea studiul formelor otologice, formularea, prepararea i utilizarea lor au un interes deosebit pentru terapie. B. Formularea picturilor pentru ureche Medicamentele rinologice lichide sunt indicate n tratamente ale conductului auditiv extern ct i ale urechii medii. Pentru formularea picturilor avem nevoie de urmtoarele componente principale: - substane active; - auxiliari (solveni, adjuvani etc.). La formulare trebuie s avem n vedere urmtoarele aspecte: - pH-ul favorabil este cuprins ntre 5-7,5; - pentru sugari i copiii mici se utilizeaz preparate sterile; - pentru tratamente ale urechii medii se utilizeaz soluii izotonice; - pentru urechea extern sunt mai tolerate soluiile hipertonice. B1. Substanele medicamentoase utilizate pentru prepararea acestei forme trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate prevzute de F.R. X sau alte norme de calitate. Dintre condiiile foarte importante amintim urmtoarele: - toleran bun; - s nu fie toxice n concentraiile utilizate; - substanele solide administrate sub form de suspensii s aib un diametru al particulelor de maxim 50Qm (F.R. X); - s nu influeneze micarea fiziologic a cililor. Substanele utilizate pentru medicamente otologice pot avea diferite efecte i se clasific n funcie de aciunea farmacodinamic n urmtoarele subgrupe: a. Antimicrobiene antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, neomicin); - antiseptice (acid boric, acid salicilic, derivai organo-mercurici etc.); b. Antifungice (nystatin, clotrimazol etc.); c. Antiinflamatoare: - steroidiene (betametazon, hidrocortizon); - nesteroidiene (indometacin). d. Anestezice locale (anestezin, procain, lidocain). e. Vasoconstrictoare (efedrina). f. Ageni cerumenolitici (dioctilsulfocuccinat de sodiu). g. Analgezice antipiretice (aminofenazona). h. Astringente (sruri de cupru, aluminiu, zinc). B2. Substane auxiliare a. Solveni. Pentru prepararea soluiilor otice se pot utilizeaz urmtorii solveni:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

a1. Apa distilat este solventul folosit frecvent pentru soluii otice, acionnd prin efectul de curire, calmare a proceselor inflamatorii ptrunznd foarte uor n cavitile profunde ale urechii, fiind indicat n afeciunile nesupurative ale urechii. Pentru afeciuni supurative apa este contraindicat datorit faptului c nu dizolv secreiile auriculare i menine umiditatea crescut n cavitatea urechii factor care favorizeaz dezvoltarea microorganismelor patogene. a2. Alcoolul este un solvent polar cu o capacitate de dizolvare bun dnd soluii conservabile i cu efect antiseptic. a3. Glicerolul utilizat frecvent pentru prepararea formelor otice lichide are avantajul meninerii substanei timp ndelungat n contact cu mucoasa otic datorit vscozitii i datorit miscibilitii cu secreiile auriculare. a4. Propilenglicolul este un solvent bine tolerat de mucoasa otic, utilizat mai ales n calitate de cosolvent (ap propilenglicol, alcool propilenglicol) avnd o capacitate de dizolvare bun. a5. Polietilenglicoli lichizi sunt substane higroscopice utilizai singuri sau n asociere cu ap n tratamentul otitelor supurative; a6. Uleiul de floarea soarelui este utilizat mai ales ca solvent pentru substanele lipofile fiind bine tolerat de mucoasa auricular i datorit vscozitii avnd un efect prelungit. Fiindc nu are efect osmotic nu este indicat n otite supurative deoarece mpiedic drenajul secreiilor. a7. Xilenul este un solvent utilizat mai rar la formularea picturilor pentru ureche. Xilenul este un bun dizolvant pentru dopul de cerumen. F.R. X interzice utilizarea uleiului de parafin ca solvent la prepararea soluiilor otice datorit riscului de a forma oleoame (parafinoame). b. Adjuvani. Pentru obinerea picturilor utilizate n tratamente auriculare se pot folosi urmtorii adjuvani: - ageni de mrire a solubilitii (cosolubilizani); - ageni de mrirea a vscozitii (glicerol, PEG etc.); - izotonizani; - corectori de pH (pH-ul favorabil este ntre 5-7,5); - antioxidani; - conservani (clorur de benzalconiu 0,1-0,5%; clorobutanol 0,5-1%, fenosept 0,005%%, nipagin i nipasol 0,02-0,08%). C: Prepararea picturilor pentru ureche Picturile pentru ureche se prepar prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea substanelor active ntr-un vechiul corespunztor, format din unul sau mai muli solveni completndu-se la masa prevzut (m/m, F.R. X). Modul de preparare este conform regulilor generale cuprinse n monografiile Solutiones, Emulsiones, Suspensiones. La prepare se va ine cont de proprietile fizico-chimice ale substanelor active i a auxiliarilor folosii evitnd-se contaminarea cu microorganisme sau impurificarea cu diferite substane strine. D. Caractere i control Soluiile otice trebuie sa fie limpezi, iar emulsiile i suspensiile trebuie s corespund prevederilor Farmacopeei sau normelor de fabricaie. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la soluiile otice: a. pH-ul: trebuie s fie cuprins ntre 5-7,5 iar determinarea se face poteniometric; b. Masa total pe recipient: se face prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prevzute n tabelul 3.10.: Tabel 3.10. Mas declarat pe recipient Pn la 10 g/recipient ntre 10 g 25 g Abatere admis s 10% s 5%

c. Identificarea se face n funcie de componentele soluiei otice.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

d. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv iar coninutul n substan activ poate s prezint fa de valoarea declarat abaterile prevzute n tabelul 3.11. dac nu se prevede altfel. Tabel 3.11. Cantitate declarat de substan activ % Pn la 0,1% ntre 0,1 0,5% 0,5 i peste 0,5% Abatere admis s 7,5% s 5% s 3%

E: Condiionare i control E1. Picturile pentru ureche sunt condiionate n recipiente bine nchise de capacitate cuprins ntre 5-25 ml confecionate din sticl sau material plastic i prevzute cu dop picurtor. Flaconul cu soluie se eticheteaz corespunztor utilizndu-se i diferite etichete adiionale de exemplu: - A se pstra la loc rcoros - A se pstra ferit de lumin etc. E2. Bile auriculare se administreaz n cantiti mari pn la umplerea conductului auditiv extern de acea prepararea i condiionarea lor presupune respectarea unor reguli stricte. F. Exemple de preparate otice Pentru tratament otice se utilizeaz diferite soluii otice tipizate ct i soluii otice preparate pe baz de prescripii magistrale. Un exemplu utilizat frecvent este soluia de alcool boricat 4% care se prepar dup urmtoarea formul: Rp. Acidum boricum Alcoholum gta 4,00 q.s.ad. gta. 100,00

Preparare Acidul boric cntrit este adus ntr-un mojar unde este pulverizat n mod corespunztor. Dup pulverizare acidul boric este adus ntr-un balon de 200 ml mpreun cu alcoolul utilizat ca solvent. Peste balon se pune o plnie de sticl (plnia fiind ndreptat cu tija n sus i funcionnd ca refrigerent ascendent). Boratul de etil se distileaz la 1200C dar prin metoda descris pierderea de borat de etil este prevenit. Dup dizolvarea acidului boric i rcirea soluiei se completeaz cu alcool la masa prevzut apoi se filtreaz urmnd ca alcoolul boricat s fie ambalat n recipiente prevzute cu dop picurtor i etichetate uz extern. Ca soluii utilizate pentru splturi (pentru ndeprtarea cerumenului) se pot utiliza: - soluie de ap oxigenat 3%; - soluie de acid boric 0,5% etc.

3.7. SOLUII EXTRACTIVE DIN PLANTE


3.7.1. Generaliti
A. Definiie Soluiile extractive din plante sunt preparate care conin componente extrase din produsele vegetale cu ajutorul solvenilor prin metode care s asigure o extracie corespunztoare. B. Istoric Soluiile extractive s-au utilizat din timpuri strvechi n perioada marilor civilizaii ale antichitii (China, India, Egipt). Galenus n sec. al II-lea d.Hr. a utilizat mai multe preparate obinute prin extracie, iar ca solveni au fost: apa, oetul, vinul, uleiuri vegetale etc. Dup descoperirea distilrii de ctre arabi i obinerea alcoolului etilic pur aceast substan devine unul dintre solvenii principali utilizai la extracie. n urma progresului tiinelor farmaceutice i dezvoltrii chimiei sec. XIX-XX, a sczut interesul pentru produsele obinute prin

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

extracie, inconvenientul fiind dificultatea de a obine produse standardizate. n aceast perioad ptrund masiv n terapie produsele obinute prin sinteze chimice. n ultimii ani se pune din nou accent important pe fitoterapie datorit mai multor factori: - existena unui adevrat tezaur de remedii vegetale; - eficacitatea unui extract este mai complex dect a componentului pur; - efectele secundare sunt absente sau de intensitate mic. Pentru obinerea produselor extractive de calitate trebuie s fie urmrite cteva aspecte importante: - asigurarea unei extracii ct mai selective; - obinerea componentelor vegetale nemodificate n forma natural existent n plant; - asigurarea unei stabiliti maxime a componentelor extrase pentru ntreaga perioad de valabilitate; - obinerea unor randamente ridicate de extracie. C. Avantaje Preparatele obinute prin extracie au urmtoarele avantaje: - valorificarea florei naturale existente; - obinerea unor variate forme farmaceutice (lichide, semisolide, solide); - obinerea i a unor forme standardizate (tincturi, extracte preparate industrial); - produsele obinute prin extracie pot fi o form intermediar utilizat la prepararea altor forme farmaceutice (siropuri, soluii, pilule, drajeuri, comprimate, granule etc.); - preparatele extractive pot servi ca surs pentru obinerea compuilor chimici puri; - aciune terapeutic complex. D. Dezavantaje - n afar de tincturi i extracte coninutul de principii active din soluiile extractive nu este exact dozat i de asemenea greu de analizat - extracia este ndelungat. - soluiile extractive apoase au stabilitate mic; - datorit variaiei concentraiei n principii active pot aprea fluctuaii ale efectului terapeutic. E. Tipuri de preparate obinute prin extracie Prin extracie se pot obine urmtoarele tipuri de preparate: e1. soluii extractive apoase macerate, infuzii, decocturi; e2. soluii extractive alcoolice sau hidroalcoolice (tincturi); e3. extracte vegetale care n funcie de consisten pot fi fluide, moi sau uscate; e4. specii medicinale sau ceaiuri sunt amestecuri de plante cu ap preparate ex tempore de ctre bolnav sau preparate conform prescripiilor magistrale; e5. preparate opoterapice sunt extracte din produse biologice (organe, glande, esuturi animale etc.) e6. digestii sunt soluii extractive uleioase obinute prin extracia la cald; e7. extracte cu alergene sunt produse obinute prin extracie din diferite plante i utilizate n urmtoarele scopuri: - diagnosticul diferitelor forme de alergii, - pentru desensibilizare n diferite manifestri alergice minore. F: Extracia ca fenomen fizic Procesul extraciei diferiilor compui din plante are loc prin dou mecanisme principale: F1. Dizolvarea direct a constituenilor protoplasmatici Acest fenomen se produce atunci cnd solventul vine n contact direct cu celula sfrmat. Cu ct gradul de mrunire vegetal este mai mare cu att procentul substanelor ajunse n contact cu solventul este mai mare. F2. Extracie propriu-zis Este un proces complex i se produce prin influena solventului asupra celulelor intacte. Dup uscarea produsului vegetal protoplasma pierde ap iar o parte din substanele protoplasmatice precipit sub form amorf sau cristalin, situaie n care celula pierde capacitatea osmotic. Prin ptrunderea solventului n interiorul celulei (proces facilitat de spaiile intermicelare care se creeaz n membranele celulozice n urma uscrii i contactului cu solventul) se restabilesc o parte din condiiile iniiale. Astfel solventul dizolv o parte din constituenii celulari dup care migreaz prin membran n spaiile interstiiale (datorit osmozei) pe baza diferenei de concentraie a lichidelor de la cele dou fee ale membranelor (spaiu intracelular i extracelular). Extracia are loc pn cnd concentraiile soluiilor din cele dou spaii devin egale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

G. Factorii care influeneaz procesul de extracie Acetia pot fi mprii n trei grupe: - factori care depind de produsul vegetal, - factori care depind de solvent; - factori n care este implicat tehnologia de extracie. G1. Factori care depind de produsul vegetal n continuare vom analiza n mod succint civa factori care depind de produsul vegetal a. Natura produsului vegetal. Calitatea substanelor active coninute n produsul vegetal depind de foarte muli factori i anume: de respectarea momentului optim al recoltrii, de modul n care are loc uscarea i de condiiile n care a fost stabilizat respectiv conservat produsul vegetal. Procesul de stabilizare urmrete n primul rnd distrugerea enzimelor care ar putea degrada n prezena apei componentele active. Stabilizarea poate s fie realizat n mai multe moduri, i anume: - uscarea produsului vegetal (n aer liber la soare, la umbr sau n spaii nchise) deoarece enzimele sunt active doar n prezena apei i n general devin inactive la temperaturi mai mari dect +600C; - tratament cu vapori de alcool sau aceton n autoclav; - tratament cu vapori de ap sub presiune la 1050. Produsul vegetal supus extraciei trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate stabilite de F.R. X. Procedeul de extracie ales va ine cont de natura produsului vegetal i a componentelor active care urmeaz a fi extrase. b. Umiditatea produsului vegetal. Chiar n urma uscrii produsele vegetale mai conin o anumit cantitatea de ap numit umiditate rezidual: Aceast umiditate este cuprins ntre 3-15% procent care variaz n funcie de produsul vegetal: - rdcin de nalb, frunze de ment, frunze de ptlgin 14% ap; - frunza de digital 3% ap; - rdcin de ipeca 8% ap. Desigur procentul exact depinde de modul de uscare i conservare a produsului vegetal. c. Gradul de mrunire. Dup cum am artat extracia depinde de gradul de mrunire a produsului vegetal. Gradul de mrunire optim difer n funcie de: natura produsului vegetal, de compoziia produsului vegetal i de metoda de extracie. F.R. X prevede pentru prepararea soluiilor extractive apoase urmtoarele grade de mrunire: c1. flori, frunze, ierburi i rdcin de nalb mare (sita I); c2. rdcini, rizomi, scoare (sita II); c3. fructe, semine sita (IV); c4. produse vegetale care conin alcaloizi i glicozide sita V. Respectarea gradului de mrunire indicat pentru diferite categorii de produse vegetale este foarte important deoarece o mrunire foarte avansat determin distrugerea unui numr ridicat de celule i dizolvarea unor mari cantiti de substane balast (substane fr eficien terapeutic) care vin n contact cu solventul utilizat. n general, aceste dificulti apar cnd solventul utilizat este apa. La extracia produselor vegetale cu alcool sau solveni organici anhidri procesul extraciei neavnd loc prin osmoz i difuziune ci prin dizolvare simpl fapt ce implic o mrunire avansat. Mrunirea se va face cu puin timp naintea extraciei. d. Umectarea produsului vegetal. Umectarea n prealabil este utilizat la unele metode de extracie. Prin umectare produsul vegetal i mrete volumul, solventul ptrunznd uor prin pereii celulei favorizndu-se astfel osmoza. Solventul utilizat pentru umectare este apa pentru soluii extractive apoase sau amestecuri hidroalcoolice pentru tincturi. G2. Factori care depind de solvent a. Natura solventului. Solvenii cei mai utilizai pentru extracie sunt apa, soluii hidroalcoolice sau soluii eteroalcoolice. n continuare vom analiza n mod succint cteva aspecte legate de solvenii utilizai. a1. Apa distilat sau apa demineralizat prezint avantajul s se poat asocia cu acizi sau baze n scopul de a mri randamentul extraciei. Dezavantajul apei utilizat ca solvent este c produsele obinute au stabilitate mic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Soluiile extractive apoase (macerate, infuzii, decocturi) sunt stabile 1-2 zile iar prelungirea valabilitii la 1-2 sptmni se poate realiza doar prin adaos de conservani. a2. Alcoolul etilic Etanolul se utilizeaz ca solvent n concentraii de 20-960, concentraie dependent de natura produsului vegetal, de solubilitatea substanei active i de alte condiii. Preparatele obinute prin extracie cu alcool au termen de valabilitate mai mare (2-3 ani). Alcoolul se folosete pentru obinerea tincturilor (F.R. X) i extractelor (F.R. X). b. pH-ul mediului. pH-ul Influeneaz randamentul extraciei. La soluiile apoase un pH acid este utilizat pentru extragerea alcaloizilor, iar un pH bazic este favorabil pentru extragerea saponinelor. i n cazul utilizrii ca solvent a soluiilor hidroalcoolice exist un anumit pH optim pentru extracia diferitelor produse vegetale. c. Raportul produs vegetal / solvent Acest raport variaz n funcie de produsul vegetal dar i de solventul utilizat. n general cnd medicul nu precizeaz n prescripia magistral cantitatea de produs vegetal utilizat se utilizeaz un procent 6% (F.R. X). Fa de aceast regul general exist urmtoarele excepii: - pentru flori de mueel, rdcin de odolean (valerian) i rdcin de ciuboica cucului se utilizeaz pentru extracie un procent de 3% produs vegetal; - pentru frunzele de digitala 0,5%; - pentru rdcina de ipeca 0,25%. Cnd solventul utilizat este alcool de diferite concentraii raportul produs vegetal solvent difer n urmtorul mod: - la produsele vegetale care conin substane puternic active raportul este 1/5; - pentru celelalte tincturi acest raport este 1/10. G3. Factori care depind de tehnologia utilizat la extracie a. Agitare. Procesul de difuziune (osmoz) n stare de repaus este ncetinit pe msur ce are loc extracia ajungndu-se la momentul de echilibru al concentraiilor din spaiul intracelular i extracelular cnd difuziunea nceteaz. Prin agitare, acest echilibru este deranjat mrindu-se n acest mod viteza de extracie. Agitarea este utilizat att la obinerea soluiilor extractive apoase ct i a tincturilor obinute prin macerare. Se pot utiliza metode de agitare de la cele mai simple pn la cele care produc o agitare mecanic puternic (vibroextracia, turboextracia) cnd timpul de extracie scade foarte mult (5-10 minute). b. Durata de extracie. F.R. X prevede pentru soluiile extractive apoase o durat de extracie de 30 de minute la care se adaug 5 minute pentru umectare n cazul infuziilor i decocturilor. La prepararea tincturilor timpul de extracie este de 10 zile (extracia prin macerare) iar la percolare timpul extraciei este chiar mai mare (aceasta depinznd de metoda de percolare utilizat). c. Temperatura. La produsele vegetale a cror principii active sunt termostabile extracia are loc la cald n funcie de produsul vegetal supus extraciei i anume: - pentru flori, frunze, tulpini se aplic infuzarea care se realizeaz n urmtorul mod: se adaug ap fierbinte peste produsul vegetal umectat pstrndu-se n condiiile unor minime pierderi de cldur timp de 30 minute. Pentru infuzare se utilizeaz diferite recipiente (sticl, vase emailate, porelan); - pentru produse vegetale mai greu de epuizat (scoare, rdcini, rizomi, semine sau fructe de coriacee) i care conin principii active termostabile se aplic decocia. Decocia se realizeaz n urmtorul mod: peste produsul vegetal umectat se adaug ap fierbinte extracia continunduse prin nclzirea pe baia de ap timp de 30 minute. Ridicarea temperaturii accelereaz extracia cnd solventul utilizat este apa. Cnd solventul utilizat este alcoolul sau eterul extracia are loc numai la temperatura camerei.

3.7.2. Soluii extractive apoase. Solutiones Extractivae Aqouae F.R. X


A. Generaliti A1. Definiie Soluiile extractive apoase sunt preparate farmaceutice lichide obinute prin macerarea, infuzarea sau decocia produselor vegetale cu ap obinndu-se: macerate, infuzii sau decocturi. B. Formularea soluiilor extractive apoase

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Modul de formulare a fost prezentat n subcapitolul anterior Generaliti. Dar n general, cantitatea de produs vegetal utilizat pentru obinerea soluiilor extractive apoase este 6% conform F.R. X. F.R. X prevede urmtoarele excepii: - pentru flori de mueel, rdcin de odolean, i rdcin de ciuboica cucului se utilizeaz pentru extracie o cantitate de 3g produs vegetal la 100 g soluie extractiv rezultat; - pentru frunzele de digitala 0,5%; - pentru rdcina de ipeca 0,25%. Metoda de extracie se alege n funcie de produsul vegetal utilizat. C. Prepararea soluiilor extractive apoase C1. Macerarea. Aceast metod se aplic pentru extragerea substanelor vegetale termolabile i a mucilagiilor (rdcin de nalb, semine de in). Conform F.R. X macerarea se realizeaz n urmtorul mod: peste produsul vegetal mrunit i splat sub jet de ap, se adaug cantitatea de ap prevzut i se pstreaz la temperatura camerei timp de 30 minute agitnd de 5 -6 ori. Lichidul obinut se decanteaz i se filtreaz prin vat, filtratul completndu-se la masa prevzut prin splarea reziduului cu ap fr a-l presa. Dac soluia extractiv rezultat depete 100 g se adaug un amestec de 75 mg nipagin i 25 mg nipasol pentru fiecare 100 grame soluie rezultat. Pentru efectuarea acestei operaii se pot utiliza vase de sticl (pahar Berzelius), vase din porelan nchise cu capace potrivite sau vase din tabl smluite. Toate aceste vase trebuie sa aib gtul larg fiind acoperite n timpul operaiei de extracie. C2. Infuzarea. Se utilizeaz la extragerea componentelor active din produsele vegetale care conin esuturi friabile (flori, frunze, ierburi). Conform F.R. X infuzarea se face n urmtorul mod: - produsul vegetal mrunit se umecteaz n prealabil timp de 5 minute. Umectarea se face adugnd pentru fiecare gram de produs vegetal 3 g ap. La produsele vegetale care conin ulei volatil umectarea se face cu 0,5 ml alcool dilut pentru fiecare gram produs vegetal (excepie fcnd florile de tei unde umectarea se face cu ap). Florile de tei au pe lng uleiurile volatile i mucilagii care precipit n prezena alcoolului. Frunzele de digitala nu se vor umecta ci se vor trata direct cu apa fierbinte pentru a evita hidroliza glicozidelor cardiotonice. Dup umectare se completeaz cu ap la masa prevzut cu ap nclzit la fierbere pn la masa prevzut lsndu-se produsul vegetal n contact cu solventul timp de 30 de minute n condiiile n care pierderile termice s fie minime. Dup 30 de minute soluia extractiv se filtreaz prin vat completnd-se la masa prevzut prin splare cu ap sau stoarcerea reziduului. La fel ca i la macerate cnd soluia extractiv depete 100 de grame pentru fiecare 100 grame soluie extractiv se adaug 75 mg nipagin i 25 mg nipasol. Pentru prepararea infuziilor se utilizeaz infuzoare de porelan cu perei groi, gradate n interior i care asigur o rcire lent a soluiilor extractive. C3. Decocia: Aceast metod de extracie se utilizeaz pentru substanele active din produsele vegetale conin esuturi lemnoase (rdcini, rizomi, scoare, fructe de coriacee). Decocia se realizeaz n urmtorul mod: peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire corespunztor se adaug 3 ml ap distilat pentru fiecare 1g produs vegetal lsndu-se n contact 5 minute pentru umectare. Dup umectare se adaug restul apei nclzit pn la fierbere aducndu-se vasul pe baia de ap (de asemenea nclzit la fierbere) unde se menine timp de 30 de minute sub nclzire continu. Dup extracie soluia extractiv fierbinte se filtreaz prin vat completndu-se la cantitatea prevzut prin splarea cu ap i stoarcerea reziduului. Cnd soluia extractiv depete 100 de grame pentru fiecare 100 grame soluie extractiv se adaug 75 mg nipagin i 25 mg nipasol. Pentru extracia produselor vegetale care conin alcaloizi se adaug apa acidulat cu: acid citric, acid clorhidric sau acid tartric n pri egale (m/v) cu coninutul de alcaloizi din produsul vegetal luat n lucru. Excepie de la aceasta regul face scoara de china la care se adaug 1,5 ml acid clorhidric pentru fiecare 1 g alcaloizi. Pentru produsele vegetale cu coninut n saponine acide greu solubile n ap se adaug 1 g de bicarbonat de sodiu pentru fiecare 10 g produs vegetal. Obinerea soluiilor extractive apoase se poate realiza i prin diluarea soluiilor concentrate fabricate industrial cnd exist aceast posibilitate. D. Caractere i control. Conservare. Conform F.R. X soluiile extractive sunt lichide limpezi sau slab opalescente cu culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor extrase din produsul vegetal.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la soluiile extractive: a. Caracteristici organoleptice (prezentate anterior) b. Masa total pe recipient se determin prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prezentate n tabelul 3.12.: Tabel 3.12. Mas declarat pe recipient Pn la 50 g 50 g pn la 500 g 500 g i mai mult de 500 g Abatere admis s 3% s 2% s 1%

Soluiile extractive apoase se prepar n cantiti mici (doar la cerere) i se pstreaz la temperaturi ntre 80-150C. Pe eticheta preparatului se va trece pe lng indicaiile de administrare, data preparrii, numele preparatorului i indicaiile: A se pstra la rece i A se agita nainte de utilizare. E. Exemple de soluii extractive apoase Rp Chamomilae flores gta 3,00 Aqua destillata q.s. ad. gta. 100,00 Misce fiat infusio Dentur signetur intern Florile de mueel se umecteaz cu 1,5 ml alcool diluat timp de 5 minute. Dup umectare se adaug apa la fierbere peste produsul umectat meninndu-se astfel 30 de minute n condiii n care pierderile de temperatur s fie minime (n infuzor clasic sau un alt vas asemntor). Dup extracie infuzia se filtreaz prin vat cu stoarcerea reziduului i se ambaleaz n recipiente colorate etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, antihistaminic, antiinflamator, antiulceros, citoprotector, somahic etc. Rp Thiliae flores Aqua destillata Misce fiat infusio Dentur signetur intern gta 6,00 q.s. ad. gta. 100,00

Florile de tei se umecteaz cu 9 ml ap distilat timp de 5 minute. Dup umectare se adaug apa la fierbere peste produsul umectat meninndu-se astfel 30 de minute n condiii n care pierderile de temperatur s fie minime (n infuzor clasic sau un alt vas asemntor). Dup extracie infuzia se filtreaz prin vat cu stoarcerea reziduului i se ambaleaz n recipiente colorate etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: n afeciuni respiratorii.

3.7.3. Soluii extractive alcoolice (tincturi). Tincturae (F.R. X)


A. Generaliti A1. Definiie Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide sub form de soluii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice obinute prin extracia produselor vegetale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

B. Formularea tincturilor Tincturile sunt forme farmaceutice fabricate industrial cu o concentraie de substane active standard avnd o stabilitate cuprins ntre 1 i 3 ani. Pentru a obine tincturi se utilizeaz: - produsul vegetal uscat; - solventul care poate fi: alcool, amestec hidroalcoolic sau eteroalcoolic. Cnd pentru extracie se utilizeaz produse vegetale proaspete soluiile extractive obinute se numesc alcoolaturi. C. Prepararea tincturilor Pentru prepararea tincturilor F.R. X prevede trei metode: - macerare; - macerare repetat; - percolare. Produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut la monografia respectiv este degresat nainte de umectare (dac e cazul). Solventul folosit la extracie este n general alcool dilut. n unele cazuri alcool dilut acidulat sau alcool de diferite concentraii n funcie de produsul vegetal supus extraciei. Raportul dintre produsul vegetal i solvent este de 1/10 (m/m) pentru tincturile preparate din produsele vegetale care conin substane puternic active, i 1/5 (m/m) pentru tincturile preparate din alte produse vegetale. Tincturile cu stabilitate redus se prepar prin dizolvarea extractelor uscate sau prin diluarea extractelor fluide. C1. Macerarea simpl (F.R. X) Peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut la monografia respectiv se adaug solventul sau amestecul de solveni ntr-un vas bine nchis. Amestecul produs vegetalsolvent se ine n contact la temperatura camerei timp de 10 zile agitndu-se de 3 pn la 4 ori pe zi. Lichidul extractiv obinut dup perioada respectiv este decantat iar reziduul se preseaz. Pentru presarea reziduului se utilizeaz n industrie diferite prese pentru tincturi. Presa este format dintr-un vas cilindric cu perei perforai. Cilindrul este fixat pe un suport sub care este adaptat un jgheab de unde soluia extractiv este condus ntr-un vas colector. Dup terminarea extraciei lichidele reunite i omogenizate sunt lsate s sedimenteze la o temperatur de 5-100C timp de 6 zile, dup care se filtreaz evitndu-se pierderile prin evaporare. Un recipient pentru macerare industrial este prezentat n figura nr. 3.9.:

Figura 3.9. Recipient de macerare industrial Noremberg (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Recipientul este compus dintr-un vas cilindric de capacitate mare avnd la partea inferioar o sit pe care este aezat materialul filtrant (pnz dens). Peste sit este adus produsul vegetal dup care se introduce solventul iar vasul este acoperit cu un capac adecvat. Pentru a asigura amestecarea uniform zilnic se scurg din robinet din cantitatea de solvent extractiv care este turnat din nou n vas sau pentru o mai bun omogenizare se poate adapta un sistem de agitare. Dup terminarea operaiunii, lichidul rezultat colectat prin robinetul de la partea inferioar este filtrat, reziduul se preseaz iar soluia extractiv obinut se amestec cu filtratul obinut anterior. Acest aparat are o capacitate de 200-300 litri. C2. Macerarea repetat (F.R. X) Peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv se adaug succesiv pri egale din volumul total de solvent prevzut i se menine la temperatura camerei ntr-un vas bine nchis. Lichidul extractiv se separ, produsul vegetal se preseaz i este adugat poriunea urmtoare de solvent.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Lichidele extractive reunite i omogenizate se las s sedimenteze la temperatura de 5100C timp de 6 zile. Apoi se filtreaz evitndu-se pierderile prin evaporare. C3. Macerarea circulant Produsul vegetal este introdus ntr-un scule de tifon care este suspendat n straturile superioare ale solventului extractiv. Extracia are loc n mod asemntor procedeului de dizolvare (per descensum). C4. Macerarea prin agitare Pentru a grbi procesul de extracie se pot aplica diferite metode de agitare i anume: a. Agitarea mecanic. Se poate realiza cu ajutorul extractorului cu agitare mecanic care este compus din: - un recipient cilindric vertical prevzut la partea superioar cu o gur de ncrcare pentru solvent i pentru produsul vegetal; - o sit metalic peste care este pus produsul vegetal; - un agitator cu palete; - o gur pentru descrcare. Agitarea mecanic se mai poate realiza i prin turboextracie. Pentru turboextracie se utilizeaz turboextractorul prezentat n figura 3.10.

Figura 3.10. Turboextractor Turboexctraia const n agitarea energic a produsului vegetal aflat mpreun cu solventul ntr-un vas potrivit. Turboextractorul poate s dezvolte turaii foarte mari de pn la 10.000 turai/min. Agitatorul este compus dintr-un ax pe care sunt fixate dou pn la patru cuite care n timpul agitrii produc turbulen care afecteaz extracia. Cu acest aparat se pot obine soluii extractive n aproximativ 10 minute. Dezavantajul metodei este c n timpul turaiilor mari amestecul este supranclzit ceea ce impune adaptarea unui sistem de rcire. b. Agitarea prin vibraii electromagnetice. n aceast metod se utilizeaz vibroextractorul a crui construcie este prezentat n figura 3.11.:

Figura 3.11. Vibroextractor Vibroextractorul este construit dintr-un recipient de sticl sau oel inox n care se introduce amestecul produs vegetal-solvent. n partea superioar a recipientului se gsete un dispozitiv care produce vibraii electromagnetice cu o frecven de aproximativ 50 Hz. Energia vibraiilor este transmis prin intermediul unui ax prevzut la partea inferioar cu un disc sau con din metal inox cu perforaii. n timpul funcionrii se produce turbulen agitnd amestecul i accelernd extracia. Utiliznd aceast metod extracia se poate realiza n 10-20 minute.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Avantajul metodei const n faptul c nu este supranclzit amestecul n timpul funcionrii aparatului i de asemenea aparatul funcioneaz cu randament superior. c. Agitarea cu ajutorul ultrasunetelor. Utiliznd aceast metod, agitarea amestecului produs vegetal-solvent este realizat prin intermediul ultrasunetelor. Prin acest procedeu timpul de extracie este de aproximativ 6 minute. d. Agitare utiliznd extractorul centrifugal. Utiliznd aceast metod amestecul produs vegetal solvent este introdus ntr-o tob centrifugal unde este lsat pentru macerare un anume timp prevzut n norma respectiv dup care se pune n funciune aparatul. Solventul strbate produsul vegetal sub aciunea forei centrifuge (1.400 turaii/min) trecnd prin pereii perforai ai tobei care sunt cptuii cu material filtrant dup care ajunge ntr-un recipient colector de unde se poate din nou recircula. C5. Percolarea. Este a III-a metod oficinal n F.R. X. Cuvntul percolare deriv din limba latin de la cuvintele per = prin; colare = a curge pictur cu pictur. C5.1. Percolarea simpl. Metoda const n epuizarea progresiv a produsului vegetal prin scurgerea lent a solventului prin produs la presiune normal sub influena forei gravitaionale. n unele cazuri utiliznd metode modificate ale percolrii se poate utiliza suprapresiunea sau vidul. Conform F.R. X percolarea se realizeaz n urmtorul mod: Produsul vegetal se aduce la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv. n continuare pentru fiecare gram de produs vegetal se folosesc pentru umectare 0,5 ml solvent. Dup amestecare se las la temperatura camerei timp de 3 ore ntr-un vas bine nchis pentru umectare, apoi se trece prin sita 1 i se introduce n percolator presnd uor produsul vegetal i adugnd solvent pn cnd ncepe s curg prin robinetul inferior care este n poziia deschis, iar deasupra amestecului aflndu-se un strat de solvent. Robinetul se nchide, se las 24 de ore dup care se ncepe percolarea. Viteza de percolare trebuie astfel reglat nct n 24 de ore s se obin 1,5 g soluie extractiv pentru fiecare gram produs vegetal. Pe ntreaga perioad a extraciei produsul vegetal trebuie s fie acoperit de solvent. Percolarea se efectueaz pn la obinerea cantitii de tinctur prevzut n monografia respectiv dup care se las n repaus timp de 6 zile la temperaturi cuprinse ntre 5-100C, apoi se filtreaz. Pe o prob filtrant se dozeaz coninutul n principii active i dac este cazul se dilueaz cu solventul respectiv la concentraia prevzut. Percolatoarele pot avea form cilindric, conic sau cilindro conic, fiind confecionate din sticl, porelan sau oel inox. Percolarea pe scar mic se realizeaz n percolatorul clasic care are o capacitate de 2 l i n care pot s fie introduse aproximativ 500 g produs vegetal. Schema acestui percolator este prezentat n figura 3.12.:

Figura 3.12. Percolator de laborator (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Percolatorul clasic are form cilindro-conic prevzut la partea inferioar cu un tub de scurgere i un robinet. n industrie se utilizeaz percolatoare de capacitate mare de 600-700 l confecionate din oel inoxidabil. Pentru a mri randamentul percolrii i pentru utilizarea unor cantiti mai mic de solvent se utilizeaz diferite modificri ale percolrii i anume: extracia fracionat, utilizarea bateriilor de percolare, utilizarea suprapresiunii, vidului etc. n continuare vor fi prezentate diferite metode moderne care reprezint modificri ale percolrii. C5.2. Repercolarea se poate realiza cu ajutorul unui aparat a crui schem este indicat n figura 3.13.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 3.13. Schema repercolrii (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Repercolarea numit i percolarea fracionat utilizat pentru prepararea extractelor fluide const n mprirea produsului vegetal n trei fracii: - percolatorul I aproximativ 500 g produs vegetal; - percolatorul II aproximativ 300 g produs vegetal; - percolatorul III aproximativ 200 g produs vegetal. Cele trei fraciuni sunt introduse n cele 3 percolatoare n modul indicat anterior. Prima poriune se extrage din percolatorul nr. I separndu-se o cantitate de 200 g de percolat (fraciunea cea mai concentrat). Percolarea se continu colectndu-se 3 fraciuni a 300 g soluie extractiv. Cu cele 3 percolate reunite se continu extracia n percolatorul II din care se colecteaz o prim poriune de 300 g percolat, operaia continundu-se i colectnd nc 3 fraciuni a cte 200 g percolat. Cele trei fraciuni a cte 200 g percolat servesc n ordinea colectrii pentru extragerea produsului vegetal din percolatorul III. Din acest percolator se colecteaz o singur poriune de 500 g percolat. Dup obinerea celor 3 fraciuni (200g; 300 g; 500 g) din cele trei percolatoare extractele se reunesc obinndu-se astfel 1.000 g extract fluid. n industrie principiul poate fi aplicat utiliznd baterii de percolatoare (3-12 percolatoare plasate n serie). O astfel de baterie este prezentat n figura 3.14.:

Figura 3.14. Baterie de percolatoare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Utiliznd bateria de percolatoare de la fiecare percolator se colecteaz n ordine doar prima fraciune, restul de soluie extractiv fiind condus n percolatorul urmtor ca lichid de extracie. Alimentarea percolatoarelor cu solvent se face dintr-un rezervor situat la partea superioar a percolatoarelor. C5.3. Diacolarea. Este o metod de percolare care utilizeaz suprapresiunea. Pentru efectuarea acestui tip de percolare se utilizeaz diacolatorul care este prezentat n figura 3.15.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 3.15. Diacolatorul (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Produsul vegetal este introdus n percolatoare cilindrice foarte nalte i cu diametrul mic plasate n serie. Solventul utilizat pentru extracie strbate coloana de produs vegetal de jos n sus sub influena presiunii. C5.4. Evacolarea. Aparatura utilizat pentru evacolare este asemntoare cu aparatura utilizat la diacolare i mulcolare, aceast metod utiliznd spre deosebire de diacolare, nu suprapresiunea ci vidul. Schema unui astfel de aparat (evacolator) este prezentat n figura 3.16.:

Figura 3.16. Schema unui dispozitiv pentru evacolare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) C5.5. Mulcolarea. Ca principiu, mulcoarea este asemntoare metodei anterioare utiliznd de asemenea vidul, diferena fiind n faptul c n cadrul acestei metode se utilizeaz mai multe percolatoare legate n serie. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 3.17.:

Figura 3.17. Schema unui dispozitiv pentru mulcolare

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

C5.6 Extracia n contracurent. n cadrul acestei metode de extracie solventul parcurge un traseu opus fa de produsul vegetal. Schema unei astfel de instalaii este prezentat n figura 3.18.:

1 intrare produs vegetal; 2 intrare lichid extractiv; 3 ieire produs vegetal epuizat; 6 colectare lichid extractiv

Figura 3.18. Schema unei instalaii de extracie n contracurent C5.7. Percolarea continu. Aceast metod utilizeaz un solvent volatil iar instalaiile funcioneaz pe principiul aparatului Soxhlet. Produsul vegetal este introdus n partea mijlocie a aparatului unde are loc macerarea produsului vegetal timp de 24 ore. Lichidul extractiv curge n evaporator unde se nclzete. Vaporii de solvent ptrund n condensator, apoi n colector i mai departe continundu-se circuitul (operaia repetndu-se de aproximativ 10-15 ori. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 3.19.:

E recipient extractor; R refrigerent; V vas cu solvent i receptor; 1 cartu cu produs de extras; 2 solvent; 3 vapori de solvent; 4 solvent condensat

Figura 3.19. Schema percolrii continue n circuit nchis (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) D. Caractere i control. Conservare Conform F.R. X tincturile sunt lichide limpezi, colorate cu mirosul i gustul caracteristic componentelor produsului vegetal extras i a solventului utilizat. Prin diluarea cu ap, tincturile devin opalescente sau se tulbur. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la tincturi: - fer; - metale grele; - alcool; - reziduu prin evaporare; - identificare (conform monografiei respective); - dozare (conform monografiei respective). F.R. X indic conservarea tincturilor n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin. Tincturile ambalate n cantiti mai mari de 250 g se conserv la temperaturi ntre 8-150C. Dac prin conservare apare un sediment, se utilizeaz supernatantul cu condiia ca acesta s corespund prevederilor monografiei respective. E. Tincturi oficinale n F.R. X

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

1. Tinctura Aconti Tinctur de omag Preparare Aconiti tuber (V) Acidum hydrochloricum 100g/l Alcoholum dilutum gta 10 q.s. q.s.

Se prepar prin percolare cu alcool dilut conform regulilor din monografia Tincturae, care conine 10g/l acid clorhidric 100 g/l astfel nct s se obin 90 g tinctur. Se dozeaz alcaloizii i de aduce la concentraia potrivit dilund cu alcool dilut dac e cazul Aciune farmacologic i ntrebuinri: antitusiv. 2. Tinctur Anticholerina Tinctura anticolerina Sinonim: Tincturp Davilla Preparare Tinctura opii Extractum Frangulae fluidum Cinnamomi aetheroleum Menthae aetheroleum Acidum hydrochloricum dilutum Alcoholum gta 17 gta 3,4 gta 1 gts 5 gta 1 q.s.d. 100g

Componentele se amestec i se filtreaz dup 48 ore. Aciune farmacologic i ntrebuinri: Antidiareic, antispastic, analgezic. 3. Tinctura Aurantii Pericarpii Tinctur de coaj de portocale Preparare Aurantii pericarpium (III) Alcoholum dilutum gta 20 q.s

Tinctura se prepar prin macerare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aromatizant. 4 Tinctura balsami Tolutani Tinctur de balsam de Tolu Preparare Balsamum tolutanum Alcoholum gta 20 q.s

Balsamul de Tolu se las n contact cu 80g alcool (R) timp de 10 zile agitnd din cnd n cnd; se filtreaz i se completeaz cu alcool (R) astfel nct s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i ntrebuinri: expectorant, antispastic i antiseptic al cilor respiratorii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5. Tinctura Belladonnae Tinctur de mtrgun Sinonim: Tinctur de beladon Preparare Belladonnae folium (V) Acidum hydrochloricum 100g/l Alcoholum dilutum gta 10 q.s. q.s

Tinctura se prepar prin percolare cu alcool dilut (R) care conine 10g/l acid clorhidric (R) astfel nct s se obin 90g tinctur. Se dozeaz alcaloizii i dac este necesar se dilueaz cu alcool diluat (R). Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticolinergic, folosit ca antispastic pe musculatura neted. 6. Tinctura Eucalypti Tinctur de eucalipt Preparare Eucalypti folium (III) Alcoholum dilutum gts 20 q.s.

Se prepar prin percolare, astfel nct s se obin 200 g tinctur. Aciune farmacologic i ntrebuinri: Antiseptic al cilor respiratorii i expectorant. 7. Tinctura Gentianae Tinctur de ghinur Sinonim: Tinctur de genian Preparare Gentianae radix (III) Alcoholum dilutum gta 20 q.s.

Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i ntrebuinri: tonic amar. 8. Tinctura Menthae Tinctur de izm bun Sinonim: Tinctur de ment Preparare Menthae folim (III) gta 5 Menthae aetherolecum gta 5 Alcoholum 900 q.s. Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i ntrebuinri: stomahic, antispastic, aromatizant. 9 Tinctura Opii Tinctur de opiu Preparare Opium pulveratum gta 11,4 Acidum phosphoricum 500g/l gta 0,17 Alcoholum dilutum q.s Se prepar prin macerare repetat conform prevederilor monografiei Tincturae astfel nct s se obin 100 g tinctur. Umectarea i prima macerare se efectueaz cu o poriune de 40g

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

alcool diluat (R) acidulat cu 0,17 g acid fosforic (R) 500g/l. La macerrile ulterioare se utilizeaz numai alcool diluat (R). Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispastic, analgezic. 10. Tinctura Ratanhiae Tinctur de ratania Preparare Ratanhiae radix (IV) Alcoholum dilutum gta 20 q.s

Tinctura se prepar prin percolare, conform prevederilor de la monografia Tinctuarae, astfel nct s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i ntrebuinri: astringent, antidiareic. 11. Tinctura Valerianae Tinctur de odolean Sinonim: Tinctur de valerian Preparare Valerianae rhizoma cum radicibus (IV) Alcoholum dilutum gta 20 q.s

Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i ntrebuinri: sedativ.

3.7.4. Extracte vegetale. Extracta F.R. X


A. Generaliti A1. Definiie Extractele vegetale sunt preparate farmaceutice lichide, moi sau uscate obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni urmat de evaporarea parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau la consistena prevzut. B. Formularea extractelor vegetale Extractele vegetale sunt forme farmaceutice industriale standardizate i cu stabilitate mare circa 2 ani. Ca i tincturile, extractele se utilizeaz dup prelucrare ntr-o form farmaceutic, ele intrnd n compoziia unor formule magistrale sau produse tipizate. Ca i la tincturi, pentru obinerea extractelor avem nevoie de: - produsul vegetal; - i solveni. n funcie de consisten se pot obine: - extracte fluide; - extracte moi care conin cel mult 20% materii volatile; - extracte uscate care conin cel mult 5% materii volatile. C. Prepararea extractelor vegetale Pentru obinerea extractelor vegetale, F.R. X prevede urmtoarele: Produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv este supus, dac este cazul unei prealabile degresri. Solvenii utilizai pentru extracie sunt: - ap acidulat; - ap alcalinizat; - alcool diluat (uneori alcool acidulat); - eter etc. C1. Prepararea extractelor fluide. Extractele fluide se obin prin macerare, macerare repetat i percolare conform regulilor prevzute la monografia Tincturae cu urmtoarele precizri: La prepararea extractelor fluide prin percolare se folosesc 100g produs vegetal din care se obine separat o prim fraciune de 80g lichid extractiv. Se continu percolarea pn la epuizarea produsului vegetal. Percolatele rezultate se concentreaz sub presiune redus la o

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

temperatur care s nu depeasc 800C pn la ndeprtarea solventului de extracie. Reziduul se dizolv n prima fraciune i se completeaz cu acela solvent la 100g sau la concentraia n principii active prevzut. Extractele obinute se las la temperatura de 5-100C timp de 6 zile i se filtreaz evitnd pierderile prin evaporare. C2. Prepararea extractelor moi i uscate. Prepararea acestor tipuri de extracte se efectueaz prin supunerea soluiilor extractive (obinute prin cele trei metode oficinale n F.R. X monografia Tincturae), la diferite tratamente pentru ndeprtarea substanelor balast i concentrarea prin distilarea sub presiune sczut la temperaturi de cel mult 500C. n cazul extractelor moi soluiile extractive se concentreaz pn la obinerea unei mase vscoase cu un coninut de cel mult 20% materii volatile. n cazul extractelor uscate, dup ndeprtarea solventului de extracie prin distilare, rezidul se usuc la vid la o temperatur care s nu depeasc 500C iar extractul uscat s conin cel mult 5% materii volatile. Extractele moi i uscate care conin principii puternic active i toxice se dozeaz i se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice la concentraia n principii active prevzut. Pentru concentrarea soluiilor extractive se pot utiliza diferite aparate. Un astfel de aparat se compune din: - recipient de evaporare prevzut cu o manta de nclzire reglabil; - refrigerent; - surs de vid; - manometru; - sprgtor de spum; - recipient de colectare. n industrie se utilizeaz instalaii de capacitate mare (aproximativ 100 litri) fabricate din oel inox sau sticl termorezistent la care evaporatorul este rotativ (vezi Figura nr. 3.20).

Figura 3.20. Evaporator rotativ de laborator pentru concentrarea soluiilor extractive (dup Lupuleasa D, Popovici I, 1997) Recipientul rotativ funcioneaz sub presiune redus, are aceleai componente prezentate anterior dar n plus este necesar un sistem de reglare a vitezei de rotaie a recipientului evaporator. Sistemul de nclzire este de obicei electric. Pentru concentrarea soluiilor extractive se poate aplica, congelarea urmat de evapoarea n vid la temperatura de sub 300C. n acest mod se evit degradarea substanele termolabile. Se pot pierde ns pn la 10% din principiile active care rmn n ghea. Evaporarea soluiilor extractive se face pn la o anumit concentraie, cazul extractelor moi (cel mult 20% material volatil) iar pentru extractele uscate pn la cel mult 5% material volatil.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Uscarea poate fi realizat i n: - etuva cu vid; - usctor cu valuri care sunt formate din 2 cilindri metalici nclzii n interior cu vapori de ap sau electric, iar extractul prelucrat trebuie s prezinte o minim fluiditate nct s formeze pe suprafaa de contact cu valurile un strat subire. Cilindrii se rotesc lent (7-8 turaii/min) iar uscarea dureaz n medie 8 secunde astfel nct sunt protejate substanele termolabile.

Figura 3.21. Usctor cu valuri (dup Lupuleasa D., Popovici I, 1997) Pentru uscare se pot utiliza i alte aparate ca de exemplu Nebulizatorul prezentat n figura

3.22.:

Figura 3.22. Nebulizator cilindro-conic, cu aer cald, care funcioneaz prin centrifugare (dup Lupuleasa D, Popovici I, Tehnologie farmaceutic, 1997) Principiul de funcionare a aparatului este urmtorul. Lichidul extractiv este adus la suprapresiune (30-200 atm) pe discuri care se rotesc cu vitez foarte mare (5.000-20.000 turaii/min). Ajuns n aceste discuri prevzute cu duze foarte fine, lichidul este pulverizat sub form de particule foarte fine apoi se usuc instantaneu datorit unui curent de aer cald (aproximativ 1500C) care se ridic vertical n aparatul unde s-a format ceaa fin. Dezavantajul metodei const n faptul c se pierde solventul. D. Caractere i control. Conservare D1. Conform F.R. X extractele se prezint astfel: Extractele fluide sunt lichide limpezi, colorate, cu miros i gust caracteristic componentelor produsului vegetal din care s-au preparat. Extractele fluide sunt miscibile cu solventul utilizat la preparare i se tulbur la amestecarea cu apa. Extractele moi sunt preparate vscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform (ntinse pe o plac nu trebuie s prezinte particule solide). Extractele uscate se prezint sub form de pulberi, cu aspect uniform sub form de lamele sau mas spongioas care se pulverizeaz uor i sunt higroscopice. Extractele moi i uscate sunt aproape complet solubile n solventul utilizat la preparare. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- caracteristici organoleptice; - fer; - metale grele; - alcool; - pierdere prin uscare. De asemenea, la monografiile speciale se face identificarea i dozarea extractelor respective. Extractele se conserv n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin, la loc rcoros (8-150C). Observaie. Extractele fluide se mai pot prepara i prin dizolvarea extractelor uscate i aducerea la concentraia de principii active prezentate n monografie. Extractele fluide prin pstrare pot forma sedimente. n aceast situaie se poate utiliza supernatantul cu condiia s corespund prevederilor din monografia respectiv. E. Extracte oficinale n F.R. X 1. Extractum Belladonnae Siccum Extract uscat de mtrgun Preparare Belladonnae folium (V) Alcoholum dilutum Aqua destillata Saccharum lactis

gta 100 q.s. q.s. q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispastic neurotrop (parasimpatolitic). 2. Extractum Frangulae Fluidum Extract fluid de cruin Preparare Frangulae cortex (III) Alcoholum 800

gta 100 q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Aciune farmacologic i ntrebuinri: laxativ. 3. Extractum Ratanhiae Siccum Extract uscat de ratania Preparare Ratanhiae radix (IV) Chloroformium 5g/l

gta 100 q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Aciune farmacologic i ntrebuinri: astringent, antidiareic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

4. Extractum Valerianae Spissum Extact moale de odolean Sinonim: Extract moale de valerian Preparare Valerianae rhizoma cum radicibus (IV) 100g Alcoholum dilutum q.s. Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Aciune farmacologic i ntrebuinri: sedativ.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

CAPITOLUL 4 FORME FARMACEUTICE STERILE


4.1. PREPARATE INJECTABILE. INIECTABILIA (F.R. X)
4.1.1. Generaliti
A Definiie Preparatele injectabile sunt soluii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un solvent steril nainte de folosire; sunt repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare. n grupa medicamentelor injectabile intr i comprimatele pentru soluii injectabile condiionate steril n flacoane i se utilizeaz dizolvate sau sub form de comprimate implant. Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvntul parenteral deriv din limba greac de la cuvintele: par = n afar i enteron intestin (adic medicamente care ocolesc tractul digestiv). B. Istoric Utilizarea administrrii parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observaiile legate de aceast posibil administrare au fost fcute cu mult timp n urm i au dus la concluzia c n acest mod ptrund n mediul intern al organismului unele substane cu diferite efecte toxice n urma nepturilor unor insecte sau a mucturilor de arpe etc. Pai importani n aceast direcie s-au fcut n urma descoperirii circulaiei sanguine la nceputul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician i fiziolog englez. Primele administrri prin injectare au fost fcute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la cine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc. Cam n aceeai perioad Johan Daniel Major (1634-1693) a folosit o sering de argint gradat pentru a msura volumul lichidului injectat. Desigur, cunotinele limitate n domeniu bacteriologiei i fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente. n sec. al XIX-lea Louis Pasteur a evideniat existena microorganismelor i a studiat tehnica sterilizrii a medicamentelor injectabile (1858). Tot n acest secol contribuii importante n acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplic sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap iar Chamberland inventeaz filtrul antibacterian care-i poart numele. n 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventeaz seringa de metal i sticl aa cum o cunoatem iar ca design a cunoscut mbuntiri ulterior (A. Wood i alii). Alexander Wood scoian din Edinburgh administreaz o soluie de sulfat de atropin cu acest tip de sering. n continuare n literatura de specialitate de la sfritul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importana sterilizrii seringilor i a soluiilor injectabile. n 1923 Florence Siebert descoper pirogenele. n 1908 Codexul francez oficineaz preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce aceste preparate). Preparatele injectabile devin oficinale n F.R. IV (1926) iar n F.R. V apare i o monografie de generaliti (Iniectabilia). n F.R. IX (1976) monografia general este Iniectiones, iar n F.R. X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este Iniectabilia. C. Avantaje Preparatele injectabile au urmtoarele avantaje: - efect rapid (calea i.v.); - posibilitatea obinerii formelor cu activitate prelungit (calea i.m.); - evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv; - dozaj exact; - evitarea inactivrii unor substane de ctre sucul digestiv (penicilina G); - administrarea unor substane medicamentoase care nu sunt absorbite n intestin (vitamina B12);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- posibilitatea administrrii medicamentelor pe pacieni n stare de incontien sau cnd pe tractul digestiv nu este posibil (vom, diaree). D. Dezavantaje Preparatele injectabile prezint i unele dezavantaje: - mod de administrare traumatizant; - administrarea necesit personal calificat; - administrarea presupune costuri suplimentare datorit recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.; - intoleran local. E. Clasificare. Medicamentele injectabile se clasific dup mai multe criterii E1. Dup locul administrrii: - intradermic (i.d.) mai ales n scop diagnostic; - subcutanat (s.c.) se administreaz soluii i suspensii izotonice, izohidrice care sunt preluate de sistemul limfatic i apoi ajung n torentul sanguin; - intramuscular (i.m.) se pot administra soluii, suspensii apoase i uleioase; preparate vscoase apoase; - intravenos (i.v.) se pot administra numai soluii i emulsii U/A. Pe aceast cale se obine cel mai rapid efect; - intracardiac; - intraocular; - intrarahidian; - intraarticular; - intraarterial. E2. Dup gradul de dispersie: - soluii; - suspensii; - pulberi; - comprimate. E3. Dup durata de aciune: - cu efect rapid; - cu aciune prelungit. E4. Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. E5. Dup natura vehiculului: - soluii apoase; - soluii uleioase; - cu vehicul vscos; - amestec de solveni (cosolveni).

4.1.2. Formularea preparatelor injectabile


Pentru obinerea preparatelor injectabile este nevoie (n afar de condiii speciale de preparare care s asigure sterilitatea), de substane active, respectiv auxiliare de calitate deosebit care s se presteze la administrri parenterale. n mod succint se vor prezenta condiiile de calitate ale substanelor active i a auxiliarilor utilizai. A. Substanele medicamentoase. Substanele medicamentoase fiind introduse direct sub diferite forme n circulaia general trebuie s fie foarte pure fizico-chimic i microbiologic. Pentru unele substane se utilizeaz sorturi speciale cum este cazul glucozei, cu meniunea pro injectione. Unele impuriti chimice nesemnificative pentru administrarea peroral pot crea probleme mai ales n timpul sterilizrii prin apariia de precipitate sau colorani. De asemenea trebuie folosite pulberi exact dozate mai ales la cele care conin ap de cristalizare (sulfat de magneziu). B. Solvenii. Pentru prepararea medicamentelor injectabile se folosesc urmtorii solveni: B1. Apa distilat pentru preparatele injectabile (Aqua destillata ad iniectabilia F.R. X) Apa distilat utilizat pentru preparatele injectabile trebuie s corespund exigenelor prevzute de aceast monografie n F.R. X i anume: s fie steril, lipsit de impuritile menionate i s nu conin pirogene. Pentru obinerea apei distilate utilizate la preparatele

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

injectabile este foarte important ca distilarea s se fac cu aparatur de distilat corespunztoare, n boxe sterile iar colectarea ei s se fac n vase foarte curate nct s se previn orice contaminare. Chiar respectnd aceste condiii apa distilat poate fi utilizat un timp limitat. n timpul distilrii formele vegetative a microorganismelor sunt distruse nu ns i sporii care n timp trec n form vegetativ, se nmulesc i produc substane pirogene. innd cont de aceste probleme Farmacopeea precizeaz c pentru soluii parenterale s se utilizeze ap proaspt preparat (adic apa utilizat n aproximativ 4 ore de la colectare). Substanele pirogene sunt produi de secreie a microorganismelor sau componente ale peretelui celular al bacteriilor gram negative (endotoxine). Denumirea de pirogene vine din limba greac de la cuvintele piros = foc i genao = a genera. B2. Ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum F.R. X) Este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizeaz c pentru prepararea soluiilor injectabile i a picturilor pentru ochi se utilizeaz aceast variant de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C Conservarea acestui solvent se face n recipiente de capacitate mic, nchise etan i ferite de lumin. B3. Solveni miscibili n ap: - Alcoolul poate fi utilizat pentru anumite soluii injectabile ca i cosolvent n concentraii de aproximativ 10%. Peste concentraia de 10% injeciile sunt dureroase dar se pot administra n anumite situaii i pn la concentraie de 30%; - Glicerina este utilizat n concentraie de pn la 10% i cu scopul stabilizrii unor substane medicamentoase, pentru a ntrzia hidroliza acestora. - Propilenglicolul utilizat pn la concentraia de 60% pentru dizolvarea substanelor medicamentoase greu solubile n ap sau care se descompun n ap. Injecia de fenobarbital este preparat cu amestec de propilenglicol + ap; - Polietilenglicol (PEG, Macrogola F.R. X) ca solveni se utilizeaz PEG-uri cu greutate molecular medie de 200-400 sub form de cosolveni n concentraie de 10-20%; - Lactatul de etil se utilizeaz pentru dizolvarea unor hormoni steroizi; - N-beta hidroxietil lactamida se utilizeaz ca solubilizant pentru tetraciclin; - Dioxolanii sunt produi de condensare ai glicerinei cu aldehide sau cetone; - Dimetilacetamida utilizat ca i cosolvent pentru dizolvarea unor substane medicamentoase. B4. Solveni nemiscibili cu apa - Uleiul de floarea soarelui a fost prezentat anterior; - Ulei de Ricin (ricini oleum F.R. X) este utilizat pentru dizolvarea hormonilor steroizi; - Uleiul de msline (Olivarum oleum); - Oleatul de etil; - Miristat de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni; - Carbonatul de etil este utilizat pentru dizolvarea eritromicinei. C. Ali auxiliari Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor injectabile se mai pot utiliza urmtoarele substane auxiliare: - Solubilizani (Tween-uri, propilenglicol, alcool, glicerin etc.); - Ageni de suspensie (gelatin, metilceluloz, carboximetilceluloz etc.); - Ageni de emulsionare (Tween-uri, polietileniglicoli etc.); - Antioxidani (acid ascorbic, vitamia E etc.); - Conservani antimicrobieni. F.R. X prevede ca la prepararea soluiilor injectabile care nu se pot steriliza s fie utilizat metoda de preparare aseptic i de asemenea pot conine un conservant antimicrobian potrivit. Nu se admite adugarea de conservani antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile condiionate n volume mai mari de 10 ml indiferent de calea de administrare. De asemenea, F.R. X nu admite utilizarea conservanilor la soluiile apoase injectabile care sunt administrate: intracardiac, intraocular, intrarahidian, intracisternal i peridural. Conservanii utilizai pentru aceast form sunt: nipagin, nipasol, fenol, alcool benzilic etc.

