Sistemul nervos colinergic

Sistemul nervos colinergic Sistemul nervos colinergic reprezint totalitatea elementelor neuronale i a efectorilor acestora, care au ca neurotransmitor (mediator chimic) acetilcolina. Aparin sistemului nervos colinergic urmtoarele structuri: nuclei cu neuroni colinergici la nivel cerebral fibre preganglionare ! fibre preganglionare parasimpatice ! fibre preganglionare simpatice ! fibre preganglionare pentru medulosuprarenal i alte formaiuni cromafine fibre postganglionare parasimpatice c"teva fibre postganglionare simpatice (inerveaz glande salivare) a#onii motoneuronilor din coarnele anterioare ale mduvei spinrii $n creier acetilcolina are rol important %n procesele cognitive, %n reglarea funciilor motorii, a aparatului cardiovascular etc.

&odularea neurotransmisiei colinergice &odularea biosintezei acetilcolinei 'nhibiia stocrii veziculare a acetilcolinei (ontrolul eliberrii acetilcolinei 'nhibiia inactivrii acetilcolinei Activarea i inactivarea receptorilor colinergici

&odularea biosintezei acetilcolinei Acetilcolina este produs prin acetilarea colinei cu acet)l(oA, sub influena colinacetiltransferazei %n terminaiile nervoase colinergice. Acet)l(oA provine fie din piruvat, fie din acetat i A*+, sub cataliza acetat!tio,inazei %n mitocondriile a#onale. (olina este captat din e#teriorul celulei, %n primul r"nd din spaiul sinaptic, prin hidroliza acetilcolinei. (olina se gsete %n concentraii mari %n plasm (-./&), %n e#ces fa de necesitile de sintez ale neuronilor colinergici. (olina provine din fosfatidilcolina e#ogen. *ransportul colinei %n celule se realizeaz prin dou mecanisme, de 0oas i de %nalt afinitate. *ransportul cu afinitate %nalt este propriu neuronilor colinergici i reprezint etapa limitant %n biosinteza acetilcolinei. 1iteza de transport este reglat de frecvena descrcrilor neuronilor colinergici, ce determin implicit cantitatea de acetilcolin eliberat din terminaii. Sistemul de reglare al biosintezei acetilcolinei depinde deci esenial de captarea colinei, astfel c este practic imposibil stimularea biosintezei acetilcolinei prin precursori ai colinei (fosfatidilcolin). 2in acelai motiv, dei e#ist inhibitori ai colinacetiltransferazei, acetia au efecte minime asupra biosintezei de acetilcolin i deci aplicabilitate clinic insignifiant. 'nhibitorii captrii neuronale de afinitate %nalt sunt derivai de hemicoliniu i se utilizeaz e#perimental. 'nhibiia stocrii veziculare a acetilcolinei Acetilcolina sintetizat este depozitat %n vezicule, %n terminaiile colinergice. Sunt 3 tipuri de vezicule, %n care acetilcolina este legat de A*+. *ranportorul vezicular este dependent de activitatea unei A*+!aze i este inhibat de vesamicol. $n unele vezicule, acetilcolina se gsete %mpreun cu peptide (1'+), care vor fi eliberate

