Sunteți pe pagina 1din 772

Anul 177 (XXI) Nr.

608 bis

PARTEA I

LEGI, DECRETE, HOTRRI I ALTE ACTE

Joi, 3 septembrie 2009

SUMAR

Pagina Anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sntii nr. 1.059/2009 pentru aprobarea ghidurilor de practic medical ....

3156

Vo l u m u l I Ghid de diagnostic i tratament pentru bolile cerebro-vasculare

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ACTE ALE ORGANELOR DE SPECIALITATE ALE ADMINISTRAIEI PUBLICE CENTRALE


MINISTERUL SNTII

ORDIN pentru aprobarea ghidurilor de practic medical*)


Vznd Referatul de aprobare al secretarului de stat pentru asisten medical nr. I.B. 8.504 din 2 septembrie 2009, n temeiul prevederilor art. 7 alin. (1) i (4) din Hotrrea Guvernului nr. 1.718/2008 privind organizarea i funcionarea Ministerului Sntii, cu modificrile i completrile ulterioare, ministrul sntii emite urmtorul ordin: Art. 1. Se aprob urmtoarele ghiduri elaborate de comisia naional nfiinat prin Ordinul ministrului sntii nr. 276/2009 privind aprobarea nfiinrii Comisiei naionale pentru elaborarea ghidurilor de practic medical i a responsabililor pentru acestea: a) Ghid de diagnostic i tratament pentru bolile cerebrovasculare, prevzut n anexa nr. 1; b) Ghid de management al anginei pectorale stabile, prevzut n anexa nr. 2; c) Ghid de diagnostic i tratament al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, prevzut n anexa nr. 3; d) Ghid de management al infarctului miocardic, prevzut n anexa nr. 4; e) Ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale, prevzut n anexa nr. 5; f) Ghid de management al bolilor pulmonare cronice, prevzut n anexa nr. 6; g) Ghid local de management al BPOC, prevzut n anexa nr. 7; h) Ghid de diagnostic i tratament al cancerului de col uterin, prevzut n anexa nr. 8; i) Ghid de management al cancerului mamar, prevzut n anexa nr. 9; j) Ghid pentru cancerul de prostat, prevzut n anexa nr. 10; k) Ghid de tratament al carcinoamelor colorectale, prevzut n anexa nr. 11; l) Ghid medical pentru ngrijirea pacienilor cu diabet zaharat, prevzut n anexa nr. 12. Art. 2. Pe baza ghidurilor de practic medical, fiecare unitate sanitar are obligaia de a elabora pn la data de 31 decembrie 2009 protocoalele terapeutice care vor sta la baza ncheierii contractului de furnizare de servicii medicale cu casele de asigurri de sntate judeene i a municipiului Bucureti. Art. 3. Protocoalele terapeutice se elaboreaz pe baza recomandrilor comisiilor de specialitate ale Ministerului Sntii i vor fi validate de Comisia de transparen a Ministerului Sntii. Art. 4. Unitile sanitare vor duce la ndeplinire prevederile prezentului ordin. Art. 5. Anexele nr. 112 fac parte integrant din prezentul ordin. Art. 6. Prezentul ordin se public n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I.

Ministrul sntii, Ion Bazac

Bucureti, 2 septembrie 2009. Nr. 1.059.

*) Ordinul nr. 1.059/2009 a fost publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 din 3 septembrie 2009 i este reprodus i n acest numr bis.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ANEXA 1 - GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO-VASCULARE

