12.11.

2010

HEPATITELE VIRALE

HEPATITE leziuni inflamatoare ale ficatului ORIGINE infecioas, medicamentoas, toxic, autoimun, etc Hepatitele virale leziuni determinate de aciunea citopatic direct a virusului n cauz, sau, mai frecvent, de reacia imun contra celulelor hepatice infectate

VIRUSURILE HEPATITICE
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

MANIFESTRI CLINICO -BIOLOGICE ALE HEPATITELOR

Incubaia variabil (15 zile 6 luni) Gravitatea hepatitele A i E au evoluie benign, hepatitele B, C, D acute i cronice, complicaii grave Forma clinic clasic febr, artralgii, astenie, erupii, dereglri digestive, urmate de icter (3 sptmni), asociat cu anorexie, oligurie, decolorarea maselor fecale, bilirubinurie Forme anicterice, asimptomatice (80-90% cazuri) Hepatita fulminant foarte grav Hepatita cronic persistent i cronic activ (cu citoliz) Complicaii ciroz, cancer primitiv al ficatului Manifestri extrahepatice, determinate de complexe imune circulante periarterit nodoas, poliartrit, glomerulonefrit, poliradiculonevrite, etc.

Virusuri dominant hepatotrope Virusul hepatitei A HAV- (fam. Picornaviridae) Virusul hepatitei B HBV- (fam. Hepadnaviridae) Virusul hepatitei C HCV- (fam. Flaviviridae) Virusul hepatitei D HDV - (neclasificat) Virusul hepatitei E HEV - (fam. Hepeviridae) Virusul hepatitei G HGV? Virusurile TT (Circovirus ?) Virusuri ce afecteaz ficatul ocazional: Coxsackie, virusul citomegalic (CMV), virusul Epstein-Barr (EBV), virusul herpes simplex (HSV), .a.

VIRUSUL HEPATITEI A

RM - ar endemic prin hepatitele B i C. Indicele de prevalen a HBV este de peste 8%, iar al HCV de 5%. Program naional de combatere a hepatitelor virale B, C i D (Hotrrea Guvernului RM nr 1143 din 19 octombrie 2007)

Familia Picornaviridae Genul Hepatovirus Specie Virusul hepatitei A (HAV) Dimensiuni 28-30 nm Genom ARN+, liniar Capsid icosaedric, 60 capsomeri, compui fiecare din 4 polipeptide VP1, VP2, VP3, VP4 Rezisten: total la 60 grade 1 or, parial 12 ore, rezist la % de clor uzuale. Inactivat de formol, beta-propiolacton, UV, hipoclorit de sodiu.

12.11.2010

HAV a fost depistat n 1973 prin IME Primul vaccin 1992 Se cunosc 7 genotipuri (om, maimue) Cultivarea : - Marmozete, cimpanzei - Celule de hepatocarcinom uman - Celule diploide umane - Celule din rinichi de maimu Receptorul celular mucina (GP membranar) ECP nu provoac

PATOGENEZA HEPATITEI A Surs i rezervor de infecie omul bolnav Mecanismul de transmitere fecal-oral (mini murdare, alimentele, apa contaminate); cazuistic transfuzional HAV se multiplic n esutul limfoid intestinal i citoplasma hepatocitelor. Se elimin cu masele fecale dup 2 sptmni de la infectare, diminueaz odat cu apariia semnelor clinice. Viremia 1-2 sptmni Hepatocitoliza este determinat de LT CD8, NK.

Incubaia 30 zile (15 50 zile) Forme clinice forme asimptomatice (90%), forme benigne (1-2 spt.), rareori forme grave, fulminante. Lipsa cronicizrii! Markerii virali n cursul maladiei: 1. HAV (Ag viral) (mase fecale, snge) n ultimele 2 sptmni de incubaie i cteva zile de la apariia icterului 2. IgM anti-HAV depistate de la debutul fazei icterice, titru maxim peste o sptmn i dispar dup 8-12 sptmni. 3. IgG anti-HAV persist toat viaa 4. ARN viral (n mase fecale, snge, hepatocite)

12.11.2010

VIRUSUL HEPATITEI VIRALE E (HEV)

HEV depistat n 1983 prin ME Familia Hepeviridae Genul - Hepevirus Structura HEV Dimensiuni 27 30 nm Genom ARN+ (descris n 1990) Capsid icosaedric (protein unic glicozilat) HEV se repartizeaz n 3 grupe genomice: I asiatic, II mexican, III nord-american (include i tulpini porcine)

Patogeneza Sursa de infecie omul bolnav Mecanismul de transmitere fecal-oral (ap, alimente), posibil parenteral (la hemofili, persoane cu transfuzii, hemodializ) Perioada de incubaie 30 zile Clinica hepatit acut, asemntoare cu hepatita A. Forme grave la femei gravide, n special n trimestrul III al sarcinii (20-40% mortal). Risc de avort i natere prematur (12 30% cazuri)

Markerii HEV:
1.