concomitent ca i cotransmitori. (oninutul unei vezicule este estimat la -...!4..... molecule de acetilcolin, iar o singur terminaie a unui nerv motor somatic conine peste 5...... vezicule. 6 parte din acetilcolin este liber %n a#oplasm. (ontrolul eliberrii acetilcolinei Acetilcolina se elibereaz prin e#ocitoz, proces la care particip un %ntreg cortegiu de proteine, activate de calciul ptruns %n cursul depolarizrii terminaiilor colinergice prin influ#ul nervos. (el puin la nivelul plcii motorii, e#ist o eliberare de fond, continu, cuantic, ce genereaz poteniale miniaturale de plac. 'nflu#ul nervos elibereaz un numr mai mare de cuante, capabile s genereze potenialul de aciune al fibrei musculare striate. 'nhibitori ai eliberrii acetilcolinei. *o#ina botulinic inactiveaz (scindeaz) proteine ale membranei presinaptice i ale membranei veziculare cu rol %n e#ocitoz, bloc"nd eliberarea neurotransmitorului. 7efacerea funcionalitii terminaiei adrenergice depinde de transportul a#oplasmatic al acestor proteine din pericarion, unde sunt sintetizate, proces %ndelungat, de luni de zile. *o#ina botulinic este una din cele mai active proteine. 2oza minim letal la oarece este -.!-3 g. *o#ina este cauza deceselor i a suferinelor grave produse %n into#icaia botulinic. $n doze adecvate, in0ectat strict %n regiunea muscular afectat, to#ina botulinic se utilizeaz de c"iva ani buni %n tratamentul unor afeciuni neuromusculare spastice (blefarospasm, spasm orofacial, hemispasm facial, torticolis congenital), %n strabism, distonii ale muchilor laringieni. 8ste util i in spasme ale musculaturii netede (achalazie). $n cosmetic, reduce ridurile produse de v"rst la nivelul feei, frunii, g"tului. 8fectul decontracturant al to#inei botulinice este de durat (5!9 luni). Activitate inhibitoare asupra eliberrii acetilcolinei din terminaiile colinergice au antagonitii canalelor de calciu, ionii de magneziu i aminozidele i unele to#ine de cobr (: bungaroto#ina).

Activatori ai eliberrii acetilcolinei. ;atroto#ina este introdus %n corp prin %neptura unui piangen veninos, vduva neagr. 6trava elibereaz masiv acetilcolin i epuizeaz sinapsele colinergice. 6 serie de derivai de aminopiridin, acioneaz presinaptic prin blocarea canalelor de potasiu i elibereaz acetilcolin. 8fectul este favorabil %n sindromul 8aton!;ambert, alte sindrome asteniforme, %n scleroza multipl i %n supradozarea cu antagoniti de calciu.. 'nhibiia inactivrii acetilcolinei Acetilcolina este inactivat prin dou sisteme enzimatice cu rol funcional diferit. Acetilcolinesteraza (Ach8) se gsete localizat %n esutul nervos, la nivelul sinapselor colinergice at"t presinaptic, c"t i postsinaptic. 8ste una dintre cele mai eficiente enzime, neutraliz"nd rapid acetilcolina sinaptic (4... molecule de acetilcolin<secund<centru activ). Ach8 este localizat postsinaptic i %n neuroni necolinergici, dar care posed receptori colinergici. =oarte puine date sunt disponibile asupra semnificaiei prezenei enzimei %n hematii. >utirilcolinesteraza (>u(h8, pseudocolinesteraza, colinestraza seric) este produs %n ficat, dar se gsete %n plasm,muchii netezi gastrointestinali, tegumente, celule gliale i chiar %n neuroni (dar %n concentraii mai mici ca Ach8). +oate hidroliza %n aceste esuturi acetilcolina, dei cu eficien mai redus ca i Ach8. 'nteresant este faptul c >u(he, administrat la oareci homozigoi, nuli pentru gena Ach8, (Ach8!<!), menine animalele %n via, dar cu disfuncionaliti ma0ore. 8nzima hidrolizeaz numeroase medicamente cu structur esteric. (ele dou enzime sunt codificate de gene distincte. ?idroliza acetilcolinei se realizeaz printr!un mecanism similar pentru cele 3 enzime, ambele fiind serin!hidrolaze. (onin un loc anionic, cu un rest de acid glutamic, pe care se leag colina din molecula Ach. @n alt loc, centrul esterazic, conine serin i histidin. Arupul acetat se leag de hidro#ilul serinei, acetil"nd enzima i eliber"nd colina. Arupul acetat este apoi hidrolizat spontan i rapid, cu refacerea activitii enzimatice. 8nzimele sunt inhibate de un grup larg de medicamente i substane to#ice, cunoscut sub denumirea de anticolinesterazice. 8fectele lor eseniale se produc prin blocarea acetilcolinesterazei, cu creterea concentraiei

acetilcolinei %n fanta sinaptic i apariia unor intense efecte muscarinice i nicotinice. 8#cesul de acetilcolin determin %ns %n final depolarizarea prelungit a membranei postsinaptice i blocarea transmisiei colinergice.