RESPONSABIL Prof.Dr.Ovidiu Bjenaru, Preedinte Comisia de Neurologie i Neurologie Pediatric a Ministerului Sntii Acest ghid general cuprinde 3 ghiduri specifice destinate diferitelor subtipuri majore de accidente vasculare cerebrale si modului specific de diagnostic si tratament functie de etapa de evoluie ( AVC ischemice si hemoragice, preventie primara, managementul in timpul AVC acut, preventia secundara s tratamentul de recuperare neurologica dupa AVC ): 1. Primul ghid este traducerea in limba romana a Ghidului European ( ESO ) pentru atacul ischemic tranzitoriu si AVC ischemic; pentru acest ghid, Societatea de Neurologie din Romania a primit dreptul de traducere de la autori ( ESO ) si copyright-ul de la Editura Karger (v. documentul anexat ). Traducerea a fost realizata de catre Conf.Dr.Cristina Tiu, Dr. Florina Antochi si Dr. Mihai Vasile. Prin hotararea cu unanimitate de voturi a Adunarii Generale a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, la propunerea facuta de catre Comitetul Director al Societatii, s-a hotarat ca prevederile acestui ghid sunt in totalitate valabile pentru diagnosticul si tratamentul afectiunilor citate si in Romania. 2. Al 2-lea ghid se refera la AVC hemoragice si are 2 parti: A. HEMORAGIA CEREBRALA INTRAPARENCHIMATOASA B.HEMORAGIA SUBARAHNOIDIANA ANEVRISMALA A.Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcatuit din Prof.Dr. Ana Campeanu si Prof.Dr.Mihaela Simu; textul final a rezultat in urma dezbaterilor in adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, a proiectului propus de catre Comitetul Director al Societatii. Forma finala a textului a fost adoptata cu unanimitate de voturi de catre Adunarea Generala a Societatii de Neurologie din Romania la data mai sus mentionata. B. Ghidul pentru hemoragia subarahnoidiana reprezinta traducerea fidela a Ghidului AHA/ ASA din 2009, pentru care Societatea de Neurologie din Romania a obtinut dreptul de copyright de la American Heart Association. Traducerea a fost efectuala de catre Dr. Florina Antochi si Prof.Dr.Mihaela Simu. La propunerea Comitetului Director al Societatii Romane de Neurologie, adunarea generala a Societatii din data de 15 mai 2009 a hotarat ca prevederile acestui ghid sunt aplicabile si in tara noastra, motiv pentru care s-a decis aplicarea sa si in practica medicala din Romania.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

3. Al 3-lea ghid se refera la tratamentul de recuperare si neuroreabilitare dupa AVC. Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcatuit din Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Dr. Viorica Mihailovici, Dr. Valentin Bohotin, Dr. Bogdan Ignat, Dr. Alexandrina Rotar, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, Dr. Doru Baltag; textul final a rezultat in urma dezbaterilor in adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, a proiectului propus. Forma finala a textului a fost adoptata cu unanimitate de voturi de catre Adunarea Generala a Societatii de Neurologie din Romania la data mai sus mentionata. Textul integral al acestor ghiduri a fost analizat si aprobat si de catre experti externi din Romania, apartinand altor specialitati dect neurologia din Romania, care au responsabilitati in realizarea unor prevederi limitate in situatii particulare, din aceste ghiduri. Toti acesti experti externi au asociat acordului lor si cate o declaratie prin care arata ca nu au nici un fel de interese personale particulare in relatie cu realizarea acestor ghiduri. Expertii externi care au avizat prezentul ghid sunt: interna; Prof. Dr. Stefan Florian medic primar neurochirurg; Conf. Dr. Elena Copaciu medic primar ATI; Conf. Dr. Delia Cinteza medic primar medicina de recuperare. Prof. Dr. Mircea Cinteza medic primar cardiolog si medic primar de medicina

GHID DE MANAGEMENT AL ACCIDENTULUI VASCULAR CEREBRAL ISCHEMIC I ATACULUI ISCHEMIC TRANZITOR 2008

Comitetul Executiv al Organizaiei Europene de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization ESO) i Comitetul de Redactare ESO Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germania; Marie-Germaine Bousser, Paris, Frana; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Philip Bath, Nottingham, Marea Britanie; Michael Brainin, Krems, Austria; Valeria Caso, Perugia, Italia; lvaro Cervera, Barcelona, Spania; Angel Chamorro, Barcelona, Spania; Charlotte Cordonnier, Lille, Frana; Lszl Csiba, Debrein, Ungaria; Antoni Davalos, Barcelona, Spania; Hans- Christoph Diener, Essen, Germania; Jos Ferro, Lisabona, Portugalia; Werner Hacke, Heidelberg, Germania; Michael Hennerici, Mannheim, Germania; Markku Kaste, Helsinki, Finlanda; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie; Kennedy Lees, Glasgow, Marea Britanie; Didier Leys, Lille, Frana; Jan Lodder, Maastricht, Olanda; Hugh S. Markus, Londra, Marea Britanie; Jean-Louis Mas, Paris, Frana; Heinrich P. Mattle, Berna, Elveia; Keith Muir, Glasgow, Marea Britanie; Bo Norrving, Lund, Suedia; Victor Obach, Barcelona, Spania; Stefano Paolucci, Roma, Italia; E Bernd Ringelstein,

