Prof.

Ruxandra Cretu C2 - Unitatea de curs

Chimia compusilor cu actiune asupra SNC II AMF

Relatia solubilitate farmacocinetica substantelor medicamentoase

Medicamentele se administreaza intr-un anume loc bine definit ( la nivelul tubului digestiv prin inghitire, subcutanat sau intramuscular prin injectie etc.); Sunt destinate sa actioneze, cel mai adesea in cu totul alt loc decat cel in care au fost administrate (ficat, inima, creier etc.); Farmacocinetica = se ocupa cu raporturile care exista intre medicament si organism sub aspectul proceselor de absorbtie, transport, distributie, metabolizare si eliminare. 1. Traversarea membranelor biologice rganismul este format dintr-o serie de compartimente separate intre ele prin mem!rane !iolo"ice; !ra"ersarea membranelor biologice este un proces care sta la baza tuturor proceselor farmacocinetice; Membranele biologice au proprietati foarte diferite in functie de rolul lor functional# unele au rol de protectie, cum este pielea, care are in mod e"ident un rol de bariera, a"and o permeabilitate mica pentru substantele "enite din exterior; altele, dimpotri"a, au o permeabilitate foarte crescuta, cum este epiteliul tubului digesti" care este specializat pentru absorbtie; exista si situatii de membrane biologice a caror permeabilitate este controlata, cum este epiteliul tubului colector de la ni"elul nefronului a carui permeabilitate pentru apa este controlata de "asopresina; Membranele celulare sunt structuri lipidoproteice (inglobeaza proteine globulare si$sau lipoproteine cu grupari ionice si polare proeminente pe una sau ambele parti ale membranei) care separa de regula, medii apoase si care sunt tra"ersate de o serie de pori aposi, in general de dimensiuni mici; %roprietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de tra"ersare a membranelor sunt# dimensiunile moleculelor, solubilitatea, gradul de ionizare si coeficientul de partaj lipide/apa; %otentialul de trecere prin membrane este frec"ent exprimat prin coeficientul de parta# lipide$apa % masura a afinitatii relati"e a substantei medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa; Membranele biologice sunt capabile de schimbari rapide localizate; este modificata formand deschizaturi sau pori aposi; prezenta porilor face ca membrana sa fie putin restricti"a fata de penetrarea in celula a moleculelor hidrofile cu greutate moleculara mica;
&

Prof. Ruxandra Cretu C2 - Unitatea de curs

Chimia compusilor cu actiune asupra SNC II AMF

Medicamentele pot tra"ersa aceste membrane biologice pe mai multe cai, pasi& sau prin mecanisme acti&e, in functie de particularitatile lor biochimice; %ot inter"eni# - procese care nu necesita consum de energie, cum sunt filtrarea sau difuziunea pasi"a, sau - fenomene care necesita consum de energie , cum sunt transportul acti", difuziunea facilitata sau, mai rar, pinocitoza. a. Difuziunea pasiva %resupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentului direct prin membrana lipidoproteica, in sensul gradientului de concentratie, in principiu pana se egalizeaza concentratiile de medicament in cele doua compartimente separate de membrana biologica implicata; 'ifuziunea este cu atat mai intensa cu cat gradientul de concentratie este mai mare si cu cat medicamentul este mai liposolu!il; totusi, in oarecare masura, medicamentul trebuie sa fie si hidrosolubil, altfel medicamentul se dizol"a in membrana celulara si ramane cantonat la acest ni"el fara sa treaca in celalalt compartiment apos; 'ifuziunea pasi"a este probabil cel mai important mecanism prin care medicamentele tra"erseaza membranele biologice; (n cazul difuziunii pasi"e, un parametru fizico-chimic de importanta majora il reprezinta solubilitatea medicamentului: cu cat un medicament este mai nepolar, si prin urmare mai liposolubil, cu atat tra"erseaza cu mai multa usurinta membranele prin difuziune. b. Filtrarea %resupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentului prin intermediul porilor aposi ai membranelor, in sensul gradientului de concentratie; )iltrarea intereseaza medicamentele hidrosolu!ile si depinde de gradientul de concentratie, precum si de numarul si de dimensiunea porilor aposi; Majoritatea membranelor celulare au pori de dimensiuni mici care permit trecerea numai pentru medicamente de dimensiuni mici, cu masa moleculara foarte mica, ceea ce este rar intalnit in domeniul medicamentului; totusi, la ni"elul majoritatii capilarelor exista pori de dimensiuni relati" mari, care permit trecerea majoritatii medicamentelor, daca nu sunt legate de proteinele plasmatice. c. Transportul activ %resupune existenta unui transportor specific care se leaga cu medicamentul la una din suprafetele membranare, formand un complex medicament-transportor; acesta tra"erseaza membrana si se desface la celalalt pol, eliberand medicamentul si acti"and transportorul; !recerea se face cu consum de energie si impotri"a gradientului de concentratie; forma aparte de transport acti" o reprezinta difuziunea facilitata care este de fapt, un transport activ realizat in sensul gradientului de concentratie;

