Consultul genetic

Procesul prin care un individ afectat sau ce are un risc crescut de a dezvolta sau transmite o boal genetic i sunt oferite informaii i este consiliat n ceea ce privete consecinele afeciunii, riscul transmiterii ei i modalitile prin care boala poate fi prevenit sau ameliorat.

Ce este consultul genetic?

Proces de comunicare consultand = individul care solicit sfat
genetic Informaiile sunt oferite ntr-o manier nondirectiv a.. s permit luarea unor decizii proprii dup informarea corect i complet a pacientului, fr s i se sugereze o anumit atitudine.

Ce informaii sunt oferite?

Diagnosticul medical i implicaiile sale: istoricul natural, evoluia, complicaiile, prognosticul i modalitile de tratament;

Modul de transmitere al afeciunii, riscul de a dezvolta sau transmite boala Opiunile disponibile pentru scderea riscurilor, inclusiv opiunile reproductive.

Etapele consultului genetic

Stabilirea istoricului familial; Examene clinice i paraclinice (cnd e necesar cariotipul clasic sau FISH, teste de biologie molecular bazate pe PCR pt. identificarea mutaiilor n afeciunile monogenice) Stabilirea diagnosticului Problem: heterogenitatea etiologic i genetic Elaborarea prognosticului genetic n funcie de modul de transmitere al afeciunii Sfatul genetic Rentlnirea cu consultantul dac apar informaii suplimentare cu privire la afeciunea genetic (noi modaliti de diagnostic i tratament etc) sau dac solicit clarificarea informaiilor obinute.

Heterogenitate etiologic
Diagnostic sigur - cteva cauze posibile Surditatea i retardul mental
Factori teratogeni, genetici, etiologie multifactorial (risc calculat empiric prin studii populaionale, mai puin satisfctor dect n cazul unei etiologii certe).

Heterogenitate genetic: retinita

pigmentar (A.D., A.R, X.R)

Distrofia muscular Duchenne

X-linkat recesiv Mutaie motenit, mutaie de novo, mozaicism gonadal Mutaii n gena distrofinei Testare genetic : - 2/3 deleii - 5-10% mutaii puctiforme - 5-10% duplicaii Alte mutaii? Uneori e necesar biopsie muscula pt. certitudinea diagnosticului.

Distrofia muscular Duchenne

Consult genetic prenatal; Identificarea purttorilor nainte de apariia simptomatologiei.

Circustanele n care se solicit testarea genetic

Teste de diagnostic Teste de screening a n.n. Screening-ul purttorilor asimptomatici Teste de screening i de diagnostic genetic prenatal Diagnostic genetic de preimplantare Teste predictive/ presimptomatice

Testarea genetic
Identificarea genotipului indivizilor afectai din familie.
Identificarea bolii genetice din familie i stabilirea modalitii de transmitere.

Testarea pre-simptomatic
Identificarea genotipului naintea dezvoltrii fenotipului
Coreea Huntington, sdr. rinichiului polichistic, sdr. cancer de sn-cancer ovarian ereditar.

Identificarea unui marker al bolii nante de apariia simptomatologiei;

colesterolului seric n hipercolesterolemia familial; Identificarea chistelor renale, hepatice, pancreatice, etc n sdr. rinichiului polichistic.

Este necesar testarea genetic?

Am putea cunoate evoluia bolii? Se cunosc tipul de mutaii genetice, exist teste predictive suficient de sensibile? S-ar putea mbunti tratamentul? S-ar putea modifica evoluia bolii? Ar fi necesar avortul terapeutic?

Calcularea riscului
n stabilirea opiunilor reproductive uneori conteaz mai puin valoarea numeric a riscului calculat i mai mult natura i gravitatea afeciunii ; un risc crescut de 50% de a avea un copil cu o malformaie minor (polidactilia) nu este comparabil cu un risc sczut de 1/25 de a avea un copil cu defect de tub neural (DTN).

Discutarea opiunilor
Se ofer consultantului toate informaiile necesare pentru a lua propria sa decizie; Se discut toate alternativele, inclusiv opiunile reproductive: contracepie, adopie, folosirea de celule germinale de la donor sau teste de diagnostic prenatal/ de preimplantare (sarcin obinut prin FIV) Se explic tehnica, limitele sau riscurile asociate unei metode de diagnostic prenatal.

