ROMNIA

Buletin informativ
An. 14, Nr. 2 (54), trim. II 2012

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Hotrri ale Consiliului tiinific al ANMDM *ORDONAN DE URGEN nr. 35/27.06.2012 pentru modificarea i completarea unor acte normative n domeniul sanitar, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I nr. 434 din 30/06/2012 Lista seriilor de medicamente retrase n trim. II 2012 Cereri de autorizare/rennoire a autorizaiilor de punere pe pia primite de ANMDM n trim. I 2012 Medicamente autorizate de punere pe pia de ANMDM n trim. I 2012 Medicamente noi autorizate prin procedura centralizat de ctre EMA pentru care Comisia European a emis deciziile n trim. I 2012

Buletin informativ Toate datele cuprinse n prezenta publicaie reprezint informaii oficiale i sunt sub autoritatea Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale. ntregul coninut al prezentei publicaii se afl sub protecia legislativ integral a Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale. Orice valorificare a coninutului prezentei publicaii n scopul obinerii de venituri sau comercializarea prezentei este interzis i pasibil de pedeaps fr acordul excepional al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale. Toate drepturile editoriale aparin n exclusivitate Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale.

ISSN 1583-347X

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

CUPRINS HOTRRI ALE CONSILIULUI TIINIFIC AL ANMDM Hotrrea nr. 5/07.03.2012 referitoare la aprobarea Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman ......................................................................... 4

Hotrrea nr. 8/17.04.2012 de aprobare a modificrii i completrii Anexei la Hotrrea Consiliului tiinific nr. 29/16.12.2010 referitoare la aprobarea Reglementrilor privind autorizarea de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale a studiilor clinice/notificarea la Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale a studiilor nonintervenionale efectuate cu medicamente de uz uman ................... 223 *1ORDONAN DE URGEN nr. 35/27.06.2012 pentru modificarea i completarea unor acte normative n domeniul sanitar, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I nr. 434 din 30/06/2012 ..... 225 Lista seriilor de medicamente retrase n trim. II 2012 ........ 264 Cereri de autorizare/rennoire a autorizaiilor de punere pe pia primite de ANMDM n trim. I 2012 ........ 269 Medicamente autorizate de punere pe pia de ANMDM n trim I 2012 ... 271 Medicamente noi autorizate prin procedura centralizat de ctre EMA pentru care Comisia European a emis deciziile n trim. I 2012 ................................................ 287
*1 IMPORTANT Dup apariia n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I nr. 434/30.06.2012 a OUG 35/2012 pentru modificarea i completarea unor acte normative n domeniul sanitar, s-au identificat anumite erori la pct. 49 referitor la modificarea Art. 739 din Legea Nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul. Drept urmare, ANMDM va ntreprinde demersurile care se impun pentru corectarea acestora, la Monitorul Oficial, n cel mai scurt timp, prin nlocuirea cu textul de mai jos. Culoarea roie marcheaz corecturile operate. 49. Articolul 739 se modific i va avea urmtorul cuprins: Art. 739. - (1) nainte s fie luat o decizie privind o cerere de autorizare de punere pe pia sau de suspendare ori retragere a unei autorizaii sau de modificare a termenilor unei autorizaii de punere pe pia considerat necesar, n cazuri speciale, unde sunt implicate interesele Uniunii Europene, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, statele membre ale Un iunii Europene, Comisia European sau solicitantul ori deintorul autorizaiei de punere pe pia, se adreseaz Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman, pentru aplicarea procedurii prevzute la art. 32, 33 i 34 din Directiva 2001/83/CE. (2) n cazul n care solicitarea de arbitraj are loc n urma evalurii datelor de farmacovigilen referitoare la un medicament autorizat, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman sesizeaz Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului cu privire la problema n discuie i se pot aplica prevederile art. 819 10 alin. (2). Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului emite o recomandare n conformitate cu procedura prevzut la art. 32 din Directiva 2001/83/CE. Recomandarea final este transmis Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman sau Grupului de coordonare, dup caz, i se aplic procedura prevzut la art. 81911. Dac se consider c este necesar luarea unor msuri urgente, se aplic procedura prevzut la art. 819 981911. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, autoritatea competent a altui st at membru interesat sau Comisia European trebuie s identifice clar problema care este adresat Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman spre evaluare i s informeze solicitantul sau deintorul autorizaiei de punere pe pia. (3) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i solicitantul sau deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s furnizeze Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman toate informaiile disponibile despre problema n discuie. (4) n cazul n care solicitarea de arbitraj adresat Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman se refer la o gam de medicamente sau la o clas terapeutic, procedura poate fi limitat la anumite pri ale autorizaiei; n acest caz, acelor medicamente li se aplic prevederile art. 743 numai dac au fost folosite procedurile de autorizare prevzute n prezenta seciune.

Buletin informativ

HOTRREA nr. 5/07.03.2012 referitoare la aprobarea Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), constituit n baza Ordinului ministrului sntii nr. 1123/18.08.2010 modificat prin Ordinul ministrului sntii nr. 1601/28.11.2011, ntrunit la convocarea preedintelui ANMDM n edina ordinar din 07.03.2012, n conformitate cu art. 12 (5) al Hotrrii Guvernului Romniei nr. 734/2010 privind organizarea i funcionarea Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i completrile ulterioare, adopt urmtoarea

HOTRRE Art. 1. - Se aprob Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, conform anexei care face parte integrant din prezenta hotrre. Art. 2. La data intrrii n vigoare a prezentei hotrri se abrog Hotrrea Consiliului tiinific nr. 23/03.09.2010 referitoare la aprobarea Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman.

PREEDINTELE Consiliului tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, Acad. Prof. Dr. Leonida Gherasim

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

5
ANEX

GHID PRIVIND BUNA PRACTIC DE FABRICAIE PENTRU MEDICAMENTE DE UZ UMAN INTRODUCERE Industria farmaceutic din Uniunea European menine standarde ridicate de asigurare a calitii n dezvoltarea farmaceutic, fabricaia i controlul medicamentelor. Sistemul de autorizare de punere pe pia face posibil evaluarea de ctre autoritatea competent a tuturor medicamentelor, pentru a dovedi conformitatea cu cerinele legislative actuale privind calitatea, sigurana i eficacitatea. Sistemul de autorizare de fabricaie confer sigurana faptului c toate medicamentele autorizate pe piaa european sunt fabricate/importate numai de fabricani autorizai, ale cror activiti sunt n mod regulat inspectate de autoritatea competent, utiliznd principiile de Management al riscului privind calitatea. Autorizaiile de fabricaie sunt necesare pentru toi fabricanii de produse farmaceutice din Uniunea European (UE), indiferent dac produsele sunt vndute n interiorul sau n afara Uniunii. Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006 privind aprobarea Principiilor i liniilor directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigaie clinic transpune n legislaia romneasc Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE. Ghiduri detaliate n acord cu aceste principii sunt publicate n Ghidul privind bun practic de fabricaie (BPF) care va fi folosit n evaluarea solicitrilor privind autorizaia de fabricaie i ca baz pentru inspecia fabricanilor de medicamente de uz uman. Principiile BPF i ghidul detaliat se aplic tuturor proceselor de fabricaie care necesit autorizaia la care se face referire n articolul 748 al Legii nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul (cu modificrile i completrile ulterioare), celor care necesit autorizaia la care se face referire n Articolul 48 al Ordinului Ministrului Sntii nr. 904/2006 i, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricaie farmaceutic, cum sunt cele efectuate n farmaciile de circuit nchis din spitale. Prezentul Ghid conine trei pri, crora li se adaug o serie de anexe. Partea I cuprinde cerinele de baz pentru fabricaia medicamentelor, Partea a II-a cuprinde cerinele de baz pentru substanele active folosite ca materii prime, iar Partea a III-a cuprinde documente n legtur cu buna practic de fabricaie, care expliciteaz cerinele de reglementare. Capitolele Prii I privind cerinele de baz ncep cu principiile, aa cum au fost ele definite n Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006. Capitolul 1, referitor la Managementul Calitii, subliniaz conceptul fundamental de management al calitii, aa cum este aplicat n fabricaia medicamentelor. n continuare, fiecare capitol conine un Principiu care subliniaz obiectivele managementului calitii din acel capitol i un text care furnizeaz suficiente detalii, astfel nct fabricanii s devin contieni de aspectele eseniale care trebuie luate n considerare n implementarea principiului. n conformitate cu Articolul 756 din Legea nr. 95/2006 Titlul XVII, Comisia European va adopta i publica ghiduri detaliate privind principiile BPF pentru substanele active utilizate ca materii prime. Partea a II-a a fost elaborat pe baza unui ghid ntocmit de ctre Conferina Internaional pentru Armonizare (ICH) i publicat ca document ICH Q7A, despre ingredientele farmaceutice active. Se aplic att n sectorul medicamentelor de uz uman, ct i al celor de uz veterinar.

Buletin informativ

Pe lng aspectele generale de bun practic de fabricaie subliniate n Prile I i II, sunt incluse o serie de anexe care furnizeaz detalii cu privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabricaie se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru medicamente sterile i cea pentru radiofarmaceutice i/sau cea pentru medicamente biologice). La sfritul anexelor a fost inclus un Glosar cu unii dintre termenii utilizai n Ghid. Partea a III-a este destinat s reuneasc documente n legtur cu BPF, care nu sunt ghiduri detaliate privind principiile BPF aprobate prin Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006. Scopul Prii a III-a este de a clarifica cerinele de reglementare i trebuie privit ca o surs de informaii privind bunele practici actuale. n fiecare document vor fi furnizate detalii privind aplicabilitatea sa. Nu se intenioneaz ca Ghidul s trateze aspecte de siguran pentru personalul implicat n fabricaie. Acestea pot fi importante mai ales n fabricaia anumitor medicamente, cum sunt cele puternic active, biologice sau radioactive. Totui, aceste aspecte sunt reglementate de alte prevederi ale legislaiei comunitare sau naionale. n cuprinsul Ghidului, se nelege c cerinele Autorizaiei de punere pe pia, privind sigurana, calitatea i eficacitatea produselor sunt incluse n mod sistematic n toate demersurile deintorului Autorizaiei de punere pe pia privind fabricaia, controlul i eliberarea pentru comercializare. De muli ani, fabricaia de medicamente se efectueaz n acord cu Ghidul privind buna practic de fabricaie i nu se conduce dup standardele SR/CEN/ISO. Standardele CEN/ISO au fost luate n considerare, dar terminologia lor nu a fost implementat n prezenta ediie a ghidului. Se admite c exist metode acceptabile, altele dect cele descrise n Ghidul BPF, care sunt capabile de a ndeplini principiile de Management al Calitii. Nu se intenioneaz ca prezentul ghid s impun vreo restricie n dezvoltarea oricror noi concepte sau tehnologii care au fost validate i care furnizeaz un nivel de Management al Calitii cel puin echivalent cu cel stabilit n prezentul Ghid. Ghidul va fi revizuit cu regularitate, pentru a reflecta mbuntirea continu a bunelor practici n domeniul calitii. Ediiile revizuite vor fi publicate pe website ul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale: www.anmdm.ro.

ISTORICUL REVIZUIRILOR

Data Octombrie 2001

Revizuire Modificarea paragrafului 42 al Anexei 1 Renumerotarea anexelor Revizuirea anexei 4 - ,,Fabricaia gazelor medicinale Noua anex 13 Calificarea i validare Noua anex 14 - ,,Eliberarea parametric Revizuirea anexei 12 - ,,Fabricaia produselor medicamentoase derivate din snge sau plasm uman Eliminarea anexei 13 - ,,Produse homeopate Modificarea glosarului

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Iunie 2003

Septembrie 2006

Martie 2009

Septembrie 2010

Alinieri i completri n acord cu: - Directiva 2001/83/EC a Parlamentului i Consiliului European din 6 noiembrie 2001 instituind codul comunitar al medicamentelor de uz uman - Introducerea Anexei 15 - ,,Certificarea de ctre persoana calificat i eliberarea seriei Introducerea Anexei 16 - ,,Reguli de bun practic de fabricaie pentru substane farmaceutice active Alinieri i completri n acord cu: - Directiva Comunitii Europene 2001/83/EC a Parlamentului i Consiliului European din 6 noiembrie 2001 instituind codul comunitar al medicamentelor de uz uman, n forma consolidat, transpus n legislaia romneasc prin Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul; - Directiva 2003/94/EC privind principiile i liniile directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman inclusiv cele pentru investigaie clinic, transpus n legislaia romneasc prin Ordinul ministrului sntii publice nr. 905/2006; Reorganizare n acord cu Ghidul de bun practic de fabricaie european: Partea I - Cerine de baza pentru medicamente, Partea a II-a - Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime si Anexe Introducerea Anexei 19 Probe de referin i contraprobe Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii Actualizarea Anexei 1 Fabricaia medicamentelor sterile Actualizarea Anexei 12 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic Renumerotarea Anexelor n acord cu Ghidul BPF al Uniunii Europene (UE) Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii (introducerea principiului de management al riscului n domeniul calitii) Actualizarea Prii II Fabricaia substanelor farmaceutice active (introducerea principiului de management al riscului n domeniul calitii) Actualizarea Anexei 1 Fabricaia medicamentelor sterile Actualizarea Anexei 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice Actualizarea Anexei 7 Fabricaia medicamentelor de origine vegetal Introducerea Anexei 20 Managementul riscului cu privire la calitate Modificarea Prii II - Fabricaia substanelor farmaceutice active Modificarea Anexei 6 Fabricaia Gazelor medicinale Modificarea Anexei 13 Medicamente pentru investigaie clinic

8
Martie 2012

Buletin informativ
Modificarea Capitolului 4 Documentaie Modificarea Anexei 11 Sisteme computerizate Modificarea Anexei 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm umane Introducerea prii a III-a Documente legate de BPF Eliminarea Anexei 20 i introducerea sa n partea a III-a Managementul riscului n domeniul calitii

CUPRINS INTRODUCERE

ISTORICUL REVIZUIRILOR CUPRINS GLOSAR PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITII Principiu Asigurarea calitii Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF) Controlul calitii Analiza calitii produsului Managementul riscului n domeniul calitii CAPITOLUL 2 PERSONALUL Principiu Generaliti Personalul cheie Instruire Igiena personalului CAPITOLUL 3 - LOCALURILE I ECHIPAMENTELE Principiu Localuri Generaliti Zona de fabricaie Zone de depozitare Zone de control al calitii

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Zone anexe Echipamente CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAIA Principiu Generaliti Documente cerute Specificaii Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare Specificaii pentru produse intermediare i vrac Specificaii pentru produse finite Formula de fabricaie i instruciunile de procesare Instruciuni de ambalare nregistrri de procesare a seriei nregistrrile de ambalare a seriei Proceduri i nregistrri Recepia Prelevarea Testarea Alte documente CAPITOLUL 5 FABRICAIA Principiu Generaliti Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie Validarea Materii prime Operaii de procesare: produse intermediare i vrac Materiale de ambalare Operaii de ambalare Produse finite Materiale respinse, recuperate i returnate CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITII Principiu Generaliti Buna practic a laboratorului de control al calitii Documentaie Prelevare probe Testare CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICAIE I DE CONTROL Principiu Generaliti Furnizorul de contract Beneficiarul de contract

10
Contractul CAPITOLUL 8 - RECLAMAIILE I RETRAGEREA PRODUSULUI Principiu Reclamaii Retrageri CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA Principiu

Buletin informativ

PARTEA a II-a CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME ANEXE Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile Principiu Generaliti Tehnologia izolatorului Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan Produse sterilizate n recipientul final Prepararea aseptic Personal Localuri Echipamente Igienizarea Procesarea Sterilizarea Sterilizarea prin cldur Cldur umed Cldur uscat Sterilizarea prin iradiere Sterilizarea cu oxid de etilen Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate n recipientul final Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile Controlul calitii Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice de uz uman Domeniu Principiu Personal Localuri i echipamente Spaiile de cazare i ngrijire a animalelor Documentaie Fabricaie Materii prime Lot de smn i sistem de banc de celule

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Principii de operare Controlul calitii Anexa 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice Principiu Introducere Asigurarea calitii Personal Documentaie Generaliti Fabricaia de sterile Localuri i echipamente Fabricaia Controlul calitii Probe de referin i contraprobe Distribuia Glosar Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz veterinar altele dect cele imunologice* Anexa 5 Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar* Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale Principiu Personal Localuri i echipamente Localuri Echipamente Documentaie Fabricaie Fabricaie vrac Umplere i etichetare Controlul calitii Depozitare i eliberare Glosar Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine vegetal Principiu Localuri i echipament Zone de depozitare Zona de fabricaie Echipament
*

11

Neadoptat ca parte a prezentului ghid

12
Documentaie Specificaii pentru materiile prime Instruciuni de procesare Controlul calitii Prelevare Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare Principiu Personal Materii prime Materiale de ambalare Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor Principiu Localuri i echipamente Fabricaie

Buletin informativ

Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru inhalat, cu valv dozatoare Principiu Generaliti Localuri i echipamente Fabricaie i controlul calitii Anexa 11 Sisteme computerizate Principiu Personal Validare Sistem Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor Introducere Responsabiliti Dozimetrie Validarea procesului Punerea n funciune a instalaiei Generaliti Sursa de radiaii gama Sursa de radiaii cu fascicul de electroni Repunerea n funciune Localuri Procesarea Sursa de radiaii gama Sursa de radiaii cu fascicul de electroni Documentaia Monitorizarea microbiologic

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Anexa 13 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic Principiu Glosar Managementul calitii Personal Localuri i echipamente Documentaie Comand Formula de fabricaie i instruciunile de procesare Instruciuni de ambalare nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei Specificaii i instruciuni Specificaiile medicamentului Fabricaia Ambalare Codul de randomizare Etichetare Materiale de ambalare Operaii de fabricaie Operaii de codificare Principii aplicabile produsului de referin Controlul calitii Eliberarea seriilor Contractul de fabricaie i de control Transportul Reclamaii Retrageri i returnri Retrageri Returnri Distrugere Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm umane Principiu Glosar Managementul calitii Localuri i echipamente Colectarea sngelui i a plasmei Trasabilitate i msuri care trebuie luate dup colectare Fabricaia i controlul calitii Contraprobe Distrugerea sngelui, a plasmei i a produselor intermediare respinse Anexa 15 Calificarea i validarea Principiu Planificarea validrii Documente

13

14
Calificarea Calificarea proiectului Calificarea instalrii Calificarea operaional Calificarea performanei Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz Validarea procesului Generaliti Validarea prospectiv Validarea concurent Validarea retrospectiv Validarea currii Controlul schimbrilor Revalidare Glosar Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei Scop Principiu Introducere Generaliti Testarea seriei i eliberarea produselor fabricate n CE/SEE

Buletin informativ

Testarea i eliberarea seriei medicamentelor importate dintr-o ar ter Generaliti Testarea seriei i eliberarea medicamentelor importate dintr-o ar cu care CE are un acord de recunoatere mutual Sarcinile de rutin ale persoanei calificate Glosar Anexa 17 Eliberarea parametric Principiu Eliberarea parametric Eliberarea parametric pentru medicamente sterile Glosar Anexa 19 Probe de referin i contraprobe Scop Principiu Durata de pstrare Cantitatea probelor de referin i contraprobelor Condiii de pstrare Acorduri scrise Probe de referin-aspecte generale Contraprobe-aspecte generale Probe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite paralel Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii fabricantului

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

PARTEA a III-a DOCUMENTE LEGATE DE BPF Dosarul Standard al Locului de Fabricaie Managementul riscului n domeniul calitii Ghid privind sistemele de calitate n domeniul farmaceutic Certificatul seriei n cazul Acordurilor de Recunoatere Mutual

15

PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE CAPITOLUL 1 MANAGEMENTUL CALITII Principiu Posesorul unei autorizaii de fabricaie trebuie s fabrice medicamente care s corespund scopului pentru care au fost concepute, s fie n conformitate cu autorizaia de punere pe pia i s nu expun pacienii nici unui risc datorat siguranei, calitii sau eficacitii necorespunztoare. Atingerea acestui obiectiv al calitii este responsabilitatea conducerii la vrf i necesit participarea i implicarea conducerii din toate departamentele i de la toate nivelurile unitii de fabricaie, precum i a furnizorilor i distribuitorilor. Pentru a atinge n mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabricaie trebuie s posede un sistem de asigurarea calitii corect conceput i pus n practic, care include conceptele referitoare la Buna practic de fabricaie, Controlul calitii i Managementul riscului n domeniul calitii. Acest sistem trebuie s beneficieze de o documentare complet iar eficacitatea sa trebuie monitorizat. Toate componentele sistemului de asigurarea calitii trebuie s aib resurse adecvate, personal competent, localuri, echipamente i faciliti corespunztoare i suficiente. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i persoana/persoanele calificat/calificate au i alte responsabiliti legale. Conceptele de baz referitoare la asigurarea calitii, Buna practic de fabricaie, Controlul calitii i Managementul riscului n domeniul calitii se intercondiioneaz. Acestea sunt descrise n continuare, pentru a evidenia relaiile dintre ele i importana lor fundamental n fabricaia i controlul medicamentelor. Asigurarea calitii 1.1 Asigurarea calitii este un concept larg care cuprinde toate subiectele care, individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de msuri care urmresc obinerea de produse a cror calitate s corespund scopului pentru care au fost concepute. Asigurarea calitii ncorporeaz Buna practic de fabricaie i n plus i ali factori care nu fac obiectul prezentului ghid. Sistemul de asigurare a calitii corespunztor fabricaiei medicamentelor trebuie s asigure urmtoarele: i. conceperea i producerea medicamentelor n conformitate cu cerinele Bunei practici de fabricaie i ale Bunei practici de laborator;

16
ii. iii. iv. v. vi. vii.

Buletin informativ
descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea Bunei practici de fabricaie; definirea clar a responsabilitilor manageriale; existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea materiilor prime i materialelor de ambalare corecte; efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor n proces i a tuturor validrilor; fabricarea i controlul produselor finite n conformitate cu procedurile stabilite; interdicia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca persoana calificat s certifice c fiecare serie de producie a fost fabricat i controlat conform cerinelor din autorizaia de punere pe pia i conform oricror alte reglementri referitoare la producia, controlul i eliberarea medicamentelor; luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea, expedierea i manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze n condiii care s asigure pe ct posibil meninerea calitii acestora pe perioada de valabilitate; existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate care evalueaz n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a calitii. Buna practic de fabricaie (BPF) este acea parte a sistemului de asigurarea calitii care garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate n mod consecvent dup standarde de calitate adecvate utilizrii lor i conform cerinelor autorizaiei de punere pe pia sau ale specificaiei produsului. BPF se aplic att produciei ct i controlului calitii. Cerinele fundamentale ale BPF sunt urmtoarele: definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor sistematic n acord cu experiena dobndit, astfel nct acestea s poat asigura fabricarea n mod consecvent a medicamentelor de calitatea cerut i care s corespund specificaiilor lor; validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor semnificative ale acestuia; asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i anume: personal calificat i instruit n mod corespunztor; localuri i spaii adecvate; echipamente i ntreinere corespunztoare; materiale, recipiente i etichete corespunztoare; proceduri i instruciuni aprobate; depozitarea i transportul corespunztoare; redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor aplicabile n mod specific facilitilor respective; instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor; nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n acest mod respectarea riguroas a procedurilor i instruciunilor, astfel nct produsul obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor; orice deviaie semnificativ trebuie nregistrat i investigat; documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie s fie pstrate ntr-o form complet i uor accesibil;

viii.

ix.

Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF) 1.2

i.

ii. iii.

iv. v. vi.

vii.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

viii. ix. x.

17

distribuia (angro) medicamentelor n condiii care s micoreze riscul privind calitatea lor; existena unui sistem de retragere a oricrei serii de produs, de la vnzare sau distribuie; examinarea reclamaiilor privind medicamentele comercializate, investigarea cauzelor neconformitilor de calitate i luarea msurilor adecvate, att n ceea ce privete produsul necorespunztor reclamat, ct i pentru prevenirea repetrii neconformitii. Controlul calitii este acea parte din BPF care se ocup de prelevarea probelor, specificaii, testare i de procedurile de organizare, documentare i eliberare care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele nu sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind corespunztoare. Cerinele fundamentale pentru controlul calitii sunt: existena facilitilor adecvate, a unui personal instruit i a procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea i testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac i finite i, unde este cazul, pentru monitorizarea condiiilor de mediu, conform BPF; prelevarea de ctre personalul departamentului de control al calitii, conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de produse intermediare, vrac i finite; validarea metodelor de testare; nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare, astfel nct s fie dovedit efectuarea real a operaiilor de prelevare, verificare i testare; orice deviaie trebuie nregistrat i investigat complet; respectarea pentru produsele finite a compoziiei calitative i cantitative de materii prime nscrise n autorizaia de punere pe pia; produsele finite trebuie s aib puritatea cerut i s fie corect ambalate i etichetate; pstrarea nregistrrii rezultatelor testrii materiilor prime, produselor intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie s se fac n conformitate cu prevederile specificaiilor de calitate; evaluarea produsului necesit parcurgerea i evaluarea documentelor de fabricaie, precum i evaluarea deviaiilor de la procedurile stabilite; interdicia vnzrii sau distribuirii seriilor de medicamente nainte ca persoana calificat s certifice calitatea acestora n conformitate cu autorizaia de punere pe pia; obligativitatea pstrrii probelor de referin, n cantitate suficient, din materiile prime i din produsele finite, care s permit o examinare ulterioar, dac este necesar; probele de referin din produsul finit se pstreaz n ambalajul final, cu excepia situaiei cnd ambalajele sunt deosebit de mari. Trebuie s se efectueze, periodic, analiza calitii tuturor produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului, n scopul verificrii consistenei procesului existent, corectitudinii specificaiilor curente, att pentru materiile prime ct i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a identifica modalitile de mbuntire a produsului i procesului. Astfel de analize trebuie, n mod obinuit, s fie efectuate i documentate anual, innd cont de evalurile anterioare i trebuie s includ cel puin:

Controlul calitii 1.3

i.

ii.

iii. iv.

v.

vi.

vii. viii.

Analiza calitii produsului 1.4

18
(i)

Buletin informativ
o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n fabricaia produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi; (ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale produsului finit; (iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele specificaiei i a investigrii lor; (iv) o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor semnificative, a investigrii lor i a eficacitii rezultatelor aciunilor corective i preventive ntreprinse; (v) o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele analitice; (vi) o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe pia propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri tere (numai pentru export); (vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii i a oricror tendine negative; (viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclamaiilor datorate neconformitilor de calitate, precum i a investigaiilor efectuate la momentul respectiv; (ix) o evaluare a justeii oricrei aciuni corective ntreprinse privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior; (x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor autorizaii de punere pe pia i variaii; (xi) statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor relevante, de ex. nclzire, ventilaie, aer condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc. (xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta c acestea sunt actualizate. Fabricantul i deintorul autorizaiei de punere pe pia, dac acesta este diferit, trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s decid dac sunt necesare aciuni corective, preventive sau revalidri. Aciunile corective trebuie justificate documentat. Aciunile corective i preventive decise trebuie implementate ntr-o manier oportun i eficient. Trebuie s existe proceduri pentru efectuarea i verificarea continu a acestor aciuni, iar eficacitatea lor se verific n timpul autoinspeciilor. Analiza calitii poate fi grupat pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solide dozate, forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci cnd se justific tiinific. n cazul n care deintorul autorizaiei de punere pe pia nu este fabricantul, trebuie s existe un contract/acord tehnic ntre diferitele pri care s defineasc responsabilitile fiecruia n ceea ce privete analiza calitii. Persoana calificat responsabil cu certificarea final a seriei, mpreun cu deintorul autorizaiei de punere pe pia, trebuie s se asigure c analiza calitii se efectueaz ntr-o manier potrivit i c este corect.

Managementul riscului n domeniul calitii 1.5 Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic pentru evaluarea, controlul, comunicarea i trecerea n revist a riscurilor asupra calitii medicamentului. Se poate aplica att prospectiv ct i retrospectiv. Sistemul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s asigure c: - evaluarea riscului n domeniul calitii se bazeaz pe cunotine tiinifice, pe experiena acumulat referitoare la proces i, n cele din urm, conduce la protecia pacientului; - nivelul de efort, caracterul oficial i documentarea procesului de management al riscului n domeniul calitii este proporional cu nivelul riscului;

1.6

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

19

Exemple ale proceselor i aplicaiilor managementului riscului n domeniul calitii pot fi gsite printre altele n Anexa 20. CAPITOLUL 2 PERSONALUL Principiu Stabilirea i meninerea unui sistem mulumitor de asigurare a calitii i fabricaia corect a medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie s existe personal suficient, calificat corespunztor, pentru a ndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Responsabilitile individuale trebuie s fie clar descrise n fia postului i trebuie s fie nelese i nsuite de fiecare persoan. ntregul personal trebuie s-i nsueasc principiile bunei practici de fabricaie specifice locului de munc i s beneficieze att de o instruire iniial, ct i de o instruire continu, care s cuprind i regulile de igien corespunztoare activitii efectuate. Generaliti 2.1 Fabricantul trebuie s dispun de personal n numr suficient, cu calificarea i experiena practic necesare. Trebuie stabilite responsabiliti individuale care s fie limitate, astfel nct s nu fie prezinte nici un risc pentru calitate. 2.2 Fiecare fabricant trebuie s aib stabilit organigrama unitii de fabricaie. Membrii personalului din posturile cheie trebuie s aib ndatoriri specifice, detaliate, nscrise n fia postului i autoritatea necesar pentru a-i putea exercita responsabilitile. ndatoririle acestora pot fi delegate unor nlocuitori desemnai, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie s existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate n responsabilitile personalului care se ocup cu aplicarea bunei practici de fabricaie. Personalul cheie Personalul cheie include eful produciei, eful controlului calitii i, dac cel puin una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise n art. 760 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul, persoana/persoanele calificat/calificate desemnat/desemnate n acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm ntreag. efii produciei i controlului calitii trebuie s fie independeni unul fa de cellalt. n unitile mari poate fi necesar s se delege anumite funcii citate la punctele 2.5, 2.6 i 2.7. 2.4 Sarcinile persoanei/persoanelor calificate descrise pe larg n art. 760 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul pot fi rezumate dup cum urmeaz: a) pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Comunitatea European, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i testat/verificat n acord cu legislaia naional i autorizaia de punere pe pia; b) pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Comunitii Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost supus, n ara importatoare, testrii specificate n art. 760 alin. (1) lit. b) din Legea nr. 95/2006; c) o persoan calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau document echivalent, pe msur ce operaiile sunt efectuate i nainte de orice eliberare, c fiecar e serie de produs ndeplinete cerinele prevzute n art. 760 din Legea nr. 95/2006. 2.3

20

Buletin informativ
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerinele de calificare prevzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent i continuu la dispoziia deintorului autorizaiei de fabricaie pentru a-i ndeplini responsabilitile. Responsabilitile sale pot fi delegate, dar numai unei/unor alte persoane calificate. eful produciei are, n general, urmtoarele responsabiliti: i. s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan cu documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute; ii. s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s asigure stricta lor aplicare; iii. s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt verificate i semnate de o persoan autorizat, nainte ca ele s fie trimise la controlul calitii; iv. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i echipamentelor; v. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare; vi. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor. eful controlului calitii are, n general, urmtoarele responsabiliti: i. s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite; ii. s verifice nregistrrile seriei; iii. s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate; iv. s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor, metodele de testare i alte proceduri ale controlului calitii; v. s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de contract; vi. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a echipamentului; vii. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare; viii. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor. Alte ndatoriri privind controlul calitii sunt rezumate n Capitolul 6. efii produciei i controlului calitii au unele responsabiliti comune referitoare la calitate. Acestea pot include urmtoarele: autorizarea procedurilor scrise i altor documente, incluznd modificrile; monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabricaiei; igiena locului de fabricaie; validarea de proces; instruirea; aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale; aprobarea i monitorizarea fabricanilor care lucreaz sub contract; stabilirea i verificarea condiiilor de depozitare a materialelor i a produselor; pstrarea nregistrrilor; verificarea respectrii cerinelor bunei practici de fabricaie; inspecia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii factorilor care pot influena calitatea produsului. Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care i desfoar activitatea n zonele de producie sau n laboratoarele de control (incluznd personalul tehnic, de

2.5

2.6

2.7 -

Instruire 2.8

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

21

2.9

2.10

2.11

2.12

ntreinere i de curenie) i a oricror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influena calitatea produselor. Personalul nou angajat, pe lng instruirea de baz teoretic i practic privind buna practic de fabricaie, trebuie s fie instruit adecvat n privina ndatoririlor care i revin. De asemenea, instruirea trebuie s fie continu i eficacitatea ei practic trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire, aprobate de eful produciei sau de eful controlului calitii, dup caz, trebuie s fie disponibile. nregistrrile instruirilor trebuie s fie pstrate. Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu potenial infecios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire specific. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele de producie i de control al calitii; dac acest lucru nu poate fi evitat, acetia trebuie s fie informai, n prealabil, despre practicile de igien, mbrcmintea de protecie necesar i s fie ndeaproape supravegheai. Conceptul de asigurarea calitii i toate msurile capabile s mbunteasc nelegerea i implementarea sa trebuie s fie discutate pe larg n timpul instruirilor.

Igiena personalului 2.13 Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate diferitelor cerine din unitatea de fabricaie. Ele trebuie s includ proceduri referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de mbrcminte a personalului. Aceste proceduri trebuie s fie nelese i respectate strict de ctre fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate de zonele de producie i de control. Programele de igien trebuie s fie susinute de ctre conducerea unitii de producie i discutate pe larg n timpul instruirilor. Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s garanteze c problemele de sntate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cunotin fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examinri ulterioare ori de cte ori este necesar, n vederea protejrii fabricaiei i sntii personalului. Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala infecioas sau avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului. Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte mbrcminte de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz. Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, butur, igri, medicaie personal n zonele de fabricaie sau de depozitare. n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde produsul poate fi afectat. Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul expus, ct i cu orice parte a echipamentului care vine n contact direct cu produsul. Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare pentru splarea minilor. Orice cerine specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produse, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise n anexe.

2.14

2.15

2.16 2.17

2.18 2.19 2.20

22
CAPITOLUL 3 LOCALURILE I ECHIPAMENTELE Principiu

Buletin informativ

Localurile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite, adaptate i ntreinute astfel nct s corespund operaiilor care trebuie realizate. Amplasarea i proiectarea lor trebuie s reduc la minim riscurile de erori i s permit o curare i o ntreinere eficiente n scopul evitrii contaminrii ncruciate, a depunerii de praf sau murdrie i, n general, orice efect nedorit asupra calitii produselor. Localuri Generaliti 3.1 3.2 Localurile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreun cu msurile de protecie a fabricaiei, s prezinte un risc minim de contaminare a materialelor sau produselor. Localurile trebuie s fie riguros ntreinute, asigurndu-se ca operaiile de ntreinere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate. Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia trebuie s fie corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, nici n timpul fabricaiei i depozitrii medicamentelor, nici asupra bunei funcionri a echipamentului. Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale. Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de fabricaie, de depozitare i de control al calitii nu trebuie s fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaz acolo. Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminrii ncruciate, fabricaia anumitor medicamente coninnd materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obinute din microorganisme vii) trebuie s se efectueze n localuri autonome dedicate. Fabricarea altor medicamente cum ar fi: anumite antibiotice, anumii hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze n aceleai faciliti. Pentru aceste produse, n cazuri excepionale, principiul activitii n campanie n aceleai faciliti poate s fie acceptat cu condiia s fie luate precauii deosebite i s fie realizate validrile necesare. Fabricarea substanelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu trebuie s fie permis n localurile unde se fabric medicamente. Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit efectuarea fabricaiei n ordinea logic a etapelor de fabricaie i a nivelurilor de curenie impuse. Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie s permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre diferite medicamente sau ntre constituenii acestora, s se evite contaminarea ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie sau de control. Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele intermediare sau produsele vrac sunt n contact direct cu mediul nconjurtor, suprafeele interioare (perei, plafoane i pardoseli) trebuie s fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu trebuie s elibereze

3.3

3.4 3.5

Zona de fabricaie 3.6

3.7 3.8

3.9

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

23

3.10

3.11

3.12

3.13 3.14

3.15 3.16 3.17

particule; ele trebuie s permit o curare uoar i eficient i, unde este necesar, dezinfecia. Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii trebuie s fie proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curat. Ele trebuie s permit, pe ct posibil, ntreinerea lor din afara zonei de fabricaie. Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie prevzute cu sifoane antiretur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe ct posibil, dar, dac este necesar, trebuie s fie puin adnci pentru a permite curarea i dezinfecia. Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti de control al aerului (incluznd: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea) adecvate att produselor manipulate, operaiilor efectuate n interior ct i mediului exterior. Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o camer de cntrire separat, destinat acestui scop. n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire, amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii ncruciate i uurarea cureniei. Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special proiectate i realizate astfel nct s se evite amestecrile i contaminarea ncruciat. Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci cnd se efectueaz controale vizuale pe flux. Controalele n proces pot s se efectueze n zonele de fabricaie, cu condiia s nu implice nici un risc pentru fabricaie.

Zone de depozitare 3.18 Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse n carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase. Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s se asigure condiii bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i uscate i cu o temperatur meninut n limite acceptabile. Cnd sunt necesare condiii speciale de pstrare (de exemplu temperatur, umiditate), acestea trebuie s fie asigurate, controlate i verificate. Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia materialelor i a produselor fa de intemperii. Zonele de recepie trebuie s fie proiectate i dotate corespunztor pentru a permite, dac este necesar, curirea recipientelor cu materiale, naintea depozitrii lor. n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone separate, ele trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este admis dect personal autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic, trebuie s ofere o siguran echivalent. n mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie s se efectueze ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este efectuat n zona de depozitare, aceast operaie trebuie s se fac astfel nct s se evite contaminarea sau contaminarea ncruciat. Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate. Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n zone sigure. Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea medicamentelor i trebuie s fie depozitate n condiii de maxim securitate.

3.19

3.20

3.21

3.22

3.23 3.24 3.25

24
Zone de control al calitii 3.26

Buletin informativ

3.27

3.28 3.29

n mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele de fabricaie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control a produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele de altele. Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor operaiilor ce se vor desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de spaioase pentru a se evita amestecrile i contaminarea ncruciat. Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru probe i nregistrri. Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibraii, interferene electrice, umiditate etc. Cerine speciale se impun n laboratoarele n care se lucreaz cu substane cu proprieti deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive. Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone. Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i adecvate numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu zonele de fabricaie sau cu zonele de depozitare. Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de zonele de fabricaie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n zona de fabricaie, acestea trebuie s fie inute n camere sau dulapuri destinate acestui scop. Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separat (accesul pentru animale) i cu faciliti de tratare a aerului. Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i ntreinut astfel nct s corespund scopului propus. Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun risc pentru calitatea produselor. Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat. Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct s nu constituie o surs de contaminare. Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de eroare sau contaminare. Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse. Prile echipamentului de fabricaie care vin n contact cu produsul nu trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb impuriti astfel nct s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc. Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile balane i echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat. Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunztoare. nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie s fie pstrate. Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde este cazul, sensul de curgere.

Zone anexe 3.30 3.31

3.32

3.33

Echipamente 3.34 3.35 3.36

3.37 3.38 3.39

3.40 3.41

3.42

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

3.43

25

3.44

Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s detalieze limitele de aciune pentru contaminarea microbiologic i msurile care trebuie luate. Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca defect.

CAPITOLUL 4 DOCUMENTAIA Principiu O bun documentaie constituie o parte esenial a sistemului de asigurare a calitii i este cheia funcionrii n acord cu cerinele bunei practici de fabricaie. Toate tipurile de documente precum i mediile utilizate trebuie definite de fabricant n sistemul su de management al calitii. Documentaia poate exista ntr-o varietate de forme, incluznd documentaie pe hrtie, electronic sau pe medii fotografice. Principalul obiectiv al sistemului de documentaie utilizat trebuie s fie stabilirea, controlul, monitorizarea i nregistrarea tuturor activitilor care, n mod direct sau indirect, pot avea impact asupra tuturor aspectelor privind calitatea medicamentelor. Pentru demonstrarea continu a aplicrii cerinelor, n plus fa de nregistrarea diferitelor procese i evaluarea oricror observaii, sistemul de management al calitii trebuie s includ suficiente detalii pentru a facilita o nelegere comun a cerinelor. Exist dou tipuri primare de documente utilizate pentru a administra i nregistra conformitatea cu BPF: instruciuni (indicaii, cerine) i nregistrri/rapoarte. Pentru aceste tipuri de documente trebuie aplicat o bun practic privind documentaia. Trebuie implementate controale adevate pentru a asigura acurateea, integritatea, disponibilitatea i lizibilitatea documentelor. Documentele coninnd instruciuni trebuie s fie fr erori i s fie disponibile n scris. Termenul n scris nseamn nregistrat sau documentat pe un mediu care s redea datele ntr-o form care s poate fi citit de oameni. Documentaie cerut de BPF (pe tipuri): Dosarul Standard al Unitii este un document care descrie activitile legate de BPF desfurate de fabricant. Instruciuni (indicaii, cerine) Specificaiile descriu n detaliu cerinele pe care trebuie s le ndeplineasc produsele sau materialele folosite sau obinute n timpul fabricaiei. Ele servesc ca baz pentru evaluarea calitii. Formulele de fabricaie, instruciunile de procesare, de ambalare i de testare descriu n detaliu toate materiile prime, echipamentele i sistemele computerizate (dac este cazul) care vor fi folosite i specific instruciunile de fabricaie, ambalare, prelevare i testare. Controlele n proces i tehnologiile analitice de proces care vor fi utilizate trebuie specificate unde este relevant, mpreun cu criteriile de acceptare. Procedurile (numite i proceduri standard de operare sau PSO) furnizeaz instruciuni pentru realizarea diferitelor operaii. Protocoalele furnizeaz instruciuni pentru efectuarea i nregistrarea anumitor operaii Acordurile tehnice sunt agreate de furnizorul i beneficiarul de contract pentru activitile contractate.

26
nregistrri/rapoarte

Buletin informativ

nregistrrile furnizeaz dovezi ale diferitelor aciuni efectuate pentru a demonstra conformitatea cu instruciunile, de ex. activiti, evenimente, investigaii i, n cazul seriilor fabricate, istoricul fiecrei serii de produs, incluznd i distribuia acesteia. nregistrrile includ datele primare care au stat la baza generrii altor nregistrri. Trebuie definite ca date primare cel puin toate datele pe care se bazeaz luarea unor decizii privind calitatea. Certificatele de analiz furnizeaz un rezumat al rezultatelor testrii probelor de produse sau materiale2 mpreun cu evaluarea conformitii cu o anumit specificaie. Rapoartele documenteaz modul de efectuare al anumitor exerciii, proiecte sau investigaii, mpreun cu rezultate, concluzii i recomandri. Generarea i controlul documentaiei 4.1 Toate tipurile de documente trebuie definite i respectate. Cerinele se aplic n mod egal pentru toate tipurile de medii de stocare a documentelor. Sistemele complexe trebuie nelese, bine documentate, validate i s dispun de sisteme adecvate de control. Multe documente (instruciuni i/sau nregistrri) pot exista n form hibrid, de exemplu pot conine elemente n format electronic, precum i alte elemente pe format de hrtie. Relaiile dintre documente standard, copii oficiale, date i nregistrri, precum i i msurile de control aferente trebuie definite att pentru sistemele omogene ct i pentru cele hibride. Pentru documentele electronice cum ar fi abloane, formulare i documente standard trebuie stabilite controale adecvate, astfel nct s se asigure integritatea nregistrrii pe toat perioada pstrrii sale. Documentele trebuie s fie concepute, pregtite, revizuite i distribuite cu grij; trebuie s corespund cu prile relevante ale specificaiei produsului i ale dosarelor de autorizare de fabricaie i de punere pe pia. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit introducerea unor erori ca urmare a procesului de reproducere. Documentele care conin instruciuni trebuie s fie aprobate, semnate i datate de persoane competente i autorizate. Documentele trebuie s aib un coninut care s nu fie ambiguu i s fie unic identificate. Data intrrii lor n vigoare trebuie definit. Documentele coninnd instruciuni trebuie s fie prezentate ntr-un mod ordonat i trebuie s fie uor de verificat. Stilul i limbajul folosit n documente trebuie s fie adecvat utilizrii sale. Documentele reproduse trebuie s fie clare i uor de citit. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit nicio eroare. Procedurile Standard de Operare, Instruciunile i Metodele de Lucru trebuie scrise ntr-un stil imperativ n ceea ce privete obligativitatea lor. Documentele din cadrul sistemului de management al calitii trebuie s fie revizuite cu regularitate i actualizate. Documentele nu trebuie s fie scrise de mn; totui, cnd documentele necesit introduceri de date, spaiul rezervat acestor date trebuie s fie suficient.

4.2

4.3

4.4

4.5 4.6

n mod alternativ, certificarea se poate baza, parial sau n totalitate, pe evaluare de date n timp real ( rapoarte rezumat i ale excepiilor) din tehnologii analitice de proces (TAP) legate de serii, parametri sau valori conform dosarului de autorizare de punere pe pia aprobat.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Buna Practic privind Documentaia 4.7 4.8

27

4.9

nregistrrile scrise de mn trebuie s fie clare, citee i de neters. nregistrrile trebuie s fie efectuate sau completate n momentul n care fiecare aciune a fost realizat i n aa fel nct toate operaiile semnificative privind fabricaia medicamentelor s poat fi reconstituite. Orice modificare a datelor introduse ntr-un document trebuie s fie semnat i datat; corectura trebuie s permit citirea informaiei originale. Dac este cazul, trebuie s fie nregistrat motivul corecturii.

Pstrarea documentelor 4.10. Trebuie s se stabileasc cu claritate ce nregistrri sunt legate de fiecare activitate de fabricaie i unde sunt pstrate aceste nregistrri. Trebuie s existe controale de securitate care s asigure integritatea nregistrrilor pe toat perioada lor de valabilitate; aceste controaletrebuie validate dac este cazul. 4.11 Cerine specifice se aplic documentaiei privind seria de fabricaie, care trebuie pstrat un an dup data de expirare a seriei respective sau cel puin cinci ani dup certificarea seriei de ctre Persoana Calificat, oricare dintre aceste perioade este mai lung. Pentru medicamente de investigaie clinic, documentaia referitoare la seria de fabricaie trebuie pstrat pentru cel puin cinci ani dup finalizarea sau ntreruperea oficial a ultimului studiu clinic n care seria a fost utilizat. Alte cerine privind perioada de pstrare a documentelor pot fi descrise n legislaia naional n relaie cu tipuri specifice de produse (de ex. medicamente pentru terapii avansate) i pot prevedea ca anumite documente s fie pstr ate pentru perioade mai lungi. 4.12 Pentru alte tipuri de documente, perioada de pstrare va depinde de tipul de activitate pe care acele documente o susin. Documentaia critic, inclusiv datele primare (de exemplu cele referitoare la validare sau studii de stabilitate) care stau la baza informaiilor din autorizaia de punere pe pia trebuie pstrate pe toat perioada valabilitii autorizaiei. Se poate considera acceptabil eliminarea anumitor documente (de exemplu date primare care stau la baza rapoartelor de validare sau de stabilitate) atunci cnd acele date au fost nlocuite cu un nou set de date. Trebuie s existe o justificare documentat pentru acest lucru, care trebuie s in seama de cerinele de pstrare a documentaiei seriei; de exemplu, n cazul datelor de validare de proces, acestea trebuie pstrate pentru o perioad cel puin la fel de lung ca i nregistrrile tuturor seriilor a cror eliberare s-a fcut pe baza exerciiului de validare. Urmtoarea seciune ofer unele exemple privind documentele necesare. Sistemul de management al calitii trebuie s descrie toate documentele necesare pentru a asigura calitatea produsului i sigurana pacientului. Specificaii 4.13 Trebuie s existe specificaii aprobate corespunztor i datate pentru materii prime, materiale de ambalare i produse finite. Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau imprimate trebuie s conin sau, dac este cazul, s fac referire la: a) descrierea materialelor, inclusiv: - numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de referin;

Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare 4.14

28

Buletin informativ
- referina la o monografie din Farmacopee, dac este cazul; - numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului original al materialului; - o mostr din materialele de ambalare imprimate; instruciuni de prelevare i testare; caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate; condiii de depozitare i precauii; perioada maxim de depozitare naintea reexaminrii.

b) c) d) e) 4.15

Specificaii pentru produse intermediare i vrac Specificaiile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie s fie disponibile pentru etapele critice sau atunci cnd acestea sunt cumprate sau livrate. Aceste specificaii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz. Specificaiile pentru produsele finite trebuie s conin sau s fac referire la: a) numele folosit n unitatea de fabricaie i, dac este cazul, numrul de referin (codul); b) formula; c) descrierea formei farmaceutice i precizarea detaliilor privind ambalarea; d) instruciuni de prelevare i testare; e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate; f) condiii de depozitare i precauii speciale de manipulare, dac este cazul; g) perioada de valabilitate. Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabricaie trebuie s existe formula de fabricaie i instruciunile de procesare scrise i autorizate. Aceste dou documente sunt adesea reunite ntr-unul singur. Formula de fabricaie trebuie s conin: a) numele produsului cu codul de referin din specificaia sa; b) o descriere a formei farmaceutice, concentraia produsului i mrimea seriei; c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabricaie, cu cantitatea fiecrei a, cu numele desemnat i codul de referin care este unic pentru acel material; se menioneaz orice substan care poate s dispar n cursul fabricaiei; d) o declaraie privind randamentul final estimat, cu limitele admise i randamentele intermediare relevante, dac este cazul. Instruciunile de procesare trebuie s conin: a) declararea locului de procesare i a principalelor echipamente care se vor folosi; b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru pregtirea echipamentului critic (de exemplu curare, asamblare, calibrare, sterilizare); c) verificri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu mai conin produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare n procesul planificat i faptul c echipamentele sunt curate i adecvate utilizrii; d) instruciuni detaliate pentru fiecare etap de procesare [de exemplu verificarea materialelor, pre-tratamente, secvena de adugare a materialelor, parametrii critici de proces (timp, temperatur etc)];

Specificaii pentru produse finite 4.16

Formula de fabricaie i instruciunile de procesare

4.17

4.18

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

29

e) instruciuni pentru oricare controale n proces, cu limitele lor; f) unde este cazul, cerinele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinznd informaii privind recipientul, etichetarea i condiiile speciale de depozitare dac este necesar; g) orice precauie special care trebuie respectat. Instruciuni de ambalare 4.19 Instruciunile de ambalare trebuie s fie aprobate pentru fiecare produs, pentru fiecare tip i mrime de ambalaj. n mod normal acestea trebuie s conin sau s fac referire la urmtoarele: a) numele produsului, inclusiv numrul seriei de vrac i produs finit; b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentraia; c) mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau volum de produs n recipientul final; d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare necesare, cuprinznd cantiti, mrimi i tipuri, cu codul sau numrul de referin din specificaia fiecrui material de ambalare; e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante i specimenele indicnd locul unde se aplic numrul de serie i perioada de valabilitate a produsului; f) verificri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu conin produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare operaiei de ambalare planificat (eliberarea liniei) i faptul c echipamentele sunt curate i adecvate utilizrii; g) precauii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd examinarea atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare nainte de nceperea operaiilor; h) o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii secundare semnificative i echipamentul care va fi folosit; i) detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i limite de admisibilitate. nregistrrile de procesare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie procesat. Acestea trebuie s se bazeze pe prile relevante ale formulei de fabricaie i ale instruciunilor de procesare aprobate, n vigoare i trebuie s conin urmtoarele informaii: a) numele i numrul seriei produsului; b) datele i orele de ncepere etapelor intermediare importante i cele de ncheiere a fabricaiei; c) identificarea (iniialele) operatorului(operatorilor) care a (au) efectuat fiecare etap semnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste operaii; d) numrul seriei i/sau numrul buletinului de analiz i cantitile din fiecare materie prim cntrit n mod efectiv (incluznd numrul de serie i cantitatea oricrui material recuperat sau reprocesat care a fost adugat); e) orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente folosite; f) o nregistrare a controalelor n proces i iniialele persoanelor care le -au efectuat, precum i rezultatele obinute; g) randamentul produsului obinut n diferitele etape relevante ale fabricaiei;

nregistrri de procesare a seriei 4.20

30

Buletin informativ

h) note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat pentru orice deviaie de la formula de fabricaie i instruciunile de procesare. i) aprobarea pesoanei responsabile pentru operaiile de procesare. Not: Atunci cnd un proces validat este monitorizat i controlat continuu, rapoartele generate automat se pot limita la rezumate privind conformitatea i rapoarte privind excepiile/rezultatele n afara specificaiilor (RAS). nregistrri de ambalare a seriei 4.21 nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie sau parte de serie ambalat. Ele trebuie s se bazeze pe prile relevante ale instruciunilor de ambalare. nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s conin urmtoarele informaii: a) numele i numrul seriei produsului; b) data/datele i orele operaiilor de ambalare; c) identificarea (iniialele) operatorului/operatorilor care a (au) efectuat fiecare etap semnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste operaii; d) nregistrri ale verificrilor privind identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare, cuprinznd rezultatele controalelor n proces; e) detaliile operaiilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentele i liniile de ambalare folosite; f) oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice alt inscripionare; g) note privind orice problem special sau evenimente neobinuite, incluznd detalii, cu aprobare semnat pentru orice deviaie fa de formula de fabricaie i instruciunile de procesare; h) cantitile i numrul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare imprimate, ct i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate n stoc i cantitile de produs obinut, astfel nct s se realizeze o reconciliere adecvat. Acolo unde exist un control electronic robust n timpul operaiei de ambalare, pot exista justificri privind neincluderea acestor informaii; i) aprobarea persoanei responsabile cu operaiile de ambalare.

Proceduri i nregistrri Recepia 4.22 Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recepia fiecrei livrri de materie prim (inclusiv produs vrac, intermediar sau finit), materiale de ambalare primar, secundar sau imprimate. nregistrrile de recepie trebuie s conin: a) numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente; b) numele dat materialului n unitatea de fabricaie (dac este diferit de cel prevzut la punctul a) i/sau codul su; c) data recepiei; d) numele furnizorului i numele fabricantului; e) numrul seriei alocat de fabricantul materiei prime sau numrul de referin; f) cantitatea total i numrul de recipiente primite;

4.23

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

31

4.24

g) numrul de serie atribuit produsului dup recepia sa; h) orice comentariu relevant. Etichetarea intern, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare i altor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor scrise. Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ metodele i echipamentele care se vor folosi, cantitile de prelevat i orice precauie care trebuie luat n vederea evitrii contaminrii materialului sau a oricrei deteriorri a calitii acestuia. Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor n diferite etape de fabricaie, detaliindu-se metodele i echipamentele folosite. Testele efectuate trebuie s fie nregistrate. Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea materialelor i produselor i, n special, pentru certificarea pentru vnzare a produsului finit de ctre persoana/persoanele calificat/calificate. Toate nregistrrile trebuie s fie disponibile persoanei calificate. Trebuie stabilit un sistem pentru a indica observaiile speciale i orice schimbri ale datelor critice. Trebuie pstrate nregistrri privind distribuia fiecrei serii de produs, pentru a uura retragerea n caz de necesitate. Trebuie s existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte scrise i nregistrri aferente privind msurile luate i concluziile obinute, dac este cazul, pentru: - validarea i calificarea proceselor, echipamentelor i sistemelor; - instalarea echipamentelor i calibrarea lor; - transferul tehnologic; - ntreinere, curare i dezinfecie; - problemele personalului, incluznd lista de semnturi, instruirea privind BPF i aspectele tehnice; - monitorizarea mediului nconjurtor; - controlul duntorilor; - reclamaii; - retrageri; - returnri; - controlul schimbrilor; - investigaii privind deviaiile i nconformitile ; - audituri interne/audituri de conformitate cu BPF ; - rezumate ale nregistrrilor (de ex. analiza calitii produsului) ; - audituri ale furnizorilor. Trebuie s existe proceduri de operare clare pentru cele mai importante echipamente de fabricaie i testare. Trebuie s se pstreze caiete de eviden pentru fiecare echipament de fabricaie sau testare analitic important sau critic, i pentru zonele n care produsul a fost procesat. Acestea trebuie folosite pentru a nregistra n ordine cronologic, dup caz, orice utilizare a zonei,

Prelevarea 4.25

Testarea 4.26

Alte documente 4.27

4.28 4.29

4.30 4.31

32

Buletin informativ
echipamentului/metodei, operaie de calibrare, de ntreinere, de curare sau de reparaie, incluznd data i identitatea persoanelor care au realizat aceste operaii. Trebuie pstrat un inventar al documentelor din cadrul sistemului de management al calitii.

4.32

CAPITOLUL 5 FABRICAIA Principiu Operaiile de fabricaie trebuie s se efectueze conform unor proceduri clar definite, trebuie s fie conforme cu principiile de bun practic de fabricaie pentru a obine produse de calitatea cerut i trebuie s fie n acord cu autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia. Generaliti 5.1 5.2 Fabricaia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane competente. Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recepia i carantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea i distribuia, trebuie efectuat n conformitate cu proceduri sau instruciuni scrise i, unde este necesar, nregistrat. Toate materialele recepionate trebuie s fie verificate pentru a se asigura c expediia corespunde cu nota de comand. Recipientele trebuie s fie curate, dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte. Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot afecta calitatea unui material trebuie investigate, nregistrate i raportate departamentului de control al calitii. Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse n carantin, fizic sau administrativ, imediat dup recepie sau procesare, pn n momentul n care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite. Produsele intermediare i vrac, achiziionate ca atare, trebuie tratate la recepie ca i cum ar fi materii prime. Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condiii corespunztoare, stabilite de fabricant, ntr-un stil ordonat care s permit separarea seriilor i rotaia stocurilor. Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i reconcilierea cantitilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele acceptate. Nu trebuie s se desfoare operaii de fabricaie pentru produse diferite, simultan sau consecutiv, n aceeai ncpere, dect dac nu exist nici un risc de amestecare sau contaminare ncruciat. n fiecare etap a procesrii, produsele i materialele trebuie s fie protejate mpotriva contaminrii microbiene sau de alt natur. Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate msuri speciale de protecie pentru a preveni generarea i rspndirea prafului. Aceast prevedere se aplic n mod deosebit la manipularea materialelor puternic active sau sensibilizante. n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, prile cele mai importante ale echipamentului i, unde este cazul, ncperile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, n aa fel nct s fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaz, concentraia acestuia (unde este cazul), i numrul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica i etapa de fabricaie.

5.3

5.4 5.5

5.6 5.7 5.8. 5.9

5.10 5.11

5.12

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

5.13

33

5.14 5.15

5.16 5.17

Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s fie clare, fr ambiguiti i n forma agreat de unitatea de fabricaie. n afara informaiilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc culori pentru a se indica statutul (de exemplu: n carantin, eliberat, respins, curat etc.). Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente folosite pentru transportul produselor dintr-o zon n alta sunt corect conectate. Orice deviaie de la instruciuni sau proceduri trebuie evitat, pe ct posibil. n cazul unei deviaii, aceasta trebuie aprobat n scris de o persoan competent, cu implicarea departamentului de control al calitii, dac este cazul. Accesul n zonele de fabricaie trebuie s fie permis numai persoanelor autorizate. n mod normal, fabricarea altor produse dect medicamentele n zonele i cu echipamentul destinat fabricaiei de medicamente trebuie s fie evitat. Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs trebuie s fie evitat. Riscul contaminrii ncruciate survenite accidental are la origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele i produsele n curs de fabricaie, din reziduurile provenite de la echipamente i din mbrcmintea operatorilor. Semnificaia acestui risc variaz n funcie de tipul contaminantului i de produsul care este contaminat. Printre contaminanii cei mai periculoi se afl materialele puternic sensibilizante, preparatele biologice coninnd organisme vii, anumii hormoni, citotoxice i alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminrii este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate n doze mari i/sau timp ndelungat. Contaminarea ncruciat trebuie s fie evitat prin msuri tehnice sau organizatorice adecvate, cum sunt: a) fabricarea n zone separate (cerut pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice) sau n campanie (separare n timp), urmat de o curare corespunztoare; b) existena unor sas-uri i sisteme de extracie a aerului, corespunztoare; c) reducerea la minim a riscului de contaminare provocat de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat; d) purtarea echipamentului de protecie n zonele n care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare ncruciat; e) folosirea unor proceduri de curare i de decontaminare cu eficien cunoscut, o curare insuficient a echipamentului fiind o surs obinuit de contaminare ncruciat; f) folosirea de ,,sisteme nchise de fabricaie; g) verificarea absenei reziduurilor i folosirea de etichete privind starea de curenie a echipamentelor. Msurile de prevenire a contaminrii ncruciate i eficacitatea acestora trebuie s fie controlate periodic n conformitate cu procedurile stabilite.

Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie 5.18

5.19

5.20

34
Validarea 5.21

Buletin informativ
Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de fabricaie i trebuie s fie conduse n conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i concluziile trebuie s fie nregistrate. n cazul adoptrii unei noi formule de fabricaie sau a unei noi metode de preparare, trebuie s se ia msuri pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabricaie pentru procesarea de rutin. Procesul definit, care folosete materialele i echipamentele specificate trebuie s demonstreze obinerea sistematic a unui produs de calitatea cerut. Orice modificare important a procesului de fabricaie, inclusiv modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/ sau reproductibilitatea procesului, trebuie validat. Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri critice n vederea confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la rezultatele scontate. Achiziionarea materiilor prime este o operaie important i necesit personal care s dein cunotine aprofundate referitoare la furnizori. Materiile prime trebuie s fie achiziionate numai de la furnizorii aprobai menionai n specificaia relevant i, unde este posibil, achiziionarea trebuie s se fac direct de la fabricant. Se recomand ca fabricanii s discute cu furnizorii despre specificaiile stabilite pentru materiile prime. De asemenea, este util ca toate aspectele fabricaiei i controlului materiilor prime, inclusiv manipularea, etichetarea i cerinele de ambalare, precum i procedurile de reclamaii i retragere, s fie discutate de ctre fabricant i furnizor. La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al integritii ambalajului i sigiliului i al corespondenei ntre factura de livrare i eticheta furnizorului. Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea, testarea i eliberarea. Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate (de vzut Cap. 5, pct. 13). Etichetele trebuie s conin cel puin urmtoarele informaii: - numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac este cazul; - numrul de serie atribuit la primire; - unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n carantin, n curs de testare, eliberat, respins); - unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune retestarea. Cnd este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare, nu este necesar ca toate informaiile de mai sus s apar ntr-o form lizibil pe etichet. Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s asigure identitatea coninutului fiecrui recipient de materie prim. Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate (de vzut Cap. 6, pct. 13). Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul calitii i care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n fabricaie. Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c materialele corecte sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n recipiente curate i corect etichetate. Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie independent verificate i aceast verificare nregistrat.

5.22

5.23

5.24

Materii prime 5.25 5.26

5.27 5.28 5.29

5.30

5.31 5.32

5.33

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

5.34

35

Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate mpreun i etichetate ca atare, n mod vizibil. naintea nceperii oricrei operaii de procesare trebuie luate msuri care s asigure c zona de fabricaie i echipamentele sunt curate; orice materie prim, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie s fie ndeprtate. Produsele intermediare i cele vrac trebuie s fie pstrate n condiii corespunztoare. Procesele critice trebuie s fie validate (de vzut seciunea Validare din prezentul capitol). Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor trebuie efectuate i nregistrate. Orice deviaie semnificativ de la randamentul scontat trebuie nregistrat i investigat. Trebuie s se acorde aceeai atenie ca i n cazul materiilor prime, achiziionrii, manipulrii i controlului materialelor de ambalare primar i materialelor imprimate. O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea trebuie s fie depozitate n condiii de securitate corespunztoare, pentru a se mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte materiale imprimate rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii individuale nchise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de ctre persoane autorizate, n conformitate cu o procedur documentat i aprobat. Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau de materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin specific sau s fie identificate printr-o alt modalitate. Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s fie nregistrat. Cnd se stabilete un program pentru operaiile de ambalare trebuie s se acorde o atenie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare ncruciat, amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse diferite n locuri apropiate unele de altele, n afar de cazurile n care exist o separare fizic ntre ele. naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se verifice dac zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i orice alt echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaiunea curent. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verificri corespunztoare. Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie indicate pe fiecare linie sau post de ambalare. Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie s fie controlate la livrarea n secia de ambalare, n ceea ce privete cantitatea, identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare. Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de umplere; trebuie verificat absena oricrui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticl sau particule metalice.

Operaii de procesare: produse intermediare i vrac 5.35

5.36 5.37 5.38 5.39 5.40 5.41

Materiale de ambalare

5.42

5.43

Operaii de ambalare 5.44

5.45

5.46 5.47

5.48

36
5.49

Buletin informativ
n mod normal, etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil dup umplere i nchidere. n caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunztoare pentru a se evita amestecrile i erorile de etichetare. Realizarea corect a oricrei operaii de imprimare (ca de exemplu: numere de cod, date de expirare) care se efectueaz separat sau n cursul ambalrii trebuie verificat i nregistrat. Trebuie acordat o atenie deosebit imprimrii manuale care trebuie reverificat la intervale regulate. O atenie deosebit trebuie acordat etichetelor tiate i operaiilor de supraimprimare efectuate n afara liniei de ambalare. Este preferat folosirea etichetelor din rol n locul celor tiate, pentru a se preveni amestecarea. Trebuie efectuate verificri, astfel nct s asigure c fiecare cititor electronic de coduri, numrtor de etichete sau dispozitiv similar opereaz corect. Informaiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie s fie distincte i rezistente la tergere sau decolorare. Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel puin urmtoarele verificri: a) aspectul general al ambalajelor; b) dac ambalajul este complet; c) dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte; d) dac orice supraimprimare este corect; e) funcionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie. Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei. Produsele care au constituit obiectul unor situaii neobinuite vor fi reintroduse n procesul de ambalare numai dup o verificare special, investigare i aprobare de ctre persoane autorizate. Trebuie s se pstreze nregistrrile detaliate ale acestei operaii. Orice diferen semnificativ sau neobinuit observat n timpul reconcilierii ntre cantitatea de produs vrac, numrul de materiale de ambalare imprimate i numrul de uniti produse trebuie s fie investigat i justificat satisfctor nainte de eliberarea seriei. Dup finalizarea unei operaii de ambalare, orice material de ambalare nefolosit i care poart numr de serie trebuie distrus i operaia de distrugere nregistrat. Dac materiale imprimate fr numrul seriei se returneaz n stoc, trebuie s fie urmat o procedur documentat. Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile stabilite de fabricant, pn la eliberarea definitiv a seriei. Evaluarea produselor finite i a documentaiei, necesar pentru eliberarea produsului n vederea comercializrii, este descris n Capitolul 6 (Controlul calitii). Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie s fie pstrate n condiiile stabilite de fabricant. Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca atare i depozitate separat, n zone special destinate. Ele trebuie s fie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate sau distruse. Indiferent de msurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate i nregistrate de o persoan autorizat.

5.50

5.51

5.52 5.53 5.54

5.55

5.56

5.57

Produse finite 5.58 5.59 5.60

Materiale respinse, recuperate i returnate 5.61

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

5.62

37

5.63

5.64

5.65

Reprocesarea produselor respinse se face numai n cazuri excepionale. Aceasta va fi permis numai n situaia n care calitatea produsului finit nu este afectat, dac specificaiile sunt respectate ntocmai, iar operaia este efectuat n conformitate cu o procedur definit i autorizat, dup evaluarea riscurilor posibile. nregistrarea reprocesrii trebuie s fie pstrat. Recuperarea total sau parial a seriilor anterioare care corespund calitii cerute, prin ncorporarea ntr-o serie a aceluiai produs ntr-o anumit etap de fabricaie, trebuie autorizat n prealabil. Recuperarea trebuie fcut n acord cu o procedur definit, dup evaluarea riscurilor eventuale, incluznd orice posibil efect asupra termenului de valabilitate. nregistrarea recuperrii trebuie s fie pstrat. Departamentul de controlul calitii trebuie s aib n vedere necesitatea efecturii u nor testri suplimentare pentru toate produsele finite care au fost reprocesate sau n care a fost ncorporat un produs recuperat. Produsele returnate de pe pia, care au ieit de sub controlul fabricantului, trebuie distruse dac nu dovedesc calitatea satisfctoare, dincolo de orice ndoial; acestea pot fi luate n considerare pentru revnzare, reetichetare sau recuperare ntr-o serie ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de ctre departamentul de controlul calitii, conform unei proceduri scrise. n aceast evaluare trebuie s se in cont de natura produsului, condiiile speciale de depozitare, starea produsului, istoricul i timpul scurs de cnd a prsit unitatea de fabricaie. Cnd apare cea mai mic ndoial n privina calitii produsului, acesta nu poate fi luat n considerare drept corespunztor pentru reeliberare sau refolosire, chiar dac poate fi posibil o reprocesare chimic pentru recuperarea substanelor active. Orice aciune efectuat trebuie corect nregistrat.

CAPITOLUL 6 CONTROLUL CALITII Principiu Controlul calitii presupune prelevarea probelor, redactarea specificaiilor i testarea, precum i organizarea, documentaia i procedurile de eliberare care confirm c testele necesare i relevante sunt efectuate i c materialele nu se elibereaz pentru folosire n fabricaie, nici produsele nu sunt eliberate pentru vnzare sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat corespunztoare. Controlul calitii nu se limiteaz la activitile de laborator, ci trebuie s participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independena controlului calitii n raport cu producia este un element fundamental pentru buna sa funcionare (de vzut i Capitolul 1). Generaliti 6.1 Fiecare posesor al unei autorizaii de fabricaie trebuie s aib un departament de controlul calitii. Acest departament trebuie s fie independent de celelalte departamente i s fie condus de o persoan cu calificare i experien corespunztoare, care are la dispoziia sa unul sau mai multe laboratoare de control. Departamentul de controlul calitii trebuie s dispun de resurse suficiente pentru a asigura c cerinele sunt realizate efectiv i corect. Principalele atribuii ale efului controlului calitii sunt rezumate n Capitolul 2. Departamentul de controlul calitii n ansamblul su are i alte atribuii, cum ar fi stabilirea, validarea i implementarea tuturor procedurilor de control al calitii, pstrarea probelor de referin ale materialelor i produselor, etichetarea corect a recipientelor cu materiale i produse, monitorizarea stabilitii produselor, participarea la investigarea reclamaiilor legate

6.2

38

Buletin informativ
de calitatea produselor etc. Toate aceste operaii trebuie efectuate n conformitate cu proceduri scrise i, unde este cazul, nregistrate. Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii relevani, incluznd condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n proces, verificarea documentelor de fabricaie (inclusiv de ambalare), conformitatea cu specificaia produsului finit i examinarea ambalajului final. Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib acces n zonele de producie pentru prelevarea probelor i efectuarea investigaiilor necesare. Localurile i echipamentele laboratoarelor de control trebuie s ndeplineasc cerinele generale i specifice ale zonelor de controlul calitii descrise n Capitolul 3. Personalul, localurile i echipamentele din laboratoare trebuie s fie adecvate necesitilor impuse de natura i varietatea operaiilor de fabricaie. Folosirea altor laboratoare dect cele proprii, n conformitate cu principiile detaliate n Capitolul 7 ,,Contractul de fabricaie i de control, pot fi acceptate n anumite situaii speciale, dar acest lucru trebuie clar declarat n nregistrrile controlului calitii. Documentaia laboratorului trebuie s urmeze principiile descrise n Capitolul 4. O parte important a acestei documentaii face referire la controlul calitii i urmtoarele documente trebuie s fie la dispoziia acestui departament: - specificaii; - proceduri de prelevare a probelor; - proceduri de testare i nregistrri (incluznd documente de lucru folosite n timpul testrilor i/sau caiete de laborator); - rapoarte analitice i/ sau certificate; - date cu privire la monitorizarea mediului, atunci cnd aceasta e necesar; - nregistrrile validrilor metodelor de testare, dac este cazul; - proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i ntreinerea echipamentelor. Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie trebuie s fie pstrat un an dup data de expirare a seriei i cel puin 5 ani dup certificarea la care se face referire n art. 760 alin. (3) din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul. Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa fel nct s fie posibil studiul evoluiei lor n timp. n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei, trebuie s fie pstrate i alte date originale, cum sunt caietele i/sau nregistrrile de laborator, care s fie uor disponibile. Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu proceduri scrise i aprobate care s descrie: - metoda de prelevare; - echipamentul utilizat; - cantitatea de prob prelevat; - instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar;

6.3

6.4

Buna practic a laboratorului de control al calitii 6.5 6.6

Documentaie 6.7

6.8

6.9 6.10

Prelevare 6.11

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

39

6.12

6.13 6.14

- tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat; - identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe; - oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase; - condiiile de depozitare; - instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru prelevare. Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau produselor din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu nceputul sau sfritul procesului de fabricaie). Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate menionndu-se coninutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din care au fost prelevate acestea. Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie s fie pstrate un an dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie pstrate de obicei n ambalajul lor final i n condiiile recomandate. Probele de materii prime (cu excepia solvenilor, gazelor i apei) trebuie s fie pstrate cel puin doi ani dup eliberarea produsului, dac stabilitatea lor o permite. Aceast perioad poate fi scurtat dac din specificaia produsului respectiv rezult c acestea sunt mai puin stabile. Probele de referin trebuie s fie pstrate n cantitate suficient, pentru a permite cel puin o re-testare complet. Metodele analitice trebuie s fie validate. Toate operaiile de testare descrise n autorizaia de punere pe pia trebuie s fie efectuate n concordan cu metodele aprobate. Rezultatele obinute trebuie s fie nregistrate i verificate pentru a asigura c sunt consistente ntre ele. Toate calculele trebuie verificate cu atenie. Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s includ cel puin urmtoarele date: a) numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma farmaceutic; b) numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al furnizorului; c) referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante; d) rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i referiri la certificatele de analiz; e) datele de efectuare a testrii; f) identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile; g) identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este cazul; h) o decizie clar a acceptrii sau respingerii (sau orice alt decizie privind statutul produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i data. Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabricaie de ctre personalul din fabricaie trebuie realizate conform metodelor aprobate de controlul calitii i rezultatele trebuie s fie nregistrate. O atenie deosebit trebuie acordat calitii reactivilor de laborator, sticlriei volumetrice i soluiilor, standardelor de referin i mediilor de cultur. Prepararea lor trebuie fcut n concordan cu proceduri scrise. Reactivii de laborator de folosin ndelungat trebuie s fie inscripionai cu data de preparare i semntura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivii instabili i mediile de cultur trebuie s fie indicat pe etichet data de expirare, mpreun cu condiiile speciale de pstrare. n plus, pentru soluiile titrate, trebuie indicat ultimul factor i data stabilirii lui.

Testare 6.15 6.16 6.17

6.18

6.19

6.20

40
6.21

Buletin informativ
Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oricrei substane folosite pentru operaiile de testare (de exemplu, n cazul reactivilor i substanelor de referin). Trebuie s fie respectate instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi necesar efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau nainte de utilizarea lor. Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie s fie, dac este cazul, inute n carantin nainte de folosire. Ele trebuie s fie inute i supravegheate astfel nct s corespund utilizrii prevzute. Animalele de laborator trebuie s fie identificate i s fac obiectul unor nregistrri adecvate, care s indice ist oricul folosirii lor.

6.22

CAPITOLUL 7 CONTRACTUL DE FABRICAIE I DE CONTROL Principiu Contractul privind fabricaia i controlul medicamentelor trebuie s fie corect definit, acceptat i verificat astfel nct s se evite nelegerile greite care pot conduce la obinerea unui produs sau la desfurarea unei activiti de calitate necorespunztoare. ntre furnizorul i beneficiarul de contract trebuie s existe un contract scris, care s stabileasc clar obligaiile fiecrei pri. Contractul trebuie s specifice clar modul n care persoana calificat, care elibereaz spre vnzare fiecare serie de produs, i exercit ntreaga sa responsabilitate. Not: Prezentul capitol trateaz responsabilitile fabricanilor fa de autoritatea competent n ceea ce privete acordarea autorizaiilor de punere pe pia i de fabricaie. Responsabilitile furnizorului i beneficiarului de contract fa de consumatori nu sunt n nici un fel afectate; acest aspect este reglementat de alte prevederi ale legilor naionale. Generaliti 7.1 7.2 Trebuie s existe un contract scris care s cuprind fabricaia i/sau controlul stabilit/stabilite pe baz de contract i orice acorduri tehnice stabilite n relaie cu acest contract. Tot ceea ce se stabilete pentru un contract de fabricaie i control, inclusiv orice propunere de modificare a prevederilor tehnice sau a altor prevederi trebuie s fie n concordan cu autorizaia de punere pe pia a medicamentului respectiv. Furnizorul de contract este responsabil de evaluarea competenei beneficiarului de contract de a ndeplini cu succes obligaiile asumate i de asigurarea, prin contractul ntocmit, c principiile i liniile directoare de bun practic de fabricaie, aa cum sunt ele interpretate n prezentul ghid, sunt respectate. Furnizorul de contract trebuie s pun la dispoziia beneficiarului de contract toate informaiile necesare ndeplinirii corecte a operaiilor prevzute n contract, n conformitate cu cerinele incluse n autorizaia de punere pe pia i cu orice alte prevederi ale legislaiei n vigoare. Furnizorul de contract trebuie s se asigure c beneficiarul de contract este perfect contient de orice probleme privind produsul sau activitatea sa, care pot reprezenta factori de risc pentru localuri, echipamente, personal, alte materiale sau alte produse care i aparin.

Furnizorul de contract 7.3

7.4

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

7.5

41

Furnizorul de contract trebuie s se asigure c toate produsele procesate i materialele care i sunt transmise de ctre beneficiarul de contract sunt n conformitate cu specificaiile lor sau c produsele au fost eliberate de ctre o persoan calificat. Beneficiarul de contract trebuie s posede localuri i echipamente adecvate, cunotine, experien i personal competent pentru ndeplinirea n bune condiii a activitii cerute n contract de ctre furnizor. Fabricaia pe baz de contract poate fi efectuat numai de ctre un fabricant care este posesorul unei autorizaii de fabricaie. Beneficiarul de contract trebuie s se asigure c toate produsele sau materialele care i sunt livrate sunt corespunztoare scopului dorit. Beneficiarul de contract nu poate ncheia el nsui un subcontract cu o parte ter pentru activitatea care i-a fost ncredinat prin contract, fr ca furnizorul de contract s efectueze n prealabil o evaluare i s aprobe acest acord. Acordurile fcute ntre beneficiarul contractului i orice parte ter trebuie s garanteze c informaiile privind fabricaia i controlul sunt disponibile n acelai mod ca ntre furnizorul de contract i beneficiarul de contract originali. Beneficiarul de contract trebuie s evite desfurarea oricrei activiti care ar putea afecta calitatea produsului fabricat i/sau analizat pentru furnizorul de contract. ntre furnizor i beneficiar trebuie s se ncheie un contract care s specifice responsabilitile lor privind fabricaia i controlul produsului. Aspectele tehnice ale contractului trebuie elaborate de ctre persoane competente, care au cunotine corespunztoare n tehnologie farmaceutic, control i n buna practic de fabricaie. Toate acordurile ncheiate privind fabricaia i controlul trebuie s fie n conformitate cu autorizaia de punere pe pia i s aib aprobarea ambelor pri. Contractul trebuie s specifice modalitatea n care persoana calificat care elibereaz seria pentru vnzare, se asigur c fiecare serie a fost fabricat i controlat n conformitate cu cerinele autorizaiei de punere pe pia. Contractul trebuie s descrie clar cine este responsabil pentru cumprarea materialelor, controlul i eliberarea lor, pentru efectuarea fabricaiei i a controalelor de calitate, inclusi v a celor n proces i cine este responsabil pentru prelevarea i analiza probelor. n cazul contractului de control, acesta trebuie s precizeze dac beneficiarul de contract trebuie sau nu s preleveze probe la sediul fabricantului. nregistrrile fabricaiei, controlului i distribuiei, precum i probele de referin trebuie s fie pstrate de ctre furnizorul de contract sau s fie puse la dispoziia acestuia. Orice nregistrri relevante pentru evaluarea calitii produsului n eventualitatea unei reclamaii sau suspectrii unei neconformiti trebuie s fie accesibile i specificate n procedurile furnizorului de contract privind rezolvarea reclamaiilor/retragerea de pe pia. Contractul trebuie s permit furnizorului de contract vizitarea facilitilor beneficiarului de contract. n cazul contractului de control, beneficiarul de contract trebuie s neleag c este subiect de inspecie pentru autoritile competente.

Beneficiarul de contract 7.6

7.7 7.8

7.9

Contractul 7.10

7.11

7.12

7.13

7.14 7.15

42
CAPITOLUL 8 RECLAMAIILE I RETRAGEREA PRODUSULUI Principiu

Buletin informativ

Toate reclamaiile i alte informaii referitoare la medicamente cu posibile neconformiti trebuie s fie examinate cu atenie conform procedurilor scrise. Pentru a face fa oricrei situaii neprevzute i n acord cu art. 829 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul, trebuie organizat un sistem prompt i eficient de retragere de pe pia a produselor necorespunztoare sau suspectate de a fi necorespunztoare, dac este necesar. Reclamaii 8.1 Trebuie desemnat o persoan responsabil pentru examinarea reclamaiilor i care s decid msurile ce se impun, mpreun cu personal suficient care s-o ajute. Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie s fie inut la curent cu orice reclamaie, investigaie sau retragere. Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie msurile ce trebuie luate, inclusiv nevoia de a lua n considerare o retragere n cazul unei reclamaii privind un produs cu posibile neconformiti. Orice reclamaie referitoare la un produs necorespunztor trebuie s fie nregistrat cu toate detaliile originale i investigat cu atenie deosebit. Persoana responsabil cu controlul calitii trebuie s fie implicat n mod normal n studiul unor astfel de probleme. Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformiti de calitate la o serie de produs, trebuie luat n considerare necesitatea verificrii i altor serii din acel produs, pentru a stabili dac i acestea sunt afectate. n particular, trebuie s fie investigate alte serii care pot conine reprelucrri ale seriei cu deficiene de calitate. Toate deciziile i msurile adoptate ca rezultat al unei reclamaii trebuie nregistrate i trebuie menionate n nregistrrile seriei respective. nregistrrile reclamaiilor trebuie s fie reexaminate periodic pentru a observa orice indicaie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesit atenie i care ar putea determina o retragere a produselor de pe pia. Fabricantul trebuie s informeze Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale atunci cnd trece la aciune ca urmare a unei eventuale greeli n fabricaie, a degradrii unui produs sau a oricrei alte probleme serioase de calitate. Trebuie desemnat o persoan responsabil cu executarea i coordonarea retragerilor i aceasta trebuie s fie sprijinit de personal suficient pentru soluionarea tuturor aspectelor legate de retrageri ntr-o perioad adecvat nivelului de urgen. n mod normal, aceast persoan responsabil trebuie s fie independent de serviciile comercial i marketing. Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie anunat cu privire la orice operaie de retragere. Pentru organizarea activitilor de retragere trebuie s fie stabilite proceduri scrise care trebuie s fie periodic verificate i actualizate, cnd este cazul. Operaiile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i n orice moment.

8.2

8.3

8.4

8.5 8.6

8.7

Retrageri 8.8

8.9 8.10

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

8.11

43

8.12

8.13 8.14 8.15

Dac se intenioneaz o retragere a produselor din cauza unei neconformiti dovedite sau suspectate, trebuie s fie informate rapid toate autoritile competente din toate rile n care produsele ar fi putut fi distribuite. nregistrrile distribuiei trebuie puse rapid la dispoziia persoanei responsabile cu retragerile i trebuie s conin informaii suficiente privind distribuitorii i consumatorii aprovizionai direct (adres, nr. de telefon, n timpul sau n afara orelor de serviciu, seriile i cantitatea vndut), incluznd pe acelea pentru export i mostrele medicale. Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat ntr-o zon sigur, n ateptarea deciziei privind soarta lor. Derularea procesului de retragere trebuie nregistrat i trebuie emis un raport final care s includ reconcilierea dintre cantitile de produse distribuite i cele recuperate. Eficiena msurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluat periodic.

CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA Principiu Autoinspeciile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice implementarea i concordana cu principiile BPF i s propun msuri corective necesare. Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaia, producia, controlul calitii, distribuia medicamentelor, msurile privind soluionarea reclamaiilor, retragerile i autoinspeciile trebuie s fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel nct s poat fi verificat conformitatea lor cu principiile de asigurarea calitii. Autoinspeciile trebuie s fie efectuate n mod independent i riguros de ctre persoanele competente desemnate de unitatea de fabricaie. Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de ctre experi externi. Toate autoinspeciile trebuie s fie nregistrate. Rapoartele trebuie s conin toate observaiile fcute n timpul inspeciilor i, atunci cnd este cazul, propuneri privind msurile corective. De asemenea, trebuie nregistrate i toate aciunile efectuate ulterior.

9.1

9.2

9.3

44

Buletin informativ
CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME CUPRINS

1.

INTRODUCERE 1.1 Obiectiv 1.2 Domeniu de aplicare MANAGEMENTUL CALITII 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. Principii Managementul riscului n domeniul calitii Responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate Responsabilitatea privind activitile de producie Audituri interne (Autoinspecii) Analiza calitii produsului

2.

3.

PERSONAL 3.1. 3.2. 3.3. Calificrile personalului Igiena personalului Consultani

4.

CLDIRI I FACILITI 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. Proiectare i construcie Utiliti Apa inere sub control (izolare) Iluminare Ap de canal i resturi neutilizate Igienizare i ntreinere

5.

ECHIPAMENTE DE PROCES 5.1. 5.2. 5.3. 5.4. Proiectare i construcie ntreinerea i curarea echipamentului Calibrarea Sisteme computerizate

6.

DOCUMENTAIE I NREGISTRRI 6.1. 6.2. Sistemul de documentaie i specificaii nregistrarea currii i folosirii echipamentului

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

6.3 6.4. 6.5. 6.6. 6.7. 7.

45

nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetrii ingredientelor farmaceutice active (IFA) Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de producie i control) nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie i de control) nregistrrile controlului de laborator Verificarea nregistrrii seriei de producie

MANAGEMENTUL MATERIALELOR 7.1. 7.2. 7.3. 7.4. 7.5. Controale generale Recepia i carantina Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate Depozitarea Re-evaluarea

8.

PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES 8.l. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. Operaii de producie Limite de timp Prelevare i controale n proces Amestecarea seriilor de produse intermediare sau ingrediente farmaceutice active (IFA) Controlul contaminrii

9.

AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA I A PRODUSELOR INTERMEDIARE 9.1. 9.2. 9.3. 9.4. Generaliti Materiale de ambalare Emiterea i controlul etichetelor Operaii de ambalare i etichetare

10.

DEPOZITARE I DISTRIBUIE 10.1. Proceduri de depozitare 10.2. Proceduri de distribuie

11.

CONTROALE DE LABORATOR 11.1. 11.2. 11.3. 11.4. 11.5. 11.6. 11.7. Controale generale Testarea produselor intermediare i a IFA Validarea procedurilor analitice Certificate de analiz Monitorizarea stabilitii IFA Data de expirare i retestare Contraprobe

46
12. VALIDAREA 12.1. 12.2. 12.3. 12.4. 12.5. 12.6. 12.7. 12.8. 13. 14. Politica de validare Documentaia de validare Calificarea Concepte privind validarea de proces Programul de validare a procesului Analiza periodic a sistemelor validate Validarea currii Validarea metodelor analitice

Buletin informativ

CONTROLUL SCHIMBRII RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR 14.1. 14.2. 14.3. 14.4. 14.5. Respingerea Reprocesarea Reprelucrarea Recuperarea materialelor i solvenilor Returnri

15. 16.

RECLAMAII I RETRAGERI FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)

17. AGENI, INTERMEDIARI, COMERCIANI, DISTRIBUITORI, REAMBALATORI I REETICHETATORI 17.1. Aplicabilitate 17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite 17.3. Managementul calitii 17.4. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare 17.5. Stabilitatea 17.6. Transferul informaiilor 17.7. Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor 17.8. Rezolvarea returnrilor 18. REGULI SPECIFICE PENTRU CELULE/FERMENTAIE 18.1. 18.2. 18.3. 18.4. 18.5. IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE

Generaliti Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor Cultura de celule/Fermentaia Recoltarea, izolarea i purificarea Etapele de ndeprtare/inactivare viral

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

19. IFA FOLOSITE N STUDII CLINICE 19.1. Generaliti 19.2. Calitatea 19.3. Echipamente i faciliti 19.4. Controlul materiilor prime 19.5. Producie 19.6. Validarea 19.7. Schimbri 19.8. Controale de laborator 19.9. Documentaia 20. GLOSAR

47

48
1. INTRODUCERE 1.1 Obiectiv

Buletin informativ

Scopul prezentului ghid este s ofere recomandri de Buna practic de fabricaie (BPF) pentru fabricaia substanelor active conform unui sistem corespunztor de management al calitii. Acesta este i mijloc suplimentar de a garanta c substanele active ndeplinesc cerinele de calitate i puritate pe care le presupun sau pe care trebuie s le aib. n prezentul ghid, termenul ,,fabricaie include toate operaiile de recepie a materialelor, producie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al calitii, eliberare, depozitare i distribuie a substanelor active i controalele asociate. Termenul ,,trebuie se refer la recomandri indicate n afara cazului cnd sunt dovedit inaplicabile sau modificate de alte Anexe la Ghidul BPF sau nlocuite de o metod alternativ care se demonstreaz c furnizeaz un nivel de asigurarea calitii cel puin echivalent. Ghidul BPF, n ansamblu, nu cuprinde aspecte de siguran a personalului angajat n fabricaie i nici aspecte de protecie a mediului. Aceste controale sunt responsabilitile inerente ale fabricantului i sunt guvernate de alt legislaie. Prezentul ghid nu i propune s defineasc cerinele de autorizare de punere pe pia sau s modifice cerinele farmacopeei i nu afecteaz abilitatea autoritii competente responsabile de a stabili cerine specifice de autorizare privind substanele active, n contextul autorizrilor de punere pe pia/fabricaie. Toate obligaiile din documentele de autorizare de punere pe pia trebuie ndeplinite. 1.2 Domeniu de aplicare Prezentul ghid se aplic la fabricaia substanelor active pentru medicamente de uz uman; s e aplic la fabricaia substanelor active sterile numai pn n faza imediat anterioar celei prin care substana devine steril. Sterilizarea i procesarea aseptic a substanelor active sterile nu sunt cuprinse, dar trebuie s se efectueze conform principiilor i liniilor directoare BPF aa cum sunt ele prevzute n Ordinul ministrului sntii publice nr. 905/2006 i interpretate n ghidul BPF, incluznd Anexa 1. Prezentul ghid exclude sngele total i plasma, totui include substanele active care sunt fabricate utiliznd sngele i plasma ca materii prime. Prezentul ghid nu se aplic medicamentelor ambalate vrac. Se aplic tuturor substanelor active care fac subiectul oricror derogri descrise n Anexele ghidului BPF, n special Anexele 2-7, unde se pot gsi ndrumri suplimentare pentru anumite tipuri de substane active. Seciunea 19 conine ndrumri care se aplic numai pentru fabricaia de substane active folosite n producia de medicamente pentru investigaie clinic dei, trebuie notat c aplicarea sa n acest caz, cu toate c este recomandat, nu este cerut de legislaia comunitar. O ,,materie prim pentru o substan activ este o materie prim, produs intermediar, sau o substan activ care este folosit n producerea unei substane active i care este ncorporat ca un fragment structural important n structura substanei active. O ,,materie prim pentru substana activ poate fi un articol comercializat, un material achiziionat de la unul sau mai muli furnizori sub contract sau sub acord comercial, sau un produs propriu. n mod normal ,materiile prime pentru substane active au proprieti chimice i structur definite. Productorul trebuie s defineasc i s documenteze motivul alegerii momentului n care ncepe fabricaia substanei active. Pentru procesele de sintez, acest moment este cunoscut ca punctul n care materiile prime pentru substana activ sunt introduse n proces. Pentru alte procese (de ex. fermentaie, extracie, purificare etc) acest motiv trebuie stabilit n funcie de fiecare caz. Tabelul 1 ofer ndrumri cu privire la momentul la care ,,materia prim pentru substana activ este, n mod normal, introdus n proces.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

49

Din acest moment, BPF corespunztoare, aa cum este definit n prezentul ghid, trebuie aplicat etapelor de fabricaie a acestor produse intermediare i/sau substane active. Aceasta va include validarea etapelor critice de proces care s-a stabilit c au impact asupra calitii substanei active. Totui, trebuie menionat faptul c, dac un fabricant alege s valideze o etap de proces, nu nseamn neaprat c acea etapa este critic. ndrumarea din acest document se aplic de obicei etapelor marcate cu gri n Tabelul l. Nu nseamn c toate etapele din tabel trebuie s fie parcurse. Rigurozitatea BPF n fabricaia substanelor active trebuie s creasc pe msur ce procesul nainteaz, de la primele etape ctre etapele finale, purificare i ambalare. Procesarea fizic a substanelor active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizic a mrimii particulelor (ex. mrunire, micronizare) trebuie s se desfoare cel puin dup standardele impuse de prezentul ghid. Prezentul ghid nu se aplic etapelor anterioare introducerii ,,materiei prime pentru substana activ definite. Termenul ingredient farmaceutic activ (IFA) este identic cu termenul de substan activ. Glosarul din Seciunea 20 a Prii a II-a trebuie aplicat numai n contextul acestei pri. Unii termeni sunt deja definii n Partea I a Ghidului BPF i, n consecin, acetia trebuie aplicai numai n contextul Prii I. TABELUL 1: Aplicarea prezentului ghid la fabricaia IFA
Tipul de fabricaie
Fabricaia chimic Producerea materiei prime pentru IFA

Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate n gri) folosite n acest tip de fabricaie
Introducerea materiei prime pentru IFA n proces Tierea, amestecarea i/sau procesarea iniial Tierea i extracia/extraciile iniial/iniiale Tierea i extracia iniial Tierea/ mrunirea ntreinerea bncii de celule de lucru ntreinerea bncii de celule Izolarea i purificarea Izolarea i purificarea Producerea produsului/ produselor intermediar/ intermediare Introducerea materiei prime pentru IFA n proces Introducerea materiei prime pentru IFA n proces Izolarea i purificarea Procesarea fizic i ambalarea

IFA provenind din surse animale

IFA extrase din surse vegetale

Colectarea organelor, fluidelor sau esuturilor Colectarea plantelor

Izolarea i purificarea Izolarea i purificarea Extracia avansat

Procesarea fizic i ambalarea Procesarea fizic i ambalarea Procesarea fizic i ambalarea Procesarea fizic i ambalarea Procesarea fizic i ambalarea Procesarea fizic i ambalarea

Extracte vegetale folosite ca IFA IFA reprezentate de plante mrunite sau pulverizate Biotehnologie: fermentaie/cultur de celule Fermentaia ,,clasic pentru a produce IFA

Colectarea plantelor Colectarea plantelor i/sau cultivarea i recoltarea Stabilirea bncii de celule standard i a bncii de celule de lucru Stabilirea bncii de celule

Cultura de celule i/sau fermentaia

Introducerea celulelor n fermentaie

Cresc cerinele BPF

50
2. 2.1 MANAGEMENTUL CALITII Principii

Buletin informativ

2.10. Calitatea trebuie s fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate n fabricaie. 2.11. Fiecare fabricant trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un sistem eficient de management al calitii, care s implice participarea activ a conducerii i a personalului adecvat din fabricaie. 2.12. Sistemul de management al calitii trebuie s cuprind structura organizatoric, procedurile, procesele i resusele, precum i activitile necesare care s asigure c IFA va satisface specificaiile de calitate i de puritate stabilite. Toate activitile legate de calitate trebuie s fie definite i documentate. 2.13. Trebuie s existe o unitate/uniti de calitate, care este/sunt independent/independente de producie i care ndeplinete/ndeplinesc att responsabilitile asigurrii calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau a unei singure uniti sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei. 2.14. Trebuie s fie desemnate persoanele autorizate s elibereze produsele intermediare i IFA. 2.15. Toate activitile legate de calitate trebuie nregistrate n momentul n care se desfoar. 2.16. Orice deviaie de la procedurile stabilite trebuie documentat i argumentat. Deviaiile critice trebuie investigate, iar investigaia i concluziile acesteia trebuie documentate. 2.17. n lipsa unui sistem corespunztor care s permit o astfel de utilizare (de ex. eliberarea n carantin, descris n Seciunea 10.20 sau folosirea materiilor prime sau a produselor intermediare pn la ncheierea evalurii), niciun material nu trebuie eliberat sau folosit naintea ncheierii satisfctoare a evalurii de ctre unitatea/unitile de calitate. 2.18. Trebuie s existe proceduri care s anune la timp managementul responsabil cu privire la inspeciile autoritilor de reglementare, deficienele serioase de BPF, neconformiti ale produsului i aciuni asociate (de ex. reclamaii legate de calitate, retrageri, aciunile autoritilor de reglementare etc). 2.19. Pentru a atinge cu siguran obiectivele calitii, trebuie s existe un sistem de calitate cuprinztor proiectat i corect implementat care s ncorporeze Buna practic de fabricaie, Controlul calitii i Managementul riscului n domeniul calitii. 2.2 . Managementul riscului n domeniul calitii 2.20. Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic pentru evaluarea, controlul, comunicarea i revizuirea riscurilor n domeniul calitii substanelor active. Poate fi aplicat att prospectiv ct i retrospectiv. 2.21. Sistemul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s asigure c: - evaluarea riscului n domeniul calitii se bazeaz pe cunoaterea tiinific, experiena cu privire la proces i n cele din urm se leag de protecia pacientului prin comunicarea cu utilizatorul substanei active. - nivelul efortului, al caracterului oficial i al documentrii procesului de management al riscului n domeniul calitii sunt msurate n funcie de nivelul riscului. Exemple de procese i aplicaii referitoare la managementul riscului n domeniul calitii pot fi gsite inter alia, n anexa 20. 2.3. Responsabilitile unitii/unitilor de calitate 2.30. Unitatea/unitile de calitate trebuie s fie implicat/implicate n toate problemele legate de calitate. 2.31. Unitatea/unitile de calitate trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele corespunztoare referitoare la calitate.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

51

2.32. Principalele responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate independente nu trebuie s fie delegate. Aceste responsabiliti trebuie s fie scrise i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la: 1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea produselor intermediare pentru folosire n afara controlului unitii de producie; 2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetare; 3. Verificarea nregistrrilor complete ale seriei de producie i ale controlului de laborator al etapelor critice din proces, naintea eliberrii IFA pentru distribuie; 4. Asigurarea c deviaiile critice sunt investigate i rezolvate; 5. Aprobarea tuturor specificaiilor i a instruciunilor standard de producie; 6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calitii produselor intermediare sau IFA; 7. Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspecii); 8. Aprobarea fabricanilor sub contract pentru produsele intermediare i IFA; 9. Aprobarea schimbrilor care pot avea un impact asupra calitii produsului intermediar sau IFA; 10. Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare; 11. Asigurarea c reclamaiile referitoare la calitate sunt investigate i rezolvate; 12. Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru ntreinerea i calibrarea echipamentelor critice; 13. Asigurarea c materialele sunt testate corespunztor i c rezultatele sunt raportate; 14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s susin datele de retestare sau de expirare i condiiile de depozitare pentru IFA i/sau produsele intermediare (cnd este necesar); i 15. Analiza calitii produsului (aa cum este definit n Seciunea 2.5). 2.4. Responsabilitatea privind activitile de producie Responsabilitatea pentru activitile de producie trebuie s fie menionat n scris i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la: l. Pregtirea, revizuirea, aprobarea i distribuirea instruciunilor pentru producia produselor intermediare sau a IFA conform procedurilor scrise; 2. Producerea IFA i, cnd e necesar, a produselor intermediare conform instruciunilor preaprobate; 3. Verificarea tuturor nregistrrilor seriei de producie i asigurarea c acestea sunt completate i semnate; 4. Asigurarea c toate deviaiile produciei sunt raportate i evaluate i c deviaiile critice sunt investigate, iar concluziile nregistrate; 5. Asigurarea c facilitile de producie sunt curate i, dac este cazul, dezinfectate; 6. Asigurarea c se efectueaz calibrrile necesare i c se pstreaz nregistrrile; 7. Asigurarea c localurile i echipamentele sunt ntreinute, iar nregistrrile sunt pstrate; 8. Asigurarea c protocoalele i rapoartele de validare sunt verificate i aprobate; 9. Evaluarea schimbrilor propuse pentru produs, proces sau echipament; i 10. Asigurarea c facilitile i echipamentele noi i, cnd este cazul, cele modificate sunt calificate. 2.5. Audituri interne (Autoinspecii) 2.50. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie efectuate audituri interne regulate, conform unui program aprobat.

