12/20/2013

1
TOXICOLOGIA SUBSTANELOR
VOLATILE VOLATILE
HIDROCARBURILE
AROMATICE POLINUCLEARE AROMATICE POLINUCLEARE
(HAP)
12/20/2013
2
Nuclee de baz
colantren fenantren antracen
Relaii structur-activitate
Produse naturale: introducerea de nuclee benzenice suplimentare
n diferite poziii ale nucleului antracenic creterea
potenialului carcinogen potenialului carcinogen
benzantracen dibenzantracen
3,4-benzpiren
12/20/2013
3
Relaii structur-activitate
Produse de sintez: introducerea unor grupri metil n anumite
poziii creterea potenialului carcinogen
CH
3
CH
H
3
C
12
7
3
7,12-dimetilbenzantracen
CH
3
3-metilcolantren
Surse de HAP
Expunere uman prin:
Poluarea mediului
E di l f i l Expunere n mediul profesional
Diet
Arderea incomplet a materiilor organice, gsindu-se sub form
de amestecuri de compui foarte diferii
Arderea combustibililor
Surse fixe
Surse mobile
Arderea deeurilor n vederea distrugerii lor
Surse naturale incendii, activitate vulcanic
12/20/2013
4
Surse de HAP
Se gsesc n gudroanele de crbuni, funingine, fum (n fumul
unei singure igri se gsesc 10-100 ng benzpiren)
Pot rezulta i n urma unor sinteze endogene, sub aciunea
unor microorganisme sau n unele plante i animale
La nefumtori n mediul neprofesional 70% din expunerea la
HAP se datoreaz dietei
Limite admise - HAP
n mediul profesional expunere 8h/zi = 0,2 mg/m
3
(PAH
fraciune solubil n benzen a componentelor volatile din gudron
de crbune)
n ap:
0.1 ppm (g/L) benz[a]antracen
0.2 ppm (g/L) benz[a]piren, benz[b]fluoranten,
benzo[k]fluoranten, crisen
0 3 ppm (g/L) dibenz[a h]antracen 0.3 ppm (g/L) dibenz[a,h]antracen
n alimente:
Uleiuri i grsimi, File de pete neafumat = 2.0 mg/kg
Carne afumat i produse derivate, file de pete afumat = 5.0 mg/kg
12/20/2013
5
Toxicocinetic
Absorbia: fiind depuse pe prafuri i particule, ptrund odat cu
aerul inspirat i se pot depune la nivelul faringelui sau a
sistemului respirator sistemului respirator
Absorbie pulmonar 50%
Absorbie intestinal 10%
Absorbie cutanat important n mediul profesional (difuzie
pasiv prin stratul cornos)
Depozitare: n esutul adipos
Eliminarea:
Metabolii prin bil circuit enterohepatic fecale
Metabolii prin urin
Toxicocinetic - Metabolizarea
n principal la nivel hepatic CYP1A1, CYP1B1
HAP
Epoxid activat
Dihidrodiol
CYP450
Epoxid hidrolaza
CYP450
Fenol conjugat
Conjugat
inductori enzimatici
Diolepoxid
Aducti cu ADN
Conjugat
12/20/2013
6
Toxicocinetic - Metabolizarea
1
2 11
12
regiunea "golf"
O
EH
HO
OH
UDPGT
glucuronoconjugai
B[a]P-4,5-oxid EH
B[a]P-4,5-diol
glucuronoconjugai
UDPGT
3
4
5 6 7
8
9
10
B[a]P
CYP450
1A1
1B1
regiunea K regiunea M
O
B[a]P-9,10-oxid
B[a]P-7,8-oxid
EH
HO
OH
UDPGT
glucuronoconjugai
B[a]P-9,10-diol
B[a]P-7,8-diol
CYP450
1A1, 1B1, 3A4
GST
Conjugai cu GSH
Fenoli n poziia
1-, 3-, 6-, 7- sau 9-
CYP450
Conjugai cu GSH
GST
HO
OH
O
B[a]P-diolepoxid
HO
OH
HO
OH
tetraoli
glucuronoconjugai
UDPGT
Chinone
Conjugai cu acid
glucuronic sau sulfat
Fenol dioli
Aduci cu proteine
Aduci cu ADN
N
2
-dG, N
6
-A
Mutaii Cancer
