Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Moleculele de imunoglobuline din plasma oricarui organism sunt foarte heterogene, att datorita diversitatii epitopilor fata de care s-au sintetizat ceea ce induce variatii ale secventelor hipervariabile ale moleculei, ct si datorita variatiilor secventei de aminoacizi n regiunile constante ale moleculei. Heterogenitatea anticorpilor este ordonata n clase, subclase, tipuri, alotipuri si idiotipuri, pe baza variatiei secventei de aminoacizi. Moleculele de imunoglobuline au calitati duble: ele se comporta nu numai ca molecule de recunoastere, care recunosc specific antigenul, dar la rndul lor sunt recunoscute ca antigene. Variatiile de structura chimica a imunoglobulinelor se comporta ca determinanti antigenici si induc sinteza anticorpilor anti-imunoglobulina. Variatiile de ordin chimic ale imunoglobulinelor se evidentiaza prin metode imunochimice de precipitare ntre moleculele de imunoglobulina cu rol de antigen si anticorpii antiimunoglobulina din serul imun. Din punctul de vedere al manifestarii imunopotentei determinantilor antigenici ai imunoglobulinelor, s-au definit trei nivele de heterogenitate: izotipica, alotipica si idiotipica.
HETEROGENITATEA Ig
1. Specificitatea izotipic ntlnit la toi indivizii unei specii date. Este reprezentat de prezena unor determinani genetici care difereniaz regiunile constante ale diferitor clase i subclase de catene H, precum i tipurile de catene L. Este independet de funcia de anticorp, dar influeneaz funciile efectoare ale Ig. Exista 5 variante antigenice distincte ale catenelor H n regiunea constanta, notate cu g, m, a, d, e, corespunzatoare celor 5 clase de imunoglobuline: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
HETEROGENITATEA Ig
2. Specificitatea alotipic (alos = altul) este caracteristic pentru Ig unui numr redus de indivizi ai unei specii date. Este reprezentat de determinaii antigenici ce caracterizeaz catele L i H, reprezentai de modificri n secvena AA din regiunile constante ale lanurilor polipeptidice. Nu influeaneaz specificitatea i nici funciile efectoare ale Ig.
Semnificatia variantelor antigenice alotipice ale moleculelor de imunoglobuline este analoga celei a antigenelor de grup sanguin. Fenomenul este general, adica si alte molecule provenite de la un organism pot fi imunogene pentru alte organisme ale aceleiasi specii, la care se comporta ca aloantigene. Variantele moleculare alotipice sunt consecinta existentei genelor alele perechi (aa), o caracteristica generala a organismelor diploide. Prin mutatii succesive, n acelasi locus, apar mai multe alele care formeaza o serie polialelica - a1, a2, a3 an. Genele alele ocupa acelasi locus pe cromosomii omologi, ca si gena de tip salbatic a. Fiecare individ va avea o combinatie de gene alele: aa1, aa2 .. Aan. Alotipurile imunoglobulinelor sunt rezultatul variatiilor secventei aminoacizilor n regiunile constante ale catenelor H si L, ceea ce le confera un grad superior de heterogenitate, consecinta a alelelor codominante la acelasi locus.
HETEROGENITATEA Ig Variantele idiotipice (idios = individual) este reprezentat de o populatie omogena de molecule de anticorpi, sintetizate de descendentii unei clone celulare, care recunosc si se combina cu un singur determinant antigenic (epitop). Condiioneaz antegenitatea Ac.
Catena L are doua variante antigenice, notate cu k si l, care se gasesc la toate cele 5 clase de imunoglobuline.
Cele doua tipuri structurale de lanturi L (k si l) prezinta deosebiri de secventa a aminoacizilor n regiunea constanta si nu au determinanti antigenici comuni. Catenele L de tip k si l determina tipurile moleculare de imunoglobuline. La om, raportul Ig k/ l este 7/3, iar la soarece este 19/1, valori care probabil reflecta raportul numeric al genelor codificatoare pentru cele doua tipuri de catene.
