Sunteți pe pagina 1din 30

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Prezentele protocoale au fost ntoc!"te #e$ Prof% un"&% #r% Tu#or 'DRI(TOI' ) '%M%F% Cra"o&a* Pre+e#"ntele Soc"et,-"" Ro!.ne #e Ps"/"atr"e 0"olo1"c, +" Ps"/ofar!acolo1"e2 Prof% un"&% #r% Dra1o+ MARINESC' ) '%M%F% Cra"o&a* 3"cepre+e#"ntele Soc"et,-"" Ro!.ne #e Ps"/"atr"e 0"olo1"c, +" Ps"/ofar!acolo1"e2 Prof% un"&% #r% Del"a PODEA ) 'n"&ers"tatea #e 3est Ara#2 Prof% un"&% #r% Po!p"la DEHE4EAN ) '%M%F% 3"ctor 0a5e+ T"!"+oara* Pre+e#"ntele Asoc"a-"e" Ro!.ne #e Ps"/"atr"e% Au cola5orat$ Prof% un"&% #r% Dan PRE4IPCEAN' ) '%M%F% Carol Da&"la 0ucure+t"2 Prof% un"&% #r% Aurel NIRE(TEAN ) '%M%F% T.r1u Mure+2 Prof% un"&% #r% Ioana MIC4'6IA ) '%M%F% Iul"u Ha-"e1anu Clu7 Napoca2 Prof% un"&% #r% Ro8ana CHIRI69 ) '%M%F% Gr% T% Popa Ia+"2 Conf% un"&% #r% Cr"st"nel (TEF9NESC' ) '%M%F% Gr% T% Popa Ia+"%

'p1ra#e f"nal$ : "ul"e ;<=< 3ar"ant, f"nal, &ala5"l, pentru pu5l"care n Mon"torul Of"c"al* reconf"r!at, ;: "anuar"e ;<==

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE


Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). rotocolul se aplic pacien!ilor peste 1" ani #i are scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien!a clinicianului. Schizofrenia este o afec!iune psihiatric ma%or, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat, caracteriz'ndu(se prin afectarea $ntregii personalit!i. rincipalele simptome $nt'lnite $n schizofrenie pot fi grupate $n simptome pozitive (delir, halucina!ii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agita!iei psihomotorii sau inhibi!iei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu modele neurobiologice diferen!iate, $n consecin!, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic bazat pe un model neurobiologic e&plic par!ial e#ecurile terapeutice $nregistrate, frecven!a $nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor #i evolu!iei cronice defectuale. Se asociaz comorbidit!i psihiatrice (depresie, adic!ie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv important) #i non(psihiatrice importante (dis)inezie tardiv, fenomene e&trapiramidale, hiperprolactinemii, disfunc!ii se&uale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de invaliditate #i dependen! marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de $ngri%ire semnificativ crescute. *iscul evolu!iei de proast calitate este direct propor!ional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evolu!ia cronic se coreleaz cu episoadele multiple #i cu scderea aderen!ei #i complian!ei la tratament. Evolu!ia schizofreniei este dependent de men!inerea integrit!ii #i func!ionalit!ii structurilor cerebrale #i pstrarea neuroprotec!iei. +odificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaz disconectivitatea #i rezisten!a terapeutic. ,ntipsihoticele din prima genera!ie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotec!ia, comparativ cu antipsihoticele din a doua genera!ie (-iebermann, .//0). 1n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei #i au fost propu#i algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco(economice, evaluari tip cost(eficienta pe termen mediu si lung. 1n toate ghidurile elaborate incepand cu anii 23/ e&ist un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua genera!ie, printre op!iunile pentru tratamentul de prima linie. 4ocumentul de fa! se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint numeroase oportunit!i de evitare a stigmatizrii #i de men!inere a pacien!ilor $n comunit!ile lor. 5ratamentului $n faza acut conform 6 ractice 7uidelines for the 5reatment of atients 8ith Schizophrenia6 are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de func!ionare, dezvoltarea unei alian!e cu pacientul #i a unei colaborri str'nse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt #i lung, asigurarea asisten!ei adecvate de men!inere #i urmrire a

pacientului $n comunitate #i adaptarea scopurilor tratamentului $n conte&tul comunit!ii $n care are loc tratamentul. DATE EPIDEMIO4OGICE 9nciden!a schizofreniei este foarte diferit $n diverse studii, av'nd ca limite e&treme :/ #i .:/ o;oooo. revalen!a afec!iunii se situeaz $n %urul cifrei de 1 <. e se&e, distribu!ia schizofreniei este cvasiegal. 4ate epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie eviden!iaz faptul c tulburrile cognitive #i unele disabilit!i #i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod eviden!iindu(se mai ales prin simptomatologia pozitiv. 4ebutul se situeaz $n ma%oritatea cazurilor $naintea v'rstei de =/ de ani. ornind de la modelul propus de >ro8 (schizofrenie pozitiv #i negativ), Eaton ? 133@, grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic $n dou surseA sursa A ? corelat probabil cu factori genetici, non(lezional cerebral, are o distribu!ie uniform, cu un risc de boal apreciat la .,: < din popula!ia ce trie#te sub spectrul schizofrenieiB ? sc/"zofren"a f,r, !o#"f"c,r" structurale cere5rale cu conect"&"tate conser&at,% sursa 0 ? afecteaz /,. < din popula!ia general. ,ndreasen ? 1330, aprecia prevalen!a sa la ./(:/ < din totalul cazurilor de schizofrenie. ,ceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic #i biochimic) ? sc/"zofren"a cu !o#"f"c,r" structurale cere5rale +" #"sconect"&"tate pr"!ar,% Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale #i disconectivitate primar este sugerat de o serie de constatriA ,namnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale #i manifestri de tip hipo&ic intra(, peri( #i postnatalC rezen!a manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EE7 de tip iritativ)C Semne neurologice minime (piramidale, e&trapiramidale #i cerebeloase) e&istente anterior instituirii medica!iei antipsihotice. Dtilizarea antipsihoticelor din prima genera!ie la pacien!ii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale #i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (dis)inezie tardiv, par)insonism, evolu!ie pseudo(demen!ial) ARG'MENTE NE'RO0IO4OGICE (I PSIHOFARMACO4OGICE 1. Factori de neurodezvoltare. rincipalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferin!ele fetale, sezonalitatea #i infec!iile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, to&ici, infec!io#i sau hipo&ici. 5endin!a actual este de a accepta ipoteza conform creia $n sursa E de vulnerabilitate se $ntreptrund anomalii de neurodezvoltare #i elemente neurodegenerative. 2. Factori neurobiologici. 4isfunc!iile #i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modalit!i de e&primare neurobiochimicA

H"pofrontal"etate pr"!ar, , datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul corte&ului frontal dorso(medial, corelat semnificativ cu disfunc!iile cognitive, av'nd la baz o disfunc!ie primar a autoreceptorilor de tip 4 1.

H"pofrontal"etate secun#ar,, consecin! a perturbrii balan!ei 4,;7,E,, prin intermediul blocadei receptorilor de tip 4. striatali, cu declan#area hiperactivit!ii neuroto&ice a sistemului glutamat.

Studii de neuroimagistic +*9 #i >5 au eviden!iat #"sconect"&"tatea &ert"cal, $ntre circuitele corticale #i subcorticale, fiind implicate predominent corte&ul prefrontal, nucleii talamici #i cerebelul. ,ceast perturbare a conectrii circuitelor cortico(subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar $n schizofrenie (,ndreasen, 133F), caracterizat prin dificult!i de selectare, procesare, coordonare #i rspuns ale informa!iei. *olul talamusului $n stabilirea cone&iunilor $ntre eta%ul cortical #i cel subcortical ocup un loc central $n cercetrile actuale. 4eficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat #i cu disfunc!ia de coordonare $ntre emisferele cerebrale, mai ales pentru func!iile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei as"!etr"" neurostructurale s(ar datora $n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo(parietale din cele dou emisfere. >utting ? 1330, sugereaz c disfunc!ionalitatea emisferului st'ng $n schizofrenie ar fi o consecin! a incapacit!ii emisferului drept de a func!iona la $ntreaga capacitate, cu diminuare evident #i alterare func!ional #i structural a balan!ei interemisferice. ,lte asimetrii neurostructurale eviden!iate $n schizofrenieA ,trofii #i aplazii de tip focal la nivelul emisferului st'ngC Gentriculomegalie predominent st'ngC *educerea densit!ii emisferului st'ngC ,lterarea structural #i func!ional a lobului temporal st'ngC *educerea volumului substan!ei cenu#ii #i albe, localizate $n lobul temporal st'ng, mai ales la nivelul girusului temporal superior #i medialC ,trofii #i reducerea volumului regiunilor hipocampice #i parahipocampice, predominent st'ngi. Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos, disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv. +ecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de neurodezvoltare, consecin!e imediate la nivel prefrontal, temporo(limbic, striatal #i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post(mortem #i neuroimagistice, responsabile de rezisten!a terapeutic primar $n corela!ie direct cu sursa E de vulnerabilitateC +ecanismele apoptotice secundare, consecin! a blocadei pe termen lung a receptorilor 4 . prin substan!e antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului o&idativ ca #i consecin! direct a activit!ii glutamatergice accentuate. ,cest tip de apoptoz are