7eceptorii colinergici. Acetilcolina activeaz dou tipuri de receptori specifici, muscarinici i nicotinici. =recvent aceste dou tipuri de receptori sunt colocalizai pe aceeai celul. 7eceptorii muscarinici (&) sunt receptori cuplai cu proteine A. Se gsesc at"t pe membrana postsinaptic, c"t i pe cea presinaptic. 2e asemenea, sunt prezeni i %n esuturile fr inervaie colinergic. 7eceptorii & sunt e#primai de gene distincte, lipsite de introni. Au fost clonai receptori & de la diverse specii, inclusiv de la om i toi prezint analogii %nalte de secven. *oi receptorii & sunt constitutiv activi. (onin pe l%ng locul de legare al agonistului i locuri alosterice, la nivelul crora, anumii liganzi pot modula activitatea agonistului. Au fost caracterizate 4 tipuri de receptori &: &-, &3, &5, &B i &4, care alctuiesc 3 familii. 7eceptorii &-, &5, &4 se cupleaz cu proteine AC<-- i cresc concentraia intracelular a calciului. 7eceptorii &3i &B se cupleaz cu proteine Ai<o, inhib"nd adenililciclaza, cu scderea concentraiei intracelulare a cA&+. $n plus cresc conductana pentru potasiu i scad conductana pentru calciu. (ele 4 tipuri de receptori sunt distribuite %n numeroase esuturi. 7eceptorii &- sunt mai numeroi %n sistemul nervos central i pe membrana postsinaptic a ganglionilor vegetativi. 7eceptorii &3 sunt caracteristici cordului. 7eceptorii &5 activeaz musculatura neted intestinal, a detrusorului vezicii urinare i stimuleaz secreiiile e#ocrine. 7eceptorii nicotinici sunt cuplai cu canale ionice. Activarea este urmat de ptrunderea intracelular a sodiului. Aceti receptori sunt constituii din 4 subuniti care delimiteaz canalul propriu!zis. =iecare subunitate este alctuit din B domenii transmembranare. Au fost descrise 4 tipuri de asemenea subuniti. 8#ist D tipuri de subuniti E, 4 tipuri de subuniti : i c"te un tip de subuniti F, G, H.

6 clasificare complet distinge clase, subfamilii i asamblri ale acestor receptori. (lasa ' Subuniti E (-!D) (lasa '' Subuniti non E : (-!4), F, G, H >. Subfamilii '. ED (epiteliale) ''. EI, EJ (neuronale) '''. neuronale *rib. '''!- E3, E5, EB, E9 *rib. '''!3 :3, :B, :4 *rib. '''!5 E4, :5 '1. musculare *rib. '1!- E*rib. '1!3 F, G, H *rib. 'v!5 :(. Asamblri -. Subunitile din subfamiliile ' i '' pot forma homopentameri funcionali

4 EI, 4 EJ, 4 ED 3. Subunitile din subfamilia ''' pot forma asamblri %n dou modaliti a). '''!- cu '''!3 %n stoichiometrie 3 E, 5 : (3 EB, 5 :3) b). '''!- cu '''!3 i o subunitate '''!5 teoretic pot aprea 3B combinaii, au fost observate p"n %n prezent -B combinaii 5. Subunitile din subfamilia '1 intr %n componen receptorilor nicotinici din placa motorie. ! la embrion: E-, F, E-, G, :! la adult: E-, H, E-, G, :2up cum se observ, receptorii nicotinici musculari conin B tipuri de subuniti, pe c"nd receptorii nicotinici neuronali (din ganglionii vegetativi i sistemul nervos central) sunt formai numai din 3 tipuri de subuniti, E i :, iar uneori numai din subuniti E.