PAH mecanism aciune toxic
Teoria pro-carcinogenelor - n cursul metabolizrii HAP rezult
metabolii reactivi diol epoxidici (n poziie adiacent regiunii
golf), acetia putnd induce mutaii g ), p
Teoria electronic - moleculele prezint o zon cu densitate
crescut de electroni (regiunea K), zon prin intermediul creia
HAP pot forma aduci cu ADN mutaii
Teoria intercalrii - moleculele HAP prezint dimensiuni
apropiate de dimensiunea perechilor de baze purinice i
pirimidinice, putnd fi inserate n molecula ADN mutaii
Metabolizare HAP (metilate) la intermediar reactiv tip carbocation
Oxidare bazelor din ADN de ctre metabolii tip chinon
Unele HAP doar promotori ai carcinogenezei inducia
CYP1A1, CYP1B1 prin intermediul AhR
12/20/2013
7
Toxicitatea cronic
Efectele cancerigene au fost identificate pentru prima
dat n 1775 de Sir Percival Pott (cancerul scrotului la
coarii expui la funingine) coarii expui la funingine)
Cancere pulmonare
Cancere la nivelul pielii
Cancere la nivelul organelor genitale externe
Mai rar, cancere cu alte localizri (tub digestiv, rinichi,
vezic urinar)
Toxicitatea cronic
Conform IARC:
Carcinogen la om clasa 1:
benz[a]piren
Probabil cancerigen la om clasa 2A:
benz[a]antracen
dibenz[a,h]antracen
Posibil cancerigen la om clasa 2B:
naftalina
crisen
benzo[b]fluoranten;benzo[j]fluoranten;benzo[a]fluoranten;
benzo[k]fluoranten
indeno[1,2,3-c,d]piren
12/20/2013
8
Toxicitatea cronic
Alte consecine:
Implicare n ateroscleroz Implicare n ateroscleroz
Toxicitate reproductiv, retardarea dezvoltrii intrauterine
Expunere pe durata sarcinii afectarea dezvoltrii
neurologice la copii, scdere IQ, probleme
comportamentale (anxietate, depresie la copii de 6-7 ani)
TOXICOLOGIA
SOLVENILOR CLORURAI SOLVENILOR CLORURAI
12/20/2013
9
Proprieti
Lichide limpezi, incolore
Volatilitate crescut
Miros caracteristic, aromat, dulceag
Detecie olfactiv:
cloroform = 85ppm
tetraclorur de carbon = 10 ppm
Majoritatea sunt neinflamabile
i 1 Densitate > 1
Miscibilitate redus cu apa
Lipofilie crescut
Efect iritant asupra mucoaselor
Etiologia intoxicaiilor
n trecut anestezice, antihelmintice, dezinfectante ale
suprafeelor sau solveni de extracie n industria alimentar (ulei
de msline) interzise de msline) interzise
Utilizai n industria frigului, n extinctoarele de incendii, ca
solveni n diferite ramuri industriale, curare uscat
Intoxicaii acute i cronice
Intoxicaii voluntare
Tentative de sinucidere
Toxicomani sniffing, huffing, bagging
Intoxicaii accidentale
n industrie
n gospodrie
12/20/2013
10
Toxicocinetica
Absorbia:
Pulmonar = calea principal (traversare rapid a membranei
alveolo-capilare)
Digestiv: rapid, dar mai puin complet
Cutanat: secundar; la CCl
4
poate duce la efecte sistemice
Distribuia:
n snge i esuturile vascularizate, piele, muchi, esut adipos
Traverseaz bariera placentar i BHE
Eliminarea:
n principal netransformat, pe cale pulmonar
Sub form de metabolii pe cale renal sau pulmonar
Ex. t
1/2
cloroform = 8h
Toxicocinetica - Metabolizarea
CCl
4 CCl
3
Cl