Consultul genetic
Informaiile sunt oferite clar n funcie de statusul educaional (cantitatea i acurateea informaiilor reinute de pacient este variabil) Se trimite familiei o scrisoare n care se prezint sumar punctele discutate n timpul consultului genetic . Se sugeraz o nou ntrevedere pt. clarificarea anumitor informaii.

Consultul genetic n patologia obstetrical

0,7% n.n. vii sunt purttori ai unei anomalii cromozomiale i 3% a unei malformaii congenitale 50% din avorturile spontane din trim. I sunt determinate de o anomalie cromozomial 10-18% din cazurile de sterilitate i infertilitate au o etiologie genetic

Preconcepional: Genitorilor unui copil cu o afeciune monogenic, malformaie congenital sau anomalie cromozomial; Cuplu cu istoric de sterilitate, avorturi spontane repetate, sarcini oprite n evoluie; Istoric familial de afeciune genetic sau malformaie congenital; Partenera are o afeciune care ar putea perturba dezvoltarea normal a produsului de concepie (diabet, fenilcetonurie, hipotiroidism) sau primete medicaie cu potenial teratogen.

Circumstanele acordrii sfatului genetic n obstetric

Circumstanele consultului genetic n perioada prenatal

Cele enumerate anterior Expunere la ageni cu potenial teratogeni Depistarea ecografic a unei malformaii fetale; Valori anormale ale testelor de screening genetic; Vrsta partenerei 35 ani; Depistarea unor anomalii cromozomiale n cariotipul fetal.

Sfatul genetic
Se explic baza genetic i se calculeaz R.R Se subliniaz trsturile clinice, istoricul familial, complicaiile, prognosticul, tratamentele posibile Se discut opiunile reproductive n cazul unei viitoare sarcini: - dg. prenatal -inseminare artificial cu celule germinale de la donor - FIV - adopie sau contracepie

Diagnosticul genetic prenatal

Teste de SCREENING Teste de DIAGNOSTIC

Diagnosticul prenatal
Teste de Diagnostic
ecografie amniocenteza CVS Cordocenteza Depistarea celulelor fetale in sangele matern

Teste de screening
ecografie
translucencta nucala (NT)

Markerii serici materni

Trim II Trim I

Screening
n trim. I i II Markerilor serici materni Ecografic Rezultate anormale: teste invazive de diagnostic

Screening pt. boli genetice n sarcin

Sunt efectuate de toate gravidele indiferent de vrsta i background genetic Disponibile doar 2 tipuri de afeciuni: DTN i trisomiile 21 i 18 Identific 85% din sarcinile cu sdr. Down i 60% din cele cu trisomie 18; dozarea fetoproteinei serice identific peste 90% din DTN deschise

Screening I trimestru
Determin urmtorii factori de risc:
Vrsta matern Valorile markerilor serici: fraciunea liber hCG +Pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) Translucenta nucala +absena osului nazal Posibilitatea identificrii unui ft cu trisomie 21: 95%

Screening I trimestru
Test de screening : translucena nucal(NT)
Se efectueaza intre sptmnile 10-14 Depisteaz 54-72% din feii cu Sindrom Down Alte anomalii cromozomiale: trisomia 13,18, triploidii, sdr. Turner (45X) 3mm NT frecvent la feii cu malformaii cardiace, hernie diafragmatic, malf. renale, defecte de perete abdominal Anumite sdr. genetice

Screening prenatal : II trimestru

Factori de risc: Varsta gravidei Alpha-fetoproteina (AFP) hCG (total, , free-, free-) estriolul (uE3)* +/-Inhibina Triplu test: rezultate fals pozitive 5% Sindromul Down : 60-70% Trisomia 18 sau alte aneuplidii ( trisomia 13, monosomia X, sdr. Klinefelter): 60% DTN: 75-80% Diagnosticul trebuie confirmat prin metodele de diagnostic prenatal: ecografie, amniocenteza (msurarea AFP n LA si determinarea formulei cromozomiale), consult genetic