CLASELE DE IMUNOGLOBULINE
DUP TIPUL LANURILOR GRELE:
Subclase imunoglobuline
OMS n 1966 a propus denumirea celor 4 subclase n baza concentraiei n ser: Subclase IgG
IgG1 - g1 70-80% IgG2 - g2 13-18% IgG3 - g3 6-8% IgG4 - g4 3%
Subclase IgA
IgA1 - a1 IgA2 - a2
Subclase imunoglobuline
Subclasa Lanul greu Localizarea determinanilor specifici de subclas
Fc
Semi-viaa, zile
Transfer placentar
IgG1
21
IgG2
Fc
21
IgG3
Fd
7,1
+++
IgG4
Fc i Fd
21+
IgG
Structur
Monomer (7S) g.m. 150 kDa
IgG3
IgG
Proprieti
Concentraie plasmatic: cea mai mare (75% din Ig serice) Principala Ig n spaiul extravascular Transfer placentar nu necesit legare Ag (IgG2) Fixeaz complement ( cu excepia IgG4) Se leag de receptori Fc ai celulelor imune (IgG2, IgG4) Semi-viaa 21 zile Manifest activitate opsonizant, antibacterian, antitoxic, antiviral
IgM
Structur
Pentamer (19S) Extra domeniu (CH4) Lan J G.m. 900kDa
Lan J
CH4
IgM
Structur Proprieti
Concentraie plasmatic: imediat dup IgG (5-6% din totalul Ig) Prima Ig produs de fetus i de ctre celulele B Fixeaz complement Semi-viaa 5 zile Apar primele dup un stimul Ag, indic un proces infecios acut.
IgA
Structur
n plasm - monomer n secreii (sIgA)
Dimer Lan J Component secretorie
Component secretorie
Lan J
IgA
Structur Proprieti
Concentraie plasmatic: dup IgG Principala Ig n secreii (imunitatea mucoaselor)
lacrimi, saliva, suc gastric, surfactant pulmonar
IgD
Structur
Monomer (6,5S) G.m. 170kDa Pies coad (tail piece)
Tail Piece
IgD
Structur Proprieti
Concentraie plasmatic: pe locul trei (0,2%) Ig prezent pe suprafaa celulelor B Nu fixeaz complement Semi viaa 3 zile Posibil particip la eliminarea limfocitelor B care produc autoAc
IgE
Structur
Monomer (7,9S) G.m. 185kDa Extra domeniu (CH4)
CH4
IgE
Structur Proprieti
Concentraie plasmatic: cea mai redus (0,002-0,01%)
Se leag de bazofile i mastocite (nu necesit legare Ag) , oc anafilactic, recii alergice
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Clasa lanului H
Tipul lanului L G.M., kDa Viteza de sedimentare, S Glucide, % Variante izotipice i subclase de lan H Apariia n cursul rspunsului imun Activarea complementului
K sau 180 7 18
K sau 200 8 18
Liza bacteriilor
Inhibarea replicrii virale
+
+
+
+++
+++
+
Functiile moleculei de imunoglobulina n ansamblul efectorilor sistemului imunitar, moleculele de imunoglobulina ndeplinesc doua categorii de functii:
Specificitatea imunoglobulinei fata de un antigen este exprimata prin capacitatea de recunoastere fina a epitopului complementar al antigenului si de combinare cu acesta. Specificitatea moleculei de imunogobulina este conferita de situsul sau de combinare. Marea diversitate a moleculelor de anticorpi, asigura o diversitate uriasa a situsurilor de combinare. Specificitatea de legare este data de structura spatiala a situsului de combinare cu antigenul, conferita de resturile de aminoacizi ale regiunilor hipervariabile ale catenelor H si L. Aminoacizii care formeaza situsul de combinare al moleculei de imunoglobulina, prin plierea regiunilor hipervariabile, delimiteaza o cavitate moleculara ce difera ca forma si marime. Cavitatea prezinta substructuri (proeminente si depresiuni), pe care le formeaza secventele hipervariabile, n timp ce restul regiunilor variabile ale celor doua catene confera structura tridimensionala a cavitatii moleculare. Potrivirea spatiala dintre situsul de combinare al moleculei de anticorp si epitopul specific, din punctul de vedere al configuratiei spatiale, este perfecta. Eventualele imperfectiuni geometrice pot fi ocupate de moleculele de apa. Potrivirea perfecta a celor doua unitati combinante este sugerata de metafora cheiebroasca. Dupa combinarea cu antigenul, modificarile spatiale ale situsului de combinare a anticorpului sunt minime, nedectabile. Epitopul antigenic are un rol important n potrivirea conformationala perfecta cu situsul de combinare a anticorpului, deoarece corespunde unei regiuni moleculare cu factor de temperatura mai ridicata, ceea ce sugereaza o flexibilitate mai accentuata a secventei moleculare respective.