3
C O O
+ e
aducti cu proteinele
3
Cl Cl C
O
Cl
RH
radical
triclormetil peroxid
peroxizi lipidici
fosgen
compusi tiol
punti metilen ale
acizilor grasi
polinesaturati
CHCl
3
R
legare covalenta de lipide
si de proteine
(radical tiol sau radical lipidic)
12/20/2013
11
Toxicocinetica - Metabolizarea
CYP2E1
CYP2B1, CYP2B2
M t b li l i l
FICAT
Metabolizare la nivel:
Hepatic
Renal
La doze mici fosgenul este detoxifiat prin intermediul GSH
CHCl
3
HO CCl
3
COCl
2
cloroform triclormetanol
fosgen
hidroxilare dehidroclorurare
Leziuni celulare
(ex. epiteliul pulmonar)
Mecanismul aciunii toxice expunere
acut
SNC - efect narcotic
deprimarea funciei corticale precede deprimarea activitii
trunchiului cerebral iniial euforie dezinhibare trunchiului cerebral iniial euforie, dezinhibare,
hiperactivitate, urmat de stare de narcoz, com, convulsii, stop
respirator
Contact (cutanat, ocular) aciune iritant i deshidratant
Hepatotoxicitate
Tulburri de excitabilitate cardiac (tricloretilena), sensibilizarea
i d l i l l i miocardului la catecolamine
Toxicitate pulmonar prin simpl asfixiere, lezare pulmonar
direct sau pneumonie de aspiraie (n caz de ingestie - rar)
12/20/2013
12
Mecanismul aciunii toxice expunere
cronic
Sistem nervos
Periferic tulburri de conductibilitate nervoas
Central tulburri de memorie i comportament p
Ficat citoliz hepatic, ciroz
Rinichi glomerulopatie cronic
Cardiac modificare discret a funciei ventriculare
Piele aciune iritant
Aciune cancerigen (CCl
4
)
Metaboliii reactivi sau produii de peroxidare lipidic atac ADN Metaboliii reactivi sau produii de peroxidare lipidic atac ADN
Lezarea hepatic uoar stimularea proliferrii
celulare/regenerrii hepatice favorizarea fixrii erorilor nereparate
din ADN sub form de mutaii i replicarea de celule cu ADN
modificat
Embriotoxicitate (clorura de metilen metabolizare la CO)
Aciunea hepatotoxic a CCl
4
Declanat de metabolitul radicalic peroxidarea lipidelor
membranelor organitelor hepatocitelor, n ordinea:
Reticul endoplasmatic ribozomii se disperseaz scderea sintezei
i i f l i i li id l di l l h i proteice i afectarea transportului trigliceridelor din celula hepatic
acumularea n hepatocit Steatoz hepatic - Acumulare lipide la 1 h de
la expunere
Lizozomi eliberarea n citoplasm a enzimelor hidrolitice Necroz
la 6-12h (max. 24-36h de la expunere)
Mitocondrii reducerea sintezei de ATP i dereglarea producerii de
energie Anoxie
Creterea calciului citosolic
activarea unor enzime catabolice (proteaze, endonucleaze,
fosfolipaze) moarte celular
eliberare de citokine, eicosanoizi din celulele Kupffer lezare
hepatic secundar prin procese inflamatorii
12/20/2013
13
Simptomatologia intoxicaiei acute
CHCl
3
Intoxicaie accidental n timpul narcozei
Faza iritativ:
Lcrimare
Iritaia mucoasei cilor respiratorii
Doze mari: sincop laringian reflex
(= sincop adrenalino-cloroformic hipersecreie de
adrenalin)
Greuri, vrsturi (iritarea trigemenului)
Simptomatologia intoxicaiei acute
CHCl
3
Faza encefalic: aciune asupra centrilor corticali