15-18 spt

Malformatii congenitale
Majore: 2-3% Minore: 14%
Sunt implicate in 20% din decesele din prima sapt de viata extrauterina. Etiologie % Necunoscut 65-75% Genetic 15-25% Factorii de mediu 10% Afectiuni materne 4% Agenti infectiosi 3% Ag. chimici, radiatii ~1% Agenti mecanici 1-2%

Malformatii congenitale multiple

Aberatii cromozomiale numerice
Sdr. Down (trisomia 21)
1/ 600-700 n.n.vii

Sdr.Edwards (trisomia 18) Sdr.Patau (trisomia 13) Aneuploidii gonosomale

Sdr.Turner (45,X) Sdr. Klinefelter (47,XXY) 47,XXX; 47,XYY - Alte aberaii cromozomiale.

Defectele de tub neural (DTN)

Inciden: 1-2%0 n.n.vii Majoritatea sunt determinate multifactorial dar un procent mic pot fi determinate monogenic, de anomalii cromozomiale, expunere la factori teratogeni; Doar 5-10% apar n familiile cu istoric pozitiv; R.R este de 1-5% Amniocentez pentru diagnostic prenatal

Tehnici de diagnostic prenatal

Indicaii: - vrsta gravidei peste 35 ani; - valori anormale ale markerilor serici materni/anomalii fetale depistate ecografic, - dup naterea unui copil cu o anomalie cromozomial, malformaie congenital, afeciune monogenic; -unul din genitori este purttor de rearanjament cromozomial echilibrat; - avorturi spontane repetate

Riscul pt. Sdr. Down in functie de varsta materna

Purtatorii de translocatie:
- Risc de a produce gameti neechilibrati genetic

- Moartea produsului de conceptie purtator de aberatie cromozomiala

- Diagnostic frecvent in familiile in care exista avorturi

spontane repetate

Metode de diagnosic prenatal

Biopsia de viloziti coriale
Se efectueaza intre sptmnile 10-12 Abord transabdominal sau transcervical Tesutul placentar este utilizat:
ntocmirea cariotipului; Depistarea afeciunilor monogenice (defect genic cunoscut)

Risc de avort: 1%

Teste invazive de diagnostic: biopsia de vilozitati coriale

Test
CVS

Risc de avort

Moment optim
11 sapt.

1/100

Rezultate neconcludente (CVS)

1% CVS se obin mozaicuri: Contaminare cu celulele materne Mozaicism placentar (CPM); Mozaicism adevarat al ftului; Repetarea testului prin amniocenteza sau cordocenteza

Metode de diagnosic prenatal

Amniocenteza
Se efectueaza intre sptmnile 15-20 10-20 ml L.A
Cariotip Dozarea Alpha-fetoproteinei (AFP) Alte teste biochimice: bilirubina, acetilcolonesteraza FISH pt. diagnosticul citogenetic rapid

Risc de avort: ~0,5%

Amniocenteza: sapt 15-18

Teste invazive de diagnostic: amniocenteza

Test

Risc de avort
1/200

Moment optim Amniocenteza

.

16-18 sapt.

CVS vs amniocenteza
CVS
Spt.10-12 Risc de avort: 1 /100 Nu diagnosticul NTD Analize ADN rezultat: 2spt; FISH: 72h mozaicism:1-2% +/- D&C

Amniocenteza
Spt.15-20 1 / 200 (Open NTD): da mai dificil 2spt; FISH: 72h

Avort terapeutic

Caz pediatric
Neurofibromatoza tip I
Pete cafe-au-lait sau prezena de tumori (neurofibroame)
Piele, ochi, creier

Expresivitate variabil, Uneori fenotipul este aparent normal. Formele severe operaii multiple de ndeprtare a tumorilor, retard mental, probleme locomotorii; Risc de transmitere a mutaiei: 50%.

Cazul 1
K are 9 ani i se solicit consult genetic deoarece sora sa vitreg (sor din partea tatlui) a fost diagnosticat cu NF tip I. La consult particip tatl su i bunica patern. Sora vitreg a lui K prezint de asemenea retard mental i convulsii.