52

Buletin informativ

2.51. Constatrile auditului i aciunile corective trebuie s fie documentate i aduse la cunotina conducerii unitii de fabricaie. Aciunile corective stabilite trebuie s fie realizate ntr-un mod eficient i oportun. 2.6. Analiza calitii produsului 2.60. Analizele regulate ale calitii IFA trebuie s aib ca obiectiv verificarea consecvenei procesului. Asemenea analize trebuie, n mod normal, s fie realizate i documentate anual i trebuie s includ cel puin: O analiz a rezultatelor controalelor n proces critice i a testelor critice ale IFA; O analiz a tuturor seriilor care nu au ndeplinit prevederile specificaiei/specificaiilor stabilite; O analiz a tuturor deviaiilor critice sau a neconformitilor i a investigaiilor corelate; O analiz a oricror schimbri aduse proceselor sau metodelor analitice; O analiz a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii; O analiz a tuturor returnrilor, reclamaiilor i rechemrilor referitoare la calitate; i O analiz privind aplicarea adecvat a aciunilor corective. 2.61. Rezultatele acestei analize trebuie s fie evaluate i evaluarea fcut s aprecieze dac trebuie luate msuri corective sau dac trebuie s se efectueze o revalidare. Motivele pentru astfel de aciuni corective trebuie s fie documentate. Aciunile corective stabilite trebuie s fie ndeplinite la timp i ntr-un mod eficient. 3. 3.1 PERSONAL Calificrile personalului

3.10. Trebuie s existe un numr adecvat de personal calificat prin educaie, instruiri i/sau experien corespunztoare, pentru a efectua i supraveghea fabricaia produselor intermediare i a IFA. 3.11. Responsabilitile ntregului personal implicat n fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie specificate n scris. 3.12. Instruirea trebuie s fie efectuat cu regularitate de ctre persoane calificate i trebuie s cuprind, cel puin, operaiile specifice pe care angajatul le execut i BPF referitoare la ndatorile angajatului. nregistrrile instruirii trebuie s fie pstrate. Instruirea trebuie evaluat periodic. 3.2 Igiena personalului 3.20. Personalul trebuie s aib o stare de sntate bun i o igien corespunztoare. 3.21. Personalul trebuie s poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de fabricaie n care este implicat i care trebuie schimbat cnd este cazul. Trebuie s fie purtat, atunci cnd este necesar, pentru a proteja IFA i produsele intermediare de contaminare, echipament de protecie suplimentar, cum ar fi bonet, masc, mnui. 3.22. Personalul trebuie s evite contactul direct cu produsele intermediare sau cu IFA. 3.23. Fumatul, mncatul, butul, mestecatul i pstrarea alimentelor trebuie s fie limitate la anumite zone desemnate, separate de zonele de fabricaie. 3.24. Personalul care sufer de o boal infecioas sau care are leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului nu trebuie s fie implicat n activiti care pot duce la compromiterea calitii IFA. Orice persoan descoperit (fie prin examinare medical, fie prin observarea supraveghetorului) a avea semne vizibile de boal sau leziuni deschise trebuie exclus de la activitile n care starea de sntate poate influena negativ calitatea IFA, pn ce starea este ameliorat sau personalul medical calificat stabilete c persoana respectiv nu pericliteaz sigurana sau calitatea IFA.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

53

3.3 Consultani 3.30. Consultanii care ofer consiliere cu privire la fabricaia i controlul produselor intermediare sau IFA trebuie s aib suficient calificare, instruire i experien pentru a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt solicitai. 3.31. Trebuie pstrate nregistrrile care s conin numele, adresa, calificarea i tipul de serviciu oferit de aceti consultani. 4. CLDIRI I FACILITI 4.1. Proiectare i construcie 4.10. Cldirile i facilitile folosite n fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie amplasate, proiectate i construite astfel nct s uureze curarea, ntreinerea i operarea corespunztoare tipului i etapei din fabricaie. Facilitile trebuie, de asemenea, s fie proiectate pentru a minimiza posibila contaminare. Cnd au fost stabilite specificaii microbiologice pentru un produs intermediar sau pentru un IFA, facilitile trebuie, de asemenea, s fie proiectate astfel nct s limiteze expunerea la contaminanii microbieni, dup caz. 4.11. Cldirile i facilitile trebuie s aib spaiu adecvat pentru amplasarea ordonat a echipamentelor i a materialelor, pentru a preveni amestecrile i contaminarea. 4.12. Cnd echipamentul nsui (ex. sisteme nchise sau izolate) asigur protecie adecvat materialului, un astfel de echipament poate fi amplasat n afara cldirii. 4.13. Fluxul de materiale i personal n cldire sau faciliti trebuie s fie proiectat astfel nct s previn amestecrile sau contaminarea. 4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmtoarele activiti: Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la eliberare sau respingere; Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a IFA; Prelevarea de produse intermediare i IFA; Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex. returnare, reprocesare sau distrugere); Depozitarea materialelor eliberate; Operaii de producie; Operaii de ambalare i etichetare; i Operaii de laborator. 4.15. Trebuie s se asigure spaii de splare i toalete curate, corespunztoare, pentru personal. Aceste spaii de splare trebuie s fie dotate cu ap cald i rece dup caz, spun sau detergent, usctoare cu aer sau prosoape de unic folosin. Spaiile de splare i toaletele trebuie s fie separate de zonele de fabricaie, dar s fie uor accesibile. Trebuie s se asigure, unde este cazul, spaii adecvate pentru du i/sau schimbarea hainelor. 4.16. Zonele/operaiile de laborator trebuie s fie n mod normal separate de zonele de producie. Unele spaii ale laboratorului, n special cele folosite pentru controalele n proces, pot fi amplasate n zonele de producie, cu condiia ca operaiile procesului de producie s nu afecteze acurateea determinrilor de laborator, iar laboratorul i operaiile sale s nu influeneze negativ procesul de producie, produsul intermediar sau IFA. 4.2. Utiliti 4.20. Toate utilitile care pot avea impact asupra calitii produsului (ex. abur, gaze, aer comprimat i nclzire, ventilaie i aer condiionat) trebuie s fie calificate i monitorizate corespunztor; cnd limitele sunt depite trebuie s se ia msuri. Trebuie s fie disponibile planurile acestor sisteme de utiliti.

54

Buletin informativ

4.21. Unde este cazul, trebuie s se asigure sisteme adecvate de ventilaie, filtrare a aerului i de exhaustare. Aceste sisteme trebuie s fie proiectate i construite astfel nct s se minimizeze riscurile de contaminare i contaminare ncruciat i trebuie s includ echipamente pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor (dac e cazul), prafului, umiditii i temperaturii, potrivit etapei din fabricaie. O atenie deosebit trebuie s se acorde zonelor unde IFA sunt expuse mediului. 4.22. Dac aerul este recirculat n spaiile de producie, trebuie luate msuri adecvate pentru a controla contaminarea i contaminarea ncruciat. 4.23. Conductele instalate permanent trebuie s fie identificate corect. Acest lucru se poate realiza prin identificarea traseelor individuale, documentare, sisteme de control computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel nct s se evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a IFA. 4.24. Canalele de evacuare trebuie s aib mrime adecvat i s fie prevzute cnd este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea. 4.3 Apa 4.30. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabricaia IFA este corespunztoare utilizrii propuse. 4.31. Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces trebuie s ndeplineasc, cel puin, cerinele de calitate pentru apa potabil prevzute de Standardul naional. 4.32. n cazul n care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabil specificaii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de microorganisme, contaminani i/sau endotoxine. 4.33. Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a atinge o calitate definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite de aciune corespunztoare. 4.34. Cnd fabricantul unui IFA nesteril susine c aceasta este corespunztor pentru a fi folosit n procesul de fabricaie al unui medicament steril, apa folosit n etapele finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat sub aspectul numrului total de microorganisme, contaminanilor i prezenei endotoxinelor. 4.4 inere sub control (izolare) 4.40. Producia IFA puternic sensibilizante, cum sunt penicilinele i cefalosporinele, trebuie s se desfoare n zone de fabricaie dedicate, care pot include faciliti, echipament de tratare a aerului i/sau echipamente de fabricaie. 4.41. Pentru materiale de natur infecioas sau cu nalt activitate farmacologic sau toxicitate (cum ar fi unii steroizi sau ageni antitumorali citotoxici) trebuie s se foloseasc, de asemenea, zone de producie dedicate, dac nu s-au stabilit i respectat proceduri de inactivare i/sau curire validate. 4.42. Trebuie stabilite i implementate msuri corespunztoare pentru prevenirea contaminrii ncruciate de ctre personal, materiale etc. care se deplaseaz dintr -o zon dedicat n alta. 4.43. Orice activitate de producie (incluznd cntrirea, mcinarea sau ambalarea) a materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele i pesticidele nu trebuie s se realizeze n cldirile i/sau cu echipamentele folosite la fabricaia IFA. Manipularea i depozitarea acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice trebuie s se fac separat de a IFA. 4.5. Iluminare 4.50. n toate zonele trebuie s se asigure iluminare adecvat care s uureze curarea, ntreinerea i operaiile propriu-zise.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

4.6. Ap de canal i resturi neutilizate

55

4.60. Apa de canal, resturi neutilizate i alte deeuri (ex. produse solide, lichide sau gazoase din fabricaie) n i din cldiri i zone imediat nvecinate trebuie s fie eliminate la timp, ntr-un mod sigur i igienic. Trebuie identificate clar containerele i/sau conductele pentru deeuri. 4.7. Igienizare i ntreinere 4.70. Cldirile n care se fabric produse intermediare i IFA trebuie s fie ntreinute i reparate corespunztor i pstrate n stare curat. 4.71. Trebuie ntocmite proceduri scrise care s stabileasc responsabilitatea pentru igienizare i care s descrie programul de curare, metodele, echipamentele i materialele care sunt folosite la curarea cldirilor i facilitilor. 4.72. Cnd este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanelor rodenticide, insecticide, fungicide, a agenilor fumigeni, a celor de curare i igienizare corespunztori, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor intermediare i a IFA. 5. 5.1. ECHIPAMENTE DE PROCES Proiectare i construcie

5.10. Echipamentul folosit la fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie proiectat corespunztor, de dimensiuni adecvate i amplasat corespunztor pentru scopul propus, pentru curare, igienizare (cnd e cazul) i ntreinere. 5.11. Echipamentul trebuie astfel construit nct suprafeele ce vin direct n contact cu materiile prime, produsele intermediare sau IFA s nu afecteze calitatea produselor intermediare i a IFA prevzut de specificaiile oficiale sau de alte specificaii stabilite. 5.12. Echipamentul de producie trebuie folosit numai n domeniul su de operare calificat. 5.13. Echipamentele majore (de ex. reactoare, recipiente de depozitare) i liniile de procesare instalate permanent, folosite la fabricaia unui produs intermediar sau a unui IFA trebuie s fie identificate corespunztor. 5.14. Orice substan folosit la funcionarea echipamentelor, precum lubrifianii, lichidele de nclzire sau de rcire, nu trebuie s intre n contact cu produsele intermediare sau cu IFA, astfel nct s le altereze calitatea prevzut de specificaiile oficiale sau de alte specificaii stabilite. Orice deviaii trebuie evaluate pentru a se putea asigura c nu exist efecte nedorite privind conformitatea cu destinaia materialului. Cnd este posibil, trebuie s se foloseasc lubrifiani sau uleiuri de calitate alimentar. 5.15. Atunci cnd este cazul, trebuie s se foloseasc echipamente nchise sau n sistem nchis. Cnd sunt folosite echipamente n sistem deschis sau echipamentele sunt deschise, trebuie s se ia msuri corespunztoare pentru a minimiza riscul de contaminare. 5.16. Trebuie s se pstreze un set al planurilor i desenelor actuale ale echipamentelor i instalaiilor critice. 5.2. ntreinerea i curarea echipamentului 5.20. Pentru ntreinerea preventiv a echipamentului trebuie s fie stabilite programe i proceduri (inclusiv desemnarea responsabilitii). 5.21. Pentru curarea echipamentului i pentru eliberarea sa ulterioar pentru folosire n fabricaia produselor intermediare i a IFA, trebuie stabilite proceduri scrise. Procedurile de curare trebuie s conin suficiente detalii pentru a permite operatorilor s curee fiecare tip de echipament ntr-un mod eficient i reproductibil. Aceste proceduri trebuie s includ: Desemnarea responsabilitii pentru curarea echipamentului;

56

Buletin informativ

Programe de curare, incluznd, unde e cazul programe de igienizare; O descriere complet a metodelor i a materialelor, inclusiv diluia agenilor de curare folosii pentru a cura echipamentul; Unde este necesar, instruciuni pentru dezasamblarea i reasamblarea fiecrui articol al echipamentului, pentru a asigura o curare corect; Instruciuni pentru ndeprtarea sau tergerea identificrii seriei anterioare; Instruciuni pentru protejarea de contaminani a echipamentului curat, nainte de folosire; Inspecia echipamentului privind gradul de curenie imediat nainte de folosire, dac este posibil; i Stabilirea timpului maxim care se poate scurge ntre ncheierea procesrii i curarea echipamentului, cnd este posibil. 5.22. Echipamentele i ustensilele trebuie s fie curate, pstrate i, cnd e cazul, igienizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanena unui material care s altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA prevzut de specificaiile oficiale sau de alte specificaii stabilite. 5.23. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producia continu sau n campanie a serii lor succesive ale aceluiai produs intermediar sau IFA, echipamentul trebuie s fie curat la intervale adecvate pentru a preveni formarea i remanena contaminanilor (ex. substane de degradare sau niveluri nedorite ale microorganismelor). 5.24 Echipamentele nededicate trebuie s fie curate dup producia fiecrui tip de material, pentru a preveni contaminarea ncruciat. 5.25. Criteriile de acceptabilitate pentru reziduuri i alegerea procedurilor i a agenilor de curare trebuie s fie definite i justificate. 5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al coninutului i al statutului su de curenie. 5.3. Calibrarea 5.30. Echipamentul de control, cntrire, msurare, monitorizare i testare, care este critic pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a IFA trebuie s fie calibrat n acord cu proceduri scrise i dup un program stabilit. 5.31 Calibrrile echipamentului trebuie s fie realizate folosind standarde identificabile conform standardelor certificate, dac exist. 5.32. Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri. 5.33. Statutul curent al calibrrii echipamentului critic trebuie s fie cunoscut i verificabil. 5.34. Instrumentele care nu ndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite. 5.35. Deviaiile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare a trebuie s fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut avea un impact asupra calitii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare. 5.4. Sisteme computerizate 5.40. Sistemele computerizate n relaie cu BPF trebuie validate. Profunzimea i scopul validrii depind de diversitatea, complexitatea i de ct de critic este aplicaia computerizat. 5.41. Calificarea la instalare i calificarea operaional corespunztoare trebuie s demonstreze capacitatea hard-ului i a soft-ului computerului de a ndeplini sarcinile stabilite. 5.42. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesit acelai nivel de testare. Dac un sistem existent nu a fost validat n momentul instalrii, poate fi realizat o validare retrospectiv dac documentaia adecvat este disponibil.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

57

5.43. Sistemele computerizate trebuie s aib suficiente sisteme de control pentru a preveni accesul neautorizat sau modificrile de date. Trebuie s existe controale pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se nchide i datele nu sunt memorate). Trebuie s existe o nregistrare a oricrei schimbri de date efectuate, valoarea sa precedent, cine i cnd a fcut schimbarea. 5.44. Pentru operarea i ntreinerea sistemelor computerizate trebuie s existe proceduri scrise. 5.45. Atunci cnd date critice sunt introduse manual, trebuie s existe o verificare suplimentar a acurateii introducerii. Aceasta poate fi fcut de un al doilea operator sau chiar de ctre sistem. 5.46. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea produilor intermediari sau a IFA, fie sigurana nregistrrilor sau a rezultatelor testelor, trebuie nregistrate i investigate. 5.47. Schimbrile la sistemul computerizat trebuie s se fac conform unei proceduri de schimbare i trebuie s fie autorizate oficial, documentate i testate. Trebuie s se pstreze nregistrri ale tuturor schimbrilor, inclusiv modificrile i mbuntirile aduse hard-ului, soft-ului i oricror altor componente critice ale sistemului. Aceste nregistrri trebuie s demonstreze c sistemul este meninut n stare validat. 5.48. Dac sistemul cedeaz, conducnd astfel la pierderea permanent a nregistrrilor, trebuie s se asigure un sistem de rezerv. Pentru toate sistemele computerizate trebuie s se stabileasc un mijloc de a asigura protecia datelor. 5.49. Datele pot fi nregistrate printr-un alt mijloc, pe lng cel computerizat. 6. 6.1 DOCUMENTAIE I NREGISTRRI Sistemul de documentaie i specificaii

6.10. Toate documentele referitoare la fabricaia produselor intermediare sau a IFA trebuie s fie pregtite, verificate, aprobate i distribuite conform unor proceduri scrise. Aceste documente pot fi pe suport de hrtie sau sub form electronic. 6.11. Emiterea, verificarea, nlocuirea i retragerea tuturor documentelor trebuie controlate prin pstrarea istoricului revizuirilor. 6.12. Trebuie s fie stabilit o procedur pentru pstrarea tuturor documentelor corespunztoare (ex. rapoarte privind istoricul dezvoltrii, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer tehnic, rapoarte de validare a procesului, nregistrri ale instruirilor, nregistrri ale produciei, nregistrri ale controlului i nregistrri ale distribuiei). Trebuie specificat perioada de pstrare a acestor documente. 6.13. Toate nregistrrile de producie, control i distribuie trebuie s fie pstrate cel puin un an dup data de expirare a seriei. Pentru IFA cu date de retestare, nregistrrile trebuie pstrate cel puin 3 ani dup ce seria a fost distribuit n ntregime. 6.14. Cnd se fac introduceri de date n nregistrri, acestea trebuie s se fac fr a putea fi terse, n spaiile rezervate acestor introduceri de date, imediat dup efectuarea activitilor i trebuie identificat persoana care face nregistrarea. Corectrile introducerilor de date trebuie datate, semnate i s permit citirea nregistrrii originale. 6.15. n timpul perioadei de pstrare, originalele sau copiile nregistrrilor trebuie s se gseasc la locul unde au loc activitile descrise n aceste nregistrri. Sunt acceptate nregistrrile care pot fi obinute prompt din alt loc, prin mijloace electronice sau de alt fel. 6.16. Specificaiile, instruciunile, procedurile i nregistrrile pot fi pstrate fie ca originale sau copii fidele, cum sunt fotocopiile, microfilmul, microfia, fie alte reproduceri fidele ale nregistrrilor originale. Cnd se folosesc tehnici de micorare, precum microfilmarea sau nregistrri electronice, trebuie s fie disponibil un echipament de refacere corespunztor i un mijloc de a produce o copie pe hrtie.

58

Buletin informativ

6.17. Trebuie stabilite i documentate specificaii pentru materii prime, produse intermediare (cnd e necesar), IFA, materiale de etichetare i ambalare. n plus, pot fi necesare specificaii pentru alte materiale, precum adjuvanii din proces, garnituri sau alte materiale folosite n timpul fabricaiei produselor intermediare sau a IFA, care pot influena n mod critic calitatea. Trebuie stabilite i documentate criteriile de acceptabilitate pentru controalele n proces. 6.18. Dac se folosesc semnturi electronice pe documente, acestea trebuie autentificate i protejate. 6.2. nregistrarea currii i folosirii echipamentului 6.20. nregistrrile utilizrii, currii, igienizrii i/sau sterilizrii i ntreinerii principalelor echipamente trebuie s conin data, ora (dac e cazul), denumirea produsului i numrul fiecrei serii procesate n echipament i persoana care a efectuat curarea i ntreinerea. 6.21. Dac echipamentul este dedicat fabricaiei unui singur produs intermediar sau IFA, nu sunt necesare nregistrri individuale pentru echipament dac seriile de produs intermediar sau IFA urmeaz n ordine identificabil. n cazurile n care este folosit echipamentul dedicat, nregistrrile privind curarea, ntreinerea i folosirea pot face parte din nregistrarea seriei de fabricaie sau pot fi pstrate separat. 6.3. nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetrii IFA.

6.30. Trebuie s se pstreze nregistrri care s includ: Numele fabricantului, identitatea i cantitatea fiecrui transport al fiecrei serii de materii prime, produse intermediare sau materiale de ambalare i etichetare pentru IFA; numele furnizorului; numrul/numerele de control al/ale furnizorului, dac se cunosc, sau alte numere de identificare; numrul alocat la recepie i data recepiei; Rezultatele oricrui test sau examinri efectuate i concluziile acestora; nregistrri referitoare la identificarea folosirii materialelor; Documentaia examinrii i verificrii materialelor de ambalare i etichetare a IFA, pentru conformitatea cu specificaiile stabilite; i Decizia final cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau materialele de ambalare i etichetare a IFA respinse. 6.31. Etichetele standard (aprobate) trebuie s fie pstrate pentru a fi comparate cu etichetele emise. 6.4. Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de producie i de control).

6.40. Pentru asigurarea uniformitii serie de serie, trebuie s se ntocmeasc instruciuni standard de producie pentru fiecare produs intermediar sau IFA, s fie datate i s fie semnate de ctre o persoan i s fie verificate independent, datate i semnate de ctre o persoan din unitatea/unitile de calitate. 6.41. Instruciunile standard de producie trebuie s includ: Numele produsului intermediar sau al IFA fabricat i un cod de referin de identificare a documentului, dac e posibil; O list complet a materiilor prime i a produselor intermediare desemnate prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici speciale de calitate; O declarare exact a cantitii sau proporiei fiecrei materii prime sau produs intermediar care va fi folosit, incluznd unitatea de msur. Cnd cantitatea nu este fix, trebuie s se includ calculul pentru mrimea fiecrei serii sau pentru volumul produciei. Trebuie incluse variaiile cantitilor, dac sunt justificate; Amplasarea produciei i echipamentului de producie principal care va fi folosit;

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

59

Instruciuni de producie detaliate, incluznd: - succesiunea care va fi urmat; - limitele parametrilor din proces care vor fi folosite; - instruciuni de prelevare i controale n proces, cu criteriile lor de acceptabilitate, dac e cazul; - limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale i/sau a ntregului proces, dac e posibil; - limite de randament preconizate pentru fazele corespunztoare din proces sau de timp. Unde este cazul, notaii speciale i precauii care trebuie urmate, sau referiri la acestea; i Instruciunile pentru depozitarea corect a produselor intermediare sau a IFA, inclusiv pentru materialele de etichetare i ambalare i condiii speciale de depozitare, cu limite de timp, cnd este cazul. 6.5. nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie i de control) 6.50. nregistrrile seriei de producie trebuie s se efectueze pentru fiecare produs intermediar i IFA i trebuie s includ informaii complete referitoare la producia i controlul fiecrei serii. nregistrarea seriei de producie trebuie s fie verificat nainte de eliberare, pentru a se asigura c aceasta este versiunea corect i c este o reproducere lizibil, fidel a instruciunii standard de producie. Dac nregistrarea seriei de producie provine dintr-o parte separat a documentului standard, acest document trebuie s includ o referin la instruciunea standard de producie curent folosit. 6.51. Aceste nregistrri trebuie s fie numerotate cu un numr unic de serie sau de identificare, datate i semnate la eliberare. In producia continu, codul produsului, mpreun cu data i ora, pot servi ca un element de identificare unic pn ce este alocat numrul final. 6.52. Documentarea fiecrei etape importante n nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie i de control) trebuie s includ: Datele i, cnd este cazul, orele; Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, usctoare, mori etc); Identificarea specific a fiecrei serii, inclusiv cntririle, msurtorile i numerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale oricror materiale reprocesate folosite n timpul fabricaiei; nregistrrile rezultatelor reale ale parametrilor critici din proces; Orice prelevare efectuat; Semnturile persoanelor care efectueaz i supravegheaz direct sau verific fiecare etap critic n operare; Rezultatele controlului n proces i ale testrilor de laborator; Randamentul actual la fazele sau timpii corespunztori; Descrierea ambalajului i a etichetei pentru produsul intermediar sau IFA; Eticheta reprezentativ a IFA sau a produsului intermediar, dac acestea sunt destinate comercializrii; Orice deviaie observat, evaluarea ei, orice investigaie efectuat (dac este cazul) sau referirea la aceast investigaie, dac este pstrat separat; i Rezultatele testrilor n vederea eliberrii. 6.53. Trebuie stabilite i urmate proceduri scrise pentru investigarea deviaiilor critice sau a nencadrrii n specificaii a produsului intermediar sau IFA. Investigaia trebuie extins la alte serii care ar putea fi asociate cu un eec sau o deviaie specific.

60

Buletin informativ

6.6. nregistrrile controlului de laborator 6.60. nregistrrile controlului de laborator trebuie s includ date complete din toate testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specificaiile i standardele stabilite, incluznd examinrile i analizele, dup cum urmeaz: O descriere a probelor primite pentru testare, incluznd numele sau sursa materialului, numrul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevrii probei i, cnd este cazul, cantitatea i data cnd proba a fost primit la testare; O declaraie sau o referire la fiecare metod de testare folosit; O declaraie a masei sau mrimii probei prelevate folosite pentru fiecare test, dup cum este descris n metod; date sau referiri la prepararea i testarea standardelor de referin, reactivilor i soluiilor standard; O nregistrare complet a tuturor datelor neprelucrate obinute n timpul fiecrui test, pe lng grafice, tabele i spectre ale echipamentelor de laborator, identificate corespunztor pentru a dovedi materialul specific i seria testate; O nregistrare a tuturor calculelor efectuate n legtur cu testul, incluznd, de exemplu, uniti de msur, factori de conversie i factori de echivalen; O declaraie a rezultatelor testului i comparaia cu criteriile de acceptabilitate stabilite; Semntura persoanei care a efectuat fiecare test i data/datele cnd au fost efectuate testele; i Data i semntura unei a doua persoane, dovedind c nregistrrile originale au fost verificate din punct de vedere al acurateii, completrii integrale i conformitii cu standardele stabilite. 6.61. Trebuie pstrate nregistrri complete pentru: Orice modificri ale unei metode analitice stabilite; Calibrarea periodic a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de msur i a dispozitivelor de nregistrare; Toate testele de stabilitate efectuate pe IFA; i Investigaiile rezultatelor n afara specificaiilor. 6.7. Verificarea nregistrrii de producie 6.70. nainte ca seria s fie eliberat sau distribuit, trebuie stabilite i respectate proceduri scrise pentru verificarea i aprobarea nregistrrilor de producie a seriei i ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea i etichetarea, pentru a determina conformitatea produsului intermediar sau IFA cu specificaiile stabilite. 6.71. nregistrrile seriei de producie i de control pentru etapele critice din proces trebuie verificate i aprobate de unitatea/unitile de calitate nainte ca seria de IFA s fie eliberat sau distribuit. nregistrrile produciei i ale controlului de laborator pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de ctre personalul calificat din producie sau de ctre alte uniti, respectnd procedurile aprobate de unitatea/unitile de calitate. 6.72. Toate rapoartele privind deviaiile, investigaiile i rezultatele n afara specificaiilor trebuie verificate ca parte a verificrii nregistrrii seriei nainte de eliberarea acesteia. 6.73. Unitatea/unitile de calitate poate/pot delega unitii de producie responsabilitatea i autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu excepia acelora transportate n exterior, ieind de sub responsabilitatea unitii de producie. 7. 7.1. MANAGEMENTUL MATERIALELOR Controale generale

7.10. Trebuie s existe proceduri generale care s descrie recepia, identificarea, carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea, testarea i aprobarea sau respingerea materialelor.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

61

7.11. Productorii de produse intermediare i/sau IFA trebuie s aib un sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice. 7.12. Materialele trebuie s fie achiziionate conform unei specificaii stabilite, de la furnizor/furnizori aprobat/aprobai de unitatea/unitile de calitate. 7.13. Dac furnizorul unui material critic nu este productorul acelui material, productorul produsului intermediar i/sau al IFA trebuie s cunoasc numele i adresa productorului materialului critic. 7.14. Schimbarea sursei de aprovizionare cu materii prime critice trebuie s se efectueze n acord cu Seciunea 13 ,,Controlul schimbrii. 7.2. Recepia i carantina 7.20. n momentul recepionrii i naintea acceptrii, fiecare recipient sau grup de recipiente cu materiale trebuie s fie examinate vizual n ceea ce privete corectitudinea etichetrii (incluznd corelarea dintre numele folosit de furnizor i numele intern, dac acestea sunt diferite), integritatea recipientului, ruperea sigiliilor, dac s-a umblat n recipiente sau prezenei contaminrii. Materialele trebuie pstrate n carantin pn cnd se preleveaz probe, sunt examinate sau testate, dup caz, i eliberate pentru folosire. 7.21. nainte ca materialele nou-venite s se amestece cu stocurile existente (de ex. solveni sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate dac este cazul i eliberate. Trebuie s existe proceduri pentru a preveni descrcarea n mod greit a materialelor nou venite peste stocul existent. 7.22. Dac livrrile vrac se fac n rezervoare nededicate, trebuie s existe sigurana c nu se produce contaminarea ncruciat din rezervor. Asigurarea se face printr- unul sau mai multe din urmtoarele mijloace: Certificarea cureniei; Testarea urmelor de impuriti; Auditul furnizorului. 7.23. Trebuie s se identifice corespunztor recipientele mari de depozitare i diversele lor dispozitive, liniile de umplere i de descrcare. 7.24. Fiecrui recipient sau grup de recipieni (serii) de materiale trebuie s-i fie alocat un cod, serie sau numr de recepie distinctive, prin care s fie identificat. Acest numr trebu ie folosit la nregistrarea amplasrii fiecrei serii. Trebuie pus la punct un sistem pentru identificarea statutului fiecrei serii. 7.3. Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate 7.30. Trebuie s se efectueze cel puin un test pentru a verifica identitatea fiecrei serii de material, cu excepia materialelor descrise la 7.32. n loc de a efectua alte teste, se poate folosi certificatul de analiz al furnizorului, cu condiia ca productorul s dein un sistem de evaluare a furnizorilor. 7.31. Aprobarea furnizorului trebuie s includ o evaluare care s furnizeze o dovad corespunztoare (ex. istoricul calitii) c productorul poate asigura n mod consecvent material conform specificaiilor. Trebuie s se efectueze analize complete pe cel puin 3 serii naintea renunrii la efectuarea anumitor parametri de calitate ai produsului. Oricum, condiia minim este ca, cel puin o analiz complet s se efectueze la intervale corespunztoare i s fie comparat cu certificatele de analiz. Sigurana certificatelor de analiz trebuie verificat la intervale regulate. 7.32. Adjuvanii folosii n proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte materiale speciale sau materiale transferate la o alt unitate din cadrul companiei, nu trebuie s fie testate, dac se obine certificatul de analiz al productorului, care s demonstreze c aceste materii prime sunt conforme cu specificaiile stabilite. Examinarea vizual a

62

Buletin informativ

recipientelor, a etichetelor i nregistrarea numerelor de serie sunt utile n stabilirea identitii acestor materiale. Lipsa testrii interne a acestor materiale trebuie s fie justificat i documentat. 7.33. Probele prelevate trebuie s fie reprezentative pentru seria de material din care au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie s specifice numrul de recipiente din care s se preleveze, din ce parte a recipientului s se preleveze i cantitatea de material care trebuie prelevat din fiecare recipient. Stabilirea numrului de recipiente din care se preleveaz i a cantitii de prelevat trebuie s se fac pe baza unui plan de prelevare care are n vedere dac materialul este critic, variabilitatea materialului, credibilitatea furnizorului i cantitatea necesar pentru analize. 7.34. Operaia de prelevare trebuie s se efectueze n spaii definite i conform procedurilor menite s previn contaminarea materialului prelevat i contaminarea altor materiale. 7.35. Recipientele din care se preleveaz trebuie s se deschid cu atenie i ulterior s se nchid. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul c de acolo s-a prelevat. 7.4. Depozitarea 7.40. Materialele trebuie s fie manipulate i depozitate astfel nct s se previn degradarea, contaminarea i contaminarea ncruciat. 7.41. Materialele ambalate n saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea i, cnd este posibil, trebuie deprtate corespunztor pentru a permite curarea i inspectarea. 7.42. Materialele trebuie depozitate n condiii i pentru o perioad care s nu le afecteze negativ calitatea i trebuie n mod normal controlate astfel nct cel mai vechi stoc s fie folosit primul. 7.43. Unele materiale, pstrate n recipiente corespunztoare, pot fi depozitate n aer liber, cu condiia ca etichetele de identificare s rmn lizibile, iar recipientele s fie curate adecvat nainte de deschidere i de folosire. 7.44. Materialele respinse trebuie s fie identificate i controlate ntr-un sistem de carantin menit s previn folosirea lor neautorizat n fabricaie. 7.5. Re-evaluarea 7.50. Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dac sunt corespunztoare pentru folosire (ex. dup depozitare ndelungat sau dup expunere la cldur sau umiditate). 8. 8.1 PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES Operaii de producie

8.10. Materiile prime pentru fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie cntrite sau msurate n condiii corespunztoare, care s nu le afecteze capacitatea de a fi folosite. Instrumentele de cntrire i msurare trebuie s aib precizie adecvat pentru scopul propus. 8.11. Dac un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior n operaii de producie, noul recipient n care se pstreaz materialul trebuie s fie adecvat i trebuie s fie identificat cu urmtoarele informaii: numele materialului i/sau codul articolului; numrul primit la recepie sau la control; greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; i data de re-evaluare sau de retestare, dac e cazul. 8.12. Operaiile critice de cntrire, msurare sau subdivizare trebuie s fie asistate sau s fac subiectul unui control echivalent. naintea folosirii, personalul din producie trebuie s verifice dac materialele sunt cele specificate n nregistrarea seriei de fabricaie pentru produsul intermediar sau IFA respectiv.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

63

8.13. Alte activiti critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent. 8.14. Randamentele obinute trebuie comparate cu cele scontate n etapele desemnate ale procesului de producie. Randamentele scontate, cu limitele corespunztoare, trebuie s fie stabilite pe baza rezultatelor de laborator, a celor obinute la scar pilot sau a rezultatelor de fabricaie. Deviaiile randamentelor, asociate cu etape critice din proces, trebuie s fie investigate pentru a determina impactul sau posibilul impact al acestora asupra calitii seriilor respective. 8.15. Orice deviaie trebuie documentat i justificat. Orice deviaie critic trebuie s fie investigat. 8.16. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie s fie indicat fie individual pe echipamente, fie prin documentaie adecvat, prin sisteme de control computerizate sau prin mijloace alternative. 8.17. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie s fie controlate adecvat pentru a preveni folosirea neautorizat. 8.2. Limite de timp 8.20. Dac n instruciunea standard de producie (de vzut 6.41) sunt specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura calitatea produselor intermediare i a IFA. Deviaiile trebuie s fie documentate i evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare cnd se proceseaz pn la o valoare int (ex. ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificaiei predeterminate), deoarece realizarea reaciilor sau a etapelor din proces este determinat de prelevarea i testarea n proces. 8.21. Produsele intermediare reinute pentru procesare ulterioar trebuie depozitate n condiii adecvate pentru a se asigura c sunt corespunztoare pentru folosire. 8.3. Prelevare i controale n proces 8.30. Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluia i controlul desfurrii etapelor din proces care produc variabilitate n caracteristicile calitii produselor intermediare i a IFA. Controalele n procese i criteriile lor de acceptabilitate trebuie s fie definite pe baza informaiilor obinute n etapa de dezvoltare sau din datele istorice. 8.31. Criteriile de acceptabilitate, tipul i extinderea testrii pot depinde de natura produsului intermediar sau a IFA fabricate, de reacia sau etapa din procesul n desfurare i de gradul n care procesul determin variabilitate n calitatea produsului. n timpul etapelor iniiale ale procesului se pot efectua controale n proces mai puin stricte, dar n etapele de procesare avansate (de ex. etapele de izolare i purificare) se impun controale mai stricte. 8.32. Controalele critice n proces (i monitorizarea procesului critic), incluznd punctele i metodele de control, trebuie stabilite n scris i aprobate de unitatea/unitile de calitate. 8.33. Controalele n proces pot fi efectuate de ctre personal calificat din departamentul de producie i procesul poate fi ajustat fr aprobarea prealabil a unitii/ unitiilor de calitate, dac ajustrile sunt fcute n limite prestabilite aprobate de unitatea/unitile de calitate. Toate testele i rezultatele trebuie s fie pe deplin documentate, ca parte a nregistrrii seriei. 8.34. Metodele de prelevare n proces, a produselor intermediare i a IFA trebuie s fie detaliate n proceduri scrise. Planurile i procedurile de prelevare trebuie s se bazeze pe practici de prelevare tiinifice. 8.35. Prelevarea n proces trebuie s se desfoare conform procedurilor ntocmite nct s previn contaminarea materialului prelevat i a altor produse intermediare sau IFA. Trebuie stabilite proceduri pentru a se asigura integritatea probelor dup prelevare.

64

Buletin informativ

8.36. Investigaiile, n cazul rezultatelor n afara specificaiilor, nu sunt n mod normal necesare pentru testele n proces care se efectueaz pentru monitorizarea i/sau ajustarea procesului. 8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA 8.40. n nelesul prezentului ghid, amestecarea este definit ca procesul de combinare a materialelor conform aceleiai specificaii pentru a produce un produs intermediar sau IFA omogene. Amestecarea n timpul procesului a fraciunilor din serii individuale (ex. colectarea ctorva ncrcturi de centrifug dintr-o singur serie de cristalizare) sau combinarea fraciunilor din cteva serii pentru o procesare ulterioar, sunt considerate a fi parte a procesului de producie i nu este considerat amestecare. 8.41. Seriile cu rezultate n afara specificaiilor nu trebuie amestecate cu alte serii n scopul respectrii specificaiilor. Fiecare serie introdus n amestec trebuie s fie fabricat utiliznd un proces stabilit, trebuie s fie testat individual i s ndeplineasc specificaiile nainte de amestecare. 8.42. Operaiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la: Amestecarea seriilor mici pentru creterea mrimii seriei; Amestecarea cozilor (cum ar fi cantiti relativ mici dintr-un material izolat) din serii ale aceluiai produs intermediar sau IFA pentru a forma o singur serie. 8.43. Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat, iar seria amestecat trebuie testat pentru verificarea conformitii cu specificaiile stabilite, cnd este cazul. 8.44. nregistrarea seriei corespunztoare cu procesul de amestecare trebuie s permit trasabilitatea pn la seriile individuale care formeaz amestecul. 8.45. Cnd proprietile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se intenioneaz a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), operaiile de amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie s includ testarea proprietilor critice (ex. distribuia mrimii particulelor, densitatea nainte i dup tasare), care pot fi afectate de procesul de amestecare. 8.46. Dac amestecarea poate influena negativ stabilitatea, trebuie s se efectueze testarea stabilitii seriilor amestecate final. 8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data de fabricaie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec. 8.5. Controlul contaminrii 8.50. Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai produs intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul care ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rmas n centrifug dup descrcare i descrcarea incomplet de fluide sau cristale din vasele folosite n proces la transferul materialului n etapa urmtoare de proces. Aceste reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu ageni de degradare sau microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al impuritilor IFA. 8.51. Operaiile de producie trebuie efectuate astfel nct s se previn contaminarea produselor intermediare sau a IFA de ctre alte materiale. 8.52. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de precauie pentru evitarea contaminrii.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

9. 9.1.

65

AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA I A PRODUSELOR INTERMEDIARE Generaliti

9.10. Trebuie s existe proceduri scrise care s detalieze recepia, identificarea, carantina, prelevarea, examinarea i/sau testarea, eliberarea, i manipularea materialelor de ambalare i etichetare. 9.11. Materialele de ambalare i etichetare trebuie s fie conforme cu specificaiile stabilite. Cele care nu corespund acestor specificaii trebuie respinse pentru a preveni folosirea lor n operaii pentru care sunt necorespunztoare. 9.12. Trebuie s se pstreze nregistrri ale fiecrui transport de etichete i materiale de ambalare, care s dovedeasc recepia, examinarea sau testarea i dac sunt acceptate sau respinse. 9.2. Materiale de ambalare 9.20. Recipientele trebuie s asigure o protecie adecvat mpotriva deteriorrii sau contaminrii produselor intermediare sau IFA care se pot produce n timpul transportului i depozitrii recomandate. 9.21. Recipientele trebuie s fie curate i, n cazul n care natura produsului intermediar sau a IFA indic acest lucru, igienizate n vederea asigurrii c sunt adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie s reacioneze, s adsoarb sau s absoarb astfel nct s altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA peste limitele specificate. 9.22. Dac recipientele sunt refolosite, acestea trebuie curate conform procedurilor documentate i toate etichetele anterioare trebuie s fie ndeprtate sau terse. 9.3. Emiterea i controlul etichetelor 9.30. Accesul n spaiile de pstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul autorizat. 9.31. Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantitilor de etichete emise, folosite i returnate i pentru evaluarea discrepanelor gsite ntre numrul recipientelor etichetate i numrul etichetelor emise. Asemenea discrepane trebuie investigate, iar investigaia trebuie aprobat de unitatea/unitile de calitate. 9.32. Toate etichetele n plus, avnd incripionate numerele de serie sau alte elemente specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie s fie pstrate i depozitate astfel nct s se previn amestecrile i s se permit identificarea corespunztoare. 9.33. Etichetele nvechite sau perimate trebuie s fie distruse. 9.34. Dispozitivele de inscripionare folosite la tiprirea etichetelor pentru operaiile de ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura c toate inscripionrile sunt conforme cu inscripionarea specificat n nregistrarea seriei de producie. 9.35. Etichetele tiprite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea corect i conformitatea cu specificaiile din nregistrarea standard a produciei Rezultatele acestei examinrii trebuie s fie documentate. 9.36. O etichet tiprit, reprezentativ pentru cele folosite trebuie s fie inclus n dosarul seriei de producie. 9.4. Operaii de ambalare i etichetare 9.40. Trebuie s existe proceduri documentate ntocmite astfel nct s asigure c sunt folosite materiale de ambalare i etichete corecte. 9.41. Operaiile de etichetare trebuie s fie realizate astfel nct s se previn amestecrile. Trebuie s existe o separare fizic sau spaial ntre operaiile care implic diferite produse intermediare sau IFA.

66

Buletin informativ

9.42. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu IFA trebuie s indice numele sau codul de identificare, numrul seriei produsului i condiiile de depozitare, atunci cnd asemenea informaii sunt critice pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a IFA. 9.43. Dac se intenioneaz ca produsul intermediar sau IFA s fie transferat n exterior, ieind de sub responsabilitatea sistemului de management al fabricantului, pe etichet trebuie menionate numele i adresa fabricantului, cantitatea coninutului i condiiile speciale de transport i orice alte cerine legale. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta trebuie indicat pe etichet i n certificatul de analiz. Pentru p rodusele intermediare sau IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie indicat pe etichet i/sau n certificatul de analiz. 9.44. Facilitile pentru ambalare i etichetare trebuie s fie inspectate imediat nainte de folosire pentru a se asigura c toate materialele care nu sunt necesare pentru urmtoarele operaii de ambalare au fost ndeprtate. Aceast examinare trebuie s fie documentat n nregistrrile seriei de fabricaie, n registrul facilitii sau n alt sistem de documentare. 9.45. Produsele intermediare sau IFA ambalate i etichetate trebuie s fie examinate pentru a se asigura c recipientele i ambalajele seriei au eticheta corect. Aceast examinare trebuie s fac parte din operaia de ambalare. Rezultatele acestor examinri trebuie s fie nregistrate n dosarul seriei de producie i de control. 9.46. Recipientele cu produse intermediare sau cu IFA care sunt transportate n exterior, ieind de sub responsabilitatea fabricantului, trebuie sigilate ntr-un mod n care, dac sigiliul este rupt sau lipsete, recepionerul s se sesizeze asupra posibilitii alterrii coninutului. 10. DEPOZITARE I DISTRIBUIE 10.1. Proceduri de depozitare 10.10. Trebuie s fie disponibile faciliti pentru depozitarea tuturor materialelor n condiii corespunztoare (de ex. temperatur i umiditate controlate cnd este necesar). Trebuie s se pstreze nregistrri ale acestor condiii, dac ele sunt critice pentru pstrarea caracteristicilor materialului. 10.11. Dac nu exist un sistem alternativ pentru prevenirea utilizrii neintenionate i neautorizate a materialelor aflate n carantin, respinse, returnate sau retrase, trebuie s fie stabilite zone separate de depozitare pentru depozitarea temporar a acestora pn cnd va fi luat decizia privind viitorul lor. 10.2. Proceduri de distribuie 10.20. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuie ctre teri numai dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unitile de calitate. IFA i produsele intermediare pot fi transferate n carantin ntr-o alt unitate sub controlul acestei companii, cnd exist autorizarea unitii/unitiilor de calitate i dac se efectueaz controale i se ntocmete documentaie adecvat. 10.21. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s nu fie afectat n sens negativ calitatea acestora. 10.22. Pe etichet trebuie menionate condiiile speciale de transport sau de depozitare pentru un IFA sau un produs intermediar. 10.23. Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru transportul IFA sau al produselor intermediare cunoate i respect condiiile corespunztoare de transport i depozitare. 10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuia fiecrei serii de produs intermediar i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct s se permit retragerea ei.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

11. CONTROALE DE LABORATOR

67

11.1. Controale generale 11.10. Unitatea/unitile de calitate independent/independente trebuie s aib la dispoziie sa faciliti de laborator adecvate. 11.11. Trebuie s existe proceduri documentate care s descrie prelevarea, testarea, aprobarea sau respingerea materialelor, nregistrarea i pstrarea datelor de laborator. nregistrrile de laborator trebuie s fie pstrate n conformitate cu Seciunea 6.6. 11.12. Toate specificaiile, planurile de prelevare i procedurile de testare trebuie s fie argumentate din punct de vedere tiinific i adecvate, pentru a asigura c materiile prime, produsele intermediare, IFA, etichetele i materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de calitate i/sau puritate stabilite. Specificaiile i procedurile de testare trebuie s fie corespunztoare celor cuprinse n dosarul de autorizare de punere pe pia. Pot exista i specificaii n plus fa de cele din dosarul de autorizare de punere pe pia. Specificaiile, planurile de prelevare i procedurile de testare, inclusiv schimbrile lor, trebuie ntocmite de unitatea organizatoric adecvat i verificate i aprobate de unitatea/unitile de calitate. 11.13. Trebuie stabilite specificaii adecvate pentru IFA, n conformitate cu standardele acceptate i n acord cu procesul de fabricaie. Specificaiile trebuie s includ un control al impuritilor (de ex. impuriti organice, impuriti anorganice i solveni reziduali). Dac IFA are o specificaie pentru puritate microbiologic, trebuie stabilite i respectate limite de aciune corespunztoare pentru numrul total de microorganisme i pentru organismele nepermise. Dac IFA are o specificaie pentru endotoxine, trebuie stabilite i respectate limite de aciune adecvate. 11.14. Controalele de laborator trebuie urmrite i documentate n momentul efecturii. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie s fie documentat i justificat. 11.15. Orice rezultat obinut n afara specificaiei trebuie investigat i documentat n conformitate cu o procedur. Aceast procedur trebuie s includ analiza datelor, evaluarea existenei sau nu a unei probleme importante, stabilirea sarcinilor pentru aciunile corective i concluzii. Orice reprelevare i/sau retestare dup obinerea rezultatelor n afara specificaiei trebuie s se efectueze conform unei proceduri documentate. 11.16. Reactivii i soluiile standard trebuie preparate i etichetate urmnd proceduri scrise. Data de valabilitate trebuie aplicat, dup caz, reactivilor analitici sau soluiilor standard. 11.17. Trebuie s se obin standarde de referin primare corespunztoare pentru fabricaia IFA. Sursa fiecrui standard de referin primar trebuie s fie documentat. Trebuie s se pstreze nregistrri ale utilizrii i depozitrii fiecrui standard de referin primar, conform cu recomandrile furnizorului. Standardele de referin primare obinute dintr-o surs oficial recunoscut sunt n mod normal folosite fr a fi testate dac sunt depozitate n condiii conforme cu recomandrile furnizorului. 11.18. Cnd un standard de referin primar nu este disponibil dintr-o surs recunoscut oficial, trebuie stabilit un ,,standard primar intern. Trebuie s se efectueze teste corespunztoare pentru a stabili pe deplin identitatea i puritatea standardului de referin primar. Trebuie pstrat documentaia adecvat a acestor teste. 11.19. Standardele de referin secundare trebuie s fie preparate, identificate, testate, aprobate i depozitate corespunztor. naintea primei utilizri trebuie s se determine conformitatea fiecrei serii de standard de referin secundar, prin comparaie cu un standard de referin primar. Fiecare serie de standard de referin secundar trebuie s fie recalificat periodic conform unui protocol scris.

68
11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA

Buletin informativ

11.20. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA trebuie s se efectueze teste de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaiile. 11.21. n mod normal, pentru fiecare IFA, trebuie stabilit un profil al impuritilor, care s descrie impuritile identificate i neidentificate, prezente ntr-o serie caracteristic, produs printr-un proces de producie specific, controlat. Profilul impuritilor trebuie s includ identificarea sau unii parametri analitici calitativi (de ex. timpul de retenie), limita fiecrei impuriti observate i clasificarea fiecrei impuriti identificate (de ex. anorganic, organic, solvent). n mod normal, profilul impuritilor depinde de procesul de producie i de originea IFA. De obicei, profilele impuritilor nu sunt necesare pentru IFA avnd origine vegetal sau esuturi de animale. Consideraii despre biotehnologie sunt cuprinse n Ghidul ICH Q6B. 11.22. Profilul impuritilor trebuie comparat la intervale corespunztoare cu cel din dosarul de autorizare de punere pe pia depus la autoritatea competent sau cu datele din istoricul seriilor anterioare pentru a observa schimbri ale IFA, provenind din modificri ale materiilor prime, ale parametrilor de operare ai echipamentelor sau ale procesului de producie. 11.23. Cnd este specificat calitatea microbian, trebuie s se efectueze teste microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar i IFA. 11.3. Validarea procedurilor analitice de vzut Seciunea 12. 11.4. Certificate de analiz 11.40. La cerere, trebuie s fie emise, pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA, certificate de analiz originale. 11.41. Certificatul de analiz trebuie s conin informaii despre numele produsului intermediar sau a IFA, inclusiv unde este cazul calitatea, numrul seriei i data eliberrii. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta trebuie menionat pe etichet i n certificatul de analiz. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie menionat pe etichet i/sau n certificatul de analiz. 11.42. Certificatul de analiz trebuie s conin fiecare test efectuat conform cerinelor compendiale sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptabilitate i rezultatele numerice obinute (dac rezultatele testului sunt numerice). 11.43. Certificatele trebuie datate i semnate de ctre personal autorizat din unitatea de calitate i trebuie s menioneze numele, adresa i telefonul fabricantului original. Cnd analiza a fost efectuat de un reambalator sau de un reprocesator, certificatul de analiz trebuie s menioneze numele, adresa i numrul de telefon al reambalatorului/reprocesatorului i o referire la numele productorului original. 11.44. Dac sunt emise certificate de analiz noi de sau n numele reambalatorilor/ reprocesatorilor, agenilor sau intermediarilor, aceste certificate trebuie s conin numele, adresa i numrul de telefon al laboratorului care a efectuat analiza. De asemenea, trebuie s se fac referire la numele i adresa fabricantului original i la certificatul original al seriei, a crui copie trebuie ataat. 11.5. Monitorizarea stabilitii IFA 11.50. Trebuie elaborat un program documentat de testare continu, pentru a monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea condiiilor corespunztoare de depozitare i a datelor de retestare sau expirare. 11.51. Procedurile de testare folosite n testele de stabilitate trebuie validate i trebuie s indice stabilitatea.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

69

11.52. Probele pentru stabilitate trebuie pstrate n recipiente care simuleaz recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat n saci introdui n butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate n saci din acelai material i n butoaie la scar mai mic dintr-un material cu compoziie similar sau identic cu cei comercializai. 11.53. n mod normal, primele trei serii de fabricaie comerciale trebuie incluse n programul de monitorizare a stabilitii pentru a confirma data de retestare sau de expirare. Totui, acolo unde datele din studiile anterioare arat c IFA rmne stabil cel puin doi ani, pot fi folosite mai puin de trei serii. 11.54. n consecin, cel puin o serie pe an din IFA fabricat, (cu excepia cazului cnd nu se produce nici o serie pe an), trebuie adugat programului de monitorizare a stabilitii i testat cel puin anual, pentru a confirma stabilitatea. 11.55. Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt, testarea trebuie s se efectueze mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice i pentru alte IFA cu valabilitate de un an sau mai puin, probele de stabilitate trebuie testate lunar n primele trei luni i la intervale de trei luni dup aceea. Cnd exist date care confirm c stabilitatea IFA nu este compromis, poate fi luat n considerare eliminarea intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nou luni). 11.56 Unde este cazul, condiiile de depozitare pentru stabilitate trebuie s fie consecvente cu ghidurile ICH privind stabilitatea. 11.6. Data de expirare i retestare 11.60. Cnd se intenioneaz transferarea unui produs intermediar n afara controlului sistemului de management al calitii fabricantului i, cnd este stabilit o dat de expirare sau de retestare, trebuie s fie disponibile informaii care s susin stabilitatea (de ex. date publicate, rezultatele testelor). 11.61. Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obinuit este de a se folosi o dat de retestare, nu o dat de expirare. 11.62. Datele preliminare de expirare sau retestare a IFA pot s se bazeze pe serii la scar pilot dac (1) seriile pilot au fost fabricate folosind o metod de fabricaie i o procedur care simuleaz procesul final care va fi folosit la scar de fabricaie industrial; i (2) calitatea IFA este reprezentativ pentru materialul care va fi realizat la scar industrial. 11.63. Pentru efectuarea unei retestri trebuie s se pstreze o prob reprezentativ. 11.7. Contraprobe 11.70. Ambalarea i pstrarea contraprobelor se fac n scopul unei posibile viitoare evaluri a calitii seriilor de IFA i nu n scopul unei viitoare testri a stabilitii. 11.71. Contraprobele din fiecare serie de IFA, identificate corespunztor, trebuie pstrate timp de un an dup data de expirare a seriei stabilit de fabricant, sau timp de trei ani dup distribuia seriei, oricare dintre ele este mai lung. n cazul IFA cu date de retestare, contraprobe similare trebuie pstrate timp de trei ani dup ce seria este distribuit complet de ctre fabricant. 11.72. Contraproba trebuie s fie pstrat n acelai sistem de ambalare n care se pstreaz IFA sau ntr-unul care este echivalent sau care protejeaz mai bine dect sistemul de ambalare comercializat. Trebuie pstrate cantiti suficiente pentru efectuarea a cel puin dou analize compendiale complete sau, cnd nu exist monografie n farmacopee, dou analize complete conform specificaiei.

70
12. VALIDARE

Buletin informativ

12.1. Politica de validare 12.10. ntreaga politic a companiei, inteniile i abordarea validrii, inclusiv validarea proceselor de producie, procedurilor de curare, metodelor analitice, procedurilor de testare n proces, sistemelor computerizate i persoanele responsabile pentru ntocmirea, verificarea, aprobarea i documentarea fiecrei faze a validrii trebuie s fie documentate. 12.11. Parametrii/proprietile critice trebuie, n mod normal, identificate n timpul etapei de dezvoltare sau din datele istorice, iar limitele necesare pentru o operare reproductibil trebuie definite. Aceasta trebuie s includ: Definirea IFA, n termenii proprietilor critice ale produsului; Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietile calitative critice ale IFA; Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care se ateapt a fi folosit n timpul fabricaiei de rutin i controlului procesului. 12.12. Validarea trebuie s fie extins la acele operaii considerate critice pentru calitatea i puritatea IFA. 12.2 Documentaia de validare 12.20. Trebuie s se stabileasc un protocol scris de validare care s specifice cum va fi condus validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat de ctre unitatea/unitile de calitate i alte uniti desemnate. 12.21. Protocolul de validare trebuie s specifice etapele critice din proces i criteriile de acceptabilitate, ca i tipul de validare care va fi efectuat (de ex. retrospectiv, prospectiv, concurent) i numrul proceselor desfurate. 12.22. Trebuie s se ntocmeasc un raport de validare cu trimitere la protocolul de validare, care s rezume rezultatele obinute, s comenteze orice deviaie observat i s trag concluziile adecvate, inclusiv s recomande schimbri pentru corectarea deficienelor. 12.23. Orice variaie de la protocolul de validare trebuie s fie documentat cu justificarea corespunztoare. 12.3. Calificarea 12.30. naintea nceperii activitilor de validare a procesului, trebuie realizat calificarea corespunztoare a echipamentelor critice i a sistemelor auxiliare. De obicei, calificarea se realizeaz efectund urmtoarele activiti, individual sau combinate: Calificarea proiectului (CPr): verificarea pe baz de documente c proiectul propus pentru faciliti, echipamente sau sisteme este corespunztor scopului propus. Calificarea instalrii (CI): verificarea pe baz de documente c echipamentele sau sistemele aa cum au fost instalate sau modificate sunt conforme cu proiectul aprobat, cu recomandrile productorului i/sau ale folositorului. Calificarea operaional (CO): verificarea pe baz de documente c echipamentele sau sistemele, aa cum au fost instalate sau modificate, funcioneaz n limitele anticipate. Calificarea performanelor (CP): verificarea pe baz de documente c echipamentele i sistemele auxiliare, conectate mpreun, pot funciona efectiv i reproductibil, conform metodei de procesare i a specificaiilor aprobate. 12.4. Concepte privind validarea de proces 12.40. Validarea de proces (VP) reprezint dovada documentat c procesul care opereaz n parametrii stabilii, poate s funcioneze efectiv i reproductibil, pentru a produce un

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

71

produs intermediar sau un IFA care s ndeplineasc specificaiile stabilite i atributele calitii. 12.41. Exist trei concepte privind validarea. Se prefer validarea prospectiv, dar sunt i excepii cnd pot fi folosite celelalte concepte; acestea i aplicabilitatea lor sunt descrise mai jos. 12.42. n mod normal, validarea prospectiv trebuie s se efectueze pentru toate procesele IFA, aa cum se precizeaz la punctul 12.12. Validarea prospectiv realizat pentru un proces de obinere a unui IFA trebuie s fie ncheiat nainte de comercializarea medicamentului, fabricat cu acel IFA. 12.43. Validarea concurent poate fi realizat cnd date din procese de producie repetate nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un numr limitat de serii de IFA, seriile de IFA nu se produc frecvent sau seriile de IFA se produc dup un proces validat care a fost modificat. nainte de ncheierea validrii concurente, seriile pot fi eliberate i folosite n medicamentul distribuit comercial, pe baza atentei monitorizri i testri a seriilor de IFA. 12.44. Poate fi fcut o excepie pentru validarea retrospectiv, pentru procesele bine stabilite, care au fost folosite fr schimbri semnificative ale calitii IFA datorate schimbrilor de materii prime, echipamente, sisteme, faciliti sau procesului de producie. Un asemenea concept privind validarea poate fi folosit cnd: (1) atributele critice ale calitii i parametrii critici ai procesului au fost identificai; (2) au fost stabilite criterii de acceptabilitate i controale n proces adecvate; (3) nu au existat eecuri semnificative de proces/produs atribuite altor cauze dect greeala operatorului sau defectrii echipamentelor, fr legtur cu conformitatea acestora; i (4) au fost stabilite profile ale impuritilor pentru IFA existent. 12.45. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru toate seriile realizate n timpul perioadei de verificare, incluznd orice serie care nu a ndeplinit specificaiile i, trebuie s fie n numr suficient pentru a demonstra consecvena procesului. Contraprobele pot fi testate pentru a obine date pentru validarea retrospectiv a procesului. 12.5. Programul de validare a procesului 12.50. Numrul proceselor derulate pentru validare trebuie s depind de complexitatea procesului sau de importana schimbrii procesului avut n vedere. Pentru validrile prospectiv i concurent trebuie folosite trei serii de producie consecutive i reuite, dar pot exista situaii cnd, pentru a demonstra consecvena procesului (ex.procese IFA complexe sau procese IFA cu durat mare), sunt justificate derulri suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectiv, trebuie examinate datele generale din 10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvena procesului, dar pot fi examinate mai puine serii, dac acest lucru se justific. 12.51. Parametrii critici ai procesului trebuie s fie controlai i monitorizai n timpul studiilor de validare a procesului. Nu este necesar s fie inclui n validarea procesului parametrii care nu au legtur cu calitatea, cum ar fi variabilele controlate pentru a minimiza consumul de energie sau folosirea echipamentului. 12.52. Validarea de proces trebuie s confirme c profilul impuritilor pentru fiecare IFA se ncadreaz n limitele specificate. Profilul impuritilor trebuie s fie comparabil sau mai bun, dect datele istorice i, cnd e posibil, dect profilul determinat n timpul dezvoltrii procesului sau pentru serii folosite n studii clinice i toxicologice iniiale.

72

Buletin informativ

12.6. Analiza periodic a sistemelor validate 12.60. Sistemele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a verifica dac mai opereaz ntr-un mod valid. n mod normal, nu este nevoie de revalidare dac nu au fost aduse schimbri semnificative sistemului sau procesului i dac o analiz a calitii confirm c sistemul sau procesul produce, cu consecven, material care ndeplinete specificaiile. 12.7. Validarea currii 12.70. n mod normal, procedurile de curare trebuie validate. n general, validarea currii trebuie adresat situaiilor sau etapelor din proces n care contaminarea sau resturile de materiale au cel mai mare risc pentru calitatea IFA. De exemplu, n primele etape de producie poate s nu fie necesar validarea procedurilor de curare a echipamentului n cazul n care reziduurile sunt ndeprtate prin etape ulterioare de purificare. 12.71. Validarea procedurilor de curare trebuie s reflecte modul real de folosire a echipamentului. Dac mai multe IFA sau produse intermediare sunt fabricate n acelai echipament i echipamentul este curat prin acelai proces, pentru validarea currii poate fi selectat un produs intermediar sau un IFA reprezentative. Aceast selecie trebuie s se bazeze pe solubilitate i pe dificultatea currii iar calcularea limitei reziduale trebuie s se bazeze pe eficacitate, toxicitate i stabilitate. 12.72. Protocolul de validare a currii trebuie s descrie echipamentul care trebuie curat, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de curare, parametrii care trebuie monitorizai i controlai i metodele analitice. De asemenea, protocolul trebuie s indice tipul de probe care trebuie obinute i modul n care sunt ele prelevate i etichetate. 12.73. Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea, cltirea sau metode alternative (de ex. extracia direct), pentru a detecta att reziduurile insolubile ct i pe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie s fie capabile s msoare cantitativ nivelurile de reziduuri rmase pe suprafaa echipamentului dup curare. Prelevarea prin tamponare poate fi nepractic cnd suprafeele care intr n contact cu produsul nu sunt uor accesibile din cauza proiectrii echipamentului i/sau a limitrilor procesului (de ex. suprafaa interioar a tuburilor, evile de transfer, tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care manipuleaz materiale toxice, i echipamente mici complicate, precum micronizatoarele i microfluidizatoarele). 12.74. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate, care au sensibilitatea de a detecta reziduurile sau contaminanii. Limita de detecie pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit de reziduu sau contaminant. Trebuie s se stabileasc nivelul de recuperare care poate fi atins de metod. Limitele de reziduuri trebuie s fie practice, realizabile, verificabile i bazate pe cel mai duntor reziduu. Limitele se pot stabili pe baza activitii farmacologice, toxicologice sau fiziologice minim cunoscute a IFA sau a celui mai duntor component al su. 12.75. Studiile de curare/igienizare a echipamentului trebuie s se refere la contaminarea microbiologic i cu endotoxine a acelor procese n care este necesar s se reduc ncrctura microbian total sau endotoxinele din IFA, sau altor procese pentru care o asemenea contaminare reprezint o problem (de ex. IFA nesterile folosite pentru fabricarea produselor sterile). 12.76. Procedurile de curare trebuie s fie monitorizate la intervale corespunztoare dup validare, pentru a conferi sigurana c aceste proceduri sunt eficiente cnd sunt folosite n producia de rutin. Curarea echipamentului poate fi monitorizat prin testare analitic i examinare vizual, cnd este posibil. Inspecia vizual poate s permit detectarea contaminrii grosiere concentrat n spaii mici, care altfel ar putea s nu fie detectat prin prelevare i/sau analiz.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

73

12.8. Validarea metodelor analitice 12.80. Metodele analitice trebuie s fie validate, cu excepia cazului cnd metoda folosit este inclus ntr-o farmacopee relevant sau n alt standard de referin recunoscut. Cu toate acestea trebuie s se verifice i s se documenteze dac toate metodele de testare folosite sunt adecvate n condiiile actuale de folosire. 12.81. Metodele trebuie s fie validate astfel nct s includ caracteristicile din recomandrile ICH cu privire la validarea metodelor analitice. Complexitatea validrii analitice efectuate trebuie s reflecte scopul analizei i etapa din procesul de producie a IFA. 12.82. nainte de a ncepe validarea metodelor analitice trebuie s se efectueze calificarea adecvat a echipamentului analitic. 12.83. Trebuie s se pstreze nregistrri complete ale oricror modificri aduse metodelor analitice validate. Asemenea nregistrri trebuie s includ motivul modificrii i date corespunztoare pentru a verifica dac modificrile conduc la rezultate la fel de exacte i demne de ncredere ca i metoda stabilit. 13. CONTROLUL SCHIMBRII 13.10. Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al schimbrii pentru a evalua toate schimbrile care pot afecta producia i controlul produselor intermediare sau al IFA. 13.11. Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea, documentarea, analiza corespunztoare i aprobarea schimbrilor pentru materii prime, specificaii, metode analitice, faciliti, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul computerului), etape de proces, materiale de etichetare i ambalare i pentru softwareul computerului. 13.12. Orice propunere pentru schimbri relevante n BPF trebuie schiat, verificat i aprobat de ctre unitatea organizatoric adecvat, i trebuie verificat i aprobat de ctre unitatea/unitile de calitate. 13.13. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse asupra calitii produsului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util n determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a justifica schimbrile ntr-un proces validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) n funcie de natura i mrimea lor, i de efectele pe care aceste schimbri le pot avea asupra procesului. Printr un raionament tiinific trebuie s se determine ce studii de testare i validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare ntr-un proces validat. 13.14. La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri pentru a se asigura c toate documentele afectate de schimbri sunt revizuite. 13.15. Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o evaluare a primelor serii produse sau testate dup schimbare. 13.16. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s afecteze datele de retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul intermediar sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse ntr-un program accelerat de stabilitate i/sau pot fi adugate programului de monitorizare a stabilitii. 13.17. Productorii cureni de forme dozate trebuie s fie anunai n legtur cu schimbrile procedurilor de producie i control stabilite, care pot avea impact asupra calitii IFA. 14. RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR 14.1. Respingerea 14.10. Produsele intermediare i IFA care nu respect specificaiile stabilite trebuie identificate ca atare i meninute n carantin. Aceste produse intermediare sau IFA pot fi reprocesate sau reprelucrate dup cum se descrie mai jos. Concluzia final cu privire la materialele respinse trebuie s fie nregistrat.

74

Buletin informativ

14.2. Reprocesarea 14.20. n general este considerat acceptabil introducerea unui produs intermediar sau a unui IFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau specificaiilor, napoi n proces i reprocesarea prin repetarea unei etape de cristalizare sau prin alte etape de manipulare chimic sau fizic corespunztoare (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, mcinare), care fac parte din procesul de fabricaie stabilit. Totui, dac o asemenea reprocesare se utilizeaz pentru majoritatea seriilor, ea trebuie inclus ca etap n procesul standard de fabricaie. 14.21. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control n proces a artat c etapa este incomplet, este considerat a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se consider a fi reprocesare. 14.22. Introducerea materialului nereacionat napoi ntr-un proces i repetarea unei reacii chimice este considerat a fi reprocesare, dac nu face parte din procesul stabilit. O astfel de reprocesare trebuie s fie precedat de o evaluare atent a calitii produsului intermediar sau a IFA care s dovedeasc faptul c aceasta nu este influenat negativ de posibila formare a produilor secundari i a materialelor reacionate n exces. 14.3. Reprelucrarea 14.30. nainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor sau specificaiilor stabilite, trebuie s se efectueze o investigaie asupra motivului neconformitii. 14.31. Seriile care au fost reprelucrate trebuie s fac obiectul unor evaluri, testri, testri ale stabilitii (dac se justific) i unei documentri care s confirme echivalena calitii produsului reprelucrat fa de cea a produsului obinut prin procesul original. Validarea concurent este, deseori, tratarea potrivit pentru operaiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului s defineasc procedura de reprelucrare, modul n care se va efectua aceasta i rezultatele ateptate. Dac exist o singur serie care va fi reprelucrat, se poate face un raport scris i seria se va elibera imediat ce este gsit acceptabil. 14.32. Trebuie s se ntocmeasc proceduri pentru compararea profilului impuritilor fiecrei serii reprelucrate cu cele ale seriilor fabricate prin procesul stabilit. Atunci cnd metodele analitice de rutin sunt neadecvate pentru a caracteriza seria reprelucrat, trebuie s se utilizeze metode suplimentare. 14.4. Recuperarea materialelor i solvenilor 14.40. Recuperarea (de ex. din soluia mam sau din filtrate) reactanilor, produselor intermediare sau a IFA este considerat acceptabil, cu condiia ca s existe proceduri aprobate pentru recuperare i ca materialele recuperate s ndeplineasc specificaiile corespunztoare scopului declarat. 14.41. Solvenii pot fi recuperai i refolosii n aceleai procese sau n procese diferite, dac operaiile de recuperare sunt controlate i monitorizate pentru a asigura c solvenii ndeplinesc standardele adecvate, nainte de refolosire sau amestecare cu alte materiale aprobate. 14.42. Solvenii i reactivii proaspei i recuperai pot fi combinai, dac testarea adecvat a dovedit c sunt corespunztori pentru toate procesele de fabricaie n care pot fi folosii. 14.43. Folosirea solvenilor recuperai, a soluiilor mam i a altor materiale recuperate trebuie s fie documentat adecvat. 14.5. Returnri 14.50. Produsele intermediare sau IFA returnate trebuie s fie identificate ca atare i puse n carantin.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

75

14.51. Dac exist ndoieli asupra calitii produselor intermediare i IFA, determinate de condiiile n care au fost depozitate sau transportate naintea sau dup returnarea lor sau de starea recipientelor lor, produsele intermediare sau IFA returnate, trebuie reprocesate, reprelucrate sau distruse, dup caz. 14.52. Trebuie s se pstreze nregistrri ale produselor intermediare sau IFA returnate. Pentru fiecare returnare, documentaia trebuie s includ: Numele i adresa destinatarului; Produsul intermediar sau IFA, seria i cantitatea returnat; Motivul returnrii; Folosirea sau distrugerea produsului intermediar sau a IFA returnat. 15. RECLAMAII I RETRAGERI 15.10. Toate reclamaiile legate de calitate, primite fie verbal, fie n scris, trebuie s fie nregistrate i investigate conform unei proceduri scrise. 15.11. nregistrrile reclamaiilor trebuie s cuprind: Numele i adresa reclamantului; Numele (i, unde este cazul, titlul) i numrul de telefon al persoanei care a fcut reclamaia; Natura reclamaiei (incluznd numele IFA i seria acesteia); Data primirii reclamaiei; Aciunea ntreprins iniial (inclusiv datele i identitatea persoanei care a efectuat aciunea); Orice aciune ulterioar; Rspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis rspunsul); i Decizia final referitoare la seria sau lotul de produs intermediar sau IFA. 15.12. nregistrrile reclamaiilor trebuie pstrate pentru a evalua tendinele, frecvenele legate de produs i gravitatea reclamaiei, n vederea lurii de msuri corective suplimentare i dac e cazul de msuri corective imediate. 15.13. Trebuie s existe o procedur scris care s defineasc circumstanele n care trebuie luat n considerare retragerea unui produs intermediar sau a unui IFA. 15.14. Procedura de retragere trebuie s desemneze cine trebuie implicat n evaluarea informaiei, cum trebuie iniiat o retragere, cine trebuie informat despre retragere i cum trebuie tratat materialul retras. 15.15. n eventualitatea unei situaii serioase sau posibil amenintoare pentru via, trebuie informate autoritile locale, naionale i/sau internaionale i trebuie s se urmeze sfatul acestora. 16. FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE) 16.10. Toi fabricanii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie s se conformeze BPF definit n prezentul ghid. O atenie deosebit trebuie acordat prevenirii contaminrii ncruciate i meninerii trasabilitii. 16.11. Fabricanii sub contract (inclusiv laboratoarele) trebuie s fie evaluai de ctre furnizorul de contract pentru a se asigura conformitatea cu BPF a operaiilor specifice desfurate n localurile contractate. 16.12. Trebuie s existe un contract scris i aprobat sau un acord oficial ntre furnizorul i beneficiarul de contract, care s defineasc n detaliu responsabilitile BPF ale fiecrei pri, inclusiv msurile privind calitatea. 16.13. Contractul trebuie s permit furnizorului de contract s auditeze facilitile beneficiarului de contract n ceea ce privete conformitatea cu BPF.

76

Buletin informativ

16.14. Cnd este permis subcontractarea, beneficiarul de contract nu trebuie s transfere unei pri tere nici o activitate din cele ncredinate lui prin contract, fr evaluarea i aprobarea anterioar a acordului, de ctre furnizorul de contract. 16.15. nregistrrile fabricaiei i cele de laborator trebuie pstrate n locul unde se desfoar activitatea i trebuie s fie disponibile cu uurin. 16.16. Nu trebuie s se fac schimbri n proces, echipamente, metode de testare, specificaii sau alte cerine contractuale, fr ca furnizorul de contract s fie informat i s aprobe schimbrile. 17. AGENI, INTERMEDIARI, COMERCIANI, REAMBALATORI I REETICHETATORI DISTRIBUITORI,

17.1. Aplicabilitate 17.10. Aceast seciune se aplic oricrei pri, alta dect fabricantul original, care poate s comercializeze i/sau s ia n posesie, s reambaleze, reeticheteze, s manipuleze, s distribuie sau s depoziteze un IFA sau un produs intermediar. 17.11. Toi agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s se conformeze cu BPF aa cum este definit n prezentul ghid. 17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite 17.20. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s menin trasabilitatea complet a IFA i a produselor intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie s fie pstrate i disponibile includ: Identitatea fabricantului original; Adresa fabricantului original; Ordine de achiziie; Documentaia de transport; Documente de recepie; Numele IFA sau a produsului intermediar; Seria produsului dat de fabricant; nregistrrile transportului i distribuiei; Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale productorului original Data de retestare sau expirare. 17.3. Managementul calitii 17.30. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un sistem eficient de management al calitii, aa cum se specific n Seciunea 2. 17.4. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare 17.40. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare trebuie s se efectueze sub controale de BPF adecvate, dup cum se stipuleaz n prezentul ghid, pentru evitarea amestecrilor i a pierderii identitii sau puritii IFA sau a produsului intermediar. 17.41. Reambalarea trebuie s se efectueze n condiii de ambient corespunztoare, pentru evitarea contaminrii sau a contaminrii ncruciate. 17.5. Stabilitatea 17.50. Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate ntr-un tip de recipient diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie s se efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

17.6. Transferul informaiilor

77

17.60. Agenii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s transfere toate informaiile referitoare la calitate sau la reglementri primite de la un fabricant de IFA sau de produs intermediar clientului i, de la client la fabricantul de IFA sau de produs intermediar. 17.61. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul care furnizeaz IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie s transmit numele productorului original al IFA sau al produsului intermediar i numrul/numerele seriei furnizate. 17.62. Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autoritilor, la cerere, identitatea productorului original al IFA sau al produsului intermediar. Productorul original poate s rspund autoritii naionale direct sau prin agenii si autorizai, n funcie de relaia juridic dintre agenii autorizai i productorul original al IFA sau al produsului intermediar (n acest context ,,autorizai se refer la autorizai de ctre fabricant). 17.63. Trebuie ndeplinite ndrumrile pentru certificate de analiz incluse n Seciunea 11.4. 17.7. Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor 17.70. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s pstreze nregistrri ale reclamaiilor i retragerilor, aa cum se specific n Seciunea 15, pentru toate reclamaiile i rechemrile care le sunt supuse ateniei. 17.71. Dac situaia justific, agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s verifice reclamaia mpreun cu fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dac trebuie s se iniieze o aciune ulterioar, fie cu ali clieni care au primit acest IFA sau produs intermediar, fie cu autoritatea naional, fie cu ambii. Investigaia cauzei reclamaiei sau retragerii trebuie s fie condus i documentat de ctre o persoan potrivit. 17.72. Cnd o reclamaie se refer la fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, nregistrarea pstrat de ageni, intermediari, comerciani, distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie s conin orice rspuns primit de la fabricantul original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date i informaii furnizate). 17.8. Rezolvarea returnrilor 17.80. Returnrile trebuie s fie rezolvate aa cum se specific n Seciunea 14.52. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s pstreze documentaia privind IFA i produsele intermediare returnate. 18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE CELULE/FERMENTAIE

18.1. Generaliti 18.10. Seciunea 18 este menit s prevad controale specifice pentru IFA sau produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaie, utiliznd organisme naturale sau recombinante i care nu au fost acoperite adecvat n seciunile anterioare. Nu se intenioneaz s fie o seciune de sine-stttoare. n general, se aplic i principiile de BPF din celelalte seciuni ale prezentului ghid. Trebuie menionat c principiile fermentaiei pentru procesele ,,clasice de producere a moleculelor mici i pentru procesele care utilizeaz organisme recombinante i ne-recombinante la producerea de proteine i/sau polipeptide sunt aceleai, dei gradul de control va fi diferit. Cnd este posibil, prezenta seciune va preciza aceste diferene. n general, gradul de control al

78

Buletin informativ
proceselor biotehnologice folosite la obinerea proteinelor i a polipeptidelor este mai mare dect cel pentru procesele de fermentaie clasic. Termenul ,,proces biotehnologic se refer la folosirea n producerea IFA, a celulelor sau a organismelor care au fost obinute sau modificate prin ADN recombinant, hibridare sau alte tehnologii. n mod normal, IFA produse prin procese biotehnologice constau din substane cu mas molecular mare, cum sunt proteinele i polipeptidele, pentru care se pot gsi ndrumri specifice n prezenta Seciune. Anumite IFA cu mas molecular mic, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele i carbohidraii, pot fi produse, de asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinant. Gradul de control al acestor tipuri de IFA este similar cu cel folosit n fermentaia clasic. Termenul ,,fermentaie clasic se refer la procese care utilizeaz microorganisme existente n natur i/sau modificate prin metode convenionale (de ex. prin iradiere sau mutagenez chimic) pentru a produce IFA. n mod normal, IFA produse prin ,,fermentaie clasic sunt produse cu mas molecular mic, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele i carbohidraii. Obinerea IFA sau a produselor intermediare din culturi de celule sau fermentaie, implic procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extracia i purificarea materialului din organisme vii. Este de notat c pot exista etape suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimic, care fac parte din procesul de fabricaie. Materiile prime folosite (medii, componentele soluiilor tampon) pot s asigure suportul pentru creterea contaminanilor microbieni. n funcie de surs, de metoda de preparare i de folosirea ulterioar a IFA sau a produsului intermediar, pot fi necesare controlul ncrcturii microbiene, al contaminrii virale i/sau al endotoxinelor n timpul fabricaiei i monitorizarea procesului n etapele adecvate. Pentru asigurarea calitii produsului intermediar i/sau a IFA trebuie s se stabileasc controale adecvate n toate etapele fabricaiei. Deoarece prezentul ghid ncepe cu etapa culturii de celule/fermentaiei, etapele anterioare (de ex. banca de celule) trebuie s se efectueze sub controalele corespunztoare ale procesului. Prezentul ghid cuprinde cultura de celule/fermentaia din punctul n care o fiol din banca de celule este folosit n fabricaie. Pentru a minimiza riscul de contaminare trebuie s se utilizeze echipamente i controale ale mediului adecvate. Criteriile de acceptabilitate pentru calitatea mediului i frecvena de monitorizare trebuie s depind de etapa de producie i de condiiile produciei (sisteme deschise, nchise sau izolate). n general, controalele procesului trebuie s in cont de: ntreinerea bncii de celule de lucru (cnd este cazul); Inocularea i creterea corect a culturii; Controlul parametrilor critici de operare n timpul culturii de celule/fermentaiei; Monitorizarea procesului pentru creterea celulelor, viabilitate (pentru majoritatea proceselor de culturi de celule ) i productivitate, cnd e cazul. Procedeele de recoltare i purificare care ndeprteaz celulele, resturile de celule i componentele de mediu, protejnd produsul intermediar sau IFA de contaminare (n special de natur microbiologic) i de pierderea calitii; Monitorizarea ncrcturii microbiene i, cnd este nevoie, a nivelelor endotoxinelor, n etapele adecvate ale produciei; Preocuprile pentru sigurana viral, aa cum se prevede n Ghidul ICH Q5A Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine uman sau animal.

18.11.

18.12.

18.13.

18.14.

18.15.

18.16.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

79

18.17. Cnd este necesar, trebuie s se demonstreze ndeprtarea componentelor mediului, a proteinelor celulei gazd, a altor impuriti legate de proces, a impuritilor legate de produs i a altor contaminani. 18.2. Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor 18.20. Accesul la bncile de celule trebuie s fie limitat la personalul autorizat. 18.21. Bncile de celule trebuie s fie pstrate n condiii menite s le menin viabilitatea i s previn contaminarea. 18.22. Trebuie s se pstreze nregistrrile utilizrii fiolelor din bncile de celule i ale condiiilor de depozitare. 18.23. Cnd este posibil, bncile de celule trebuie s fie monitorizate periodic pentru a stabili dac sunt corespunztoare pentru a fi folosite. 18.24. Pentru informaii mai complete asupra bncii de celule trebuie avut n vedere Ghidul ICH Q5D Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea i caracterizarea substraturilor de celule folosite pentru obinerea produselor biotehnologice/biologice. 18.3. Cultura de celule /Fermentaia 18.30. Cnd este necesar adugarea aseptic a substraturilor de celule, a mediului, a soluiilor tampon i a gazelor, trebuie s se utilizeze, cnd este posibil, sisteme nchise sau izolate. Dac inocularea vasului iniial, transferurile ulterioare sau adugrile (de mediu, soluii tampon) se execut n vase deschise, trebuie s existe controale i proceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul contaminrii. 18.31. Atunci cnd calitatea IFA poate fi afectat de contaminarea microbian, manipulrile n care se folosesc vase deschise trebuie s se efectueze ntr-o ncpere protejat biologic sau ntr-un mediu controlat n mod asemntor. 18.32. Personalul trebuie s fie echipat corespunztor i s i ia precauii speciale la manipularea culturilor. 18.33. Parametrii critici de operare (de ex. temperatura, pH-ul, vitezele de agitare, adugarea gazelor, presiunea) trebuie s fie monitorizai pentru a asigura consecvena cu procesul stabilit. Creterea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor culturilor de celule) i, cnd este posibil, productivitatea, trebuie de asemenea monitorizate. Parametrii critici variaz de la un proces la altul, iar pentru fermentaia clasic nu este necesar s fie monitorizai unii parametri (viabilitatea celulelor, de ex.). 18.34. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie s fie curat i sterilizat dup folosire. Dup caz, echipamentul pentru fermentaie trebuie s fie curat i igienizat sau sterilizat. 18.35. Mediile de cultur trebuie s fie sterilizate nainte de folosire, cnd e posibil, pentru a proteja calitatea IFA. 18.36. Trebuie s existe proceduri adecvate pentru detectarea contaminrii i pentru a determina cursul aciunii care va urma. Acestea trebuie s includ proceduri pentru a determina impactul contaminrii asupra produsului i cele pentru decontaminarea echipamentului i pentru revenirea lui la starea de a fi folosit n serii ulterioare. Microorganismele strine observate n timpul proceselor de fermentaie trebuie s fie identificate dup caz i, dac e necesar, trebuie s se evalueze efectul prezenei lor asupra calitii produsului. Rezultatele acestor evaluri trebuie s fie luate n considerare n decizia cu privire la materialul produs. 18.37. Trebuie s se pstreze nregistrri ale evenimentelor privind contaminrile. 18.38. Echipamentul comun (mai multor produse) poate s necesite testri suplimentare dup curare, ntre campanile produselor, dup caz, pentru a minimiza riscul contaminrii ncruciate.

80
18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea

Buletin informativ

18.40. Etapele de recoltare, fie de ndeprtare a celulelor sau a componentelor celulare, fie de colectare a acestora dup distrugere, trebuie s se efectueze n echipamente i zone proiectate astfel nct s minimizeze riscul de contaminare. 18.41. Procedeele de recoltare i purificare, care ndeprteaz sau inactiveaz organismele productoare, resturile celulare i componentele mediului (minimiznd astfel degradarea, contaminarea i pierderea calitii) trebuie s fie adecvate, astfel nct s asigure c produsul intermediar sau IFA are aceeai calitate. 18.42. Toate echipamentele trebuie s fie corect curate i, dup caz, igienizate dup folosire. Se pot produce mai multe serii succesive fr curare dac nu este compromis calitatea produsului intermediar sau a IFA. 18.43. Dac se utilizeaz sisteme deschise, purificarea trebuie s se efectueze n condiii de mediu corespunztoare, pentru pstrarea calitii produsului. 18.44. Controale suplimentare, precum folosirea cromatografiei speciale cu rini, sau testri suplimentare, pot fi necesare dac echipamentul va fi folosit pentru mai multe produse. 18.5. Etapele de ndeprtare/inactivare viral 18.50. Pentru mai multe informaii specifice, trebuie avut n vedere Ghidul ICH Q5A Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine uman sau animal. 18.51. Etapele de ndeprtare i de inactivare viral sunt critice pentru unele procese i trebuie efectuate n cadrul parametrilor lor validai. 18.52. Trebuie s se ia precauiile necesare astfel nct s se previn eventuala contaminare viral, din etapele previrale n cele de postvirale de ndeprtare/inactivare. De aceea, procesarea deschis trebuie s se efectueze n spaii separate de alte activiti de procesare i trebuie s aib uniti separate de tratare a aerului. 18.53. n mod normal, nu se utilizeaz acelai echipament pentru etape diferite de purificare. Totui, dac va fi folosit acelai echipament, acesta trebuie curat i igienizat corespunztor nainte de refolosire. Trebuie s se ia precauiile necesare pentru a preveni eventuala remanen a virusurilor (de ex. n echipament sau n mediu) din etapele anterioare. 19. 19.1 IFA PENTRU FOLOSIRE N STUDII CLINICE Generaliti

19.10. Nu toate controalele din seciunile anterioare ale prezentului ghid sunt adecvate pentru fabricaia unui nou IFA pentru investigaie clinic, n timpul dezvoltrii sale. Seciunea 19 furnizeaz ndrumri specifice numai pentru aceste situaii. 19.11. Controalele folosite n fabricaia IFA folosite n studii clinice trebuie s corespund cu etapa de dezvoltare a medicamentului care ncorporeaz IFA. Procedeele de procesare i testare trebuie s fie flexibile, pentru a asigura schimbrile, pe msur ce cunoaterea procesului avanseaz i testarea clinic a medicamentului progreseaz, de la studiile preclinice ctre cele clinice. Odat ce dezvoltarea medicamentului ajunge n faza n care IFA este produs pentru a fi folosit n medicamente pentru studii clinice, fabricanii trebuie s se asigure c IFA sunt fabricate n faciliti corespunztoare, utiliznd procedee adecvate de producie i control, pentru a asigura calitatea IFA. 19.2. Calitatea 19.20. Conceptele de BPF corespunztoare trebuie s fie aplicate n producerea IFA pentru folosire n studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecrei serii.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

81

19.21. Trebuie s se stabileasc o unitate/uniti de control, independent/independente de producie, pentru aprobarea sau respingerea fiecrei serii de IFA pentru folosire n studii clinice. 19.22. Unele dintre funciunile de testare efectuate n mod obinuit de unitatea/unitile de control, pot fi efectuate n alte uniti organizatorice. 19.23. Msurile de control trebuie s includ un sistem de testare a materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare i a IFA. 19.24. Trebuie s fie evaluate problemele de fabricaie i cele de control. 19.25. Etichetarea IFA care vor fi folosite n studii clinice trebuie s fie controlat adecvat i trebuie s identifice materialul ca fiind pentru investigaie clinic. 19.3. Echipamente i faciliti 19.30. n timpul tuturor fazelor dezvoltrii clinice, inclusiv n timpul utilizrii facilitilor sau laboratoarelor la scar mic pentru fabricaia seriilor de IFA pentru folosire n studii clinice, trebuie s existe proceduri n locul respectiv, care s asigure c echipamentul este calibrat, curat i corespunztor pentru scopul su. 19.31. Procedurile pentru folosirea facilitilor trebuie s asigure c materialele sunt manipulate ntr-un mod care s minimizeze riscul contaminrii i al contaminrii ncruciate. 19.4. Controlul materiilor prime 19.40. Materiile prime folosite la producerea IFA pentru utilizare n studii clinice trebuie s fie evaluate prin testare sau s fie primite cu analiza furnizorului i supuse testelor de identificare. 19.41. n unele situaii, conformitatea unei materii prime poate fi determinat nainte de folosire, mai degrab pe baza acceptrii reaciilor la scar mic, dect numai pe baza testrii analitice. 19.5. Producie 19.50. Producerea IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie documentat n caiete de laborator, n nregistrrile seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste documente trebuie s includ informaii despre folosirea materialelor, echipamentelor, proceselor de producie i observaii tiinifice. 19.51. Randamentele scontate pot avea variaii mai mari i pot fi mai puin definite dect cele folosite n procesele comerciale. Investigaiile asupra variaiilor randamentelor nu sunt necesare. 19.6. Validarea 19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire n studii clinice este n mod normal neadecvat, atunci cnd este produs o singur serie de IFA sau cnd schimbrile procesului n timpul dezvoltrii IFA fac reproducerea seriei dificil sau inexact. Combinaia de controale, calibrri i, cnd este cazul, calificarea echipamentului, asigur calitatea IFA n timpul acestei faze de dezvoltare. 19.61. Validarea procesului trebuie s se fac conform Seciunii 12, cnd seriile sunt produse pentru comercializare, chiar i cnd asemenea serii sunt produse la scar pilot sau la scar mic. 19.7. Schimbrile 19.70. Schimbrile sunt de ateptat n timpul dezvoltrii, pe msur ce cunotinele se aprofundeaz i producia crete. Fiecare schimbare n producie, n specificaii sau n procedeele de testare trebuie s fie nregistrat corespunztor.