4.1.3. Prepararea medicamentelor injectabile


Pentru prepararea medicamentelor injectabile sunt necesare urmtoarele etape:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- amenajarea spaiului de lucru; - sterilizarea spaiului de lucru; - pregtirea recipientelor; - prepararea propriu-zis a soluiilor, suspensiilor i emulsiilor injectabile; - nfiolarea medicamentelor injectabile; - nchiderea recipientelor; - sterilizarea; - signarea fiolelor i ambalarea lor n cutii de carton. A. Amenajarea spaiului de lucru Conform prevederilor F.R. X la prepararea soluiilor injectabile se iau toate msurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i biologic a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerine att spaiile utilizate ct i recipientele utilizate pentru ambalare trebuie s fie pregtite corespunztor. Att n farmacie ct i n industrie, pentru obinerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiii speciale care c corespund normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P. n farmacii n absena unor ncperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie s existe dulapuri sau boxe sterile pentru obinerea acestui gen de preparate. n boxele sterile (sau dulap steril) se utilizeaz ustensile sterilizate, pereii interiori sunt splai cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizat, utiliznd radiaii ultraviolete emise de o lamp (1520 wati) iar farmacistul (operatorul) trebuie s lucreze cu mnui sterile i echipament steril. Boxa are perei de sticl sau un alt material transparent care s permit vizualizarea tuturor operaiilor efectuate. n industrie unde se preparar cantitii mari de forme farmaceutice sterile este nevoie de spaii compartimentate i mobilate n mod corespunztor. Pereii ncperilor vor fi acoperii cu faian pn la nlimea de 2 m. Tavanul ncperilor sau alte suprafee vor fi vopsite n ulei sau ali derivai similari. Toate instalaiile de ap sau electrice vor fi introduse n tuburi sub tencuial iar pardoseala va fi confecionat din beton foarte fin avnd o nclinaie corespunztoare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict dup necesitate iar picioarele mobilierului trebuie s aib cel puin 20 cm nlime pentru a asigura posibilitatea unei igienizri corespunztoare. Mesele de lucru sunt confecionate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie s aib geamuri glisante. Toate compartimentele i mobilierul se menin n condiii de curenie deosebit pentru a evita contaminarea cu microorganisme i vor fi prevzute cu instalaii de ventilaie i aerisire corespunztoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente n care se obin formele farmaceutice sterile sunt: A1. Compartimentul de recepie i depozitare a materiilor prime, recipientelor i ambalajelor. A2. Compartimentul de intrare i echipare a personalului. Personalul va fi echipat diferit n funcie de compartimentele n care i desfoar activitatea i anume: - personalul care lucreaz n spaii nesterile trebuie aib urmtorul echipament de protecie: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc; - personalul care lucreaz n spaii sterile trebuie s fie instruit special n funcie de activitatea desfurat, iar echipamentul de protecie este urmtorul: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecie, masc i huse sterile pe nclminte. nainte de echipare personalul care lucreaz n aceste spaii, intr n vestiar dup care intr n camera cu duuri, de unde intr ntr-un alt vestiar, unde vor mbrca echipamentul steril. A3. Compartimentul de curire i splare a recipientelor i a vaselor utilizate. n aceast ncpere se gsesc spltoare de capacitate mare confecionate din oel inoxidabil. A4. Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor i ustensilelor. Aceast ncpere este prevzut cu aparatur corespunztoare acestui scop i anume: etuve n care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate i sterilizate. A5. Compartimentul de preparare i pstrare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare i cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei n condiii de sterilitate. A6. Compartimentul de preparare a formelor sterile. n aceast ncpere are loc prepararea propriu-zis a formelor farmaceutice. ncperea este dotat cu aparatur pentru cntrire (balane), mese pentru prepararea formelor farmaceutice, vase din sticl utilizate pentru obinerea formelor farmaceutice lichide. i n aceast ncpere mesele sunt confecionate tot din oel inoxidabil. Dac este posibil compartimentul de cntrire va fi plasat ntr-o ncpere separat. Dup cntrirea substanelor si dizolvarea lor n solvenii indicai are loc filtrarea soluiilor sterile,

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

apoi condiionarea acestor forme n recipiente corespunztoare. Curenia ncperii, ustensilelor, mobilierului din aceast ncpere este o cerin de prim ordin. A7. Compartimentul de sterilizare. Dup prepararea i ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse n compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prevzut cu aparatur corespunztoare (autoclave). A8. Compartimentul pentru control organoleptic. n acest compartiment se realizeaz un control organoleptic de rutin. A9. Compartimentul de finisare. n acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dac aceasta nu s-a realizat anterior). A10. Compartimentul de carantin. n acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunztoare formele farmaceutice obinute se depoziteaz pn la obinerea buletinului de analiz care atest c preparatul respectiv corespunde calitativ i cantitativ. Amplasarea compartimentelor trebuie astfel fcut nct s se poat asigura o desfurare ct mai bun a activitii. B. Sterilizarea spaiului de lucru Pentru sterilizarea suprafeelor interne a ncperilor de lucru i a mobilierului se folosesc diferite soluii coninnd dezinfectante: soluii hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramin, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizeaz: - lmpi cu raze ultraviolete cu lungimea de und de aproximativ 2.500 care funcioneaz nainte i dup prepararea formelor parenterale; - aerosoli cu propilenglicol dispersai n aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.; - dispozitive moderne de filtrare i sterilizare a aerului. C. Pregtirea recipientelor C1. Condiii care trebuie ndeplinite de recipientele utilizate pentru condiionarea formelor sterile: Recipientele utilizate pentru ambalarea soluiilor trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic, - s fie inerte chimic; - s nu cedeze impuriti preparatelor coninute; - s asigure sterilitatea i stabilitatea preparatelor. C2. Tipuri de recipiente. Pentru condiionarea formelor sterile se utilizeaz urmtoarele tipuri de recipiente: a. Recipiente din sticl a1. Fiole sunt recipiente de diferite forme n general cilindric de diferite capaciti 0,5 ml; 1 ml; 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml (cifrele exprimnd volumul de lichid condiionat) capacitatea fiolei fiind mai mare deoarece n fiol rmne un spaiu liber cu aer sau gaz inert deoarece n timpul sterilizrii are loc o dilatare a lichidului condiionat n fiole. Pentru ambalarea preparatelor injectabile se utilizeaz trei tipuri de fiole. n figura 4.1. sunt prezentate: - fiole tip A. Din acest tip se utilizeaz dou variante: varianta nchis i varianta deschis.

Figura 4.1. Fiol tip A (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) - fiole tip B sunt asemntoare fiolelor tip A deosebirea fiind c partea inferioar este rotund aa cum este prezentat n figura 4.2.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 4.2. Fiol tip B (dup Popovici Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) - fiole tip C sunt fiole alungite la ambele capete i sunt utilizate pentru soluii buvabile. Acest tip de fiole este prezentat n figura 4.3.:

Figura 4.3. Fiol tip C (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) a2. Flacoane multidoz sunt recipiente din sticl de capacitate mic prevzute cu dop de cauciuc fixat ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu (capac protector). Aceste flacoane au diferite capaciti de 1 ml, 5 ml, 20 ml i mai rar 50 ml i sunt utilizate pentru condiionarea preparatelor injectabile sub form de pulberi, pulberi liofilizate, comprimate sau suspensii injectabile care se prepar ex-tempore. Forma acestor recipiente este prezentat n figura 4.4.:

Figura 4.4. Flacoane multidoz pentru medicamente injectabile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, Tehnologie farmaceutic, 1997) a3. Seringi. Sunt recipiente de sticl cilindrice, gradate pentru a asigura dozarea soluiei administrate i sunt prevzute cu un piston. Forma acestor seringi este prezenta n figura 4.5.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 4.5. Seringi autoinjectabile (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) n afar de seringile de sticl se utilizeaz i seringi din plastomer. Seringile se livreaz avnd acul montat pe sering sau ambalat separat. n ambele situaii att seringa ct i acul sunt ambalate steril. C3. Pregtirea fiolelor, recipientelor pentru condiionarea soluiilor sau pulberilor sterile Pentru condiionarea formelor sterile recipientele se pregtesc n urmtorul mod: - tierea fiolelor; - splarea recipientelor; - uscarea recipientelor operaie care se realizeaz n etuve cu aer uscat la temperaturi cuprinse ntre 140-1600C. D. Obinerea preparatelor injectabile F.R. X prevede prelucrarea substanelor active medicamentoase administrate injectabile sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Substanele active se cntresc dup care se dizolv sau se disperseaz ntr-o poriune din solvent sau amestecul de solveni prevzui, completnduse cu restul de solvent la volumul specificat (m/v). Ca recipient pentru prepararea soluiilor se utilizeaz baloane cotate sau diferite alte recipiente n funcie de cantitatea prevzut. D1. Prepararea soluiilor injectabile La prepararea soluiilor injectabile se vor realiza n afar de dizolvarea substanei active n solvent i urmtoarele operaii: izotonizarea soluiilor injectabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea soluiilor i verificarea modului n care s-a realizat filtrarea. a. Izotonizarea soluiilor injectabile. Izotonizarea este obligatorie pentru soluiile injectabile apoase care conin dizolvate substane cu aciune osmotic (electrolii, glucoz etc.). Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart dou soluii de concentraii diferite. Apa ca solvent traverseaz membrana celular tinznd s uniformizeze concentraiile celor dou soluii de la cele dou fee ale membranelor. Ionii n general nu difuzeaz sau difuzeaz foarte greu. Prin adugarea unei soluii hipotone n mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabil mrind volumul celulelor (fenomen numit turgescen) care dup un anumit timp poate sparge (liza) celula (cnd procesul se petrece n spaiul vascular fenomenul se numete hemoliz). Cnd se adaug o soluie hiperton se produce efectul invers apa trece din spaiul intracelular n spaiul extracelular, celula micorndu-i volumul, citoplasma se aglomereaz desprinzndu-se de membrana celular fenomenul fiind numit plasmoliz. Pentru nlturarea acestor inconveniente este necesar izotonizarea soluiilor administrate parenteral. F:R: X prevede izotonizarea soluiilor injectabile care se administreaz n volum mai mare de 5 ml. Pentru calcularea necesarului de substan izotonizant se pot utiliza mai multe metode: a1. Metoda de izotonizare oficinal n F.R. X. Aceast metod utilizeaz urmtoarea formul: m! n care 0,2308  Ci  C1i1  C 2 i 2  ...  C n in Mr i'

m = masa de substan folosit pentru izotonizarea a 1.000 ml soluie (g)

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

C, C1, C2... Cn - concentraii moleculare a substanelor active din soluia injectabil valori care se obin n urmtorul mod C! c Mr

c = concentraia substanei active n g/l Mr - masa molecular relativ a substanelor active i, i1, i 2...in coeficieni de disociere a substanelor active. Mr masa molecular a substanei izotonizante. i = coeficient de disociere a substanei izotonizante. Coeficientul de disociere a substanei izotonizante se calculeaz astfel: i! n 1 2

n care: n = numr de ioni n care disociaz substana respectiv: - i = 1 pentru substane care nu disociaz n soluie; - i = 1,5 pentru substane ca disociaz n doi ioni; - i = 2 pentru substane care disociaz n trei ioni; - i = 2,5 pentru substane care disociaz n patru ioni Soluiile coloidale nu se izotonizeaz. a2. Izotonizarea soluiilor injectabile bazat pe punctele crioscopice a soluiilor respective Scderea punctului crioscopic a unor soluii este direct proporional cu presiunea osmotic (concentraia soluiei). Punctul de congelare a serului este n jur de -0,520. Din valorile punctului crioscopic a diferitelor soluii se poate calcula cantitatea de izotonizant necesar (valorile sunt trecute n anumite tabele). a3. Calcularea cu ajutorul Valorii echivalente de clorur de sodiu S-a determinat echivalentul ntre soluiile de 1% a unor substane medicamentoase i o anumit cantitate de clorur de sodiu. Aceast valoare se nmulete cu concentraia soluiei i cifra obinut se scade din 0,9. a4. Metode grafice
y Cantitate de NaCl g/100 ml (izotonizant) Cantitate de substan medicamentoas g/100 ml x

Pe abscis se trece concentraia n procente a soluiei coninnd substana medicamentoas de izotonizat iar pe ordonat cantiatea necesar de izotonizant. b. Aducerea la pH convenabil F.R. X precizeaz c n toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie s asigure stabilitatea acestora. Sunt numite soluii izohidrice soluiile cu pH-ul identic sau asemntor serului sanguin (pH = 7,36 7,42). Dac pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifest iniial prin com i apoi moarte. Dac pH-ul crete peste 7,42 apare alcaloza manifestat prin spasme tetaniforme). Limitele de pH compatibile cu viaa sunt ntre 6,9-7,85. La prepararea soluiilor injectabile aducerea la un pH convenabil se realizeaz cu soluii tampon. Alegerea tamponului se face n funcie de stabilitatea fizico-chimic a substanei active i de toleran.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

c. Dup dizolvarea substanei active i a auxiliarului urmeaz: filtrarea care se realizeaz utiliznd diferite materiale filtrante (hrtie de filtru, vat, filtre poroase, membrane filtrante) astfel nct s rezulte soluii limpezi lipsite de particule n suspensie apoi se nfioleaz sau se ambaleaz n recipiente. d. Verificarea soluiilor injectabile filtrate se realizeaz examinnd soluia injectabil dup cteva rsturnri a recipientelor n faa unui ecran 50/50 cm jumtate alb, jumtate negru ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. D2. Prepararea suspensiilor injectabile Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepar din substane active aduse la gradul de finee prevzut n monografia respectiv cu sau fr ageni de suspensie. Un factor de importan major la prepararea suspensiilor injectabile este mrimea particulelor. F.R. X prevede ca mrimea particulelor n suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj, proba realizat prin trecerea suspensiei prin acul de sering nr. 16. Particulele trebuie s aib diametrul de cel mult 50 Qm. Cei mai utilizai ageni de suspensie sunt soluiile coloidale de carboximetilceluloza sodic, metilceluloza pentru soluii apoase iar pentru soluiile uleioase stearatul de aluminiu. Ca vehicul cel mai frecvent utilizat este serul fiziologic (soluie de clorur de sodiu 9). Suspensiile se prepar numai aseptic. D3. Prepararea emulsiilor injectabile Emulsiile injectabile administrate i.v. (emulsii U/A) sunt forme sterile sub form de dispersii eterogene ( o faz lipofil i una hidrofil i un emulgator). Ca faz lipofil se utilizeaz uleiurile prezentate ca solveni pentru preparate parenterale. Faza hidrofil = faza apoas. Emulgatorii utilizai pot fi: Tween, gelatin etc.). La prepararea emulsiilor injectabile un parametru de o importan deosebit este mrimea particulelor fazei interne (faza lipofil) care nu poate depi 5 Qm diametru (risc embolie). Emulsiile se sterilizeaz prin autoclavare la 110-1200C timp de 15-30 minute i sunt condiionate n recipiente siliconate care realizeaz o suprafa hidrofob. D4. Prepararea pulberilor de uz parenteral Substanele active mpreun cu auxiliarii aduse la gradul de finee cerut se divizeaz n recipiente. Recipientul trebuie s fie corespunztor ca volum astfel nct s se poat dizolva substana respectiv n volumul de solvent prevzut. n acest mod se condiioneaz: antibioticele, hormonii i n general substanele care se descompun n prezena apei. E. nfiolarea preparatelor injectabile Preparatele injectabile sunt distribuite imediat n fiole, umplerea lor fcndu-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. n industrie se utilizeaz maini automate de capacitate mare. F. nchiderea recipientelor Dup umplere, recipientele sunt nchise ntr-un spaiu aseptic. nchiderea se poate rezolva prin: - nclzire la incandescen a fiolei n jurul capilarului, i apoi prin uoar rotire se nchide vrful fiolei; - prin aplicarea la vrful fiolei a unei picturi de sticl topit care nchide orificiul. G. Sterilizarea Sterilizarea preparatelor injectabile prin autoclavare este eficient n privina formelor vegetative nu ns i pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesar nclzirea la 180-2000C timp de 60 de minute. Depirogenarea (ndeprtarea pirogenelor) se poate realiza astfel: - prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substanelor pirogene. Inconvenientul este saturarea reelei filtrante rapid i evident, eecul operaiei; - prin absorbie cu crbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorbia i a altor substane, iar pe de alt parte crbunele poate cataliza i unele reacii chimice; - prin tratare cu oxidani (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hipoclorii, dar aceste substane pot oxida i unele substane active; - prin utilizarea unor fermeni care pot descompune substanele pirogene.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

H. Signatura fiolelor Signatura este preferabil s se fac nainte de splare, uscare i sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori n ceea ce privete coninutul fiolei. Signatura se poate face i dup condiionare prin aplicarea etichetelor de hrtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt nscrise urmtoarele: - denumirea produsului injectabil; - cantitatea i concentraia; - modul de administrare; - productorul; - seria i termenul de valabilitate. n funcie de modul de administrare se utilizeaz cerneal litografic de diferite culori: - pentru injectabile i.m.; subcutanate culoare albastr; - pentru injectabile i.v.; culoare verde; - pentru injectabile uz veterinar culoarea neagr. Fiolele se ambaleaz n cutii compartimentate corespunztor, i prevzute cu etichete.

4.1.4. Caractere i control. Conservare


F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii pentru preparatele injectabile: A. Aspect A1. Soluii injectabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Controlul se face pe 25 fiole sau pe 10 flacoane care conin pulberi pentru preparatele injectabile dizolvate. Controlul se face n faa unui ecran pe jumtate alb pe jumtate negru, dup cteva rsturnri ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. A2. Suspensiile injectabile dup o agitare de 1-2 minute trebuie s fie omogene i fr reziduuri fixate pe fundul i pe gtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un uor sediment redispersabil prin agitare i trebuie s corespund probei de pasaj. Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o uoar nclzire la 370C. A3. Emulsiile injectabile trebuie s aib aspect omogen dup agitare i s nu prezinte nici un semn de separare a fazelor. A4. Pulberile pentru suspensii sau soluii injectabile trebuie s se disperseze uniform. B. Culoarea este dependent de substana activ sau de sau solvent. O eventual colorare nu trebuie s fie mai intens dect coloraia etalonului de culoare prevzut n monografia respectiv. C. pH-ul apropiat pe ct posibil de neutralitate i se verific poteniometric. D. Controlul sterilitii se face conform F.R. X. E. Controlul impuritilor pirogene se face conform F.R. X i este obligatoriu pentru medicamentele injectabile administrate n cantiti mai mari de 10-15 ml. F. Uniformitatea volumului se verific conform indicaiilor F.R. X pe 10 fiole utiliznd o sering potrivit pentru a determina volumul n ml. Volumul de lichid injectabil care trebuie s existe n fiole este cel prezentat n tabelul 4.1.: Tabelul 4.1.
Volumul de lichid injectabil declarat (n mililitri) 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Volumul de lichid care trebuie introdus n fiole (n mililitri) i abaterea admis Pentru lichide injectabile apoase 1,1 5 % 2,2 5% 3,2 5% 4,25 5% 5,3 5% Pentru lichide vscoase 1,2 5% 2,3 5% 3,3 5% 4,4 5% 5,5 5%

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

10,0 20,0

10,5 20,6

3% 3%

10,8 21,0

3% 3%

G. Uniformitatea masei se efectuat pe 10 flacoane de pulbere, iar masa individual a coninutului pe flacon poate s prezinte fa de masa medie calculat abaterile prevzute n tabelul 4.2.: Tabel 4.2.
Masa medie a coninutului pe flacon Pn la 120 mg 120 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A 10% 7,5% 5% B

20% 15% 10%

H. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru soluii, suspensii i emulsii injectabile coninutul n substan activ calculat procentual se admite o abatere de 5% fa de valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru coninutul n substan activ pe flacon se admit fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n paragraful uniformitatea masei (F.R. X). La monografiile speciale sunt prevzute i identificrile respective. Preparatele injectabile se condiioneaz n recipiente nchise etan. Observaie: (F.R. X): La prepararea soluiilor injectabile toate operaiile se efectueaz n flux continuu.

4.1.5. Soluii injectabile oficinale n F.R. X


1. Iniectabile Acidi Ascorbici Soluie injectabil de acid ascorbic Soluia injectabil de acid ascorbic (100 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de ascorbat de sodiu n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndeprtat oxigenul. Ascorbatul de sodiu se obine din hidrogenocarbonat de sodiu i acid ascorbic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de vitamina C. 2. Iniectabile amitriptylini hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de amitriptilin Soluia injectabil de clorhidrat de amitriptilin (25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de amitriptilin dizolvat n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 3. Iniectabile Clacii Chloridi Soluie injectabil de clorur de calciu Soluia injectabil de clorur de calciu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril de clorur de calciu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de calciu. 4. Iniectabile Coffeini Et Natrii Benzoatis Soluie injectabil de cafein i benzoat de sodiu Soluia injectabil de cafein i benzoat de sodiu (250 mg/ml) este o soluie steril de cafein i benzoat de sodiu, dizolvate prin nclzire la aproximativ 700C, n ap pentru preparate injectabile.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Aciune farmacologic i ntrebuinri: stimulant cortical (psihomotor).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5. Iniectabile Deslanosidi Soluie injectabil de deslanozid Soluia injectabil de deslanozid (0,2 mg/ml) este o soluie steril de deslanozid dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 6. Iniectabile Digoxini Soluie injectabil de digoxin Soluia injectabil de digoxin (0,25 mg/ml) este o soluie steril de digoxin dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 7. Iniectabile Dinatrii Hydrogenophsphatis [32P] Soluie injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic Soluia injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic (74-740 MBq/ml sau 2-20 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul fosfor-32. Aciune farmacologic i ntrebuinri: diagnosticul i tratamentul unor afeciuni hematologice i a unor tumori maligne. 8. Iniectabile Dopamini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de dopamin Soluia injectabil de clorhidrat de dopamin (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de dopamin dizolvat ntr-un amestec format din ap pentru preparate injectabile, alcool i propilenglicol, din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: adrenomimetic. 9. Iniectabile Doxepini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de doxepin Soluia injectabil de clorhidrat de doxepin (12,5 mg sau 25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de doxepin n ap pentru preparate injectabile. Soluia mai conine clorur de sodiu, propilenglicol i are pH-ul ajustat la 6,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 10. Iniectabile Etamsylatii Soluie injectabil de etamsilat Soluia injectabil de etamsilat (125 mg/ml) este o soluie steril de etamsilat dizolvat n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hemostatic. 11. Iniectabile Furosemidi Soluie injectabil de furosemid Soluia injectabil de furosemid (10 mg/ml) este o soluie steril de furosemid n ap pentru preparate injectabile Aciune farmacologic i ntrebuinri: diuretic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

12. Iniectabile Glucosi Soluie injectabil de glucoz Soluia injectabil de glucoz (200 mg, 330 mg sau 400 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de glucoz n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de glucoz (energetic). 13. Iniectabile Glyceryli Trinitratis Soluie injectabil de trinitrat de gliceril Soluia injectabil de trinitrat de gliceril (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de trinitrat de gliceril. Se preparar prin diluarea soluiei concentrate de trinitrat de gliceril cu un amestec format din alcool, ap pentru preparate injectabile i propilenglicol, din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator. 14. Iniectabile Heparini Natrici Soluie injectabil de heparin sodic Soluia injectabil de heparin sodic (5 oo U.I./ml( este o soluie steril i apirogen de heparin sodic n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 7,5. Soluia conine un stabilizant potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticoagulant. 15. Iniectabile Hydroxyprogesteroni Caproatis Soluie injectabil de caproat de hidroxiprogesteron Soluia injectabil de caproat de hidroxiprogesteron (125 mg/ml) este o soluie steril de caproat de hidroxiprogesteron dizolvat, prin intermediul alcoolului benzilic, n ulei de floareasoarelui neutralizat i sterilizat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon progestativ. 16. Iniectabile Insulini Soluie injectabil de insulin Soluia injectabil de insulin (40 U.I./ml) este o soluie steril de insulin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Soluia conine un antimicrobian potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipoglicemiant. 17. Iniectabile Lidocaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de lidocain Soluia injectabil de clorhidrat de lidocain (10 mg, 20 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de lidocain n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anestezic local. 18. Iniectabile Magnesii Sulfatis Soluie injectabil de sulfat de magneziu Soluia injectabil de sulfat de magneziu (200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de sulfat de magneziu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticonvulsivant, tocolitic i n tratamentul hipomagneziemiei. 19. Iniectabile Methylergometrini Hydrogenomaleatis

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Soluie injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin Soluia injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin (0,2 mg/ml) este o soluie steril de hidrogenomaleat de metilergometrin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,2 cu hidroxid de sodiu 1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hemostatic uterin. 20. Iniectabile Natrii Chloridi Soluie injectabil de clorur de sodiu Soluia injectabil de clorur de sodiu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorur de sodiu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de clorur de sodiu. 21. Iniectabile Natrii Chromatis [51Cr] Soluie injectabil de cromat [51Cr] de sodiu Soluia injectabil de cromat [51Cr] de sodiu (37 185 MBq/ml sau 1 5 mCi/ml) este o soluie izotonic, steril care conine radionuclidul crom 51. Aciune farmacologic i ntrebuinri: investigarea tulburrilor hematologice (pentru marcarea hematiilor) 22. Iniectabile Natrii Iodidi [125I] Soluie injectabil de iodur [125I]de sodiu Soluia injectabil de iodur [125I] de sodiu (37 370 MBq/ml sau 1 10 mCi/ml) este o soluie izotonic care conine radionuclidul iod 125 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i ntrebuinri Aciune farmacologic: pentru scintigrafie n investigarea funciei tiroidiene. 2.3. Inieictabile Natrii Iodidi [131I] Soluie injectabil de [131I]iodur de sodiu Soluia injectabil de iodur [131I] de sodiu (370 3700 MBq/ml sau 1+ - 100 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul iod 131 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i ntrebuinri: investigarea funciei tirodiene, tratamentul tireotoxicozei i a cancerului tirodian. 24. Iniectabile Natrii Iodohippurati [131I] Soluie injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu Soluia injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu (7,4 185 MBq/ml sau 0,2 5 mCi/ml) este o soluie izotonic de (2-iodobenzamid [131I]) acetat de sodiu care conine radionuclidul iod-131. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea funciei renale. 25. Iniectabile Natrii Pertechnetatis [99mTc] Soluie injectabil de pertechnetat [99m Tc] de sodiu Soluia injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu (370 3700 MBQ/ml sau 1+ - 100 mCI/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul techneiu-99m. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat n scintigrafia creierului, a tiroidei i a glandelor salivare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

26. Iniectabile Natrii Rosei Bengalensis [131I] Soluie injectabil de roz bengal [131I] sodic Soluia injectabil de roz bengal [131I] sodic (18,5 185 MBq/ml sau 0,5 5 mCi/ml) este o soluie de 4,5,6,7-tetracloro-2,4,5,7-tetraiodo [131I] fluoresceinat de disodiu, care conine radionuclidul iod-131. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea funciei de excreie biliar. 27. Iniectabile Oxytocini Soluie injectabil de oxitocin Soluia injectabil de oxitocin (1 U.I. sau 5 U.I./ml) este o soluie steril care conine oxitocin de sintez dizolvat n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0-4,0 cu acid acetic 100 g/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: ocitocic. 28. Iniectabile Papaverini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de papaverin Soluia injectabil de clorhidrat de papaverin (40 mg sau 100 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de papaverin dizolvat prin nclzire la aproximativ 500C n ap pentru preparate injectabile i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispastic. 29. Iniectabili Pentoxifyllini Soluie injectabil de pentoxifilin Soluia injectabil de pentoxifilin (20 mg/ml) este o soluie steril de pentoxifilin dizolvat prin nclzire la aproximativ 500C, n ap pentru preparate injectabile. Soluia conine 6,2 mg/ml clorur de sodiu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasodilatator. 30. Iniectabile Phenobarbitali Soluie injectabil de fenobarbital Soluia injectabil de fenobarbital (100 mg/ml) este o soluie steril de fenobarbital n propilenglicol. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticovulsivant, hipnotic i sedativ. 31. Iniectabile Phytomenadioni Soluie injectabil de fitomenadion Soluia injectabil de fitomenadion (10 mg/ml) este o soluie steril de fitomenadion dizolvat, prin intermediul unor ageni de solubilizare potrivii, n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,0 cu tampon acetat pH 5,9. Soluia conine conservat antimicrobian potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vitamin cu efect n coagularea sngelui. 32. Iniectabile Piracetami Soluie injectabil de piracetam Soluia injectabil de piracetam (200 mg/ml) este o soluie steril de piracetam n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: neurotonic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

33. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain Soluia injectabil de clorhidrat de procain (10 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2 cu acid clorhidric 0,1 mol/l i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anestezic local. 34. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain Soluia injectabil de clorhidrat de procain (80 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2. 35. Iniectabile L-Seleni Methionini [75Se] Soluie injectabil de L-seleni [75Se] metionin Soluia injectabil de Lseleno [75Se] metionin (16,65 20,35 MBq/ml sau 0,45 0,55 mCi/ml) este o soluie izotonic i apirogen care conine radionuclidul seleniu-75 nglobat n Lmetionin (C5H11NO2S) prin nlocuirea sulfului cu seleniu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: folosit pentru scintigrafia pancreasului.

4.2. PREPARATE PERFUZABILE. INFUNDIBILIA (F.R. X)


4.2.1. Generaliti
A. Definiie Preparatele perfuzabile sunt soluii apoase sau emulsii U/A, izotonice sterile i apirogene care se administreaz intravenos n volume de 100 ml sau mai mari cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. B. Istoric Istoricul acestei forme este comun cu cel al soluiilor injectabile. Primele perfuzii au aprut la noi n F.R. VI dar delimitarea lor de soluiile injectabile apare n F.R. VIII supl. I prin apariia unei monografii de generaliti. n F.R. X avem o monografie general Infundibilia i 16 monografii de preparate perfuzabile. Cteva deosebiri importante ntre Perfuzii i soluiile injectabile: - perfuziile se administreaz n volume mari peste 100 ml pn la 1-2 l n 24 ore; - perfuziile de administreaz numai i.v.; - timp de administrare mai lung or pn la 1-2 ore; - perfuziile sunt soluii apoase ( rar emulsii U/A); - la perfuzii nu se administreaz conservani; - la perfuzii izotonia, izohidria i lipsa substanelor pirogene sunt obligatorii. C. Avantaje. Administrarea perfuziilor prezint urmtoarele avantaje: - au multiple utilizri (tratament medicamentos, alimentaie parenteral etc.); - produc efect sistemic direct; - reprezint un mijloc eficace de tratament pentru bolnavii n stri de incontien; - efect rapid. D. Dezavantaje - administrarea presupune personal calificat; - administrarea se poate face sub strict supraveghere medical; - datorit volumului mare administrat pot produce tulburri cardiovasculare sau alte complicaii; - pre de cost ridicat; - risc de septicemie, hepatit etc. n cazul administrrii incorecte.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

4.2.2. Formularea perfuziilor


Pentru perfuzii trebuiesc respectate aceleai exigene privind componentele (substane active i auxiliare) ca i la soluiile injectabile, condiiile de calitate sunt cele impuse de F.R. X ct i alte norme n vigoare.

4.2.3. Prepararea perfuziilor


Conform F.R. X prepararea se face astfel: La preparare se iau precauiile necesare pentru asigurarea stabilitii fizico-chimice, microbiologice i biologice. Substanele active se dizolv sau se emulsioneaz n ap pentru preparate injectabile i soluia respectiv emulsia se completeaz la volumul specificat (m/v). Din punct de vedere tehnologic prepararea este asemntoare soluiilor injectabile. Soluiile perfuzabile hipotonice se izotonizeaz. La prepararea perfuziilor nu se admite adaos de soluii tampon pentru ajustarea pH-lui sau conservani antimicrobieni. Ph-ul soluiilor perfuzabile trebuie s fie aproape de neutralitate dac nu se prevede altfel. Coninutul n substane active se exprim n uniti de mas pentru 1000 ml soluie, n milimoli pe 1000 ml soluie sau miliechivaleni (mEg/l) pe 1000 ml soluie. Coninutul n substanele energetice se exprim uneori n calorii (cal). Soluiile perfuzabile se filtreaz prin materiale filtrante adecvate pn cnd se obin soluii perfect limpezi care se repartizeaz n recipiente din sticl gradat sau material plastic cu capacitatea de 100; 250; 500 i 1000 ml. Preparatele perfuzabile se sterilizeaz printr-o metod adecvat. Recipientele i dopurile folosite trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute n normativele de calitate n vigoare. Pregtirea recipientelor se face n felul urmtor: Flacoanele de sticl sunt pregtite n acelai mod ca i fiolele (splate, uscate, sterilizate). Dopurile de cauciuc se spal cu ap i detergeni utiliznd peria dup care se cltesc cu ap mult, apoi se fierb 30 de minute cu soluie de carbonat de sodiu 2% dup care se spal de mai multe ori cu ap i se fierb 30 minute n soluie de HCL 0,01 N. n continuare se spal din nou cu ap distilat, apoi se autoclaveaz la 1200C 60 de minute. n industrie splarea se face prin agitare n soluiile respective, respectnd aceleai proceduri. Recipientele de sticl sunt neutralizate. Recipientele de material plastic utilizate sunt: saci, pungi, flacoane semi-rigide sau rigide de diferite capaciti (ca i cele din sticl) se spal i se sterilizeaz. Recipientele de material plastic nu sunt refolosibile. n continuare se vor prezenta perfuziile n funcie de utilizarea lor. Din acest punct de vedere avem urmtoarele tipuri de perfuzii: - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic; - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic; - Perfuzii cu substane energetice; - Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant; - Perfuzii nlocuitoare de plasm; - Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ. A. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic Organismul uman conine aproximativ 60% ap care este repartizat astfel: - 40% ap intracelular; - 20% ap extracelular. Apa extracelular este distribuit n urmtorul mod: - 15% ap din spaiile intercelulare (ap interstiial); - 5% ap n spaiul intravascular. Coninutul apei din diferite spaii difer mult n ceea ce privete cationi prezeni. Astfel, n + spaiul intracelular ionii cei mai importani sunt: K+ i HPO 2 4 , iar n spaiul extracelular Na i Cl . Concentraiile de electrolii din spaiile amintite pot varia n anumite limite, depirea acestor limite pot duce la dereglri grave numite dezechilibre hidro-electrolitice. n stri fiziologice

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

raportul de ioni i ap este reglat de hormoni (hipofizari, corticosuprarenali, paratiroidieni) printr-un mecanism complex numit homeostazie. Perfuziile pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic se administreaz n diferite stri patologice cnd organismul nu poate menine apa i electrolii n stri normale. n funcie de carenele n ioni sau ap avem mai multe tipuri de dereglri ale metabolismului hidro-electrolitic. - deshidratare, poate fi de dou feluri: y hipertonic pierderea apei cu retenia srurilor; y hipotonic pierderea apei cu electrolii; - hiperhidratare, poate fi de dou feluri: y izotonic datorit aportului ridicat de lichide izotonice avnd ca urmare mrirea spaiilor interstiiale rezultnd edeme; y hipotonic . aport de ap fr electrolii. Pentru completarea carenelor trebuie cunoscut exact raportul dintre anioni i cationi din organism, date ce se obin n urma analizelor de laborator efectuate din serul bolnavilor. Concentraia electroliilor se exprim de obicei n mEq/l, deoarece presiunea osmotic a soluiilor depinde de numrul de molecule nedisociabile sau ioni prezeni n unitatea de volum i nu de masa relativ a moleculei sau ionului. Rezultatele investigaiilor de laborator sunt exprimate tot n mEq/l. Pentru transformarea mEq n g se utilizeaz urmtoarea relaie:

mEq / l ! g / l v
i invers

1000 v valenta Mr Mr 1000 v valenta

g / l ! mEq / l v

Exist i alte modaliti de a transforma g/l n mEq/l i anume prin utilizarea nomogramelor, care sunt compuse dintr-o scal n stnga creia se afl cantitatea n g/l iar n partea dreapt corespondentul n mEq/l din substana respectiv. Exemple de perfuzii cu electrolii oficinale n F.R. X: A1. Infundibili kalii et natrii chloridi soluie perfuzabil de clorur de potasiu i clorur de sodiu care conine 36 mmoli K+, 103mmoli Na+ I 138 mmoli Cl -. A2. Infundibile natrii chloridi soluie perfuzabil de clorur de sodiu conine 9 g/l clorur de sodiu sau 154 mmoli de Na+ i 154 mmoli Cl-. A3. Infundibili natrii chloridi composita - (Infundibili Ringeri) soluie perfuzabil de clorur de sodiu compus conine 8,6 g/l clorur de sodiu, 0,5 g/l clorur de calciu, 0,3 g/l clorur de potasiu care corespunde la: 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 2,28 mmoli Ca2+, 156 mmoli Cl-. A4. Infundibili natrii chloridi composita cum natrio lactato (Soluie Hartmann) Soluie perfuzabil de clorur de sodiu compus cu lactat de sodiu - conine clorur de sodiu 6 g/l, clorur de calciu 0,5 g/l, clorur de potasiu 0,3 g/l, acid lactic 4,02 g/l, hidroxid de sodiu 1,79 g/l care corespunde la 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 0,77 mmoli Ca2+, 624 mmoli Cl-. B. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic De meninerea echilibrului acido-bazic sunt responsabili factori diveri care menin pH-ul sanguin ntre limitele 7,35-7,45. n stri fiziopatologice manifestate prin dezechilibre poate rezulta: acidoz (cnd pH-ul sanguin scade) sau alcaloz (cnd pH-ul sanguin crete). n funcie de factorii declanatori avem urmtoarele tipuri de acidoze respectiv alcaloze. Acidoza respiratorie apare n urma unei respiraii deficitare (intoxicaii cu barbiturice, morfin) cnd se acumuleaz dioxidul de carbon n organism, numit i acidoz prin hipoventilaie. Acidoz metabolic care apare n urma unor boli (diabet zaharat) sau intoxicaii) cu salicilai, somnifere) manifestate prin scderea concentraiei de bicarbonat din organism. Alcaloza respiratorie apare datorit hiperventilaiei ca o consecin a cedrii exagerate de dioxid de carbon la nivelul plmnilor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Alcaloza metabolic este produs de mrirea concentraiei de bicarbonat i apare n diferite stri patologice (vom, pierderi masive de suc gastric, pierderi de potasiu n afeciuni renale etc.). B1. Perfuzii oficinale n F.R. X administrate n acidoz: a. Infundibili natrii hydrogenocarbonatis Soluie perfuzabil de hidrogencarbonat de sodiu conine 13 g bicarbonat de sodiu / 1000 ml. b. Infundibili natrii lactatis Soluie perfuzabil de lactat de sodiu conine 17,2 g/l lactat de sodiu. B2. Perfuzii oficinale n F.R. X administrate n alcaloz Infundibili natrii chloridi Soluie perfuzabil de clorur de sodiu conine clorur de sodiu 9 g/1000 ml C. Perfuzii cu substane energetice Organismul uman are nevoie de aport caloric ntre 2.000 4.000 calorii/zi. n anumite stri patologice (intervenii chirurgicale, stare de com etc.) acest aport energetic nu poate fi asigurat peroral i este nevoie s se recurg la o alimentaie parenteral. Pentru alimentaia parenteral sau utilizat n primul rnd glucide i aminoacizi. n ultimul timp prin obinerea unor emulsii U/A cu aminoacizi i lipide s-a diversificat modul de alimentaie parenteral. Principalele componente alimentare au aproximativ urmtoarele cantiti n calorii: - 1 g glucide = 4,1 cal; - 1 g lipide = 9,3 cal; - 1 g alcool etilic = 7,1 cal, n continuare vom prezenta Perfuziile cu substane energetice oficinale n F.R. X. C1. Infundibili glucosi Soluie perfuzabil de glucoz 50 g/1000 ml (soluie izotonic). n afar de aceast concentraie, se mai utilizeaz i soluiile de glucoz 100 g/1000 ml i 200 g/1000 ml. C2. Infundibili fructosi Soluie perfuzabil de fructoz conine 5,4 g/ 1000 ml (izotonic) i mai sunt oficinale i soluiile fructoz 100 g/l i 400 g/l. Spre deosebire de glucoz este metabolizat parial i n absena insulinei. C3. Infundibili sorbitoli Soluie perfuzabil de sorbitol cu urmtoarea concentraie: 50 g/l, 100 g/l i 400 g/l. Sorbitolul are avantajul fa de glucoz i fructoz c nu se caramelizeaz n timpul sterilizrii la 1200C. Sorbitolul fiind un alcool nu conine grupri reductoare. Metabolizarea sorbitolului este independent de prezena insulinei. C4. Infundibili mannitoli Soluiile perfuzabile de manitol conin urmtoarele concentraii: 50 g/l (soluie izotonic), 100 g/l; 200 g/l. Manitolul nu este metabolizat i este utilizat ca diuretic osmotic. Se utilizeaz ca dezhidratant n edem pulmonar, n intoxicaiile cu somnifere, reduce presiunea intracranian i intraglobular. D. Emulsii parenterale Emulsiile parenterale sunt forme eterogene (U/A) care conin o faz intern lipofil (ulei de soia, bumbac, susan n procent de 10-20%), emulgatori (lecitin, polisorbai) i o faz extern hidrofil (ap). n modul acesta sunt prelucrate lipidele care au valoare energetic mai mare dect glucidele i proteinele. La preparare, se impun exigene i anume: particulele fazei interne s nu depeasc 5Qm. n cazul nerespectrii acestor prevederi, pot aprea complicaii grave (chiar embolii grsoase). n afar de importana lipidelor ca aport ridicat de calorii, emulsiile parenterale U/A prezint avantajul c sunt lipsite de efecte osmotice i nu irit endoteliul venos. Administrarea emulsiilor parenterale trebuie s se fac ncet i nu trebuie fcut timp ndelungat. Industria produce emulsii parenterale tipizate sub diferite denumiri comerciale. E. Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant Metabolismul reconstituant asigur refacerea i dezvoltarea organismului prin sintetizarea proteinelor proprii din aminoacizi. Proteinele sunt componente de baz ale organismului i reprezint substratul material al vieii. Pentru sinteza proteinelor este nevoie de aminoacizi. Proteinele organismului uman conin 22 aminoacizi levogiri. Dintre cei 22 de aminoacizi o parte pot fi sintetizai n organismul uman, dac prin aport alimentar exist o surs suficient de azot aminic. Opt aminoacizi nu pot fi sintetizai n organism i de aceea trebuie introdui prin aport alimentar exogen. Aceti aminoacizi sunt numii aminoacizi eseniali. n perfuziile cu aminoacizi este necesar s se introduc i aminoacizi neeseniali pentru a avea un aport echilibrat de aminoacizi. Se consider c raportul este echilibrat atunci cnd raportul aminoacizi eseniali i aminoacizi neeseniali este de . n afar de aminoacizi perfuziile trebuie s conin i alte substane calorigene, vitamine etc. Perfuziile utilizate n acest scop pot fi hidrolizate de protein sau amestec de aminoacizi puri.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

n formularea acestui tip de soluie perfuzabil trebuie subliniate urmtoarele aspecte: a) Perfuzia cu aminoacizi trebuie s conin aminoacizi eseniali n raport asemntor raportului din proteinele organismului de exemplu: - fenilalanina 20%; - valina 16%; - izoleucina 16%; - leucina 12%; - lizina 10%; - metionina 20%; - treonina 10%; - triptofanul 5%. b. Pe lng aminoacizii eseniali perfuziile trebuie s conin i aminoacizi neeseniali n raportul prezentat anterior. c. Pentru o bun utilizare a aminoacizilor n perfuzii trebuie introduse i substane calorigene (sorbitol) vitamine (B, C. rutozid). d. Ca vehicul se poate utiliza o soluie cu electrolii care s conin K+ i Mg+. e. Se recomand adugarea acidului malic pentru favorizarea eliminrii azotului neutilizat. F. Perfuzii nlocuitoare de plasm Perfuziile nlocuitoare de plasm sunt utilizate n situaiile n care volemia este mult diminuat n urma unui accident, interveniei chirurgicale, situaie care poate pune n pericol viaa individului. Pentru corectarea de urgen a acestei stri ,exist urmtoarele posibiliti: - transfuzia de snge; - administrarea de perfuzii nlocuitoare de plasm. Pentru completarea volumului circulant este necesar adugarea unor perfuzii care conin substane, care menin apa n circuitul vascular timp mai ndelungat. Perfuziile de electrolii folosite iniial nu rspund satisfctor acestei cerine, deoarece electroliii difuzeaz rapid din spaiul vascular, apa fiind eliminat destul de rapid. Pentru rezolvarea acestei probleme s-a recurs la coloizi hidrofili care au capacitatea de a reine apa un timp mai ndelungat n circuitul vascular. Pentru a fi utilizabil o substan ca nlocuitor de plasm, aceasta trebuie s ndeplineasc cteva condiii: - s nu aib caractere antigenice; - s nu aglutineze eritrocitele; - s se elimine complet din organism n cteva zile. n F.R. X avem oficinale urmtoarele perfuzii utilizate ca nlocuitoare de plasm: F1. Infundabili Dextrani 40 cum glucoso Soluie perfuzabil de dextran 40 cu glucoz conine 100 g/l dextran 40 i 50 g/l glucoz. F2. Infundibili Dextrani 70 cum glucoso Soluie perfuzabil de dextran 70 cu glucoz, conine 60 g/l dextran 70 i 50 g/l glucoz. F3. Infundibili Dextrani 40 cum natrio chlorido Soluie perfuzabil de dextran 40 cu clorur de sodiu conine 100 g/l dextran 40 i 9 g/l clorur de sodiu. F4. Infundibili Dextrani 70 cum natrio chlorido Soluie perfuzabil de dextran 70 cu clorur de sodiu conine 60 g/l dextran 70 i 9 g/l clorur de sodiu. G. Perfuzii medicamentoase Acest tip de perfuzii se administreaz n diferite situaii: - n timpul interveniilor chirurgicale, cnd odat cu perfuzia se administreaz diferite medicamente; - cnd substana medicamentoas este inactiv sau nu este tolerat pe cale oral; - cnd este nevoie de realizarea rapid a unor concentraii terapeutice sanguine care nu pot fi obinute altfel; - la substanele medicamentoase cu vitez de eliminare mare. Utilizarea acestui gen de preparate se poate menine concentraia de substan medicamentoas la nivel constant pe ntreaga perioad a administrrii. Perfuzii medicamentose oficinale n F.R. X: G1. Infundibili metronidazoli Soluie perfuzabil de metronidazol care conine 5 g/l metronidazol i se indic n infecii sistemice cu bacterii anaerobe i n abcese hepatice amibiene. G2. Infundibili tinidazoli Soluii perfuzabile de tinizadol conine 2 g/l tinizadol. Indicaiile sunt asemntoare cu cele ale soluiei perfuzabile de metronidazol. H. Soluii pentru dializa peritoneal i pentru hemodializ

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Soluiile pentru dializa peritoneal i hemodializa sunt situate tot n acest capitol dei au un mod diferit de administrare dar au proprieti asemntoare perfuziilor cu electrolii i anume: sunt izotonice, izoionice i sterile. H1. Soluii pentru dializa peritoneal Acest tip de soluii se utilizeaz n scopul ndeprtrii din organism a unor substane toxice, care pot traversa membranele semipermeabile, avnd la baz principiul osmozei. Dializa peritoneal const n introducerea soluiei n cavitatea abdominal folosind 2 catetere unul pentru intrare i altul pentru ieire. Dializa se mai poate realiza i prin introducerea intermitent a soluiei n cavitatea abdominal, de exemplu: se introduc 2 l se las 30 de minute apoi lichidul este ndeprtat, operaia repetndu-se dup 6-12 ore. Perfuziile utilizate pentru dializ conin electrolii, glucoz, sorbitol sau alte substane n funcie de scopul urmrit (antibiotice etc.). H2. Soluii utilizate pentru hemodializ Sunt soluii perfuzabile utilizate pentru funcionarea rinichiului artificial utilizat n cazuri de insuficien renal grav manifestat prin anurie. Rinichiul artificial are o membran semipermeabil. De o parte a membranei se aduce o soluie de polielectrolii cu osmolaritate asemntoarei plasmei sanguine (300-400 mosm/l), iar de cealalt parte a membranei este adus extracorporal sngele bolnavului. Prin membran are loc schimbul de substane ntre plasma sanguin i soluia de polielectrolii. Pentru funcionarea rinichiului artificial sunt necesare cantiti mari de soluii (150-300 l/6 ore). Ca i la soluiile pentru dializ peritoneal pentru obinerea soluiilor utilizate n hemodializ se prepar soluii concentrate de electrolii care se dilueaz n momentul utilizrii.

4.2.4. Caractere i control. Conservare


F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A. Aspectul A1. Soluiile perfuzabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Determinarea se face pe 10 recipiente (flacoane de sticl, flacoane din material plastic sau saci din material plastic). n cazul flacoanelor sau sacilor din material plastic coninutul se transvazeaz n prealabil n flacoane din sticl corespunztoare, apoi se procedeaz conform prevederilor din monografia Injectabilia. A2. Emulsiile perfuzabile dup agitare trebuie s aib aspect omogen i nu trebuie s prezinte mici un semn de separare a fazelor. Diametrul particulelor fazei dispersate, determinat la microscop trebuie s fie de cel mult 5Qm. B. Culoarea soluiile perfuzabile trebuie s fie incolore. O eventual colorare s nu depeasc coloraia etalonului de culoare prevzut n monografia respectiv. C. pH-ul se determin poteniometric. D. Uniformitatea volumului. Volumul de lichid perfuzabil din recipiente trebuie s fie cel puin egal cu cel declarat pe etichet. Volumul de lichid se verific pen 10 recipiente prin transvazarea n cilindri gradai. E. Impuriti pirogene preparatele perfuzabile trebuie s corespund testului pentru impuriti pirogene. F. Sterilitate. Preparatele perfuzabile trebuie s fie sterile. Controlul sterilitii se face conform prevederilor F.R. X. G. Dozarea. Determinarea cantitii de substan activ se face conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de valorile declarate se admite o abatere de s 5% dac monografia nu prevede altfel. Soluiile perfuzabile se conserv n recipiente nchise etan. Observaie. La preparatele perfuzabile toate operaiile se efectueaz ntr-un flux continuu.

4.3. Vaccinuri i seruri


4.3.1. Vaccinuri

A. Generaliti Serurile i vaccinurile sunt biopreparate sterile care sunt utilizate cu scopul de a crete imunitatea organismului la anumite infecii cu microorganisme.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Imunitatea este proprietatea organismului de a lupta mpotriva agenilor patogeni, factori declanatori de boli infecioase. Acest tip de biopreparate se utilizeaz profilactic dar i curativ (mai rar). Principiul de aciune a vaccinului se bazeaz pe observaia c unele substane introduse n organism (antigen) determin apariia unor substane (anticorpi) care acioneaz mpotriva antigenilor neutralizndu-i, formnd complexul antigen-anticorp. Antigeni pot fi toxine microbiene, microorganisme care sunt ageni declanatori de diferite boli. Prin formarea i intervenia anticorpilor boala este stopat (administrare curativ) sau prevenit (administrare profilactic). Anticorpii sunt substane de natur proteic (imunoglobuline). Imunitatea este de dou feluri: - natural (nnscut) organismul nu este sensibil la microbi; - dobndit dac anticorpii s-au format n urma unei mbolnviri anterioare sau prin administrarea de vaccin. Imunitatea dobndit poate s aib efect toat viaa sau un timp limitat. n situaia cnd imunitatea este pe un timp limitat e nevoie de revaccinare la o anumit perioad de timp care difer n funcie de germenul patogen luat n discuie. Vaccinurile pot fi diferite n funcie de componentele coninute. Astfel avem: - vaccinuri preparate din germeni vii atenuai: - vaccinuri preparate din germeni omori; - toxine microbiene care i-au pierdut patogenia dar i-au pstrat puterea antigenic (anatoxine). B. Istoric Cercetri i rezultate n domeniul obinerii de vaccinuri au caracterizat preocuprile oamenilor de tiin din domeniul medicinii, biologiei ndeosebi n ultimele secole. Evul mediu a fost perioada n care omenirea s-a confruntat cu multe epidemii i pandemii. Rezultate deosebite s-au obinut n sec. al XIX-lea i anume: n anul 1885 Louis Pasteur a efectuat prima vaccinare antirabic; n anul 1896 Wright experimenteaz vaccinul contra febrei tifoide; n anul 1887 Victor Babe elaboreaz tehnica de atenuare a virusului rabic fix, prin cldur; n anul 1892 Haffkine prepar primul vaccin contra bacilului tuberculozei descoperit de Koch R. n anul 1888 n Romnia se nfiineaz Institutul Antirabic din Bucureti, Romnia fiind a treia ar din lume care practica sistematic vaccinarea antirabic. Dup cteva decenii se descoper i vaccinuri antivirale, astfel: n anul 1932 Sellard i Laigret prepar un vaccin pentru febra galben; n anul 1957 Sabin administreaz prima dat vaccinul antipoliomielitic viu atenuat, pe cale oral. n anul 1968 se prepar vaccinul contra rubeolei; n anul 1973 vaccinul contra varicelei; n anul 1976 s-a utilizat vaccinul contra hepatitei B; Dup 1980 s-au studiat i pus la punct metoda de preparare a vaccinului contra hepatitei virale A i B; Mai trziu dup 1987 i pn n prezent se fac cercetri pentru obinerea vaccinului anti-Hiv. C. Cile de administrare a vaccinurilor Vaccinurile pot fi administrate pe diferite ci: C1 oral: soluii, drajeuri, capsule (Broncho-Vaxon); C2 intranazal inhalaii; C3 parenteral injecii (intradermic, subcutanat, intramuscular). D. Metodele de obinere a vaccinurilor. Vaccinurile se pot obine prin mai multe metode i anume: D1. Vaccinuri preparate din ageni omori: particulele bacteriene sau virale sunt omorte prin metode chimice (cu fenol, formaldehid) sau metode fizice (frig, cldur). D2. Vaccinuri preparate din agenii vii atenuai se realizeaz prin cultivarea microorganismelor pe organisme gazd nenaturale sau alte modaliti. Atenuarea virulenei tulpinilor bacteriene se poate realiza i prin nclzire la 42-430C. D3. Vaccinuri preparate din polipeptide sintetice. D4. Vaccinuri preparate din recombinaii genetice prin inginerie genetic. E. Tipuri de vaccinuri

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

E1. Vaccinuri antivirale: sunt mprite n trei grupe: a. vaccinuri virale vii atenuate (poliomielitic, rubeolic, rujeolic); b. vaccinuri antivirale complet inactivate (gripal, poliomielitic); c. vaccinuri antivirale inactive la fraciunea antigenic (vaccin antihepatita B). E2. Vaccinuri antibacteriene care sunt de urmtoarele tipuri: a. vaccinuri antibacteriene vii atenuate; b. vaccinuri antibacteriene omorte (holeric, tifoidic, febr tifoid); c. vaccinuri antibacteriene anatoxinice (difteric, tetanic); d. vaccinuri antibacteriene polizaharidice (pneumococ). E3. Vaccinul mixt sau polivalent. Este un amestec de mai multe vaccinuri, de exemplu DT (antitetanic, antidifteric). E4. Autovaccinuri. Se prepar cu germeni polivaleni de la bolnavul n cauz. F. Condiionare. Depozitare Vaccinurile se condiioneaz n recipiente adecvate ca i medicamentele injectabile (fiole, flacoane de sticl sterile de capacitate mic ambalate i etichetate corespunztor). Conservarea se face la temperaturi cuprinse ntre 40C-80C.

4.3.2. Seruri
Serurile terapeutice sunt tot biopreparate sterile cu coninut ridicat de anticorpi obinut prin recoltarea sngelui de la animale (cal) care n prealabil au fost tratate cu doze crescnde de germeni vii. Imunitatea produs prin administrarea de seruri difer de cea produs de administrarea de vaccin, prin faptul c, anticorpii sunt deja formai la introducerea n organism, avnd loc o imunizare pasiv. n cazul vaccinurilor, organismul trebuie s produc anticorpi. Serul se obine din snge dup coagularea elementelor figurate i este un lichid limpede, glbui, vscos, semitransparent, coninnd electrolii, proteine plasmatice i alte componente. n afar de seruri lichide, sunt i seruri solide obinute prin evaporarea n vid a apei la temperaturi sub -400C care se vor dizolva n momentul utilizrii. Serurile se condiioneaz steril n fiole de 10-20 ml i se conserv la temperaturi cuprinse ntre: +40C i +60C, ferite de lumin. Exemple de seruri utilizate n terapie: - antibotulinic, - anticrbunos; - antidifteric; - antigangrenos; - antitetanic; - antiveninos (mpotriva veninului de viper). Termenul de valabilitate, la conservare corespunztoare, este de civa ani.

4.4. FORME RADIOFARMACEUTICE


4.4.1. Generaliti
A Definiie Formele radiofarmaceutice sunt preparate standardizate care conin izotopi radioactivi i sunt utilizate n scop terapeutic sau cu scop diagnostic. Denumirea de medicamente radioactive utilizeaz cuvntul radio de provenien din limba latin radius = raz. Denumirea preparatelor radiofarmaceutice adoptat de F.R. X, const n folosirea prefixului radio naintea denumirii elementului radioactiv, nscriindu-se n parantez simbolului elementului cu majuscule, iar n stnga sus numrul de mas. Elementele cu proprieti radioactive mai poart denumirea de nuclizi. Nuclizii sunt elemente a cror nuclei au un anumit numr de protoni, neutroni i o anumit stare energetic. Nuclizii sunt de dou feluri: - stabili; - instabili - care prin dezintegrare i emitere de radiaii se transform n ali nuclizi. Proprietatea nuclizilor instabili de a emite radiaii se numete radioactivitate. n timpul dezintegrrii, nuclizii pot transmite diferite tipuri de radiaii ionizate i anume: - radiaii electromagnetice - raze gama (K); - radiaii corpusculare - particule alfa (E), particule beta (F );

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

n medicin se utilizeaz nuclizi care emit radiaii F i K. O caracteristic important pentru radionuclizi este timpul de njumtire (t1/2) = timp necesar ca un nucleu radioactiv s se dezintegreze. n funcie de acest parametru avem diferene mari ntre diferii izotopi radioactivi i anume: - izotopi cu t1/2 foarte scurt (cteva secunde); - izotopi cu t1/2 lung (cteva luni, civa ani). n funcie de t1/2 se alege formularea, respectiv prepararea adecvat. Activitatea unei substane radioactive este dat de viteza de dezintegrare i este egal cu numrul de dezintegrri radioactive n unitatea de timp. Unitatea de msur adoptat n S.I. este bequerelul (Bq) i multiplul su Curie (Ci). 1 Bq = activitatea unui radionuclid care are o dezintegrare pe secund. B. Istoric Utilizarea formelor radiofarmaceutice este una din realizrile deosebite ale sec. al XX-lea. Introducerea formelor radiofarmaceutice n medicin a fost rezultatele investigaiilor unor savani ca Hertz, Robert, Evans, care n anul 1938 studiaz funciile glandei tioride utiliznd radionuclizi. O dezvoltare deosebit n acest domeniu s-a cunoscut dup 1946 cnd s-a trecut la producia industrial a izotopilor radioactivi. La noi n ar, Institutul de Fizic Atomic i Inginerie Nuclear din Bucureti prepar un numr semnificativ de radionuclizi. Aceste preparate au fost pentru prima dat oficinale n F.R. VIII (1965). n F.R. X avem nscrise cteva forme radioactive, o soluie peroral, 7 soluii injectabile, o monografie de capsule gelatinoase i de asemenea un capitol Controlul preparatelor radiofarmacuetice. C. Avantaje ale utilizrii radiopreparatelor farmaceutice - utilizabile n doze mici (QCi); - pot fi dirijate spre organe int; - utilizate n scop diagnostic sau curativ; - rezultate exacte; - se pot utiliza sub diferite forme (soluii, emulsii, suspensii etc.). D. Dezavantaje - obinerea preparatelor radiofarmaceutice necesit spaii speciale i personal specializat; - manipularea acestor preparate necesit protecie adecvat; - condiionarea presupune respectarea unor reguli speciale. E. Clasificare Preparatele radiofarmaceutice pot fi clasificate n funcie de utilizare n: E1 Preparate radiofarmaceutice terapeutice nuclizi care emit particule F [131I], [32P]; E2 Preparate radiofarmaceutice pentru diagnostic nuclizi care emit particule K [123I], [99Tc].

4.4.2. Formularea medicamentelor radiofarmaceutice


Se cunosc 106 elemente chimice de la care provin un numr de 1.000 nuclizi. Totui, n interes terapeutic, marea majoritate a preparatelor provin de la 9 radionuclizi care la rndul lor provin de la 6 elemente chimice.

4.4.3. Prepararea formelor radiofarmaceutice


Prepararea acestor forme are loc n laboratoare de medicin nuclear. Att laboratoarele ct i farmaciile nucleare sunt amplasate n anumite centre, nfiinarea i amplasarea lor presupunnd investiii mari. Laboratorul este prevzut cu paravane de protecie din plumb (Plumbul are proprietatea de a absorbi radiaiile). Laboratorul are camere mari, bine aerisite, cu ventilaie corespunztoare. Personalul va purta echipament de protecie potrivit. Deeurile lichide se colecteaz n locuri special amenajate unde sunt pstrate mai mult timp (6-7 luni) pentru a se dezintegra. Majoritatea radiopreparatelor se administreaz parenteral ceea ce impune sterilitatea preparatelor. Prepararea se va face n boxe sterile, n condiii aseptice. Farmacia nuclear este unitatea prin care se manipuleaz aceste produse. Farmacistul angajat al acestei uniti trebuie s efectueze controale de calitate a acestor preparate, s manipuleze corect aceste produse i s ofere informaii necesare pacientului pentru a nu fi expui accidental la radiaii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

4.4.4. Caractere. Control. Conservare


Produsele radiofarmaceutice se condioneaz n fiole de sticl sau flacoane multidoz ambalate corespunztor n containere care la rndul lor sunt puse n containere de plumb. Pe etichetele recipientelor din containere se trec cteva date i anume: - numele produsului; - unitatea productoare; - numrul arjei; - concentraia radioactiv; - volumul soluiei; - termenul de valabilitate; - Atenie radiaii. Pentru containerul extern se vor trece i alte informaii: - meniunea uz medical pentru diagnostic sau uz terapeutic; - calea de administrare; - radioactivitatea produsului (n Bq i Ci); - termenul de valabilitate; - data expirrii; - condiii de pstrare. Conform F.R. X la aceste preparate se determin urmtorii parametrii: - puritatea radionuclidic; - puritatea radiochimic; - impuriti pirogene; - sterilitatea.

