INFLAMATIA

Prof. Univ. Dr. Victor Stoica Spitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino

INFLAMATIA
Ansamblul fenomelelor reactionale ale tesuturilor vii vascularizate fata de o agresiune locala prin care se realizeaza o protectie a organismului cu distrugerea, diluarea sau expulzarea factorului agresor. - Prezenta in majoritate bolilor reumatismale ca: acuta/cronica - Proces fiziologic : a) reversibil neutralizarea agentului +refacere tisulara ad integrum/cicatrice b) patologic exagerat / cronicizare

A. Inflamatia acuta
Durata scurta : secunde2-3z
Evolutia stadiala : faza - vasculara - celulara

- de reparatie

a) Faza vasculara:
Vasoconstrictie arteriala
initiala = C% agresor in zona delimitata Vasodilatatie a-c = flux sanghin

Edem tumefactie Durere hiperemie

a) Faza vasculara:
-staza capilara - vascozitate sanghina - Tromboza/hipoxie locala - Aderenta la endoteliu (L, Tr) - permeabilitatii vasculare = exudatie proteica Po tisulare Intervin: - S. vasodilatatoare (NO, histamina, kinine, SRS-A, PGE2) - Factori coagulanti: XIIactivarea coagularii

b) Faza celulara:
Acumulare celulara interstitial Aflux de PMN primele 6-24 h marginalizare (C5a) aderenta endoteliu diapedeza prin endoteliu acumularea de Mcf si L perivascular: Mcf : - Mo + histiocite - acumulare + diferentiere locala - rol fagicitant L : aflux redus

c) Faza de reparatie:
Dupa eliminarea Ag/II cu eliminarea Ag si a rezultatelor procesului inflamator Fagocitatea detritusurilor celulare Eliminare RLO toxici Inhibarea enzimelor proteolitice/glicolitice/lipolitice, TNF , IFN

etc.

B) Inflamatia cronica
Variante de aparitie :
in continuarea inflamatiei acute

prein repetarea inflamatiei acute

proces primar, debut insidios, evolutie indelungata

Celulele implicate :
PMN = nr. redus Predomina : L foliculi limfoizi perivascular ( sinovita reumatoida) Mcf Eoz : ex. Churg Strauss, fasciita eozinofilica Fibroblastii : nr., secretie colagen, reticulina, elastina Endoteliul venos inalt favorizeaza pasajul L

 Ex. Corpi straini nerezorbabili, TBC, silicoza sarcoidoza, PR Proces inflamator cronic (rar ac) Granulomul: central = zona necrotica Z. medie = LTc, NK, Mcf, cel. epitelioide/gigante Z. periferica = fibroza R cel tip IV = LTcCD*+ efectorii, LThl, TCR 2CD4-CD8-, rol citotoxic D. Inflamatia seroaselor :pleura/pericard/pritoneu

C. Inflamatia granulomatoasa :

Celulele Inflamatiei
I. PMN domina in inflamatia acuta a) Adeziunea, travesrarea si chemotactismul celular :

molecule de adeziune (p-selectin) preformate /nou sintetizate

(ICM-1, VCAM-1, E-selectina)

 Traversarea : prin jonctiunile i-c

( 6-24H v. 24-48h)

Chemotaxia : C5a, C3a, IL-8, TGF beta, chemokina alfa etc. - efect inhibant : clochicina, histamina, MIF - efect activator : Ac ascorbic, PGE 2, serotonina

b) Activarea celulara + eliberarea mediatorilor inflamatiei

Enzimele hidrolitice lizozomale ef. Distructiv v. particule fagocitate

Fagolizozomul deschidere in afara PMN =

Enzime cu rol inflamator ( elastaza,

catepsina, colagenaza)
Moartea PMN

c) Opsonizarea si fagocitoza
Opsonizarea = reactia compusilor straini cu

componente plasmatice recunoscute de

receptori de S2 specifici ai PMN Opsonine : Termostabile ( IgG1 si IgG2) Termolabile (C3B, C3bi)

Particula opsonizata fagocitare de PMN =

fagolizozomi

II. Mcf = viata lunga, multifunctionale :

APC Memorie imunitara (toleranta imuna) Sinteza de mediatori chimici Cel. Efectorie fagocit (continua + finalizeaza actiunea PMN) Secreta : Enzime, fibronectina, elastina, colagen, proteoglicani C1-C4 Momokine : IL-1, TNF , PAF, IL-6, RLO, f. coagulare