2. 3.

Virusul (Ag viral) prezent n mase fecale n faza acut (ME) IgM (3 luni de la debut) i IgG anti-HEV Genomul viral n mase fecale, hepatocite

12.11.2010

VIRUSUL HEPATITEI VIRALE B (HBV)

Ag Australia a fost detectat n 1964 de Blumberg, actualmente numit Ag HBs HBV virus ADN, ciclul de replicare comport o etap de transcripie invers; Extrem de contagios i prezent n titruri mari n lichide biologice. Provoac hepatite acute, chiar fulminante, hepatite cronice, ciroz, hepatocarcinom. Peste 350 mln persoane infectate n lume Peste 1,5 mln decesuri anual

Clasificare Familia Hepadnaviridae Genul Orthohepadnavirus Specia Virusul hepatitei B (HBV) Morfologia - Particule sferice de 42 nm (particulele Dane), infecioase virionul complet (109 part/ml) - Particule sferice, lipsite de acid nucleic, de 22 nm, neinfectioase - Structuri tubulare, 200-700 nm lungime, neinfectioase

Structura HBV (particula Dane)

Genomul: ADN circular bicatenar parial (2/3). Posed catena lung L(-) i catena scurt S(+). Se disting 8 genotipuri (A H). Nucleocapsida (NC, core) icosaedric, comport Ag HBc, asociat cu Ag HBe (solubil). n NC se afl i ADN-polimeraza i timidin kinaza. Supercapsida dublu strat lipidic asociat cu proteine virale (Ag HBs). Un receptor pentru albumin din supercapsid intervine la etapa de penetrare a virusului.

12.11.2010

Rezistena : HBV este rezistent la aciunea eterului, la desicare i cldur. HBV i pstreaz infeciozitatea mai muli ani la -20 grade, cteva luni la +30 grade, cteva ore la +60 grade. Este distrus la fierbere i cu hipoclorit de sodiu. Animale experimentale maimue cimpanzei

Structura antigenic a HBV (markeri virali) Ag HBs, de suprafa. Posed determinani de grup (a) i de tip (d/y i w/r). Serotipuri ale Ag HBs : ayw, ayr, adw, adr, etc. Anticorpii anti-HBs au rol protector. 2. Ag HBc, din NC, nu este detectabil n ser, doar n nucleul hepatocitelor infectate. 3. Ag HBe, solubil, component al NC. Prezent n ser i martor de infeciozitate (replicare viral). 4. ADN polimeraza 5. Timidin kinaza Ag suscit sinteza Ac anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe, antiADN polimeraz.
1.

Multiplicarea HBV Virusul penetreaz n hepatocit debarasat de supercapsid datorit receptorului su pentru albumin Dup decapsidare ADN este completat de polimeraza viral, devenind bicatenar ADN-ul viral ptrunde n nucleul celulei ARN polimeraza gazdei transcrie catena ADN L(-) n ARN-pregenomic (+) i ARNm n citoplasm are loc translarea ARNm i sinteza proteinelor virale ARN-pregenomic (+) este ncorporat n capsid i ADN polimeraza viral sintetizeaz catena L ( -) activitate de reverstranscriptaz

Pe matricea catenei L (-) este sintetizat catena S (+) - Polimeraza manifest activitate de RNaz H i degradeaz ARN-pregenomic - NC capt supercapsida la nivelul MC i virionul nou format este eliberat prin nmugurire (particulele Dane, infecioase). Proteinele externe (HBs) sunt produse n exces i se asambleaz n ser n particule sferice sau tubulare, neinfecioase.
-

12.11.2010

HBV nu este citolitic. Hepatocitoliza este determinat de rspunsul imun al gazdei. Hepatocitele infectate prezint pe suprafaa lor antigene virale, ce stimuleaz un rspuns imun. Limfocitele T CD8 i celulele NK atac i distrug celulele bolnave, iar anticorpii specifici neutralizeaz virusul circulant.