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Mnster, Germania; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germania; Juhani Sivenius, Kuopio, Finlanda; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Gteborg, Suedia; Lars Thomassen, Bergen, Norvegia; Danilo Toni, Roma, Italia; Rdiger von Kummer, Dresda, Germania; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Suedia; Marion F. Walker, Nottingham, Marea Britanie; Joanna Wardlaw, Edinburgh, Marea Britanie Cuvinte cheie: ghid, accident vascular cerebral ( AVC ), preventie, educatie, unitate de urgente neurovasculare (Stroke Unit), imagistica, tratament acut, reabilitare

ACI artera carotid intern ACM artera cerebral medie ADC coeficient de difuzie aparent (apparent diffusion coefficient) ADL activitile vieii curente (activities of daily living) AIT atac ischemic tranzitor AOS apnee obstructiv de somn AR risc absolut (absolute risk) ARM C angiografie RM cu substan de contrast CI interval de ncredere (confidence interval) CT tomografie computerizat (computed tomography) CTA angiografie prin tomografie computerizat (computed tomography angiography) CV cardiovascular DSA angiografie cu substracie digital (digital subtraction angiography) DTC examen Doppler transcranian DU departamentul de urgene DWI imagistic de difuzie prin rezonan magnetic (diffusion-weighted imaging) EAC endarterectomie carotidian ECG electrocardiografie EEG electroencefalografie EFNS Federaia European a Societilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies) EP embolie pulmonar ESO Organizaia European de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) ETO ecocardiografie transesofagian

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ETT ecocardiografie transtoracic EUSI Iniiativa European pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA fibrilaie atrial FLAIR fluid attenuated inversion recovery FOP foramen ovale patent GCP bun practic clinic (good clinical practice) GEP gastrostom enteral percutanat HGMM heparin cu greutate molecular mic HIC hemoragie intracerebral HNF heparin nefracionat HR raport de risc (hazard ratio) INR raport internaional normalizat (international normalized ratio) ISRS inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei iv intravenos LCR lichid cefalorahidan LDL lipoproteine cu densitate mic (low density lipoprotein) mRS scor Rankin modificat NASCET North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NG nazogastric NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNH numrul de pacieni de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT numrul de pacieni necesari a fi tratai pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR odds ratio (raportul cotelor) PIC presiune intracranian PUK pro-urokinaz QTc interval QT corectat pentru frecvena cardiac RR risc relativ rtPA activator tisular al plasminogenului recombinat SAC stentarea arterei carotide SCR studiu clinic randomizat

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

SMU servicii medicale de urgen TA tensiune arterial TVP tromboz venoas profund

PREFA Acest ghid reprezint actualizarea Recomadrilor de management al accidentului vascular cerebral elaborate de Iniiativa European pentru Accidentul Vascular Cerebral (EUSI), care au fost iniial publicate n aceast revist n anul 2000 [1, 2] i ulterior traduse n mai multe limbi incluznd spaniola, portugheza, italiana, germana, greaca, turca, lituaniana, poloneza, rusa i chineza mandarin. Prima actualizare a recomandrilor a fost publicat n 2003 [2]. n 2006 EUSI a decis ca un grup mai mare de autori s pregteasc urmtoarea actualizare. ntre timp a luat fiin o nou Societate European de Accident Vascular Cerebral, Organizaia European de Accident Vascular Cerebral (ESO) care a preluat sarcina de a actualiza ghidurile. n consecin noile recomandri au fost pregtite de membri att ai fostului Comitet de Redactare al EUSI ct i ai ESO (vezi anexa). Membrii grupului de redactare s-au reunit la Heidelberg, Germania