drept !int nivelul hipocampal #i parahipocampal precum #i nucleii talamici, gener'nd amplificarea deficitelor cognitive primare #i a rezisten!ei terapeutice. 3. Factorii neurobiochimici ,nomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilit!ii biologico(genetice $n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apari!ia principalelor clase de medicamente cu ac!iune antipsihotic. Dlterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice $n rela!ie direct cu criteriul adecvan!ei. >ele mai cunoscute ipoteze biochimice $n schizofrenie suntA a. poteza dopaminergic. lec'nd de la observa!iile lui van *ossum asupra efectului halucinogen produs de agen!ii dopaminomimetici, *andrup #i +un)vad ? 13@", sus!in ipoteza implicrii dopaminei $n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumenteA substan!ele 4, agoniste pot induce psihoze paranoide schizoformeC neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, produc'nd ameliorarea simptomatologieiC hiperactivitatea dopaminergic se manifest diferen!iat ? presinaptic (cre#te sinteza #i eliberarea dopaminei) #i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ #i calitativ a receptorilor dopaminici sau a altor componente din comple&ul receptor). b. poteza serotoninergic. *odnight ? 133=, bazat pe propriet!ile psihotomimetice ale unor substan!e psihoactive de tip -S4 .:, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip :(H5 ., lanseaz ipoteza implicrii serotoninei $n etiopatogenia schizofreniei. *eceptorii :(H5 . au o distribu!ie crescut $n regiunile cerebrale implicate $n medierea func!iilor comportamentale, inclusiv la nivelul corte&ului frontal, e&ercit'nd un puternic rol de control asupra sistemului 4,. *olul sistemului serotoninic $n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu ac!iune puternic antagonist a receptorilor :(H5. ? clozapin, olanzapin #i risperidon. c. poteza noradrenergic. -a baza acestei ipoteze se situeaz rela!iile de heteroreglare e&istente $ntre sistemele dopaminic #i noradrenergic. 1n schizofrenie se sus!ine o cre#tere a activit!ii receptorilor alpha .( I,, hiperactivitatea acestora corel'ndu(se cu sindromul de e&cita!ie psihomotorieC de asemenea, se raporteaz, $n studii post(mortem, o cre#tere important a numrului acestor receptori. d. poteza !"#"$ergic. 9mplicarea sistemului 7,E, a fost sus!inut de *oberts ? 13"., bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post(mortem au relevat $n !esutul cerebral #i ->* la pacien!ii cu schizofrenie o reducere evident a activit!ii neuronilor 7,E,. Esen!a ipotezei 7,E,(ergice a schizofreniei const $n reducerea efectului inhibitor al neuronilor 7,E,(ergici, determin'nd o cre#tere a activit!ii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice #i $n corte&ul temporal. Perspect"&e ps"/ofar!acolo1"ce actuale Jactorii neurobiologici #i neurobiochimici aduc $n discu!ie prezen!a $n clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin !inte terapeutice #i a cror responsivitate la substan!e antipsihotice conven!ionale sau atipice este diferit.

Ta5el I S"!pto!e ozitive Iegative 4isfunc!ionalit!i cognitive 4epresive ,gita!ie psihomotorie 9nhibi!ie psihomotorie AP con&en-"onal KKK K( ( K( KKK K AP at"p"c KKK KKK KK KK KKK KK

E&ist diferen!e ma%ore #i $ntre profilul de siguran! ; efecte adverse #i tolerabilitate $ntre antipsihotivele conven!ionale #i cele atipice. Ta5el II Efecte a#&erse Simptome e&trapiramidale rolactinemie 4is)inezie tardiv Hipotensiune ortostatic relungirea intervalului L5 Sindrom metabolic >rize comi!iale 4iabet zaharat +oarte subit Sindrom neuroleptic malign Sindrom serotoninergicM 4eteriorare cognitiv AP con&en-"onal KKK KK KKK KK KKK K K K KK KKK K( KK AP at"p"c K K K( K( K( KK K K K K( K K(

% risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice. &bservaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de e&isten!a $n antecedente a unui episod similar.

Ta5el III Ant"ps"/ot"cele #"n a #oua 1enera-"e +" #"sfunc-""le !eta5ol"ce


,ntipsihotic >lozapin Nlanzapin *isperidon Luetiapin ,ripiprazolM OiprasidonM >re#tere $n greutate KKK KKK KK KK K;? K;? *isc pentru diabet K K 4 4 ? ? +odificarea profilului lipidic K K 4 4 ? ?

' ( efect crescut) * ( fr efect) D( rezultate discrepante) % substane noi fr date pe termen lung

Ta5el I3 Protocolul #e !on"tor"zare pentru pac"en-"" trata-" cu ant"ps"/ot"ce #"n a #oua 1enera-"e>
0asel"ne ? s,pt% @ s,pt% Istor"cul personal A fa!"l"al B Greutate C0MID B B B C"rcu!fer"n-a a5#o!"nal, B Tens"unea arter"al, B Prof"lul 1luc"#"c rap"# B Prof"lul l"p"#"c rap"# B +onitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic =; s,pt% B B B B Tr"!estr"al B B B B B Anual B C"nc"nal

(4up Consensus De&elop!ent Conference on Ant"psEc/ot"c Dru1s an# O5es"tE an# D"a5etes ? ,merican 4iabetes ,ssociation, ,merican sPchiatric ,ssociation, ,merican ,ssociation of >linical Endocrinologist, Iorth ,merican ,ssociation for the StudP of NbesitP, Diabetes ,are, volume -., number -, februar/ -001.)

Eviden!ele psihofarmacologice privind eficacitatea #i tolerabilitatea sunt net $n favoarea antipsihoticelor din a doua genera!ie, scz'nd semnificativ costurile $ngri%irilor pe termen mediu #i lung, reduc'nd perioada #i numrul recderilor, cresc'nd semnificativ calitatea vie!ii pacien!ilor. 1n plus, antipsihoticele din a doua genera!ie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influen!'nd simptome pozitive, negative, depresive, amelior'nd cogni!ia #i men!in'nd neuroprotec!ia. >resc semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament, favoriz'nd alian!a terapeutic #i $mbunt!ind semnificativ evolu!ia #i prognosticul bolii $n condi!iile tratamentului precoce cu aceste substan!e $nc de la primul episod psihotic. N aten!ie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico(genetici pentru depresie #i suicid $n schizofrenie (1F< suicid finalizat ? Eald8in, .//1)A Jactori primari ? genereaz dezechilibre ale balan!ei 4,;:(H5 #i sunt obiectiva!i prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv #i adictivC Jactori secundari ? consecutivi blocadei prelungite a receptorilor 4 . clasici nigrostriatali.

Jactorii clinici de risc ma%or pentru suicid $n schizofrenie sunt reprezenta!i de persisten!a simptomelor negative #i a depresiei, prezen!a fenomenelor e&trapiramidale, deteriorarea cognitiv #i alterarea func!ionalit!ii sociale. 5ratamentul $ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple #i remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic. >orela!iile neurobiologice $ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele !int,substratul neurobiologic #i neurobiochimic sugereaz comple&itatea modelului etiopatogenic al schizofreniei #i limitele efeicien!ei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

Ta5el 3 S"n#roa!e 4istorsiunea realit!ii S"!pto! e ozitive Su5strat neuro5"olo1"c #"sfunc-"onal A lez"onal 4N- > st'ng (suprastimulare) -ob temporo(median st'ng 5alamus -ob temporal st'ng >orte& cigular anterior drept -eziuni bilaterale ale nucleului caudat Suport 5"oc/"!"c Hiperactivare 4, Hipoactivare 4, 4ezechilibru 4,;:(H5 4ezechilibru 4,;:(H5

4ezorganizare

Iegative

Srcire psihomotorie

Iegative

"

Hiperactivarea I,, 4, #i :( E&cita!ie psihomotorie +i&te >orte& frontal Q H5 Hipoactivitate 7,E, Hipoactivitate :(H5 #i 4, 4ezechilibru multiplu

4epresie

Iegative

Oona mezolimbic

ETAPE4E E3O4'6IEI SCHIZOFRENIEI 1n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evolu!ieA Etapa pre!or5"#,, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal), disfunc!ionalit!i cognitive (deficit de aten!ie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate rela!ional social. 1n aceast etap se eviden!iaz la peste :/< din pacien!i semne minore neurologice (semne piramido(e&trapiramidale, dismetrii, dificult!i de orientare st'nga(dreapta). Etapa pro#ro!al,, caracterizat prin scderea semnificativ a capacit!ilor cognitive #i pierderea tangen!ial a contactului cu realitatea (retragerea social #i inabilitatea de prospectare a viitorului). Pr"!ul ep"so# ps"/ot"c, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite $ncadrarea diagnostic $n conformitate cu clasificarea interna!ional. Re!"s"unea, definit prin urmtoarele criteriiA o scor ,ISS R= la urmtorii itemi pe o perioad de cel pu!in @ luniA 1 idea!ie delirantC . dezorganizare conceptualC = comportament halucinatorC 73 con!inut neobi#nuit #i aberant al g'ndurilorC 7: manierism $n procesele ideative #i posturalC I1 afect aplatizatC I0 retragere socialC I@ lips de spontaneitate #i cursivitate a conversa!iei. ,ISS la