DE REINUT !!! ADN viral dublu catenar este extrem de stabil, poate persista sub form de plasmid n hepatocit, fiind la originea portajului cronic i fenomenelor de reactivare. ADN viral se poate integra n cromozomul hepatocitelor (aciune oncogen posibil) Implicarea transcriptazei inverse se afl la originea unei rate de mutaii crescute (rezisten la chimioterapice, eec n cursul seroterapiei sau vaccinare, mutante fr Ag HBe)

12.11.2010

Patogeneza hepatitei virale B Sursa de infecie omul. HBV este prezent n sngele bolnavului, secreii genitale i sperm, saliv, lapte, urin, lacrimi. Cile de transmitere a HBV: - Parenteral prin snge i derivate (transfuzii, tratament cu produse sangvine, activitate profesional, injecii cu seringi contaminate toxicomani, tatuaj, piercing, acupunctur) - Sexual (homo- hetero) - Vertical de la mam la copil (la natere sau n perioada neonatal) - Transmiterea direct (contact, srut) nu este exclus

Riscul infeciei prin injecie 20-30% Contagiozitate sangvin extrem de 10 ori superioar infeciei cu HCV i de 100 ori HIV. Perioada de incubaie - 30180 zile (10 sptm) Perioada de stare simptomatic la 20-30% pacieni (forme anicterice 70-80%) Vindecare 90% Hepatita viral B poate evolua spre cronicizare (10% la persoane imunocompetente). Hepatita fulminant 0,1 - 1% Ciroza hepatic sau cancer 20%

CINETICA MARKERILOR

Hepatita acut
Ag HBs este primul marker depistat n ser dup 1-3 luni de la contagiu, persist 1-2 luni i dispare peste cteva sptmni dup normalizarea transaminazelor. Persist la purttorii cronici Ag HBe apare imediat dup HBs, marker de replicare viral, dispare naintea Ag HBs Ac anti-HBc (IgM) apar peste 2-4 spt dup Ag HBs Ac anti-HBe apar dup ncetarea replicrii virale, odata cu dispariia Ag HBe. Marker de pronostic favorabil Ac anti-HBs apar peste 2-3 sptmni dup dispariia Ag HBs (fereastr imunologic). Neutralizani. Markeri ai vindecrii. Lipsesc la purttorii cronici Evoluie favorabil: dispariia Ag HBs i Ag HBe, apariia succesiv a Ac anti-HBc, anti-HBe i anti-HBs

Viral antigens:

12.11.2010

Hepatita fulminant prezena constant a IgM anti-HBc n titru nalt Hepatite cronice (evoluie peste 6 luni) - Hepatit cronic activ (persistena Ag HBs, Ag HBe i Ac anti-HBc - IgG) - Hepatit cronic persistent (Ag HBs, Ac anti-HBe, anti-HBc) - purttor cronic de Ag HBs (Reactivri sunt posibile, supraveghere

necesar).

Hepatit acut

Hepatit cronic

Purttor

Vaccinat

Stare

Vindecare
+ + + +

Serology of the chronic carrier

ADN viral Ag HBe Ag HBs

+ + +

Ac antiHBs IgG antiHBc IgM antiHBc Ac antiHBe

+

+/-

+/-

VIRUSUL HEPATITEI D
Agent viral defectiv, satelit al HBV, 36-37 nm. Descoperit n 1977 Genul Deltavirus Genom ARN-, circular (3 genotipuri) Capsida sferic, 2 proteine, Ag Delta Supercapsid derivat din HBV, cu 3 forme de Ag HBs Se replic n nucleu, independent de HBV, dar care i asigur supercapsida cu Ag HBs. Manifest efect citopatic direct sau via rspunsul imun celular.