pentru 3 zile n decembrie 2007 pentru a finaliza noile recomandri. Membrii Comitetului de Redactare au fost mprii n 6 grupuri pentru subiecte diferite. Fiecare grup a fost prezidat de doi colegi, i a inclus pn la nc cinci experi. Pentru a evita subiectivismul sau conflictele de interese niciunul dintre preedini nu a fost implicat major n studii clinice sau alte studii discutate n grupul respectiv. n plus, un formular detaliat de declarare a conflictelor de interese se afl n dosarul editorului revistei i este ataat versiunii electronice a acestui articol. Totui, datorit numrului mare de autori, declaraiile detaliate nu se regsesc n articolul tiprit. Aceste ghiduri acoper att accidentul vascular cerebral ischemic ct i atacurile ischemice tranzitorii (AIT), care sunt acum considerate ca fiind o singur entitate. Dac recomandrile difer pentru cele dou afeciuni, se va meniona n mod explicit; dac nu, recomandrile sunt valabile pentru ambele afeciuni. Exist sau sunt n pregtire ghiduri separate pentru hemoragia intracerebral [3] i hemoragia subarahnoidian. Clasele de eviden i nivelurile de recomandri folosite n aceste ghiduri sunt definite n funcie de criteriile Federaiei Europene a Societilor Neurologice (EFNS) (Tabelul 1, Tabelul 2). Manuscrisul acoper adresarea pacienilor i managementul n urgen, serviciile de unitate neurovascular, diagnosticul, prevenia primar i secundar, tratamentul general al accidentului vascular cerebral, tratamentele specifice incluznd managementul acut, managementul complicaiilor i recuperarea. Modificrile ghidurilor antrenate de publicarea de noi date vor fi continuu incluse n versiunea on-line care se gsete pe website-ul ESO ( www.eso-stroke.org ).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Cititorul este sftuit s utilizeze versiunea on-line n luarea deciziilor importante.

INTRODUCERE Accidentul vascular cerebral (AVC) reprezint una din cauzele principale de morbiditate i mortalitate pe plan mondial [4]. Exist diferene de prevalen, inciden i mortalitate ntre rile din Estul i respectiv Vestul Europei. Aceste diferene pot fi explicate prin diferenele ntre factorii de risc, n special a hipertensiunii arteriale, ducnd la apariia unor AVC mai severe n rile din Estul Europei [5]. ntre rile din vestul Europei se observ diferene regionale. AVC reprezint cea mai important cauz de morbiditate i dizabilitate pe termen lung n Europa, iar modificrile demografice au dus la o cretere att a incidenei ct i a prevalenei acestei. AVC reprezint a doua cauz de apariie a demenei i cea mai frecvent cauz de epilepsie la vrstnici, precum i o cauz frecvent de depresie [6, 7]. Mai multe ghiduri i recomandri cu privire la managementul AVC sau de management al unor aspecte specifice ale AVC-ului au fost publicate n ultimul deceniu [2, 8-18]. Mai recent, declaraia revizuit de la Helsingborg s-a focalizat asupra standardelor de ngrijire i asupra nevoilor de cercetare din Europa [19]. n viitor, o armonizare global a ghidurilor de AVC va fi n atenia Organizaiei Mondiale de AVC, sprijinit de ESO i de alte societi regionale i naionale de AVC. Informarea i educarea publicului: Recomandri: x x Programele educaionale de cretere a capacitii de identificare i recunoatere a

AVC de ctre populaie sunt recomandate (clasa II, nivel B) Programele educaionale de cretere a capacitii de identificare a AVC efectuate

n rndul diferitelor categorii profesionale (paramedici i medici de urgen) sunt recomandate (clasa II, nivel B) Conceptul timpul nseamn creier nseamn c tratamentul AVC ului trebuie sa fie considerat o urgen. De aceea, evitarea ntrzierilor trebuie s fie principalul deziderat n faza acut prespitaliceasc a managementului accidentului vascular cerebral. Aceasta are multiple implicaii n ceea ce privete recunoaterea semnelor i simptomelor accidentului vascular cerebral de ctre pacient, rude sau de ctre cei prezeni, natura primului contact medical i mijloacele de transport la spital. ntrzierile n timpul managementului acut al AVC au fost identificate la diferite niveluri [20]: x La nivel populaional ntrzieri n recunoaterea simptomelor de AVC i n

contactarea serviciilor de urgen

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

x x

La nivelul serviciilor de urgen i medicilor de urgen unde pacienii cu AVC

nu au prioritate La nivel spitalicesc datorit ntrzierilor n efectuarea imagisticii cerebrale i a