&odularea presinaptic a eliberrii mediatorilor chimici 7eceptorii colinergici muscarinici i nicotinici localizai presinaptic influeneaz eliberarea neurotransmitorilor. ;ocalizai pe fibre colinergice, se numesc autoreceptori, pe c"nd cei situai pe terminaii ce elibereaz ali neurotransmitori se numesc heteroreceptori. 7eceptorii &3 i &B inhib eliberarea, iar receptorii &- i &5 faciliteaz eliberarea mediatorului chimic. 7eceptorii nicotinici au efect facilitator asupra eliberrii presinaptice a mediatorului chimic. 2e menionat c terminaiile colinergice posed presinaptic receptori ai altor sisteme de mediatori chimici. 7eceptorii E3 stimulai blocheaz eliberarea de acetilcolin.

8fectele administrrii acetilcolinei Stimularea structurilor colinergice elibereaz acetilcolin %n intimitatea organelor efectoare. Administrarea e#ogen a acetilcolinei realizeaz concentraii mari, nefiziologice la locul administrrii. +e de alt parte, fiind rapid inactivat, dup in0ectarea intravenoas (i.v.) sau aplicarea local, acetilcolina nu ptrunde %n esuturile mai puin accesibile. Aceste aspecte impun aprecierea semnificaiei fiziologice a administrrii e#ogene a acetilcolinei (%n mod obinuit acetilcolina nu este prezent %n s%nge). 8fectele administrrii i.v. a acetilcolinei sunt similare cu cele aprute dup administrarea muscarinei, fiind astfel denumite efecte muscarinice. 2ei ptrunde cu dificultate prin cornee, aplicat local %n sacul con0unctival, acetilcolina produce la nivelul ochiului mioz, spasm de acomodare i scderea presiunii umorii apoase. &ioza este consecina contraciei musculaturii circulare a irisului. Acomodarea vederii pentru aproape apare ca urmare a stimulrii muchiului ciliar, cu rela#area zonulei Kinn i bombarea cristalinului. 7etracia pintenului scleral prin contracia muchiului ciliar i tensionarea rdcinii irisului prin mioz, deschid unghiul irido!cornean i faciliteaz drenarea umorii apoase. 'n0ectat i.v. acetilcolina are aciuni rapide, intense asupra aparatului cardivascular. Acetilcolina produce un efect hipotensor prompt, chiar brutal, de scurt durat. ?ipotensiunea apare prin vasodilataie i prin scderea debitului cardiac. 1asodilataia este indirect prin eliberarea factorului rela#ant de origine endotelial (o#id nitric, L6), prin stimularea receptorilor &5 din endoteliul vascular. +e vasele lipsite de endoteliu, in vitro, acetilcolina determin %n mod constant contracia musculaturii netede. Acelai efect constrictor se produce in vivo, pe vasele cu endotelii lezate, mai ales pe coronarele cu plci ateromatoase. ;a nivelul inimii, acetilcolina inhib toate proprietile fundamentale, cu e#cepia e#citabilitii (batmotropism) atriale, care este crescut. Acetilcolina scade contractilitatea miocardului atrial i mai puin a celui ventricular cu reducerea debitului cardiac. =recvena cardiac scade de asemenea, contribuind, la diminuarea debitului cardiac. @neori efectul cronotrop brutal produce stop cardiac, de obicei reversibil. ;a doze mici, vasodilataia accentuat produs de acetilcolin, poate activa sistemul simpatic, cu tahicardie refle#, trectoare, efect obnubilat de obicei de activitatea direct, inhibitoare pe nodul sino!atrial. Acetilcolina are activitate dromotrop negativ i poate produce uneori bloc atrio!ventricular. +rin creterea e#citabilitii atriale, acetilcolina favorizeaz apariia fibrilaiei atriale i a flutter!ului atrial.