82

Buletin informativ

19.8. Controale de laborator 19.80. Dac metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA pentru studii clinice nu sunt nc validate, acestea trebuie s fie fundamentate tiinific. 19.81. Trebuie s existe un sistem pentru pstrarea contraprobelor tuturor seriilor. Acest sistem trebuie s asigure c o cantitate suficient din fiecare contraprob este pstrat un timp adecvat dup aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei solicitri de autorizare de punere pe pia. 19.82. Datele de expirare i retestare, aa cum se definete n Seciunea 11.6, se aplic IFA existente folosite n studiile clinice. Pentru IFA noi, Seciunea 11.6 nu se aplic n mod normal n stadiile iniiale ale studiilor clinice. 19.9. Documentaia 19.90. Trebuie s se aplice un sistem care s asigure c informaia obinut n timpul dezvoltrii i fabricaiei IFA pentru folosire n studii clinice este documentat i disponibil. 19.91. Dezvoltarea i implementarea metodelor analitice folosite pentru a susine eliberarea seriei de IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie documentate adecvat. 19.92. Trebuie s se utilizeze un sistem de pstrare a nregistrrilor i documentelor de producie i control. Acest sistem trebuie s asigure c nregistrrile i documentele sunt pstrate un timp corespunztor dup aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei solicitri de autorizare de punere pe pia. 20. GLOSAR Adjuvani de proces Materiale, excluznd solvenii, folosite ca adjuvani n fabricaia unui produs intermediar sau a unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o reacie chimic sau biologic (ex. filtru suplimentar, crbune activat etc). Asigurarea calitii (AC) Suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate. Calibrare Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate n limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau un standard, ntr-un domeniu corespunztor de msurtori. Calificare Aciunea de dovedire i documentare c echipamentul sau sistemele auxiliare sunt instalate corect, funcioneaz corect i conduc, n fapt, la rezultatele ateptate. Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare individuale nu constituie validarea procesului. Carantin Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinznd de decizia de aprobare sau respingere a lor. Contaminare Introducerea nedorit a impuritilor de natur chimic, microbiologic, sau a altor materiale strine, n sau dintr-o materie prim, produs intermediar sau IFA n timpul produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau transportului. Contaminare ncruciat Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Controlul calitii (CC) Verificarea sau testarea ndeplinirii specificaiilor.

83

Control n proces Verificri efectuate n timpul produciei, pentru a monitoriza i, dac este cazul, a ajusta procesul i/sau pentru a asigura c produsul intermediar sau IFA corespund specificaiilor. Controlul procesului De vzut Control n proces Criteriu de acceptabilitate Limite numerice, intervale sau orice alte msuri corespunztoare pentru acceptarea rezultatelor testului. Critic Descrie o etap din proces, o condiie din proces, o cerin a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate n cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c IFA i ndeplinete specificaiile. Dat de expirare Data inscripionat pe recipientul/eticheta unui IFA, indicnd timpul n care se anticipeaz c IFA rmne n specificaiile stabilite pe durata de valabilitate, dac este pstrat n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie folosit. Dat de retestare Data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura c este nc adecvat pentru folosire. Deviaie Abaterea de la o instruciune aprobat sau de la un standard stabilit. Fabricant sub contract Un fabricant care execut anumite etape ale fabricaiei n numele fabricantului original. Fabricaie Toate operaiile de recepie a materialelor, producie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calitii, eliberare, depozitare i distribuie a IFA i controalele asociate. Impuritate Orice component prezent n produsul intermediar sau n IFA, care nu este entitatea dorit. Ingredient farmaceutic activ (IFA) (sau substan medicamentoas) Orice substan sau amestec de substane care se intenioneaz a fi folosite n fabricaia unui medicament i care, atunci cnd sunt folosite n fabricarea unui medicament, devin un ingredient activ al medicamentului. Asemenea substane trebuie s furnizeze activitate farmacologic sau alt efect direct n diagnosticul, vindecarea, ameliorarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau s afecteze structura i funcionarea organismului. ncrctur microbian Nivelul i tipul (nedorit sau nu) de microorganisme care pot fi prezente n materiile prime, n ,,materiile prime pentru IFA, n produsele intermediare sau n IFA. ncrctura microbian nu trebuie considerat contaminare dect n cazul depirii nivelurilor sau al identificrii unor microorganisme nedorite.

84
Lot De vzut Serie.

Buletin informativ

Material Un termen general folosit pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime pentru IFA, reactivi, solveni), adjuvanii, produsele intermediare, IFA, materialele de ambalare i etichetare. Material de ambalare Orice material destinat s protejeze un produs intermediar sau un IFA n timpul depozitrii i transportului. Materie prim Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru IFA, reactivii i solvenii care se intenioneaz a fi folosii pentru obinerea unui produs intermediar sau al unui IFA. ,,Materie prim pentru IFA O materie prim, produs intermediar sau un IFA care este folosit n fabricarea unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural semnificativ n structura IFA. O ,,materie prim pentru IFA poate fi un material achiziionat de la unul sau mai muli furnizori sub contract sau acord comercial sau produs intern. n mod normal, ,,materiile prime pentru IFA au proprieti i structur chimice definite. Medicament Forma dozat n ambalajul primar n care se intenioneaz a fi pus pe pia (de vzut Q1A) Numr de lot De vzut Numr de serie. Numr de serie (sau Numr de lot) O combinaie unic de cifre, litere i/sau simboluri care identific o serie (sau lot) i pe baza creia pot fi determinate istoricul produciei i al distribuiei. Procedur O descriere documentat a operaiilor care vor fi efectuate, a precauiilor care trebuie luate i a msurilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de fabricaia unui produs intermediar sau a unui IFA. Producie Toate operaiile implicate n obinerea unui IFA, de la recepia materialelor, trecnd prin procesarea i ambalarea IFA. Produs intermediar Un material produs n timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care sufer n continuare modificri de natur molecular sau purificare nainte de a deveni un IFA. Produsele intermediare pot s fie izolate sau nu (Not: acest Ghid se adreseaz numai acelor produse intermediare fabricate dup momentul pe care unitatea de fabricaie l-a definit ca fiind momentul n care ncepe fabricaia IFA). Profilul impuritilor O descriere a impuritilor identificate i neidentificate prezente ntr-un IFA. Protocol de validare Un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat validarea i definete criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un proces de fabricaie identific

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

85

echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate, numrul de programe de validare i rezultatele de testare acceptabile. Randamentul scontat Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat ntr-o anumit etap de producie pe baza datelor anterioare de laborator, scar pilot sau fabricaie. Randamentul teoretic Cantitatea care va fi produs ntr-o anumit etap de producie, pe baza cantitii de material care va fi folosit, n absena oricror pierderi sau erori n producie. Reprelucrare Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformeaz standardelor sau specificaiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare diferite de cele prevzute pentru procesul de fabricaie stabilit, pentru a obine o calitate acceptabil a produsului intermediar sau a IFA (de ex. recristalizarea cu un solvent diferit). Reprocesare Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu se conformeaz standardelor sau specificaiilor, napoi n proces i repetarea unei etape de cristalizare sau a oricrei alte etape de manipulare fizic sau chimic adecvate (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, mcinare), care face parte din procesul de fabricaie stabilit. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control n proces a artat c acea etap este incomplet, se consider c face parte din procesul normal i nu se consider reprocesare. Semntur nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit aciune sau verificare. Aceast nregistrare poate fi cu iniiale, semntura ntreag scris de mn, sigiliu personal sau semntur electronic autentificat i sigur. Serie (sau Lot) O cantitate specific de material produs ntr-un proces sau serie de procese, care se ateapt s fie omogen n cadrul unor limite stabilite. n cazul produciei continue, o serie poate s corespund unei fraciuni definite a produciei. Mrimea seriei poate fi definit fie printr-o cantitate fix, fie printr-o cantitate produs ntr-un interval de timp fix. Sistem computerizat Un proces sau o operaie integrat ntr-un sistem de computere. Sistem de computere Un grup de componente de hardware i software-ul asociat, proiectat i asamblat pentru a executa o funciune sau un grup de funciuni specifice. Soluie mam Lichidul rezidual care rmne dup procesele de cristalizare sau izolare. O soluie mam poate s conin materiale nereacionate, produse intermediare, concentraii ale IFA i/sau ale impuritilor. Poate fi folosit pentru procesare ulterioar. Solvent Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea soluiilor sau suspensiilor n fabricaia unui produs intermediar sau a unei IFA.

86

Buletin informativ

Specificaie O list de teste, referine la proceduri analitice i criterii de acceptabilitate corespunztoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru testul descris. Specificaia stabilete setul de criterii cruia un material trebuie s i se conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru folosirea sa intenionat. ,,Conformitatea cu Specificaiile nseamn c materialul, cnd este testat n acord cu procedurile analitice listate, va ndeplini criteriile de acceptabilitate listate. Standard de referin primar O substan pentru care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, c este material original care ar trebui s fie de puritate nalt. Acest standard poate fi: (1) obinut dintr-o surs recunoscut oficial, sau (2) obinut prin sintez independent, sau (3) obinut dintr-un material de nalt puritate existent, sau (4) obinut prin purificarea ulterioar a unui material existent. Standard de referin secundar O substan de calitate i puritate stabilite, prin comparaie cu un standard de referin primar, folosit ca standard de referin pentru analizele de laborator de rutin. Substan medicamentoas De vzut Ingredient farmaceutic activ. Unitatea/unitile de calitate (control) O unitate organizaional independent de producie care ndeplinete att responsabilitile de asigurarea calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau un singur individ sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei. Validare Un program documentat care confer un grad ridicat de asigurare c un proces specific, o metod sau sistem vor produce n mod constant un rezultat care s ndeplineasc criteriile de acceptabilitate pre-determinate. PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE

GHID PENTRU NTOCMIREA DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE FABRICAIE

I. 1.1.

INTRODUCERE Dosarul Standard al Locului de Fabricaie (DSLF) este ntocmit de fabricant i trebuie s conin informaii specifice cu privire la politicile sistemului calitii i la activitile de asigurarea calitii, la operaiile de fabricaie i/sau control al calitii efectuate la acel loc i orice operaii integrate efectuate n cldirile adiacente sau din apropiere. Dac la locul respectiv se efectueaz numai o parte a operaiilor de fabricaie, n DSLF trebuie descrise doar acele operaii, de ex. testare, ambalare, etc.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

1.2.

87

1.3.

1.4.

Atunci cnd DSLF este transmis Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, el trebuie s furnizeze informaii clare cu privire la activitile fabricantului n conexiune cu buna practic de fabricaie (BPF) care s fie utile n supravegherea general i n planificarea eficient i efectuarea inspeciei BPF. Un DSLF trebuie s fie suficient de detaliat dar, pe ct posibil, s nu depeasc aproximativ 25-30 de pagini format A4, plus anexele. De cte ori este posibil, n loc de naraiune trebuie folosite planuri simple, schie sau planuri generale schematice. Acestea trebuie s se ncadreze pe o coal format A4. DSLF trebuie s fac parte din sistemul oficial de documentaie a fabricantului i trebuie actualizat permanent. DSLF trebuie s aib un numr al versiunii, data la care intr n vigoare i data la care va trebui revizuit. Trebuie s fie revizuit periodic pentru a se asigura c este permanent la zi i reprezentativ pentru activitile curente. Fiecare Anex poate avea o dat de intrare n vigoare individual, permind actualizarea sa independent. SCOP Scopul acestui Ghid este de a ajuta fabricantul de medicamente n pregtirea DSLF astfel nct acesta s fie util Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale pentru planificarea i efectuarea inspeciilor BPF.

II.

III. 1.1.

CONINUTUL DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE FABRICAIE Detalii de contact ale firmei - Numele i adresa oficial a companiei; - Numele i adresa locului de fabricaie, a cldirilor i unitilor de producie; - Informaii de contact ale companiei, incluznd numele i numrul de telefon pentru contact permanent n cazul existenei unor produse neconforme sau n caz de retragere; - Numrul de identificare al locului de fabricaie, ca de exemplu detalii GPS sau orice alt sistem de localizare geografic, numrul D-U-N-S (Data Universal - Numbering System un numr unic de identificare furnizat de Dun & Bradstreet) al locului de fabricaie3 Activiti de fabricaie farmaceutic, aa cum au fost ele autorizate de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau Autoritatea competent din ara ter - O copie n Anexa 1 a autorizaiei de fabricaie valide emis de ctre autoritatea competent, sau cnd este aplicabil, referina la EudraGMP. Dac autoritatea competent nu emite autorizaii, acest lucru trebuie precizat. - Scurt descriere a activitilor de fabricaie, import, export, distribuie i alte activiti aa cum au fost ele autorizate de Autoritatea Competent (inclusiv autoritile din ri tere), incluznd formele dozate/activitile autorizate; - Tipul de produse fabricate la locul de fabricaie (listate in Anexa 2) tunci cnd nu sunt incluse n Anexa 1 sau n EudraGMP; - Lista inspeciilor BPF la locul de fabricae n ultimii 5 ani, inclusiv numele/ara autoritii competente care a efectuat inspecia. Dac este disponibil, n Anexa 3 trebuie inclus certificatul BPF sau o referin la EudraGMP.

1. INFORMAII GENERALE CU PRIVIRE LA COMPANIE

1.2.

Un numr D-U-N-S de referin este necesar pentru DSLF pentru locuri de fabricaie d in afara UE/SEE.

88
1.3.

Buletin informativ
Orice alte activiti de fabricaie efectuate la locul de fabricaie - Dac este cazul, descriei activitile ne-farmaceutice efectuate la locul de fabricaie. Descrierea sistemului calitii al companiei - Informaii cu privire la sistemul calitii din companie cu referire la standardele relevante; - Responsabilitile legate de meninerea unui sistem al calitii, inclusiv managementul la cel mai nalt nivel; - Informaii privind activitile acreditate i certificate ale companiei, scopul acreditrilor, data i numele autoritilor de notificare. Procedura de eliberare a produselor finite - Descriere detaliat a cerinelor privind calificarea (educaie i experien) a Persoanei Autorizate/Persoanei Calificate responsabile de certificarea seriei i procedurile de eliberare; - Descriere general a certificrii seriei i procedurilor de eliberare; - Rolul Persoanei Autorizate/Persoanei Calificate privind carantina i eliberarea produselor finite i n evaluarea conformitii cu autorizaia de punere pe pia; - Aranjamentele dintre Persoanele Autorizate/Persoanele Calificate atunci cnd sunt implicate mai multe Persoane Autorizate/Persoane Calificate; - Declaraie referitoare la utilizarea ca strategie de control a Tehnologiei Analitice de Proces i/sau Eliberarea n timp real sau eliberarea parametric. Managementul furnizorilor i al celor angajai sub contract - Un scurt rezumat al stabilirii/cunoaterii lanului de distribuie i a programului de audit extern; - O scurt descriere a sistemului de calificare al celor care lucreaz sub contract, fabricanilor de substane farmaceutice active i al oricror ali furnizori de materiale critice; - Msurile luate pentru a asigura c produsele sunt conforme cu ghidurile TSE (Transmitting animal spongiform encephalopathy); - Msurile luate atunci cnd se suspecteaz sau au fost identificate produse contrafcute/falsificate, produse vrac (de ex. comprimate neambalate), substane farmaceutice active sau excipieni; - Utilizarea asistenei tehnice tiinifice, analitice sau tehnice pentru fabricaie sau analiz; - Lista fabricanilor i laboratoarelor sub contract incluznd adresele i informaiile de contact i diagrama de flux a lanului de furnizare de servicii pentru activitile de fabricaie i control al calitii; de ex. sterilizarea ambalajelor primare pentru procesele aseptice, testarea materiilor prime etc. Trebuie prezentate n Anexa 4; - Scurt descriere a responsabilitilor dintre furnizorul i beneficiarul de contract cu privire la conformitatea cu autorizaia de punere pe pia (atunci cnd nu sunt incluse la 2.2). Politica companiei de Management al Riscului privind Calitatea (MRC) - Scurt descriere a politicii de MRC a fabricantului; - Scopul MRC incluznd o scurt descriere a oricror activiti efectuate la nivel de companie i la nivel local; trebuie menionat orice aplicare a sistemului de MRC la evaluarea continuitii furnizorilor;

2. SISTEMUL COMPANIEI DE MANAGEMENT AL CALITII 2.1.

2.2.

2.3.

2.4.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

2.5. Analiza Calitii Produsului - Scurt descriere a metodologiei utilizate 3.

89

PERSONAL - Organigrama (n Anexa 5) care s includ poziiile/titlurile pentru managementul calitii, producie i controlul calitii, inclusiv managementul la cel mai nalt nivel i Persoana(Persoanele) Calificat(Calificate); - Numrul de angajai care lucreaz pentru managementul calitii, producie, controlul calitii, depozitare i distribuie; LOCALURI I ECHIPAMENTE

4. 4.1.

LOCALURI - Scurt descriere a fabricii; dimensiunea locului, lista cldirilor, adic dac fabricaia pentur piaa local, din UE, SUA are loc n cldiri diferite, acestea trebuie listate iar piaa de destinaie marcat (dac nu au fost identificate la 1.1); - Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaie, indicnd scara (nu sunt necesare scheme profesioniste); - Planul general al zonei de producie (n Anexa 6), incluznd clasificarea ncperilor i diferenele de presiune ntre zonele adiacente, indicnd activitile de producie din ncperi (de ex. compactare, umplere, ambalare etc.); - Planurile depozitelor i zonelor de depozitare, indicnd zonele speciale pentru manipularea materialelor puternic toxice, periculoase i sensibilizante dac este cazul. - Scurt descriere a condiiilor speciale de depozitare dac este cazul i nu s -a indicat n planuri. 4.1.1. Scurt descriere a sistemelor de ventilaie - Principii pentru definirea volumului de aer furnizat, temperaturii, umiditii, diferenele de presiune i schimburile de aer, recircularea (%); 4.1.2 Scurt descriere a sistemelor de ap - Referine privind calitatea apei produse; - Schie ale sistemelor n Anexa 7 4.1.3. Scurt descriere a altor utiliti relevante cum ar fi abur, aer comprimat, azot etc. 4.2. 4.2.1. 4.2.2. Echipamente n Anexa 8 trebuie frunizat lista echipamentelor majore de fabricaie i control, cu identificarea pieselor critice de echipament. Curare i igienizare - Scurt descriere a metodelor de curare i igienizare pentur suprafeele de cotact cu produsul (de ex. curare manual, curare automast pe loc etc.) Sisteme computerizate critice pentru BPF Descrierea sistemelor computerizate critice pentru BPF (incluznd Controalele Logice Programabile PLC DOCUMENTAIA - Descrierea sistemului de documentaie al companiei (de ex. electronic, manual); - Atunci cnd documentele i nregistrrile sunt depozitate i arhivate n afara locului de fabricaie (inclusiv datele privind farmacovigilena dac este aplicabil), trebuie listate tipurile de documente/nregistrri, numele i adresa locului de depoitare i o estimare a timpului necesar pentru obinerea documentelor din arhiva extern.

4.2.3.

5.

90
6. 6.1.

Buletin informativ
FABRICAIA Tipul produselor fabricate (se poate face referire la Anexele 1 sau 2): - Tipul produselor fabricate, incluznd: Lista formelor dozate att pentru medicamente de uz uman ct i de uz veterinar care sunt fabricate la locul de fabricaie; Lista formelor dozate de medicamente pentru investigaie clinic fabricate pentru orice studiu clinic, i atunci cnd sunt diferite de cele pentru fabricaia comercial, informaii despre zonele de producie i personal - Substanele toxice i periculoase manipulate (de ex. cu activitate farmacologic ridicat i/sau proprieti sensibilizante); - Tipuri de produse fabricate n faciliti dedicate sau n campanie, dac este cazul; - Aplicaii ale Tehnologiilor Analitice de Proces, dac este cazul: descriere general a tehnologiilor relevante i a sistemelor computerizate asociate;

6.2. Validarea de proces - Scurt descriere a politicii generale de validare a proceselor; - Politica privind reprocesarea sau reprelucrarea. 6.3. Managementul materialelor - Aranjamente privind manipularea materiilor prime, materialelor de ambalare, produselor vrac i finite, incluznd prelevarea, carantina, eliberarea i depozitarea; - Aranjamente pentru manipularea materialelor respinse i a produselor 7. CONTROLUL CALITII - Descrierea activitilor de Controlul calitii efectuate la locul de fabricaie, n ceea ce provete testarea fizic, chimic, microbiologic i biologic DISTRIBUIA, RECLAMAIILE, RETRAGEREA PRODUSELOR PRODUSE NECONFORME I

8. 8.1.

Distribuia (care este sub responsabilitatea fabricantului) Tipul (deintori de autorizaii de distribuie angro, deintori de autorizaii de fabricaie etc.) i localizarea (UE/SEE, SUA etc.) companiilor ctre care produsele sunt transmise de la locul de fabricaie; Descrierea sistemului utilizat pentru a verifica c fiecare client este autorizat legal pentru a primi medicamente de la fabricant; Scurt descriere a sistemului de asigurare a condiiilor de mediu adecvate n timpul transportului, de ex. monitorizarea/controlul temperaturii; Aranjamente privind distribuia produselor i metode de a menine trasabilitatea produsului; Msuri luate pentru a preveni produsele fabricantului s ajung n lanul ilegal de distribuie.

8.2.

Reclamaii, produse neconforme i retragerea produselor Scurt descriere a sistemului pentru tratarea reclamaiilor, produselor neconforme i retrageri

9.

AUTOINSPECIILE - Scurt descriere a sistemului de autoinspecie, criteriile utilizate pentru selectarea zonelor care vor fi acoperite n inspeciile planificate, mijloacele practice de realizare i activiti de urmrire.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Anexa 1 Anexa 2 Anexa 3 Anexa 4

91

Anexa 5 Anexa 6 Anexa 7 Anexa 8

Copia autorizaiei de fabricaie n vigoare Lista medicamentelor fabricate, inclusiv DCI - ul substanelor active folosite Copia Certificatului BPF n vigoare Lista fabricanilor i laboratoarelor sub contract, inclund adresele i informaii de contact i diagrama de flux a lanului de furnizare de servicii pentru activitile de fabricaie i control al calitii Organigrame Planurile zonelor de fabricaie, incluznd fluxurile de materiale i personal i fluxul general de fabricaie pentru fiecare tip de produs (form dozat) Schia sistemelor de ap Lista echipamentelor de fabricaie i control majore

MANAGEMENTUL RISCULUI N DOMENIUL CALITII 1. Cuvnt nainte Managementul riscului n domeniul calitii poate fi aplicat nu numai mediului de fabricaie ci i n conexiune cu dezvoltarea farmaceutic i pregtirea prii privind calitatea din dosarul de autorizare de punere pe pia. Acest ghid se aplic i autoritilor de reglementare n domeniul evalurii prii privind calitatea din dosarul de autorizare de punere pe pia, inspeciilor de bun practic de fabricaie i tratarea neconformitilor de calitate suspectate. Totui, pentru coeren, textul a fost inclus n Ghidul BPF ca Anexa 20 n anul 2010. De la crearea Prii a III-a a Ghidului de bun practic de fabricaie s -a ajuns la concluzia c Partea II este mai potrivit pentru publicarea sa. Ca parte a implementrii n UE a ghidului ICH Q9, n 2010 a fost introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului BPF. Acest amendament a ncorporat principiile managementului riscului n domeniul calitii n acest capitol. Textul acestui document, fosta Anex 20, rmne opional i furnizeaz exemple de procese i aplicaii ale Managementului Riscului n Domeniul Calitii. Introducere Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe domenii de afaceri i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de asigurri, securitatea muncii, sntate public, farmacovigilen precum i de ctre autoritile de reglementare n aceste domenii economice. Dei exist cteva exemple de utilizare a managementului riscului n domeniul calitii n industria farmaceutic de astzi, acestea sunt limitate i nu reflect integral avantajele pe care le poate oferi managementul riscului. n plus, importana sistemului calitii a fost recunoscut n industria farmaceutic i devine evident c managementul riscului n domeniul calitii este o component valoroas a unui sistem eficient al calitii. n mod obinuit, termenul de risc se definete ca o combinaie ntre probabilitatea apariiei unui fenomen nociv i gravitatea acestuia. Cu toate acestea, realizarea unei nelegeri comune a aplicrii conceptului de management al riscului ntre diferitele pri interesate este dificil, deoarece fiecare parte interesat percepe posibilitatea apariiei altor aspecte nocive, percepe altfel probabilitatea de apariie a fiecrui fenomen nociv i poate atribui graviti diferite fiecrui astfel de fenomen nociv. n ceea ce privete medicamentele, n ciuda diversitii prilor interesate, de la pacieni i medici pn la stat i industrie, protecia pacientului prin managementul riscului n domeniul calitii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan. Fabricarea i utilizarea unui medicament, inclusiv a componentelor acestuia, implic n mod inevitabil un anumit grad de risc. Riscul cu care se confrunt calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului global. Este important de neles c, n cazul medicamentului, calitatea acestuia trebuie meninut pe toat durata sa de via, astfel nct caracteristicile

92

Buletin informativ

importante pentru calitatea acestuia s nu difere de cele utilizate n studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului n domeniul calitii poate asigura ulterior calitatea superioar a medicamentului pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de identificare i control al problemelor de calitate care pot aprea n timpul dezvoltrii i fabricaiei. n plus, utilizarea managementului riscului n domeniul calitii poate mbunti procesul de luare a deciziilor n cazul apariiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului n domeniul calitii poate facilita luarea de decizii precum i mbunti calitatea acestora, poate spori ncrederea autoritilor de reglementare n capacitatea companiei de soluionare a riscurilor poteniale i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere din partea autoritii de reglementare. Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematic a managementului riscului n domeniul calitii. Acesta este utilizat ca document de baz sau resurs independent de documentele de calitate ICH, pe care le sprijin totui i vine n completarea practicilor, standardelor i ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutic i mediul de reglementare. Documentul ofer n special ndrumri cu privire la principiile i cteva dintre instrumentele de management al riscului n domeniul calitii care pot permite att autoritilor de reglementare ct i industriei s ia decizii mai eficiente i bazate pe risc n ceea ce privete calitatea substanelor i medicamentelor pe toat durata acestora de via. Documentul nu este destinat instituirii de noi cerine din partea autoritilor de reglementare n afara celor curente. Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s foloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex. proceduri standard de operare) nu este ntotdeauna adecvat i nici necesar, fiind acceptabil i punerea n practic a unor procese informale de management al riscului (care s foloseasc instrumente empirice i/sau proceduri interne). Utilizarea adecvat a managementului riscului n domeniul calitii poate uura ndeplinirea obligaiilor industriei de a se conforma cerinelor de reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei comunicri adecvate ntre industrie i autoritile de reglementare. 2. Domeniu de aplicare Acest ghid prezint principii i exemple de instrumente de management al riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate diferitelor aspecte ale calitii n domeniul farmaceutic. Astfel de aspecte includ dezvoltarea, fabricaia, distribuia i procesele de inspecie i depunere spre evaluare/evaluare pe toat durata de via a unei substane, medicament, produs biologic i produs obinut prin biotehnologie (inclusiv utilizarea de materii prime, solveni, excipieni, materiale de ambalare i etichetare pentru medicamente, produse biologice i produse obinute prin biotehnologie). 3. Principiile Managementului riscului n domeniul calitii Urmtoarele sunt dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului n domeniul calitii: Evaluarea riscului n domeniul calitii trebuie s se bazeze pe cunoatere tiinific i s se raporteze n final la protecia pacientului; i Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de management al riscului n domeniul calitii trebuie s fie proporional cu nivelul de risc. 4. Procesul general de management al riscului n domeniul calitii Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i evaluare a riscurilor n domeniul calitii medicamentului pe parcursul duratei de via a acestuia. n diagrama de mai jos (Figura 1) se prezint un model de management al riscului n domeniul calitii, putndu-se utiliza i alte modele. Accentul pus pe fiecare component din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces sntos are n vedere toate elementele i la un nivel de detaliu proporional cu riscul specific.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

93

Figura 1: Prezentare general a unui proces tipic de management al riscului n domeniul calitii Iniierea procesului de management al riscului n domeniul calitii

Estimarea riscului
Identificarea riscului

Analiza riscului inacceptabil Evaluarea riscului Instrumente de management al riscului

Comunicarea riscului

Controlul riscului Reducerea riscului

Acceptarea riscului

Ieire/rezultatele procesului de management al riscului n domeniul calitii

Re-examinarea riscului Re-examinarea evenimentelor

94

Buletin informativ

Diagrama de mai sus nu nfieaz i nodurile de decizie deoarece acestea se pot lua n orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii pot fi revenirea la pasul anterior i strngerea de informaii suplimentare pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de management al riscului pe baza informaiilor care susin o astfel de decizie. Not: Meniunea inacceptabil din diagram nu se refer numai la cerine statutare, legislative sau de reglementare ci i la nevoia de revenire la procesul de msurare a riscului. 4.1. Responsabiliti De obicei, dar nu invariabil, activitile de management al riscului n domeniul calitii se desfoar n cadrul unor echipe multidisciplinare. Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie s includ experi din domeniile corespunztoare (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de dezvoltare, mecanic, de reglementare, operaii de producie, vnzri i marketing, juridic, statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc procesul de management al riscului n domeniul calitii. Decidenii trebuie: S i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului riscului n domeniul calitii transversal prin diferite funciuni i departamente ale organizaiei; i S se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de management al riscului n domeniul calitii precum i de disponibilitatea resurselor adecvate. 4.2. Declanarea procesului de management al riscului n domeniul calitii Managementul riscului n domeniul calitii trebuie s cuprind procese sistematice proiectate n vederea coordonrii, facilitrii i mbuntirii calitii tiinifice a deciziilor referitoare la risc. Printre etapele posibile ale demersului de iniiere i proiectare a unui proces de management al riscului n domeniul calitii sunt urmtoarele: definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea potenialului de risc; strngerea de informaii de baz i/sau de date cu privire la potenialul pericol, risc sau impact asupra sntii publice relevante pentru estimarea riscului; identificarea unui lider i a resurselor necesare; specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a nivelului adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului. 4.3. Estimarea riscului Estimarea riscului const din identificarea pericolelor i analiza i evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi definiia de mai sus). Estimarea riscului n domeniul calitii debuteaz cu descrierea unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine definit, este mai uor de identificat un instrument adecvat de management al riscului (vezi exemplele din seciunea 5) i tipurile de informaii necesare pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele trei ntrebri fundamentale sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) n scopul estimrii riscului: 1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie? 2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum trebuie? 3. Care sunt consecinele (gravitatea)? Identificarea riscului const din utilizarea sistematic a informaiilor pentru identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau caracterizarea problemei. Informaiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii informate i temeri ale prilor interesate. Identificarea riscului se refer la ntrebarea Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?, i include identificarea posibilelor consecine. Aceasta constituie baza pentru urmtoarele etape ale procesului de management al riscului n domeniul calitii.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

95

Analiza riscului nseamn aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii dintre probabilitatea apariiei aspectului nociv i gravitatea acestuia. n cadrul anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a aspectelor nocive reprezint i un factor de apreciere a riscului. Evaluarea riscului realizeaz o comparaie ntre riscul identificat i analizat i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n considerare ponderea rspunsurilor la toate cele trei ntrebri fundamentale. Pentru o estimare eficient a riscului, soliditatea setului de date este important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc ncrederea n rezultat i/sau ajut la identificarea limitrilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul combinaiei dintre cunoaterea incomplet a unui proces i variabilitatea prevzut sau neprevzut a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine sunt lacunele cunoaterii tiinifice, ale tiinei farmaceutice i de nelegere a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile n care poate eua un proces, sursele de variabilitate) i probabilitatea depistrii problemelor. Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este exprimat cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric. n mod alternativ, riscul poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum superior, mediu sau inferior, care trebuie definii ct se poate de detaliat. Cteodat se utilizeaz o scar de risc pentru a defini n continuare descriptori de ierarhizare a riscului. n estimarea cantitativ a riscului, o estimare a riscului dezvluie probabilitatea unei consecine specifice, pornind de la un set de condiii generatoare de risc. Estimarea cantitativ a riscului este deci util pentru cte o consecin luat separat. n mod alternativ, unele instrumente de management al riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i obinerea unei estimri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativ a riscului. 4.4. Controlul riscului Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii i/sau acceptrii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul la un nivel acceptabil. Pentru a nelege nivelul optim de control al riscului, decidenii pot utiliza procese diferite, printre care i analiza beneficiu-cost. Controlul riscului s-ar putea concentra pe urmtoarele ntrebri: Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil? Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor? Care este echilibrul corespunztor ntre beneficii, riscuri i resurse? Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri? Reducerea riscului se concentreaz pe procesele de micorare sau evitare a riscului n domeniul calitii atunci cnd acesta depete un nivel specificat (acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta din aciuni de reducere i probabilitii de apariie a aspectului nociv. Procesele care mbuntesc posibilitatea de depistare a pericolelor i riscurilor n domeniul calitii pot fi utilizate i n cadrul strategiei de control al riscului. Punerea n practic a msurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri n sistem sau accentua importana altor riscuri deja existente. De aici rezult c, dup punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s se reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele modificri ale riscului. Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o decizie pasiv, n care riscurile reziduale nu sunt specificate. n cazul anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca i cele mai bune

96

Buletin informativ

practici de management al riscului n domeniul calitii s nu elimine n totalitate riscul. n astfel de condiii, se poate conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de management al riscului n domeniul calitii i c riscul n domeniul calitii este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil (specificat) depinde de muli parametri i trebuie decis de la caz la caz. 4.5. Comunicarea riscului Comunicarea riscului reprezint schimbul de informaii cu privire la risc i gestionarea acestuia ntre decideni i alii. Prile pot comunica n orice etap a procesului de management al riscului (vezi sgeile punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al riscului n domeniul calitii trebuie comunicat i documentat adecvat (vezi sgeile cu linie nentrerupt din Figura 1). Comunicrile se pot referi la schimburile dintre prile interesate; de ex. autoriti de reglementare i industrie, industrie i pacient, cele din cadrul unei companii, industrie sau autoritate de reglementare etc. Informaiile incluse pot avea legtur cu existena, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea, controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului n domeniul calitii. Acceptarea riscului nu necesit ntotdeauna realizarea unei comunicri. ntre industrie i autoritile de reglementare, comunicarea care implic decizii referitoare la managementul riscului n domeniul calitii se poate realiza prin canalele existente conform specificrilor din reglementri i ghiduri. 4.6. Re-examinarea riscului Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al procesului de management al calitii. Trebuie implementat un mecanism care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a introduce n ecuaie noile cunotine i experiene. Dup declanarea procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat n continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniiale de management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt planificate (de ex. rezultate ale evalurii produsului, ale inspeciilor, auditurilor i controlului schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza primar descoperit n urmare a investigrii eecurilor, retrageri). Frecvena oricrei re-examinri trebuie s se bazeze pe nivelul de risc. Reexaminarea riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului (seciunea 4.4). 5. Metodologia de management al riscului Managementul riscului n domeniul calitii asigur un suport tiinific i practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigur metode documentate, transparente i reproductibile pentru realizarea etapelor procesului de management al riscului n domeniul calitii pe baza cunotinelor curente despre evaluarea probabilitii, gravitii i uneori a caracterului depistabil al riscului. n mod tradiional, riscurile din domeniul calitii au fost evaluate i gestionate ntr-o gam divers de modaliti neoficiale (proceduri empirice i/sau interne) bazate de exemplu pe compilaia de observaii, tendine i alte informaii. Astfel de abordri continu s furnizeze informaii utile care ar putea fi de folos n rezolvarea de reclamaii, neconformiti de calitate, deviaii i alocarea resurselor. n plus, industria farmaceutic i autoritile de reglementare pot evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute de management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard de operare). n cele ce urmeaz se prezint o list neexhaustiv a unor astfel de instrumente (mai multe detalii se gsesc n Anexa 1 i capitolul 8): metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de flux, foi de verificare etc.); analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA); analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec (FMECA); analiza arborelui eecului (FTA);

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

97

analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP); analiza operabilitii eecului (HAZOP) analiza pericolelor preliminare (PHA); ierarhizarea i filtrarea riscurilor; instrumente statistice de sprijin. Poate fi indicat adaptarea acestor instrumente n vederea utilizrii n anumite arii relevante pentru calitatea substanelor active i medicamentelor. Metodele de management al riscului n domeniul calitii i instrumentele statistice ajuttoare pot fi utilizate n combinaie (de ex. Evaluarea Probabilistic a Riscului). Utilizarea combinat asigur flexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor de management al riscului n domeniul calitii. Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n domeniul calitii trebuie s reflecte cunotinele disponibile i trebuie s fie proporionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei crora li se adreseaz. 6. Integrarea managementului riscului n domeniul calitii n industrie i operaii de reglementare Operaii Managementul riscului n domeniul calitii este un proces care sprijin deciziile luate pe baze tiinifice i practice atunci cnd este integrat n sistemul calitii (vezi Anexa II). Aa cum s-a subliniat n introducere, utilizarea corect a managementului n domeniul calitii nu anuleaz obligaia industriei de a respecta cerinele de reglementare. Totui, un management eficient al riscului n domeniul calitii poate facilita luarea unor decizii mai bune i mai informate, poate asigura n mai mare msur autoritile de reglementare n ceea ce privete capacitatea companiei de a rezolva riscurile posibile i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere direct din partea autoritii de reglementare. n plus, managementul riscului n domeniul calitii poate uura utilizarea mai eficient a resurselor de ctre toate prile. Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul autoritilor de reglementare cu privire la procesele de management al riscului n domeniul calitii asigur o mai bun nelegere a proceselor decizionale i d ncredere n rezultatele managementului riscului n domeniul calitii. Managementul riscului n domeniul calitii trebuie integrat n operaiile existente i trebuie documentat adecvat. Anexa II ofer exemple de situaii n care utilizarea procesului de management al riscului n domeniul calitii poate asigura informaii care pot fi utilizate apoi ntr-o gam divers de operaii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop il ustrativ iar lista nu trebuie considerat definitiv sau exhaustiv. Exemplele nu au scopul de a institui noi cerine fa de cerinele reglementrilor actuale. Exemple pentru industrie i operaii de reglementare (vezi Anexa II): managementul calitii Exemple pentru operaii i activiti din industrie ( vezi Anexa II): dezvoltare loc de producie, echipament i utiliti gestionarea materialelor producie control de laborator i testarea stabilitii ambalare i etichetare Exemple pentru operaiile de reglementare (vezi Anexa II) activiti de inspecie i evaluare n timp ce deciziile de reglementare vor continua s se ia pe baze regionale, nelegerea i aplicarea comun a principiilor de management al riscului n domeniul calitii pot duce la o mai mare ncredere reciproc i pot promova luarea unor decizii mai unitare ntre autoritile de

98

Buletin informativ

reglementare pe baza acelorai informaii. Aceast colaborare poate fi important n dezvoltarea de politici i ghiduri care s integreze i s sprijine practicile de management al riscului n domeniul calitii. 7. Definiii Decident/Decideni persoan/persoane care dispune/dispun de competen i autoritate pentru luarea de decizii corecte i la timp n domeniul managementului riscului Caracter depistabil capacitatea de a descoperi sau determina existena, prezena sau realitatea unui pericol Fenomen nociv deteriorarea sntii, inclusiv cea determinat de pierderea calitii sau disponibilitii medicamentului Pericol poteniala surs a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51) Ciclul de via al medicamentului toate fazele din viaa unui medicament, de la dezvoltarea iniial, trecnd prin punerea pe pia i pn la ncetarea fabricaiei medicamentului Calitate nivelul la care un set intrinsec de proprieti ale produsului, sistemului sau procesului se conformeaz cerinelor (vezi definiia ICH Q6a n special n ceea ce privete calitatea unei substane active sau a unui medicament) Managementul riscului n domeniul calitii un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i re-examinare a riscurilor cu privire la calitatea medicamentului pe parcursul ciclului su de via Sistem de calitate suma tuturor aspectelor unui sistem care implementeaz politica de calitate i asigur realizarea obiectivelor calitii Cerine necesitile implicite sau explicite sau ateptrile pacienilor sau ale reprezentanilor acestora (de ex. profesioniti din domeniul sntii, autoriti de reglementare i legiuitori). n acest document, termenul de cerin se refer nu numai la cele statutare, legislative sau de reglementare dar i la nevoi i ateptri. Risc combinaia dintre probabilitatea de apariie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51) Acceptarea riscului decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73) Analiza riscului aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate Estimarea riscului un proces sistematic de organizare a informaiei pentru a sprijini luarea deciziei de risc n cadrul procesului de management al riscului. Const n identificarea pericolelor i analiza i evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole. Comunicarea riscului mprtirea informaiei referitoare la risc i management al riscului ntre decident i alte pri interesate Controlul riscului aciuni de implementare a deciziilor de management a riscului (Ghidul ISO 73) Evaluarea riscului compararea riscului estimat cu criteriile de risc date prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru determinarea importanei riscului Identificarea riscului utilizarea sistematic a informaiei pentru identificarea surselor poteniale de fenomene nocive (pericole) referitoare aspectul de risc n sine sau la descrierea acestuia Managementul riscului aplicarea sistematic a politicilor, procedurilor i practicilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare, control, comunicare i re-examinare a riscului Reducerea riscului aciunile ntreprinse pentru reducerea probabilitii de apariie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia Re-examinarea riscului re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor procesului de management al riscului lund n calcul (dac este cazul) noi cunotine i experiene privitoare la risc Gravitate o msur a consecinelor posibile ale pericolului

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

99

Parte interesat orice individ, grup sau organizaie care pot influena, suferi influena sau se pot percepe ei nsui ca fiind afectai de risc. Decidenii pot fi i pri interesate. n scopul acestui ghid, principalele pri interesate sunt pacienii, profesionitii din domeniul sntii, autoritile de reglementare i industria Tendin un termen statistic care se refer la direcia sau frecvena de modificare a variabilei/variabilelor 8. Bibliografie ICH Q8 Pharmaceutical development ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standards ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 1928593739 IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA) IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for failure mode and effects analysis (FMEA) Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983 Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102 The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996 ISBN 0527763209 WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals. IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP) ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices ISO 7870:1993 - Control Charts ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated by David J. Liu), 1985, ISBN 0139524339 Anexa I: Metode i instrumente de management al riscului Aceast anex a fost elaborat pentru a oferi o prezentare general i documente de referin cu privire la unele dintre instrumentele principale pe care industria sau autoritile de reglementare s le poat utiliza n managementul riscului n domeniul calitii. Documentele de referin au fost incluse pentru a sprijini acumularea ct mai multor cunotine i detalii despre un anumit instrument. Aceasta nu este o list exhaustiv. Important este de observat faptul c nu exist instrumente sau seturi de instrumente specifice care s se aplice n situaii anume care necesit o procedur de management al riscului n domeniul calitii. I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a structura managementul riscului prin organizarea datelor i facilitarea deciziilor sunt: diagramele de flux foile de verificare schematizarea procesului diagrame cauz-efect (denumite i diagrama Ishikawa sau diagrama os de pete)

100

Buletin informativ

I.2 Analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA) FMEA (vezi IEC 60812) asigur evaluarea potenialelor eecuri ale proceselor precum i posibilul efect al acestora asupra rezultatelor i/sau performanei medicamentului. Odat stabilite modalitile de eec, se poate recurge la ci de reducere a riscului pentru eliminarea, limitarea, reducerea sau controlul eecurilor poteniale. FMEA se bazeaz pe nelegerea medicamentului i a procesului. FMEA const din divizarea metodic a analizei unor procese complexe n pai care pot fi gestionai. Este un instrument eficace de sintetizare a celor mai importante modaliti de eec, a factorilor care produc astfel de eecuri precum i a efectelor probabile ale unor astfel de eecuri. Domenii posibile de utilizare FMEA poate fi utilizat n scopul prioritizrii riscurilor i al monitorizrii eficacitii activitilor de control al riscului. FMEA se poate aplica la echipamente i faciliti i se poate utiliza n scopul analizrii unei operaii de fabricaie i a efectelor acesteia asupra produsului sau procesului. Prin aceasta se identific elementele/operaiile din cadrul sistemului care l fac vulnerabil. Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca baz pentru proiectare sau n realizarea unor analize ulterioare ori pentru orientare n repartizarea resurselor. I.3 Analiza efectelor i a nivelului critic al modalitilor de eec (FMECA) FMEA poate fi extins astfel nct s ncorporeze o analiz a gradului de gravitate a consecinelor, probabilitatea apariiei acestora i caracterul lor depistabil, transformndu-se astfel ntr-o Analiz a efectelor i nivelului critic al modalitilor de eec (FMECA; vezi IEC 60812). Pentru efectuarea unei astfel de analize, trebuie stabilite specificaiile medicamentului sau procesului. FMECA poate identifica n ce loc poate fi nevoie de aciune preventiv suplimentar pentru micorarea riscurilor. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare n industria farmaceutic, FMECA trebuie n mod special aplicat n cazul eecurilor i riscurilor asociate cu procesele de fabricaie, fr a se limita ns la acestea. n urma aplicrii FMECA rezult o scar relativ de risc pentru fiecare modalitate de eec, utilizat pentru clasificarea acestor modaliti pe baza riscului relativ. 1.4 Analiza arborelui de eec (FTA) Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune eec n funcionarea unui produs sau proces. Acest instrument evalueaz pe rnd eecurile sistemului (sau subsistemului), putnd n acelai timp i combina cauze multiple de eec prin identificarea lanurilor cauzale. Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore al modalitilor de eec. La fiecare nivel al arborelui, combinaiile de modaliti de eec sunt descrise cu ajutorul operatorilor logici (I, SAU etc.). FTA se bazeaz pe nelegerea de ctre experi a procesului n vederea identificrii factorilor cauzali. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare FTA poate fi utilizat pentru a stabili calea ctre cauza de baz a eecului. FTA poate fi utilizat n investigarea reclamaiilor sau a deviaiilor pentru a nelege pe deplin cauza de baz a acestora i pentru a se asigura faptul c mbuntirile prevzute vor rezolva n totalitate problema i nu vor crea alt problem (de ex. rezolvarea unei probleme provoac o alt problem). Analiza arborelui de eec este un instrument eficient pentru evaluarea modalitii n care mai muli factori afecteaz problema dat. Rezultatul FTA include o reprezentare vizual a modalitilor de eec. Metoda este util att pentru evaluarea riscului ct i pentru dezvoltarea de programe de monitorizare.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

101

I.5. Analiza pericolelor i punctelor critice de control (HACCP) HACCP este un instrument sistematic, proactiv i preventiv care asigur calitatea, temeinicia i sigurana produsului (vezi Seria de Rapoarte Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare structurat care aplic principii tehnice i tiinifice pentru analizarea, evaluarea, prevenirea i controlul riscurilor sau consecinei/consecinelor nedorite ale pericolului determinat/pericolelor determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea i utilizarea medicamentelor. HACCP const din urmtoarele apte etape: (1) efectuarea unei analize a pericolelor i identificarea msurilor preventive pentru fiecare etap a procesului; (2) determinarea punctelor critice de control; (3) stabilirea limitelor critice; (4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de control; (5) stabilirea aciunilor corective care trebuie efectuate atunci cnd monitorizarea indic faptul c punctele critice de control nu sunt controlate; (6) stabilirea sistemului care verific funcionarea eficient a sistemului HACCP; (7) stabilirea unui sistem de pstrare a nregistrrilor. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare HACCP poate fi utilizat pentru a identifica i gestiona riscurile asociate cu pericolele fizice, chimice i biologice (inclusiv contaminarea microbiologic). HACCP este foarte util n situaiile n care nelegerea medicamentului sau a procesului sunt suficient de cuprinztoare pentru a sprijini identificarea punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaie de management al riscului care uureaz monitorizarea punctelor critice nu numai n procesul de fabricaie dar i n alte faze ale ciclului de via. I.6 Analiza operabilitii pericolelor (HAZOP) HAZOP (vezi IEC 61882) se bazeaz pe o teorie conform creia evenimentele de risc sunt cauzate de deviaii de la inteniile proiectului sau scopurile de operare. Este o tehnic sistematic de brainstorming n vederea identificrii pericolelor, prin folosirea aa -numitelor cuvinte-ghid. Cuvintele ghid (de ex. Nu, Mai mult, Altul dect, Parte din etc.) sunt aplicate parametrilor relevani (de ex. contaminare, temperatur) pentru a ajuta la identificarea potenialelor deviaii de la utilizarea normal sau inteniile proiectului. Adeseori se lucreaz cu o echip de persoane cu experien care acoper domeniul de proiectare a procesului sau medicamentului i pe cel al aplicrii acestuia. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare HAZOP se poate aplica proceselor de fabricaie, inclusiv fabricrii i formulrii pe baz de contract ct i furnizorilor, echipamentelor i facilitilor din amonte aflai n legtur cu substana activ i cu medicamentul. n industria farmaceutic a fost utilizat n principal i pentru evaluarea pericolelor privind sigurana procesului. Ca i n cazul HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o list de operaii critice pentru managementul riscului. Aceasta uureaz monitorizarea regulat a punctelor critice n procesul de fabricaie. I.7 Analiza preliminar a pericolului (PHA) PHA este un instrument de analiz care se bazeaz pe aplicarea experienelor i cunotinelor anterioare deinute cu privire la un pericol sau eec n vederea identificrii unor pericole viitoare, a situaiilor periculoase i a evenimentelor posibil nocive, precum i pentru estimarea probabilitii de apariie a acestora raportat la o anumit activitate, facilitate, medicament sau sistem. Instrumentul const din urmtoarele: 1) identificarea posibilitilor de apariie a evenimentului de risc, 2) analiza calitativ a nivelului posibilei afectri sau deteriorri a sntii care ar putea rezulta i 3) o clasificare relativ a pericolelor prin utilizarea unei

102

Buletin informativ

combinaii ntre gravitate i probabilitatea de apariie i 4) identificarea posibilelor msuri de remediere. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare PHA poate fi util n cazul analizei sistemelor existente sau al stabilirii prioritilor n situaia n care condiiile mpiedic utilizarea altor tehnici de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizat totodat la proiectarea medicamentului, a procesului sau a fabricii precum i pentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de medicament produs, apoi pentru clasa de medicamente i n final pentru medicamentul n cauz. PHA se folosete cel mai adesea pe parcursul primelor etape ale dezvoltrii unui proiect, cnd exist puine informaii cu privire la detaliile proiectului sau la procedurile de operare; de aceea, metoda se folosete frecvent ca precursor al unor studii ulterioare. n mod tipic, pericolele identificate prin PHA sunt evaluate ulterior cu alte instrumente de management al riscului cum sunt cele prezentate n aceast seciune. I.8 Clasificarea i filtrarea riscurilor Clasificarea i filtrarea riscurilor este o metod pentru compararea i clasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele complexe necesit n mod tipic evaluarea unor factori cantitativi i calitativi multipli care difer de la un risc la altul. Instrumentul implic fragmentarea unei ntrebri privind riscul n ct de multe componente este necesar pentru identificarea factorilor implicai n riscul respectiv. Aceti factori sunt combinai ntr-o scar unic de risc relativ care poate fi utilizat pentru clasificarea riscurilor. Filtrele, care iau forma unor factori de ponderare sau reducere a nivelului de risc, pot fi utilizate pentru msurarea sau adaptarea ierarhizrii riscului la obiectivele managementului sau politicii. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare Metoda de clasificare i filtrare a riscului poate fi utilizat de autoritile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea locurilor de fabricaie n vederea efecturii inspeciilor/auditurilor. Metodele de clasificare a riscurilor sunt n special utile n situaiile n care portofoliul de riscuri i al consecinelor care trebuie gestionate sunt diverse i dificil de comparat folosind un singur instrument. Clasificarea riscurilor este util cnd managementul dorete o evaluare att calitativ ct i cantitativ a riscurilor n cadrul aceluiai cadru organizaional. I.9 Instrumente statistice ajuttoare Instrumentele statistice pot sprijini i facilita managementul riscului n domeniul calitii. Acestea pot permite evaluarea eficient a datelor, ajut la stabilirea importanei setului/seturilor de date i uureaz luarea unor decizii temeinice. Mai jos se prezint o list a principalelor instrumente statistice utilizate n mod obinuit de ctre industria farmaceutic: (i) Grafice de control, de exemplu: - grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966) - grafice de control cu medie aritmetic i limite de avertizare (vezi ISO 7873) - grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871) - grafice de control shewhart (vezi ISO 8258) - medie dinamic ponderat (ii) proiectarea de experimente (DOE) (iii) histograme (iv) diagrame Pareto (v) analiza de capabilitate a procesului

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

103

Anexa II: Posibile aplicaii ale managementului riscului n domeniul calitii Scopul acestei Anexe este s identifice posibilele utilizri ale principiilor i instrumentelor de management al riscului n domeniul calitii de ctre industrie i autoritile de reglementare. Cu toate acestea, selecia anumitor instrumente de management al riscului depinde complet de fapte i condiii specifice. Exemplele care urmeaz au scop ilustrativ i sugereaz doar posibile utilizri ale managementului riscului n domeniul calitii. Aceast Anex nu este destinat instituirii altor cerine, mai exigente, pe lng reglementrile actuale II.1 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a managementului integrat al calitii Justificare n vederea revizuirii interpretrilor i aplicrii curente a cerinelor autoritii de reglementare n vederea stabilirii necesitii PSO i/sau a elaborrii de coninutului PSO, al ghidurilor etc. Instruire i educaie Pentru a stabili dac sesiunile de instruire iniial i/sau continu sunt adecvate i se bazeaz att pe educaia, experiena i practicile de lucru ale personalului ct i pe evaluarea periodic a instruirilor anterioare (de ex. eficacitatea sa). Pentru a identifica tipul de instruire, experien, calificare precum i capacitile fizice care permit personalului s efectueze o operaie n condiii de siguran a realizrii i fr un impact advers asupra calitii produsului. Neconformiti de calitate Pentru a asigura baza de identificare, evaluare i comunicare a posibilului impact asupra calitii al unei neconformiti suspectate de calitate, a unei reclamaii, tendine, deviaii, investigaii, rezultat n afara specificaiei etc. Pentru a facilita comunicarea riscului i a stabili aciunea adecvat de remediere a unei neconformiti importante a medicamentului, mpreun cu autoritile de reglementare (de ex. retragere). Auditare/inspecie Pentru a defini frecvena i scopul auditurilor, att interne ct i externe, innd cont de factori precum: - cerinele legale existente; - statutul general privind conformitatea i istoricul companiei sau facilitii - soliditatea activitilor companiei n domeniul managementului riscului - complexitatea locului de fabricaie - complexitatea procesului de fabricaie; - complexitatea medicamentului i importana sa terapeutic - numrul i importana neconformitilor de calitate (de ex. retragere) - rezultatele auditurilor/inspeciilor anterioare; - modificri majore operate la cldiri, echipamente, procese, personalul cheie - experiena n fabricarea medicamentului (de ex. frecvena, volumul, numrul de serii) - rezultatele testrilor efectuate de laboratoarele oficiale de control Re-examinarea periodic Pentru selectarea, evaluarea i interpretarea tendinelor rezultate din datele care privesc analiza calitii produsului Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. n sprijinul unei evaluri a necesitii revalidrii sau schimbrii modului de prelevare)

104

Buletin informativ

Managementul schimbrii/controlul schimbrii Pentru gestionarea schimbrilor pe baza cunotinelor i informaiilor acumulate n timpul dezvoltrii farmaceutice i n timpul fabricaiei Pentru evaluarea impactului schimbrilor asupra disponibilitii medicamentului finit Pentru evaluarea impactului asupra calitii produsului cauzat de schimbrile operate la faciliti, de modificarea echipamentului, materialului, procesului de fabricaie sau al transferului tehnic. Pentru a stabili aciunile adecvate nainte de operarea unei schimbri, de ex. testarea suplimentar, (re)calificarea, (re)validarea sau comunicarea cu autoritile de reglementare Perfecionarea continu Pentru a sprijini perfecionarea continu n cadrul proceselor pe tot parcursul duratei de via a produsului II.2 Managementul riscului n domeniul calitii n cadrul operaiilor autoritii de reglementare Activiti de inspecie i evaluare Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., n domeniul planificrii i frecvenei inspeciei precum i n sprijinul stabilirii nivelului inspeciei i evalurii (vezi seciunea Audit din Anexa II.1) Pentru a evalua importana, de exemplu, a neconformitilor de calitate, a potenialelor retrageri i a deficienelor constatate de inspector Pentru a stabili necesitatea unei inspecii de urmrire din partea autoritii de reglementare precum i tipul acesteia Pentru evaluarea informaiilor transmise de industrie, inclusiv a informaiilor privind dezvoltarea farmaceutic Pentru evaluarea impactului variaiilor sau al schimbrilor propuse Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate ntre inspectori i evaluatori pentru facilitarea unei mai bune nelegeri a felului n care riscurile sunt sau pot fi controlate (de ex. eliberare parametric, tehnologia analitic de proces (PAT)). II.3 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a dezvoltrii Pentru proiectarea unui produs de calitate i a unui proces de fabricaie care s conduc n mod constant la realizarea performanei dorite a medicamentului (vezi ICH Q8) Pentru perfecionarea cunotinelor cu privire la performana medicamentului raportat la o sfer larg de caracteristici ale materialului (de ex. distribuia mrimii particulelor, coninutul n umiditate, proprietile de curgere), opiunile de prelucrare i parametrii de proces. Pentru evaluarea caracteristicilor eseniale ale materiilor prime, solvenilor, substanelor farmaceutice active (SFA), excipienilor sau materialelor de ambalare Pentru stabilirea specificaiilor adecvate, identificarea parametrilor critici de proces i stabilirea controalelor din timpul procesului (folosind de ex. informaii obinute pe parcursul studiilor de dezvoltare farmaceutic referitoare la semnificaia clinic a caracteristicilor de calitate i la capacitatea de controlare a acestora n timpul prelucrrii) Pentru reducerea variabilitii caracteristicilor de calitate: - reducerea neconformitilor produsului i materialelor - reducerea deficienelor de fabricaie Pentru evaluarea necesitii unor studii suplimentare (de ex. bioechivalen, stabilitate) n legtur cu actualizarea i transferul tehnologic. Pentru utilizarea conceptului de spaiu de proiectare (vezi ICH Q8)

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

105

II.4 Managementul riscului n domeniul calitii pentru faciliti, echipamente i utiliti Proiectarea facilitilor/echipamentului Pentru stabilirea zonelor adecvate n momentul proiectrii de cldiri i faciliti, de ex. - flux de materiale i personal - reducerea contaminrii - msuri de control al duntorilor; - prevenirea amestecrilor; - echipament deschis sau nchis; - camere curate sau tehnologia izolatorului; - faciliti/echipamente dedicate sau separate; Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele i recipientele care intr n contact cu produsul (de ex. selectarea gradului de oel inoxidabil, a garniturilor, lubrifianilor) Pentru a stabili care sunt utilitile adecvate (de ex. abur, gaze, surs de electricitate, aer comprimat, nclzire, ventilaie i aer condiionat (IVAC), ap) Pentru stabilirea ntreinerii preventive adecvat pentru echipamente (de ex. inventarul pieselor de rezerv) Aspecte privind igiena facilitilor Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul nconjurtor, inclusiv de pericole chimice, microbiologice i fizice (de ex. stabilirea echipamentului adecvat pentru echiparea personalului, aspecte privind igiena) Pentru protejarea mediului (de ex. personal, potenial de contaminare ncruciat) de pericolele legate de medicamentul fabricat Calificarea facilitilor/echipamentului/utilitilor Pentru stabilirea scopului i amplorii calificrii facilitilor, cldirilor i echipamentului de fabricaie i/sau a instrumentelor de laborator (inclusiv metodele adecvate de calibrare) Curarea echipamentului i controlul mediului nconjurtor Pentru diferenierea eforturilor i deciziilor n funcie de scopul utilizrii (de ex. de unic folosin spre deosebire de folosin multipl, producia pe serii sau continu) Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale validrii cureniei Calibrare/ntreinere preventiv Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare i ntreinere Sisteme computerizate i echipamente controlate de computer Pentru selectarea proiectului de hardware i software (de ex. modular, structurat, tolerana la defecte) Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex. - identificarea parametrilor critici pentru performan - selectarea cerinelor i proiectului - revizuirea codurilor - extinderea testrilor i metodele de testare - ncrederea in nregistrrile i semnturile electronice II.5 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a managementului materialelor Repartizarea i evaluarea furnizorilor i fabricanilor sub contract Pentru asigurarea unei evaluri cuprinztoare a furnizorilor i fabricanilor sub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii cu privire la aspectele de calitate)

106

Buletin informativ

Materie prim Pentru evaluarea diferenelor i posibilelor riscuri n domeniul calitii asociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex., vechime, calea de sintez) Utilizarea materialelor Pentru stabilirea oportunitii utilizrii unui material n carantin (de ex. pentru continuarea prelucrrii interne) Pentru stabilirea caracterului adecvat al reprocesrii, reprelucrrii, utilizrii bunurilor returnate sunt adecvate Condiii de depozitare, logistic i distribuie Pentru evaluarea gradului de adecvare a msurilor luate pentru asigurarea ntreinerii condiiilor adecvate de depozitare i transport (de ex. temperatur, umiditate, modelul recipientului) Pentru a stabili ce efect au discrepanele n condiiile de depozitare i transport asupra calit ii produsului (de ex. managementului lanului rece) n legtur cu alte ghiduri ICH Pentru a menine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura condiii de expediere adecvate, depozitare intermediar, manipularea materialelor periculoase i a substanelor controlate, trecerea prin vam) Pentru a furniza informaii care s asigure disponibilitatea medicamentelor (de ex. clasificarea riscurilor lanului de distribuie) II.6 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a produciei Validare Pentru identificarea scopului i a amplorii activitilor de verificare, calificare i validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente i metode de curare) Pentru stabilirea amplorii activitilor de urmrire (de ex. prelevare, monitorizare i revalidare) Pentru a face distincia ntre etapele critice sau necritice de proces, n vederea facilitrii proiectrii studiului de validare Prelevarea i testarea pe parcursul procesului Pentru evaluarea frecvenei i amplorii testrii pe parcursul procesului (de ex. pentru a justifica testarea redus n condiii controlate dovedite) Pentru evaluarea i justificarea utilizrii de tehnologii analitice de proces (PAT) n legtur cu eliberarea parametric i n timp real Planificarea produciei Pentru stabilirea unei planificri adecvate a produciei (de ex. secvene de proces de fabricaie dedicate, n campanie sau concurente) II.7 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a controlului de laborator i a studiilor de stabilitate Rezultate n afara specificaiei Pentru identificarea cauzelor poteniale i a aciunilor corective n timpul investigaiei rezultatelor n afara specificaiei Perioad de retestare/dat de expirare Pentru evaluarea caracterului adecvat al condiiilor de depozitare i testare a produselor intermediare, excipienilor i materiilor prime II.8 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a ambalrii i etichetrii Designul ambalajelor Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care s protejeze medicamentul primar ambalat (de ex. pentru a asigura autenticitatea medicamentului, vizibilitatea etichetei)

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Selectarea sistemului de nchidere a recipientului Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de nchidere a recipientului

107

Controlul etichetelor Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza potenialului de amestecare ntre etichete de medicamente diferite, inclusiv ntre versiuni diferite ale aceleiai etichete. Sistemul Calitii n Domeniul Farmaceutic (ICH Q10) Ghidul tripartit armonizat al Conferinei Internaionale de Armonizare (ICH) Cuprins 1. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic ......................................................................... 1.1. Introducere ........................................................................................................................ 1.2. Domeniu de aplicare ......................................................................................................... 1.3. Relaia ICH Q10 cu cerinele BPF regionale, standardele ISO i ICH Q7 ....................... 1.4. Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare ............................................................ 1.5. Obiectivele ICH Q10 ......................................................................................................... 1.6. Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului n domeniul calitii .. 1.7. Consideraii privind proiectarea i coninutul ................................................................... 1.8. Manualul Calitii ............................................................................................................. 2. Responsabilitatea conducerii ............................................................................................ 2.1. Angajamentul conducerii .................................................................................................. 2.2. Politica de calitate ............................................................................................................. 2.3. Planificarea calitii .......................................................................................................... 2.4. Gestionarea resurselor ...................................................................................................... 2.5. Comunicarea intern ......................................................................................................... 2.6. Analiza realizata de conducere ......................................................................................... 2.7. Managementul activitilor contractate i a materialelor achiziionate ............................ 2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului ............................ 3. mbuntirea continua a performanei procesului i calitii produsului .. 3.1. Obiectivele etapelor ciclului de via ............................................................................... 3.2. Elementele sistemului calitii in domeniul farmaceutic ................................................. 4. Continua mbuntire a sistemului calitii in domeniul farmaceutic ... 4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calitii in domeniul farmaceutic ...... 4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului calitii in domeniul farmaceutic ............................................................................................................................. 4.3. Rezultatele analizei i monitorizrii realizate de conducere ........................................... 5. Glosar ............................................................................................................ Anexa 1 .................................................................................................................................. Anexa 2 ......................................................................................................................

108
1. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

Buletin informativ

1.1. Introducere Acest document stabilete un nou ghid tripartit ICH, care prezint un model de sistem eficient de management al calitii n industria farmaceutic, aa numitul Sistem al Calitii n Domeniul Farmaceutic. Pe parcursul acestui ghid, termenul sistem al calitii n domeniul farmaceutic se refer la modelul prezentat n ICH Q10. ICH Q10 descrie un model cuprinztor de sistem eficace al calitii n domeniul farmaceutic, care se bazeaz pe conceptele Organizaiei Internaionale de Standardizare (ISO) privind calitatea, include reglementrile privind Buna Practic de Fabricaie (BPF) aplicabile i completeaz ICH Q8 Dezvoltarea Farmaceutici ICH Q9 Managementul riscului n domeniul calitii. ICH Q10 este un model de sistem al calitii n domeniul farmaceutic, care poate fi implementat n cursul diferitelor etape ale ciclului de via a produsului. Cea mai mare parte a coninutului documentului ICH Q10 aplicabil locurilor de fabricaie este specificat n mod curent n cerinele BPF aplicabile la nivel regional. ICH Q10 nu este menit intenioneaz s creeze noi ateptri fa de cerinele de reglementare actuale i, n consecin, coninutul ICH Q10 suplimentar cerinelor regionale BPF curente este opional. ICH Q10 demonstreaz sprijinirea de ctre industrie i autoritile de reglementare a unui sistem eficace al calitii n domeniul farmaceutic, n vederea sporirii calitii i disponibilitii globale a medicamentelor n interesul sntii publice. Implementarea ICH Q10 pe parcursul ciclului de via a produsului trebuie s uureze inovarea i continua optimizare i s consolideze legtura dintre dezvoltarea farmaceutic i activitile de fabricaie. 1.2. Domeniu de aplicare Acest ghid se aplic sistemelor care sprijin dezvoltarea i fabricaia substanelor farmaceutice (cu alte cuvinte, a substanelor farmaceutice active) i medicamentelor, inclusiv a produselor de biotehnologie i biologice, pe ntregul parcurs al ciclului de via a produsului. Elementele documentului ICH Q10 trebuie aplicate ntr-un manier adecvat i proporional fiecrei etape n parte din ciclul de via a unui produs, recunoscnd diferenele dintre acestea i diferitele obiective ale fiecrei etape (a se vedea Seciunea 3). n scopul acestui ghid, ciclul de via a produsului include urmtoarele activiti tehnice referitoare la produsele noi i cele existente: Dezvoltarea farmaceutic; - Dezvoltarea substanei active; - Dezvoltarea medicamentului finit (inclusiv recipientul/sistemul de nchidere); - Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic; - Dezvoltarea sistemului de livrare (unde este relevant); - Dezvoltarea procesului de fabricaie i extinderea; - Dezvoltarea metodei analitice. Transferul tehnologic - Transferuri ale unui produs nou de la etapa de dezvoltare pn la fabricaie; - Transferuri n cadrul sau ntre locuri de fabricaie i testare pentru produsele puse pe pia. Fabricaia comercial - Achiziia de materiale i controlul acestora; - Prevederi privind facilitile, utilitile i echipamentele; - Producie (inclusiv ambalare i etichetare); - Controlul calitii i asigurarea calitii; - Eliberare; - Depozitare; - Distribuie (inclusiv activiti de distribuie angro).

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

ntreruperea produciei - Pstrarea documentelor; - Pstrarea probelor; - Evaluarea continu a produsului i raportarea.

109

1.3. Relaia ICH Q10 cu cerinele BPF regionale, standardele ISO i ICH Q7 Documentul ICH Q10 se bazeaz pe cerinele BPF de la nivel regional, ghidul ICH Q7 Buna practic de fabricaie pentru substane farmaceutice active i ghidurile ISO privind sistemul de management al calitii. Pentru atingerea obiectivelor descrise mai jos, ghidul ICH Q10 dezvolt BPF prin descrierea unor elemente specifice ale sistemului calitii i responsabiliti ale conducerii. ICH Q10 furnizeaz un model armonizat de sistem al calitii n domeniul farmaceutic pe parcursul ciclului de via a produsului, destinat utilizrii mpreun cu cerinele BPF de la nivel regional. Cerinele BPF de la nivel regional nu se adreseaz explicit tuturor etapelor din ciclul de via a produsului (de ex. Dezvoltarea). Elementele sistemului calitii i responsabilitile conducerii descrise n acest ghid sunt menite sa ncurajeze utilizarea abordrilor tiinifice i bazate pe risc pentru fiecare etap din ciclul de via a produsului, promovnd n acest fel continua optimizare pe parcursul ntregului ciclu de via a produsului. 1.4. Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare Modalitile de reglementare referitoare la un anumit produs sau unitate de fabricaie trebuie s fie proporionale cu nivelul de nelegere a produsului i procesului, cu rezultatele managementului riscului n domeniul calitii i cu eficacitatea sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Atunci cnd este implementat, eficacitatea sistemului calitii n domeniul farmaceutic poate fi n mod normal evaluat n cadrul unei inspecii de reglementare la locul de fabricaie. n Anexa 1 se prezint eventualele oportuniti de mbuntire a modalitilor de reglementare bazate pe cunotinele tiinifice i pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la nivel de regiune. 1.5. Obiectivele ICH Q10 Implementarea modelului Q10 trebuie s conduc la realizarea a trei obiective principale, care completeaz sau mbuntesc cerinele BPF de la nivel regional. 1.5.1. Realizarea produsului n vederea stabilirii, implementrii i meninerii unui sistem care s permit livrarea de produse cu caracteristici de calitate adecvate cerinelor de ngrijire a pacienilor, necesitilor profesionitilor n domeniul sntii, ale autoritii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) i ale altor clieni interni i externi. 1.5.2. Stabilirea i inerea sub control n vederea dezvoltrii i utilizrii unor sisteme eficace de monitorizare i control ale performanei procesului i calitii produsului, asigurnd astfel caracterul n permanen adecvat i capabilitatea proceselor. Managementul riscului n domeniul calitii poate fi util pentru identificarea sistemelor de monitorizare i control. 1.5.3. nlesnirea optimizrii permanente n vederea identificrii i implementrii unor aciuni adecvate de optimizare a calitii produsului, proceselor, reducerea variabilitii, inovarea i mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic, crescnd n acest fel capacitatea de ndeplinire constant a cerinelor. Managementul riscului n domeniul calitii poate fi util pentru identificarea i stabilirea prioritii zonelor de mbuntire continu.

110

Buletin informativ

1.6. Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului n domeniul calitii Utilizarea unui management al cunoaterii i a unui management al riscului n domeniul calitii va permite unei companii s implementeze ICH Q10 n mod eficace i cu succes. Aceti facilitatori vor uura atingerea obiectivelor descrise n Seciunea 1.5 de mai sus, punnd la dispoziie mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care s se bazeze pe cunotinele tiinifice i pe risc. 1.6.1. Managementul cunoaterii Cunoaterea produsului i procesului trebuie gestionat de la etapa de dezvoltare, n cursul vieii comerciale a produsului i pn la, inclusiv, ntreruperea produsului. De exemplu, activitile de dezvoltare care folosesc metode tiinifice asigur cunoaterea produsului i nelegerea procesului. Managementul cunoaterii constituie o metoda sistematic de achiziionare, analiza, depozitare i diseminare a informaiilor referitoare la produse, procese de fabricaie i componente. Printre sursele de cunoatere se pot enumera, fr a se limita ns la acestea, cunotinele anterioare (din domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare farmaceutic; activitile de transfer tehnologic; studiile de validare de proces efectuate pe parcursul ciclului de via a produsului; experiena de fabricaie; inovarea; optimizarea continu; i activitile privitoare la managementul schimbrii. 1.6.2. Managementul riscului n domeniul calitii Managementul riscului n domeniul calitii constituie parte integrant a unui sistem eficient al calitii n domeniul farmaceutic. Acesta poate furniza o modalitate proactiv de identificare, evaluare tiinific i control al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uureaz mbuntirea continu a performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului sau de via. Documentul ICH Q9 furnizeaz principii i exemple de instrumente de gestionare a riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate diferitelor aspecte ale calitii farmaceutice. 1.7. Consideraii privind proiectarea i coninutul (a) Proiectarea, organizarea i documentarea unui sistem al calitii n domeniul farmaceutic trebuie s fie bine structurate i clare, astfel nct s uureze realizarea unei nelegeri comune i aplicarea consecvent. (b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate n manier adecvat i proporionat fiecrei etape a ciclului de via a produsului, recunoscnd diferitele obiective i cunotine disponibile pentru fiecare etap. (c) La dezvoltarea unui nou sistem al calitii n domeniul farmaceutic sau la modificarea unuia existent, trebuie s se aib n vedere mrimea i complexitatea activitilor companiei. Proiectul sistemului calitii n domeniul farmaceutic trebuie s includ principii adecvate de management al riscului. n timp ce unele aspecte ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic pot fi specifice la nivel de companie, iar altele la nivel de loc de fabricaie, eficacitatea sistemului calitii n domeniul farmaceutic se demonstreaz n mod normal la nivelul locului de fabricaie. (d) Sistemul calitii n domeniul farmaceutic trebuie s includ procese, resurse i responsabiliti corespunztoare care s asigure calitatea activitilor contractate n exterior i a materialelor achiziionate, conform prezentrii din Seciunea 2.7. (e) Aa cum se prezint n Seciunea 2, n cadrul sistemului calitii n domeniul farmaceutic trebuie identificate responsabilitile care revin conducerii . (f) conform prezentrii din Seciunea 3, sistemul calitii in domeniul farmaceutic trebuie s cuprind urmtoarele elemente: monitorizarea performanei procesului i a calitii produsului, aciuni corective i preventive, managementul schimbrilor i analiza efectuat de conducere.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

111

(g) n vederea monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului calitii n domeniul farmaceutic, trebuie identificai i utilizai indicatori de performan, aa cum sunt descrii acetia n Seciunea 4. 1.8. Manualul calitii Trebuie stabilit un manual al calitii sau o modalitate echivalent de documentare, care s conin descrierea sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Descrierea respectiv trebuie s includ: (a) Politica de calitate (a se vedea Seciunea 2); (b) Domeniul de aplicare a sistemului calitii n domeniul farmaceutic; (c) Identificarea proceselor sistemului calitii n domeniul farmaceutic precum i succesiunea, legturile i interdependenele acestora. Hrile de proces i diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a descrierii n manier vizual a proceselor sistemului calitii n domeniul farmaceutic; (d) Responsabilitile conducerii n cadrul sistemului calitii n domeniul farmaceutic (a se vedea Seciunea 2). 2. Responsabilitatea conducerii Conducerea este esenial pentru stabilirea i meninerea angajrii ntregii companii cu privire la calitate precum i pentru performana sistemului calitii n domeniul farmaceutic. 2.1. Angajamentul conducerii (a) Conducerii de la cel mai nalt nivel i revine responsabilitatea final de asigurare a punerii n practic a unui sistem eficient al calitii n domeniul farmaceutic, n vederea atingerii obiectivelor i definirii, comunicrii i implementrii la nivel de companie a rolurilor, responsabilitilor i autoritilor. (b) Conducerea trebuie: (1) s participe la proiectarea, implementarea, monitorizarea i meninerea unui sistem eficace al calitii n domeniul farmaceutic; (2) s dea dovad de sprijin puternic i vizibil pentru sistemul calitii n domeniul farmaceutic i s asigure implementarea acestuia n cadrul organizaiilor respective; (3) s asigure o comunicare prompt i eficace precum i existena unui proces de extindere, care s asigure transmiterea problemelor de calitate ctre nivelul corespunztor de management; (4) s defineasc rolurile, responsabilitile, autoritile i relaiile interne individuale i colective ale tuturor unitilor organizaionale legate de sistemul calitii n domeniul farmaceutic. S asigure comunicarea acestor interaciuni ctre toate nivelele organizaiei i nelese de acestea. Reglementrile de la nivel regional impun existena unei uniti/structuri independente de calitate, cu autoritate pentru ndeplinirea anumitor responsabiliti ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic; (5) s efectueze analize ale conducerii cu privire la performana procesului, calitatea produsului precum i la sistemul calitii n domeniul farmaceutic; (6) s sprijine mbuntirea continu; (7) s angajeze resurse adecvate. 2.2. Politica de calitate (a) Managementul de la cel mai nalt nivel trebuie s stabileasc o politic de calitate, care s descrie inteniile generale i direcia companiei n ceea ce privete calitatea. (b) Politica de calitate trebuie s includ intenia de conformitate cu cerinele de reglementare aplicabile i s faciliteze optimizarea continu a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.

112

Buletin informativ

(c) Politica de calitate trebuie comunicat personalului i neleas de acesta la toate nivelele companiei. (d) Politica de calitate trebuie analizat periodic pentru verificarea eficacitii sale continue. 2.3. Planificarea calitii (a) Managementul la cel mai nalt nivel trebuie s asigure obiectivele calitii necesare n vederea definirii i comunicrii politicii de calitate. (b) Obiectivele calitii trebuie sprijinite de toate nivelele relevante ale companiei. (c) Obiectivele calitii trebuie s se alinieze strategiilor companiei i s fie consecvente cu politica de calitate. (d) Managementul trebuie s furnizeze resursele i instruirea necesare in vederea realizrii obiectivelor calitii. (e) Conform prezentrii din seciunea 4.1 a acestui document, trebuie stabilii indicatorii de performan care s msoare progresul comparativ cu obiectivele calitii i care s fie monitorizai, comunicai regulat i utilizai corespunztor. 2.4. Gestionarea resurselor (a) Managementul trebuie s stabileasc i s furnizeze resurse (umane, financiare, materiale, faciliti i echipamente) adecvate n vederea implementrii i meninerii unui sistem al calitii n domeniul farmaceutic i a mbuntirii sale continue. (b) Managementul trebuie s asigure aplicarea adecvat a resurselor la un anumit produs, proces sau loc de fabricaie. 2.5. Comunicarea intern (a) Managementul trebuie s asigure stabilirea i implementarea n cadrul organizaiei a unor procese adecvate de comunicare. (b) Procesele de comunicare trebuie s asigure fluxul adecvat de informaii ntre toate nivelele companiei. (c) Procesele de comunicare trebuie s asigure optimizarea adecvat i la timp a caliti i anumitor produse i a unor aspecte ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic. 2.6. Analiza realizat de conducere (a) n vederea asigurrii continuitii caracterului corespunztor i a eficacitii sistemului calitii n domeniul farmaceutic, managementul de la cel mai nalt nivel trebuie rspund de administrarea acestuia prin intermediul analizei realizate de conducere. (b) Aa cum se descrie n Seciunile 3 i 4, managementul trebuie s evalueze concluziile analizelor periodice ale performanei procesului, calitii produsului i a sistemului calitii n domeniul farmaceutic. 2.7. Managementul activitilor contractate i a materialelor achiziionate Sistemul calitii n domeniul farmaceutic, inclusiv responsabilitile managementului descrise n aceast seciune, se aplic i controlului i verificrii oricror activiti contractate i calitii materialelor achiziionate. Compania farmaceutic deine responsabilitatea final n ceea ce privete asigurarea unor procese care s asigure controlul activitilor contractate i al calitii materialelor achiziionate. Aceste procese trebuie s ncorporeze gestionarea riscului n domeniul calitii i constau din: (a) Evaluarea, anterior contractrii operaiilor sau a selectrii furnizorilor de materiale, a caracterului corespunztor i a competenei celeilalte pri de a efectua activitatea respectiv sau de a furniza materialul n cadrul unui lan de distribuie definit (de ex. audituri, evaluri ale materialelor, calificare);

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

113

(b) Definirea responsabilitilor i a proceselor de comunicare privind activitile referitoare la calitate ale prilor implicate. n cazul activitilor contractate, acestea trebuie incluse ntr-un acord scris ntre furnizorul i beneficiarul de contract; (c) Monitorizarea i analiza performanei beneficiarului de contract sau a calitii materialelor de la furnizor, precum i identificarea i implementarea oricror mbuntiri necesare; (d) Monitorizarea ingredientelor i materialelor intrate pentru a se asigura proveniena acestora de la surse aprobate, prin intermediul lanului de distribuie aprobat. 2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului n situaia schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului (de ex. prin intermediul achiziiilor), managementul trebuie s in seama de complexitatea acesteia i s se asigure c: (a) Exist responsabiliti permanente stabilite la nivelul fiecrei companii; (b) Informaia necesar este transferat. 3. mbuntirea continu a performanei procesului i calitii produsului Aceast seciune prezint obiectivele etapelor ciclului de via i cele patru elemente specifice ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic, care dezvolt cerinele regionale n vederea atingerii obiectivelor ICH Q10, aa cum se descrie n seciunea 1.5. Acesta nu reia toate cerinele BPF de la nivel regional. 3.1 Obiectivele etapelor ciclului de via n cele ce urmeaz, se prezint obiectivele fiecrei etape a ciclului de via a produsului: 3.1.1. Dezvoltarea farmaceutic Scopul activitilor de dezvoltare farmaceutic l constituie proiectarea unui produs i a procesului su de fabricaie, n vederea realizrii constante a performanelor dorite i a satisfacerii cerinelor pacienilor, profesionitilor n domeniul sntii, ale autoritilor de reglementare i clienilor interni. Metodele de dezvoltare farmaceutic sunt descrise n ICH Q8. Dei sunt n afara domeniului acestui ghid, rezultatele studiilor exploratorii i de dezvoltare clinic constituie elemente de intrare pentru dezvoltarea farmaceutic. 3.1.2. Transferul tehnologic Scopul activitilor de transfer tehnologic este acela de transferare a cunotinelor referitoare la produs i proces ntre dezvoltare i fabricaie i n cadrul aceluiai loc sau ntre diferite locuri de fabricaie pentru realizarea produsului. Aceste cunotine formeaz baza procesului de fabricaie, a strategiei de control, metodei de validare a procesului i mbuntirii continue. 3.1.3. Fabricaia comercial Printre obiectivele activitilor de fabricaie se pot enumera realizarea produsului, stabilirea i meninerea unei stri de control i nlesnirea optimizrii permanente. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic trebuie s asigure atingerea n mod constant a standardelor de calitate a produsului, performana adecvat a procesului, caracterul corespunztor al setului de controale, identificarea i evaluarea oportunitilor de mbuntire precum i extinderea continu a cunotinelor. 3.1.4. ntreruperea produsului Obiectivul activitilor de oprire a produsului l constituie gestionarea eficace a etapelor finale ale ciclului de via a produsului. n vederea opririi produsului, trebuie utilizat o metoda pre-definit de gestionare a unor activiti precum pstrarea documentelor i probelor, evaluarea continu a produsului (de ex. soluionarea reclamaiilor i studiile de stabilitate) i raportarea n acord cu cerinele de reglementare.

114

Buletin informativ

3.2. Elementele sistemului calitii n domeniul farmaceutic Elementele descrise mai jos pot constitui cerine pariale ale reglementrilor BPF de la nivel regional. Totui, modelul Q10 i propune optimizarea acestor elemente n vederea promovrii perspectivei ciclului de via n ceea ce privete calitatea produsului. Aceste elemente sunt: Sistem de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului; Sistem de aciuni corective i preventive (ACAP); Sistem de management al schimbrii; Analiza de ctre conducere a performanei procesului i calitii produsului. Aceste elemente trebuie aplicate n mod corespunztor i proporional cu fiecare dintre etapele ciclului de via a produsului, recunoscnd diferenele dintre etape precum i obiectivele diferite ale fiecrei etape. Pe ntreg parcursul ciclului de via a produsului, companiile sunt ncurajate s evalueze oportunitile inovatoare de abordare n vederea mbuntirii calitii produsului. Fiecare element este urmat de un tabel de exemple de aplicare a elementelor la etapele ciclului de via a produsului. 3.2.1. Sistemul de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului Pentru asigurarea meninerii unei stri de control, companiile farmaceutice trebuie s planifice i s execute un sistem de monitorizare a performanei i calitii produselor. Un sistem eficace de monitorizare asigur permanenta capacitate a proceselor i controalelor de a produce un produs de calitatea dorit i de a identifica domeniile de mbuntire continu. Sistemul de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului trebuie: (a) S foloseasc managementul riscului n domeniul calitii in vederea stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri i atribute referitoare la substana activ, materialele i componentele medicamentului, unitile i condiiile de operare a echipamentelor, controale n proces, specificaiile produsului finit i metodele asociate i frecvena de monitorizare i control. Strategia de control trebuie s uureze reacia la timp i aciunile corective i preventive adecvate; (b) S furnizeze instrumentele de msurare i analiz a parametrilor i atributelor identificate n strategia de control (de ex. managementul datelor i instrumente statistice); (c) S analizeze parametrii i atributele identificate n strategia de control n vederea verificrii operrii permanente n stare de control; (d) S identifice sursele de variabilitate care afecteaz performana procesului i calitatea produsului pentru eventuala mbuntire continu a activitilor de reducere a variabilitii controlului; (e) S includ un rspuns referitor la calitatea produsului din surse att externe ct i externe, de ex. reclamaii, respingerea produsului, neconformiti, retrageri, deviaii, audituri, inspecii ale autoritilor i observaiile acestora; (f) S furnizeze cunotine care s determine o nelegere superioar a procesului, mbogirea spaiului de proiectare (unde exist) i s permit metode inovatoare referitoare la validarea de proces.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

115

Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului de via a produsului
Dezvoltare farmaceutic Pentru stabilirea unei strategii de control pentru fabricaie, se pot utiliza generarea de cunotine privitoare la proces i produs i monitorizarea procesului i produsului n cursul dezvoltrii. Transfer tehnologic Monitorizarea n timpul activitilor de extindere poate furniza o indicaie preliminar a performanei procesului i integrrii sale cu succes n fabricaie. Cunotinele obinute n timpul activitilor de transfer i extindere pot fi utile n dezvoltarea ulterioar a strategiei de control. Fabricaie comercial n vederea asigurrii performanei ntr-o stare de control i a identificrii unor domenii de optimizare, trebuie aplicat un sistem bine definit de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului. ntreruperea produsului Dup ncetarea fabricaiei, activitile de monitorizare precum studiile de stabilitate trebuie s continue pana la finalizarea studiilor. Luarea de msuri adecvate cu privire la produsele puse pe pia trebuie s continue conform reglementrilor de la nivel regional.

3.2.2. Sistemul aciunilor corective i aciunilor preventive (ACAP) Compania farmaceutic trebuie s dispun de un sistem de implementare a unor aciuni corective i preventive rezultate din investigarea reclamaiilor, respingerea produselor, neconformiti, retrageri, deviaii, audituri, inspecii ale autoritilor de reglementare i deficiene precum i din tendinele reieite din monitorizarea performanei procesului i calitii produsului. Trebuie utilizat o metod structurat a procesului de investigare, al crei obiectiv s fie identificarea cauzei. Conform ICH Q9, nivelul de efort, de caracter oficial i documentare a investigaiei trebuie s fie proporional cu nivelul de risc. Metodologia ACAP trebuie s conduc la mbuntirea produsului i nelegerea procesului. Tabel II: Aplicarea sistemului de aciuni corective i aciuni preventive pe parcursul ciclului de via a produsului
Dezvoltare farmaceutic Se exploreaz variabilitatea produsului i procesului. n situaia nglobrii aciunilor corective i aciunilor preventive n procesul reiterat de proiectare i de dezvoltare este util metodologia ACAP. Transfer tehnologic ACAP pot fi utilizate ca sistem eficace de rspuns, naintare de informaii i mbuntire continu. Fabricaie comercial Trebuie utilizate ACAP, eficacitatea aciunilor trebuind evaluat. ntreruperea produsului ACAP trebuie s continue dup ncetarea produsului. Trebuie avut n vedere impactul asupra produsului rmas pe pia precum i alte produse care pot fi influenate.

3.2.3. Sistemul de management al schimbrii Inovarea, mbuntirea continu, rezultatele monitorizrii performanei procesului i calitii produsului i ACAP conduc la schimbri. n vederea evalurii, aprobrii i implementrii acestor schimbri, o companie trebuie s dispun de un sistem eficace de management al schimbrilor. n situaia n care cerinele de la nivel regional impun schimbri la dosarul depus, exist n general o deosebire n ceea ce privete caracterul oficial al procesului de management al schimbrii nainte de momentul primei solicitri la autoritatea de reglementare i dup solicitarea respectiv. Sistemul de management al schimbrii asigur aplicarea prompt i eficace a optimizrii permanente. Acesta trebuie s ofere un grad ridicat de asigurare a lipsei oricror consecine nedorite ale schimbrii.