Reacut"zarea reprezentat de reapari!ia simptomelor pozitive cu dep#irea scorurilor itemii sugera!i de remisiune $n mai pu!in de @ luniC

Rec,#erea* reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel pu!in @ luni de la remisiune. Factor"" #e r"sc pentru ep"so# ps"/ot"c* reacut"zare* rec,#ere se grupeaz $nA Jactori socio(demografici mediu social defavorabil, handicapul social #i discriminarea social #i nivel socio(cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven! de 0 ori mai mare dec't cele cstorite)C

Jactori predispozan!i genetici (prezen!a tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul 9), traumatisme obstetricale cu asfi&ie prelungit la na#tere #i episoade convulsive febrile sau

to&icoze $n primele 1. luni de via!, consum de substan!e psihodisleptice $n timpul sarcinii sau cu anemie sever, discrazie sanguinC Jactori precipitan!iA psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emo!ional ? mama schizofrenigen, sau familie cu e&presie emo!ional foarte ridicat, consumul de substan!e psihodisleptice. sihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacien!ii cu trsturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofreniaA scderea volumului hipocampic, cre#terea volumului #i a activit!ii la nivelul striatumului #i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul corte&ului prefrontal #i asimetrie structural #i metabolic la nivel talamic. ,socierea mai multor elemente de risc cu mar)eri neurobiologici au determinat introducerea no!iunii de factor de risc cu semnifican 2nalt , %ustific'nd $n condi!ii standardizate interven!ia terapeutic precoce cu substan!e antipsihotice. DIAGNOSTIC (I FORME C4INICE 1n clasificarea interna!ional a tulburrilor mentale #i de comportament ? 9>4 1/, schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale #i cele delirante (J./(J.3). Se subliniaz $n primul r'nd faptul c tulburrile g'ndirii, percep!iei #i ale afectelor sunt fundamentale #i caracteristiceB, astfel $nc't ele duc la pierderea sentimentului de identitate #i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv. ersoanele care sufer de boal $ncep s aib o capacitate limitat de a interac!iona cu al!i oameni #i adesea se retrag din lumea e&terioar. ,spectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altulC cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitareA 5ulburarea de g'ndireA dedus de obicei din anormalit!ile limba%ului scris #i vorbit, cum ar fi slbirea asocia!iilor, digresiunile continue $n vorbire, srcia con!inutului vorbirii #i utilizarea unor e&presii idiosincratice. 4elirurileA credin!e false bazate pe inferen!e incorecte despre realitate, $n contradic!ie cu fondul social #i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin!, control sau persecu!ie. HalucinatiileA percep!ii senzoriale $n absen!a unor stimuli e&teriori. Halucina!iile auditive ($n special vocile) #i senza!iile fizice bizare sunt cele mai frecvente. ,fectul anormalA reducere a intensit!ii sau variabilit!ii emo!ionale rspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al conte&tului comunicrii. erturbrile comportamentului motorA adoptarea pentru un timp $ndelungat a unor pozi!ii bizareC scheme de mi#cri repetate, lipsite de scopC activitate intens #i dezorganizat sau reducerea mi#crilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului. 4istinc!ia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive #i negative a c'#tigat o larg acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un e&ces sau o distorsionare a func!iilor normale, simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea func!iilor normale. >onceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru clustereA simptome pozitive, negative, afective (depresive) #i cognitive.

4e#i nu e&ist simptome patognomonice, se men!ioneaz anumite grupuri de importan! special pentru diagnostic, cum ar fiA ecoul, rsp'ndirea, inser!ia sau furtul g'ndiriiC idei delirante de control #i influen!C halucina!ii auditive comentative sau venind dintr(o anumit parte a corpuluiC idei delirante bizareC comportament catatonicC simptome negative (apatie, srcirea limba%ului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoli!ie, lips de interes). >riteriul de timp impus de clasificarea interna!ional, mult mai pu!in restrictiv dec't cel al manualului ,socia!iei ,mericane de sihiatrie ? 4S+ 9G 5*, este de 1 lun de prezen! continu a cel pu!in unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus. Ta5el 3I Corela-"" ntre for!ele cl"n"ce #e sc/"zofren"e DSM I3* ICD =< +" clas"f"c,r"le ps"/ofar!acolo1"ce
Clas"f"care ps"/ofar!acolo1"c, DSM I3 5ipul paranoid 5ip dezorganizat 5ip catatonic 5ip rezidual 5ip nediferen!iat 5ulburare schizoafectiv ICD =< Schizofrenie paranoid Schizofrenie hebefrenic Schizofrenie simpl Schizofrenie catatonic Schizofrenie rezidual 4epresie post(schizofrenic Schizofrenie nediferen!iat ,lte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopat Schizofrenie fr alt precizare 5ip 999 Schizofrenie cu simptome mi&te 5ip 99 Schizofrenia cu simptome negative CroF A An#reasen 5ip 9 Schizofrenia cu simptome pozitive

Pe 5aza ele!entelor #e #"a1nost"c cupr"nse n ICD =< +" a pr"nc"p""lor ps"/"atr"e" 5"olo1"ce* a! "#ent"f"cat ? clustere #e pac"en-"* rele&ante n a5or#area terapeut"c, #"feren-"at,* cu apl"carea a #ou, pr"nc"p"" #e 5un, pract"c, !e#"cal,$ I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n urmtoarele circumstane! 1. Per"oa#a #e #e5ut ? include manifestrile prodromale, primul episod de boal #i 1(. ani de la debutul clinicC .. For!a cu s"!pto!e ne1at"&e +" #ef"c"t co1n"t"& semnificativ, cu risc suicidar important #i cu elemente de lezionalitate eviden!iabile anamnestic, clinic sau paraclinicC II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special!

1/

=. For!e" cu s"!pto!atolo1"e pre#o!"nant poz"t"&, , fr deficit cognitiv semnificativ #i simptome afective sau elemente lezionaleC 0. For!e" cron"ce, reziduale. E3O4'6IE (I PROGNOSTIC Evolu!ia $n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. >ei mai mul!i pacien!i au perioade de e&acerbare #i de remisiune a simptomelor, $n timp ce al!ii pstreaz un nivel stabil al simptomelor #i al dizabilit!ii, nivel care poate s se $ntind de la moderat la sever. +a%oritatea pacien!ilor au cel pu!in unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic. Evolu!ia schizofreniei mai este influen!at #i de orientarea #i motivarea personal precum #i de spri%inul primit, sub forma asisten!ei pentru refacerea capacit!ilor #i pentru recuperare. N mic parte ($n %ur de 1/<) din pacien!i rm'n sever bolnavi pe perioade $ndelungate de timp. (Eleuer, 13"F) +ul!i pacien!i nu revin la starea lor anterioar de func!ionare mintal. >u toate acestea, $ntre o %umtate #i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet. rintre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program comple& care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil legate $ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. (Eleuer, 13"F). >ercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (4D ( 6duration of untreated psPchosis6 ; durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (-oebel et al, 133.) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii . ani (Sohnstone et al, 133@). e scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. >a #i $n cazul altor boli, mintale #i somatice, evolu!ia bolii #i recuperarea sunt determinate de o constela!ie de factori biologici, psihologiei #i socio(culturali. 4at fiind c ace#ti factori pot fi influen!a!i #i c $n prezent au devenit disponibile noi mi%loace farmacologice, e&ist #anse considerabile ca pacien!ii s duc o via! independent, s $#i poarte singuri de gri% #i s $#i reia activitatea $n familie #i la locul de munc. STRATEGII4E TERAPE'TICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE O5"ect"&e terapeut"ce 1enerale$ *educerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive #i afectiveC Nb!inerea remisiuniiC revenirea recderilorC Siguran!a #i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse #i a riscurilor terapeuticeC ,sigurarea neuroprotec!iei cu conservarea eficien!ei sinaptice #i evitarea modificrilor structurale cerebrale% A% Trata!entul pr"!ulu" ep"so# ps"/ot"c Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua genera!ie datorit eficien!ei pe simptome pozitive, negative #i cognitive, $n condi!ii de toleran! #i siguran! semnificativ superioare antipsihoticelor conven!ionale. rincipalele