Conduit?
Se stabilete istoricul familial al bolii; se stabilete care este acurateea informaiilor aflate de familie referitor la aceast boal genetic; Examenul medical al tatlui i al fetiei sale, K stabilesc c ambii prezint semne clinice minore ale NF tip I. RR-50% Se ofer informaii suplimentare despre aceast boal genetic; se evalueaz modul n care familia a neles aceste informaii.

Consult genetic prenatal

Vrsta avansat a mamei
Gravidele > 35 ani au un risc crescut de a avea descendeni cu aneuploidii, n special cu trisomie 21. Copii cu sdr. Down prezint retard mental, dismorfii craniofaciale, malformaii congenitale (cardiace, gastrointestinale etc). Diagnosticul genetic prenatal dup amniocentez stabilete dac produsul de concepie prezint sdr. Down. Riscul de avort spontan dup aceast procedur este de 1/200. n majoritatea cazurilor sdr. Down apare n familii cu istoric familial negativ.

Cazul nr. 2
Cuplul X solicit sfat genetic prenatal deoarece viitoarea mam are 40 ani. Este prima sarcin obinut i aparent ambii parteneri sunt interesai de efectuarea acestei proceduri. Testele de screening genetic prenatal nu au evideniat un risc crescut pentru sdr. Down.

Consultul genetic?
Stabilirea acurateii informaiilor cunoscute de cuplu; riscul de avort spontan =1/200 proceduri; Cu excepia vrstei (risc= 1/100) nu exist n familie ali factori de risc (istoric familial negativ); sarcina este obinut dup tratamente pentru sterilitate. Testele de screening genetic prenatal indic valori ale riscului de a avea un copil cu sdr. Down coroborat cu valoarea considerat apreciabila de 1/200 de pierdere a sarcinii asociat investigaiei determin cuplul s nu solicite aceast procedur Atenie !! Ghidul ACOG recomand tuturor gravidelor > 35 ani efectuarea testelor de diagnostic genetic prenatal

Concluzii caz 2
Rolul geneticianului e s prezinte informaiile ntro manier echilibrat, fr s minimalizeze riscurile i fr s-i impun propria sa opiune; Se poate prezenta cazul unor familii aflate n situaii similare; Se compar riscul de a avea un descendent cu o boal genetic cu cel existent n populaia general; risc de avort spontan n special n primele luni de sarcin = 1/6; Risc pt. DTN: 12/1000n.n. vii Atitudinea este non-directiv, chiar dac geneticianul nu este de acord cu opiunea aleas.

Consultul n oncologie
Polipoza adenomatoas familial
Persoanele afectate au > 100 polipi n tubul digestiv; Netratai, riscul de cancer de colon cu debut precoce (nainte de 35 ani) este . Tratamentul const n monitorizarea colposcopic a polipilor i extirparea colonului dac e necesar. Riscul de transmitere este de 50% (afeciune A.D).

Cazul nr. 3
Dl.J solicit sfat genetic i efectuarea de investigaii paraclinice pentru fiica sa de 11 ani deoarece el a fost diagnosticat cu polipoz adenomatoas a colonului i ulterior a fost necesar extirparea colonului. Fiica sa a ajuns la vrsta la care e necesar introducerea investigaiilor de monitorizare a colonului i solicit efectuarea de teste genetice pentru depistarea prezenei la fiica sa a mutaiilor din aceast afeciune. Dac genotiparea este negativ nu se fac colonoscopii.

Consultul genetic
Explicarea naturii genetice a defectului i calcularea riscul recurenial; Beneficiile testrii genetice sunt incontestabile i evit introducerea unor investigaii foarte neplcute n special la aceast vrst. Fiica sa era purttoare a mutaiei.

Mituri referitoare la consultul genetic

Geneticianul stabilete care este conduit adecvat. NEVER! Consultul genetic ajut cuplul s aib un copil perfect. NEVER! Sfatul genetic este solicitat doar pentru afeciuni invalidante; uneori testele genetice nu reuesc s identifice toate mutaiile. Geneticianul prezint echilibrat toate opiunile posibile. Consultantul alege cea mai bun opiune pentru situaia sa particular.