12.11.2010

VIRUSUL HEPATITEI C Markerii HDV Ag HDV, Ac anti-HDV, ARN viral (asociai cu markeri ai HBV) Patogeneza hepatitei D Mecanismele i cile de transmitere identice cu HBV. Infecia Delta se poate manifesta n acelai timp cu hepatita B (co-infecie, evoluie acut, risc de forme fulminante) sau survine la un purttor cronic (suprainfecie, risc de hepatit cronic activ cu evoluie rapid n ciroz, forme fulminante sunt posibile)

Identificat n 1989. n prezent 180-200 mln infectai Familia Flaviviridae Genul Hepacivirus Dimensiuni 55-65 nm Genom ARN+, liniar. Heterogenitate genetic - se disting 6 (11 ?) genotipuri i numeroase subgenotipuri. HCV circul sub

puin sensibil la tratamentul cu IFN. Capsida icosaedric, protein unic Supercapsida derivat din membrana reticulului endoplasmatic, cu 2 glicoproteine virale E1 i E2 Replicarea HCV are loc in citoplasma hepatocitelor i a celulelor mononucleate din snge

forma de un amestec complex i instabil de populaii virale genetic distincte. n Europa predomin genotipul 1, care este mai

Markeri virali Ag HCV, Ac anti-HCV, ARN viral Transmitere: Prin transfuzii, transplant de esut i organe Droguri administrate i/v Nozocomial (n mediu medico-chirurgical, stomatologie, piercing, tatuaj, acupunctur) Vertical Sexual Intrafamilial (foarfece, peptene, aparat de ras, etc)

12.11.2010

Incubaia 4 12 sptmni Hepatita C acut: 70-90% - asimptomatic, activitatea seric a transaminazelor (n special ALAT) este moderat crescut i tranzitorie, uneori oscilant. Se poate vindeca spontan n 20 % cazuri, fr a conferi imunitate complet. Hepatita C fulminant co-infecie cu HBV sau HAV Hepatita C cronic (80% cazuri) persistena HCV peste 6 luni de la infecia acut. Cretere cronic a activitii ALAT, care este moderat i fluctuant. Co-infecia cu HIV factor stimulator Complicaii ciroz (20% cazuri), cancer

Virusul hepatitei virale G (HGV, GBV-C)

Descoperit concomitent de ctre 2 echipe de cercettori, manifest analogie genomic cu HCV. Transmiterea parenteral este predominant. Exist portaj cronic (2 30 %) fr anomalie hepatic. Formele acute sunt rare, asociate cu alte hepatite virale. Clinic se aseamn cu hepatita viral C.

Virusul TT (TTV)

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AL HEPATITELOR VIRALE Diagnostic paraclinic: dozarea transaminazelor, bilirubinei, raportul albumine/globuline. Trombopenie, leucocitoz, diminuarea protrombinei factori de alert. Diagnostic etiologic - Detectarea virionilor (ME, IME) sau Ag virale (ELISA, RIF) n bioptate hepatice sau snge - Detectarea AN virali ntrahepatic sau n snge (hibridare, PCR) - Evidenierea anticorpilor antivirali n serul sangvin prin tehnici ELISA, ARI, imunoblot, RIFI

Virus ADN simplu, apropiat de Circovirus. Se transmite prin snge, fecal-oral i vertical. Este foarte rspndit n rndul populaiei 2-12% din donatori sunt purttori de virus (20-60 % la hemofili, toxicomani, hemodializai) Se identific la 40-50 % de bolnavi cu hepatit nonA-nonG.

10

12.11.2010

Diagnosticul hepatitei A - Evidenierea Ig M anti -HAV (Ig G imunitate) Diagnosticul hepatitei B - Depistarea Ag HBs, Ag HBe, Ac anti-HBc, anti-HBs, anti-HBe, anti-polimeraz n ser; Ag HBc n hepatocit) Diagnosticul hepatitei C - Depistarea Ac anti-HCV (80% peste 15 spt de la expoziie, 95% - 5 luni, 97% - 6 luni ) Diagnosticul hepatitei D - Evidenierea Ac anti-HDV

PROFILAXIA HEPATITELOR VIRALE 1- Control eficace al donatorilor de snge, esuturi, organe, sperm, prevenirea MST i nozocomiale, utilizarea materialelor de uzaj unic, ameliorarea condiiilor sanitare, etc. 2 Imunizarea activ - Anti-hepatita A vaccin inactivat (10-20 ani) - Anti-hepatita B (vaccin recombinant Ag HBs). - Vaccin anti-hepatita D i E n curs de studiu 3 Imunizarea pasiv - Imunoglobuline specifice anti- HAV, anti-HBV, anti-HEV

Tratament specific al hepatitelor A i E nu exist. Tratamentul specific al hepatitei B - Interferon alfa - Vidarabin, lamivudin, entecavir, telbivudin, adefovir (!!! Selecia tulpinilor rezistente) - Imunoterapie Tratamentul specific al hepatitei C - Interferon alfa - Ribavirin - Imunoterapie

11