11

antipsihotice atipice validate suntA amisulprid, olanzapin, risperidon, Tuetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon. E&isten!a formelor in%ectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condi!iilor de urgen! (agita!ie psihomotorie ma%or, comportament disruptiv, agresivitate)A olanzapin, aripiprazol, ziprasidon. Dtilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol #i zuclopenti&ol este limitat, datorit apari!iei efectelor e&trapiramidale severe #i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic. 0% Far!acoterap"a n ep"so#ul acut #e sc/"zofren"e 4ecizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnun!it a pacientului. E&aminarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero( sau autoagresiv #i consecin!ele previzibile ale $nt'rzierii tratamentului. 4at fiind c nu e&ist teste definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor #i semnelor clinice. 5impul dintre debutul simptomelor psihotice #i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers propor!ional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia #i cu severitatea simptomelor negative. Este %ustificat ca $n unele cazuri s se $nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare diagnostic specific. ,ceast decizie a%ut de obicei, de asemenea, s se fac fa! #i simptomelor asociate care se $nt'lnesc $n psihoza acut, cum ar fi an&ietatea. 5ratamentul precoce este %ustificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violen!, de a evita consecin!ele sociale devastatoare ale schizofreniei $n termenii re%ec!iei de ctre comunitate #i reintegrarea dificil ulterioar $n comunitate. *ecent, a aprut o controvers ma%or $nso!it de dileme etice $n legtur cu propunerile de a introduce tratamentul atunci c'nd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (1/), cu alte cuvinte ( $nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul #tiin!ific $n favoarea acestei proceduri rmne echivocC $n consecin!, $n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie ini!iat dec't $n prezen!a simptomelor psihotice. ,legerea cadrului de tratament (plasarea $n sec!ii de spital, $ntr(un spital de zi, un centru de criz, o locuin! comunitar sau managementul $n facilit!i ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situa!iei #i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor op!iuni terapeutice $n diferite medii, de cooperarea #i preferin!ele pacientului #i de caracteristicile sistemului de asisten! a snt!ii. 1n timp ce suportul comunitar poate s a%ute pacientul s stea $n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. 4e regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient #i pentru cei din %ur #i cel mai pu!in restrictiv cu putin!. 1n managementul pacien!ilor agita!i sau violen!i, securitatea pacientului #i a personalului trebuie s fie asigurat $n primul r'nd. acientul violent trebuie abordat cu suficiente a%utoare pentru a evita orice confruntare. 1n astfel de situa!ii pacientul trebuie plasat $ntr(un cadru sigur, folosind restr'ngeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci c'nd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare

1.

intramusculara. +edica!ia antipsihotica trebuie folosit cu pruden! la pacien!ii care au suferit un traumatism cranian. Nri de c'te ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat. 1n faza acut, interven!ia psihoterapeutic trebuie s !inteasc reducerea situa!iilor, mediului, sau evenimentelor de via! suprastimulante #i stresante. sihiatrul #i ceilal!i membri ai echipei trebuie s furnizeze suport. >omunicarea cu pacientul #i precizarea e&pecta!iilor trebuie s fie simple, clare #i coerente. articiparea familiei trebuie s includ psihoeduca!ie, ameliorarea strategiilor de a tace fa! #i de a rezolva probleme, $mbunt!irea comunicarii, reducerea stresului #i suportul familial. rogramele de interven!ie precoce sunt concepute pentru a educa pacien!ii #i familiile $n legtur cu simptomele prodromale #i a(i $ncura%a s solicite interven!ia precoce, $n special $n cazul recderii iminente. acien!ilor #i membrilor de familie trebuie s li furnizeze informa!ii cu privire la natura #i managementul bolii #i trebuie s fie $ncura%a!i s colaboreze la planificarea #i implementarea tratamentului. rincipalele scopuri ale interven!iilor psihosociale $n managementul tulburrilor psihotice sunt cre#terea, men!inerea sau introducerea func!ionrii mai bune $n sfera interpersonal #i $n cea social #i promovarea vie!ii independente. ,bordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea voca!ional, interven!ia familial, antrenarea abilit!ilor #i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum #i tratamentul integrat al dublelor diagnostice. Ale1erea ant"ps"/ot"culu" Ndat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selec!ionarea medica!iei potrivite este o sarcin de importan! esen!ial. 1n prezent este disponibil o gam larga de antipsihotice. e l'ng agen!ii conven!ionali, antidopaminergici, au aprut $n ultimii c'!iva ani numeroase antipsihotice noi, de genera!ia a doua. 7hidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstanteA pacient nou diagnosticat cu schizofrenieC rspuns inadecvat ; absent fa! de antipsihoticele tipiceC raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.

+edicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea pacientului, s fie u#or de administrat #i bine tolerat. -a alegerea cii de administrare trebuie luate $n considerare dorin!a #i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum #i nevoia de tranchilizare rapid. Siguran!a in administrare #i posibilele efecte secundare trebuie luate $n considera!ie, pentru c afecteaz calitatea vie!ii pacien!ilor, cooperarea #i atitudinea acestora fa! de terapie. 1n prezen!a complian!ei par!iale pot fi luate $n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide. E&perien!a subiectiv #i rspunsul la tratamentele anterioare, eviden!iate printr(o analiz atent a istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selec!ie #i pot s rezulte $ntr(o acceptare mai bun a medica!iei. Dn alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten! a snt!ii #i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale

1=

asisten!ei de sntate. 1n op!iunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand urmtorii pa#iA Pasul I$ D"a1nost"cul su5t"pulu" #e sc/"zofren"e (>ro8, 133/C ,ndreasen, 133@)A 5ip 9 ? cu simptome predominent pozitiveC 5ip 99 ? cu simptome predominent negativeC 5ip 999 ? cu simptome mi&te.

Pasul II$ Corelarea su5t"pulu" #e sc/"zofren"e cu sursa #e &ulnera5"l"tate preciz'ndu(se dac provine din spectrul sc/"zofren"e" f,r, !o#"f"c,r" structurale cere5rale cu conect"&"tate conser&at, sau al sc/"zofren"e" cu !o#"f"c,r" structurale cere5rale cu #"sconect"&"tate pr"!ar, . Pasul III$ Op-"unea terapeut"c, corel.n# pa+"" I +" II% 1n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate $naltA amisulprid, risperidon, ziprasidon, olanzapin, Tuetiapin, aripiprazol, paliperidon. >'nd situa!ia clinic impune se pot folosi formele in%ectabile ale olanzapinei, ziprasidonei #i aripiprazolului. Not: 3a pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsi4oticelor convenionale (4aloperidol, clopi5ol, fluan5ol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din r6ndul sc4izofreniei fr modificri structurale cerebrale i conectivitate conservat. ,4iar 2n aceste condiii, apariia 789 impune trecerea la un antipsi4otic atipic, de preferin olanzapina, :uetiapina aripiprazol sau paliperidon. 1n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indica!ie ma%or, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor conven!ionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome. 1n schizofrenia cu simptome mi&te, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie. Not: "pariia efectelor adverse, c4iar 2n condiiile medicaiei atipice impune sc4imbarea terapeutic, suger6ndu$se urmtoarele variante: 789 * trecere la :uetiapin, olanzapin, aripiprazol) 8rolactinemie * trecere la :uetiapin (aripiprazol ')) 9indrom metabolic * trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon, paliperidon) 8relungirea intervalului ;T * trecere la aripiprazol, amisulprid) 9edarea e5cesiv * trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon) ,omportament disruptiv, agresiv * trecere la :uetiapin sau la pacienii non$ compliani pe risperidon cu aciune prelungit <0 mg= - sptm6ni (8ecena>, -00?) 8eus>ens, -00?)) ,omportament autolitic recurent * trecere la clozapin.

10

7fecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.

C% TRATAMENT'4 DE STA0I4IZARE A NTRE6INERE 5ratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, $n fazele de stabilizare #i de men!inere ($ntre!inere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun $n episodul acut, $n condi!ii de toleran! #i lips de efecte adverse, cu men!inerea eficacit!ii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive #i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de func!ionare #i calitatea vie!ii pacientului se men!in #i se amelioreaz, $n timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate. 1n cazul apari!iei unor simptome noi, de e&emplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat $n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. 4up primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de 1.(.0 de luni de tratament de men!inere. -a pacien!ii cu episoade multiple, perioada de $ntre!inere este mai lungC $n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispari!ia simptomelor psihotice. ,deren!a #i complian!a la tratament poate fi semnificativ $mbunt!it prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu ac!iune prelungit in%ectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (Tuetiapin). ,ntipsihoticele atipice in%ectabile cu ac!iune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea semnificativ a riscului apari!iei efectelor adverse. Not: @tilizarea neurolepticelor depozit (4aloperidol, flupenti5ol, clopenti5ol, flufenazin) este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv 2n care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa etiopatogenic. D% R9SP'NS'4 TERAPE'TIC INS'FICIENT G REZISTEN6A 4A TRATAMENT Dna din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacien!i a cror boal nu rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezisten!a la tratament). *ecomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se $ntind de la .(0 sptm'ni la c'teva luni. Dnii autori sugereaz c absen!a oricrei descre#teri a severit!ii simptomelor $n primele dou sptm'ni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora. Dn rspuns $nt'rziat se poate astepta $n recderile bolii la pacien!ii cu evolu!ie cronic a schizofreniei sau atunci c'nd e&ist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament $n trecut. ,ntipsihoticele de genera!ia a doua trebuie luate $n considerare $n cazurile de rezisten! terapeutic la alte medicamente, dar si pentru pacien!ii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament. rincipalele antipsihotice atipice recomandate $n schizofrenia rezistent sunt clozapina #i sertindolul. Ieurolepticele $n formele rezistente cresc riscul de apari!ie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, dis)ineziei tardive #i mor!ii subite. Terap""le ero"ce sus!inute de unii autori (Stahl, .//:) pot fi folosite $n situa!ii e&cep!ionale, fiind insituite $n condi!ii de spital (5aPlor, 1333) $nso!ite de msuri de monitorizare specialA asociere antipsihotice de genera!ia a doua cu SS*9 sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom serotoninergic)C