III. Trombocitele :
Rol hemostatic
Contin serotonina, fibronectina Formare de TxA2/ TxB2, PG, PGI2

Mediatori inflamtiei A. Mediatorii celulari

1. Histamina :
preformata, in granulitatii (Mas, Baz) degranulare mecanisme imune/nonimune efecte : - v-d arteriolara - permeabilitatea vasculara - eliberare NO v-d cu relaxare musculara - eliberarea de PG de catre L 2. Serotonina: eliberata de Tr/efect v-d

3. Prostaglandinele/leucotrienele :
Fosfolipide de membrana + Fosfolipaza A2 =
Ac arahidonic + COX = PG, PG12, TxA2/TxB2

Lipoxigenaza : leucotriene si lipoxine

Corticosteroizii inhiba Fosfolipaza A2 prin lipocortina

A). Prostaglandinele :
Produse de multe cel. PG stabile = PGE2 si PGF -2 alfa Prostaciclina (PGI2) Tromboxanii (A2 si B2) COX 1 genereaza PG cu efect citoprotector (stomac, rinichi) si Tx (hemostaza) enzime constitutiva COX2 PG cu efect inflamator (inductiva) Efect redus in stomac si hemostaza Efect stimulat angiogeneza/proliferare cel.

Efectele PG :
Proinflamator :
PGF 2 = v-c Citoprotectie gastrica Inhibarea L b) TX si prostacilinele : Tx efect proinflamator, agregare Tr v-c; aderenta L la endoteliu PGI1 : v-d; permeabilitatea = edem

c) Lucotrienele :
- Lipoxigenaza LT B4 +

LT C4, D4, E4 = SRS A

- PMN + Mcf = LT B4 Mas, Eoz = LT C4 - Efect proinflamator (LT B%), - chematractie (PMN), RLO, - enzime lizozomale

- SRS-A = v-d; permeabilitatii, edem

Glucocorticoizii = inhibare LT

4. Citokinele :
Rol in :
Procesele imune

inflamatie ( IL -1 -6, TNF, IFN )

Aparare anti-infectioasa; - tumorala

a) IL- 1 = Mcf (sinteza constitutiva in cel.

Stimulate) cuplare pe 2 R celulari - Efecte : - activeaza LTh2, LB, Mo, cel. Endoteliale mol. De aderenta, NO - chemotactic --- acumulare PMN in focar - reparator proliferare fibroblasti matrix extracelular - sistemic T0, somnolenta (hipotalamusul) - catabolismul muscuilar/ cartilaj

b) IL-2 = LTh2 activat - Efecte : - autocrin/ paracrin - LTc, LB, NK, Mo ef. Mitogen, diferentiere cel. - amplifica raspunsul LTh, LTc, Nk, K, Ig

c) IL 4 = LTh2, Mas - Efecte : - actiune pe LB IgG, IgE, LTc, MHC-II, IL-6, TNF - inhiba Lthl, NK - stimuleaza fibroblastii matix (colagen)

d) IL-6 = Mcf, LT, fibroblasti

- Efecte:

- induce sinteza proteinelor de faza acuta

- inhiba Il-1, TNF , LPZ

e) TNF =
- alfa = Mo, Mcf : chemotactism, Il-1, IFN gama adeziunea cel. MCH-II la endoteliu, T0 , citotoxicitate/ - beta = citotoxicitate
Mediator central al inflamatiei : - efect fibroblastic osteoclastic ( rezorbtia) catabolism condrocoite ( rezorbrtia cartilaj) - Inhibatori TNF : - PGE2, glucocorticoizii, proteinele de legare I si II - receptori solubili ai TNF (inflixima B)

f) IFN gama : - PMN, Mcf

R. cel. Comun

- fibroblasti - LTh1, LTc, NK - Efecte :

- MHC II, Fc R, IL-2, ICAM 1, NO, TNF - activare Mcf, NK, LTc, RLO - inhiba LB, IL 4, LTh 2 - chemotactism, proteine de faza acuta, matrix

g) RLO = - sursa metabolismul O2 molecular/celular

Mcf + PMN = eliberare anion superoxid +
radical hidroxil = puseu respirator ----liza bateriana

B. Mediatorii plasmatici
1. Complementul seric:
Sistem 34 prorteine ( cascada enzime precursori inactivi) Sinteza hepatica, Mcf, fibroblasti Peste 10% din proteine serice ( C 3 = 1,5mg%) Activare : IgG / IgM C1 C4 C2 C3 (clasica) (alterna) C5 - C9 Properdinica C3 B D Complex atac membrana

 Functii : - declansarea fenomenelor inflamatorii : - anafilatoxine (C 3a, C 4a, C 5a): - permeabilitate edem - contractie m. neteda - degradare mastocite (hiatamina) - chemotactism (C 5a) - stimulare PMN, Mo ( aderenta, degranulare, RLO) - liza celulara - opsonizare : - fagocitoza CI - pp. CIC in boli autoimune ( alterare C 2, C 4 LES )