116

Buletin informativ

Sistemul de management al schimbrii trebuie s includ urmtoarele, n funcie de etapa din ciclul de via: (a) Pentru evaluarea schimbrii propuse, trebuie utilizata managementul riscului n domeniul calitii. Nivelul de efort i caracter oficial al evalurii trebuie s fie proporional cu nivelul de risc; (b) Schimbarea propus trebuie evaluat n raport cu dosarul de autorizare pentru punere pe pia, inclusiv spaiul de proiectare, unde exist, i/sau nelegerea produsului actual i a procesului. Trebuie s existe o evaluare care s stabileasc necesitatea schimbrii dosarului de reglementare depus conform cerinelor de la nivel regional. Aa cum se precizeaz n ICH Q8, activitatea din cadrul spaiului de proiectare nu este considerat o schimbare (din punct de vedere al autoritii de reglementare). Totui, din punctul de vedere al sistemului farmaceutic, toate schimbrile trebuie evaluate de ctre sistemul companiei privitor la managementul schimbrii; (c) Schimbrile propuse trebuie evaluate de echipe de experi, care sa contribuie cu expertiz relevant i cunotine din domeniile relevante (de ex. Dezvoltare Farmaceutic, Fabricaie, Calitate, Afaceri de Reglementare i Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al schimbrii din punct de vedere tehnic. Pentru schimbarea propus, trebuie stabilite criterii prospective de evaluare; (d) Dup implementare, trebuie efectuat o evaluare a schimbrii, prin care s se confirme c obiectivele schimbrii au fost atinse i c nu exist un impact duntor asupra calitii produsului. 3.2.4. Analiza realizat de conducere a performanei procesului i calitii produsului Analiza realizat de conducere trebuie s asigure gestionarea performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ntregului ciclu de via. n funcie de mrimea i complexitatea companiei, analiza realizat de conducere poate constitui o serie de analize ale diverselor nivele de management i trebuie s includ o comunicare i un proces de extindere, prompte i eficace, care sa aduc la cunotina managementului de la cel mai nalt, spre analiza, problemele de calitate care se impun. (a) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s includ: (1) Rezultatele inspeciilor i constatrile autoritilor de reglementare, auditurilor i ale altor evaluri, i angajamentele fat de autoritile de reglementare; (2) Analize periodice ale calitii, care pot cuprinde: i. Indicatori ai satisfaciei clientului, precum reclamaiile privind calitatea i retragerile; ii. Concluzii ale monitorizrii performanei procesului i calitii produsului; iii. Eficacitatea schimbrilor procesului i produsului, inclusiv cele aprute n urma aciunilor corective i aciunilor preventive. (3) Orice aciuni rezultate n urma analizelor anterioare realizate de conducere. (b) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s identifice aciuni adecvate, precum: (1) Optimizarea procesului de fabricaie i produselor; (2) Prevederi, instruire i/sau reajustare a resurselor; (3) Identificarea i diseminarea cunotinelor.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

117

Tabel IV: Aplicarea analizei de ctre conducere asupra performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului de via a produsului Dezvoltare Transfer tehnologic Fabricaie Oprirea produsului farmaceutic comercial Pentru asigurarea Pentru asigurarea Conform prezentrii Analiza realizat de caracterului adecvat posibilitii de de mai sus, analiza conducere trebuie s al proiectrii fabricare la scar realizat de conducere includ aspecte procesului, se pot comercial a trebuie s fie un precum stabilitatea aplica pri ale produsului i sistem structurat i s produsului i analizei realizate de procesului dezvoltate, susin mbuntirea reclamaiile privind conducere. trebuie aplicate pri continu. calitatea produselor. ale analizei realizate de conducere. 4. mbuntirea continu a sistemului calitii n domeniul farmaceutic Aceast seciune descrie activiti necesare n vederea administrrii i mbuntirii continue a sistemului calitii n domeniul farmaceutic. 4.1. Analiza realizat de conducere asupra sistemului calitii n domeniul farmaceutic Managementul trebuie s dispun de un proces oficial de analiz periodic a sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Aceasta analiz trebuie sa priveasc: (a) Msurarea realizrii obiectivelor sistemului calitii n domeniul farmaceutic; (b) Evaluarea indicatorilor de performan utilizabili n vederea monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului calitii n domeniul farmaceutic, precum: (1) Procese de gestionare a reclamaiilor, deviaiei, ACAP i schimbrii; (2) Rspuns cu privire la activitile contractate; (3) Procese de auto-evaluare, inclusiv evaluarea riscului, tendine i audituri; (4) Evaluri externe precum inspecii ale autoritilor de reglementare i deficienele constate i audituri efectuate de clieni. 4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului calitii n domeniul farmaceutic Printre factorii monitorizai de management se pot enumera: (a) Reglementri nou aprute, ghiduri i aspecte privind calitatea cu posibil impact asupra sistemului calitii n domeniul farmaceutic; (b) Inovri care pot mbunti sistemul calitii n domeniul farmaceutic; (c) Schimbri n ceea ce privete dreptul de proprietate asupra produsului. 4.3. Rezultate ale analizei i monitorizrii efectuate de management Rezultatul analizei realizate de management asupra sistemului calitii n domeniul farmaceutic i al monitorizrii factorilor interni i externi poate consta din: (a) mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic i a proceselor aferente; (b) Alocarea i realocarea resurselor i/sau instruirea personalului; (c) Analiza politicii de calitate i a obiectivelor de calitate; (d) Documentarea i comunicarea prompt i eficace a rezultatelor analizei realizate de conducere i a aciunii acesteia, inclusiv naintarea ctre managementul de la cel mai nalt nivel a problemelor care o impun. 5. Glosar Atunci cnd exist, ICH Q10 utilizeaz definiiile ICH i ISO . n scopul ICH Q10, acolo unde, ntr-o definiie ISO, apar termenii cerin, cerine sau necesar, aceste nu reflect n mod

118

Buletin informativ

necesar o cerin de reglementare. Sursa definiiei este indicat n paranteze, la finalul definiiei. Acolo unde nu au existat definiii ICH sau ISO, s-a elaborat o definiie ICH Q10. Capabilitatea procesului: Capacitatea unui proces de realizare a unui produs care s respecte cerinele produsului respectiv. Conceptul de capabilitate a procesului poate fi definit i n termeni statistici. (ISO 9000:2005). Managementul schimbrii: O abordare sistematic de propunere, evaluare, aprobare, implementare i revizuire a schimbrilor. (ICH Q10) mbuntire continu: Activitate recurent n vederea creterii capacitii de ndeplinire a cerinelor. (ISO 9000:2005) Strategie de control Un set planificat de controale, derivate din nelegerea curent a procesului sau produsului, care asigur performana procesului i calitatea produsului. Controalele pot consta din parametri i atribute referitoare la substana activ i la materialele i componentele produsului, la unitate i condiiile de funcionare a echipamentului, la controalele din cursul procesului, specificaiile produsului finit i metodele asociate i frecvena monitorizrii i controlului. (ICH Q10) Aciune corectiv: Aciune care elimin cauza unei neconformiti identificate sau alt situaie nedorit. Not: Aciunea corectiv se ntreprinde n vederea prevenirii repetrii acestora, n timp ce aciunea preventiv se ntreprinde n scopul prevenirii apariiei unei astfel de situaii. (ISO 9000:2005) Spaiul de proiectare: Combinaia i interaciunea multidimensional a variabilelor de intrare (de ex. atributele materialelor) i parametrilor de proces cu capacitate demonstrat de asigurare a calitii. (ICHQ8) Facilitatori: Un instrument sau proces care asigur mijloacele de atingere a unui obiectiv. (ICH Q10) Rspuns/Reacie n avans: Rspuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de ctre rezultatele sau efectele acestuia Reacie n avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul rezultatelor sau efectelor sale anticipate (Dicionarul Oxford al limbii engleze, Oxford University Press, 2003) Rspunsul/Reacia n avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la strategia de control n cursul procesului i din punct de vedere conceptual n managementul calitii. (ICH Q10) Inovare: Introducerea de noi tehnologii i metodologii. (ICH Q10) Managementul cunoaterii: Abordare sistematic n vederea achiziionrii, analizei, depozitrii i diseminrii informaiilor referitoare la produse, procese de fabricaie i componente. (ICH Q10) Activiti contractate: Activiti efectuate de un beneficiar de contract conform unui contract scris cu un furnizor de contract. (ICH Q10) Indicatori de performan: Valori msurabile utilizate pentru cuantificarea obiectivelor de calitate n vederea reflectrii performanei unei organizaii, unui proces sau sistem, cunoscut sub denumirea de matrice a performanelor n anumite regiuni. (ICH Q10)

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

119

Sistem al calitii n domeniul farmaceutic (SCF): Sistem de management care direcioneaz i controleaz o companie farmaceutic n ceea ce privete calitatea (ICH Q10 bazat pe ISO 9000:2005) Aciune preventiv: Aciune care elimin cauza unei posibile neconformiti sau situaii nedorite. Not: Aciunea preventiv se ntreprinde n vederea prevenirii apariiei, n timp ce aciunea corectiv se efectueaz este efectuat pentru prevenirea repetrii. (ISO 9000:2005) Realizarea produsului: Obinerea unui produs cu atribute de calitate adecvate pentru ndeplinirea cerinelor pacienilor, ale profesionitilor n domeniul sntii i autoritilor de reglementare (inclusiv conformitatea cu autorizaia de punere pe pia) i cerinelor clienilor interni. (ICH Q10) Calitate: Gradul n care un set de proprieti inerente unui produs, sistem sau proces ndeplinesc cerinele. (ICH Q9) Manualul calitii: Document care specific sistemul de management al calitii din cadrul unei organizaii. (ISO 9000:2005) Obiectivele calitii: O modalitate de traducere a politicii i strategiilor de calitate n activiti msurabile. (ICH Q10) Planificarea calitii: Component a managementului de calitate, care se concentreaz asupra stabi lirii obiectivelor calitii i specificrii proceselor operaionale necesare i a resurselor legate de acestea n vederea ndeplinirii obiectivelor calitii. (ISO 9000:2005) Politica de calitate: Inteniile i direcia generale ale unei organizaii cu privire la calitate, conform formulrii oficiale de ctre managementul de la cel mai nalt nivel. (ISO 9000:2005) Managementul riscului n domeniul calitii: Un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilor referitoare la calitatea unui medicament pe parcursul ciclului su de via. (ICH Q9) Management de la cel mai nalt nivel: Persoan aflat/Persoane aflate n poziie de conducere la cel mai nalt nivel a unei companii sau loc de fabricaie, care dispune de autoritatea i responsabilitatea de mobilizare a resurselor n cadrul companiei sau locului de fabricaie (ICH Q10 parial bazat pe ISO 9000:2005) Stare de control: O situaie prin care un set de controale asigur n mod constant funcionarea continu a procesului i calitatea produsului. (ICH Q10)

120

Buletin informativ
ANEXA 1

Posibile oportuniti de extindere a perspectivelor de reglementare bazate pe cunotine tiinifice i risc* Not: Aceast anex reflect eventualele oportuniti de extindere a perspectivelor de reglementare. Procesul actual de reglementare se stabilete la nivel regional Scenariu
1. Conform cu BPF 2. Demonstrarea unui sistem eficace de calitate n domeniul farmaceutic, inclusiv a utilizrii eficace a principiilor de gestionare a riscului n domeniul calitii (de ex. ICH Q9 i ICH Q10). 3. Demonstrarea nelegerii produsului i procesului, inclusiv a utilizrii eficace a principiilor managementului riscului n domeniul calitii (de ex. ICH Q8 i ICH Q9)

Posibil oportunitate
Conformitate statu-quo Oportunitate de: intensificare a utilizrii metodei bazate pe risc pentru inspeciile autoritii de reglementare.

4. Demonstrarea unui sistem eficace de calitate n domeniul farmaceutic i nelegerea produsului i procesului, inclusiv a utilizrii eficace a principiilor managementului riscului n domeniul calitii (de ex. ICH Q8, ICH Q9 i ICH Q10).

Oportunitate de: facilitare a evalurii calitii farmaceutice pe baze tiinifice; adoptare a unor abordri inovatoare pentru validarea de proces; stabilire a unor mecanisme de eliberare n timp real Oportunitate de: intensificare a utilizrii metodei bazate pe risc pentru inspeciile autoritii de reglementare; facilitare a evalurii calitii farmaceutice pe baze tiinifice; optimizare a procesului post-autorizare de aprobare a schimbrilor pe baze tiinifice i de risc, n vederea maximizrii beneficiilor ca urmare a inovrii i mbuntirii continue; adoptare a unor abordri inovatoare pentru validarea de proces; stabilire a unor mecanisme de eliberare n timp real.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

121
ANEXA 2

Diagrama modelului ICH Q10 a Sistemului Calitii n Domeniul Farmaceutic Dezvoltare farmaceutic Transfer tehnologic Fabricaie comercial ntreruperea produsului

Medicament de investigaie

GMP
Responsabilitile conducerii

Sistemul de monitorizare al performanei procesului i calitii produsului Sistemul de aciuni corrective/aciuni preventive (ACAP) Sistemul de management al schimbrii Elementele Analiza de ctre conducere SCF

Managementul cunoaterii Facilitatori Managementul riscului n domeniul calitii

Aceast diagram ilustreaz caracteristicile majore ale modelului ICH Q10 pentru Sistemul calitii n domeniul farmaceutic (SCF). SCF acoper ntreg ciclul de via a produsului incluznd dezvoltarea farmaceutic, transferul tehnologic, fabricaia comercial i ntreruperea produsului aa cum este ilustrat n partea superioar a diagramei. SCF dezvolt BPF de la nivel regional aa cum se ilustreaz n diagram. De asemenea, diagram ilustreaz i faptul c BPF de la nivel regional se aplic fabricaiei de medicamente de investigaie clinic. Urmtoarea bar orizontal ilustreaz importana responsabilitii managementul pentru toate etapele ciclului de via a produsului, aa cum au fost explicate n Seciunea 2. Urmtoarea bar orizontal listeaz elementele SCF care reprezint principalii stlpi ai modelului SCF. Aceste elemente trebuie aplicate adecvat i proporional pentru fiecare etap a ciclului de via recunoscnd oportunitile de identificare a zonelor pentru mbuntire continu. Setul de jos de bare orizontale ilustreaz facilitatorii: managementul cunoaterii i managementul riscului n domeniul calitii, aplicabile pe parcursul etapelor ciclului de via. Aceti facilitatori sprijin scopurile SCF de a obine produsul stabilind i pstrnd o stare de control i uurnd mbuntirea continu.

122

Buletin informativ

Coninutul certificatului seriei de fabricaie a unui medicament exportat de fabricant ntr-o ar n baza unui acord de recunoatere mutual (Mutual Recognition Agreement = MRA) n cadrul Acordurilor de Recunoatere Mutual (ARM), Anexa Bunei Practici de Fabricaie prevede o schem de certificare a seriei de medicamente incluse n anexa farmaceutic. Certificarea seriei este de asemenea necesar n Acordurile pentru Conformitatea Evalurii i Acceptarea Produselor Industriale (ACAA) i alte aranjamente BPF ntre ri tere i Uniunea European. Cerinele internaionale armonizate sunt incluse privind coninutul certificatului seriei de medicament sunt incluse n acest document. Fiecare serie transferat ntre ri care au un MRA n vigoare, trebuie s fie nsoit de certificatul seriei emis de fabricant n ara exportatoare. n cadrul ARM toate locurile de fabricaie trebuie s fie localizate n ara care emite certificatul sau ntr-o alt ar ARM, dac exist aranjamente reciproce. n cadrul acordului ACAA al Uniunii Europene cu Israel (dup intrarea sa n vigoare) toate locurile de control trebuie s fie n Israel sau UE. Acest certificat va fi emis n urma unei analize complete calitative i cantitative a tuturor componentelor active i a altor componente relevante pentru a asigura calitatea produsului conform cerinelor autorizaiei de punere pe pia din ara importatoare. Acest certificat va atesta c seria ndeplinete specificaiile, a fost fabricat n acord cu autorizaia de punere pe pia din ara importatoare, detaliind specificaiile produsului, metodele de analiz, rezultatele analitice obinute i coninnd o declaraie c nregistrrile controalelor calitii fabricrii i ambalrii seriei au fost verificate i gsite a fi n conformitate cu BPF. Certificatul seriei va fi semnat de persoana responsabil cu eliberarea seriei de fabricaie pentru pia sau pentru export de la locul de fabricaie. Importatorul/locul de eliberare al seriei trebuie s primeasc i s pstreze certificatul seriei emis de fabricant. Certificatul seriei emis de fabricant trebuie s fie disponibil la cerere, pentru autoritatea de reglementare din ara importatoare. Aceast certificare de ctre fabricant a conformitii fiecrei serii este esenial pentru a-l scuti pe importator de re-control (a se vedea art. 760 alin. 2 din Legea nr. 95/2006 Titlul XVII). Atunci cnd este aplicabil, certificatul seriei trebuie utilizat pentru medicamente care nu sunt finite, cum ar fi cele vrac sau parial ambalate. Acest certificat poate fi utilizat pentru substane farmaceutice active i medicamente de investigaie clinic utilizare n autorizaii de studii clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptat conform Glosarului. Aceste cerine armonizate au fost agreate bilateral de ctre Uniunea European cu autoritile de reglementare din urmtoarele ri: Australia, Canada, Israel, Japonia, Elveia i Noua Zeeland.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

123

CONINUTUL CERTIFICATULUI SERIEI DE FABRICAIE A UNUI MEDICAMENT EXPORTAT DE FABRICANT NTR-O AR N BAZA UNUI ACORD DE RECUNOATERE MUTUAL (MRA) [Antetul fabricantului care export]

1. Numele produsului. Denumirea comercial n ara importatoare. 2. ara importatoare. 3. Numrul autorizaiei de punere pe pia. Trebuie furnizat numrul autorizaiei de punere pe pia a produsului n ara importatoare. 4. Concentraie/activitate. Identitatea (numele) i cantitatea ingredientele/componentele active. 5. Forma dozat (forma farmaceutic). 6. Mrimea ambalajului (coninutul recipientului) i tipul (de exemplu flacoane, sticle, blistere). 7. Numrul seriei/lotului. Pentru fiecare produs n parte. 8. Data de fabricaie. n acord cu cerinele naionale (locale). 9. Data de expirare. Data imprimat oe recipien/eticheta produsului i care desemneaz timpul n cae produsul se ateapt a rmne n cadrul duratei de valabilitate autorizat de ara importatoare, dac este depozitat n condiiile definite i dup care nu mai trebuie utiliat. 10. Numele i adresa fabricantului(fabricanilor) locul(locurile) de fabricaie. Trebuie listate cu nume i adres toate locurile implicate n fabricaie, incluznd ambalarea i controlul calitii seriei. Numele i adresa trebuie s corespund cu informaiile din autorizaia de fabricaie. 11. Numrul autorizaiei de fabricaie/certificatului BPF a/al fabricantului. Numrul trebuie furnizat pentru fiecare loc listat la punctul 10. 12. Rezultatele analizelor. Trebuie s includ specificaiile autorizate, toate rezultatele obinute i referine la metodele utilizate (poate face referire la un certificat de analiz separat care trebuie datat, semnat i ataat). 13. Comentarii/remarci. Orice informaie suplimentar care poate fi de folos importatorului i/sau inspectorului care verific conformitatea certificatului seriei (de exemplu condiii specifice de depozitare sau transport). 14. Declaraia de certificare. Aceast declaraie trebuie s acopere fabricaia, incluznd ambalarea i controlul calitii. Trebuie utilizat urmtorul text: Prin prezenta certific c informaiile de mai sus s unt autentice i corecte. Aceast serie de produs a fost fabricat, incluznd ambalarea i pe unitate dozat cerut pentru toate

124

Buletin informativ
controlul calitii la locul(locurile) menionat(e) mai sus n conformitate cu cerinele BPF ale autoritii din ara exportatoare i cu specificaiile autorizaiei de punere pe pia din ara importatoare. Procesarea, ambalarea i nregistrrile analitice ale seriei au fost verificate i gsite n conformitate cu BPF.

15. Numele i poziia/titlul persoanei autorizate s elibereze seria. Incluznd numele i adresa locului companiei, dac la punctul 10 se menioneaz mai mult de o companie. 16. Semntura persoanei autorizate s elibereze seria. 17. Data semnturii.

ANEXA 1
FABRICAIA MEDICAMENTELOR STERILE Principiu Fabricaia medicamentelor sterile impune cerine speciale n vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare microbian, de contaminare cu particule i cu pirogene. Calitatea depinde n mare msur de priceperea, instruirea i comportamentul personalului implicat. Asigurarea calitii are o importan deosebit i acest tip de fabricaie trebuie s urmeze strict metode de fabricaie i proceduri riguros stabilite i validate. Sterilitatea sau alte aspecte privind calitatea nu trebuie s se bazeze exclusiv pe un proces terminal sau pe un test al produsului finit. Not: Prezenta anex nu conine metode detaliate pentru determinarea clasei de curenie din punct de vedere microbiologic i al numrului de particule din aer, de pe suprafee etc. Aceste metode se regsesc n alte documente, precum Standardele EN/ISO.

Generaliti 1. Fabricaia medicamentelor sterile trebuie s se efectueze n zone curate, accesul n aceste zone realizndu-se prin sas-uri pentru personal i/sau pentru echipamente i materiale. Zonele curate trebuie s fie meninute la un standard de curenie corespunztor i alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficien corespunztoare. Diferitele operaii de pregtire a componentelor, de preparare a produsului i umplere trebuie s se efectueze n arii separate, n zona curat. Operaiile de fabricaie se mpart n dou categorii; din prima categorie fac parte cele n care produsul este sterilizat n recipientul final, iar din a doua categorie cele care sunt efectuate aseptic n anumite sau n toate etapele. Zonele curate pentru fabricaia medicamentelor sterile sunt clasificate conform caracteristicilor cerute mediului. Pentru fiecare operaie de fabricaie este necesar un anumit nivel de curenie a mediului n stare de operare, n vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare cu particule sau microbian a produsului sau a materialelor care sunt manipulate. n vederea ndeplinirii condiiilor n stare de operare aceste zone trebuie s fie astfel proiectate nct s ating anumite nivele de curenie a aerului specificate pentru ,,starea de repaus. Prin ,,stare de repaus se nelege situaia n care instalaia este montat i

2.

3.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

125

4.

funcioneaz, echipamentul de producie este complet, dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de operare se nelege situaia n care instalaia funcioneaz n modul de operare definit, cu numrul specificat de personal n activitate. ,,Starea de repaus i ,,starea de operare trebuie definite pentru fiecare ncpere curat sau grup de ncperi curate. Pentru fabricaia de medicamente sterile pot fi difereniate patru clase de curenie. Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. n mod normal, aceste condiii sunt asigurate printr-o box cu flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativ) la punctul de lucru, ntr-o camer curat deschis. Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat. Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul izolatoarelor nchise i al izolatoarelor cu mnui. Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint mediul nconjurtor pentru zona de clas A. Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puin critice, n fabricaia produselor sterile. Clasificarea claselor de curenie i a dispozitivelor pentru aer curat Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate n acord cu EN ISO 14644 1. Clasificarea trebuie clar difereniat de monitorizarea mediului n timpul desfurrii procesului. Numrul maxim permis de particule pentru fiecare clas este prezentat n tabelul urmtor. Numr maxim admis de particule/m3 egal cu sau mai mare Stare de repaus Stare de operare 0,5 m 5 m 0,5 m 5 m 3 520 20 3 520 20 3 520 352 000 3 520 000 29 2 900 29 000 352 000 3 520 000 nedefinit 2 900 29 000 nedefinit

Clasa A B C D 5.

6.

7.

Pentru clasificarea zonelor de clas A, pentru fiecare loc de prelevare trebuie luat o prob de aer cu un volum de minim 1 m3. Pentru clasa A, clasificarea particulelor este ISO 4.8 determinat de limita particulelor 5,0 m. Pentru clasa B (n s tare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 5 pentru ambele mrimi de particule luate n considerare. Pentru clasa C (n stare de repaus i de operare), clasificarea particulelor este ISO 7 i respectiv ISO 8. Pentru clasa D (n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 8. n scopul clasificrii, metodologia EN ISO 14644-1 definete att numrul minim de locuri de prelevare ct i mrimea probei pe baza limitei clasei pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luat n considerare i pe baza metodei de evaluare a datelor colectate. Pentru clasificare, trebuie utilizate numrtoare de particule portabile cu un bra scurt al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de precipitare a particulelor 5,0 m n sisteme de prelevare cu lungime mare a tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de aer unidirecional, trebuie utilizate capete de prelevare izocinetic. Clasificarea n stare de operare poate fi demonstrat n timpul operaiilor normale, operaiilor simulate sau n timpul umplerii cu mediu, deoarece pentru acest lucru este

126

Buletin informativ
necesar simularea cazului cel mai ru. EN ISO 14644-2 d informaii cu privire la testarea necesar pentru demonstrarea continu a conformitii cu clasificarea stabilit a clasei de curenie. Monitorizarea claselor de curenie i a dispozitivelor pentru aer curat Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate de rutin n operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe baza unui studiu de analiz de risc i pe baza rezultatelor obinute n timpul clasificrii camerelor i/sau dispozitivelor de aer curat. Pentru zonele de clas A, numrtoarea de particule trebuie fcut pe toat durata procesrii critice, incluznd montarea echipamentului, cu excepia situaiilor justificate de contaminani n proces care ar putea defecta numrtorul de particule sau n cazul prezenei de pericole, de ex. organisme vii i pericole radiologice. n aceste cazuri, monitorizarea trebuie fcut n timpul operaiilor de rutin de montare a echipamentului, naintea expunerii la risc. De asemenea, trebuie efectuat monitorizarea i n timpul operaiilor simulate. Zona de clas A trebuie monitorizat cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat astfel nct toate interveniile, evenimentele tranzitorii i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Este acceptabil c nu este posibil ntotdeauna s se demonstreze un nivel sczut al numrului de particule 5m la punctul de umplere atunci cnd se desfoar umplerea, din cauza generrii de particule sau picturi de produs. Se recomand ca s fie folosit un sistem similar i pentru zonele de clas B, dei frecvena prelevrilor poate fi mai sczut. Importana sistemului de monitorizare a particulelor trebuie determinat de eficacitatea separrii dintre zonele de clas A i B adiacente. Zonele de clas B trebuie s fie monitorizate cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat astfel nct schimbrile n nivelul de contaminare i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din numrtoare de particule independente; o reea de puncte de prelevare accesate secvenial conectate la un singur numrtor de particule sau o combinaie a celor dou. Sistemul ales trebuie s fie adecvat pentru mrimea de particule luat n considerare. Atunci cnd se utilizeaz sisteme de prelevare la distan, lungimea tubulaturii i raza oricrui cot a tubului trebuie luate n considerare n contextul pierderii de particule n tubulatur. Selecia sistemului de monitorizare trebuie s in seama de orice risc pe care l prezint materialele utilizate n procesul de fabricaie, de exemplu acelea care implic organisme vii sau radiofarmaceutice. Mrimea probei luate pentru monitorizare utiliznd sisteme automate va fi n mod obinuit n relaie cu viteza de prelevare a sistemului utilizat. Nu este necesar ca volumul probei luate s fie la fel cu cel utilizat pentru clasificarea formal a camerelor curate i dispozitivelor de aer curat. n zonele de clasa A i B monitorizarea concentraiei de particule 5m are o importan deosebit deoarece este un instrument de detectare timpurie a eecurilor. Indicarea ocazional a numrului de particule 5m poate fi fals din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a coincidenelor etc. Totui, numrarea consecutiv i regulat a unor nivele sczute este un indicator al unei posibile contaminri i trebuie investigat. Astfel de evenimente pot indica timpuriu un eec al sistemului IVAC, al echipamentului de umplere sau poate de asemenea s fie un diagnostic pentru practici necorespunztoare n timpul montrii echipamentului i al operaiei de rutin.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

14.

127

15.

16.

17.

Condiiile prezentate n tabel privind numrul de particule pentru ,,starea de repaus trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de ,,epurare de 15-20 minute (valoare orientativ) fr personal, dup terminarea operaiilor. Monitorizarea zonelor de clas C i D n operare trebuie efectuat n acord cu principiile managementului riscului calitii. Cerinele i limitele de alert/aciune vor depinde de natura operaiilor efectuate, dar perioada recomandat pentru epurare trebuie meninut. Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ, depind de produs i de natura operaiilor efectuate. Aceti parametri nu trebuie s interfere cu standardele de curenie definite. n tabelul de mai jos sunt prezentate exemple de operaii care trebuie efectuate n diferite clase de curenie (de vzut, de asemenea, punctele 28 pn la 35): Clasa A C D Clasa A C D Exemple de operaii pentru produsele sterilizate n recipientul final (de vzut punctele 28-30) Umplerea produsului, dac exist riscuri neobinuite Prepararea soluiilor, dac exist riscuri neobinuite. Umplerea produselor Prepararea soluiilor i componentelor pentru umplere ulterioar Exemple de operaii pentru preparatele aseptice (de vzut punctele 31-35) Prepararea i umplerea aseptic Prepararea soluiilor care vor fi filtrate Manipularea componentelor dup splare

18.

19.

Acolo unde sunt efectuate operaii aseptice, monitorizarea trebuie s fie frecvent, folosind metode cum ar fi metoda plcilor de sedimentare, prelevarea volumetric de probe de aer i prelevarea de probe de pe suprafee (de exemplu, metoda tampoanelor i a plcilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor n timpul operrii nu trebuie s interfere cu protecia zonei. Atunci cnd se revizuiete documentaia seriei n vederea eliberrii produsului finit, trebuie s se in seama de rezultatele nregistrate n timpul monitorizrii. Suprafeele i personalul trebuie s fie monitorizate dup fiecare operaie critic. Suplimentar, monitorizarea din punct de vedere microbiologic este de asemenea cerut n afara operaiilor de producie, de exemplu, dup validarea sistemelor, curare i igienizare. Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminrii microbiene din zonele curate n timpul operrii sunt:
Limite recomandate pentru contaminare microbian(a)

Clasa

Proba de aer u.f.c.*/m3 <1 10 100 200

A B C D

Plci de sedimentare (diametru 90 mm) u.f.c.*/4 ore(b) <1 5 50 100

Plci de contact (diametru 55 mm) u.f.c.*/plac <l 5 25 50

Amprenta mnuii cu 5 degete u.f.c.*/mnu <1 5 -

*u.f.c.= uniti formatoare de colonii Note: (a) Acestea sunt valori medii; (b) Plci de sedimentare individuale pot s fie expuse pentru mai puin de 4 ore.

128

Buletin informativ

20. Trebuie s fie stabilite limitele de alert i aciune pentru rezultatele monitorizrii numrului de particule i pentru monitorizarea din punct de vedere microbiologic. Dac aceste limite sunt depite, se vor aplica msurile corective prevzute n procedurile standard de operare. Tehnologia izolatorului 21. Folosirea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minim a interveniilor umane n zonele de procesare poate conduce la o scdere semnificativ a riscului de contaminare microbian din mediul nconjurtor a medicamentelor fabricate pe cale aseptic. Exist multe proiecte posibile de izolatoare i dispozitive de transfer. Izolatorul i mediul nconjurtor adiacent trebuie astfel proiectate nct s se ndeplineasc cerina referitoare la calitatea aerului din zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite, mai mult sau mai puin predispuse la perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de la dispozitive cu ua simpl sau dubl, pn la sisteme etane, ce ncorporeaz mecanisme de sterilizare. Transferul de materiale n i din izolator este una dintre cele mai mari surse de contaminare posibile. n general, aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipulrile cu cel mai mare risc, dei este recunoscut faptul c fluxul de aer laminar poate s nu existe n zona de lucru a tuturor dispozitivelor de acest fel. Clasa de curenie a aerului necesar pentru mediul nconjurtor al izolatorului depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea lui. Clasa de curenie trebuie s fie controlat i, pentru prelucrri aseptice, s fie de cel puin clas D. Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare corespunztoare. Validarea trebuie s ia n considerare toi factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul i exteriorul izolatorului (mediul nconjurtor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer i integritatea izolatorului. Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ frecvent testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului mnuilor/mnecilor de manipulare. Unitile de suflare/umplere/nchidere etan sunt maini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea i nchiderea etan a acestora, toate operaiile efectundu-se ntr-un proces continuu i ntr-o singur main automat. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan folosit pentru fabricaia pe cale aseptic, care este dotat cu un du de aer de clas A, eficient, poate fi instalat ntr-un mediu de cel puin clas C, cu condiia ca echipamentul de protecie folosit s fie de cel puin clas A/B. Condiiile de mediu trebuie s se ncadreze n limitele de particule viabile i ne-viabile n starea de repaus i numai n limita de particule viabile n timpul operrii. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan pentru fabricaia de medicamente destinate s fie sterilizate n recipientul final, trebuie s fie instalat ntr-un mediu nconjurtor de cel puin clas D. Datorit acestei tehnologii speciale, o atenie deosebit trebuie s se acorde cel puin urmtoarelor aspecte: a. proiectarea i calificarea echipamentului b. validarea i reproductibilitatea operaiilor de curare i de sterilizare la locul de amplasare c. mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul d. instruirea i echiparea operatorului e. interveniile n zona critic a echipamentului, incluznd orice asamblare aseptic dinaintea nceperii umplerii.

22.

23.

24.

25.

Tehnologia de suflare/umplere/nchidere etan 26.

27.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Produse sterilizate n recipientul final 28.

129

29. 30.

Prepararea componentelor i a celor mai multe produse trebuie s se efectueze ntr-un mediu de cel puin clas D, pentru reducerea riscului de contaminare microbian i cu particule pn la un nivel adecvat pentru filtrare i sterilizare. Acolo unde exist un risc mare sau neobinuit ca un produs s fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezint suport activ de cretere microbian sau trebuie pstrat pentru o lung perioad de timp nainte de sterilizare sau este necesar proces area n vase deschise), prepararea trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C. Umplerea produselor pentru sterilizare n recipientul final trebuie s se efectueze ntr-un mediu de cel puin clas C. Acolo unde exist un risc neobinuit de contaminare a produsului din mediul nconjurtor, de exemplu deoarece operaia de umplere este lent sau recipientele au gtul larg sau sunt expuse pentru mai mult dect cteva secunde naintea nchiderii etane, umplerea trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de cel puin clas C. Prepararea i umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i emulsiilor trebuie s se efectueze n general ntr-un mediu de clas C nainte de sterilizarea final. Dup splare, componentele trebuie s fie manipulate ntr-un mediu de cel puin clas D. Manipularea materiilor prime sterile i a componentelor, mai puin a celor care vor fi sterilizate sau filtrate printr-un filtru care reine microorganismele, trebuie efectuat ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B. Prepararea soluiilor care vor fi filtrate steril n timpul procesului de fabricaie trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C; prepararea materialelor i produselor care nu vor fi filtrate trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B. Manipularea i umplerea produselor preparate aseptic trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B. nainte de nchiderea complet prin aplicarea dopului de cauciuc, transferul de recipiente parial nchise, cum este cazul celor folosite n liofilizare, trebuie s se fac fie ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B, fie n tvi de transfer nchise etan ntr-o zon de clas B. Prepararea i umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i emulsiilor sterile trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B, cnd produsul este expus i nu este filtrat ulterior. n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim de personal necesar. Acest aspect este deosebit de important n timpul procesrii aseptice. Inspeciile i controalele trebuie s se realizeze din afara zonelor curate ori de cte ori este posibil. ntreg personalul (inclusiv cel responsabil de curenie i ntreinere) angajat pentru aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile relevante pentru fabricaia corect a produselor sterile. Aceast instruire trebuie s includ referiri la igien i la elementele de baz de microbiologie. Cnd personalul din afara unitii de producie, care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construcii sau ntreinere), trebuie s fie adus n interiorul zonei curate, este necesar s se ia msuri speciale pentru instruirea i supravegherea lor.

Prepararea aseptic 31.

32.

33. 34.

35.

Personal 36.

37.

130
38.

Buletin informativ
Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din esuturi animale sau de culturi de microorganisme, altele dect cele folosite n mod curent n procesul de fabricaie, nu trebuie s intre n zonele de fabricaie a produselor sterile, pn cnd nu au fost urmate proceduri de acces riguroase i clar definite. Sunt eseniale standarde nalte de igien personal i curenie. Personalul implicat n fabricaia produselor sterile trebuie s fie instruit s raporteze despre orice situaie care ar putea conduce la cedarea unui numr sau a unor tipuri anormale de contaminani; este recomandat s se fac verificri periodice ale strii de sntate pentru asemenea situaii. Aciunile care trebuie ntreprinse n legtur cu personalul care ar putea s induc o contaminare microbiologic excesiv trebuie s fie decise de o persoan competent desemnat. Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona curat. Schimbarea hainelor i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise care s reduc la minim contaminarea echipamentului de protecie pentru zona curat sau transportul contaminanilor ctre zona curat. Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie corespunztoare tipului de proces i gradului de curenie al zonei de lucru. Trebuie s fie folosit de aa manier nct s protejeze produsul de contaminare. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos: Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum de protecie general i nclminte corespunztoare. Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare provenit din afara zonei curate. Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din dou piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i nclminte corespunztoare sau echipament protector pentru nclminte. Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material. Clas A/B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie acoperite complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de picturi de transpiraie. Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate i nclminte sterilizat sau dezinfectat. Partea inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul nclmintei i mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s rein particulele cedate de corp. mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care conduc n zonele de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de clas A/B, trebuie s i se dea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de protecie curat i steril (sterilizat sau igienizat corespunztor). Mnuile trebuie s fie dezinfectate regulat n timpul operaiilor. Mtile i mnuile trebuie schimbate cel puin pentru fiecare ciclu de activitate. Echipamentul de protecie pentru zona curat trebuie s fie astfel curat i manipulat nct s nu se ncarce cu contaminani suplimentari care pot fi cedai ulterior. Aceste operaii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este de dorit s existe faciliti separate de splare pentru astfel de mbrcminte. Un tratament necorespunztor al echipamentului va deteriora fibrele i poate mri riscul cedrii de particule. n zonele curate, toate suprafeele expuse trebuie s fie netede, impermeabile i fr fisuri n vederea reducerii la minim a cedrii sau acumulrii de particule sau microorganisme i trebuie s permit aplicarea repetat a agenilor de splare i, dup caz, a dezinfectanilor.

39.

40. 41.

42.

43.

44.

45.

Localuri 46.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

47.

131

48. 49. 50.

51.

52.

53.

54.

55.

Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura curenia trebuie s nu existe coluri greu de curat i s existe ct mai puine margini, rafturi, dulapuri i echipamente. Uile trebuie s fie astfel proiectate nct s nu prezinte locuri greu de curat; din acest motiv nu sunt recomandate uile glisante. Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni contaminarea din spaiul de deasupra lor. Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct s nu creeze coluri, deschideri neetaneizate i suprafee care s fie dificil de curat. Chiuvetele i canalele de scurgere trebuie s fie interzise n zonele de clas A/B folosite pentru fabricaia aseptic. n alte zone gurile de aer trebuie s fie montate ntre echipament sau chiuvet i conductele de scurgere. Canalele de scurgere din camerele cu clas de curenie sczut trebuie s aib montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea. Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite n vederea separrii fizice a diferitelor etape ale echiprii i pentru a diminua astfel contaminarea microbian i cu particule a echipamentelor de protecie. Aceste zone trebuie s fie splate eficient cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie, n stare de repaus, de aceeai clas de curenie ca i zona n care se intr. Este preferabil uneori folosirea de vestiare distincte pentru intrarea i ieirea din zonele curate. n general, facilitile pentru splarea minilor trebuie s fie instalate numai n prima parte a vestiarelor. Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual i/sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un moment dat. O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv pentru toate condiiile de operare, care s spele n mod eficient zona i un flux de aer de un grad de cureni e inferior pentru zonele nconjurtoare. ntre camerele adiacente cu clase diferite de curenie trebuie s existe o presiune diferenial de 10-15 pascali (valori orientative). O atenie deosebit trebuie acordat proteciei zonei cu cel mai mare risc, care este cea n care un produs i componentele curate care vin n contact cu produsul sunt expuse. Diversele recomandri privind sursele de aer i presiunile difereniale pot fi modificate cnd este necesar reinerea unor materiale, de exemplu: materiale sau produse patogene, de nalt toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele operaii poate fi necesar decontaminarea facilitilor i tratarea aerului care prsete o zon curat. Trebuie s se demonstreze c direcia de circulaie a aerului nu prezint un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut n vedere ca fluxurile de aer s nu determine transferul particulelor de la o persoan, operaie sau main generatoare de particule, ctre o zon de risc nalt pentru produs. Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defeciune a sursei de aer. ntre zonele unde diferenele de presiune sunt importante trebuie montai indicatori de presiune. Aceste diferene de presiune trebuie s fie nregistrate cu regularitate sau consemnate ntr-un alt mod. O band transportoare nu trebuie s treac printr-o poriune dintre o zon de clas A sau B i o zon de procesare cu clas inferioar de curenie a aerului, dect dac banda transportoare nsi nu este continuu sterilizat (de exemplu: ntr-un tunel sterilizant). n msura n care este posibil, echipamentele, accesoriile i punctele de intervenie pentru ntreinere trebuie s fie astfel proiectate i instalate nct operaiile, ntreinerea i reparaiile s poat fi efectuate n afara zonei curate. Dac este necesar sterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze ori de cte ori este posibil, dup reasamblarea complet.

Echipamente 56.

57.

132
58.

Buletin informativ
Cnd ntreinerea echipamentului s-a efectuat n interiorul zonei curate, zona trebuie s fie curat, dezinfectat i/sau sterilizat cnd este cazul, naintea relurii etapelor de procesare, dac nu au fost meninute n timpul lucrului standardele de curenie i/sau asepsie cerute. Instalaiile de tratare a apei i sistemele de distribuie trebuie s fie astfel proiectate, construite i ntreinute nct s asigure o surs de ncredere care s furnizeze ap de o calitate corespunztoare. Acestea nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor proiectat. Apa pentru preparatele injectabile trebuie s fie produs, pstrat i distribuit ntr-o manier care s previn creterea microbian, de exemplu printr-o circulaie constant la o temperatur mai mare de 70o C. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare i filtrare a aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pstrare i distribuie a apei trebuie s fie subiect de validare i ntreinere planificat; refolosirea lor trebuie s fie aprobat. Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit. Acestea trebuie s fie curate minuios, n concordan cu un program scris. Cnd sunt folosii dezinfectani, acetia trebuie s fie de mai multe tipuri. Monitorizarea trebuie s fie efectuat cu regularitate, n vederea detectrii dezvoltrii unor tulpini rezistente. Dezinfectanii i detergenii trebuie s fie monitorizai cu regularitate din punct de vedere al contaminrii microbiene; diluiile lor trebuie s fie pstrate n recipiente curate n prealabil i trebuie pstrate numai pe perioade limitate, dac nu sunt sterilizate. Dezinfectanii i detergenii folosii n zonele curate de clas A i B trebuie s fie sterili nainte de folosire. Fumigaia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminrii microbiene n locurile inaccesibile. Trebuie luate precauii n timpul tuturor etapelor de procesare, inclusiv n etapele care preced sterilizarea, n vederea reducerii la minim a contaminrii. Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau umplute n zonele folosite pentru procesarea altor medicamente; totui, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dup inactivare, n aceleai localuri cu alte medicamente sterile. Validarea unei prelucrri aseptice trebuie s includ un test de simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie s se fac n funcie de forma dozat a produsului i de selectivitatea, claritatea, concentraia i disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv. Testele de simulare a procesului trebuie s imite, ct mai fidel posibil, procesul de fabricaie pe cale aseptic obinuit i s includ toate etapele critice care urmeaz n fabricaie. De asemenea, trebuie s in cont de diferitele intervenii despre care se tie c se produc n timpul fabricaiei obinuite, precum i de cazul cel mai ru posibil. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate ca validare iniial, prin trei determinri consecutive satisfctoare pe schimb, trebuie repetate la intervale definite i dup orice modificare semnificativ a sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numrului de schimburi. n mod normal, testele de simulare a procesului trebuie repetate de dou ori pe an, pe schimb i pe proces.

59.

60.

Igienizarea 61.

62.

63.

Procesarea 64. 65.

66.

67.

68.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

69.

133

70.

71. 72.

73.

74.

75. 76. 77. 78.

79.

80.

Numrul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie s fie suficient pentru a permite o evaluare corect. Pentru seriile mici, numrul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie s fie cel puin egal ca mrime cu seria de produs. inta trebuie s fie o cretere zero i trebuie s se aplice urmtoarele: - cnd sunt umplute mai puin de 5000 de uniti, nu trebuie s se detecteze nici o unitate contaminat. - cnd sunt umplute ntre 5000 i 10000 de uniti: a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o investigaie, inclusiv posibilitatea repetrii umplerii cu mediu; b) Dou (2) uniti contaminate sunt considerate motiv de revalidare, dup efectuarea unei investigaii. - cnd sunt umplute mai mult de 10000 de uniti: a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o investigaie; b) Dou (2) uniti contaminate sunt considerate motiv de revalidare, dup efectuarea unei investigaii. Pentru orice mrime a seriei de testat, incidente intermitente de contaminare microbian pot fi un indiciu al unui nivel sczut de contaminare care trebuie s fie investigat. Investigaia eecurilor mari trebuie s includ impactul potenial asupra asigurrii sterilitii seriilor fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes. Orice validare trebuie s fie fcut cu atenie, ca s nu compromit procesul de fabricaie. Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie s fie monitorizate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice i biologice i, dac este necesar, sub aspectul prezenei endotoxinelor. nregistrrile rezultatelor monitorizrii i ale oricrei msuri luate trebuie s fie pstrate. Activitile trebuie s fie reduse la minim n zonele curate i n special cnd operaiile aseptice sunt n desfurare, iar deplasarea personalului trebuie s fie controlat i ordonat, pentru a evita cedarea excesiv de particule i microorganisme datorate unei activiti intense. Din cauza tipului de echipament de protecie, temperatura i umiditatea mediului ambiant nu trebuie s fie excesiv de ridicate. Contaminarea microbian a materiilor prime trebuie s fie minim. Specificaiile trebuie s includ prevederi privind calitatea microbiologic, cnd aceast cerin a fost indicat n urma monitorizrii. Recipientele i materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minim n zonele curate. Cnd este oportun, trebuie luate msuri de a reduce la minim contaminarea cu particule a produsului finit. Dup procesul de curare final, componentele, recipientele i echipamentele trebuie s fie manipulate astfel nct s nu se recontamineze. Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor, recipientelor i echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea lor, trebuie s fie redus la minim i s fie limitat ca timp, conform cu condiiile de depozitare. Intervalul de timp dintre nceperea preparrii unei soluii i sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care reine microorganismele trebuie s fie redus la minim. Trebuie s fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare produs, care s in cont de compoziia sa i de metoda de pstrare indicat. ncrctura microbian trebuie s fie monitorizat naintea sterilizrii. Trebuie s existe limite de lucru privind contaminarea imediat nainte de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi folosit. Testarea ncrcturii microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie, att pentru produsele umplute aseptic ct i pentru cele sterilizate final. Atunci cnd parametrii de sterilizare pentru distrugere

134

Buletin informativ
excesiv sunt stabilii pentru produsele sterilizate final, ncrctura microbian poate fi monitorizat numai la intervale de timp programate adecvat. Pentru sistemele de eliberare parametric, testarea ncrcturii microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie i considerat ca un test in proces. Cnd este necesar, trebuie s fie controlat absena pirogenelor. Toate soluiile, i n special lichidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute printr-un filtru care reine microorganismele, situat, dac este posibil, imediat naintea umplerii. Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar ntr-o zon curat unde are loc activitate n condiii aseptice, trebuie s fie sterilizate i transferate n zon prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la ambele capete montat etan n perete, sau printr-un procedeu care s ating acelai obiectiv de neinducere a contaminrii. Gazele necombustibile trebuie s fie trecute prin filtre care rein microorganisme. Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea verificat la intervale regulate, pe baza istoricului performanei sau cnd se efectueaz o schimbare semnificativ n proces sau echipament. Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O atenie deosebit trebuie s se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise n ediia n vigoare a Farmacopeii Europene sau atunci cnd metoda este folosit pentru un produs care nu este o soluie simpl apoas sau uleioas. Cnd este posibil, se alege metoda sterilizrii prin cldur. n toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie s fie n concordan cu autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia. nainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se demonstreze prin msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este cazul, c procesul este corespunztor pentru produs i este eficace n atingerea condiiilor de sterilizare dorite n toate punctele fiecrui tip de ncrctur care se va procesa. Validitatea procesului trebuie s fie verificat la intervale regulate, cel puin o dat pe an i ori de cte ori sunt efectuate modificri semnificative ale echipamentului. nregistrrile rezultatelor trebuie pstrate. Pentru o sterilizare eficient, ntreg materialul trebuie s fie supus tratamentului cerut i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s asigure atingerea acestui scop. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de ncrcare validate. Indicatorii biologici trebuie s fie considerai o metod suplimentar pentru monitorizarea sterilizrii. Ei trebuie s fie pstrai i folosii n concordan cu instruciunile fabricanilor i calitatea lor trebuie verificat prin martori pozitivi. Dac sunt folosii indicatori biologici, trebuie luate precauii stricte pentru a evita transferul contaminrii microbiene de la acetia. Trebuie s existe mijloace clare de difereniere a produselor care nu au fost sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co, tav sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetat cu numele materialului, numrul de serie i o indicaie dac a fost sau nu sterilizat. Cnd este cazul, indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosii pentru a indica dac o serie (sau subserie) a trecut sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaie sigur c acea serie este, de fapt, steril. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile nregistrrile sterilizrii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte a procedurii de eliberare a seriei. Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o diagram timp/temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt echipament corespunztor, cu acuratee i precizie adecvate. Poziia sondelor folosite pentru controlul i/sau

81.

82.

Sterilizarea 83.

84.

85. 86. 87.

88.

89.

Sterilizarea prin cldur 90.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

135

91. 92.

93.

nregistrarea temperaturii trebuie s fie determinat n timpul validrii i, unde este posibil, trebuie verificat fa de o a doua sond de temperatur independent plasat n aceeai poziie. Pot fi folosii, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar acetia nu trebuie s nlocuiasc msurtorile fizice. nainte de nceperea msurrii timpului necesar sterilizrii trebuie s se aloce timp suficient, pentru ca ntreaga ncrctur s ating temperatura cerut. Acest timp trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de ncrctur care trebuie s fie procesat. Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin cldur, trebuie luate precauii mpotriva contaminrii ncrcturii sterilizate, n timpul rcirii. Orice lichid sau gaz de rcire care vine n contact cu produsul trebuie s fie sterilizat, dac nu se poate demonstra c niciun recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire. Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc att temperatura, ct i presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie, n mod normal, independente de instrumentele de monitorizare i de diagramele de nregistrare. Cnd pentru aceste aplicaii se folosesc sisteme automate de control i monitorizare, ele trebuie s fie validate pentru a asigura c sunt ndeplinite cerinele critice ale procesului. Defeciunile sistemului i ale ciclului trebuie s fie nregistrate de sistem i observate de operator. Citirea indicatorului de temperatur independent trebuie s fie verificat cu regularitate comparativ cu diagrama nregistrat n timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevzute cu o conduct de evacuare la baza camerei, poate fi, de asemenea, necesar nregistrarea temperaturii n aceast poziie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie s fie efectuate frecvent teste de etaneitate a camerei atunci cnd o faz de vid este parte a ciclului. Articolele care trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente etane, trebuie s fie nfurate ntr-un material care permite ieirea aerului i penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup sterilizare. Toate prile ncrcturii trebuie s fie n contact cu agentul de sterilizare la temperatura prevzut, pe perioada de timp necesar. Trebuie luate msuri pentru a se asigura c vaporii folosii pentru sterilizare sunt de calitate corespunztoare i nu conin adjuvani la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului. Procesul folosit trebuie s includ circulaia aerului n interiorul camerei i meninerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci cnd se intenioneaz ca procesul s ndeprteze i pirogenele, testele de provocare folosind endotoxine trebuie s fie folosite ca parte a validrii. Sterilizarea prin iradiere este folosit n principal pentru sterilizarea materialelor i produselor sensibile la cldur. Multe medicamente i anumite articole de ambalare sunt sensibile la radiaii, astfel nct aceast metod este permis numai cnd absena efectelor distructive asupra produsului a fost confirmat experimental. Iradierea cu ultraviolete nu este acceptat n mod normal ca metod de sterilizare. n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere. n acest scop trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt independeni de doz, oferind o msurare cantitativ a dozei primite de ctre produsul nsui. Dozimetrele trebuie s fie introduse n ncrctur n numr suficient i destul de aproape unul de cellalt pentru a asigura c

Cldur umed 94.

95.

96.

Cldura uscat 97.

Sterilizarea prin iradiere 98.

99.

136

Buletin informativ
exist ntotdeauna un dozimetru n dispozitiv de iradiere. Cnd se folosesc dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie folosite n intervalul de timp limit al calibrrii lor. Absorbanele dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-un interval scurt de timp dup expunerea la iradiere. Pot fi folosii indicatori biologici ca un control suplimentar. Procedurile de validare trebuie s asigure c efectele variaiilor n densitate ale ambalajelor au fost luate n considerare. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie s se foloseasc discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, n vederea diferenierii ambalajelor care au fost de cele care nu au fost supuse iradierii. Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui interval de timp predeterminat. Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod nu poate fi aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist efecte negative asupra produsului i c, att condiiile, ct i timpul prevzute pentru degazare permit scderea coninutului de gaz rezidual i de produi de reacie, pn la limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material. Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie luate precauii pentru a se evita prezena organismelor susceptibile s fie incluse n material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura i cantitatea materialelor de ambalare pot s influeneze procesul n mod semnificativ. naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea i temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie s fie echilibrat cu nevoia de a micora timpul de dinaintea sterilizrii. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori biologici corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test distribuite n ntreaga ncrctur. Informaiile astfel obinute trebuie s fac parte din nregistrrile seriei. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se nregistreze timpul destinat efecturii unui ciclu complet, presiunea, temperatura i umiditatea din camer n timpul procesului, concentraia gazului i cantitatea total de gaz folosit. Presiunea i temperatura trebuie s fie nregistrate pe o diagram, pe ntreaga durat a ciclului. nregistrarea/nregistrrile trebuie s fac parte din nregistrrile seriei. Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-un mod controlat n condiii de ventilaie, pentru a permite gazului rezidual i produilor de reacie s scad pn la nivelul definit. Acest proces trebuie s fie validat. Filtrarea singur nu este considerat suficient atunci cnd este posibil sterilizarea n recipientul final. Dintre metodele disponibile n prezent este de preferat sterilizarea cu vapori de ap sub presiune. Dac produsul nu poate fi sterilizat n recipientul final, soluiile sau lichidele pot fi filtrate printr-un filtru steril cu mrimea nominal a porilor de 0,22 microni (sau mai puin) sau cu proprieti cel puin echivalente de reinere a microorganismelor, filtratul fiind colectat ntr-un recipient sterilizat anterior. Astfel de filtre pot s rein cele mai multe bacterii i fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele. Trebuie s se acorde atenie completrii procesului de filtrare cu un tratament termic la o anumit temperatur.

100. 101. 102.

103.

Sterilizarea cu oxid de etilen 104.

105.

106.

107.

108.

109.

Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate n recipientul final 110.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

111.

137

112. 113.

114. 115.

Din cauza posibililor factori de risc suplimentari pe care i prezint metoda filtrrii fa de alte procese de sterilizare, se recomand o a doua filtrare printr-un filtru de reinere a microorganismelor, sterilizat, imediat nainte de umplere. Filtrarea sterilizant final trebuie s se efectueze ct mai aproape posibil de punctul de umplere. Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie s fie minim. Integritatea filtrului sterilizat trebuie verificat nainte de folosire i trebuie confirmat imediat dup folosire printr-o metod adecvat cum ar fi testul bulei, testul fluxului difuzat sau testul reinerii presiunii. Timpul necesar filtrrii unui volum cunoscut dintr-o soluie vrac i diferena de presiune care se va folosi la traversarea filtrului trebuie s fie determinate n timpul validrii i orice diferen semnificativ fa de valorile stabilite, observat n timpul fabricaiei de rutin trebuie s fie notat i investigat. Rezultatele acestor verificri trebuie s fie incluse n nregistrrile seriei. Integritatea filtrelor pentru gazele critice i pentru ventilele de aer trebuie s fie confirmat dup folosire. Integritate a altor filtre trebuie s fie confirmat la intervale corespunztoare. Acelai filtru nu trebuie s fie folosit mai mult de o zi de lucru, dect dac o astfel de folosire a fost validat. Filtrul nu trebuie s afecteze produsul prin ndeprtarea ingredientelor sale sau prin eliberarea de substane n produs. Flacoanele de liofilizat parial nchise trebuie meninute n condiii de clas A tot timpul pn cnd dopul este complet nchis. Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare, validate. Recipientele nchise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticl sau plastic, trebuie s fie supuse n proporie de 100% testului de integritate. Probe din alte recipiente trebuie s fie verificate din punct de vedere al integritii conform unor proceduri corespunztoare. Sistemul de nchidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic nu este complet pn cnd capacul din aluminiu nu a fost nchis pe flaconul cu dop. nchiderea capacului din aluminiu trebuie s fie efectuat ct de repede posibil dup inserarea dopului. Deoarece echipamentul utilizat pentru nchiderea capacului din aluminiu poate genera cantiti mari de particule non-viabile, acesta trebuie poziionat ntr-un loc separat dotat cu un sistem de extragere a aerului adecvat. Punerea capacului din aluminiu poate fi efectuat ca un proces aseptic cnd se utilizeaz capace sterilizate sau ca un proces curat n afara prii centrale aseptice. Atunci cnd se adopt aceast a 2-a variant, flacoanele trebuie protejate de condiii de clas A pn la momentul n care prsesc zona de procesare aseptic iar apoi flacoanele nchise trebuie protejate de un flux de aer de clas A pn cnd capacul din aluminiu este nchis. Flacoanele cu dopuri lips sau puse greit trebuie respinse nainte de punerea capacului din aluminiu. Atunci cnd la locul de punere a capacului este necesar intervenia uman, trebuie utilizat o tehnologie adecvat pentru a preveni contactul direct cu flacoanele i pentru a micora contaminarea microbian. Barierele pentru restricionarea accesului i izolatoarele pot fi benefice pentru a asigura condiiile necesare i pentru a micora interveniile umane directe n timpul operaiei de punere a capacului. Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare, predeterminat. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate individual n ceea ce privete contaminarea exterioar sau alte defecte. Cnd verificarea se efectueaz vizual, aceasta trebuie s se fac n condiii corespunztoare, controlate, de iluminare i fond. Operatorii care efectueaz verificarea trebuie s fac examene oftalmologice regulate, s

Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile 116. 117.

118.

119.

120.

121.

122.

123. 124.

138

Buletin informativ
foloseasc ochelarii (dac poart) i s fac pauze frecvente n timpul verificrii. Cnd sunt folosite alte metode de verificare, procesul trebuie s fie validat i performana echipamentului s fie verificat la intervale determinate. Rezultatele trebuie s fie nregistrate.

Controlul calitii 125. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test dintr-o serie de msuri de control prin care este asigurat sterilitatea. Testul trebuie s fie validat pentru produsul/produsele implicat/implicate. n cazurile n care a fost autorizat eliberarea parametric, trebuie s se acorde o atenie special validrii i monitorizrii ntregului proces de fabricaie. Probele prelevate pentru controlul sterilitii trebuie s fie reprezentative pentru ntreaga serie, dar trebuie s includ n special probele prelevate din pri ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului contaminrii, de exemplu: a. pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie s includ recipiente umplute la nceputul i la sfritul seriei i dup orice intervenie semnificativ; b. pentru produsele care au fost sterilizate prin cldur n recipientul lor final, trebuie acordat atenie prelevrii probelor din prile cele mai reci posibile ale ncrcturii.

126. 127.

ANEXA 2

FABRICAIA MEDICAMENTELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN Domeniu Metodele folosite pentru fabricarea medicamentelor biologice constituie un factor critic n organizarea controlului corespunztor din partea autoritii competente. Prin urmare, medicamentele biologice pot fi definite n mare msur n raport cu metodele lor de fabricaie. Medicamentele biologice preparate prin urmtoarele metode de fabricaie fac obiectul prezentei Anexe4: a) culturi microbiene, excluznd pe cele obinute prin tehnici ale ADN-recombinant; b) culturi microbiene i celulare, inclusiv cele obinute prin tehnici ale ADN recombinant sau hibridare; c) extracie din esuturi biologice; d) propagarea agenilor vii n embrioni sau animale. (Nu toate aspectele din aceast anex se pot aplica produselor din categoria a). Not: n elaborarea acestei Anexe s-a inut cont de cerinele generale propuse de OMS pentru localurile de fabricaie i laboratoarele de control. Prezenta Anex nu conine cerine detaliate pentru clasele specifice de produse biologice i, n aceste cazuri, trebuie s se acorde atenie altor ghiduri elaborate de Com itetul pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP), de exemplu

Medicamentele biologice fabricate prin aceste metode includ: vaccinuri, imunoseruri, antigene, hormoni, citokine, enzime i alte produse de fermentaie, inclusiv anticorpi monoclonali i produse derivate din ADN recombinant

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

139

ghidul privind anticorpii monoclonali i ghidul privind produsele obinute prin tehnologia ADNrecombinant. (Regulile care guverneaz medicamentele de uz uman n Comunitatea European, volumul 3) Principiu Fabricaia medicamentelor biologice implic anumite consideraii specifice provenite din natura produselor i proceselor. Modul n care medicamentele biologice sunt produse, controlate i administrate necesit unele precauii particulare. Spre deosebire de fabricaia medicamentelor convenionale, care folosete tehnici chimice i fizice capabile de un nalt grad de consecven, fabricarea medicamentelor biologice implic procese i materiale biologice, cum ar fi cultivarea de celule sau extragerea materialului biologic din organisme vii. Aceste procese biologice pot s manifeste o variabilitate inerent, astfel nct gama i natura produselor secundare este variabil. Mai mult, materialele folosite n aceste procese de cultivare reprezint substraturi adecvate pentru creterea contaminanilor microbieni. Controlul medicamentelor biologice implic de obicei tehnici analitice biologice care au o variabilitate mai mare dect determinrile fizico-chimice. Controalele n proces capt, prin urmare, o importan deosebit n fabricaia medicamentelor biologice. Personal 1. ntregul personal (inclusiv cel destinat pentru curenie, ntreinere sau control al calitii) folosit n zonele n care se fabric medicamente biologice trebuie s primeasc suplimentar o instruire specific produselor fabricate i activitii lor. Personalul trebuie s fie informat i instruit n domeniul igienei i microbiologiei. Persoanele responsabile cu fabricaia i controlul calitii trebuie s aib o pregtire adecvat n discipline tiinifice relevante, cum ar fi bacteriologie, biologie, biometrie, chimie, medicin, farmacie, farmacologie, virologie, imunologie i suficient experien practic, care s le permit s-i exercite funcia de conducere a procesului respectiv. Pentru sigurana produsului, poate fi luat n considerare starea imunologic a personalului. ntregul personal angajat n fabricaie, ntreinere, testare i ngrijirea animalelor (i inspectorii) trebuie s fie vaccinai dac este necesar, cu vaccinuri specifice corespunztoare i starea sntii lor trebuie s fie controlat periodic. n afar de problema evident a expunerii personalului la ageni infecioi, toxine puternice sau alergene, este necesar s se evite riscul contaminrii seriei de fabricaie cu ageni infecioi. Vizitatorii trebuie s fie, n general, exclui din zonele de fabricaie. Orice schimbare n starea imunologic a personalului, care poate influena negativ calitatea produsului exclude activitatea respectivei persoane n zona de fabricaie. Fabricarea vaccinului BCG i a produselor tuberculinice trebuie s fie restricionat la personalul care este monitorizat atent prin controale periodice ale strii imunologice sau prin control radiologic pulmonar. n cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie s circule din zonele n care este posibil expunerea la microorganisme vii sau animale, n zone unde sunt manipulate alte produse sau diferite alte microorganisme. Dac o astfel de circulaie este inevitabil, se vor lua msuri de decontaminare clar definite, incluznd schimbarea mbrcmintei i nclmintei i, unde este necesar, splarea sub du a personalului implicat n astfel de procese de fabricaie.

2.

3.

4.

5.

140
Localuri i echipamente 6.

Buletin informativ
Gradul de control al mediului nconjurtor, din punct de vedere al contaminrii cu particule i al contaminrii microbiene a spaiilor de fabricaie, trebuie s fie adaptat produsului i etapelor de fabricaie, avnd n vedere nivelul de contaminare al materiilor prime i riscul pentru produsul finit. Riscul contaminrii ncruciate ntre medicamentele biologice, n special pe parcursul acelor etape din procesul de fabricaie n care se folosesc organisme vii, poate necesita luarea unor precauii suplimentare privind localurile i echipamentele, cum ar fi folosirea facilitilor i echipamentelor dedicate, fabricarea n campanie i folosirea sistemelor nchise. Natura produsului, precum i echipamentele folosite, vor determina nivelul de segregare necesar pentru a evita contaminarea ncruciat. n principiu, trebuie s fie folosite faciliti dedicate pentru fabricarea vaccinului BCG i pentru manipularea organismelor vii folosite n fabricaia produselor tuberculinice. Trebuie s se foloseasc faciliti dedicate pentru manipularea Bacillus anthracis, a Clostridium botulinum i a Clostridium tetani, pn cnd procesul de inactivare este terminat. Fabricarea n campanie poate fi acceptat pentru alte organisme generatoare de spori, cu condiia folosirii facilitilor dedicate pentru acest grup de produse i cu condiia procesrii unui singur produs la un moment dat. Fabricaia simultan n aceeai zon, folosind sistemele nchise ale biofermentatoarelor poate fi acceptat pentru produse de tipul anticorpilor monoclonali i pentru produsele preparate prin tehnici ADN. Etapele de procesare care urmeaz recoltrii pot fi efectuate simultan n aceeai zon de fabricaie, cu condiia respectrii precauiilor adecvate pentru prevenirea contaminrii ncruciate. Pentru vaccinurile omorte i toxoizi, o astfel de procesare paralel se va efectua numai dup inactivarea culturii sau dup detoxifiere. Pentru prepararea produselor sterile se vor folosi zone cu presiune pozitiv, dar este admis presiunea negativ n zone specifice, n faza expunerii germenilor patogeni, pentru evitarea rspndirii lor. Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguran cu presiune negativ pentru procesarea aseptic a germenilor patogeni, acestea trebuie s fie nconjurate de o zon steril cu presiune pozitiv. Unitile de filtrare a aerului trebuie s fie specifice pentru zona de procesare respectiv, iar aerul din zonele n care se manipuleaz organisme patogene vii nu trebuie recirculat. Localizarea i proiectarea zonelor de fabricaie i a echipamentelor trebuie s permit curarea eficient i decontaminarea (ex. prin fumigaie). Procedurile de curenie i decontaminare trebuie s fie validate. Echipamentele folosite pe durata manipulrii microorganismelor vii trebuie s fie proiectate pentru meninerea culturilor n stare pur i necontaminate de surse externe pe timpul procesrii. Sistemele de conducte, valvele i filtrele-ventil trebuie s fie proiectate corespunztor pentru a uura curarea i sterilizarea. Se recomand folosirea sistemelor de curare i de sterilizare la locul de amplasare. Valvele recipientelor de fermentaie trebuie s fie sterilizabile complet cu vapori de ap. Filtrele-ventil de aer trebuie s fie hidrofobe i s fie validate pentru durata lor de funcionare proiectat. Spaiul de izolare primar va fi proiectat i testat pentru a demonstra lipsa riscului de neetaneitate. Efluenii care pot conine microorganisme patogene trebuie s fie decontaminai eficient. Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, unii adjuvani sau ingrediente trebuie s fie msurai sau cntrii n cursul procesului de fabricaie (de ex. soluiile

7.

8. 9.

10.

11.

12.

13.

14. 15.

16.

17.

18. 19. 20.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

141

tampon). n aceste cazuri, cantiti mici din aceste substane pot fi pstrate n zona de fabricaie. Spaiile de cazare i ngrijire a animalelor 21. Pentru fabricaia unui numr de medicamente biologice sunt folosite animale, de ex. pentru: vaccin antipolio (maimue), seruri antivenin de arpe (cai i capre), vaccin antirabic (iepuri, oareci i hamsteri) i gonadotrofina seric (cai). n plus, animalele pot fi, de asemenea, folosite n controlul calitii celor mai multe seruri i vaccinuri, de exemplu vaccin antipertussis (oareci), pirogenitate (iepuri), vaccin antiBCG (cobai). Condiiile generale pentru spaiile de cazare, ngrijire i carantin sunt prezentate n Legea nr. 471/2002 (Monitorul Oficial al Romniei Nr. 535 din 23 iulie 2002) pentru aprobarea Ordonanei Guvernului nr. 37/2002 pentru protecia animalelor folosite n scopuri tiinifice sau n alte scopuri experimentale (Monitorul Oficial al Romniei Nr. 95 din 2 februarie 2002). Spaiile de cazare a animalelor folosite n fabricaia i controlul medicamentelor biologice trebuie s fie separate de zonele de fabricaie i control. Starea de sntate a animalelor de la care provin unele materii prime i a acelora care se folosesc pentru controlul calitii i teste de siguran va fi monitorizat i nregistrat. Personalul folosit n astfel de zone trebuie dotat cu mbrcminte special i trebuie s existe spaii pentru schimbarea acesteia. Acolo unde se folosesc maimue pentru fabricaia sau controlul calitii medicamentelor biologice, se cere o atenie special aa cum se prevede n Cerinele pentru Substane Biologice Nr. 7 elaborate de OMS. Specificaiile pentru materiile prime biologice pot necesita documentaie suplimentar privind sursa, originea, metodele de fabricaie i controalele efectuate, n special controalele microbiologice. n mod obinuit sunt necesare specificaii pentru medicamentele biologice intermediare i vrac.

22.

Documentaie 23.

24.

Fabricaie Materii prime 25. Sursa, originea i calitatea materiilor prime trebuie s fie clar definite. Atunci cnd testele necesare dureaz mult timp, poate fi permis folosirea materiilor prime nainte ca rezultatele testelor s fie disponibile. n asemenea cazuri, eliberarea produsului finit este condiionat de rezultatele satisfctoare ale acestor teste. Atunci cnd este necesar sterilizarea materiilor prime, aceasta se va efectua, ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, alte metode corespunztoare pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea materialelor biologice (de ex. iradierea). n scopul prevenirii apariiei de modificri nedorite ale proprietilor, care pot aprea din subcultivri repetate sau generaii multiple, fabricaia medicamentelor biologice obinute prin cultivare microbian, cultur celular sau propagarea celulelor n embrioni s au animale, trebuie s se bazeze pe un sistem de loturi de smn mam, de lucru i/sau bnci de celule. Numrul de generaii (dublri, pasaje) ntre lotul de smn sau banca de celule i produsul finit va fi n concordan cu cel din dosarul de autorizare de punere pe pia. Extinderea la scar industrial a procesului nu trebuie s modifice aceast relaie fundamental.

26.

Lot de smn i sistem de banc de celule 27.

28.

142
29.

Buletin informativ
Loturile de smn i bncile de celule trebuie s fie caracterizate adecvat i testate pentru contaminani. Conformitatea lor pentru folosire trebuie s fie demonstrat ulterior prin consistena caracteristicilor i calitii seriilor succesive de produs. Loturile de smn i bncile de celule trebuie s fie stabilite, depozitate i folosite astfel nct s se reduc la minim riscurile de contaminare ori alterare. Stabilirea lotului de smn i a bncii de celule trebuie s se efectueze ntr-un mediu controlat, adecvat, pentru a proteja lotul de smn i banca de celule i, dac este cazul, personalul care le manipuleaz. n timpul stabilirii lotului de smn i a bncii de celule nici un alt material viu sau infecios (de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie s fie manevrat simultan n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane. Evidena stabilitii i recuperrii loturilor de smn i a bncilor de celule trebuie documentat. Containerele de pstrare vor fi nchise etan, clar etichetate i inute la o temperatur corespunztoare. Trebuie s se pstreze cu meticulozitate un inventar. Temperatura de pstrare va fi nregistrat continuu pentru congelatoare i monitorizat corespunztor pentru azot lichid. Orice abatere de la limitele stabilite i orice aciune corectiv ntreprins trebuie s fie nregistrat. Numai personalului autorizat trebuie s i fie permis s manipuleze materialul i aceast manipulare trebuie s se fac sub supravegherea unei persoane responsabile. Accesul la materialul pstrat trebuie s fie controlat. Diferitele loturi de smn sau bnci de celule trebuie s fie pstrate astfel nct s se evite confuzia sau contaminarea ncruciat. Este recomandat s se porioneze loturile de smn i bncile de celule, iar prile s se pstreze n diferite locaii, pentru a reduce la minim riscul de a pierde totul. Toate containerele cu bnci de celule i loturi de smn mam sau de lucru trebuie tratate identic pe durata pstrrii. Odat mutate din locul de pstrare, containerele nu vor mai fi returnate n stoc. Proprietile mediilor de cultur privind promovarea creterii trebuie s fie demonstrate. Adugarea materialelor sau a culturilor n fermentatoare i alte recipiente i prelevarea probelor trebuie s fie efectuate n condiii controlate atent pentru a asigura absena contaminrii. Trebuie acordat atenie astfel nct recipientele s fie corect conectate atunci cnd are loc adugrea sau recoltarea de probe. Centrifugarea i amestecarea produselor poate genera formarea de aerosoli, iar izolarea unor astfel de activiti este necesar, pentru a preveni transferul de microorganisme vii. Dac este posibil, mediile de cultur se vor steriliza ,,in situ. Acolo unde este posibil, se vor folosi filtre de sterilizare ,,n linie pentru adugarea de rutin n fermentatoare a gazelor, mediilor de cultur, acizilor sau bazelor, agenilor antispumani etc. Se va acorda atenie validrii oricrei ndeprtri de virus sau a oricrei inactivrii necesare care se efectueaz (de vzut ghidurile elaborate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate). n cazurile n care n timpul fabricaiei se efectueaz o inactivare viral ori o aciune de ndeprtare a unui virus, trebuie s se ia msuri de evitare a riscului recontaminrii produselor tratate de ctre produsele netratate. O larg varietate de echipamente este folosit pentru cromatografie i, n general, un astfel de echipament trebuie s fie dedicat pentru purificarea unui produs i trebui e sterilizat sau igienizat ntre serii. Folosirea aceluiai echipament n diferite etape ale procesrii trebuie descurajat. Criteriile de acceptabilitate, durata de funcionare, metoda de sterilizare ori igienizare a coloanelor trebuie s fie definite.

30.

31.

32.

33.

Principii de operare 34. 35.

36. 37.

38.

39.

40.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Controlul calitii 41.

143

42.

43. 44.

Controalele n proces au un rol deosebit de important n asigurarea consistenei calitii medicamentelor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru calitate (de ex. ndeprtarea virusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe produsul finit, trebuie s fie efectuate ntr-o faz corespunztoare a fabricaiei. Poate fi necesar pstrarea probelor din produii intermediari, n cantiti suficiente i n condiii corespunztoare de depozitare, pentru a permite repetarea ori confirmarea unui control al seriei. Este necesar monitorizarea continu a anumitor procese de fabricaie (de ex. fermentaia). Astfel de date trebuie s fac parte din nregistrrile seriei. Atunci cnd se folosesc culturi continue, trebuie s se acorde o atenie special cerinelor controlului calitii impuse de acest tip de metod de fabricaie.

ANEXA 3
FABRICAIA MEDICAMENTELOR RADIOFARMACEUTICE Principiu Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice va fi fcut n conformitate cu principiile Bunei Practici de Fabricaie pentru Medicamente Prile I i II. Prezenta anex face referire n mod special la unele practici care pot fi specifice medicamentelor radiofarmaceutice. Nota i. Prepararea medicamentelor radiofarmaceutice n radiofarmacii (spitale sau anumite farmacii), utiliznd generatoare i kituri cu autorizaie de punere pe pia, nu face obiectul prezentului ghid, cu excepia situaiilor n care sunt cerine naionale. Nota ii. Conform reglementrilor privind protecia mpotriva radiaiilor, trebuie s se asigure c orice expunere medical este sub responsabilitatea clinic a medicului. n medicina nuclear pentru diagnostic i tratament trebuie s fie disponibil un expert n fizic medical. Nota iii. Prezenta anex este de asemenea aplicabil i produselor radiofarmaceutice utilizate n studii clinice. Nota iv. Transportul produselor radiofarmaceutice i cerinele privind protecia mpotriva radiaiilor sunt reglementate de Asociaia Internaional pentru Energie Atomic (IAEA). Nota v. Este recunoscut faptul c exist metode acceptabile, altele dect cele descrise n prezenta anex, care sunt capabile s ndeplineasc principiile de asigurarea calitii. Alte metode trebuie validate i trebuie s furnizeze un nivel de asigurare a calitii cel puin echivalent cu cel prezentat n aceast anex. Introducere 1. Fabricaia i manipularea medicamentelor radiofarmaceutice sunt potenial periculoase. Nivelul riscului depinde n mod special de tipurile de radiaii emise i de timpii de njumtire ai izotopilor radioactivi. O atenie deosebit trebuie acordat prevenirii contaminrii ncruciate, reinerii contaminanilor radionuclizi i ndeprtrii deeurilor. 2. Datorit timpului lor de njumtire scurt, unele produse radiofarmaceutice sunt eliberate nainte de terminarea anumitor teste de control al calitii. n acest caz, sunt eseniale descrierea detaliat a ntregii proceduri de eliberare, incluznd responsabilitile

144

Buletin informativ

personalului implicat i evaluarea continu a eficacitii sistemului de asigurare a calitii 3. Prezentul ghid se aplic procedurilor de fabricaie utilizate de fabricanii industriali, Centrele/Institutele Nucleare i centrele PET pentru producia i controlul calitii urmtoarelor tipuri de produse: Radiofarmaceutice Radiofarmaceutice cu Emisie Pozitronic (PET) Precursori radioactivi pentru producia de radiofarmaceutice Generatori de radionuclizi
Tipul de fabricaie Radiofarmaceutice Radiofarmaceutice PET Precursori radioactivi Generatori de radionuclizi Ne-GMP* Producie reactor/ ciclotron Producie reactor/ ciclotron Sintez chimic GMP partea II & I incluznd anexele relevante Etape purificare de Procesare, formulare distribuire i Preparare aseptic sau sterilizare final

Procesare

*Sistemul int i de transfer de la ciclotron la echipamentul de sintez poate fi considerat ca prima etap n fabricaia substanei active.

4. Fabricantul medicamentului radiofarmaceutic final trebuie s descrie i s justifice etapele fabricaiei de substan activ i ale medicamentului finit i BPF (partea I sau II) care se aplic pentru procesul/etapele de fabricaie specifice. 5. Prepararea medicamentelor radiofarmaceutice implic respectarea reglementrilor privind protecia mpotriva radiailor. 6. Medicamentele radiofarmaceutice pentru administrare parenteral trebuie s se conformeze cerinelor privind sterilitatea medicamentelor parenterale i, unde este relevant, condiiilor aseptice de lucru pentru fabricaia de medicamente sterile, care sunt prevzute de Ghidul de bun practic de fabricaie, Anexa 1. 7. Specificaiile i procedurile de testare ale controlului calitii pentru cele mai utilizate medicamente radiofarmaceutice sunt prevzute n Farmacopeea European sau n autorizaia de punere pe pia. Studii clinice 8. Produsele radiofarmaceutice care se intenioneaz a fi utilizate n studii clinice ca medicamente pentru investigaie clinic trebuie n plus, s fie fabricate n acord cu principiile din Ghidul de bun practic de fabricaie, Anexa 13. Asigurarea calitii 9. Asigurarea calitii este de o importan i mai mare n fabricaia produselor radiofarmaceutice, aceasta datorndu-se caracteristicilor lor particulare, volumelor mici i, n anumite circumstane, necesitii administrrii produsului nainte ca testarea s fie complet. 10. Ca n cazul tuturor medicamentelor, acestea trebuie protejate mpotriva contaminrii i contaminrii ncruciate. Mediul i operatorii trebuie de asemenea protejai mpotriva radiaiilor. Aceasta nseamn c rolul unui sistem de asigurarea calitii eficient este de cea mai mare importan. 11. Este important ca datele obinute prin monitorizarea localurilor i proceselor s fie riguros nregistrate i evaluate ca parte a procesului de eliberare.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

12.

145

Principiile calificrii i validrii trebuie aplicate fabricaiei de produse radiofarmaceutice i conceptul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s fie folosit pentru determinarea gradului de calificare/validare focalizat att asupra BPF ct i asupra proteciei mpotriva radiaiilor. Toate operaiile de fabricaie trebuie efectuate de personal care are competene suplimentare n protecia mpotriva radiaiilor. Personalul implicat n producie, control analitic i eliberarea produselor radiofarmaceutice trebuie s fie instruit adecvat n aspecte de management al calitii specifice acestui tip de produse. Persoana calificat trebuie s dein ntreaga responsabilitate privind eliberarea produselor. ntregul personal (inclusiv cel implicat n curenie i ntreinere), angajat n zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s primeasc o instruire suplimentar, adaptat acestei clase de produse. Atunci cnd facilitile de producie sunt comune cu instituii de cercetare, personalul implicat n cercetare trebuie instruit adecvat cu privire la reglementrile BPF iar Asigurarea Calitii trebuie s revizuiasc i s aprobe activitile de cercetare pentru a se asigura c acestea nu pun nicio problem fabricaiei produselor radiofarmaceutice.

Personal 13.

14.

15.

Localuri i echipamente Generaliti 16. Produsele radioactive trebuie s fie fabricate i controlate n zone controlate (din punct de vedere al mediului i al radioactivitii). Toate etapele de fabricaie trebuie s se desfoare n faciliti nchise dedicate pentru medicamente radiofarmaceutice. Trebuie stabilite i implementate msuri pentru a preveni contaminarea ncruciat provenit de la personal, materiale, radionuclizi etc. Cnd este necesar, trebuie utilizate echipamente nchise. Atunci cnd se utilizeaz un echipament deschis sau dac echipamentul se deschide, trebuie luate precauii pentru a micora riscul de contaminare. Evaluarea riscului trebuie s demonstreze c nivelul propus de curenie al mediului este adecvat tipului de produs care se fabric. Accesul n zonele de fabricaie trebuie s se fac printr-o zon de echipare iar accesul trebuie restricionat la personalul autorizat. Staiile de lucru i mediul lor nconjurtor trebuie monitorizate n ceea ce privete radioactivitatea, numrul de particule i calitatea microbiologic aa cum s-a stabilit n timpul calificrii performanei (CP). Programele de ntreinere preventiv, calibrare i calificare trebuie realizate astfel nct s se asigure c toate facilitile i echipamentele utilizate n fabricaia produselor radiofarmaceutice sunt corespunztoare i calificate. Aceste activiti trebuie efectuate de personal competent i trebuie pstrate nregistrri i registre. Trebuie luate precauii pentru a se evita contaminarea radioactiv n cadrul facilitilor. Trebuie stabilite controale adecvate pentru a se detecta orice contaminare radioactiv fie direct prin utilizarea unor detectori de radiaii fie indirect prin intermediul unui test de rutin folosind prelevarea cu tampoane. Echipamentele trebuie astfel contruite nct suprafeele care vin n contact cu produsul s nu fie reactive, aditive sau absorbante, astfel nct s nu altereze calitatea medicamentului radiofarmaceutic. Trebuie evitat recircularea aerului extras din zonele n care sunt manipulate produse radioactive, cu excepia situaiilor justificate. Gurile de ieire a aerului trebuie astfel proiectate pentru a micora contaminarea mediului cu particule i gaze radioactive i

17.

18. 19.

20.

21.

22.

23.

146

Buletin informativ
trebuie luate msuri adecvate pentru a proteja zonele controlate de contaminare cu particule i contaminare microbiologic. n scopul reinerii particulelor radioactive poate fi necesar ca presiunea aerului s fie mai joas acolo unde sunt expuse produsele, fa de zonele nconjurtoare. Totui, este chiar mai necesar s se protejeze produsul fa de contaminarea nconjurtoare. Acest lucru poate fi realizat de exemplu utiliznd tehnologia barierei sau sasuri care funcioneaz prin depresurizare. Fabricaia de sterile Medicamentele radiofarmaceutice sterile se mpart n dou categorii: cele fabricate pe cale aseptic i cele sterilizate final. Facilitatea trebuie s aib un nivel de curenie a mediului adecvat tipului de operaii efectuate. n cazul medicamentelor sterile, zona de lucru unde produsele sau recipientele pot fi expuse trebuie s corespund cerinelor de mediu descrise n Anexa referitoare la medicamentele sterile. Pentru fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice, se poate realiza o evaluare a riscului pentru a determina diferenele de presiune necesare, direcia fluxului de aer i calitatea aerului. n cazul utilizrii unor sisteme nchise automate (sintez chimic, purificare, filtrare sterilizant) este adecvat un mediu de clas C (n mod obinuit celule fierbini). Celule fierbini trebuie s aib un grad ridicat de curenie a aerului, cu alimentare de aer filtrat atunci cnd sunt nchise. Activitile aseptice trebuie efectuate ntr-o zon de clas A. nainte de nceperea fabricaiei, asamblarea echipamentului sterilizat i a consumabilelor (tuburi, filtre sterilizante flacoane sterilizate i nchise) trebuie efectuat n condiii aseptice. Toate documentele referitoare la fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice trebuie pregtite, verificate, aprobate i distribuite conform procedurilor scrise. Trebuie stabilite i documentate specificaii pentru materii prime, materiale de etichetare i ambalare, intermediari critici i radiofarmaceutice finite. De asemenea, trebuie s existe specificaii pentru orice articole critice utilizate n procesul de fabricaie, cum ar fi adjuvanii de proces, garniturile, kiturile de filtrare sterilizant care ar putea avea un impact critic asupra calitii. Trebuie stabilite criterii de acceptare pentru medicamentele radiofarmaceutice, incluznd criterii pentru eliberare i specificaii la sfritul perioadei de valabilitate (exempl e: identitate chimic a izotopului, concentraie radioactiv, puritate i activitate specific). nregistrrile privind utilizarea echipamentului major, curare, sanitizare sau sterilizare i ntreinere trebuie s indice numele produsului i numrul seriei, unde este cazul, n plus fa de dat i timp i semnturile persoanelor implicate n activitate. nregistrrile trebuie pstrate cel puin 3 ani, cu excepia situaiilor n care legislaia naional prevede alt perioad. Trebuie evitat fabricaia diferitelor produse radioactive n aceeai zon de lucru (de ex. celule fierbini, uniti LAF) n acelai timp, n scopul reducerii la minim a riscului contaminrii ncruciate radioactive sau a amestecrii. Trebuie acordat o atenie special validrii, inclusiv validrii sistemelor computerizate care trebuie efectuat n acord cu anexa 11. Procesele de fabricaie noi trebuie validate prospectiv. nainte sau n timpul validrii trebuie n mod normal identificai parametrii critici i trebuie definite limitele necesare pentru reproductibilitatea operaiei.

24.

25.

26.

27.

28.

Documentaie 29. 30.

31.

32.

33.

Fabricaia 34.

35.

36.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

37.

147

38.

Avnd n vedere necesitatea proteciei mpotriva radiaiilor i pstrrii sterilitii filtrului, pentru produsele divizate pe cale aseptic, trebuie efectuat testarea integritii membranei filtrului. Din cauza expunerii la radiaii este acceptabil ca cea mai mare parte a etichetrii recipientului direct s fie fcut nainte de fabricaie. Flacoanele sterile goale nchise pot fi etichetate cu informaii pariale nainte de umplere cu condiia ca aceast operaie s nu compromit sterilitatea sau s previn controlul vizual al flaconului umplut. Este necesar ca unele produse radiofarmaceutice s fie distribuite sau utilizate pe baza unei evaluri a documentaiei seriei i nainte ca toate testele chimice i microbiologice s fie finalizate. Eliberarea produselor radiofarmaceutice poate fi efectuat n dou sau mai multe etape, nainte i dup testarea analitic complet, n baza: a) evalurii de ctre o persoan desemnat a nregistrrilor procesrii seriei, care trebuie s acopere condiiile de producie i testarea analitic efectuat pn la acel punct, nainte ca transportul produsului radiofarmaceutic n carantin s fie permis ctre departamentul clinic. b) evalurii datelor analitice finale, care asigur c toate deviaiile de la procedurile normale sunt documentate, justificate i eliberate corespunztor nainte de certificarea de ctre Persoana Calificat (PC). Atunci cnd rezultatele testrilor nu sunt disponibile nainte de utilizarea produsului, PC trebuie s certifice condiionat produsul nainte de a fi utilizat i trebuie s certifice final produsul dup ce se obin toate rezultatele testrilor. Majoritatea produselor radiofarmaceutice se utilizeaz ntr-o perioad scurt de timp iar perioada de valabilitate referitoare la radioactivitate trebuie clar precizat. Produsele radiofarmaceutice cu radionuclizi cu perioad de njumtire lung trebuie testate pentru a dovedi c ndeplinesc criteriile de acceptare relevante nainte de eliberarea i certificarea seriei de ctre PC. nainte ca testarea s fie efectuat, probele pot fi depozitare pentru a permite dezintegrarea radioactivitii. Toate testele, inclusiv testul de sterilitate trebuie efectuate ct de repede posibil. Trebuie stabilit o procedur scris care detaliaz evaluarea datelor de fabricaie i analitice care trebuie luate n considerare nainte ca seria s fie expediat. Produsele care nu ndeplinesc criteriile de acceptare trebuie respinse. Dac materialul este reprocesat, trebuie urmate proceduri pre-stabilite iar produsul finit va trebui s ndeplineasc criteriile de acceptare nainte de eliberare. Produsele returnate nu trebuie reprocesate ci trebuie depozitate ca deeuri radioactive. O procedur trebuie s descrie msurile pe care PC trebuie s le ia dac dup expediie i nainte de expirare se obin rezultate nesatisfctoare ale testrilor (n afara specificaiei). Astfel de evenimente trebuie investigate pentru a include aciunile corective i preventive relevante care trebuie luate pentru a prentmpina evenimente viitoare. Acest proces trebuie documentat. Dac este necesar, trebuie furnizate informaii persoanelor responsabile cu partea clinic. Pentru a facilita acest lucru, trebuie implementat pentru produsele radiofarmaceutice un sistem de trasabilitate. Trebuie s existe un sistem de verificare a calitii materiilor prime. Aprobarea furnizorilor trebuie s includ o evaluare care s asigure suficient siguran c materialul ndeplinete n mod consistent specificaiile. Materiile prime, materialele de ambalare i

Controlul calitii 39.

40. 41.

42.

43. 44

45.

46.

47.

148

Buletin informativ
substanele ajuttoare critice pentru proces trebuie s fie achiziionate de la furnizori aprobai.

Probe de referin i contraprobe 48. Pentru produsele radiofarmaceutice, trebuie pstrate suficiente probe din fiecare serie de produs vrac, cel puin ase luni de la data de expirare a medicamentului finit, cu excepia situaiilor justificate, evalund riscul. Probe din materiile prime, altele dect solveni, gaze i ap trebuie pstrate cel puin doi ani dup eliberarea produsului. Aceast perioad poate fi scurtat dac perioada stabilitii materialului aa cum este indicat de specificaiile relevante este mai scurt. Alte condiii pot fi definite printr-un acord cu autoritatea competent pentru prelevarea i pstrarea materiilor prime i produselor fabricate individual sau n cantiti mici sau atunci cnd depozitarea lor poate ridica probleme speciale. Distribuia produsului finit n condiii controlate, nainte ca toate rezultatele testelor s fie disponibile, este acceptabil pentru produsele radiofarmaceutice, cu condiia ca produsul s nu fie administrat de instituia care l primete pn cnd rezultatele corespunztoare ale testrii nu au fost primite i evaluate de o persoan desemnat.

49.

50.

Distribuia 51.

Glosar Preparare: manipularea i etichetarea kiturilor cu radionuclid extras din generatoare sau precursori radioactivi ntr-un spital. Kiturile, generatoarele sau precursorii trebuie s aib o autorizaie de punere pe pia. Fabricaie: producia, controlul calitii, eliberarea i livrarea medicamentelor radiofarmaceutice plecnd de la substana activ i materiile prime. Celule fierbini: puncte de lucru protejate pentru fabricaia i manipularea materialelor radioactive. Celulele fierbini nu sunt n mod necesar proiectate ca un izolator. Persoan calificat: PC aa cum este ea descris n Legea nr. 95/2006. Responsabilitile PC sunt prevzute n anexa 16.

ANEXA 4
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DE UZ VETERINAR, ALTELE DECT CELE IMUNOLOGICE*

ANEXA 5
FABRICAIA MEDICAMENTELOR IMUNOLOGICE DE UZ VETERINAR*

* *

Neadoptat ca parte a prezentului ghid Neadoptat ca parte a prezentului ghid

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

149

ANEXA 6
FABRICAIA GAZELOR MEDICINALE Principiu Gazele care se ncadreaz la definiia medicamentului din Legea nr. 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul (numite n continuare gaze medicinale) fac obiectul cerinelor prevzute de aceast lege, inclusiv cele referitoare la fabricaie. n acest sens, aceast anex se refer la fabricaia substanelor active gaze i a gazelor medicinale. Delimitarea dintre fabricaia de substane active i cea de medicamente trebuie clar definit n fiecare dosar de Autorizaie de punere pe pia. n mod normal, etapele de producie i de purificare a gazului fac parte din domeniul de fabricaie al substanelor active. Gazele fac parte din domeniul farmaceutic de la prima depozitare a gazului care se intenioneaz a fi astfel utilizat. Fabricaia substanelor active gaze trebuie s se conformeze Cerinelor de Baz din acest ghid (Partea II), prii relevante din aceast Anex, precum i altor Anexe ale ghidului dac sunt relevante. Fabricaia gazelor trebuie s se conformeze Cerinelor de Baz (Partea I), prii relevante din aceast Anex, precum i altor Anexe ale ghidului dac sunt relevante. n cazurile excepionale ale proceselor continui, cnd nu este posibil o depozitare intermediar a gazului ntre fabricaia substanei active i fabricaia medicamentului, ntregul proces (de la materiile prime ale substanei active pn la medicamentul finit) trebuie considerat ca fcnd parte din domeniul farmaceutic. Acest lucru trebuie clar precizat n dosarul de Autorizare de punere pe pia. Anexa nu acoper fabricaia i manipularea gazelor medicinale n spitale cu excepia situaiilor n care acest lucru se consider a fi fabricaie sau preparare industrial. Totui, pri relevante din prezenta anex pot fi folosite ca baz pentru astfel de activiti. Fabricaia substanelor active gaze Substanele active gaze pot fi obinute prin sintez chimic sau din resurse naturale, urmate de etape de purificare dac este necesar (de exemplu ntr-o fabric de separare a aerului). 1. Procesele care corespund acestor 2 metode de fabricaie a substanelor active gaze trebuie s se conformeze Prii II din Cerinele de Baz. Totui: (a) cerinele referitoare la materiile prime pentru substane active (Partea II Capitolul 7) nu se aplic fabricaiei substanelor active gaze prin separarea aerului (totui fabricantul trebuie s se asigure c, calitatea aerului ambiental este adecvat procesului stabilit i orice schimbri n calitatea aerului ambiental nu afecteaz calitatea substanei active gaz); (b) cerinele referitoare la studiile de stabilitate continu (Partea II 11.5), care sunt utilizate pentru a confirma condiiile de depozitare i datele de expirare/retestare (Partea II 11.6) nu sunt aplicabile n cazul n care studiile de stabilitate iniiale au fost nlocuite de date bibliografice (a se vedea Nota de ndrumare CPMP/QWP/1719/00); i (c) cerinele referitoare la probe de referin/contraprobe (Partea II 11.7) nu se aplic substanelor active gaze, dac nu se specific altfel.

150

Buletin informativ
2. Producerea de substane active gaze prin intermediul unui proces continuu (de ex. separarea aerului) trebuie monitorizat continuu n ceea ce privete calitatea. Rezultatele acestei monitorizri trebuie pstrate ntr-un asemenea mod nct s permit evaluarea tendinelor. 3. n plus: (a) transferurile i livrrile de substane active gaze n vrac trebuie s respecte aceleai cerine ca cele menionate mai jos pentru gazele medicinale (19 pn la 21 din aceast Anex); (b) umplerea substanelor active gaze n butelii sau n rezervoare criogenice mobile trebuie s respecte aceleai cerine ca i cele menionate mai jos pentru gazele medicinale (22 pn la 37 din aceast Anex) precum i pe cele din Partea II Capitolul 9.

Fabricaia gazelor medicinale Fabricaia gazelor medicinale este efectuat n general n sistem nchis. n consecin, contaminarea produsului de ctre mediul nconjurtor este minim. Totui, poate aprea un risc de contaminare (sau contaminare ncruciat cu alte gaze), n special din cauza reutilizrii recipientelor. 4. Cerinele care se aplic buteliilor trebuie s se aplice de asemenea i grupurilor de butelii (cu excepia depozitrii i transportului acoperite). Personal 5. ntreg personalul implicat n fabricaia i distribuia gazelor medicinale trebuie s fie instruit n ceea ce privete BPF relevant pentru aceste tipuri de produse. Ei trebuie s fie contieni de aspectele cu importan critic i de posibilele pericole pentru pacieni provenite de la aceste produse. Programele de instruire trebuie s includ oferii de camioane i cisterne. Personalul subcontractorilor care ar putea influena calitatea gazului medicinal (cum ar fi personalul rspunztor de butelii sau valve) trebuie instruit n mod adecvat.

6.

Localuri i echipamente Localuri 7. Buteliile i rezervoarele criogenice mobile trebuie verificate, umplute i depozitate ntr-o zon separat de gazele nemedicinale, iar ntre aceste dou zone nu trebuie s existe schimb de butelii/rezervoare criogenice mobile. Totui, poate fi acceptat verificarea, prepararea, umplerea i depozitarea altor gaze n aceleai zone, cu condiia ca acestea s se ncadreze n specificaiile gazelor medicinale iar operaiile de fabricaie s fie efectuate n acord cu standardele BPF. Localurile trebuie s ofere spaiu suficient pentru operaiile de fabricaie, testare i depozitare, pentru a evita riscul amestecrii. Localurile trebuie s fie proiectate pentru a asigura: a. zone separate, marcate pentru gaze diferite; b. identificarea clar i separarea buteliilor/rezervoarelor criogenice mobile aflate n diferite stadii ale procesrii (de ex. n ateptare pentru verificare, ,,n ateptare pentru umplere, ,,n carantin, ,,aprobat, ,,respins, pregtit pentru livrare). Metoda folosit pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de tipul, durata i complexitatea tuturor operaiilor. Pot fi folosite zone marcate pe pardoseal, perei despritori, bariere, semne i etichete sau alte mijloace corespunztoare. Dup sortare sau ntreinere, buteliile/rezervoarele criogenice pentru acas goale, precum i buteliile/rezervoarele criogenice pentru acas umplute trebuie depozitate acoperit, protejate de condiii de vreme nefavorabil.

8.

9.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

151

10.