Acetilcolina contract musculatura neted bronic, gastro!intestinal, de la nivelul aparatului uro!genital (vezi i efecte oculare). 7ela#eaz sfincterele digestive i urinare. Astfel c acetilcolina produce bronhoconstricie, stimuleaz peristaltismul intestinal, crete presiunea %n cile biliare, crete peristaltismul ureteral, favorizeaz miciunea. Acetilcolina stimuleaz secreiile e#ocrine (sudoral, lacrimal, salivar, gastric, pancreatic, intestinal i bronic). +e sistemul nervos central, efectele acetilcolinei au fost evideniate mai ales %n condiii e#perimentale. Acetilcolina produce activare pe elecroencefalogram, ne%nsoit %ns, de trezire comportamental. @n alt tip de efecte ale acetilcolinei sunt asemntoare cu cele ale dozelor mici de nicotin, dar blocate la doze mari de nicotin, fiind astfel numite efecte nicotinice. Aceste efecte apar prin stimularea receptorilor nicotinici din ganglionii vegetativi, medulosuprarenal i placa motorie. 8ste stimulat respiraia, apar fasciculaii i contracii ale musculaturii striate. ;a administrare i.v., efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi observate la doze mai mari i dup blocarea efectelor muscarinice cu atropin sau alt &!colinolitic. $n acest caz, prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici i a medulosuprarenalei, se observ hipertensiune arterial, tahicardie, inhibiia tonusului intestinal i uneori chiar hiperglicemie, toate aceste efecte fiind opuse activrii muscarinice. 8fectele nicotinice ale acetilcolinei diminu treptat prin administrare repetat, fenom denumit autobloca0.

(olinomimetice directe Sunt reprezentate de esterii colinei, de alcaloizi naturali i de medicamente de sintez.

Acetilcolina i esterii colinei ca agoniti colinergici Acetilcolina este un medicament dificil %n terapeutic prin durata scurt de aciune, uneori efemer, dar i prin brutalitatea efectelor la administrare i.v. i chiar pe alte ci parenterale. ;imitarea, mai mult sau mai puin relevant, a acestor inconveniente se observ la esterii sintetici ai acetilcolinei. Acetilcolina, metacolina, carbacolul i betanecolul sunt derivai cuaternari de amoniu ai colinei. *raverseaz greu prin membranele celulare, inclusiv bariera hemato!encefalic. &etacolina i betanecolul au un radical metil %n poziie beta l%ng gruparea acetat ceea ce reduce, respectiv anihileaz efectele nicotinice. &etacolina este mai rezistent la acetilcolinesteraz i nu este hidrolizat de butirilcolinesteraz. (arbacolul i betanecolul au substituit gruparea acetat cu o grupare carbamic. Aceti doi esteri sunt rezisteni la aciunea colinesterazelor. Au efecte cardiovasculare mai reduse, dar activitile pe tractul digestiv, pe aparatul urinar i pe ochi sunt mai e#primate, comparativ cu ale acetilcolinei i ale metacolinei. Aciunile de tip muscarinic i sensibilitatea la atropin sunt mai reduse la carbacol, %n schimb acesta are intense efecte nicotinice. Administrarea i.v. a esterilor colinei este contraindicat din cauza efectelor brutale pe aparatul cardiovascular (hipotensiune, p"n la colaps bradicardie, bloc atrio!ventricular, stop cardiac aritmii atriale!fibrilaie i flutter ventricular, mai ales %n hipertiroidism), pe aparatul respirator (bronhospasm, hipersecreie bronic), pe tractul digestiv (dureri abdominale, hiperperistaltism, hipersecreie gastric). 2in acest motiv, aceste medicamente se contraindic %n hipotensiunea i hipertensiunea arterial, %n insuficiena cardiac, %n infarctul miocardic acut, %n aritmiile cardiace, mai ales fibrilaia atrial i flutter!ul atrial, %n hipertiroidism, %n astmul bronic i alte boli obstructive bronice, %n boala ulceroas, %n ileusul mecanic, %n obstrucii pe cile urinare, %n epilepsie, %n boala +ar,inson, %n sarcin. Se evit utilizarea colinomimeticelor %n toate situaiile clinice %nsoite de (hiper)vagotonie.

