CURS NR. 1.

NOTIUNI INTRODUCTIVE N STUDIUL FARMACOLOGIEI Definitii Farmacologia (pharmakon=medicament; logos =stiint) este stiinta interdisciplinar care se ocup cu studiul medicamentelor sub aspectul originii, structurii fizice si chimice, compozitiei, cineticii si actiunii lor n organism precum si utilizrii lor n tratamentul diferitelor boli. Farmacologia mai poate fi definit ca studiul actiunii farmaconilor asupra organismelor vii, iar farmaconii pot fi definiti ca, substante chimice care modific functiile organismelor vii ( De retinut: termenul de farmacon nu coincide ntru totul cu termenul de medicament. OMS defineste termenul defarmacon, astfel: Un farmacon este orice substant sau produs utilizat sau propus pentru utilizare, n scopul de a influenta sau investiga sistemele fiziologice sau strile patologice n beneficiul pacientului Evolutia si subramurile farmacologiei Farmacologia ca stiint s-a dezvoltat foarte mult n ultimele decenii si are astzi numeroase subramuri. Dintre acestea amintim n ordinea filogeniei lor: Farmacognozia (pharmakon=medicament; gnosis=cunoastere) care se ocup cu cunoasterea drogurilor (de origine vegetal, animal sau mineral) din care se extrag substantele medicamentoase, indicnd principalele lor caracteristici si proprietti. Chimia farmaceutic studiaz sinteza si structura chimic a substantelor medicamentoase, propriettile lor fizico-chimice. Farmacodinamia (dynamis=fort, actiune) este partea farmacologiei care se ocup de actiunea medicamentelor n organism si rspunsul acestuia la contactul cu substanta medicamentoas, precum sicu definirea mecanismului prin care actioneaz medicamentele. Farmacodinamia experimental studiaz efectul medicamentelor pe animale de laborator, sau pe organe si sisteme izolate, avnd character didactic si de cercetare. Farmacodinamia (farmacologia) clinic urmreste efectul medicamentelor n cursul tratamentului la animale sau om. Farmacocinetica (kinetikos=care se misc) este ramura farmacologiei care se ocup cu studiul circulatiei medicamentelor n organism de la administrare la eliminare, n legtur cu relatiile dintre doz si modificrile temporale care se petrec la nivelul concentraiei medicamentului n diferite spatii ale organismului precum si n cadrul unor modele matematice. Subramurile farmacocineticii sunt : INVAZIA (absorbtia si distributia medicamentelor, n urma crora se realizeaz concentratiile optime pentru obtinerea efectului farmacodinamic) si EVAZIA (metabolizarea si eliminarea medicamentelor). Farmacometria studiaz modalittile de msurare a intensittii efectelor produse de medicamente, mpreun cu farmacodinamia si farmacocinetica permit stabilirea corelatiilor dintre intensitatea efectului si doza de medicament administrat. Multe dintre cunostintele de farmacocinetic, farmacodinamic si farmacometrie au provenit si provin din experimente executate pe animale de laborator sntoase. Dificultatea transpunerii acestor informatii la animalele domestice bolnave a dat nastere la FARMACOLOGIA CLINIC. n cadrul acesteia, studiile farmacodinamice, farmacometrice si farmacocinetice sunt repetate la animalele domestice sntoase si bolnave, cu scopul de a preciza ct mai corect modul de utilizare a remediilor.