ngrijirii ineficiente din spital O mare parte din timp se pierde n afara spitalului [21]: pentru pacienii cu AVC din Portugalia ce se prezint la spitale universitare, aceste cauze extraspitaliceti reprezint aproximativ 82% din cauzele de ntrziere a tratamentului [22]. Studiile au identificat factori demografici, sociali, culturali, comportamentali i clinici asociai cu o ntrziere, prin prelungirea timpului prespitalicesc, factori care vor trebui s reprezinte inte ale campaniilor educaionale [23, 24]. Intervalul de timp scurs de la debutul simptomatologiei pn la apelarea serviciilor medicale reprezint partea predominant a ntrzierii de cauz prespitaliceasc [25-28]. Principalele motive pentru contactarea ntrziat sunt reprezentate de lipsa de recunoatere a simptomelor de AVC, a gradului lor de severitate dar i un grad de refuz al bolii i speranta c simptomele se vor ameliora. Acest lucru sugereaz c aciunea de educare a populaiei n recunoaterea simptomelor de AVC i schimbarea atitudinilor fa de AVC-ul acut , poate reduce timpul scurs de la debutul simptomatologiei i pn la implicarea serviciilor medicale de urgen. De cele mai multe ori contactul este realizat de un membru al familiei i mai rar de pacient [28-30]. Astfel, initiativele de informare si educare trebuie sa fie directionate att asupra pacientilor cu risc crescut de AVC dar si asupra persoanelor din jurul acestora. Recunoaterea AVC-ului depinde att de factorii demografici i socio-culturali ct i de nivelul de cunotine al personalului medical. Cunoaterea semnelor de alarma pentru AVC variaz foarte mult, n funcie de simptomatologie i depinde i de modul de formulare a intrebarilor (adic deschise sau cu variante multiple) [31, 32]. n timp ce marea majoritate a populatiei consider c AVC-ul este o urgen care necesita ngrijire medical imediat, n realitate doar pn la 50% dintre ei cheama serviciile medicale de urgen. n multe cazuri primul contact cu aceste servicii medicale de urgen se face printr-un membru al familiei sau prin medicul de familie. n unele studii, ntre 45 si 48% dintre paciei au fost trimii prin intermediul unui medic de familie [29,33-36]. Mai multe studii au artat c ntre 33 si 50% dintre pacieni i recunosc propriile simptome de AVC. Exista diferene importante ntre cunotinele teoretice privind AVC-ul i reacia acut n caz de AVC. Unele studii au artat c pacienii cu o bun cunoatere a simptomelor de AVC nu ajung mai devreme la spital.

10

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Cele mai frecvent utilizate surse de informaii sunt mass-media [37-39], rudele sau prietenii cu cunotinte n domeniu, foarte rar apelndu-se la surse de informare precum tratalele medicale sau medicii generalisti [40-44]. Sursele de informare apelate variaza cu vrsta; astfel, vrstnicii obin informaii din campaniile de sntate sau de la medicul generalist, n timp ce tinerii prefer informaiile de la TV [38-40]. Studiile intervenionale au msurat efectul educaiei n recunoaterea simptomelor de AVC. 8 studii non-randomizate au msurat impactul msurilor educaionale asupra ntrzierilor prespitalicesti i asupra efecturii trombolizei [45-52]. n ase studii intervenia a fost un program educaional combinat adresat populaiei, cadrelor medicale i paramedicilor, n timp ce n 2 studii aceste programe educaionale s-au adresat doar populatiei. Doar unul dintre proiecte a inclus i un grup de control (TLL Temple Foundation Stroke Project) [50, 51]. Toate studiile au avut un design pre- i post-AVC. Utilizarea trombolizei a crescut dup desfurarea programului educaional n grupul intervenional al studiului Temple, dar doar pentru urmtoarele 6 luni dup finalizarea programului [51]. Acest aspect sugereaza faptul c programele educaionale populaionale trebuie s fie repetate pentru a menine o atenie crescut a populaiei asupra AVC-ului. Programele educaionale trebuie s vizeze att paramedicii ct i personalul din departamentul de urgen, astfel nct s mbunteasc identificarea i s grbeasc transferul ctre spital [53]. Programele destinate paramedicilor cresc cunotinele despre AVC, deprinderile clinice i capacitatea de comunicare i scad ntrzierile de cauze prespitaliceti [54]. Programele de educaie privind noiunile de baz n AV destinate studenilor la medicin din primul an de facultate au fost asociate cu un grad crescut de reinere a cunotinelor [55]. Valoarea educaional a programelor postuniversitare este una general recunoscut, dar programele de educaie destinate specialitilor n AVC sunt extrem de heterogene n rile europene. Cu scopul de a compensa aceast heterogenitate i de a crete numrul de specialiti n ngrijirea AVC, unele ri precum Marea Britanie i Frana au dezvoltat i implementat o curicul naional. Alte ri au optat doar pentru o educare n cadrul pregtirii generale n specialitate. n scopul armonizrii programelor educaionale au fost dezvoltate un Program European de Master (http://www.donau-uni.ac.at/en/studium/strokemedicine/index.php) precum i un program anual de coli de var dedicate ngrijirii AVC-ului (http://www.eso-stroke.org/) .