Buteliile/rezervoarele criogenice mobile trebuie depozitate n asemenea mod nct s fie livrate curate, compatibile cu mediul n care vor fi utilizate. Trebuie asigurate condiii specifice de depozitare conform cerinelor din autorizaia de punere pe pia (de ex. pentru amestecuri de gaze n care fazele se separ n caz de nghe). Echipamentele trebuie proiectate pentru a asigura c gazul corect este umplut n recipientul corect. n mod normal, nu trebuie s existe interconexiuni ntre conductele transportoare de gaze diferite. Dac sunt necesare interconexiuni (de ex. echipament de umplere pentru amestecuri), calificarea trebuie s asigure c nu exist nici un risc de contaminare ncruciat ntre diferitele gaze. n plus, dispozitivele de umplere simultan trebuie s fie prevzute cu conexiuni specifice. Aceste conexiuni pot face subiectul standardelor naionale sau internaionale. Utilizarea n acelai loc de umplere a unor conexiuni care ndeplinesc standarde diferite trebuie controlat cu grij, ca i utilizarea de adaptoare necesare n unele situaii pentru a ocoli sistemele de conexiune specifice umplerii. Tancurile i cisternele trebuie dedicate unei singure caliti definite de gaz. Totui, gazele medicinale pot fi depozitate sau transportate n aceleai tancuri, alte recipient utilizate pentru depozitarea intermediar sau cisterne ca i acelai gaz nemedicinal, cu condiia ca, calitatea acestuia din urm s fie cel puin egal cu cea a gazului medicinal i ca standardele BPF s fie meninute. n asemenea cazuri trebuie realizat i documentat managementul riscului cu privire la calitate. Un sistem comun de aprovizionare a dispozitivelor de umplere pentru gazele medicinale i ne-medicinale este acceptabil numai dac exist o metod validat pentru a preveni ntoarcerea gazului din linia de gaz nemedicinal n linia de gaz medicinal. Dispozitivele de umplere trebuie d fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze medicinale. n cazuri excepionale, umplerea gazelor utilizate n alte scopuri medicale poate fi acceptabil prin dispozitivele de umplere dedicate gazelor medicinale, dac este justificat i efectuat controlat. n asemenea cazuri, calitatea gazului nemedicinal trebuie s fie cel puin egal cu cerinele de calitate pentru gazul medicinal iar standardele BPF trebuie meninute. Umplerea trebuie realizat n campanii. Operaiile de reparaii i ntreinere (inclusiv curarea i purjarea) ale echipamentului nu trebuie s afecteze advers calitatea gazelor medicinale. n mod special, procedurile trebuie s descrie msurile care trebuie luate dup operaiile de reparaii i ntreinere care implic bree n integritatea sistemului. n mod specific trebuie demonstrat c echipamentul este liber de orice contaminare care ar putea afecta n mod advers calitatea produsului finit nainte de eliberarea pentru utilizare. Trebuie pstrate nregistrri. O procedur trebuie s descrie msurile care trebuie luate atunci cnd o cistern se rentoarce pentru a fi utilizat la gazele medicinale (dup transportul de gaz nemedicinal n condiiile menionate la punctul 12 sau dup operaii de ntreinere). Aceasta ar trebui s includ testarea analitic. Datele incluse n nregistrrile pentru fiecare serie de butelii/rezervoare criogenice mobile trebuie s asigure c fiecare recipient umplut poate fi urmrit din punct de vedere al aspectelor semnificative ale operaiilor de umplere relevante. Dup caz, trebuie introduse urmtoarele: (a) numele produsului; (b) numrul de serie;

Echipamente 11.

12.

13.

14.

15.

16.

4. Documentaie 17.

152

Buletin informativ
(c) data i ora operaiei de umplere; (d) identificarea persoanei(persoanelor) care efectueaz fiecare etap important (de ex. eliberarea liniei, recepia, pregtire nainte de umplere etc.); (e) referin (referine) pentru gazul (gazele) utilizat (utilizate) pentru operaiile de umplere aa cum se face referire la punctul 22, inclusiv statutul; (f) echipamentul folosit (de ex. dispozitivul de umplere); (g) cantitatea buteliilor/rezervoarelor criogenice mobile nainte de umplere, incluznd referiri la identificarea individual i capacitatea (capacitile) de ap; (h) operaiile efectuate nainte de umplere (a se vedea punctul 30); (i) parametrii cheie necesari pentru a asigura umplerea corect n condiii standard; (j) rezultatele verificrilor adecvate care asigur c buteliile/rezervoarele criogenice mobile au fost umplute; (k) un model al etichetei fiecrei serii; (l) specificaia produsului finit i rezultatele testelor de control al calitii (inclusiv referire la statutul calibrrii echipamentului de testare); (m) cantitatea de butelii/rezervoare criogenice mobile respinse, cu referire la identificarea individual i la motivele respingerii; (n) detalii cu privire la orice probleme sau evenimente neobinuite i autorizaia semnat pentru orice deviaie de la instruciunile de umplere; i (o) certificarea de ctre Persoana Calificat, data i semntura. Trebuie pstrate nregistrri pentru fiecare serie de gaz care se intenioneaz a fi livrat n tancuri de spital. Aceste nregistrri trebuie s includ, dup caz, urmtoarele (ceea ce trebuie nregistrat poate s depind i de legislaia local): (a) numele produsului; (b) numrul de serie; (c) referin la identificarea tancului cisternei n care seria este certificat; (d) data i ora operaiei de umplere; (e) identificarea persoanei (persoanelor) care au efectuat umplerea tancului (cisternei); (f) referin la cisterna (tancul) din care s-a efectuat umplerea, referin la sursa de gaz dup caz; (g) detalii relevante cu privire la operaia de umplere; (h) specificaia produsului finit i rezultatele testelor de control al calitii (inclusiv referire la statutul calibrrii echipamentului de testare); (i) detalii cu privire la orice probleme sau evenimente neobinuite i autorizaia semnat pentru orice deviaie de la instruciunile de umplere; i (j) certificarea de ctre Persoana Calificat, data i semntura.

18.

Producie Transferuri i livrri de gaze criogenice i lichefiate 19. Transferurile de gaze criogenice i lichefiate din depozitul primar, inclusiv controalele nainte de transferuri, trebuie s se fac n acord cu proceduri validate proiectate pentru a evita posibilitatea de contaminare. Conductele de transfer trebuie s fie echipate cu valve anti-retur sau alte alternative adecvate. Conexiunile flexibile, furtunele de cuplare i conectoarele trebuie curate cu gazul relevant nainte de utilizare. Furtunele de transfer utilizate pentru umplerea tancurilor i cisternelor trebuie echipate cu conexiuni specifice pe produs. Utilizarea de adaptoare care permit conectarea tancurilor i cisternelor nededicate acelorai gaze trebuie controlate adecvat. Livrri de gaz pot fi adugate n tancuri care conin gaz de aceeai calitate definit cu condiia ca o prob s fie testat pentru a asigura calitatea acceptabil a gazului umplut.

20.

21.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

153

Aceast prob poate fi luat fie din gazul care trebuie umplut fie din tanc dup umplere. Not: A se vedea aranjamentele specificate la punctul 42 pentru umplerea tancurilor pstrate de clieni la sediul lor. Umplerea i etichetarea buteliilor i rezervoarelor criogenice mobile 22. nainte de umplerea buteliilor i a rezervoarelor criogenice mobile, seria (seriile) trebuie determinat (determinate), controlat (controlate) n acord cu specificaiile i aprobat (aprobate) pentru umplere. n cazul proceselor continuii ca cele menionate n Principiu, trebuie s existe controale interfazice adecvate pentru a asigura conformitatea gazului cu specificaiile. Buteliile, rezervoarele criogenice mobile i valvele trebuie s fie conforme cu specificaiile tehnice adecvate i cu orice cerine relevante din Autorizaia de punere pe pia. Trebuie s fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze medicinale. Buteliile trebuie codate color n conformitate cu standardele relevante. De preferin trebuie s aib valve de retenie a presiunii minime cu mecanisme anti -retur pentru a asigura o protecie adecvat mpotriva contaminrii. Buteliile, rezervoarele criogenice mobile i valvele trebuie verificate nainte de prima utilizare n producie i trebuie meninute adecvat. Atunci cnd se utilizeaz dispozitive medicale marcate CE, ntreinerea trebuie s se fac conform instruciunilor fabricantului dispozitivului medical. Operaiile de verificare i ntreinere nu trebuie s afecteze calitatea i sigurana medicamentului. Apa utilizat pentru testarea presiunii hidrostatice la butelii trebuie s aib cel puin calitatea apei potabile. Ca parte a operaiilor de verificare i ntreinere, buteliile trebuie s fie inspectate vizual nainte de montarea valvei, pentru a asigura lipsa contaminrii cu ap sau cu ali contaminani. Acest lucru trebuie fcut: atunci cnd sunt noi i introduse n circuitul gazelor medicinale; ca urmare a unui test de presiune hidrostatic obligatoriu sau a unui test echivalent atunci cnd valva este ndeprtat; ori de cte ori valva este nlocuit. Dup montare, valva trebuie pstrat nchis pentru a preveni ptrunderea contaminanilor n butelie. Dac exist vreun dubiu cu privire la condiia intern a buteliei, valva trebuie ndeprtat iar butelia trebuie inspectat intern pentru a asigura c nu a fost contaminat. Operaiile de ntreinere i reparaii ale buteliilor, rezervoarelor criogenice mobile i valvelor sunt responsabilitatea fabricantului de medicament. Dac sunt subcontractate, trebuie efectuate numai de subcontractori aprobai i trebuie stabilite contracte, inclusiv acorduri tehnice. Subcontractorii trebuie auditai pentru a asigura pstrarea unor standarde adecvate. Trebuie s existe un sistem care s asigure trasabilitatea buteliilor, rezervoarelor criogenice mobile i a valvelor. Verificrile care trebuie efectuate nainte de umplere trebuie s includ: (a) n cazul buteliilor, o verificare efectuat conform procedurilor definite, care s asigure c exist o presiune rezidual pozitiv n fiecare butelie; dac butelia are o valv de retenie a unei presiuni minime, atunci cnd nu exist nici un semnal care s indice c exist o presiune rezidual pozitiv, trebuie verificat corecta funcionare a valvei i, dac valva se dovedete a nu funciona corect, butelia trebuie trimis la ntreinere,

23. 24.

25.

26.

27.

28.

29. 30.

154

Buletin informativ

dac butelia nu are o valv de retenie a unei presiuni minime, atunci cnd nu exist nici o presiune rezidual, butelia trebuie ndeprtat pentru msuri suplimentare care s asigure c nu este contaminat cu ap sau ali contaminani; msurile suplimentare pot fi o inspecie vizual intern urmat de curare conform metodei validate; (b) o verificare care s asigure c toate etichetele seriilor anterioare au fost ndeprtate; (c) o verificare c toate etichetele de produs deteriorate au fost ndeprtate i nlocuite; (d) o inspecie vizual extern a fiecrei butelii, rezervor criogenic mobil i valve pentru zgrieturi, urme de sudur, resturi, alte deteriorri i contaminare cu ulei sau grsime; dac este necesar trebuie efectuat curarea; (e) o verificare c fiecare conexiune a unei butelii sau rezervor criogenic mobil este de tipul corect pentru gazul specific implicat; (f) o verificare a datei urmtorului test al valvei (n cazul valvelor care trebuie testate periodic); (g) o verificare a buteliilor sau rezervoarelor criogenice mobile care s asigure c orice test specificat de reglementrile naionale sau internaionale (de ex. testul de presiune hidrostatic pentru butelii sau un test echivalent) a fost efectuat i este nc valid; i (h) o verificare care s determine c fiecare butelie este codat color aa cum specific Autorizaia de punere pe pia (codarea color din standardele naionale/internaionale relevante). 31. Pentru operaiile de umplere trebuie definit o serie. 32. Buteliile returnate pentru a fi reumplute trebuie pregtite cu grij pentru a micora riscul de contaminare, n acord cu procedurile definite n Autorizaia de punere pe pia. Aceste proceduri care trebuie s includ operaii de evacuare i/sau purjare, trebuie validate. Not: Pentru gazele comprimate, un maxim teoretic al impuritii reziduale de 500 ppm v/v trebuie obinut la o presiune de umplere de 200 bar la 15C (i echivalent pentru alte presiuni de umplere). 33. Rezervoarele criogenice mobile care au fost returnate pentru a fi reumplute trebuie pregtite cu grij pentru a micora riscul de contaminare, n acord cu procedurile definite n Autorizaia de punere pe pia. n special rezervoarele fr presiune rezidual trebuie pregtite utiliznd o procedur validat. 34. Trebuie s existe verificri adecvate care s asigure c fiecare butelie/rezervor criogenic mobil a fost corect umplut. 35. Fiecare butelie umplut trebuie s fie testat pentru scurgeri folosind o metod corespunztoare, nainte de montarea sigiliului (a se vedea punctul 36). Metoda de testare nu trebuie s contamineze valva i, dac este cazul, trebuie efectuat dup ce s-au prelevat probe pentru controlul calitii. 36. Dup umplere, valvele buteliilor trebuie acoperite pentru a le proteja de contaminare. Buteliile i rezervoarele criogenice mobile trebuie echipate cu sigilii. 37. Fiecare butelie sau rezervor criogenic mobil trebuie etichetat. Numrul de serie i data de expirare pot fi pe o etichet separat. 38. n cazul gazelor medicinale produse prin amestecarea a 2 sau mai multe gaze diferite (n conduct nainte de umplere sau direct n butelie), procesul de amestecare trebuie validat pentru a asigura c gazele sunt amestecate corespunztor n fiecare butelie i c amestecul este omogen. Controlul calitii 39. Fiecare serie de gaz medicinal (butelii, rezervoare criogenice mobile, tancuri pentru spital) trebuie testat n acord cu cerinele Autorizaiei de punere pe pia i certificat.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

40.

155

41.

42.

43. 44.

Cu excepia situaiilor n care Autorizaia de punere pe pia prevede altfel, planul de testare i analizele care trebuie efectuate trebuie s corespund, n cazul buteliilor, cu urmtoarele cerine: (a) n cazul unui singur gaz medicinal umplut n butelie sau prin intermediul unui dispozitiv de umplere simultan a mai multor butelii, gazul din cel puin o butelie de produs de la fiecare dispozitiv de umplere trebuie s fie testat pentru identificare i dozare de fiecare dat cnd buteliile sunt schimbate pe dispozitivul de umplere. (b) n cazul unui singur gaz medicinal umplut n butelii pe rnd, cel puin gazul dintr-o butelie din fiecare ciclu nentrerupt de umplere trebuie s fie testat pentru identificare i dozare. Un exemplu de ciclu nentrerupt de umplere este fabricaia ntr-un schimb, folosind acelai personal, echipament i serie de gaz vrac. (c) n cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a dou sau mai multe gaze ntr-o butelie, de la acelai dispozitiv de umplere, gazul din fiecare butelie trebuie s fie testat pentru dozarea i identificarea fiecrui gaz component. Dac exist excipieni, testarea identitii poate fi efectuat pentru o butelie din fiecare ciclu de umplere (sau de la fiecare ciclu de umplere nentrerupt n cazul buteliilor umplute pe rnd). n cazul sistemelor de umplere automate validate pot fi testate mai puine butelii. (d) Gazele pre-amestecate trebuie s urmeze aceleai principii ca i gazele singure atunci cnd se efectueaz testarea continu n proces a amestecului care se umple. Gazele pre-amestecate trebuie s urmeze aceleai principii ca i gazele medicinale produse prin amestecare n butelii atunci cnd nu exist o testare n proces a amestecului care se umple. Testarea coninutului de ap trebuie efectuat, dac nu se justific altfel. Alte proceduri de prelevare i testare care asigur un nivel de asigurarea a calitii cel puin echivalent se pot justifica. Cu excepia situaiilor n care Autorizaia de punere pe pia prevede altfel, testare final a rezervoarelor criogenice mobile trebuie s includ un test de identificare i dozare pentru fiecare rezervor. Testarea pe serie nu trebuie efectuat dect dac s-a demonstrat c atributele critice ale gazului rmas n fiecare rezervor nainte de umplere au fost pstrate. Pentru rezervoarele criogenice pstrate de clieni (tancurile pentru spitale sau rezervoarele criogenice pentru acas) care sunt umplute la locul respectiv din cisterne dedicate nu este necesar prelevarea dup umplere, cu condiia ca livrarea s fie nsoit de un certificate de calitate al coninutului cisternei. Totui trebuie demonstrat c specificaiile gazului din rezervor sunt pstrate dup reumpleri succesive. Nu sunt necesare probe de referin sau contraprobe, dac nu se specific altfel. Studii de stabilitate continui nu sunt necesare n cazul n care studiile de stabilitate iniiale au fost nlocuite de date bibliografice (a se vedea Nota de ndrumare CPMP/QWP/1719/00). Buteliile de gaz umplute i rezervoarele criogenice pentru acas trebuie protejate n timpul transportului astfel nct s fie livrate clientului n stare curat, compatibil cu mediul n care vor fi utilizate.

Transportul gazelor ambalate 45.

Glosar Butelie Recipient, de obicei sub form cilindric, adecvat pentru un gaz comprimat, lichefiat sau dizolvat, dotat cu un dispozitiv care regleaz eliminarea spontan a gazului la presiune atmosferic i temperatura camerei.

156
Cistern

Buletin informativ

n contextul acestei anexe, recipient izolat termic fixat pe un vehicul pentru transportul gazului lichefiat sau criogenic. Dispozitiv de umplere Echipament sau aparat proiectat s permit golirea i umplerea simultan a unuia sau mai multor recipiente pentru gaz. A evacua A ndeprta gazul rezidual dintr-un recipient/sistem pn la o presiune mai mic de 1,013 bar, folosind un sistem de vidare. Gaz Orice substan care este complet gazoas la 1,013 bar, +20C sau are o presiune de vapori care depete 3 bar la +50C. Gaz comprimat Un gaz care atunci cnd este mbuteliat sub presiune pentru a fi transportat este n totalitate n stare gazoas la orice temperatur peste 50C . Gaz criogenic Gaz care lichefiaz la 1,013 bari la temperaturi sub 150C. Gaz lichefiat Un gaz care, atunci cnd este ambalat pentru transport, este parial lichid (sau solid) la temperaturi peste 50C. Gaz medicinal Orice gaz sau amestec de gaze clasificat ca medicament (aa cum este definit n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul). Grup de butelii Un ansamblu de butelii, care sunt montate mpreun ntr-un cadru i interconectate printrun dispozitiv de umplere simultan, transportate i folosite ca o unitate. Maxim teoretic al impuritii reziduale Impuritate gazoas care provine de la o posibil poluare anterioar i rmne dup pretratamentul buteliilor nainte de umplere. Calculul maximului teoretic al impuritii este relevant numai pentru gazele comprimate i presupune c aceste gaze se comport ca gaze perfecte. A purja A ndeprta presiunea rezidual dintr-un recipient/sistem prin presurizare i apoi evacuare a gazului utilizat pentru purjare la 1,103 bar. Recipient Un recipient este un rezervor criogenic (tanc, cistern sau rezervor criogenic mobil), o butelie, un grup de butelii sau orice alt ambalaj care vine n contact direct cu gazul.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

157

Rezervor criogenic mobil Recipient mobil izolat termic, proiectat pentru a menine coninutul n stare lichid. n aceast anex termenul nu include i cisternele. Rezervor criogenic pentru acas Rezervor criogenic mobil proiectat pentru a menine oxigen lichid i a elibera oxigen gazos la domiciliul pacientului. Separarea aerului Separarea aerului atmosferic n gazele sale componente utiliznd distilarea fracionat la temperaturi criogenice. Substan activ gaz Orice gaz care se intenioneaz a fi o substan activ pentru un medicament. Tanc Recipient static izolat termic proiectat pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic. Mai sunt numite i rezervoare criogenice fixe. Test de presiune hidrostatic Test executat din motive de siguran pentru a asigura c buteliile sau tancurile sunt rezistente la presiunea pentru care au fost proiectate, aa cum se prevede n ghidurile naionale sau internaionale. Valv Dispozitiv pentru deschiderea i nchiderea recipientelor. Valv anti-retur Valv care permite curgerea numai ntr-o singur direcie. Valv de retenie pentru presiune minim Valv de butelie care menine ntr-o butelie de gaz o presiune pozitiv peste presiune atmosferic dup utilizare pentru a preveni contaminarea intern a buteliei. Ventil Pentru ndeprtarea gazului rezidual din recipient/sistem pn la 1,013 bar, prin deschiderea recipientului/sistemului n atmosfer.

ANEXA 7
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DE ORIGINE VEGETAL Principiu Datorit naturii lor adesea complexe i variabile, controlul materiilor prime, depozitarea i procesarea prezint o importan special n fabricaia medicamentelor de origine vegetal. Materia prim pentru fabricaia unui medicament de origine vegetal poate fi o plant medicinal5, o substan de origine vegetal6 sau un preparat de origine vegetal.
5

Pe parcursul acestei anexe, dac nu este specificat altfel, termenul medicament/preparat de origine vegetal include medicament tradiional de origine vegetal. 5 Termenul substan de origine vegetal sau preparat de origine vegetal aa cum sunt definite n Directiva 2004.24.EC sunt considerate a fi echivalente cu termenii folosii de farmacopeea european .

158

Buletin informativ

Substana de origine vegetal trebuie s aib calitate adecvat iar fabricantului de preparate/medicamente de origine vegetal trebuie s i se furnizeze date de susinere. Pentru asigurarea unei caliti consistente a substanei vegetale pot fi cerute mai multe informaii detaliate referitoare la producia sa agricol. Selecia seminelor, condiiile de cultivare i recoltare reprezint aspecte importante ale calitii substanei de origine vegetal i pot influena consistena produsului finit. Recomandri pentru un sistem adecvat de asigurare a calitii pentru buna practic agricol i de colectare sunt date de ghidul HMPC Ghidul de bun practic agricol i de colectare pentru materii prime de origine vegetal Prezenta anex se aplic tuturor materiilor prime vegetale: plante medicinale, substane de origine vegetal sau preparate de orgine vegetal. Tabel care ilustreaz aplicarea Bunelor practici n fabricaia de medicamente de origine vegetal7.
Activitate Cultivarea, colectarea i recoltarea de plante, alge, fungi i licheni i colectarea de exudate Tierea i uscarea plantelor, algelor, fungilor, lichenilor i exudatelor* Presarea plantelor i distilarea** Pulverizarea, procesarea exudatelor, extracia din plante, fracionarea, purificarea, concentrarea sau fermentarea substanelor de origine vegetal Procesarea ulterioar ntr-o form dozat inclusiv ambalarea ca medicament Not Bune practici agricole i de colectare (BPAC)8 Partea II a ghidului BPF Partea I a ghidului BPF

explicativ

Clasificarea BPF a materialului de origine vegetal este dependent de utilizarea care i este dat de ctre deintorul autorizaiei de fabricaie. Materialul poate fi clasificat ca substan activ, produs intermediar sau produs finit. Este responsabilitatea fabricantului medicamentului s se asigure c se aplic clasificarea BPF adecvat. *Fabricanii trebuie s se asigure c aceste etape sunt efectuate n acord cu autorizaia de punere pe pia. Pentru acele etape iniiale care au loc pe cmp, aa cum se justific n autorizaia de punere pe pia, sunt aplicabile standardele de Bun practic agricol i de colectare (BPAC). BPF este aplicabil etapelor ulterioare de tiere i uscare. ** Referitor la presarea plantelor i distilare, dac este necesar ca aceste activiti s fie o parte integral a recoltrii pentru a menine calitatea produsului conform specificaiilor aprobate, este acceptabil ca acestea s se realizeze pe cmp, cu condiia ca aceast cultivare s se desfoare n acord cu BPAC. Aceste circumstane trebuie considerate excepionale i trebuie justificate n documentaia relevant pentru autorizarea de punere pe pia. Pentru activitile desfurate pe cmp, trebuie asigurate o documentare corespunztoare, control i validare n acord cu principiile BPF. Autoritile de reglementare pot efectua inspecii BPF pentru a evalua conformitatea acestor activiti.

Acest tabel dezvolt n detaliu seciunea privind produsele de origine vegetal din Tabelul 1 din partea II a ghidului BPF. 8 aa cum a fost publicat de Agenia European a Medicamentului (EMEA)

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Localuri i echipamente Zone de depozitare 1.

159

2. 3. 4.

Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protecie mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor. Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale i microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate. Tr ebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal care intr i pentru substanele de origine vegetal aprobate. Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie poziionate astfel nct s permit libera circulaie a aerului. O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf. Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie mpotriva luminii; aceste condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate. Trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor de prelevare, cntrire, amestecare i procesare a substanelor i preparatelor de origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura curarea i a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu extracia prafului, localuri dedicate etc. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate n procesul de fabricaie trebuie s fie compatibile cu solventul utilizat la extracie, pentru a preveni orice eliberare sau absorbie nedorit a unei substane care poate afecta produsul.

Zona de fabricaie 5.

Echipament 6.

Documentaie Specificaii pentru materiile prime Fabricanii de medicamente de origine vegetal trebuie s se asigure c utilizeaz numai materii prime de origine vegetal fabricate n acord cu BPF i dosarul de Autorizare de punere pe pia. Trebuie s fie disponibil o documentaie cuprinztoare cu privire la auditurile efectuate la furnizorii de materii prime de origine vegetal efectuate de ctre, sau n numele fabricantului medicamentului de origine vegetal. Trasabilitatea substanei active este fundamental pentru calitatea materiei prime. Fabricantul trebuie s se asigure c furnizorii de substane/preparate de origine vegetal sunt n conformitate cu BPAC. 8. n afara datelor descrise n ghidul general (Cap. 4, pct. 4.11.), specificaiile pentru plantele medicinale brute trebuie s includ, pe ct posibil: - numele tiinific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu numele autorului clasificrii de exemplu Linnaeus); alte informaii relevante cum ar fi numele cultivatorului i chemotipul trebuie de asemenea furnizate dac este cazul - detalii asupra provenienei plantei (ara sau regiunea de origine i, unde este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile pesticide folosite etc.); - dac se folosete planta ntreag sau numai o parte; - cnd se cumpr o plant uscat, trebuie specificat sistemul de uscare; - descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic; - teste de identificare adecvate, incluznd, unde este cazul, teste de identificare pentru substanele active cunoscute sau pentru markeri; sunt necesare teste specifice distinctive atunci 7.

160

Buletin informativ

cnd o substan de origine vegetal este posibil s fie modificat/substituit. Trebuie s fie disponibil o prob de referin autentic n scopul identificrii; - coninutul de ap pentru substanele de origine vegetal, determinat n acord cu Farmacopeea European; - dozarea, unde este cazul, a constituenilor cu activitate terapeutic cunoscut sau a markerilor; metodele adecvate pentru a determina o eventual contaminare cu pesticide n acord cu metodele din Farmacopeea European sau, n absena acestora, cu o metod adecvat validat, dac nu se justific altfel; - testele de determinare a contaminrii fungice i/sau microbiene, incluznd aflatoxinele i infestrile cu duntori, i limitele admise; - testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminani i falsificani; - testele pentru materiale strine; - orice alt test adiional n acord cu monografia general pentru substane de origine vegetal din Farmacopeea European sau cu monografia specific pentru substana de origine vegetal, dup caz. Orice tratament folosit pentru reducerea contaminrii fungice/microbiene sau a altei infestri trebuie s fie documentat. Specificaiile pentru astfel de procedee trebuie s fie disponibile i trebuie s includ detalii despre proces, teste i limite pentru reziduuri. Instruciuni de procesare 9. Instruciunile de procesare trebuie s descrie diferitele operaii la care sunt supuse substanele de origine vegetal, cum sunt uscarea, mrunirea i cernerea i s includ timpul i temperaturile de uscare i metodele folosite pentru controlul mrimii fragmentelor sau particulelor. Trebuie s existe mai ales instruciuni i nregistrri scrise, care s asigure c fiecare recipient de substane de origine vegetal este examinat cu atenie pentru a detecta orice modificare/substituie sau prezena de materii strine, cum ar fi metale sau buci din sticl, pri de animale sau excremente, pietre, nisip etc sau mucegai i semne de putrezire. Instruciunile de procesare trebuie de asemenea, s descrie cernerea de siguran sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor strine i procedurile corespunztoare pentru curarea/selectarea plantelor nainte de depozitarea substanelor de origine vegetal aprobate sau nainte de nceperea fabricaiei. Pentru producia de preparate de origine vegetal, instruciunile trebuie s includ detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul i temperaturile de extracie, detalii despre fazele de concentrare i metodele folosite.

10.

11.

12.

Controlul calitii Prelevare 13. Datorit faptului c plantele medicinale/substanele de origine vegetal sunt un complex de plante individuale i conin un element de heterogenitate, prelevarea lor trebuie s se realizeze cu grij deosebit de ctre personal cu experiena necesar. Fiecare serie trebuie s fie identificat prin documentaia sa proprie. Este necesar s se pstreze o prob de referin a plantelor, n special n acele cazuri n care substana de origine vegetal nu este descris n Farmacopeea European sau ntr-o alt Farmacopee a unui Stat Membru. Dac se utilizeaz pulberi, sunt necesare probe de plante nemcinate. Personalul implicat n controlul calitii trebuie s aib experien specific n domeniul substanelor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal i/sau medicamentelor de origine vegetal, pentru a putea efectua testele de identificare i a recunoate

14.

15.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

161

16.

falsificarea, prezena proliferrii fungilor, infestrile, neuniformitatea la o livrare de plante brute etc. Identitatea i calitatea substanelor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal trebuie determinat n acord cu ghiduri relevante europene cu privire la calitatea i specificaiile medicamentului de origine vegetal i, unde este relevant, cu monografiile specifice din Farmacopeea European.

ANEXA 8
PRELEVAREA MATERIILOR PRIME I A MATERIALELOR DE AMBALARE Principiu Prelevarea este o operaie important prin care numai o mic parte dintr-o serie este luat. Concluzii valide privind ntreaga serie nu se pot baza pe teste care au fost efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corect este astfel o parte esenial a sistemului de asigurare a calitii. Not: Prelevarea este tratat n Capitolul 6 al Ghidului, punctele 6.11. pn la 6.14. Prezenta anex ofer ndrumare suplimentar privind prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare. Personal 1. Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit iniial i periodic de continuitate n disciplinele relevante pentru prelevarea corect. Aceast instruire trebuie s includ: - planuri de prelevare; - proceduri scrise de prelevare; - tehnicile i echipamentele de prelevare; - riscurile contaminrii ncruciate; - precauiile care trebuie luate n legtur cu substanele instabile i/sau sterile; - importana lurii n considerare a aspectului materialelor, recipientelor i etichetelor; - importana nregistrrii oricror evenimente neprevzute sau neobinuite.

Materii prime 2. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat n mod normal numai dac se preleveaz probe individuale din toate recipientele care conin aceeai serie i se efectueaz un test de identificare pe fiecare prob. Este permis s se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci cnd a fost stabilit o procedur validat pentru a garanta c nici un recipient cu materii prime nu a fost etichetat incorect. Aceast validare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele aspecte: - tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i nelegerea cerinelor BPF p entru industria farmaceutic, de ctre acetia; - sistemul de asigurare a calitii al fabricantului de materii prime; - condiiile de fabricaie i de control ale materiilor prime; - natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea vor fi folosite. n aceste condiii, este posibil ca o procedur validat care scutete de la testarea identitii fiecrui recipient cu materie prim s poat fi acceptat, pentru:

3.

162

Buletin informativ
- materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un singur produs; - materii prime care provin direct de la un fabricant sau ntr-un recipient sigilat de fabricant, cnd exist un istoric referitor la ncrederea n fabricant i audituri regulate privind sistemul de asigurare a calitii al fabricantului, conduse de ctre achizitor (fabricantul medicamentului) sau de ctre un organism oficial acreditat. Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat satisfctor pentru: - materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de fabricaie este necunoscut sau nu este auditat; - materii prime folosite pentru medicamentele parenterale. Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea i testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identitii pot s fie folosite n acest scop. Numrul probelor prelevate pentru obinerea unei probe reprezentative trebuie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare. Numrul probelor individuale care pot fi amestecate pentru a forma o prob medie trebuie s fie definit de asemenea, innd seama de natura materialului, de cunoaterea furnizorului i de omogenitatea probei medii. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele elemente: cantitatea primit, calitatea necesar, tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare primar i/sau materiale de ambalare imprimate), metodele de fabricaie i ceea ce se cunoate despre sistemul de asigurarea calitii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor. Numrul de probe prelevate trebuie s fie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare.

4.

Materiale de ambalare 5.

ANEXA 9
FABRICAIA LICHIDELOR, CREMELOR I UNGUENTELOR Principiu Lichidele, cremele i unguentele pot fi n special susceptibile la contaminarea microbian i la alte contaminri n cursul fabricaiei. Ca urmare, trebuie luate msuri speciale pentru a preveni orice contaminare. Localuri i echipamente 1. Folosirea sistemelor nchise de fabricaie i transfer se recomand, n vederea protejrii produsului mpotriva contaminrii. Zonele de fabricaie n care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, n mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat. Rezervoarele, recipientele, conductele i pompele trebuie s fie proiectate i instalate astfel nct s poat fi uor curate i, dac este necesar, igienizate. n particular, proiectul echipamentului trebuie s includ un minim de spaii moarte sau locuri unde sar putea acumula reziduuri care s contribuie la proliferarea microbian. Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil. Oelul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elecie pentru prile care vin n contact cu produsele.

2.

3.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Fabricaie 4.

163

5. 6. 7.

8.

9.

Calitatea chimic i microbiologic a apei folosite n fabricaie trebuie s fie specificat i controlat. Trebuie avut n vedere ntreinerea cu grij a sistemelor de ap, pentru a evita orice risc de proliferare microbian. Dup orice igienizare chimic a sistemelor de ap trebuie urmat o procedur de splare validat care s garanteze c agentul de igienizare a fost ndeprtat eficient. Calitatea materialelor primite n rezervoare vrac trebuie s fie controlat naintea ca acestea s fie transferate n rezervoarele de stocare a produselor vrac. Trebuie avut grij ca atunci cnd transferul materialelor se face prin conducte, s se asigure c acestea sunt transportate la destinaia lor corect. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau ali contaminani (de exemplu: cartonul sau paleii din lemn) nu trebuie s ptrund n zonele unde produsele sau recipientele curate sunt expuse. Trebuie s se menin omogenitatea amestecurilor, a suspensiilor etc. n timpul umplerii. Procesele de amestecare i umplere trebuie s fie validate. Trebuie avut o grij deosebit la nceputul unui proces de umplere, dup ntreruperi i la sfritul procesului, pentru a asigura meninerea omogenitii. Cnd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de depozitare i condiiile de depozitare trebuie s fie specificate i respectate.

ANEXA 10
FABRICAIA MEDICAMENTELOR SUB FORM DE AEROSOLI PRESURIZAI PENTRU INHALAT, CU VALV DOZATOARE Principiu Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru inhalat, cu valve dozatoare necesit prevederi speciale datorit naturii particulare a acestei forme farmaceutice. Fabricaia trebuie s se desfoare n condiii care reduc la minim contaminarea microbian i cu particule. Asigurarea calitii componentelor valvei i, n cazul suspensiilor, a uniformitii este de o importan deosebit. Generaliti 1. n prezent, exist dou metode obinuite de fabricaie i de umplere: a) sistemul n dou etape (umplere sub presiune). Ingredientul activ este suspendat ntr-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdus n recipient, valva este fixat n lca i propulsorul cu punct de fierbere sczut este injectat prin eava valvei pentru a obine produsul finit. Suspensia de ingredient activ n propulsor este meninut la rece pentru a reduce pierderea prin evaporare; b) sistemul ntr-o singur etap (umplere la rece). Ingredientul activ este suspendat ntr-un amestec de propulsori i meninut fie sub presiune nalt sau la temperatur sczut, fie ambele. Suspensia este introdus apoi n recipient printr-o singur operaie.

164
Localuri i echipamente 2. 3.

Buletin informativ
Fabricaia i umplerea trebuie s fie efectuate pe ct posibil n sistem nchis. Cnd produsele sau componentele curate vin n contact cu aerul, zona trebuie s fie alimentat cu aer filtrat, trebuie s fie n conformitate cel puin cu cerinele clasei de aer D i intrarea n zon trebuie s se fac prin sas-uri. Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai complexe dect cele mai multe articole folosite n fabricaia farmaceutic. Specificaiile lor, prelevarea i testarea trebuie s reflecte acest lucru. Auditarea sistemului de asigurare a calitii la fabricantul de valve are o importan deosebit. Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazoi) trebuie s fie filtrate pentru a ndeprta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o filtrare suplimentar, dac este posibil, imediat naintea umplerii. Recipientele i valvele trebuie s fie curate folosind o procedur validat, corespunztoare utilizrii produsului, pentru a garanta absena contaminanilor cum sunt adjuvanii (de exemplu lubrifianii) sau contaminanii microbieni n exces. Dup curare, valvele trebuie s fie pstrate n recipiente curate i nchise i trebuie s se ia precauii pentru a nu induce contaminare n timpul manipulrii ulterioare (de exemplu n timpul prelevrii probelor). Recipientele alimentate pe linia de umplere trebuie s fie curate ori s fie curate pe linie, imediat naintea umplerii. Trebuie s se ia precauii care s garanteze uniformitatea suspensiilor la punctul de umplere pe tot parcursul procesului. n cazul unui proces de umplere n dou etape este necesar s se asigure c ambele etape au greutatea corect, astfel nct s se realizeze compoziia corect. n acest scop, este adesea de dorit controlul 100% al greutii la fiecare etap. Controalele dup umplere trebuie s asigure etaneitatea. Orice test de etaneitate trebuie s se efectueze ntr-un mod care s evite contaminarea microbian sau umezeala rezidual.

Fabricaie i controlul calitii 4.

5.

6.

7. 8.

9.

ANEXA 11
SISTEME COMPUTERIZATE Principiu Aceast anex se aplic tuturor formelor de sisteme computerizate utilizate ca parte a activitilor reglementate de BPF. Un sistem computerizat este un set de componente de hardware i software, care mpreun ndeplinesc anumite funcionaliti. Aplicaia trebuie validat; infrastructura IT trebuie calificat. Cnd un sistem computerizat nlocuiete o operaie manual nu trebuie s rezulte o scdere a calitii produsului, a controlului procesului sau a asigurrii calitii. Nu trebuie s existe nicio cretere a riscului general pe care l prezint procesul.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Generaliti 1. Managementul riscului

165

Managementul riscului trebuie aplicat pe toat durata de via a sistemului computerizat, innd cont de sigurana pacientului, integritatea datelor i calitatea produsului. Ca parte a sistemului de management al riscului, deciziile n ceea ce privete extinderea validrii i controlul integritii datelor trebuie s se bazeze pe o evaluare de risc justificat i documentat a sistemului computerizat. 2. Personal Trebuie s existe cea mai strns cooperare ntre personalul relevant (cum ar fi proprietarul de proces, proprietarul de sistem, persoanele calificate) i personalul IT. 3. Furnizori i furnizori de servicii 3.1 Atunci cnd, pentru a furniza, instala, configura, valida, ntreine (de ex. prin acces de la distan), modifica sau menine un sistem computerizat sau serviciu nrudit sau pentru a procesa datele se utilizeaz tere pri (de ex. furnizori, furnizori de servicii), trebuie s existe acorduri oficiale ntre fabricant i orice ter parte, iar aceste acorduri trebuie s includ prevederi clare referitoare la responsabilitile terei pri. Departamentele IT trebuie considerate a fi similare. Competena i sigurana unui furnizor sunt factori cheie atunci cnd se alege un produs sau furnizor de serviciu. Necesitatea efecturii unui audit trebuie s se bazeze pe o evaluare de risc. Documentaia furnizat cu produsele comerciale trebuie revizuit de ctre utilizatori pentru a se verifica dac cerinele acestora sunt ndeplinite. Sistemul calitii i informaiile obinute din audit referitoare la furnizori sau dezvoltatori de software i sisteme implementate trebuie s fie disponibile pentru inspectori, dac sunt solicitate.

3.2

3.3 3.4

Faza de proiectare 4. Validare 4.1 Documentaia i rapoartele de validare trebuie s acopere etapele relevante ale ciclului de via. Fabricanii trebuie s poat justifica standardele, protocoalele, criteriile de acceptare, procedurile i nregistrrile lor, pe baza evalurii riscului. Documentaia de validare trebuie s includ nregistrri de control al schimbrilor (dac este cazul) i rapoarte ale oricror deviaii observate n timpul procesului de validare. Trebuie s fie disponibil o list actualizat a tuturor sistemelor relevante i funcionalitatea lor din punct de vedere al BPF (inventar). Pentru sistemele critice trebuie s fie disponibil o descriere la zi a sistemului care s detalieze amplasarea fizic i logic, fluxurile de date i interfeele cu alte sisteme sau procese, orice hardware i software necesar i msurile de securitate. Specificarea cerinelor utilizatorilor trebuie s descrie funciile solicitate ale sistemului computerizat i s se bazeze pe o evaluare de risc documentat i pe impactul asupra BPF. Cerinele utilizatorilor trebuie s poat fi urmrite pe toat durata de via. Utilizatorii trebuie s ia toate msurile rezonabile pentru a se asigura c sistemul a fost dezvoltat n acord cu un sistem adecvat de management al calitii. Pentru validarea sistemelor computerizate fcute la comand sau personalizate trebuie s existe un proces care s asigure evaluarea formal i raportarea calitii i a performanelor pentru ntreaga perioad de via a sistemului.

4.2 4.3

4.4

4.5 4.6

166

Buletin informativ

4.7 Trebuie s se demonstreze c exist metode de testare adecvate i scenarii de testare. n mod special, trebuie luate n considerare limitele parametrilor sistemului (procesului), limitele datelor i modul de tratare al erorilor. Pentru instrumentele de testare automate i mediile de testare trebuie s existe evaluri documentate privind adecvarea lor. 4.8 Dac datele sunt transferate ntr-un alt format de date sau n alt sistem, validarea trebuie s includ verificri c datele nu au fost alterate n timpul procesului de migrare, n ceea ce privete valoarea i/sau sensul lor. Faza operaional 5. Date Sistemele computerizate care schimb date electronice cu alte sisteme trebuie s includ verificri interne n ceea ce privete introducerea i procesarea corect a datelor, cu scopul micorrii riscului. 6. Verificri ale acurateei Pentru datele critice introduse manual, trebuie s existe o verificare suplimentar a acurateei datelor. Aceast verificare poate fi efectuat de ctre un al doilea operator sau prin mijloace electronice validate. Potenialele consecine ale introducerii de date eronate sau incorecte n sistem i criticalitatea acestora trebuie s fie evaluate prin managementul riscului. 7. Stocarea de date 7.1 Datele trebuie s fie securizate mpotriva deteriorrii, att prin mijloace fizice, ct i electronice. Datele stocate trebuie s fie verificate n ceea ce privete accesibilitatea, lizibilitatea i acurateea. Accesul la date trebuie s fie asigurat pe toat perioada lor de pstrare. 7.2 Trebuie s se efectueze salvri regulate ale datelor relevante. Integritatea i acurateea datelor salvate i posibilitatea de a restabili datele trebuie verificat n timpul validrii i monitorizat periodic. 8. Documente imprimate 8.1 Trebuie s fie posibil s se obin copii imprimate, clare, ale datelor stocate electronic. 8.2 Pentru nregistrri care fac parte din eliberarea seriei trebuie s fie posibil generarea de documente imprimate care s indice dac datele au fost modificate de la introducerea original. 9. Audit Trails Pe baza evalurii riscului, trebuie s se ia n considerare includerea n sistem a unei nregistrri privind toate schimbrile i tergerile datelor relevante din punct de vedere al BPF (un audit trail generat de sistem). n cazul schimbrilor i tergerilor datelor relevante din punct de vedere al BPF, motivul trebuie documentat. Audit trails trebuie s fie disponibile i convertibile ntr-o form general inteligibil i trebuie revizuite regulat. 10. Managementul schimbrilor i al configuraiilor Orice schimbri ale unui sistem computerizat, inclusiv ale configurrilor sistemului trebuie fcute ntr-o manier controlat, n acord cu o procedur definit.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

11. Evaluare periodic

167

Sistemele computerizate trebuie evaluate periodic pentru a confirma c i menin starea validat i sunt conforme cu BPF. Astfel de evaluri trebuie s includ, unde este cazul, gama curent de funcionaliti, nregistrri ale deviaiilor, incidente, probleme, istoricul actualizrilor, performana, acurateea, securitatea i rapoarte referitoare la statutul validrii. 12. Securitate 12.1 Trebuie s existe controale fizice i/sau logice pentru a restriciona accesul la sistemul computerizat numai pentru persoanele autorizate. Metode adecvate de a preveni accesul neautorizat la sistem pot include utilizarea de chei, carduri de acces, coduri personale cu parole, date biometrice, restricionarea accesului la echipamentul computerului i la zona de stocare a datelor. 12.2 Extinderea controalelor de securitate depinde de ct de critic este sistemul computerizat. 12.3 Crearea, schimbarea i anularea autorizaiilor de acces trebuie nregistrate. 12.4 Sistemele de management al datelor i documentelor trebuie proiectate pentru a nregistra identitatea operatorilor care introduc, schimb, confirm sau terg date, inclusiv data i timpul. 13. Managementul incidentelor Toate incidentele, nu doar eecul sistemelor i eroarea datelor, trebuie raportate i evaluate. Cauza care a provocat un incident critic trebuie identificat i trebuie s stea la baza aciunilor corective i preventive. 14. Semntura electronic nregistrrile electronice pot fi semnate electronic. Este de ateptat ca semnturile electronice: a. s aib acelai impact ca semnturile olografe n cadrul companiei; b. s fie legate n mod permanent de nregistrrile respective; c. s includ ora i data cnd s-au aplicat. 15. Eliberarea seriei Atunci cnd un sistem computerizat este utilizat pentru a nregistra certificarea i eliberarea seriei, sistemul trebuie s permit numai persoanei calificate s certifice eliberarea seriei i trebuie s identifice i s nregistreze persoana care elibereaz sau certific seriile. Acest lucru trebuie fcut prin utilizarea unei semnturi electronice. 16. Continuitatea activitii Pentru disponibilitatea sistemelor computerizate care susin procese critice, trebuie luate msuri care s asigure continuitatea acelor procese n cazul unui eec al sistemului (de ex. sisteme manuale sau alternative). Timpul necesar pentru a pune n funci une aceste mijloace alternative trebuie s se bazeze pe risc i s fie adecvat pentru un anumit sistem i pentru procesul pe care l susine. Aceste aranjamente trebuie s fie adecvat documentate i testate. 17. Arhivarea Datele pot fi arhivate. Aceste date trebuie verificate n ceea ce privete accesibilitatea, lizibilitatea i integritatea. Dac trebuie fcute schimbri relevante sistemului (de ex. echipamentul computerului sau programele), atunci trebuie s se asigure i s se testeze posibilitatea recuperrii datelor.

168
Glosar

Buletin informativ

Aplicaie: Software instalat pe o platform/hardware definit, care asigur o funcionalitate specific. Sisteme computerizate fcute la comand/personalizate: Un sistem computerizat proiectat individual pentru a se potrivi unui proces specific. Software comercial: Software disponibil comercial, a crui adecvare pentru utilizare a fost demonstrat de un spectru larg de utilizatori. Infrastructur IT: Hardware i software cum ar fi software pentru reea i sisteme de operare, care fac posibil funcionarea aplicaiei. Ciclu de via: Toate etapele din viaa sistemului, de la cerinele iniiale pn la retragerea sa, incluznd proiectarea, specificaia, programarea, testarea, instalarea, operarea i ntreinerea. Proprietar de proces: Persoana responsabil pentru proces. Proprietar de sistem: Persoana responsabil de disponibilitatea i ntreinerea unui sistem computerizat i de securitatea datelor din sistem. Pri tere: Pri care nu sunt n mod direct gestionate de ctre deintorul autorizaiei de fabricaie i/sau import.

ANEXA 12
UTILIZAREA RADIAIILOR IONIZANTE N FABRICAIA MEDICAMENTELOR Not: Posesorul sau solicitantul unei autorizaii de punere pe pia a unui medicament a crui procesare include iradierea trebuie s fac referire, de asemenea, la ghidul emis de Comitetul pentru Medicamente Brevetate care ofer ndrumare privind ,,Radiaiile ionizante n fabricaia medicamentelor. Introducere Radiaiile ionizante pot fi folosite n timpul procesului de fabricaie n diferite scopuri, incluznd reducerea ncrcturii microbiene i sterilizarea materiilor prime, componentelor de ambalare sau a produselor i tratarea produselor din snge. Exist dou tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenit dintr-o surs radioactiv i iradierea cu fascicul de electroni de energie nalt (radiaie Beta), provenit de la un accelerator. Iradierea Gama - pot fi folosite dou moduri de procesare diferite: - modul n serie: produsul este aranjat n lcauri fixe n jurul sursei de radiaii i nu poate fi ncrcat sau descrcat n timp ce este expus la sursa de radiaii; - modul continuu: un sistem automat transport produsele n celula de iradiere, le trece prin sursa de radiaii expus de-a lungul unei traiectorii definite i cu o vitez adecvat i le scoate din celul. Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un fascicul continuu sau pulsatil de electroni de energie nalt (radiaie Beta) care este baleiat nainte i napoi de-a lungul traiectoriei produsului.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Responsabiliti 1.

169

2.

3.

Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de ctre fabricantul de medicamente sau de ctre un operator al unei instalaii de iradiere, sub contract (un fabricant sub contract); amndoi trebuie s dein o autorizaie de fabricaie corespunztoare. Fabricantul de medicamente este responsabil de calitatea medicamentului, inclusiv de atingerea obiectivului iradierii. Operatorul instalaiei de iradiere sub contract are responsabilitatea de a furniza pentru iradierea recipientului (adic a exteriorului recipientului n care medicamentele sunt iradiate) doza cerut de fabricant. Doza necesar, inclusiv limitele justificate, va fi declarat n autorizaia de punere pe pia a medicamentului. Dozimetria este definit ca msurarea dozei absorbite prin folosirea dozimetrelor. Att nelegerea, ct i corecta utilizare a acestei tehnici sunt eseniale pentru validarea, punerea n funciune i controlul procesului. Calibrarea fiecrei serii de dozimetre obinuite trebuie s fie identificabil fa de un standard naional sau internaional. Perioada de valabilitate a calibrrii trebuie s fie declarat, justificat i respectat. Acelai instrument trebuie s fie utilizat n mod normal pentru stabilirea curbei de calibrare a dozimetrelor obinuite i pentru a msura schimbarea absorbanei lor dup iradiere. Dac este folosit un instrument diferit, trebuie s fie stabilit absorbana absolut a fiecrui instrument. n funcie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate n considerare posibilele cauze ale inexactitii, inclusiv schimbarea coninutului umiditii, schimbarea temperaturii, a timpului scurs ntre iradiere i msurare i a ratei dozei. Lungimea de und a instrumentului folosit pentru a msura modificarea absorbanei dozimetrelor i instrumentul folosit pentru a msura grosimea lor trebuie s fac obiectul unor verificri regulate ale calibrrii la intervale stabilite pe baza stabilitii, scopului i utilizrii. Validarea este aciunea prin care se demonstreaz c procesul, de exemplu furnizarea dozei absorbite dorite produsului, va da rezultatele ateptate. Cerinele pentru validare sunt prezentate mai detaliat n ghidul privind ,,utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor. Validarea trebuie s includ diagrama dozelor pentru stabilirea distribuiei dozei absorbite n interiorul recipientului pentru iradiere, ncrcat cu produsul ntr-o configuraie definit. Specificaia unui proces de iradiere trebuie s cuprind cel puin urmtoarele: a. detalii cu privire la ambalajul produsului; b. modelul/modelele de ncrcare a/ale produsului n recipientul de iradiere. O atenie special trebuie s se acorde cnd n recipientul de iradiere este permis un amestec de produse, pentru a nu exista o subdozare a iradierii produselor dense sau o mascare a unor produse de ctre produsele dense. Orice schem de dispunere a unui amestec de produse trebuie specificat i validat; c. modelul de ncrcare a recipientelor de iradiere n jurul sursei (modul n serie) sau traiectoria prin celul (modul continuu); d. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de produs (i dozimetria de rutin asociat);

Dozimetrie 4.

5.

6.

7.

8.

Validarea procesului 9.

10.

11.

170

Buletin informativ
e. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de recipientul de iradiere i dozimetria de rutin asociat pentru monitorizarea acestei doze absorbite; f. ali parametri de proces, incluznd rata dozei, timpul maxim de expunere, numrul de expuneri etc. Cnd iradierea este furnizat prin contract, cel puin punctele d) i e) ale specificaiei procesului de iradiere trebuie s fac parte din acest contract.

Punerea n funciune a instalaiei Generaliti 12. Punerea n funciune este operaia de obinere i documentare a dovezilor c instalaia de iradiere opereaz consecvent n limitele prestabilite, atunci cnd se lucreaz n conformitate cu specificaia procesului. n contextul acestei anexe, limitele prestabilite sunt dozele maxime i minime destinate a fi absorbite de recipientul de iradiere. Nu trebuie s fie posibil producerea de variaii n operarea instalaiei, care s dea recipientului o doz n afara acestor limite, fr tiina operatorului. Punerea n funciune trebuie s cuprind urmtoarele elemente: a. proiectare; b. diagrama dozelor; c. documentaie; d. cerine pentru repunere n funciune.

13.

Surse de radiaii Gama Proiectare 14. Doza absorbit de o anumit parte a unui recipient de iradiere din oricare punct specific al sursei de radiaii depinde n primul rnd de urmtorii factori: a. activitatea i geometria sursei; b. distana de la surs la recipient; c. durata de iradiere, controlat de ctre un programator de timp sau prin viteza de transport; d. compoziia i densitatea materialului, incluznd alte produse ntre surs i o anumit parte a recipientului. Doza total absorbit depinde suplimentar de traiectoria recipientelor printr-o surs de radiaii continu sau de modelul de ncrcare n sursa de radiaii serie i de numrul de cicluri de expunere. n cazul sursei de radiaii continue cu traiectorie fix sau al sursei de radiaii serie cu model de ncrcare fix, cu o putere dat i un anumit tip de produs, parametrul cheie al instalaiei, care trebuie controlat de ctre operator, este viteza de transport sau setarea programatorului de timp. n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, sursa de radiaii trebuie umplut cu recipiente de iradiere care conin produse de simulare sau un produs reprezentativ cu densitate uniform. Dozimetrele trebuie amplasate n minim trei recipiente ncrcate pentru iradiere, care sunt trecute prin sursa de radiaii, nconjurate de recipiente similare sau produse de simulare. Dac produsul nu este ambalat uniform, dozimetrele trebuie amplasate ntr-un numr mai mare de recipiente. Poziionarea dozimetrelor depinde de mrimea recipientului de iradiere. De exemplu, pentru recipiente de pn la 1 x 1 x 0,5 m, poate fi adecvat o gril tridimensional de 20 cm prin recipient, inclusiv pe suprafeele exterioare. Dac poziiile estimate pentru doza minim i maxim sunt cunoscute n urma unei caracterizri anterioare a performanei de

15.

16.

Diagrama dozelor 17.

18.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

171

19.

20.

21.

22.

iradiere, unele dozimetre pot fi mutate din regiunile cu doz medie i reamplasate n regiunile cu doz extrem, pentru a forma o gril de 10 cm. Rezultatele acestei proceduri vor furniza dozele minime i maxime absorbite de produs i de pe suprafaa recipientului, pentru un set dat de parametri ai instalaiei, pentru densitatea produsului i pentru modelul de ncrcare. n mod ideal, dozimetre de referin trebuie folosite pentru ntocmirea diagramei dozelor datorit preciziei lor mai mari. Dozimetre obinuite sunt permise, dar este recomandabil s se amplaseze dozimetre de referin n vecintatea lor, n poziiile n care se estimeaz doza minim i maxim, n poziia obinuit de monitorizare n fiecare din recipientele pentru iradiere. Valorile observate ale dozei vor avea o incertitudine aleatoare care poate fi estimat din variaiile msurtorilor repetate. Doza minim observat, aa cum e msurat cu dozimetrele obinuite, necesar pentru a garanta c toate recipientele pentru iradiere primesc doza minim cerut, va fi stabilit n funcie de cunoaterea variabilitii aleatoare a dozimetrelor de rutin utilizate. Parametrii sursei de radiaii trebuie s fie pstrai constani, monitorizai i nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor. nregistrrile, rezultatele dozimetriei i toate celelalte nregistrri obinute trebuie s fie pstrate.

Sursa de radiaii cu fascicul de electroni Proiectare 23. Doza absorbit recepionat de o anumit poriune a produsului iradiat depinde n primul rnd de urmtorii factori: a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al fasciculului, ntinderea i uniformitatea baleiajului; b. viteza de transport; c. compoziia i densitatea produsului; d. compoziia, densitatea i grosimea materialului dintre fanta de ieire i o anumit parte a produsului; e. distana dintre fanta de ieire i recipient. Parametrii cheie controlai de operator sunt caracteristicile fasciculului i viteza de transport. n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie aezate ntre straturi de hrtie absorbant omogen, realiznd un produs de simulare, sau ntre straturi de produse reprezentative cu densitate uniform, astfel nct s poat fi efectuate cel puin 10 msurtori n limita maxim a electronilor. De asemenea, trebuie s se fac referire la punctele 18-21. Parametrii sursei de radiaii trebuie pstrai constani, monitorizai i nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor. Trebuie s fie pstrate nregistrrile, mpreun cu rezultatele dozimetriei i toate celelalte nregistrri obinute. Punerea n funciune trebuie repetat atunci cnd intervine o schimbare a procesului sau a sursei de radiaii, care ar putea afecta distribuia dozei n recipientul de iradiere (de exemplu schimbarea barelor sursei). Extinderea repunerii n funciune depinde de dimensiunea schimbrii survenite n sursa de radiaii sau n ncrctur. Se procedeaz la repunere n funciune ori de cte ori exist dubii.

24.

Diagrama dozelor 25.

26.

Repunerea n funciune 27.

172
Localuri 28.

Buletin informativ

Localurile trebuie proiectate i realizate astfel nct s separe recipientele iradiate de cele neiradiate, pentru a evita contaminarea lor ncruciat. Cnd materialele su nt manipulate n recipiente de iradiere nchise poate s nu fie necesar s se separe materialele farmaceutice de cele nefarmaceutice, cu condiia s nu existe nici un risc ca primele s fie contaminate de celelalte. Orice posibilitate de contaminare a produselor de ctre radionuclidul din surs trebuie s fie exclus. Recipientele de iradiere trebuie s fie ambalate n conformitate cu modelul/modelele de ncrcare specific/specifice stabilit/stabilite n timpul validrii. n timpul procesului, doza de radiaii pentru recipientele de iradiere trebuie s fie monitorizat folosind procedee dozimetrice validate. Relaia dintre aceast doz i doza absorbit de produs n interiorul recipientului trebuie s fie stabilit n timpul validrii procesului i punerii n funciune a instalaiei. Indicatori de radiaii trebuie folosii ca un ajutor pentru a diferenia recipientele iradiate de cele neiradiate. Ei nu trebuie s fie folosii ca unice mijloace de difereniere sau ca indicii ale procesrii satisfctoare. Procesarea unor ncrcturi mixte de recipiente n celula de iradiere trebuie s fie efectuat numai cnd se cunoate din experimentele de la punerea n funciune sau din alte evidene c doza de radiaie primit de recipiente individuale rmne n limitele specificate. Cnd doza de radiaie necesar este dat, conform proiectrii, n mai mult de o expunere sau de o trecere prin instalaie, trebuie s se obin acordul deintorului autorizaiei de punere pe pia i s se realizeze ntr-o perioad de timp predeterminat. ntreruperile neprevzute din timpul iradierii trebuie s fie anunate deintorului autorizaiei de punere pe pia, dac acestea prelungesc procesul de iradiere peste perioada stabilit anterior. Produsele neiradiate trebuie separate tot timpul de produsele iradiate. Metodele utilizate pentru aceasta includ folosirea indicatorilor de iradiere (punctul 31) i proiectarea adecvat a localurilor (punctul 28). Pentru modurile de procesare continu, dozimetrele trebuie amplasate astfel nct cel puin dou s fie expuse tot timpul iradierii. Pentru modurile de procesare n serie, cel puin dou dozimetre trebuie expuse n poziiile asociate cu poziia dozei minime. Pentru modurile de procesare continu trebuie s existe o indicaie pozitiv a poziiei corecte a sursei de iradiere i un dispozitiv de interblocare ntre poziia sursei i micarea benzii transportoare. Viteza benzii transportoare trebuie monitorizat continuu i nregistrat. Pentru modurile de procesare n serie trebuie monitorizate i nregistrate deplasarea sursei i timpii de expunere, pentru fiecare serie. Pentru o doz dorit dat, stabilirea timpului sau vitezei de transport impune ajustarea dezintegrrii sursei i suplimentrile sursei. Perioada de valabilitate a setrii vitezei de transport trebuie nregistrat i respectat. Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare recipient.

Procesarea 29. 30.

31.

32.

33.

34.

Sursa de radiaii gama 35. 36. 37.

38. 39.

Sursa de radiaii cu fascicul de electroni 40.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

41.

173

Trebuie s existe nregistrri permanente ale fluxului mediu al fasciculului, ale energiei electronilor, ale ntinderii baleiajului i ale vitezei de transport. Aceste variabile, cu excepia vitezei de transport, trebuie controlate pentru a fi n limitele definite stabilite n timpul punerii n funciune, ntruct ele sunt predispuse la schimbri instantanee. Numrul recipientelor primite, iradiate i expediate trebuie s se reconcilieze ntre ele i s fie n concordan cu documentaia asociat. Orice diferen trebuie raportat i rezolvat. Operatorul instalaiei de iradiere trebuie s confirme n scris gama de doze primit de fiecare recipient iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare. nregistrrile procesului i controlului fiecrei serii iradiate trebuie s fie verificate i semnate de o persoan responsabil desemnat, i pstrate. Metoda i locul de pstrare trebuie decise de comun acord de operatorul instalaiei i deintorul autorizaiei de punere pe pia. Documentaia validrii i punerii n funciune a instalaiei trebuie pstrat un an dup data expirrii sau cel puin cinci ani dup eliberarea ultimului produs procesat n instalaie, alegndu-se cea mai lung perioad. Monitorizarea microbiologic este responsabilitatea fabricantului de medicamente. Aceasta poate include monitorizarea mediului n care este fabricat medicamentul i monitorizarea medicamentului nainte de iradiere, aa cum se specific n autorizaia de punere pe pia.

Documentaia 42.

43. 44.

45.

Monitorizarea microbiologic 46.

ANEXA 13
FABRICAIA MEDICAMENTELOR PENTRU INVESTIGAIE CLINIC Principiu Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie fabricate conform principiilor i liniilor directoare detaliate de BPF pentru medicamente (Regulile care guverneaz medicamentele n Comunitatea European, volumul IV) i trebuie luate n considerare alte linii directoare publicate de Comisia European (cnd este relevant i n acord cu etapa de dezvoltare a medicamentului). Procedurile trebuie s fie flexibile, pentru a face schimbri pe msur ce cunotinele despre proces avanseaz, corespunztor etapei de dezvoltare a medicamentului. n studiile clinice poate exista un risc suplimentar pentru subiecii participani , comparativ cu pacienii tratai cu medicamente autorizate de punere pe pia. Aplicarea BPF n fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic urmrete s se asigure c subiecii studiului nu sunt expui riscului i c rezultatele studiilor clinice nu sunt afectate de sigurana, calitatea sau eficacitatea necorespunztoare provenite din fabricaia nesatisfctoare. n egal msur, urmrete s se asigure c exist consecven ntre seriile aceluiai medicament pentru investigaie clinic folosit n acelai studiu clinic sau n studii diferite i c schimbrile din timpul dezvoltrii unui medicament pentru investigaie clinic sunt documentate i justificate corespunztor.

174

Buletin informativ

Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic implic o complexitate sporit n comparaie cu medicamentele autorizate de punere pe pia, prin lipsa de rutin, varietatea proiectelor de studii clinice, a machetelor de ambalaje ulterioare, adesea necesitatea de randomizare i codificare prin procedeul orb i riscul crescut de contaminare ncruciat a medicamentului i de amestecare. Mai mult, cunotinele privind activitatea i toxicitatea medicamentului pot fi incomplete, poate exista o lips a validrii ntregului proces sau pot fi folosite medicamente autorizate de punere pe pia care au fost reambalate sau modificate ntr-un anumit fel. Aceste provocri necesit personal cu o nelegere profund a aplicrii BPF n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i cu instruire n acest domeniu. Este necesar cooperarea cu sponsorii studiului, care au responsabilitatea final pentru toate aspectele studiului clinic, inclusiv pentru calitatea medicamentului pentru investigaie clinic. Complexitatea crescut n operaiile de fabricaie necesit un sistem al calitii foarte eficient. Prezenta anex include, de asemenea, ndrumri privind comanda, transportul i returnarea produselor furnizate pentru studiul clinic, care sunt la interfaa cu liniile directoare de bun practic n studiu clinic i complementare cu acestea. Note: Medicament noninvestigaional9 Medicamente, altele dect medicamentul de testat, placebo sau de referin, pot fi furnizate subiecilor participani n studiu. Astfel de medicamente pot fi folosite ca medicaie suport sau ajuttoare pentru scopuri preventive, de diagnostic sau terapeutice i/sau pot fi necesare pentru a asigura c subiectul beneficiaz de ngrijire medical adecvat; pot fi folosite, de asemenea, n acord cu protocolul, pentru a induce un rspuns fiziologic. Aceste medicamente nu intr n definiia medicamentelor pentru investigaie clinic i pot fi furnizate de sponsor sau de investigator. Sponsorul trebuie s garanteze c acestea sunt n acord cu notificarea/cererea de autorizare pentru efectuarea studiului i c au calitatea corespunztoare pentru scopurile studiului, innd cont de sursa materialelor, fie c fac sau nu obiectul autorizaiei de punere pe pia i c au fost reambalate. Avizul i implicarea persoanei calificate sunt recomandate n ndeplinirea acestei ndatoriri. Autorizaie de fabricaie i reconstituire Att fabricaia total ct i cea parial a medicamentelor pentru investigaie clinic, precum i diversele procese de divizare, ambalare sau prezentare, fac subiectul unei autorizaii la care se face referire n art. 13(1) din Directiva 2001/20/EC, cf. art. 9(1) din Directiva 2005/28/EC. Totui, aceast autorizaie nu este necesar pentru reconstituirea n condiiile stabilite de art. 9(2) din Directiva 2005/28/EC. n scopul acestor prevederi, reconstituirea trebuie neleas ca un proces simplu de dizolvare sau dispersare a medicamentului pentru investigaie clinic pentru administrarea produsului la subiectul studiului, sau diluarea i amestecarea medicamentului pentru investigaie clinic cu alte substane utilizate ca vehicul cu scopul utilizrii sale. Reconstituirea nu reprezint amestecarea mpreun a mai multor ingrediente, inclusiv a substanei active, pentru a produce medicamentul pentru investigaie clinic. Un medicament pentru investigaie clinic exist nainte ca un proces s fie definit ca reconstituire. Procesul de reconstituire trebuie efectuat ct de repede este posibil nainte de administrare. Acest proces este definit n solicitarea Studiului Clinic/dosarul medicamentului pentru investigaie clinic i protocolul studiului clinic, sau un document similar disponibil n acel loc.
9

Informaii suplimentare pot fi gsite n Ghidul Comisiei Europene pentru Medicamente de investigaie clinic (MIC) i alte Medicamente utilizate n studiile clinice

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Glosar Cod de randomizare

175

O list prin care este identificat tratamentul distribuit fiecrui subiect prin procesul de randomizare. Comand O instruciune de a procesa, ambala i/sau transporta un anumit numr de uniti din medicamentul/medicamentele pentru investigaie clinic. Fabricant/Importator de medicamente pentru investigaie clinic Orice deintor al autorizaiei de fabricaie/import la care se face referire n art. 48 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. Investigator O persoan responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-un loc de studiu. Dac studiul este condus de o echip la locul studiului, investigatorul este conductorul echipei i poate fi numit investigator principal Medicament pentru investigaie clinic O form farmaceutic a unei substane active sau placebo care se testeaz sau se utilizeaz ca referin ntr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avnd deja autorizaie de punere pe pia, dar care sunt utilizate sau asamblate (formulate sau ambalate) ntr-o alt form dect cea autorizat sau cnd care sunt utilizate pentru o indicaie neautorizat, sau n vederea obinerii de informaii mai ample asupra formei autorizate. ,,Procedeu orb Procedeul prin care una sau mai multe pri implicate n studiul clinic nu este informat/nu sunt informate despre repartizarea tratamentului. Procedeul ,,simplu-orb const n general n neinformarea subiecilor studiului, iar procedeul ,,dublu-orb n neinformarea subiecilor, investigatorilor, monitorilor i, n unele cazuri, a analitilor de date, despre medicamentul care se administreaz. n legtur cu un medicament pentru investigaie clinic, prin procedeu orb se nelege ascunderea deliberat a identitii medicamentului, n conformitate cu instruciunile sponsorului. Prin decodificare se nelege dezvluirea identitii medicamentelor codificate. Medicament de referin Un medicament folosit ntr-o investigaie clinic, ca medicament comparator sau deja autorizat de punere pe pia (de ex. martor activ) sau placebo, folosit ca referin ntr-un studiu clinic. Randomizare Procesul de repartizare a subiecilor studiului n grupurile pentru tratament sau pentru control, prin folosirea unui element de hazard, care s reduc posibilitatea de influenare a rezultatelor studiilor prin eroare sistematic. Specificaiile medicamentului Un dosar de referin care conine sau se refer la dosare care conin toate informaiile necesare pentru a ntocmi instruciuni scrise detaliate privind procesarea, ambalarea i controlul calitii, eliberarea seriei i transportul unui medicament pentru investigaie clinic.

176
Sponsor

Buletin informativ

O persoan, companie, instituie sau organizaie responsabil pentru iniierea, managementul i/sau finanarea unui studiu clinic. Studiu clinic Orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice i/sau alte efecte farmacodinamice ale unui sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic i/sau pentru a identifica orice reacie advers la unul sau mai multe medicamente pentru investigaie clinic, i/sau pentru a studia absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic, cu scopul evalurii siguranei i/sau eficacitii lor. Transport Operaia de ambalare pentru transport i expedierea medicamentelor comandate pentru studii clinice. Managementul calitii 1. Sistemul de asigurare a calitii, proiectat, aplicat i verificat de fabricant sau importator trebuie descris n proceduri scrise disponibile sponsorului, innd cont de principiile i liniile directoare BPF aplicabile medicamentelor pentru investigaie clinic. Specificaiile medicamentului i instruciunile de fabricaie pot fi schimbate n timpul dezvoltrii, dar controlul complet i trasabilitatea schimbrilor trebuie s fie pstrate. Tot personalul implicat n activiti cu medicamente pentru investigaie clinic trebuie s fie instruit corespunztor cu privire la cerinele specifice pentru aceste tipuri de medicamente. Chiar i n cazurile n care numrul de personal implicat este mic, trebuie s ex iste pentru fiecare serie, persoane diferite responsabile pentru producie i controlul calitii. Persoana calificat trebuie s se asigure, n special, c exist sisteme care ndeplinesc cerinele bunei practici de fabricaie i, de aceea, trebuie s aib cunotine vaste despre dezvoltarea farmaceutic i procesele studiilor clinice. Recomandare pentru persoana calificat n legtur cu certificarea seriilor de medicamente pentru investigaie clinic este prezentat la punctele 38-41. Toxicitatea, activitatea i potenialul sensibilizant pot s nu fie deplin nelese n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i acest fapt ntrete nevoia de a reduce la minim toate riscurile de contaminare ncruciat. Proiectarea echipamentelor i localurilor, metodele de verificare/testare i limitele de acceptabilitate care se vor folosi dup curare trebuie s reflecte natura acestor riscuri. Cnd este cazul, trebuie s se ia n considerare activitatea n campanie. Trebuie s se in seama de solubilitatea medicamentului, n luarea deciziilor privind alegerea solventului de curare.

2.

Personal 3.

4.

Localuri i echipamente 5.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Documentaie Specificaii i instruciuni 6.

177

7.

Specificaiile (pentru materii prime, materiale de ambalare primar, produse intermediare, vrac i finite), formulele de fabricaie i instruciunile de procesare i ambalare trebuie s fie ct se poate de cuprinztoare, date fiind cunotinele actuale. Aceste documente trebuie s fie reevaluate periodic n timpul dezvoltrii i actualizate, dac este necesar. Fiecare nou versiune trebuie s in cont de ultimele date, de tehnologia actual folosit, de cerinele reglementrilor i de cele prevzute n Farmacopee i trebuie s permit trasabilitatea la documentul anterior. Orice schimbri trebuie efectuate n conformitate cu o procedur scris, care trebuie s se in cont de orice implicaii asupra calitii medicamentului, de exemplu asupra stabilitii i bioechivalenei. Motivele schimbrilor trebuie nregistrate, iar consecinele schimbrii asupra calitii medicamentului i asupra studiilor clinice n derulare trebuie s fie investigate i documentate10. Comanda poate solicita procesarea i/sau ambalarea unui anumit numr de uniti i/sau transportul acestora i poate fi dat fabricantului de ctre sponsor sau n numele acestuia. Trebuie s fie scris (dei poate fi transmis i prin mijloace electronice) i destul de clar, pentru a evita orice ambiguitate. Trebuie s fie autorizat oficial i s fac referire la specificaiile medicamentului i la protocolul relevant al studiului clinic. Specificaiile medicamentului (de vzut glosarul) trebuie s fie actualizate permanent, pe msur ce dezvoltarea medicamentului progreseaz, asigurnd trasabilitatea corespunztoare la versiunile anterioare. Acestea trebuie s includ sau s fac referire la urmtoarele documente: Specificaii i metode analitice pentru materii prime, materiale de ambalare, produs intermediar, vrac i finit; Metode de fabricaie; Testare n proces i metode; Copie a etichetei aprobate; Protocoalele i codurile de randomizare relevante ale studiului clinic, dup caz; Acorduri tehnice relevante cu furnizorii de contract, dup caz; Datele de stabilitate; Condiii de depozitare i transport. Lista de mai sus nu este exclusiv sau exhaustiv. Coninutul va depinde de medicament i de etapa de dezvoltare. Informaiile trebuie s reprezinte baza pentru evaluarea conformitii pentru certificarea i eliberarea unei anumite serii de ctre persoana calificat i, de aceea, trebuie s fie accesibil acesteia. Cnd diferite etape de fabricaie sunt efectuate n diferite locuri, sub responsabilitatea a diferite persoane calificate, este acceptabil s se pstreze dosare separate, limitate la informaiile cu relevan pentru activitile de la respectivele locuri.

Comanda 8.

Specificaiile medicamentului 9.

10.

10

Ghiduri privind schimbrile care necesit un amendament consistent la dosarul MIC depus la autoritatea competent se gsesc n ghidul CHMP cu privire la cerinele pentru Documentaia chimic i de calitate farmaceutic pentru medicamente de investigaie clinic din studii clinice

178
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare 11.

Buletin informativ
Pentru fiecare operaie de fabricaie sau furnizare trebuie s existe instruciuni i nregistrri scrise, clare i adecvate. Atunci cnd o operaie nu se repet, poate s nu fie necesar emiterea formulei standard i a instruciunilor de procesare. nregistrrile sunt importante n special pentru pregtirea versiunii finale a documentelor care vor fi folosite n fabricaia de rutin, dup acordarea autorizaiei de punere pe pia. Informaiile din specificaiile medicamentului trebuie s fie folosite pentru a elabora instruciuni scrise detaliate privind procesarea, ambalarea, controlul calitii, condiiile de depozitare i transportul. Medicamentele pentru investigaie clinic sunt n mod obinuit ambalate ntr-un mod individual pentru fiecare subiect inclus n studiul clinic. Numrul de uniti care urmeaz a fi ambalate trebuie specificat nainte de nceperea operaiilor de ambalare, incluznd unitile necesare pentru efectuarea controlului calitii i orice contraprobe care vor fi pstrate. Trebuie s se fac un numr suficient de reconcilieri, pentru a se asigura c n fiecare etap de procesare s-a obinut cantitatea corect din fiecare produs cerut. nregistrrile seriei trebuie pstrate suficient de detaliate pentru ca secvena de operaii s fie determinat cu exactitate. Aceste nregistrri trebuie s conin orice observaii relevante care justific procedurile folosite i orice schimbri fcute, trebuie s creasc gradul de cunoatere a medicamentului i s dezvolte operaiile de fabricaie. nregistrrile de fabricaie ale seriei trebuie s fie pstrate cel puin pe perioada specificat n OMSP nr. 905/2006.

Instruciuni de ambalare 12.

nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei 13.

14.

Fabricaia Materiale de ambalare 15. Specificaiile i verificrile de control al calitii trebuie s includ msuri care s previn decodificarea neintenionat, datorit schimbrilor de aspect ale diferitelor serii de materiale de ambalare. n timpul dezvoltrii, trebuie identificai parametrii critici i controalele n proces trebuie folosite n primul rnd pentru a controla procesul. Parametrii provizorii de fabricaie i controalele n proces pot fi dedui din experiena anterioar, inclusiv cea ctigat din activitatea de dezvoltare incipient. Se cere o atenie deosebit din partea personalului cheie pentru a formula instruciunile necesare i a le adapta permanent la experiena ctigat n fabricaie. Parametrii identificai i controlai trebuie s fie justificabili pe baza cunotinelor disponibile la momentul respectiv. n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic, procesele de fabricaie pot s nu fie validate cu acelai grad de extindere necesar pentru fabricaia de rutin, dar este necesar s fie calificate localurile i echipamentele. Pentru medicamentele sterile, validarea proceselor de sterilizare trebuie s fie la acelai standard ca i pentru medicamentele autorizate de punere pe pia. n mod asemntor, cnd se cere, inactivarea/ndeprtarea viruilor i a altor impuriti de origine biologic trebuie s fie demonstrat urmnd principiile i tehnicile tiinifice definite n ghidurile disponibile n acest domeniu, pentru a asigura sigurana produselor obinute prin biotehnologie.

Operaii de fabricaie 16.

17.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

18.

179

Validarea proceselor aseptice prezint probleme speciale cnd mrimea seriei este mic; n aceste cazuri, numrul unitilor umplute poate fi numrul maxim umplut n fabricaie. Consecvent cu simularea procesului, dac este posibil, un numr mai mare de uniti trebuie umplute cu mediu pentru a furniza o mai mare ncredere n rezultatele obinute. Umplerea i sigilarea sunt adesea operaii manuale sau semi-automate, care prezint mari probleme pentru sterilitate, de aceea trebuie acordat o atenie sporit instruirii operatorului i validrii tehnicii aseptice a fiecrui operator. Dac un medicament este modificat, datele trebuie s fie disponibile (de ex. stabilitate, dizolvare comparat, biodisponibilitate), pentru a demonstra c aceste schimbri nu afecteaz semnificativ caracteristicile de calitate originale ale medicamentului. Data de expirare declarat pentru medicamentul de referin n ambalajul su original poate s nu fie aplicabil medicamentului, cnd acesta a fost reambalat ntr-un recipient diferit, care poate s nu ofere protecie echivalent sau s nu fie compatibil cu medicamentul. innd cont de natura medicamentului, de caracteristicile recipientului i de condiiile de depozitare la care articolul poate fi supus, o dat limit de folosire trebuie s fie stabilit de ctre sponsor sau n numele acestuia. O astfel de dat trebuie s fie justificat i s nu fie mai ndeprtat dect data de expirare a ambalajului original. Trebuie s existe compatibilitate ntre data de expirare i durata studiului clinic.

Principii aplicabile medicamentului de referin 19.

20.

Operaii de codificare 21. Cnd medicamentele sunt codificate, trebuie s existe sisteme care s asigure realizarea i meninerea codificrii, care s permit identificarea corect a medicamentelor codificate, cnd este necesar, incluznd numerele de serie ale medicamentelor dinainte de operaia de codificare. Trebuie s fie posibil, de asemenea, identificarea rapid a medicamentului, n caz de urgen. Procedurile trebuie s descrie emiterea, securizarea, distribuia, manipularea i pstrarea oricrui cod de randomizare folosit pentru ambalarea medicamentelor pentru investigaie clinic i a mecanismelor de decodificare. Trebuie pstrate nregistrri corespunztoare. n timpul ambalrii medicamentelor pentru investigaie clinic poate fi necesar manipularea mai multor medicamente pe aceeai linie de ambalare, n acelai timp. Riscul de amestecare a medicamentului trebuie s fie redus la minim prin folosirea de proceduri corespunztoare i/sau de echipamente specializate, dup caz i instruirea relevant a personalului. Ambalarea i etichetarea medicamentelor pentru investigaie clinic este probabil mai complex i mai expus la erori (care sunt, de asemenea, greu de detectat) dect pentru medicamentele autorizate de punere pe pia, n special cnd sunt folosite medicamente codificate cu aspect similar. Precauiile mpotriva etichetrii greite, precum reconcilierea etichetelor, eliberarea liniei, controlul n proces efectuat de ctre personal instruit corespunztor trebuie s fie, prin urmare, intensificate. Ambalarea trebuie s asigure c medicamentul pentru investigaie clinic rmne n condiii bune n timpul transportului i depozitrii la destinaiile intermediare. Orice deschidere sau violare a sigiliului ambalajului exterior n timpul transportului trebuie s fie rapid observat.

Codul de randomizare 22.

Ambalare 23.

24.

25.

180
Etichetare 26.

Buletin informativ

27.

28.

29.

Tabelul 1 rezum coninutul punctelor 26-30 care urmeaz. Etichetarea trebuie s respecte cerinele OMSP nr. 905/2006. Urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe etichete, cu excepia cazului cnd absena lor este justificat, de ex. prin folosirea sistemului electronic centralizat de randomizare: a) numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal de contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen); b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, cantitatea de uniti dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentraia/activitatea; c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de ambalare; d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei; f) numele investigatorului [dac nu a fost inclus la a) sau d)]; g) instruciuni de folosire (se poate face referire la un prospect sau la alt document explicativ destinat subiectului studiului sau persoanei care administreaz medicamentul); h) ,,numai pentru folosire n studiu clinic sau o formulare similar; i) condiiile de depozitare; j) perioada de folosire (data limit de folosire, data de expirare sau data de re-testare, dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care evit orice ambiguitate; k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor, cu excepia situaiei cnd medicamentul este destinat a se folosi n studii n care nu este luat acas de ctre subieci. Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen nu este necesar s apar pe eticheta, cnd subiectului i s-a dat un prospect sau o fi care ofer aceste detalii i cnd a fost instruit s l/o pstreze cu sine tot timpul. Detaliile trebuie s apar n limba/limbile oficial/oficiale ale rii n care medicamentul pentru investigaie clinic va fi folosit. Detaliile enumerate la punctul 26 trebuie s apar pe ambalajul primar i pe ambalajul secundar (cu excepia ambalajelor primare din cazurile descrise la punctele 29 i 30). Cerinele privind coninutul etichetei de pe ambalajul primar i de pe ambalajul secundar sunt rezumate n Tabelul 1. Pot fi incluse i alte limbi. Cnd medicamentul va fi furnizat subiectului studiului sau persoanei care administreaz medicaia, cu un ambalaj primar i cu ambalajul secundar care se intenioneaz a se pstra mpreun, iar ambalajul exterior are detaliile enumerate la punctul 26, urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe eticheta ambalajului primar (sau pe orice dispozitiv dozator sigilat care conine ambalajul primar): a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului; b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare (poate lipsi pentru formele dozate solide orale), cantitatea de uniti dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentraia/activitatea; c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de ambalare; d) un cod de referin al studiului care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

30.

181

31.

32.

33.

Cnd ambalajul primar este sub form de blister sau de uniti mici, cum sunt fiolele, pe care nu pot fi afiate detaliile cerute la punctul 26, ambalajul secundar trebuie s aib o etichet cu acele detalii. Totui, ambalajul primar trebuie s conin urmtoarele: a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului; b) calea de administrare (poate lipsi n cazul formelor dozate solide orale) i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentraia/activitatea; c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de ambalare; d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei. Pot fi incluse simboluri sau pictograme, pentru a clarifica anumite informaii menionate mai sus. Pot s fie menionate informaii suplimentare, avertizri i/sau instruciuni de manipulare. Pentru studiile clinice cu caracteristicile identificate n capitolul XV din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006, trebuie s fie adugate ambalajului original urmtoarele detalii, care nu trebuie s acopere eticheta original: i) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului; ii) codul de referin al studiului, care s permit identificarea locului, studiului, a investigatorului i a subiectului studiului. Dac este necesar s se schimbe data limit de folosire, trebuie aplicat medicamentului pentru investigaie clinic o etichet suplimentar. Aceast etichet suplimentar trebuie s declare noua dat limit de folosire i s repete numrul seriei; poate s acopere vechea dat limit de folosire, dar, din motive de control al calitii, nu i numrul de serie original. Aceast operaie trebuie s fie efectuat la un loc de fabricaie autorizat n mod corespunztor. Totui, cnd se justific, se poate efectua la locul de investigaie de ctre sau sub supravegherea farmacistului de la locul studiului sau a altui profesionist din domeniul sntii, n acord cu reglementrile naionale. Cnd nu este posi bil acest lucru, poate fi efectuat de ctre monitorul/monitorii studiului clinic, care trebuie s fie instruit/instruii corespunztor. Operaia trebuie efectuat n acord cu principiile BPF, cu procedurile standard de operare specifice i pe baz de contract, dac este cazul, i trebuie s fie verificat de o a doua persoan. Aceast etichetare suplimentar trebuie documentat adecvat att n documentaia studiului, ct i n nregistrrile seriei. Deoarece procesele pot s nu fie standardizate sau n ntregime validate, testarea capt mai mare importan pentru a asigura c fiecare serie i respect specificaia. Controlul calitii trebuie s se efectueze n acord cu specificaiile medicamentului i cu informaiile notificate ca urmare a art. 37 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. Trebuie s se efectueze i s se nregistreze verificarea eficacitii codificrii. Trebuie pstrate probe cu 2 scopuri: n primul rnd pentru a furniza o prob pentru testarea analitic i n al doilea rnd pentru a furniza un specimen al produsului finit. n acest sens, probele se ncadreaz n dou categorii: Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare critice (de ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care este transportat n exterior, ieind de sub controlul fabricantului.

Controlul Calitii 34. 35.

36.

182

Buletin informativ
Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informaii pentru pacient, numrul seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a seriei respective. n multe cazuri, proba de referin i contraproba sunt identice, adic uniti ambalate n ambalajul final. n asemenea situaii, proba de referin i contraproba pot fi considerate interschimbabile. Proba de referin i contraproba pentru medicamentul de investigaie clinic, inclusiv produsele codificate, trebuie pstrate cel puin doi an dup finalizarea sau dup ntreruperea oficial a ultimului studiu clinic n care seria a fost utilizat, oricare dintre aceste perioade este mai lung. Trebuie s se ia n considerare pstrarea de contraprobe pn cnd raportul clinic a fost elaborat, pentru a permite confirmarea identitii medicamentului n eventualitatea rezultatelor inconsecvente ale studiului i ca parte a unei investigaii a acestora. Locul de depozitare al probelor de referin i al contraprobelor trebuie definit ntr-un Acord Tehnic ntre sponsor i fabricant(fabricani) i trebuie s permit Autoritilor Competente accesul rapid la acestea. Probele de referin ale produselor finite trebuie depozitate n cadrul SEE sau ntr-o ar ter n cazul n care au fost fcute aranjamente de ctre Comunitate cu ara exportatoare pentru a asigura c fabricarea medicamentului de investigaie clinic se face conform unor standarde de bun practic de fabricaie cel puin echivalente cu cele Comunitare. n cazuri excepionale, probele de referin ale produsului finit pot fi depozitate de ctre fabricant ntr-o alt ar ter, caz care trebuie justificat i documentat ntr-un acord tehnic ntre sponsor, importatorul din SEE i fabricantul din ara ter. Probele de referin trebuie s fie n cantitate suficient pentru a permite cel puin efectuare a dou analize complete ale seriei n acord cu dosarul medicamentului de investigaie clinic depus pentru autorizarea efecturii studiului clinic. n cazul contraprobelor, este acceptabil ca informaia referitoare la ambalajul final s fie depozitat n form scris sau electronic, dac aceste nregistrri furnizeaz suficiente informaii. n acest din urm caz, sistemul trebuie s fie n acord cu cerinele Anexei 11. Eliberarea seriilor de medicamente pentru investigaie clinic (de vzut punctul 43) nu trebuie s aib loc nainte ca persoana calificat s certifice c prevederile art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 au fost respectate (de vzut punctul 39). Persoana calificat trebuie s in cont de elementele enumerate la punctul 40, dup caz. ndatoririle persoanei calificate n legtur cu medicamentele pentru investigaie clinic sunt influenate de diferite circumstane care pot surveni i la care se face referire mai jos. Tabelul 2 rezum elementele care trebuie luate n considerare n cele mai obinuite circumstane: a) i) Medicament fabricat n UE, dar care nu face obiectul unei autorizaii de punere pe pia n UE: ndatoririle sunt stabilite n art. 50 alin. (1) lit. a) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. b) ii) Medicament provenit de pe piaa deschis din UE, n acord cu art. 791 lit. b) din Legea nr. 95/2006, Titlul XVII - Medicamentul i care face obiectul unei autorizaii de punere pe pia n UE, indiferent de originea fabricaiei: ndatoririle sunt cele descrise mai sus, totui domeniul certificrii poate fi limitat la asigurarea c medicamentele sunt n acord cu notificarea/cererea pentru autorizarea de efectuare a studiului i a oricrei procesri ulterioare cu scopul codificrii, ambalrii specific

37.

Eliberarea seriilor 38.

39.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

183

40.

41.

studiului i etichetrii. Specificaiile medicamentului vor fi limitate ca domeniu, n mod similar (de vzut punctul 9). c) Medicament importat direct dintr-o ar ter: ndatoririle sunt stabilite n art 50 alin. (1) lit. b) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. Cnd medicamentele pentru investigaie clinic sunt importate dintr-o ar ter i fac obiectul acordurilor ncheiate ntre Comunitate i acea ar, precum Acordul de Recunoatere Mutual (ARM), se aplic standarde de BPF echivalente, cu condiia ca orice astfel de acord s fie relevant pentru medicamentul n cauz. n absena unui ARM, persoana calificat trebuie s stabileasc, prin cunoaterea sistemului calitii folosit de fabricant, faptul c se aplic standarde de BPF echivalente. Aceast cunoatere se dobndete, n mod normal, prin participarea la auditul sistemului calitii fabricantului. n oricare din cazuri, persoana calificat poate apoi s certifice, pe baza documentaiei furnizate de fabricantul din ara ter (de vzut punctul 40). d) Pentru medicamentele de referin importate pentru care nu se poate obine o asigurare potrivit pentru a certifica faptul c fiecare serie a fost fabricat conform standardelor de BPF echivalente, obligaia persoanei calificate este definit n art. 50 alin. (1) lit.c) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. Evaluarea fiecrei serii pentru certificare nainte de eliberare poate include, dup caz: - nregistrri ale seriei, inclusiv rapoarte de control, rapoarte de teste n proces i rapoarte de eliberare care demonstreaz conformitatea cu specificaiile medicamentului, comanda, protocolul i codul de randomizare. Aceste nregistrri trebuie s includ toate deviaiile sau schimbrile planificate i orice verificri i teste suplimentare ulterioare, trebuie s fie completate i aprobate de personalul autorizat pentru aceasta, conform sistemului calitii; - condiiile de fabricaie; - starea validrii facilitilor, proceselor i metodelor; - examinarea ambalajelor finite; - cnd este cazul, rezultatele oricror analize sau teste efectuate dup import; - rapoartele de stabilitate; - proveniena i verificarea condiiilor de depozitare i transport; - rapoartele de audit privind sistemul calitii fabricantului; - documentele care certific faptul c fabricantul este autorizat de autoritile competente din ara de export s fabrice medicamente pentru investigaie clinic sau medicamente de referin, pentru export; - cnd este relevant, cerinele de reglementare pentru autorizarea de punere pe pia, standardele BPF aplicabile i orice verificare oficial a respectrii BPF; - toi ceilali factori de care persoana calificat are cunotin c sunt relevani pentru calitatea seriei. Relevana elementelor de mai sus este influenat de ara de origine a medicamentului, de fabricant i de statutul pe pia al medicamentului (cu sau fr o autorizaie de punere pe pia, n UE sau ntr-o ar ter) i de etapa sa de dezvoltare. Sponsorul trebuie s se asigure c elementele avute n vedere de persoana calificat la certificarea seriei sunt consecvente cu informaiile notificate n acord cu art. 37 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. (de vzut, de asemenea, punctul 44). Cnd medicamentele pentru investigaie clinic sunt fabricate i ambalate n locuri de fabricaie diferite, sub supravegherea unor persoane calificate diferite, recomandrile enumerate n Anexa 16 a ghidului BPF trebuie s fie urmate, dup caz.

184
42.

Buletin informativ
Atunci cnd, n acord cu reglementrile naionale, ambalarea sau etichetarea sunt efectuate la locul de investigaie clinic de ctre sau sub supravegherea unui farmacist pentru studii clinice sau a altui profesionist n domeniul sntii, dup cum permit acele reglementri, nu e necesar ca persoana calificat s certifice activitatea n cauz. Totui, sponsorul este responsabil s asigure c activitatea este documentat i efectuat corespunztor, n conformitate cu principiile BPF i trebuie s obin avizul persoanei calificate n aceast privin. Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s rmn sub controlul sponsorului pn la ncheierea unei proceduri de eliberare n dou etape: certificarea de ctre persoana calificat; i eliberarea de ctre sponsor, dup ndeplinirea cerinelor capitolului XI (nceperea unui studiu clinic) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. Ambele etape trebuie nregistrate11 i pstrate n dosarele relevante ale studiului pstrate de sau n numele sponsorului. Sponsorul trebuie s se asigure c acestea sunt consecvente cu detaliile din dosarul studiului clinic depus i trebuie considerate de persoana calificat ca fiind consistente cu ceea ce a fost acceptat de ctre Autoritatea Competent. Pentru ndeplinirea acestor cerin trebuie stabilite aranjamente adecvate. Din punct de vedere practic, acest lucru poate fi cel mai bine obinut printr-un proces de control al schimbrii pentru Specificaia medicamentului i definit ntr-un acord tehnic ntre persoana calificat i sponsor. Transportul medicamentelor pentru investigaie clinic trebuie s se realizeze n conformitate cu instruciunile date de sponsor sau n numele acestuia, n comanda de transport. Acordurile privind decodificarea trebuie s fie la dispoziia personalului responsabil potrivit, nainte ca medicamentele pentru investigaie clinic s fie transportate la locul de investigaie. Trebuie pstrat un inventar detaliat al transporturilor fcute de fabricant sau importator. Acesta trebuie s menioneze, n mod deosebit, identitatea destinatarului. Transferurile medicamentelor pentru investigaie clinic de la un loc al studiului la altul, trebuie s rmn o excepie. Astfel de transferuri trebuie s fac obiectul procedurilor standard de operare. Istoria medicamentului pe timpul ct nu se afl sub controlul fabricantului, trebuie s fie analizat (de exemplu prin rapoarte de monitorizare a studiului i nregistrri ale condiiilor de depozitare la locul original al studiului) ca parte a evalurii conformitii pentru transfer a medicamentului i trebuie s se obin avizul persoanei calificate. Dac este necesar, medicamentul trebuie returnat la fabricant sau la un alt fabricant autorizat pentru re-etichetare i certificare de ctre o persoan calificat. Trebuie pstrate nregistrri i trebuie asigurat trasabilitatea complet. Concluziile oricrei investigaii efectuate n legtur cu o reclamaie care poate surveni n legtur cu calitatea medicamentului trebuie discutate ntre fabricant sau importator i sponsor (dac sunt diferii). Aceast discuie trebuie s implice persoana calificat i pe cei responsabili de studiul clinic respectiv, pentru a evalua orice posibil impact asupra studiului, asupra dezvoltrii medicamentului i asupra subiecilor.

Transportul 43.

44.

45.

46. 47.