4.5. SOLUII OFTALMICE. OCULOGUTTAE (F.R. X)


4.5.1. Generaliti
A. Definiie Picturile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile, sub form de soluii sau suspensii folosite n tratamentul i diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta sub form de pulberi sterile care se dizolv sau se suspend nainte de folosire ntr-un vehicul steril. La aceast monografie sunt incluse i bile oftalmice care presupun condiii asemntoare de preparare, conservare i contro. Bile oculare se prescriu n cantiti de cel puin 50 g. B. Istoric Medicaia oftalmic a fost cunoscut i utilizat din timpuri strvechi. Din antichitate avem informaii asupra utilizrii acestora n medicina timpurie a Egiptului (papirusul Ebers), apoi lucrrile lui Hipocrates i Galenus. S-au utilizat diferite denumiri pentru picturile de ochi. Cea mai veche denumire a fost colir (utilizat i azi) i i are originea n cuvintele din limba greac: - kollao =aglutinare. n antichitate se utilizau preparate oftalmice semisolide; - kollirion = clei (i este de asemenea legat de consistena acestor produse) - i din cuvntul arab khol = stibin (care era un mineral utilizat n cosmetic pentru colorarea genelor n negru). Denumirea de preparate oftalmice provine de la cuvntul grecesc ophtalmos = ochi, iar medicamentele oculare de la cuvntul latin oculus = ochi. n farmacopeele indigene aceast form apare pentru prima dat n F.R. III (1892) cu denumirea Collyria, denumire ce se menine pn n F.R. VII. n F.R. VIII denumirea monografiei generale devine Solutiones ophtalmicae. n F.R. IX monografia general este numit Oculoguttae sau collyria. n F.R. X avem denumirea de Oculoguttae i sunt oficinale trei soluii oftalmice. C. Avantaje Preparatele oftalmice au urmtoarele avantaje: - efect rapid; - efect local direct, - utilizarea unor concentraii mici de substane active; - aplicare uoar, netraumatizant;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- i de asemenea posibilitatea obinerii diferitelor forme oftalmice i anume: soluii, suspensii, emulsii etc. D. Dezavantaje - uneori intoleran local; - necesitatea unor exigene speciale similare preparatelor parenterale pentru preparare, condiionare i administrare; - durata staionrii n ochi a soluiilor oftalmice este mic (4-5 minute). E. Clasificare Soluiile oftalmice se pot clasifica dup mai multe criterii: E1. Dup natura solventului avem: - colire apoase; - colire uleioase; - colire cu vehicul vscos; E2. Dup modul de condiionare: - colire unidoze; - colire multidoze. E3. Dup modul de formulare: - colire magistrale; - colire oficinale; - colire industriale; E4. Dup scopul urmrit: - preparate pentru tratament oftalmice; - preparate pentru diagnostic; - soluii pentru lentile de contact; - lacrimi artificiale; E5. Dup durata efectului terapeutic: - cu aciune imediat (apoase); - cu aciune prelungit: (suspensii apoase, uleioase i soluii vscoase); E6. Dup aciunea terapeutic: - colire antiinfecioase; - colire cu anesteyice locale; - colire miotice; - colire midriatrice; - colire antiinflamatoare; - colire antiglaucomatoase. F. Structura anatomic a ochiului Ochiul este un organ foarte preios i pretenios n acelai timp, adaptat pentru vz n vizibil (ntre 350-750 nm). Ochiul este foarte sensibil i din acest motiv se impune ca preparatele oftalmice s fie preparate n aceleai condiii ca medicamentele pentru administrare parenteral. Ochiul este format din dou pri: - globul ocular; - anexe. Elementele componente ale organului ocular sunt prezentate n figura 4.6.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

1 conjunctiva; 2 umoarea apoas; 3 cristalin; 4 pupil; 5 iris; 6 cornee; 7 pleoape; 8 sclerotica; 9 coroida; 10 retina; 11 nerv optic; 12 umoarea sticloas

Figura 4.6. Seciune prin globul ocular (dup Lupuleasa D., Popivici I, 1997) F1. Globul ocular este sfer turtit, fiind acoperit cu un nveli format fin trei straturi concentrice suprapuse i anume: a. Tunica exterioar fibroas format din: a1. cornee care este format dintr-un esut fin transparent foarte bogat n terminaii nervoase, fiind cel mai sensibil esut din organism. Corneea nu este vascularizat i este compus din mai multe pri. Pentru a fi traversat de substane este nevoie ca aceasta s aib proprieti amfifile. Afeciunile corneei se numesc keratite. a2. sclerotica este o membran fibroas, opac, vascularizat i coninnd terminaii nervoase, este plasat sub conjunctiv iar n partea anterioar este ntrerupt de cornee. b. tunica mijlocie este compus din: - coroid; - zona ciliar (muchi ciliar + ligamente); - iris care determin deschiderea circular a pupilei. c. Tunica intern nervoas mbrac fundul de ochi cu rol foarte important n procesul vederii (retina). n interiorul ochiului ntre umoarea apoas i cea sticloas se gsesc: cristalinul este fixat prin ligamente suspensoare ataate de muchii ciliari i irisul este o membran care se leag de corpul ciliar i joac rolul unei diafragme determinnd o deschidere circular a pupilei. Irisul separ globul ocular n dou camere: - anterioar (umoarea apoas soluie foarte puin vscoas); - posterioar (umoarea sticloas mas de consisten vscoas, semi-lichid). F2. Anexele ochiului Anexele ochiului sunt: - aparatul conjunctival; - aparatul lacrimal; - alte formaiuni anatomice: pleoapele, genele i sprncenele. a. Aparatul conjunctival reprezentat de conjunctiv are dou pri: - partea care acoper interiorul pleoapelor; - i partea care formeaz albul ochiului. Zona de jonciune a celor dou pri formeaz fundul de sac conjunctival. Conjunctiva realizeaz continuarea ntre pleoape i cornee. Conjunctiva este bogat vascularizat. n contact cu microorganisme, corpuri strine, diferii factori alergici conjunctiva se poate inflama, mbolnvire numit conjunctivit. Prin conjunctiv se pot absorbi diferite substane medicamentoase. b. Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimal, situat n unghiul extern al orbitei, gland care produce lichidul lacrimal. Lichidul lacrimal are rolul de a lubrifia mucoasa ochiului, de a o menine curat fiind apoi dirijat prin canaliculele lacrimale n fosele nazale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

4.5.2. Formularea soluiilor oftalmice


Pentru obinerea soluiilor oftalmice avem nevoie de: - substane active; - solveni; - auxiliari; - recipiente. A. Substanele active utilizate pentru obinerea soluiilor oftalmice trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate impuse de F.R. X i alte norme n vigoare fiind similare celor prevzute pentru preparatele parenterale. n cazul preparrii suspensiilor oftalmice diametrul particulelor poate fi de maxim 50 Qm. B. Vehicule utilizate pentru prepararea soluiilor oftalmice Pentru soluiile oftalmice se utilizeaz ca vehicule: - apa distilat proaspt fiart i rcit; - apa pentru preparate injectabile; - ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. C. Auxiliari utilizai pentru obinerea colirelor Pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i tolerana medicamentelor oftalmice se utilizeaz diferii auxiliari: C1. izotonizani F.R. X prevede izotonizarea soluiilor hipotonice. Cnd substanele active sunt prescrise n cantiti sub 1% (m/m) soluia se prepar prin dizolvarea substanei active n soluie izotonic steril. Cnd masa substanei active este mai mare de 1% masa de substan necesar izotonizrii se calculeaz conform formulei prevzute la monografia Iniectabilia. Ca izotonizani se pot utiliza: clorur de sodiu, azotat de sodiu, acid boric, glucoz etc. C2. Ageni pentru ajustarea pH-ului pH-ul lacrimal are urmtoarea valoare medie: pH = 7,4, Ochiul tolereaz abateri sensibile de la aceast valoare, pH-ul tolerat de ochi fiind ntre 7,59,5. Nu n toate cazurile se poate realiza un pH convenabil. De aceea la alegerea pH-ului se are n vedere n primul rnd, stabilitatea substanei medicamentoase i apoi tolerana local. Pentru a menine pH-ul ntre anumite limite la prepararea soluiilor oftalmice se pot utiliza soluii tampon, de exemplu: tampon acid boric/borax; tampon fosfat etc. C3. Ageni pentru creterea vscozitii: aceti auxiliari se utilizeaz pentru obinerea unui efect retard. Agenii de vscozitate trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie hidrosolubili; - s fie ineri chimic i farmacologic; - s aib un indice de refracie asemntor lichidului lacrimal i anume 1,3340 1,3370; - s nu obtureze cile lacrimale; - i s fie tolerai de mucoasa ocular. Ca ageni de vscozitate pentru soluiile oftalmice se pot utiliza: - metilceluloza sol 0,25-1%; - hidroxietilceluloza; - carboximetilceluloza sodic; - alcool polivinilic 1,4-4%; - polivinilpirolidona 2%. C4. Conservani sunt cei indicai n F.R. X i anume boratfenilmercuric, clorur de benzalconiu i diacetat de clorhexidin. D1. Recipiente conform F.R. X soluiile oftalmice se condiioneaz n recipiente multidoz de maxim 10 ml sau unidoz, nchise etan, prevzute cu sistem de picurare adecvat. D2. Bile oculare se ambaleaz n recipiente incolore sau colorate, sterile de 50 ml, ambalate n cutii de carton inscripionate avnd cu prospectul produsului ct i paharul de administrare.

4.5.3. Prepararea soluiilor oftalmice


Conform F.R. X Picturile pentru ochi se prepar prin metoda care le asigur sterilitatea i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Ochiul sntos are o puternic capacitate de autoaprare att mpotriva infeciilor provocate de microorganisme (un rol important n acest sens avnd lizozima, o enzim prezent n lichidul lacrimal) ct i de ali factori agresivi. Cnd corneea sau conjunctiva sunt traumatizate accidental sau n urma unor intervenii chirurgicale ochiul devine vulnerabil la diferite infecii cu microorgansime. Germeni foarte periculoi pentru ochi sunt: - Pseudomonas aeruginosa; - Pseudomonas fluorescens; - Proteus vulgaris; - Escherichia coli; - Bacillus subtilis. Picturile pentru ochi se prepar aseptic iar sterilizarea se realizeaz dup condiionarea n recipiente sterile. Pentru picturile multidoz se admite adaosul de conservant antimicrobian. La picturile unidoz nu este admis adugarea de conservani. Pentru picturile unidoz sterilizarea se va realiza printr-o metod adecvat, conform F.R. X monografia Sterilizarea i anume: - Sterilizare cu vapori de ap sub presiune (autoclavare). Operaia se realizeaz prin nclzirea preparatelor respective n autocalv la 1210C timp de 15-20 minute sau 1150C timp de 25-30 minute, metod utilizabil la soluii sau suspensii apoase; - Sterilizare la 98-1000C timp de 30 minute (metod folosit n farmacie); - Sterilizare cu aer cald (n etuv) la 1800C timp de 60 minute pentru ustensile, recipiente de sticl i porelan iar pentru vehicule uleioase la 1400C timp de 3 ore sau 1600C timp de 2 ore; - i Filtrarea sterilizant care se aplic substanelor termolabile utiliznd filtre bacteriologice. Substanele active utilizate pentru obinerea colirelor se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul corespunztor i se completeaz apoi cu solvent la masa prevzut (m/m). Soluiile oftalmice se filtreaz printr-un material filtrant adecvat. Pentru filtrare se poate utiliza hrtie de filtru sau alte filtre speciale.

4.5.4. Caractere i control. Conservare


F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii: A. Aspect A1. Picturile de ochi , soluii apoase sau uleioase trebuie s fie limpezi i practic lipsite de impuriti mecanice. A2. Picturile de ochi, suspensii pot prezenta un uor sediment redispersabil prin agitare. B. pH-ul picturilor pentru ochi se determin poteniometric. C. Mrimea particulelor. Se determin prin examinarea la microscop a unei mase de preparat care trebuie s conin cel puin 10 mg substan activ suspendat pe o lamel n strat subire. Dup determinare 90% din particulele examinate trebuie s aib un diametru de cel mult 25Qm, iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50Qm D. Masa total pe recipient. Acest parametru se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor: Tabel 4.3. Masa declarat pe recipient Pentru picturi pentru ochi Pentru bi oculare 50 g Pentru bi oculare mai mult de 50 g Abatere admis s 10% s 3% s 2%

E. Dozare Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat, dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Tabel 4.4. Coninutul activ (%) declarat n substan Abatere admis s 7,5% s 5% s 3%

Pn la 0,1% 0,1 pn la 0,5% 0,5 i mai mult de 0,5%

F. Identificare. Acest parametru se verific conform indicaiilor monografiilor respective sau n cazul Rp magistrale conform componentelor coninute. G. Conservarea. Conservarea picturilor oftalmice se realizeaz n recipiente cu o capacitate de cel mult 10 ml, nchise etan, prevzute cu sistem de picurare. Colirele se pstreaz la loc uscat, ferit de lumin la temperatura camerei. Colirele preparate n farmacie au un termen de valabilitate de maximum 2 luni cnd conin un conservant i se utilizeaz n termen de 15 zile de la deschiderea flaconului. Colirele preparate n industrie trebuie s aib n general un termen de valabilitate ntre 1-5 ani. Colirul cu cloramfenicol oficinal n F.R. IX este valabil doar 14 zile de la preparare chiar dac s-au respectat condiiile prevzute de preparare, condiionare i conservare.

4.5.5. Colire oficinale n F.R. X


1. Oculoguttae Atropini Sulfatis 1% Picturi pentru ochi cu sulfat de antropin 1% Preparare Atropini sulfas Acidum boricum Natrii tetraboras Solutio phenylhydragyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1 gta 1,5 gmma 0,15 gta 1 q.s.ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 90 g ap la fierbere iar dup rcire, se adaug sulfatul de atropin, soluia de borat de fenilmercur 0,2%, completndu-se apoi cu ap la 100 g, se filtreaz apoi se ambaleaz i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: midriatic (n scop diagnostic). 2. Oculoguttae Pilocarpini Nitratis 2% Picturi pentru ochi cu nitrat de pilocarpin 2% Preparare Pilocarpini nitras Acidum boricum Natrii tetraboras Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 2 gta 1,5 gmma 0,15 gta 1 q.s.ad gta 100 g

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv, prin nclzire la fierbere, n 90 g ap i dup rcire se adaug nitratul de pilocarpin i soluia de borat de fenilmercur 0,2%, apoi se completeaz cu acelai solvent la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz n recipiente cu dop picurtor i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiglaucomatos.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3. Oculoguttae Resorcinoli 1% Picturi pentru ochi cu rezorcinol 1% Preparare Resorcinolum Acidum boricum Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1,00 g gta 1,3 g gmma 0,5 g q.s.a.d.gta 100

Acidul boric se dizolv la fierbere n 80 ml ap. Dup rcire se adaug rezorcinolul i soluia de borat de fenilmercur 0,2%, se completeaz cu ap la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz n recipiente cu dop picurtor i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic n conjunctivite.

4.5.6. Colire neoficinale n F.R. X prescrise pe Rp Magistrale


1. Oculoguttae argenti nitratis Preparare Argenti nitras Natrii nitras (R) Aqua

gta 1,00 gta 1,00 g.s.ad gta 100,00

Substanele se dizolv n 90 g ap distilat, proaspt fiart i rcit, se completeaz la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz n flacoane colorate, prevzute cu picurtor, etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic. 2. Oculoguttae chloramphenicoli 0,50% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R) Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua gmma 0,50 gta 1,60 gmma 0,50 gta 0,50 q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i soluia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz n flacoane colorate prevzute cu picurtor i etichetate corespunztor. Termenul de valabilitate este de 14 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantiti reduse, care se elibereaz n cel mult 5 zile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic utilizat n conjunctivite. 3. Oculoguttae chloramphenicoli 1% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R) Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua gta 1,00 gta 1,50 gta 2,50 gta 0,50 q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i soluia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz n flacoane colorate prevzute cu picurtor. Termenul de valabilitate este de 10 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantiti reduse, ce se elibereaz cel mult n 2-3 zile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic utilizat n conjunctivite.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

4. Oculoguttae zinci sulfatis 0,25% Preparare Zinci sulfas (ZnSO4 7H2O) Natrii acetas (R) Natrii chloridum Solutio phenylbydrargyri boratis Aqua gta 0,25 gta 0,50 gta 0,70 gta 1,00 g.s. ad gta 100

O cantitate suficient de sulfat de zinc se menine la etuv la 1700C timp de 4 ore. Din sulfatul de zinc obinut (ZnSO4H2O) se cntrete cantitatea corespunztoare la 0,25 g sulfat de zinc 7H2O (0,16 g). Sulfatul de zinc, clorura de sodiu i acetatul de sodiu se dizolv n 80 g ap proaspt fiart i rcit, se adaug soluia de borat fenilmercuric, se completeaz la 100 g iar dup 60 minute se filtreaz. Se elibereaz n flacoane, prevzute cu picurtor etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic n conjunctive.

4.5.7. Alte preparate oculare


A. Bi oculare. Au fost prezentate cteva detalii despre bile oculare n partea de generaliti, formulare i preparare a soluiilor oftalmice. Avnd n vedere c aceste soluii se administreaz n cantiti mari pe mucoasa ocular subliniem urmtoarele aspecte foarte importante legat de acest preparat: - bile oculare trebuie s fie sterile; - bile oculare trebuie s fie lipsite de particule n suspensie; - bile oculare trebuie s fie izotonice i izohidrice. Ca substane active se utilizeaz: acid boric, clorur de sodiu, sulfat de zinc, soluii extractive etc. Bile oculare sunt utilizate pentru splarea globului ocular i al conjunctivei, avnd efect antiseptic, calmant, astringent, decongestionant etc. Bile oculare se administreaz cldue (35-370C) cu ajutorul unui pahar special steril. Ambalarea bilor oftalmice se face n flacoane de 50 ml i se recomand utilizarea lor n timp de 24 ore de la deschiderea flaconului. B. Soluii pentru lentile de contact Lentilele de contact utilizate tot mai frecvent se aplic pe partea anterioar a globului ocular. Exist dou tipuri de lentile: - lentile dure din polimetilmetacrilat; - lentile moi (flexibile) din hidroxietilmetacrilat. Mai frecvent utilizate n prezent sunt lentilele moi. Pentru utilizarea acestora n condiii aseptice se pot utiliza diferite soluii: - soluii pentru splare; - soluii pentru lubrifiere; - soluii pentru umectare; - soluii cu antiseptice. Soluiile sunt condiionate steril n recipiente potrivite. C. Lacrimi artificiale. Aceast form are rolul de a completa insuficiena lacrimal, umectnd ochiului i asigurnd funcionarea normal a organului ocular. Lacrimile artificiale se obine din polimeri hidrofili i trebuie s ndeplineasc aceleai condiii ca i colirele i anume: izotonicitate, izohidrie i sterilitate. De asemenea condiionarea trebuie s se fac n funcie de formulare n recipiente potrivite etichetate corespunztor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

CAPITOLUL 5 FORME FARMACEUTICE MICROETEROGENE


5.1. SOLUII COLOIDALE
5.1.1. Generaliti
A. Definiie Soluiile coloidale sunt sisteme disperse formate din uniti cinetice mult mai mari dect moleculele fazei dispersante i anume de 10-7 10-9m. Soluiile coloidale sunt dispersii solide n lichide. Acest tip de sisteme disperse sunt ntlnite n diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: soluii perfuzabile, picturi pentru nas etc. Chiar efectul terapeutic al unor substane medicamentoase depinde de starea coloidal. De exemplu: Protargolul, Colargolul au aciune antiseptic mai mare dect srurile ionice de argint. Sulful coloidal este mai activ dect sulful brut pulverizat. B. Proprieti ale coloizilor. n continuare vor fi prezentate principalele proprieti ale coloizilor: - coloizii au vitez de difuziune mic - coloizii nu trec prin membrane semipermeabile; - dispersiile coloidale sunt n funcie de gradul de diluie: limpezi, opalescente sau tulburi; - coloizii sunt vizibili la microscopul electronic sub forma unor puncte luminoase care execut micri foarte rapide n toate sensurile (micri browniene); - n ceea ce privete proprietile cinetic-moleculare la sistemele coloidale micarea termic este mai lent, pe cnd sedimentarea datorit gravitaiei este mai mare; - n cele mai multe cazuri coloizii au sarcin electric fiind nconjurai de un strat de ioni cu semn opus sarcinii coloidului. Datorit ncrcrii electrice ei se pot separa prin electroforez; - vscozitatea difer n funcie de natura coloizilor i anume: la coloizii liofobi vscozitatea i tensiunea superficial difer puin de cea a mediului de dispersie; iar la coloizii liofili vscozitatea i tensiunea superficial este mult diferit de a mediului de dispersie; - la coloizi dizolvarea este lent. De aceea dizolvarea se face prin diferite metode (iniial o mbibare i apoi dizolvare i hidratare complet). Se pot aplica diferite modaliti de dizolvare: - per descensum; - mbibare cu ap rece i dizolvare la cald (guma arabic); - mbibare cu ap cald i dizolvare la rece (metilceluloza). C. Clasificarea coloizilor Coloizii se clasific n funcie de afinitatea fa de mediul de dispersie i anume: - coloizi liofobi; - coloizi liofili. C1. Coloizi liofobi La sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate fa de dispersant (nu se dizolv) ci sunt meninute dispersate n anumite condiii. C1.1. Metode de obinere a sistemelor coloidale liofobe. Coloizii liofobi se pot obine prin: a. prin dispersie. Metoda const n pulverizarea substanei pn la dimensiuni coloidale. Dispersarea poate fi realizat n urmtoarele moduri: a1) pe cale mecanic (n mori coloidale); a2) pe cale electric obinerea unor hidrosoluri de metale Ag, Au). Obinerea hidrosolurilor se realizeaz prin introducerea a 2 electrozi ntr-o soluie a srii metalului respectiv, cnd n jurul electrozilor se formeaz o soluie coloidal; a3) cu ultrasunete cnd substana este dispersat datorit vibraiilor produse de ultrasunete. b. i prin condensare. Utiliznd aceast metod particulele dispersate la nivel molecular sau ionic sunt precipitate utiliznd metode chimice producndu-se agregate coloidale sau prin condensare fizic, metoda constnd n schimbarea concentraiei solventului provocndu-se astfel precipitarea n stare coloidal a substanei dizolvate. C1.2. Proprietile caracteristice ale coloizilor liofobi. Coloizii liofobi au urmtoarele proprieti:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- nu au tendin de solvatare; - prin eliminarea solventului sufer transformri ireversibile; - stabilitate redus motiv pentru care n practica farmaceutic se utilizeaz un coloid protector; - vscozitate redus; - tensiunea superficial difer puin de cea a dispersantului; - stabilitate redus; - sensibili fa de electrolii. C1.3. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe Datorit ncrcrii electrice particulele coloidale dispersate n mediu apos dispun de un potenial manifestat prin energie cinetic. Aceast energie cinetic superioar forei gravitaionale asigur stabilitatea soluiei coloidale. Potenialul se manifest datorit respingerii reciproce a particulelor ncrcate cu aceeai sarcin. Cnd potenialul scade (n timp) apropiindu-se de punctul zero ncepe flocularea. Stabilitatea soluiilor de coloizi liofobi este redus comparativ cu soluiile moleculare. Sarcina particulelor coloidale se datoreaz disocierii n ioni a moleculelor de coloizi liofobi, cnd ioni de un anumit semn rmn fixai pe suprafaa particulei. n jurul acestor ioni rmn ioni de semn opus n stratul de lichid de la suprafaa particulei. Formarea stratului dublu de ioni aseamn unitile cinetice cu un condensator. Din stratul de antiioni numai o parte se gsesc fa n fa cu ioni adsorbii pe particul, cealalt parte a antiionilor se gsete rspndit ntr-un strat cu o grosime de peste 10 ori mai mare dect grosimea primului strat de antiioni. Acest strat de ioni foarte rarefiat este numit strat difuz. n stratul difuz densitatea ionilor scade pe msura ndeprtrii de particule. Din diferena dintre numrul total de ioni care formeaz potenialul particulei i numrul de ioni din stratul aderent rezult potenialul electrocinetic (potenial notat cu zeta Z). Sarcina particulelor poate fi influenat de modul de preparare a soluiei de coloid liofob. Astfel, dac iodura de argint se obine din azotat de argint i iodur de potasiu, particula va avea sarcin negativ sau pozitiv n funcie de ionul prezent n exces i anume: - dac n soluia de azotat de argint se picur soluia de iodur de potasiu pe suprafaa iodurii de Argint se vor absorbii ionii de argint rezultnd particule cu sarcina pozitiv (A); - dac n soluia de iodur de potasiu se adaug n picturi soluia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi absorbii pe iodura de argint rezultnd particule ncrcate negativ (B). Modelul de aranjare spaial a ionului respectiv este prezentat n figura 5.1.:
NO  3
Ag Ag
 NO3 + +

Ag

NO  3 Ag
+

K K
 NO3 +

K I
-

I I
-

Ag

+ +

AgI
Ag
+

Ag+ Ag Ag
+ +

AgI
I
-

K K

I I
-

Ag

NO  3
A

NO  3

Figura 5.1. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint n funcie de tehnica de obinere (dup Sipos, Emese, CIurba Adriana, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) Pentru a mri stabilitatea soluiilor de coloizi liofobi se adaug un coloid liofil care funcioneaz att ca agent dispersant ct i pentru mrirea stabilitii (coloid protector). n practica farmaceutic se utilizeaz diferite substane medicamentoase ca. Protargol, Colargol care conin coloid n exces cu rol stabilizant dup prepararea soluiei coloidale. Datorit ncrcrii electrice a coloizilor liofobi o importan deosebit trebuie acordat formulrii preparatelor care conin astfel de coloizi pentru a nu fi neutralizat ncrctura particulelor cu diferii electrolii. Din acest motiv soluiile coloidale (att injectabile, colire etc.) nu se izotonizeaz. Exemple de coloizi liofobi utilizai n practica farmaceutic: - Argentum colloidale (Colargol) F.R. X cu un coninut de 70% Ag coloidal i 30% albumin avnd rol de coloid protector;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- Argentum vitelinicum (Argyrol) F.R. X conine 20% Ag coloidal asociat cu vitelin (fosfoprotein din glbenuul de ou); - Agenti proteinas (Protargol) F.R. X cu un coninut de 8% Ag coloidal obinut prin tratarea unei soluii de AgNO3 cu o soluie de protein; - Sulf coloidal care se obine din soluia de polisulfur cu acid clorhidric. C2. Coloizi liofili C2.1. Proprieti ale coloizilor liofili. Coloizii liofili prezint urmtoarele proprieti: - faza dispersat este n general format din molecule cu masa relativ mare; - dispersantul solvateaz coloidul factor esenial pentru stabilitatea soluiei coloidale; - stabilitate mai mare dect la soluiile coloidale liofobe; - dispersie spontan; - stabilitate mai mare fa de electrolii; - vscozitatea soluiilor coloizilor liofili este mult mai mare dect a solventului; - tensiunea superficial a soluiilor coloidale (mai ales n cazul coloizilor micelari) este mult mai mic dect a solventului. C2.2. Clasificare. Coloizii liofili se clasific n dou grupe distincte: a. coloizi micelari (sau de asociaie); b. coloizi macromoleculari. a. Coloizii micelari (amfifili sau de asociaie). Coloizii micelari sunt substane cu dimensiuni mai mici dect dimensiunile caracteristice domeniului coloidal (10-7 10-9 m) ns datorit structurii moleculei (caracter amfifil) au afinitate att fa de ulei ct i fa de ap. Datorit caracterului amfifil n mediu lichid se asociaz spontan rezultnd micele de dimensiuni coloidale. Micelele pot fi de form sferic, lamelar sau tubular, aceasta n funcie de concentraia de tensid i de structura molecular. Dintre substanele din aceast categorie utilizate n practica farmaceutic amintim urmtoarele tipuri: a1. Ageni tensioactivi. Aceste substanei au proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar la concentraii mici. Datorit structurii moleculare se orienteaz cu partea hidrofil spre ap iar cu cea lipofil spre partea uleioas. La o anumit concentraie numit C.M.C. (Concentraie Micelar Critic) ncepe formarea micelelor. Agenii tensioactivi sunt utilizai cu rol de emulgatori pentru realizarea diferitelor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente). a2. Colorani sintetici. Majoritatea coloranilor utilizai n scop terapeutic i pentru investigaii se dizolv coloidal formnd micele. Din punct de vedere structural se utilizeaz dou tipuri de colorani: - colorani cu caracter acid (anionici): fluorescein, indigocarmin) - i colorani cu caracter bazic (cationici): albastru de metil, pioctanin, rivanol. Izotonizarea soluiilor coloidale (injeciile de indigocarmin) nu se realizeaz cu electrolii ci cu glucoz solubil. b. Coloizii macromoleculari b1. Generaliti. Coloizii macromoleculari sunt substane formate din molecule uriae, avnd cel puin 1.000 atomi cu greutatea molecular de peste 104. Aceste macromolecule pot avea diferite forme (sferice, filiform, lamelar). Solubilitatea ntr-un solvent a acestor substane depinde de structura moleculei. Stabilitatea este realizat att de stratul solvatat ct i de o anumit sarcin electric. Prin neutralizarea sarcinii electrice a acestor macromolecule ncepe flocularea. Flocularea se poate produce i n cazul amestecrii hidrosolului cu un coloid mai puternic hidrofil care ii distruge coloidului mai puin hidrofil stratul de solvatare, fenomenul fiind numit coacervare. Pe lng floculare la macromoleculele filiforme se poate produce i gelificarea. Agenii care produc floculare sunt: - ionii metalelor bi i trivalente (Al3+, Mg2+, Ca2+) sau diferii anioni ca : SO42-, CO-, B r-. De interes pentru practica farmaceutic sunt soluiile coloidale formate din macromolecule filiforme oficializate sub denumirea de Mucilagii: Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vscoase i pot fi utilizate n practica farmaceutic sau n scop terapeutic n urmtoarele situaii: - ca preparate antidiareice; - cu aciune emolient (uz extern); - corectori de gust; - ageni de vscozitate;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- aglutinani; - baze de unguente, geluri. Mucilagiile pot fi invadate de microorganisme, ceea ce impune adugarea de conservani, pe lng o ambalare corespunztoare (n vase bine nchise i la loc rcoros). Conservanii utilizai sunt: acid sorbic 0,1%, acid benzoic 0,1% etc. b2. Mucilagii cu coloizi macromoleculari oficinale n F.R. X 1. Mucilago Carboxymethylcellulosi Natrici 2% Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2% Preparare Carboxymethylcellulosum natricum Alcoholum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua destillata 2g 10g 75mg 25mg q.s.ad 100g

Carboximetilceluloza sodic se aduce n poriuni mici, sub agitare, peste 80 g ap nclzit la 60-700C i se continu agitarea pn la dispersarea complet a substanei dup care se adaug alcoolul n care s-au dizolvat p-hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil, apoi se completeaz cu ap pn la 100 g i se agit pn la omogenizare evitnd ncorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vscoas, limpede cel mult opalescent, incolor sau slab glbui, fr miros cu gust mucilaginos i se conserv n recipiente bine nchise la 8-150C. 2. Mucilago Gummi Arabici 30% Mucilag de gum arabic 30% Preparare Gummi arabicum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 30g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv, prin nclzire, n 68 g ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 70 g. Guma arabic, splat n prealabil, repede, cu ap, pn cnd apa trece limpede, se introduce ntr-un scule de tifon. Acesta se cufund n vasul n care se afl soluia de parahidroxibenzoai. Dup dizolvare se filtreaz prin flanel i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100 ml, care se nchid i se in n baia de ap timp de 1 or. Mucilagul se prezint sub form de lichid uor opalescent, vscos, glbui, fr miros cu gust fad, mucilaginos i se conserv n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin la loc rcoros. 3. Mucilago Methyilcellulosi 2% Mucilag de metilceluloz 2% Preparare Methylcellulosum Glycerolum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 2g 10g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil se dizolv, prin nclzire, la aproximativ 80-900C, n 80 g ap. Metilceluloza se aduce n poriuni mici sub agitare peste soluia cald i se continu agitarea timp de 10 minute. Dispersia obinut se rcete pe baia de ghea

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

timp de 40 minute. Se adaug glicerolul, se completeaz cu ap la 100 g i se agit pn la omogenizare, evitnd ncorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vscoas, transparent sau uor opalescent, incolor sau slab glbui, fr miros, cu gust mucilaginos i se conserv n recipiente bine nchise. 4. Mucilago Tragacanthae 2,5% Mucilag de tragacanta 2,5% Preparare Tragacantha (VI) Glycerolum Alcoholum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 2,5g 5g 5g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv, prin nclzire, n 85 ml ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 87,5 g. Pulberea de tragacanta se tritureaz cu amestecul de glicerol (R) i alcool (R). Dup omogenizare se adaug, dintr-o dat, soluia de parahidroxibenzoai nclzit la 50-600C i se agit energic. Se rcete, se completeaz cu ap la 100 g, se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100 ml, bine nchise. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vscoas, slab opalescent, fr miros, cu gust dulce, reacie slab acid i se conserv n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin i la loc rcoros.

5.2. AEROSOLI
5.2.1. Generaliti
A. Definiie Aerosolii farmaceutici sunt sisteme disperse eterogene la care faza intern este un lichid sub form de picturi fine dispersate n faza extern gazoas cu ajutorul unor dispozitive speciale. n terapie aerosolii sunt utilizai pentru tratamentul diferitelor afeciuni ca: astm, traheite, laringite, bronite, pneumonii ct i n complicaii pulmonare pre i postoperatorii. Substanele active administrate sub aceast form sunt din cele mai diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice, parasimpatolitice, anestezice locale, antituberculoase, antibiotice, antihistaminice, hormoni, vitamine etc. Aerosolii sunt utilizai i n dermatologie sub form de spray-uri pentru tratarea diferitelor micoze, dermatite bacteriene ct i cu efect sicativ, emolient etc. B. Istoric Aerosolii au fost utilizai nc din antichitate. Hipocrates utilizeaz fumurile medicamentoase (dispersie solid n gaz) iar Galenus a folosit ceaa medicamentoas sub form de inhalaii. Bazele teoretice ale acestui gen de terapie s-au pus ns n sec. al XX-lea. n 1945 Abramson utilizeaz penicilina sub form de aerosol. Aceast form este oficinal n unele farmacopei (american, francez, ceh), n F.R. X nu este oficinal. C. Avantaje Aerosolii prezint urmtoarele avantaje: - aciune rapid comparabil cu medicamentele administrate parenteral; - se pot administra n acest mod medicamente neabsorbabile digestiv (adrenalina); - substanele active nu sunt supuse aciunii sucurilor digestive; - aerosolii sunt o form elegant i eficace pentru tratamente ale cilor respiratorii; - prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija punctul de atac al medicamentului. D. Dezavantaje - pentru administrare e nevoie de aparatur special i costisitoare;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- uneori apare fenomenul de intoleran local. E. Clasificare. Aerosolii se pot clasifica dup urmtoarele criterii: a. Dup modul de administrare: - extern; - intern; b. Dup modul de preparare: - aerosoli obinui prin dispersie; - aerosoli obinui prin condensare. c. Dup diametrul particulelor: - aerosoli cu diametrul mediu al particulelor de 5Qm sau inferior (aerosoli adevrai) destinai administrrii transpulmonare; - aerosoli cu diametrul particulelor mai mare dect 5Qm (pseudoaerosoli) folosii n tratamente dermice sau pe mucoase - spray-uri.

5.2.2. Formularea aerosolilor


Pentru obinerea aerosolilor farmaceutici este nevoie de: A. substane active (soluii medicamentoase); B. propulsor; C. recipient. A. Substanele active sunt utilizate sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Ca solveni pot fi utilizai: apa, serul fiziologic, glicerina, alcoolul, propilenglicolul, uleiuri vegetale sau alte soluii lipofile cnd substana activ este prelucrat sub form de emulsii U/A. B. Propulsorii constituie faza gazoas elastic format dintr-un amestec de gaze comprimate sau lichefiate care exercit asupra coninutului o presiune superioar presiunii atmosferice. Propulsorii realizeaz fora necesar pentru pulverizarea soluiei medicamentoase n momentul deschiderii valvei. Propulsorii trebuie s fie: inodori, incolori, ineri din punct de vedere chimic i fiziologic, netoxici, neinflamabili etc. Ca propulsori se pot utiliza: B1. gaze comprimate. Aceste gaze sunt insolubile sau parial solubile n produsul dispersat (de exemplu dioxidul de carbon sau oxidul de azot). n domeniul farmaceutic mai frecvent utilizat este azotul. B1. gaze lichefiate. n cazul utilizrii gazelor lichefiate presiunea din recipient este realizat de presiunea de vapori a propulsorului, nu de cantitatea acestuia. Cnd se deschide valva se evacueaz o cantitate de soluie medicamentoas i propulsor presiunea intern rmnnd aceeai. n cazul aerosolilor miscibili cu soluii medicamentoase dispersarea are loc n dou faze: - la nceput agresiv prin apsarea valvei; - apoi prin evaporarea spontan a gazului propulsor dispersarea este fin, propulsorul mrindu-i volumul de pn la 300 de ori. Gazele lichefiate pot fi hidrocarburi alifatice simple sau derivai cloroflorurai de metan sau etan. Aceti propulsori sunt numii FREONI. Aceast denumire este urmat de un numr format din 3 cifre. Prima cifr = numrul de atomi C 1; A doua cifr = numrul de atomi H + 1; A treia cifr = numrul de atomi de Fluor. Exemple: - diclordifluormetanul (CCl 2F2) Freon 12; - diclordifluoretanul (ClCF2 CClF2) Freon 14. Iniial freonii au fost considerai netoxici. Totui n timp s-au constatat i fenomene toxice aprute n urma administrrii ndelungate a aerosolilor. C. Recipiente. Un recipient pentru aerosol poate fi confecionat din metal, sticl sau plastic. Recipientele sunt prevzute cu o valv cu deschidere calibrat. Valva asigur o nchidere etan a recipientului i permite dispersarea coninutului prin simpla aciune de apsare pe capul valvei. Sunt diferite tipuri de valve dar n principal are cteva pri componente (vezi figura 5.2.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

1 - cap de apsare; 2 - capsula de sertizare (fix); 3 - jiclorul; 4 - corpul valvei; 5 - resortul; 6 - tubul plonjor

Figura 5.2. Valv pentru aerosoli cu gaz propulsor (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) Capsula de sertizare fixeaz valva de deschidere a flaconului. Corpul valvei este fixat de capsula de sertizare. n interiorul capului valvei se afl jiclorul i resortul care acionat de capul de apsare (la apsare cu degetul) permite pulverizarea coninutului. Dup modul de eliberare a coninutului avem: - valve cu debit continuu; - valve dozatoare.

5.2.3. Prepararea aerosolilor


Aerosolii pot fi obinui ex-tempore n momentul utilizrii de ctre bolnav sau personalul medical. Prepararea se poate realiza prin dou metode: A. Metoda de condensare a fost utilizat mult n trecut, dar de importan mai sczut n prezent. Cea mai simpl metod este realizarea aerosolului prin aducerea soluiei volatile la suprafaa apei fierbini i inhalarea componentelor volatile care n contact cu cile respiratorii se condenseaz. B. Metoda de dispersare. Dispersarea fazei lichide poate fi realizat mecanic utiliznd un curent de aer sau alt gaz care sub presiune oblig faza lichid s strbat o duz fin sau un orificiu capilar. Dispozitivele pentru aerosoli sunt de dou tipuri: B1. Dispozitive generatoare de aerosoli. Principiul de funcionare a acestor tipuri de dispozitive este prezentat n figura 5.3.:

Figura 5.3. Principiul de funcionare a unui pulverizator (dup Adriana Ciurba, Emese Sipos, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) Un curent de aer sau gaz sub presiune este dirijat printr-un tub care este ngustat la extremitate. Acest tub se ine la captul superior a unui capilar introdus n soluia de aerosolizat Datorit ngustrii tubului prin care este introdus aerul sub presiune se creeaz o depresiune care antreneaz lichidul din vas prin intermediul capilarului i este pulverizat sub form de particule fine. Exist i alte tipuri de aerosoli n care presarea aerului se face cu ajutorul unei pare de cauciuc, sau prin comprimarea pereilor flaconului cnd acesta este confecionat din material elastic. Pentru

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

a obine aerosoli cu grad de dispersie mai ridicat este necesar s se utilizeze ageni de propulsare mai energici (cu aer comprimat). Schema unui astfel de generator este prezentat n figura 5.4.:

Figura 5.4. Aparat de aerosolizare Popper-Davidson Acest generator are la partea inferioar un tub scurt prevzut cu un mic orificiu prin care este antrenat soluia medicamentoas datorit aerului comprimat introdus n tub pe la partea inferioar. Datorit presiunii soluia medicamentoas este proiectat pe suprafaa unei bule de sticl care disperseaz picturi de lichid n particule mai mici. B2. Dispozitive generatoare de aerosoli i de condiionare a fluidelor de dispersare Aceste dispozitive numite i flacoane sub presiune permit n afar de obinerea aerosolului n momentul dorit i pstrarea medicamentului pentru aerosol. Prepararea aerosolului poate avea loc n urmtorul mod. Substana activ se prelucreaz sub form de soluii, emulsii sau suspensii mpreun cu gazul propulsor pn rezult un amestec omogen. Amestecarea se face la temperaturi sczute sau la temperatura camerei dar fr suprapresiune. Umplerea recipientului se face la temperaturi sczute i sub presiune. n funcie de miscibilitatea formei farmaceutice de aerosolizat cu propulsorul avem dou tipuri de aerosoli: - aerosoli cu dou faze - aerosoli cu trei faze. B2.1. Aerosoli cu dou faze

Figura 5.5. Aerosoli cu dou faze (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) n cazul sistemului bifazic faza lichid este gazul lichefiat n care se gsete dizolvat principiul activ sau amestecul omogen al gazului lichefiat i a soluiei medicamentoase. Deasupra fazei lichide se gsete faza gazoas constituit din proprii vapori ai propulsorului. n momentul acionrii valvei soluia este dispersat foarte fin datorit depresiunii create prin acionarea valvei i datorit evaporrii propulsorului. Pentru a mrii miscibilitatea propulsorului cu soluia medicamentoas se pot utiliza cosolveni (alcool etilic, glicerin etc.). B2.2. Aerosoli cu trei faze

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Cele trei faze sunt: - soluia medicamentoas; - gazul lichefiat; - faza gazoas a propulsorului nemiscibil cu gazul lichefiat adus la o presiune superioar presiunii atmosferice.

Figura 5.6. Aerosol cu trei faze (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) Avem sisteme trifazice n situaia n care propulsorul nu este miscibil cu soluia apoas ca de exemplu cnd se utilizeaz Freonii. La aceste sisteme faza gazoas formeaz totdeauna stratul superior crend suprapresiunea necesar expulzrii aerosolului n timpul acionrii valvei. Stratul inferior este format din soluia medicamentoas i freonul lichid, poziia fiecrei faze depinznd de densitate.

5.2.4. Controlul aerosolilor


La controlul aerosolilor se urmrete calitatea urmtoarelor componente: - substane active; - propulsori; - recipiente La produsele finite se verific: etaneitatea, funcionarea, corectitudinea dozrii, mrimea particulelor i viteza de emisie etc.

5.2.5. Tipuri de aerosoli


A. Aerosoli utilizai n afeciuni respiratorii (aerosoli de inhalaie) Aerosolii utilizai n afeciuni respiratorii sunt introdui n tractul respirator odat cu aerul inspirat. Gradul de penetraie depinde de mrimea particulelor fazei interne ct i de forele care acioneaz asupra lor (energie cinetic). Utilizarea aerosolilor pe tractul respirator urmrete att efecte sistemice (la unele substane medicamentoase) ct i efecte topice. Pentru efectele sistemice este important ca aerosolul s ajung n alveolele pulmonare prezente n numr de aproximativ 400.000.000 la omul sntos ceea ce corespunde unei suprafee de 100 m2. Alveolele sunt bogat vascularizate factor important pentru absorbia sistemic. Pentru ca aerosolii s fie absorbii sistemic trebuie s ajung n alveole, iar pentru a se ndeplini aceast condiie este important ca diametrul fazei interne s fie cuprins ntre 1-5Qm. n funcie de mrimea particulelor fazei interne aerosolii penetreaz n tractul respirator n urmtorul mod: - particulele cu diametrul mai mare de 30 Qm se rein n trahee; - particulele cu diametrul ntre 20Qm i 30 Qm ajung n bronhii; - particulele cu diametrul ntre 10Qm i 20 Qm ajung n bronhiole; - particulele cu diametrul ntre 5 Qm i 10 Qm ajung n canalele alveolare; - particulele cu diametrul ntre 1 Qm i 5 Qm ajung n alveole; - particulele cu diametrul mai mic de 1 Qm sunt expirate. Pentru o bun penetrare n tractul respirator este nevoie de o respiraie lent i profund.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Pentru tratament local este important cunoaterea gradului de dispersie pentru a trata o anumit poriune a tractului respirator. Pentru tratamentul sistemic se utilizeaz aerosoli cu: substane cardiotonice, vasodilatatoare, hormoni, antibiotice etc. Tratamentul local utilizat mai ales n terapia astmului bronic utilizeaz diferite substane medicamentoase ca: F adrenergice, corticosteroizi, antihistaminice etc. B. Aerosoli uz extern Aerosolii sunt utilizai din ce n ce mai mult topic n dermatologie prezentnd o serie de avantaje dintre care amintim: - eliminarea contactului manual cu suprafaa tratat; - produsul este izolat de atmosfera exterioar - administrarea este comod. n dermatologie aerosolii sunt utilizai n diferite afeciuni ale pielii i mucoaselor. Aerosolii pentru uz dermatologic sunt cunoscui sub denumirea curent de spray-uri.

5.3. EMULSII. EMULSIONES (F.R. X)


5.3.1. Generaliti
A. Definiie. Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori i sunt destinate administrrii interne sau externe (F.R. X). La emulsii diametrul fazei interne este cuprins ntre 0,5-50Qm. B. Istoric. Termenul de emulsii este utilizat n domeniul farmaceutic ncepnd din secolul al XVII-lea, denumirea provenind din cuvintele latine molgo-ere = a mulge, fcndu-se aluzie la aspectul lptos pe care l are aceast form. O fundamentare tiinific a fost realizat doar n secolul XX. n anul 1910 Ostwald are prima abordare tiinific a formei fcnd distincie ntre emulsiile U/A i A/U. C. Avantaje Emulsiile prezint urmtoarele avantaje: - permit administrarea concomitent a dou lichide nemiscibile; - permit mascarea gustului neplcut a unor substane medicamentoase prin introducerea acestora n faza intern; - permit dirijarea absorbiei medicamentelor. D. Dezavantaje Emulsiile sunt: - forme farmaceutice cu stabilitate mai mic dect soluiile apoase; - i necesit o atenie deosebit la preparare deoarece diametrul fazei interne influeneaz stabilitatea formei etc. E. Clasificare. Emulsiile pot fi clasificate dup urmtoarele criterii: E1. Dup numrul de pri componente: - emulsii propriu-zise (faz intern, faz extern i emulgator); - pseudoemulsii (faz intern i faz extern lipsind emulgatorul); E2. Dup compoziie: - emulsii U/A; - emulsii A/U; E3. Dup modul de administrare: - uz intern; - uz extern; - uz parenteral. E4. Dup provenien: - emulsii naturale (lapte, latex din plante); - emulsii preparate.

5.3.2. Formularea emulsiilor


Emulsiile sunt compuse din urmtoarele pri: - faza dispersat (faza intern, discontinu) compus dintr-un anumit lichid sau substane dizolvate ntr-un lichid sau amestec de lichide miscibile;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- faza dispersant (mediul de dispersie sau faza continu) care poate fi de asemenea un anumit lichid sau amestec de lichide n care pot fi diferite substane dizolvate; - emulgatorul (sau amestecul de emulgatori). n afar de cele trei componente principale emulsiile mai pot conine i auxiliari ca de exemplulu: conservani, edulcorani, aromatizani etc. A. Emulgatorii A1. Modul de aciune al emulgatorului Pentru a amesteca dou lichide nemiscibile (ulei cu ap sau alte lichide) este necesar, pentru realizarea emulsiei o cantitate mare de energie. Chiar cnd se obine un grad de dispersie ridicat emulsia prezint stabilitate mic. Pentru a mri stabilitatea, a facilita dispersarea este nevoie de emulgatori care acioneaz n diferite moduri mrind stabilitatea sistemului. Modul de aciune al emulgatorului poate fi realizat prin: - reducerea tensiunii superficiale interfaciale; - formarea unui strat monomolecular n jurul particulelor fazei interne de ctre emulgator; - prin conferirea unei sarcini (pozitive sau negative n funcie de tipul de emulgator) particulelor fazei interne; - mrirea vscozitii mediului. A2. Clasificarea emulgatorilor Emulgatorii pot fi clasificai dup urmtoarele criterii: A2.1. Dup caracterul emulgatorului (dup tipul de emulsie realizat): - emulgatori hidrofili (U/A); - emulgatori lipofili (A/U). A2.2. Dup modul de utilizare: - emulgator uz intern; - emulgator uz extern; - emulgator uz parenteral. A2.3 n funcie de sarcina electric: - emulgatori anionactiv; - emulgator cationactiv. A2.4 Dup provenien: - emulgatori naturali; - emulgatori sintetici. A2.5 n funcie de structur i proprietile fizico-chimice: - emulgatori propriu-zii (emulgatori solubili); - emulgatori pulberi fine insolubile; - ageni de vscozitate. a. Emulgatori propriu-zii n aceast subgrup sunt inclui emulgatori care au n molecula lor att grupe lipofile ct i grupe hidrofile (substane amfifile). Acest tip de emulgator cnd sunt introdui ntr-un amestec de dou lichide nemiscibile se concentreaz la interfaa dintre componente orientndu-se cu grupa lipofil spre lichidul lipofil i cu partea hidrofil spre ap. n funcie de valoarea H.L.B. avem dou tipuri de emulgatori: - emulgatori A/U (emulgatori la care predomin lipofilia avnd H.L.B. mai mic dect 10; - emulgatori U/A (substane la care predomin hidrofilia avnd H.L.B . mai mare dect 10). b. Emulgatori pulberi fine insolubile. Acest tip de emulgatori n mod similar ca i prima categorie se concentreaz la interfaa A/U formnd o pelicul de pulberi fine n jurul fazei dispersate. n funcie de afinitatea pentru ap sau pentru ulei avem urmtoarele tipuri de emulgatori insolubili: - emulgatori cu caracter hidrofil (aerosil, bentonit etc.); - emulgatori cu caracter lipofil (grafit, crbune etc.). c. Ageni de vscozitate (pseudoemulgatori). Sunt substane cu dimensiune mare a moleculelor (n general) i vscozitate ridicat. Aciunea acestora la formarea i stabilizarea emulsiilor este datorat vscozitii. n aceast subgrup intr substane (soluii) de diferite proveniene: mucilagii naturale (guma arabic), produse semisintetice (metilceluloza), produse sintetice (carbopol) etc. A3. Emulgatori utilizai n practica farmaceutic n practica farmaceutic se utilizeaz urmtoarele tipuri de emulgatori: A3.1. Emulgatori naturali

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

A3.1.1. Emulgatori tip U/A uz intern: a. Guma arabic: este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu a acidului poliarabinic. Guma arabic este solubil n ap dizolvarea realizndu-se n timp. Acest emulgator are urmtoarele proprieti: scade tensiunea interfacial, crete vscozitatea, formeaz un film protector n jurul particulelor fazei dispersate etc. Din punct de vedere chimic aceast substan are caracter anionic, n practica farmaceutic utilizndu-se sub form de pulbere sau mucilag. Emulsiile formate utiliznd guma arabic au stabilitate la un pH cuprins ntre 2-10. Guma arabic prezint incompatibiliti cu spunul (datorit ionilor de Ca2+ Mg2+), cu boraxul, glicerina etc. Datorit oxidazelor i peroxidazelor coninute n produsul natural se recomand (conform F.R. X) utilizarea gumei arabice dezenzimate; b. Guma Tragacanta. Aceast substan are o capacitate de emulsionare inferioar gumei arabice, aciunea emulgatoare datorndu-se n mod deosebit creterii vscozitii mediului. Din punct de vedere chimic aceast substan este compus din dou polizaharide una dintre ele basorina fiind insolubil n ap. n prezena apei guma se mbib n timp dizolvndu-se coloidal iar la concentraie peste 5% gelific. c. Gelatina. Este un polimer format din aminoacizi. Datorit structurii chimice (avnd att grupe carboxil ct i grupri amino bazice) gelatina are caracter amfoter. n ap rece se mbib mrindu-i volumul iar dup nclzire se dizolv rezultnd o soluie coloidal. Gelatina la pH acid (pH = 3-5) se comport ca un emulgator propriu-zis, la pH bazic (pH = 8) se comport ca un pseudoemulgator. n practica farmaceutic sunt utilizate diferite sorturi de gelatina: - Phamagel A, rezultat prin hidroliza acid avnd caracter cationic; - Pharmagel B, rezultat prin hidroliz alcalin i avnd caracter anionic. Cele dou varieti sunt incompatibile i de asemenea incompatibile cu ali coloizi ncrcai cu sarcin electric opus. d. Cazeina. Este emulgator natural din lapte. Pentru a fi utilizat ca emulgator, cazeina se mbib iniial cu ap iar dup mbibare, respectiv dizolvare coloidal este utilizat la prepararea emulsiei. e. Pectinele. Sunt formate din acid poligalacturonic n care gruprile carboxil sunt parial esterificate cu metanol. Prin dizolvarea pectinelor n ap rezult mucilagii la concentraii de 1% sau geluri la concentraii mai ridicate de aproximativ 5%. f. Acidul alginic i alginaii. Mucilagiile se obin n concentraii de 1-2% avnd un pH ntre 6-7, pH la care vscozitatea este maxim. Alginatul de calciu este insolubil. g. Agar-Agarul. Este utilizat ca peseudoemulgator n soluii apoase de concentraii 1-2%. n concentraii mai mari rezult geluri. h. Lecitina. Este un emulgator natural amfifil. Emulsiile preparate cu lecitin au stabilitate mai ridicat cnd faza uleioas este un ulei vegetal sau animal i stabilitate mai sczut cnd faza uleioas este reprezentat de uleiuri minerale. Lecitinele pot fi utilizate ca emulgatori i n preparatele parenterale. A3.1.2. Emulgatori tip U/A uz extern a. Saponinele. Sunt ageni tensioactivi puternici utilizai sub form de tincturi, de exemplu: Tinctura Saponarie, Tinctura Primulae. Prin agitare cu ap saponinele produc spum puternic. Saponinele au proprieti hemolitice. b. Acizi biliari (acid taurocolic, acid glicocolic) sunt utilizai sub form de sruri de sodiu i acioneaz ca ageni tensioactivi cu bune proprieti emulgatoare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

A3.1.3. Emulgatori tip A/U uz extern a. Colesterolul. Este emulgator neionogen cu o grupare hidrofil OH iar restul moleculei fiind hidrofob. Este utilizat n concentraie ntre 1-5% pentru obinerea emulsiilor uz extern. b. Lanolina. Conine esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori fiind utilizat pentru obinerea emulsiilor cosmetice i a altor preparate topice (creme, unguente). A3.2. Emulgatori sintetici i semisintetici. Aceast grup se mparte n urmtoarele subgrupe: - emulgatori ionogeni; - emulgatori neionogeni; - pseudoemulgatori. A3.2.1. Emulgatori ionogeni. Acest grup se mparte n urmtoarele subgrupe: - emulgatori anionactivi - emulgatori cationactivi. A3.2.1.1. Emulgatori anionactivi. Din aceast categorie de emulgatori amintim urmtoarele substane: a. Spunuri a1. Spunuri alcaline. Dintre aceste categorii de substane mai sunt utilizate spunurile de natriu, kaliu i amoniu ale acizilor grai (acid lauric, palmitic, stearic, oleic etc.). Spunurile pot fi utilizate pentru obinerea emulsiilor uz extern U/A, au pH alcalin i prezint incompatibiliti cu numeroase substane (ioni de Ca2+, Mg2+, metale grele, acizi, electrolii etc.). a2. Alte spunuri metalice. n acest scop se utilizeaz i spunuri ale metalelor bivalente sau polivalente cu acizi grai de exemplu: spunuri de calciu, magenziu, plumb, aluminiu etc. Acest tip de emulgator realizeaz emulsii A/U. Emulsiile rezultate prezentnd stabilitate fa de acizi. a3. Spunuri organice (trietanolamina), sunt emulgatori U/A, nu se descompun n prezena electroliilor i au bazicitate mai mic ca spunurile alcaline. b. Emulgatori sulfai ai alcoolilor superiori i ale srurilor lor b1. Laurilsulfatul de sodiu: Natrilaurylsufas (F.R. X). Este o pulbere alb, iritant pentru mucoase utilizat ca emulgator tip U/A. Aceast substan este folosit cu preponderen pentru prepararea emulsiilor uz extern (sau a altor forme uz topic). n concentraie de pn la 1% se utilizeaz i pentru unele emulsii uz intern. b2. Cetilsulfatul de sodiu. Are proprieti emulgatoare asemntoare substanei anterioare ns soluiile rezultate sunt opalescente. b3. Cetilstearilsulfatul de sodiu. Natrii Cetylstearylsulfas (F.R. X). Este un amestec n pri egale de stearilsulfat de sodiu i cetilsulfat de sodiu. Prin dizolvare n ap substana formeaz o soluie coloidal opalescent cu proprieti emulgatoare. c. Derivai sulfonai ai alcoolilor superiori c1. Dioctilsulfosuccinatul de sodiu se prezint ca o mas ceroas puin solubil n ap (1/70), fiind tensioactiv puternic. A3.2.1.2. Emulgatori cationiactivi a. Spunuri inverse a1. Clorur de benzalconiu. Benzalkonii Chloridum (F.R. X). Este emulgator tip U/A cu aciune antiseptic i efect tensioactiv puternic. Substana este incompatibil cu salicilai, sruri ale metalelor grele, azotai etc. a2. Bromur de cetilpiridiniu Sinonimie: bromocet, cetazolin. Substana este utilizat n concentraie de pn la 10% n soluie apoas avnd aciune dezinfectant cu utilizare extern i avnd proprieti tensioactive marcate. a3. Bromur de cetiltrimetilamoniu (cetrimid). Este o substan cu proprieti emulgatoare asemntoare substanelor precedente din aceast subgrup i de asemenea are aciune dezinfectant. A3.2.2. Emulgatori neionogeni. Acest tip de emulgatori reprezint o categorie cu importan deosebit datorit faptului c nu au caracter ionic, crescnd astfel spectrul compatibilitii cu diferite substane medicamentoase i de asemenea prezentnd stabilitate fa de electrolii. a. Alcooli superiori

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

a1. Alcool lauric. Este emulgator de tip A/U fiind substan solid de culoare alb care se lichefiaz la aer. a2. Alcool cetilic. Se prezint sub form de lamele albe, este insolubil n ap, solubil n solveni organici i este emulgator tip A/U. a3. Alcool cetilstearilic. Alcholoum cetylstearilicum (F.R. X). Este un amestec de alcooli grai saturai n care predomin alcoolii stearilic i cetilic n raport 1/1 Substana se prezint ca o mas sau lamele albe cu aspect cristalin onctuoas la pipit avnd un miros caracteristic. Este insolubil n ap dar solubil n solveni apolari (eter, cloroform, benzen etc.). b. Esteri pariali ai glicerinei b1. Monostearatul de gliceril. Este un emulgator de tipul A/U. c. Esteri ai propilenglicolului c1. Stearat de propilenglicol. Este emulgator tip U/A. d. Esteri ai sorbitanului cu acizi grai d1. Spanuri. Spanurile sunt emulgatori de tip A/U iar n funcie de acidul din compoziie avem urmtoarele varieti: - span 20 (sorbitan esterificat cu acid lauric); - span 40 (sorbitan esterificat cu acid palmitic); - span 60 (sorbitan esterificat cu acid stearic); - span 80 (sorbitan esterificat cu acid oleic). e. Esteri ai sorbitanului cu acizi grai esterificai cu polietilenglicol (span P.E.G.). Din acest grup avem urmtoarele varieti de span + P.E.G. cunoscui sub urmtoarele denumiri: Tween-uri sau polisorbai. n funcie de spanul utilizat avem urmtoarele varieti de Tween-uri: - Tween 20 (span 20 + P.E.G.); - Tween 40 (span 40 + P.E.G.); - Tween 60 (span 60 + P.E.G.); - Tween 80 (span 80 + P.E.G.), care este oficinal n F.R. X sub denumirea de Polysorbatum 80. Tween-urile sunt emulgatori U/A solubile att n ap ct i n alcool. Dezavantajul acestora fiind gustul neplcut ceea ce limiteaz utilizarea lor pentru prepararea emulsiilor uz intern. Tweenurile nu se dizolv n grsimi i n ulei de parafin. f. Esteri ai acidului stearic cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscui sub denumirile comerciale MYRJ. g. Esteri ai alcoolilor superiori cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscui sub denumirea comercial de BRIJ (diferite varieti). h. Esteri ai alcoolului cetilic sau cetostearilic cu P.E.G. cunoscui sub denumirile comerciale de Cetomacrogol 1000 . Substanele din acest grup se prezint ca o mas cu aspect ceros onctuoas la pipit, solubile n ap. i. Eteri sau esteri ai P.E.G.-ului cu alcooli superior sau glicerin. Sunt emulgatori de tip U/A cunoscui sub denumirile comerciale de Cremophor (diferite varieti). j. Eteri ai polietilenglicolului cu esteri pariali ai glicerinei. Sunt emulgatori de tip U/A prezentndu-se sub form de lichide vscoase hidrosolubile. Aceste substane sunt cunoscute sub denumirile comerciale de Tagat S, Tagat O, Tagat L, n funcie de acizii cu care este esterificat glicerina. k. Esteri ai acizilor grai cu zaharoza - Monolaurat de zaharoz este emulgator de tip U/A. - Distearat de zaharoz este emulgator de tip A/U. A3.2.3. Pseudoemulgatori sintetici i semisintetici Acest tip de emulgatori acioneaz ca ageni de vscozitate stabiliznd emulsia prin creterea vscozitii influennd mai puin tensiunea superficial. Din acest grup menionm urmtoarele exemple: metilceluloza, hidroxietilceluloza carboximetilceluloza, alcool polivinilic, polivinilpriolidona, carbopolii etc.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.3.3. Prepararea emulsiilor


A. Metode utilizate la prepararea emulsiilor Emulsiile pot fi obinute prin mai multe metode: A1. Metoda continental (metoda gumei uscate). Aceast metod este oficinal n F.R. X pentru obinerea emulsiei uleioase (Emulsio oleosa). Conform acestei metode emulsia uleioas se obine n felul urmtor: se amestec ntr-un mojar uscat 10 g ulei de floarea soarelui cu 5 g de gum arabic dezenzimat. Dup omogenizare se adaug dintr-o dat 7,5 ml ap triturnd energic pn la obinerea emulsiei primare, moment caracterizat prin culoarea alb lptoas a amestecului i printr-un sunet caracteristic n momentul triturrii. Emulsia uleioas este o emulsie tip U/A. A2. Metoda englez. Proporiile de gum arabic, ap i ulei sunt aceeai ca la metoda precedent. Conform acestei metode emulsia se obine astfel: emulgatorul se dizolv n faza extern la care se adaug treptat i sub agitare continu faza intern (uleiul) pn la formarea emulsiei primare, dup care se completeaz cu solvent la masa prevzut. n fiecare dintre faze se pot dizolva diferite substane medicamentose sau auxiliari utilizai n funcie de solubilitate. A3. Metoda solventului comun. Metoda const n dizolvarea fazei interne i a emulgatorului ntr-un solvent n care sunt solubile ambele componente condiia fiind ca solventul sa fie miscibil cu faza extern. Un exemplu de emulsie preparat n acest mod este emulsia care conine lecitin, ulei de ricin care sunt dizolvate n alcool, iar dup dizolvare alcoolul se amestec cu apa. A4. Metoda borcanului. Conform acestei metode guma arabic i uleiul se introduc n raport ntr-un borcan uscat n care se omogenizeaz. Dup omogenizare se adaug deodat 1,5 pri ap agitndu-se circular. Dup formarea emulsiei primare se completeaz cu restul apei la masa prevzut. A5. Metoda cu ultrasunete. Utiliznd ultrasunetele se pot obine emulsii cu grad de dispersie avansat. A6. Metoda maionezei. Conform acestei metode emulgatorul (agentul tensioactiv) se dizolv n ap apoi se adaug treptat i sub agitare continu uleiul. Aceast metod este utilizat pentru obinerea emulsiilor A/U. Pentru obinerea unui grad de dispersie avansat i creterea stabilitii emulsiei putem utiliza diferite omogenizatoare care lucreaz cu viteze foarte mari. A7. Metoda seringii. Conform acestei metode amestecm uleiul cu guma arabic apoi se adaug apa. Dup o omogenizare grosier amestecul este aspirat ntr-o sering dup care este evacuat operaia repetndu-se de 7-8 ori obinndu-se astfel un grad de dispersie avansat. B. Aparate de emulsionat, ustensile utilizate la prepararea emulsiilor B1. Aparatura utilizat n farmacie. Pentru obinerea emulsiilor n farmacie se utilizeaz mojare prevzute cu asperiti (volumul mojarului s fie de 2-3 ori mai mare dect volumul emulsiei) i pistil sau diferite aparate acionate electric de tip mixer care realizeaz un grad de dispersie avansat. Un astfel de aparat este prezentat n figura 5.7.:

Figura 5.7. Agitator vertical cu palete B2. Aparate de emulsionat utilizate n industrie. n industrie sunt utilizate dou tipuri de aparate pentru emulsionat i anume: - maini de emulsionat (pentru obinerea dispersiilor grosiere); - maini de omogenizat (pentru obinerea dispersiilor foarte fine). n industrie, indiferent de procedeul utilizat la prepararea emulsiilor, emulgatorul este totdeauna dizolvat n faza extern.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

B2.1. Industrial de fiecare dat la prepararea emulsiilor nti este obinut emulsia grosier dup care emulsia este introdus n alte aparaturi prin care se obin emulsii cu grad avansat de dispersie. Obinerea emulsiei grosiere poate fi realizat cu diferite maini de emulsionat care pot fi diferite din punct de vedere tehnologic: - maini cu agitare planetar; - malaxoare orizontale prevzute cu dou palete care se rotesc n sens contrar; - malaxoare, agitatoare verticale care pot sa fie de diferite modele etc. Un astfel de aparat care produce emulsii grosiere este prezentat n figura 5.8.:

5 tob exterioar, 6 tob interioar, 7 ax orizontal, 9.10 icane fixe, 11 discuri de amestecare, 13 conduct de alimentare, 14 -

Figura 5.8. Aparat de emulsionat Aparatul este format din dou tobe cilindrice, una exterioar (5) servind ca manta de rcire sau nclzire, i una interioar (6) servind ca vas de emulsionare. n interiorul tobei interioare se rotete cu vitez mare un ax orizontal (7) pe care sunt fixate discurile de amestecare (11). Discurile alterneaz cu icane fixe (9, 10) att discurile ct i icanele fixe sunt prevzute cu perforaii care permit naintarea amestecului de emulsionat i care faciliteaz emulsionarea. Amestecul de emulsionat este introdus din exterior printr-o conduct de alimentare fixat la partea superioar iar emulsia obinut se scurge la extremitatea opus a aparatului n partea inferioar (14). Alte aparate funcioneaz pe principiul introducerii amestecului de emulsionat prin duze fine realizndu-se o omogenizarea foarte bun. B2.2. Omogenizatoarele sunt utilizate pentru o dispersare avansat a emulsiei. n acest scop se utilizeaz urmtoarele tipuri de aparate: a. Mori coloidale. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 5.9.:

Figura 5.9. Moar Premier pentru prepararea emulsiilor n acest aparat emulsia grosier este introdus n camera de omogenizare ntre dou discuri aezate fa n fa. Discurile pot fi ambele mobile cu rotaie n sens invers (turaia fiind de 3.500 rot/min) sau pot avea un disc fix i unul mobil. b. Pentru obinerea unor dispersii avansate se pot utiliza i ultrasunetele (unde sonore cu frecven de aproximativ 20 kHz). Un astfel de aparat este prezentat n figura 5.10.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 5.10. Schema unui dispozitiv de emulsionare cu ultrasunete Pohlmman Ultrasunetele sunt generate pe cale electric i anume pe baza comportamentului pe care l au cristalele de cuar situate ntr-un cmp electric (dilatare i contracie). Oscilaiile cristalelor produc ultrasunete care pot fi transmise printr-o baie de ulei amestecului de omogenizat. Aparatele care emit ultrasunete funcioneaz pe principiul fluierului lichid i anume: lichidul de emulsionat se introduce sub form de jet puternic la o presiune de 10-15 atm pe suprafaa unei lame metalice care vibreaz la frecvena de 30-40 KHz i care este cufundat n ap. n urma acestor vibraii lichidul introdus este fin emulsionat. Aciunea de emulsionare se datoreaz n primul rnd fenomenului de cavitaie produs n lichid de ctre undele sonore cu frecven ridicat i datorit formrii undelor capilare de suprafa.