superiori
Iniial excitaie agitaie, logoree, confuzie, halucinaii,
senzaie de invulnerabilitate, mers ebrios
Ulterior inhibiie cu paralizia encefalului
Faza medular = faza de anestezie paralizia:
Centrilor senzitivi abolirea sensibilitii tactile i dureroase
Centrilor motori suprimarea reflexelor
12/20/2013
14
Simptomatologia intoxicaiei acute
CHCl
3
Faza toxic bulbar paralizia centrilor:
Respirator
Cardiac
n timp
Hepatit toxic nsoit de steatoz hepatic, necroz
centrolobular
Atrofie hepatic nsoit de com Atrofie hepatic nsoit de com
Contact cu pielea ulcere i inflamaie
Simptomatologia intoxicaiei cronice
CHCl
3
Leziuni hepatice
ciroz hepatic ciroz hepatic
necroz mai redus dect n cazul CCl
4
Leziuni renale
Carcinogen de categoria 2B (genotoxicitate
demonstrat n experimente pe animale, considerat
i t i l l ) carcinogen potenial la om)
12/20/2013
15
Simptomatologia intoxicaiei acute
CCl
4
- inhalare
Simptomatologie neuropsihic nespecific: cefalee,
ameeal, somnolen, oboseal
Af h i Afectare hepatic:
Creterea transaminazelor
Icter cu diatez hemoragic nsoit de hepatomegalie i atrofia
galben a ficatului
Afectare renal: necroz tubular, IRA
d l ( di f d d ) Edem pulmonar (tardiv, cauz frecvent de deces)
Com (instalat lent i progresiv)
Edem cerebral (exteriorizat prin convulsii)
Simptomatologia intoxicaiei cronice
CCl
4
Tulburri nervoase: cefalee, ameeal, parestezii
Hepatit cronic cirogen Hepatit cronic cirogen
Carcinogen clasa 2B
Tulburri hemoragice sngerri ale mucoaselor
12/20/2013
16
Tratamentul intoxicaiilor acute
Scoaterea pacientului din mediul toxic, ndeprtarea
hainelor contaminate, splarea tegumentelor cu ap
S l i i b i d i i Spltur gastric i crbune activat n caz de ingestie
Ventilaie asistat i oxigenoterapie
Combaterea acidozei, a deshidratrii
Administrarea de hepatoprotectoare: NAC, metionin
H di li d f l Hemodializ n caz de afectare renal
Se evit administrarea de catecolamine (adrenalin,
dopamin)
TOXICOLOGIA NITROBENZENULUI
I A ANILINEI
12/20/2013
17
Proprieti
Anilina
Lichid glbui, uleios, cu miros caracteristic
Volatilitate redus la temperatura camerei Volatilitate redus la temperatura camerei
Lipofilie crescut
Densitate = 1.02 g/mL (lichid), densitatea vaporilor = 3.2
P.f. = 184,1C
Puin solubil n ap = 3.6 g/100mL la 20C
pKb = 9.3
Nit b Nitrobenzen
Lichid glbui sau galben brun, uleios, cu miros neptor de migdale amare
Puin solubil n ap = 0.19 g/100mL la 20C
Densitate = 1.2 g/mL
P.f. = 210.9C
Utilizare
Anilina (80%) principala utilizare obinerea unui
precursor al spumelor poliuretanice (difenil-metan-4,4'-
dii i t) diizocianat)
Aditivi cauciuc, pigmeni, pesticide, industria
farmaceutic
Nitrobenzenul n special ca precursor de anilin
Alte utilizri: Alte utilizri:
Solvent n rafinrii
Obinere lubrifiani, crem de ghete, colorani, pesticide
12/20/2013
18
Etiologia intoxicaiilor
Intoxicaii acute
Accidentale: n industrie
Voluntare
Alimentare (nitrobenzen = falsificator al benzaldehidei n
aroma de migdale)
Intoxicaii cronice