Prof. Ruxandra Cretu C2 - Unitatea de curs

Chimia compusilor cu actiune asupra SNC II AMF

forma rar intalnita de tra"ersare a membranelor biologice o reprezinta pinocitoza care presupune formarea la exteriorul celulelor a unor vezicule care inglobeaza medicamentul, cu eliberarea treptata a acestuia. 'isocierea medicamentelor o problema relati" delicata o ridica medicamentele capabile sa disocieze in solutie, caz foarte frec"ent intalnit in terapeutica; cu cat un medicament disociaza mai mult, cu atat de"ine mai hidrosolubil, mai putin liposolubil si deci, cu sanse mai mici de a tra"ersa membranele biologice prin difuziune; capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substantei (p+a) si de pHul mediului in care este dizol"ata aceasta; existenta unor compartimente cu p, diferit realizeaza ade"arate directionari ale difuziunii medicamentelor# - pH-ul mediului p!a-ul substantei - medicament mai putin disociat, mai nepolar, adica mai liposolubil si deci, tra"erseaza cu mai multa usurinta membranele biologice si in"ers; - pH-ul mediului " p!a-ul substantei - medicamentul disociaza, este mai polar, adica mai hidrosolubil, si deci tra"erseaza mai greu membranele biologice; - de exemplu, acidul acetilsalicilic, p+a = .,/# in sucul gastric (p, = &,/), 001 din molecule sunt nedisociate, nepolare, putand sa tra"erseze membranele biologice; in sange (p, = 2,3), numai & molecula din &4 444 este nedisociata, capabila sa tra"erseze membrana celulara, restul fiind polare, neliposolubile; aceasta presupune ca acidul acetilsalicilic poate trece cu usurinta prin difuziune din lumenul gastric in sange, dar trece foarte greu in"ers, din sange catre lumenul gastric; - astfel de diferente de p, de o parte si de alta a membranelor biologice creeaza un sens al miscarii medicamentelor in organism, prin diferentele de presiune pe care le realizeaza; - uneori, este posibila modificarea in scop terapeutic a p,-ului anumitor compartimente in "ederea dirijarii circulatiei medicamentelor. 2. #bsorbtia medicamentelor reprezinta procesul prin care acestea parasesc locul administrarii pentru a patrunde in sange si este un parametru esential pentru alegerea caii de administrare a medicamentelor; cu exceptia situatiilor in care medicamentele se administreaza direct in torentul sanguin (intra"enos, sau mai rar, intraarterial), cand nu se poate "orbi de absorbtie, absorbtia presupune tra"ersarea unor membrane biologice; medicamentele liposolubile si cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regula se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu conditia sa nu fie inacti"ate la locul administrarii; absorbtia este cu atat mai buna cu cat la locul administrarii realizeaza o concentratie mai mare, suprafata de absorbtie este mai mare si vascularizatia este mai bogata; cel mai adesea medicamentele se administreaza pe cale orala, considerata cea mai con"enabila cale de administrare;
.