@tilizri terapeutice Acetilcolina Acetilcolina se utilizeaz %n mod esenial %n oftalmologie, ca medicament de elecie, pentru producerea miozei %n chirurgia polului anterior al ochiului. Aplicat %n sacul con0unctival, trece greu prin cornee i este rapid inactivat, astfel c mioza este minim. Acetilcolina se in0ecteaz direct %n camera anterioar a ochiului, cu bl"ndee, paralel cu faa anterioar a irisului. Se introduc .,4!3 ml din soluia -M preparat e#temporaneu, %ntruc"t soluia apoas este instabil. &ioza este rapid, cu o laten %ntre 3.!344 secunde i o durat medie de -. minute ( uneori 3.!9.

minute). $n interveniile pentru cataract se instileaz dup e#tracia cristalinului. &ioza produs prote0eaz suprafaa corpului vitros, faciliteaz plasarea suturilor, evit %ncarcerarea irisului i previne formarea sinechiilor periferice anterioare. $n ,eratoplastiile penetrante, acetilcolina, intracameral, amelioreaz rezistena suturilor, previne %ncarcerarea irisului i prote0eaz cristalinul. $n iridectomiile din chirurgia glaucomului, mioza produs de acetilcolin pe aceeai cale de administrare, %nlesnete sutura inciziilor sclerale. Administrarea acetilcolinei intraocular determin rar efecte adverse. Au fost observate, rar, la pacieni v"rstnici, bradicardie i hipotensiune arterial, importante. 2e asemenea au fost raportate cazuri izolate de bronhospasm la pacieni tratai concomitent cu medicamente beta!blocante (metoprolol). Anticolinesterazicele prelungesc durata miozei la acetilcolina. Antiinflamatoarele nesteroidice pot bloca efectul miotic al acetilcolinei i al carbacolului.

&etacolina Are efectele muscarinice ale acetilcolinei i efecte nicotinice mai reduse. 2urata de aciune este mai lung. +redomin aciunile pe aparatul cardiovascular i respirator. 8fectele brutale contraindic cile e administrare parenteral i oral. &etacolina se %ntrebuineaz cu pruden deosebit, administrat prin nebulizare, pentru testarea reactivitii bronice. >etanecol. 8fectele muscarice pe tractul digestiv i pe aparatul urinar sunt pe prim plan i sunt de mai lung durat ca i cele ale acetilcolinei. Se administreaz pe cale oral sau subcutan in atoniile gastrointestinale i urinare postoperatorii. (arbacol (arbacol prezint efecte muscarinice i e#primate efecte nicotinice. Similar cu acetilcolina, poate fi administrat intracameral pentru producerea miozei postoperatorii. 8ste mai stabil ca i acetilcolina i are efecte de mai lung durat. Se instileaz soluii de carbacol .,.-M, %n volum de .,4ml. $n asociere cu alte miotice a fost utilizat %n tratamentul glaucomului, instilat %n sacul con0unctival, %n concentraii de .,I4!5M. 8ste eficace %n atoniile digestive i urinare, dar %n aceste situaii se prefer betanecol.