1:

asociere clozapin K sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate)C asocieri $ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc ma%or de poten!are #i sumare a efectelor adverse)C asocieri $ntre antipsihotice conven!ionale #i atipice ce nu #i(au dovedit eficacitatea, cresc'nd

e&ponen!ial riscul de dis)inezie tardiv #i moarte subit. E% TERAPIA PRINCIPA4E4OR EFECTE AD3ERSE IND'SE DE MEDICA6IA ANTIPSIHOTIC9 5ratamentul par)insonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu antipar)insoniene, fenomenele e&trapiramidale constituind un important indicator de scdere a neuroprotec!iei. ,v'nd $n vedere #i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente antipar)insoniene anticolinergice, apari!ia E S la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de E S (olanzapin, aripiprazol, Tuetiapin) (Stanniland #i 5aPlor, .///C >aroff, .//.). ,pari!ia a)atisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine #i;sau ciproheptadin, dar indica!ia ma%or este cea de schimbare. 1n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cre#tere a prolactinemiei ? Tuetiapin, olanzapin (5urone, .//.), sau tratament cu agoni#ti dopaminergici. -a apari!ia dis)ineziei tardive, se va sista corectorul antipar)insonian #i gradat antipsihoticul, asociindu(se vitamina E #i >lonazepam, apoi tratament de elec!ie cu clozapin (4aniel, .//.). Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare $ntr(o sec!ie de terapie intensiv #i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a receptorilor 4. (clozapin, olanzapin, Tuetiapin) (-emmens, 1333). 1n cazul $n care pacientul nu(#i poate controla cre#terea $n greutate sau prezint intoleran! la glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice #i a diabetului zaharat). Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu clozapin, iar discrazia sanguin la 0,- * 0,AB din pacienii sub tratament cu clozapin. reven!ia efectelor adverse va fi realizat prin selec!ia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specific #i schimbarea terapiei $n condi!iile apari!iei, men!inerii #i riscului determinat de efectul advers.

MEDICA6IA ANTIPSIHOTIC9
I% ANTIPSIHOTICE4E CON3EN6IONA4E A NE'RO4EPTICE4E$

1@

AC6I'NE TERAPE'TIC9 ,ntipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradi!ional $n tratamentul schizofreniei #i tulburrilor psihotice. -a mul!i pacien!i boala manifest un rspuns $n general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive $n faza acut a bolii, durata episoadelor se reduce. ,ntipsihoticele cu poten! ridicat #i cu poten! sczut nu sunt numai blocante stereo(neselective ale dopaminei 4., ci pot avea afinitate #i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici #i alte sisteme de receptori. Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor conven!ionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminic, $n special a receptorilor 4 .. 4ovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucina!ii, tulburri de g'ndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate $ncepute $n anii 2:/ #i din e&perien!a clinic e&tensiv de p'n acum. ,ntipsihoticele conven!ionale scurteaz episoadele psihoticeC totu#i, eficacitatea lor poate fi mai mic $n prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian!. >hiar dac administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele conven!ionale sunt unanim considerate mai pu!in eficiente $n tratamentul simptomelor negative #i afective #i al afectrilor cognitive. 1n fapt, ele pot chiar s induc sau s $nrut!easc simptomele negative. ,pro&imativ =/(:/< din pacien!i sufer de simptome rezidualeC conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. revalen!a ridicat a efectelor secundare poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor #i, s rezulte, $n cele din urm, $n noncomplian!. Iumrul pacien!ilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este mareC date mai vechi au sugerat c apro&imativ =/< din pacien!i nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele conven!ionale. Ta5el 3II ,ntipsihotice conven!ionale
DCI >hlorpromazinum -evomepromazinum Haloperidolum Mo# prezentare Sol. 9n%. : mg;ml, fiola : ml >pr. .: mg Jiole .: mg;ml >pr. : mg Sol. 9n%. : mg;ml (1 ml) Ouclopenthi&olum Sol. Nral /,. <, fl. 1/ ml >pr. Jilm. 1/, .: mg ic. Nrale, sol. ./ mg;ml 5hioridazinum Sol. 9n%. :/ mg;ml, fiola 1 ml 4ra%. :, :/ mg Doze uzuale ":(1:/ mg;zi, cre#tere gradat .:(1// mg;zi 'n la =/ mg;zi (cazuri severe) 4oza de $ntre!inereA :(1/ mg;zi ./(1:/ mg;zi 1ntre!inere ./(:/ mg;zi 4oza ini!iala ./(0/ mg;zi, p'n la ://(@// mg;zi 4oza de $ntre!inere 1//(.// mg;zi

Ta5el 3III oten!a antipsihoticelor conven!ionale #i profilul reac!iilor adverse rodus >lorpromazina Jlufenazina Haloperidol otenta Efect sedativ Efect hipotensor Efect anticolinergic Efect e&trapiramidal %oasa inalta inalta crescut moderat scazut crescut scazut scazut moderat scazut scazut scazut crescut crescut

1"

5ioridazina %oasa 5rifluoperazina inalta

crescut moderat

crescut scazut

crescut scazut

scazut crescut

"daptare dupa C/man 97, "rana !D, Eosenbaum FG. Candboo> of 8s/c4iatric Drug T4erap/, editia a H$a.

*ata $nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz poten!ialul disconectiv, neurostructural cu cre#terea important a costurilor prin internri repetate #i rezisten! terapeutic. Ta5el IB Rata rec,#er"lor #up, pr"!ul ep"so# ps"/ot"c tratat cu ant"ps"/ot"ce con&en-"onale ,utori Uane et all. (13F.) *abiner et al. (13F@) >ro8 et al. (13F@) rudo and Elum (13F") +c>readie et al. (13FF, 133.) *a%)umar and 5hara (13F3) *obinson et al. (1333) Efecte a#&erse -imiteaz drastic op!iunea terapeutic, scad semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament, amplific riscul pentru complica!ii neurologice, somatice #i psihoendocrine ceea ce sugereaz poten!ialul disconectiv al acestor substan!e. manifestri e&trapiramidale direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip 4.A o o o precoce (reac!iile distonice) timpurii (par)insonismul medicamentos, a)athisie, sindromul a)athisie ; disforie) tardive (dis)inezia tardiv) Not: apariia manifestrilor e5trapiramidale 2n orice moment al tratamentului cu o substan antipsi4otic poate constitui unb important mar>er spre evoluia de tip neurodegenerativ i rezisten terapeutic. manifestri anticolinergice direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip +1 (efect antimuscarinic)A o o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri confuzionale $n condi!ii de discontinuitate) periferice (grea!, constipa!ie, disurie, glob vezical, cre#terea tensiunii intraoculare ( pseudoglaucom) hipotensiunea ortostatic direct propor!ional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha.A o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiacC 4urata follo8(up (ani) =.: 1 . : : = : rocenta% recderi @3 .3 :: F/ "/ :3 F.

1F

hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul corte&ului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative #i a riscului lezional la nivelul corte&ului frontal. Not: 4ipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente traumatice prin cdere, predominent cranio$cerebrale, cu consecine maIore.

cardioto&icitateA o cre#terea intervalului L5 #i tendin!a la aritmie cardiac, moartea subitC (,bdelma8la V +itchell, .//@) Not: riscul cardioto5ic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic medical 2n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea 2n revist a antipsi4oticelor atipice. Ta5el B R"scul #e ar"t!"" car#"ace la neurolept"ce (,bdelma8la V +itchell, .//@)
Su5stan-, >lorpromazin imozid 5ioridazin 5rifluoperazin Haloperidol Sulpirid Structur, c/"!"c, Jenotiazin alifatic 4ifenibutilpiperidin iperidin iperazin Eutiloferon Eenzamid substituit R"sc #e ar"t!"" car#"ace 1nalt 1nalt 1nalt Sczut Sczut Sczut

hiperprolactinemie determinat de blocarea e&cesiv a receptorilor 4. de la nivelul zonei tubero( infundibulare poate avea urmtoarele consecin!e somaticeA galactoree, risc pentru cancerul de s'n, amenoree, disfunc!ie se&ual, diminuarea fertilit!ii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio(vascular. Not: nivelul 2nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat 2ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator ,T) i creterea agresivitii.

*isc crescut pentru crize comi!iale #i trasee EE7 de tip iritativ (>entorrino, .//.)A o trifluoperazina ? risc $nalt, clorpromazina ? risc mediu, haloperidol ? risc sczut. Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de e5istena 2n antecedente a terapiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.

sedare e&cesiv, corelat cu blocarea e&cesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament #i poate masca comorbidit!i somatice #i agravarea simptomelor de tip negativ #i cognitiv.

cre#tere $n greutate sindrom metabolic diabet zaharat de tip 99 sindrom neuroleptic malign alte efecte adverse mai pu!in prezenteA oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul #i fotodermatoza).