Farmacoterapia (therapoeia=ngrijire) sau farmacologia clinic studiaz aplicarea clinic a medicamentelor n diferite afeciuni, insistndu-se asupra mecanismului de actiune, eficacittii terapeutice, reactiilor adverse, potentialului toxic. Aceast ramur cuprinde farmacologia clinic fundamental, care urmreste obtinerea de date generale legate de animalul sntos si farmacologia clinic aplicat, care investigheaz efectele medicamentelor n prezenta bolii. Farmacoterapia studiaz indicatiile medicamentului n cadrul tratamentului diferitelor boli (cuprinde si alte mijloace de tratament nemedicamentoase agenti fizici, diet alimentar etc). Farmacoepidemiologia se ocup cu studiul contraindicatiilor, precautiilor de administrare, profilaxia si combaterea tulburrilor. Farmacografia (graphein=a scrie) studiaz prescrierea medicamentelor sub form de retete. Tehnica farmaceutic (galenic) studiaz prepararea formelor medicamentoase. Tehnica farmaceutic a devenit aproape n totalitate apanajul industriei farmaceutice, devenind disciplin de studiu aparte. Farmacotoxicologia este ramur a farmacologiei care se ocup de studiul intoxicatiilor acute sau cronice si de efectele adverse produse de medicamente. Urmreste conditiile de instalare a acestor efecte, exteriorizarea si intensitatea lor. Farmacologia molecular stabileste corelatii ntre activitatea substantelor si componentele biochimice intracelulare. Farmacogenetica constituie o ramur mai nou a farmacologiei care studiaz influentele medicamentelor asupra factorilor genetici. Cunoscndu-se corelatia dintre activitatea enzimatic si genom, orice variatie n plan genetic poate antrena o sensibilitate diferit fat de unele medicamente. Extinderea cercetrii n domeniul farmacologic a condus la aparitia de noi subramuri ale farmacologiei, ca de exemplu: imunofarmacologia, cronofarmacologia, neurofarmacologia, citofarmacologia, biochemo-morfofarmacologia etc. Un interes deosebit, de mare actualitae, l reprezint BIOFARMACIA care se ocup cu studiul relatiilor dintre propriettile fizico-chimice ale substantelor medicamentoase, forma de conditionare si administrare, parametrii si farmacocinetici si efectele biofarmacologice obinute. Biodisponibilitatea este o notiune mai nou care st la baza biofarmaciei si care se refer la modul de eliberare a substantei din forma medicamentoas, element ce conditioneaz absorbtia si difuziunea substantei n organism. Farmacologia de astzi contine informatie din toate aceste stiinte ale medicamentului si este, la fel ca si premergtoarea DE MATERIA MEDICA, un COMPOSITUM. Farmacologia poate fi de fapt caracterizat prin interogatia : Unde, cum si de ce actionez o substant, care este cercetat? Pentru ca, eventual, s se obtin un medicament sau pentru a se explica modul de actiune al unui medicament. FARMACOLOGIE GENERALA Prin medicament, conform definitiei OMS, se ntelege orice produs utilizat n diagnosticul, tratamentul, atenuarea sau prevenirea unei maladii, a unei stri fizice anormale, sau a simptomelor lor,la om sau animal . Concret, un medicament se poate defini n urmtorul mod: Medicamentul este o substant biologic activ sau o asociere de substante, care, dup cercetrile stiintei medicale, prin administrare rational la om sau animal, sunt capabile: - s fac posibil recunoasterea, nlturarea, usurarea sau prevenirea simptomelor unei boli ; - s fac posibil recunoasterea sau s influenteze structurile organice, functiile organice sau

tipologia comportamental a omului sau animalului, atta timp ct prin aceasta servesc scopului medicinii . n sens restns, medicamentul este orice substant de origine natural, de sintez sau semisintez care, administrat unui organism previne, amelioreaz, vindec sau diagnostic o boal sau unele simptome ale ei. Un medicament ideal prezint: activitate precis, un mecanism de actiune cunoscut, eficacitate constant, absenta efectelor adverse si, nu n ultimul rnd, accesibilitate din punct de vedere economic.