5.3.4. Stabilitatea emulsiilor


A. Exigene privind stabilitatea emulsiilor Cea mai important cerin pe care trebuie s o ndeplineasc emulsiile este stabilitatea, adic pstrarea gradului de dispersie iniial. n situaia cnd emulsionarea nu este corespunztoare la emulsii se pot observa urmtoarele modificri: A1. Smntnirea. Este reprezentat de tendina separrii celor dou faze ale emulsiei n funcie de densitate i anume: faza uleioas la suprafa i faza apoas sub faza dispers. Smntnirea este reversibil prin agitare, emulsia putndu-se reomogeniza. A2. Descompunerea (spargerea) emulsiilor. Are loc cnd separarea celor dou faze este definitiv, procesul fiind ireversibil. A3. Inversarea fazelor. n anumite situaii unele substane chimice (electrolii) pot schimba tipul de emulsie din emulsie U/A n emulsie A/U, astfel faza intern devenind faz extern i invers. B. Factori de care depinde stabilitatea emulsiilor O stabilitate ridicat se poate obine n urmtorul mod: - faza intern s aib un grad de dispersie avansat; - diferena ntre densitatea fazelor s fie ct mai mic; - faza extern s aib vscozitate mare; - raportul fazelor s fie de aproximativ 1/1; - prin utilizarea emulgatorilor potrivii; - prin utilizarea unei cantiti suficiente de emulgatori; - conservarea s fie fcut n condiii corespunztoare; - stabilitatea poate s fie influenat de pH i electrolii.

5.3.5. Caractere. Control. Conservare


n F.R. X la monografia EMULSII sunt introduse i emulsiile cu aplicare extern (utiliznd ca emulgatori spunuri) i indicate topic avnd aciune emolient, analgezic sau revulsiv. Emulsiile uz extern sunt numite linimente. n F.R. IX au fost oficinale doar emulsiile uz intern. A) Caractere i control: La emulsii F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: a) Aspect: emulsiile au aspect lptos i omogen avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor. Diluate cu faza extern n proporie de 1/10 emulsiile trebuie s rmn omogene (examinarea se va face cu lupa de 4,5x); b) Masa total pe recipient: conform F.R. X acest parametru se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de valoarea declarat pe recipient se admit urmtoarele abateri

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Tabel 5.1. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g pn la 500 g Abatere admis 5% 3% 2%

c) Dozare: acest parametru se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul de substan activ poate s prezinte urmtoarele abateri fa de valoarea declarat: Tabel 5.2. Coninutul declarat de substan activ (%) Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

B) Conservare: Emulsiile sunt n general forme farmaceutice cu conservabilitate redus, motiv pentru care Farmacopeea indic prepararea la nevoie. Pentru a se asigura o conservare corespunztoare se pot utiliza conservani iar ambalarea se va realiza n recipiente bine nchise, depozitate la temperaturi de 8-150C. Ca i substane conservante pentru emulsiile de uz intern se pot utiliza: parabenii 0,1%, benzoat de sodiu 0.2%, acid benzoic 0,1% etc. Pentru emulsii uz extern se pot utiliza fenosept n concentraii de 0,02 pn la 0,05%, spunuri inverse etc. Pentru a se asigura o dozare acceptabil n momentul administrrii F.R. X prevede meniunea a A se agita nainte de ntrebuinare.

5.3.6. Exemple de emulsii


1. Emulsio Cucurbitae semen Emulsie de semine de dovleac Preparare Cucurbitae semen Saccharum q.s. Aqua destillata gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Seminele de dovleac curite de coaj se tritureaz n mojar prin intermediul unei cantiti de zahr egal cu masa seminelor pn la obinerea unei mase pstoase. n continuare se adaug aproximativ 1/10 ap raportat la masa pstoas i se tritureaz energic pn la obinerea unei paste fine omogene de culoare verzuie dup care se adaug treptat i triturnd continuu cantitatea de ap pn la masa prevzut. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antihelmintic. 2. Emulsio Ricini Oleum Emulsie de ulei de ricin Preparare Ricini oleum Sirupus simplex Gumi arabicum Menthae aetheroleum Aqua destillata gta 30,00 gta 10,00 gta 6,00 gtt 6,00 q.s. ad. gta 100

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Guma arabic se tritureaz cu uleiul de ricin n care s-a dizolvat n prealabil uleiul volatil de ment i se adaug dintr-o dat 18 ml de ap triturnd energic pn la obinerea emulsiei primare dup care se adaug treptat n mici poriuni triturnd continuu amestecul de sirop i ap. Aciune farmacologic i ntrebuinri. Purgativ n funcie de doz.

5.4. SUSPENSII. SUSPENSIONES (F.R. X)


5.4.1. Generaliti
A. Definiie. Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substane active insolubile, suspendate ntr-un mediu de dispersie lichid i destinate administrrii interne sau externe. Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide n: - mediu lichid (suspensii lichide); - n mediu solid (exemplu: supozitoare); - n mediu gazos (aerosoli pulveruleni, fumul); - sau avnd ca faz dispers o baz de unguent (paste). B. Avantaje. Formularea substanelor insolubile sub form de suspensii prezint urmtoarele avantaje: - mascarea gustului neplcut al unor medicamente; - modificarea vitezei de absorbie (preparate cu aciune modificat, de exemplu, suspensii injectabile); - asigurarea stabilitii chimice la substane unde derivaii solubili prezint stabilitate redus. C. Dezavantaje: - instabilitate mare (cea mai instabil form farmaceutic); - uneori inexactitate la dozare datorit sedimentrii rapide. D. Clasificare. Suspensiile se pot clasifica dup mai multe criterii: D1. Dup calea de administrare: - suspensii uz intern; - suspensii uz extern; - suspensii uz parenteral. D2. Dup raportul fazelor: - suspensii diluate; - suspensii concentrate. D3. Dup natura mediului de dispersie: - suspensii apoase; - suspensii uleioase. D4. Dup modul de preparare: - suspensii obinute prin dispersare; - suspensii obinute prin condensare. D5. Dup modul de formulare: - suspensii magistrale; - suspensii tipizate.

5.4.2. Formularea suspensiilor


A. Pri componente ale suspensiilor Suspensiile sunt formate din urmtoarele componente: - substana insolubil suspendat reprezentnd faza intern; - mediul de dispersie sau faza dispersant (extern); - agentul de suspendare (auxiliari). B. Stabilitatea suspensiilor F.R. X precizeaz c suspensiile pot sedimenta n timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze iar omogenitatea s fie meninut pe durata administrrii. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimenteaz foarte rapid. Dintre exigenele calitative prevzute la suspensii menionm urmtoarele:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- s aib stabilitate ct mai ridicat; - sedimentul s fie redispersabil. C. Factorii care influeneaz stabilitatea suspensiilor Stabilitatea suspensiilor depinde de urmtorii factori: - dimensiunile particulelor fazei disperse; - vscozitatea mediului de dispersie; - concentraia fazei disperse; - forma particulelor dispersate; - proprietile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.). D. Tipuri de suspensii n funcie de modul de preparare avem dou feluri de suspensii: - suspensii defloculate; - suspensii floculate. D1. Suspensii defloculate. Sunt caracterizate printr-o dispersare individual a particulelor utiliznd ageni de suspensie care asigur umectarea fazei interne, reducerea tensiunii superficiale i conferirea unei sarcini electrice individuale a particulelor. n acest tip de suspensii particulele fiind dispersate individual acestea sedimenteaz cu o vitez proporional cu masa lor. Sedimentarea este mai lent dar sedimentul rezultat devine compact volumul sedimentului este mai mic i greu redispersabil, de cele mai multe ori cimentat. Datorit acestei comportri un astfel de tip de suspensii se poate prefera cnd suspensiile preparate sunt rezultat al unei formulri magistrale care sunt n general preparate la nevoie i utilizate imediat dup obinere. D2. Suspensii floculate. La acest tip de suspensii faza dispersat nu este format din particule individuale ci din aglomerri de particule numite flocoane. Spre deosebire de suspensiile defloculate, suspensiile floculate sedimenteaz rapid, dar sedimentul format este uor redispersabil. Flocularea se produce atunci cnd fora de atracie dintre particule depete fora respingerii electrostatice. Volumul sedimentului format permite evaluarea gradului de floculare a suspensiei (cu ct volumul este mai mare cu att suspensia are un grad de floculare mai ridicat i este mai acceptabil). Pentru obinerea suspensiilor floculate se utilizeaz urmtoarele metode: a) Flocularea cu electrolii. Utiliznd aceast metod se neutralizeaz parial sarcina particulelor individuale cu ajutorul unor electrolii facilitndu-se astfel agregarea (flocularea). b) Flocularea cu ajutorul agenilor tensioactivi. Se realizeaz prin utilizarea substanelor tensioactive n concentraii mici dar capabile s produc flocularea; c) Flocularea cu ajutorul agenilor de vscozitate. Agenii de vscozitate acoper particulele cu un strat de solvent care conine o substan macromolecular, ntre lanurile creia se realizeaz puni de legtur contribuind astfel la agregarea particulelor individuale. n figura 5.11. va fi prezentat diferena ntre o suspensie floculat i defloculat n ceea ce privete diferii parametrii caracteristici suspensiilor.

Figura 5.11. Diferenele dintre o suspensie defloculat i o suspensie floculat (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) E. Ageni de suspensie. F.R. VIII precizeaz c la suspensii cu un coninut de 80% substane insolubile nu se mai folosesc ageni de suspensie. Agenii de suspensie au rolul: - de a mri liofilia particulelor solide suspendate; - de a favoriza dispersarea; - de a micora viteza de sedimentare;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- i de a favoriza redispersarea sedimentului. n tehnologia farmaceutic se utilizeaz urmtoarele tipuri de ageni de suspendare: E1. Ageni umectani: sunt auxiliari de importan deosebit mai ales cnd pulberea suspendat este hidrofob (sulfamide, sulf, camfor etc.) i nu este umectat de ap datorit tensiunii superficiale foarte mare de la interfaa lichid-solid. Particulele substanelor hidrofobe nu pot fi umectate datorit faptului c la suprafaa acestora este adsorbit un strat subire de aer ceea ce determin o densitate sczut a pulberii respective. Pentru umectare se utilizeaz substane amfifile care datorit structurii moleculare se adsorb la suprafaa particulelor orientndu-se cu partea hidrofil spre ap iar cu partea hidrofob spre pulbere eliminndu-se aerul adsorbit la suprafa, densitatea particulelor respective devenind mai mare i astfel eliminndu-se fenomenul de flotare. Ca ageni umectani se utilizeaz tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorbai n concentraii de 0,1-0,5%. ndeprtarea aerului adsorbit la suprafaa particulelor se mai poate realiza i prin triturarea energic i ndelungat a pulberii respective cu alcool, glicerin sau ali ageni de vscozitate. E2. Ageni dispersani. Aceti auxiliari reduc fora de coeziune dintre particule prin ncrcarea particulelor respective cu sarcini electrice de acelai semn. n aceast categorie pot fi inclui urmtorii auxiliari: substane tensioactive, electrolii anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electrolii organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu pn la 5% etc.). E3. Ageni stabilizani (ageni de vscozitate) sunt auxiliari care acioneaz prin mrirea vscozitii mediului de dispersie mpiedicnd sedimentarea ct i prin formarea unei pelicule liofile n jurul particulelor solubile dispersate. Din aceast categorie de auxiliari amintim: - mucilagiile de gum arabic, tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloz, carboximetilceluloz sodic etc.; - pulberi anorganice: bentonit, aerosil etc. Pentru suspensiile uleioase ca agent de vscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat de glicerin n concentraii cuprinse ntre 1-3%.

5.4.3. Prepararea suspensiilor


Conform F.R. X suspensiile se prepar n urmtorul mod: Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit n funcie de modul de administrare i scopul terapeutic urmrit. Dup o pulverizare adecvat faza intern se disperseaz n faza extern completndu-se cu faza continu pn la masa prevzut (m/m). Pentru obinerea suspensiilor se pot utiliza diferii auxiliari: ageni de suspensie, edulcorani, aromatizani, colorani, conservani sau diferii corectori de gust i miros. Pentru prepararea suspensiilor care conin substane puternic active i substane toxice masa de pulbere suspendat n flacon nu trebuie s depeasc doza maxim pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradozrii). Suspensiile care vor fi aplicate pe plgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepar i se conserv n condiii care s asigure sterilitatea produsului. Pentru prepararea suspensiilor se folosesc dou metode mai importante: A. Prepararea prin dispersare (oficinal n F.R. X). Conform acestei metode substanele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunztor dup care se disperseaz n faza extern (faza lichid). Pentru dispersarea substanelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului i pistilului sau metode mai complexe utiliznd diferite aparate (mixere acionate electric, aparate cu ultrasunete etc.). B. Prepararea prin condensare. Este mai puin utilizat n practica farmaceutic dect metoda anterioar i presupune precipitarea unei substane solubile ntr-un anumit mediu urmat de suspendarea precipitatului format. n prima metod se pornete de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza intern este adus la un grad de dispersie avansat. n aceast metod se pornete de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezult un grad de dispersie mai mic. Aceast metod este utilizat pentru obinerea unor preparate retard (de exemplu: obinerea suspensiilor injectabile de insulin) sau pentru rezolvarea unor incompatibiliti farmaceutice, de exemplu: n prescripiile n care luminalul natric este prescris alturi de Papaverin hidrocloric n soluie apoas. Pentru rezolvarea incompatibilitii, Papaverina hidrocloric se precipit cu o cantitatea mic de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, n suspensia respectiv dizolvndu-se fr probleme fenobarbitaul sodic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.4.4. Caractere i control. Conservare


A. Caractere i control. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la suspensii: a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare, avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor; b) Mrimea particulelor: acest parametru se determin prin examinare microscopic a unei mase din preparat care conine 10 mg substan activ suspendat. Suspensia care se va examina se etaleaz pe o lamel microscopic citindu-se la microscop dimensiunea particulelor respective. n urma citirii se consider corespunztoare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un diametru mai mic dect 50 m iar 10% din particule pot s aib un diametru de cel mult 180 m. c) Masa total pe recipient: se determin prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit urmtoarele abateri procentuale: Tabel 5.3. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g Abatere admis 5% 3%

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta n timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze i s-i menin omogenitatea pe durata administrrii. e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectiv; f) Dozarea. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv fiind admise abaterile prevzute n tabelul 5.4. dac monografia nu prevede altfel. Tabel 5.4. Coninutul declarat de substan activ (%) Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

B. Ambalare i conservare. Suspensiile se ambaleaz n flacoane de capacitate mare bine nchise cu meniunea pe etichet A se agita nainte de ntrebuinare. Pentru a mpiedica nmulirea microorganismelor este recomandat utilizarea unor conservani adecvai. Exemple de suspensii neoficinale 1. Mixtura agitanda Preparare Mentholum Alcoholum Zinci oxydum Glycerolum Talcum Aqua destillata gmma 0,50 gta 5,00 gta 15,00 gta 15,00 gta 15,00 q.s. ad gta 100,00

Mentolul se tritureaz cu cteva picturi de alcool, dup care se adaug oxidul de zinc i se tritureaz pn la omogenizare. n continuare se adaug talcul continund de asemenea cu omogenizarea. Dup obinerea unui amestec omogen de pulberi se adaug treptat amestecul de solveni (glicerin + ap + alcool) pn la cantitatea prevzut dup care se ambaleaz n recipiente de aproximativ 100 ml etichetndu-se uz extern i cu eticheta adiional A se agita nainte de ntrebuinare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.5. UNGUENTE. UNGUENTA (F.R. X)


5.5.1. Generaliti
A. Definiie. Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate administrrii pe epitelii sau mucoase n scop de protecie sau terapeutic i sunt compuse din diferite baze de unguent, substane active i auxiliari. Denumirea de unguent provine de la cuvntul latin ungo-ungere = a unge i sugereaz modul de aplicare a acestei forme farmaceutice. B. Istoric. Unguentele sunt cunoscute i utilizate nc din antichitate. Primele referiri la aceast form se gsesc n: - papirusul Ebers (1600 .Hr.); - apoi n scrierile lui Hipocrate i Galenus. Primele baze de unguente utilizate erau: ceara de albine, grsimi animale, grsimi vegetale etc. Un nou stadiu n evoluia formei este reprezentat de descoperirea vaselinei n anul 1871 de Chesebourgh n scurt timp devenind cea mai utilizat baz de unguent. n urma dezvoltrii tiinelor farmaceutice aceast form a evoluat foarte mult obinndu-se baze care pot dirija absorbia substanei active. n categoria unguentelor intr diverse preparate cunoscute sub alte denumiri dar care prezint caracteristici comune: - unguente propriu-zise sunt baze de unguent plus substane active care conin cel mult 10% ap; - cremele sunt unguente emulsii care conin mai mult dect 10% ap; - ceratele (sunt unguente care conin cear n amestec cu diferite uleiuri vegetale, minerale i ap); - glicerolatele sunt preparate de consisten semisolid care conin un procent ridicat de glicerol; - gelatinele sunt preparate solide care conin n amestec gelatin, glicerol i ap n diferite proporii; - pastele sunt unguente suspensii care conin pulberi insolubile suspendate n procent mai mare dect 25%. C. Avantaje. Utilizarea acestei forme prezint urmtoarele avantaje: - efectuarea unui tratament topic (local); - evitarea tractului digestiv avantajoas cnd unele substane produc iritaii n aceast zon (exemplu: diclofenac); - administrare uoar care nu necesit personal calificat; - se pot obine pe cale industrial cu randament ridicat; - se pot utiliza cu scop protector pentru piele i mucoase. D. Dezavantaje. Unguentele pot avea urmtoarele dezavantaje: - posibile iritaii locale; - pot asigura un tratament complementar celui parenteral sau per oral nefiind ns medicaie de prim alegere n urgene; - ptarea lenjeriei etc. E. Clasificare. Unguentele se pot clasifica dup urmtoarele criterii: E1. n funcie de proprietile fizico-chimice ale excipienilor: - geluri hidrofobe (unguente grase); - geluri emulsionate (unguente emulsii A/U, sau U/A); - hidrogeluri (baze de unguent hidrofile). E2. Dup gradul de dispersie al substanelor active: - unguente tip soluie (substana activ este dizolvat n baza de unguent); - unguente suspensii (substanele active fiind pulverizate sunt suspendate n baza de unguent); - unguente emulsii (substanele active lichide sau sub form de soluii ale substanelor active sunt emulsionate n baza de unguent); - unguente polifazice (avnd att substane dizolvate n baza de unguent, ct i substane emulsionate sau suspendate n baza de unguent). E3. Dup gradul de penetraie: - unguente de acoperire (epidermice) sunt unguente utilizate pentru protecia epidermului neafectat sau pentru tratamentul unor afeciuni ale epidermului (unguente mentolate, anestezice etc.);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- unguente de penetraie (endodermice sau de profunzime) la care se urmrete o aciune n straturile profunde ale pielii, ca de exemplu: unguente antimicotice, antiparazitare (antiscabie), antimicrobiene etc.; - unguente de resorbie (diadermice, sistemice) sunt unguente care faciliteaz ptrunderea substanei active prin piele n sistemul limfatic i n torentul sanguin realizndu-se astfel o aciune sistemic. E4. Dup aciunea terapeutic: - unguente de acoperire (protectoare); - unguente cosmetice (emoliente, hidratante etc.); - unguente antimicrobiene (coninnd antibiotice, chimioterapice, antiseptice); - unguente antimicotice; - unguente antiinflamatoare; - unguente antiparazitare etc. E5. Dup locul de aplicare: - unguente dermice (cu aplicare pe epiderm); - unguente aplicate pe mucoase (nazal, oftalmic, rectal, vaginal etc.); F. Penetraia i absorbia prin piele a substanelor medicamentoase F1. Proprietile anatomo-fiziologice ale organului cutanat Piele este un organ de origine ectodermic de natur epitelial conjunctiv care ndeplinete funcii de importan vital pentru organism. Pielea este alctuit din trei straturi principale: epiderm, derm i hipoderm aa cum este prezentat n figura 5.12.:

1 epiderm; 2 derm; 3 hipoderm; - 4 folicul pilos; 5 gland sebacee

Figura 5.12. Structura pielii (dup Ionescu Stoian 1974) a) Epidermul este alctuit din urmtoarele straturi: - stratul cornos este stratul protector exterior format din celule moarte complet cheratinizate i lipsite de nucleu; - stratul lucid este format din celule alungite fusiforme translucide; - stratul granulos format din 1 pn la 5 rnduri de celule romboidale; - stratul spinos alctuit din 6 pn la 20 de rnduri de celule poliedrice cu nucleu ntre ele fiind prezent limfa care asigur nutriia acestor celule; - stratul bazal sau germinativ alctuit dintr-un singur strat de celule cilindrice cu nucleu. Aceste celule se divid rennoindu-se astfel celulele epiteliale din substraturile epidermului. Epidermul este lipsit de vase sanguine dar n epiderm se gsesc terminaii ale nervilor senzitivi, canalele foliculelor piloi, porii glandelor sudoripare avnd un rol important n difuziunea percutan a substanei medicamentoase. b) Dermul este stratul cel mai rezistent al pielii numit scheletul fibros al pielii. Dermul este compus din urmtoarele straturi: - stratul superficial format din esut conjunctiv, bogat vascularizat i care conine fibre de colagen i elastice care imprim organului cutanat proprietatea de a fi elastic;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- stratul reticular care este format dintr-o reea dens de fibre ntre care se afl fibre nervoase, vase sanguine, foliculi piloi, glande sebacee, sudoripare i fibre musculare netede; c) Hipodermul - acest strat este format din esut conjunctiv lax n interstiiile cruia fiind acumulate lipide datorit crora dermul formeaz stratul adipos al pielii. n continuare vom prezenta anexele pielii: - prul este o formaiune epitelial cornoas filiform cilindric flexibil compus din urmtoarele pri: tulpin, o parte oblic implantat n tegument numit rdcin i o extremitate ovoid numit bulb. Rdcina prului este nvelit ntr-un sac dermoepitelic numit folicul cruia i este anexat un muchi i o gland sebacee; - glandele sebacee mai superficiale dect glandele sudoripare sunt prevzute cu un canal excretor care se deschide n poriunea dintre rdcina prului i folicul. Secreia acestor glande este de natur gras avnd rol lubrifiant pentru firul de pr i suprafaa pielii; - glandele sudoripare sunt ntlnite pe toat suprafaa pielii dar mai numeroase n anumite zone. Aceste glande sunt compuse din urmtoarele pri: glomerul (situat n derm), canalul sudoripar i porul glandei. Anexele pielii au un rol deosebit n penetraia prin piele a substanelor medicamentoase. F2. Fiziologia pielii Pielea ndeplinete mai multe funciuni importante n organism i anume ca: a) Organ de aprare. Aceast aciune care este realizat n urmtoarele moduri: - prin fibrele elastice i esutul adipos asigur protecie mpotriva agresiunilor mecanice; - prin bariera lipidic (cheratin + substana grase) mpiedic ptrunderea substanelor strine n organism; - prin mantaua acid format din acizi liberi produi la nivelul glandelor sudoripare se realizeaz un pH aproximativ 4 la copii i ntre 4,5-6,5 la aduli, pH care asigur protecie fa de ptrunderea microorganismelor; - datorit pigmenilor se realizeaz un efect fotoprotector; - datorit faptului c este ru conductoare de cldur pielea apr organismul de variaiile termice din mediul nconjurtor; b) Organ senzitiv: datorit prezenei receptorilor senzitivi pielea transmite prin intermediul organelor de sim i a fibrelor nervoase senzitive diferitele informaii la S.N.C.; c) Organ de excreie prin eliminarea mpreun cu apa a diferitelor substane din organism, pielea ajut munca rinichilor acionnd complementar acestora; d) organ depozit - n afar de funciile amintite mai sus, pielea este i un organ depozit de ap i snge. F3. Factorii care influeneaz absorbia percutan Pielea este n primul rnd un organ pentru aprare, nepermind transferul substanelor din mediu extern n mediul intern al organismului. Totui n anumite condiii aceast barier poate fi strbtut de anumite substane medicamentoase n diferite moduri. Exist n general dou modaliti de absorbie cutanat a medicamentelor: - transcelular, prin osmoz (substanele lipofile trec prin epiderm n acest mod); - intercelular n general prin intermediul glandelor sebacee, sudoripare respectiv anexele pielii n general. Prin piele se absorb urmtoarele categorii de substane: - substane solubile n lipoizii pielii (solveni organici apolari); - substane solubile att n ulei ct i n ap; - substane volatile liposolubile. Absorbia substanele medicamentoase din unguente este influenat de factori diveri, i anume: - proprietile fizico-chimice a substanelor active; - proprietile bazei de unguent; - starea pielii; - suprafaa pe care se aplic unguentul; - cantitatea unguentului administrat - gradul de fricionare a pielii; - durata de contact ntre medicament i organul cutanat.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.5.2. Formularea unguentelor


Pentru obinerea unguentelor se utilizeaz urmtoarele componente: - baze de unguent; - substane active; - i uneori auxiliari. Pentru unele unguente protectoare n compoziie pot figura doar bazele de unguent lipsind substanele active. A. Baze de unguent. Sunt componente de importan deosebit a unguentelor deoarece n funcie de tipul bazei poate fi influenat efectul terapeutic. Bazele de unguent trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie inerte chimic i fiziologic; - s ncorporeze uor apa sau alte lichide; - s prezinte afinitate fa de lipoizii pielii; - s aib o consisten corespunztoare nct s permit etalarea pe epitelii sau mucoase fr a se fluidifica la temperatura de 370C; - s fie stabile; - s funcioneze corespunztor scopului urmrit (unguent de protecie, unguent de penetraie etc.); - s nu aib miros neplcut; - s nu modifice pH-ul pielii. Nu exist nici o baz care s corespund din toate punctele de vedere dar avnd diferii excipieni se pot realiza combinaii care pot rspunde satisfctor acestor cerine. Pentru obinerea unguentelor se utilizeaz urmtoarele categorii de baze: A1. Baze liposolubile sau baze grase. Din acest grup fac parte urmtoarele tipuri de baze: - geluri cu hidrocarburi; - lipogeluri sau baze grase (de origine animal sau vegetal); - silicongeluri. A2. Baze de unguent emulsii. n funcie de emulgator utilizat sunt mprite n dou grupe: - baze emulsive A/U; - baze emulsive U/A. A3. Baze hidrosolubile. A1. Baze liposolubile A1.1. Geluri cu hidrocarburi . Sunt baze lipofile utilizate ca atare pentru obinerea unguentelor protectoare sau n combinaii cu ali excipieni i emulgatori pentru obinerea bazelor de penetraie. Acest tip de baze prezint urmtoarele avantaje: - stabilitate fa de agenii atmosferici (nu rncezesc); - compatibilitate cu majoritatea substanelor medicamentoase prescrise la medicamente; - consisten corespunztoare sau care poate fi modificat uor prin adaos de hidrocarburi lichide sau solide. Gelurile cu hidrocarburi au urmtoarele dezavantaje: - penetraie redus prin piele; - cedare greoaie a substanelor ncorporate; - capacitate redus de a ncorpora apa; - astup porii pielii etc. Din aceast categorie de baze vom prezenta urmtorii excipieni: a) Vaselina alb. Vaselinum album F.R. X Aceast baz a fost descoperit de Chesebourgh n 1871 iar utilizarea dermatologic a nceput din anul 1878, astzi fiind cel mai utilizat excipient n diferite baze de unguent. Vaselina este un amestec semisolid de hidrocarburi saturate, obinute din petrol, purificate i decolorate prezentndu-se ca o mas alb, cu aspect omogen, onctoas, opac n strat gros translucid n strat subire, fr miros i fr gust. n stare topit are o slab fluorescen verde-albstruie iar punctul de picurare este ntre 380C i 550C. Vaselina este uor solubil n solveni apolari (aceton, benzen, cloroform, eter) i practic insolubil n solveni polari (alcool, ap, glicerin). Vaselina este miscibil cu parafin lichid, cu uleiuri vegetale (cu excepia uleiului de ricin). Printre avantajele utilizrii vaselinei amintim: stabilitatea crescut (nu se rncezete, nu este saponificat de sruri alcaline), dar prezint i unele dezavantaje dintre care menionm:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

capacitatea mic de a ncorpora apa (ncorporeaz 3-5% dup triturare energic). Capacitatea redus de a ncorpora apa poate fi corectat prin utilizarea unor emulgatori care cresc indicele de ap al vaselinei (prin indice de ap se nelege cantitatea de ap care poate s fie ncorporat de 100 g baz la temperatura obinuit). Astfel: - prin adaosul de 5% lanolin indicele de ap al vaselinei crete la 78%; - prin adaos de 10% lanolin indicele de ap a al vaselinei crete la 88%; - prin adaos de 1% alcool cetilic indicele de ap al vaselinei crete la 40%; - prin adaos de 3% alcool cetilic indicele de ap al vaselinei crete la 50%; - prin adaos de 5% colesterol indicele de ap crete pn la 200%. Un alt dezavantaj al vaselinei este punctul de topire sczut, uneori deranjant mai ales n anotimpul clduros, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de auxiliari care cresc consistena (cear, parafin solid). Vaselina este ntrebuinat n unguente protectoare sau n unguente de penetraie (n combinaie cu diferii emulgatori). Alte dezavantaje din punct de vedere terapeutic sunt: lipsa de afinitate a vaselinei fa de lipoizii pielii, puternica gresare a pielii fiind greu ndeprtat prin splare i blocarea drenajului mai ales cnd este aplicat pe rni deschise. Vaselina astup porii pielii, poate s produc iritaii locale iar n organism joac rolul unui corp strin. n vaselin se pot dizolva urmtoarele substane: mentol, camfor, uleiuri volatile, fenol, acid benzoic. Vaselina prezint incompatibiliti cu urmtoarele substane ca de exemplu: balsam de peru, gudroane minerale etc. Rezolvarea acestor probleme poate fi realizat prin adaos de lanolin n cantiti corespunztoare. b) Parafina lichid. Paraffinum Liquidum F.R. X Sinonime: ulei de parafin, ulei de vaselin. Parafina lichid este un amestec de hidrocarburi saturate lichide obinut la distilarea petrolului i se prezint ca un lichid incolor, uleios, fr miros, fr gust, lipsit de fluorescen la lumina zilei cu punctul de fierbere de 3600C. Aceast baz se amestec n orice proporie cu uleiuri grase (excepie uleiul de ricin), este solubil n benzen cloroform, eter, foarte greu solubil n alcool i practic insolubil n ap. Parafina lichid se utilizeaz ca baz de unguent lipofil, ca atare sau n anumite formulri. Acest excipient se utilizeaz i la dispersarea substanelor solide insolubile prescrise n concentraii de pn la 5% n unguente de suspensii. c) Parafina solid. Paraffinum Este un amestec de hidrocarburi saturate solide, obinut la distilarea petrolului i se prezint ca o mas alb, solid, cu structur microcristalin, onctoas la pipit, fr miros, fr gust, cu punct de topire ntre 50-570C. Parafina solid este insolubil n ap i alcool, foarte puin solubil n alcool absolut, uor solubil n eter, cloroform, benzen, uleiuri grase i volatile. Dup topire, este miscibil cu ceara, cetaceumul i alte grsimi. Aceast baz este utilizat n concentraie n 2-5% pentru creterea consistenei unguentelor. Ca proprieti fiziologice parafina este asemntoare vaselinei i uleiului de parafin. A1.2. Lipogeluri sau baze de unguent grase n aceast categorie sunt incluse baze grase de origine animal sau vegetal. Aceste baze nu conin emulgatori dar prin aciune mecanic pot ncorpora mici cantiti de ap. Lipogelurile sunt mai bine tolerate dect bazele anterioare, avnd o penetraie dermic mai bun, iar substanele ncorporate sunt cedate mai uor. Lipogelurile se utilizeaz pentru unguente protectoare dar mai ales pentru unguente de penetraie avnd dezavantajul c se autooxideaz (rncezesc) iritnd astfel chiar pielea sntoas. a) Untura de porc. Adeps suillus, Axungia Este o grsime extras din esutul adipos al porcinelor i conine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Axungia se prezint ca o mas semisolid, (moale) alb, omogen cu miros i gust caracteristic, solubil n solveni apolari (eter, cloroform, benzen, eter de petrol), puin solubil n alcool i practic insolubil n ap. Untura de porc se topete la temperaturi cuprinse ntre 34-460C. Datorit punctului de topire sczut se nmoaie mai ales n anotimpul cald,

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

inconvenient care poate fi corectat prin adaos de cear n concentraie de pn la 5%. Acest excipient are avantajul unei compoziii asemntoare lipoizilor pielii, dezavantajul fiind ns capacitatea mic de a ncorpora apa. Indicele de ap poate fi crescut n urmtorul mod: - prin adaos de 10% cear, untura de poc poate ncorpora 23% ap; - prin adaos de 15% lanolin cantitatea de ap ncorporat crete pn la 70%; - prin adaos 3% alcool cetilic poate ncorpora 240% ap. Pentru oprirea autooxidrii respectiv pentru a preveni rncezirea, se pot aduga antioxidani: esteri ai acidului galic, acid benzoic, acid nordhidroguaiaretic 0,01%, butilhidroanisol 0,01% etc. b) Seul. Sebum ovine Se obine prin topirea esutului adipos de la ovine i conine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Seul se prezint ca o mas semifluid, de culoare alb, cu miros particular neplcut, punct de topire ntre 45-520C i uor autooxidabil. c) Ceara galben. Cera flava (F.R. X). Ceara alb. Cera alba Ceara galben se obine prin topirea fagurilor de albine dup ndeprtarea mierii urmat de eliminarea apei dup solidificare. Produsul conine: - 70-75% esteri ai alcoolilor superiori cu acizii palmitic, hidroxipalmitic i cerotic; - 14% acizi grai liberi; - 12% hidrocarburi corespunztoare alcoolilor din cear alturi de cantiti mici de alcooli liberi i sitosterin. Ceara galben se prezint ca o mas solid sub form de plci cu aspect uniform de culoare galben sau brun deschis, cu miros caracteristic, fr gust i punct de topire cuprins ntre 62-650C. n stare topit se prezint sub form de lichid limpede de culoare galben. Ceara se dizolv n solveni apolari (benzen, cloroform, uleiuri volatile), este solubil n eter prin nclzire, greu solubil n alcool la fierbere i practic insolubil n ap i alcool diluat. Este miscibil n stare topit cu vaselina, uleiul de parafin i cu alte uleiuri grase. Produsul este utilizat ca excipient pentru creterea vscozitii bazelor de unguent ct i datorit efectului emulgator realizat de acidul cerotic n prezena tetraboratului de sodiu. d) Cetaceul. Cetaceum (F.R. X) Sinonime: Albul de balen, spermacet. Cetaceul este un produs obinut din cavitile craniene i pericraniene ale caalotului, i conine n cantiti mari palmitat sau miristiat de cetil ct i trigliceride, acizi grai i alcooli liberi. Produsul se prezint ca o mas alb, cu aspect cristalin, sau structur lamelar, onctoas la pipit, miros slab caracteristic, fr gust, cu punt de topire ntre 45-540C, dup topire devenind un lichid limpede i incolor. Cetaceul este solubil n solveni apolari (eter, cloroform etc.), solubil n alcool prin nclzire la aproximativ 700C i practic insolubil n ap. Este inert chimic i nu rncezete. Produsul se utilizeaz n amestec cu ali excipieni contribuind la creterea vscozitii i a capacitii de ncorporare a apei fr a avea proprieti emulgatoare. e) Acizi grai. Intr n compoziia grsimilor sub form de esteri ai glicerinei dar pot fi utilizai i ca atare sau sub form se sruri metalice (spunuri),esteri cu sorbitanul (sorbitan) etc. f) Uleiuri vegetale. n practica farmaceutic se utilizeaz diferite uleiuri vegetale: ulei de floarea soarelui, ulei de ricin, ulei de migdale, ulei de msline, ulei de semine de dovleac etc. Uleiurile se utilizeaz n combinaii cu ali excipieni care au consisten mai ridicat contribuind la obinerea unei consistene potrivite. Uleiurile au proprieti emoliente utilizate n tratamente percutane ns prezint dezavantajul autooxidrii, fenomen mai accentuat n prezena apei. g) Untul de cacao Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum cacoao, Oleum Thebromatis. Produsul se obine din seminele decorticate i presate ale plantei Theobroma cacao avnd n compoziie gliceride ale acizilor palmitic, stearic, oleic i linoleic. Produsul se prezint ca o mas solid, slab glbuie, cu punct de topire ntre 32-350C, solubil n solveni apolari, miscibil cu diferite baze grase i insolubil n ap. Untul de cacao nu ncorporeaz ap i nici nu emulsioneaz. Butyrul se utilizeaz mai ales pentru obinerea unguentelor cosmetice. h) Stearina Stearinum (F.R. X) Sinonime: Acidum stearicum, Acidum stearinicum

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Stearina conine un amestec de acizi grai i anume: acid palmitic, stearic i oleic, prezentndu-se ca o mas cristalin alb sau paiete albe, gras la pipit, fr miros, sau miros slab specific, i punct de topire ntre 56-700C. Stearina este utilizat pentru creterea consistenei bazelor de unguent i de asemenea pentru obinerea unguentelor emoliente i protectoare (unguent cu stearin). A1.3. Silicongeluri Siliconii sunt polimeri sintetici macromoleculari a derivailor organici de siliciu care au n molecula lor dou tipuri de legturi: - legtura siloxan (-Si O Si-) legtura care i apropie mai mult de silicai (derivai anorganici ai siliciului); - legtura siliciu-carbon care apropie aceste produse de derivaii organici ai siliciului. Siliconii sunt substane puternic hidrofobe cu tensiune superficial sczut, solubili n eteri, benzen, xilen, insolubile n ap, alcool, aceton, glicerin, uleiuri vegetale i minerale. Pentru prepararea unguentelor se utilizeaz uleiuri de silicone cu vscozitate cuprins ntre 200-1000 cst n prezena emulgatorilor (polisorbai, laurilsulfat de sodiu) sau se pot amesteca cu uleiuri, glicerina, spun PEG etc.). Siliconii sunt substane inerte chimic i fiziologic, nu astup porii pielii, sunt termostabile, vscozitatea variaz puin cu temperatura, silicoanele sunt suportate bine de piele, nu greseaz epidermul, nu-l deshidrateaz i au proprietatea de a reine radiaiile ultraviolete, proprietate pentru care sunt utilizate n obinerea unguentelor de protecie. A2. Baze de unguent emulsii n aceast categorie avem dou tipuri de baze: - baze de unguent emulsie A/U; - baze de unguent U/A. A2.1. Baze de unguent emulsie A/U Sunt compuse din una sau mai multe substane de natur grase i un emulgator de tip A/U (alcool superior, colesterol, ceruri etc.). Aceste baze sunt capabile s ncorporeze o anumit cantitate de soluie apoas, hidroalcoolic datorit emulgatorului. Bazale de unguent A/U faciliteaz ptrunderea substanelor medicamentoase n organism (crescnd efectul terapeutic), datorit afinitii acestor baze cu lipoizii pielii, ct i datorit prezenei emulgatorului care contribuie la transferul substanelor din baza de unguent n straturile profunde ale pielii. n continuare vom prezenta cteva baze de unguent din acest grup. a) Alcooli superiori alifatici. n aceast categorie intr alcooli alifatici grai avnd o caten cuprins ntre 12-18 atomi de carbon. Aceste substane au proprieti emulgatoare A/U i sunt utilizate pentru stabilizarea emulsiilor. Dintre alcoolii alifatici superiori cei mai utilizai sunt urmtorii: a1. Alcoolul cetilic se prezint ca o mas solid alb, sub form de lamele strlucitoare, gras la pipit cu punct de topire ntre 45-500C cnd rezult un lichid slab glbui. Substana este insolubil n ap, se dizolv n alcool, cloroform i n solveni organici. Nu se autooxideaz (nu rncezete), nu este iritant pentru piele, iar emulsiile rezultate sunt rezistente la cldur, oxidare i la pH acid. a2. Alcool cetilstearilic - Alcoholum cetylstearilicum (F.R. X) Produsul este un amestec de alcool stearilic i alcool cetilic. Are proprieti asemntoare alcoolului cetilic n locul cruia poate fi utilizat. n F.R. X figureaz o monografie Alcoholum cetylstearylicum emulsificans) care conine: - alcool cetilstearilic 90 g; - cetilstearilsulfat de sodiu 10 g; - ap 5 g; preparndu-se n modul indicat n monografia respectiv (prin fuziunea la cald).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

b) Alcooli sterolici b1. Colesterol Cholesterolum (F.R. X) Sinonime: colesterin Substana se prezint ca o pulbere cristalin alb sau slab glbuie, fr miros, fr gust. Sub influena luminii i la cldur se coloreaz n galben. Colesterolul are punctul de topire ntre 147-1500C, este uor solubil n eter cloroform, miscibil cu uleiuri vegetale minerale, este puin solubil n alcool i practic insolubil n ap. Datorit prezenei gruprilor OH hidrofile n molecul i datorit restului lipidic substana se comportat ca emulgator A/U fiind utilizat pentru obinerea bazelor de unguent emulsii n concentraii cuprinse ntre 1-5%. b2. Eucerina. Este un amestec de vaselin cu colesterol sau oxicolesterol n concentraii cuprinse ntre 1-5%. Eucerina 5% poate ncorpora pn la 200% ap. n amestec cu uleiuri vegetale capacitatea de emulsionare a apei poate s fie mrit pn la 320% ap. b3. Alcoolii de ln, Alcoholes lanae (F.R. IX) Sinonime: Lanalcoholi, Lanalcolum Produsul se obine prin saponificarea, separarea i purificarea din lanolin a fraciunilor care conin alcooli sterolici. Acest produs conine cel puin 28% colesterol i se prezint ca o mas ceroas, galben-brun cu miros i gust slab caracteristic, punct de topire aproximativ 700C i proprieti asemntoare lanolinei. Aceast baz se utilizeaz n concentraii de 5-6% pentru obinerea bazelor de unguent emulsii A/U. c. Ceruri c1. Lanolina Adeps lanae anhydricus (F.R. X) Produsul se obine prin extracia i purificarea lipidelor din lna obinut de la ovine. Din punct de vedere chimic lanolina are urmtoarea compoziie chimic: - 95% esteri ai acizilor grai cu alcooli alifatici superiori, alcooli steroidici i triterpenici; - 3-4% colesterol i izocolesteroli liberi; - cantiti mici de acizi grai i alcooli neesterificai. Lanolina se prezint ca o mas vscoas, de consisten onctuoas, filant de culoare galben cu miros caracteristic, cu punctul de topire cuprins ntre 36-420C. Lanolina se dizolv n alcool absolut la fierbere, este solubil n solveni apolari (benzen, cloroform, acetat de etil, aceton, eter), practic insolubil n ap i miscibil cu uleiuri vegetale i parafin lichid. Lanolina este un emulgator A/U cu capacitate de emulsionare mare i anume: - emulsioneaz pn la 200-300% ap: - pn la 140% glicerin; - 40% alcool 700 Tendina de rncezire este mai mic dect la axungia i dect la uleiurile vegetale. F.R. X prevede conservarea produsului n recipiente bine nchise, ferit de lumin i la o temperatur de cel mult 250C. Pentru a mbunti conservarea se adaug antioxidani (butilhidroanisol 0,02%, acid nordihidroguaiaretic 0,01%, tocoferol 0,1% sub form de soluii alcaline). Lanolina penetreaz n stratul superficial al pielii mai puin dect untura de porc, dar mai bine dect vaselina iar cedarea substanelor active este de asemenea intermediar ntre vaselin i untur de porc. Datorit proprietilor emulsive substanele sunt bine absorbite din baze de unguent care conin lanolin. Lanolina nu se utilizeaz ca atare ci n asociere cu ali excipieni n concentraii cuprinse ntre 5-25%. Este contraindicat aplicarea lanolinei pe rni deschise a lanolienilor deoarece este ntrziat procesul de vindecare al rnilor. F.R. X prevede utilizarea n practica farmaceutic al lanolinei hidratate care conine 25% ap i 75% lanolin anhidr. d) Grsimi i uleiuri hidrogenate Aceste produse se obin prin hidrogenarea parial sau total a legturilor nesaturate din acizii grai nesaturai din molecula trigliceridelor sau sub form liber. Proprietile acestor baze difer n funcie de gradul de saturare i de proveniena lor. Aceste baze prezint stabilitate superioar grsimilor i anume: nu rncezesc, prezint afinitate pentru lipoizii pielii etc. Consistena acestor baze este asemntoare parafinei solide sau cerurilor, dar desigur diferit de la un produs la altul i aceasta n funcie de gradul de hidrogenare a grsimii respective. e) Grsimi sintetice Dintre grsimile sintetice utilizate ca baze de unguente emulsive vom prezenta urmtoarele:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

e1. Emulgin AP. Produsul se obine prin esterificarea glicerinei cu acizi rezultai din oxidarea parafinelor. Produsul conine unamestec de mono di i tri gliceride i se prezint ca o mas omogen asemntoare untului de cacao. e2. Monostearatul de gliceril. Este un monoester al glicerinei cu acidul stearic i este utilizat ca emulgator cu caracter lipofil. e3. Esterii acizilor grai cu glicoli (tegin). Sunt lichide sau solide insolubile n ap care prin asociere cu ali excipieni formeaz emulsii de tip A/U cu o bun capacitate de ncorporare a apei avnd i un efect emolient. Aceast baz se utilizeaz n proporie de 10-20% n amestec cu ali excipieni. e4. Adeps solidus (Witepsol, Massa Estearinum). Sunt amestecuri de triglicerice ale acizilor grai care conin mici cantiti din mono i digliceride. e5. Ali emulgatori sintetici de tip A/U. n aceast grup amintim esteri ai acizilor grai cu sorbitanul (span, arlacel) care sunt utilizai cu rol de emulgator A/U n concentraii cuprinse ntre 0,5-2%. A2.2. Baze de unguent emulsie U/A Acest tip de baze denumite i baze lavabile sunt compuse din urmtoarele pri: - o faz lipofil (hidrocarburi, grsimi, ceruri, uleiuri etc.); - o faz hidrofil (ap sau o soluie care conine diferite substane active plus conservani); - un emulgator sau un amestec de emulgatori. Emulgatorii utilizai pentru prepararea acestor baze pot fi diferii ca structur i i mprim n urmtoarele grupe: - emulgatori neionogeni (Tween, Mirj, B rij etc); - emulgatori ionogeni anioniactivi (spunuri alcaline, derivai sulfonai ai alcoolilor alifatici superiori etc.); - emulgatori ionogeni cationiactivi (derivai de amoniu cuaternari). Bazele de unguent U/A prezint urmtoarele caracteristici: - realizeaz o emulsionare a filmului lipidic de la suprafaa epidermului facilitnd ptrunderea substanei n straturile profunde ale pielii i apoi n torentul sanguin; - sunt uor lavabile; - au bune proprieti reologice; - nu greseaz tegumentul; - prezint capacitate mare de hidratare; - au tendin de dezhidratare i pot fi uor invadate de microorganisme fapt care impune utilizarea conservanilor. a) Baze de unguent care conin spunuri alcaline (unguente cu stearin). Aceste baze sunt numite i creme de lapte i au n coninut acid stearic, glicerol, spun de stearin i sunt n special utilizate n prepararea unguentelor protectoare sau n diferite creme cosmetice. Acest tip de baze sunt incompatibile cu acizii, sruri acide, fenoli, resorcin; b) Baze de unguent cu emulgatori compleci. Acest tip de baze conin n proporii echimoleculare un emulgator lipofil A/U (span, alcooli alifatici superiori, colesterol etc.) i un emulgator U/A (agent tensioactiv ionogen sau neionogen); c) Baze de unguent coninnd ceruri emulgatoare. Aceste baze sunt compuse din doi sau mai muli emulgatori cu caracter opus prezeni n diferite proporii: 9/1, 8/2, 7/3 etc. n compoziia acestor baze predomin de obicei emulgatorul A/U, emulgatorul U/A fiind n proporii mai mici. Un exemplu de emulgator din acest grup este alcoolul cetilstearilic emulsificans oficinal n F.R. X a crui obinere a fost prezentat anterior. Unguentele care conin acest tip de emulgator prezint stabilitate fa de variaii ale pH-ului i sunt compatibile cu majoritatea substanelor active. Aceste baze prezint incompatibilitate fa de urmtoarele substane: azotat de argint, ihtiol, acid benzoic, tetraciclin. A3. Baze hidrosolubile. Aceste baze sunt constituite din substane macromoleculare cu capacitate ridicat de gelificare i care pot ncorpora o cantitate mare de ap. n funcie de structura chimic aceste baze sunt mprite n dou grupe: - geluri cu polietilenglicol - hidrogeluri. A3.1. Geluri cu polietilenglicoli

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Sunt amestecuri de polimeri macromoleculari hidrofili sintetici oficinali n F.R. X sub denumirea de Macrogola care se obin prin polimerizarea oxidului de etilen n prezena apei. n funcie de masa molecular polietilenglicolii pot fi mprii n urmtoarele trei grupe: - polietilenglicoli solizi avnd mas relativ cuprins ntre 4.000-6000; - polietilenglicoli semisolizi avnd masa relativ de aproximativ 1.500; - polietilenglicoli lichizi avnd masa relativ cuprins ntre 400-600. Baze de unguent care conin polietilenglicoli rezult prin amestecarea n proporie bine determinat a unui polietilenglicol lichid cu un polietilenglicol solid. Utilizarea bazelor de unguent cu polietilenglicoli prezint urmtoarele avantaje: - sunt lavabile; - nu produc iritaii ale pielii; - nu obtureaz porii pielii; - favorizeaz drenajul exudatelor ameliornd astfel curirea plgilor; - au bune caliti reologice (etalare pe tegument); - au efect bactericid. Baze de unguent cu polietilenglicoli au i urmtoarele dezavantaje: - sunt higroscopice; - au aciune osmotic, ntrziind astfel cedarea substanelor active; - nu se pot utiliza pentru prepararea unguentelor oftalmice; - deshidrateaz pielea. Polietilenglicolii se utilizeaz pentru obinerea unguentelor de penetraie. n F.R. X avem oficinal unguentul de Macrogol care conine amestec n cantiti egale polietilenglicoli de 400 i 4000. A3.2. Hidrogeluri Aceste baze sunt formate din substane macromoleculare organice sau anorganice care au capacitate ridicat de hidratare i care dup mbibare cu ap dau geluri. Utilizarea hidrogelurilor se bazeaz pe urmtoarele avantaje: - sunt lavabile; - sunt preferate pentru persoanele cu pielea sensibil la grsimi, pentru tratamentul afeciunilor oculare i pentru tratamentul regiunilor proase sau pe mucoase; - prezint toleran cutanat bun; - resorbia substanelor medicamentoase din aceste baze este superioar bazelor grase; - sunt compatibile cu multe substane active inndu-se totui cont de caracterul ionogen att al bazelor de unguent ct i de substanele active ncorporate. Hidrogelurile prezint urmtoarele dezavantaje: - pierd uor apa; - sunt uor invadate de microorganisme ceea ce impune adugarea obligatorie a conservanilor. Hidrogelurile utilizate ca baz de unguent se pot clasifica n urmtoarele grupe: - hidrogeluri organice (guma arabic, amidon etc.); - hidrogeluri anorganice (bentonit, aerosil etc.); - hidrogeluri semisintetice (metilceluloz, carboximeticeluloz sodic); - hidrogeluri sintetice (alcool polivinilic, polivinilpirolidon etc.). a) Hidrogeluri organice a1) Hidrogelul de amidon, glicerolatul de amidon (F.R. X) Aceast baz conine 7-8% amidon care n prezena glicerinei d un gel cu proprieti reologice, corespunztoare. Capacitatea de gelificare se datoreaz amilopectinei, care este fraciunea insolubil a amidonului. Amilopectina formeaz dup mbibarea cu ap un schelet solid n ochiurile cruia se gsete apa n care s-a dizolvat fraciunea solubil a amidonului (amiloza). Glicerina limiteaz pierderea de ap i favorizeaz dizolvarea amidonului hidratat rezultnd un gel translucid. Aceast baz este utilizat ca emolient (utilizat ca atare), sau avnd diferite substane active ncorporate (oxid de zinc, talc etc.) n diferite scopuri terapeutice. a2) Hidrogeluri cu gum de tragacanta. Guma de tragacanta amestecat cu ap n concentraii de 5-10% d geluri elastice cu bune proprieti reologice. a3) Hidrogelul de pectin. Pectina este un polizaharid solubil n ap care formeaz cu ap la concentraii mici o soluie coloidal vscoas cu reacie acid. n concentraii cuprinse ntre 510% pectina d n prezena apei geluri vscoase. a4) Hidrogeluri cu alginai. Acidul alginic este utilizat sub form de sruri (de natriu, calciu, potasiu, amoniu) care n prezena apei n concentraii cuprinse ntre 3-7% formeaz dup dispersare n prezena glicerolului adugat n proporie 10% un gel cu bune caliti reologice.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Datorit invadrii cu microorganisme se impune adugarea de conservani antimicrobieni. b) Hidrogeluri anorganice b1) Bentonita. Este un silicat de amoniu hidratat din grupa montmoriloniilor care se prezint ca o pulbere alb sau cenuie insolubil n ap dar cu o mare capacitate de mbibare a apei. Bentonita se adaug per descensum peste soluia conservant, n concentraie de 1520% apoi se las 24 h dup care se adaug 10% glicerol i restul soluiei conservante. b2) Hidrogeluri cu veegum. Veegumul este un silicat de aluminiu i magneziu natural purificat din grupa montmoriloniilor. Pentru obinerea hidrogelului se utilizeaz veegum 3-4% care se adaug treptat n apa nclzit sub agitare continu. c) Hidrogeluri semisintetice c1) Hidrogelul cu metilceluloz. Metilceluloza este eterul metilic al celulozei i se prezint sub form de pulbere alb sau slab glbuie, fr miros i fr gust. Cu apa formeaz geluri plastice n concentraii de 4-5%, prin hidratare la cald i dizolvare la rece. Gelul de metilceluloz este neionic, inert fiziologic i cedeaz bine substanele active. Deoarece este mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor se impune adaosul de conservant. c2). Hidrogelul de carboximetilceluloz sodic. Produsul este un polieter carboximetilenic al celulozei i se prezint ca o pulbere alb, granuloas, higroscopic, cu gust mucilaginos, foarte slab srat i inodor. Hidrogelul se obine prin dispersarea substanei n concentraii de 5-6% n prezena a 10% glicerol, dup care se adaug la cantitatea prevzut soluia conservant. Hidrogelul are caracter anionic. d) Hidrogeluri sintetice d1) Hidrogelul cu alcool polivinilic. Aceast substan formeaz geluri de consisten potrivit, n concentraii ntre 12-15%, care se prepar prin hidratarea pulberii cu soluie conservant la rece, urmat de dizolvarea la cald, completndu-se dup dizolvare apa evaporat. d2). Hidrogeluri cu carbopol. Carbopolul este un polimer anionic activ al acidului acrilic, care se prezint sub form de pulbere alb cu densitate mic i formeaz geluri n concentraii cuprinse ntre 0,5-1,5%. n practica farmaceutic se utilizeaz mai multe sorturi de carbopol, i anume: carbopol 940, 974 etc. Gelul cu carbopol se obine n urmtorul mod: peste soluia conservant se adaug per descensum carbopolul, lsndu-se 24 de ore pentru hidratare. Dup mbibarea cu ap, soluia coloidal obinut se neutralizeaz cu hidroxid de sodiu 10%, n cantiti de 30 g hidroxid de sodiu, 10% pentru 1 kg carbopol 1%. Dup neutralizare se obine un gel cu bune proprieti reologice, utilizat att pentru tratamente de suprafa (gel cu sulf) ct i pentru dirijare sistemic a substanei active (gel cu diclofenac). d3). Hidrogelul cu polivinilpirolidon. Aceast substan formeaz geluri n concentraii cuprinse ntre 10-15% prin triturarea pulberii cu o parte din soluia conservant, dup care se adaug treptat restul soluiei.