13

,dministrarea neurolepticelor va fi individualizat #i diferen!iat $n func!ie de ac!iunea acestora, toleran!a #i reactivitatea bolnavului !in'nd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, e&trapiramidale sau cardiovasculare. 5oleran!a la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmaco)inetici, farmacodinamici #i de metabolismul proteic, neurolepticele circul'nd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic). Ta5el BI Neurolept"ce cu ac-"une prelun1"t,
DEN'MIRE INTERNA6IONA49 ipotiazina palmitat Jlufenazina enantat sau decanoat DEN'MIRE COMERCIA49 iportil -0 iportil -. +oditen +odecat -Pogen Jlupenti&ol Ouclopenti&ol Haloperidol decanoat Jluspirilen enfluridol imozid >lopenti&ol roli&in Jluan&ol >lopi&ol Haldol 9map Semap Nrap Sordinol fiole . <, 0/ mg fiole 1/ <, 1// mg fiole .// #i :// mg fiole :/ mg fiole . mg cp. ./ mg cp. 1 #i 0 mg fiole .// mg ./(0/ mg ; .(= spt. 1// mg ; =(0 spt. .// mg ; spt. :/ mg ; 0 spt. 0(1/ mg ; spt. ./(0/ mg ; spt. .(1. mg ; spt. .//(0// mg ; .(0 spt. MOD PREZENTARE fiole 1// mg fiole .: mg fiole 1/ #i .: mg DE DOZA TERAPE'TIC9 1//(.// mg ; 0 spt. .:(": mg ; . spt. .:(:/ mg ; lun

II% ANTIPSIHOTICE4E DE GENERA6IA A DO'A CANTIPSIHOTICE ATIPICE* NO3E4* SDAD ,ntipsihoticele de a doua genera!ie constituie un grup eterogen de medicamente. N defini!ie scurt, a%ustat le descrie ca antipsihotice cel pu!in la fel de eficiente #i mult mai bine tolerate dec't antipsihoticele conven!ionale, $n msura $n care este vorba despre E S. >lozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus $n anii 2@/ #i 2"/ urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, Tuetiapina, ziprasidona. ropriet!ile clinice unice, at't $n termenii eficacit!ii c't #i $n cei ai tolerabilit!ii, au distins clar acest grup de antipsihoticele conven!ionale, 6tipice6.

./

>hiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii 4 . post(sinaptici, ele difer $n capacitatea de a !inti o multitudine de sisteme de neurotransmi!tori, fa! de care au afinit!i foarte diferite (="). ,u fost subliniateA afinitatea lor fa! de receptorii serotoninici (:(Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici 4 . #i 4= $n aria mezolimbic (blocada e&trastriatal) #i activit!ile multiple #i simultane de legare de neurotransmi!tori. Dna din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor <$CT- D-. ,ntipsihoticele de genera!ia a doua se clasific $n func!ie de mecanismul lor de ac!iune asupra diferitelor sisteme de receptoriA antagoni#ti selectivi ai dopaminei (4.94=) (de e&., amisulprid)C agoni#ti de serotonin;dopamin;alfa(l (S4,) (de e&., risperidon, ziprasidon, paliperidon, sertindol)C antipsihotice cu ac!iune multireceptoral (multi$acting receptor targeting antips/c4otics, +,*5,) (de e&., clozapin, olanzapin, Tuetiapin, zotepin)C agoni#ti par!iali dopaminergici #i serotoninergici (de e&., aripiprazol).

,misulpridul $n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D- DH presinaptici #i accentueaz sinteza #i eliberarea de dopamin, reduc'nd astfel simptomele negative. afective #i. par!ial, pe cele cognitive. 4ozele mai mari de amisulprid, la fel ca #i cele ale altor antipsihotice din genera!ia a doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici e&trastriatali #i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive. +edicamentele S4, blocheaz nu numai receptorii dopaminici 4., >9, pnn inhibarea receptorilor :(H5 ., cresc, de asemenea #i eliberarea de dopamin $n corte&ul prefrontal #i, astfel, reduc simptomele negative, afective #i E S. ropriet!ile grupului +,*5, sunt identice cu cele ale S4,C adi!ional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici cre#te eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H1 induce sedare #i posibil cre#tere $n greutate. ropriet!ile farmacologice ale antipsihoticelor de genera!ia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguran!. >u e&cep!ia amisulpridului, risperidonei #i zotepinei, nu conduc la cre#teri sus!inute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 #i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), cre#terea $n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) #i prelungirea intervalului L5 pe electrocardiogram. >lozapina #i zotepina au fost asociate cu un poten!ial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul #i risperidona pot produce hiperprolactinemie #i, mai rar, semne e&trapiramidale. +ai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon solu!ie oral), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum #i preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidona) #i formulri ca microsfere cu eliberare prelungit (risperidon). Eficacitatea terapeutic $mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective #i cognitive, precum #i $n managementul pe termen lung #i la pacien!ii rezisten!i la tratament sunt trecute $n revist $n capitolele urmtoare. Not: 8rivirea noastr general asupra antipsi4oticelor de a doua generaie se bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu$orb, controlate, publicate ca

.1

articole integrale. 9tudiile desc4ise nu au fost incluse. Jn privina efectelor secundare, sunt listate e5emple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate 2n literatur. Trecerea 2n revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate.

"#I$%&P'I( ,misulpridul este un antagonist specific al dopaminei, bloc'nd receptorii dopaminici 4 .;4= pre( #i postsinaptici $n mod dependent de doz. Eficacitatea sa $n agita!ia acut nu a fost studiat. 1n studiile controlate la pacien!i cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar cu cea a antipsihoticelor conven!ionale ( haloperidolul, flupenti&olul, flufenazina sau risperidonul. ,misulpridul a fost mai eficient $n reducerea simptomelor negative #i depresive, incluz'nd tendin!ele suicidare, dec't haloperidolul #i dec't flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul #i risperidona. 1n indica!iile din afara schizofreniei, s(a constatat c amisulpridul este eficient $n studiile controlate ale distimiei #i depresiei #i $ntr(un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, $n autismul infantil. Eficacitatea sa $n agita!ia acut nu a fost studiat. ,misulpridul induce eliberarea de prolactinC inciden!a E S este mai mic dec't $n cazul antipsihoticelor conven!ionale. >u administrareaamisulpridului s(au asociat disfunc!ie se&ual, insomnie, an&ietate, cre#tere $n greutate #i, rar, cre#terea hormonului stimulator al tiroidei (5SH).

"'IPIP'")*& Eficacitatea aripiprazolului $n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combina!ii de efect agonist par!ial la nivelul receptorilor dopaminergici 4. #i serotoninergici :H51a #i de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici :H5.a. ,ripiprazolul a demonstrat propriet!i antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic #i propriet!i agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. n vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici 4. #i 4=, serotoninergici :H51a #i :H5.a #i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici 40, serotoninergici :H5.c #i :H5", alfa(1 adrenergici #i histaminergici H1. 4e asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei #i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. 9nterac!iunea cu al!i receptori $n afara subtipurilor de receptori dopaminergici #i serotoninergici poate e&plica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. rofilul de efecte adverse arat o tendin! sczut ctre producerea efectelor e&trapriamidale #i hiperprolactinemie. +edicamentul nu induce cre#tere $n greutate #i sindrom metabolic, $n unele studii semnal'ndu(se chiar o scdere a greut!ii #i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Iu cre#te nivelul glucozei libere, av'nd un risc practice nul de induc!ie a diabetului zaharat. 4atorit propriete!ilor agonistice prodopaminergice (agonist par!ial), $mbunt!e#te semnificativ simptomele negative, are risc

..

sczut pentru hipotensiune ortostatic #i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic ac!iune pe simptomatologia pozitiv #i negativ. ,ripiprazolul este disponibil #i sub form de solu!ie in%ectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea $n situa!ii de urgen! (studiu >I1=F/1=). >ele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular au fostA insomnia, cefaleea, an&ietatea.

+&*)"PI,>lozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua genera!ie, cu eficacitate #i efecte secundare bine documentate. >lozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific $n profilul su farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, :H5.(4., caracteristicp ce a demnostrat pe modelul e&perimental c, serotonina #i dopamina particip la filtrarea mesa%elor aferente spre corte&ul prefrontal, prin intermediul receptorilor :H5.(4. (+atz, 133/, 7odhout, 1331), e&plic'nd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii trata!i cu clozapin. 4e altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al ac!iunii blocante e&ercitat aspura receptorilor 4. varian!i, (receptorii 4=;40) corespunztori proiec!iilor la nivel mezolimbic #i mezocortical a ariei ,1/, $nalta afinitate pentru receptorii 40 #i e&trem de slab ac!iune blocant fa! de receptorii 4. clasici ai zonei negrostriatale ,3. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica ac!iune anticolinergic determinat de blocada receptorilor +1(+:. 4ovezile asupra eficacit!ii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. >lozapina #i(a manifestat superioritatea fa! de medicamentele conven!ionale la pacien!ii rezisten!i la tratament, iar eficacitatea ei la non(responden!ii par!iali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua genera!ie ( risperidona #i olanzapina. S(a constatat, de asemenea, c clozapina este eficient $n reducerea simptomelor negative, afective #i cognitive, #i $n general superioar sau egal fa! de alte alte antipsihotice. Jormularea in%ectabil a medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este $nc disponibil $n c'teva !ri. 1n indica!ii $n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat $n studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile ar)inson #i Huntington. ,dministrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apari!ie al agranulocitozei poten!ial letale. Iecesitatea de a lua precau!ii de siguran!, de a monitoriza regulat numrul de leucocite #i poten!ialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. rintre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersaliva!ia, constipa!ia, hipotensiunea, cre#terea $n greutate #i anormalit!ile glucozei #i ale lipidelor la pacien!ii predispu#i (risc $nalt pentru sindrom metabolic). ,nalizele bazelor de date de siguran! post(mar)eting sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, $n special $n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. -a pacien!ii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie $ntrerupt imediat.