FARMACOCINETIC GENERAL Farmacocinetica studiaz evoluia n timp a medicamentelor, cinetica absorbtiei, transportului, distributiei, biotransformrii si eliminrii acestora, ndeosebi sub aspectul cantitativ, aspect determinant pentru evolutia n timp a actiunilor farmacologice. Etapele farmacocineticii: 1. Absorbtia presupune trecerea substantei medicamentose de la locul de administrare n snge. 2. Transportul reprezint vehicularea medicamentului de ctre snge n tot arborele circulator astfel nct sgele reprezint mijlocul principal de transport n organism. 3. Difuziunea si distribuirea - presupune trecerea medicamentului din snge n tesuturi si distribuirea lui n organism. La nivelul tesutului tint se poate actiona si selectiv asupra unor formatiuni special denumite receptori sau farmacoreceptori. 4. Biotransformarea - reprezint modificarea structurii chimice initiale si transformarea substanei n metabolii. 5. Eliminarea reprezint excretia medicamentului fie ca atare (nemodificat), fie ca metaboliti (modificat). Aceste etape, de la administrare pn la eliminarea total din organism, se desfsoar simultan. Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice si proporia moleculelor ce particip la fiecare etap sunt caracteristice fiecrui medicament si reprezint profilul farmacocinetic propriu fiecrui substante. Etapele farmacocineticii unui medicament Disponibilitatea medicamentului Substanele medicamentoase sunt prezentate sub form de forme farmaceutice. Pentru un anumit efect terapeutic, dup fiecare form farmaceutic administrat este important cantitatea de substan activ cedat organismului. Disponibilitatea unui medicament se realizeaz n 3 faze succesive : I. Faza farmaceutic cuprinde subetapele : - dezintegrarea formei farmaceutice - eliberarea substanei active - dizolvarea, subetap prin care medicamentul devine disponibil pentru absorbie. Cantitatea de substan activ eliberat din formele farmaceutice este definit prin disponibilitatea farmaceutic ce se evalueaz prin relaia timp concentraie la locul de absorbie. II. Faza farmacocinetic au loc procesele de absorbie, distribuie, biotransformare si eliminare (epurare) a medicamentului. Medicamentul devine apt pentru aciune si determin disponibilitatea biologic sau biodisponibilitatea care se evalueaz relaia timp concentraie n plasm si tesutul int. III. Faza farmacodinamic const n interaciunea medicamentului cu materia vie ce duce la apariia efectului farmacologic. Biodisponibilitatea medicamentelor reprezint cantitatea de substan absorbit din doza de produs

medicamentos administrat ntr-o anumit form farmaceutic, ce devine disponibil la locul de aciune, precum si viteza cu care substana medicamentoas apare n circulaia sanguin. Acest termen de biodisponibilitate se utilizeaz pentru a indica ce proporie din cantitatea de substan medicamentoas e absorbit de organism pentru a atinge concentraii terapeutic active. Procentul de substan activ pus la dispoziia organismului, se poate stabili fie prin dozarea n snge a substanei, fie prin determinarea efectului terapeutic (se determin cantitatea de substan activ ce ajunge la locul de aciune n contact intim cu farmacoreceptorii). Aceasta reprezint biodisponibilitatea n biofaz. Biodisponibilitatea se evalueaz ca biodisponibilitate absolut prin compararea concentraiei sanguine n funcie de timp. Cnd biodisponibilitatea absolut < 25 % nseamn c aceast cale trebuie eliminat. Biodisponibilitatea unui medicament mai poate fi evaluat fa de un preparat de referin. Se determin astfel biodisponibilitatea relativ. Biodisponibilitatea relativ - 100 int % ASCformaderefer a ASCformatestata BR Pot exista deosebiri de biodisponibilitate ale principiului activ, condiionat n diferite forme farmaceutice. Calitatea medicamentului impune nu att o biodisponibilitate mare, ct mai ales o biodisponibilitate optim. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea 1. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale substanei active structur chimic: - mrimea particulelor - starea cristalin/amorf 2. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale adjuvanilor ( de ex., n cazul aspirinei cnd se foloseste ca adjuvant stearatul de magneziu, viteza de eliberarea a s.a.- acidul acetilsalicilic este mai rapid comparativ cu situaia cnd s-a utilizat laurilsulfatul de sodiu ca adjuvant). 3. Factori ce depind de procesul de fabricaie (de ex., la formele farmaceutice de uz oral, disponibilitatea s.a. pentru absorbie descreste n ordinea: soluii > emulsii > pulberi > capsule > comprimate > drajeuri). n practic, formularea medicamentelor privind viteza de cedare a s. a. respect 2 principii: - eliberare imediat si total,