Reclamaii 48.

11

Un format armonizat pentru certificarea seriei cu scopul facilitii circulaiei ntre Statele Membre este ataat n anexa 3.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Retrageri i returnri Retrageri 49.

185

50.

Trebuie s fie stabilite de ctre sponsor, n colaborare cu fabricantul sau importatorul, dac sunt diferii, proceduri privind recuperarea medicamentelor pentru investigaie clinic i documentarea acestei recuperri. Este necesar ca investigatorul i monitorul s neleag obligaiile care le revin conform procedurii de recuperare. Sponsorul trebuie s asigure c furnizorul oricrui medicament de referin sau al altei medicaii care va fi folosit/folosit n studiul clinic are un sistem de a comunica sponsorului necesitatea de a retrage orice medicament furnizat. Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie returnate n condiiile stabilite, definite de sponsor, specificate n proceduri scrise aprobate. Medicamentele pentru investigaie clinic returnate trebuie s fie identificate n mod clar i pstrate ntr-o zon dedicat, controlat corespunztor. Trebuie pstrate nregistrrile de inventar ale medicamentelor returnate. Sponsorul este responsabil de distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic nefolosite i/sau returnate. Prin urmare, medicamentele pentru investigaie clinic nu trebuie distruse fr aprobarea scris prealabil a sponsorului. Cantitile de medicament pentru investigaie clinic furnizate, folosite i recuperate trebuie s fie nregistrate, reconciliate i verificate de ctre sponsor sau n numele su, pentru fiecare loc al studiului i pentru fiecare perioad de studiu. Distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic nefolosite trebuie s se realizeze pentru un loc al studiului dat sau pentru o perioad de studiu dat, numai dup ce orice neconcordane au fost investigate i explicate mulumitor, iar reconcilierea a fost acceptat. nregistrarea operaiilor de distrugere trebuie efectuat astfel nct toate operaiile s poat fi dovedite. nregistrrile trebuie pstrate de sponsor. Cnd are loc distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic, trebuie s fie predat/predat sponsorului un certificat datat sau o chitan de distrugere. Aceste documente trebuie s identifice clar seriile i/sau numrul pacienilor implicai i cantitile exacte distruse sau s permit trasabilitatea seriilor i pacienilor implicai i a cantitilor exacte distruse.

Returnri 51. 52.

Distrugere 53.

54.

55.

TABELUL 1. REZUMATUL DETALIILOR DE ETICHETARE (pct. 26-30) a) numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal de contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen); b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, numrul unitilor dozate i, n cazul studiilor deschise, numele/identitatea medicamentului i concentraia/activitatea; CAZ GENERAL Att pentru ambalajul secundar, ct i pentru ambalajul primar (pct. 26)

186
c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de ambalare; d) un cod de referin al studiului care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei; f) numele investigatorului [dac nu a fost inclus la a) sau d)] g) instruciuni de folosire (se poate face referire la un prospect sau la alt document explicativ destinat subiectului studiului sau persoanei care administreaz medicamentul); h) ,,numai pentru folosire n studiu clinic sau o formulare similar; i) condiiile de depozitare; j) perioada de folosire (data limit de folosire, data de expirare sau data de re-testare, dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care evit orice ambiguitate; k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor cu excepia situaiei cnd medicamentul este destinat a se folosi n studii n care nu este luat acas de ctre subieci.

Buletin informativ Detalii a4 la k

AMBALAJUL PRIMAR Cnd ambalajul primar i cel secundar rmn mpreun tot timpul (pct. 29)5

a6 b7 c d e

AMBALAJUL PRIMAR Blistere sau mici uniti de ambalare (pct. 30)5

a6 b7,8 c d e

Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru informaiile privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen nu este necesar s apar pe eticheta, cnd subiectului i s -a dat un prospect sau o fi care ofer aceste detalii i cnd a fost instruit s l/o pstreze cu sine tot timpul (pc t. 27) 5 Cnd ambalajul secundar conine detaliile enumerate la pct. 26. 6 Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru informaiile privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen nu este necesar s fie incluse. 7 Calea de administrare poate fi exclus, pentru formele dozate solide orale. 8 Forma farmaceutic dozat i cantitatea unitilor dozate pot fi omise.

TABELUL 2: ELIBERAREA SERIILOR DE MEDICAMENTE PENTRU INVESTIGAIE CLINIC ELEMENTE DE LUAT N CONSIDERARE (3) MEDICAMENT DISPONIBIL N UE
Medicament fabricat n UE fr APP Medicament cu APP i disponibil pe piaa UE

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

MEDICAMENT IMPORTAT DINTR-O AR TER

Medicament fr nici o APP n UE Medicament cu APP n UE Medicament de referin pentru care nu poate fi obinut documentaia care certific faptul c fiecare serie a fost fabricat n condiii cel puin echivalente cu cele stabilite n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII, Medicamentul.

NAINTE DE EFECTUAREA STUDIULUI CLINIC a) Condiii de transport i depozitare b) Toi factorii relevani1 care demonstreaz c fiecare serie a fost fabricat i eliberat n acord cu Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul sau cu standarde BPF cel puin egale cu cele stabilite n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul c) documentaie care demonstreaz c fiecare serie a fost eliberat n UE conform cerinelor BPF (de vzut Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul, art. 760) sau documentaie care demonstreaz c medicamentul este disponibil pe piaa UE i c a fost achiziionat conform art. 791 lit. b) din Legea nr. 95/2006, Titlul XVIIMedicamentul d) Documentaie care demonstreaz c medicamentul este disponibil pe piaa naional i documentaie care dovedete c cerinele de reglementare naionale privind autorizarea de punere pe pia i eliberarea pentru folosire pe plan naional sunt adecvate. e) Rezultatele tuturor analizelor, testelor i verificrilor efectuate pentru a evalua calitatea seriei importate, conform:

Da

Da -

(2) Da

Da

Da

187

188

cerinelor APP [de vzut Legea nr. 95/2006, Titlul XVII - Medicamentul, art. 760 alin. (1) lit. b)], sau conform specificaiilor medicamentului, comenzii, articolului 37 (depunerea la autoritile de reglementare) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 Cnd aceste analize i teste nu sunt efectuate n UE, trebuie s se justifice i persoana calificat trebuie s certifice c acestea au fost efectuate n conformitate cu standarde BPF cel puin echivalente cu cele stabilite de Legea nr. 95/2006, Titlul XVII - Medicamentul.

Da

Da

Da

Da

Da

Da

DUP EFECTUAREA STUDIULUI CLINIC f) n plus fa de evaluarea dinaintea efecturii studiului clinic, toi factorii ulteriori relevani (1) care demonstreaz c fiecare serie a fost procesat cu scopul codificrii, ambalrii specifice studiului, etichetrii i testrii conform Legii nr. 95/2006, Titlul XVII - Medicamentul sau cu standarde BPF cel puin echivalente cu cele stabilite n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul

Da

(2)

Da

(1) Aceti factori sunt rezumai la punctul 40. (2) Cnd exist un acord de recunoatere reciproc sau un alt acord similar, cuprinznd medicamentele n discuie, se aplic standarde echivalente cu BPF. (3) n toate cazurile, informaiile notificate ca urmare a art. 37 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 trebuie s fie consecvente cu elementele de care ine cont persoana calificat care certific seria nainte de eliberare.

Buletin informativ

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Anexa 3

189

[ANTETUL FABRICANTULUI] Coninutul Certificatului Seriei La care se face referire n art. art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 i. Numele produsului (produselor)/identificarea (identificrile) produsului aa cum sunt ele ndosarul studiului clinic, unde este cazul ii. Numrul(numerele) EudraCT i numrul de cod al protocolului sponsorului, cnd este cazul iii. Concentraie Identitatea(numele) i cantitatea pe unitate dozat a tuturor substanelor active pentru toate medicamentele de investigaie clinic (inclusiv placebo). Modul n care sunt acestea furnizate nu trebuie s decodifice studiul. iv. Forma dozat (forma farmaceutic) v. Mrimea ambalajului (coninutul recipientului) i tipul (de ex. flacon, blister etc.). vi. Numrul seriei/lotului vii. Data de expirare/retestare/utilizare viii. Numele i adresa fabricantului care deine persoana calificat care emite certificatul ix. Autorizaia de fabricaie pentru locul menionat la punctul 8. x. Comentarii/remarci xi. Orice informaii suplimentare considerate relevante de ctre persoana calificat. xii. Concluzia certificatului (13) Certific c aceast serie este n conformitate cu cerinele art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 (14) Numele persoanei calificate care semneaz certificatul (15) Semntura (16) Data semnrii Not explicativ Medicamentele de investigaie clinic nu pot fi utilizate ntr-un studiu clinic efectuat ntr-un stat membru al Spaiului Economic European pn la finalizarea celor dou etape ale procedurii descrise la punctul 43 ale acestei Anexe. Prima etap este certificarea fiecrei serii de ctre persoana calificat a fabricantului sau importatorului referitoare la conformitatea cu art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 i documentat n acord cu art. 52 al aceluiai Ordin. Conform Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 o serie de medicament de investigaie clinic nu trebuie s mai fie suspus unor controale suplimentare n raport cu prevederile art. 50 (a), (b), (c) din acelai Ordin atunci cnd este transferat ntre Statele Membre nsoit de certificarea seriei semnat de persoana calificat. Pentru a uura transferul ntre Statele Membre a medicamentelor de investigaie clinic, coninutul acestor certificate trebuie s fie n acord cu formatul de mai sus armonizat. Acest format poate fi utilizat i pentru certificarea seriilor destinate a fi utilizate n Statele Membre ale fabricantul ui sau importatorului.

190

Buletin informativ

ANEXA 14
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DERIVATE DIN SNGE SAU PLASM UMANE Glosar Snge Sngele, la care face referire Legea nr. 282/2005 (Anexa nr. 1) reprezint sngele total colectat de la un singur donator i procesat, fie pentru transfuzie, fie pentru fabricaie ulterioar. Component din snge Un component al sngelui, la care face referire Legea nr. 282/2005 (Anexa nr. 1), utilizat n terapie (hematii, celule albe, plasm i plachete) care poate fi obinut prin diferite metode. Centru de snge Un centru de snge, la care face referire Legea nr. 282/2005 (Anexa nr. 1), reprezint orice structur sau organism care este responsabil pentru orice aspect privind colectarea i testarea sngelui sau componentelor din snge uman, oricare ar fi scopul cruia i sunt destinate, precum i pentru fabricaia, depozitarea i distribuia lor, cnd acestea sunt destinate transfuziei. Dei definiia nu include bncile de snge din spitale, se nelege c include centrele unde se efectueaz afereza plasmei. Produse din snge Un produs din snge, la care face referire Legea nr. 282/2005 (Anexa nr. 1), reprezint orice produs utilizat n terapie, care este derivat din snge sau plasm umane. Fracionare, centru de fracionare Procesul de fabricaie industrial (ntr-un centru de fracionare), prin care componentele plasmatice sunt separate/purificate prin diferite metode fizice i chimice, de ex. precipitare, cromatografie. Ghiduri de bun practic Interpreteaz standardele comunitare i specificaiile definite pentru sistemele calitii din centrele de snge, prevzute n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/200712. Medicamente derivate din snge sau plasm uman Medicamentele derivate din snge sau plasm uman, la care face referire Legea nr. 95/2006 Titlul XVII (art. 695 nr. 9) sunt medicamente bazate pe constitueni din snge, care sunt obinute industrial n fabrici publice sau private. Plasm pentru fracionare Partea lichid din sngele uman care rmne dup separarea elementelor celulare din sngele recoltat ntr-un recipient care conine un anticoagulant, sau separate prin filtrare continu sau prin centrifugarea sngelui necoagulat, printr-o procedur de aferez; este destinat fabricaiei medicamentelor derivate din plasm, n special a albuminei, factorilor de coagulare i

12

La data publicrii acestei Anexe, adoptarea ghidurilor de bun practic de fabricaie de ctre Comisia European era n ateptare

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

191

imunoglobulinelor de origine uman i specificat n monografia Plasm uman pentru fracionare (0853) din Farmacopeea European. Dosarul standard al plasmei Dosarul standard al plasmei, la care face referire Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006 cu modificrile ulterioare (partea a III-a, nr. 1.1.a) este un document de sine-stttor, care este separat de dosarul pentru autorizarea de punere pe pia. Furnizeaz toate informaiile detaliate relevante privind caracteristicile plasmei umane totale folosit ca materie prim i/sau ca material pentru fabricaia fraciilor pre/intermediare, a constituenilor excipienilor i substanelor active, care sunt parte a medicamentelor derivate din plasm sau a dispozitivelor medicale. Procesare Conform terminologiei din Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007, procesarea reprezint orice etap n prepararea unui component sanguin care este parcurs ntre recoltarea sngelui i livrarea unui component sanguin, de ex. separarea i nghearea componentelor sngelui. n aceast Anex, procesarea se refer n plus i la acele operaii efectuate la centrele de snge care sunt specifice pentru plasma utilizat pentru fracionare. Persoana Calificat Este persoana la care se face referire n Legea nr. 95/2006 Titlul XVII (Art. 757). Persoana Responsabil Este persoana la care se face referire n Legea nr. 282/2005 (Art. 19). Programul de fracionare pe baz de contract n rile tere Este o fracionare pe baz de contract ntr-o fabric a fabricantului/celui care face fracionarea din UE/SEE folosind materie prim din ri tere i care fabric produse care nu sunt destinate pieei din UE/SEE. 1. Scop 1.1 Prevederile prezentei anexe se aplic medicamentelor derivate din snge i plasm umane, fracionate n UE/SEE. De asemenea, aceast anex se aplic i materiilor prime (de ex. plasm uman) pentru aceste produse. n acord cu cerinele stabilite n Legea nr. 95/2006 i n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006 cu modificrile ulterioare, acestea se aplic i pentru derivai stabili de snge i plasm umane (de ex. albumina) ncorporate n dispozitive medicale. 1.2 Aceast anex definete cerine specifice de bun practic de fabricaie (BPF) pentru procesarea, depozitarea i transportul plasmei umane utilizat pentru fracionare i pentru fabricaia de medicamente derivate din snge i plasm umane. 1.3 Aceast anex se refer la prevederile specifice care se aplic atunci cnd materia prim este importat din ri tere i pentru programe de fracionare sub contract pentru ri tere. 1.4 Aceast anex nu se aplic componentelor din snge care se intenioneaz a fi utilizate pentru transfuzii. 2. Principiu 2.1. Medicamentele derivate din snge sau plasm umane (i substanele active care sunt utilizate ca materii prime) trebuie s fie conforme cu principiile i liniile directoare ale bunei practici de fabricaie (conform Ordinului Ministrului Sntii Publice nr. 905/2006 i ghidului BPF publicat de Comisia European) i cu autorizaia de punere pe pia

192

Buletin informativ
relevant (Legea nr. 95/2006, Titlul XVII art. 754, art. 760). Sunt considerate medicamente biologice i materiile prime, cum ar fi celule sau fluide (inclusiv snge sau plasm) de origine uman (Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006, Partea I nr. 3.2.1.1.b). Anumite aspecte rezult din natura biologic a materialului-surs. De exemplu, materialul-surs poate fi contaminat cu agenii etiologici ai unor boli, mai ales virusuri. De aceea, calitatea i sigurana acestor produse se bazeaz att pe controlul materialelor-surs i a originii lor, ct i pe procedeele de fabricaie ulterioare, incluznd testarea markerilor infecioi, ndeprtarea i inactivarea virusului. n principiu, substanele active utilizate ca materii prime pentru medicamente trebuie s respecte principiile i liniile directoare ale bunei practici de fabricaie (a se vedea 2.1). Pentru materiile prime derivate din snge sau plasma umane, trebuie respectate cerinele privind colectarea i testarea definite n Legea nr. 282/2005. Colectarea i testarea trebuie efectuate n acord cu un sistem de calitate adecvat ale crui cerine sunt definite n Anexa Ordinului Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007 i interpretate n ghidul de bun practic la care se face referire n acelai ordin. n plus, se aplic cerinele Ordinului Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006 privind trasabilitatea i reaciile adverse severe i notificarea incidentelor adverse severe de la donator la primitor. n plus, trebuie inut cont i de monografiile din Farmacopeea European (Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006, Partea III 1.1b). Materiile prime pentru fabricaia medicamentelor derivate din snge sau plasm umane importate din ri tere i care se intenioneaz a fi utilizate sau distribuite n UE/SEE trebuie s ndeplineasc standarde echivalente cu cele comunitare i specificaii referitoare la sistemul calitii pentru centre de snge aa cum sunt stabilite n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007, cerinele privind trasabilitatea i notificarea reaciilor adverse severe i a evenimentelor adverse severe stabilite n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006 i cerinele tehnice pentru snge i componente din snge aa cum sunt ele stabilite n Directiva Comisiei 2004/33/EC (Recital 4; punctul 2.3 din Anexa V). n cazul programelor de contracte de fracionare din ri tere, materiile prime importate din ri tere trebuie s fie n conformitate cu cerinele de calitate i siguran aa cum sunt ele stabilite n Legea nr. 282/2005 i n Anexa V a Directivei 2004/33/EC. Activitile efectuate n UE/SEE trebuie s fie n conformitate cu BPF. Trebuie s se ia n considerare i standardele comunitare i specificaiile referitoare la sistemul de calitate pentru centrele de snge stabilite n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007, cerinele privind trasabilitatea i notificarea reaciilor adverse severe i a evenimentelor stabilite n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006 i n ghidurile relevante ale Organizaiei Mondiale a Sntii i n recomandrile listate n anex. Pentru toate etapele ulterioare dup colectare i testare (de ex. procesarea-inclusiv separarea, nghearea, depozitarea i transportul la fabricant) trebuie aplicate cerinele Legii nr. 95/2006 Titlul XVII i deci, n consecin trebuie s se efectueze n acord cu principiile i ghidurile de bun practic de fabricaie. n mod normal, aceste activiti trebuie efectuate sub responsabilitatea unei Persoane Calificate ntr-un loc care deine autorizaie de fabricaie. Atunci cnd etape specifice de procesare ale plasmei pentru fracionare au loc ntr-un centru de snge, sarcinile specifice ale unei Persoane Calificate pot s nu fie totui proporionale innd cont de prezena i responsabilitile unei Persoane Responsabile. Pentru a ine cont de aceast situaie particular i pentru a asigura c responsabilitile Persoanei Calificate sunt n mod corect asumate, fabrica/fabricantul de fracionare trebuie s stabileasc un contract n acord cu Capitolul 7 al ghidului BPF cu centrul de snge care s defineasc responsabilitile respective i s detalieze cerinele de asigurare a conformitii. Persoana Responsabil a centrului de snge i Persoana Calificat a unitii de fracionare/fabricaie (a se vedea 3.5) trebuie s

2.2

2.3

2.4

2.5

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

193

2.6

fie implicate n ntocmirea acestui contract. Persoana Calificat trebuie s se asigure c sunt efectuate audituri pentru a confirma c centrul de snge se conformeaz contractului. Cerinele specifice privind documentaia i alte aranjamente referitoare la materiile prime pentru medicamente derivate din plasm sunt definite n Dosarul Standard al Plasmei. Managementul calitii trebuie s acopere toate etapele, de la selecia donatorului pn la livrarea produsului finit. Trebuie s se fac referin la Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006 pentru trasabilitate pn la i incluznd livrarea plasmei la fabrica de fracionare i la Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007 pentru to ate etapele referitoare la colectarea i testarea sngelui i plasmei umane pentru a fi utilizate la fabricarea medicamentelor. Sngele sau plasma folosite ca material-surs pentru fabricaia medicamentelor trebuie colectate n centre i testate n laboratoare care aplic sisteme de calitate n acord cu Ordinul Ministrului Sntii 1132/2007 care sunt autorizate de autoritatea naional competent i sunt supuse inspeciilor regulate aa cum se face referire n Legea nr. 282/2005. Programele de fracionare pe baz de contract n ri tere trebuie notificate autoritii competente din UE de ctre fabricant aa cum se face referire n Legea nr. 95/2006 Titlul XVII. Dac plasma este importat din ri tere trebuie s fie achiziionat doar de la furnizori aprobai (de ex. centre de snge, inclusiv depozite externe). Trebuie s fie nominalizate n specificaiile pentru materiile prime aa cum sunt acestea definite de fabrica de fracionare/fabricant i trebuie s fie acceptat de ctre o autoritate competent din UE/SEE (de ex. n urma unei inspecii) i de ctre Persoana Calificat a fabricii de fracionare din UE/SEE. Certificarea i eliberarea plasmei (plasma pentru fracionare) ca materie prim sunt menionate n seciunea 6.8. Calificarea furnizorului, inclusiv auditurile, trebuie efectuate de ctre fabrica de fracionare/fabricantul de produs finit n acord cu proceduri scrise. Recalificarea furnizorului trebuie efectuat la intervale regulate innd cont de abordarea pe baz de risc. Fabrica de fracionare/fabricantul de produs finit trebuie s stabileasc contracte scrise cu centre de furnizare snge. Cel puin urmtoarele aspecte cheie trebuie s fie incluse: - definirea sarcinilor i a responsabilitilor respective; - cerinele privind sistemul calitii i documentaia; - criteriile de selectare a donatorilor i testarea; - cerine pentru separarea sngelui n componente de snge/plasm; - nghearea plasmei; - depozitarea i transportul plasmei; - trasabilitatea i informaii post donare/colectare (inclusiv evenimente adverse). Rezultatele testrii tuturor unitilor furnizate de ctre centrul de snge trebuie s fie disponibile fabricii de fracionare/fabricantului de medicamente. n plus, orice etap de fracionare subcontractat trebuie definit ntr-un acord scris. Trebuie s existe un sistem oficial de control al schimbrilor pentru a planifica, evalua i documenta toate schimbrile care pot afecta calitatea sau sigurana produselor, sau trasabilitatea, Trebuie evaluat potenialul impact al schimbrilor propuse, Trebuie determinat nevoia de teste adiionale i validare, n special inactivare viral i etape de ndeprtare. Trebuie s existe o strategie adecvat pentru siguran pentru a micora riscul de la agenii infecioi i ageni infecioi noi. Aceast strategie trebuie s includ o evaluare de risc care:

3. Managementul calitii 3.1

3.2

3.3

3.4

3.5

3.6

3.7

194

Buletin informativ
- s defineasc un timp de pstrare (timp intern de carantin) nainte de procesarea plasmei, adic ndeprtarea unitilor anterioare13; - s ia n considerare toate aspectele referitoare la reducerea viral i/sau testarea pentru ageni infecioi sau surogate; - s ia n considerare capabilitile de reducere viral, mrimea probei i alte aspecte relevante ale procesului de fabricaie.

4. Trasabilitatea i msuri post colectare 4.1 Trebuie s existe un sistem care s permit trasabilitatea fiecrei donaii, de la donator i donaie prin intermediul centrului de snge pn la seria de medicament finit i viceversa. 4.2 Responsabilitile privind trasabilitatea produsului trebuie definite (nu trebuie s existe goluri): - de la donator i colectarea la centrul de snge pn la fabrica de fracionare (aceasta este responsabilitatea Persoanei Responsabile de la centrul de snge), - de la fabrica de fracionare la fabricantul medicamentului i orice facilitate secundar, indiferent dac este fabricant de medicamente sau dispozitive medicale (aceasta este responsabilitatea Persoanei Calificate). 4.3 Datele necesare pentru trasabilitatea complet trebuie pstrate pentru cel puin 30 de ani, n acord cu art. 12 al Ordinului Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006 i art. 37 din Legea nr. 282/2005.14 4.4 Contractele (menionate la 3.5) ntre centrele de snge (inclusiv laboratoarele de testare) i fabrica de fracionare/fabricant trebuie s asigure c trasabilitatea i msurile post colectare acoper ntregul lan de la colectarea plasmei pn la toi fabricanii responsabili de eliberarea produselor finite. 4.5 Centrele de snge trebuie s notifice fabrica de fracionare/fabricantul despre orice eveniment care poate afecta calitatea sau sigurana produsului inclusiv evenimentele listate n Anexa nr. 2 partea A i Anexa nr. 3 Partea A la Normele din Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006 i alte informaii relevante gsite dup acceptarea donatorului sau eliberarea plasmei, de ex. informaii ulterioare15 (informaii post colectare). Atunci cnd fabrica de fracionare/fabricantul este localizat ntr-o ar ter, informaia trebuie transmis fabricantului responsabil pentru eliberarea n UE/SEE a oricrui medicament fabricat din plasma respectiv. n ambele cazuri, dac este relevant pentru calitatea sau sigurana produsului finit, aceast informaie trebuie transmis autoritii responsabile16 pentru fabrica de fracionare/fabricant. 4.6 Procedura de notificare descris la punctul 4.5 se aplic de asemenea i cnd o inspecie a unui centru de snge efectuat de ctre o autoritate competent conduce la retragerea unei autorizaii/certificat/aprobare existente. 4.7 Managementul informaiilor post colectare trebuie descris n proceduri standard de operare i trebuie s in cont de obligaiile i procedurile de informare a autoritilor competente. Msurile post colectare trebuie s fie disponibile aa cum sunt definite n Note for guidance on Plasma Derived Medicinal Products", versiunea curent adoptat

13

Unitile de plasm colectate de la donatori pentru o perioad definit (aa cum este definit la nivel naional sau UE) nainte de a se descoperi c o donare de la un donator cu risc mare ar fi trebuit exclus de la procesare (de ex. Din cauza unui rezultat pozitiv al testrii). 14 Ambele acte legislative sunt legate de art. 821 al Legii nr. 95/2006 Titlul XVII care definete regulile specifice pentru medicamente derivate din snge sau plasm umane. 15 Informaii care apar dac o donare succesiv de la un donator care anterior a fost gsit negativ pentru markeri virali este gsit pozitiv pentru orice marker viral sau orice alt factor de risc care poate provoca o infecie viral 16 aa cum se face referire n Legea nr. 95/2006 Titlul XVII

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

195

de Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP) i publicat de Agenia European a Medicamentului17. 5. Localuri i echipamente 5.1 Pentru a micora contaminarea microbiologic sau introducerea unui material strin n amestecul de plasm, dezghearea i amestecarea unitilor de plasm trebuie s se fac ntr-o zon conform cu cerinele cel puin de clas D definite n Anexa 1 a ghidului BPF. Trebuie purtat echipament adecvat care s includ mti de fa i mnui. Orice alt manipulare n sistem deschis n timpul fabricaiei trebuie s fie efectuat n condiii conforme cu cele adecvate din Anexa 1 a ghidului BPF. Monitorizarea mediului trebuie s se efectueze n mod regulat, n special n timpul deschiderii containerelor cu plasm i n timpul proceselor ulterioare de dezgheare i amestecare n acord cu Anexa 1 a ghidului BPF. Trebuie specificate limite de acceptare. n fabricarea medicamentelor derivate din plasm, se utilizeaz proceduri adecvate de inactivare viral sau ndeprtare i trebuie s se ia msuri pentru a preveni contaminarea ncruciat a produselor tratate cu cele netratate. Dup tratamentul de inactivare viral, pentru etapele de fabricaie ulterioare trebuie utilizate localuri i echipamente dedicate. Pentru a evita riscul contaminrii cu virusuri n timpul fabricaiei de rutin, validarea metodelor de reducere a virusurilor nu trebuie s se efectueze n localurile de fabricaie. Validarea trebuie efectuat conform Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses" versiunea curent adoptat de Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP) i publicat de Agenia European a Medicamentului18.

5.2

5.3

5.4

6. Fabricaie Materia prim 6.1 Materia prim trebuie s fie conform cerinelor monografiilor relevante din Farmacopeea European i condiiilor stabilite n dosarul respectiv de autorizare de punere pe pia inclusiv n Dosarul Standard al Plasmei. Aceste cerine trebuie definite n contractul scris (a se vedea 3.5) dintre centrul de snge i fabrica de fracionare/fabricant i trebuie controlate printr-un sistem de calitate. 6.2 Materia prim pentru programele de fracionare din ri tere trebuie s fie conform cu cerinele specificate la 2.4. 6.3 n funcie de tipul de colectare (adic fie colectare de snge sau aferez automat), pot fi necesare etape diferite de procesare. Toate etapele de procesare (de ex, centrifugare i/sau separare, prelevare, etichetare, ngheare) trebuie definite n proceduri scrise. 6.4 Trebuie evitat orice amestecare de uniti i de probe, n special n timpul etichetrii, ca i orice contaminare de ex. la tierea segmentelor de tub/sigilarea containerelor. 6.5 nghearea este o etap critic pentru recuperarea de proteine care sunt labile n plasm, de ex. factori de coagulare. De aceea, nghearea trebuie efectuat ct mai curnd posibil dup colectare (a se vedea din Farmacopeea European monografia 0853 Human Plasma for Fractionation" i dac este relevant monografia 1646 "Human Plasma pooled and treated for virus inactivation"), utiliznd o metod validat. 6.6 Trebuie definite i nregistrate depozitarea i transportul de snge sau plasm n orice etap din lanul de transport pn la fabrica de fracionare. Orice deviaie de la temperatura definit trebuie notificat fabricii de fracionare. Trebuie utilizate echipamente calificate i proceduri validate.
17 18

Versiunea curent la data publicrii: CPMP/BWP/269/95 Versiunea curent la data publicrii: CHMP/BWP/268/95

196

Buletin informativ

Certificarea/eliberarea plasmei pentru fracionare ca materie prim 6.7 Plasma pentru fracionare trebuie eliberat din carantin numai prin intermediul unui sistem i pe baza unor proceduri care asigur calitatea necesar pentru fabricarea produsului finit. Trebuie distribuit fabricii de fracionare a plasmei/fabricantului numai dup ce a fost documentat de Persoana Responsabil (sau n cazul colectrii de snge/plasm n ri tere, de ctre o persoan cu responsabiliti i calificare echivalente) c plasma pentru fracionare ndeplinete cerinele i specificaiile definite n respectivele contracte scrise i c toate etapele au fost efectuate n acord cu Buna Practic i ghidul BPF, dup caz. 6.8 La intrarea n fabrica de fracionare, unitatea de plasm trebuie eliberat pentru fracionare sub responsabilitatea Persoanei Calificate. Persoana Calificat trebuie s confirme c plasma este conform cu cerinele tuturor monografiilor relevante i cu condiiile din dosarele respective de autorizare de punere pe pia inclusiv n Dosarul Standard al Plasmei sau, n cazul plasmei utilizate pentru programele de contracte de fracionare pentru ri tere, cu cerinele specificate la 2.4. Procesarea plasmei pentru fracionare 6.9 Etapele utilizate n procesul de fracionare variaz n funcie de produs i fabricant i includ de obicei cteva proceduri de fracionare/purificare, dintre care unele pot contribui la inactivarea i/sau ndeprtarea posibilei contaminri. 6.10 Cerinele pentru procesele de amestecare, prelevare i fracionare/purificare i inactivare virus/ndeprtare trebuie definite i urmate ntocmai. 6.11 Metodele utilizate n procesul de inactivare viral trebuie s respecte cu strictee procedurile validate i trebuie s fie n conformitate cu metodele utilizate n studiile de validare. Trebuie efectuate investigaii detaliate n caz de eecuri ale procedurilor de inactivare viral. n cazul procedurilor de reducere viral, respectarea proceselor de producie validate este n mod special important deoarece orice deviaie poate conduce la riscuri privind sigurana produsului finit. Trebuie s existe proceduri care iau n considerare acest risc. 6.12 Orice reprocesare sau reprelucrare poate fi efectuat doar dup ce s -a efectuat un exerciiu de management al riscului referitor la calitate i utiliznd etape de procesare aa cum sunt definite n autorizaia de punere pe pia relevant. 6.13 Trebuie s existe un sistem pentru segregarea clar/distingerea ntre produse sau intermediari care au fost supui unui proces de reducere viral fa de cei care nu au fost. 6.14 n funcie de rezultatul procesului de management al riscului (innd cont de posibilele diferene n epidemiologie), trebuie s se adopte fabricaia n campanie incluznd separarea clar i proceduri de curare validate atunci cnd n aceeai fabric se proceseaz plasm/intermediari de origini diferite. Cerinele privind aceste msuri trebuie s se bazeze pe Ghidul referitor la Date Epidemiologice privind Infeciile Transmisibile prin Snge19. Procesul de management al riscului trebuie s ia n considerare necesitatea utilizrii de echipamente dedicate n cazul programelor de contracte de fracionare din ri tere. 6.15 Pe baza datelor din studiile de stabilitate trebuie stabilit o perioad de valabilitate pentru produsele intermediare care se intenioneaz a fi depozitate. 6.16 n orice etap a lanului de transport trebuie specificate i nregistrate depozitarea i transportul produselor intermediare i a celor finite. Trebuie utilizate echipamente calificate i proceduri validate.

19

EMEA/CPMP/BWP/125/04

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

7 Controlul calitii 7.1

197

7.2

Cerinele privind testarea virusurilor sau altor ageni infecioi trebuie luate n considerare innd cont de cunotinele dobndite cu privire la agenii infecioi i de disponibilitatea unor metode de testare validate i adecvate. Primul amestec omogen de plasm (de ex. dup separarea crioprecipitatului din amestecul de plasm) trebuie testat folosind metode validate de testare cu sensibilitate i specificitate adecvate, n acord cu monografiile Farmacopeii Europene (de ex. nr. 0853). Trebuie eliberate numai serii derivate din amestecuri de plasm testate i gsite negative pentru markeri virali/anticorpi i gsite n conformitate cu monografiile relevante din Farmacopeea European, incluznd limite fixe virale specifice i cu specificaiile aprobate (de ex. Dosarul Standard al Plasmei). Eliberarea intermediarilor care vor fi procesai ulterior la fabricant sau livrai la un alt loc de fabricaie i eliberarea produselor finite trebuie efectuate de ctre Persoana Calificat i n acord cu autorizaia de punere pe pia aprobat. Eliberarea intermediarilor i produselor finite utilizate n programe de fracionare sub contract pentru ri tere trebuie efectuat de Persoana Calificat pe baza standardelor agreate cu furnizorul de contract i a conformitii cu standardele BPF. Se poate ca s nu fie aplicabil conformitatea cu monografiile Farmacopeii Europene deoarece aceste produs nu se intenioneaz a fi comercializate pe piaa european. Un amestec de plasm poate fi utilizat pentru fabricarea mai multor serii i/sau mai multor produse. Trebuie pstrate contraprobe i nregistrri din fiecare amestec pentru cel puin un an dup data de expirare a produsului cu cea mai lung valabilitate care provine din acel amestec.

8. Eliberarea produselor intermediare i finite 8.1

8.2

8.3

9. Pstrarea contraprobelor de amestec de plasm

10. Distrugerea deeurilor Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri pentru depozitarea i distrugerea n siguran a deeurilor a articolelor de distrus i a celor respinse (de ex. uniti contaminate, uniti de la donatori infectai, snge, plasm, intermediari, produse finite expirate),

198
Anex A) Romnia a implementat urmtoarele legi i ordine de ministru 1. pentru colectarea i testarea sngelui i componentelor din snge: Lege/Ordin
Legea nr. 282/2005

Buletin informativ

Titlu
privind organizarea activitii de transfuzie sanguin, donarea de snge i componente sanguine de origine uman, precum i asigurarea calitii i securitii sanitare, n vederea utilizrii lor terapeutice Implementarea Directivei 2002/98/EC a Parlamentului European i a Consiliului cu privire la anumite cerine tehnice privind sngele i componentele din snge

Scop
Art. 3 (1) Prezenta lege se aplic colectei, controlului biologic al sngelui i componentelor sanguine umane, preparrii, stocrii, distribuiei i administrrii acestora. Definete prevederile privind informaiile pentru donatorii prospectivi i informaiile cerute de la donatori (Partea A i B, Anexa II), eligibilitatea donatorilor (Anexa III), condiiile de depozitare, transport i distribuie pentru snge i componente din snge (Anexa IV), precum i cerinele privind calitatea i sigurana pentru snge i componente din snge (Anexa V). Definete cerinele privind trasabilitatea pentru centrele de snge, donatori, snge i componente din snge i pentru destinaia final a fiecrei uniti, indiferent de scopul propus. n plus, definete cerinele privind raportarea de incidente i reacii adverse severe. Definete implementarea standardelor i specificaiilor de calitate la care se face referire n articolul 756 din Legea nr. 95/2006 Titlul XVII - Medicamentul.

Directiva Comisiei 2004/33/EC

Ordinul Ministrului Publice nr. 1228/2006

Sntii

Ordinul Ministrului Publice nr. 1132/2007

Sntii

pentru aprobarea Normelor privind organizarea sistemului de hemovigilen, de asigurare a trasabilitii, precum i a Regulamentului privind sistemul de nregistrare i raportare n cazul apariiei de incidente i reacii adverse severe legate de colecta i administrarea de snge i de componente sanguine umane pentru aprobarea Normelor privind standardele i specificaiile referitoare la sistemul de calitate pentru instituiile medicale care desfoar activiti n domeniul transfuziei sanguine

2. pentru colectarea i transmiterea la autoritatea de reglementare a datelor/informaiilor despre plasma pentru fracionare:

Lege/Ordin
Legea nr. 95/2006 Medicamentul Titlul XVII-

Titlu
Medicamentul

Scop
Art. 696 (1) Prevederile prezentului titlu se aplic medicamentelor de uz uman, destinate punerii pe pia n Romnia, fabricate industrial sau produse printr-o metod implicnd un proces industrial.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006 pentru aprobarea Normelor i protocoalelor analitice, farmacotoxicologice i clinice referitoare la testarea medicamentelor Principiile i liniile directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigaie clinic Interpretarea principiilor i liniilor directoare privind buna practic de fabricaie Ghid privind cerinele datelor tiinifice pentru Dosarul Standard al Plasmei (DSP Revizia 1) Ghid privind date epidemiologice privind transmiterea bolilor de snge transmisibile

199

Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 905/2006

Principiile i liniile directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigaie clinic

Ghidul de bun practic de fabricaie

EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev.1, 15. Nov. 2006

EMEA/CHMP/BWP/548524/2008 EMEA Guideline

B). Alte documente relevante: Document

Recomandarea nr. R (95) 15 (Consiliul Europei) OMS Recomandri pentru producia, controlul i reglementarea plasmei umane pentru fracionare. Anexa 4 n: Comitetul Experilor OMS privind Standardizarea Biologic. Raportul 56, Geneva, Organizaia Mondial a Sntii 2007 (OMS Seria de Rapoarte Tehnice nr. 941) Ghidul OMS de bun practic de fabricaie pentru centre de snge

Titlu
Ghid privind prepararea, utilizarea i asigurarea calitii componentelor de snge Recomandrile OMS pentru fabricaia, controlul i reglementarea plasmei umane pentru fracionare

Scop

Ghid privind producia, controlul i reglementarea plasmei umane pentru fracionare

Trebuie s se fac referire la ultima versiune a acestor documente.

ANEXA 15
CALIFICAREA I VALIDAREA Principiu 1. Prezenta Anex descrie principiile calificrii i validrii, care se aplic n fabricaia medicamentelor. Este o cerin a BPF ca fabricanii s identifice activitile de validare care sunt necesare pentru a menine sub control aspectele critice ale operaiilor lor specifice. Schimbrile semnificative privind facilitile, echipamentul i procesele, care pot afecta calitatea produsului, trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina scopul i extinderea validrii.

200
Planificarea validrii 2.

Buletin informativ

3. 4.

5.

Toate activitile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale programului de validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV) sau n documente echivalente. PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar. PSV trebuie s conin date despre cel puin urmtoarele: a) politica de validare; b) structura organizatoric a activitilor de validare; c) o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i proceselor care vor fi validate; d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte; e) planificri i programe; f) controlul schimbrilor; g) referiri la documentele existente. n cazul unor proiecte mari, poate fi necesar crearea de planuri standard de validare separate. Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum vor fi conduse calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat. Protocolul trebuie s menioneze etapele critice i criteriile de acceptabilitate. Trebuie pregtit un raport care face referire la protocolul de calificare i/sa u validare, care s prezinte pe scurt rezultatele obinute, comentarii asupra deviaiilor observate, concluziile rezultate, incluznd recomandrile pentru schimbrile care se impun pentru a corecta deficienele. Orice schimbare fa de planul definit n protocol trebuie documentat i justificat corespunztor. Dup finalizarea satisfctoare a unei calificri, aprobarea oficial pentru urmtoarea etap n calificare i validare trebuie fcut sub forma unei autorizaii scrise.

Documente 6.

7.

8.

Calificarea Calificarea proiectului 9. 10. 11. 12. Primul element n validarea noilor faciliti, sisteme sau echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr). Trebuie demonstrat i documentat, conformitatea proiectului cu BPF. Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilitile, sistemele sau echipamentele noi ct i pentru cele modificate. CI trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilitilor i instrumentelor prevzute n proiectele i specificaiile curente; b) colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la furnizor i a cerinelor privind ntreinerea; c) cerinele privind calibrarea; d) verificarea materialelor de construcie. Calificarea operaional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la instalare. CO trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a echipamentelor;

Calificarea instalrii

Calificarea operaional 13. 14.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

201

15.

b) teste care s includ o condiie sau un set de condiii care s cuprind limitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condiiile ,,celui mai ru caz. Efectuarea cu succes a calificrii operaionale trebuie s permit finalizarea procedurilor de calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a cerinelor de ntreinere preventiv. Aceasta trebuie s permit o aprobare oficial a facilitilor, sistemelor i a echipamentelor. Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea reuit a CI i CO. CP trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilitilor, sistemelor sau echipamentelor; b) teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s cuprind limitele de operare superioare i inferioare. Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele cazuri, se poate desfura mpreun cu CO. Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica parametrii de funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. n plus, trebuie s existe proceduri referitoare la calibrare, curare, ntreinere preventiv, operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s fie documentate.

Calificarea performanei 16. 17.

18.

Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz 19.

Validarea procesului Generaliti 20. Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a proceselor noi, validarea ulterioar a proceselor modificate i revalidarea. n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat naintea distribuiei i vnzrii medicamentului (validare prospectiv). n cazuri excepionale, cnd acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se valideze procesele n timpul fabricaiei de rutin (validare concurent). Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectiv). Facilitile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunztor. Facilitile, sistemele, echipamentele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a verifica dac ele funcioneaz nc ntr-un mod validat. Validarea prospectiv trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) descrierea pe scurt a procesului; b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate; c) lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul lor referitor la calibrare; d) specificaiile produsului finit, pentru eliberare; e) lista metodelor analitice, dup caz; f) controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;

21.

22.

23.

Validarea prospectiv 24.

202
g)

Buletin informativ
testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul; h) planul de prelevare; i) metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor; j) funcii i responsabiliti; k) calendarul propus. Folosind acest proces definit (incluznd componentele specificate), pot fi produse n condiii de rutin, un numr de serii ale unui produs finit. Teoretic, numrul de cicluri de procese realizate i observaiile fcute ar trebui s fie suficiente pentru a permite stabilirea extinderii normale a variaiei i stabilirea tendinelor i pentru a furniza suficiente date pentru evaluare. n general, pentru validarea unui proces este considerat acceptabil situaia n care trei serii/cicluri consecutive s-au finalizat, n parametrii aprobai. Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie s fie identice ca mrime cu seriile care vor fi produse la scar industrial. Dac se intenioneaz vnzarea sau distribuirea seriilor fabricate pentru validare, condiiile n care au fost produse trebuie s corespund, n totalitate, cu cerinele BPF, incluznd rezultatul satisfctor al procesului de validare i cu autorizaia de punere pe pia. n situaii excepionale, se poate accepta ca fabricaia de rutin s nceap nainte ca programul de validare s se termine. Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie justificat, documentat i aprobat de personal autorizat. Documentaia necesar pentru validarea concurent este aceeai cu cea specificat pentru validarea prospectiv. Validarea retrospectiv este acceptat numai n cazul proceselor bine stabilite i este nepotrivit atunci cnd au avut loc schimbri recente n compoziia produsului, n procedurile de operare sau echipamente. Validarea unor astfel de procese trebuie s se bazeze pe date istorice. Paii urmai necesit pregtirea unui protocol specific i raportarea rezultatelor verificrii datelor, care trebuie s conduc la o concluzie i o recomandare. Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, nregistrrile de fabricaie i de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de ntreinere a echipamentelor, nregistrrile schimbrilor de personal, studii privind eficiena procesului, datele referitoare la produsul finit, incluznd evidenele tendinelor i rezultatele stabilitii n timpul depozitrii. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate n perioada aleas pentru verificare, incluznd oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaiile i trebuie s fie suficiente ca numr pentru a demonstra consecvena procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe, pentru a obine cantitatea necesar sau categoria de informaii necesare pentru a valida retrospectiv procesul. n general, pentru validarea retrospectiv, trebuie s fie examinate datele a 10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvena procesului, dar, dac se justific, se pot examina i mai puine serii.

25.

26. 27.

Validarea concurent 28. 29. 30.

Validarea retrospectiv 31.

32.

33.

34.

35.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Validarea currii 36.

203

37.

38.

39.

40. 41. 42.

Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii de curare. Argumentaia n alegerea limitelor urmelor de produs, de ageni de curare i de contaminare microbian trebuie s se bazeze n mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror sensibilitate s permit detectarea reziduurilor sau contaminanilor. Limita de detecie pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat. n mod normal, trebuie validate numai procedurile de curare pentru suprafeele echipamentelor care vin n contact cu produsul. Trebuie luate n considerare i prile echipamentului, care nu vin n contact cu produsul. Trebuie validate att intervalele ntre utilizare i curare, ct i cele dintre curare i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele de curare. n cazul produselor i proceselor similare, pentru procedurile de curare se accept selectarea unei game de produse i procese similare. Se va face un singur studiu de validare folosind situaia ,,celui mai ru caz, care s in cont de punctele critice. n mod normal, trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei aplicri consecutive ale procedurii de curare, pentru a dovedi c metoda este validat. Testarea ,,pn este curat nu se consider o alternativ corespunztoare pentru validarea currii. Se pot utiliza, n mod excepional, produse care simuleaz proprietile fizico-chimice ale substanelor care trebuie ndeprtate, n locul substanelor respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase. Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care trebuie luate, dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim, component intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau locului de fabricaie), metoda de fabricaie sau de testare, sau orice alt schimbare care poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de control al schimbrilor trebuie s asigure c sunt generate date suficiente, care s demonstreze c procesul revizuit va conduce la obinerea unui produs de calitatea dorit, conform cu specificaiile aprobate. Toate schimbrile care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate i acceptate. Trebuie evaluat impactul posibil al schimbrii facilitilor, sistemelor i echipamentelor asupra produsului, incluznd analiza riscului. Trebuie determinat necesitatea de recalificare i revalidare precum i extinderea acestora. Periodic, facilitile, sistemele, echipamentele i procesele, inclusiv curarea, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea rmn validate. Acolo unde nu s-au fcut modificri semnificative fa de statutul validat, este suficient pentru revalidare o verificare a evidenelor, pentru a se stabili dac facilitile, sistemele, echipamentele i procesele ndeplinesc cerinele pentru a fi revalidate. n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex, referitori la calificare i validare, care nu apar n glosarul ghidului curent BPF.

Controlul schimbrilor 43.

44.

Revalidare 45.

Glosar

204
Analiza riscului

Buletin informativ

Metod de evaluare i caracterizare a parametrilor critici n funcionarea unui echipament sau proces. Calificarea instalrii Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile, sistemele i echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat i cu recomandrile fabricantului. Calificarea performanelor Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i echipamentele conectate mpreun, pot funciona eficient i reproductibil, conform metodelor aprobate pentru proces i a specificaiilor produsului. Calificarea operaional Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i echipamentele instalate sau modificate, opereaz n limitele stabilite anticipat. Calificarea proiectrii Verificarea, pe baz de documente, care atest c proiectul propus pentru faciliti, sisteme i echipamente este corespunztor scopului propus. Cazul cel mai ru O condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard de operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a produsului, n comparaie cu condi iile ideale. Astfel de condiii nu induc neaprat un eec de proces sau produs. Controlul schimbrii Un sistem oficial prin care reprezentani calificai aparinnd unor discipline corespunztoare verific schimbrile propuse sau pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al facilitilor, sistemelor, echipamentelor sau proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei aciuni care s asigure i s documenteze c sistemul este meninut n starea validat. Produs simulat Un material care aproximeaz ndeaproape caracteristicile fizice i, unde este practic, pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiunea particulelor, pH etc.) ale produsului supus validrii. n multe cazuri, aceste caracteristici pot fi satisfcute prin fabricarea unei serii de produs placebo. Revalidarea O repetare a procesului de validare care asigur c schimbrile n proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea produsului. Validarea concurent Validarea realizat n timpul fabricaiei de rutin a produselor care se intenioneaz a fi comercializate.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Validarea currii

205

Dovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de curenie aprobat va furniza echipament corespunztor pentru procesarea medicamentului. Validarea procesului Evidena, pe baz de documente care atest c procesul, condus la parametrii stabilii, se desfoar eficient i reproductibil pentru a fabrica medicamente care s se ncadreze n specificaiile i caracteristicile de calitate prestabilite. Validarea prospectiv Validarea desfurat naintea nceperii activitii de fabricaie de rutin a produselor care se intenioneaz a fi comercializate. Validarea retrospectiv Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricaia, testarea i controlul seriei.

ANEXA 16
CERTIFICAREA DE CTRE O PERSOAN CALIFICAT I ELIBERAREA SERIEI 1. 1.1. Scop Prezenta anex la Ghidul BPF pentru medicamente ofer ndrumri privind certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei n cadrul comunitii europene (CE) sau Spaiului Economic European (SEE) a medicamentelor care dein o autorizaie de punere pe pia sau sunt destinate exportului. Cerinele legislative relevante sunt incluse n Articolul 760 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul. Prezenta anex se refer n special la acele cazuri n care o serie are diferite etape de fabricaie sau testare efectuate n locuri diferite sau de ctre fabricani diferii i n cazul n care o serie de produs intermediar sau vrac este divizat n mai multe serii de p rodus finit. De asemenea, se refer i la eliberarea seriilor importate n CE/SEE din ri tere, indiferent dac exist sau nu un acord de recunoatere mutual ntre Statele membre ale UE i ara ter. Prezentul ghid se poate aplica de asemenea i medicamentelor pentru investigaie clinic pentru care pot exista prevederi legale specifice i, mai ales, anexa 13 a prezentului ghid. Prezenta anex nu descrie, toate acordurile posibile care sunt acceptate din punct de vedere legal. De asemenea, nu se refer la eliberarea seriei de ctre autoritatea competent care poate fi specificat pentru anumite produse din snge i imunologice n acord cu Art. 821 i 822 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul. Prevederile de baz referitoare la eliberarea seriei unui produs sunt definite de ctre autorizaia sa de punere pe pia. Aceste prevederi nu pot fi substituite de prezenta anex. Principiu Fiecare serie de produs finit trebuie s fie certificat de ctre o persoan calificat din CE/SEE nainte de a fi eliberat pentru vnzare n CE/SEE sau pentru export. Scopul controlrii seriei n acest fel este:

1.2.

1.3.

1.4. 2. 2.1. 2.2.

206

Buletin informativ
- de a asigura c seria a fost fabricat i verificat n acord cu cerinele autorizaiei sale de punere pe pia, principiilor i liniilor directoare ale BPF din Romnia sau ale BPF dintro ar ter recunoscut ca fiind echivalent de ctre un acord de recunoatere mutual i oricror alte cerine legale, nainte de a fi comercializat i, - n cazul n care o deficien trebuie s fie investigat sau o serie s fie retras, de a asigura c persoana calificat care a certificat seria i nregistrrile relevante sunt uor de identificat.

3. 3.1

Introducere Fabricaia, incluznd testarea calitii unei serii de medicament are loc n etape care pot fi efectuate n locuri diferite i de ctre fabricani diferii. Fiecare etap trebuie efectuat n acord cu respectiva autorizaie de punere pe pia, cu BPF i cu legislaia naional n vigoare i trebuie luat n considerare de ctre persoana calificat care certific seria de produs finit nainte de eliberarea pe pia. Totui, n industrie nu este totdeauna posibil ca o singur persoan calificat s fie implicat ndeaproape n fiecare etap de fabricaie. n consecin, poate fi necesar ca persoana calificat care certific o serie de produs finit s se bazeze parial pe sfatul i deciziile altora. nainte de a face acest lucru trebuie s se asigure c ncrederea sa este bine fundamentat, fie prin cunoaterea personal fie prin confirmarea de ctre o alt persoan calificat din cadrul unui sistem al calitii care a fost acceptat. Atunci cnd anumite etape de fabricaie au loc ntr-o ar ter este totui o cerin ca fabricaia i controlul s fie n acord cu autorizaia de punere pe pia, fabricantul s fie autorizat n acord cu legile statului respectiv i fabricaia s se fac n conformitate cu BPF, cel puin echivalent cu cea din CE. Anumite cuvinte folosite n prezenta anex au anumite sensuri atribuite, aa cum sunt definite n glosar. Generaliti O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaie, import, testare i depozitare nainte de eliberare, efectuate n locuri diferite. Fiecare loc trebuie s fie aprobat prin una sau mai multe autorizaii de fabricaie i trebuie s aib la dispoziia sa cel puin o persoan calificat. Totui, indiferent de numrul de locuri implicate, corecta fabricaie a unei anumite serii de produs, trebuie s fie responsabilitatea total a persoanei calificate care certific eliberarea produsului finit. Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate i eliberate n locuri diferite din CE/SEE. De exemplu, o autorizaie de punere pe pia comunitar poate nominaliza locuri de eliberare a seriei n mai mult de un stat membru, iar o autorizaie naional poate de asemenea, s nominalizeze mai multe locuri pentru eliberare. n acest caz, deintorul autorizaiei de punere pe pia i al fiecrui loc autorizat s elibereze seriile de produs trebuie s fie capabili s identifice locul n care orice serie particular a fost eliberat i persoana calificat care a fost responsabil de certificarea acelei serii. Persoana calificat care certific o serie de produs finit nainte de eliberare poate face acest lucru pe baza propriilor cunotine privind toate facilitile i procedurile folosite, a experienei persoanelor implicate i a sistemului calitii n cadrul cruia opereaz acestea. Alternativ, persoana calificat se poate baza pe confirmarea de ctre una sau mai multe persoane calificate a conformitii diferitelor etape intermediare de fabricaie din cadrul sistemului calitii acceptat. Aceast confirmare de ctre o alt persoan calificat trebuie s fie documentat i trebuie s identifice clar aspectele care au fost confirmate. Trebuie s existe un acord scris care s defineasc aceste prevederi sistematice.

3.2

3.3

3.4 4. 4.1

4.2

4.3

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

4.4

207

4.5

4.6 4.7

4.8

Acordul menionat mai sus este necesar ori de cte ori o persoan calificat dorete s se bazeze pe confirmarea altei persoane calificate. Acordul trebuie s fie n conformitate cu Capitolul 7 al prezentului ghid. Persoana calificat care certific seria de produs finit trebuie s se asigure c prevederile acordului sunt verificate. Forma acestui acord trebuie s fie adecvat relaiei dintre pri; de exemplu o procedur standard de operare n cadrul unei companii sau un contract oficial ntre companii diferite chiar dac acestea fac parte din acelai grup. Acordul trebuie s includ obligaia furnizorului unui produs vrac sau intermediar de a anuna beneficiarul/beneficiarii asupra oricror deviaii, rezultate n afara specificaiilor, neconformiti privind BPF, investigaii, reclamaii, sau alte probleme care trebuie luate n considerare de ctre persoana calificat care este responsabil cu certificarea seriei de produs finit. Atunci cnd pentru nregistrarea certificrii i pentru eliberarea seriei se folosete un sistem computerizat, trebuie inut cont de anexa 11 a prezentului ghid. Certificarea unei serii de produs finit n ceea ce privete conformitatea cu o autorizaie de punere pe pia relevant de ctre o persoan calificat din CE/SEE nu trebuie s se repete dac aceast serie rmne n CE/SEE. Indiferent de acordurile particulare existente privind certificarea i eliberarea seriilor, trebuie ntotdeauna s fie posibil identificarea i retragerea fr ntrzieri a tuturor produselor care pot deveni periculoase printr-o neconformitate de calitate a seriei. Testarea seriei i eliberarea medicamentelor fabricate n CE/SEE Toat fabricaia se desfoar ntr-un singur loc autorizat Atunci cnd toat fabricaia i controlul se desfoar ntr-un singur loc, efectuarea anumitor verificri i controale poate fi delegat altora, dar persoana calificat din acel loc care certific seria de produs finit trebuie n mod normal s aib responsabilitatea aceasta n cadrul unui sistem al calitii definit. Alternativ, totui persoana calificat poate lua n considerare confirmarea etapelor intermediare de ctre alte persoane calificate din acel loc, care sunt responsabile pentru acele etape. Diferite etape de fabricaie se desfoar n locuri diferite din cadrul aceleiai companii Atunci cnd diferite etape de fabricaie a unei serii se desfoar n locuri diferite din cadrul aceleiai companii (care pot face sau nu obiectul aceleiai autorizaii de fabricaie), o persoan calificat trebuie s fie responsabil pentru fiecare etap. Certificarea seriei de produs finit trebuie fcut de o persoan calificat a deintorului autorizaiei de fabricaie responsabil pentru eliberarea seriei pe pia, care i poate asuma personal responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua n considerare confirmarea primelor etape de ctre persoana calificat responsabil pentru acele etape. Anumite etape intermediare sunt contractate unei companii diferite Una sau mai multe etape de fabricaie i control pot fi contractate unui deintor de autorizaie de fabricaie ntr-o alt companie. O persoan calificat a furnizorului de contract poate lua n considerare confirmarea etapelor relevante de ctre o persoan calificat a beneficiarului de contract, dar este responsabil s se asigure c aceast activitate se efectueaz conform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuie certificat de o persoan calificat a deintorului autorizaiei de fabricaie responsabil cu eliberarea seriei pe pia. Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaii de punere pe pia. Acest lucru se poate ntmpla, de exemplu pentru o autorizaie de punere pe pia naional, cnd totalitatea locurilor sunt ntr-un stat membru sau, pentru o autorizaie de punere pe pia comunitar cnd locurile sunt n mai mult de un stat membru.

5. 5.1

5.2

5.3

5.4

208

Buletin informativ
5.4.1 O alternativ este ca o persoan calificat a deintorului autorizaiei de fabricaie a seriei de produs vrac s certifice toate seriile de produs finit nainte de eliberare lor pe pia. Fcnd acest lucru, poate, fie s-i asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n considerare confirmarea obinerii produselor finite de ctre o persoan calificat de la locul de obinere a acestora. 5.4.2 O alt alternativ este ca certificarea fiecrei serii de produs finit nainte de eliberarea pe pia s fie efectuat de o persoan calificat a fabricantului care a efectuat operaia final de obinere a produsului finit. Fcnd acest lucru, persoana calificat poate fie s-i asume personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n considerare confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan calificat a fabricantului seriei vrac. 5.4.3 n toate situaiile de obinere a produselor finite n locuri diferite sub o singur autorizaie de punere pe pia, trebuie s existe o persoan, n mod normal persoana calificat a fabricantului seriei de produs vrac, care are toat responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit eliberate, derivate dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane este s se informeze asupra tuturor problemelor de calitate raportate pentru oricare din seriile de produs finit i s coordoneze orice aciuni necesare ivite ca urmare a unor probleme legate de seria de produs vrac. Deoarece numerele de serie ale produsului vrac i ale produsului finit nu sunt n mod necesar aceleai, trebuie s existe o legtur documentat ntre cele dou numere astfel nct s se poat stabili istoricul lor. Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaii de punere pe pia diferite. Acest lu cru se poate ntmpla de exemplu, atunci cnd o organizaie multinaional deine autorizaii de punere pe pia naionale pentru un produs n mai multe state membre sau cnd un fabricant de generice achiziioneaz produse vrac pe care le ambaleaz i elibereaz pentru vnzare sub propria sa autorizaie de punere pe pia. 5.5.1 O persoan calificat a fabricantului care face ambalarea i care certific seria de produs finit poate, fie s-i asume personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n considerare confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan calificat a fabricantului de produs vrac. 5.5.2 Orice problem identificat n oricare din seriile de produs finit, care ar fi putut s apar n seria de produs vrac trebuie comunicat persoanei calificate responsabile pentru confirmarea seriei de produs vrac, care trebuie s ia toate msurile necesare referitoare la toate seriile de produs finit fabricate din seria de produs vrac suspectat. Aceast prevedere trebuie definit ntr-un acord scris. O serie de produs finit este achiziionat i eliberat pe pia de ctre un deintor de autorizaie de fabricaie n acord cu propria sa autorizaie de punere pe pia. Acest lucru se poate ntmpla, de exemplu, atunci cnd o companie care furnizeaz produse generice i deine o autorizaie de punere pe pia pentru produse fabricate de alt companie, achiziioneaz produse finite care nu au fost certificate conform autorizaiei sale de punere pe pia i le elibereaz sub propria sa autorizaie de fabricaie, n acord cu propria sa autorizaie de punere pe pia. n aceast situaie o persoan calificat a cumprtorului trebuie s certifice seria de produs finit nainte de eliberare. Fcnd acest lucru poate, fie s-i asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n considerare confirmarea seriei de ctre o persoan calificat a vnztorului fabricant. Laboratorul de control al calitii i locul de fabricaie dein autorizaii de fabricaie diferite.

5.5

5.6

5.7

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

209

O persoan calificat care certific o serie de produs finit poate, fie s-i asume responsabilitatea pentru testarea de laborator, fie s ia n considerare confirmarea de ctre o alt persoan calificat a testelor i rezultatelor. Nu este necesar ca cellalt laborator i persoana calificat s fie n acelai stat membru cu deintorul de autorizaie de fabricaie care elibereaz seria. n absena unei astfel de confirmri, persoana calificat trebuie s dein cunotine solide referitoare la controlul de laborator i la procedurile relevante ale produsului finit pe care l certific. 6. 6.1 Testarea i eliberarea seriei medicamentelor importate dintr-o ar ter Generaliti 6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de ctre un importator aa cum este definit n glosarul prezentei anexe. 6.1.2 Fiecare serie de produs finit importat trebuie s fie certificat de o persoan calificat a importatorului nainte de eliberarea pentru vnzare n CE/SEE. 6.1.3 Probe din fiecare serie de produs trebuie s fie testate n CE/SEE nainte de certificarea seriei de produs finit de ctre o persoan calificat, cu excepia cazurilor cnd un acord de recunoatere mutual ntre CE i ara ter (de vzut seciunea 7) este operaional. Importul i testarea nu este obligatoriu s se realizeze n acelai stat membru. 6.1.4 ndrumrile din prezenta seciune trebuie de asemenea s se aplice unde este cazul i importului produselor parial fabricate. O serie ntreag sau o parte a unei serii dintr-un medicament este importat. Seria ntreag sau partea din serie trebuie s fie certificat de o persoan calificat a importatorului nainte de eliberare. Aceast persoan calificat poate lua n considerare confirmarea verificrii, prelevrii sau testrii seriei importate de ctre o persoan calificat a altui deintor de autorizaie de fabricaie (de ex. din CE/SEE). O parte a seriei de produs finit este importat dup ce o alt parte a aceleiai serii a fost importat anterior la acelai sau ntr-un loc diferit. 6.3.1 O persoan calificat a importatorului care primete o parte ulterioar a seriei poate lua n considerare testarea i certificarea de ctre o persoan calificat care a eliberat prima parte a seriei. n aceast situaie, persoana calificat trebuie s se asigure, cu dovezi, c cele dou pri provin ntr-adevr din aceeai serie, c cea de-a doua parte a fost transportat n aceleai condiii cu prima i c probele care au fost testate sunt reprezentative pentru ntreaga serie. 6.3.2 Condiiile de la punctul 6.3.1 sunt cel mai probabil ntlnite atunci cnd fabricantul dintr-o ar ter i importatorul/importatorii din CE/SEE aparin aceleiai organizaii care opereaz n cadrul unui sistem de asigurare a calitii al corporaiei. Dac persoana calificat nu poate asigura respectarea condiiilor de la punctul 6.3.1, fiecare parte a seriei trebuie tratat ca o serie separat. 6.3.3 Cnd sunt eliberate pri diferite ale unei serii pe baza aceleiai autorizaii de punere pe pia, o persoan, n mod normal persoana calificat a importatorului primei pri a seriei, trebuie s-i asume ntreaga responsabilitate de a asigura c sunt pstrate nregistrri referitoare la importul tuturor prilor din acea serie i c distribuia tuturor prilor seriei poate fi urmrit n CE/SEE. Persoana calificat trebuie s cunoasc orice probleme de calitate raportate n legtur cu orice parte a seriei i trebuie s coordoneze orice aciuni necesare referitoare la aceste probleme i la rezolvarea lor. Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris ntre toi importatorii implicai.

6.2

6.3

210
6.4

Buletin informativ
Locul de prelevare pentru testare este n CE/SEE. 6.4.1 Probele trebuie s fie reprezentative pentru serie i trebuie s fie testate n CE/SEE. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea s fie fcut n timpul procesrii din ara ter. De exemplu, probe pentru testarea sterilitii pot fi prelevate cel mai bine n timpul operaiei de umplere. Totui pentru a reprezenta o serie dup depozitare i transport, trebuie luate unele probe i dup primirea seriei n CE/SEE. 6.4.2 Atunci cnd orice probe se preleveaz n ara ter, acestea trebuie s fie transmise n aceleai condiii ca i seria pe care o reprezint, sau, dac sunt transmise separat, trebuie s se demonstreze c probele sunt nc reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea i monitorizarea condiiilor de depozitare i transport. Atunci cnd persoana calificat dorete s se bazeze pe testarea probelor prelevate n ara ter, acest lucru trebuie justificat pe baze tehnice. Testarea seriei i eliberarea medicamentelor importate dintr-o ar ter cu care CE are un acord de recunoatere mutual (ARM) Cu excepia cazului n care se specific n acord, un ARM nu anuleaz cerina ca o persoan calificat din CE/SEE s certifice a serie nainte de eliberarea sa spre vnzare sau distribuie n CE/SEE. Totui, n funcie de detaliile particulare ale acelui acord, persoana calificat a importatorului se poate baza pe confirmarea fabricantului c seria a fost produs i testat n acord cu autorizaia sa de punere pe pia i cu BPF din ara ter, nemaifiind necesar repetarea testrii. Persoana calificat poate certifica seria pentru eliberare atunci cnd este mulumit cu aceast confirmare i cnd seria a fost transportat n condiiile cerute i a fost recepionat i depozitat n CE/SEE de ctre un importator aa cum este definit n seciunea 8. Alte proceduri, inclusiv cele pentru recepia i certificare a unor pri diferite de serie la momente diferite i/sau la locuri diferite, trebuie s fie la fel cu cele descrise n seciunea 6. Sarcinile de rutin ale persoanei calificate 8.1 nainte de certificarea unei serii n vederea eliberrii, persoana calificat trebuie s se asigure, innd cont de ndrumrile anterioare, c cel puin urmtoarele cerine au fost ntrunite: a. seria i fabricaia sa sunt n conformitate cu prevederile autorizaiei de punere pe pia (inclusiv autorizaia necesar pentru import unde este cazul); b. fabricaia s-a efectuat n acord cu BPF sau, n cazul unei serii importate dintr-o ar ter, n acord cu standarde BPF cel puin echivalente cu BPF din CE. c. principalele procese de fabricaie i de testare au fost validate; s-au luat n considerare condiiile actuale de fabricaie i nregistrrile fabricaiei; d. orice deviaii sau schimbri planificate n fabricaie sau controlul calitii au fost autorizate de persoane responsabile n acord cu un sistem definit. Orice schimbri care necesit variaii ale autorizaiilor de punere pe pia sau de fabricaie au fost anunate i autorizate de autoritatea competent; e. toate verificrile i testrile necesare au fost efectuate, incluznd orice prelevri, inspecie, teste i verificri suplimentare iniiate din cauza deviaiilor sau schimbrilor planificate; f. toat documentaia de fabricaie i control necesar a fost completat i aprobat de persoanele autorizate pentru acest scop; g. toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a calitii;

7. 7.1

7.2

8.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

h.

211

8.2

8.3

8.4

n plus, persoana calificat trebuie s in seama i de ali factori pe care i cunoate i care sunt relevani pentru calitatea seriei. O persoan calificat poate avea i alte sarcini suplimentare, n acord cu legislaia naional sau procedurile administrative. O persoan calificat care confirm respectarea unei etape intermediare de fabricaie, aa cum se descrie n punctul 4.3, are aceleai obligaii ca cele menionate mai sus referitor la acea etap, cu excepia cazului n care exist alte prevederi n acordul dintre persoanele calificate. O persoan calificat trebuie s fie la curent cu toate noutile privind progresul tehnic i tiinific i cu schimbrile n managementul calitii relevante pentru produsele pe care trebuie s le certifice. Dac o persoan calificat este desemnat s certifice o serie dintr-un produs cu care nu este familiarizat, de exemplu deoarece fabricantul pentru care lucreaz introduce o nou gam de produse sau deoarece ncepe s lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai nti s se asigure c are cunotinele i experiena relevante pentru a ndeplini aceast sarcin.

9. Glosar Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anex sunt folosite cu un anumit neles, definit mai jos. De asemenea, trebuie s se fac referire i la glosarul din partea general a ghidului. Acord de recunoatere mutual (ARM) Aranjamentele adecvate ntre CE i ara exportatoare menionate n art. 760 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul. Certificarea unei serii de produs finit Certificarea ntr-un registru sau un document echivalent de ctre persoana calificat definit n art. 760 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul, nainte ca o serie s fie eliberat pentru vnzare sau distribuie. Confirmare O declaraie scris care atest c un proces sau o testare au fost efectuate n acord cu BPF i cu autorizaia de punere pe pia relevant, aa cum se menioneaz n acordul scris cu persoana calificat responsabil cu certificarea seriei de produs finit nainte de eliberare. Importator Deintorul autorizaiei definit n art. 748 alin. (3) din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul pentru importul medicamentelor din ri tere. Persoan Calificat Persoana definit conform art. 757 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul. Serie de produs finit De vzut definiia din glosarul ghidului BPF. n contextul prezentei anexe, termenul definete, n particular, seria de produs n ambalajul su final pentru eliberarea pe pia.

212
Serie de produs vrac

Buletin informativ

O serie de produs, cu mrimea descris n dosarul de autorizare de punere pe pia, fie gata pentru ambalare n recipientele finale, fie n recipiente individuale gata pentru ambalare n ambalajele finale. (O serie de produs vrac poate, de exemplu, s fie o cantitate vrac dintr-un produs lichid, o form solid dozat cum sunt comprimatele sau capsulele, sau fiole umplute).

ANEXA 17
ELIBERAREA PARAMETRIC 1. Principiu 1.1 Definiia eliberrii parametrice utilizat n prezenta anex, se bazeaz pe cea propus de Organizaia European pentru Calitate: ,,Un sistem de eliberare care confer sigurana c produsul este de calitatea intenionat, pe baza informaiilor colectate pe parcursul procesului de fabricaie i a conformitii cu cerinele BPF specifice referitoare la eliberarea parametric. Eliberarea parametric trebuie s se conformeze cerinelor de baz ale BPF, anexelor aplicabile i urmtoarelor linii directoare. Este recunoscut faptul c un set cuprinztor de teste i controale n proces poate furniza o siguran mai mare c produsul finit ndeplinete specificaia, dect testarea produsului finit. Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumii parametri specifici ca o metod alternativ la testarea de rutin a produselor finite. Autorizarea pentru eliberarea parametric trebuie acordat, refuzat sau retras n comun de ctre cei responsabili cu evaluarea produselor i inspectorii BPF. Aceast seciune se refer numai la eliberarea parametric care implic eliberarea de rutin a produselor finite fr efectuarea unui test de sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate este valabil numai prin demonstrarea cu succes a faptului c au fost ndeplinite condiii de sterilizare predeterminate, validate. Un test de sterilitate ofer numai prilejul detectrii unui eec major al sistemului de asigurare a sterilitii provocat de limitrile statistice ale metodei. Eliberarea parametric poate fi autorizat dac datele care demonstreaz procesarea corect a seriei furnizeaz suficient siguran prin ele nsele c procesul proiectat i validat s asigure sterilitatea produsului a fost realizat. n prezent, eliberarea parametric poate fi aprobat numai pentru produse sterilizate n recipientul final. Metodele de sterilizare care utilizeaz abur, cldur uscat i radiaii ionizante, n acord cu cerinele Farmacopeii Europene, pot fi luate n considerare pentru eliberarea parametric. Este puin probabil ca un produs complet nou s fie considerat corespunztor pentru eliberarea parametric deoarece o perioad cu rezultate satisfctoare ale testului de sterilitate va fi parte a criteriilor de acceptabilitate. Pot exista cazuri n care un produs

1.2

2. Eliberarea parametric 2.1

2.2

3. Eliberarea parametric pentru medicamente sterile 3.1

3.2 3.3

3.4. 3.5

3.6

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

213

nou este numai o variaie minor, din punct de vedere al asigurrii sterilitii i pot fi considerate ca relevante date existente ale testului de sterilitate pentru alte produse. 3.7 Trebuie realizat o analiz a riscului sistemului de asigurare a sterilitii, orientat pe o evaluare a eliberrii produselor nesterilizate. 3.8 Fabricantul trebuie s aib un istoric al conformitii cu BPF. 3.9 Istoria non-sterilitii produselor i al rezultatelor testelor de sterilitate realizate pe produsul n cauz, mpreun cu produse procesate prin acelai sistem de asigurare a sterilitii sau unul similar trebuie luate n considerare cnd se evalueaz conformitatea cu BPF. 3.10 Un inginer calificat, cu experien n asigurarea sterilitii i un microbiolog calificat trebuie n mod normal s fie prezeni n locul de producie i sterilizare. 3.11 Proiectarea i validarea iniial a produsului trebuie s asigure c integritatea poate fi meninut n toate condiiile relevante. 3.12 Sistemul de control al schimbrii trebuie s cear analiza schimbrii, de ctre personalul de asigurare a sterilizrii. 3.13 Trebuie s existe un sistem pentru a controla contaminarea microbiologic a produsului nainte de sterilizare. 3.14 Nu trebuie s existe nici o posibilitate de amestecri ntre produsele sterilizate i cele nesterilizate. Bariere fizice sau sisteme electronice validate pot furniza o astfel de siguran. 3.15 nregistrrile sterilizrii trebuie verificate n ceea ce privete conformitatea cu specificaia, de ctre cel puin dou sisteme independente. Aceste sisteme pot fi constituite din dou persoane sau dintr-un sistem computerizat validat i o persoan. 3.16 Urmtoarele aspecte adiionale trebuie confirmate nainte de eliberarea fiecrei serii de produs: - Toate ntreinerile planificate i verificrile de rutin au fost finalizate n sterilizatorul utilizat. - Toate reparaiile i modificrile au fost aprobate de ctre inginerul de asigurare a sterilitii i de ctre microbiolog. - Toate instrumentele au fost calibrate. - Sterilizatorul are o validare la zi pentru ncrctura de produs procesat. 3.17. Dup ce eliberarea parametric a fost acordat, deciziile de eliberare sau respingere a unei serii trebuie s se bazeze pe specificaii aprobate. Neconformitatea cu specificaia pentru eliberarea parametric nu poate fi anulat de un test de sterilitate acceptabil. 4. Glosar Eliberare parametric Un sistem de eliberare care ofer sigurana c produsul este de calitatea intenionat, pe baza informaiilor colectate pe parcursul procesului de fabricaie i a conformitii cu cerinele BPF specifice referitoare la eliberarea parametric. Sistem de asigurare a sterilitii Suma total a msurilor luate pentru a asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate n recipient final acestea includ n general urmtoarele etape: a) proiectarea produsului; b) cunoaterea i, dac este posibil, controlul contaminrii microbiologice a materiilor prime i a adjuvanilor (de exemplu gaze i lubrifiani); c) controlul contaminrii procesului de fabricaie pentru a evita ptrunderea i multiplicarea microorganismelor n produs. Aceasta se realizeaz de obicei prin curarea i igienizarea suprafeelor de contact cu produsul, prin prevenirea contaminrii purtate de aer prin manipulare n camere curate, prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului i, dac este aplicabil, prin etape de filtrare;

214
d) e) f) g)

Buletin informativ
prevenirea intersectrii dintre fluxurile de produse sterile i ne-sterile; meninerea integritii produsului; procesul de sterilizare; ansamblul sistemului calitii care conine sistemul de asigurare a sterilitii, de exemplu controlul schimbrii, instruire, proceduri scrise, verificri ale eliberrii, ntreinere preventiv planificat, modul de analiz a eecului, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea etc.

ANEXA 19
PROBE DE REFERIN I CONTRAPROBE 1. Scop 1.1 Prezenta anex la ghidul BPF pentru medicamente ofer ndrumri privind luarea i pstrarea probelor de referin de materii prime, materiale de ambalare sau produse finite i de contraprobe de produs finit. Cerine specifice pentru medicamentele pentru investigaie clinic sunt prevzute n Anexa 13 a ghidului. Probele se pstreaz n dou scopuri: n primul rnd, pentru a furniza o prob pentru testarea analitic i, n al doilea rnd, pentru a furniza o mostr din produsul finit. Probele se pot ncadra astfel n 2 categorii: Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare critice (de ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care este transportat n exterior, ieind de sub controlul fabricantului. Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informaii pentru pacient, numrul seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a seriei respective. Pot exista circumstane excepionale, cnd aceast cerin poate fi ndeplinit fr pstrarea de probe duble, de exemplu atunci cnd cantiti mici dintr-o serie sunt ambalate pentru piee diferite sau cnd se fabric medicamente foarte scumpe. Pentru produsele finite, n multe cazuri probele de referin i contraprobele vor fi prezentate n mod identic cu unitatea ambalat complet. n asemenea situaii, probele de referin i contraprobele pot fi considerate a fi interschimbabile. Este necesar ca fabricantul, importatorul sau locul de eliberare a seriei, aa cum se precizeaz n seciunile 7 i 8, s pstreze probe de referin i/sau contraprobe din fiecare serie de produs finit i fabricantul s pstreze o prob de referin dintr-o serie de materie prim (cu unele excepii de vzut punctul 3.2 de mai jos) i/sau de produs intermediar. Fiecare loc de ambalare trebuie s pstreze probe de referin din fiecare serie de materiale de ambalare primar i materiale de ambalare inscripionate. Materialele inscripionate care sunt disponibile ca parte component a contraprobei i/sau probei de referin a produsului finit pot fi acceptate.

1.2

2. Principiu 2.1

2.2

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

2.3

215

2.4

Probele de referin i/sau contraprobele servesc ca nregistrare a seriei de produs finit sau materie prim i pot fi evaluate n cazul, de exemplu, al unei reclamaii privind calitatea unei forme dozate, al unei probleme referitoare la conformitatea cu autorizaia de punere pe pia, al unei probleme privind etichetarea/ambalarea sau al unui raport de farmacovigilen. nregistrri privind trasabilitatea probelor trebuie pstrate i puse la dispoziia autoritii competente pentru verificare. Probele de referin i contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie pstrate cel puin un an dup data de expirare. Proba de referin trebuie pstrat n ambalajul su primar sau n ambalaj compus din acelai material ca recipientul primar n care produsul este pus pe pia. Probele de materii prime (altele dect solvenii, gazele sau apa folosit n procesul de fabricaie) trebuie pstrate cel puin doi ani dup data de eliberare a produsului. Aceast perioad poate fi scurtat dac perioada de stabilitate a materialului, aa cum este indicat n specificaia relevant, este mai scurt. Materialele de ambalare trebuie pstrate pe perioada de valabilitate a produsului finit respectiv. Probele de referin trebuie s fie n cantitate suficient pentru a permite efectuarea, n cel puin dou ocazii, a controalelor analitice complete ale seriei, n conformitate cu dosarul de autorizare de punere pe pia care a fost evaluat i aprobat de ctre autoritatea/autoritile competente relevante. n cazul n care acest lucru este necesar, trebuie folosite ambalaje nedeschise atunci cnd se efectueaz fiecare set de controale analitice. Orice excepie propus de la aceasta trebuie justificat i agreat de autoritatea competent relevant. Dac este cazul, trebuie urmate cerinele naionale referitoare la mrimea probelor de referin i dac este necesar, a contraprobelor. Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria de materie prim, produs intermediar sau produs finit din care sunt luate. Alte probe pot fi luate, de asemenea, pentru a monitoriza cea mai dificil parte a unui proces (de ex. nceputul sau sfritul unui proces). n cazul n care o serie este ambalat n dou sau mai multe operaii de ambalare distincte, cel puin o contraprob trebuie luat din fiecare operaie de ambalare individual. Orice excepie propus de la aceasta trebuie justificat i agreat de autoritatea competent relevant. Trebuie s se asigure c toate materialele i echipamentele analitice necesare sunt nc disponibile, sau pot fi uor obinute, pentru a efectua toate testele din specificaie un an dup data de expirare a ultimei serii fabricate. Depozitarea probelor de referin ale produselor finite i ale substanelor active trebuie fcut n acord cu Ghidul privind Declararea condiiilor de depozitare a medicamentelor i substanelor active. Condiiile de depozitare trebuie s fie n acord cu autorizaia de punere pe pia (de ex. depozitare n frigider cnd este relevant). Atunci cnd deintorul autorizaiei de punere pe pia nu este aceeai entitate legal cu locul/locurile responsabil/responsabile de eliberarea seriei n cadrul SEE, responsabilitatea pentru luarea i pstrarea probelor de referin/contraprobelor trebuie definit ntr-un acord scris ntre cele 2 pri, n conformitate cu prevederile Capitolului 7 al ghidului de Bun Practic de Fabricaie. Aceasta se aplic, de asemenea, atunci cnd orice activitate de

3. Durata de pstrare 3.1

3.2

4. Cantitatea probelor de referin i a contraprobelor 4.1

4.2 4.3

4.4

5. Condiii de depozitare 5.1

5.2

6. Acorduri scrise 6.1

216

Buletin informativ
fabricaie sau eliberare a seriei se efectueaz ntr-un alt loc fa de cel care are ntreaga responsabilitate a seriei pe piaa din SEE, iar nelegerile dintre diferitele locuri pentru luarea i pstrarea de probe de referin i contraprobe trebuie definite ntr-un acord scris. Persoana calificat care certific o serie n vederea comercializrii trebuie s se asigure c toate probele de referin i contraprobele relevante sunt disponibile n orice moment. Cnd este necesar, prevederile pentru un astfel de acces trebuie definite ntr-un acord scris. Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie este implicat n fabricaia produsului finit, existena acordurilor scrise este esenial pentru a controla luarea i localizarea probelor de referin i contraprobelor.

6.2

6.3

7. Probe de referin aspecte generale Probele de referin sunt destinate analizelor i, deci, trebuie s fie n mod convenabil disponibile pentru un laborator cu metodologie validat. Pentru materiile prime folosite la fabricaia medicamentelor n SEE, acesta este locul original de fabricaie a produsului finit. Pentru produsele finite fabricate n SEE, acesta este locul original de fabricaie. 7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o ar din afara SEE: 7.2.1 Atunci cnd exist un ARM operaional, probele de referin pot fi luate i depozitate la locul de fabricaie. Acest lucru trebuie inclus ntr-un acord scris (aa cum se face referire n seciunea 6 de mai sus) ntre importator/locul de eliberare a seriei i fabricantul situat n afara SEE. 7.2.2 Atunci cnd nu exist un ARM operaional, probele de referin de medicament finit trebuie luate i depozitate la un fabricant autorizat localizat n SEE. Aceste probe trebuie luate n conformitate cu un acord scris ntre toate prile implicate. Probele trebuie, de preferat, s fie depozitate n locaia unde s-a efectuat testarea importului. 7.2.3 Probe de referin pentru materii prime i materiale de ambalare trebuie pstrate la locul de fabricaie original unde au fost folosite la fabricarea medicamentului. 7.1 8. Contraprobe aspecte generale 8.1 O contraprob trebuie s reprezinte o serie de produs finit aa cum este distribuit n SEE i poate fi necesar s fie examinat pentru a confirma caracteristici ne -tehnice privind conformitatea cu autorizaia de punere pe pia sau cu legislaia UE. n consecin, contraprobele trebuie n toate situaiile s se gseasc n SEE. Este de preferat ca acestea s fie depozitate la locul unde persoana calificat care a certificat seria de produs finit este situat. n acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci cnd exist un ARM operaional i probele de referin sunt pstrate la un fabricant dintr-o ar din afara SEE (punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate trebuie pstrate n SEE. Contraprobele trebuie depozitate n localurile unui fabricant autorizat pentru a fi uor accesibile autoritii competente. Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie din SEE este implicat n fabricaia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei, responsabilitatea pentru luarea i depozitarea contraprobelor trebuie definit ntr-un acord scris ntre prile implicate, n funcie de fiecare produs. Atunci cnd ambalajul secundar nu este deschis, numai materialul de ambalare folosit trebuie pstrat, deoarece riscul de amestecare a produselor nu exist sau este foarte mic. Atunci cnd ambalajul secundar este deschis, de exemplu pentru a nlocui cutia sau prospectul cu informaii pentru pacient, trebuie luat o contraprob de produs pentru fiecare operaie de ambalare, deoarece exist un risc de amestecare a produsului n timpul procesului respectiv. Este important s se poat identifica uor responsabilul n cazul unei

8.2

8.3 8.4

9. Probe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite paralel 9.1 9.2

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

217

amestecri (fabricantul original sau ambalatorul importului paralel), deoarece acest lucru va influena extinderea oricrei retrageri ulterioare. 10. Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii fabricantului 10.1 Atunci cnd un fabricant se nchide i autorizaia sa este returnat, revocat, sau cnd nceteaz s mai existe, este posibil ca multe serii neexpirate de medicamente fabricate de acel fabricant s rmn pe pia. Pentru ca aceste serii s rmn pe pia, fabricantul trebuie s aib acorduri detaliate pentru transferul probelor de referin i al contraprobelor (i a documentaiei BPF relevante) ctre un loc de depozitare autorizat. Fabricantul trebuie s dovedeasc autoritii competente c acordurile privind depozitarea sunt mulumitoare i c probele pot, dac este cazul, s fie uor accesibile i analizate. 10.2 Dac nu poate s fac toate acordurile necesare, fabricantul poate delega aceasta unui alt fabricant. Deintorul autorizaiei de punere pe pia este responsabil de aceast delegare i de furnizarea tuturor informaiilor necesare autoritii competente. n plus, deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie, n conexiune cu conformitatea acordurilor propuse pentru depozitarea probelor de referin i a contraprobelor, s se consulte cu autoritatea competent din fiecare Stat Membru al UE n care orice serie nc neexpirat a fost pus pe pia. Aceste cerine se aplic, de asemenea, i n eventualitatea nchiderii unui fabricant localizat n afara SEE. n asemenea situaii, importatorul are, n particular, responsabilitatea s se asigure c exist acorduri mulumitoare i c autoritatea/autoritile competente este/sunt consultat/consultate.

GLOSAR
n nelesul prezentului ghid, termenii i noiunile folosite au semnificaiile de mai jos. n alt context ei pot avea semnificaii diferite. Ageni biologici Microorganisme, inclusiv cele obinute prin inginerie genetic, culturi de celule i endoparazii, patogene sau nepatogene. Ambalare Toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit. Not: Umplerea steril nu trebuie privit n mod normal ca parte a ambalrii, produsul vrac fiind umplut n recipiente primare, dar nu n ambalaj final. Banc de celule Sistem de banc de celule: Un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai banc de celule ,,mam. Pentru obinerea unei bnci de celule ,,de lucru se folosete un numr de flacoane cu celule din banca de celule ,,mam. Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca numr de dublri de populaie superior celui obinut n timpul produciei curente. Banca de celule ,,mam: O cultur de celule (caracterizat complet) divizat n flacoane n cursul unei singure operaii, procesate mpreun astfel nct s se asigure omogenitatea i pstrate n condiii care s garanteze stabilitatea. De obicei, o banc de celule ,,mam se pstreaz la temperatura de - 70C sau mai sczut.

218

Buletin informativ
Banca de celule ,,de lucru: O cultur de celule obinut din banca de celule ,,mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule. De obicei, banca de celule ,,de lucru se pstreaz la temperatura de -70C sau mai sczut.

Biogenerator Un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se introduc ageni biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substane, prin reacie cu alte materiale. Biogeneratoarele au n general sisteme de reglare, control, conectare, adugare i ndeprtare de materiale. Calibrare Set de operaii care stabilete, n condiii specifice, relaia dintre valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute ale unui standard de referin. Calificare Aciunea prin care se demonstreaz c orice echipament funcioneaz corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Conceptul de validare este uneori extins pentru a cuprinde i conceptul de calificare. Carantin Statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, n ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor. Contaminare ncruciat Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs. Control al calitii De vzut Capitolul 1. Control n proces Verificri efectuate n timpul fabricaiei n vederea monitorizrii i, dac este necesar, a adaptrii procesului, pentru a se asigura c produsul este conform specificaiilor sale. Controlul mediului sau echipamentului poate fi considerat, de asemenea, un element al controlului n proces. Cultur de celule Rezult din creterea ,,in vitro a celulelor izolate din organisme pluricelulare. Fabricant Posesorul unei autorizaii de fabricaie aa cum este descris n Art. 748 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul. Fabricaie Toate operaiile privind achiziionarea de materiale i produse, producia, controlul calitii, eliberarea, depozitarea, distribuia medicamentelor, precum i controalele asociate. Infectat Contaminat cu ageni biologici externi i deci, capabil s rspndeasc o infecie. Izolare Aciunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entiti ntr-un spaiu definit. Izolare primar: Un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Aceasta presupune folosirea unor recipiente nchise sau camere biologice sigure mpreun cu proceduri de operare sigure.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

219

Izolare secundar: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru. Aceasta presupune folosirea unor ncperi cu sisteme de tratare a aerului proiectate special, existena de sas-uri i/sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor i proceduri de operare sigure. n multe situaii acest sistem poate contribui la creterea eficienei izolrii primare. nregistrare De vzut Capitolul 4. Lot de smn Sistem de lot de smn: Un sistem prin care serii succesive de produs deriv din acelai lot de smn ,,mam, aflat la un anumit nivel de pasaj. n producia curent, lotul de smn ,,de lucru se prepar din lotul de smn ,,mam. Produsul final este provenit din lotul de smn ,,de lucru i nu a trecut printr-un numr mai mare de pasaje din lotul de smn mam dect vaccinul care, n studiile clinice, s-a dovedit satisfctor din punct de vedere al eficacitii i al siguranei. Originea i istoricul pasajului lotului de smn ,,mam i al lotului de smn ,,de lucru sunt nregistrate. Lot de smn ,,mam: O cultur de microorganisme distribuit dintr-un singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure operaiuni, astfel nct s se asigure uniformitatea, s se previn contaminarea i s se asigure stabilitatea. Un lot de smn ,,mam n form lichid este pstrat de obicei la temperaturi de -70C sau mai sczute. Lotul de smn ,,mam liofilizat se pstreaz la temperatura cunoscut care s-i asigure stabilitatea. Lot de smn ,,de lucru: O cultur de microorganisme obinut din lotul de smn ,,mam destinat utilizrii n producie. Loturile de smn ,,de lucru sunt divizate n recipiente i pstrate aa cum s-a descris mai sus, la loturile de smn ,,mam. Material de ambalare Orice material utilizat la ambalarea unui medicament, excluznd ambalajul exterior destinat transportului sau expediiei. Materialele de ambalare sunt primare sau secundare dup cum intr sau nu n contact direct cu medicamentul. Materie prim Orice substan utilizat la fabricaia unui medicament, excluznd materialele de ambalare. Materie prim vegetal Plant medicinal proaspt sau uscat sau pri din aceasta. Medicament Orice substan sau combinaie de substane prezentate ca avnd proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om. Orice substan sau combinaie de substane care poate fi folosit sau administrat la om, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funciilor fiziologice prin exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical (art. 695, pct. 1 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul). Medicament de origine vegetal Un medicament care conine ca ingrediente active material exclusiv vegetal i/ sau preparate vegetale.

220

Buletin informativ

Medicament radiofarmaceutic Orice medicament care, atunci cnd este gata de folosire, conine ncorporai, n scopuri medicale unul sau mai muli radionuclizi (izotopi radioactivi) - art. 695 pct. (5) din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul. Numr de serie (lot) O combinaie caracteristic de cifre i/sau litere care identific n mod specific o serie. Organism exotic Un agent biologic generator al unei boli inexistente ntr-o ar sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au iniiat msuri profilactice sau un program de eradicare n acea ar sau zon geografic. Plant medicinal Plant ntreag sau pri ale acesteia care sunt utilizate n scopuri farmaceutice. Proceduri Descrierea operaiilor care trebuie efectuate, a precauiilor care trebuie luate i a msurilor care trebuie aplicate i care sunt direct sau indirect legate de fabricaia unui medicament. Producie Toate operaiile implicate n prepararea unui medicament de la recepia materialelor trecnd prin procesare i ambalare pn la obinerea produsului finit. Produs finit Un medicament care a trecut prin toate etapele de producie incluznd ambalarea n recipientul su final. Produs intermediar Un material parial procesat care trebuie s treac prin alte etape de fabricaie nainte de a deveni un produs vrac. Produs vrac Orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie cu excepia ambalrii finale. Reconciliere O comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real. Recuperare Introducerea, ntr-o alt serie i la un stadiu definit al fabricaiei, a unei serii precedente, n totalitate sau n parte, de calitatea cerut. Reprocesare Reprocesarea unei serii de produs ntreag sau parial, de o calitate necorespunztoare de la o anumit etap de producie, prin una sau mai multe operaii suplimentare, astfel nct calitatea sa s poat fi considerat corespunztoare. Returnare napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament, care poate prezenta sau nu o neconformitate de calitate. Sas Un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou sau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de curenie, cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere cnd trebuie s se intre.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Un sas este proiectat i utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.

221

Serie (sau lot) O cantitate definit dintr-o materie prim, material de ambalare sau produs procesat ntrun singur proces sau serie de procese, astfel nct s poat fi considerat omogen. Not: Pentru realizarea anumitor etape de fabricaie, poate fi necesar divizarea unei serii ntr-un numr de subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie final omogen. n cazul unei fabricaii continue, seria trebuie s corespund unei fraciuni definite din producie, caracterizat prin omogenitatea ei scontat. Serie n contextul controlului medicamentului finit: o entitate care cuprinde toate unitile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeai cantitate iniial de material i care au suferit aceleai serii de operaii de fabricaie i/sau sterilizare sau, n cazul unui proces de fabricaie continuu, toate unitile fabricate ntr-o perioad de timp dat (pct. 3.2.2.5 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 906/2006 privind Normele i protocoalele analitice, farmacotoxicologice i clinice referitoare la testarea medicamentelor, care transpune prevederile Directivei 2003/63/CE, care modific Directiva 2001/83/CE). Sistem Un model reglementat de activiti i tehnici care interacioneaz i care sunt unite pentru a forma un ntreg organizat. Sistem computerizat Un sistem care include introducerea de date, procesarea electronic i furnizarea informaiei destinat a fi utilizat fie pentru raportare, fie pentru control automat. Specificaie De vzut Capitolul 4. Sterilitate Stare caracterizat prin absena organismelor vii. Condiiile testului de sterilitate sunt prevzute n Farmacopeea european. Validare Aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de Bun practic de fabricaie, c orice procedur, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce n mod real la rezultatele ateptate (de vzut, de asemenea, calificarea). Zon controlat O zon construit i utilizat astfel nct s permit controlul introducerii unei posibile contaminri (poate fi adecvat o alimentare cu aer din clas aproximativ D), i al consecinelor unei eliberri accidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie s reflecte natura organismului utilizat n proces. O condiie minim este c o astfel de zon trebuie s fie meninut la o presiune negativ fa de cea a mediului extern imediat i s permit o ndeprtare eficient a cantitilor mici de contaminani purtai de aer. Zon curat O zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n interiorul zonei. Not: Gradele diferite de control al mediului sunt definite n Anexa privind fabricaia medicamentelor sterile.