Prof. Ruxandra Cretu C2 - Unitatea de curs

Chimia compusilor cu actiune asupra SNC II AMF

absorbtia dupa administrare orala poate fi influentata de o serie de factori locali# unele medicamente sunt inacti"ate de aciditatea gastrica (penicilina 5), altele de enzimele sucurilor digesti"e (polipeptidele si glucidele sunt digerate de pepsina, tripsina si respecti", amilaza, catecolaminele sunt distruse de o serie de sulfataze intestinale etc.); uneori, pot fi inacti"ate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele formeaza chelati neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu si fier din medicamente antiacide, antianemice, sau alimente 6 produse lactate); daca sunt nepolare, liposolubile, se absorb in general repede si complet; daca sunt insa polare, absorbtia lor este cu atat mai mica, cu cat polaritatea este mai mare; cand polaritatea este intermediara absorbtia este partiala, dar daca este suficient de buna poate permite administrarea orala; medicamentele hidrosolubile se administreaza numai intra"enos; in cazul solutiilor uleioase exista risc de embolie; se administreaza intramuscular si subcutanat atat medicamentele liposolubile, cat si cele hidrosolubile; solutiile apoase se absorb mai bine decat suspensiile sau solutiile uleioase, acestea din urma realizand ade"arate depozite la locul injectarii, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o perioada lunga de timp; se administreaza pe cale inhalatorie medicamentul liposolubil si de dimensiuni mici, cu o absorbtie foarte rapida (in anesteziologie), cu exceptia unor medicamente antiasmatice inhalatorii (a caror destinatie este sa ramana la locul administrarii, nu sa se absoarba); un parametru relati" larg utilizat in legatura cu absorbtia este !iodisponi!ilitatea# absorbtia incompleta (medicament partial polar/hidrosolubil) determina o biodisponibilitate sub &441, ceea ce conduce la pierderi. $. Distributia medicamentelor dupa ajungerea lor in sange, medicamentele sunt "ehiculate de acesta catre di"erse aparate si sisteme, distribuindu-le in intregul organism; rareori medicamentele se distribuie uniform in organism; cel mai adesea ele se concentreaza preferential in di"erse compartimente ale acestuia si nu reusesc sa patrunda in altele; in cazul in care medicamentele se distribuie in mod uniform, organismul poate fi considerat un singur compartiment; alteori, medicamentele se distribuie in doua sau mai multe compartimente; intre aceste compartimente medicamentele trec cu o anume "iteza intr-un sens si cu alta "iteza in celalalt pana cand se instaleaza echilibre dinamice care fac ca medicamentul sa se concentreze preferential in anumite zone, realizand uneori ade"arate depozite# unul dintre aceste compartimente contine locul de actiune farmacodinamica (receptorii farmacologici asupra carora actioneaza medicamentul) = compartimentul central, fiind compartimentul esential din punct de "edere farmacodinamic;
3

Prof. Ruxandra Cretu C2 - Unitatea de curs

Chimia compusilor cu actiune asupra SNC II AMF

un alt compartiment important este compartimentul care contine sangele; daca sangele se gaseste in compartimentul central exista un paralelism intre e"olutia concentratiei plasmatice si intensitatea efectului farmacodinamic; daca sangele nu este in compartimentul central nu mai exista acest paralelism, efectul putand sa dureze mai mult sau mai putin (persistenta medicamentului in sange); antiinflamatoarele, de exemplu, persista mai mult in zonele inflamate decat in sange; exista si situatii de modele tricompartimentale; astfel se comporta, medicamentele anestezice generale intra"enoase 6 medicamente foarte liposolubile; dupa administrarea sa intra"enoasa un astfel de medicament "a patrunde si se "a concentra foarte repede in creier care este foarte bogat in lipide si foarte bine "ascularizat; aceasta "a realiza foarte rapid o concentratie foarte inalta a medicamentului in creier, responsabila de efectul farmacologic caracteristic; ulterior, prin intermediul sangelui, medicamentul se "a redistribui initial in tesutul muscular si ulterior in tesutul adipos bogate in lipide dar mult mai putin "ascularizate; aceasta redistribuire "a scadea concentratia medicamentului in creier, ceea ce "a face sa inceteze efectul farmacologic (efectul lor este de scurta durata); trebuie remarcat ca disparitia efectului farmacologic este datorata redistribuirii medicamentului din creier catre tesutul adipos si nu eliminarii sale din organism; exista si situatii in care medicamentele realizeaza depozite in di"erse zone ale organismului, din care se elibereaza lent ceea ce duce la o persistenta indelungata a efectului; foarte multe medicamente se leaga de proteinele plasmatice; de regula, medicamentele se leaga re"ersibil de albumine, iar forma legata este inactiva, disponibila pentru actiune fiind numai forma libera, nelegata; forma libera este cea care patrunde in di"erse tesuturi si organe si tot ea este cea care se elimina din organism prin metabolizare sau excretie urinara; intre forma libera si cea legata se stabileste un echilibru dinamic, astfel incat proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezer"oare de medicament din organism; cu cat un medicament se leaga mai mult de proteinele plasmatice, cu atat concentratia formei libere "a fi mai mica, medicamentul "a fi mai putin acti" si "a trece mai putin spre tesuturi; hipoalbuminemia poate creste toxicitatea medicamentelor prin cresterea concentratiei formei libere; de asemenea, poate creste concentratia formei libere in cazul administrarii concomitente de medicamente care se leaga in procent mare de aceleasi proteine, una din substante deplasand-o pe cealalta si crescandu-i efectul farmacodinamic; alte depozite se constituie in functie de particularitatile medicamentului; medicamentele foarte solubile se pot depozita in tesutul adipos; fiind slab "ascularizat tesutul adipos realizeaza depozite care se satureaza lent si elibereaza ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe o perioada lunga de timp; medicamentele hidrosolubile se pot acumula in lichidul de edem, atunci cand acesta exista, de aceea este necesar sa se administreze doze relati" mari de medicament la
/