NDRUMAREA I TRANSFERUL PACIENTILOR Recomandri: x Contactarea imediat i preluarea cu prioritate a apelurilor n dispeceratul

serviciului medical de urgen (clasa II, nivel B)

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

11

x x

Transportul prioritar cu anunarea n prealabil a spitalului (extern sau

intern) este recomandabil (clasa III, nivel B) Pacienii cu suspiciune de AVC trebuie s fie transportai fr ntrziere la

cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgene nouro-vasculare i care s poat s i administreze tratamentul ct mai rapid (clasa III, nivel B) x Discpecerii i personalul de pe ambulan, instruii, trebuie s fie capabili s

recunoasc semnele incipiente de AVC, apelnd la instrumente simple precum testul FaceArm-Speech (clasa IV, GCP) x Este recomandabil triajul imediat n departamentul de urgen, evaluarea

clinic, de laborator i imagistic, diagnosticul corect, decizia terapeutic i administrarea tratamentului de urgen la spitalul primitor (clasa III,nivel B) x x x In cazul zonelor rurale sau cu acces dificil trebuie s existe posibilitatea unui

transfer aerian pentru mbuntirea accesului la tratament (clasa III, nivel C) Trebuie s fie disponibile programe de telemedicin pentru zonele rurale

(clasa II, nivel B) Pacienii cu suspiciune de AIT trebuie s fie transportai fr ntrziere la o

clinic specializat n AIT sau la un centru medical cu unitate de urgene neurovasculare care s poat oferi o evaluare expert i un tratament de urgen (clasa III,nivel B) Tratamentul de succes pentru pacientul cu AVC trebuie s nceap prin recunoaterea de ctre populaia general ct i de specialiti a faptului c acesta reprezint o urgen medical, similar cu Infarctul de miocard sau traumatismele [56]. n practic se cunoate c majoritatea pacienilor cu AVC ischemic nu primesc tratament cu activator recombinat de plasminogen tisular (rtPA) deoarece nu ajung n timp util la spital [22, 36 ,57 ,58]. ngrijirea n urgen a pacienilor cu AVC acut depinde de funionarea unui lan alctuit din 4 pai: x x x x Recunoaterea rapid i reacionarea rapid n faa semnelor de AVC sau AIT Apelarea imediat i preluarea prioritar la nivelul serviciilor medicale de urgen Transportul prioritar i anunarea n prealabil a spitalului ce va primi pacientul Triajul clinic imediat la camera de gard, evaluarea clinica, de laborator i

imagistic, diagnosticul corect i tratamentul adecvat la spitalul primitor Atunci cnd pacientul are nite simptome ce sugereaz AVC, pacientul sau familia acestuia trebuie s anune serviciul medical de urgen care trebuie s aib un algoritm electronic validat pentru diagnosticul de AVC prin intermediul ntrebrilor din interviul telefonic [33, 59]. Dispecerii i paramedicii trebuie s fie capabili s pun diagnosticul de AVC apelnd la instrumente simple precum testul Face-Arm-Speech [60]. Ei trebuie s identifice i s ofere ajutor adecvat pacienilor ce necesit ngrijiri de urgen, deoarece pot s apar complicaii