5.5.3. Prepararea unguentelor


Pentru obinerea unguentelor se parcurg urmtoarele faze de lucru: - pregtirea bazei de unguent; - dispersarea substanelor active n baza de unguent; - ambalarea, etichetarea i expedierea unguentelor preparate. A. Pregtirea bazei de unguent Pentru prepararea unguentelor bazele sunt selectate n funcie de scopul terapeutic urmrit. La bazele de unguent oficinale n F.R. X, avem indicat modul de preparare n cadrul monografiei respective. La bazele neoficinale n F.R. X, prepararea se face n funcie de excipienii din compoziia bazelor ct i a substanelor active care vor fi ncorporate. A1. Prepararea bazelor de unguent coninnd excipieni grai. Excipienii grai de consisten solid, semisolid sau lichid se amestec prin metoda fuziunii la cald pe baia de ap sau utiliznd radiaii infraroii. Pentru a scurta timpul de omogenizare a bazei, bazele solide pot fi rzuite nainte de amestecare. Dup topirea amestecului de excipieni grai baza se filtreaz pentru eliminarea eventualelor impuriti ,iar pentru filtrare se utilizeaz esturi din bumbac. Dup filtrare baza topit este amestecat ntr-un vas corespunztor pn la rcire, operaia fiind necesar pentru a evita formarea grunjilor (grunjii se formeaz datorit punctului de solidificare diferit al excipienilor din compoziia bazei). A2. Baze de unguent emulsii de tip A/U. Aceste baze se prepar prin topirea simultan a excipienilor grai cu emulgatorii A/U pe baia de ap sau utiliznd alte metode prin care cele dou

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

componente pot fuziona. Dup topire se adaug soluia apoas coninnd substanele active dizolvate (nclzit la aproximativ 70-800C), adugarea fcndu-se treptat i amestecndu-se continuu. Amestecarea poate avea loc manual, utiliznd patentul i pistil sau utiliznd diferite aparate acionate electric, mecanic etc. A3. Prepararea bazelor de unguent-emulsii U/A. Acest tip de baze se prepar n urmtorul mod: excipienii lipofili se topesc la 70-800, apoi se adaug faza apoas care conine substana activ i emulgatorul, care n funcie de structura chimic se poate ncorpora astfel: - dac emulgatorul este neionogen (Tween, Mirj etc.) acesta se topete simultan cu faza gras pe baia de ap; - dac emulgatorul este ionogen (cationic sau anionic) acesta se va dizolva parial sau total n faza apoas, dup care se emulsioneaz n baza gras prescris; - dac emulgatorul utilizat este format din amestec de emulgatori cu proprieti diferite se va proceda n felul urmtor: emulgatorul U/A se va dizolva n ap dup care se va ncorpora n faza hidrofil, iar emulgatorul A/U se va dizolva odat cu fuziunea la cald a componentelor grase; - dac emulgatorul utilizat este format din ceruri emulgatoare prepararea are loc n urmtorul mod: - n prima faz se obine cerura emulgatoare; - n continuare cerura emulgatoare este ncorporat ntr-o baz anhidr; - apoi baza anhidr va fi hidratat. Dup amestecarea fazei lipofile cu emulgatorii, respectiv soluia apoas ca i la prepararea bazelor precedente, unguentul se va amesteca pn la rcire. n soluia apoas se vor aduga conservani potrivii. A4. Gelurile cu polietilenglicol. Acest tip de geluri se prepar prin topirea componentelor lichide i a celor solide pe baia de ap, iar dac este cazul se asociaz cu excipieni grai utiliznd emulgatori adecvai, omogenizarea continundu-se pn la rcirea bazei. A5. Hidrogelurile. Se prepar prin hidratarea la rece sau alternnd hidratarea la temperatur ridicat cu temperatur sczut i aceasta n funcie de natura macromoleculei respective. Pentru prepararea unui gel corespunztor se vor utiliza auxiliari potrivii (umectani, conservani etc.). A6. Unguente mixte. Acest tip de baze au n compoziia lor att baze hidrofile (hidrogeluri, polietilenglicol, baze emulsii U/A) ct i baze grase. Cele dou tipuri de baze se vor topi separat urmnd ca amestecarea lor n stare topit s se realizeze la o temperatur corespunztoare. A7. Bazele de unguente oftalmice i nazale. Acest tip de baze datorit utilizrii terapeutice (pe mucoasa nazal respectiv oftalmic) trebuie s ndeplineasc anumite condiii i anume: s fie sterile, s aib n compoziie baze emulsive. Pentru a corespunde calitativ, prepararea lor trebuie s aib loc n condiii speciale care s asigure sterilitatea bazei i trebuie s conin emulgatori adecvai, astfel nct baza rezultat s aib proprieti emulsive. B. Dispersarea substanelor active i auxiliare Substanele active i auxiliare pot fi introduse n baza de unguent n mai multe moduri: - prin dizolvare, obinndu-se unguente soluii; - prin emulsionare, obinndu-se unguente emulsii; - prin suspendare, obinndu-se unguente suspensii, - sau mixt: prin suspendare i dizolvare, prin emulsionare i suspendare, prin emulsionare, dizolvare i suspendare etc. obinndu-se unguente polifazice. B1. ncorporarea substanelor active prin dizolvare. Metoda const n dizolvarea substanelor solubile n faza lipofil prin dizolvare la rece sau la cald (de exemplu: camfor se dizolv n baze grase) sau a substanei hidrofile n baza hidrofil (de asemenea la rece sau la cald) n funcie de solubilitatea substanelor respective (de exemplu: ichtiol, salicilat de sodiu n baze hidrofile) urmat de amestecarea componentelor pn la rcire. Dezavantajul acestei metode este c din unguentul tip soluie unele substane pot recristaliza la rcire (sau n timp) mai ales n situaia n care este depit limita de solubilitate a substanei n baza respectiv. B2. ncorporarea substanelor active prin emulsionare. Substanele active se dizolv n faza n care sunt solubile i anume: cele lipofile n baza gras iar cele hidrofile n ap, tipul de emulsie fiind dat de natura emulgatorului. Cnd se adaug ap pentru dizolvarea substanelor hidrosolubile, cantitatea de solvent adugat se scade din cantitatea total de baz prescris. B3. ncorporarea substanelor prin suspendare. Aceast metod se aplic pentru substanele care nu sunt solubile n baza de unguent. Pentru obinerea unguentelor suspensii

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

substanele active insolubile se pulverizeaz pn la gradul de finee corespunztor sitelor VIII sau IX iar pentru unguentele oftalmice astfel nct diametrul particulelor s nu fie mai mare de 50 m (F.R. X). Dup pulverizarea substanei active se procedeaz n felul urmtor: - cnd substana activ insolubil este prescris n concentraii sub 5% prepararea unguentului se realizeaz prin amestecarea substanei fin pulverizate cu ulei de parafin pn la omogenizare (cantitatea de ulei de parafin utilizat se scade din cantitatea total a bazei de unguent) dup care se adaug restul bazei de unguent prescris; - dac substana activ insolubil este prescris n concentraii mai mari de 5% prepararea unguentului suspensie se realizeaz n urmtorul mod: substana activ insolubil fiind pulverizat se amestec cu o mic parte din baza de unguent topit pn la omogenizare adugndu-se apoi treptat, treptat restul bazei de unguent topite i amestecnd pn la rcire. La prepararea unguentelor suspensii omogenizarea se realizeaz pn cnd nu mai sunt vizibile aglomerri de particule cu ochiul liber sau cu lupa (4.5x). F.R. X prevede ca unguentele care se aplic pe plgi, pe arsuri sau pe pielea sugarilor, s fie preparate cu baze avnd proprieti emulsive i de asemenea s fie preparate astfel nct s fie asigurat sterilitatea i s fie ferite de contaminarea ulterioar cu microorganisme. Prepararea unguentelor cu antibiotice are loc n mod similar. Pentru a asigura sterilitatea unguentelor se vor steriliza la temperaturi de 1600C timp de 2 ore sau la 1400C timp de 3 ore componente grase ca: lanolin, vaselin, cetaceul, uleiuri vegetale ct i pulberi termostabile. Ustensilele utilizate la preparare i obiectele de porelan se nclzesc timp de 60 de minute la 1800C. Obiectele din cauciuc, materiale plastice termorezistente, tifonul, vata se sterilizeaz prin autoclavare meninndu-se timp de 15-20 minute la 1200C sau 25-30 minute la 1150C n aparat. Pentru unguentele care conin baze de unguent i substane active termolabile prepararea va fi realizat n boxe sterile ferindu-se de contaminarea cu microorganisme (utiliznd lucrul aseptic). C. Aparatura utilizat n tehnologia unguentelor Pentru obinerea pulberilor foarte fine n farmacie se utilizeaz diferite ustensile i aparate ca de exemplu: mojarul i pistilul, porfirizatoarele, mori cu bil, mixere acionate electric etc. n industrie se utilizeaz diferite mori cu capaciti mai mari att pentru mrunire ct i pentru pulverizare avansat (mori cu bil, mori coloidale, micronizatoare etc.). Pentru omogenizarea excipienilor se utilizeaz patentule emailate, capsule de porelan sau mojar cu pistil acionat mecanic. Acest tip de mojar este prezentat n figura 5.13.: Mojarul cu pistil acionat mecanic este fixat pe un suport care i imprim o micare de rotaie, iar pistilul fixat separat execut o micare pendular. Unguentul etalat pe suprafaa interioar a mojarului este readus n centrul mojarului de ctre un cuit fix care este ataat peretelui interior.

Figura 5.13. Mojar cu pistil acionat mecanic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru amestecarea excipienilor, n industrie se utilizeaz aparate de dimensiuni mai mari, confecionate din oel, inox, prevzute cu perei dubli prin care circul ap cald sau vapori supranclzii necesari pentru fuziunea la cald a componentelor bazei de unguent. Dup amestecarea primar pentru omogenizarea unguentului se utilizeaz diferite aparaturi care conduc la o omogenizare avansat, de exemplu: moara cu valuri, mori coloidale etc.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.5.4. Caractere i control Conservare


A. Condiii de calitate a unguentelor La unguente F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A1. Aspect. Unguentele trebuie s aib un aspect omogen, prezentnd culoarea i mirosul caracteristic componentelor. A2. Omogenitatea. Unguentele ntinse n strat subire pe o lam de microscop i examinate cu lupa (de 4,5x), nu trebuie s prezinte aglomerri de particule sau picturi de lichide. A3. Mrimea particulelor. Particulele insolubile din unguentele suspensii se examineaz pe o cantitate de unguent avnd aproximativ 10 mg substan activ. Unguentul se etaleaz n strat foarte subire pe o lam microscopic. n urma examinrii pentru unguentele dermice 90% din particule trebuie s aib un diametru de cel mult 50 m iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 m. La unguentele oftalmice dimensiunile particulelor insolubile examinate trebuie s se ncadreze n urmtoarele limite: - 90% s aib un diametru de cel mult 25 m - iar pentru 10% se admite un diametru de cel mult 50 m. A4. Masa total pe recipient. Se determin prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul 5.5.: Tabel 5.5. Masa declarat pe recipient Pn la 10% 10 g pn la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g i mai mult de 50 g Abatere admis 10% 5% 3% 2%

A5. Sterilitatea. Pentru unguentele sterile acest parametru se determin conform prevederilor din F.R. X de la monografia Controlul sterilitii. A6. pH-ul. Trebuie s fie cuprins ntre 4,5-8,5, iar determinarea se realizeaz poteniometric. A7. Dozarea. Se efectueaz conform prevederilor monografiei respective. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n tabelul 5.6.: Tabel 5.6. Coninut declarat n substan activ Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% g i peste 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

B. Ambalarea unguentelor. Unguentele se ambaleaz n urmtoarele tipuri de recipiente: - borcane din sticl, de metal, de material plastic; - n cutii, flacoane de material plastic; - tuburi metalice sau din material plastic. Pentru ambalarea unguentelor n industrie se utilizeaz aparate care funcioneaz automat realiznd o umplere corespunztoare. C. Conservarea unguentelor Aceast form se ambaleaz i se conserv n recipiente bine nchise, depozitate n ncperi la temperaturi de cel mult 250C. Pentru a asigura stabilitatea unguentelor se pot aduga auxiliari corespunztori (conservani, antioxidani etc.).

5.5.5. Unguente oficinale n F.R. X


1. Unguenta Ophtalmica

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Unguente oftalmice Unguentele oftalmice sunt preparate farmaceutice semisolide, sterile, care se aplic pe mucoasa conjunctival. Preparare. Unguentele oftalmice se prepar n condiii aseptice. La preparare se folosesc n general baze de unguent emulsive i neiritante pentru mucoasa conjunctival. Substanele active se ncorporeaz n bazele de unguent respective, preparate conform prevederilor de la monografia Unguenta, sub form de soluii sau de pulberi micronizate. Se pot folosi substane auxiliare (de exemplu, antioxidani, stabilizani, conservani antimicrobieni potrivii). Aciune farmacologic i ntrebuinri: n diferite afeciuni oftalmice. 2. Unguentum Clotrimazoli 1% Unguent cu clotrimazol 1% Unguentul cu clotrimazol conine clotrimazol dispersat ntr-o baz de unguent potrivit i coninnd un conservant antimicrobian potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 3. Unguentum Emulsificans Unguent emulgator Preparare Alcoholum cetylstearylicum emulsificans Paraffinum liquidum Vaselinum album 30g 35g 35g

Componentele se topesc pe baia de ap i se amestec pn la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz emulsiv U/A. 4. Unguentum Glyceroli Unguent cu glicerol Sinonim: glicerolat de amidon Preparare Amylum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Glycerolum Aqua destillata 7g 0,18g 20 mg 93 g 7g

ntr-o capsul de porelan, n prealabil cntrit i apoi nclzit, se aduce amidonul, phidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil, se adaug apa nclzit la aproximativ 700C i se tritureaz. Se las n repaus timp de 10 minute, se adaug glicerolul n prealabil nclzit pe baia de ap la 900C i se continu nclzirea pe sit, amestecnd pn la gelificare. Se completeaz la 100 g cu ap nclzit la aproximativ 700C i se amestec pn la rcire i obinerea unei mase omogene. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz de unguent hidrofil.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5. Unguentum Hydrocortisoni Acetatis 1% Unguent cu acetat de hidrocortizon 1% Unguentul cu acetat de hidrocortizon conine acetat de hidrocortizon dispersat ntr-o baz de unguent potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator, antihistaminic, antipruriginos. 6. Unguentum Macrogoli Unguent cu macrogoli Sinonim: unguent cu polietilenglicoli Preparare Macrogol 400 Macrogol 4 000

50 g 50 g

Componentele se topesc pe baia de ap la aproximativ 600C i se amestec pn la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz hidrofil. 7. Unguentum Ophtalmicum Pilocarpini Hydrochloridi 2% Unguent oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin 2% Unguentul oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin conine clorhidrat de pilocarpin dizolvat n ap pentru preparate injectabile i dispersat n unguentul simplu n prealabil sterilizat; se prepar pe cale aseptic. Aciune farmaceutic: antiglaucomatos. 8. Unguentum Phenylbutazoni 4% Unguent cu fenilbutazon 4% Unguentul cu fenilbutazon conine fenilbutazon dispersat ntr-o baz de unguent potrivit (unguent emulsificant). Aciune farmacologic i ntrebuinri: antireumatic. 9. Unguentum Simplex Unguent simplu Preparare Adeps lanae anhydricus Vaselinum album 10g 90 g

Lanolina anhidr i vaselina se topesc pe baia de ap i se amestec pn la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz de unguent emulsiv A/U. 10. Unguentum Zinci Oxidi 10% Unguent cu oxid de zinc 10% Oxidul de zinc se calcineaz, dup care se amestec cu baza de unguent topit adugat treptat i amestecnd pn la omogenizare. Unguentul cu oxid de zinc conine oxid de zinc fin pulverizat i dispersat ntr-o baz de unguent potrivit. Aciune farmaceutic: sicativ, astringent, emolient.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.5.6. Unguente neoficinale


1. Unguent cu Fenilbutazon Preparare: Phenylbutazonum gta 4,00 Camphora gta 3,00 Mentholum gta 1,00 Chloroformum gta 2,00 Ung. Emulsificans nonionicum hydrosum q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Substanele active se cntresc n urmtoarea ordine: mentolul, camforul, cloroformul apoi fenilbutazona. Aceste componente se omogenizeaz i formeaz un amestec eutectic (lichid). n continuare se adaug baza de unguent treptat pn la masa prevzut amestecndu-se continuu pn la omogenizare, dup care unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se depoziteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antireumatic. 2. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare Cholesterolum Cera flava Paraffinum Solutio acidi boricii Oleum Helianthi Unguent simplex Vitamina A Citri aetheroleum Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 2,50 gta 2,50 gta 6,00 gta 19,00 gta 46,00 gta 23,00 fiole 1 guttas 20

Componentele lipofile se cntresc ntr-o patentul tarat i se topesc pe baia de ap, dup care se adaug soluia de acid boric nclzit la aceeai temperatur i se amestec pn la rcire i omogenizare. n continuare se adaug vitamina A i uleiul volatil i de asemenea se amestec pn la omogenizare. Unguentul obinut se ambaleaz n cutii de material plastic, se eticheteaz extern i se depoziteaz la temperatur potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cheratoplastic, protector i antiseptic. 3. Unguent alcalin cu sulf Preparare Sulfur praecipitatum Kalii carbonas Aqua destillata Unguentum simplex Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 17,00 gta 8,00 gta 8,00 q.s ad. gta 100,00

Pulberea de sulf se tritureaz ntr-o patentul tarat cu baza topit amestecndu-se continuu pn la obinerea unui unguent omogen. Dup omogenizare se adaug soluia de carbonat de potasiu i din nou se amestec pn la obinerea unui unguent omogen. Unguentul astfel obinut se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv n mod corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiscabie. 4. Unguent carbopol cu sulf

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Preparare Sulfur praecipitatum gta 10,00 Glycerolum gta 10,00 Unguentum carbopoli 1% q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Pulberea de sulf se tritureaz cu glicerol pn la obinerea unei dispersii omogene dup care se adaug treptat gelul de carbopol. Dup omogenizare unguentul astfel obinut se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiscabie. 5. Unguent cu tetraciclin 3% Preparare Tetracyclini hydrochloridum Cholesterolum Adeps lanae anhydricus Paraffinum Paraffinum liquidum Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 3,00 gta 4,00 gta 8,00 gta 28,00 q.s.ad. gta 100,00

Pulberea de tetraciclin se tritureaz cu o cantitate de aproximativ 5 g parafin lichid pn la omogenizare. n continuare se adaug treptat i amestecnd continuu componentele lipofile topite pe baia de ap pn la masa prevzut. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian. 6. Unguent cu cloramfenicol 2% Preparare Cloramphenicolum Propilenglicolum Cholesterolum Parafinum Parafinum liquidum Vaselinum Aqua destillata Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 2,00 gta 10,00 gta 2,00 gta 12,00 gta 26,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Cloramfenicolul se dizolv n propilenglicol sub nclzire uoar i se ncorporeaz n excipientul rcit dup care se adaug treptat baza de unguent topit pe baia de ap, amestecndu-se continuu pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian. 7. Unguentum acidi borici 2% Preparare Acidum boricum Unguentum simplex Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 2,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul boric se pulverizeaz fin dup care se tritureaz cu o cantitate egal de ulei de parafin. Dup obinerea unei dispersii omogene se adaug baza de unguent amestecnd

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

continuu pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian 8. Unguentum Acidi salicylici 5% Preparare Acidum salicyilicum gta 5,00 Vaselinum q.s. ad. gta 100 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se pulverizeaz cu cteva picturi de alcool dup care se adaug treptat vaselina topit i se amestec pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, cheratolitic. 9. Unguemtum Ichtamoli 10% Sinonim: unguent cu ihtiol Preparare Ichtamolum Vaselinum Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 10,00 q.s. ad. gta 100

Ihtiolul se amestec cu vaselina adugat treptat pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator i decongestiv. 10. Unguentum Zinci oxydi cum acido salicylico Sinonim: Past Lassar Preparare Acidum salicylicum gta 2,00 Zinci oxydum (VII) gta 25,00 Amylum tritici gta 25,00 Vaselinum album gta 48,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic pulverizat se amestec cu oxidul de zinc i amidonul i se trec prin sita VII. Vaselina topit se adaug n poriuni mici peste amestecul de pulberi, ntr-un mojar nclzit i se tritureaz pn la uniformizare. Se va evita folosirea spatulelor de fier. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: astringent i antiinflamator. 11. Crema forte Preparare Acidum salicylicum gta 10,00 Bismuthi subnitras gta 10,00 Hydrargyri amidochloridum (Hg. pp. Album) gta 10,00 Lavandulae aetheroleum gta 0,25 Vaselinum album q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se tritureaz cu cteva picturi de alcool concentrat dup care se adaug subnitratul de bismut i precipitatul alb de mercur amestecndu-se pn la omogenizare. n continuare se adaug treptat vaselina topit i se amestec pn la obinerea unei dispersii

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

omogene. n final se adaug uleiul volatil de lavand. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: unguent cosmetic (cheratolitic). 12. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare Balsamum peruvianum gta 10,00 Ricini oleum gta 15,00 Cacao oleum gta 10,00 Parafinum liquidum gta 5,00 Adeps lanae anhydricus gta 20,00 Vaselinum gta 20,00 Soluio acidi borici 3% gta 20,00 Vitamina A fiole 1 Citri aetheroleum guttas 20 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Balsamul de peru se amestec cu uleiul de ricin pn la omogenizare dup care se adaug treptat componentele lipofile omogenizate dup topire pe baia de ap. Dup obinerea unei dispersii omogene se adaug soluia de acid boric, vitamina A i uleiul volatil de lmie. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cheratoplastic, protector i antiseptic.

5.6. SUPOZITOARE. SUPPOSITORIA (F.R. X)


5.6.1. Generaliti
A. Definiie. Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una mai sau mai multe substane medicamentoase destinate administrrii pe cale: rectal, vaginal, uretral. B. Istoric. Forma este ntlnit nc din antichitate. n Papirusul Ebers (1600 . Hr.). ca i n alte surse antice avem diverse informaii c medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare rectal. Aceast form este menionat i de medici mari ai antichitii ca: Hipocrates, Dioscorides i Galenus. n sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetal ca: opiul, rostopasca etc. n evul mediu, supozitoarele se preparau utiliznd ca baz: ceara, spunuri etc. n sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior aceast baz a fost asociat cu ali excipieni, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia etc. Mai trziu s-a propus utilizarea masei de gelatin-glicerin de ctre Dieudonne (n anul 1897) devenind oficinale n Farmacopeea francez n 1908. Tot n 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul. La noi n ara supozitoarele au fost oficinale nc din F.R. I (1863) sub denumirea de Cepoare de unt de cacao avnd cteva monografii speciale. n F.R. IV (1926) apare i o monografie de generaliti. n F.R. IX apar trei monografii de generaliti pentru supozitoare rectale, vaginale i uretrale iar n F.R. X cele trei tipuri de supozitoare sunt incluse ntr-o singur monografie de generaliti. C. Tipuri de supozitoare utilizate n terapie n funcie de calea de administrare i de caracteristici se utilizeaz urmtoarele tipuri de supozitoare: - supozitoare rectale; - supozitoare vaginale (Ovulae); - supozitoare uretrale (Bujiuri); - otoconi (supozitoare auriculare); - sisteme terapeutice rectale i vaginale cu eliberare controlat a substanelor medicamentoase.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.6.2. Supozitoare rectale


A. Generaliti A1. Definiie. Supozitoarele rectale sunt preparate farmaceutice solide de form cilindroconic sau de torpil cu diametrul bazei cuprins ntre 0,8-1 cm, lungimea 2-3 cm cu masa 2-3 g pentru aduli i 1-2 g pentru copii. Supozitoarele se administreaz pentru efect topic (laxativ, antihemoroidal etc.) sau pentru efect sistemic (antireumatic etc.). n funcie de excipientul utilizat supozitoarele elibereaz substana activ dup topire n rect sau dup dizolvarea bazei n lichidul intestinal. A2. Avantaje. Utilizarea acestei forme se bazeaz pe cteva avantaje importante i anume: - posibilitatea utilizrii formei cnd deglutiia este imposibil; - posibilitatea administrrii rectale a unor substane cu miros i gust neplcut; - prin administrare rectal se ocolete n mare procent primul pasaj hepatic; - se pot administra substane corozive pentru stomac evitndu-se n modul acesta disconfortul gastric produs de astfel de substane; - se elimin posibilitatea degradrii unor substane datorit pH-ului gastric ridicat sau datorit enzimelor prezente n lichidele din tractul digestiv. A3. Dezavantaje. Administrarea rectal prezint i urmtoarele dezavantaje: - suprafa de absorbie redus; - absorbie lent i incomplet; - nu pot fi administrate pe aceast cale substane iritante pentru mucoasa rectal. A4. Condiii anatomo-fiziologice pentru absorbia rectal a substanelor active Modul n care este vascularizat partea terminal a intestinului gros este prezentat n figura 5.14.:

Figura 5.14. Sistemul venos al rectului (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2003) Rectul este ultima poriune a intestinului gros cu o lungime de aproximativ 16 cm care se termin cu orificiul anal. Rectul se mparte n dou regiuni: - regiunea anal reprezentat de poriunea terminal pe o lungime de 2-3 cm din care 1 cm regiunea cutanat la exterior i 1-2 cm mucoasa rectal; - regiunea pelvian cu o lungime de 10-12 cm. La nivelul rectului irigarea sanguin este realizat de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii i venele hemoroidale superioare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Venele anale, venele hemoroidale inferioare i mijlocii transport sngele n vena iliac intern, apoi n vena cav inferioar evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare transport sngele prin vena mezenteric inferioar n vena port trecnd apoi prin ficat n vena cav inferioar neevitndu-se primul pasaj hepatic. Substanele medicamentoase coninute n supozitoare evit primul pasaj hepatic n procent mai mic sau mai mare n funcie de poziia supozitorului n rect. n general la majoritatea substanelor absorbite recta,l dozele sunt aproximativ identice cu dozele la administrarea peroral. B. Formularea supozitoarelor Pentru obinerea supozitoarelor se utilizeaz urmtoarele componente: - substane active; - excipieni. n continuare vom prezenta principalii excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor rectale. B1. Excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor B1.1 Excipieni grai (insolubili n ap) a) Unt de cacao, Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum Cacao, Oleum Theobromatis Untul de cacao se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate ale plantei Theobroma Cacao. Produsul conine un amestec de trigliceride a acizilor stearic, palmitic i oleic i se prezint sub form de plci sau blocuri de culoare alb-glbuie cu punct de topire cuprins ntre 30350C, punct de solidificare ntre 22-250C, indice de aciditate cel mult 2,25, indice de saponificare 188-195, indice de iod 32-38, solubil n solveni apolari (benzen, eter, eter de petrol etc.) puin solubil n alcool i practic insolubil n ap. nclzit peste 350C sau n urma unor operaii mecanice (rzuire) untul de cacao se transform n forme polimorfe instabile i anume: forma E, F i K care doar n cteva zile se retransform n forma stabil F. Formele metastabile scad punctul de solidificare a untului de cacao, inconvenient mare mai ales la prepararea supozitoarelor prin turnare. Untul de cacao se autooxideaz n prezena luminii, aerului i cldurii, de aceea se impune conservarea produsului n recipiente bine nchise, ferite de lumin i la loc rcoros. Pentru obinerea supozitoarelor prin presare este important ca rzuirea untului de cacao s se fac cu 1-2 zile nainte de preparare timp n care formele metastabile se transform n forma stabil F . La prepararea supozitoarelor untul de cacao se poate amesteca cu ali excipieni: lanolina, alcool cetilic, uleiuri grase etc.) cu scopul de a crete consistena, plasticitatea i de a permite emulsionarea unor substane active. Pentru a menine consistena solid mai ales n anotimpul cald sau n cazul adaosului unor substane lichide este important s fie adugat excipientului cear n procent de 5%. Utilizarea untului de cacao prezint urmtoarele avantaje: - este inert farmacodinamic; - prezint inerie chimic fa de majoritatea substanelor prescrise pentru supozitoare; - conservare satisfctoare; - prin malaxare rezult o mas uor de modelat; - la temperatura camerei consisten solid i rezisten mecanic n general corespunztoare. Untul de cacao prezint i cteva dezavantaje i anume: - apariia de forme metastabile la nclzire peste 350C i scderea punctului de solidificare; - nemiscibilitate cu lichidele intestinale; - cedare lent a substanelor active; - ncorporare a mici cantiti de ap; - prelucrare greoaie mai ales n anotimpul clduros. b) Uleiuri i grsimi hidrogenate n aceast categorie de excipieni sunt ncadrate diferite produse de consisten solid, obinut n urma hidrogenrii legturilor nesaturate din moleculele substanelor respective. Creterea consistenei se datoreaz saturrii compuilor amintii ct i datorit ndeprtrii unor componente fluide. Din acest grup amintim urmtorii excipieni: b1) Ulei de arahide hidrogenat: se prezint ca o mas solid cu punct de topire cuprins ntre 340C-380C;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

b2) Anolen produsul este un amestec de ulei de arahide hidrogenat cu ulei de rapi i stearat de propilenglicol; b3) Ulei de semine de bumbac hidrogenat de consisten asemntoare produselor anterioare; b4) Ulei de migdale hidrogenat; b5) Ulei de palmier hidrogenat cu denumirea comercial Labrafil M 2273; b6) Suppostal se prezint ca o mas solid alb i este compus dintr-un amestec de grsimi vegetale hidrogenate, acizi grai nesaturai, alcool cetilic, alcool miristic, oxicolesterol. Este cunoscut sub diferite sorturi comerciale i anume: Suppostal N, E, S, O; b7) Neosuppostal produsul este un amestec de suppostal N cu monostearat de polietilenglicol c) Gliceride semisintetice Aceste produse sunt cele mai moderne baze de supozitoare i sunt oficializate n majoritatea farmacopeelor sub diferite denumiri: Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria, Massa Estiarinica etc. Aceste baze sunt compuse dintr-un amestec de mono i trigliceride ale acizilor saturai obinui din uleiuri vegetale cu un coninut ridicat de acid lauric (uleiuri din cocos i palmier). Din acest grup prezentm urmtoarele baze: c1) Masele Witepsol sunt un amestec de trigliceride ale acizilor grai (din uleiul de cocos) avnd catena de 12-18 atomi de carbon n amestec cu mono i digliceride n diferite proporii. Aceti excipieni se prezint ca o mas alb, alb-glbuie, de consisten solid, solubile n solveni apolari (eteri, cloroform, benzen), insolubile n alcool, ap i greu solubile n ulei de parafin. Se cunosc diferite varieti comerciale de Witepsol i anume: H, W; S, E, ES. c2) Masele Estarinum sunt trigliceride ale acizilor grai saturai din uleiul de cocos i palmier. Aceti excipieni pot ncorpora pn la 15% ap rezultnd emulsii A/U. Bazele se prezint ca o masa alb-glbuie, (asemntoare bazei precedente), de consisten solid, solubil n solveni apolari, solubile n alcool absolut la cald i insolubile n ap. c3) Masele Suppocire sunt asemntoare privind compoziia i proprietile cu masele Witepsol i Estarinum. c4) Massupol produsul este un amestec de trigliceride mai ales ale acidului lauric cu amestec de monostearat de glicerol care este un emulgator A/U. Aceast mas are avantajul c nu rncezete i poate ncorpora cantiti apreciabile de ap. c5) Masele Lasupol sunt baze sintetice care au n compoziie n principal esterul cetilic al acidului ftalic. c6) Supponal produsul este compus din gliceride ale acidului stearic i se prezint sub form de pulbere granuloas glbuie cu punctul de topire 34-350C i punctul de solidificare 350C. c7) Emulgin A P produsul conine esteri pariali sau totali ai glicerolului cu acizi grai obinui din oxidarea parafinelor. Se prezint ca o mas solid, culoare glbuie, cu miros caracteristic i solubil n solveni apolari (organici) i uleiuri. B1.2. Excipieni hidrosolubili a) Masa de gelatin-glicerin (F.R. X). Masa este oficinal n F.R. X i se prepar pe baza urmtoarei formule: - Gelatinum - Glycerolul - Aquae destillata gta 2,00; gta10,00; gta 4,00

Aceast mas se prepar n urmtorul mod: gelatina se mbib cu ap cel puin 20 minute dup care se adaug glicerina i se nclzete pe baie de ap la temperaturi care s nu depeasc 650C pn la omogenizare (completndu-se apa evaporat). Acest tip de baze are valabilitatea de aproximativ 30 de zile i trebuie pstrate n recipiente bine nchise ferite de umiditate datorit higroscopicitii, iar pentru conservare se vor aduga nipaesteri. Datorit higroscopicitii este indicat nvelirea produsului n folii de staniol sau alte mase plastice care sunt impermeabile pentru ap, respectiv vapori de ap. b) Polietilenglicol. Sunt baze pentru supozitoare avantajoase, introducerea lor n practica farmaceutic s-a realizat cu cteva decenii n urm.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Primul produs Postonalul este un polimer al oxidului de etilen cu masa molecular relativ de 4.500 i conine mici cantiti de acid ricinoleic utilizat ca plastifiant. Postonalul are punctul de topire 600C i punctul de solidificare ntre 52-540C. Pentru a obine baze cu polietilenglicol corespunztoare pentru prepararea supozitoarelor se utilizeaz n combinaie polietilenglicol cu mas molecular mare i polietilenglicol cu mas molecular mic n anumite proporii. Acest produs este utilizat la prepararea supozitoarelor prin turnare. Utilizarea polietilenglicolilor ca baze pentru supozitoare prezint urmtoarele avantaje: - sunt ineri din punct de vedere fiziologic; - au efect bactericid nepermind dezvoltarea microorganismelor i a fungilor; - se preteaz la diferite formulri; - sunt baze de supozitoare cu conservabilitate corespunztoare. Polietilenglicolii prezint i unele dezavantaje: - cedarea substanelor medicamentoase active are loc numai dup dizolvarea excipientului; - absorbia substanelor active este lent i are loc numai dup instalarea strii de izoosmoz; - uneori pot produce iritaii locale; - nu sunt inerte din punct de vedere chimic. B1.3. Excipieni autoemulsionabili n aceast grup avem urmtoarele tipuri de excipieni: a) derivai de polietilenglicoli - esteri stearici cu polietilenglicol (Myrj); - esteri laurici PEG (Bryj); - polisorbai (Tween) b) esteri ai acizilor grai cu sorbitanul (Spanul); c) amestecuri de polimeri ai oxidului de etilen i oxidului de propilen (Pluronici). C. Prepararea supozitoarelor Pentru prepararea supozitoarelor se aleg baze potrivite n funcie de proprietile substanelor active i de efectul terapeutic urmrit. n afar de bazele de supozitoare si substanele active pentru prepararea supozitoarelor se pot utiliza i diferii auxiliari (diluani, adsorbani, conservani, ageni tensioactivi etc.). Substanele medicamentoase se utilizeaz sub form de pulberi fine care n funcie de proprietile fizico-chimice, se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend n baza de supozitoare. Prepararea supozitoarelor rectale se poate realiza n trei moduri: - prepararea prin modelare manual; - prepararea prin presare; - prepararea prin turnare. C1. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual Pentru prepararea supozitoarelor prin modelare manual se utilizeaz ca excipient untul de cacao. Cantitatea de butir utilizat este de 1-2 g pentru supozitoarele pediatrice i 2-3 g pentru supozitoarele pentru aduli. Pentru reuita operaiei este necesar ca rzuirea butirului s se realizeze cu 1-2 zile nainte de preparare. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual are loc prin urmtorul mod: substanele active sunt aduse la gradul de dispersie dorit dup care n funcie de proprietile lor se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend n butirul de cacao rzuit amestecndu-se pn la omogenizare i apoi aglutinare. n farmacie pentru aceast operaie se utilizeaz mojarul i pistilul. Pentru aglutinare se utilizeaz dac este necesar mici cantiti de ulei de ricin. Dup obinerea unei mase de consisten potrivit masa se transform n magdaleon iar pentru a elimina inconvenientele legate de topirea amestecului n timpul prelucrrii se utilizeaz ca i conspergant amidonul. Dup obinerea magdaleonului se msoar lungimea acestuia, se mparte la numrul de supozitoare urmnd divizarea acestora cu ajutorul aparatului cit-divid sau utiliznd un ablon cu dimensiunea supozitoarelor respective. Tierea supozitoarelor are loc cu ajutorul unor lame sau a unui bisturiu. Dup divizare are loc modelarea prin transformarea n form de con a unuia din capete. Dup modelare supozitoarele se consperg cu amidon i sunt ambalate n cutii din material plastic sau bachelit. C2. Prepararea prin presare

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Etapele de preparare sunt aceleai ca la metoda precedent diferena constnd n faptul c obinerea magdaleonului are loc cu ajutorul presei pentru supozitoare. Presa pentru supozitoare este de form cilindric, confecionat din inox sau alt material similar avnd o capacitate de aproximativ 200 ml n interiorul cruia masa de supozitoare este presat cu ajutorul unui piston. Forma unui astfel de pres este prezentat n figura 5.15.:

Figura 5.15. Pres pentru prepararea supozitoarelor (dup Ionescu Stoian, 1974) n funcie de matria utilizat se pot obine supozitoare pentru copii sau pentru aduli. Matria este de form cilindric i se fixeaz la partea opus mnerului care acioneaz pistonul. Dup introducerea masei de supozitoare n pres se acioneaz pistonul avnd degetul fixat pe matri cu scopul de a elimina aerul din corpul presei pentru supozitoare, obinndu-se n felul acesta un magdaleon omogen lipsit de asperiti. n industrie se utilizeaz prese la care sunt adaptate matrie multiple (12-50 matrie) asigurndu-se astfel o productivitate ridicat. Supozitoarele obinute prin presare au aspect omogen i distribuirea substanei active n masa excipientului este mai uniform dect la supozitoarele obinute prin turnare unde exist riscul sedimentrii acestora n vrful supozitorului. C3. Prepararea supozitoarelor prin turnare Metoda const n topirea excipientului i ncorporarea substanei active sub form de soluie, emulsie sau suspensie n acesta, urmat de turnarea amestecului n forma metalic. Formele metalice sunt confecionate din oel inoxidabil sau alt material cu proprieti similare i sunt formate din dou sau mai multe pri care se suprapun perfect matriele avnd forme diferite: cilindric, cilindro-conic sau de torpil. n farmacii se utilizeaz forme de capacitate mai mic, n industrie utilizndu-se forme n care sunt turnate un mare numr de supozitoare. O astfel de form este prezentat n figura 5.16.:

Figura 5.16. Form pentru prepararea supozitoarelor prin topire i turnare (dup Ionescu Stoian, Tehnologie farmaceutic, 1974) nainte de turnarea n form a masei de supozitoare topite este necesar gresarea formelor. Gresarea se realizeaz n mod diferit n funcie de natura excipientului i anume: - cu alcool concentrat cnd excipienii utilizai la prepararea supozitoarelor sunt lipofili. - ulei de parafin cnd excipienii utilizai sunt hidrofili. Pentru a obine supozitoare omogene este important ca temperatura amestecului topit s fie doar cu cteva grade mai mare dect punctul de solidificare iar n timpul turnrii amestecul topit se va agita continuu. Pentru obinerea supozitoarelor prin turnare este necesar calculul cantitii de excipient necesare i aceasta se va realiza lund n considerare factorii de dislocuire a substanelor active utilizate. Pentru a calcula cantitatea de excipient se utilizeaz urmtoarea formul: Tm = m S f n care:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Tm cantitatea total de excipient necesar; m capacitatea total a formelor goale n grame de excipient; S cantitatea substan activ; f factorul de dislocuire a substanei active. Cnd n formula de supozitoare preparate sunt prescrise mai multe substane active, calcularea cantitii totale de excipient utilizate se va face dup urmtoarea formul: Tm = m (S 1f1 + S2f 2 + ... + Snf n) n situaia cnd nu se cunoate factorul de dislocuire a substanelor utilizate pentru prepararea supozitoarelor se va proceda n urmtorul mod: excipientul utilizat se topete iar dup lubrifierea formei este turnat n form. Dup solidificare se cntrete supozitorul obinut notnduse masa acestuia. n continuare se cntresc substanele active n cantitatea necesar pentru un supozitor i dup pulverizare se amestec cu o cantitatea de excipient, astfel nct s nu depeasc capacitatea matriei. Pentru umplerea matriei coninnd acest amestec se utilizeaz excipient topit. Dup solidificarea supozitorului se determin masa acestuia iar din diferena dintre masele supozitorului care conine substanele active i a supozitorului care conine doar excipientul se poate afla cantitatea de excipient necesar pentru prepararea unui supozitor, cantitate care se nmulete cu numrul de supozitoare preparate obinndu-se astfel cantitatea total de excipient utilizat pentru prescripia respectiv. D. Caractere i control. Conservare D1. Metode de control oficinale n F.R. X: a) Aspectul Supozitoarele trebuie s aib aspect omogen i s-i pstreze forma i consistena la temperatura camerei. n seciune longitudinal, prin examinare cu lupa de 4,5x supozitoarele nu trebuie s prezinte aglomerri de particule, cristale sau bule de aer. b) Comportamentul la topire sau dizolvare Acest parametru se verific prin introducerea unui supozitor ntr-un flacon conic de aproximativ 100 ml care conine 50 ml ap meninut la temperatura de 37 20C. Flaconul se agit prin rotire uoar din 5 n 5 minute. Supozitoarele care conin excipieni liposolubili trebuie s se topeasc n cel mult 30 de minute iar cele care conin excipieni hidrosolubili trebuie s se dizolve n ap n cel mult 1 or. Dup expirarea timpului de determinare n lichidul din flacon pot rmne particule de substane active sau auxiliare nedizolvate. c) Uniformitatea masei Acest parametru se verific prin determinarea masei a 20 de supozitoare dup care se calculeaz greutatea medie. Aceleai supozitoare se cntresc i individual. Fa de masa medie calculat masa individual a supozitoarelor pot s prezinte abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel: Tabel 5.7. Masa medie a supozitorului Pn la 2 g De la 2 g pn la 5 g 5 g i mai mult de 5 g Abatere admis 10% 7,5% 5%

d) Dozarea Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ pe supozitor poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel dac monografia nu prevede altfel:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Coninutul declarat n substan activ pe supozitor Pn la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg e) Identificarea Se efectueaz conform monografiei respective.

Tabel 5.8. Abatere admis 10% 7,5% 5%

D2. Alte metode de control al calitii supozitoarelor n practic se utilizeaz i alte metode pentru controlul supozitoarelor i anume: - controlul reologic (determinarea rezistenei mecanice la presiune i rupere, controlul vscozitii etc.); - controlul disponibilitii farmaceutice (cedarea substanelor active din form); - controlul biodisponibilitii (cedarea substanei active in vivo); - controlul microbiologic (determinarea coninutului de germeni pe supozitor). D3. Conservarea supozitoarelor Supozitoarele se conserv n recipiente bine nchise la temperaturi de cel mult 250C.

5.6.3. Supozitoare vaginale. Ovule vaginale


Supozitoarele vaginale au form sferic sau ovoidal cu masa cuprins ntre 2-4 g cnd pentru preparare se utilizeaz ca excipient untul de cacao sau alte baze grase i ntre 5-12 g cnd pentru obinerea ovulelor se utilizeaz ca excipient masa gelatinoas. Ovulele vaginale sunt administrate mai ales pentru o aciune local n aceast cavitate. Prin mucoasa vaginal absorbia substanei medicamentoase este lent i nesemnificativ. Prin mucoasa inflamat substanele medicamentoase pot penetra mai uor obinndu-se uneori chiar o aciune sistemic. Din acest motiv dozele maxime utilizate pentru prepararea ovulelor vaginale sunt aceleai ca i la medicamentele utilizate peroral. Excipienii utilizai i metodele de preparare a ovulelor vaginale sunt aceleai ca i la supozitoarele rectale diferena constnd n forma i greutatea acestui tip de supozitoare. Controlul i conservarea supozitoarelor vaginale se realizeaz n acelai mod ca i la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie.

5.6.4. Supozitoarele uretrale (Bujiuri)


Supozitoarele uretrale au form de cilindrii ascuii la un capt cu lungimea de 5-10 cm, diametru 0,2-0,7 cm i masa 2-3 g. Prin administrarea bujiilor se urmrete un efect topic n aceast cavitate iar substanele utilizate sunt n general: antimicrobiene, astringente, anestezice locale etc. Prepararea bujiurilor are loc n acelai mod ca i la supozitoarele rectale utilizndu-se aceiai excipieni. Greutatea aproximativ a bujiilor se poate determina folosind urmtoarea formul: G ! 3,14 n care: G = masa unui supozitor n grame; D diametrul supozitorului n cm; l lungimea n cm; d densitatea bazei utilizate. Controlul i conservarea supozitoarelor uretrale se realizeaz n acelai mod ca i la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie. D2 l d 4

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

5.6.5. Supozitoare oficinale n F-R. X


1. Suppositoria Glyceroli Supozitoare de glicerol Preparare Glycerolum Natrii carbonas anhydricus (R) Stearinum gta.88,00 gta 2,00 gta 10,00

Carbonatul de sodiu anhidru se dizolv n glicerol, prin nclzire pe sit, ntr-o capsul de porelan. Se adaug stearin, n mici poriuni, i se continu nclzirea agitnd uor capsula, pn nu se mai degajeaz dioxid de carbon i se clarific amestecul. Amestecul se prelucreaz prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: laxativ. 2. Suppositoria Metronidazoli Supozitoare cu metronidazol Supozitoarele cu metronidazol conin 500 mg sau 1g metronidazol pe supozitor. Metronidazolul este dispersat ntr-o baz potrivit de supozitor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiparazitar, antimicrobian.

5.6.6. Supozitoare neoficinale


1. Suppositoria Paracetamoli 0,125 g Preparare Paracetamolum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,125

Paracetamolul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de paracetamol pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antipiretic, analgezic. 2. Suppositoria Paracetamoli 0,250 g Preparare Paracetamolum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,250

Paracetamolul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de paracetamol pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antipiretic, analgezic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3. Suppositoria Indometacini 0,05 g Preparare Indometacinum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,05

Indometacinul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de indometacin pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator. 4. Suppositoria Phenylbutazoni Preparare Phenylbutazonum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,250

Fenilbutazona se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de fenilbutazon pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator.

5.6.7. Exemple de prescripii cu ovule vaginale neoficinale


1. Ovule vaginale cu nistatin Preparare Nistatinum Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,15

Nistatinul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Ovulele de Nistatin se pot prepara i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 2. Ovule vaginale cu borax Preparare Natrii tetraboras Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern

gmma 0,10

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Boraxul se pulverizeaz foarte fin dup care se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Ovulele de Borax se pot prepara i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

CAPITOLUL 6 FORME FARMACEUTICE SOLIDE


6.1. PULBERI. PULVERES (F.R. X)
6.1.1. Generaliti
A: Definiie Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme a uneia sau mai multor substane active, asociate sau nu cu substane auxiliare, utilizate ca atare sau divizate n doze unitare (F.R. X). Pulberile au fost o form farmaceutic foarte utilizat n trecut. n prezent utilizarea pulberilor ca atare este tot mai limitat datorit fabricrii unor forme farmaceutice solide, moderne cum sunt: capsule, comprimate, drajeuri etc. Totui i astzi pulberile au importan deoarece sunt utilizate ca forme farmaceutice intermediare pentru fabricarea altor forme: comprimate, capsule, drajeuri, injectabile-suspensii, ceea ce impune anumite condiii de calitate pentru aceste forme. Din punct de vedere fizic pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid n gaz. B. Avantaje: - pulberile sunt o form cu o biodisponibilitate bun comparativ cu drajeurile, comprimatele i capsulele; - sub form de pulberi se pot obine amestecuri omogene de substane; - comoditate la administrare mai ales n medicaia infantil; - pulberile se dizolv mai rapid dect alte forme solide (comprimate, drajeuri etc.); - uor de preparat. C. Dezavantaje - conservare dificil datorit suprafeei mari de contact cu agenii atmosferici; - sub form de pulberi sunt greu de prelucrat substane care absorb sau elimin apa (higroscopice, delicvescente, i elfuorescente). D. Clasificare Pulberile se pot clasifica dup mai multe criterii i anume: D1. Dup compoziie; - pulberi simple (o singur substan activ); - pulberi compuse (mai multe substane active); D2. Dup modul de ntrebuinare: - pulberi uz intern; - pulberi uz extern; - pulberi uz parenteral. D3. Dup originea substanelor din compoziie: - pulberi minerale; - pulberi vegetale; - pulberi animale; - pulberi obinute din substane de sintez. D4. Dup gradul de dispersie: - pulberi groscioare (sita IV); - pulberi mijlocii (sita V) - pulberi semifine (sita (VI); - pulberi fine (sita VII); - pulberi foarte fine (sita VIII); - pulberi extrafine (sita IX). D5. Dup modul de formulare: - pulberi magistrale; - pulberi oficinale; - pulberi industriale. D6. Dup modul de prelucrare i condiionare: - pulberi divizate; - pulberi nedivizate.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.1.2. Formularea pulberilor


La formularea pulberilor trebuie inut cont de proprietile substanelor active (chimice, fizice) i de alte aspecte, care pot influena calitatea pulberilor obinute. n pulberi, pe lng particulele individuale se pot gsi aglomerate i agregate de particule. Aglomeratele sunt formate din mai multe particule legate prin fore fizice de adeziune mai slabe. Agregatele se obin printr-un proces de sinterizare astfel nct particulele sunt legate mai puternic. A. Proprietile fizice ale pulberilor Pulberile sunt un sistem dispers macroeterogen n care diametrul particulelor este cuprins ntre 0,5- 1000m. Pentru formulare sunt importante, pe lng alte aspecte de ordin chimic sau fizico-chimic i aspecte de ordin fizic i anume: A1. Mrimea particulelor. Dimensiunea particulelor poate fi determinat microscopic prin suspendarea particulelor ntr-un lichid adecvat. Particulele nu au toate aceeai dimensiune, dar printr-o reprezentare grafic se poate stabili proporia particulelor de diferite dimensiuni. Mrimea particulelor este un parametru foarte important. Pentru pulberile adsorbante este nevoie de un grad de dispersie foarte avansat (la fel i pentru pulberi greu solubile), ns pulberile uor solubile pot fi cu grad de dispersie mai mic (groscioare, semifine). A2. Forma particulelor. Majoritatea pulberilor au forme neregulate (poliedrice). Mai rar sunt ntlnite pulberi care au forme regulate (cub, sfer). Forma particulelor este important mai ales cnd pulberea este prelucrat n comprimate (forma cubic este comparabil direct). A3. Structura particulelor depinde de originea pulberilor (animal, vegetal, mineral sau, substane organice). Din punct de vedere a structurii pot fi: - amorfe substane cu structur neregulat (eterogene); - cristaline ca o reea spaial regulat. Structura determin proprieti importante din punct de vedere tehnologic. A4. Comprimabilitatea. Este influenat de structura cristalelor, de exemplu, substanele cristalizate n sistemul cubic sunt comprimabile direct, n schimb substanele care cristalizeaz n alte sisteme cristaline sau substanele amorfe nu se preteaz comprimrii directe. A5. Solubilitate. n general solubilitatea substanei crete odat cu creterea gradului de dispersie. n general, forma amorf a aceleiai substane este mai solubil dect forma cristalin A. Determinarea volumului specific. Se va face prin citirea volumului ocupat de 1 g substan dup trecerea prin sit ntr-un cilindru. A7. Proprietile reologice ale pulberilor a) Fluiditatea este proprietatea pulberilor de a curge i se determin prin cntrirea cantitii de pulbere care curge printr-un orificiu calibrat n unitatea de timp. Fluiditatea pulberilor depinde de mai muli factori: forma i mrimea particulelor, umiditatea, adeziunea de pereii vasului etc. b) Adeziunea. Mrimea forelor de adeziune se exprim prin unghiul de nclinare care se determin prin trecerea pulberii printr-o plnie de unde este lsat s cad pe o suprafa plan. Unghiul de nclinare este format de paralela care trece prin vrful conului i planul nclinat al laturii, unghi notat cu E (vezi Figura 6.1.): E

Figura 6.1.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Adeziunea depinde i de gradul de umiditate. Cu ct unghiul E este mai mare cu att pulberile sunt mai adezive, de exemplu: bicarbonatul de sodiu, amidonul sunt adezive iar boraxul are adezivitate mai mic. B. Proprietile chimice sau fizico-chimice a pulberilor La formularea pulberilor trebuie inut cont i de proprietile fizico-chimice i chimice. n pulberi pot avea loc reacii chimice, dar care n condiii de conservabilitate bun au vitez redus. Factorii externi ca: aerul (oxigenul, apa, diferite gaze) i lumina pot mri mult viteza de reacie i anume: - lumina poate da reacii fotochimice; - oxigenul sub influena luminii i cldurii poate da reacii chiar spontane; - odat cu creterea gradului de dispersie a pulberilor crete adsorbia care este de dou feluri: y adsorbie fizic; y adsorbie chimic (cnd au loc reacii chimice putnd cauza alterarea substanelor respective) - adsorbia apei depinde de umiditatea relativ din atmosfer astfel: cnd tensiunea de vapori din atmosfer este mai mare dect tensiunea de vapori a substanei, acesta va fixa umiditatea (substane higroscopice i delicvescente). Cnd tensiunea de vapori din atmosfer este mai mic dect cea de la suprafaa cristalelor substana poate pierde total sau parial apa de cristalizare (efluorescen) ca de exemplu: y MgSO4 7H2O; y Na2CO3 10H2O; y sulfatul de atropin cu 2,59% ap de cristalizare (toxic); y unele substane se pot transforma chimic n alte substane, ca de exemplu: acidul acetilsalicilic n acid salicilic i acid acetic; y oxidul de magneziu n hidroxid de magneziu. - poliformismul influeneaz stabilitatea chimic i activitatea farmacodinamic a pulberilor, de exemplu: penicilina G sodic sau potasic amorf are stabilitate chimic mai mic dect forma cristalin. Toate aceste aspecte trebuiesc luate n calcul la formularea pulberilor.

6.1.3. Prepararea pulberilor


Prepararea pulberilor presupune urmtoarele operaii: - uscarea materialului de pulverizat; - pulverizarea; - cernerea; - amestecarea i divizarea. A. Uscarea materialului de pulverizat Prin uscare se nelege eliminarea parial sau total a umiditii din substane (lichide, solide, gazoase). A1. Obiectivele uscrii. Uscarea este necesar din urmtoarele motive: - pentru a asigura o formulare corespunztoare; - pentru a prepara produse corespunztoare calitativ; - pentru o conservare bun; - pentru a uura procesele tehnologice n care sunt utilizate pulberi ca form n sine sau ca form intermediar. A2. Modaliti de legare a apei n substane solide. Metoda de uscare aleas depinde de modul de legare a apei. Apa este legat n substanele solide n diferite moduri: a) apa absorbit la suprafaa substanelor prin fora de adeziune (legturi de hidrogen, legturi dipol); b) apa de mbibare este apa fixat ntre lanurile macromoleculelor hidrofile; c) apa legat prin fore capilare n cazul pulberilor foarte fine; d) apa de hidratare, n cazul substanelor cu apa de cristalizare cnd apa este legat mai puternic. ndeprtarea apei de cristalizare presupune nclzirea la temperaturi mari i presupune distrugerea reelei cristaline.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

A3. Factori care influeneaz uscarea Viteza de uscare este dependent de mai muli factori. Dependena vitezei de vaporizare de diferii factori este dat de relaia lui John Dalton (1766-1844):

V ! K S F  f

760 P

V = viteza de vaporizare (kg/h); S = suprafaa de vaporizare (m2); F = tensiunea vaporilor saturai de la suprafaa substanei supus uscrii; f = tensiunea de vapori din ncperi (deasupra substanei supuse uscrii); P = presiunea atmosferic din ncpere (n mmHg); K = o constant care depinde de natura substanei i de condiiile de lucru i anume la 200C n o atmosfer blnd K = 0,36 (pentru ap) iar la vnd moderat K= 0,70 (pentru ap). Din relaie reiese c viteza de uscare poate fi mrit: - prin nclzire (ceea ce determin creterea valorii F); - prin realizarea unui vid ceea ce mrete diferena (F-f); - printr-un curent de aer care ndeprteaz vaporii formai n mod continuu. Desigur un rol important l are i grosimea stratului de material. Alegerea modalitii de uscare este dependent de natura materialului supus uscrii. A4. Modaliti de uscare Uscarea poate fi realizat n urmtoarele modaliti: a) uscarea n condiii constante (aceeai temperatur, presiune i umiditate atmosferic); b) uscarea n condiii variabile (cnd unul sau chiar toi parametrii menionai anterior sunt variabili). Din acest punct de vedere putem avea urmtoarele posibiliti: - uscarea n condiii cnd materialul circul n aceeai direcie cu aerului; - uscarea n condiii n care materialul circul n sens opus aerului; - uscarea n curent ncruciat cnd aerul este adus perpendicular pe materialul supus uscrii; A5. Metode de uscare a) uscarea la aer cald (condiii normale 200C pn la 300C) - poate avea loc chiar n condiii naturale temperatura de 200C pn la 300C) pentru substanele care pierd umiditatea la aceste temperaturi i nu sunt influenate de agenii atmosferici. Materialul supus uscrii este expus n straturi subiri pe coli de hrtie, pe plci de sticl, faian etc. b) uscarea la cald este aplicabil la substanele termostabile. Pot fi mai multe modaliti de uscare la cald: b1) prin convecie cnd aerul cald, apa nclzit sau vaporii nclzii vin n contact cu vasul n care este expus materialul supus uscrii; b2) prin conducie cnd vasul este n contact cu sursa de cldur; b3) prin radiaie termic (infrarou) uscarea este produs de radiaii IR la temperaturi cuprinse ntre 400C-1100C, temperatura alegndu-se n funcie de stabilitatea substanei. c) uscarea n vid pentru substanele termolabile care cedeaz greu umiditatea (extracte, lecitin etc.); d) uscare cu ajutorul substanelor deshidratante, se aplic n cazul substanelor higroscopice (extracte uscate etc.). Ca substane deshidratante se pot utiliza: oxid de calciu, acid sulfuric concentrat etc. Operaia se efectueaz n exicatoare (vezi Capitolul II, Subcapitoul Uscarea); e) uscarea srurilor prin distilare azeotrop. Metoda se utilizeaz pentru ndeprtarea apei de cristalizare de la unele substane (sulfat de magneziu etc.) prin amestecarea acestora cu o substan organic (benzen, toluen) urmat de distilare. n procesul distilrii aceste substane organice antreneaz i vaporii de ap rezultnd amestecuri azeotrope. A6. Aparatura de uscare. Pentru uscare se utilizeaz n funcie de substane sau materialul supus uscrii diferite aparate i anume: etuve, etuva cu vid, dulapuri de uscare, tunele de uscare, turnuri de uscare, usctoare cu talere, usctoare cu band, usctoare prin fluidizare. Prezentarea acestor aparate i a modului de funcionare a fost fcut n Capitolul II, Sucapitolul Uscarea.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

B. Mrunirea i pulverizarea Sunt operaiile prin care se crete gradul de dispersie a substanelor sau materialelor solide supuse acestor operaii. B1. Mrunirea este operaia prin care se realizeaz divizarea substanelor solide pn la un anumit grad de dispersie (dispersare grosier). Aceast operaie presupune un cost energetic care este strns legat de rezistena materialului. Mrunirea este necesar din urmtoarele motive: - pentru ca pulberea s fie adus la un grad care s uureze pulverizarea la un grad avansat; - pentru a uura manipularea diferitelor substane solide; - pentru a accelera operaiile fizice ca: dizolvarea, uscarea etc.; - pentru o mai bun resorbie n organism; - pentru mrirea vitezei de reacie. Mrunirea este influenat de diferii factori ca: - umiditatea materialului; - duritatea; - scopul urmrit etc. B2. Pulverizarea este operaia prin care se obine un grad de dispersie foarte avansat atingnd dimensiuni coloidale (10-7 10-9m). Dimensiunile pn la care este necesar s fie dispersat o pulbere este indicat la unele substane sau preparate prin sita necesar pentru cernerea materialului. Pulverizarea se poate realiza prin: - lovirea materialului (lovire perpendicular pe suprafaa acestuia); - triturarea este operaia prin care materialul este n acelai timp apsat dar i micat circular n sens invers acelor de ceasornic. n continuare se va prezenta modul concret de realizare a pulverizrii n farmacie i n industrie. a) Pulverizarea n farmacie se realizeaz n mojare din porelan sau sticl cu ajutorul pistilului. Pistilul se mic circular pe suprafaa mojarului triturnd astfel amestecul solid respectiv. Mojarul utilizat pentru pulverizare este indicat s aib pereii cu porozitate. b) Pulverizarea n industrie se realizeaz cu diferite tipuri de mori. n continuare vor fi nominalizate aceste tipuri de mori i se vor prezenta cteva aspecte legate de funcionarea lor. Prezentarea cu detalii a avut loc n Capitolul II n subcapitolul Pulverizarea. b1) Mori centrifugale cu discuri. Aceste mori acioneaz asupra materialului solid cu ajutorul unor cuite sau discuri care se rotesc cu viteze foarte mari ntr-o camer de pulverizare. Dintre morile centrifugale cu discuri amintim: - Dezintegratorul; - Dismembratorul; - Moara perplex b2) Moara cu pietre orizontale aceast moar este cunoscut din antichitate i a fost utilizat pentru mcinarea cerealelor. Moara este compus din dou pietre cilindrice cu axul vertical, suprapuse orizontal, de obicei piatra inferioar fiind mobil i cea din partea superioar fix. b3) Mori cu bile sunt compuse dintr-un cilindru n care sunt introduse bile de porelan, fier, gresie. Pulverizarea se realizeaz prin frecarea materialului de bile i respectiv prin cdere. b4) Mori vibratoare sunt mori cu bile de la care energia necesar dispersrii materialului este transmis prin vibraii de o anumit frecven i amplitudine. b5) Mori cu jet mori la care pulverizarea este realizat de efectul turbulenei produs de jeturi de fluid aer sau vapori de ap a cror energie trece prin destindere de la cteva zeci de atmosfere la presiunea atmosferic acionnd astfel asupra materialului. b6) Mori coloidale - sunt utilizate pentru o mcinare foarte fin obinndu-se particule de dimensiuni coloidale. C. Cernerea Cernerea este operaia de separare cu ajutorul sitelor a particulelor de substan solid n funcie de gradul de dispersie. Pentru aceast operaie se utilizeaz site. F.R. X are 9 site standardizate care sunt prezentate n tabelul 6.1.: Tabel 6.1.