Alcaloizi naturali. +ilocarpina, arecolina, muscarina. +ilocarpina. Alcaloid e#tras din specii de +ilocarpus se folosete sub form de sruri (azotat, clorhidrat sau borat). +ilocarpina este agonist parial pe receptorii muscarinici. 8fectele sunt mai e#primate pe secreiile e#ocrine (salivar, lacrimal, sudoripar i bronic) i pe iris. +e aparatul cardiovascular i pe tractul digestiv are activitate mai redus. +ilocarpina este medicamentul etalon %n tratamentul glaucomului cu unghi deschis. Se administreaz topic ca soluii oftalmice de azotat de pilocarpin %n concentraii de .,4!BM, de 5!B ori pe zi. &ioza apare la -.!5. minute i dureaz p"n la B ore. 7educerea ma#im a presiunii intraoculare se observ dup I4 de minute i dureaz B! -B ore. +ilocarpina poate produce, rar, o aparent parado#al cretere a presiunii intraoculare %n glaucomul post! traumatic, cu flu#ul trabecular al umorii apoase compromis. +ilocarpina se administreaz topic i sub form de geluri i unguente. @n sistem terpeutic modern inserat %n sacul con0unctival elibereaz constant 3.!B. /g pilocarpin pe or timp de I zile. 2e cele mai multe ori, pilocarpina se asociaz cu alte antiglaucomatoase, cum ar fi simpatomimeticele sau beta!blocantele. +ilocarpina se mai folosete, pe cale oral, pentru tratamentul hiposialiei, mai ales la pacienii supui radioterapiei i la cei cu boal S0Ngren. $n stomatologie se poate %ncerca eliminarea calculilor salivari cu topografie favorabil. Aciunea diaforetic a pilocarpinei %i gsete aplicare %n diagnosticul fibrozei chistice i al leprei. +ilocarpina a fost utilizat %n tratamentul supradozrii cu medicamente & colinolitice. ;ocal, sub form de loiune este menionat %n referine vechi, ca mi0loc terapeutic %n alopecie. Arecolina Arecolina este coninut %n fructul unui palmier, Areca catechu. Arecolina are aciuni eminamente muscarinice. $mpreun cu frunzele unei specii de piper (betel), este folosit prin mestecare ca stimulent %n 'ndiai Asia de Sud!

8st. Sub aceast form, preparatul are aciune cancerigen. 'nvestigat in boala Alzheimer, a fost retras %n faza a doua clinic din cauza ineficacitii. &uscarina. &uscarina este substana care a dat numele unei categorii de efecte ale acetilcolinei. Actualmente nu are dec"t importan investigaional i to#icologic. Alcaloidul a fost izolat %n -J9D din Amanita muscaria. (iuperca conine muscarin %n concentraii foarte mici (.,..5M), astfel c simptomele into#icaiei cu Amanita muscaria nu sunt determinate de muscarin. (iuperca are ali alcaloizi implicai %n simptomatologia into#icaiei (acid ibotenic, muscimol). $n schimb, %n alte specii de ciuperci din genurile 'noc)be i (litoc)be, muscarina se gsete %n concentraii mai mari i poate produce la 5.!9. minute dup ingestie, stimularea secreiilor e#ocrine, greuri, vrsturi, diaree, bronhospasm, cefalee, tulburri de vedere, bradicardie, hipotensiune p%n la colaps. *ratamentul cu atropin, -!3 mg i.m., la 5. minute s!a dovedit eficace. 'nto#icaia cu alte specii de ciuperci nu au nici o legtur cu muscarina. (olinomimetice de sintez. Aceclidina. &edicamentul este un derivat de chinuclidin i are utilizri e#clusiv oftalmologice. Se folosete pe cale local, %n sacul con0unctival, ca soluie oftalmic %n concentraii .,4!BM, in tratamentul glaucomului. 8ficacitatea este similar cu a pilocarpinei. Se poate asocia cu pilocarpina sau cu adrenalina. (evimelina (lorhidratul de cevimelin (8vo#acO) are aciuni selective de tip &-. +e cale oral, %n doze de 5.mg de 5 ori pe zi amelioreaz #erostomia la pacienii cu boal S0Ngren. S!a dovedit %n schimb ineficace %n boala Alzheimer. 6 serie lung de colinomimetice, cele mai multe cu selectivitate pe receptorii &-, au fost introduse %n studii clinice pentru ameliorarea disfunciilor cognitive, mai ales %n boala Alzheimer. Alvamelina, milamelina, sabcomelina nu au avut nici o influen favorabil i au fost retrase. Panomelina, pe cale transdermic se gsete %n faza a treia de testare clinic. *remorina i o#otremorina sunt doi derivai sintetici de pirolidin, utilizai e#perimental pentru producerea tremorului.