222

Buletin informativ

Zon curat/izolat O zon construit i utilizat astfel nct s ndeplineasc, n acelai timp, condiiile de zon curat i izolat. Zon izolat O zon construit i utilizat astfel nct (echipat cu sistem adecvat de tratare i filtrare a aerului) s previn contaminarea mediului extern cu ageni biologici din interiorul zonei.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale HOTRREA nr. 8/17.04.2012

223

de aprobare a modificrii i completrii Anexei la Hotrrea Consiliului tiinific nr. 29/16.12.2010 referitoare la aprobarea Reglementrilor privind autorizarea de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale a studiilor clinice/notificarea la Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale a studiilor nonintervenionale efectuate cu medicamente de uz uman n Romnia Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), constituit n baza Ordinului ministrului sntii nr. 1123/18.08.2010, modificat prin Ordinul ministrului sntii nr. 1601/28.11.2011, n conformitate cu Regulamentul de organizare i funcionare al Consiliului tiinific al ANMDM, art. 8 alin. (1), adopt prin procedura scris urmtoarea HOTRRE Art. I.: Anexa la Hotrrea Consiliului tiinific (HCS) al ANMDM nr. 29/16.12.2010, completat prin HCS nr. 26/13.12.2011, se modific i se completeaz astfel: 1. Articolul 18 se modific i va avea urmtorul cuprins: Art. 18. - Un studiu clinic poate ncepe numai dac ANMDM a autorizat desfurarea studiului clinic i dup obinerea opiniei favorabile a Comisiei Naionale de Etic, n cazul studiilor multicentrice sau a Comisiei Instituionale de Etic, n cazul studiilor unicentrice. 2. Articolul 40 se modific i se completeaz i va avea urmtorul cuprins: Art. 40. (1) Cererea de autorizare a unui studiu clinic va fi nsoit de formularul privind calificarea fiecrui investigator principal din locurile de studiu respective i angajamentul acestuia de a participa la studiul clinic (conform anexei nr. 5 care face parte integrant din prezentele reglementri); (2) n cazul studiilor clinice n care exist diferen ntre specialitatea studiului/grupa terapeutic n care se ncadreaz medicamentul de investigaie clinic i specialitatea investigatorului principal, ANMDM va solicita opinia Consiliului tiinific (dup validarea cererii pentru autorizarea desfurrii studiului clinic). (3) Opinia Consiliului tiinific se poate solicita fie n cadrul edinei Consiliului tiinific, fie prin procedura scris, conform Regulamentului de

224

Buletin informativ

organizare i funcionare a Consiliului tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 33/13.12.2010, cu completrile ulterioare. Art. II. Prevederile prezentei intr n vigoare la data publicrii pe site-ul ANMDM: www.anmdm.ro

PREEDINTELE Consiliului tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, Acad. Prof. Dr. Leonida Gherasim

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

225

GUVERNUL ROMNIEI ORDONAN DE URGEN pentru modificarea i completarea unor acte normative n domeniul sanitar
Avnd n vedere Directiva 2010/84/UE a Parlamentului European i a Consiliului din 15 decembrie 2010 de modificare, n ceea ce privete farmacovigilena, a Directivei 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, precum i dispoziiile Directivei 2010/53/UE a Parlamentului European i a Consiliului din 7 iulie 2010 privind standardele de calitate i siguran referitoare la organele umane destinate transplantului, innd cont de obligaia Romniei de a respecta termenele stabilite pentru transpunerea Directivei 2010/84/UE i a Directivei 2010/53/UE n legislaia naional, i anume 21 iulie 2012 i, respectiv, 27 august 2012, n vederea diminurii riscului declanrii unei aciuni n constatarea nendeplinirii obligaiilor de stat membru, potrivit art. 258 din Tratatul privind funcionarea Uniunii Europene, innd seam de faptul c preluarea directivelor menionate asigur condiii necesare i obligatorii n realizarea unei activiti medicale de calitate pentru cetenii Romniei, avnd n vedere c nerespectarea dispoziiilor menionate atrage riscul pronunrii unor decizii de ctre Curtea de Justiie a Uniunii Europene care s oblige Romnia la plata unor sanciuni pecuniare, potrivit art. 260 alin. (3) din Tratatul privind funcionarea Uniunii Europene, cu impact negativ major asupra bugetului de stat, lund n considerare Comunicarea Comisiei Europene 2011/C 12/01 privind punerea n aplicare a art. 260 alin. (3) din Tratatul privind funcionarea Uniunii Europene, n special n ceea ce privete obligaia statelor membre de a transpune directivele n termenele stabilite de legislator i de a asigura astfel o eficacitate real a legislaiei Uniunii Europene, avnd n vedere c prin neadoptarea de urgen a msurilor cuprinse n prezentul act normativ pot fi afectate drepturile particularilor i acetia pot sesiza instanele naionale i pot invoca principiul efectului direct al directivelor, n cazul n care au suferit prejudicii ca urmare a nerespectrii legislaiei Uniunii Europene n ceea ce privete activitatea de transplant i farmacovigilen, n vederea asigurrii accesului egal al populaiei la asisten medical permanent i de calitate i n localitile n care spitalele i-au ncetat activitatea, prin transformarea acestora n centre multifuncionale cu personalitate juridic, precum i n scopul implicrii responsabile a autoritilor locale n funcionarea acestor instituii publice pentru asigurarea asistenei medicale a populaiei, innd cont de obligativitatea introducerii ncepnd cu luna august 2012 a cardului naional de sntate i de efectele pozitive pe care acest instrument le genereaz n gestiunea resurselor financiare alocate sistemului de sntate, n vederea reglementrii unitare i adoptrii unor msuri imediate n scopul asigurrii respectrii angajamentelor asumate de Guvernul Romniei cu ocazia negocierilor acordurilor de mprumut cu organismele financiare n ceea ce privete nivelul deficitului bugetului general consolidat pentru anul 2012, avnd n vedere faptul c neadoptarea acestor msuri imediate i a reglementrilor de implementare a acestora, prin ordonan de urgen, ar genera disfuncionaliti majore cu efecte negative asupra strii de sntate a populaiei, precum i n utilizarea eficient a resu rselor umane i financiare din sistemul de sntate,

226

Buletin informativ

n considerarea faptului c aceste elemente cu impact major n sntatea populaiei vizeaz interesul general public i constituie situaii de urgen i extraordinare a cror reglementare nu poate fi amnat, n temeiul art. 115 alin. (4) din Constituia Romniei, republicat, Guvernul Romniei adopt prezenta ordonan de urgen. Art. I. - Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 372 din 28 aprilie 2006, cu modificrile i completrile ulterioare, se modific i se completeaz dup cum urmeaz: 1. La articolul 2, alineatul (8) se modific i va avea urmtorul cuprins: "(8) Responsabilitatea pentru asigurarea sntii publice revine Ministerului Sntii, autoritilor de sntate public teritoriale, autoritilor de sntate public din cadrul ministerelor i instituiilor cu reea sanitar proprie, precum i autoritilor din administraia public local." 2. La articolul 16, dup alineatul (1) se introduce un nou alineat, alineatul (1 1), cu urmtorul cuprins: "(11) n exercitarea atribuiilor i responsabilitilor prevzute la alin. (1), Ministerul Sntii, n calitate de autoritate central n domeniul asistenei de sntate public, are acces nemijlocit i utilizeaz datele din cadrul Platformei informatice din asigurrile de sntate, cu respectarea prevederilor Legii nr. 677/2001 pentru protecia persoanelor cu privire la prelucrarea datelor cu caracter personal i libera circulaie a acestor date, cu modificrile i completrile ulterioare." 3. La articolul 26, dup alineatul (1) se introduce un nou alineat, alineatul (11), cu urmtorul cuprins: "(11) Furnizorii de servicii medicale din sectorul public i privat, precum i toate unitile supuse inspeciei sanitare, conform legislaiei n vigoare din domeniul sntii publice, au obligaia de a permite accesul persoanelor mputernicite de ctre Ministerul Sntii n vederea efecturii controlului." 4. La articolul 26, dup alineatul (6) se introduce un nou alineat, alineatul (7), cu urmtorul cuprins: "(7) Refuzul de a permite accesul personalului mputernicit n vederea efecturii controlului sau de a accepta efectuarea controlului ori de a pune la dispoziia acestui personal documentele i informaiile necesare realizrii atribuiilor de control se sancioneaz conform legislaiei n vigoare." 5. Articolul 141 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 141. - (1) Donarea i transplantul de organe, esuturi i celule de origine uman se fac n scop terapeutic, cu asigurarea unor standarde de calitate i siguran n vederea garantrii unui nivel ridicat de protecie a sntii umane, n condiiile prezentului titlu. (2) Prezenta lege se aplic donrii, testrii, evalurii, prelevrii, conservrii, distribuirii, transportului i transplantului de organe, esuturi i celule de origine uman destinate transplantului. (3) n cazul n care astfel de organe, esuturi i celule de origine uman sunt utilizate n scopul cercetrii, prezenta lege nu se aplic dect dac acestea sunt destinate transplantului uman." 6. Articolul 142 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 142. - n nelesul prezentului titlu, termenii i expresiile de mai jos au urmtoarea semnificaie: a) acreditare - acordarea dreptului de a desfura activiti de donare, testare, ev aluare, prelevare, conservare, distribuire, transport i transplant al organelor, esuturilor i celulelor de origine uman n funcie de specificul fiecrei activiti, dup constatarea ndeplinirii criteriilor

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

227

stabilite prin ordin al ministrului sntii. Acreditarea se face de ctre reprezentani ai Ageniei Naionale de Transplant i se aprob prin ordin al ministrului sntii; b) autoritate competent - instituiile responsabile cu coordonarea, supravegherea, acreditarea i inspecia activitii din domeniul transplantului, precum i implementarea oricror dispoziii privind activitatea din domeniul transplantului; c) autorizaie special - permisiune de export-import eliberat de Agenia Naional de Transplant n vederea introducerii ori scoaterii din ar de organe, esuturi i/sau celule de origine uman, n condiiile n care donarea, prelevarea, procesarea, conservarea, depozitarea, transportul i transplantul se fac n uniti acreditate i/sau agreate de Agenia Naional de Transplant; d) banc agreat - banca de esuturi i celule de origine uman aflat n afara teritoriului Romniei. Pentru tere ri banca trebuie s respecte standardele de calitate i siguran impuse de Directiva 2004/23/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 31 martie 2004 privind stabilirea standardelor de calitate i securitate pentru donarea, obinerea, controlul, prelucrarea, conservarea, stocarea i distribuirea esuturilor i a celulelor umane i s prezinte documente justificative n acest sens. Pentru statele membre ale Uniunii Europene, banca trebuie s fie acreditat de autoritatea competent din ara respectiv; e) banca de esuturi i celule - unitate sanitar acreditat/agreat care desfoar activiti de prelucrare, conservare, stocare sau distribuire de esuturi i celule umane; f) celula - unitatea elementar anatomic i funcional a materiei vii. n sensul prezentei legi, termenul celul/celule se refer la celula uman individual sau la o colecie de celule umane, care nu sunt unite prin nicio form de substan intercelular; g) centru de prelevare - o unitate sanitar public sau privat, o echip medical ori un departament din cadrul unui spital, o persoan sau oricare alt organism care realizeaz i/sau coordoneaz prelevarea de organe, esuturi i/sau celule i este acreditat n domeniul transplantului; h) centru de transplant - o unitate sanitar public sau privat, o echip medical ori un departament din cadrul unui spital sau oricare alt organism care realizeaz transplantul de organe, esuturi i celule de origine uman i este acreditat n domeniul transplantului; i) conservare - utilizarea unor ageni chimici, a unor modificri ale condiiilor de mediu sau a altor mijloace pentru a mpiedica ori pentru a ntrzia deteriorarea biologic sau fizic a organelor, esuturilor i celulelor de la prelevare la transplant; ) distrugere - destinaia final a unui organ, esut sau a unei celule n cazul n care nu este utilizat() pentru transplant; j) donare - faptul de a ceda organe, esuturi i/sau celule destinate transplantului; k) donator - persoan care doneaz unul sau mai multe organe, esuturi i/sau celule de origine uman pentru utilizare terapeutic, indiferent dac donarea a avut loc n timpul vieii persoanei n cauz sau dup decesul acesteia; l) evaluarea donatorului - colectarea de informaii relevante cu privire la caracteristicile donatorului, necesare pentru a evalua eligibilitatea acestuia n vederea donrii de organe, esuturi i celule pentru a efectua o estimare adecvat a riscurilor n vederea reducerii la minimum a acestora pentru primitor i pentru a optimiza alocarea organelor, esuturilor i celulelor; m) evaluarea organului - colectarea de informaii relevante cu privire la caracteristicile organului, necesare pentru a evalua compatibilitatea sa, pentru a efectua o estimare adecvat a riscurilor n vederea reducerii la minimum a acestora pentru primitor i pentru a optimiza alocarea organelor; n) incident advers sever - orice incident nedorit i neateptat intervenit n orice etap a lanului de la donare la transplant care ar putea determina transmiterea unei boli transmisibile, decesul sau punerea n pericol a vieii ori care poate provoca o invaliditate sau o incapacitate a pacientului ori care poate provoca sau prelungi spitalizarea ori morbiditatea;

228

Buletin informativ

o) organ - partea difereniat n structura unui organism, adaptat la o funcie definit, alctuit din mai multe esuturi sau tipuri celulare, prezentnd vascularizaie i inervaie proprii. Constituie organ n nelesul artat i o parte a unui organ, dac este destinat utilizrii n corpul uman n acelai scop ca organul ntreg, meninndu-se cerinele legate de structur i vascularizare; p) organizaie european de schimb de organe - o organizaie nonprofit, public sau privat, consacrat schimbului naional i transfrontalier de organe, ale crei ri membre sunt n majoritate state membre ale Uniunii Europene; q) prelevare - recoltarea de organe i/sau esuturi i/sau celule de origine uman sntoase morfologic i funcional, n vederea efecturii unor proceduri de transplant; r) proceduri operaionale - instruciunile scrise care descriu etapele dintr-un proces specific, inclusiv materialele i metodele care trebuie utilizate i rezultatul final preconizat; s) reacie advers sever - o reacie nedorit, inclusiv o boal transmisibil, la donatorul viu sau la primitor, intervenit n orice etap a lanului de la donare la transplant, care este fatal, pune n pericol viaa ori provoac o invaliditate sau o incapacitate a pacientului ori care provoac sau prelungete spitalizarea ori morbiditatea; t) transplant - acea activitate medical prin care, n scop terapeutic, n organismul unui pacient, denumit n continuare primitor, este implantat sau grefat un organ, esut ori o celul prelevat/prelevat de la o alt persoan, numit donator. Reglementrile cuprinse n prezenta lege se adreseaz inclusiv tehnicilor de fertilizare n vitro; ) trasabilitate - capacitatea de a localiza i identifica organul, esutul sau celula n orice etap a lanului de la donare la transplant sau distrugere, inclusiv capacitatea de a identifica donatorul i centrul de prelevare, primitorul i centrul de transplant, de a localiza i identifica toate informaiile fr caracter personal relevante privind produsele i materialele care intr n contact cu organul, esutul sau celula respectiv; u) esut - gruparea de celule difereniate, unite prin substana intercelular amorf, care formeaz mpreun o asociere topografic i funcional; v) unitate sanitar acreditat - unitatea sanitar public sau privat care ndeplinete criteriile de acreditare pentru desfurarea activitilor din domeniul transplantului, respectiv donare, testare, evaluare, prelevare, conservare, distribuire, transport i transplant." 7. Articolul 143 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 143. - (1) Autoritile competente n domeniul activitii de transplant din Romnia sunt Agenia Naional de Transplant i Ministerul Sntii, prin structura de control n domeniul sntii. (2) Coordonarea, supravegherea, aprobarea i implementarea oricror dispoziii privind activitatea de transplant revin Ageniei Naionale de Transplant. (3) Inspecia i msurile de control privind activitatea de transplant revin Ministerului Sntii, prin structura de control n domeniul sntii. (4) Prelevarea de organe, esuturi i celule de origine uman se realizeaz n uniti sanitare publice sau private acreditate. Criteriile de acreditare se stabilesc de ctre Agenia Naional de Transplant i se aprob prin ordin al ministrului sntii. (5) Transplantul de organe, esuturi i celule de origine uman se realizeaz n centre de transplant publice sau private acreditate. Acreditarea emis va meniona tipul sau tipurile de transplant pe care centrul de transplant n cauz le poate desfura. Criteriile de acreditare se stabilesc de ctre Agenia Naional de Transplant i sunt aprobate prin ordin al ministrului sntii. (6) n toate etapele lanului de transplant, de la donare la transplantul propriu-zis sau, dup caz, la distrugerea organelor, esuturilor i celulelor neutilizate/neutilizabile nu poate fi implicat dect personal calificat i competent pentru ndeplinirea atribuiilor i care a beneficiat de instruire profesional specializat n domeniu.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

229

(7) Registrul Naional al Donatorilor Voluntari de Celule Stem Hematopoietice este instituia responsabil cu procesarea cererilor, din ar sau din strintate, pentru utilizarea de celule stem hematopoietice de la donatori nenrudii cu pacienii. (8) Pentru realizarea interconectrii cu instituii similare internaionale, precum i pentru acreditarea Registrului Naional al Donatorilor Voluntari de Celule Stem Hematopoietice prevzut la alin. (7) i a laboratoarelor de imunogenetic i histocompatibilitate (HLA), registrul poate plti anual cotizaii i taxe. (9) Nivelul cotizaiilor i taxelor prevzute la alin. (8) se aprob anual prin hotrre a Guvernului i se asigur de la bugetul de stat, prin bugetul Ministerului Sntii." 8. Articolul 144 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 144. - (1) Prelevarea de organe, esuturi i celule de origine uman de la donatorul n via se face n urmtoarele condiii: a) prelevarea de organe, esuturi i celule de origine uman n scop terapeutic se poate efectua de la persoane majore n via, avnd capacitate de exerciiu deplin, dup obinerea consimmntului informat, scris, liber, prealabil i expres al acestora, conform modelului prevzut n anexa nr. 1. Se interzice prelevarea de organe, esuturi i celule de la persoane fr discernmnt; b) consimmntul se semneaz numai dup ce donatorul a fost informat de medic, asistentul social sau alte persoane cu pregtire de specialitate asupra eventualelor riscuri i consecine pe plan fizic, psihic, familial, profesional i social, rezultate din actul prelevrii; c) donatorul poate reveni asupra consimmntului dat, pn n momentul prelevrii; d) prelevarea i transplantul de organe, esuturi i celule de origine uman ca urmare a exercitrii unei constrngeri de natur fizic sau moral asupra unei persoane sunt interzise; e) donarea i transplantul de organe, esuturi i celule de origine uman nu pot face obiectul unor acte i fapte juridice n scopul obinerii unui folos material sau de alt natur; f) donatorul i primitorul vor semna un nscris autentic prin care declar c donarea se face n scop umanitar, are caracter altruist i nu constituie obiectul unor acte i fapte juridice n scopul obinerii unui folos material sau de alt natur, conform modelului prevzut n anexa nr. 1; g) donatorul va fi scutit de plata spitalizrii/spitalizrilor aferente donrii, precum i a costurilor aferente controalelor medicale periodice postdonare. (2) Centrele de prelevare i cele de transplant vor pstra o eviden a donatorilor vii care au donat n centrul respectiv, n conformitate cu dispoziiile naionale privind protecia datelor cu caracter personal i confidenialitatea statistic. (3) Monitorizarea donatorilor vii include controalele medicale periodice obligatorii care se vor realiza la o lun, 3 luni, 6 luni i un an postdonare, iar ulterior anual." 9. La articolul 145, alineatul (2) se modific i va avea urmtorul cuprins: "(2) Prin excepie de la prevederile alin. (1), n cazul n care donatorul este minor i este rud de pn la gradul al IV-lea cu primitorul, prelevarea de cellule stem hematopoietice medulare sau periferice se face n urmtoarele condiii: a) prelevarea de celule stem hematopoietice medulare sau periferice de la minori se poate face numai cu consimmntul minorului dac acesta a mplinit vrsta de 10 ani i cu acordul scris al ocrotitorului legal, respectiv al prinilor, tutorelui sau al curatorului, conform anexei nr. 2. Dac minorul nu a mplinit vrsta de 10 ani, prelevarea se poate face cu acordul ocrotitorului legal; b) n cazul donatorului care are cel puin 10 ani, consimmntul acestuia, scris sau verbal, se exprim n faa preedintelui tribunalului n a crui circumscripie teritorial se afl sediul centrului unde se efectueaz transplantul sau al tribunalului n a crui circumscripie teritorial locuiete donatorul, dup efectuarea obligatorie a unei anchete psihosociale de ctre direcia general de asisten social i protecia copilului."

230

Buletin informativ

10. La articolul 146, dup alineatul (6) se introduce un nou alineat, alineatul (61), cu urmtorul cuprins: "(61) n cazul recoltrii de snge placentar, mostre de snge, piele, sperm, cap femural, placent, membrane amniotice, snge din cordonul ombilical i esut din cordonul ombilical la natere, va trebui adugat pe autorizaie i numrul documentului de acreditare sau agreare a bncii de ctre Agenia Naional de Transplant." 11. La articolul 147, punctele 4-6 se modific i vor avea urmtorul cuprins: "4. prelevarea de organe, esuturi i/sau celule de la persoanele decedate se face numai cu consimmntul scris al cel puin unuia dintre membrii majori ai familiei sau al rudelor, n urmtoarea ordine: so supravieuitor, prini, descendeni, frate/sor, alt rud n linie colateral pn la gradul al IV-lea inclusiv, conform modelului prevzut n anexa nr. 4. 5. prelevarea se poate face fr consimmntul membrilor familiei dac, n timpul vieii, persoana decedat i-a exprimat deja opiunea n favoarea donrii, printr-un act notarial de consimmnt pentru prelevare i nscrierea n Registrul naional al donatorilor de organe, esuturi i celule, conform modelului prevzut n anexa nr. 5; 6. prelevarea nu se poate face sub nicio form dac, n timpul vieii, persoana decedat ia exprimat deja opiunea mpotriva donrii, prin act de refuz al donrii. Actul de refuz al donrii va fi prezentat de ctre aparintori coordonatorului de transplant." 12. Articolul 148 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 148. - (1) Prelevarea de organe, esuturi i celule de la donatori vii i decedai se efectueaz numai dup un control clinic i de laborator care s stabileasc compatibilitatea donatorului cu primitorul i s exclud orice boal infecioas, o posibil contaminare sau alte afeciuni care reprezint un risc pentru primitor, conform protocoalelor stabilite pentru fiecare organ, esut sau celul. n cazul celulelor stem contaminate, excepie fcnd HIV, lues i infecii rezistente la antibioticele uzuale, acestea pot fi depozitate la cererea familiei donatorului separat de probele sterile. (2) Repartiia organelor, esuturilor i celulelor de origine uman, cu excepia celulelor stem hematopoietice, prelevate la nivel naional se efectueaz de ctre Agenia Naional de Transplant, n funcie de regulile stabilite de aceasta privind alocarea organelor, esuturilor i celulelor de origine uman n cadrul sistemului de transplant din Romnia. (3) n condiiile n care pe teritoriul naional nu exist niciun primitor compatibil cu organele, esuturile i celulele de origine uman disponibile, acestea pot fi alocate n reeaua internaional de transplant, pe baza unei autorizaii speciale emise de Agenia Naional de Transplant, conform modelului prevzut n anexa nr. 7. (4) esuturile i celulele de origine uman prelevate pot fi utilizate imediat pentru transplant sau pot fi procesate i depozitate n bncile de esuturi i celule acreditate ori agreate de Agenia Naional de Transplant. (5) Transplantul de esuturi sau celule de origine uman se efectueaz numai din bncile acreditate ori agreate de Agenia Naional de Transplant. (6) Fiecare prelevare de organ, esut sau celul de origine uman de la un donator decedat este anunat imediat i nregistrat n Registrul naional de transplant la Agenia Naional de Transplant, conform procedurilor stabilite prin ordin al ministrului sntii; n cazul donatorilor vii, aceste date sunt raportate Ageniei Naionale de Transplant la fiecare 6 luni. (7) Medicii care au efectuat prelevarea de organe i esuturi de la o persoan decedat vor asigura restaurarea cadavrului i a fizionomiei sale prin ngrijiri i mijloace specifice, inclusiv chirurgicale, dac este necesar, n scopul obinerii unei nfiri demne a corpului defunctului. (8) Prelevarea de organe, esuturi i celule de origine uman, n cazuri medico-legale, se face numai cu consimmntul medicului legist i nu trebuie s compromit rezultatul autopsiei medico-legale, conform modelului prevzut n anexa nr. 8. (9) Introducerea sau scoaterea din ar de organe, esuturi, celule de origine uman, cu excepia celulelor stem hematopoietice, se face numai pe baza autorizaiei speciale emise de

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

231

Agenia Naional de Transplant, dup modelul prevzut n anexa nr. 7, respectiv n anexa nr. 9, conform legislaiei vamale. (10) Importul i exportul de celule hematopoietice se fac pe baza autorizaiei emise de ctre Registrul Naional al Donatorilor Voluntari de Celule Stem Hematopoietice. (11) Raportarea autorizaiilor emise de Agenia Naional de Transplant ctre Ministerul Sntii se face anual sau la cererea acestuia. (12) Se interzice divulgarea oricrei informaii privind identitatea donatorului cadavru, precum i a primitorului, exceptnd cazurile n care familia donatorului, respectiv primitorul sunt de acord, precum i cazurile n care declararea identitii este obligatorie prin lege. Datele privind donatorul i primitorul, inclusiv informaiile genetice, la care pot avea acces tere pri vor fi comunicate sub anonimat, astfel nct nici donatorul, nici primitorul s nu poat fi identificai. Orice accesare neautorizat a datelor sau a sistemelor care face posibil identificarea donatorilor sau a primitorilor se sancioneaz n conformitate cu reglementrile legale n vigoare. (13) Agenia Naional de Transplant poate acorda servicii funerare i/sau transportul cadavrului, n cazul donatorilor de la care s-au prelevat organe i/sau esuturi i/sau celule. (14) Dup fiecare prelevare de organe, esuturi i/sau celule de la donatorii cadavru se vor completa, cu datele din momentul prelevrii, Fia pentru declararea donatorului i Fia prelevare organe i esuturi, prevzute n anexa nr. 10. (15) Structura de control n domeniul sntii publice a Ministerului Sntii stabilete mpreun cu Agenia Naional de Transplant un sistem de vigilen pentru raportarea, investigarea, nregistrarea i transmiterea informaiilor despre incidentele adverse severe i reaciile adverse severe aprute n orice etap a lanului de la donare la transplant, aprobat prin ordin al ministrului sntii. (16) Structura de control n domeniul sntii publice a Ministerul Sntii coordoneaz i organizeaz sistemul de vigilen prevzut la alin. (15) pentru notificarea incidentelor adverse severe i a reaciilor adverse severe din domeniul activitii de transplant. (17) Activitatea de supervizare a schimburilor de organe cu ri tere poate fi delegat de ctre Agenia Naional de Transplant organizaiilor europene de schimb de organe. (18) Agenia Naional de Transplant poate ncheia acorduri cu organizaii europene de schimb de organe, cu condiia ca aceste organizaii s asigure respectarea cerinelor prevzute n Directiva 2010/53/UE a Parlamentului European i a Consiliului din 7 iulie 2010 privind standardele de calitate i siguran referitoare la organele umane destinate transplantului, delegndu-le acestor organizaii, printre altele, urmtoarele: a) realizarea activitilor prevzute de cadrul privind calitatea i sigurana; b) atribuii specifice legate de schimbul de organe ntre Romnia i state membre i ntre Romnia i ri tere." 13. Articolul 152 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 152. - Prin excepie de la prevederile art. 150, n cazul minorilor sau persoanelor lipsite de capacitate de exerciiu, consimmntul va fi dat de prini sau de celelalte persoane care au calitatea de ocrotitor legal al acestora, dup caz, conform modelului prevzut n anexa nr. 13." 14. Articolul 153 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 153. - Costul investigaiilor, spitalizrii, interveniilor chirurgicale, medicamentelor, materialelor sanitare, al ngrijirilor postoperatorii, precum i cheltuielile legate de coordonarea de transplant se pot deconta dup cum urmeaz: a) din bugetul Fondului naional unic de asigurri sociale de sntate, pentru pacienii inclui n Programul naional de transplant; b) de la bugetul de stat, pentru pacienii inclui n Programul naional de transplant; c) prin contribuia personal a pacientului sau, pentru el, a unui sistem de asigurri voluntare de sntate;

232

Buletin informativ

d) din donaii i sponsorizri de la persoane fizice sau juridice, organizaii neguvernamentale ori alte organisme interesate." 15. Articolul 154 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 154. - Organizarea i efectuarea prelevrii i/sau transplantului de organe, esuturi i/sau celule de origine uman n alte condiii dect cele prevzute de prezentul titlu constituie infraciuni i se pedepsesc conform legii." 16. La articolul 158, alineatul (1) se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 158. - (1) Organizarea i/sau efectuarea prelevrii i/sau transplantului de organe i/sau esuturi i/sau celule de origine uman n scopul obinerii unui profit material pentru donator sau organizator constituie infraciuni de trafic de organe i/sau esuturi i/sau celule de origine uman i se pedepsesc cu nchisoarea de la 3 la 10 ani." 17. Articolul 160 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 160. - (1) Prelevarea i transplantul de organe, esuturi i celule de origine uman se efectueaz de ctre medici de specialitate, n uniti sanitare publice sau private acreditate de ctre Agenia Naional de Transplant i aprobate prin ordin al ministrului sntii. (2) Acreditarea n domeniul transplantului a unitilor sanitare publice sau private are valabilitate de 5 ani. Orice modificare a criteriilor iniiale de acreditare intervenit n cadrul unitilor acreditate se notific Ageniei Naionale de Transplant n vederea reacreditrii. (3) Criteriile de acreditare a unitilor sanitare prevzute la alin. (1) sunt stabilite de Agenia Naional de Transplant, prin normele metodologice de aplicare a prezentului titlu, aprobate prin ordin al ministrului sntii, n conformitate cu legislaia european n domeniu. (4) Suspendarea sau revocarea acreditrii se realizeaz prin ordin al ministrului sntii, la propunerea structurii de control n sntate public a Ministerului Sntii, n cazul n care n cadrul inspeciilor efectuate de ctre personalul mputernicit se constat c unitatea sanitar acreditat n domeniul transplantului nu respect prevederile legale n vigoare. Inspeciile vor fi efectuate periodic, iar intervalul dintre dou inspecii nu trebuie s depeasc 2 ani, conform legislaiei n vigoare. (5) Unitile sanitare acreditate stabilesc un sistem de identificare a fiecrui act de donare, prin intermediul unui cod unic, precum i a fiecrui produs asociat cu el. Pentru organe, esuturi i celule este necesar etichetarea codificat, care s permit stabilirea unei legturi de la donator la primitor i invers. Informaiile vor fi pstrate cel puin 30 de ani pe suport hrtie sau pe suport electronic. (6) Unitile sanitare acreditate pentru activitatea de procesare i/sau utilizare de esuturi i/sau celule vor pstra o nregistrare a activitii lor, incluznd tipurile i cantitile de esuturi i/sau celule procurate, testate, conservate, depozitate, distribuite sau casate, precum i originea i destinaia acestor esuturi i/sau celule pentru utilizare uman. Ele vor trimite anual un raport de activitate Ageniei Naionale de Transplant. Prevederile prezentului alineat se aplic n mod corespunztor i n cazul transplantului de organe. (7) Agenia Naional de Transplant gestioneaz registrele naionale, prin care se asigur monitorizarea continu a activitii de transplant, a activitilor centrelor de prelevare i a centrelor de transplant, inclusiv numrul total al donatorilor vii i decedai, tipurile i numrul de organe prelevate i transplantate sau distruse, n conformitate cu dispoziiile naionale privind protecia datelor cu caracter personal i confidenialitatea datelor statistice. (8) Agenia Naional de Transplant va institui i va menine o eviden actualizat a centrelor de prelevare i a centrelor de transplant i va furniza informaii, la cerere, n acest sens. (9) Agenia Naional de Transplant va raporta Comisiei Europene la fiecare 3 ani cu privire la activitile ntreprinse n legtur cu dispoziiile Directivei 2010/53/UE, precum i cu privire la experiena dobndit n urma punerii sale n aplicare. (10) Registrul Naional al Donatorilor Voluntari de Celule Stem Hematopoietice coordoneaz metodologic activitile de recrutare, testare i donare de celule stem hematopoetice

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

233

de la donatori nenrudii, rspunde de auditarea activitilor pe care le coordoneaz i de implementarea Sistemului unic de codificare i etichetare n acord cu cerinele europene de codificare n activitatea de donare pentru transplantul de celule stem hematopoietice de la donatori nenrudii." 18. Dup articolul 164, meniunea privind transpunerea normelor Uniunii Europene se modific i va avea urmtorul cuprins: "Prevederile prezentului titlu transpun Directiva 2004/23/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 31 martie 2004 privind stabilirea standardelor de calitate i securitate pentru donarea, obinerea, controlul, prelucrarea, conservarea, stocarea i distribuirea esuturilor i a celulelor umane i dispoziiile art. 1-3, art. 4 alin. (3), art. 5 alin. (1), art. 9 alin. (1), art. 10, art. 11 alin. (1), art. 12-16, art. 17 alin. (1), alin. (2) lit. b), g) i h), art. 18 alin. (1) lit. a) i c), art. 20 alin. (1), art. 21-23 i 31 din Directiva 2010/53/UE a Parlamentului European i a Consiliului din 7 iulie 2010 privind standardele de calitate i siguran referitoare la organele umane destinate transplantului." 19. La articolul 1891 alineatul (1), litera c) se abrog. 20. Dup articolul 196 se introduce un nou articol, articolul 1961, cu urmtorul cuprins: "Art. 1961. - Asistenii medicali ncadrai n unitile sanitare publice n baza diplomei/certificatului de studii sanitare postliceale sau superioare de scurt durat de specialitate care au dobndit gradul de principal i ulterior au absolvit studii superioare n profilul acestora se ncadreaz n funcia corespunztoare studiilor superioare absol vite, cu meninerea gradului de principal i a gradaiei avute la data promovrii." 21. La articolul 197, alineatul (2) se modific i va avea urtorul cuprins: "(2) Cuantumul cheltuielilor aferente drepturilor de personal stabilite potrivit alin. (1) este supus aprobrii ordonatorului principal de credite de ctre manager, cu avizul consiliului de administraie." 22. La articolul 212, alineatul (1) se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 212. - (1) Documentele prin care se atest calitatea de asigurat sunt, dup caz, adeverina de asigurat eliberat prin grija casei de asigurri la care este nscris asiguratul sau documentul rezultat prin accesarea de ctre furnizorii aflai n relaii contractuale cu casele de asigurri de sntate a instrumentului electronic pus la dispoziie de CNAS. Dup implementarea dispoziiilor din cuprinsul titlului IX, aceste documente justificative se nlocuiesc cu cardul naional de asigurri sociale de sntate. Data de la care urmeaz a se utiliza cardul naional de asigurri sociale de sntate se stabilete prin hotrre a Guvernului." 23. La articolului 270, dup alineatul (1) se introduce un nou alineat, alineatul (1 1), cu urmtorul cuprins: "(11) CNAS organizeaz i administreaz Platforma informatic din asigurrile de sntate, care cuprinde: sistemul informatic unic integrat, sistemul naional al cardului de asigurri sociale de sntate, sistemul naional de prescriere electronic i sistemul dosarului naional al pacientului." 24. Articolul 332 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 332. - (1) Cheltuielile necesare pentru producerea cardului naional de asigurri sociale de sntate, respectiv a documentului propriu-zis prin care se atest calitatea de asigurat se suport din bugetul Ministerului Sntii. (2) Cheltuielile necesare pentru producerea soluiilor informatice pentru administrarea cardului naional de asigurri sociale de sntate se suport de CNAS din bugetul Fondului naional unic de asigurri sociale de sntate. (3) Pentru plata i distribuia cardului naional de asigurri sociale de sntate se ncheie un contract de ctre Ministerul Sntii i CNAS cu Compania Naional Imprimeria Naional - S.A. Modalitatea de plat a cardului naional de asigurri sociale de sntate d in bugetul Ministerului Sntii ctre Compania Naional Imprimeria Naional - S.A., precum

234

Buletin informativ

i mecanismul de distribuie a cardului administrat de CNAS se stabilesc prin normele metodologice prevzute la art. 331 alin. (6). (4) Distribuia cardurilor ctre asigurai se realizeaz de casele de asigurri sociale de sntate prin furnizorii de servicii medicale din asistena medical primar. (5) n situaia solicitrii de eliberare a unui card duplicat de ctre asigurat, cu excepia faptului n care aceasta se face din motive tehnice de funcionare, cheltuielile aferente producerii si distribuiei se suport de ctre asigurat. (6) Metodologia de eliberare a cardului duplicat prevzut la alin. (5) se aprob prin ordin al preedintelui CNAS." 25. La articolului 333, alineatul (2) se modific i va avea urmtorul cuprins: "(2) Cardul naional de asigurri sociale de sntate se elibereaz i se administreaz prin utilizarea serviciilor de operare i management al unei uniti specializate n acest scop. CNAS elibereaz i administreaz cardul naional de asigurri sociale de sntate i are calitatea de operator de date cu caracter personal pentru datele menionate." 26. La articolul 3381, alineatele (1) i (3) se modific i vor avea urmtorul cuprins: "Art. 3381. - (1) Producerea cardului naional de asigurri sociale de sntate se realizeaz de ctre Compania Naional Imprimeria Naional - S.A., care poate primi n acest scop sume n avans din bugetul Ministerului Sntii de 30% din fondurile alocate anual pentru producerea cardului naional de asigurri sociale de sntate. ........................................................................................................................................... (3) Echipamentele i aplicaiile de personalizare necesare potrivit alin. (2), precum i serviciile pentru funcionarea nentrerupt a acestora se asigur de ctre Compania Naional Imprimeria Naional - S.A. i de ctre CNAS." 27. La articolul 362, litera a) se modific i va avea urmtorul cuprins: "a) investiii n infrastructur i dotri la unitile sanitare din reeaua Ministerului Sntii i la spitalele publice din reeaua autoritii administraiei publice locale n condiiile stabilite la art. 1905 alin. (1);". 28. La articolul 695, punctele 10 i 14 se modific i vor avea urmtorul cuprins: "10. reacie advers - un rspuns nociv i neintenionat determinat de un medicament; .......................................................................................................................................... 14. studiu de siguran postautorizare - orice studiu referitor la un medicament autorizat, desfurat n scopul identificrii, caracterizrii sau cuantificrii riscului din punct de vedere al siguranei, confirmnd profilul de siguran al medicamentului, sau n scopul de a msura eficiena msurilor de management al riscului." 29. La articolul 695, punctul 13 se abrog. 30. La articolul 695, dup punctul 28 se introduce un nou punct, punctul 28 1, cu urmtorul cuprins: "281. Noiuni n sfera farmacovigilenei: a) sistem de management al riscului - un set de activiti de farmacovigilen i intervenii menite s identifice, s caracterizeze, s previn sau s reduc la minimum riscurile n legtur cu un medicament, inclusiv evaluarea eficienei acestor activiti i intervenii; b) plan de management al riscului - o descriere detaliat a sistemului de management al riscului; c) sistem de farmacovigilen - un sistem utilizat de deintorul autorizaiei de punere pe pia i de statele membre ale Uniunii Europene pentru a ndeplini sarcinile i responsabilitile enumerate la cap. X i menite s monitorizeze sigurana medicamentelor autorizate i s detecteze orice modificare a raportului risc-beneficiu; d) dosar standard al sistemului de farmacovigilen - o descriere detaliat a sistemului de farmacovigilen utilizat de deintorul autorizaiei de punere pe pia n legtur cu unul sau mai multe medicamente autorizate."

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

235

31. La articolul 702 alineatul (4), literele k) i o) se modific i vor avea urmtorul cuprins: "k) un rezumat al sistemului de farmacovigilen al solicitantului care s includ urmtoarele elemente: - dovada c solicitantul dispune de serviciile unei persoane calificate responsabile cu farmacovigilena; - lista statelor membre n care persoana calificat i are reedina i unde i desfoar activitatea; - datele de contact ale persoanei calificate; - declaraie pe propria rspundere care s arate c solicitantul dispune de mijloacele necesare pentru a ndeplini sarcinile i responsabilitile enumerate la cap. X; - indicarea adresei unde este pstrat dosarul standard al sistemului de farmacovigilen pentru medicament; ........................................................................................................................................ o) copii dup urmtoarele: - orice autorizaie de punere pe pia a medicamentului obinut ntr-un alt stat membru sau ntr-o ar ter, un rezumat al datelor privind sigurana, inclusiv datele disponibile n rapoartele periodice actualizate privind sigurana, n cazul n care acestea exist, precum i rapoartele privind reaciile adverse suspectate, nsoite de o list a statelor membre n care se afl n curs de examinare o cerere pentru autorizare, n conformitate cu Directiva 2001/83/CE; - rezumatul caracteristicilor produsului propus de ctre solicitant n conformitate cu art. 708 sau aprobat de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale n conformitate cu art. 726 i prospectul propus n conformitate cu art. 769 sau aprobat de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale n conformitate cu art. 771; - detalii ale oricrei decizii de refuzare a autorizrii, pronunate fie n Uniunea European, fie ntr-o ar ter, precum i motivele acestei decizii." 32. La articolul 702 alineatul (4), dup litera k) se introduce o nou liter, litera k 1) cu urmtorul cuprins: "k1) planul de management al riscului, care prezint sistemul de management al riscului pe care solicitantul l va introduce pentru medicamentul n cauz, nsoit de un rezumat." 33. La articolul 702 alineatul (4), litera q) se abrog. 34. La articolul 702, dup alineatul (5) se introduce un nou alineat, alineatul (6), cu urmtorul cuprins: "(6) Sistemul de management al riscului menionat la alin. (4) lit. k1) trebuie s fie proporional cu riscurile identificate, cu riscurile poteniale ale medicamentului, precum i cu necesitatea de a dispune de date de siguran postautorizare. Informaiile de la alin. (4) se actualizeaz ori de cte ori este necesar." 35. Articolul 708 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 708. - (1) Rezumatul caracteristicilor produsului conine, n ordinea indicat mai jos, urmtoarele informaii: 1. denumirea medicamentului urmat de concentraie i de forma farmaceutic; 2. compoziia calitativ i cantitativ n ceea ce privete substanele active i acei excipieni a cror cunoatere este necesar pentru corecta administrare a medicamentului; se folosesc denumirile comune uzuale sau denumirile chimice; 3. forma farmaceutic; 4. date clinice: 4.1. indicaii terapeutice; 4.2. doze i mod de administrare pentru aduli i, dac este cazul, pentru copii; 4.3. contraindicaii;

236

Buletin informativ

4.4. atenionri i precauii speciale pentru utilizare i, n cazul medicamentelor imunologice, orice precauii speciale ce trebuie luate de persoanele care manipuleaz astfel de produse i le administreaz pacienilor, mpreun cu precauiile care trebuie luate de pacient; 4.5. interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune; 4.6. utilizare n timpul sarcinii i alptrii; 4.7. efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje; 4.8. reacii adverse; 4.9. supradozaj (simptome, proceduri de urgen, antidoturi); 5. proprieti farmacologice: 5.1. proprieti farmacodinamice; 5.2. proprieti farmacocinetice; 5.3. date preclinice de siguran; 6. informaii farmaceutice: 6.1. lista excipienilor; 6.2. incompatibiliti majore; 6.3. perioada de valabilitate, inclusiv dup reconstituirea medicamentului sau dup ce ambalajul primar a fost deschis pentru prima dat, unde este cazul; 6.4. precauii speciale pentru pstrare; 6.5. natura i coninutul ambalajului; 6.6. precauii speciale privind eliminarea medicamentelor nefolosite sau a reziduurilor rezultate din aceste medicamente, dac este cazul; 7. deintorul autorizaiei de punere pe pia; 8. numrul (numerele) autorizaiei de punere pe pia; 9. data primei autorizri sau a rennoirii autorizaiei; 10. data revizuirii textului; 11. pentru medicamentele radiofarmaceutice, detaliile complete privind dozimetria radiaiilor interne; 12. pentru medicamentele radiofarmaceutice, instruciuni suplimentare detaliate pentru prepararea extemporanee i controlul calitii unui astfel de preparat i, unde este cazul, durata maxim de pstrare n timpul creia orice preparat intermediar, cum ar fi o eluie sau medicamentul gata de utilizare, corespunde specificaiilor. (2) n cazul autorizrilor conform prevederilor art. 704, nu trebuie incluse acele pri ale rezumatului caracteristicilor medicamentului de referin cu privire la indicaii sau forme farmaceutice nc protejate de brevet la momentul n care un medicament generic este pus pe pia. (3) Pentru medicamentele incluse pe lista menionat la art. 23 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European i al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea i supravegherea medicamentelor de uz uman i veterinar i de instituire a unei agenii europene a medicamentelor, cu modificrile i completrile ulterioare, rezumatul caracteristicilor produsului include urmtoarea precizare: Acest medicament face obiectul unei monitorizri adiionale. Aceast precizare este precedat de simbolul negru menionat la art. 23 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 i este urmat de o not explicativ standard corespunztoare. n cazul tuturor medicamentelor se include un text standard care solicit n mod expres profesionitilor din domeniul sntii s raporteze orice reacii adverse suspectate Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, menionat la art. 8191 alin. (1). Sunt disponibile modaliti diverse de raportare, inclusiv raportare electronic, n conformitate cu art. 8191 alin. (1) prima tez." 36. La articolul 720, alineatul (1) se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 720. - (1) Dispoziiile art. 697 lit. a) i b), art. 700 alin. (1), art. 709, art. 722 alin. (1), art. 724, 725, 728, 730, 731, 748-761, 780-796, 812-8201, art. 823 alin. (1) i (3), art. 824, 828, 829, 830, 839, 840, 842, art. 843 alin. (2) i art. 846, precum i Principiile i ghidurile de

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

237

bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman i medicamentele investigaionale de uz uman, aprobate prin ordin al ministrului sntii, sunt aplicabile i autorizaiilor pentru medicamente din plante medicinale cu utilizare tradiional." 37. Articolul 722 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 722. - (1) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ia toate msurile pentru a se asigura c procedura de eliberare a autorizaiei de punere pe pia este finalizat n maximum 210 zile de la depunerea unei cereri valide; cererile pentru autorizare de punere pe pia n Romnia, n nc unul sau mai multe state membre ale Uniunii Europene privind acelai medicament se depun n concordan cu prevederile art. 736-747. (2) n situaia n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale constat c o alt cerere de autorizare de punere pe pia pentru acelai medicament este examinat n alt stat membru al Uniunii Europene, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale refuz evaluarea cererii i i comunic solicitantului c n acest caz se aplic prevederile art. 736-747." 38. Articolul 723 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 723. - n situaia n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale este informat, n conformitate cu prevederile art. 702 alin. (4) lit. o), c un alt stat membru al Uniunii Europene a autorizat un medicament pentru care se solicit autorizarea n Romnia, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale respinge solicitarea, dac aceasta nu a fost depus n conformitate cu prevederile art. 736-747." 39. La articolul 726, alineatele (3) i (4) se modific i vor avea urmtorul cuprins: "(3) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale pune la dispoziia publicului fr ntrziere autorizaia de punere pe pia, mpreun cu prospectul, rezumatul caracteristicilor produsului i orice condiii stabilite n conformitate cu art. 7261, 727 i 7271, precum i eventualele termene pentru ndeplinirea condiiilor, dac este cazul, pentru orice medicament pe care aceasta l autorizeaz. (4) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ntocmete un raport de evaluare i comentarii asupra documentaiei n ceea ce privete rezultatele testelor farmaceutice i preclinice, studiile clinice, sistemul de management al riscului i sistemul de farmacovigilen ale medicamentului n cauz. Raportul de evaluare se actualizeaz ori de cte ori devin disponibile informaii noi importante pentru evaluarea calitii, siguranei sau eficacitii medicamentului n cauz. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale pune la dispoziia publicului fr ntrziere raportul de evaluare, mpreun cu motivele care au stat la baza deciziei sale, cu excepia informaiilor comerciale confideniale. Motivele sunt furnizate separat pentru fiecare indicaie terapeutic solicitat. Raportul public de evaluare include un rezumat redactat ntr-o form accesibil publicului. Rezumatul conine, n special, o seciune privind condiiile de utilizare a medicamentului." 40. La articolul 726, alineatul (5) se abrog. 41. Dup articolul 726 se introduce un nou articol, articolul 7261, cu urmtorul cuprins: "Art. 7261. - (1) n completarea dispoziiilor menionate la art. 724, o autorizaie de punere pe pia a unui medicament poate fi acordat sub rezerva ndeplinirii uneia sau mai multora din urmtoarele condiii: a) adoptarea anumitor msuri pentru a garanta utilizarea n siguran a medicamentului incluse n sistemul de management al riscului; b) efectuarea de studii de siguran postautorizare; c) ndeplinirea unor obligaii mai stricte dect cele menionate la cap. X n ceea ce privete nregistrarea i raportarea reaciilor adverse suspectate; d) orice alte condiii sau restricii cu privire la utilizarea sigur i eficient a medicamentului; e) existena unui sistem adecvat de farmacovigilen;

238

Buletin informativ

f) efectuarea unor studii de eficacitate postautorizare, n cazul n care preocuprile referitoare la anumite aspecte ale eficacitii medicamentului sunt identificate i pot fi soluionate doar dup punerea pe pia a medicamentului; obligaia de a efectua aceste studii se bazeaz pe acte delegate adoptate de Comisia European n conformitate cu art. 22b din Directiva 2010/84/UE a Parlamentului European i a Consiliului din 15 decembrie 2010 de modificare, n ceea ce privete farmacovigilena, a Directivei 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, innd seama, n acelai timp, de ghidurile tiinifice menionate la art. 8201. (2) n autorizaiile de punere pe pia se stabilesc, dup caz, termene pentru ndeplinirea condiiilor prevzute la alin. (1)." 42. Articolul 727 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 727. - (1) n situaii excepionale i ca urmare a consultrii cu solicitantul, autorizaia de punere pe pia poate fi acordat sub rezerva asumrii de ctre acesta a obligaiei de a ndeplini anumite condiii privind sigurana medicamentului, informarea Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale asupra oricrui incident legat de utilizarea acestuia i a msurilor care se impun. (2) Autorizaia de punere pe pia poate fi acordat numai dac solicitantul poate s demonstreze c nu este n msur s furnizeze, din motive obiective i verificabile, informaii complete privind eficacitatea i sigurana medicamentului n condiii normale de utilizare i trebuie s se bazeze pe una din premisele prevzute n Normele i protocoalele analitice, farmacotoxicologice i clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin ordin al ministrului sntii; meninerea autorizaiei se face n baza reevalurii anuale a acestor condiii." 43. Dup articolul 727 se introduc trei noi articole, articolele 7271-7273, cu urmtorul cuprins: "Art. 7271. - (1) Dup acordarea autorizaiei de punere pe pia, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate decide s impun deintorului autorizaiei de punere pe pia urmtoarele: a) s efectueze un studiu de siguran postautorizare, dac exist temeri privind riscurile unui medicament autorizat. n cazul n care aceleai temeri se aplic mai multor medicamente, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale recomand deintorilor autorizaiilor de punere pe pia implicai, dup consultarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, s efectueze un studiu de siguran postautorizare comun; b) s efectueze un studiu de eficacitate postautorizare, atunci cnd datele disponibile cu privire la o boal sau metodologia clinic indic faptul c este posibil ca evalurile anterioare privind eficacitatea s trebuiasc s fie revizuite n mod semnificativ. Obligaia de a efectua studii de eficacitate postautorizare se bazeaz pe actele delegate adoptate n conformitate cu art. 22b din Directiva 2010/84/UE, innd seama, n acelai timp, de ghidurile tiinifice menionate la art. 8201. Impunerea unei astfel de obligaii se justific n mod corespunztor, se notific n scris i include obiectivele i termenele pentru realizarea i prezentarea studiului. (2) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ofer deintorului autorizaiei de punere pe pia posibilitatea de a formula n scris observaii cu privire la impunerea obligaiei, n termenul precizat de aceasta, la cererea deintorului autorizaiei de punere pe pia formulat n termen de 30 de zile de la notificarea n scris a obligaiei. (3) Pe baza observaiilor prezentate n scris de deintorul autorizaiei de punere pe pia, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale retrage sau confirm obligaia. n cazul n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale confirm obligaia, autorizaia de punere pe pia se modific pentru a include obligaia respectiv sub forma unei condiii la autorizaia de punere pe pia, iar sistemul de management al riscului este actualizat n consecin. Art. 7272. - n completarea dispoziiilor de la art. 7261 i 7271, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale urmrete punerea n aplicare de ctre deintorii

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

239

de autorizaii de punere pe pia a prevederilor actelor delegate adoptate de Comisia European pentru stabilirea situaiilor n care pot fi cerute studii de eficacitate postautorizare. Art. 7273. - (1) Deintorul autorizaiei de punere pe pia este obligat s includ n sistemul su de management al riscului condiiile menionate la art. 7261, 727 sau 7271, dup caz. (2) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale informeaz Agenia European a Medicamentelor n legtur cu autorizaiile de punere pe pia acordate sub rezerva condiiilor menionate la art. 7261, 727 sau 7271, dup caz." 44. Articolul 728 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 728. - (1) Dup emiterea autorizaiei de punere pe pia, deintorul acesteia este obligat, n ceea ce privete metodele de fabricaie i control prevzute la art. 702 alin. (4) lit. e) i i), s in seama de progresul tiinific i tehnic i s introduc orice schimbare necesar pentru a face posibile fabricarea i controlul medicamentului prin metode tiinifice general acceptate; aceste schimbri trebuie aprobate de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale. (2) Deintorul autorizaiei de punere pe pia comunic fr ntrziere Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale toate informaiile noi care ar putea atrage dup sine modificarea informaiilor sau a documentelor menionate la art. 702 alin. (4), art. 704, 705, 706. 708 sau art. 740 ori n Normele i protocoalele analitice, farmacotoxicologice i clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin ordin al ministrului sntii. Deintorul autorizaiei de punere pe pia comunic fr ntrziere Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale orice interdicie sau restricie impus de autoritile competente din orice ar unde medicamentul este pus pe pia i orice alte informaii noi care ar putea influena evaluarea beneficiilor i riscurilor medicamentului n cauz. Informaiile includ att rezultatele pozitive, ct i cele negative ale studiilor clinice sau ale altor studii efectuate pentru toate indicaiile i populaiile, indiferent dac acestea figureaz sau nu n autorizaia de punere pe pia, precum i datele privind utilizarea medicamentului, cnd aceast utilizare este n afara condiiilor din autorizaia de punere pe pia. (3) Deintorul autorizaiei de punere pe pia se asigur c informaiile privind medicamentul sunt actualizate n funcie de cunotinele tiinifice cele mai recente, inclusiv concluziile evalurii i recomandrile puse la dispoziia publicului prin intermediul portalului web european privind medicamentele, creat n conformitate cu art. 26 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. (4) Pentru ca raportul risc-beneficiu s poat fi evaluat n permanen, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate oricnd s cear deintorului autorizaiei de punere pe pia s comunice date care s demonstreze c raportul risc-beneficiu rmne favorabil. Deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite un rspuns prompt i complet la orice astfel de solicitare. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate oricnd s solicite deintorului autorizaiei de punere pe pia s transmit o copie a dosarului standard al sistemului de farmacovigilen. Deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite copia respectiv n termen de 7 zile de la primirea solicitrii." 45. La articolul 730, alineatele (2) i (5) se modific i vor avea urmtorul cuprins: "(2) Autorizaia de punere pe pia poate fi rennoit dup 5 ani pe baza unei reevaluri a raportului risc-beneficiu de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, dac aceast autoritate a eliberat autorizaia; n acest scop, cu cel puin 9 luni nainte de expirarea autorizaiei de punere pe pia, n conformitate cu prevederile alin. (1), deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s depun la Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale o versiune consolidat a dosarului cu privire la calitate, siguran i eficacitate, inclusiv evaluarea datelor coninute de rapoartele privind reaciile adverse suspectate i rapoartele periodice actualizate privind sigurana, transmise n conformitate cu cap. X, precum i toate variaiile depuse dup acordarea autorizaiei de punere pe pia. ...........................................................................................................................................

240

Buletin informativ

(5) Autorizaia de punere pe pia rennoit este valabil pe o perioad nelimitat, cu excepia cazului n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale decide, din raiuni justificate legate de farmacovigilen, inclusiv de expunerea unui numr insuficient de pacieni la medicamentul respectiv, s recurg la o rennoire suplimentar pe o perioad de 5 ani, n conformitate cu alin. (2)." 46. La titlul XVII capitolul III, titlul seciunii a 5-a "Procedura de recunoatere mutual i procedura descentralizat" se abrog. 47. Articolul 735 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 735. - (1) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale desemneaz un reprezentant i un supleant n Grupul de coordonare, pentru un mandat de 3 ani, ce se poate rennoi. Reprezentantul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale n Grupul de coordonare poate fi nsoit de experi. Membrii Grupului de coordonare i experii se bazeaz, n ndeplinirea sarcinilor lor, pe resursele tiinifice i de reglementare de care dispun autoritile naionale competente. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale monitorizeaz nivelul tiinific al evalurilor efectuate i faciliteaz activitile membrilor Grupului de coordonare i ale experilor desemnai. n ceea ce privete transparena i independena membrilor Grupului de coordonare, se aplic art. 63 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. (2) Grupul de coordonare ndeplinete urmtoarele atribuii: a) examinarea oricrei probleme legate de o autorizaie de punere pe pia a unui medicament n dou sau mai multe state membre, n conformitate cu procedurile stabilite n seciunea a 5-a; b) examinarea problemelor referitoare la farmacovigilena medicamentelor autorizate de statele membre, n conformitate cu art. 8193, 8195, 8197, 81911 i 81917; c) examinarea problemelor referitoare la variaiile autorizaiilor de punere pe pia acordate de statele membre, n conformitate cu art. 743. Pentru a ndeplini sarcinile sale n materie de farmacovigilen, inclusiv aprobarea sistemelor de management al riscului i monitorizarea eficienei acestora, Grupul de coordonare se bazeaz pe evaluarea tiinific i pe recomandrile Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului menionat la art. 56 alin. (1) lit. (aa) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. (3) Reprezentantul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale la Grupul de coordonare se asigur c exist o coordonare adecvat ntre sarcinile Grupului i activitatea autoritilor competente naionale. (4) Sub rezerva unor dispoziii contrare din prezenta lege, statele membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare fac tot posibilul pentru a adopta o poziie prin consens cu privire la msurile care trebuie luate. Dac nu se poate obine un consens, se va lua n considerare poziia majoritii statelor membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare. (5) Reprezentantul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale la Grupul de coordonare este obligat s asigure confidenialitatea i s nu dezvluie informaii de nicio natur care fac obiectul secretului profesional, chiar dup ncheierea ndatoririlor acestuia." 48. Dup articolul 735 se introduce titlul unei noi seciuni, seciunea a 5-a, cu urmtorul cuprins: "SECIUNEA a 5-a Procedura de recunoatere mutual i procedura descentralizat" 49. Articolul 739 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 739. - (1) nainte s fie luat o decizie privind o cerere de autorizare de punere pe pia sau de suspendare ori retragere a unei autorizaii sau de modificare a termenilor unei autorizaii de punere pe pia considerat necesar, n cazuri speciale, unde sunt implicate interesele Uniunii Europene, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale,

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

241

statele membre ale Uniunii Europene, Comisia European sau solicitantul ori deintorul autorizaiei de punere pe pia, se adreseaz Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, pentru aplicarea procedurii prevzute la art. 32, 33 i 34 din Directiva 2001/83/CE. (2) n cazul n care solicitarea de arbitraj are loc n urma evalurii datelor de farmacovigilen referitoare la un medicament autorizat, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sesizeaz Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului cu privire la problema n discuie i se pot aplica prevederile art. 81910 alin. (2). Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului emite o recomandare n conformitate cu procedura prevzut la art. 32 din Directiva 2001/83/CE. Recomandarea final este transmis Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului sau Grupului de coordonare, dup caz, i se aplic procedura prevzut la art. 81911. Dac se consider c este necesar luarea unor msuri urgente, se aplic procedura prevzut la art. 8199-81911. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, autoritatea competent a altui stat membru interesat sau Comisia European trebuie s identifice clar problema care este adresat Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului spre evaluare i s informeze solicitantul sau deintorul autorizaiei de punere pe pia. (3) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i solicitantul sau deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s furnizeze Comitetului toate informaiile disponibile despre problema n discuie. (4) n cazul n care solicitarea de arbitraj adresat Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului se refer la o gam de medicamente sau la o clas terapeutic, procedura poate fi limitat la anumite pri ale autorizaiei; n acest caz, acelor medicamente li se aplic prevederile art. 743 numai dac au fost folosite procedurile de autorizare prevzute n prezenta seciune." 50. Articolul 744 se abrog. 51. La articolul 769 alineatul (1), litera e) se modific i va avea urmtorul cuprins: "e) o descriere a reaciilor adverse care pot s apar n timpul utilizrii normale a medicamentului i, dac este cazul, msurile care trebuie luate; pentru medicamentele incluse n lista menionat la art. 23 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, se include urmtoarea meniune suplimentar: Acest medicament face obiectul unei monitorizri adiionale; aceast meniune este precedat de simbolul negru menionat la art. 23 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 i este urmat de o not explicativ standard corespunztoare; n cazul tuturor medicamentelor se include un text standard, care solicit pacienilor n mod explicit s comunice orice reacie advers suspectat medicului, farmacistului sau profesionistului din domeniul sntii, sau, conform art. 8191 alin. (1), direct Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, specificnd diversele mijloace de raportare disponibile, raportare electronic, adres potal i/sau altele, n conformitate cu art. 8191 alin. (1) prima tez." 52. La articolul 773, alineatul (3) se modific i va avea urmtorul cuprins: "(3) Dac medicamentul nu este destinat eliberrii directe ctre pacient sau n cazul n care exist probleme semnificative privind disponibilitatea medicamentului, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate acorda, sub rezerva unor msuri pe care le consider necesare pentru protecia sntii publice, exceptarea de la obligaia prezenei anumitor informaii pe etichet i n prospect; de asemenea, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate acorda o derogare total sau parial de la obligaia ca eticheta i prospectul s fie n limba romn." 53. Dup titlul "Capitolul X - Farmacovigilena" se introduce titlul unei noi seciuni, cu urmtorul cuprins: "SECIUNEA 1 Dispoziii generale" 54. Articolul 812 se modific i va avea urmtorul cuprins:

242

Buletin informativ

"Art. 812. - (1) n cadrul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale se organizeaz i funcioneaz un sistem de farmacovigilen pentru ndeplinirea sarcinilor referitoare la farmacovigilen i pentru participarea la activitile de farmacovigilen ale Uniunii Europene. Acest sistem se utilizeaz pentru colectarea informaiilor referitoare la riscurile medicamentelor n ceea ce privete pacienii sau sntatea public. Aceste informaii trebuie s se refere n special la reaciile adverse aprute la om, att ca urmare a utilizrii medicamentului n condiiile autorizaiei de punere pe pia, ct i ca urmare a utilizrii n afara condiiilor din autorizaia de punere pe pia, precum i la cele asociate cu expunerea profesional. (2) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, prin sistemul de farmacovigilen, efectueaz o evaluare tiinific a tuturor informaiilor, ia n considerare opiunile existente pentru reducerea la minimum i prevenirea riscului i adopt msuri de reglementare cu privire la autorizaia de punere pe pia, dup caz. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale efectueaz un audit periodic al sistemului su de farmacovigilen i raporteaz rezultatele Comisiei Europene pn la 21 septembrie 2013 i, ulterior, la fiecare 2 ani. (3) Coordonarea i desfurarea activitilor sistemului de farmacovigilen se realizeaz prin structura de specialitate din cadrul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale. (4) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale particip, sub coordonarea Ageniei Europene a Medicamentelor, la armonizarea i standardizarea internaional a msurilor tehnice din domeniul farmacovigilenei." 55. Articolul 813 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 813. - (1) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale are urmtoarele atribuii: a) adopt toate msurile necesare pentru a ncuraja pacienii, medicii, farmacitii i ali profesioniti din domeniul sntii s raporteze reaciile adverse suspectate structurii de specialitate prevzute de art. 812 alin. (3); n acest context pot fi implicate organizaiile consumatorilor, organizaiile pacienilor i organizaiile profesionitilor din domeniul sntii, dup caz; b) faciliteaz raportarea de ctre pacieni prin punerea la dispoziie a unor formate de raportare alternative, altele dect cele disponibile pentru profesionitii din domeniul sntii pe website-ul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale; c) ia toate msurile necesare pentru a obine date exacte i verificabile pentru evaluarea tiinific a rapoartelor privind cazurile de reacii adverse suspectate; d) se asigur c publicul beneficiaz la timp de informaiile de interes referitoare la aspectele de farmacovigilen, n ceea ce privete utilizarea unui medicament, prin intermediul publicrii pe portalul web i prin alte mijloace de informare public, dup caz; e) se asigur, prin metode de colectare a informaiilor i, dup caz, prin urmrirea rapoartelor de reacii adverse suspectate, c s-au luat toate msurile necesare pentru a identifica n mod clar orice medicament biologic eliberat pe baz de prescripie medical, distribuit sau comercializat pe teritoriul Romniei i care face obiectul unui raport de reacie advers suspectat, acordnd atenia corespunztoare denumirii medicamentului, n conformitate cu art. 695 pct. 20 i numrului lotului/seriei; f) adopt msurile necesare pentru a se asigura c unui deintor al unei autorizaii de punere pe pia, care nu ndeplinete obligaiile prevzute de prezentul capitol, i se aplic sanciuni efective, proporionale, cu rol preventiv. (2) Potrivit prevederilor alin. (1) lit. a) i e), Ministerul Sntii poate impune cerine specifice medicilor, farmacitilor i altor profesioniti din domeniul sntii."

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

243

56. Articolul 814 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 814. - Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate reprezenta sau delega altui stat membru oricare dintre sarcinile atribuite n temeiul prezentului capitol, sub rezerva unui acord scris al acestuia din urm. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale nu poate reprezenta mai mult de un singur alt stat membru. n cazul n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale este statul membru care deleag, informeaz n scris Comisia European, Agenia European a Medicamentelor i toate celelalte state membre n legtur cu aceast delegare i pune aceste informaii la dispoziia publicului." 57. Articolul 815 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 815. - (1) Deintorul autorizaiei de punere pe pia dispune de un sistem de farmacovigilen n vederea ndeplinirii sarcinilor sale referitoare la farmacovigilen, echivalent cu sistemul de farmacovigilen al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, prevzut la art. 812 alin. (1). (2) Cu ajutorul sistemului de farmacovigilen menionat la alin. (1), deintorul autorizaiei de punere pe pia efectueaz o evaluare tiinific a tuturor informaiilor, ia n considerare opiunile existente pentru reducerea la minimum i prevenirea riscului i adopt msurile necesare, dup caz. Deintorul autorizaiei de punere pe pia efectueaz un audit periodic al sistemului su de farmacovigilen. Acesta consemneaz constatrile principale ale auditului n dosarul standard al sistemului de farmacovigilen i, pe baza constatrilor auditului, asigur elaborarea i aplicarea unui plan corespunztor de aciuni corective. Dup ce aciunile corective au fost aplicate pe deplin, consemnarea poate fi eliminat. (3) n cadrul sistemului de farmacovigilen, deintorului autorizaiei de punere pe pia i revin urmtoarele obligaii: a) s aib n permanen i continuu la dispoziia sa o persoan calificat corespunztor, responsabil cu farmacovigilena; b) s pstreze i s pun la dispoziie, la cerere, un dosar standard al sistemului de farmacovigilen; c) s opereze un sistem de management al riscului pentru fiecare medicament; d) s monitorizeze rezultatele msurilor de reducere la minimum a riscului incluse n planul de management al riscului sau a celor prevzute drept condiii ale autorizaiei de punere pe pia n conformitate cu art. 7261, 727 sau 7271; e) s actualizeze sistemul de management al riscului i s monitorizeze datele de farmacovigilen pentru a determina dac au aprut riscuri noi, modificarea riscurilor existente sau a raportului beneficiu-risc al medicamentelor. (4) Persoana calificat menionat la alin. (3) lit. a) trebuie s aib reedina i s i desfoare activitatea n Uniunea European i trebuie s fie responsabil cu stabilirea i meninerea sistemului de farmacovigilen. Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s trimit Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i Ageniei Europene a Medicamentelor numele i detaliile de contact ale persoanei calificate. (5) Fr a aduce atingere dispoziiilor de la alin. (4), Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate solicita numirea unei persoane de contact pentru aspectele de farmacovigilen la nivel naional, care s raporteze persoanei calificate responsabile n domeniul farmacovigilenei." 58. Articolul 816 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 816. - (1) Fr a aduce atingere alin. (2), (3) i (4) din prezentul articol, deintorii autorizaiilor de punere pe pia acordate nainte de intrarea n vigoare a prezentei legi nu sunt obligai, prin excepie de la art. 815 alin. (3) lit. c), s opereze un sistem de management al riscului pentru fiecare medicament.

244

Buletin informativ

(2) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate impune deintorului unei autorizaii de punere pe pia obligaia s opereze un sistem de management al riscului menionat la art. 815 alin. (3) lit. c) dac exist suspiciuni privind riscurile care pot influena raportul risc-beneficiu al unui medicament autorizat. n acest context, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale solicit, de asemenea, deintorului autorizaiei de punere pe pia prezentarea unei descrieri detaliate a sistemului de management al riscului pe care acesta intenioneaz s l introduc pentru medicamentul n cauz. Impunerea unei astfel de obligaii se justific n mod corespunztor, se notific n scris i trebuie s includ termenul pentru prezentarea descrierii detaliate a sistemului de management al riscului. (3) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, la cererea deintorului autorizaiei de punere pe pia formulat n termen de 30 de zile de la notificarea n scris a obligaiei, ofer acestuia posibilitatea de a prezenta n scris observaii referitoare la impunerea obligaiei, n termenul stabilit de autoritate. (4) Pe baza observaiilor prezentate n scris de deintorul autorizaiei de punere pe pia, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale va retrage sau va confirma obligaia n cauz. n cazul n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale confirm obligaia, autorizaia de punere pe pia se modific n mod corespunzto r pentru a include msurile care trebuie luate n cadrul sistemului de management al riscului, sub forma unor condiii la autorizaia de punere pe pia, astfel cum este prevzut la art. 7261 alin. (1) lit. a)." 59. Articolul 817 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 817. - (1) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale percepe tarife pentru activitile legate de farmacovigilen, n condiiile art. 857. (2) Resursele financiare atrase din aceste activiti sunt utilizate integral de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, avnd ca destinaie exclusiv finanarea activitilor legate de farmacovigilen, operarea reelelor de comunicare i supraveghere a pieelor. (3) n acest scop, n condiiile legii, Ministerul Sntii, n calitate de ordonator principal de credite, nfiineaz ca activitate finanat integral din venituri proprii prestaiile pentru activitile legate de farmacovigilen desfurate de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale." 60. Dup articolul 817 se introduce titlul unei noi seciuni, seciunea a 2 -a, cu urmtorul cuprins: "SECIUNEA a 2-a Transparen i comunicare" 61. Articolul 818 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 818. - Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale creeaz i gestioneaz un portal web naional privind medicamentele, aflat n legtur electronic cu portalul web european privind medicamentele, instituit n conformitate cu art. 26 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. Prin intermediul portalului web naional privind medicamentele, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale pune la dispoziia publicului cel puin urmtoarele: a) rapoartele publice de evaluare, nsoite de un rezumat al acestora; b) rezumatele caracteristicilor produselor i prospectele; c) rezumatele planurilor de management al riscului pentru medicamentele autorizate n conformitate cu prezentul titlu; d) lista medicamentelor, menionat la art. 23 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004; e) informaii privind diferitele modaliti pentru raportarea ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale a reaciilor adverse suspectate la medicamente de

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

245

ctre profesionitii din domeniul sntii i de ctre pacieni, inclusiv privind formularele electronice standard structurate menionate la art. 25 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004." 62. Dup articolul 818 se introduce un nou articol, articolul 8181, cu urmtorul cuprins: "Art. 8181. - (1) De ndat ce deintorul autorizaiei de punere pe pia intenioneaz s difuzeze un anun public referitor la aspecte de farmacovigilen n ceea ce privete utilizarea unui medicament, acesta este obligat s informeze Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, Agenia European a Medicamentelor i Comisia European, nainte sau n acelai timp cu difuzarea anunului public. Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s garanteze c informaiile destinate publicului sunt prezentate n mod obiectiv i nu sunt neltoare. (2) Cu excepia cazului n care, pentru protecia sntii publice, sunt necesare anunuri publice urgente, prin informare reciproc, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale informeaz celelalte autoriti naionale competente, Agenia European a Medicamentelor i Comisia European, cu cel puin 24 de ore nainte de difuzarea unui anun public referitor la aspecte de farmacovigilen. (3) Sub coordonarea Ageniei Europene a Medicamentelor, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale depune toate eforturile rezonabile pentru a conveni asupra unui anun public comun i a termenului de difuzare a acestuia, referitor la sigurana medicamentelor care conin aceleai substane active, autorizate n mai multe state membre; Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului furnizeaz, la cererea Ageniei Europene a Medicamentelor, consiliere privind aceste anunuri referitoare la siguran. (4) Atunci cnd Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale face publice informaiile menionate la alin. (2) i (3), se elimin orice informaie cu caracter confidenial din punct de vedere personal sau comercial, cu excepia cazului n care divulgarea sa este necesar pentru protecia sntii publice." 63. Dup articolul 8181 se introduce titlul unei noi seciuni, seciunea a 3-a, cu urmtorul cuprins: "SECIUNEA a 3-a nregistrarea, raportarea i evaluarea datelor de farmacovigilen" 64. Dup titlul seciunii a 3-a se introduce un nou paragraf, paragraful 1, cu urmtorul cuprins: "PARAGRAFUL 1 nregistrarea i raportarea reaciilor adverse suspectate" 65. Articolul 819 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 819. - (1) Deintorii autorizaiilor de punere pe pia trebuie s nregistreze toate reaciile adverse suspectate, n Uniunea European sau n ri tere, care le sunt aduse la cunotin, indiferent dac aceste reacii sunt semnalate spontan de pacieni sau de profesioniti din domeniul sntii sau sunt observate n timpul unui studiu postautorizare. Deintorii autorizaiilor de punere pe pia trebuie s garanteze c aceste rapoarte sunt accesibile ntr-un singur punct n Uniunea European. Prin excepie de la dispoziiile primei teze, reaciile adverse suspectate, observate n timpul unui studiu clinic, sunt nregistrate i raportate n conformitate cu Normele referitoare la implementarea regulilor de bun practic n desfurarea studiilor clinice efectuate pe medicamente de uz uman, aprobate prin ordin al ministrului sntii. (2) Deintorii autorizaiilor de punere pe pia nu trebuie s refuze luarea n considerare a rapoartelor de reacii adverse suspectate care le sunt adresate n format electronic sau n orice alt format adecvat de ctre pacieni i de ctre profesionitii din domeniul sntii.

246

Buletin informativ

(3) Deintorii autorizaiilor de punere pe pia trebuie s transmit, n format electronic, ctre baza de date i reeaua informatic menionat la art. 24 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, denumit n continuare baza de date EudraVigilance, informaii cu privire la toate reaciile adverse suspectate grave care au loc n Uniunea European i n ri tere, n termen de 15 zile de la data la care deintorul autorizaiei de punere pe pia n cauz a luat cunotin de eveniment. Deintorii autorizaiilor de punere pe pia trebuie s transmit, n format electronic, ctre baza de date EudraVigilance informaii cu privire la toate reaciile adverse suspectate nongrave i care au loc n Uniunea European n termen de 90 de z ile de la data la care deintorul autorizaiei de punere pe pia n cauz a luat cunotin de eveniment. n cazul medicamentelor care conin substane active menionate n lista de publicaii monitorizate de Agenia European a Medicamentelor n conformitate cu art. 27 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, deintorul autorizaiei de punere pe pia nu are obligaia s raporteze ctre baza de date EudraVigilance reaciile adverse suspectate care sunt nregistrate n literatura medical inclus n list, dar acesta monitorizeaz toate celelalte publicaii medicale i raporteaz orice reacie advers suspectat. (4) Deintorii autorizaiilor de punere pe pia instituie proceduri pentru obinerea de date corecte i verificabile pentru evaluarea tiinific a rapoartelor de reacii adverse suspectate. De asemenea, acetia colecteaz informaiile noi primite n baza urmririi acestor rapoarte i transmit aceste actualizri ctre baza de date EudraVigilance. (5) Deintorii autorizaiilor de punere pe pia colaboreaz cu Agenia European a Medicamentelor, cu Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i cu celelalte autoriti competente naionale pentru detectarea duplicatelor rapoartelor de reacii adverse suspectate." 66. Dup articolul 819 se introduc aptesprezece noi articole, articolele 8191-81917, cu urmtorul cuprins: "Art. 8191. - (1) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale nregistreaz toate reaciile adverse suspectate care au loc pe teritoriul Romniei care i sunt aduse la cunotin de ctre profesionitii din domeniul sntii i de pacieni i se asigur c rapoartele acestor reacii adverse pot fi transmise prin intermediul portalului web naional privind medicamentele sau prin alte mijloace; dac este cazul, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale implic pacienii i profesionitii din domeniul sntii n monitorizarea oricror rapoarte pe care le primesc, pentru a respecta prevederile art. 813 alin. (1) lit. c) i e). (2) n cazul rapoartelor transmise de un deintor al unei autorizaii de punere pe pia pentru reacii adverse suspectate aprute pe teritoriul Romniei, Agenia Naional a Medicamentelor i a Dispozitivelor Medicale implic deintorul autorizaiei de punere pe pia n urmrirea rapoartelor. (3) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale colaboreaz cu Agenia European a Medicamentelor i cu deintorii autorizaiilor de punere pe pia pentru detectarea duplicatelor rapoartelor de reacii adverse suspectate. (4) n termen de 15 zile de la data primirii rapoartelor menionate la alin. (1), Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale transmite, n format electronic, ctre baza de date EudraVigilance rapoartele de reacii adverse suspectate grave. n termen de 90 de zile de la data primirii rapoartelor menionate la alin. (1), Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale transmite, n format electronic, ctre baza de date EudraVigilance rapoartele de reacii adverse suspectate nongrave. Deintorii autorizaiilor de punere pe pia au acces la aceste rapoarte prin intermediul bazei de date EudraVigilance. (5) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale se asigur c rapoartele de reacii adverse suspectate care i sunt aduse la cunotin i care survin n urma unei erori asociate cu utilizarea unui medicament sunt transmise ctre baza de date EudraVigilance i sunt puse la dispoziia autoritilor, organismelor, organizaiilor i/sau a

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

247

instituiilor responsabile de sigurana pacienilor n Romnia. Acestea se asigur, la rndul lor, c Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale este informat despre orice reacie advers suspectat adus la cunotina oricrei alte autoriti din Romnia. Aceste rapoarte trebuie s fie identificate n mod corespunztor prin formularele menionate la art. 25 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. (6) Cu excepia cazului n care se justific din motive legate de activitatea de farmacovigilen, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale nu impune, n mod individual, deintorilor autorizaiilor de punere pe pia obligaii suplimentare de raportare privind reaciile adverse suspectate." 67. Dup articolul 8191 se introduce un nou paragraf, paragraful al 2-lea, cu urmtorul cuprins: "PARAGRAFUL al 2-lea Rapoarte periodice actualizate privind sigurana Art. 8192. - (1) Deintorii autorizaiilor de punere pe pia prezint Ageniei Europene a Medicamentelor rapoarte periodice actualizate privind sigurana cuprinznd: a) rezumate ale datelor relevante pentru beneficiile i riscurile medicamentului, incluznd rezultatele tuturor studiilor, lund n considerare potenialul impact al acestora asupra autorizaiei de punere pe pia; b) o evaluare tiinific a raportului risc-beneficiu al medicamentului; c) toate datele referitoare la volumul vnzrilor medicamentului, precum i orice date aflate n posesia deintorului autorizaiei de punere pe pia n ceea ce privete volumul prescripiilor, inclusiv o estimare a populaiei expuse la medicament. Evaluarea menionat la lit. b) este efectuat pe baza tuturor datelor disponibile, inclusiv a celor care rezult din studii clinice efectuate pentru alte populaii i indicaii neautorizate. Rapoartele periodice actualizate privind sigurana sunt prezentate n format electronic. (2) Prin intermediul depozitului electronic menionat la art. 25a din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, membrii Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, ai Comitetului pentru medicamente de uz uman i ai Grupului de coordonare pot accesa rapoartele menionate la alin. (1), puse la dispoziie de Agenia European a Medicamentelor. (3) Prin derogare de la dispoziiile alin. (1) din prezentul articol, deintorii autorizaiilor de punere pe pia corespunztoare medicamentelor menionate la art. 704 alin. (1) sau la art. 705 i deintorii autorizaiilor de punere pe pia emise n baza procedurilor simplificate pentru medicamentele menionate la art. 711 sau 714 transmit rapoarte periodice actualizate privind sigurana pentru medicamentele respective n urmtoarele cazuri: a) aceast obligaie a fost stabilit ca o condiie n autorizaia de punere pe pia, n conformitate cu art. 7261 ori cu art. 727; sau b) la solicitarea Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispoz itivelor Medicale sau a altei autoriti competente, n cazul n care exist preocupri legate de datele de farmacovigilen sau dac nu s-au furnizat rapoarte periodice actualizate privind sigurana referitoare la o substan activ dup acordarea autorizaiei de punere pe pia. Rapoartele de evaluare ale rapoartelor periodice actualizate privind sigurana solicitate sunt comunicate Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, care va examina dac este necesar un raport de evaluare unic pentru toate autorizaiile de punere pe pia pentru medicamente care conin aceeai substan activ i va informa n consecin Grupul de coordonare sau Comitetul pentru medicamente de uz uman, pentru a aplica procedurile stabilite la art. 8193 alin. (4) i la art. 8195. Art. 8193. - (1) Frecvena cu care rapoartele periodice actualizate privind sigurana trebuie transmise este precizat n autorizaia de punere pe pia. Datele de transmitere, n conformitate cu frecvena precizat, se calculeaz de la data autorizrii.

248

Buletin informativ

(2) n ceea ce privete autorizaiile de punere pe pia eliberate nainte de intrarea n vigoare a prezentului act normativ i care nu sunt nsoite de o condiie specific privind frecvena i datele de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana, deintorii acestora transmit rapoartele respective n conformitate cu a doua tez de la prezentul aline at, pn cnd o alt frecven sau alte date de transmitere a rapoartelor sunt stabilite n autorizaia de punere pe pia sau sunt determinate n conformitate cu alin. (4), (5) sau (6). Rapoartele periodice actualizate privind sigurana se transmit Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale imediat, la cererea acesteia, sau n conformitate cu urmtoarele dispoziii: a) n cazul n care medicamentul nu a fost nc pus pe pia, cel puin la fiecare 6 luni dup autorizare i pn la punerea pe pia; b) n cazul n care medicamentul a fost pus pe pia, cel puin la fiecare 6 luni n timpul primilor 2 ani ncepnd de la prima punere pe pia, o dat pe an pentru urmtorii 2 ani i, ulterior, la fiecare 3 ani. (3) Alin. (2) se aplic i n cazul medicamentelor care sunt autorizate doar ntr-un singur stat membru i n cazul crora nu se aplic alin. (4). (4) n cazul n care medicamentele care fac obiectul unor autorizaii de punere pe pia diferite conin aceeai substan activ sau aceeai combinaie de substane active, frecvena i datele de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana, care rezult din aplicarea alin. (1) i (2), pot fi modificate i armonizate pentru a permite realizarea unei singure evaluri n contextul unei proceduri de repartizare a lucrrilor pentru un raport periodic actualizat privind sigurana, precum i pentru a stabili o dat de referin pentru Uniunea European, ncepnd de la care sunt calculate datele de transmitere. Frecvena armonizat pentru transmiterea rapoartelor i data de referin pentru Uniunea European pot fi stabilite, dup consultarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, de ctre oricare dintre urmtoarele organisme: a) Comitetul pentru medicamente de uz uman, n cazul n care cel puin una dintre autorizaiile de punere pe pia referitoare la medicamentele care conin substana activ n cauz a fost acordat n conformitate cu procedura centralizat prevzut n titlul II cap. 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004; b) Grupul de coordonare, n cazurile diferite de cele menionate la lit. a). Deintorii autorizaiilor de punere pe pia transmit rapoartele conform frecvenei armonizate de transmitere, stabilit n conformitate cu prima i a doua tez din prezentul alineat i publicat de Agenia European a Medicamentelor; deintorii autorizaiilor de punere pe pia transmit o cerere de variaie a autorizaiei de punere pe pia, dac este cazul. (5) n sensul alin. (4), data de referin pentru Uniunea European aplicabil medicamentelor care conin aceeai substan activ sau aceeai combinaie de substane active corespunde uneia dintre urmtoarele date: a) data primei autorizri de punere pe pia n Uniunea European a unui medicament care conine respectiva substan activ sau respectiva combinaie de substane active; b) dac data menionat la lit. a) nu poate fi cunoscut, trebuie luat n considerare prima, n ordine cronologic, dintre datele cunoscute ale autorizaiilor de punere pe pia eliberate pentru medicamentele care conin respectiva substan activ sau respectiva combinaie de substane active. (6) Deintorii autorizaiilor de punere pe pia au posibilitatea de a transmite Comitetului pentru medicamente de uz uman sau, dup caz, Grupului de coordonare cereri privind stabilirea datelor de referin pentru Uniunea European sau modificarea frecvenei de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana, pentru unul dintre urmtoarele motive: a) aspecte legate de sntatea public; b) pentru a evita repetarea inutil a evalurilor; c) pentru a obine o armonizare internaional.

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

249

Aceste cereri sunt transmise n scris i sunt justificate n mod corespunztor; n urma consultrii Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, Comitetul pentru medicamente de uz uman sau Grupul de coordonare poate aproba sau respinge aceste cereri; deintorii autorizaiilor de punere pe pia aplic orice modificare a datelor sau a frecvenei de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana, publicate de Agenia European a Medicamentelor si transmit o cerere de variaie a autorizaiei de punere pe pia, dac este cazul. (7) Prin intermediul portalului web european privind medicamentele, Agenia European a Medicamentelor public o list de date de referin pentru Uniunea European i de frecvene de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana; orice modificare a datelor i a frecvenei de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana menionate n autorizaia de punere pe pia, care rezult din aplicarea alin. (4), (5) i (6), intr n vigoare la 6 luni de la data unei astfel de publicri. Art. 8194. - Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale evalueaz rapoartele periodice actualizate privind sigurana pentru a determina dac au aprut riscuri noi, modificri ale riscurilor cunoscute sau modificri n raportul risc-beneficiu al medicamentelor. Art. 8195. - (1) n cazul medicamentelor autorizate n mai multe state membre i, n ceea ce privete cazurile care intr sub incidena art. 8193 alin. (4)-(6), pentru toate medicamentele care conin aceeai substan activ sau aceeai combinaie de substane active i pentru care au fost stabilite o dat de referin pentru Uniunea European i o frecven de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana se efectueaz o evaluare unic a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana. Evaluarea unic este realizat: a) fie de ctre un stat membru desemnat de Grupul de coordonare, n cazul n care niciuna dintre autorizaiile de punere pe pia vizate nu a fost acordat n conformitate cu procedura centralizat prevzut n titlul II cap. 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004; b) fie de ctre un raportor desemnat de Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, n cazul n care cel puin una dintre autorizaiile de punere pe pia vizate a fost acordat n conformitate cu procedura centralizat prevzut n titlul II cap. 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. n situaia n care se selecteaz statul membru n conformitate cu lit. a), Grupul de coordonare ine cont de eventuala desemnare a unui stat membru de referin, n conformitate cu art. 736 alin. (1). (2) n cazul n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale este desemnat s realizeze evaluarea unic, pregtete un raport de evaluare n termen de 60 de zile de la data primirii raportului periodic actualizat privind sigurana i l transmite Ageniei Europene a Medicamentelor i statelor membre interesate. Raportul este transmis deintorului autorizaiei de punere pe pia de ctre Agenia European a Medicamentelor. n termen de 30 de zile de la data primirii raportului de evaluare, statele membre i deintorul autorizaiei de punere pe pia pot prezenta observaii Ageniei Europene a Medicamentelor i Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale. (3) Dup primirea observaiilor menionate la alin. (2), Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale actualizeaz raportul de evaluare n termen de 15 zile, innd seama de observaiile transmise, iar apoi l transmit Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului. Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului adopt raportul de evaluare, cu sau fr modificri suplimentare, n cadrul urmtoarei sale reuniuni i emite o recomandare. Recomandarea menioneaz poziiile divergente, mpreun cu motivele care stau la baza acestora. Agenia European a Medicamentelor include raportul de evaluare adoptat i recomandarea n depozitul electronic instituit n conformitate cu art. 25a din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 i le transmite pe ambele deintorului autorizaiei de punere pe pia.