Functiile biologice efectoare sunt amorsate de reactia antigen-anticorp i sunt dependente de regiunile constante ale moleculei de imunoglobulina. Fiecare domeniu al regiunii constante a moleculei de imunoglobulina ndeplineste anumite functii: - legarea antigenului pe imunoglobulinele de suprafata care functioneaza ca receptori pe limfocitele B, declanseaza proliferarea si diferentierea lor, iar legarea antigenului cu imunoglobulinele citotrope pentru mastocite, declanseaza degranularea acestor celule; - dupa cuplarea cu antigenul, moleculele de imunoglobulina expun fragmentul Fc, recunoscut ulterior de receptorii specifici pentru Fc de pe suprafata monocitelor, macrofagelor, PMNN. Astfel se stimuleaza procesul de fagocitoza a celulelor nonself tapetate cu imunoglobuline, denumit imunofagocitoza; - celulele K, prin intermediul receptorilor pentru Fc, interactioneaza cu celulele nonself tapetate cu IgG si realizeaza liza de contact prin fenomenul de citotoxicitate; - interactiunea antigen-anticorp genereaza un semnal care se transmite regiunii Fc. Aceasta si modifica configuratia spatiala si expune un situs de recunoastere de care se leaga C1q; - regiunea balama este transductoare de semnale si are un rol important n flexibilitatea moleculei de imunoglobulina, permitnd variatia unghiului dintre fragmentele Fab: ele trec reversibil de la forma T la Y. Geometria variabila a moleculei de imunoglobulina mareste eficienta de legare a antigenului, deoarece ajusteaza pozitia celor doua situsuri de combinare ale anticorpului, n functie de distanta la care se gasesc determinantii antigenici pe suprafata unui antigen particulat (virus sau celula); - regiunea balama a moleculelor de IgG si IgD este sensibila la actiunea enzimelor proteolitice, iar a moleculei de IgA este rezistenta.
IMUNOGLOBULINELE
genetic, diversitatea Ig
Genele imunoglobulinelor
Localizarea cromozomial a genelor pentru imunoglobuline: lanuri grele: cromozom 14q32 lan uor k: cromozom 2p11-12 lan uor : cromozom 22q11-12
Genele imunoglobulinelor
Fiecare limfocit exprim pe suprafa un receptor de Ag specific. Genele sun rearanjate din repertoriul de segmente genice:
Segmente genice
Regiunile variabile ale lanurilor grele i uoare au trei regiuni hipervariabile fiecare (complementaritydetermining regions, CDRs) Regiunea variabil a lanului greu este codificat de ctre trei segmente genice: V (variabil): codific reg variabila a lant greu D (diversitate): segment de diversitate. J (joining): segment de legtura al lantului greu
Mecanism de rearanjare
Rearanjarea = un segm de gena dintr-o regiune se disloca in alta regiune
un nr de secvente se pierd intr-o regiune dar se reutilizeara in alta structura unei noi gene functionale lant nou ARN o noua Ig