Profesionale
Doze toxice, Limite
Anilina:
CMA = 5 mg/m
3
anilin (1,31 ppm) g ( , pp )
NOAEL cu referire la inducerea formrii de MetHb = 0.2mg/kg
Prag de percepie olfactiv
1ppm (anilina)
0.018 ppm (nitrobenzen)
Doza minim letal = 200 mg/kg nitrobenzen
12/20/2013
19
Toxicocinetica
Ptrundere:
Cale respiratorie = lichid volatil absorbie rapid, aproape complet
Cale digestiv absorbie rapid
Cale c tanat (liposol bilitate) Cale cutanat (liposolubilitate)
Distribuie: n esuturile lipoide
Eliminare:
Nitrobenzen:
50% pulmonar, netransformat
Renal sub form de p-amino fenol i p-nitrofenol sulfo i
glucuronoconjugai glucuronoconjugai
Cantiti mici sub form de chinonimine
Anilin:
n special renal, sub form de metabolii conjugai
Traverseaz bariera placentar intoxicaii la ft i chiar avort
Metabolizarea
n special la nivel hepatic (+ eritrocitar, intestinal, renal)
OFMM
Acetiltransferaze
Reducere la nivel microzomal
Nitrobenzenul ingerat cale major nitroreductaze Nitrobenzenul ingerat cale major nitroreductaze
intestinale absorbia metaboliilor metabolizare la
nivel tisular
12/20/2013
20
Metabolizarea
NH
2 NHOH NO NO
2 NHCOCH
3
NH
2
OH
NH
2
OH
NHOH
OH
iritant
NH
O
NH
O
Sulfoconjugare
Glucuronoconjugare
Metabolizarea
Intermediarii reactivi de tip Intermediarii reactivi de tip
radical NU se formeaz pe
parcursul reducerii intestinale a
nitrobenzenului dup ingestie
12/20/2013
21
Metabolizarea
La nivelul vezicii urinare pH acid
hidroliza N-glucuronidelor
eliberare N-hidroxilamine compui
electrofili interaciune cu
macromoleculele tisulare
Mecanismul aciunii toxice
Aciunea local
Iritant-necrozant (anilin)
Iritant i alergizant (nitrobenzen) g ( )
Aciunea hematic - Methemoglobinizant, hemolitic - datorat
metaboliilor (fenilhidroxilamina, p-aminofenol, chinonimine)
Aciunea neurotoxic
Nitrobenzen: paralizant al centrilor vitali
Anilin: excitant, apoi deprimanta SNC
Aciunea hepatotoxic - nitrobenzen p
Aciunea cancerigen - cancer al vezicii urinare pentru anilin
(probabil datorit impuritilor de benzidin i -naftilamin)
Mutagenitate, carcinogenitate responsabili: anion radical nitro,
nitrozoderivat, radical nitroxil, fenilhidroxilamina, + ROS generai
12/20/2013
22
Simptomatologia intoxicaiei acute
= consecina methemoglobinemiei, simptomul major = CIANOZA
Devine evident la MetHb > 15% (n 30 min 12h)
MetHb = 15-40%simptome consecutive hipoxiei MetHb 15 40%simptome consecutive hipoxiei
Cefalee puternic, senzaie de oboseal, slbiciune, dispnee
Greuri i vrsturi
Confuzie, vertij, iritabilitate
Tulburri audio-vizuale i de echilibru
MetHb = 60%letargie i stupoare, bradicardie, deprimare
respiratorie, aritmii
MetHb > 70-75% com i deces
Tardiv consecinele hemolizei (sp. Nitrobenzen)
Icter hemolitic
IRA, hematurie
Anemie hemolitic (dup 2-7 zile)
Simptomatologia intoxicaiei cronice
Simptome neuropsihice, neurologice:
cefalee, astenie, depresie, nelinite
tulburri de memorie
parestezii, tremor, slbiciune a membrelor
Simptome hematologice: hemoliz i anemie moderat
Cianoza feei