250

Buletin informativ

Art. 8196. - n urma evalurii rapoartelor periodice actualizate privind sigurana, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale examineaz oportunitatea lurii de msuri n ceea ce privete termenii autorizaiei de punere pe pia referitoare la medicamentul n cauz. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate decide s menin, s modifice, s suspende sau, dup caz, s retrag autorizaia de punere pe pia. Art. 8197. - (1) n cazul unei evaluri unice a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana, ce recomand orice aciune referitoare la mai multe autorizaii de punere pe pia, n conformitate cu art. 8195 alin. (1), dintre care niciuna nu a fost acordat n conformitate cu procedura centralizat prevzut n titlul II cap. 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Grupul de coordonare examineaz raportul Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului n termen de 30 de zile de la data primirii acestuia i adopt o poziie n sensul meninerii, modificrii, suspendrii sau retragerii autorizaiilor de punere pe pia n cauz, incluznd un calendar pentru implementarea poziiei convenite. (2) Dac n cadrul Grupului de coordonare statele membre reprezentate ajung la un acord comun cu privire la aciunile care trebuie luate, preedintele va constata acordul i l va transmite deintorului autorizaiei de punere pe pia i statelor membre. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i autoritile competente din celelalte state membre adopt msurile necesare pentru a menine, a modifica, a suspenda sau a retrage autorizaiile de punere pe pia vizate n conformitate cu termenul prevzut n acord pentru punerea n aplicare. n cazul unei modificri, deintorul autorizaiei de punere pe pia transmit e Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale o cerere de variaie corespunztoare, inclusiv versiuni actualizate ale rezumatului caracteristicilor produsului i ale prospectului, n termenul prevzut pentru punerea n aplicare. Dac nu se ajunge la un acord prin consens, poziia majoritii statelor membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare este comunicat Comisiei Europene, care poate aplica procedura prevzut la art. 33 i 34 din Directiva 2001/83/CE. n cazul n care acordul la care au ajuns statele membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare sau poziia majoritii statelor membre difer fa de recomandarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, Grupul de coordonare ataeaz la acord sau la poziia majoritii o explicaie detaliat privind motivele tiinifice care stau la baza diferenelor de opinie, mpreun cu recomandarea. (3) n cazul unei evaluri unice a rapoartelor periodice actualizate privind sigurana ce recomand orice aciune referitoare la mai multe autorizaii de punere pe pia, n conformitate cu art. 8195 alin. (1), dintre care cel puin una a fost acordat n conformitate cu procedura centralizat prevzut n titlul II cap. 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Comitetul pentru medicamente de uz uman examineaz raportul Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, n termen de 30 de zile de la data primirii acestuia, i adopt o opinie n sensul meninerii, modificrii, suspendrii sau retragerii autorizaiilor de punere pe pia n cauz, incluznd un termen pentru aplicarea opiniei. Dac aceast opinie a Comitetului pentru medicamente de uz uman difer fa de recomandarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, Comitetul pentru medicamente de uz uman ataeaz la opinia sa o explicaie detaliat privind motivele tiinifice care stau la baza diferenelor de opinie, mpreun cu recomandarea. (4) Pe baza opiniei Comitetului pentru medicamente de uz uman menionat la alin. (3): a) poate fi adoptat, de ctre Comisia European, o decizie adresat statelor membre n ceea ce privete msurile care trebuie luate n legtur cu autorizaiile de punere pe pia acordate de statele membre i vizate de procedura prevzut n prezentul paragraf; i b) n cazul n care opinia indic faptul c este necesar o msur de reglementare privind autorizaia de punere pe pia, poate fi adoptat, de ctre Comisia European, o decizie de modificare, de suspendare sau de retragere a autorizaiilor de punere pe pia acordate n conformitate cu procedura centralizat prevzut de Regulamentul (CE) nr. 726/2004 i vizate de procedura prevzut n prezentul paragraf. Deciziei menionate la lit. a), precum i punerii sale n

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

251

aplicare de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i se aplic prevederile art. 33 i 34 din Directiva 2001/83/CE. Deciziei menionate la lit. b) i se aplic prevederile art. 10 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. n cazul n care Comisia European adopt o asemenea decizie, ea poate adopta, de asemenea, o decizie adresat Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i autoritilor competente din celelalte state membre n conformitate cu art. 127a din Directiva 2001/83/CE. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale aplic deciziile Comisiei Europene menionate la lit. a) i b), n conformitate cu prevederile art. 741-742 i, respectiv, cu art. 847." 68. Dup articolul 8197 se introduce un nou paragraf, paragraful al 3-lea, cu urmtorul cuprins: "PARAGRAFUL al 3-lea Detectarea semnalului Art. 8198. - (1) n ceea ce privete medicamentele autorizate n conformitate cu prezentul titlu, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ia urmtoarele msuri n colaborare cu Agenia European a Medicamentelor: a) monitorizeaz rezultatele msurilor de reducere la minimum a riscului prevzute n cadrul planurilor de management al riscului, precum i ale condiiilor menionate la art. 7261, 727 sau 7271; b) evalueaz actualizrile sistemului de management al riscului; c) monitorizeaz informaiile existente n baza de date EudraVigilance pentru a determina dac au aprut riscuri noi, dac riscurile cunoscute s-au schimbat i dac acestea au un impact asupra raportului risc-beneficiu. (2) Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului efectueaz o prim analiz i stabilete prioritile n ceea ce privete semnalele referitoare la riscuri noi sau la modificarea riscurilor cunoscute ori la schimbarea raportului risc-beneficiu. n cazul n care consider c sunt necesare aciuni de urmrire, evaluarea semnalelor respective, precum i acordul cu privire la orice aciune ulterioar referitoare la autorizaia de punere pe pia sunt efectuate n conformitate cu un calendar stabilit n funcie de amploarea i gravitatea problemei. (3) Agenia European a Medicamentelor i Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, precum i deintorul autorizaiei de punere pe pia se informeaz reciproc n cazul detectrii unor riscuri noi sau al modificrii riscurilor cunoscute ori al schimbrii raportului risc-beneficiu. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale se asigur c deintorii autorizaiilor de punere pe pia informeaz Agenia European a Medicamentelor i autoritile competente din celelalte state membre n cazul detectrii unor riscuri noi sau a modificrii riscurilor cunoscute ori al modificrii raportului riscbeneficiu." 69. Dup articolul 8198 se introduce un nou paragraf, paragraful al 4-lea, cu urmtorul cuprins: "PARAGRAFUL al 4-lea Procedura de urgen la nivelul Uniunii Europene Art. 8199. - (1) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, autoritatea competent dintr-un alt stat membru sau, dup caz, Comisia European pot iniia procedura prevzut n cadrul prezentului paragraf, informnd celelalte autoriti competente ale statelor membre ale Uniunii Europene, Agenia European a Medicamentelor i Comisia European, dac consider necesar aplicarea procedurii de urgen, ca urmare a evalurii datelor legate de farmacovigilen, n oricare dintre urmtoarele cazuri: a) intenioneaz s suspende sau s retrag o autorizaie de punere pe pia;

252

Buletin informativ

b) intenioneaz s interzic furnizarea unui medicament; c) intenioneaz s refuze rennoirea unei autorizaii de punere pe pia; d) este informat de ctre deintorul autorizaiei de punere pe pia despre faptul c, avnd n vedere preocuprile privind sigurana, acesta a ntrerupt punerea pe pia a unui medicament sau a luat msuri n vederea retragerii unei autorizaii de punere pe pia ori intenioneaz s fac acest lucru; e) consider c este necesar s se semnaleze o nou contraindicaie, s se reduc doza recomandat sau s se restrng indicaiile. Agenia European a Medicamentelor verific dac aspectele de siguran privesc i alte medicamente dect cel menionat n informaiile transmise sau dac acestea sunt comune tuturor medicamentelor care aparin aceleiai grupe sau clase terapeutice. n cazul n care medicamentul(ele) n cauz este (sunt) autorizat(e) n mai mult de un stat membru, Agenia European a Medicamentelor informeaz, fr ntrzieri nejustificate, partea care a iniiat procedura despre rezultatul acestei verificri i se aplic procedurile menionat e la art. 81910 i 81911. n alte cazuri, aspectele de siguran sunt abordate de statul membru n cauz. Agenia European a Medicamentelor sau statul membru, dup caz, pune la dispoziia deintorilor autorizaiei de punere pe pia informaia c procedura a fost iniiat. (2) Fr a aduce atingere dispoziiilor alin. (1) i art. 81910 i 81911, n cazul n care sunt necesare aciuni urgente pentru a proteja sntatea public, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate suspenda autorizaia de punere pe pia i poate interzice utilizarea medicamentului n cauz pe teritoriul Romniei pn la adoptarea unei decizii definitive. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale informeaz Comisia European, Agenia European a Medicamentelor i autoritile competente din celelalte state membre cu privire la motivele aciunii sale, cel trziu n urmtoarea zi lucrtoare. (3) n orice stadiu al procedurii prevzute la art. 81910-81911, Comisia European poate solicita statelor membre n care este autorizat medicamentul s ia imediat msuri temporare. n cazul n care domeniul de aplicare al procedurii, determinat n conformitate cu alin. (1), include medicamente autorizate n conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Comisia European poate, n orice stadiu al procedurii deschise n temeiul prezentului paragraf, s ia imediat msuri temporare privind autorizaiile de punere pe pia n cauz. (4) Informaiile menionate n prezentul articol pot viza medicamente individuale, o grup de medicamente sau o clas terapeutic. Dac un aspect de siguran vizeaz mai multe medicamente dect cele menionate n informaiile trimise sau dac acesta este comun tuturor medicamentelor care aparin aceleiai grupe sau clase terapeutice, Agenia European a Medicamentelor poate extinde domeniul de aplicare al procedurii n mod corespunztor. n cazul n care domeniul de aplicare al procedurii iniiate n temeiul prezentului articol vizeaz o grup de medicamente sau o clas terapeutic, medicamentele autorizate n conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 care aparin grupei sau clasei respective sunt, de asemenea, vizate de procedur. (5) n momentul n care comunic informaiile menionate la alin. (1), Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale pune la dispoziia Ageniei Europene a Medicamentelor toate informaiile tiinifice relevante pe care le deine, precum i orice evaluare pe care a realizat-o. Art. 81910. - (1) Dup primirea informaiilor n conformitate cu art. 8199 alin. (1), Agenia European a Medicamentelor anun public deschiderea procedurii prin intermediul portalului web european privind medicamentele. n paralel, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i celelalte state membre pot anuna public deschiderea procedurii, fiecare pe portalul lor web naional privind medicamentele. Anunul precizeaz problema care a fost naintat Ageniei Europene a Medicamentelor n conformitate cu art. 8199, medicamentele i, dac este cazul, substanele active n cauz. Acesta trebuie s conin informaii privind dreptul deintorilor autorizaiilor de punere pe pia, profesionitilor din domeniul sntii i

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

253

publicului de a comunica Ageniei Europene a Medicamentelor informaii relevante pentru procedur i precizeaz demersul care trebuie urmat n acest scop. (2) Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului evalueaz situaia prezentat Ageniei Europene a Medicamentelor n conformitate cu art. 8199. Raportorul colaboreaz ndeaproape cu raportorul numit de Comitetul pentru medicamente de uz uman i statul membru de referin pentru medicamentele n cauz. n scopul acestei evaluri, deintorul autorizaiei de punere pe pia poate prezenta observaii n scris. Dac urgena situaiei o permite, Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului poate organiza audieri publice atunci cnd consider necesar acest lucru pe baza unor motive ntemeiate, n special n ceea ce privete amploarea i gravitatea aspectului de siguran. Audierile publice sunt organizate n conformitate cu modalitile specificate de Agenia European a Medicamentelor i sunt anunate prin intermediul portalului web european privind medicamentele. Anunul specific modalitile de participare. n cadrul audierii publice trebuie s se acorde atenia cuvenit efectului terapeutic al medicamentului. n cazul n care deintorul unei autorizaii de punere pe pia sau o alt persoan dorete s prezinte informaii cu caracter de confidenialitate n raport cu obiectul procedurii, acesta sau aceasta poate cere permisiunea s prezinte aceste date Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului n cadrul unei audieri care nu se desfoar public. (3) n termen de 60 de zile de la data comunicrii informaiilor, Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului formuleaz o recomandare, n care expune motivele pe care se bazeaz, innd seama de efectul terapeutic al medicamentului. Recomandarea menioneaz poziiile divergente, mpreun cu motivele care stau la baza acestora. n caz de urgen, la propunerea preedintelui su, Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului poate accepta un termen mai scurt. Recomandarea include una sau mai multe dintre urmtoarele concluzii: a) nu este necesar nicio alt evaluare sau aciune la nivelul Uniunii Europene; b) deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s continue evaluarea datelor i s asigure urmrirea rezultatelor acestei evaluri; c) deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s realizeze, n calitate de sponsor, un studiu de siguran postautorizare i s urmreasc evaluarea ulterioar a rezultatelor acestui studiu; d) statele membre sau deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s pun n aplicare msuri de reducere la minimum a riscului; e) autorizaia de punere pe pia trebuie suspendat, retras sau nu mai trebuie rennoit; f) autorizaia de punere pe pia trebuie modificat. n sensul prevederilor de la lit. d), recomandarea specific msurile de reducere la minimum a riscului recomandate, precum i orice condiii sau restricii la care trebuie s fie supus autorizaia de punere pe pia. Atunci cnd, n cazul vizat la lit. f), se recomand modificarea sau adugarea unor informaii n rezumatul caracteristicilor produsului, pe etichet sau n prospect, recomandarea propune formularea respectivelor informaii modificate sau adugate, precum i unde trebuie s se gseasc aceste informaii n rezumatul caracteristicilor produsului, pe etichet sau n prospect. Art. 81911. - (1) Dac domeniul de aplicare al procedurii, determinat n conformitate cu art. 8199 alin. (4), nu include nicio autorizaie de punere pe pia acordat n conformitate cu procedura centralizat prevzut n titlul II cap. 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Grupul de coordonare examineaz recomandarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului n termen de 30 de zile de la data primirii acesteia i adopt o poziie n sensul meninerii, modificrii, suspendrii, retragerii sau refuzului rennoirii autorizaiei de punere pe pia n cauz, incluznd un termen pentru punerea n aplicare a poziiei convenite. n cazul n care poziia trebuie adoptat urgent, la propunerea preedintelui su, Grupul de coordonare poate conveni un termen mai scurt.

254

Buletin informativ

(2) Dac n cadrul Grupului de coordonare, statele membre reprezentate ajung la un acord comun cu privire la aciunile care trebuie luate, preedintele constat acordul i l transmite deintorului autorizaiei de punere pe pia i statelor membre. Statele membre adopt msurile necesare pentru a menine, a modifica, a suspenda, a retrage sau a refuza rennoirea autorizaiei de punere pe pia vizate n conformitate cu calendarul prevzut n acord pentru punerea n aplicare. n cazul n care se convine asupra unei modificri, deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale o cerere de variaie corespunztoare, inclusiv versiuni actualizate ale rezumatului caracteristicilor produsului i ale prospectului, n termenul prevzut pentru punerea n aplicare. Dac nu se ajunge la un acord prin consens, poziia majoritii statelor membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare este comunicat Comisiei Europene, care poate aplica procedura prevzut la art. 33 i 34 din Directiva 2001/83/CE. Cu toate acestea, prin derogare de la art. 34 alin. (1) din Directiva 2001/83/CE, se poate aplica procedura menionat la art. 121 alin. (2) din Directiva 2001/83/CE. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale aplic n acest caz deciziile Comisiei Europene. n cazul n care acordul la care au ajuns statele membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare sau poziia majoritii statelor membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare nu corespunde cu recomandarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, Grupul de coordonare ataeaz la acord sau la poziia majoritii o explicaie detaliat privind motivele tiinifice care stau la baza diferenelor, mpreun cu recomandarea. (3) Dac domeniul de aplicare al procedurii, determinat n conformitate cu art. 8199 alin. (4), include cel puin o autorizaie de punere pe pia acordat n conformitate cu procedura centralizat prevzut n titlul II cap. 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Comitetul pentru medicamente de uz uman examineaz recomandarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului n termen de 30 de zile de la data primirii acesteia i adopt o opinie n sensul meninerii, modificrii, suspendrii, retragerii sau refuzului rennoirii autorizaiilor de punere pe pia n cauz. n cazul n care opinia trebuie adoptat urgent, Comitetul pentru medicamente de uz uman poate accepta, la propunerea preedintelui su, un termen mai scurt. Dac aceast opinie a Comitetului pentru medicamente de uz uman nu corespunde cu recomandarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, Comitetul pentru medicamente de uz uman ataeaz la opinia sa o explicaie detaliat privind motivele tiinifice care stau la baza diferenelor, mpreun cu recomandarea. (4) Pe baza opiniei Comitetului pentru medicamente de uz uman menionat la alin. (3): a) poate fi adoptat de ctre Comisia European o decizie adresat statelor membre n ceea ce privete msurile care trebuie luate n legtur cu autorizaiile de punere pe pia acordate de statele membre i vizate de procedura prevzut n prezentul paragraf; i b) n cazul n care opinia indic faptul c este necesar o msur de reglementare priv ind autorizaia de punere pe pia, poate fi adoptat de ctre Comisia European o decizie de modificare, de suspendare, de retragere sau de refuz al rennoirii autorizaiilor de punere pe pia acordate n conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 i vizate de procedura prevzut n prezentul paragraf. Deciziei menionate la lit. a), precum i punerii sale n aplicare de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i se aplic prevederile art. 33 i 34 din Directiva 2001/83/CE. Prin derogare de la art. 34 alin. (1) din Directiva 2001/83/CE, se aplic procedura menionat la art. 121 alin. (2). Deciziei menionate la lit. b) i se aplic prevederile art. 10 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. Prin derogare de la art. 10 alin. (2) din regulamentul respectiv, se aplic procedura menionat la art. 87 alin. (2). n cazul n care Comisia adopt o asemenea decizie, aceasta poate adopta, de asemenea, o decizie adresat statelor membre n conformitate cu art. 127a din Directiva 2001/83/CE. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale aplic deciziile Comisiei Europene menionate la lit. a) i b), n conformitate cu prevederile art. 741-742 i, respectiv, cu art. 847 din prezentul titlu."

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

255

70. Dup articolul 81911 se introduce un nou paragraf, paragraful al 5-lea, cu urmtorul cuprins: "PARAGRAFUL al 5-lea Publicarea evalurilor Art. 81912. - Concluziile finale ale evalurii, recomandrile, opiniile i deciziile menionate la art. 8192-81911 sunt fcute publice prin intermediul portalului web european privind medicamentele, gestionat de Agenia European a Medicamentelor." 71. La titlul XVII capitolul X, dup articolul 81912 se introduce o nou seciune, seciunea a 4-a, cu urmtorul cuprins: "SECIUNEA a 4-a Supravegherea studiilor de siguran postautorizare Art. 81913. - (1) Prezenta seciune reglementeaz studiile de siguran postautorizare nonintervenionale care sunt iniiate, gestionate sau finanate de ctre deintorul autorizaiei de punere pe pia, n mod voluntar sau ca urmare a unei obligaii impuse n conformitate cu art. 7261 sau 7271 i care presupun colectarea de informaii privind sigurana de la pacieni sau de la profesionitii din domeniul sntii. (2) Prezenta seciune nu aduce atingere cerinelor naionale i nici celor de la nivelul Uniunii Europene referitoare la asigurarea bunstrii i drepturilor participanilor la studiile de siguran postautorizare nonintervenionale. (3) Studiile nu trebuie efectuate n cazul n care realizarea lor promoveaz utilizarea unui medicament. (4) Plile efectuate profesionitilor din domeniul sntii pentru participarea la studii de siguran postautorizare nonintervenionale trebuie limitate la compensarea timpului consacrat i a cheltuielilor efectuate de acetia. (5) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate solicita deintorului autorizaiei de punere pe pia s transmit protocolul i rapoartele privind desfurarea studiului autoritilor competente ale statelor membre n care este efectuat studiul. (6) Deintorul autorizaiei de punere pe pia trimite raportul final autoritilor competente ale statelor membre n care a fost efectuat studiul n termen de 12 luni de la finalizarea etapei de colectare a datelor. (7) n timpul desfurrii studiului, deintorul autorizaiei de punere pe pia monitorizeaz rezultatele obinute i analizeaz implicaiile acestora asupra raportului riscbeneficiu al medicamentului vizat. Orice informaie nou care ar putea influena evaluarea raportului risc-beneficiu al medicamentului este comunicat autoritilor competente din statele membre unde medicamentul este autorizat n conformitate cu art. 728. Obligaia prevzut la a doua tez nu aduce atingere informaiilor privind rezultatele studiilor pe care deintorul autorizaiei de punere pe pia le pune la dispoziie prin intermediul rapoartelor periodice actualizate privind sigurana astfel cum se prevede la art. 8192. (8) Art. 81914- 81917 se aplic exclusiv studiilor menionate la alin. (1), care sunt efectuate n temeiul unei obligaii impuse n conformitate cu art. 7261 sau 7271. Art. 81914. - (1) nainte de desfurarea unui studiu, deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite un proiect de protocol Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, cu excepia situaiei n care studiile urmeaz s fie efectuate numai n Romnia, unde studiul este cerut n conformitate cu art. 7271. Pentru asemenea studii, deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite un proiect de protocol Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale.

256

Buletin informativ

(2) n termen de 60 de zile de la prezentarea proiectului de protocol, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, dup caz, emite: a) o adres prin care se aprob proiectul de protocol; b) o scrisoare de obiecie, care evideniaz n detaliu motivele obieciei, n oricare din urmtoarele situaii: (i) consider c desfurarea studiului promoveaz utilizarea unui medicament; (ii) consider c modul n care este conceput studiul nu respect obiectivele acestuia; sau c) o adres prin care i notific deintorului autorizaiei de punere pe pia faptul c studiul constituie un studiu clinic care intr sub incidena Normelor referitoare la implementarea regulilor de bun practic n desfurarea studiilor clinice efectuate pe medicamente de uz uman, aprobate prin ordin al ministrului sntii. (3) Studiul poate ncepe numai cu aprobarea scris a Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau a Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, dup caz; n cazul n care Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului a emis adresa de aprobare n sensul alin. (2) lit. a), deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite protocolul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, iar apoi poate ncepe studiul n conformitate cu protocolul aprobat. Art. 81915. - Dup nceperea studiului, orice amendamente semnificative ale protocolului se transmit, nainte de a fi puse n aplicare, Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, dup caz. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, dup caz, evalueaz amendamentele i informeaz deintorul autorizaiei de punere pe pia dac le aprob sau are obiecii. Dac este cazul, deintorul autorizaiei de punere pe pia informeaz statele membre n care se desfoar studiul. Art. 81916. - (1) Dup ncheierea studiului, un raport final al studiului este transmis Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului n termen de 12 luni de la finalizarea etapei de colectare a datelor, cu excepia cazului n care Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, dup caz, a acordat o derogare scris. (2) Deintorul autorizaiei de punere pe pia examineaz dac rezultatele studiului au un impact asupra autorizaiei de punere pe pia i, dac este necesar, transmite Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale o cerere de variaie a autorizaiei de punere pe pia. (3) Alturi de raportul final privind studiul, deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului un rezumat al rezultatelor studiului, n format electronic. Art. 81917. - (1) n funcie de rezultatele studiului i dup consultarea deintorului autorizaiei de punere pe pia, Comitetul de farmacovigilen pentru evaluarea riscului poate formula recomandri privind autorizaia de punere pe pia, indicnd motivele pe care acestea se bazeaz. Recomandrile menioneaz poziiile divergente, mpreun cu motivele care stau la baza acestora. (2) Atunci cnd sunt formulate recomandri privind modificarea, suspendarea sau retragerea autorizaiei de punere pe pia pentru un medicament autorizat de statele membre n temeiul Directivei 2001/83/CE, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i autoritile competente din celelalte state membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare adopt o poziie n privina acestora, innd cont de recomandarea menionat la alin. (1) i incluznd un calendar pentru punerea n aplicare a poziiei convenite. Dac n cadrul

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

257

Grupului de coordonare statele membre reprezentate ajung la un acord comun cu privire la aciunile care trebuie luate, preedintele constat acordul i l transmite deintorului autorizaiei de punere pe pia i statelor membre. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i autoritile competente din celelalte state membre adopt msurile necesare pentru a menine, modifica, suspenda sau retrage autorizaia de punere pe pia vizat n conformitate cu termenul de punere n aplicare prevzut n acord. n cazul n care se convine asupra unei modificri a autorizaiei de punere pe pia, deintorul autorizaiei de punere pe pia transmite Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale o cerere de variaie corespunztoare, inclusiv versiuni actualizate ale rezumatului caracteristicilor produsului i ale prospectului, n termenul prevzut pentru punerea n aplicare. Acordul este fcut public pe portalul web european privind medicamentele, instituit n conformitate cu art. 26 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. Procedura prevzut la art. 33 i 34 din Directiva 2001/83/CE poate fi aplicat dac nu se ajunge la un acord prin consens i poziia majoritii statelor membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare este comunicat Comisiei. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale aplic n acest caz deciziile Comisiei Europene, n conformitate cu prevederile art. 741-742 din prezentul titlu. n cazul n care acordul la care au ajuns statele membre reprezentate n cadrul Grupului de coordonare sau poziia majoritii statelor membre nu corespunde cu recomandarea Comitetului de farmacovigilen pentru evaluarea riscului, Grupul de coordonare ataeaz la acord sau la poziia majoritii o explicaie detaliat privind motivele tiinifice care stau la baza diferenelor, mpreun cu recomandarea." 72. La titlul XVII capitolul X, dup articolul 81917 se introduce titlul unei noi seciuni, seciunea a 5-a, cu urmtorul cuprins: "SECIUNEA a 5-a Punere n aplicare i ghiduri" 73. Articolul 820 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 820. - Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale aplic normele de punere n aplicare adoptate de Comisia European pentru a armoniza desfurarea activitilor de farmacovigilen prevzute n prezenta lege, n urmtoarele domenii de farmacovigilen prevzute la art. 702 alin. (4) i la art. 812, 815, 816, 819, 8191, 8192, 8198, 81914 i 81916: a) coninutul i gestionarea dosarului standard al sistemului de farmacovigilen al deintorului autorizaiei de punere pe pia; b) cerinele minime ale sistemului de calitate pentru desfurarea activit ilor de farmacovigilen de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i de ctre deintorul autorizaiei de punere pe pia; c) utilizarea unei terminologii, a unor formate i standarde recunoscute pe plan internaional pentru punerea n aplicare a activitilor de farmacovigilen; d) cerinele minime pentru monitorizarea datelor n baza de date EudraVigilance, cu scopul de a stabili dac exist riscuri noi sau modificri ale riscurilor cunoscute; e) formatul i coninutul transmisiei electronice a reaciilor adverse suspectate de ctre statele membre i deintorul autorizaiei de punere pe pia; f) formatul i coninutul rapoartelor periodice actualizate privind sigurana transmise pe cale electronic i ale planurilor de management al riscului; g) formatul protocoalelor, al rezumatelor i al rapoartelor finale pentru studiile de siguran postautorizare. Normele de punere n aplicare in cont de activitile de armonizare internaional efectuate n domeniul farmacovigilenei i, dac este necesar, fac obiectul unei revizuiri n vederea adaptrii la progresul tiinific i tehnic. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale aplic orice modificri care pot aprea ca fiind necesare pentru

258

Buletin informativ

actualizarea prevederilor prezentului capitol pentru a lua n considerare progresul tiinific i tehnic, dup adoptarea acestora de Comisia European." 74. Dup articolul 820 se introduce un nou articol, articolul 8201, cu urmtorul cuprins: "Art. 8201. - Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale colaboreaz cu Agenia European a Medicamentelor i alte pri interesate pent ru elaborarea urmtoarelor ghiduri, n scopul facilitrii desfurrii activitilor de farmacovigilen n cadrul Uniunii Europene: a) ghiduri privind bune practici de farmacovigilen att pentru autoritile competente, ct i pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia; b) ghiduri tiinifice referitoare la studiile de eficacitate postautorizare." 75. La articolul 823, alineatele (1), (3) i (7) se modific i vor avea urmtorul cuprins: "Art. 823. - (1) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, n colaborare cu Agenia European a Medicamentelor, se asigur c sunt respectate cerinele legale privind medicamentele, efectund inspecii i, dac este necesar, inspecii neanunate i, dup caz, solicitnd laboratoarelor oficiale proprii de control sau unui laborator certificat/recunoscut de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale n acest scop s efectueze teste asupra probelor de medicamente. Aceast colaborare const n schimbul de informaii cu Agenia European a Medicamentelor cu privire att la inspeciile planificate, ct i la celelalte inspecii efectuate. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i Agenia European a Medicamentelor colaboreaz la coordonarea inspeciilor din ri tere. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate, de asemenea, s efectueze inspecii neanunate la localurile fabricanilor de substane active folosite ca materii prime sau la localurile deintorilor autorizaiei de punere pe pia, ori de cte ori consider c exist motive pentru a suspecta nerespectarea principiilor i ghidurilor de bun practic de fabricaie menionate la art. 756. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate efectua inspecii la fabricanii de materii prime i la cererea special a acestora. Astfel de inspecii sunt efectuate de inspectori ai Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, care au urmtoarele mputerniciri: a) s inspecteze localurile de fabricaie sau comerciale ale fabricanilor de medicamente ori de substane active folosite ca materii prime i orice laboratoare folosite de deintorul autorizaiei de fabricaie, pentru a efectua verificri conform art. 725; b) s ia probe inclusiv n scopul unor teste independente efectuate de un laborator al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau de un laborator certificat/recunoscut de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale; contravaloarea probelor prelevate n cadrul activitii de supraveghere se suport, dup caz, de ctre fabricant sau de unitatea de distribuie; costul analizelor efectuate de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau de laboratoare recunoscute de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale se suport din bugetul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, dac produsul este corespunztor calitativ, i de ctre fabricantul sau distribuitorul n culp, dac produsul este necorespunztor calitativ; c) s examineze orice document care are legtur cu obiectul inspeciei, respectnd prevederile naionale n vigoare care stabilesc restricii asupra acestor puteri n ceea ce privete descrierea metodei de fabricaie; d) s inspecteze sediile, arhivele, documentele i dosarul standard al sistemului de farmacovigilen ale deintorului autorizaiei de punere pe pia sau ale oricrei firme angajate de ctre deintorul autorizaiei de punere pe pia pentru desfurarea activitilor prevzute la cap. X al prezentului titlu. ..................................................................................................

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

259

(3) Dup fiecare dintre inspeciile menionate la alin. (1), inspectorii Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale raporteaz dac unitatea inspectat respect principiile i ghidurile de bun practic de fabricaie i de bun practic de distribuie menionate la art. 756 i 795 sau dac deintorul autorizaiei de punere pe pia respect cerinele prevzute la cap. X al prezentului titlu. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale comunic unitii inspectate coninutul acestor rapoarte. nainte de a adopta raportul, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale i acord unitii inspectate n cauz posibilitatea de a prezenta comentarii. .......................................................................................................................................... (7) n cazul n care rezultatul inspeciei prevzute la alin. (1) lit. a), b) i c) sau rezultatul unei inspecii efectuate la un distribuitor de medicamente sau de substane active sau la un productor de excipieni folosii ca materiale de start arat c unitatea inspectat nu respect cerinele legale i/sau principiile i ghidurile de bun practic de fabricaie sau de bun practic de distribuie prevzute de legislaia naional, informaiile sunt nregistrate n baza de date a Uniunii Europene menionat la alin. (6)." 76. La articolul 823, dup alineatul (8) se introduce un nou alineat, alineatul (9), cu urmtorul cuprins: "(9) n cazul n care rezultatul inspeciei prevzute la alin. (1) lit. d) arat c deintorul autorizaiei de punere pe pia nu respect sistemul de farmacovigilen, astfel cum este descris n dosarul standard al sistemului de farmacovigilen, i dispoziiile cap. X al prezentului titlu, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale semnaleaz aceste deficiene deintorului autorizaiei de punere pe pia i i acord posibilitatea de a prezenta comentarii. n acest caz, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale informeaz celelalte state membre, Agenia European a Medicamentelor i Comisia European. Dac este cazul, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ia msurile necesare pentru a garanta c deintorul autorizaiei de punere pe pia face obiectul unor sanciuni efective, proporionale, cu rol preventiv." 77. Articolul 828 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 828. - Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale suspend, retrage sau modific o autorizaie de punere pe pia n cazul n care se consider c medicamentul este nociv sau dac este lipsit de eficacitate terapeutic ori dac raportul riscbeneficiu nu este favorabil sau dac medicamentul nu are compoziia calitativ i cantitativ declarat; eficacitatea terapeutic este absent dac se ajunge la concluzia c nu pot fi obinute rezultate terapeutice cu medicamentul respectiv. O autorizaie de punere pe pia poate fi suspendat, retras sau modificat, de asemenea, dac datele de susinere a cererii prevzute la art. 702, 704, 705, 706, 707 sau 708 sunt incorecte sau nu au fost modificate n conformitate cu art. 728, n cazul n care condiiile prevzute la art. 7261, 727 sau 7271 nu au fost ndeplinite ori n cazul n care controalele prevzute la art. 824 nu au fost efectuate." 78. Articolul 829 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 829. - (1) Cu respectarea msurilor prevzute la art. 828, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ia toate msurile necesare pentru a se asigura c furnizarea medicamentului este interzis i medicamentul este retras de pe pia dac se observ c: a) medicamentul este nociv; sau b) nu are eficacitate terapeutic; sau c) raportul risc-beneficiu nu este favorabil; sau d) compoziia calitativ i cantitativ nu este conform cu aceea declarat; sau e) controalele medicamentului i/sau ale ingredientelor i controalele n stadiile intermediare de fabricaie nu au fost efectuate ori alte cerine sau obligaii necesare acordrii autorizaiei de fabricaie nu au fost ndeplinite.

260

Buletin informativ

(2) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate limita interdicia de furnizare a medicamentului sau de retragere de pe pia n cazul acelor serii care fac obiectul disputei. (3) n cazul unui medicament a crui furnizare a fost interzis sau care a fost retras de pe pia n conformitate cu alin. (1) i (2), Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate permite, n situaii excepionale n timpul unei perioade de tranziie, eliberarea medicamentului unor pacieni care sunt deja sub tratament cu medicamentul respectiv." 79. La articolul 839, alineatul (2) se modific i va avea urmtorul cuprins: "(2) n urma unor solicitri justificate, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale transmite electronic rapoartele menionate la art. 823 alin. (3) autoritii competente dintr-un alt stat membru sau Ageniei Europene a Medicamentelor." 80. La articolul 840, alineatul (4) se modific i va avea urmtorul cuprins: "(4) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ia n considerare lista publicat anual de Agenia European a Medicamentelor pentru medicamentele la care au fost refuzate, retrase sau suspendate autorizaiile de punere pe pia, a cror distribuie a fost interzis sau care au fost retrase de pe pia." 81. La articolul 844, alineatele (2) i (3) se modific i vor avea urmtorul cuprins: "(2) Dac Agenia Naiona l a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale folosete aceast posibilitate, atunci adopt toate msurile necesare pentru a se asigura c cerinele prezentului titlu sunt respectate, n special cele menionate n cap. V, VI, VIII, X i XII din prezentul titlu. Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate decide c dispoziiile art. 773 alin. (1) i (2) nu se aplic medicamentelor autorizate n temeiul alin. (1). (3) nainte de a acorda o astfel de autorizaie de punere pe pia, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale ia urmtoarele msuri: a) notific deintorului autorizaiei de punere pe pia, n statul membru n care medicamentul n cauz este autorizat, propunerea de acordare a unei autorizaii de punere pe pia conform prezentului articol cu privire la medicamentul respectiv; b) poate cere autoritii competente din acel stat membru al Uniunii Europene s furnizeze o copie a raportului de evaluare menionat la art. 21 alin. (4) din Directiva 2001/83/CE i a autorizaiei de punere pe pia n vigoare a medicamentului n cauz. Dac i se solicit acest lucru, autoritatea competent din acel stat membru furnizeaz, n termen de 30 de zile de la primirea solicitrii, o copie a raportului de evaluare i a autorizaiei de punere pe pia pentru medicamentul respectiv." 82. Articolul 847 se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 847. - n cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizat, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale implementeaz condiiile sau restriciile prevzute n deciziile Comisiei Europene adresate statelor membre pentru punerea n aplicare a acestora." 83. Dup articolul 862, meniunea privind transpunerea normelor comunitare se modific i va avea urmtorul cuprins: "Prezentul titlu transpune Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, publicat n Jurnalul Oficial al Comunitilor Europene seria L nr. 311 din 28 noiembrie 2001, cu excepia anexei, amendat prin: Directiva 2002/98/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 27 ianuarie 2003 privind stabilirea standardelor de calitate i securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea i distribuirea sngelui uman i a componentelor sanguine i de modificare a Directivei 2001/83/CE, publicat n Jurnalul Oficial al Uniunii Europene seria L nr. 33 din 8 februarie 2003, Directiva 2004/24/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 31 martie 2004 de modificare, n ceea ce privete medicamentele tradiionale din plante, a Directivei 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, publicat n Jurnalul Oficial al Uniunii Europene seria L nr. 136 din

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

261

30 aprilie 2004, Directiva 2004/27/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 31 martie 2004 de modificare a Directivei 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, publicat n Jurnalul Oficial al Uniunii Europene seria L nr. 136 din 30 aprilie 2004, Directiva 2009/53/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 18 iunie 2009 de modificare a Directivei 2001/82/CE i a Directivei 2001/83/CE n ceea ce privete modificri ale condiiilor autorizaiilor de introducere pe pia, publicat n Jurnalul Oficial al Uniunii Europene seria L nr. 168 din 30 iunie 2009 i Directiva 2010/84/UE a Parlamentului European i a Consiliului din 15 decembrie 2010 de modificare, n ceea ce privete farmacovigilena, a Directivei 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, publicat n Jurnalul Oficial al Uniunii Europene seria L nr. 384/74 din 31 decembrie 2010." Art. II. - Articolul 52 din Ordonana Guvernului nr. 70/2002 privind administrarea unitilor sanitare publice de interes judeean i local, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 648 din 31 august 2002, aprobat cu modificri i completri prin Legea nr. 99/2004, cu modificrile i completrile ulterioare, se modific i va avea urmtorul cuprins: "Art. 52. - (1) Centrele de sntate multifuncionale se pot nfiina, n condiiile legii, la propunerea autoritilor care dein managementul spitalicesc, ca uniti fr personalitate juridic, n structura spitalelor judeene, municipale sau oreneti, pentru a asigura un pachet de servicii medicale adaptat nevoilor comunitilor locale. (2) Centrele de sntate multifuncionale prevzute la alin. (1) se pot nfiina i prin reorganizarea unitilor sanitare publice cu paturi existente, ulterior desfiinrii acestor uniti prin hotrre a Guvernului, n condiiile legii. (3) Autoritile administraiei publice locale pot nfiina i centre de sntate multifuncionale, ca uniti sanitare cu personalitate juridic, prin act administrativ al conductorului autoritii administraiei publice locale, cu avizul conform al Ministerului Sntii i al Ministerului Administraiei i Internelor. (4) Desfiinarea centrelor de sntate multifuncionale cu personalitate juridic se aprob prin act administrativ al conductorului autoritii administraiei publice locale, cu avizul conform al Ministerului Sntii i al Ministerului Administraiei i Internelor. (5) Personalul de specialitate medico-sanitar i auxiliar sanitar din cadrul unitilor sanitare publice cu paturi prevzute la alin. (2) se preia de ctre spitalele judeene, muni cipale sau spitalele oreneti n structura crora se nfiineaz centrele de sntate multifuncionale conform necesarului de resurse umane, n limita posturilor aprobate potrivit legii. Personalul care nu a fost preluat se redistribuie la alte uniti sanitare, n condiiile stabilite prin ordin al ministrului sntii. (6) Centrele de sntate multifuncionale cu sau fr personalitate juridic pot avea n structur: a) cabinete de specialitate; b) ntre 5 i 20 de paturi de spitalizare de zi; c) laboratoare de analize medicale, de radiologie i de imagistic medical; d) alte structuri medicale fr paturi, de spitalizare continu. (7) Structura organizatoric a spitalelor judeene, municipale sau oreneti, care includ i centre de sntate multifuncionale reglementate de prezenta ordonan, se aprob potrivit prevederilor art. 174 alin. (4) sau (5) din Legea nr. 95/2006, cu modificrile i completrile ulterioare. (8) Structura organizatoric i modificarea structurii centrelor de sntate multifuncionale cu personalitate juridic se aprob prin act administrativ al conductorului autoritii administraiei publice locale, cu avizul conform al Ministerului Sntii. (9) Centrul de sntate multifuncional este condus de un director, personal contractual, funcie ocupat prin concurs sau examen i salarizat n condiiile legii.

262

Buletin informativ

(10) Finanarea centrelor de sntate multifuncional fr personalitate juridic se face n conformitate cu dispoziiile cap. IV din titlul VII al Legii nr. 95/2006, cu modificrile i completrile ulterioare. (11) Finanarea centrelor de sntate multifuncionale cu personalitate juridic se face n condiiile stabilite prin contractulcadru privind condiiile acordrii asistenei medicale n cadrul sistemului de asigurri sociale de sntate i normele de aplicare a acestuia. (12) Autoritile administraiei publice locale asigur sumele necesare pentru cheltuielile de administrare i funcionare, reparaii, consolidare, extindere i modernizare a centrelor de sntate multifuncionale, n limita creditelor bugetare aprobate cu aceast destinaie n bugetele locale. (13) Pentru centrele de sntate multifuncionale cu personalitate juridic autoritile administraiei publice locale asigur sumele necesare pentru cheltuielile prevzute la alin. (12), la care se adaug i sume pentru dotri cu aparatur i echipamente medicale, n limita creditel or bugetare aprobate cu aceast destinaie n bugetele locale. (14) Centrele de sntate multifuncionale cu personalitate juridic pot realiza venituri suplimentare din: a) donaii i sponsorizri; b) legate; c) coplata pentru unele servicii medicale; d) alte surse, conform legii." Art. III. - (1) Dispoziiile prevzute de art. 815 alin. (3) lit. b) din Legea nr. 95/2006, cu modificrile i completrile ulterioare, sunt aplicabile i deintorilor autorizaiilor de punere pe pia emise nainte de data intrrii n vigoare a prezentei ordonane de urgen, de la data rennoirii autorizaiilor de punere pe pia, dar nu mai trziu de 3 ani de la data intrrii n vigoare a prezentei ordonane de urgen. (2) Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale verific transmiterea n format electronic a informaiilor despre reaciile adverse suspectate ctre baza de date EudraVigilance, conform art. 819 alin. (3) din Legea nr. 95/2006, cu modificrile i completrile ulterioare. Transmiterea acestor informaii se face de ctre deintorii autorizaiei de punere pe pia n termen de 6 luni de la anunarea de ctre Agenia European a Medicamentelor a funcionalitii bazei de date EudraVigilance. (3) Pn cnd Agenia European a Medicamentelor poate asigura funcionalitatea bazei de date EudraVigilance conform art. 24 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, deintorii autorizaiilor de punere pe pia trebuie s raporteze Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, n termen de 15 zile de la data la care deintorul n cauz a luat cunotin de eveniment, toate reaciile adverse grave suspectate care apar pe teritoriul Romniei. Deintorii autorizaiilor de punere pe pia trebuie s raporteze Ageniei Europene a Medicamentelor toate reaciile adverse grave care au loc pe teritoriul unei ri tere i, dac se solicit acest lucru, autoritilor competente din statele membre n care medicamentul este autorizat. (4) Pn cnd Agenia European a Medicamentelor poate asigura funcionalitatea bazei de date EudraVigilance conform art. 24 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale poate solicita deintorilor autorizaiilor de punere pe pia s raporteze, n termen de 90 de zile de la data la care deintorul n cauz a luat cunotin de eveniment, toate reaciile adverse nongrave suspectate i care apar pe teritoriul Romniei. (5) Pn cnd Agenia European a Medicamentelor poate asigura funcionalitatea bazei de date EudraVigilance conform art. 24 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale se asigur c rapoartele menionate la alin. (4) despre evenimente care au aprut pe teritoriul su sunt puse de ndat la dispoziie n baza de

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

263

date EudraVigilance, dar nu mai trziu de 15 zile de la raportarea de ctre deintorii autorizaiilor de punere pe pia a reaciilor adverse suspectate grave. (6) n ceea ce privete obligaia deintorului autorizaiei de punere pe pia de a transmite Ageniei Europene a Medicamentelor rapoarte periodice actualizate privind sigurana, conform art. 8192 alin. (1) din Legea nr. 95/2006, cu modificrile i completrile ulterioare, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale se asigur c respectiva obligaie se duce la ndeplinire n termen de 12 luni de la stabilirea funcionalitii depozitului electronic european i de la anunul Ageniei Europene a Medicamentelor cu privire la aceasta. Pn cnd Agenia European a Medicamentelor poate asigura funcionalitatea depozitului electronic european pentru rapoartele periodice actualizate privind sigurana, deintorii autorizaiilor de punere pe pia transmit rapoartele periodice privind sigurana tuturor autoritilor competente din statele membre n care medicamentul a fost autorizat.

PRIM-MINISTRU VICTOR-VIOREL PONTA Contrasemneaz: Ministrul sntii, Vasile Cepoi Ministrul administraiei i internelor, Ioan Rus Ministrul delegat pentru administraie, Victor Paul Dobre Ministrul muncii, familiei i proteciei sociale, Mariana Cmpeanu Ministrul afacerilor europene, Leonard Orban Ministrul educaiei, cercetrii, tineretului i sportului, interimar, Liviu Marian Pop Viceprim-ministru, ministrul finanelor publice, Florin Georgescu Bucureti, 27 iunie 2012. Nr. 35.

Lista seriilor de medicamente retrase n trim. II 2012

Nr crt Produs retras Forma farmaceutic Conc DCI Productor/ DAPP Serie
010511, 020511, 030511, 040511, 050911, 060911, 070112, 080112

264

Motivul retragerii
Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de

Aciune propus
Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

Data retragerii

DICLOFENAC OZONE

gel

10 mg/g

diclofenacum

Labormed Pharma

20.04.2012

DICLOSAL

gel x 25g

1%

diclofenacum

Slavia Pharm

071110, 061010

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

DICLOSAL

gel x 45g

5%

diclofenacum

Slavia Pharm

070610, 150112, 101110

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

DICLOSAL

gel x 45g

1%

diclofenacum

Slavia Pharm

970911, 950311, 960711, 1030112, 940311, 870710, 860710 070711, 050710

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

Buletin informativ

20.04.2012

DICLOSAL

crem x 30g

1%

diclofenacum

Slavia Pharm

Retragere la nivel de distribuitor

20.04.2012

Nr crt

Produs retras

Forma farmaceutic

Conc

DCI

Productor/ DAPP

Serie

Motivul retragerii
documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic

Aciune propus
angro i distrugere

Data retragerii

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medica le

DICLOSAL

gel x 45g

10 mg/g

diclofenacum

Slavia Pharm

890910, 980911

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

DICLOSAL

gel x 45g

50 mg/g

diclofenacum

Slavia Pharm

091110

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

DICLOSAL

gel x 25g

50 mg/g

diclofenacum

Slavia Pharm

010610

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

DICLOFENAC

comprimate

50 mg

diclofenacum

AC Helcor Pharma

2121110, 2460111, 3110511, 3370611, 4020911, 4030911, 4491211, 4501211

Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

265

Nr crt

Produs retras

Forma farmaceutic

Conc

DCI

Productor/ DAPP

Serie

Motivul retragerii
Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active

Aciune propus
Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

Data retragerii

266

10

CLAFEN

crem x 40g

10 mg/g

diclofenacum

Antibiotice

05090512 1335; 05090512 1347

20.04.2012

11

CLAFEN

crem x 20g

10 mg/g

diclofenacum

Antibiotice

05090512 0982; 05090512 0983; 05090512 0984;

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

12

CLAFEN

supozitoare

100 mg

diclofenacum

Antibiotice

062012 0508; 062012 0513

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

Buletin informativ

13

CLAFEN

gel x 45g

50 mg/g

diclofenacum

Antibiotice

012014 1029; 012014 1030; 012014 1031

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

Nr crt

Produs retras

Forma farmaceutic

Conc

DCI

Productor/ DAPP

Serie

Motivul retragerii
diclofenac sodic
Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Nerespectarea bunei practici de fabricaie i falsificarea de documente de ctre Henan Dongtai Pharmaceutical, China n fabricaia substanei active diclofenac sodic Retragere voluntar a DAPP cf. Ordinului Ministrului Sntii nr. 279/30.03.2005 Retragere voluntar a DAPP cf. Ordinului Ministrului Sntii nr. 279/30.03.2005 Rezultat n afara specificaiilor referitor la concentraia n substana activ

Aciune propus

Data retragerii

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

14

CLAFEN

cpr film gastrorezistente

50 mg/g

diclofenacum

Antibiotice

042013 0014; 012014 0015; 042014 0016

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

15

DICLOFENAC CHIRMIS

gel

10 mg/g

diclofenacum

Tis Farmaceutic

Toate seriile fabricate dup 24.04.2010

Retragere la nivel de distribuitor angro i distrugere

20.04.2012

16

LEMOD SOLU

liofilizat i solvent pentru sol inj

500 mg

methylprednisolonum

Hemofarm AD, Serbia

1704428, 1704429, 3800117, 3800602, 3900778, C901119 1702350, 3800530, A002871

Retragere voluntar i distrugere

20.04.2012

17

LEMOD SOLU

liofilizat i solvent pentru sol inj

125 mg

methylprednisolonum

Hemofarm AD, Serbia

Retragere voluntar i distrugere Retragere voluntar i distrugere

20.04.2012

18

NETTAVISC 3 mg/g

unguent oftalmic

3 mg/g

netilmicinum

S.I.F.I. S.p.A. Italia

100302A

27.04.2012

267

Nr crt

Produs retras

Forma farmaceutic

Conc

DCI

Productor/ DAPP

Serie
0736109, 0996040, 0997109, 1005040, 1006040, 1035010, 1043119, 1115010

Motivul retragerii

Aciune propus

Data retragerii
30.05.2012

268

19

DILZEM

comprimate

60 mg

diltiazemum

Pfizer Manufact Deutscland Gmb, Germania

Rezultate n afara specificaiei la testul de dizolvare, n timpul efecturii studiilor de stabilitate

Retragere voluntar

Buletin informativ

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

269

Cereri de autorizare/rennoire a autorizaiilor de punere pe pia primite de ANMDM n trim. I 2012 n trimestrul I 2012 s-au primit 278 de cereri de autorizare de punere pe pia/rennoire a autorizaiei pentru medicamente care corespund urm toarelor grupe terapeutice: A01 - Medicamente pentru cavitatea bucal A02 - Medicamente pentru tulburri determinate de hiperaciditate A03 Medicamente n tratamentul tulburrilor funcionale gastrointestinale A04 - Antiemetice A10 Medicamente utilizate n diabet A11 - Vitamine A12 Suplimente minerale B01 - Antitrombotice B02 - Antihemoragice B05 - Substitueni de snge i soluii perfuzabile C01 - Terapia cordului C02 - Antihipertensive C03 - Diuretice C07 - Medicamente betablocante C09 - Medicamente active pe sistemul renin-angiotensin C10 - Hipolipemiante D01 - Antifungice de uz dermatologic D03 Preparate pentru tratamentul rnilor i ulceraiilor cutanate D07 - Corticosteroizi de uz dermatologic D10 Produse pentru tratamentul acneei G01 - Antiinfecioase i antiseptice ginecologice G02 Alte preparate ginecologice G03 - Hormonii sexuali i modulatorii aparatului genital G04 - Medicaia aparatului urinar H01 - Hormoni hipofizari, hipotalamici i analogi H05 Medicamente pentru homeostazia calciului J01 - Antibiotice de uz sistemic J02 - Antimicotice de uz sistemic J05 - Antivirale de uz sistemic J06 Imunoseruri i imunoglobuline L01 - Antineoplazice L02 - Terapia endocrin L04 - Imunosupresoare

270

Buletin informativ

M01 - Medicamente antiinflamatoare i antireumatice M05 - Medicamente pentru tratamentul afeciunilor osoase N02 - Analgezice N03 - Antiepileptice N05 - Psiholeptice N06 - Psihoanaleptice R03 - Medicamente pt. tratamentul bolilor obstructive ale cilor respiratorii R05 - Medicamente pentru tratamentul tusei i rcelii R06 - Antihistaminice de uz sistemic R07 Alte medicamente pentru tratamentul aparatului respirator S01 - Preparate oftalmologice V03 - Alte preparate terapeutice V08 - Medii de contrast XRN Medicamente homeopate

Medicamente autorizate de punere pe pia de ANMDM n trimestrul I 2012

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

DCI
ACIDUM ACETYLSALICYLICUM ACIDUM ALENDRONICUM

Denumire comercial
ACID ACETILSALICILIC OZONE 500mg ACID ALENDRONIC AUROBINDO 10mg ACID ALENDRONIC AUROBINDO 70mg ACID ASCORBIC ARENA 750mg INDROFAR 50mg INDROFAR 150mg ACID IBANDRONIC GENTHON 150mg ACID IBANDRONIC GENTHON 50mg THIOGAMMA TURBO-SET 600mg/50ml (vezi N07XN03) THIOGAMMA TURBO-SET 600mg/50ml (vezi A16AX01) URSOFALK 250mg URSOFALK 250 mg/5 ml ALBUMIN UMAN BAXTER 200g/l ALBUMIN UMAN BAXTER 50g/l ALFACALCIDOL SANDOZ 0,25g ALFACALCIDOL SANDOZ 0,5g

Forma farmaceutic
compr. compr.

Conc.
500mg 10mg

Firma deintoare
OZONE LABORATORIES PHARMA SA AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED ARENA GROUP S.A. VAIA S.A. VAIA S.A. GENTHON BV GENTHON BV WORWAG PHARMA GMBH & CO. KG WORWAG PHARMA GMBH & CO. KG DR. FALK PHARMA GMBH DR. FALK PHARMA GMBH BAXTER AG

ara
ROMNIA MALTA 4488 4265

Nr. APP
2012 2012 01 20

ACIDUM ALENDRONICUM ACIDUM ASCORBICUM ACIDUM IBANDRONICUM ACIDUM IBANDRONICUM ACIDUM IBANDRONICUM ACIDUM IBANDRONICUM ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) ACIDUM URSODEOXYCHOLICUM ACIDUM URSODEOXYCHOLICUM ALBUMINUM HUMANUM

compr. sol inj. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. sol. perf.

70mg 750mg 50mg 150mg 150mg 50mg 600mg/50ml

MALTA ROMNIA GRECIA GRECIA OLANDA OLANDA GERMANIA

4266 4435 4230 4231 4368 4367 4396

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

09 02 02 02 10 36 01

sol. perf. caps. susp. orala sol. perf.

600mg/50ml 250mg 250mg/5ml 200g/l

GERMANIA GERMANIA GERMANIA AUSTRIA

4396 4373 4374 4379

2012 2012 2012 2012

01 02 02 04

ALBUMINUM HUMANUM ALFACALCIDOLUM ALFACALCIDOLUM

sol. perf. caps. moi caps. moi

50g/l 0,25g 0,5g

BAXTER AG SANDOZ S.R.L. SANDOZ S.R.L.

AUSTRIA ROMNIA ROMNIA

4378 4244 4245

2012 2012 2012

04 06 06

271

272

AMLODIPINUM AMLODIPINUM

AMLODIPINA ACCORD 5mg AMLODIPINA ACCORD 10mg APO-GO 5mg/ml

compr. compr. sol. perf. n sering preumplut unidoz sol. inj. n pen multidoz sol. inj./perf. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. compr. compr. compr. compr. film. compr. film. compr. film.

5mg 10mg

ACCORD HEALTHCARE LIMITED ACCORD HEALTHCARE LIMITED BRITANNIA PHARMACEUTICALS LIMITED BRITANNIA PHARMACEUTICALS LIMITED BRITANNIA PHARMACEUTICALS LIMITED STADA HEMOFARM S.R.L. STADA HEMOFARM S.R.L. STADA HEMOFARM S.R.L. ZENTIVA, K.S. ACTAVIS GROUP PTC EHF. MEDREG S.R.O. MEDREG S.R.O. MEDREG S.R.O. SANDOZ S.R.L. FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC ESP PHARMA LTD.

MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE ROMNIA ROMNIA ROMNIA REPUBLICA CEH ISLANDA REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH ROMNIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MALTA

4225 4226

2012 2012

07 08

APOMORFINUM

5mg/ml

4187

2012

03

APOMORFINUM

APO-GO 10mg/ml

10mg/ml

4185

2012

03

APOMORFINUM ATORVASTATINUM ATORVASTATINUM ATORVASTATINUM ATORVASTATINUM BETAHISTINUM BETAHISTINUM BETAHISTINUM BETAHISTINUM BICALUTAMIDUM BICALUTAMIDUM BICALUTAMIDUM

APO-GO 10 mg/ml PHARMASTATIN 10mg PHARMASTATIN 20mg PHARMASTATIN 40mg TORVACARD 80mg VESTIBO 24mg MARBETA 8mg MARBETA 16mg MARBETA 24mg BICALUTAMIDA SANDOZ 50mg BICALUTAMIDA KABI 150mg BICALUTAMIDA ESP PHARMA 50mg BICALUTAMIDA ESP PHARMA 150mg BISOPROLOL FUMARAT AUROBINDO 5mg BISOPROLOL FUMARAT AUROBINDO 10mg

10mg/ml 10mg 20mg 40mg 80mg 24mg 8mg 16mg 24mg 50mg 150mg 50mg

4186 4283 4284 4285 4359 4371 4432 4433 4434 4388 4272 4394

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

12 20 20 20 04 06 04 07 05 12 07

Buletin informativ

05

BICALUTAMIDUM

compr. film.

150mg

ESP PHARMA LTD. AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED

4395

2012

05

BISOPROLOLUM

compr. film.

5mg

4273

2012

08

BISOPROLOLUM

compr. film.

10mg

MALTA

4274

2012

08

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

BLEOMYCINUM SULFAS

BLEOMYCIN MEDAC 15000UI BUDENOFALK UNO 9mg ELONTRIL 150mg ELONTRIL 300mg CANDESARTAN MYLAN 4mg CANDESARTAN MYLAN 8mg CANDESARTAN MYLAN 16mg CANDEPOL 4mg CANDEPOL 8mg CANDEPOL 16mg CANDEPOL 32mg CECLOR MR 375mg CECLOR MR 500mg CECLOR MR 750mg CLAXIRIT 500mg CLARITROMICINA SANDOZ 250mg CLARITROMICINA SANDOZ 500mg LEKOKLAR 125mg/5ml LEKOKLAR 250mg/5ml CLOPIDOGREL ACCORD 75mg CLOPIDOGREL VALE PHARMACEUTICALS 75mg

pulb. pt. sol. inj.

15000UI

MEDAC GESELLSCAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRPARATE DR. FALK PHARMA GMBH GLAXOSMITHKLINE (GSK) SRL GLAXOSMITHKLINE (GSK) SRL GENERICS (UK) LTD GENERICS (UK) LTD GENERICS (UK) LTD PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA ACTAVIS GROUP HF ACTAVIS GROUP HF ACTAVIS GROUP HF ACTAVIS GROUP PTC EHF. SANDOZ S.R.L. SANDOZ S.R.L. SANDOZ S.R.L. SANDOZ S.R.L. ACCORD HEALTHCARE LIMITED VALEANT PHARMACEUTICALS LTD

01 GERMANIA 4271 2012

BUDESONIDUM BUPROPIONUM BUPROPIONUM CANDESARTANUM CILEXETIL CANDESARTANUM CILEXETIL CANDESARTANUM CILEXETIL CANDESARTANUM CILEXETIL CANDESARTANUM CILEXETIL CANDESARTANUM CILEXETIL CANDESARTANUM CILEXETIL CEFACLORUM CEFACLORUM CEFACLORUM CLARITHROMYCINUM CLARITHROMYCINUM CLARITHROMYCINUM CLARITHROMYCINUM CLARITHROMYCINUM CLOPIDOGRELUM

granule gastrorez. compr. elib. modif. compr. elib. modif. compr. compr. compr. compr. compr. compr. compr. compr. cu elib. prel. compr. cu elib. prel. compr. cu elib. prel. compr. cu elib. prel. compr. film. compr. film. gran. pt. susp. oral gran. pt. susp. oral compr. film.

9mg 150mg 300mg 4mg 8mg 16mg 4mg 8mg 16mg 32mg 375mg 500mg 750mg 500mg 250mg 500mg 125mg/5ml 250mg/5ml 75mg

GERMANIA ROMNIA ROMNIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE POLONIA POLONIA POLONIA POLONIA ISLANDA ISLANDA ISLANDA ISLANDA ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA MAREA BRITANIE IRLANDA

4227 4430 4431 4248 4249 4250 4408 4409 4410 4411 4476 4477 4478 4201 4383 4384 4385 4386 4194

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

05 03 03 12 14 14 03 03 03 03 01 01 01 04 05 04 05 04 08

273

CLOPIDOGRELUM

compr. film.

75mg

4313

2012

20

274

COMBINAII COMBINAII COMBINAII COMBINAII COMBINAII COMBINAII (ARTICAINUM+ADRENALINUM) COMBINAII (ARTICAINUM+ADRENALINUM) COMBINAII (BISOPROLOLUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM) COMBINAII (BISOPROLOLUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM) COMBINAII (BISOPROLOLUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM) COMBINAII (CALCIPOTRIOLUM+ BETAMETHASONUM) COMBINAII (CALCIPOTRIOLUM+ BETAMETHASONUM) COMBINAII (CANDESARTANUM CILEXETIL+ HIDROCLOROTIAZIDUM) COMBINAII (CANDESARTANUM CILEXETIL+ HIDROCLOROTIAZIDUM) COMBINAII (CANDESARTANUM CILEXETIL+ HIDROCLOROTIAZIDUM)

HEMORZON CAFFETIN COLDMAX 1000mg/12,2mg FARINGO HOT DRINK 500mg/200mg/4mg SEPTOLETE PLUS CU AROM DE MIERE I LMIE 5mg/1mg CALCIU VITAMINA D3 HERMES 1000mg /880UI ARTICAINA/ADRENALINA SANOFI-AVENTIS 40mg/ml+0,005mg/ml ARTICAINA/ADRENALINA SANOFI-AVENTIS 40mg/ml+0,010 mg/ml BIASIDRAL 2,5mg/6,25mg BIASIDRAL 5mg/6,25mg BIASIDRAL 10mg/6,25mg DAIVOBET 50micrograme/ 0,5mg/g DAIVOBET 50micrograme/0,5mg/g CANDESARTAN CILEXETIL/ HIDROCLOROTIAZIDA ZENTIVA 8mg/12,5mg CANDESARTAN CILEXETIL/ HIDROCLOROTIAZIDA ZENTIVA 16mg/12,5mg CANDEZEK PLUS 8mg/12,5mg

unguent pulb. pt. susp. oral, plic gran. susp. oral pastile 1000mg/ 12,2mg 500mg/ 200mg/4mg 5mg/1mg 1000mg/ 80UI 40mg/ml+ 0,005mg/ml 40mg/ml+ 0,010mg/ml 2,5mg/ 6,25mg 5mg/ 6,25mg 10mg/ 6,25mg 50micrograme/ 0,5mg/g 50micrograme/ 0,5mg/g 8mg/ 12,5mg

ANTIBIOTICE SA ALKALOID-INT D.O.O. TERAPIA S.A. KRKA, D.D., NOVO MESTO HERMES ARZNEIMITTEL GMBH SANOFI - AVENTIS ROMNIA S.R.L. SANOFI - AVENTIS ROMNIA S.R.L. JENSON PHARMACEUTICAL SERVICES LTD JENSON PHARMACEUTICAL SERVICES LTD JENSON PHARMACEUTICAL SERVICES LTD LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S LEO PHARMA A/S

ROMNIA SLOVENIA ROMNIA SLOVENIA

4444 4329 4377 4300

2012 2012 2012 2012

01 01 02 01

compr. mast. sol inj.

GERMANIA ROMNIA

4412 4369

2012 2012

23 01

sol inj.

ROMNIA

4370

2012

01

compr. film.

MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE

4458

2012

10

compr. film.

4459

2012

10

compr. film.

4460

2012

10

unguent

DANEMARCA

4418

2012

05

gel

DANEMARCA

4500

2012

04

Buletin informativ

compr.

ZENTIVA K.S.

REPUBLICA CEH

4275

2012

08

compr.

16mg/ 12,5mg

ZENTIVA K.S.

REPUBLICA CEH

4276

2012

08

compr.

8mg/ 12,5mg

ADAMED SP. Z.O.O.

POLONIA

4482

2012

02

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

COMBINAII (CANDESARTANUM CILEXETIL+ HIDROCLOROTIAZIDUM) COMBINAII (DESOGESTRELUM+ ETINILESTRADIOLUM) COMBINAII (GESTODENUM+ETINILESTRADIOLUM) COMBINAII (GESTODENUM+ETINILESTRADIOLUM) COMBINAII (IRBERSARTANUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM) COMBINAII (IRBERSARTANUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM) COMBINAII (IRBERSARTANUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM) COMBINAII (LAMIVUDINUM+ZIDOVUDINUM) COMBINAII (LATANOPROSTUM+TIMOLOLUM) COMBINAII (PERINDOPRILUM+INDAPAMIDUM) COMBINAII (RAMIPRILUM+AMLODIPINUM) COMBINAII (RAMIPRILUM+AMLODIPINUM) COMBINAII (RAMIPRILUM+AMLODIPINUM) COMBINAII (RAMIPRILUM+AMLODIPINUM) COMBINAII (RAMIPRILUM+AMLODIPINUM) COMBINATII (RAMIPRILUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM) COMBINAII (RAMIPRILUM+ HYDROCHLOROTHIAZIDUM)

CANDEZEK PLUS 16mg/12,5mg NOVYNETTE CONTINUU 150micrograme/20micrograme STODETTE 0,075 mg/0,02mg VENDIOL 15micrograme/ 60micrograme IRBESARTAN HIDROCLOROTIAZIDA RANBAXY 150mg/12,5mg IRBESARTAN HIDROCLOROTIAZIDA RANBAXY 300mg/12,5mg IRBESARTAN HIDROCLOROTIAZIDA RANBAXY 300mg/25mg LAMIVUDINA/ZIDOVUDIN A MYLAN 150mg/300 mg LATANOPROST/TIMOLOL STADA HEMOFARM 50micrograme/ml i 5mg/ml COPERINEVA 8mg/2,5mg EGIRAMLON 2,5mg/2,5mg EGIRAMLON 5mg/5mg EGIRAMLON 5mg/10mg EGIRAMLON 10mg/5mg EGIRAMLON 10mg/10mg HARTIL HCT 5mg/25mg HARTIL HCT 2,5 mg/12,5mg

compr.

16mg/ 12,5mg 150micrograme/ 20micrograme 0,075mg/ 0,02mg 15microgr/ 60microgr 150mg/12,5mg

02 ADAMED SP. Z.O.O. POLONIA 4483 2012

compr. film.

GEDEON RICHTER ROMNIA S.A. MEDICO UNO PHARMA Kft.

ROMNIA

4256

2012

02

draj.

UNGARIA

4340

2012

02

compr. film.

GEDEON RICHTER PLC.

UNGARIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE

4188

2012

04

compr. film.

RANBAXY (U.K.) LIMITED

4419

2012

30

compr. film.

300mg/12,5mg

RANBAXY (U.K.) LIMITED

4420

2012

30

compr. film.

300mg/25mg

RANBAXY (U.K.) LIMITED

4421

2012

30

compr. film.

150mg/300mg 50micrograme/ml i 5mg/ml 8mg/2,5mg 2,5mg/2,5mg 5mg/5mg 5mg/10mg 10mg/5mg 10mg/10mg 5mg/25mg

MYLAN S.A.S.

FRANA

4240

2012

05

pic. oft., sol compr. caps. caps. caps. caps. caps. compr.

STADA HEMOFARM S.R.L. KRKA-POLSKA SP. Z O.O. EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC

ROMNIA POLONIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA

4189 4174 4495 4496 4497 4498 4499 4312

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

03 09 05 05 05 05 05 01

275

compr.

2,5mg/12,5mg

UNGARIA

4311

2012

01

276

DESLORATADINUM DESLORATADINUM DIVERSE DOCETAXELUM DOCETAXELUM DOMPERIDONUM DONEPEZILUM DONEPEZILUM DOXORUBICINUM ENALAPRILUM ENALAPRILUM ENALAPRILUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM

LORDESTIN 5mg DESLORATADINA TERAPIA 5mg AP PENTRU PREPARATE INJECTABILE KABI DOCETAXEL POLPHARMA 20mg DOCETAXEL POLPHARMA 80mg OROPERIDYS 10mg ZILDON 5mg ZILDON 10mg DOXORUBICINA ACTAVIS 2mg/ml ENALAPRIL LAROPHARM 5mg ENALAPRIL LAROPHARM 10mg ENALAPRIL LAROPHARM 20mg ESOMEPRAZOL SANDOZ 40mg ESOMEPRAZOL ASTRAZENECA 20mg ESOMEPRAZOL ASTRAZENECA 40mg SOMEFAR 20mg SOMEFAR 40mg NEXPES 20mg NEXPES 40mg ESOMEPRAZOL MYLAN 20mg ESOMEPRAZOL MYLAN 40mg ZOPRAME 20mg ZOPRAME 40mg

compr. film. compr. film. solv. pt. uz parent. conc. + solv. pt. sol. perf. conc. + solv. pt. sol. perf. compr. orodispersabile compr. orodispersabile compr. orodispersabile conc. pt. sol. perf. compr. compr. compr. pulb. pt. sol. inj./perf. compr. gastrorez.

5mg 5mg

GEDEON RICHTER ROMNIA S.R.L. TERAPIA SA FRESENIUS KABI ROMNIA SR.L.

ROMNIA ROMNIA ROMNIA POLONIA POLONIA FRANA ROMNIA ROMNIA ISLANDA ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA SUEDIA

4417 4481 4336 4210 4211 4203 4223 4224 4209 4492 4493 4494 4184 4246

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

05 10 05 01 01 02 13 13 08 01 01 01 04 26

20mg 80mg 10mg 5mg 10mg 2mg/ml 5mg 10mg 20mg 40mg 20mg

PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA S.A. PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA S.A. PIERRE FABRE MEDICAMENT SANDOZ S.R.L. SANDOZ S.R.L. ACTAVIS GROUP PTC EHF. LAROPHARM SRL LAROPHARM SRL LAROPHARM SRL SANDOZ S.R.L. ASTRA ZENECA AB

ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM ESOMEPRAZOLUM

compr. gastrorez. compr. gastrorez. compr. gastrorez. compr. gastrorez. compr. gastrorez. compr. gastrorez. compr. gastrorez. compr. gastrorez. compr. gastrorez.

40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg

ASTRA ZENECA AB SPECIFAR S.A. SPECIFAR S.A. SPECIFAR S.A. SPECIFAR S.A. GENERICS (UK) LTD GENERICS (UK) LTD SPECIFAR S.A. SPECIFAR S.A.

SUEDIA GRECIA GRECIA GRECIA GRECIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE GRECIA GRECIA

4247 4364 4365 4308 4309 4257 4258 4453 4454

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

26

Buletin informativ

11 11 11 11 18 18 11 11

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

FACTOR IX DE COAGULARE FACTOR IX DE COAGULARE FACTOR VIII DE COAGULARE I FACTOR VON WILLEBRAND FACTOR VIII DE COAGULARE I FACTOR VON WILLEBRAND FACTOR VIII DE COAGULARE I FACTOR VON WILLEBRAND FACTOR VIII DE COAGULARE I FACTOR VON WILLEBRAND FACTOR VIII DE COAGULARE I FACTOR VON WILLEBRAND FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM FENTANYLUM

IMMUNINE 1200 UI IMMUNINE 600 UI IMMUNATE 250UI IMMUNATE 500UI IMMUNATE 1000UI WILATE 500 500UI FVIII/500UI FVW WILATE 1000 1000UI FVIII/1000UI FVW FENTANYL ACTAVIS 25 micrograme/h FENTANYL ACTAVIS 50 micrograme/h FENTANYL ACTAVIS 75 micrograme/h FENTANYL ACTAVIS 100 micrograme/h LUNALDIN 100micrograme LUNALDIN 200micrograme LUNALDIN 300micrograme LUNALDIN 400micrograme LUNALDIN 600micrograme LUNALDIN800micrograme BREAKYL 200micrograme BREAKYL 400micrograme BREAKYL 600micrograme BREAKYL 800micrograme BREAKYL 1200micrograme BREAKYL START 200,400,600,800 micrograme

pulb.+solv. pt. sol. inj./perf. pulb.+solv. pt. sol. inj./perf. pulb.+solv. pt. sol. inj. pulb.+solv. pt. sol. inj. pulb.+solv. pt. sol. inj. pulb+solv. pt. sol. inj pulb+solv. pt. sol. inj plasture transdermic plasture transdermic plasture transdermic plasture transdermic compr. subling. compr. subling. compr. subling. compr. subling. compr. subling. compr. subling. film bucal film bucal film bucal film bucal film bucal film bucal

1200UI 600UI 250UI 500UI 1000UI 500UI FVIII/ 500UI FVW 1000UI FVIII/ 1000UI FVW 25micrograme/h 50micrograme/h 75micrograme/h 100micrograme/h 100micrograme 200micrograme 300micrograme 400micrograme 600micrograme 800micrograme 200micrograme 400micrograme 600micrograme 800 micrograme 1200 micrograme 200,400,600,800 micrograme

BAXTER AG BAXTER AG BAYER AG BAYER AG BAYER AG OCTAPHARMA (IP) LTD. OCTAPHARMA (IP) LTD. ACTAVIS GROUP PTC EHF. ACTAVIS GROUP PTC EHF. ACTAVIS GROUP PTC EHF. ACTAVIS GROUP PTC EHF. GEDEON RICHTER PLC. GEDEON RICHTER PLC. GEDEON RICHTER PLC. GEDEON RICHTER PLC. GEDEON RICHTER PLC. GEDEON RICHTER PLC. MEDA PHARMA GMBH & CO. KG MEDA PHARMA GMBH & CO. KG MEDA PHARMA GMBH & CO. KG MEDA PHARMA GMBH & CO. KG MEDA PHARMA GMBH & CO. KG MEDA PHARMA GMBH & CO. KG

AUSTRIA AUSTRIA AUSTRIA AUSTRIA AUSTRIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE ISLANDA ISLANDA ISLANDA ISLANDA UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA GERMANIA GERMANIA GERMANIA GERMANIA GERMANIA GERMANIA

4466 4465 4450 4451 4452 4422 4423 4176 4177 4178 4179 4217 4218 4219 4220 4221 4222 4259 4260 4261 4262 4263 4264

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

01 01 01 01 01 01 01 07 07 07 07 02 02 02 02 02 02 05 04 04 04 04

277

01

278

FLUCONAZOLUM

FLUCONAZOLUM

FLUCONAZOLUM FLUCONAZOLUM FLUDEOXIGLUCOZA (18F) FOSINOPRILUM FOSINOPRILUM GADODIAMIDUM GEMCITABINUM GEMCITABINUM GINKGO BILOBA GINKGO BILOBA GLUCOSAMINUM GRANISETRONUM GRANISETRONUM GUAIFENESINUM HISTRELINA IBUPROFENUM

FLUCONAZOL AUROBINDO 50mg FLUCONAZOL AUROBINDO 100mg FLUCONAZOL AUROBINDO 150mg FLUCONAZOL INFOMED 2mg/ml FLUDEOXYGLUCOSE (18F) BIONT 200-1300 MBQ/ml FOSINOPRIL AUROBINDO 10mg FOSINOPRIL AUROBINDO 20mg OMNISCAN 0,5mmoli/ml GEMCITABINA CSC 200mg GEMCITABINA CSC 1000mg FLAVOTAN 40mg (N06DX02) FLAVOTAN 40mg (C04AXN1) GLUCOZAMINA PHARMATAXIS 1250mg GRANEGIS 1mg GRANEGIS 2mg BENYLIN MENTOL 20mg/ml VANTAS 50 mg LAROFEN PENTRU COPII 100mg/5ml NUROFEN PENTRU COPII 60mg

caps.

50mg

AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED INFOMED FLUIDS S.R.L. BIONT A.S. AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED GE HEALTHCARE AS CSC PHARMACEUTICALS HANDELS GMBH CSC PHARMACEUTICALS HANDELS GMBH LABORMED PHARMA SA LABORMED PHARMA SA PHARMATAXIS LTD EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC MCNEIL PRODUCTS LIMITED C/O JOHNSON&JOHNSON ORION CORPORATION LAROPHARM S.R.L. RECKITT BENCKISER HEALTHCARE INTERNATIONAL LTD.

19 MALTA 4237 2012

caps.

100mg

MALTA

4238

2012

19

caps. sol. perf. sol inj. compr. compr. sol. inj. pulb. pt. sol. perf. pulb. pt. sol. perf. compr. film. compr. film. compr. eff. compr. film. compr. film. sol. oral implant susp. oral

150mg 2mg/ml 200-1300mbq/ ml 10mg 20mg 0,5mmoli/ml 200mg 1000mg 40mg 40mg 1250mg 1mg 2mg 20mg/ml 50mg 100mg/5ml

MALTA ROMNIA REPUBLICA SLOVAC MALTA MALTA NORVEGIA AUSTRIA AUSTRIA ROMNIA ROMNIA CIPRU UNGARIA UNGARIA MAREA BRITANIE FINLANDA ROMNIA MAREA BRITANIE

4239 4426 4330 4318 4319 4470 4413 4414 4195 4195 4407 4306 4307 4200 4170 4343

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

17 03 01 15 15 08 01 01 02 03 01 03 03

Buletin informativ

01 01 01

IBUPROFENUM

supoz.

60mg

4405

2012

12

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

IBUPROFENUM

NUROFEN EXPRESS 400mg INDAPAMIDA BILLEV 1,5mg ISOPRINOSINE EWOPHARMA 50mg/ml IRINOTECAN ATB 20mg/ml LAMIVUDINA MYLAN 150mg LAMIVUDINA MYLAN 300mg LEFLUNOMIDA JENSON 10mg LEFLUNOMIDA JENSON 20mg LEFTIRAM 250mg LEFTIRAM 500mg

pulbere oral

400mg

RECKITT BENCKISER HEALTHCARE INTERNATIONAL LTD. BILLEV PHARMA APS EWOPHARMA INTERNATIONAL, S.R.O. ANTIBIOTICE S.A. GENERICS (UK) LIMITED GENERICS (UK) LIMITED JENSON PHARMACEUTICAL SERVICES LTD. JENSON PHARMACEUTICAL SERVICES LTD. MEDICO UNO WORLDWIDE (CYPRUS) LTD. MEDICO UNO WORLDWIDE (CYPRUS) LTD. MEDICO UNO WORLDWIDE (CYPRUS) LTD. BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA

12 MAREA BRITANIE DANEMARCA SLOVACIA ROMNIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE CIPRU CIPRU 4406 2012

INDAPAMIDUM INOSINUM IRINOTECANUM LAMIVUDINUM LAMIVUDINUM LEFLUNOMIDUM

compr. elib. prel. sirop conc. pt. sol. perf. compr. film. compr. film. compr. film.

1,5mg 50mg/ml 20mg/ml 150mg 300mg 10mg

4341 4165 4375 4297 4298 4415

2012 2012 2012 2012 2012 2012

09 01 02 07 07 11

LEFLUNOMIDUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM

compr. film. compr. film. compr. film.

20mg 250mg 500mg

4416 4241 4242

2012 2012 2012

11 08 08

LEVETIRACETAMUM

LEFTIRAM 1000mg LEVETIRACETAM BLUEFISH 250mg LEVETIRACETAM BLUEFISH 500mg LEVETIRACETAM BLUEFISH 1000mg LEVETIRACETAM AUROBINDO 250mg LEVETIRACETAM AUROBINDO 500mg LEVETIRACETAM AUROBINDO 1000mg REPITEND 250mg

compr. film.

1000mg

CIPRU

4243

2012

08

LEVETIRACETAMUM

compr. film.

250mg

SUEDIA

4347

2012

06

LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM

compr. film. compr. film. compr. film.

500mg 1000mg 250mg

SUEDIA SUEDIA MALTA

4348 4349 4356

2012 2012 2012

06 06 11

LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM

compr. film. compr. film. compr. film.

500mg 1000mg 250mg

MALTA MALTA POLONIA

4357 4356 4290

2012 2012 2012

11 11 06

279

280

LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVETIRACETAMUM LEVOCETIRIZINUM LEVOCETIRIZINUM LEVOCETIRIZINUM LEVOCETIRIZINUM LEVOFLOXACINUM

REPITEND 500mg REPITEND 750mg REPITEND 1000mg REPITEND 100mg/ml MYAKELL 250mg MYAKELL 500mg MYAKELL 750mg CONTRAHIST 5mg CONTRAHIST 0,5mg/ml ZENARO 0,5mg/ml ZENARO 5mg/ml LEVOFLOXACINA ACCORD 250mg LEVOFLOXACINA ACCORD 500mg LORISTA 12,5mg LORISTA 100mg LORISTA 25mg LORISTA 50mg PENTASA 1 g LANGERIN 850mg LANGERIN 1000mg METOTREXAT EBEWE 10mg/ml METOPROLOL TARTRAT INTAS 50mg

compr. film. compr. film. compr. film. sol. orala compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. sol. oral sirop pic. orale, sol. compr. film.

500mg 750mg 1000mg 100mg/ml 250mg 500mg 750mg 5mg 0,5mg/ml 0,5mg/ml 5mg/ml 250mg

PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA ROMASTRU TRADING SRL ROMASTRU TRADING SRL ROMASTRU TRADING SRL ADAMED SP. Z.O.O. ADAMED SP. Z.O.O. ZENTIVA, K.S. ZENTIVA, K.S. ACCORD HEALTHCARE LIMITED ACCORD HEALTHCARE LIMITED KRKA, D.D., NOVO MESTO KRKA, D.D., NOVO MESTO KRKA, D.D., NOVO MESTO KRKA, D.D., NOVO MESTO FERRING GMBH ZENTIVA, K.S. ZENTIVA, K.S. EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG. KG INTAS PHARMACEUTICALS LIMITED

POLONIA POLONIA POLONIA POLONIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA POLONIA POLONIA REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE SLOVENIA SLOVENIA SLOVENIA SLOVENIA GERMANIA REPUBLICA SLOVAC REPUBLICA SLOVAC AUSTRIA MAREA BRITANIE

4291 4292 4293 4289 4440 4441 4442 4360 4361 4327 4328 4301

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

06 06 06 03 06 06 06 13 01 01 01 09

LEVOFLOXACINUM LOSARTANUM LOSARTANUM LOSARTANUM LOSARTANUM MESALAZINUM METFORMINUM METFORMINUM METHOTREXATUM METOPROLOLUM

compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. cu elib. prel. compr. film. compr. film. sol. inj. n sering preumplut compr.

500mg 12,5mg 100mg 25mg 50mg 1g 850mg 1000mg 10mg/ml 50mg

4302 4196 4199 4197 4198 4480 4334 4335 4372 4467

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

09 15 14 13 18

Buletin informativ

01 01 01 12 09

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

METOPROLOLUM MOMETASONUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MONTELUKASTUM MYCOPHENOLATUM MOFETILUM NARATRIPTANUM NEBIVOLOLUM NEBIVOLOLUM OLANZAPINUM

METOPROLOL TARTRAT INTAS 100mg MOMERID 1mg/g MONTELUKAST ACCORD 10mg MONTELUKAST GSK 5mg MONTELUKAST GSK 4mg MONTELUKAST GSK 10mg AIRATON 4mg AIRATON 4mg MONART 4mg MONART 5mg MONART 10mg MONTELUKAST SYNTHON 10mg MONTELUKAST SYNTHON 4mg MONTELUKAST SYNTHON 5mg SOLOK 4mg SOLOK 5mg SOLOK 5mg MONTELUKAST MYLAN 10mg MICOFENOLAT MOFETIL SANDOZ 500mg NARATRIPTAN MYLAN 2,5mg NEBIVOLOL SANDOZ 5mg NEBIVOLOL TORRENT 5mg OLANZAPINA AUROBINDO 5mg

compr. crema compr. film. compr. mast. compr. mast. compr. film. granule compr. mast. compr. mast. compr. mast. compr. film. compr. film. compr. mast. compr. mast. compr. mast. compr. mast. compr. film. compr. film. compr. compr. film. compr. compr. compr.

100mg 1mg/g 10mg 5mg 4mg 10mg 4mg 4mg 4mg 5mg 10mg 10mg 4mg 5mg 4mg 5mg 5mg 10mg 500mg 2,5mg 5mg 5mg 5mg

INTAS PHARMACEUTICALS LIMITED NEPENTES S.A. ACCORD HEALTHCARE LIMITED GLAXOSMITHKLINE (GSK) ROMNIA GLAXOSMITHKLINE (GSK) ROMNIA GLAXOSMITHKLINE (GSK) ROMNIA MERCK SHARP & DOHME ROMNIA S.R.L. MERCK SHARP & DOHME ROMNIA S.R.L. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. SYNTHON B.V. SYNTHON B.V. SYNTHON B.V. TERAPIA S.A. TERAPIA S.A. TERAPIA S.A. GENERICS (UK) LTD. SANDOZ S.R.L. GENERICS (UK) LTD SANDOZ S.R.L. TORRENT PHARMA SRL AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED

MAREA BRITANIE POLONIA MAREA BRITANIE ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH OLANDA OLANDA OLANDA ROMNIA ROMNIA ROMNIA MAREA BRITANIE ROMNIA MAREA BRITANIE ROMNIA ROMNIA MALTA

09 4468 4310 4303 4191 4190 4192 4235 4236 4362 4363 4326 4255 4253 4254 4380 4381 4382 4464 4404 4314 4193 4342 4484 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 03 14 10 10 10 04 15 03 03 03 10 10 10 01 03 06 22 07 06 28 01

281

13

282

OLANZAPINUM

OLANZAPINA AUROBINDO 10mg OLANZAPINA AUROBINDO 15mg OLANZAPINA AUROBINDO 20mg OXALIPLATIN "EBEWE" 5mg/ml OXALIPLATIN STADA 5mg/ml OXYCONTIN 10mg OXYCONTIN 80mg OXYCONTIN 40mg OXYCONTIN 20mg PARACETAMOL TERAPIA 500mg PALUXETIL 20mg PALUXETIL 40mg PENTOXIFILIN TERAPIA 100mg/5ml PRENESSA 8 mg MYDEN 2mg MYDEN 4mg MYDEN 8mg LISPECIP 15mg LISPECIP 30mg LISPECIP 45mg PIOGLITAZONE ACCORD 15mg PIOGLITAZONE ACCORD 30mg PIOGLITAZONE ACCORD 45mg TAZOCIN 4 g/0,5g

compr.

10mg

AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG. KG STADA ARZNEIMITTEL AG MUNDIPHARMA GES.M.B.H MUNDIPHARMA GES.M.B.H MUNDIPHARMA GES.M.B.H MUNDIPHARMA GES.M.B.H TERAPIA SA SANDOZ S.R.L. SANDOZ S.R.L. TERAPIA SA KRKA POLSKA SP Z O.O. ALKALOID-INT D.O.O. ALKALOID-INT D.O.O. ALKALOID-INT D.O.O. ALVOGEN IPCO S.A.R.L. ALVOGEN IPCO S.A.R.L. ALVOGEN IPCO S.A.R.L. ACCORD HEALTHCARE LIMITED ACCORD HEALTHCARE LIMITED ACCORD HEALTHCARE LIMITED PFIZER EUROPE MA EEIG

MALTA

4485

2012

13 13

OLANZAPINUM

compr.

15mg

MALTA

4486

2012

OLANZAPINUM OXALIPLATINUM OXALIPLATINUM OXYCODONUM OXYCODONUM OXYCODONUM OXYCODONUM PARACETAMOLUM PAROXETINUM PAROXETINUM PENTOXIFYLLINUM PERINDOPRILUM PERINDOPRILUM PERINDOPRILUM PERINDOPRILUM PIOGLITAZONUM PIOGLITAZONUM PIOGLITAZONUM PIOGLITAZONUM PIOGLITAZONUM PIOGLITAZONUM PIPERACILLINUM + TAZOBACTAMUM

compr. pulb. pt. sol. perf. pulb. pt. sol. perf. compr. cu elib. modif. compr. cu elib. modif. compr. cu elib. modif. compr. cu elib. modif. compr. compr. film. compr. film. conc. pt. sol. perf. compr. compr. compr. compr. compr. compr. compr. compr. compr. compr. pulb. pt. sol. perf.

20mg 5mg/ml 5mg/ml 10mg 80mg 40mg 20mg 500mg 20mg 40mg 100mg/5ml 8mg 2mg 4mg 8mg 15mg 30mg 45mg 15mg 30mg 45mg 4g/0,5g

MALTA AUSTRIA GERMANIA AUSTRIA AUSTRIA AUSTRIA AUSTRIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA POLONIA SLOVENIA SLOVENIA SLOVENIA LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE

4487 4366 4202 4279 4282 4281 4280 4376 4180 4181 4397 4173 4461 4462 4463 4427 4428 4429 4455 4456 4457 4278

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

13 06 03 01 01 01 01 02 28 26 01 08 01 01 01 07 07 07 10 10 10 02

Buletin informativ

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

PIPERACILLINUM + TAZOBACTAMUM PIROXICAMUM PLANTE POLEN DE GRAMINEE PRAMIPEXOLUM PRAMIPEXOLUM PROGESTERONUM PROPOFOLUM PROPOFOLUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM QUETIAPINUM REPAGLINIDUM

TAZOCIN 2g/0,25g PIROXICAM FITERMAN 10mg/g gel HERBION IVY 7mg/ml GRAZAX, 75000 SQT PRAMILET 0,7mg PRAMILET 0,18mg MASTRELLE 10mg/g CURTEGA 10 mg/ml CURTEGA 20mg/ml KETILEPT 25mg KETILEPT 100mg KETILEPT 200mg KETILEPT 300mg KETILEPT 150mg RESIRENTIN 25mg RESIRENTIN 100mg RESIRENTIN 150mg RESIRENTIN 200mg RESIRENTIN 300mg DIBETIX 0,5mg

pulb. pt. sol. perf. gel sirop liof. oral compr. compr. gel emulsie inj./perf. emulsie inj./perf. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr.

2g/0,25g 10mg/g 7mg/ml 75000 SQT 0,7mg 0,18mg 10mg/g 10mg/ml 20mg/ml 25mg 100mg 200mg 300mg 150mg 25mg 100mg 150mg 200mg 300mg 0,5mg

PFIZER EUROPE MA EEIG FITERMAN PHARMA S.R.L. KRKA, D.D., NOVO MESTO ALK-ABELLO A/S POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L. POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L. FITERMAN PHARMA S.R.L. PFIZER EUROPE MA EEIG PFIZER EUROPE MA EEIG EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC EGIS PHARMACEUTICALS PLC JUST BUSINESS SRL JUST BUSINESS SRL JUST BUSINESS SRL JUST BUSINESS SRL JUST BUSINESS SRL PHARMACEUTICAL COMPANY JELFA S.A. PHARMACEUTICAL COMPANY JELFA S.A.

MAREA BRITANIE ROMNIA SLOVENIA DANEMARCA ROMNIA ROMNIA ROMNIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA UNGARIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA POLONIA

4277 4491 4320 4207 4425 4424 4489 4171 4172 4212 4213 4214 4215 4216 4445 4446 4447 4448 4449 4344

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

02

02 01 03 01 01 02 04 01 04 04 04 04 04 02 02 02 02 02 01

REPAGLINIDUM

DIBETIX 1mg

compr.

1mg

POLONIA

4345

2012

01

283

284

REPAGLINIDUM RIZATRIPTANUM RIZATRIPTANUM ROPINIROLUM

DIBETIX 2mg RIZATRIPTAN MYLAN 5mg RIZATRIPTAN MYLAN 10mg ROPINIROL TEVA 2mg

compr. compr. orodispersabile compr. orodispersabile compr. cu elib. prel.

2mg 5mg 10mg 2mg

PHARMACEUTICAL COMPANY JELFA S.A. GENERICS (UK) LTD. GENERICS (UK) LTD. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O. SANDOZ S.R.L. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. HELM AG HELM AG HELM AG

POLONIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE ROMNIA

4346 4251 4252 4204

2012 2012 2012 2012

01 05 05 06

ROPINIROLUM

ROPINIROL TEVA 4mg

compr. cu elib. prel.

4mg

ROMNIA

4205

2012

06

ROPINIROLUM

ROPINIROL TEVA 8mg

compr. cu elib. prel.

8mg

ROMNIA REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH REPUBLICA CEH ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA ROMNIA GERMANIA GERMANIA GERMANIA

4206

2012

06

ROSUVASTATINUM

SURVAL 5mg

compr. film.

5mg

4389

2012

10

ROSUVASTATINUM

SURVAL 10mg

compr. film.

10mg

4390

2012

10

ROSUVASTATINUM

SURVAL 15mg

compr. film.

15mg

4391

2012

10

ROSUVASTATINUM

SURVAL 20mg

compr. film.

20mg

4392

2012

10

ROSUVASTATINUM SALBUTAMOLUM SIMVASTATINUM SIMVASTATINUM SIMVASTATINUM SIMVASTATINUM SOLIFENACINUM SUCCINATE SOLIFENACINUM SUCCINATE SOLIFENACINUM SUCCINATE

SURVAL 40mg SALBUTAMOL SANDOZ 100 micrograme/doz SIMVASTATINA TEVA 5mg SIMVASTATINA TEVA 10mg SIMVASTATINA TEVA 20mg SIMVASTATINA TEVA 40mg OSOLFAMAT 5mg OSOLFAMAT 10mg SOLIZAB 5mg

compr. film. susp. inhal. presurizat compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film.

40mg 100micrograme/ doz 5mg 10mg 20mg 40mg 5mg 10mg 5mg

4393 4387 4321 4322 4323 4324 4228 4229 4232

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

10 03 10

Buletin informativ

11 11 11 09 09 09

SOLIFENACINUM SUCCINATE SOLIFENACINUM SUCCINATE SOLIFENACINUM SUCCINATE SOLIFENACINUM SUCCINATE SOLIFENACINUM SUCCINATE TC 99 M - PERTECHNETATE TELMISARTANUM TELMISARTANUM TELMISARTANUM THIAMAZOLUM THIAMAZOLUM THIAMAZOLUM TRIMETAZIDINUM TRIMETAZIDINUM URAPIDILUM URAPIDILUM URAPIDILUM VACCIN DIFTERIC, TETANIC, PERTUSSIS, POLIO INACTIVAT VACCIN DIFTERO-TETANIC I POLIOMIELITIC INACTIVAT VALSARTANUM

SOLIZAB 10mg KARESOL 5mg KARESOL 10mg ZABCARE mg ZABCARE 1mg MONTEK 10-40 GBQ TELMISARTAN MYLAN 20mg TELMISARTAN MYLAN 40mg TELMISARTAN MYLAN 80mg THYROZOL 5mg THYROZOL 10mg THYROZOL 20mg PROTEVASC 35mg PREDUTRIM 20mg/ml TACHYBEN 25mg TACHYBEN 50mg TACHYBEN 100mg TETRAXIM DULTAVAX VALSARTAN DR. REDDY'S 40mg VALSARTAN DR. REDDY'S 80mg VALSARTAN DR. REDDY'S 160mg VALSARTAN DR. REDDY'S 320mg

compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. generator de radionuclizi compr. compr. compr. compr. film. compr. film. compr. film. compr. elib. prel. pic. orale, sol. sol inj. sol inj. conc. pt. sol. perf. susp. inj. n sering preumplut susp. inj. n sering preumplut compr. film.

10mg 5mg 10mg 5mg 10mg

HELM AG HELM AG HELM AG HELM AG HELM AG MANROL EUROPE S.R.L.

GERMANIA GERMANIA GERMANIA GERMANIA GERMANIA ROMNIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE GERMANIA GERMANIA GERMANIA ROMNIA ROMNIA AUSTRIA AUSTRIA AUSTRIA FRANA FRANA

4233 4267 4268 4269 4270 4175 4294 4295 4296 4337 4338 4339 4234 4479 4331 4332 4333 4490 4469

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

09 09 09 09 09 01 17 17 17 04 04 03 01 01 01 01 01 05 10

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

20mg 40mg 80mg 5mg 10mg 20mg 35mg 20mg/ml 25mg 50mg 100mg

GENERICS (UK) LTD GENERICS (UK) LTD GENERICS (UK) LTD MERCK KGAA MERCK KGAA MERCK KGAA GEDEON RICHTER ROMNIA S.A. ROMPHARM COMPANY S.R.L. EVER NEURO PHARMA GMBH EVER NEURO PHARMA GMBH EVER NEURO PHARMA GMBH SANOFI PASTEUR S.A. SANOFI PASTEUR S.A. DR. REDDY'S LABORATORIES ROMNIA S.R.L. DR. REDDY'S LABORATORIES ROMNIA S.R.L. DR. REDDY'S LABORATORIES ROMNIA S.R.L. DR. REDDY'S LABORATORIES ROMNIA S.R.L.

40mg

ROMNIA

4166

2012

08 08

VALSARTANUM

compr. film.

80mg

ROMNIA

4167

2012

VALSARTANUM

compr. film.

160mg

ROMNIA

4168

2012

08

285

VALSARTANUM

compr. film.

320mg

ROMNIA

4169

2012

08

286

VALSARTANUM VALSARTANUM

VALSARTAN PENTAFARMA 80mg VALSARTAN PENTAFARMA 160mg VALSARTAN AUROBINDO 40mg VALSARTAN AUROBINDO 80mg VALSARTAN AUROBINDO 160mg VALSARTAN AUROBINDO 320mg VELAXIN 150mg VELAXIN 75mg ALVENTA 37,5mg ALVENTA 75mg ALVENTA 150mg VIBROCIL DUO 0,5mg/ml+0,6mg/ml ZOFENOPRIL MYLAN 30mg ZOLMITRIPTAN MYLAN 5mg ZOLMITRIPTAN MYLAN 2,5mg

compr. film. compr. film.

80mg 160mg

PENTAFARMA-SOCIEDADE TECNICO-MEDICINAL S.A. PENTAFARMA-SOCIEDADE TECNICO-MEDICINAL S.A. AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED AUROBINDO PHARMA (MALTA) LIMITED EGIS PHARMACEUTICALS PLC. EGIS PHARMACEUTICALS PLC. KRKA, D.D., NOVO MESTO KRKA, D.D., NOVO MESTO KRKA, D.D., NOVO MESTO NOVARTIS CONSUMER HEALTH GMBH GENERICS (UK) LTD GENERICS (UK) LTD GENERICS (UK) LTD

PORTUGALIA PORTUGALIA

4182 4183

2012 2012

05 05

VALSARTANUM VALSARTANUM VALSARTANUM VALSARTANUM VENLAFAXINUM VENLAFAXINUM VENLAFAXINUM VENLAFAXINUM VENLAFAXINUM XYLOMETAZOLINUM+IPRATROPIU ZOFENOPRILUM ZOLMITRIPTANUM ZOLMITRIPTANUM

compr. film. compr. film. compr. film. compr. film. caps. elib. prel. caps. elib. prel. caps. elib. prel. caps. elib. prel. caps. elib. prel. spray nazal, sol. compr. film. compr. orodispersabile compr. orodispersabile

40mg 80mg 160mg 320mg 150mg 75mg 37,5mg 75mg 150mg 0,5mg/ml+ 0,6mg/ml 30mg 5mg 2,5mg

MALTA MALTA MALTA MALTA UNGARIA UNGARIA SLOVENIA SLOVENIA SLOVENIA GERMANIA MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE MAREA BRITANIE

4436 4437 4438 4439 4288 4287 4315 4316 4317 4350 4299 4305 4304

2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012 2012

14 14 14 14 03 03 11 11 11 01 08 12 12

Buletin informativ

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale

Medicamente noi autorizate prin procedura centralizat de ctre EMA pentru care Comisia European a emis deciziile n trimestrul I 2012

DCI
DESLORATADINUM

Denumire comercial
DESLORATADINE ACTAVIS DESLORATADINE RATIOPHARM

Forma farm.
compr. film. compr. film.

Conc.
5mg

Firma deintoare
ACTAVIS GROUP PTC EHF RATIOPHARM GMBH

ara
ISLANDA 745

Nr. APP
2012 09

DESLORATADINUM

5mg

GERMANIA

746

2012

12

287