*&",)"PI,-

.=

,ntipsihotic cu ac!iune multireceptoral, asupra receptorilor de tip 4, :H5., :H5@, :H5", H1, +1, ,lpha.. ,re o capacitate $nalt de blocare a receptorilor de tip 4., e&ercit'nd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte e&trapiramidale fiind minimalizat datorit selectivit!ii $nalte de blocare a receptorilor :H5. de la nivelul rapheului dorsal. >alitatea specific de blocare a receptorilor de tip :H5@, :H5" $i confer o ac!iune procognitiv. uternica ac!iune antihistaminic determin sedarea e&cesiv, cre#terea $n greutate #i riscul pentru sindromul metabolic, $n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor. Eficacitatea olanzapinei $n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat $n studii controlate, at't fa! de placebo c't #i cu un comparator activ. e l'ng superioritatea fa! de placebo, olanzapina a fost la fel de eficient ca haloperidolul $n tratamentul e&acerbrilor acute ale schizofrenieiC a fost superioar haloperidolului #i risperidonei. Dn alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonei. Nlanzapina a fost, de asemenea, mai eficient ca haloperidolul $n $ndeprtarea simptomelor negative #i afective (an&ietate;depresie) #i cognitive la pacien!ii cu e&acerbare acut a schizofreniei. -a pacien!ii par!ial rezisten!i, olanzapina a fost la fel de eficient ca #i clozapina #i mai bun dec't haloperidolul. Nlanzapina nu induce simptome e&trapiramidale $n rate mai mari dec't placebo, cu e&cep!ia a)atisiei. 5ratamentul cu olanzapin se asociaz cu cre#tere $n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat #i posibil cu cre#terea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Nlanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidC recent, a devenit disponibil o formulare in%ectabil a olanzapinei. 1n studiu dublu(orb controlat placebo $n managementul agita!iei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa! de placebo precum #i la fel de eficient ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al ac!iunii. acien!ii trata!i cu olanzapin au semnificativ mai pu!ine E S #i nu au distonie acut. -a pacien!ii cu agita!ie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa! de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam. Nlanzapina prezint forma de administrare in%ectabil intramuscular (*,9+ ? rapid intramuscular), permi!'nd controlul semnificativ al urgen!elor din tratamentul schizofreniei #i forma in%ectabil cu ac!iune prelungit (zPp(adhera) administrat la . sau 0 sptm'ni. Schema dozelor recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapin per(os la tratamentul cu forma in%ectabil cu ac!iunea prelungit (5abel W99)A

Ta5el BII Sc/e!a #ozelor reco!an#ate la trecerea #e pe trata!entul cu olanzap"n, perGos la trata!entul cu for!a "n7ecta5"l, cu ac-"unea prelun1"t,
4oza !int de olanzapin administrat oral 1/ mg;zi 1: mg;zi ./ mg;zi 4oza ini!ial recomandat de OPpadhera .1/ mg;. sptm'ni sau 0/: mg;0 sptm'ni =// mg ; . sptm'ni =// mg ; . sptm'ni 4oza de $ntre!inere dup . luni de tratament cu OPpadhera 1:/ mg ; . sptm'ni sau =// mg ; 0 sptm'ni .1/ mg ; . sptm'ni sau 0/: mg ; 0 sptm'ni =// mg ; . sptm'ni

P"&IP.'I(*,-

.0

aliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui propriet!i farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradi!ionale. aliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici :( H5. #i dopaminergici 4.. aliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa1 #i, $ntr(o msur mai mic, receptorii histaminergici H1 #i adrenergici alfa.. ,ctivitatea farmacologic a enantiomerilor (K) #i (() de paliperidon este calitativ #i cantitativ similar. aliperidona nu se leag de receptorii colinergici. >hiar dac paliperidona este un antagonist 4. puternic, despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai pu!in catalepsie #i scade $ntr(o msur mai mic func!iile motorii dec't neurolepticele tradi!ionale. ,ntagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendin!a paliperidonei de a determina reac!ii adverse e&trapiramidale. streaz profilul de eficacitate al risperidonei $n condi!ii de toleran! #i siguran! superioare. 9ndica!ia ma%or a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie #i tratamentul de $ntre!inere al acesteia. Eficacitatea produsului este sus!inut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Uane et al, .//@, 4avidson et al, .//@, Uramer et al. .//", 5zimos et al, .//@), principalele indica!ii find $n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca particularit!i are un debut de ac!iune mai rapid comparativ cu al!i agen!i antipsihotici, cre#tere limitat $n greutate (apro& @<), inciden! sczut a E S, efect benefic asupra arhitecturii #i calitatii somnului. /%.0I"PI,,ntipsihotic din a doua genera!ie cu ac!iune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, 4. #i 4. varian!i (4=, 40) #i 41, spectrul serotoninic (:H51,, :H5.,, :H5.>, :H5") #i spectrul noradrenergic (alpha1 #i alpha.). ,c!iunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1#i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar #i o efectele secundare defavorabile. N calitate farmacologic particular a Tuetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip 4., comparativ cu toate celelalte antipsihotice #i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene e&trapiramidale #i lipsa de induc!ie a cre#terii prolactinei, fapt confirmat de studii E5. (Uapur, .//1) 1n tratamentul pacien!ilor cu e&acerbare acut a schizofreniei, Tuetiapina a fost mai eficient dec't placebo #i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul #i clorpromazina. Luetiapina nu a fost superioar haloperidolului #i clorpromazinei $n privin!a influen!rii simptomelor negative dar a fost mai eficient dec't haloperidolul #i risperidonul $n reducerea simptomatologiei depresive. 1n dou studii controlate Tuetiapina a fost apreciat ca mai eficient dec't haloperidolul $n tratamentul disfunc!iei cognitive. 'n acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacit!ii Tuetiapinei $n alte. indica!ii. *iscul de inducere a simptomelor e&trapiramidale nu a fost mai mare dec't la placebo. Efectele secundare ale Tuetiapinei includ ame!eala #i hipotensiunea, tahicardie, cre#terea $n greutate cu risc poten!ial de sindrom metabolic #i diabet, cre#terea tranzitorie a enzimelor hepatice. >ataracta a fost raportat $n studiile la animale, dar nu a fost confirmat $n utilizarea clinic. 4ate recente au subliniat faptul c

.:

administrarea Tuetiapinei sub forma oral orodispersabil cu ac!iune prelungit poate fi fcut $ntr(o manier rapid cu trecerea progresiv de la =// mg spre doza ma&im de 3// mg. 9ndica!ia ma%or a preparatului este pentru schizofrenie #i tulburarea bipolar ? depresia bipolar. >alit!ile sedative pot constitui indica!ie $n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indic ca #i solu!ie de schimb $n situa!iile prezen!ei nivelelor $nalte de prolactin #i a manifestrilor e&trapiramidale. reparatul are #i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit administrarea cu complian! crescut. 'I$P.'I(*,*isperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu propriet!i unice. ,re o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici :(H5. #i dopaminergici 4.. *isperidona se leag de asemenea de receptorii alfa1( adrenergici #i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1(histaminergici #i alfa.(adrenergici. *isperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. 4e#i risperidone este un potent antagonist 4., considerat a $mbunt!i simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai pu!in depresia activit!ii motorii #i inducerea catalepsiei. ,ntagonismul central echilibrat al serotoninei #i al dopaminei poate reduce inciden!a efectelor secundare e&trapiramidale #i e&tinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative #i afective ale schizofreniei. *isperidona a fost testat $n studii multicentru, la pacien!i diagnostica!i cu schizofrenie acut #i cronic. -a pacien!ii cu e&acerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopenti&o1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei #i amisulpridului. 1n dou studii, risperidona a fost mai pu!in eficient dec't clozapina #i $ntr(un trial a fost inferioar amisulpridului $n privin!a anumitor variabile. +ai mult, $n ceea ce prive#te reducerea simptomelor negative, afective #i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor conven!ionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul #i zuclopenti&olul #i $n cele mai multe compara!ii a fost egal cu alte antipsihotice de genera!ia a doua ( clozapina, olanzapina #i amisulpridul. 9ni!ial, dintr(un total de .@ de studii, numai 0 studii au demonstrat risperidona mai pu!in eficient dec't olanzapina, clozapina #i haloperidolul $n reducerea simptomelor negative, afective #i cognitiveC meta(analiza 4avis (.//=) #i studiul >,59E (-iebermann, .//:) au subliniat eficacitatea superioar pe cogni!ie #i simptome negative a antipsihoticelor din a doua genera!ie comparativ cu cele din prima genera!ie. 1n studiile controlate $n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic $n tulburarea schizoafectiv #i $n tulburarea bipolar (maniacal). ,dministrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic $n studii controlate $n simptomele comportamentale #i psihologice ale demen!ei (E S4), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal #i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, $n tulburarea 5ourette, $ns pe un lot foarte mic de subiecti, #i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SS*9) $n tulburarea obsesiv compulsiv refractar. ,u fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidon $n tulburarea ar)inson ($nrut!irea simptomelor motorii) #i $n tulburarea depresiv #i dependen!a de cocain.