- cedare prelungit sau susinut n cazul preparatelor retard. Se ncearc elaborarea sistemelor medicamentoase de cedare cu vitez controlat numite sisteme terapeutice transdermice (SST) (de ex., Scopoderm- fixat retroauricular, conine scopolamin si se utilizeaz n ru de miscare). PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR Circulaia medicamentelor n organism implic: - traversarea membranelor biologice - legarea de proteinele plamatice - biotransformarea prin metabolizare A. Traversarea membranelor biologice Diferitele compartimente prin care circul medicamentele sunt separate prin membrane. De aceea, traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntreg ciclu farmacocinetic. Mecanismele prin care medicamentele traverseaz membranele biologice sunt n relaie direct cu proprietile lor fizico chimice, dar si cu proprietile fizico chimice ale membranei. Proprietile fizico-chimice ale medicamentului, eseniale pentru transport, sunt: - dimensiunile si confomaia moleculei - solubilitatea la locul de absorbie - coeficientul de partiie - gradul de ionizare (de disociere electrolitic) Membranele biologice sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care au moleculele asezate perpendicular pe planul membranei, orientate cu captul polar ctre cele dou suprafee si cu lanurile hidrocarbonice spre interior. Predominana compoziiei lipidice (mozaic lipidoproteic) este hotrtoare pentru proprietile fizico-chimice ale membranelor vii si explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile si impermeabilitatea relativ pentru moleculele hidrofile (polare). De reinut c, desi asemntoare ca organizare general, membranele biologice se pot deosebi prin grosime, densitate, compoziie ceea ce explic unele particulariti de absorbie, difuzie tisular si eliminare. Traversarea membranelor biologice se face prin mai multe mecanisme, respectiv: - difuzie simpl - filtrare - pinocitoz - transport specializat Difuzia simpl se petrece n sensul gradientului de concentraie datorit liposolubilitii n dublul strat membranar. Ptrund numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice. Majoritatea medicamentelor sunt electrolii organici slabi, ele vor traversa membranele biologice n cea

mai mare parte prin difuziune simpl. Numai formele neionizate realizeaz concentraii egale pe cele dou fee, ajungdu-se la echilibru. Filtrarea are loc datorit faptului c multe din membrane sunt relativ permeabile pentru ap, ceea ce nseamn c trebuie s fie un flux de ap determinat de diferenele de presiune hidrostatic (osmotic) de o parte si de alta a membranei. Pinocitoza const n invaginarea unei poriuni de membran care nglobeaz picturi ce conin medicamentul dizolvat. Mecanismul este implicat n special n absorbia medicamentelor cu molecul mare sau legate n complexe proteice. Transportul specializat. In acest proces de trecere a medicamentelor membrana are un rol activ, rezult un transport activ-selectiv. Se formeaz un complex difuzibil ntre medicament si un sistem transportor, o molecul proprie organismului carrier preia molecula de medicament de o parte a membranei si o cedeaz de cealalt parte, evolund n cadrul unui proces ciclic. Exist dou tipuri de transport specializat: 1. transport activ 2. difuziune facilitat 1. Transportul activ are loc cnd sistemul transportor functioneaz mpotriva gradientului de concentratie, necesitnd n acest caz energie care alimenteaz procesele de formare a complexelor medicament/carrier. Acest tip de transport activ se caracterizeaz printr-o inhibare competitiv de ctre compusi cu structur asemntoare medicamentului transportat ; prin saturabilitate, capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare. 2. Difuziune facilitat este un transport membranar mediat prin sistem transportor, dar care nu necesit energie, deoarece deplasarea medicamentului respectiv are loc n sensul gradientului de concentraie. Aceast difuziune facilitat este implicat n transportul compusilor endogeni.