Prof. Ruxandra Cretu C2 - Unitatea de curs

Chimia compusilor cu actiune asupra SNC II AMF

debutul tratamentului, cand bolna"ul prezinta edem, doze care e"entual, sa de"ina toxice cand a disparut edemul. %. &liminarea medicamentelor majoritatea medicamentelor se elimina prin excretie urinara sau metabolizare hepatica; alte cai de eliminare, dar care sunt exceptii# metabolizarea sub influenta unor enzime sanguine, eliminarea prin fanere (par, unghii), eliminarea prin saliva, eliminarea prin laptele matern (cu implicatii pentru sugar in cazul tratarii femeilor care alapteaza), eliminarea prin respiratie (substantele "olatile); eliminarea medicamentelor pe cale urinara se supune regulilor generale de functionare a rinichiului si poate interesa medicamentul ca atare sau produsii de metabolism ai acestuia; excretia urinara a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerulara sau$si secretie tubulara; daca medicamentul este liposolubil, va suferi procese intense de reabsorbtie tubulara, eliminarea sa urinara fiind limitata, sau invers, daca este hidrosolubil, reabsorbtia tubulara va fi minima, ajungand sa se elimine toata cantitatea filtrata glomerular; (xcretia urinara excretia urinara este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism; acestea, pe de o parte se leaga putin de proteinele plasmatice si filtreaza mult glomerular, de pe alta parte, fiind polare, nu se reabsorb tubular astfel incat toata cantitatea filtrata glomerular se elimina ca atare prin urina; aceasta face ca in caz de insuficienta renala sa creasca riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitand o adaptare a dozelor si a inter"alului intre administrari, in functie de gradul insuficientei renale; medicamentele liposolubile se elimina putin prin excretie urinara; pe de o parte se leaga mult de proteinele plasmatice si nu filtreaza glomerular, pe de alta parte, fiind liposolubile, se reabsorb mult tubular astfel incat numai o mica parte din cantitatea filtrata glomerular ajunge sa se elimine prin urina; Meta!oli)area metabolizarea medicamentelor poate a"ea loc in di"erse structuri (sange, mucoasa tubului digesti" etc.), dar in marea majoritate a cazurilor metabolizarea are loc in ficat; sunt eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile; pe de o parte acestea nu se pot elimina prin excretie urinara, pe de alta parte deoarece, fiind liposolubile strabat cu usurinta membranele biologice ajungand astfel in interiorul reticulului endoplasmatic unde se gasesc enzimele capabile sa le metabolizeze; cel mai adesea, in urma metabolizarii rezulta substante cu polaritate crescuta care se pot elimina mai usor prin excretie urinara;
7

Prof. Ruxandra Cretu C2 - Unitatea de curs

Chimia compusilor cu actiune asupra SNC II AMF

capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul enzimatic al acestui organ si de structura chimica a medicamentului; pentru anumite medicamente ficatul are capacitatea sa metabolizeze complet medicamentul respecti" la prima trecere a acestuia prin ficat (= fenomen de prim pasaj hepatic). medicamentele liposolubile se elimina de obicei prin metabolizare hepatica ; nici medicamentele care se elimina prin metabolizare hepatica nu sunt intotdeauna complet lipsite de riscuri in caz de insuficienta renala# daca prin metabolizare rezulta produsi acti"i biologic, e"entual toxici, eliminarea acestora poate fi diminuata ceea ce conduce la cresterea riscului de reactii ad"erse; in esenta, se poate aprecia ca medicamentele cu structura polara, hidrosolubile, se elimina dominant prin excretie urinara, iar medicamentele, nepolare, liposolubile, se elimina dominant prin metabolizare hepatica; (liminarea prin laptele matern daca mama prezinta insuficienta renala a"ansata, eliminarea medicamentului prin secretia lactata poate fi mult marita si, in unele cazuri, produce efecte toxice pentru sugar; daca secretia lactata este abundenta, ni"elele de medicament "or fi mai mici dar cantitatea totala ingerata de sugar va fi aceeasi in decursul unei zile; compozitia laptelui poate influenta rata de eliminare; ni"elul secretiei lactate in grasimi "ariaza in decursul unei zile# este mai mare dimineata si astfel medicamentele liposolubile (fenobarbital) se "or elimina in cantitati mai mari in acest moment al zilei; 'edicamente si substante e(cretate in laptele matern cu nocivitate sigura sau probabila pentru sugari# acid acetilsalicilic, alcool etilic, amantadina, barbiturice, carbamazol, diazepam, alcaloizi din ergot, fenitoina, litiu, meprobamat, etc; 'edicamente care trec prin secretia lactata dar nu sunt nocive pentru sugar) cafeina, morfina, alfametildopa, indometacin, petidina, etc; 'edicamente care nu trec prin secretia lactata# amfetamina, amitriptilina; 'edicamente care pot modifica secretia lactata# clorpromazina.