.@

E&ist un risc dependent de doz de apari!ie a E S #i de cre#tere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacien!ii trata!i cu risperidon cu toate c E S au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub cea de @ mg pe zi. *isperidon induce, de asemenea, insomnie, cre#tere moderat $n greutate #i hipotensiune. 1n prezent e&ist o formula cu durat lung de ac!iune a risperidonei (in%ec!ii cu risperidon microsfere), pentru tratamentul de $ntre!inere al pacien!ilor cu schizofrenie. 4e asemeni e&ist #i forma de solu!ie cu administrare oral ce permite o mai bun fle&ibilitate a dozelor, fiind medica!ia de elec!ie pentru acoperirea cu risperidon $n primele trei sptm'ni, concomitent cu administrarea formei cu ac!iune prelungit. Not: 8reparatul inIectabil cu eliberare prelungit 2i atinge nivelul farmacologic de aciune 2ncep6nd din ziua -0$-- de la administrare (,4ue -00H), motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per$os. $.'0I,(*& rofilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic #i din efectele de echilibrare e&ercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici 4 . #i serotoninergici :H5. ca #i a receptorilor X1( adrenergici. 1n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (,5G) cu o selectivitate mai mare de apro&imativ 1// de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicat $n reac!iile adverse motorii de tip e&trapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice. +edicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru cre#terea concentra!iei de prolactin seric prin blocarea dopaminei. >oncentra!iile de prolactin la pacien!ii $n tratament cu sertindol rm'n $n limite normale, at't $n studiile pe termen scurt c't #i $n tratamentul de lung durat (un an). Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici #i histaminici H 1. ,ceasta este confirmat de absen!a efectelor anticolinergice #i sedative $n rela!ie cu ace#ti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran! cu risc sczut pentru efecte e&trapiramidale #i sindrom metabolic. ,re ac!iune procognitiv recunoscut #i nu produce sedare e&cesiv. 4e asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat #i dislipdemie. ,c!ioneaz comple& pe simptome pozitive, negative, discognitive, amelior'nd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elec!ie $n schizophrenia cu rezisten! terapeutic. rincipalul efect advers semnalat $n ma%oritatea studiilor observa!ionale este riscul de prelungire a intervalului L5. )IP'"$I(*,,ntipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici 4. #i 4= #i receptorii serotoninergici de tip :H5. #i :H5.>. >apacitatea de blocare #i inhibi!ie a recaptrii sinaptice pentru serotonin #i noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra receptorilor :H51,, :H514 #i noradrenergici alpha1, propriet!i particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Oiprasidona nu are ac!iune antimuscarinic (efect

."

procognitiv) #i ac!iune minim pe receptorii histaminici, responsabil $n unele cazuri de sedarea e&cesiv. +ecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate $n schizofrenie #i tulburarea bipolar. rofilul de efecte secundare lipsit de induc!ia cre#terii $n greutate, sindrom metabolic #i riscul minim pentru diabet zaharat $l indic ca #i antipsihotic de elec!ie $n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare men!ionate. 1n e&acerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa! de placebo #i a manifestat eficacitate similar cu cea a haloperidolului. Oiprasidona nu a fost mai eficient dec't haloperidolul $n reducerea simptomelor negative, pozitive #i afective ale schizofreniei. Oiprasidona este disponibil, de asemenea, $ntr(o formulare ca in%ec!ie intramuscular pentru controlul agita!iei acuteC $ntr(o compara!ie dublu(orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient #i mai bine tolerat. Oiprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate $n studiile controlate la pacien!ii cu tulburare schizoafectiva #i la copiii #i adolescen!ii cu sindrom 5ourette. >a #i celelalte antipsihotice din genera!ia a doua, ziprasidona este bine tolerat, $n special datorit inciden!ei %oase a E S. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s(a constatat cre#tere $n greutate. Dn efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului L5c si posibila relevan! clinic a acestei modificri electrofiziologice. somnolen! #i ame!eal. Oiprasidona prezint #i forma in%ectabil intramuscular cu control semnificativ al urgen!elor din schizofrenie. Not: "dministrarea oral 2n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului. Ta5el BIII Ant"ps"/ot"cele at"p"ce
DCI ,misulpridum ,ripiprazolum >lozapinum Prezentare >p. .// mg >p. :, 1/, 1:, =/ mg Jl. sol. 1.= ml (",: mg;ml) (9+) 5b. .:, 1// mg >p. :, 1/ mg, Nlanzapinum Jl. 1/ mg pulbere (9+) >p. :, 1/, 1:, ./ mg. (orodisp.) aliperidonum >p. elib. prelung., 1, :, =, @, 3, 1. mg. 5b. .:, 1//, .// mg Luetiapinum >p. W* :/, .//, =//, 0// mg (elib. prelung.) 5b. 1, ., =, 0 mg Jl. sol. oral =/ ml, 1// ml (1mg;1ml) >p. film. 0, 1., 1@, ./ mg. =//(F// 4.;:(H5. moderat X. antagonist =(1. 1/(./ Doz, C!1D =//(F// ./(=/ .//(@// Ac-"une 4.;4= :(H5. antagonist #i modulator al transmisiei dopaminergice 41;40 antagonist 4., :(H5., :(H5", :(H50, :(H51 #i +0 ,ntagonist H5.>;+=;+0 +etabolit activ al risperidonum cu acelea#i propriet!i farmacologice 41;4.;40;:(

rintre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea!, constipa!ie,

*isperidonum Sertindolum

=(@ 0(./

uternic antagonist :(H5.;4. (par!ial) Elocant al receptorilor 4., :H5. mezencefalici, ac!iune pe receptorii

.F

X1, fr ac!iune anticolinergic Oiprasidonum >ps. ./, 0/, @/, F/ mg Jl. ./ mg;ml liofilizat (9+) F/(1@/ :(H5.;4. antagonist

Ta5el BI3 Ant"ps"/ot"ce at"p"ce "n7ecta5"le cu el"5erare prelun1"t, DCIACo!erc"al Nlanzapinum (OPp(,dhera) *isperidonum (*ispolept >onsta) Prezentare Doz, C!1D Ac-"une ,ntagonist 41;4.;40;:(H5.>;+=;+0 uternic antagonist :(H5.;4. (par!ial)

.1/ mg pulbere .1/mg;. spt. #i solvent 0/: mg 0 spt. Jl. .: mg, =".: .:(:/ mg;. mg #i :/ mg. spt.

,ntipsihoticele atipice constituie medica!ia de elec!ie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima genera!ie pe toat gama de simptome #i sindroame cu risc minim de induc!ie a efectelor secundare ce pot fi mar)eri ai evolu!iei defavorabile (simptome e&trapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare). CONC4'ZII rogresele realizate $n tratamentul farmacologic #i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care a%uta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala. *ezultatele studiilor dublu(orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua genera!ie $n tratamentul simptomelor pozitive este similara sau $n unele cazuri superioar celei a medicamentelor conven!ionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua genera!ie $n prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor conven!ionale. +edica!ia antipsihotic de a doua genera!ie poate s amelioreze simptomele negative #i pe cele afective #i cognitive. Superioritatea unora dintre ace#ti agen!i fa! de antipsihoticele conven!ionale a fost demonstrat. ,ntipsihoticele de a doua genera!ie sunt $n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai pu!in frecvente #i mai pu!in severe #i cu o complian! mai bun decat neurolepticele tradi!ionale. 4isponibilitatea formulrilor i.m. cu ac!iune rapid ale olanzapinei #i ziprasidonului va face posibil utilizarea lor eficient $n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. E&ista de%a suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua genera!ie ca o op!iune ferma $n tratamentul de prima linie al tulburrilor psihotice acute. 4e#i costurile lor de achizi!ie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua genera!ie a%ut la reducerea ratelor de recdere #i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacien!i, care au raportat ameliorarea calit!ii vie!ii. 1n acest fel, antipsihoticele de genera!ia a doua au poten!ialul de a fi cost(eficiente $n perspectiva pe termen mediu #i lung. ,ceast afirma!ie este spri%init de constatrile diferitelor studii farmacoeconomice. 4atorit eficacitatii, profilului lor de siguran! favorabil, compliantei pacientului,

.3

utilizarea noilor antipsihotice este op!iunea de prima linie preferabil $n tratamentul pacien!ilor cu prim episod psihotic #i $n primii : ani de evolu!ie. 1n acela#i timp, este important s notm c e&ist un mare grad de variabilitate interindividual $n termenii rspunsului la un medicament. asul crucial pentru clinician rm'ne s selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstr'nd $n minte $ntotdeauna necesitatea managementului individual.

=/