TE Nr. sitei I II

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII
2

DE

FARMACI E

Grad de finee Fragmente mari Fragmente mijlocii

Latura interioar a ochiului (n mm) 6,3 4,0 2,0 0,8 0,315 0,25 0,16 0,12 0,08

Nr. de ochiuri pe cm 1,292 3,180 11,100 59,100 362,000 595,000 1.478,000 2.500,000 5.910,000

Diametrul srmei (n mm) 2,50 1,60 1,00 0,50 0,20 0,16 0,10 0,08 0,05

III Fragmente mici IV Pulbere groscioar V Pulbere mijlocie VI Pulbere semifin VII Pulbere fin VIII Pulbere foarte fin IX Pulbere extrafin

Cu aceste site se separ particulele care trec prin ochiul sitei de particulele de dimensiuni superioare ochiului sitei. Dac n urma acestei operaii se obin mai multe categorii de pulberi cu grade diferite de dispersie operaia se numete sortare. Conform F.R. X gradul de finee a pulberilor se noteaz cu cifre romane scrise n paranteze rotunde alturi de numele substanei respective. Reziduul la cernere nu trebuie s fie mai mare dect 5% i se prevede s nu fie mai mic de 60% cu sita imediat superioar. Reziduul se numete refuz, iar substana care trece prin sit se numete cernut. Aceste site au fost prezentate n Capitolul II, Subcapitolul Cernerea. Alturi de sitele studiate au fost prezentate i site utilizate n industria farmaceutic pentru cernerea pulberilor. D. Amestecarea i divizarea pulberilor D1. Amestecarea Amestecarea este operaia de ptrundere a unei substane ntre particulele altei substane sau mai multor substane nct s rezulte o pulbere ct mai uniform. Realizarea acestui deziderat depinde de civa factori: - proprietile fizice ale substanei solide; - metoda de amestecare; - aparatura utilizat pentru amestecare. a) Amestecarea n farmacie se realizeaz utiliznd mojarul i pistilul. Pentru amestecare este indicat s se foloseasc mojarul cu perei netezi. Pentru amestecare se mai pot utiliza i cutii omogenizatoare. b) Amestecarea n industrie. n industrie se utilizeaz maini de amestecat adaptate la amestecarea unor cantiti mari de material cu diferite principii de funcionare. Dup principiul de funcionare avem urmtoarele tipuri de maini: - maini la care amestecarea se face prin cureni (materialul este transportat dintr-un loc n altul); - maini la care amestecarea se face prin difuzie (la care se mic dispozitivul); - maini la care amestecarea se realizeaz prin triturare; - maini la care amestecarea se realizeaz prin scuturare. n industrie se utilizeaz maini mari de amestecare cilindrice, conice, hexagonale, fixate n poziie oblic la care amestecarea se realizeaz cu palete. D2. Divizarea pulberilor Divizarea se poate face n mai multe moduri: a) Divizarea prin apreciere vizual Aceast operaie se realizeaz pe cartele de celuloid care trebuie s aib o flexibilitate corespunztoare. Pentru a micora gradul de eroare divizarea, prin apreciere vizual se face n maxim zece pri. Cartelele pe care are loc divizarea se aeaz pe dou rnduri, a 5 cartele, fiecare cartel avnd acoperit 2/3 din suprafa de cartela urmtoare iar pe spaiul rmas liber se divizeaz substana. Pentru divizare n afar de cartelele obinuite se pot utiliza i cartele speciale i anume: - cartele cu cioc, construite astfel pentru a uura deschiderea pungilor, cartele avnd urmtoarea form (vezi Figura 6.2.):

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 6.2. - cartele cu cercuri concentrice, avnd forma urmtoare (vezi Figura 6.3.):

Figura 6.3. care permit o mai bun apreciere vizual a volumului pulberii. Cnd medicul prescrie 20 prafuri, cantitatea total se mparte la doi, fiecare din cele dou cantiti divizndu-se apoi n 10 doze. Cnd divizarea se face n 5 doze exactitatea poate crete cu cel puin 15%. b) Divizarea dup volum. Divizarea dup volum se poate realiza n urmtoarele moduri: b1) prin mprirea volumului n pri egale. Operaia se realizeaz n dispozitive formate dintr-un cilindru n care se introduce pulberea n strat uniform. mprirea n doze se realizeaz prin introducerea unor lamele despritoare aflate la distane egale ntre ele; b2) scoaterea unor volume egale de pulbere. Operaia se realizeaz cu linguria de dozat pulberi (vezi Figura 6.4.)

Figura 6.4. Linguria pentru divizarea pulberilor (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b3) un alt dispozitiv pentru dozarea pulberilor este cel prezentat n figura 6.5.:

Figura 6.5. Dispozitiv de divizare a pulberilor dup volum (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) c) Divizarea pulberilor prin cntrire. Acest mod de divizare d cele mai exacte rezultate i const n cntrirea fiecrei doze individuale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.1.4. Reguli practice pentru prepararea pulberilor


A. Pulberi nedivizate A1. Pulberi simple i compuse nedivizate Pulberile simple conin o singur substan activ care se pulverizeaz corespunztor i se ambaleaz ntr-o pung sau cutie potrivit, se eticheteaz i se elibereaz n acest mod. Pe etichet trebuie s fie indicat modul de administrare, preparatorul, data preparrii etc. Pulberile compuse, nedivizate se prepar n felul urmtor: substanele din prescripie se cntresc n ordinea crescnd a cantitii i descrescnd a densitii. Fiecare substan cntrit se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare, apoi se trece prin sit n mojarul de amestecare, n care se amestec treptat n ordinea lurii n lucru. n afar de substanele active n prescripie pot fi i excipieni care se adaug n aceeai ordine. Pentru substanele higroscopice sau substanele lichide (extracte, tincturi) se adaug adsorbani sau ali auxiliari necesari). A2. Pulberi cu substane foarte active i toxice Deoarece sensibilitatea balanelor uzuale este mic pentru prepararea reetelor care conin astfel de substane se utilizeaz pulberile titrate 1/10 sau 1/100. O pulbere titrat se obine din substana activ care este diluat cu un excipient inert (lactoz etc.). Aceste pulberi se prepar n cantiti mici corespunztoare necesarului unitii. Pulberile titrate se depoziteaz la Venena. Umiditatea pulberilor nu trebuie s depeasc 1%. Administrarea pulberilor nedivizate se face empiric cu vrful de cuit sau linguria, excepie fcnd pulberile care au n compoziie substane toxice sau puternic active. B. Pulberi divizate Sub aceste forme se prelucreaz n general pulberi care conin substane puternic active sau toxice. Regulile de preparare sunt aceleai ca i la pulberile nedivizate, diferena fiind c, la etapele existente la categoria anterioar, n cazul pulberilor divizate se adaug divizarea i mpachetarea dozelor individuale care apoi sunt ambalate n pungi de hrtie i eliberate conform indicaiilor din prescripie. La pulberile care conin substane efervescente se admite o umiditate maxim de 1%. Pulberile se pstreaz n vase nchise, ferite de lumin i de aciunea agenilor atmosferici (oxigen, aer, umiditate).

6.1.5. Caractere i control. Conservare


F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: a) Omogenitatea. Pulberile trebuie s prezinte un aspect uniform: ntinse n strat subire pe o lamel de sticl i examinate cu lupa (4,5x) nu trebuie s prezinte aglomerri de particule; b) Gradul de finee. La pulberi, la care masa depete 20 g cernerea final este obligatorie. Gradul de finee a pulberilor se determin cu sitele standardizate oficinale n F.R. X. Uniformitatea fineii pulberii se determin astfel: 20 g pulberi se introduc n sita prevzut cu capac i utiliznd un recipient specificat n monografia respectiv dup care se agit, dac nu se prevede altfel, timp de 20 minute. Reziduul de la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5% i nu trebuie s fie mai mic de 60% cu sita imediat superioar dac monografia nu prevede altfel. Observaie. La sitele cu o dimensiune a particulelor mai mic dect dimensiunea sitei IX sau pentru cele la care se prevede o anumit form cristalin se pot folosi i alte metode de control prevzute n monografia respectiv; c) Masa total pe recipient. Se efectueaz la pulberile nedivizate i se procedeaz n felul urmtor: se cntresc individual 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prevzute n urtorul tabel: Tabel 6.2. Masa total pe recipient Pn la 10 g De la 10 g pn la 50 g 50 g i pn 100 g 100 g i mai mult de 100 g Abatere admis 5% 3% 2% 1%

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

d) Uniformitatea masei. Acest parametru se determin la pulberile divizate. Se cntresc 20 pulberi individuale i se calculeaz masa medie. Fa de masa medie se admit abaterile prevzute n tabelul urmtor: Tabel 6.3. Masa medie Pn la 300 mg 300 mg pn la 1g 1 g pn la 10 g 10 g pn la 50 g Abateri admise Pentru cel puin 18 doze 10% 7,5% 5% 3% Pentru cel mult 2 doze 15% 11,25% 7,5% 4,5%

e) Controlul sterilitii. Se execut la pulberile care se aplic pe plgi, arsuri sau pielea sugarilor. Controlul se realizeaz conform F.R. X i trebuie s corespund prevederilor de la monografia Controlul sterilitii. f) Dozarea. Pentru pulberile nedivizate se admit abaterile prevzute n tabelul 6.4. pentru coninutul de substan activ fa de valoarea declarat dac monografia respectiv nu prevede altfel: Tabel 6.4. Coninutul declarat n substan activ (%) Pn la 0,1% De la 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

Pentru pulberile compuse divizate se admit urmtoarele abateri procentuale fa de valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel: Tabel 6.5. Coninutul declarat n substan activ Pn la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg Abatere admis 10% 7,5% 5%

Conservarea Datorit gradului ridicat de dispersie pulberile sunt mai sensibile la aciunea factorilor externi (ap, aer, lumin) dect materiile prime din care provin. Modul de aciune a acestor factori a fost prezentat n subcapitolul Formularea Pulberilor. Pentru a preveni modificri nedorite pulberile se condiioneaz n cantiti corespunztoare n ambalaje nchise ermetic n unele cazuri cu materiale adsorbante n interior. F.R. X prevede conservarea n flacoane bine nchise, ferite de lumin i umiditate iar cele efervescente n prezena silicagelului. Pulberile efervescente se pstreaz n recipiente nchise etan sau n recipiente bine nchise n prezena substanelor deshidratante.

6.1.6. Pulberi oficinale n F.R. X


1. Pulvis Alcalinum Pulbere alcalin Sinonim: pulbere alcalin pentru soluia Bourget Preparare Natrii sulfas anhydricus (R) (V) gta 2

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Dinatrii hydrogenophosphas (Na2HPO4 2H2O) (V) gta 4 Natrii hydrogenocarbonas (V) gta 6 Substanele se pulverizeaz, se amestec i se trec prin sita V. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiacid, coleretic i antiemetic. 2. Pulvis Efervescens Laxans Pulbere laxativ efervescent Sinonime: Pulvis aerophorus laxans Pulbere laxativ efervescent Preparare I. Natrii sulfas anhydricus (R) (V) Natrii hydrogenocarbonas (V) II. Acidum tartaricum (V) gta 2 gta 6,5 gta 6

Sulfatul de sodiu anhidru i hidrogenocarbonatul de sodiu se amestec, se trec prin sita V i se introduc ntr-o capsul de hrtie albastr. Acidul tartric pulverizat i trecut prin sita V se introduce ntr-o capsul de hrtie alb. Aciune farmacologic i ntrebuinri: laxativ 3. Pulvis Opii Et Ipecacuanhae Pulbere de opiu i ipeca Sinonim: pulbere Dover Preparare Opium pulveratum (VII) Ipecacuanhae radix (VII) Sacharum lactis gta 10 gta 10 gta 80

Pulberile se amestec pn la omogenizare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antitusiv, expectorant.

6.1.7. Exemple de Pulberi magistrale


1. Pulbere bronhodilatatoare pentru copii sub un 1 an Preparare Clorfeniraminum gmma 0,12 Diazepamum gmma 0,02 Aminophyllinum gta 2,00 Phenobarbitalum gmma 0,50 Saccharum gta 10,00 Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. C Dentur signetur intern: Dup avizul medicului Substanele se cntresc i se pulverizeaz n ordinea crescnd a greutilor i descrescnd a densitilor dup care se adaug comprimatele fin pulverizate i se omogenizeaz. Apoi cantitatea de pulbere se mparte n 10 doze egale care la rndul lor sunt divizate n 10 doze individuale care vor fi ambalate n capsule de hrtie, iar capsulele de hrtie ntr-o pung de hrtie etichetat intern i cu indicaiile corespunztoare referitor la modul de administrare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: bronhodilatator, sedativ. 2. Pulbere bronhodilatatoare forte pentru copii 1-3 ani Preparare Clorfeniraminum Diazepamum Aminophyllinum Phenobarbitalum Saccharum gmma 0,12 gmma 0,04 gta 4,00 gta 1,00 gta 10,00

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. C Dentur signetur inter: dup avizul medicului Substanele se cntresc i se pulverizeaz n ordinea crescnd a greutilor i descrescnd a densitilor dup care se adaug comprimatele fin pulverizate i se omogenizeaz. Apoi cantitatea de pulbere se mparte n 10 doze egale care vor fi divizate n 10 doze individuale, care vor fi apoi ambalate n capsule de hrtie, iar capsulele de hrtie se vor ambala ntr-o pung de hrtie etichetat intern cu indicaiile corespunztoare referitor la modul de administrare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: bronhodilatator, sedativ. 3. Pulbere cistotrop Preparare Codeini phosphas gmma 0,40 Methylthionini chloridum gta 1,00 Phenylii salicylas gta 5,00 Methenaminum gta 5,00 Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. XX Dentur signetur intern: dup avizul medicului Substanele se cntresc i se pulverizeaz n ordinea crescnd a greutilor i descrescnd a densitilor cu excepia albastrului de metilen. Dup omogenizare masa de pulbere se mparte n cantiti echivalente a zece doze individuale. Divizarea se face n caete amilacee. Peste amestecul de pulberi coninut n fiecare doz individual se divizeaz cantitatea de albastru de metilen prescris i se nchide caeta. Caetele astfel obinute sunt mpachetate n pungi de hrtie, etichetate intern indicndu-se modul de administrare a caetelor respective. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic urinar (n cistite). 4. Rp. Preparare Promethazini maleatis Chlorpromazinum Phenobarbitali natrici Sacchari lactis Misce fiat pulvis Dentur tales doses No XX D.S. seara 1 praf nainte de culcare gmma gmma gmma gmma 0,0075 0,00625 0,05 0,25

Clorpromazina i prometazina le utilizm sub form de drajeuri. Pentru a calcula numrul de drajeuri necesar se procedeaz n urmtorul mod: se va nmuli cantitatea de substan prescris cu numrul de administrri i se mparte la cantitile de substan activ coninute pe un drajeu astfel aflm numrul de drajeuri necesare. Dup acest calcul se iau drajeurile respective i se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare adugndu-se apoi restul pulberilor prescrise n ordinea crescnd a greutilor i descrescnd a densitilor. Dup pulverizare i omogenizare cantitatea de pulbere se mparte n dou pri fiecare parte coninnd 10 doze individuale care se vor diviza n caete amilacee sau pe cartele de plastomeri i ulterior vor fi introduse n capsule de hrtie. Pulberea astfel obinut i divizat se va ambala n pungi de hrtie etichetate corespunztor. Conservarea se va face n condiii corespunztoare de temperatur i umiditate. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipnotic. 5. Rp Preparare Phenobarbitali Meprobamati Diazepami Levomepromazini Sacchari lactis Misce fiat pulvis Dentur tales doses No XX gmma 0,04 gmma 0,03 aa gmma 0,002 gmma 0,2

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

D.S. seara 1 praf nainte de culcare Levomepromazina, diazepamul i meprobamatul se vor utiliza sub form de comprimate. Pentru a calcula numrul de comprimate necesare se procedeaz n urmtorul mod: se va nmuli cantitatea de substan prescris cu numrul de administrri i se mparte la cantitile de substan activ coninute pe un comprimat astfel aflm numrul de comprimate necesare. Dup acest calcul se iau comprimatele respective i se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare n ordinea crescnd a cantitilor iar apoi se adaug restul pulberilor prescrise n ordinea crescnd a greutilor i descrescnd a densitilor. Dup pulverizare i omogenizare cantitatea de pulbere se mparte n dou pri fiecare parte coninnd 10 doze individuale care se vor diviza n caete amilacee sau pe cartele de plastomeri i ulterior vor fi introduse n capsule de hrtie. Pulberea astfel obinut i divizat se va ambala n pungi de hrtie etichetate corespunztor. Conservarea se va face n condiii corespunztoare de temperatur i umiditate. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipnotic, sedativ, anxiolitic.

6.1.8. Pulberi de uz extern (Pudre)


A. Generaliti Pudrele sunt pulberi de uz extern, cu un grad de finee care se aplic pe piele cu efect sicativ, dezodorizant, antiseptic i cicatrizant. Pudrele trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - grad de finee foarte avansat; - s adsoarb bine umiditatea, grsimile; - s aib o bun capacitate de a adera pe epiteliu; - s cedeze bine substana activ. B. Formulare. Pentru prepararea pudrelor utilizm urmtoarele componente: B1. Substane active, care pot fi: - solide: sulf, antibiotice, antiseptice (Acid boric); - lichide sau moi: uleiuri volatile, ichtiol etc. B2. Excipieni care pot fi de diferite proveniene: mineral, vegetal sau de sintez. Excipienii trebuie s ndeplineasc cteva condiii: - grad de finee avansat; - s fie sterilizabili; - s fie hidrofobi; - s nu fie un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor. Exemple de excipieni: a. Amidonul. Amylum (F.R. X). Se utilizeaz diferite sorturi de amidon (orez, gru, cartof, porumb).Amidonul are o bun aderen pe epitelii, este bun adsorbant dar are dezavantajul c n prezena unei umiditi ridicate se transform n coc de amidon; b. Bentonita. Este varietate de argil constituit din silicai de Aluminiu asociat cu oxizi de Magneziu, Fier etc. Este pulbere fin alb spre cenuiu, utilizat n pudre dezodorizante etc.; c. Caolinul (Bolus alba). Este pulbere alb sau slab cenuie, cu capacitate de adsorbie inferioar talcului; d. Kiselgurul. Pulbere cenuie cu putere de adsorbie ridicat. e. Licopodiul . Pulbere vegetal uoar, de culoare galben, fr gust i miros, cu bune proprieti lubrifiante; f. Oxidul de Magneziu i Carbonatul de Magneziu sunt pulberi cu bune caliti adsorbante dar aderen sczut pe epitelii; g. Oxidul de Titan. Este o pulbere alb, amorf, inodor, cu capacitate de albire dubl fa de oxidul de zinc; h. Oxidul de Zinc. Zinci Oxydum (F.R. X). Este pulbere alb care ader bine pe epitelii, sicativ, dezodorizant i antiseptic; i. Stearat de Zinc i Stearat de Aluminiu: Aciune astringent, antiseptic, este bun aderent i lubrifiant; j. Talc. Talcum (F.R. X). Din punct de vedere chimic este hidrosilicat de Magneziu care poate conine i silicat de Aluminiu. Talcul este o pulbere foarte fin, alb, onctoas la pipit, fr miros i fr gust, cu o bun aderen i sterilizabil. Sterilizarea se face la 1600C timp de 3 ore sau 1700C timp de 1 or;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

C. Prepararea Pudrelor Prepararea cuprinde aceleai faze ca i la pulberile de uz intern i anume: - uscarea; - mrunirea i pulverizarea; - cernerea; - amestecarea; - sterilizarea. Sterilizarea pulberilor Prin sterilizare se nelege distrugerea sau ndeprtarea tuturor microorganismelor sub form vegetativ i sporulat din materialele sterilizate. F.R. X prevede sterilizarea pulberilor destinate administrrii pe pielea sugarilor, pe plgi deschise sau arsuri. Metoda de sterilizare se alege n funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor active. Pentru substanele termorezistente sterilizarea se face n etuve cu ajutorul cldurii uscate i anume: - la 1600C cel puin 3 ore; - la 1700C cel puin 1 or; - la 1800C cel puin 30 minute. Substanele se introduc n recipiente potrivite (borcane bine nchise prevzute cu dop). Ustensilele utilizate pentru preparare se sterilizeaz prin autoclavare la 1210C-1240C cel puin 30 minute. Prepararea pudrelor cu substane termolabile se realizeaz aseptic n boxe sterile. Mojarul i pistilul se pot steriliza prin flambare i anume: se aduce n mojar puin alcool, se aprinde, iar prin arderea acestuia se realizeaz sterilizarea. Conservarea pudrelor se realizeaz n recipiente bine nchise, ferite de umiditate. Controlul pudrelor. La pudre se controleaz urmtorii parametrii: - determinarea porozitii: - determinarea mrimii particulelor; - determinarea densitii; - determinarea capacitii de aderare; - determinarea capacitii de adsorbie; - determinarea umiditii; - determinarea pH-ului; - identificarea; - dozarea.

6.1.9. Exemple de pudre magistrale


1. Pulvis mentholati 1% Preparare Mentholum Talcum Misce fiat pulvis Dentur signetur extern gta 1,00 q.s. ad gta 100

Mentolul se pulverizeaz cu cteva picturi de alcool dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz. Dup omogenizare pudra se ambaleaz n recipiente corespunztoare etichetate extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antipruriginos, antiinflamator. 2. Pulvis chlorchinaldoli 3% Sinonim: pudr de saprosan Preparare Chlorchinaldolum Talcum Misce fiat pulvis Dentur signetur extern gta 3,00 q.s. ad gta 100

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Saprosanul se pulverizeaz dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz. Dup omogenizare pudra se ambaleaz n recipiente corespunztoare etichetate extern. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic.

6.2. CAPSULE. CAPSULAE (F.R. X)


6.2.1. Generaliti
A. Definiie Capsulele sunt preparate farmaceutice formate din nveliuri care conin doze unitare de substane active asociate sau nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale peroral.

6.2.2. Tipuri de capsule utilizate n practica farmaceutic


A. Capsule de hrtie (Capsulae Papiraceae) Capsulele de hrtie sunt utilizate pentru ambalarea dozelor individuale de pulberi, divizate n cantiti de decigrame pn la 1-2 grame. Capsulele de hrtie trebuie s fie confecionate din hrtie de bun calitate (celuloz aproape pur) i s fie inerte chimic fa de majoritatea substanelor (excepii Rezorcina etc.). Substanele higroscopice efluorescente sau cele sensibile fa de gazele din atmosfer se ambaleaz n capsule siliconate sau cerate. Capsulele sunt fabricate din buci de hrtie dreptunghiular ndoite n lungime. Pentru formarea capsulei marginile libere se ndoiesc dublu pe o mic poriune din lime astfel nct s fie posibil nchiderea. n funcie de mrimea capsulei de hrtie se numeroteaz de la 1 la 10 numerotare prezentat n tabelul 6.6.: Tabel 6.6. Dimensiunile capsulelor de hrtie Nr. de capsule 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Dimensiuni 22 x 82 mm 26 x 0 mm 30 x 102 mm 35 x 109 mm 40 x 125 mm 45 x 140 mm 50 x 160 mm 56 x 175 mm 63 x 185 mm 70 x 200 mm

Pulberile care se prepar n cantiti mai mari de 5 g sunt ambalate n pungi. B. Capsule Amilacee (Capsulae Amylaceae) a. Generaliti Capsulele amilacee folosite pentru pulberi divizate n ultimele decenii prezint pe lng dezavantaje legate de sensibilitatea amidonului la umiditate, respectiv ageni atmosferici i avantaje care pledeaz pentru utilizarea acestui tip de nveli, de exemplu: - mascarea mirosului i gustului neplcut a unor substane medicamentoase; - biodisponibilitate bun; - sunt biodegradabile; - sunt inerte chimic; - sunt un nveli preferat pentru pulberile divizate n farmacie.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Despre utilizarea acestei forme exist referiri n literatura de specialitate nc din sec. al XIII-lea d.H. Punerea la punct a acestor nveliuri este realizat de farmacistul Limoustin (1972). Capsulele amilacee au form de cilindrii plai, deschii la partea superioar cu diametre puin diferite astfel nct s fie posibil mbinarea (vezi Figura 6.6.).

a form normal; b form nasture; c form saturn

Figura 6.6. Capsule amilacee (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic, 2004) n funcie de cantitatea de pulbere divizat care poate fi ambalat n capsule avem patru mrimi: - 00 pentru cantiti de 0,5 g pulbere; - 0 pentru cantiti de 0,5-1 g pulbere; - 1 pentru cantiti de 1-1,5 g pulbere; - 2 pentru cantiti de 1,5-2,5 g pulbere. b) Obinere Prepararea capsulelor amilacee are loc n urmtorul mod: pentru obinerea capsulelor se utilizeaz amidonul de gru i porumb care amestecat cu ap formeaz o past numit coc de amidon care se toarn apoi n tipare. Tiparul (vezi Figura 6.7.) este format din 2 plci metalice prevzute cu 100-200 orificii (pe placa superioar pentru capace iar pe placa inferioar pentru corpul capsulei).

Figura 6.7. Schema mainii pentru prepararea capsulelor amilacee (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru obinerea casetelor coca se introduce ntre cele 2 plci unde este presat i nclzit timp scurt la aproximativ 1000C. Pentru a nu rezulta caete friabile se adaug pastei n prealabil ulei, glicerin i de asemenea ageni de conservare. Dup extragerea de pe matrie se las un tip de 48 de ore la aer pentru a fixa o anumit umiditate, apoi se taie i se ambaleaz n cutii de carton. c) Umplerea capsulelor amilacee. Umplerea capsulelor amilacee se face prin: - introducerea n capsule a pulberilor divizate de pe cartele din plastomeri; - sau prin divizarea direct n capsulele amilacee aezate apropiat pentru a elimina eventualele erori. d) Conservare. Capsulele se pstreaz ferite de umiditate n cutii. C. Capsule gelatinoase (Capsulae) C1. Generaliti a) Definiie. Istoric

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Capsulele gelatinoase sunt nveliuri compuse dintr-un amestec de gelatin, glicerin i diferii ali auxiliari ca: metilceluloza, alcoolul polivinilic etc. Aceste nveliuri s-au utilizat nc de la nceputul sec. al XIX-lea (1833) dar perfecionarea lor are loc spre sfritul secolului odat cu dezvoltarea intensiv a industriei de medicamente. b) Avantaje. Utilizarea capsulelor gelatinoase prezint urmtoarele avantaje: - protecia substanei active de agenii atmosferici; - prepararea simpl i rapid; - dozare exact; - dirijarea absorbiei; - condiionare elegant; - administrare comod. c) Dezavantaje. Nu se pot administra n capsule, ap sau soluii apoase i nici substane care reacioneaz cu gelatina (sruri de Fier, Tanin etc.). d) Clasificarea capsulelor. Capsulele se clasific dup mai multe criterii: d1) dup form: - capsule gelatinoase ovoidale; - capsule gelatinoase sferice; - capsule gelatinoase cilindrice; d2) dup consisten: - capsule moi; - capsule rigide (dure); - capsule operculate (cu capac); d3) dup modul de eliberare a substanei medicamentoase: - cu efect imediat (eliberarea substanei imediat); - cu aciune prelungit; - cu aciune controlat; d4) dup modul de preparare: - capsule obinute prin imersie; - capsule tanate; capsule obinute prin picurare. C2. Formularea i prepararea capsulelor gelatinoase Pentru obinerea capsulelor gelatinoase se utilizeaz gelatina i auxiliari care trebuie s corespund calitativ prevederilor din F.R. X sau altor normative de calitate. F.R. X admite n formula de preparare: - cel mult 3% pentru Talc; - cel mult 1% stearat de Magneziu, stearat de Calciu sau acid stearic; - cel mult 10% Aerosil. Auxiliarii utilizai (conservani, colorani etc.) trebuie s fie cei admii de Ministerul Sntii i Familiei. Prepararea capsulelor comport 4 faze: - prepararea masei; - obinerea capsulelor propriu-zise; - umplerea capsulelor cu substanele medicamentoase; - nchiderea capsulelor. Capsulele se pot prepara prin mai multe metode utiliznd diferite tehnologii: a) Metoda imersiei Conform acestei metode gelatina hidratat cu apa necesar se nclzete pe baia de ap cu glicerina i ali auxiliari pn la dizolvare. n acest amestec fluid se introduce forma n prealabil gresat (cu ulei de silicon sau ulei de parafin). Dup imersie se scoate forma i se las pentru ntrire la loc rcoros, apoi sunt scoase de pe form prin uoar traciune manual. n continuare capsulele sunt uscate n etuv la aproximativ 20-300C.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 6.8. Forme metalice folosite la prepararea capsulelor (dup Fauli i Trillo, 1993) b) Metoda turnrii Const n turnarea materialului fluid pentru capsule n forme prealabil gresate. c) Metoda plcii sau de preparare a capsulelor prin presiune n acest mod se obin capsule tanate. Metoda a fost elaborat n 1836 de Lavalle i Thevenot. Conform acestei metode substanele medicamentoase se introduc ntre dou plci de gelatin care apoi sunt supuse presiunii. n acest mod se obin industrial capsule gelatinoase sferice numite perle. Plcile utilizate sunt prevzute cu scobituri sferice. Dup fixarea foielor de gelatin pe plci (care n prealabil sunt gresate) acestea se nclzesc astfel nct prin topire gelatina s fie repartizat uniform pe suprafaa plcilor i a scobiturilor aferente. n cavitile formate (scobituri) se introduce medicamentul care dup suprapunerea plcilor i presare s se obin capsulele. d) Metoda matriei rotative Metoda este asemntoare variantei precedente cu excepia c plcile sunt nlocuite cu doi cilindri care se rotesc n sens opus pe suprafa crora se gsesc scobituri de forma capsulelor. ntre cilindrii se introduc foiele de gelatin care vor lua forma capsulei concomitent cu introducerea substanei active. Un exemplu de astfel de main este cea a lui Schererr (vezi Figura 6.9.).

1 dispozitiv de alimentare; 2 substana activ; 3 folii de gelatin; 4 valuri de formare; 5 capsule; 6 tierea benzii de gelatin dintre capsule

Figura 6.9. Procedeul Schererr pentru prepararea capsulelor gelatinoase (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic, 2004) e) Metoda picurrii Se utilizeaz dispozitivul din figura de mai jos (maina Globex). Acest dispozitiv este format dintr-un tub cu pereii dubli. n tubul interior curge lichidul de umplere a capsulelor n tubul exterior masa gelatinoas. Pictura de soluie medicamentoas este nconjurat de pelicule de gelatin care ajungnd n lichidul de rcire se solidific.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

1 container pentru soluia de substane medicamentoase; 2 soluia medicamentoas; 3 robinet; 4 manta cu duze reglabile; 5 orificiul de ieire a masei; 6 capul duzei interioare; 7 ghivent pentru reglarea, respectiv nlocuirea mantalei cu duze; 8 tub metalic pentru soluia de gelatin; 9, 10 tub de ncrcare pentru soluia de gelatin; 11 robinet de reglare; 12 soluie de gelatin; 13 container pentru soluia de gelatin

Figura 6.10. Prepararea capsulelor gelatinoase prin picurare cu aparatul Globex (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

C3. Tipuri de capsule gelatinoase a) Capsule gelatinoase moi (Capsulae Mollae) Capsulele gelatinoase moi au form ovoidal, sferic (perle) sau alungit, sunt elastice i utilizate pentru substanele solide sau lichide n cantiti de 0,5-5 g. Capsulele gelatinoase moi se obin din amestecuri de gelatin, glicerol, ap, sirop sau mucilagii n diferite proporii de exemplu: Tabel 6.7. Formule de preparare a capsulelor gelatinoase moi
Ingrediente Gelatin Glicerol Ap Sirop simplu Mucilag de gum arabic Sorbitol Nipasol Gum arabic 1 25 g 25 g 50 g 2 23 g 45 g 32 g Formule 3 4 100 g 22 g 75 g 9 g 150 g 48 g 15 g 20 g 4g 0,17 g 6g 5 24 g 18 g 47 g 7g -

Perlele sunt capsule sferice i se utilizeaz pentru uleiuri volatile, tincturi, vitamine; b) Capsule gelatinoase dure Ca formul i mod de preparare acest tip de capsule sunt asemntoare capsulelor gelatinoase moi diferena constnd n duritatea ridicat parametru realizat prin utilizarea unor cantiti crescute de gelatin i prin scderea coninutului n glicerin. c) Capsule operculate c1) Generaliti Capsule operculate sunt capsule gelatinoase tari formate din doi cilindri nchii la un capt, cu diametre puin diferite astfel nct s permit nchiderea capsulei prin uoar suprapunere i apsare. Capsulele operculate utilizate sunt de diferite dimensiuni i n funcie de capacitate au fost numerotate de la 000 la 5 (cele cu numrul 5 au capacitatea cea mai mic). Dimensiunile capsulelor operculate utilizate sunt prezentate n tabelul 6.8.: Tabel 6.8. Mrimea capsulelor 000 00 0 1 2 3 4 5 Volumul n ml la greutatea specific = 1 1,37 0,95 0,68 0,50 0,37 0,30 0,21 0,13

Capsulele operculate sunt utilizate pentru ambalarea diferitelor medicamente sub form de pulberi sau granule. Utilizarea acestor capsule prezint urmtoarele avantaje: - se pot fabrica uor; - protejeaz substanele active fa de factorii externi (lumin, oxigen, umiditate etc.); - permit mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase; - utiliznd diferii colorani se pot distinge diferite tipuri de capsule; - dezagregare corespunztoare; - se poate dirija absorbia n funcie de materialul utilizat la prepararea nveliului. c2) Prepararea capsulelor operculate Pentru prepararea acestui tip de capsule se utilizeaz gelatina amestecat cu ap n raport 1/2 alturi de ali auxiliari. Auxiliarii utilizai la prepararea capsulelor pot fi de mai multe categorii i anume: - colorani:se utilizeaz doar colorani admii de Ministerul Sntii i Familiei i anume: galben de tartrazin, rou de amarant, eritrozin etc.; - conservani (parabeni);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Gelatina utilizat la prepararea capsulelor trebuie s corespund unor norme severe de puritate i anume: - s nu aib miros sau gust neplcut; - coninutul n metale grele s fie sub limitele admise; - s nu conin ageni patogeni etc. Prepararea capsulelor se realizeaz prin metoda imersrii. Amestecul de gelatin ap i auxiliari este nclzit ntr-un recipient cu manta la 570C dup care se las cteva zile n repaus pentru degajarea aerului ncorporat. Soluia limpede rezultat este utilizat pentru prepararea capsulelor utiliznd maini automate formate din urmtoarele pi principale: - bac de imersie; - mecanism de imersie; - tuneluri de uscare; - band transport; - ajustoare; - sistem de acionare. Schema unei astfel de maini este prezentat n figura urmtoare:

570C).

- ageni tensioactivi, glicerin etc.; - opacifiani (bioxid de titan care este suspendat n soluia apoas a gelatinei nclzit la

1. bac de imersie; 2 mecanism de imersie; 3,4,6,7 tunele de uscare, 5 band de transport; 8 ajustare; 9 sistem de acionare

Figura 6.11. Main de fabricat capsule operculate (Colton) (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) c3) Caracteristicile capsulelor operculate i factorii de care depind alegerea lor Capsulele operculate goale sunt de opt mrimi standard. Diferitele caractere specifice pentru fiecare dintre acestea sunt prezentate n tabelul 6.9.: Tabel 6.9. Mrimile standard a capsulelor operculate
Mrimea capsulei Volumul de umplere (ml Lungimea capsulei (mm) Diametrul capacului capsulei (mm) 000 1,37 28,00 9,90 00 0,95 23,50 8,40 0 0,68 21,30 7,62 1 0,50 19,30 6,90 2 0,37 17,90 6,35 3 0,30 16,10 5,71 4 0,21 14,10 5,20 5 0,13 10,30 4,82

Capsulele operculate goale se pstreaz n recipiente nchise ermetic n condiii de umiditate i temperatur controlate. O umiditate prea mare duce la deformarea capsulelor iar un aer prea uscat duce la uscarea accentuat a acestora devenind prea rigide i casante n acelai timp. Se consider potrivit o temperatura de 15-200C i o umiditate relativ cuprins ntre 35-65%. Alegerea capsulelor depinde de volumul amestecului de pulberi care va fi introdus n capsul ct i de culoarea necesar. Culoarea capsulei se alege n funcie de mai muli factori: - necesitatea proteciei fa de lumin; - mascarea coninutului; - pentru efect psihologic etc. Cnd n amestecul de pulberi care va fi introdus n capsule exist substane fotosensibile se vor utiliza capsule opace care conin bioxid de titan i avnd culoare neagr, roie sau alb. Pentru a determina mrimea capsulei utilizate este nevoie de cunoaterea volumului aparent al amestecului de pulberi care va fi introdus n capsul. Acest parametru poate fi aflat prin

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

utilizarea unor tabele sau diagrame n care este indicat mrimea capsulei n funcie de densitatea lor aparent respectiv de cantitatea substanei utilizat. c4). Umplerea i nchiderea capsulelor operculate Capsulele operculate pot fi umplute att cu materiale solide(pulberi, granule, microcapsule, microcomprimate) ct i cu substane de consisten semifluid sau fluid. Pentru umplerea cu pulberi sunt importante proprietile reologice (de curgere) a materialului pulverulent. Nu toate substanele au o curgere uniform, dezavantaj care poate duce la o dozare necorespunztoare. Acest dezavantaj poate fi datorat adezivitii particulelor din compoziia amestecului care va fi introdus n capsule fie datorit umiditii acestui material. Exemple de pulberi care manifest greuti n ce privete curgerea sunt: bicarbonatul de sodiu, srurile de chinin etc. Pentru corectarea acestui inconvenient se procedeaz la uscarea materialului pn la umiditatea admis ct i la adaosul unor lubrifiani care mbuntesc caracterele reologice a amestecului de pulberi ca de exemplu: stearat de magneziu 1%, aerosil 0,5-1% etc. n capsule pot fi condiionate substane lichide cu caracter lipofil. Capsulele nu pot fi umplute cu soluii apoase deoarece apa dizolv nveliul de gelatin. Lichidele ambalate trebuie s aib o anumit vscozitate pentru a fi evitat scurgerea acestora din capsul prin fenomenul de capilaritate. Ca ageni de vscozitate se poate utiliza un agent tixotrop care n timpul agitrii i umplerii capsulei nu crete vscozitatea fluidului, n schimb la scurt timp dup umplerea acestuia transform coninutul ntr-un gel tixotrop. Umplerea capsulelor poate fi realizat n dou moduri: - utiliznd dispozitive manuale; - utiliznd dispozitive mecanizate. c4.1.) Umplerea capsulelor operculate utiliznd dispozitive manuale Un asemenea dispozitiv numit gelulier este format dintr-o plac prevzut cu orificii n care se introduc capsulele goale. Cu ajutorul unei manete se ridic cpcelele apoi cu ajutorul unei plnii dozatoare este introdus materialul pulverulent. Dup introducerea amestecului de pulberi se acioneaz maneta n sens invers i cpcelele sunt readuse pe corpul capsulelor realizndu-se mbinarea acestora. Un astfel de aparat este prezentat n figura 6.12.:

Figura 6.12. Gelulier (dup Fauli i Trillo, 1993) c4.2.) Modaliti de umplere a capsulelor n industria farmaceutic Umplerea capsulelor operculate n industria farmaceutic se realizeaz cu diferite tipuri de maini care lucreaz cu randamente ridicate de aproximativ 200.000 capsule pe or. Aceast main asigur urmtoarele operaii: - alimentarea mainii cu capsule goale; - separarea capacului de corpul capsulei; - umplerea capsulei; - nchiderea capsulei umplute; - eliminarea capsulei din aparat. n afar de operaiile amintite acest tip de maini mai realizeaz urmtoarele operaii: deprfuirea capsulelor i asigurarea nchiderilor. Mainile industriale realizeaz umplerea capsulelor n flux liniar sau circular. n figurile urmtoare sunt prezentate fazele umplerii capsulelor operculate cu material pulverulent la cele dou tipuri de maini.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 6.13. Schema umplerii automate a capsulelor operculate n flux liniar (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

Figura 6.14. Umplerea capsulelor operculate n flux circular (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru asigurarea umplerii uniforme se utilizeaz dispozitive dozatoare avnd construcii diferite: - dozator cu melc; - dozator cu disc; - dozator cu tubuor etc. Schema umplerii capsulelor operculate utiliznd dispozitiv de melc este prezentat n figura 6.15.:

Figura 6.15. Umplerea capsulelor operculate cu dispozitiv de melc (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) nchiderea capsulelor este foarte important i se realizeaz n diferite moduri: - prin aplicarea unei benzi de gelatin la nivelul contactului dintre cele dou pri ale capsulei (ntre capacul capsulei i corpul capsulei); - prin sudarea celor dou pri ale capsulei cu ajutorul unui dispozitiv termoelectric cu ac care nmoaie gelatina n dou puncte la locul de mbinare; - prin utilizarea unor capsule speciale care prin construcia lor asigur blocarea capacului dup aplicare, de exemplu: Coni-Snap, Lok-Caps etc. Pentru protecia capsulelor fa de agenii externi (aer, umiditate etc.) sau pentru a preveni difuziunea coninutului prin pereii capsulei, se poate aplica siliconarea capsulelor umplute. Siliconarea se realizeaz prin introducerea capsulelor ntr-o soluie coninnd 5% rin siliconic DC 803 dizolvat n cloroform. d) Capsule durate (capsule enterosolvente) Sunt capsule rezistente la pH-ul gastric dar care se desfac la pH-ul alcalin din intestin. Enterosolubilizarea se poate realiza prin mai multe moduri i anume: d1.) Prin formolizarea gelatinei

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Operaia const n expunerea capsulelor operculate la formaldehid de anumite concentraii un timp determinat. Expunerea capsulelor poate fi realizat n mai multe moduri i anume: - prin meninerea capsulelor ntr-o atmosfer saturat cu vapori de formol n etuv timp de 30 de minute; - prin introducerea capsulelor timp de 60 de minute ntr-o soluie de formaldehid n concentraie de 1-3%; - prin introducerea capsulelor timp de 5-10 minute n soluie de formaldehid 5% dup care sunt introduse n alcool concentrat. d2) Prin utilizarea unui excipient enterosolubil (gastrorezistent) excipieni care au fost prezentai n capitolele: Drajeuri, Pilule etc. i anume: Acetoftalat de celuloz, Eudragit L, Eudragit S etc. Capsulele enterosolubile trebuie s reziste timp de cel puin 2 ore ntr-o soluie acid de pepsin dar s se desfac n cel mult 60 de minute ntr-o soluie bazic de pancreatin. e) Spansule Sunt capsule operculate care conin n interiorul lor un amestec de granule enterosolubile cu granule gastrosolubile. Datorit nveliului diferit al granulelor respective se realizeaz o cedare prelungit a substanelor active. f) Capsule gelatinoase rectale Aceste capsule au form alungit de 2-6 cm i un diametru de 1-2 cm i sunt elastice avnd pereii formai dintr-un strat subire i rezistent de gelatin. n aceste capsule se introduc doze unitare coninnd diferite substane medicamentoase sub form de soluii, suspensii, emulsii etc. g) Bicapsule Aceste preparate conin dou capsule, una de dimensiuni mai mici coninnd o anumit substan i alta de dimensiuni mai mari coninnd o alt substan i n care este introdus capsula de dimensiuni mai mici. Cele dou capsule conin de obicei substane incompatibile sau sunt preparate care asigur o cedare treptat a substanelor respective i anume: iniial este cedat coninutul din capsula exterioar (capsula de dimensiuni mai mari), avnd un nveli gastro-solubil iar ulterior este cedat coninutul din capsula mai mic care poate avea un nveli enterosolubil.

6.2.3. Caractere, control, ambalarea i conservarea capsulelor


A. Caractere i control La capsule se controleaz urmtorii parametrii: A1. Descriere (aspect). Capsulele trebuie s prezinte urmtoarele caracteristici legate de aspect n funcie de tipul de capsule dup cum urmeaz: - capsule gelatinoase tari (capsule operculate) sunt preparate din gelatin, avnd form de cilindri alungii rotunjii la capete care se nchid prin suprapunere i conin de obicei amestecuri de substane sub form de pulberi sau granulat; - capsule gelatinoase moi (perle) sunt formate dintr-un nveli continuu i moale de gelatin, avnd form sferic sau oval. Aceste capsule conin substane active lichide sub form de past sau substane solide n soluie; - capsule amilacee (caete) sunt preparate din amidon, au form de cilindri plai a cror diametre difer puin ca mrime permind nchiderea acestora prin suprapunere i uoar apsare. Aceste capsule conin substane sau amestecuri de substane sub form de pulberi. A2. Dezagregarea (F.R. X). Conform F.R.X dezagregarea capsulelor trebuie s aib loc n urmtorul mod: - capsulele gelatinoase gastrosolubile trebuie s se dezagrege n cel mult 30 de minute dac monografia nu prevede altfel; - capsulele gelatinoase enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n soluie de pepsin acid timp de 120 de minute dar trebuie s se dezagrege n cel mult 60 de minute n soluie bazic de pancreatin; - capsulele amilacee trebuie s se transforme n prezena apeintr-o mas moale n 30 de secunde. A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se iau n lucru 20 de capsule dup care se cntrete o capsul intact care apoi se deschide, se ndeprteaz coninutul i se cntrete nveliul capsulei. n cazul capsulelor gelatinoase moi dup ndeprtarea coninutului nveliul se spal n prealabil n eter sau cu un alt solvent potrivit, se usuc pn nu se mai percepe mirosul de solvent apoi se cntrete. Diferena dintre cele dou

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

cntriri reprezint masa coninutului. Determinarea se repet pe nc 19 capsule i se calculeaz masa medie a capsulelor. Fa de masa medie calculat masa individual a coninutului unei capsule poate prezenta abaterile procentuale prevzute n coloanele A din tabelul 6.10. sau pentru cel mult 2 capsule se admit abaterile procentuale prevzute n coloanele B: Tabel 6.10.
Masa medie a coninutului capsulei Pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis Capsule gelatinoase Capsule amilacee A B A B 10% 20% 15% 30% 7% 15% 12% 24%

A4. Dozare. Determinarea coninutului de substan activ se realizeaz n urmtorul mod: se cntrete pulberea coninut n 20 de capsule crora li s-a determinat n prealabil masa medie. Coninutul n substan activ se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de coninutul declarat n substan activ Se admit abaterile procentuale prevzut n tabelul 6.11.: Tabel 6.11.
Coninutul declarat n substan activ pe capsul Pn la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg Abatere admis 10% 7% 5%

A5. Identificarea. Determinarea se face conform indicaiilor din monografia respectiv. B. Ambalare i conservare Capsulele se conserv n recipiente bine nchise la umiditate relativ potrivit i o temperatur de maxim 300C.

6.2.4. Capsule oficinale n F.R. X


1. Capsulae Ampicillini Capsule cu ampicilin Capsulele cu ampicilin conin 250 mg ampicilin pe capsul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic betalactamic. 2. Capsulae Cyclophosphamidi Capsule cu ciclofosfamid Capsulele cu ciclofosfamid conin 50 mg ciclofosfamid pe capsul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: citostatic. 3. Capsule Natrii Iodidi [131I] Capsule cu iodur [131I]de sodiu Capsulele cu iodur [131I] de sodium conin 3,7; 185; 370 i 925 MBq pe capsul (0,1M 5; 10) i 25 mC I pe capsul). Capsulele cu iodur [131I] de sodium conin radionuclidul Iod-131 adsorbit pe hidrogenofosfat de disodiu anhidru. Soluia de iodur [131I] de sodium folosit pentru prepararea capsulelor cu iodur [131I] de sodium conine tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Iodul-131 este un izotop radioactiv al iodului i se obine prin iradierea cu neutroni a telurului. Aciune farmacologic i ntrebuinri: tireotoxicoz, cancer tiroidian, gu.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

4. Capsule Oxacillini Natrici Capsule cu oxacilin sodic Capsulele cu oxacilin sodic conin 250 mg oxacilin pe capsul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic. 5. Capsulae Retinoli Acetatis Capsule cu acetat de retinol Sinonim: capsule cu acetat de vitamina A Capsulele cu acetat de retinol conin 50.000 U.I. acetat de retinol pe capsul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: n hipovitaminoz A. 6. Capsulae Rifampicini Capsule cu rifampicin Capsulele cu rifampicin conin 150 mg sau 300 mg rifampicin pe capsul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic antituberculos. 7. Capsulae Tetracyclini Hydrochloridi Capsule de clorhidrat de tetraciclin Capsulele cu clorhidrat de tetraciclin conin 250 mg clorhidrat de tetraciclin. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic cu spectru larg. 8. Capsulae E-Tocopherolo Acetatis Capsule cu acetat de E-tocoferol Sinonim: capsule cu vitamina E. Capsulele cu acetat de E-tocofenol conin 100 mg acetat de E-tocoferol pe capsul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz E, antioxidant, intervine n sinteza nucleoproteidelor.

6.3. GRANULATE. GRANULATA (F.R. X)


Sinonime: zaharuri granulate, granule.

6.3.1. Generaliti
A. Definiie Granulele sunt preparate farmaceutice solide, constituite din particule de form neregulat, vermicular, cilindric sau sferic care conin substane active i substane auxiliare destinate administrrii interne. B. Avantaje. Granulele prezint urmtoarele avantaje: - sunt mai conservabile dect pulberile; - mascheaz gustul i mirosul neplcut a unor substane; - administrare comod (utilizate mai ales n pediatrie); - dirijarea absorbiei. C. Dezavantaje: - granulele nu asigur o repartizare exact n doze unitare a substanei active, fapt pentru care nu se utilizeaz pentru administrarea substanelor toxice sau puternic active.

6.3.2. Formularea granulatelor


Sub form de granulate se prelucreaz de obicei substanele medicamentoase utilizate n doze mai mari ca: vitamine, tonice, extracte vegetale etc., iar coninutul de substan activ este n general 10-20%. Pentru a deosebi diferite tipuri de granulate se utilizeaz diferii colorani i de asemenea diferite arome.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

F.R. X prevede urmtoarele aspecte legate de formularea granulelor: La formularea i prepararea granulatelor se pot folosi corectori de gust, miros i colorani aprobai de M.S. n formula de preparare urmtoarele substane nu trebuie s depeasc limitele prevzute: - talcul 3% din masa granulatelor; - acidul stearic, stearatul de calciu i stearatul de magneziu cel mult 1% din masa granulatelor; - aerosilul cel mult 10% din masa granulelor. n funcie de scopul terapeutic urmrit avem dou tipuri de granulate: - zaharuri granulate; - granulate acoperite. A. Zaharurile granulate sau granule neacoperite, sunt formate din substane active, zahr i ali auxiliari. n funcie de compoziie pot fi: - zaharuri granulate obinuite; - zaharuri granulate efervescente care conin n compoziie pe lng ali auxiliari i o substan acid i una bazic care n contact cu apa reacioneaz elibernd bioxid de carbon i producnd efervescen. B. Granulate acoperite. Sunt constituite din substane active i excipieni dar acoperite cu o pelicul protectoare care poate fi gastrosolubil sau enterosolubil n funcie de coninutul granulatelor.

6.3.3. Prepararea granulatelor


6.3.1.1. Prepararea granulatelor neacoperite Pentru obinerea acestei forme se utilizeaz dou metode oficializate de F.R. X: - granularea pe cale uscat; - granularea pe cale umed. A. Granularea pe cale uscat Metoda se utilizeaz pentru substane sensibile la umiditate i cldur. Pentru asigurarea unei aderene corespunztoare ntre particulele individuale este nevoie de liani care sunt adugai sub form de pulberi uscate. Granularea pe cale uscat comport dou faze: - comprimarea amestecului; - zdrobirea comprimatelor. A1. Comprimarea amestecului se poate realiza n diferite moduri, de exemplu: - comprimarea propriu-zis cnd amestecul de substan activ + excipient este comprimat obinndu-se comprimate mari numite brichete; - prin presare ntre cilindrii cnd materialele sunt introduse ntre 2 cilindri orizontali care se rotesc n sens opus. Pulberea din plnie este condus ntre cilindrii cu ajutorul unui dispozitiv melc, este presat i apoi colectat ntr-un recipient. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 6.16.:

a tu de umplere; b alimentator cu spiral; c camer de dezaerare; d valuri de compactizare

Figura 6.16. Schema compactorului Hutt cu 2 cilindri (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) A2. Brichetele sau plcile obinute se transform n granulate prin zdrobire, apoi separarea granulatelor de pulbere se face prin cernere.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Granularea pe cale umed Substana activ se amestec cu auxiliarii necesari (aglutinani, dezagregani, edulcorani, colorani, aromatizani) i sunt transformai n granulate. Procesul se desfoar n urmtoarele faze: B1. Omogenizarea pulberilor i aglutinarea: substana activ se amestec cu excipieni solizi, apoi se aglutineaz cu un liant lichid potrivit (siropul simplu) pn la obinerea unei paste omogene plastice. Aglutinarea se mai poate realiza i cu: - solveni (ap, alcool de diferite concentraii); - soluii aglutinante (gelatin 1-10%, gum arabic 10%, metilceluloz 4%, C.M.C. sodic 2-6% etc.); - cu pulberi care mresc aderena (lactoz, zaharoz, carbonat de calciu etc.). B2. Granularea: const n transformarea masei umede n conglomerate numite granulate. Operaia se poate realiza: a) manual (la nivel de farmacie) cnd materialul supus granulrii este presat pentru a traversa o suprafa perforat (sit, plas perforat). Pentru obinerea granulelor n farmacie se utilizeaz sita III iar granulele obinute sunt colectate n tvi. b) n industrie obinerea granulatelor se face cu diferite aparate adaptate la obinerea unor cantiti mari de granulat. n continuare vor fi prezentate cteva tipuri de granulatoare utilizate n industrie. b1) Granulatorul clasic prezentat n figura de mai jos, este compus dintr-un tambur cilindric perforat, cu ax de rotaie orizontal sau vertical, sau cu piston avnd o micare rotativ. Acest tip de aparat este prezentat n figura 6.17.:

Figura 6.17. Granulatorul clasic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b2) Granulatorul oscilant format dintr-un corp metalic semicilindric aezat orizontal n interiorul cruia oscileaz cu o frecven de 50-150 semirot/min o pies metalic format din 4-6 bare metalice paralele cu suprafa perforat. Micrile piesei metalice sunt semirotative n dublu sens. Acest tip de aparat este prezentat n figura 6.18.

Figura 6.18. Granulatorul oscilant (dup Faulii Trillo, 1993) b3) Granulatorul rotativ este format dintr-un rotor cu palete care se nvrtesc cu vitez mic n interiorul unui cilindru de pnz perforat (vezi Figura 6.19.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 6.19. Granulatorul rotativ (dup Faulii Trillo, 1993) b4) Granulatorul rotativ cu cilindru este format din 2-3 cilindrii perforai paraleli i apropiai care se nvrtesc n sens opus. Amestecul de granulat este adus ntre cilindrii de unde n urma presiunii cilindrului este forat s traverseze cilindrii de la exterior spre interior.

Figura 6.20. Granulatorul cu cilindrii (dup Faulii Trillo, 1993) b5) Granulatorul cu ciocane obinerea granulatelor se realizeaz datorit lovirii amestecului supus granulrii de ctre ciocane care se rotesc cu vitez foarte mare. c) Metode speciale de granulare c1) Granularea n turbin. Materialul supus granulrii se introduce sub form de pulbere n turbina care se rotete cu vitez de 30 rot/min, dup care pulberea este umectat cu lichid prin intermediul unui pistol de pulverizare. Dup umectare n turbin se introduce un curent de aer cald pn la uscarea granulatelor. c2) Procedeul Wurster utilizeaz aparatul prezentat n figura 6.21. Aparatul este compus dintr-o coloan cilindric mai ngust la partea inferioar dect n partea superioar. Prin partea de jos a aparatului este introdus aerul nclzit, care menine n suspensie particulele de pulbere introduse printr-un tub lateral (4,5) i care sunt acoperite de soluia introdus din rezervor (1) cu ajutorul pompei (2) i pulverizat cu dispozitivul de pulverizare (3). Dup uscare particulele cad n poriunea lrgit a coloanei datorit diferenei de presiune, de unde sunt colectate cu ajutorul unui ventilator de absorbie (10) i colectate ntr-un recipient.

Figura 6.21. Schema dispozitivului de granulare Wuster B3) Uscarea granulatelor

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Granulatele sunt supuse uscrii. Uscarea se realizeaz n funcie de cantitatea i compoziia granulatelor. Pentru uscare granulele se pun pe tvi emailate n grosime de pn la 2 cm. Operaia se realizeaz n etuv sau n camera de uscare. Uscarea se realizeaz ncet la temperatur constant de aproximativ 30-400C i poate dura pn la 6-12 ore. B4) Cernerea i sortarea granulatelor Dup uscare granulatele se cern prin sita nr. IV pentru a ndeprta pulberea (care se regranuleaz) apoi se trec prin sita nr. I pentru uniformizarea granulatelor. 6.3.3.2. Obinerea granulatelor efervescente Zaharurile efervescente conin substane care n mediu apos reacioneaz elibernd bioxid de carbon. n compoziia acestor granulate intr substane cu caracter bazic (bicarbonat de sodiu) i substane cu caracter acid (acid citric, acid tartic etc.). Pentru prepararea granulatelor efervescente se va evita utilizarea apei. Pentru obinerea acestui tip de granulate se pot utiliza mai multe metode: - aglutinarea amestecului de pulbere cu alcool concentrat; - granularea separat a substanei acide de cele bazice; - prin nclzirea amestecului de pulbere, cnd granularea se produce prin nmuierea componentelor. 6.3.3.3. Obinerea granulatelor acoperite Granulatele acoperite numite i obduse sunt granulate obinuite care sunt acoperite cu un film de polimer. Acoperirea se realizeaz din diferite motive: - protejarea coninutului de pH-ul gastric; - mascarea mirosului i gustului neplcut; - dirijarea absorbiei; - motive de ordin estetic etc. Ca substane utilizate la acoperire pot fi; - acetoftalat de celuloz n solveni organici; - ulei de silicon n solveni apolari etc.

6.3.4. Caractere i control. Conservare


A. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A1. Aspect. Granulatele se prezint sub form de fragmente vermiculare, cilindrice sau sferice, uniforme cu gustul, mirosul i culoarea componentelor. Granulatele acoperite trebuie s aib un nveli uniform i continuu, A2. Mrimea particulelor. Se examineaz coninutul unui recipient sau pe 20 g granulat care se aduc pe o sit cu latura ochiului de 0,8 mm (sita nr. 4). Se agit uor i se cntrete din nou. Diferena ntre cntriri poate fi maxim 10% raportat la masa luat n lucru. A3. Dezagregarea. Se determin pe 3 g granulat. Zaharurile granulate trebuie s se dezagrege n ap n cel mult 15 minute. Zaharurile efervescente n maxim 5 minute. Zaharurile acoperite n cel mult 1 or. Granulele acoperite enterosolubile trebuie s reziste cel puin 2 ore ntr-o soluie acid de pepsin i s se dezagrege n maxim 1 or ntr-o soluie bazic de pancreatin. A4. Masa total pe recipient. Se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de greutatea declarat pe recipient se permit urmtoarele abateri: Tabel 6.12. Masa declarat pe recipient Pn la 10 g 10 g pn la 50 g 50 g pn la 100 g 100 g i mai mult de 100 g Abatere admis 5% 3% 2% 1%

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

A5. Dozarea. Coninutul n substan activ se determin conform monografiei folosind amestecul obinut prin omogenizarea coninutului din cel puin 3 recipiente. Fa de cantitatea de substan activ declarat se admit urmtoarele abateri: Tabel 6.13. Coninut declarat n substan activ Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 10% 7,5% 5%

B. Conservarea. Se realizeaz n recipiente bine nchise. Granulele efervescente se conserv n recipiente bine nchise n prezena substanelor deshidratante. C. Administrarea. Se realizeaz la volum cu lingura sau linguria. Granulele efervescente nu se administreaz ca atare ci numai dup dizolvarea lor n ap.