2. Kininele plasmatice :
V-d, permeabilitate, algogene

Control TA, circulatia locala

C5 in exudatul inflamator 3. Reactantii de faza acuta : - fibrinogen, CPR - ceruloplasmina, antitripsina - amiloid a, orosomucoid

Antiinflamatoarele nesteroidiene
Caracteristici generale: Mecanism de actiune preponderent inhibarea sintezei PG si a substantelor proinflamatorii inrudite prin blocarea COX Izoformele COX : COX1 = constructiva, prezenta in celule/tesuturi ( stomac, rinichi, hemostaza) COX2 = - inductiva, indusa de substante mitogene, inflamatie - efect tumorigen ( angiogeneza, inhiba apoptoza ) - prezenta constitutiv in SNC, maduva spinariii ( durerea )

Efectele AINS :
Antiinflamator
Analgezic Antipiretic Cardioprotector (As) Chemopreventie tumorala

Toxicitate GI
hepatica pancreatica renala plachetara C -V

Mecanisme ale toxicitatii :

Inhiba migrarea/fagocitoza PMN, Mcf
IL -1, RLO, enzime lizozomale

Efect antiagreagant plachetar

ateroprotectia (PGI2) Renal : v c, HTA, IRAc, nefrita

Clasificarea AINS ( mod de actiune)

AINS nespecifice : As + AINS nonaspirinice

AINS specifice :
Inhibatorii selectivi COX2 ( rofecoxib, celerecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib) Inhibatori duali : LOX COX (licofelona, ML3000) AINS eliberatoare de NO AINS + fosfolipide/peptide trefoliate

Clasificarea dupa structura chimica

I. Derivati ai acizilor carboxilici :
1. Derivati ai ac. salicilic : As, Benorilat, Salsalat 2. Derivati ai ac. acectic : Indometacin, Diclofenac, Sulindac, etc. 3. Derivati ai ac. propionic : Ibuprofen, Naoroxen, Ketoprofen 4. Derivati fenamati : Ac. Flufenamic, Mefenamic, Nifluric

 II. Derivati enolici :

1. Pirazolidine : Fenilbutazona si subst. inrudite

2. Oxicami : Piroxicam, Tenoxicam

III. Compusi diversi :

1. Nabumetaona, Ketorolac etc.

IV. Coxibii si inhibatorii duali :

( Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib/LOX-COX)

Indicatiile AINS
majoritatea bolilor reumatice
Reumatisme inflamatorii Artroze Artropatii microcristaline Reumatism aparticular, lombosciatica, lumbago

TOPIC : afectiuni dureroasa ale t. adipos,

fascie, muschi, tendoane, entorse, ligamente, c. articulara

 C indicatii : APP + pentru alergie (AB), UG/D complicat prudenta la cei cu HTA, CIC, IC, afectare renala/hepatica varstini doze mici, NU fenilbutazona asocierea intre ele Interactiunei medicamentoase : efectul dicumarinicelor si antidiabeticelor orale efectul diureticelor ( ci in ascita )

Exemple
1. Aspirina : ac. acetilosalicilic Indic. antipiretic/antialgic/antiinflamator ( peste 3,5 g / zi ) RAA, LES, PR, serozitele din colagenoze R. adverse : Digestive gastropatie, HDS, UG/D, perforatie Alergice : AB, rinita, migrena, urticare, acufene, hipoacuzie C.i. UGD, diateza hemoragipara, IH, IRen administare postprandiala, dizolovata + IPP la cei cu risc de UGD

 2. Indometacinul :
de referinta, indicatie de electie (SA, SA sero- ) guta 25 mg 75mg ( R ) sau supoz. 50 100 mg

doza : 150 200 mg/zi ( 3 cp. + 1 sup.)

R.A. = dispepsie, UGD, HDS

cefalee, acufene, verij, somnolenta

( varstnici), urticare, retentie NA si apa

( HTA )

 3. Diclofenac :
AINS + condroprotector

indic. PR, SA, gura, artroze

25/50mg 50/100 mg supoz. 100mg

( R ) fiole = 75mg
Doza : 150 175 mg/zi

R.A. = hepatotoxicitate, toleranta

digestiva buna

 4. Fenilbutazona : deelectie SA, guta, PR 200 400 mg/zi 2 x 7 -10 zile, apoi 100 200 mg/zi R. A. = intoleranta gastrica ( UGD, HDS) hematologice : an. Aplastica, agranulocitoza retentie hidrosalina, alergie cutanata, hepatotoxica 5. Piroxicamul : 10/20 mg doza unica/zi 6. Celecoxib : 250mg x 2/zi, indic. APP +UGD + IPP in ulcer activ