Tulburri cardiace: datorit oxigenrii tisulare deficitare
aritmii, insuficien cardiac
Manifestri cutanate: dermatite n caz de contact n expunerea Manifestri cutanate: dermatite n caz de contact n expunerea
profesional
Nitrobenzen: Necroz hepatic atrofia galben a ficatului,
steatoz, degenerescena parenchimului hepatic
Anilin: cistit hemoragic cancer al vezicii urinare
12/20/2013
23
Tratamentul intoxicaiei
Contact:
ndeprtarea mbrcmintei
Splarea tegumentelor cu ap i spun
Ingestie:
Spltur gastric n max. 1h de la ingestie
Administrare de purgativ salin (contraindicate laptele, uleiul de ricin
care favorizeaz absorbia)
Oxigenoterapie
Combaterea methemoglobinemiei (soluie albastru de metilen)
Scade t
1/2
al MetHb de la 15-20 ore la 40-90min
1/2
La cei refractari la albastru de metilen oxigen hiperbar
Hemodializ
Exsanguinotransfuzie (cazuri severe)
Tratament simptomatic al IRA i ICA
NITROZAMINELE
12/20/2013
24
Structura
R
1
N N
O
R
1
, R
2
= radicali alchil sau aril,
sau pot fi inlocuiti cu un ciclu
R
2
N
H
3
C
H
3
C
N O
DMNA
(N-nitrozodimetilamina,
dimetilnitrozamina)
N
N
O
N
N
O
N
H
5
C
6
H
5
C
6
N O
DENA
(dietilnitrozamina)
O N N
H
5
C
2
H
5
C
2
O
NPIR
(N-nitrozopirolidona)
O
NPIP
(N-nitrozopiperidina)
DFNA
(difenilnitrozamina)
Origine
Exogen:
Formare n produsele alimentare n urma unor tratamente termice
(prjire, frigere, afumare)
DFNA posibilitatea formrii n apa clorurat risc de cancer al
vezicii urinare
Endogen: formare n tubul digestiv (n special stomac) din nitrii i
amine secundare (sau teriare) din alimente i medicamente
Nitrai, nitrii conservani alimentari; 25% din nitraii ingerai se
excret prin saliv reducere la nivel bucal la nitrii p
Limite:
DMNA n ape curgtoare, lacuri = 0.00069ppb
DFNA n apa potabil = 7ppb (pentru un risc de cancer de 1 la 1 milion n caz de
expunere pe toat durata vieii)
12/20/2013
25
Mecanism de aciune
Bioactivare n organism carbocationi ce pot ataca
guanina din ADN mutaii genice cancer
N N
O
CH
3
CH
3
N N
O
CH
3
HO CH
2
N N
O
CH
3
CH N N OH N N CH
DMNA
67%
demetilare
CYP450
HCHO
N N
O
H
CH
3
N N OH
CH
3
N N CH
3
N
2
mono MNA
metildiazo hidroxid
ion metil diazoniu
ion metil carboniu
metileaza acizii nucleici si proteinele
Mecanism de aciune
O
6
-Me-dG aduct mutagen major mutaii cu tranziie GC AT
N
NH
N
N O
H C
N
H
2
N
H C N
N
N
N OAlk
HN
NH
O
N
NH
2
H
3
C
CH
3
N
O
H
3
C N
NH
2
O CH
3
Guanina
Citozina
O
6
-alchilguanina
Timina
Pereche normal de baze Pereche aberant de baze
al doilea ciclu
G
Alk
T
G
Alk
5
'
G
C
3
'
C
G
Alk
primul ciclu
de replicare
al doilea ciclu
de replicare
G
T
G
C
T
A
Replicare normal
Mutaie
GC AT
12/20/2013
26
Efecte toxice - Dimetilnitrozamina
Hepatotoxic necroz hepatic centrolobular (doz unic)
Mutagen g
Imunosupresoare
Cancerigen:
Doz unic cancer renal
Expunere cronic cancer hepatic, dar i tumori la nivelul
t l i f l i SNC l f i i stomacului, esofagului, SNC, pulmonar, nazofaringian
Copiii risc crescut de cancer cerebral i leucemie
Nitrozarea endogen risc crescut de cancer gastric i esofagian