6.4. PILULE. PILULAE (F.R. X)


6.4.1. Generaliti
A. Definiie Pilulele sunt preparate farmaceutice solide, de form sferic cu o greutate de aproximativ 0,2-0,3 g obinute prin modelare din una sau mai multe substane utiliznd excipieni potrivii i destinate administrrii interne. B. Istoric. Pilulele au fost utilizate nc din antichitate. Referiri legate de utilizarea acestei forme se gsesc n lucrrile: - Pent Sao din China antic 2.500 . Hr.; - Papirusul Ebers; - operele lui Hipocrates; - scrierile lui C. Galenus. n ara noastr primele referiri la aceste forme se gsesc n Historia ieroglific a lui Dimitrie Cantemir. Denumirea de pilul dat acestei forme provine din limba latin de la cuvintele pilula sau parva pila (minge mic). n trecut pilulele au reprezentat o form foarte important. n ultimii ani locul acestei forme a fost luat de alte forme moderne cum sunt: drajeuri, comprimate, capsule etc. C. Avantaje. Pilulele prezint urmtoarele avantaje: - posibilitatea administrrii unui tratament individualizat; - posibilitatea administrrii de substane medicamentoase n doze unitare; - mascarea mirosului i gustului neplcut a unor substane medicamentoase; - posibilitatea dirijrii absorbiei prin utilizarea unor nveliuri corespunztoare (gastro sau enterosolubile). D. Dezavantaje: - prepararea mai puin igienic; - nu au o prezentare estetic similar altor forme farmaceutice solide perorale. E. Clasificare. Pilulele pot fi clasificate dup mai multe criterii: E1. Dup mas, form i volum: - pilule propriu-zise cu diametrul de 6-8 mm, greutate de 0,2-0,3 g i form sferic; - micropilule cu diametrul de 2-3 mm, greutate de 0,05 g i form sferic; - boluri cu greutatea de aproximativ 5 g pentru uz uman i pn la 50 g pentru uz veterinar, de form sferic sau ovoidal. E2. Dup efectul terapeutic: - pilule laxative; - pilule tonice; - pilule sedative, antidepresive etc. E3. Dup modul de preparare: - pilule obinute prin modelare; - pilule obinute prin picurare; - pilule obinute prin turnare;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.4.2. Formularea pilulelor


Pentru obinerea pilulelor se utilizeaz: - substane active; - auxiliari (excipieni) A. Substanele active pot fi diverse ca origine i efect i anume: substane anorganice, substane organice de sintez, sau de origine vegetal (uleiuri, extracte, rezine etc.). B. Excipienii sunt utilizai pentru obinerea formei i se aleg n funcie de caracterele fizico-chimice ale substanelor active i de cantitile n care acestea sunt prescrise. Excipienii trebuie s ndeplineasc cteva condiii i anume: - s fie ineri chimic i terapeutic; - s aib o bun conservabilitate; - s corespund exigenelor pentru care au fost alei; - s fie avantajoi din punct de vedere economic. Excipienii utilizai se pot clasifica dup urmtoarele criterii: B1. Dup starea fizic: - excipieni lichizi; - excipieni moi; - excipieni solizi. B2. Dup rolul ndeplinit: a) Excipieni aglutinai (adezivi, liani) au rolul de a crete coeziunea particulelor i a contribui la obinerea masei pilulare. n acest scop se pot utiliza diferite substane sau forme ca de exemplu: a1. sirop de glucoz; a2. sirop simplu; a3. mierea de albine; a4. mucilagul de metilceluloz, C.M.C. Na, Tragacanta; a5. unguent de glicerin (conform F.R. X); a6. polietilenglicoli; a7. unt de cacao; a8. excipient cu drojdie de bere care se prepar dup urmtoarea formul: Drojdie de bere Zahr Ap Glicerin 100 g 45 g 50 g 30 g

Siropul preparat prin dizolvarea zahrului n ap se utilizeaz pentru triturarea drojdiei. Dup obinerea unei mase omogene se adaug glicerin dup care se nclzete amestecul pe baia de ap, evapornd apa pn la obinerea unui excipient de consisten potrivit. a8. Sirop de Caramel. Acest sirop se prepar n urmtorul mod: se cntresc 75 g zahr ntr-o mensur, dup care se nclzete zahrul pe sita de azbest sau la alt surs caloric pn cnd masa substanei scade la 63 g. n continuare se adaug ap pn la 100 g i se continu nclzirea pn la omogenizare. b) Excipieni dezagregani sunt excipienii care n prezena apei i mresc volumul contribuind astfel la dezagregarea pilulelor n tractul digestiv. n acest scop se pot utiliza: amidonul, glicerina etc. c) Excipieni diluani sunt utilizai n prescripii n care substanele active sunt prescrise n cantiti mici, cantitatea lor fiind insuficient pentru a obine pilule de 0,2-0,3 g. d) Excipieni adsorbani sunt utilizai pentru prescripiile n care sunt substane lichide sau moi i contribuie la obinerea unei mase plastice care se poate modela corespunztor. n acest scop se pot utiliza: pulberi vegetale, amidon, caolin etc. e) Excipieni conspergani sunt pulberi fine care sunt adugate dup rotunjirea pilulelor i au scopul de a mpiedica aderena pilulelor. Ca excipieni conspergani se utilizeaz: pulberea de licviriie, pulberea de licopodiu, carbonat de calciu etc.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.4.3. Prepararea pilulelor


Pilulele se pot prepara prin: - modelare manual; - picurare; - turnare n forme. A. Prepararea pilulelor prin modelare manual. Prepararea pilulelor prin aceast metod are urmtoarele faze: A1. Obinerea masei pilulare. Substanele active fin pulverizate se tritureaz n mojar cu excipienii luai n lucru pn la obinerea unei mase plastice omogene uor de modelat. Cnd n formula de pilule sunt prescrise substane lichide (tincturi) sau fluide, acestea se evapor pe baia de ap. Dac n formula prescris sunt substane hidrofobe acestea se prelucreaz prin emulsionare. A2. Obinerea magdaleonului . Masa pilular este transformat ntr-un cilindru subire de lungimea cuitului pilularului numit magdaleon. Magdaleonul se obine pe cadrul pilularului confecionat din lemn, iar pentru a mpiedica aderena acestuia de pilular se utilizeaz conspergani. Pentru substanele colorate sau cu miros puternic rularea magdaleonului se face pe o coal de hrtie pergaminat. Magdaleonul se poate obine i utiliznd presa pentru supozitoare, utiliznd o matri cu diametru potrivit. A3. Divizarea magdaleonului n pilule. Magdaleonul obinut se taie n pilule cu ajutorul pilularului. Pilularul este compus dintr-o plac dreptunghiular din lemn cu anumite adncituri: una pentru montarea cuitului fix al pilularului i alta pentru rotunjirea pilulelor. Cuitul fix al pilularului este dreptunghiular i se monteaz pe limea pilularului avnd pe limea cuitului anuri semicilindrice paralele desprite de o muchie ascuit. Magdaleonul se fixeaz pe lungimea cuitului. Tierea magdaleonului se realizeaz cu un cuit mobil asemeni celui fix acionat manual printr-o micare caracteristic obinndu-se astfel pilulele propriu-zise. Pentru a obine pilule corespunztoare este indicat ca diametrul magdaleonului s fie cu 1/5 mai mic dect distana dintre muchiile anurilor semicilindrice a cuitului.

Figura 6.22. Pilular (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) A4. Rotunjirea i conspergarea pilulelor. n urma tierii pilulelor este necesar rotunjirea care se realizeaz cu un disc din lemn. Dup rotunjirea pilulelor acestea se consperg pentru a diminua aderena interpilular pe timpul conservrii. B. Prepararea pilulelor prin picurare La mijlocul secolului al XX-lea diferii specialiti ca Johanson, Miller i alii au pus la punct o nou metod de obinere a pilulelor. Metoda const n picurarea masei pilulare fluide ntr-un lichid rcit nemiscibil cu masa astfel nct s se realizeze solidificarea pilulelor obinute. Pentru realizarea acestui deziderat este nevoie de excipieni potrivii i de un lichid de rcire potrivit. Ca excipieni hidrosolubili se utilizeaz: polietilenglicoli, mas gelatinoas etc. Ca excipieni liposolubili se pot utiliza: ulei de cacao sau alte grsimi hidrogenate. Lichidul de rcire poate fi: alcoolul, apa, uleiul. Pentru obinerea pilulelor n acest mod este nevoie de un aparat de picurare compus din trei pri: - un rezervor;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- o plnie de picurare; - un vas colector. Pentru obinerea unor pilule corespunztoare se impun urmtoarele condiii: - substana activ s fie solubil sau miscibil cu excipientul ales; - natura fizico-chimic a excipientului s fie opus lichidului rcitor; - densitatea lichidului rcitor s fie inferioar masei pilulare; - diametrul tubului de picurare s fie calibrat corespunztor; - temperatura masei pilulare topite s fie doar cu cteva grade mai mult dect temperatura lichidului rcitor.

Figura 6.23. Dispozitivul lui Sandell pentru prepararea pilulelor prin picurare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pilulele prin picurare se prepar n urmtorul mod: substana medicamentoas se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend ntr-un lichid aflat ntr-un rezervor n care amestecul este termostatat la temperatura necesar astfel nct masa fluid a amestecului s picure printr-un orificiu calibrat cu o anumit vitez n lichidul rcitor. Dup solidificare pilulele se separ de lichidul rcitor i dac este necesar se vor consperga. C. Prepararea pilulelor prin turnare n tipare Este o metod rapid, comod care const n turnarea amestecului lichid de substan activ i excipieni n tipare de form sferic. n funcie de substana activ se pot utiliza excipieni: - hidrosolubili (polietilenglicoli 400-600 etc.); - liposolubili (unt de cacao, grsimi hidrogenate). Tiparele utilizate pentru turnare au form sferic iar volumul trebuie sa fie corespunztor pentru a obine pilule de 0,2-0,3 g. Cantitatea de excipient necesar se calculeaz cu urmtoarea formul: x = n A (f1s1 + f2s2+...+ fnsn) x cantitatea de excipient necesar; f factor de dislocuire; s cantitatea substanei active; n numrul de pilule care se prepar; A greutatea unei pilule n grame. D. Acoperirea pilulelor Acoperirea pilulelor se poate realiza n dou moduri: - acoperirea cu pulberi inerte; - acoperirea cu pelicule continue. D1. Acoperirea cu pulberi numit i conspergare, a fost prezentat la prepararea pilulelor prin modelare manual. n acest scop se pot utiliza urmtoarele pulberi:  licopodiu pulbere vegetal fin;  pulberea de licviriie sau de alteea sunt de asemenea pulberi vegetale fine i adsorbante;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

 amidonul utilizat pentru pilulele lipsite de umiditate, deoarece n prezena apei se transform n coc (o mas vscoas);  caolinul utilizat pentru substane oxidante (permanganatul de potasiu, nitratul de argint);  grafitul pentru pilulele cu sruri feroase pentru a proteja substana de oxidare. D2. Acoperirea cu pelicule continue. n acest scop se utilizeaz soluii cu diferite substane care acoper pilulele cu un strat fin protector dar care permite dezagregarea. n funcie de compoziia peliculei avem dou tipuri de pelicule: - gastrosolubile; - enterosolubile. a) Acoperirea cu pelicule gastrosolubile. n acest scop se utilizeaz urmtoarele modaliti: - Obduciunea este acoperirea pilulelor cu foie inerte chimic (argint, staniol). Metoda a fost utilizat nc de Avicena (aproximativ 1000 d.Hr.); - Tolularea const n acoperirea pilulelor cu o soluie eteric de balsam de tolu 20%. Pilulele se agit circular ntr-o patentul sau capsul de porelan pn la evaporarea eterului apoi dac este nevoie se usuc n etuv; - Gelatinizarea const n acoperirea pilulelor cu o soluie care conine: gelatin (10%), zahr, gum arabic nclzindu-se pn la obinerea unor pelicule corespunztoare. - Acoperirea prin drajefiere const n acoperirea pilulelor cu un strat drajefiant format din zahr. Pilulele umectate cu mucilag de gum arabic se introduc ntr-un vas unde se gsete pulberea de zahr, lactoz, talc. Vasul se nclzete i se rotete energic. b) Acoperirea cu pelicule enterosolubile Aceste pelicule se aplic pilulelor care conin substane iritante pentru mucoasa gastric sau care se descompun n pH gastric. n acest sens se utilizeaz urmtoarele modaliti de acoperire: - Acoperirea cu salol. n acest scop se utilizeaz o soluie etero-alcoolic de salol 5% coninnd i acid tanic 1,25%. Taninul are rolul de a diminua viteza de evaporare a eterului i de a favoriza adeziunea salolului. - Keratinizarea const n acoperirea pilulelor cu o pelicul de cheratin. n acest scop se pot utiliza soluii de cheratin acid 7% (n acid acetic) sau soluie de cheratin bazic 5% (amoniac 50 g i alcool 45 g). Tipul de soluie utilizat este n funcie de compoziia pilulei: - soluie alcalin pentru pilule cu sruri alcaline, pancreatina etc.; - soluie acid pentru pilule cu sruri de argint sau alte substane cu caracter acid. - acoperirea cu erlac. Pilulele se acoper cu o pulbere conspergant (talc) apoi se introduce ntr-o capsul care se agit circular cu o soluie erlac. La acoperirea a 100 g pilule se utilizeaz 1,5-3 g soluie; - acoperirea cu Zein. Zeina este o protein vegetal extras din porumb insolubil n ap dar solubil n mediu alcoolic. Pentru acoperire se utilizeaz o soluie de 5% zein cu 3% ulei de ricin; - acoperirea cu acetoftalat de celuloz. n acest scop se utilizeaz o soluie care conine 3% acetoftalat de celuloz dizolvat ntr-un amestec de acetat de etil i alcool 950 n cantiti egale.

6.4.4. Caractere i control. Conservare


Conform F.R. X pilulele trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - pilulele trebuie s fie uniforme ca mrime, greutate, s aib o form sferic meninut pe ntreaga perioad de valabilitate. - pilulele trebuie s fie omogene n seciune (s nu se disting cristale nici diferene de culoare); - variaia n greutate se determin pe 30 pilule, 27 pilule trebuie c aib cel mult 10% abatere fa de greutatea medie. Pentru un numr de 3 pilule se admite o abatere de maxim 20%; - timpul de dezagregare trebuie s fie de cel mult dou ore. Proba se efectueaz pe 6 pilule conforme indicaiilor de la monografia Compressi. Se consider dezagregate pilulele nmuiate care nu prezint un miez tare i care la uoar apsare cu bagheta se deformeaz. Pilulele enterosolubile trebuie s reziste cel puin 2 ore n soluie acid de pepsin i s se dezagrege n maxim o or ntr-o soluie bazic de pancreatin. - coninutul n substan activ se determin pe un numr de 3 pilule utiliznd o metod de dozare adecvat.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Conservarea. Pilulele se pstreaz n vase uscate, bine nchise, ferite de lumin. Se recomand prepararea la nevoie.

6.4.5. Exemple de pilule


1. Rp. Preparare Phenorbarbitali Coffeini Diazepami Massae pilularum Misce fiat pilulae Dentur tales doses No XXX D.S. seara 2-3X1 pilule/zi gmma 0,03 gmma 0,05 gmma 0,002 q.s.

Diazepamul se utilizeaz sub form de comprimate. Pentru a calcula numrul de comprimate necesare se procedeaz n urmtorul mod: se va nmuli cantitatea de diazepam prescris cu numrul de administrri i se mparte la cantitile de substan coninute pe un comprimat astfel aflm numrul de comprimate necesare. Dup calcularea numrului de comprimate acestea se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare dup care se adaug restul substanelor prescrise n ordinea crescnd a greutilor i descrescnd a densitilor amestecndu-se pn la omogenizare. Dup omogenizare se adaug treptat masa pilular pn la obinerea unei mase asemntoare plastilinei care apoi se transform n magdaleon (pe corpul pilularului). Lungimea magdaleonului trebuie s fie egal cu lungimea cuitului fix al pilularului. Magdaleonul astfel obinut se pune pe partea fix a cuitului iar cu cuitul mobil se taie obinndu-se astfel pilulele. Dup obinerea pilulelor acestea se rotunjesc, se consperg, se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: efect tonosedativ. 2. Rp. Preparare Phenobarbitali Codeini phosphatis Tioridazini Papaverini hydrochloridi Massae pilularum Misce fiat pilulae Divides in doses equales No XXX D.S. 3X1 pilue/zi gmma gmma gmma gmma q.s. 0,30 0,20 0,10 0,90

Tioridazinul se va utiliza sub form de drajeuri. Deoarece avem o prescripie divisa cantitatea total de tioridazin prescris o mprim la cantitatea de tioridazin coninut ntr-un drajeu. Pentru prescripie se vor utiliza dou drajeuri de tioridazin de 0,05 g. Drajeurile de tioridazin se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare dup care se adaug restul substanelor prescrise n ordinea crescnd a greutilor i descrescnd a densitilor amestecndu-se pn la omogenizare. Dup omogenizare se adaug treptat masa pilular pn la obinerea unei mase asemntoare plastilinei care apoi se transform n magdaleon (pe corpul pilularului). Lungimea magdaleonului trebuie s fie egal cu lungimea cuitului fix al pilularului. Magdaleonul astfel obinut se pune pe partea fix a cuitului iar cu cuitul mobil se taie obinnduse pilulele. Dup obinerea pilulelor acestea se rotunjesc, se consperg, se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anxiolitic, sedativ, analgezic (utilizat n distonii neurovegetative).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.5. COMPRIMATE. COMPRESSI. T ABULETTAE (F.R. X)


6.5.1. Generaliti
A. Definiie Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe substane medicamentoase i auxiliari obinute prin comprimarea materialului pulverulent i destinate administrrii interne sau externe. Din punct de vedere etimologic denumirea de comprimate provine din cuvntul latin Comprimo-comprimare care nseamn a comprima, a presa subliniind modul de preparare a acestei forme. Denumirea de tabuletta provine din limba latin din cuvntul Tabula-tubuleta care nseamn tabl, tbli cuvnt care sugereaz forma preparatului. Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatizai cu bazele mai mult sau mai puin biconvexe, uneori sferice cu diametrul de 0,5-0,7 cm i masa cuprins ntre 0,1-1 g. B. Istoric Comprimatele reprezint astzi cea mai rspndit form farmaceutic, aproximativ 40% din producia total de medicamente fiind ocupat de comprimate. Dezvoltarea formei este legat de inventarea mainii de comprimat. Prima main de comprimare a fost inventat de W. Brockedon n anul 1843. Ulterior ali autori ca J.A: Ferran (1847), J.P. Remington (1875), Rosenthal (1873) i J. Dunton (1876) contribuie la perfecionarea acestei maini obinndu-se noi tipuri de maini mai perfecionate. Comprimatele au fost oficializate pentru prima dat n Farmacopeea britanic n anul 1885, apoi n Farmacopeea american n anul 1916, n farmacopeea francez n anul 1937 i ulterior n alte Farmacopei. n Farmacopeea Romn comprimatele apar pentru prima dat oficializate n ediia a V-a n 1943 n care figureaz 4 monografii speciale alturi de o monografie de Generaliti. n FR VII apar 16 monografii, n Farmacopeea a VIII-a i n suplimentele F.R. VIII apar 50 de monografii iar n F.R. X 47 monografii i o monografie de Generaliti. C. Avantaje Utilizarea comprimatelor n terapie se bazeaz pe urmtoarele avantaje: - posibilitatea dozrii exacte a substanelor medicamentoase active; - posibilitatea preparrii pe cale industrial cu randamente de producie ridicate; - comprimatele ocup un volum mic raportat la substana activ coninut; - suprafaa de contact cu mediul extern este mai mic dect la pulberi; - administrare comod (nu necesit personal calificat); - posibilitatea corectrii gustului i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivii; - posibilitatea fracionrii dozelor prin diferite crestturi aplicate pe suprafaa acestora; - posibilitatea inscripionrii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele comprimate; - disponibilitate farmaceutic corespunztoare. D. Dezavantaje - absorbie inferioar pulberilor; - posibilitatea unor iritaii ale tractului digestiv datorit concentraiilor mari de substane active eliberate ntr-o anumit poriune; - deglutiie dificil mai ales la copii; - posibile interaciuni ntre componente; - necesitatea unor aparaturi costisitoare ct i condiii speciale pentru preparare. E. Clasificare Comprimatele farmaceutice se clasific dup mai multe criterii: E1. Dup numrul substanelor active: - comprimate simple (conin o singur substan activ); - comprimate compuse (conin mai multe substane active). E2. Dup calea de administrare: - comprimate uz intern; - comprimate uz extern; - comprimate uz parenteral.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

E3. Dup modul de ntrebuinare: a) comprimate perorale sunt comprimate care se nghit iar absorbia substanelor active are loc din tractul digestiv (stomac, intestin). Din aceast categorie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate: a1) comprimate perorale propriu-zise (comprimate care se nghit sau se dizolv n ap nainte de deglutiie). Acest tip de comprimate pot s aib diferite forme (rotund, cilindric, oval, triunghiular, discoidal etc.); a2) comprimate de mestecat sunt comprimate care se sfrm sau se dizolv n cavitatea bucal fiind nghiite ulterior. Acest tip de comprimate conin ndulcitori i aromatizani necesari pentru acest mod de administrare deoarece dezagregarea are loc n procent mare n cavitatea bucal; a3) comprimate cu aciune prelungit sunt comprimate care conin principii active a cror eliberare are loc n mod treptat: o prim parte din substan este cedate rapid iar restul substanelor active din comprimate sunt cedate ulterior pe msura dezagregrii comprimatului respectiv; a4) comprimate efervescente sunt comprimate care conin substane cu caracter acid i substane cu caracter bazic care n mediu apos produc efervescen prin eliberare de bioxid de carbon. Comprimatele efervescente sunt administrate numai dup dizolvare n ap sub form de soluii. b) comprimate orale sunt comprimate utilizate pentru efect topic n cavitatea bucal sau comprimate a cror substane medicamentoase active trec n circulaia sistemic din aceast cavitate; b1) comprimate sublinguale sunt comprimate care se administreaz sublingual. Mucoasa sublingual este foarte puternic vascularizat realizndu-se o absorbie sistemic ridicat. Pe aceast cale se administreaz diferite substane medicamentoase (nitroglicerina, anumii hormoni etc.) care trec n circulaia sistemic realizndu-se un efect rapid, ocolindu-se primul pasaj hepatic i de asemenea n funcie de modul n care sunt preparate este asigurat o dezagregare lent (ntre 20-60 minute) i un efect retard a formei respective; b2) comprimate bucale sunt comprimate care n primul rnd au un efect topic local, fiind administrate pentru diferite afeciuni ale mucoasei bucale (stomatite, glosite etc.); c) comprimate pentru uz parenteral aceste comprimate sunt obinute n condiii de preparare asemntoare perfuziilor i injeciilor (preparare n condiii sterile). Din aceast categorie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate: c1) comprimate hipodermice sunt comprimate avnd masa ntre 0,1-0,6 g, care au n compoziie substane active i auxiliari solubili, sunt preparate i ambalate steril i sunt utilizate pentru prepararea soluiilor injectabile; c2) comprimate subcutanate sunt comprimate care se administreaz subcutanat dup o incizie sub piele fiind administrate pentru principiile active (hormoni) la care se asigur o cedare treptat; d) comprimate pentru uz extern sunt comprimate care se administreaz extern dup dizolvare pe epitelii sau n diferitele caviti ca atare sau sub form de soluii. Din aceast categorie amintim urmtoarele tipuri de comprimate uz extern: d1) comprimate pentru soluii uz extern sunt comprimate destinate obinerii diferitelor soluii pentru uz extern; d2) comprimate oftalmice sunt comprimate cu diametrul de circa 0,3 cm, cu masa de cteva cg care se dizolv rapid n urma aplicrii pe mucoasa ocular; d3) comprimate vaginale sunt comprimate de forme speciale care se administreaz ca atare sau dup dizolvarea lor sub form de irigaii. n general, acest tip de comprimate conin diferite substane antimicrobiene; d5) comprimate uretrale sunt comprimate de forme speciale destinate administrrii n uretr; d6) conuri dentare - sunt comprimate de uz special (utilizate n medicaia stomatologic) coninnd substane antimicrobiene, anestezice locale etc.; d7) comprimate pentru uz veterinar sunt comprimate care se obin n acelai mod ca i comprimatele obinuite dar au form i dimensiuni diferite.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.5.2. Formularea comprimatelor


Pentru obinerea comprimatelor se utilizeaz: - substane medicamentoase; - auxiliari. A. Substane medicamentoase. Un numr foarte mare de substane active , solide de consisten moale sau lichide sunt prelucrate sub form de comprimate. Deoarece un numr limitat de substane active se preteaz comprimrii directe, pentru obinerea comprimatelor este necesar utilizarea diferiilor auxiliari. Posibilitatea comprimrii directe depinde de mai muli factori: - gradul de aderen a particulelor substanelor respective; - forma cristalin etc. Pentru comprimarea direct se preteaz substane care cristalizeaz n sistemul cubic. B. Substane auxiliare La prepararea comprimatelor se utilizeaz diferii auxiliari: diluani, aglutinani, dezagregani, lubrifiani, colorani, edulcorani, stabilizani etc. n continuare vor fi prezentai principalii auxiliari utilizai la prepararea comprimatelor: B1. Excipieni diluani sunt auxiliari utilizai cnd cantitatea de substan activ este insuficient pentru a obine comprimate de o mrime corespunztoare. Diluanii utilizai la prepararea comprimatelor trebuie s prezinte urmtoarele proprieti: inerie chimic, inerie fiziologic, s nu fie toxici i s se preteze prelucrrii prin comprimare etc. De multe ori diluanii utilizai au i alte proprieti importante n obinerea comprimatelor i anume: aglutinare, dezagregare etc. n continuare vom prezenta principalii diluani utilizai la obinerea comprimatelor: a) Acidul boric este diluant utilizat pentru obinerea comprimatelor uz extern (comprimate vaginale, comprimate pentru bi oculare etc.). Acidul boric este solubil n ap la cald i are proprieti lubrifiante; b) Amidonul se prezint sub form de substan alb, este inert chimic, avantajos economic i utilizat frecvent la prepararea comprimatelor. n afar de utilizarea ca diluant amidonul mai are i alte proprieti i anume: este aglutinant, dezagregant, lubrifiant etc. Amidonul utilizat ca diluant pentru obinerea comprimatelor poate avea diferite proveniene: amidon de porumb, gru, orez i cartof i are un procent de umiditate cuprins ntre 11-14%. Pentru obinerea comprimatelor n industria farmaceutic se utilizeaz frecvent asocierea ntre amidon i lactoz n raport 7/3 la obinerea granulatului simplu; c) Celuloza microcristalin este utilizat ca diluant n concentraii cuprinse ntre 5-20% pretndu-se i la comprimarea direct. n afar de utilizarea ca diluant celuloza are i bune proprieti reologice, liante i dezagregante. De asemenea acest auxiliar confer o rezisten mecanic bun comprimatelor respective; d) Clorura de sodiu este utilizat n mod special pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit solubilitii n ap pe de o parte i datorit posibilitii de a fi utilizat ca izotonizant pe de alt parte. Comprimatele care conin clorur de sodiu pot fi obinute prin comprimarea direct datorit faptului c substana cristalizeaz n sistemul cubic. Dezavantajul utilizrii acestei substane ca diluant este corodarea pieselor mainii de comprimat sau a altor ustensile mecanice utilizate n procesul de comprimare; e) Fosfatul de calciu este utilizat ca diluant avnd i proprieti absorbante fa de diferite uleiuri; f) Glucoza este un diluant folosit frecvent pentru prepararea comprimatelor de supt, deoarece se dizolv lent i are un gust plcut. De asemenea, este utilizat i pentru obinerea comprimatelor vaginale datorit influenei favorabile asupra pH-ului din aceast cavitate, pH cu influen asupra florei vaginale; g) Lactoza se prezint sub form de pulbere alb, solubil n ap, fiind excipientul cel mai des utilizat pentru obinerea comprimatelor. n practic se utilizeaz dou varieti de lactoz i anume: lactoz anhidr i lactoz hidratat. Lactoza poate reaciona cu unele substane care au grupare amin rezultnd coloraii brune. Lactoza este recomandat pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit solubilitii ridicate. Un dezavantaj al utilizrii lactozei (n afar de posibilele reacii chimice cu anumite substane n modul indicat anterior) este faptul c rezult comprimate dure cu timp de dezagregare ridicat;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

h) Manitolul este un diluant solubil utilizat pentru obinerea comprimatelor pentru supt, comprimate de mestecat sau alt tip de comprimate orale. Manitolul este recomandat pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit rezistenei acestuia la temperaturile ridicate de sterilizare. Manitolul are doar 72% putere edulcorant fa de zahr; i) Pulberea de cacao este un auxiliar diluant utilizat mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt unde se asociaz de obicei cu zahr i amidon. Datorit autooxidrii acest auxiliar poate rncezi n timp determinnd un gust i miros neplcut comprimatelor respective; j) Sorbitolul este izomerul optic al manitolului fiind o substan higroscopic fapt pentru care este indicat asocierea cu substane efluoerescente . Sorbitolul se utilizeaz pentru obinerea comprimatelor pentru diabetici; k) Zaharoza este un diluant utilizat n mod deosebit pentru comprimate de supt sau sublinguale avnd avantajul dizolvrii lente respectiv cedrii treptate a substanelor din comprimatul respectiv. Pentru comprimatele obinuite se utilizeaz amestecuri de zaharoz i lactoz n anumite proporii. Utilizarea zaharozei ca excipient are i unele dezavantaje i anume: - aderen ridicat fa de piesele mainii de comprimat (matrie, ponsoane etc.); - comprimatele rezultate sunt dure avnd un timp de dezagregare ridicat; l) Ali diluani pentru comprimate se pot utiliza i ali excipieni, de exemplu: - benzoatul de sodiu, iodura de potasiu pentru comprimate cu cofein respectiv iod crora le mrete solubilitatea n ap; - pulberile vegetale (licviriie, nalb etc.) sunt utilizate mai ales pentru obinerea comprimatelor colorate; B2. E xcipieni aglutinani (liani) Au rolul de a mri aderena ntre particulele substanelor utilizate la obinerea comprimatelor. Pentru alegerea unui aglutinant bun trebuie studiat compatibilitatea liantului cu alte componente din formula comprimatului astfel nct s nu fie influenat defavorabil dezagregarea. Aglutinanii trebuie s fie de asemenea ca i diluanii ineri din punct de vedere chimic i terapeutic. Pentru realizarea aglutinrii se pot utiliza: soluii lichide (pentru granularea umed) sau substane solide pentru granularea uscat. B2.1. Aglutinani utilizai pentru granularea umed. Pentru aglutinarea umed se pot utiliza: soluii, solveni sau geluri. a) Solveni dintre solvenii utilizai pentru aglutinare amintim: apa, acetona, alcoolul care n mod normal nu pot fi considerai aglutinani dar care prin dizolvare pot conferi amestecului de pulberi proprieti adezive; b) Amidonul se utilizeaz sub form de mucilag i este unul dintre aglutinanii cei mai utilizai n industria farmaceutic. Are proprieti aglutinante bune dar prezint dezavantajul creterii timpului de dezagregare. Ca aglutinani se utilizeaz cele patru sorturi de amidon amintite anterior. n funcie de proveniena amidonului coca se obine la diferite temperaturi i anume: - la 800C coca din amidon de porumb; - la 640C coca din amidon de cartof; - la 770C coca din amidon de cartof; - la 810C coca din amidon de orez. c) Amidonul solubil este un produs obinut prin hidroliza parial a amidonului de cartof n mediu acid la o temperatur de 300C urmat de uscarea substanei. Acest produs nu se dizolv n ap la rece dar prin fierbere 1-2 minute d o soluie coloidal cu bune proprieti aglutinante; d) Gelatina se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic n concentraii cuprinse ntre 5-25%. Gelatina confer comprimatelor respective o rezisten mecanic bun dar ntrzie semnificativ dezagregarea comprimatelor respective; e) Glucoza se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic n concentraii de 25-50%; f) Lactoza se utilizeaz sub form de soluie, singur sau n asociere cu zahrul fiind indicat mai ales pentru comprimatele care conin sruri de alcaloizi; g) Manitolul i Levuloza au proprieti asemntoare sorbitolului i sunt utilizate ca i acesta pentru obinerea comprimatelor uz diabetic; h) Sorbitolul se utilizeaz sub form de soluie 70% dar datorit higroscopicitii are utilizare limitat;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

i) Zaharoza se utilizeaz sub form de sirop 50-60% i este indicat mai ales pentru comprimatele cu dezagregare lent. Uneori zahrul se poate utiliza pulverizat n amestec cu substanele medicamentoase dup care se adaug apa realiznd aglutinarea amestecului urmat apoi de granulare; Tot pentru aglutinarea umed se mai pot utiliza i urmtoarele geluri: - gel de carbopol 934 10%; - gel de hidroxietilceluloz 4%; - gel de carboximetilceluloz 6%; i urmtoarele mucilagii: - mucilag de alcool polivinilic 5%; - mucilag polivinilpirolidon 5%; - mucilag metilceluloz 4% B2.2. Aglutinani utilizai pentru aglutinarea uscat Pentru comprimarea direct ct i pentru granularea uscat cu ajutorul brichetrii se utilizeaz diferii aglutinani i anume: a) Polietilengligolii sunt utilizai n procent de 15-20% sub form de soluie sau pulbere fin. Ca aglutinani la comprimarea direct se utilizeaz PEG 4000 i PEG 6000 ultimul avnd dezavantajul c influeneaz negativ dezagregarea crescnd duritatea comprimatelor; b) Celuloza microcristalin (Avicel) este un aglutinant utilizat n amestec cu gel de hidroxid de aluminiu i celuloz microcristalin avnd bune proprieti liante; c) Acidul stearic. Parafina. Untul de cacao. Sunt de asemenea aglutinani utilizai la acest mod de granulare mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt. B3) Excipieni dezagregani. Dezagreganii au rolul de a desface comprimatul n urmtorul mod: comprimatul n granule iar ulterior granulele n pulberi fine. Dezagregarea este procesul invers aglutinrii. n funcie de viteza dezagregrii avem urmtoarele tipuri de excipieni dezagregani: - dezagregani rapizi (metilceluloz, amidon etc.) care produc o dezagregare rapid a comprimatului i anume de 1-10 minute; - dezagregani mijlocii (alginai de sodiu, calciu, gelatin, bentonit) care produc dezagregarea comprimatului n aproximativ 1 or; - dezagregani cu efect retard (antidezagregani) care prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor peste o or. Din aceast categorie menionm: carbopolul, polietilenglicolii (4000; 6000). n continuare vom prezenta urmtorii dezagregani utilizai la prepararea comprimatelor: a) Acid alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile n ap dar prin mbibare cu ap i mresc volumul factor care contribuie la dezagregarea comprimatelor. Pentru a crete viteza de dezagregare este recomandat asocierea cu Aerosil sau Carboximetilceluloz natric; b) Agar-agarul - este utilizat n concentraie de 3-5% dar comprimatele rezultate au un aspect mat i o nuan spre cenuiu; c) Amidonul este cel mai utilizat dezagregant i se utilizeaz n procente cuprinse ntre 5-20% raportat la masa comprimatului. Pentru o dezagregare eficient este important ca amidonul s fie distribuit n masa comprimatului n urmtorul mod:- 25-50% intragranular;- 50-75% intergranular.Cantiti mari de amidon scad timpul de dezagregare dar scad i rezistena mecanic a comprimatului; d) Carboximetilceluloza sodic se utilizeaz n concentraii de 2-3% sub form de pulbere adugat n amestecul de pulberi din compoziia amestecului de comprimat. e) Formaldehid caseina se obine din lapte prin precipitarea caseinei cu formaldehid i acid citric; f) Gelatina se utilizeaz n concentraie de 10% deoarece nu prezint o cretere considerabil a volumului n prezena apei. Comprimatele cu gelatin au un aspect murdar dezavantaj care limiteaz utilizarea ei n concentraii mari; g) Amestecuri efervescente sunt utilizate la obinerea comprimatelor efervescente i se impune ca substanele componente s fie solubile n ap. Amestecul efervescent se utilizeaz n general pentru obinerea comprimatelor care au un timp de dezagregare mare; h) Substane tensioactive sunt substane cu caracter amfifil care favorizeaz ptrunderea apei n comprimat i umectarea substanelor hidrofobe (substane auxiliare sau substane active) facilitnd astfel dezagregarea. Ca substane tensioactive pot fi utilizate: laurilsulfatul de sodiu, Tween, dioctilsulfosuccinat de natriu etc. Substanele tensioactive se pot

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

aduga fie n lichidul de granulare fie sub form de soluii alcoolice adugate peste amidonul utilizat ca dezagregant dup care amestecul se usuc i se atomizeaz. B4. E xcipieni lubrifiani Sunt auxiliari care ajut curgerea amestecului de pulberi asigurnd o umplere uniform a matriei, evitnd aderarea pulberilor de matri i ponsoane ct i asigur evacuarea comprimatului din matri. Lubrifianii formeaz la suprafaa particulelor i comprimatelor un film uniform care diminueaz frecarea dnd comprimatelor respective un aspect elegant suprafeei netede i asigur o imprimare clar a diferitelor inscripii aplicate pe suprafaa comprimatelor. Lubrifianii au efect antagonist fa de liani. Lubrifianii pot s fie clasificai din mai multe puncte de vedere. Munzel i Kagi clasific lubrifianii n dou categorii: - ageni de curgere (auxiliari care amelioreaz alunecarea materialului de imprimat prin mbuntirea caracterelor reologice); - ageni antiadezivi care evit aderarea materialului de matri i ponsoane i de asemenea favorizeaz eliminarea comprimatului din matri. Strickland clasific lubrifianii n funcie de rolul pe care l ndeplinesc n urmtoarele grupe: - lubrifiani propriu-zii: substane care scad frecarea comprimatului cu piesele mainii de comprimat (matria, ponsoane) favoriznd eliminarea acestuia; - lubrifiani glisani: auxiliari care mbuntesc curgerea materialului din plnie n matri permind umplerea uniform a matriei n timpul procesului de fabricare; - lubrifiani antiadezivi sunt auxiliari care scad forele de coeziune (aderen) a particulelor din pulberea respectiv. Pentru a mri efectul lubrifianilor se recurge deseori la asocierea dintre lubrifiani aparinnd diferitelor categorii, de exemplu: un lubrifiant propriu-zis + un glisant, un glisant + un antiaderent etc. Lubrifianii sunt utilizai n general n procente cuprinse ntre 1-5%. Curgerea materialului pentru comprimat este influenat i de umiditatea materialului, de aceea se impune ca n procesul de obinere a comprimatelor materialul pulverulent utilizat s aib umiditatea cuprins ntre anumite limite. n continuare vom prezenta cteva exemple de lubrifiani: a) Acidul stearic. Stearina. Se utilizeaz ca lubrifiant n concentraie de 1-2% dar prezint dezavantajul c mrete timpul de dezagregare a comprimatelor. Stearina se adaug sub form de pulbere fin sau de soluie eteric care este dispersat peste suprafaa pulberii sau granulelor respective. b) Amidonul. Este un lubrifiant utilizat des avnd proprieti lubrifiante de dou ori mai puternice dect talcul i polietilenglicolul 6000. Pentru a realiza o curgere bun este important utilizarea unui sort de amidon care s nu aib o umiditate mai mult dect 5%. Proprietile lubrifiante cresc proporional cu cantitatea utilizat. n practic amidonul se utilizeaz n procente de pn la 10%. Pentru a mbunti caracteristicile reologice ale amestecului de pulberi amidonul se poate utiliza n amestec cu alte substane, de exemplu: cu oxid de Magneziu 0,5% sau cu stearin 3-10%. c) Caolinul. Este un hidrosilicat de Aluminiu natural purificat care poate s fie utilizat ca lubrifiant ca atare sau n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearat de calciu i magneziu n concentraie de 20-25% sau cu parafin solid i stearin n concentraie de 15% crescnd astfel aciunea lubrifiant. d) Grsimi. Uleiuri. Geluri. Lubrifiani grai dau n general bune efecte lubrifiante dezavantajul fiind metoda greoaie prin care aceti auxiliari sunt introdui n amestecul de pulberi. n general acest tip de lubrifiani sunt dizolvai n eter operaie greoaie, dificil i cu cost economic ridicat. Din aceast categorie amintim urmtorii excipieni: untul de cacao, untul de cocos, ceara de albin etc. e) Lubrifiani solubili. Sunt utilizai n general la prepararea comprimatelor solubile n primul rnd a comprimatelor efervescente. Dintre lubrifianii utilizai n acest scop amintim: laurilsulfatul de sodiu care are bune proprieti reologice, favorizeaz dezagregarea i nu influeneaz negativ rezistena mecanic. Ali lubrifiani din aceast categorie sunt polietilenglicolii care se utilizeaz sub form de pulberi foarte fine care se adaug amestecului de pulberi. f) Siliconi. Sunt auxiliari utilizai sub form de uleiuri n concentraii de 1-2% sau sub form de emulsii. Pentru a crete efectul siliconilor uneori sunt utilizai n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearatul de magneziu sau talc. Un avantaj importat la utilizrii

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

siliconilor este c prezint o inerie chimic fa de majoritatea substanelor medicamentoase formulate sub form de comprimate. g) Talcul. Este cel mai utilizat lubrifiant. n F.R. X proporia de talc utilizat la fabricarea comprimatelor este limitat la cel mult 3%. Dezavantajul utilizrii acestei substane este c provoac intern granuloame, dezavantaj ntlnit la toi silicaii. Talcul se utilizeaz de obicei n amestec cu ali lubrifiani: - talc + aerosil + stearat de magneziu 8/1/1; - stearat de magneziu + talc 1/9; - emulsii silicon + aerosil + talc 2/1/7. Chiar atunci cnd se utilizeaz n amestec cu ali lubrifiani procentul total de lubrifiani care conine talc nu poate depi 3%. h) Uleiuri minerale. Dintre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafin n concentraie de 1-2% adugat peste materialul pulverulent dizolvat n eter. Un amestec cu bune proprieti lubrifiante coninnd ulei mineral este urmtorul: ulei de parafin 0,5% + talc 3%. B5. Alte componente ale comprimatelor B5.1 Colorani Coloranii utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt substane avizate de Ministerul Sntii i Familiei i de asemenea utilizai i n industria alimentar. Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alb, dar uneori se prefer utilizarea diferiilor colorani cu scopul de a fi mai uor identificate anumite comprimate. Un colorant este acceptat pentru obinerea comprimatelor dac ndeplinete urmtoarele condiii: - inerie chimic i fiziologic; - lips de toxicitate; - solubilitate n ap; - s aib putere colorant n concentraii ct mai mici; - stabilitate n prezena luminii i temperaturii; - compatibilitate cu ct mai multe substane medicamentoase active sau auxiliari; - s nu prezinte miros i gust dezagreabil; - stabilitate fa de oxidri, reduceri i variaii ale pH-ului; - pre sczut etc. Coloranii cei mai utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt: rou de amarant, indigotin, galben de tartrazin, albastru de metilen, pioctanin etc. ncorporarea coloranilor se face fie sub form de pulberi foarte fin,e fie dup dizolvarea ntr-un solvent potrivit sub form de soluie apoas, alcoolic etc. B5.2. Aromatizani Sunt auxiliari utilizai n mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile, comprimate de supt etc.). Adugarea acestor auxiliari se realizeaz fie sub form de pulberi foarte fine, fie dizolvai n solveni potrivii. B5.3. Edulcorani Sunt auxiliari foarte importani pentru obinerea comprimatelor orale. Din aceast categorie amintim civa dintre cei mai utilizai edulcorani: zahr, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu, aspartan, zaharin etc. B5.4. Stabilizani Sunt auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor medicamentoase. n aceast categorie amintim urmtoarele tipuri de auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor active i anume: substane tampon, antioxidani, adsorbani utilizai mai ales pentru substanele care sunt sensibile la umiditate, sau la aciunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu etc.)

6.5.3. Prepararea comprimatelor


Comprimatele farmaceutice se obin prin dou moduri: - prin comprimarea direct; - comprimare prin intermediul granulrii. A. Comprimarea direct. Pentru acest mod de comprimare se utilizeaz doar substane care cristalizeaz n sistemul cubic (mai puin numeric).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

B. Comprimarea prin intermediul granulrii. Majoritatea comprimatelor farmaceutice se obin utiliznd acest mod de comprimare i n continuare vom prezenta fazele importante ale acestui proces, i anume: - uscarea substanelor active; - pulverizarea componentelor; - amestecarea pulberilor; - granularea; - uscarea granulatului i amestecarea cu auxiliari lubrifiani; - comprimarea. B1. Uscarea, pulverizarea i amestecarea pulberilor Aceste operaii sunt etape premergtoare obligatorii n procesul de comprimare n care se urmrete obinerea unui amestec de particule cu dimensiuni ct mai apropiate respectiv cu grad de omogenitate ridicat. Pentru realizarea acestor operaii este nevoie de o aparatur adecvat iar prezentarea operaiilor menionate anterior ct i a aparaturii utilizate au fost fcute n capitolul 6.1. Pulberi, n capitolul 6.3. Granule ct i n capitolul din Partea general. Operaii farmaceutice generale. B2. Granularea. Este operaia prin care amestecul de pulberi este transformat n agregate de particule. Prin granulare se realizeaz o cretere a coeziunii particulelor din amestecul de granule, crete mobilitatea particulelor ct i de asemenea se mbuntete curgerea amestecului mbuntind astfel procesul comprimrii. Procesul de granulare cuprinde dou faze distincte: - faza de agregare (cnd amestecul de particule n prezena lianilor se transform ntr-o mas aderent; - faza de dispersare (cnd masa respectiv este transformat n granule). Granularea poate avea loc n dou moduri: - pe cale uscat; - pe cale umed: Pentru ca un granulat s fie corespunztor n procesul de comprimare este nevoie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - granulele s fie uniforme; - s aib mobilitate acceptabil; - s aib rezistena mecanic corespunztoare; - s fie potrivite ca dimensiune (nici prea mari nici prea mici); - s aib o dezagregare corespunztoare. B2.1. Granularea pe cale uscat Operaia const n transformarea amestecului de pulberi n comprimate cu volum mare denumite brichete urmat de mrunirea acestora pn la dimensiuni corespunztoare sitelor III-IV i ndeprtarea surplusului de pulberi care va fi granulat ulterior. Acest mod de granulare este utilizat pentru substanele termolabile ct i pentru cele care sunt sensibile n prezena umiditii. B2.2 Granularea pe cale umed Acest mod de granulare comport urmtoarele faze: - umectarea pulberilor; - transformarea masei n granulate; - uscarea i omogenizarea granulatelor; - separarea granulelor de pulberi. a) Umectarea amestecului. Operaia se realizeaz cu diferite soluii aglutinante sau solveni (ap, alcool etc.) i dispersarea amestecului astfel obinut prin trecerea acestuia prin site sau plci perforate cu diametrul cuprins ntre 0,8-1,5 mm. Cantitatea aglutinantului utilizat are o importan deosebit deoarece influeneaz calitatea granulatului n urmtorul mod: - o cantitate insuficient de aglutinant d granule sfrmicioase; - o cantitate prea mare de aglutinant d granule dure. Aglutinanii utilizai pentru granularea umed au fost prezentai n capitolul Granulata ct i la Formularea comprimatelor. b) Transformarea masei n granulat. Operaia se realizeaz prin diferite modaliti, i anume; - prin presare cnd masa de material este transformat n granule sub aciunea unei presiuni mecanice care o determin s traverseze o suprafa perforat (sit, plac). Operaia se poate realiza att manual ct i mecanic cu ajutorul granulatoarelor. - prin agitare cnd materialul supus granulrii este micat deasupra unei site;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- prin tiere - operaia este realizat prin trecerea masei printr-un disc perforat. n practic se utilizeaz diferite tipuri de granulatoare i anume: b1) Granulatoare cu vitez redus. n aceast categorie se ncadreaz urmtoarele tipuri de granulatoare: - granulatorul clasic; - granulatorul rotativ; - granulatorul oscilant. Aceste tipuri de granulatoare au fost prezentate n capitolul Granulata. b2) Granulatoare de mare vitez. n aceast categorie de asemenea prezentat n capitolul Granulata se ncadreaz diferite tipuri de granulatoare dintre care amintim: - granulatorul cu ciocane care realizeaz granularea n urma presiunii mecanice executate de lovirea amestecului supus granulrii de dispozitive mecanice sub form de ciocane; b3) Granulatoare care realizeaz aceast operaie prin tehnica suspendrii amestecului de pulberi n aer sau n pat fluidizat (i acest tip de granulatoare a fost prezentat n capitolul Granulata). Utiliznd acest tip de granulatoare, pulberea supus granulrii este meninut n suspensie datorit unui curent de aer cald introdus prin partea inferioar a aparatului. Lichidul de granulare este introdus sub presiune printr-o duz sub form de particule foarte fine care venind n contact cu pulberea realizeaz granularea acesteia, apoi datorit curentului de aer cald se realizeaz uscarea granulelor i apoi ndeprtarea lor prin scderea greutii n urma vaporizrii lichidului utilizat la granulare. c) Uscarea granulatelor. Granulele se etaleaz pe tvi speciale n straturi de aproximativ 1 cm unde se supun uscrii la o temperatur potrivit n funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor din compoziia granulatului. Pentru realizarea unei uscri corespunztoare este nevoie de un timp bine determinat. Scurtarea timpului de uscare poate afecta calitativ granulatul prin pierderea rapid a umiditii rezultnd granulate care formeaz o crust n exterior. Exist mai multe modaliti de uscare a granulatelor i anume: - uscarea cu aer cald n etuve sau n camere cu ventilaie special unde granulatele sunt expuse pentru uscare la temperaturi ntre 35-500C timp de 6-15 ore; - uscarea cu ajutorul radiaiilor infraroii. Metoda este utilizat n general pentru materiale cu un coninut sczut de umiditate; - uscare la temperatur i presiune sczut utilizat pentru granulatele care au n compoziie substane termolabile; - uscarea care utilizeaz efectul termic al radiaiilor de radiofrecven (microunde); d) Uniformizarea granulatelor. Operaia este foarte important pentru ndeprtarea excesului de pulbere ct i pentru obinerea unor granule uniforme. n acest scop materialul este trecut prin sitele III i IV. Operaia este necesar deoarece prin granule uniforme se realizeaz umplerea matriei cu cantiti corespunztoare de material. Dup granulare, uscare, cernere materialul se amestec cu ali auxiliari solizi sau dizolvai n solveni volatili cu rol n dezagregarea comprimatelor n granule i cu lubrifiani dup care granulele sunt supuse procesului de comprimare. B2.3. Metode speciale de granulare a) Granularea n turbine. Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub form de pulberi fine ntr-un recipient nchis n micare care se rotete cu o vitez de aproximativ de 30 rotaii/min. n acest granulator pulberea este amestecat iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul aglutinant. Dup aglutinare n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea granulatelor rezultate operaia efectundu-se n aproximativ 30 de minute. B3. Comprimarea Este operaia imediat urmtoare granulrii i se realizeaz cu ajutorul mainilor de comprimat. O main de comprimat este format din urmtoarele pri importante: a) Matria fiind reprezentat de o deschiztur circular realizat ntr-o plac de oel inox avnd diametrul tabletei n care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul; b) Dou ponsoane un ponson superior i un ponson inferior ambele confecionate din oel inox care sub influena unei fore mecanice realizeaz comprimarea materialului. Pe suprafaa circular a ponsoanelor pot fi realizate diferite inscripii care n momentul comprimrii vor fi imprimate pe suprafaa comprimatelor; c) Plnia de alimentare sau distribuitorul n care se introduce materialul pentru comprimat i din care este distribuit periodic materialul n matri.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

n funcie de construcie avem urmtoarele tipuri de maini de comprimat. B3.1. Maini de comprimat cu excentric La acest tip de main plnia de distribuie este mobil iar matria fix. Funcionarea acestei maini este realizat n ase faze, faze care sunt prezentate n figura 6.24.:

Figura 6.24. Fazele comprimrii pentru tipul de maini cu excentric (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 1999) Cei 6 timpi (faze) de funcionare sunt urmtorii: a) timpul I matria este umplut de material din plnia de alimentare iar ponsonul inferior se gsete la baza matriei; b) timpul II plnia de alimentare se retrage, ponsonul inferior se menine n poziia iniial iar ponsonul superior coboar spre matri; c) timpul III ponsonul inferior rmne n poziia iniial iar ponsonul superior realizeaz comprimarea amestecului; d) timpul IV ponsonul superior se retrage n poziia iniial; e) timpul V - ponsonul inferior se ridic pn la baza superioar a matriei eliminnd comprimatul din matri; f) timpul VI comprimatul este mpins de ctre plnia de alimentare ntr-un vas de colectare plnia revenind deasupra matriei i realiznd o nou umplere a acestuia cu material. nainte de a ncepe comprimarea sunt necesare cteva operaii premergtoare pentru ca operaia s decurg n condiii tehnice corespunztoare i anume: - reglarea poziiei ponsonului inferior; - punerea la punct a dozajului; - reglarea consistenei comprimatelor dependent de presiunea necesar comprimrii etc. Maina de comprimat cu excentric se utilizeaz limitat datorit randamentului sczut. B3.2. Maini de comprimat rotative Acest tip de maini au plnia de alimentare fix iar ansamblul matri-ponsoane se rotesc astfel nct matriele aezate pe o suprafa circular s ajung periodic n dreptul plniei de alimentare din care este distribuit materialul de comprimat. Acest tip de maini au un numr de 20-25 de matrie i realizeaz un randament ridicat. B3.3. Maini de comprimat mixte Acest tip de maini au o construcie mai complex avnd att plnia ct i ansamblul matri-ponsoane mobile. Randamentele acestor maini sunt ridicate i comprimatele obinute sunt de calitate bun. n procesul de comprimare pot aprea diferite probleme care pot fi generatoare de anumite defecte la comprimatele rezultate i anume: - cnd presiunea de comprimare nu a fost suficient, sau masa de aglutinant a fost prea mic pot rezulta comprimate sfrmicioase; - cnd umiditatea granulatului este mare sau suprafaa de presare a pieselor mainii care vin n contact cu comprimatul prezint diferite asperiti pot rezulta comprimate neuniforme datorit aderenei materialului pe ponsoane; - cnd se utilizeaz cantiti prea mari de aglutinani i lubrifiani pot rezulta comprimate cu un timp de dezagregare necorespunztor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.5.4. Comprimate de uz special


n cadrul acestei grupe vor fi prezentate urmtoarele tipuri de comprimate: a) Comprimate bucale: Sunt comprimate plate, subiri avnd ca diluant, zahr, sorbitol, lactoz, manitol etc. Aglutinani utilizai trebuie s determine o dezagregare lent a comprimatelor deoarece aciunea terapeutic are loc n aceast cavitate. Acest tip de comprimate se utilizeaz n diferite afeciuni a cavitii bucale, prin administrarea lor urmrindu-se n primul rnd un efect topic. b) Comprimate efervescente pentru inhalaii -gargarisme, sunt comprimate care conin n compoziie uleiuri volatile (care au efect antiinflamator, anestezic, antiseptic) alturi de un amestec efervescent i care elibereaz principiile active dup introducerea comprimatelor n ap fierbinte, iar efectul terapeutic se obine n urma inhalrii vaporilor rezultai. Ca amestec efervescent se poate utiliza: acid boric + bicarbonat de sodiu. Ali auxiliari utilizai pot fi: zahr, lactoz, amidon, metilceluloz, carboximetilceluloz. c) Comprimate efervescente, sunt comprimate care conin n compoziie att substane cu caracter acid (acid citric, tartric, malic etc.) ct i substane cu caracter alcalin (bicarbonat de sodiu sau calciu) alturi de substanele medicamentoase. Datorit amestecului efervescent aceste comprimate n prezena apei reacioneaz eliberndu-se bioxid de carbon care are att rol dezagregant ct i rolul de a da un gust plcut comprimatelor respective. Acest gen de comprimate se pot obine n mai multe moduri: - prin granularea separat a componentelor acide i respectiv a componentelor bazice urmat de amestecarea ulterioar a granulelor respective i comprimarea granulatului obinut; - granularea amestecului prin metoda fuziunii la cald; - granularea amestecului cu un alt solvent de exemplu alcool, evitndu-se apa care este mediu prielnic pentru reacia dintre componentele amestecului efervescent; d) Comprimate hipodermice, sunt comprimate preparate aseptic, coninnd substane medicamentoase i auxiliari solubili n ap, care se utilizeaz dup dizolvarea comprimatului (ambalat ntr-un flacon steril) ntr-un solvent steril obinndu-se soluii injectabile care se administreaz hipodermic. e) Comprimate subcutane, numite i comprimate implant, sunt comprimate preparate steril n condiii speciale i de asemenea conservate n condiii speciale avnd n compoziie auxiliari adecvai i prezentndu-se sub diferite forme: sferic, ovoidal, discoidal. f) Comprimate sublinguale. Sunt comprimate din care substanele active sunt absorbite sublingual urmrindu-se prin acest mod de administrare un efect sistemic. i la acest tip de comprimate se urmrete o dezagregare lent (20-60 minute) pentru a asigura o cedare treptat a substanelor active. Comprimatele sublinguale au form lenticular sau plat utilizndu-se pentru prepararea lor, ca i la comprimatele bucale, diferii auxiliari cu aromatizani i edulcorani etc. g) Comprimate vaginale. Sunt comprimate care se introduc n vagin, sau se dizolv n ap iar soluia rezultat este utilizat pentru splturi vaginale. Acest tip de comprimate au form de cilindrii plai sau uor bombai alungii i rotunjii la extremiti cu o mas cuprins ntre 0,5-28 g. Acest tip de comprimate pot avea o dezagregare normal, cu efervescen sau o dezagregare ntrziat (efect retard). Dintre diluanii cei mai utilizai este lactoza, care sub aciunea bacilului Dderlein n acid lactic rezultnd un pH egal cu 4,5, pH nefavorabil dezvoltrii micozelor vaginale. Ali auxiliari utilizai sunt n general aceiai ca i la comprimatele obinuite. Pentru micorarea pH-ului se mai pot utiliza diferii acizi: acid citric, acid adipic, acid boric, acid tartric iar ca i conservani se utilizeaz parabenul. Comprimatele efervescente de uz vaginal conin n compoziia lor substane eliberatoare de oxigen la pH acid, ca de exemplu: peroxid de magneziu (MgO2).

6.5.5. Caractere. Control. Conservare


A. Controlul comprimatelor A1. Controlul fizic a) Aspectul. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a urmtoarelor caractere: aspect uniform, respectarea formei prevzut n momentul brevetrii produsului, margini intacte, suprafa plan sau convex, cu gust, miros i culoare caracteristice componentelor. b) Dezagregarea. Este procesul invers comprimrii. Prin dezagregare comprimatul se desface mai nti n granule, iar apoi granulele se desfac n pulberile din care sunt compuse. Ca metode de dezagregare avem:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- dezagregarea n vitro, care se realizeaz prin meninerea comprimatului ntr-un lichid artificial, care imit mediul din tractul digestiv: ca valoarea pH-ului, temperatur, i micare (pentru respectarea acestei condiii se impune n timpul determinrii agitarea vasului care conine comprimatul i lichidul dezagregant) - dezagregarea in vivo. Conform F.R. X comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege n cel mult 15 minute dac monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente n cel mult 5 minute. c) Uniformitatea masei se determin n felul urmtor: se cntresc 20 de comprimate neacoperite, apoi se calculeaz masa medie. n continuarea, aceleai comprimate se cntresc i individual, iar masele individuale poate s prezinte fa de greutatea medie abaterile prevzute n tabelul urmtor: Tabel 6.14. Masa medie a comprimatului Pn la 150 mg 150 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A (18 cp) B (2 cp) 10% 15% 7,5% 11% 5% 7,5%

d) Rezistena mecanic se poate determina n diferite moduri i anume: d1) Determinarea rezistenei la rupere care poate fi realizat n urmtoarele moduri: - n mod empiric lsnd comprimatul s cad de la o anumit nlime pe o suprafa neted; - cu ajutorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatic sau aparat cu resort etc.). d2) rezistena la rostogolire (oc, agitare), se determin prin rostogolirea comprimatelor ntro tob rotativ cu diametrul de 30 cm i rotaia de 25rot/min. Durata determinrii este de 4 minute. A2. Controlul chimic a) Identificarea se realizeaz conform monografiilor respective; b) Determinarea cenuii insolubile i a talcului se face, de asemenea, conform indicaiilor din monografia respectiv.; c) Dozarea. Pentru dozare se procedeaz n urmtorul mod: 20 de comprimate crora li se determin n prealabil masa medie, se mrunesc i se omogenizeaz. Coninutul n substan activ pe comprimat se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de coninutul declarat n substan activ pe comprimat se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor: Tabel 6.15. Coninutul declarat n substan activ pe comprimat Pn la 10 mg 10 mg i pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg Abatere admis 10% 7,5% 5%

A3. Controlul bacteriologic: se determin conform indicaiilor din F.R. X sau alte norme tehnice. Comprimatele nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni. B. Administrarea comprimatelor Se face n funcie de tipul de comprimat, de calea de administrare i de scopul terapeutic urmrit. Comprimatele perorale se pot nghii ca atare cu puin ap sau dup dezagregarea n ap. Comprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea n ap. C. Conservarea comprimatelor Comprimatele se pot pstra n ambalaje bine nchise, n loc uscat, ferit de lumin, periodic verificndu-se timpul de dezagregare. D. Ambalarea Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat n urmtoarele tipuri de ambalaje: - tuburi din sticl sau din metal; - borcane; - foi de celofan;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- cutii de material plastic etc. Ambalajele individuale sunt ambalate n cutii de carton. nchiderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prevzut cu filet, iar pentru foliile din material plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat.

6.5.6. Comprimate oficinale n F.R. X


1. Compressi Acidi Acetylsalicylici Comprimate de acid acetilsalicilic Comprimatele de acid acetilsalicilic conin 500 mg acid acetilsalicilic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: analgezic, antipiretic. 2. Compressi Acidi Ascorbici Comprimate de acid ascorbic Comprimatele de acid ascorbic conin 200 mg acid ascorbic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz C. 3. Compressi Acidi Nicotinici Comprimat de acid nicotinic Comprimatele de acid nicotinic conin 100 mg acid nicotinic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vitamina PP. 4. Compressi Bromhexini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de bromhexin Comprimatele de clorhidrat de bromhexin conin 8 mg clorhidrat de bromhexin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: expectorant. 5. Compressi Chlortalidoni Comprimate de clortalidon Comprimatele de clortalidon conin 100 mg clortalidon pe comprimat. Aciune farmaceutica: diuretic. 6. Compressi Chlorzoxazoni Comprimate de clorzoxazon Comprimatele de clorzoxazon conin 250 mg clorzoxazon pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: miorelaxant central. 7. Compressi Colchicini Comprimate de colchicin Comprimatele de colchicin conin 1 mg colchicin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antigutos. 8. Compressi Cyclobarbitali Comprimate de ciclobarbital Comprimatele de ciclobarbital conin 200 mg ciclobarbital pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipnotic i sedativ.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

9. Compressi Digitalis Comprimate de degeel rou Sinonim: comprimate de digital Comprimatele de degeel rou conin 1 U.I. pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 10. Compressi Digoxini Comprimate de digoxin Comprimatele de digoxin conin 0,25 mg digoxin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 11. Compressi Erythromycini Propionatis Comprimate de propionat de eritromicin Comprimatele de propionat de eritromicin conin 200 mg eritromicin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic din grupa macrolidelor. 12. Compressi Ethinylestradioli Comprimate de etinilestradiol Comprimatele de etinilestradiol conin 20 g sau 50 m etinilestradiol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon estrogen. 13. Compressi Glutethimidi Comprimate de glutetimid Comprimatele de glutetimid conin 250 mg glutetimid pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipnotic i sedativ. 14. Compressi Glyceryli Trinitratis Comprimate de trinitat de gliceril Comprimatele de trinitrat de gliceril conin 0,5 mg trinitrat de gliceril pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator. 15. Compressi Griseofulvini Comprimate de griseofulvin Comprimatele de griseofulvin conin 125 mg griseofulvin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 16. Compressi Hydroxyprogesteroni Acetatis Comprimate de acetat de hidroxiprogesteron Comprimatele de acetat de hidroxiprogesteron conin hidroxiprogesteron pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon progestativ. 17. Compressi Isoniazidi Comprimate de izoniazid Comprimatele de izoniazid conin 50 mg sau 100 mg izoniazid pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antituberculos. 25 mg de acetat de

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

18. Compressi Lynestrenoli Comprimate de linestrenol Comprimatele de linestrenol conin 5 mg linestrenol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon feminin. 19. Compressi Meprobamati Comprimate de meprobamat Comprimatele de meprobamat conin 400 mg meprobamat pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: tranchilizant. 20. Compressi Metamizoli Natrici Comprimate de metamizol sodic Comprimatele de metamizol sodic conin 500 mg metamizol sodic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: analgezic, antipiretic. 21. Compressi Methyltestosteroni Comprimate de metiltestosteron Comprimatele de metiltestosteron conin 10 mg metiltestosteron pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon masculin. 22. Compressi Metronidazoli Comprimate de metronizadol Comprimatele de metronizadol conin 250 mg metronizadol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: chimioterapic. 23. Compressi Natrii Cyclamatis Comprimate de ciclamat de sodiu Comprimatele de ciclamat de sodiu conin 100 mg ciclamat de sodiu pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: edulcorant pentru diabetici. 24. Compressi Neomycini Sulfatis Comprimate de sulfat de neomicin Comprimatele de sulfat de neomicin conin 500 mg sulfat de neomicin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic aminoglicozic. 25. Compressi Paracetamoli Comprimate de paracetamol Comprimatele de paracetamol conin 500 mg paracetamol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: analgezic, antipiretic. 26. Compressi Phenobarbitali Comprimate de fenobarbital Comprimatele de fenobarbital conin 15 mg sau 100 mg fenobarbital pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticonvulsivant.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

27. Compressi Phenoxymethylpenicillini Comprimate de fenoximetilpenicilin Sinonim: comprimate de penicilin V Comprimatele de fenoximetilpenicilin conin 125 mg fenoximetilpenicilin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic betalactamic. 28. Compressi Phenytoini Comprimate de fenitoin Comprimatele de fenitoin conin 100 mg fenitoin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiepileptic. 29. Compressi Pyridoxini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de piridoxin Comprimatele de clorhidrat de piridoxin conin 250 mg clorhidrat de piridoxin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz B 6. 30. Compressi Saccharini Comprimate de zaharin Comprimatele de zaharin conin 19 mg zaharin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: edulcorant antidiabetic. 31. Compressi Sulfametoxydiazini Comprimate de sulfametoxidiazin Comprimatele de sulfametoxidiazin conin 500 mg sulfametoxidiazin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: sulfamid antimicrobian. 32. Compressi Tamoxifeni Citratis Comprimate de citrat de tamoxifen Comprimatele de citrat de tamoxifen conin 10 mg tamoxifen pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: citostatic. 33. Compressi Thiamini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de tiamin Comprimatele de clorhidrat de tiamin conin 10 mg clorhidrat de tiamin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz D1.

6.6. COMPRIMATE ACOPERITE. COMPRESSI OBDUCTI (F.R. X)


6.6.1. Generaliti
A. Definiie Comprimatele acoperite sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare de substane active administrate pe cale oral i obinute prin acoperirea unui nucleu cu unul sau mai multe straturi continue i uniforme (F.R. X). B Istoric n uzana obinuit avem cuvntul drajeu care este utilizat pentru aceast form pentru prima dat n literatura francez n anul 1391., cuvntul fcnd referire la anumite produse de cofetrie. n anul 1560 produsele respective sunt cunoscute sub denumirea de drajele. Cuvntul drajeu deriv din cuvintele greceti agemata = dulciuri i ago = muctur, nghiitur.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Termenul obducti deriv din cuvntul obducere = acoperire utilizat pentru prima dat n Farmacopeea elveian n ediia a V-a. C. Avantaje Aceast form prezint urmtoarele avantaje: - mascarea gustului, mirosului neplcut a unor substane medicamentoase; - protecia substanelor active fa de factorii externi; - dirijarea absorbiei; - posibilitatea asocierii unor substane incompatibile , de exemplu: vitamina C cu vitamina B12 prin introducerea uneia n nucleul drajeului iar a celeilalte n nveliul drajefiant; - aspect plcut; - administrare uoar; - posibilitatea diferenierii diferitelor tipuri de drajeuri prin coloraii diferite. D. Dezavantaje Pe lng multiplele avantaje prezentate aceast form prezint i cteva dezavantaje i anume: - drajefierea necesit operaii suplimentare comprimrii; - biodisponibilitatea acestei forme este inferioar comprimatelor. E. Clasificare Drajeurile se pot clasifica dup urmtoarele criterii: E1. Dup locul de eliberare a substanei active: - drajeuri gastrosolubile; - drajeuri enterosolubile; E2. Dup modul de obinere: - drajeuri propriu-zise; - comprimate acoperite prin comprimare; - comprimate filmate.

6.6.2. Formularea comprimatelor acoperite


Drajeurile sunt compuse din urmtoarele pri: - smburele drajeului, care poate fi reprezentat de diferite forme: pilule, granule, comprimate etc.; - nveliul drajeului, care poate fi diferit n funcie de modul de obinere sau de materialul de acoperire utilizat.

6.6.3. Prepararea comprimatelor acoperite


Comprimatele acoperite se pot obine prin urmtoarele metode: - prin operaia de drajefiere clasic (drajefiere umed); - acoperirea prin comprimare (drajefiere uscat); - acoperirea cu pelicule (peliculizare). A. Drajefierea clasic (drajefierea propriu-zis) Drajefierea este operaia prin care nucleele reprezentnd diferite forme farmaceutice sunt acoperite dintr-un strat, n principal compus din zahr. Pentru a realiza drajeuri corespunztoare, nucleul trebuie s ndeplineasc anumite condiii: - rezisten suficient pentru a nu se sfrma prin micarea din turbina de drajefiere i sub greutatea masei de nuclee existeni n turbin; - s aib un timp de dezagregare corespunztor; - s aib masa sub 0,5 g; - s aib o form biconvex pentru a rula uor n toba de drajefiere. Pentru efectuarea acestei operaii (drajefiere) se utilizeaz tobele de drajefiere. Toba de drajefiere este confecionat din metal (inox, cupru cositorit, fier galvanizat) care s transmit bine cldura, i s prezinte inerie fa de diferite substane chimice i s aib o rezisten mecanic corespunztoare. Turbina de drajefiere are o form elipsoidal avnd diferite mrimi i anume diametrul cuprins ntre 70-150 cm. Aceasta se rotete n jurul axului, pe care este fixat, cu o vitez de 12-40 rot/min. Axul pe care este fixat este nclinat la diferite unghiuri n funcie de faza de drajefiere. Pentru nceput toba este fixat la un unghi de aproximativ 450. Viteza de rotaie se poate regla n funcie de faza de lucru i este mai mic n fazele iniiale urmnd s se foloseasc viteze mai mari n fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor). Turbina de drajefiere este prezentat n figura 6.25.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 6.25. Turbina de drajefiere (dup Adriana Ciurba i Emese Sipos Tehnologie farmaceutic pentru asistenii de farmacie, 2003) Nucleele drajeurilor care sunt introduse n turbin sunt separate de praf apoi n turbin este introdus siropul de acoperire n care sunt suspendai diferii auxiliari. Auxiliarii pot fi introdui i sub form de pulberi care pot fi adugai alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prevzut cu sisteme de ventilaie i cldur corespunztoare. Nucleele drajeurilor sunt meninute n turbin pn cnd stratul de acoperire este corespunztor. Operaia de drajefiere este delicat i dureaz timp ndelungat. n timpul operaiei de drajefiere nclzirea cazanului poate fi realizat n mai multe moduri: - nclzire direct la flacr; - nclzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care nconjoar turbina; - folosind aparate care emit radiaii infraroii i care acioneaz de la o distan relativ mic de 20-25 cm; - sau prin introducerea unui curent de aer cald n turbina de drajefiere. Prin introducerea aerului cald n timpul rotaiei turbinei se mrete viteza de evaporare a apei. Pentru ca operaia s fie satisfctoare unele turbine sunt prevzute cu dispozitive de aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed i unele pulberi formate n timpul micrii turbinei datorit frecrii nucleelor. Umplerea cazanului cu nuclee trebuie s fie fcut cu mult atenie. n general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie s fie de aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O suprancrcare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar la sfrmarea unor smburi i de asemenea la pierderea unei pri din material n timpul micrii turbinei. O umplere cu cantiti mai mici de nuclee face ca frecarea s fie redus iar nveliurile rezultate s fie neuniforme. Micarea de rotaie a turbinei are loc n sens invers acelor de ceasornic ceea ce permite o intervenie uoar n timpul operaiei de drajefiere. Procesul de drajefiere se deruleaz n urmtoarele etape: - predrajefierea; - stratificarea; - colorarea; - uniformizarea; - lustruirea. A1. Predrajefierea este operaia prin care nucleele sunt nvelite cu un strat care are rolul de a proteja substanele medicamentoase coninute n nucleu de ptrunderea umiditi n fazele urmtoare a drajefierii i de asemenea oprete trecerea unor componente din nucleu n nveliul drajefiant. Operaia are rolul de a rotunji nucleele astfel nct drajefierea s fie ct mai uniform, i se realizeaz n urmtorul mod: - dup separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse n cazanul de drajefiere peste care se aduce n fir subire siropul la temperatura camerei (drajefiere la rece) sau nclzit la aproximativ 600C (drajefiere la cald) pn n momentul n care nucleele ncep s se aglomereze (s se alipeasc unele de altele) moment n care se adaug pulberea de umplutur, pn n momentul n care nucleele se rotesc din nou liber. n continuare, n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea. Ca sirop de acoperire se poate utiliza siropul de zahr de concentraie 55-60% n care sunt ncorporate cantiti mici de carboximetilceluloz sodic, gelatin etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaz amestecuri de zaharoz + talc + bioxid de siliciu etc. n locul soluiei de acoperire se poate utiliza suspensia care conine pulberile amintite anterior iar ca mediu de dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea acestor suspensii crete viteza de

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

lucru deoarece pulberile sunt introduse deodat cu siropul utilizat. Predrajefierea const n acoperirea nucleelor cu 4-8 straturi pn cnd acestea sunt acoperite uniform. Cnd n nucleele drajeurilor avem substane higroscopice predrajefierea se realizeaz cu o soluie hidrofob i anume coninnd: acetoftalat de celuloz, erlac, zein. A2. Stratificarea. Este faza n care se produce ngroarea i rotunjirea comprimatelor prin adugarea unui strat compact de zahr care formeaz corpul drajeului. Stratificarea decurge n acelai mod ca i prestratificarea diferena constnd n faptul c se adaug mai multe straturi de nveli drajefiant astfel nct masa (grosimea) nveliului s ajung pn la 30-50% din masa drajeului. A3. Colorarea. Operaia const n adugarea unor soluii coninnd diferii pigmeni. Uneori colorarea are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). nainte de colorarea drajeurile trebuie s aib pereii uniform lustruii deoarece orice asperitate poate conduce la obinerea de drajeuri cu suprafee neuniforme. Coloranii utilizai la drajeuri sunt cei admii n industria alimentar i anume: galben de tartrazin, albastru de alizarin, albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de pulberi ca: aerosil, talc, amidon etc. Siropul pentru colorare se adaug nclzit la 40-500 iar dup terminarea operaiei drajeurile sunt uscate la temperaturi cuprinse ntre 40-500C timp de cteva ore. A 4. Uniformizarea. Netezirea. n aceast faz se urmrete ca suprafaa drajeului s devin uniform i foarte neted. n acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat. Pentru realizarea operaiei n condiii optime viteza de rotaie a cazanului este mic iar poziia turbinei este aproape orizontal. Pentru reuita operaiei este foarte important ca pereii cazanului s fie perfect netezi. A5. Lustruirea. Este ultima faz din procesul drajefierii care are scopul de a conduce la drajeuri cu aspect lucios, plcut, suprafaa devenind perfect neted i strlucitoare. Pentru lustruire se utilizeaz emulsii sau soluii care conin grsimi, ceruri ca de exemplu: cear de carnauba, ulei de cocos, cear alb de albin, parafin etc. Lustruirea se poate realiza n acelai cazan n care s-a fcut drajefierea cu condiia ca acesta s fie n prealabil curat i splat. Pentru a reui n condiii ct mai bune aceast operaie, este indicat ca lustruirea s aib loc n turbine speciale de lustruire care au pereii turbinei cptuii cu material textil (postav, psl) impregnat cu o soluie sau emulsie de diferite substane grase. Drajefierea clasic are cteva dezavantaje i anume: - operaia dureaz mult; - crete considerabil masa drajeului; - nu se poate realiza ntotdeauna conservarea substanelor active datorit prezenei umiditii i temperaturii; - produsul final nu este ntotdeauna identic ca form i greutate. Pentru o reuit mai bun a operaiei s-a propus nlocuirea soluiilor de zahr cu alte soluii, de exemplu: carboximetilceluloz sodic, polietilenglicol etc. B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare Operaia este numit i drajefiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite comprimate cu manta. Metoda prezint avantajul fa de drajefierea clasic prin faptul c operaia de acoperire dureaz mai puin i este evitat prezena umiditii. De asemenea, pot fi asociate substane incompatibile ntre ele prin plasarea uneia n nucleu iar a celeilalte n nveliul comprimatului acoperit rezultat. Acest mod de acoperire se realizeaz cu maini perfecionate care lucreaz n 6 timpi i anume: a) n prima faz se aduce o mic cantitate de material n matri, material care va forma stratul inferior al drajeului; b) n faza a II-a se aduce n centrul matriei comprimatul care va forma nucleul comprimatului acoperit; c) n faza a III-a se comprim nucleul mpreun cu nveliul drajefiant inferior; d) n faza a IV-a se introduce n matri o nou cantitate de material care va forma stratul superior de acoperire al comprimatului; e) n faza a V-a urmeaz o nou comprimare obinndu-se astfel comprimatul acoperit ; f) n faza a VI-a comprimatul este expulzat din matri, matria fiind disponibil pentru a fi umplut cu o nou cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire. Fazele drajefierii pe cale uscat sunt prezentate n figura 6.26.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 6.26. Fazele drajefierii pe cale uscat prin comprimare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Din punct de vedere tehnic mainile pentru comprimare difer, i anume: - maini care efectueaz doar acoperirea nucleelor comprimatelor; - maini mai perfecionate care realizeaz ambele operaii, att obinerea comprimatului cu manta ct i acoperirea propriu-zis. C. Acoperirea cu pelicule (peliculizare) Metoda este din ce n ce mai extins n industria farmaceutic. Peliculele utilizate au diferite scopuri: - protecie fa de mediul extern; - dirijarea absorbiei (pelicule enterosolubile sau gastrosolubile); Peliculele au fost studiate i n capitolul Pilule. Peliculizarea are urmtoarele avantaje fa de drajefierea clasic: - procesul este de scurt durat; - comprimatele i pstreaz forma iniial; - creterea n volum este nesemnificativ; - produsul obinut prezint stabilitate ridicat; - se poate dirija absorbia; - crete rezistena mecanic; - se realizeaz un aspect plcut, elegant al comprimatelor respective. Ca substane ntlnite n peliculizare amintim: - derivai de celuloz (metilceluloz, etilceluloz etc.); - derivai de polivinil (polivinilpirolidon, alcool polivinilic etc.); - poliacrilai E, L, S). n afar de agenii formatori de film la peliculizare se mai utilizeaz i alte substane cu diferite roluri n formarea peliculelor acoperitoare: - pastifiani, care stimuleaz elasticitatea filmului; - tensioactivi, substane care stimuleaz umectarea; - colorani, corectori de gust i miros; - ageni de lustruire; - ageni hirofilizatori, substane care favorizeaz dezagregarea comprimatelor acoperite. C1. A coperirea cu pelicule gastrosolubile Pentru realizarea acestui gen de pelicule se utilizeaz substane macromoleculare care produc o cretere de aproximativ 3% a masei comprimatului iar grosimea filmului este de ordinul micronilor. Ca substane formatoare de film amintim urmtoarele: a) Hidroxipropilmetilceluloza. Substan solubil n soluii apoase, acide i alcaline ct i n solveni organici. Aceast substan formeaz filme elastice, stabile, rezistente i nu influeneaz negativ dezagregarea. Substana se poate utiliza prin pulverizare sub form de soluie fin n turbina de drajefiere sau prin pulverizare peste nucleele suspendate ntr-un curent de aer; b) Hidroxipropilceluloza. Este derivat solubil de celuloz, fiind cel mai corespunztor dintre toi derivaii din aceast clas deoarece este solubil n lichidele gastro-intestinale. Inconvenientul acestei substanei este c filmul rezultat devine lipicios dup uscare. Prin adaos de plastifiai i ageni tensioactivi acest inconvenient este diminuat n mare msur;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

c) Carboximetilceluloza sodic. Este un polimer hidrosolubil al celulozei i insolubil n solveni organici utilizat n asociere cu ali ageni formatori de film pentru obinerea peliculelor gastrosolubile. d) Etilceluloza. Este un derivat al celulozei insolubil n ap, utilizat totui pentru obinerea de pelicule gastrosolubile datorit formrii unui strat permeabil pentru ap prin ntreruperea filmului acoperitor n urma adugrii unor adjuvani. Aceast substan este solubil i ntr-o gam larg de ali solveni; e) Polivinilpirolidona. Este un produs higroscopic, solubil n ap, n lichidele gastrointestinale i n solveni organici. Dup uscare filmul rezultat devine lipicios inconvenient care poate fi contracarat prin adaos de plastifiani.; f) Polietilenglicolii. Sunt substane solubile n ap i cu solubilitate limitat n solveni organici dar au inconvenientul c sunt higroscopici. Prin adaos de adjuvani acest dezavantaj este atenuat ntr-o oarecare msur. Polietilenglicolii se utilizeaz de obicei, n combinaie cu ali ageni formatori de film; e) Eudragit E. Este o substan solubil n soluii cu pH acid datorit gruprilor aminoteriare din structura acestora, grupri care au caracter slab bazic: C2. A coperirea cu pelicule enterosolubile Operaia este importan att din punct de vedere a dirijrii absorbiei ct i pentru a proteja n unele cazuri substanele active de pH-ul acid din stomac. Diferitele substane care sunt utilizate pentru peliculizarea enterosolubil pot fi clasificate dup mai multe criterii i anume: structur chimic, origine, ct i n funcie de comportarea agentului formator de film ca nveli enteric. n funcie de acest comportament agenii de acoperire enterosolubili pot fi clasificai n urmtorul mod: - substane a cror descompunere este asigurat de fermenii digestivi intestinali la un pH ridicat; - substane rezistente la aciunea pepsinei din stomac dar care sunt digerate n intestin; - substane care se dezagreg la un pH ridicat. Pentru ca materialele utilizate n peliculizare s poat fi utilizate acestea trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie solubile ntr-un solvent adecvat pentru ca operaia de acoperire s se poat realiza n condiii optime; - s produc un film elastic, rezistent, continuu, neted etc.; - s poat fi asociate cu diferii auxiliari (colorani etc.); - s prezinte stabilitate fa de agenii atmosferici i fa de substanele medicamentoase din nucleul comprimatului acoperit. Pentru enteropeliculizare se utilizeaz urmtoarele substane: a) erlacul. Este un produs natural cu compoziie neunitar. Principalii constitueni a acestui produs sunt: poliesteri ai diferiilor alcooli cu acizi hidroxicarbonici (acid aleuritinic, acid trihidroxipalmitic etc.); - ceruri; - diferite substane colorate. Solubilitatea n lichidele intestinale este condiionat de structura de esteri a constituenilor principali. erlacul utilizat ca atare d pelicule friabile, de aceea este important adugarea unor plastifiani, de exemplu: acid stearic, ulei de ricin, alcool cetilic etc. b) Acetoftalatul de celuloz. Este unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile. Pentru a se asigura o aciune enteric (desfacerea n intestin) este necesar ca 1/2 din gruprile OH libere ale glucozei, din molecula celulozei s fie esterificate cu acid acetic, iar 1/4 din gruprile OH s fie esterificate cu acid ftalic. Solubilitatea substanei la pH alcalin se datoreaz gruprilor COOH (carboxil) libere de la acidul ftalic. Ca solvent pentru aceast substan se utilizeaz: acetona, clorura de metilen, izopropanol etc. Acetoftalatul de celuloz este utilizat n soluii de 10-15% iar ca palstifiant se poate aduga dietilftalat n concentraie de 0,5%. c) Polimeri ai acidului metacrilic i esteri ai acidului metacrilic. Aceste combinaii sunt cunoscute sub denumirea comercial de Eudragit i sunt considerate cele mai corespunztoare substane pentru enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaz varietile Eudragit L care este solubil la u pH = 6 Eudragit S solubil la un pH = 7. Prin amestecarea celor dou varieti se obin nveliuri enterosolubile cu proprieti dorite a cror solubilitate la pHul alcalin poate fi controlat de raportul componentelor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

d) Alte materiale utilizate pentru enterosolubilizare. Pentru obinerea acestor pelicule se mai pot utiliza i alte substane, de exemplu: derivai de celuloz (metilceluloz, carboximetilceluloz natric, hidroxietilceluloz etc.) n asociere cu ulei de silicone i ulei de ricin hidrogenat sau zein cu acid oleic i acid stearic n soluii alcoolice. Grosimea stratului de film trebuie s fie corespunztor i anume: - grosime prea mic poate determina o dezagregare a comprimatului filmat n stomac; - o grosime prea mare a peliculei poate retarda dezagregarea astfel nct coninutul de substan activ s fie eliberat tardiv i absorbit parial. Literatura de specialitate indic drept corespunztoare pelicule enterosolubile cu o grosime cuprins ntre 30-80 microni i aceasta n funcie de agentul formator de film utilizat. C3. Plasticizarea. Plasticizanii sunt substane cu punct de fierbere ridicat care determin schimbarea unor proprieti fizice i mecanice a anumitor molecule de peliculizani. Un material rigid, friabil prin adugare de plastifiant poate fi transformat ntr-un material elastic. n industria chimic sunt cunoscute dou modaliti de plasticizare: - plasticizare extern realizat prin adaosul unor substane la agentul formator de film; - plasticizare intern prin transformarea chimic a macromoleculelor utilizate pentru peliculizare astfel nct s creasc rezistena i elasticitatea peliculelor rezultate. n industria farmaceutic utilizm astfel de plastifiani. Pentru a fi un bun plastifiant o prim condiie este ca structura i proprietile fizico-chimice s fie asemntoare polimerului utilizat ca peliculizant. Plasticizani utilizai n practica farmaceutic se pot clasifica n urmtoarele grupe dup cum urmeaz: - esteri ai acidului ftalic (reprezint aproximativ 50% dintre plastifianii utilizai n industria farmaceutic); - esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitat); - adipai, oleai sunt utilizai pentru a mbuntii calitile polimerilor de vinil; - produi epoxi sunt produse obinute prin reacia dintre peroxid de hidrogen i uleiuri vegetale nesaturate sau acizi grai nesaturai; - esteri ai acizilor grai (sunt utilizate mai mult produse naturale coninnd aceast structur); - derivai de glicol sunt utilizai pentru mbuntirea proprietilor peliculelor formate din derivai de celuloz i alcool polivinilic. Plastifianii utilizai influeneaz permeabilitatea fa de ap a peliculei respective n funcie de caracterul hidrofil sau hidrofob al acestora. Pentru a fi mai corespunztoare din punct de vedere economic operaia de peliculizare se poate realiza nu numai prin adaosul unor soluii de polimeri n solveni organici (procedeu mai costisitor din punct de vedere economic) ci i prin adaosul alternativ a unui strat de soluie coninnd polimerul peliculizant alternnd cu adaosul de pulberi fine insolubile. D. Tehnologia utilizat pentru acoperirea cu pelicule Pentru acoperirea comprimatelor cu ageni formatori de film se utilizeaz diferite metode i instalaii pentru efectuarea acestor operaii i anume: D1. Acoperirea n turbine. Tehnica i condiiile de lucru sunt dependente de cantitatea nucleelor care trebuiesc acoperite. Cnd avem o cantitatea mic de nuclee se utilizeaz turbine de capacitate mic n care peliculizarea se realizeaz utiliznd pistoale care pulverizeaz soluia coninnd agentul formator de film peste nucleele aflate n turbin care se mic circular. Pulverizarea lichidului se realizeaz utiliznd aer comprimat la o presiune ntre 1,5-3 atm. Cnd avem cantiti mari de nuclee (aproximativ 50 kg) se utilizeaz turbine de capacitate mare i pulverizatoarelor utilizate lucreaz la presiuni ridicate cuprinse ntre 50 i 150 atm. Uneori se utilizeaz instalaii de pulverizare care lucreaz n absena aerului. Pentru mbuntirea procesului se pot mbunti condiiile de peliculizare din turbine utiliznd anumite tehnici speciale i anume: conducta de IMERSIE. Aceast conduct are form cilindric avnd partea terminal inferioar uor curbat i orientat n sens invers micrii turbinei. Prin conducta respectiv se introduce aer sub presiune care usuc nucleele acoperite de soluia coninnd formatorul de film introdus n turbin cu ajutorul pistolului de pulverizare. Datorit presiunii aerului introdus la ieire din partea inferioar a tubului se formeaz o pung de aer care grbete uscarea nucleelor pulverizate din imediata apropiere. Prin micarea turbinei noi nuclee ajung n zona de pulverizare operaie fiind grbit datorit curentului de aer introdus, curent care apoi este evacuat din turbin printr-o alt conduct. Schia acestei instalaii este prezentat n figura 6.27.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Figura 6.27. Tob de drajefiere avnd conduct de imersie (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) D2. Acoperirea prin imersie. Pentru efectuarea operaiei de acoperire utiliznd aceast metod se folosete dispozitivul de imersie n form de spad dispozitiv prezentat n figura 6.28.:

Figura 6.28. Dispozitiv de imersie n form de spad (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Acest dispozitiv este format din dou camere care se introduc n masa de nuclee care vor fi acoperite. Prin utilizarea dispozitivului are loc un schimb intens de aer, prin una din camere avnd loc admisia aerului iar prin cealalt camer evacuarea. Utiliznd aceast metod randamentul este ridicat iar operaia de peliculizare este realizat n cteva ore. D3. Acoperirea prin suspendare n aer. Conform acestei metode smburii sunt adui ntr-un recipient cilindric unde sunt meninui n plutire ntr-o anumit zon, cu ajutorul unui curent de aer vertical puternic. Fluidul pentru acoperire este introdus cu ajutorul unei duze de pulverizare acoperind nucleele aflate n micare datorit curentului de aer cald realizndu-se astfel o evaporare rapid a solventului i respectiv o peliculizare rapid. Schema unei astfel de instalaii este prezentat n figura 6.29.:

1 evacuare; 2 camer de decantare; 3 cilindru de drajefiere; 4 recipient pentru soluia de drajefiere; 5 duz de pulverizare; 6 amortizor pneumatic; 7 agregat de nclzire; 8 - suflant

Figura 6.29. Aparat de drajefiere prin tehnica suspensiei n aer (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru reuita operaiei este foarte important ca presiunea i temperatura curentului de aer s fie exact stabilite i respectate. Operaie de peliculizare utiliznd aceast tehnic are avantajul c se realizeaz rapid i poate fi aplicat la majoritatea tipurilor de comprimate. Dezavantajul metodei ar fi solicitarea mecanic intens a comprimatelor datorit presiunii curentului de aer ceea ce impune ca nucleele s aib rezisten mecanic corespunztoare. Un alt inconvenient al acestei metodei este costul economic ridicat datorit consumului de energie termic, pe de o parte i datorit utilizrii unor instalaii costisitoare din punct de vedere economic pe de alt parte.

6.6.4. Caractere i control. Conservare


A. Condiii generale de calitate

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Condiii de calitate cerute de F.R. X pentru comprimatele acoperite sunt urmtoarele: A1. Descriere (aspect). Comprimatele acoperite au form de discuri (sau alte forme) cu suprafaa plan sau convex, continu, lucioas, intact fr fisuri vizibile albe sau colorate, aspect uniform, fr pete i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri. A2. Dezagregarea. Operaia se realizeaz n soluie acidulat coninnd pepsin pentru comprimatele acoperite neenterice. n urma determinrii comprimatele neeterice, trebuie s se dezagrege n cel mult o or n aceast soluie dac monografia nu prevede altfel. Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n soluie acid de pepsin timp de dou ore dar trebuie s se dezagrege, n soluie alcalin de pancreatin n cel mult o or dac monografia nu prevede altfel. A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se cntresc 20 de comprimate crora li se face masa medie. Aceleai comprimate sunt cntrite i individual iar masele individuale pot prezenta abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor. Pentru 20 comprimate acoperite sunt permise abaterile din coloana A iar pentru cel mult 2 comprimate sunt admise abaterile din coloana B. Tabel 6.16. Masa medie a comprimatului Pn la 150 mg 150 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A B 10% 15% 7,5% 11% 5% 7,5%

A4. Dozarea. Pentru determinarea acestui parametru se procedeaz n acelai mod ca i la comprimatele neacoperite iar coninutul de substan activ pe drajeu poate prezenta fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel: Tabel 6.17. Coninutul declarat n substan activ pe comprimat Pn la 10 mg 10 mg i pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg Abatere admis 10% 7,5% 5%

B. Conservarea comprimatelor acoperite Comprimatele acoperite se pstreaz n ambalaje bine nchise, ferite de lumin, umezeal i cldur. n general, termenul de valabilitate a acestora n cazul unei conservri corespunztoare este de 3-4 ani.

6.6.5. Comprimate acoperite oficinale n F.R. X


1. Compressi Obducti Amitriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de amitriptilin Drajeurile de clorhidrat de amitriptilin conin 25 mg clorhidrat de amitriptilin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 2. Compressi Obducti Dipyridamoli Drajeuri de dipiridamol Drajeurile de dipiridamol conin 25 mg sau 75 mg dipiridamol pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator, i antiagregant plachetar.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

3. Compressi Obducti Doxepini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de doxepin Drajeurile de clorhidrat de doxepin conin 25 mg doxepin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 4. Compressi Obducti Lanatosidi C Drajeuri de lanatozid C Drajeurile de lanatozid C conin 0,25 mg lanatozid C pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 5. Compressi Obducti Nortriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de nortriptilin Drajeurile de clorhidrat de nortriptilin conin 10 mg clorhidrat de nortriptilin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 6. Compressi Obducti Nystatini Drajeuri de nistatin Drajeurile de nistatin conin 500.000 U.I. pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. Compressi Obducti Pentoxifyllini Drajeuri de pentoxifilin Drajeurile de pentoxifilin conin 100 mg pentoxifilin. pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasodilatator periferic i central. 7. Compressi Obducti Propanthelini Bromidi Drajeuri de bromur de propantelin Drajeurile de bromur de propantelin conin 15 mg bromur de propantelin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispastic, neurotrop. 8. Compressi Obducti Pyritinoli Dihydrochloridi Drajeuri de diclorhidrat de piritinol Drajeurile de diclorhidrat de piritinol conin 100 mg de piritinol pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: neurotonic. 9. Compressi Obducti Tinizadoli Comprimate filmate de tinizadol Comprimatele filmate de tinidazol conin 500 mg tinizadol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: chimioterapic antiparazitar. 10. Compressi Obducti Vincamini Drajeuri de vincamin Drajeurile de vincamin conin 10 mg vincamin pe drajeu Aciune farmaceutica: stimuleaz circulaia cerebral avnd efecte trofice i protectoare asupra neuronilor cerebrali.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

6.7. PREPARATE FARMACEUTICE CU ACIUNE MODIFICAT


6.7.1. Generaliti
Formele farmaceutice cu cedare modificat reprezint un progres n formulare fa de medicamentele convenionale (medicamentele obinuite care formeaz majoritatea formelor utilizate n prezent n terapie). Modul n care se realizeaz concentraia sanguin n funcie de doza administrat i timp este prezentat n figura 6. 30..

Figura 6. 30. Concentraia sferic a unor medicamente cu aciune prelungit, repetat i susinut (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Sub termenul cedare modificat sunt cuprinse urmtoarele categorii de preparate cu aciune modificat: a) forme dozate cu cedare prelungit: sunt comprimate sau capsule care conin granule (n matri lipofil, hidrofil sau polimer inert) care conin un complex greu solubil al unei substane medicamentoase de unde substana este eliberat n mod treptat; b) forme dozate cu cedare susinut: aceast categorie este reprezentat de forme medicamentoase care au o doz de atac care se elibereaz rapid realizndu-se instalarea efectului farmacodinamic dup care se elibereaz doza de ntreinere lent realizndu-se astfel efectul de susinere; c) forme dozate cu cedare repetat: sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte din doz n stomac iar o alt parte n intestin; d) forme dozate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) sunt forme de generaia a IIIa la care durata efectului farmacodinamic poate s dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani. Formele cu cedare modificat au cteva avantaje i anume: - administrare cu frecven redus; - obinerea unor niveluri terapeutice constante; - frecven redus a efectelor secundare nedorite.

6.7.2. Preparate cu aciune prelungit


A. Avantaje Preparatele cu aciune prelungit prezint urmtoarele avantaje: - aciune farmacologic uniform evitndu-se att supradozarea ct i subdozarea substanei medicamentoase n mediul intern al organismului; - fac posibil scderea dozei totale de substan activ administrat; - scad ritmul administrrilor (la o dat pe zi i se evit administrarea n timpul nopii). Aceste preparate pot fi utilizate n diferite afeciuni i anume: tulburri endocrine, boli infecioase, alergii, tulburri de circulaie, hipertensiune arterial, dureri etc. B. Condiii pe care trebuie s le ndeplineasc substanele pentru realizarea preparatelor cu aciune prelungit Substanele utilizate pentru obinerea acestui gen de preparate trebuie s ndeplineasc cteva condiii importante i anume: - s nu aib doza terapeutic aproape de doza toxic;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

- dozarea s fie foarte exact (glicozide cardiotonice); - s nu aib o eliminarea forate rapid i un T 1/2 sub 2 ore deoarece ar crete foarte mult mrimea comprimatelor; - s nu aib o eliminarea foarte lent deoarece nsi aceast cinetic asigur un efect retard. Pentru obinerea comprimatelor cu aciune prelungit sunt indicate substane medicamentoase care prezint urmtoarele proprieti: - T 1/2 ntre 2-10 ore; - doza terapeutic s fie mai mic dect 0,2 g; - substanele medicamentoase s aib o hidrosolubilitate suficient pentru a fi realizat o difuzie bun; - s fie substane la care farmacocinetica este foarte bine studiat. C. Modaliti de prelungire a aciunii substanelor medicamentoase Pentru prelungirea aciunii substanelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode i anume: C1) Metode terapeutice (farmacologice) Aceste metode se pot realiza n urmtorul mod: - schimbarea locului de administrare i anume: prin administrarea i.m. a unei forme parenterale care poate fi administrat i i.v.; - prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizeaz medicamentul respectiv; - prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substane care blocheaz eliminarea substanelor medicamentoase din organism. C2) Metode chimice Prelungirea aciunii substanelor medicamentoase poate fi realizat i prin modificarea structurii chimice a substanelor active, factor care poate determina scderea eliberrii din form sau poate retarda absorbia ct i eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina care este greu solubil n ap, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurndu-se un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilin care se poate administra att i.v. ct i i.m. neasigurndu-se un efect retard similar benzatinpenicilinei. C3. Metode galenice (tehnologice) Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode i diferii excipieni. Dintre metodele utilizate amintim urmtoarele: C3.1.) Procedeul de nvelire: conform acestui procedeu substanele medicamentoase active sunt nvelite n filmul de polimer sau substane grase prin pulverizare n tobe de drajefiere utiliznd ca modaliti procedeul de suspendare n aer etc. C3.2.) Procedeul de nglobare: substane medicamentoas este nglobat n suporturi lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloz), cnd cedarea acesteia are loc n urmtorul mod: o prim doz din form eliberndu-se rapid restul substanei fiind cedat treptat n funcie de proprietile suportului (n funcie de corodarea suportului). C4) Procedee speciale C4.1.) Procedeul de extrudare sau de injecie: substana medicamentoas se topete mpreun cu o mas sintetic termoplastic dup care este injectat n forme cilindrice unde se solidific rapid dup care cilindrul rezultat este fracionat n doze individuale cu ajutorul unui aparat prevzut cu un cuit. C4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substana medicamentoas este amestecat cu soluia unui monomer dup care se adaug un catalizator care produce polimerizarea monomerului rezultnd o reea n ochiurile creia fiind inclus substana activ. n funcie de structura suportului se poate realiza o cedare gastric (cnd suportul are grupri bazice care se dizolv n pH-ul gastric) sau enteric (cnd suportul are grupri acide care se dizolv n mediu slab acid, neutru sau bazic). D. Preparate cu aciune prelungit de uz oral D1) Comprimate retard La acest tip de comprimate substana activ se mparte n trei fraciuni i anume: - o prim fraciune se granuleaz n mod obinuit fr adaus de agent retardant; - o a doua fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti mici de agent de retardare; - a treia fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti crescute de agent de retardare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Fiecare granulat este colorat n mod diferit. Dup uscare granulatele se comprim obinndu-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatul respectiv se dezagreg n granulele din care este compus, cedarea avnd loc n funcie de structura granulatului respectiv i anume: n prim faz este cedat substana din granulele care nu conin agent de retardare, ulterior fiind cedat substana activ din granulatele 2 i 3 asigurnd astfel doza de ntreinere. Ca agent de retardare se utilizeaz diferii excipieni lipofili (ceruri) sau amestec ai acestora cu ageni formatori de film care se dizolv la diferite valori ale pH-ului. Aplicarea acestor ageni pe suprafaa granulelor se realizeaz n acelai mod n care s-a realizat peliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substanelor active din granule este influenat i de cantitatea de peliculizant utilizat. D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich) Sunt comprimate care se realizeaz n urmtorul mod: materialul este adus n matri din diferite plnii de alimentare comprimndu-se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe straturi, fiind urmat de o comprimare final mai puternic. n seciunea acestui tip de comprimate se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanelor medicamentoase este n funcie de compoziia straturilor respective. D3) Comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ Substanele care vor forma nucleu, sunt introduse n diferite suporturi (grsimi, ceruri), care dup solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substana activ, care va reprezenta doza iniial i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o cedare treptat a substanei medicamentoase din compoziia nucleului. D4) Comprimate pe baz de matri inert D4.1.) Matrie din material plastic: substanele active sunt nglobate ntr-o mas de material plastic care formeaz o reea de canalicule fine, doza iniial fiind la suprafaa comprimatului. Doza din interiorul matriei este dizolvat i cedat prin difuzie lent. Pentru creterea vitezei de cedare a substanelor medicamentoase se pot utiliza diferite substane ca: Polietilenglicoli, Tween etc. Exemple de astfel de matrie sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc. La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanelor medicamentoase este influenat i de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial, vscozitate, pH etc. D4.2.) Matrie hidrofobe: sunt asemntoare ca structur matrielor prezentate anterior dar care au n compoziie diferite grsimi (acizi grai, ceruri, gliceride etc.), iar substana activ amestecat cu acest excipient gras (hidrofob) este cedat lent n urma eroziunii matriei sub influena pH-ului i a diferitelor enzime. D4.3.) Matrie hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri hidrofili, care cresc timpul de dezagregare formnd n prezena apei un gel, prin care substana medicamentoas difuzeaz lent. Pentru realizarea acestui tip de matrie se utilizeaz: metilceluloza, carboximetil celuloz sodic, carbopol etc. D5) Comprimate cu rini schimbtoare de ioni Prepararea comprimatelor care conin rini schimbtoare de ioni se utilizeaz pentru acele substane medicamentoase, care se leag de acest suport i care n prezena unor ioni coninui de lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziia organismului. Din acest suport (din comprimate), substana medicamentoas este cedat lent. Se utilizeaz diferii schimbtori de ioni n funcie de structura substanelor medicamentoase respective: - schimbtori de ioni cationici pentru substanele medicamentoase bazice; - schimbtori anionici pentru substanele medicamentoase acide. Dezavantajul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substane active ionizabile i substane care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacitii de legare limitat a rinilor schimbtoare de ioni.

6.7.3. Preparate cu cedare controlat (sisteme terapeutice)


Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conin substanele medicamentoase active sau forme farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urmtoarele elemente: - o monitorizare exact a cedrii substanei medicamentoase; - un control a vitezei de cedare; - o determinare exact, a duratei n care medicamentul respectiv acioneaz ntr-o anumit zon a organismului (zile, luni sau chiar ani).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Spre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avantajul, c reduc la minim intervenia pacientului i de asemenea i pstreaz caracteristicile cinetice indiferent de diferitele variaii ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea enzimatic etc.). Sistemele terapeutice se preteaz att pentru administrare sistemtic ct i pentru administrare local. Prin administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lng o economie de substan medicamentoas i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare diseminrii acesteia n organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA (SUA). Sistemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante: a) Substana medicamentoas. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T 1/2, laten), ct i pe baza proprietilor fizico-chimice astfel nct s fie asigurat o cedare eficient la locul de administrare; b) Modulul de cedare a substanei medicamentoase: este compus din urmtoarele pri: - rezervorul cu substana medicamentoas; - elementul de control al cedrii substanei active; - sursa energetic. Modulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc din organism (n funcie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic. c) Platforma: este reprezentat de o structur fizic, care are rolul de a menine mpreun elementele funcionale ct i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau ntr-o anumit poriune a organismului, permind o cedare corespunztoare a substanei medicamentoase. n afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un program de cedare a substanei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a substanei cu vitez controlat sunt diferite. Pentru o cedare corespunztoare este important ca absorbia substanei active s se fac cu o vitez de cteva ori mai mare dect viteza de difuzie a substanei prin membran. Fiind ndeplinit aceast condiie substana nu se acumuleaz n exteriorul sistemului terapeutic concentraia ntre membran i lichidul biologic fiind aproape nul. Viteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou tipuri de membrane i anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un control a difuziei substanei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrri ca de exemplu: - pot fi nghiite; - pot fi aplicate pe suprafaa pielii; - pot fi introduse n vagin; - pot fi inserate pe globul ocular; - pot fi introduse n rect; - pot fi implantate subcutanat. n continuare vom prezenta cteva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent: - Nitroderm, care conine nitroglicerin i care este utilizat profilactic n angina pectoral; - Nova T care este contraceptiv i conine levonorgestrel; - Ocusert, care conine pilocarpin i este utilizat n terapia glaucomului. Dup modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este eliberat substana medicamentoas avem urmtoarele tipuri: a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru eliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau soluie, este nconjurat de o membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub form de soluie printr-un orificiu special n mod controlat, atta timp ct se menine un gradient pozitiv de presiune osmotic; b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmrete meninerea acestora un timp ct mai ndelungat n stomac, aceasta realizndu-se datorit unei densiti inferioare a sistemului fa de sucul gastric (sistemul floteaz) i n acest mod prelungindu-se durata tranzitului n tractul gastrointestinal. Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au n compoziie substane active iar ca suport se pot utiliza diferii polimeri hidrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, agar agar, pectin, gelatin, carbopol etc.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

Pe msura dizolvrii comprimatului n contact cu sucul gastrointestinal acesta i mrete dimensiunea i deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. Dup dizolvarea stratului exterior procesul continu spre interiorul comprimatului, realizndu-se n modul acesta o cedare retard. c) sisteme bioadezive: datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se realizeaz prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din organism, fie n tractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite caviti). Mecanismul bioadezivitii poate fi: de natur chimic (legturi Van der Waals, legturi de hidrogen) sau de natur fizic, fenomen care se realizeaz prin ntreptrunderea apei printre lanurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizeaz: caboximetilceluloza natric, carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc. Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.

6.7.4. Sisteme de transport la int a medicamentelor


Sunt forme farmaceutice din generaia a IV-a, care acioneaz prin dou modaliti: a) Aciune prin mecanism pasiv (prin ncorporare intravascular). Sunt cunoscute dou modaliti de aciune prin mecanism pasiv i anume: - embolizarea; - chemoembolizarea. a1) Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor care alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales cnd n zonele respective s-au proliferat diferite tumori. a2) Chemoembolizarea. Aceast metod utilizeaz microsfere ncrcate cu substane active n special citostatice i acioneaz ntr-o anumit zon int. b) Aciune prin mecanism fizic: metod prin care se controleaz din exterior sau prin bioadeziune modul de cedare a substanei medicamentoase. La acest mecanism de aciune amintim urmtoarele modaliti specifice: b1) intirea magnetic. n cadrul acestei operaii sunt utilizate microsfere de 1-2 m coninnd particule ncrcate magnetic i care sunt dirijate printr-un cmp magnetic exterior spre anumite organe int. b2) intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea cu legarea particulei de endoteliul vascular. b3) initirea celular sau subcelular. Aceast metod utilizeaz particule de dimensiuni foarte mici, care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial). Ca sisteme de transport int, care asigur o cedare controlat prezentm urmtoarele: - Nanoparticulele sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre 10-110 nm) utilizate pe cale sistemic i care conin substana activ ncorporat n interiorul particulei sau absorbit pe suprafaa acesteia. Aceste particule se prepar utiliznd dou tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili; - Microsferele sunt sisteme monolitice coninnd substane macromoleculare sau lipide, biodegradabile sau nebiodegradabile avnd dimensiuni cuprinse ntre 1-1.000 m i care conin sau nu substan medicamentoas. Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurnd o terapie local, sau se pot administra peroral n situaia n care este urmrit o cedare controlat a substanei active. - Lipozomii sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de fosfolipide n interstiiile crora se includ soluii care conin substane medicamentoase. Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre 25 nm pn la civa microni.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

B i b l i o g r a f i e
1. DM L., POPOVICI ADRIANA, SZNTHO EVA, Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia IMF, Trgu-Mure, 1978.

2. ADAM L., POPOVICI ADRIANA, SZNTHO EVA: Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia l.M.F. Trgu-Mure, 1977. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. AIACHE J.M., DEVISSAGUET J.Ph., GUYOT-HERMANN A.N., Galenica 2, Biopharmacie 2 edition,Techinique et Documentation Paris, 1982. AULTON M.E.: Pharmaceutics, The Science of dosage form design, Churchill Liviagstone, Edinbourgh, London, Melbourne, New-York, 1988. BALOESCU C., ELENA CUREA: Controlul medicamentului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1983. BAN I.: Practica farmaceutic, 1977, 2, 85. BAN L, CIOCANELEA V., SUCIU Gh., MUNTEANU L., PASTOR L., MARCU L, BERGER E., BOGDAN S., Farmacia ( Buc.) 1967, 15,115. BAN l., CIOCANELEA V., CZITROM E., Farmacia (Buc.) 1965, 13,1. BAN l., Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia l.M.F. Cluj-Napoca, 1982.

10. BAN P., COSTEAM.: Practica farmaceutic, 1970, 1, 37. 11. BAN P.: Farmacia (Bucureti), 1970, 18,1. 12. BAN P.: Practica farmaceutic, 1976, iulie, 47. 13. BAUER K.H., FROMMING K.H., FUHRER C., Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New-York, 1986. 14. BECHER P., Emulsions.Theory and Practice, Editura Reinhold, New-York, 1965. 15. BERAL H., STANCIU N.: Contribuii la studiu conservrii medicamentelor, Editura Medical Bucureti, 1956. 16. BORNSCHEIN l., HOFFMANN K., Die Pharmazie, 1985, 40, 7, 449. 17. BORNSCHEIN l., VOIGT ULRIKE PETRA, Die Pharmazie, 1978, 33, 9, 591. 18. BRAILEANU CI., STANESCU V., FICA C, GHERCULESCU D., Farmacia (Buc.) 1965, 13, 631. 19. BUGNARIU O.,. FILIPAS V., POPOVICI ADRIANA: Farmacia (Buc.), 1966, 14, 409. 20. BURI P., PUISEUX F., DOELKER E.: Formes pharmaceutiques Nouvelles, Technique et Documentation, 1985, Paris. 21. CASATKIN A.G.: Procese i aparate principale n tehnologia chimic, Editura Tehnic, Bucureti, 1950. 22. CHAPMAN D., ARRONDO J.R.: Recent studies of liposomes and modification of their Structure, in: Liposomes Drugs and Immunocompetent Cell Function (Nicolau C., Paraf N.) Academic Press, New-York, 1981. 23. CHRISTOFF K., GRAGANOVA L., Die Pharmazie, 1967, 22, 208, 251. 24. CHRISTOFF K., MARINOV M., TODOROVA T., Die Pharmazie, 1971, 26, 46. 25. CIOCANELEA V., ROU E., RUB-SAIDAC A., BUGNARIU l., POPOVICI ADRIANA, FILIPAS V.: Farmacia (Buc.), 1962, 10, 267 i 1964, 12, 281. 26. CIOCANELEA V., RUB-SAIDAC A., BAN I.: Practica farmaceutic, 1971, 1, 59. 27. COLOMBO B.M., Control of Properties in Pharmaceutical Forms. Organizzatione Editoriale Medico-Farmaceutica, Milano, 1976. 28. CRISTIAN E., PESiCI C., SPATARU L., TIRLEAE., Practica farmaceutic, 1971, 2, 99. 29. D RR A., Pharmazeutische Technologie, 4.Auflage VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1978. 30. DOBRESCU D., CRISTEA E., CICOTTI A., COGNIET E.: Asocierea medicamentelor Incompatibiliti farmacodinamice, Editura Medical Bucureti, 1971.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

31.

Dua Silvia, Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006

32. EROS I., Gyogyszereszet, 1970, 14, 201. 33. Fauli I Trillo C.: Tratado de Farmacia galenica., EGRAF, Madrid, 1993. 34. FARKAS, I.J., Ajjtay Mihaly, Formule magistrale, 1982. 35. FICA C., Emulsii i suspensii farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1973. 36. FICA C., Practica farmaceutic, 1969, 1, 31; 1971, 1, 67. 37. FICA C.: ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor n farmacie, Editura Medical, Bucureti, 1983. 38. GOODMAN L.S., GILLMAN A., Bazele farmacologice ale terapeuticii, Editura Medical, Bucureti, 1960. 39. GORIS AL., JANOT M.M., GORIS AN.: Pharmacie galenique, Paris, Editura Masson, 1949. 40. GRECU l., CUREA E.: Interaciuni ntre substane medicamentoase i macromoleculare, Editura Dacia, 1976. 41. GRECU l., ELENA CUREA: Stabilitatea medicamentelor, Editura Medical Bucureti, 1994. 42. GRECU l., POPOVICI V: Substane auxiliare farmaceutice, Editura Facla, Timioara, 1988. 43. GRECU l., SANDULESCU R., Echivalena medicamentelor, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1985. 44. HOBAI TEFAN, ZITA FARKAS: Liposomi fosfolipidici, Editura University Press, Trgu-Mure, 1999. 45. HORSCH W., Die Pharmazie, 1960,15, 419. 46. HORSCH W., Die Pharmazie, 1965, 20, 200. 47. IONESCU STOIAN P., BAN P., SAVOPOL E., DINCA D., GEORGESCU E.: Farmacia (Buc.), 1965, 13, 197,291 i 341. 48. IONESCU STOIAN P., CALCANDI V., CALCANDI J., GEORGESCU E., BAN P., ANDREI I., BADESCU L, DINCA D.: Farmacia (Buc.), 1964, 12, 529. 49. IONESCU STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L, BAN L, RUB-SAIDAC AURELIA, GEORGESCU ELENA, SAVOPOL E.: Tehnic Farmaceutic, Editura II. Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. 50. IONESCU STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L., BAN l., RUB-SAIDAC A., GEORGESCU ELENA: Tehnic farmaceutic, Ediia II, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. 51. IONESCU STOIAN P., COROI S., GEORGESCU E., BARON O., Farmacia (Buc.), 1967, 15, 136 i 1970, 18, 589 i 653. 52. IONESCU STOIAN P., MIHAILESCU F., VITEC N., BOEANU S.: Farmacia (Buc.), 1968, 16, 705. 53. IONESCU STOIAN P., SAVOPOL E., Georgescu Elena: Medicamente injectabile i colire, Editura Medical, Bucureti, 1970. 54. IONESCU STOIAN P., SAVOPOL E.: Extracte farmaceutice vegetale, Editura Medical, Bucureti, 1977. 55. IONESCU STOIAN P., TITRATU L, BAN P., ANDREI L: Farmacia (Buc.), 1965, 13, 705. 56. JAMINET F., Aspects biopharmaceutiques de la formulation des suppositoires dans Le suppositoire" de Guillot B.R. et Lombard A.P., Maloine S.A. Paris, 1973. 57. KAPAS M., REGDON E., REGDON G., Acta pharm. technolog., 1979, 25, 109. 58. KAROLYI l., KEDVESSYG., REGDON G., REGDON R., Die Pharmazie, 1976, 31, 179. 59. KASSEM M.A., MATTHA A.G., Pharm.Acta Helv., 1970, 45, 18, 28 i 345. 60. KATA M., Die Pharmazie, 1968, 23, 368. 61. KEDVESSY G., MEZEY G., Acta Pharm.Hung., 1968, 28, 285. 62. KEDVESSYG., Gyogyszertechnologia, Medicina, Budapest, 1971. 63. KEDVESY Gy.: Gyogyszertechnologia, Medicina, Budapest, 1981. 64. KERESZTES A., BERZSENYi M., Die Pharmazie, 1969, 24, 220.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

65. KERESZTES A., KEDVESSY G., Die Pharmazie, 1965, 20, 371. 66. KERESZTES A.: Acta Pharm.Hung., 1971, 41, 83. 67. Le Hir A.: Pharmacie Galnique, 7me dition, Ed. Masson, Paris, 1995. 68. LEUCUTA S.: Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti, 1989. 69. LEUCUTA S.: Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, 1975. 70. LEUCUTA S.: Medicamente vectorizate, Editura Medical Bucureti, 1996. 71. LEUCUTA S.: Sisteme farmaceutice cu cedare cu vitez controlat i de transport la int, Practica farmaceutic, 1987. 72. LEUCUTA S.: Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia Cluj-Napoca, 1995. 73. LEUCUTA S.: Tehnologie farmaceutic industrial, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2001. 74. LEUCUTAS., POP R: Farmacocinetic, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1981. 75. MINDRU l., LEGA A., Chimia macromoleculelor i a coloizilor, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1977. 76. MES A., JAMINET F., Pharm.Acta Helv. 1976, 51, 119. 77. MES A., Labo Pharm. Problemes et Technique, 1975, 249,1191. 78. MZES G., VMOS E., Reologia es reometria, Mszaki Knyvkiado, Budapest, 1968. 79. PASICH J., DROBNICKA B., Die Pharmazie, 1980, 7, 416. 80. PASICH J., GALOCH B., KUSTRA K., Die Pharmazie, 1979, 34, 7, 413. 81. PASICH J., GALOCH B., ROBSKOWSKI J., Die Pharmazie, 1978, 33, 8, 526. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. POPESCU C., BRAILEANU CL.: ndreptar farmaceutic, Editura Medical, Bucureti, 1976. POPOVICI A. i colab. Revista Medical (Trgu-Mure), 1971, 17, 432; Farmacia (Buc.), 1971, 19, 151, 157,225; 1972,20,49,567; 1973,21, 109; 1975,23,105. POPOVICI A., BAN l., TOKES B., NICOLAESCU l., SUCIU G., MATHE l., NSTASE V., STAVRI N.: Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Editura Mirton, Timioara, 1998. POPOVICI A., BAN l.: Supozitoare, Editura Medical, Bucureti, 1988. POPOVICI A., BECUS M., LAURENIU, HANKO Z.: Revista Medical (Trgu-Mure), 1968, 14, 3, 334-339. POPOVICI A., CIURBA ADRIANA: Formular cosmetic, Editura Tipomur, Trgu Mure, 1998. POPOVICI A., Farmacia (Buc.), 1983, XXXI, 4, 193-203. POPOVICI A., LUPSA M.; Revista Medical (Trgu-Mure), 1969, 15, 19. POPOVICI A., PETEANU E., PETER M.: Farmacia (Buc.), 1969, 17, 415. POPOVICI A., RAUCESCU A., Farmacia (Buc.), 1979, 27, 1,5-12. POPOVICI A., ROGOCA M.: Practica farmaceutic, 1980, 71-77. POPOVICI A., TKES B., SUCIU G., PAPP I.: Reologia formelor farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1985. POPOVICI A., URIC L.; Emulsii multiple, Editura Napoca Star, Cluj-Napoca, 2001. POPOVICI A.: Unguente farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1975. POPOVICI ADRIANA I BAN IOAN, Tehnologie farmaceutic, Editura Tipour Trgu-Mure, 2004. POPOVICI ADRIANA, IOLANDA CSEGEDI, PAPP l., ROGOC MRIA, VERONICA POP: ndrumtor pentru lucrri practice. Litografia IMF Trgu Mure, 1981. POPOVICI ADRIANA, SUCIU GH., GAFITEANU E., MOTOCESCU R.: Preparate farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1986. POPOVICI ADRIANA: Incompatibiliti farmaceutice, Editura University Press, Trgu-Mure, 2002.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STENII

DE

FARMACI E

100. POPOVICI ADRIANA: Liposomi medicamentoi, Farmacia (Buc.) 1986, 1-20. 101. POPOVICI ADRIANA: Sisteme terapeutice, Farmacia (Buc.) 1983, 4,193-203. 102. POPOVICI I, LUPUEASA, D, Tehnologie farmaceutic, vol. I., Editura Polirom, Iai, 1997. 103. PUISIEUX F., SEILLER M., Agents de surface et emulsions. Galenica 5. Le systems disperses. Technique et Documentation, Lavoisier, Paris, 1983. 104. RITSCHEL W.A.: Angewandte Biopharmazie, Wissenschaftl. Verlag, Stuutgart, 1973. 105. RITSCHEL W.A.: Handbook of basic pharmacokinetics, Third Edition 1986, Drug Intell'mgence Publication Inc. Hamilton. 106. SALLAM E., IBRAHIM H.l., TAKIEDDIN M., OTHMAN M., MUI H., SULEIMAN M.: 5eme Congres International Technologie pharmaceutique, Vol.V, p. 489, 1989, Paris. 107. SIPOS EMESE, CIURBA ADRIANA, Tehnologie farmaceutic pentru Asisteni de farmacie, 2003. 108. SPERGELY B., TAKCSI NAGY G.: Gyogyszereszet, 1966, 10, 373. 109. SPERGELY B., TAKCSI NAGY G.: Gyogyszereszet, 1964, 8, 203. 110. STANCIU N., OPRI A., ISBASESCU C., BERAL H.: Medicamente injectabile, Editura Medical, Bucureti, 1958. 111. STANESCU V., BEACA M., Farmacia (Buc.), 1976, 24, 3, 137-143. 112. STANESCU V., BEACA V., VITEC N., BARCARI V., Practica farmaceutic, 1970, 3, 1, 13. 113. STANESCU V., BRAILEANU CL., MOTOCESCU R., BEACA M., Practica farmaceutic, 1973, 6, 2,25. 114. STANESCU V., BRILEANU C., MOTOCESCU R., BEACA M., Practica farmaceutic, 1975, 3-57. 115. STANESCU V., SAVOPOL E., Incompatibiliti medicamentoase, Editura Medical, Bucureti, 1980. 116. STANESCU V., SAVOPOL E., Substane auxiliare farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1969. 117. STANESCU V., SAVOPOL E.: Interaciuni medicamentoase, Editura Medical, Bucureti, 1991. 118. STANESCU V., Tehnic farmaceutic, Editura Medical, Bucureti, 1983. 119. STNESCU V.: Comprimate farmaceutice, Editura Medical, 1972. 120. STUTTGEN G., SCHAFFER H., Funktionelle Dermatologie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, 1974. 121. SUCHER H., FUCHS P., SPEISER P.: Pharmaceutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978. 122. SURDEANU E., GAFITEANU E., VERBUTA A., ZVORISTEANU V., GAVRILITA L., BUIUC S.: Practica farmaceutic, 1968, 1, 2, 87. 123. TILENSCHI S., Chimie coloidal, Editura Tehnic, Bucureti, 1964. 124. VOIGT R., BORNSCHEIN M., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 2. Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit Berlin, 1975. 125. *** Farmacopeea Romn, Ediia IX-a, Editura Medical, Bucureti, 1976. 126. *** Farmacopeea Romn, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993. 127. *** Farmacopeea Romn, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, Suplimentul I (2000), Suplimentul II (2001), Suplimentul III (2004). 128. *** European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe, Strasobourg, (2004). 129. *** The United States Pharmacopoeia XXIII, (1995), Rockville. 130. *** British Pharmacopoeia, (1993).