12

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

precoce sau comorbiditi precum alterarea strii de contien, convulsii, vrsturi sau instabilitate hemodinamic. Pacienii cu suspiciune de AVC trebuie s fie transportai fr ntrziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgene neurovasculare, capabil s ofere tratamentul de urgen. Pacienii cu debut al simptomelor de mai puin de 3 ore trebuie s aib prioritate n evaluare i transport [20]. n fiecare comunitate trebuie s se organizeze o reea de uniti de urgene neurovasculare sau, atunci cnd acestea nu sunt disponibile, o reea de centre medicale care s ofere ngrijiri pacienilor cu AVC acut. Aceste reele trebuie s fie cunoscute att de populaie ct i de sistemele de transport medical i de specialitii din domeniul sanitar [61, 62]. Dac un medic primete un telefon sau consult un pacient cu suspiciune de AVC, trebuie s asigure un transport preferabil prin sistemul medical de urgen ctre cel mai apropiat spital cu unitate de urgene neurovasculare, ce ofer ngrijiri specifice i tratament precoce. Dispeceratul trebuie s informeze unitatea medical i s descrie statusul clinic al pacientului. Membrii familiei sau cunoscuii pacientului care pot s descrie debutul simptomatologiei sau antecedentele medicale ale pacientului trebuie s nsoeasc pacientul. Puine studii intervenionale au examinat impactul scderii timpului scurs de la debutul simptomatologiei pn la sosirea la spital i accesibilitatea la tratament rapid pentru o proporie mare de pacieni. Marea majoritate a acestor studii au avut un design pre i post intervenional, dar niciunul nu a fost n orb sau randomizat referitor la intervenie sau la evaluarea prognosticului i nici nu au avut grup de control [23, 53]. Tipurile de intervenii au inclus programe educaionale i programe de deprinderi practice, transfer aerian,telemedicin i reorganizarea protocoalelor pre i intraspitaliceti pentru pacienii cu AVC acut. Prezentarea direct la departamentul de urgen prin intermediul ambulanei sau al serviciilor medicale de urgen reprezint cel mai rapid mod de adresare [28, 53, 63-65]. Transportul aerian cu elicopterul poate s reduc timpul scurs ntre trimitere i sosirea la spital [66, 67] i promoveaz accesul la tromboliz n zonele rurale sau fr acces [68]. n ariile mixte urban-rural rutele aeriene i terestre pot fi comparate cu ajutorul unor reguli simple [69]. Nici un studiu nu a comparat modul de transport aerian sau terestru pentru pacienii cu AVC acut. ntr-un studiu, predominant la pacieni cu traumatisme, transportul terestru a fost mai rapid pentru distane mai mici de 16 km de spital iar transportul aerian, cu dezavantajul unui dispecerat mai dificil, a fost mai rapid n cazul distanelor mai lungi de 72 km [70]. Un studiu economic a artat c transferul aerian al pacienilor cu suspiciune de AVC ischemic n vederea efecturii unei eventuale trombolize, este cost-eficient [71]. Telemedicina cu echipamente de video-conferin bidirecionale ce ofer servicii de sntate sau care asist personalul medical aflat la distan este o metod fezabil, valid i

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

13

justificat de facilitarea efecturii trombolizei pentru pacienii aflai la distan sau n spitale rurale, atunci cnd transportul prompt terestru sau aerian nu este posibil. Calitatea tratamentului, frecvena complicaiilor i prognosticul pe termen scurt i lung sunt similare pentru pacienii tratai cu rtPA prin intermediul unei consultaii cu ajutorul telemedicinei la nivelul spitalelor locale cu cei tratai n spitale universitare [72-81]. Activarea unui cod de AVC ca o infrastructur special cu apelarea imediat a neurologului specialist din unitatea de urgene neurovasculare i transferul prioritar al pacientului ctre acest centru s-a dovedit a fi o metod eficient de cretere a ponderii pacienilor trombolizai i deasemenea de scurtare a ntrzierii de cauze prespitaliceti [82, 83]. Studiile recente comunitare i spitaliceti au demonstrat un risc crescut de AVC imediat dup un AIT [6, 84]. Studiile observaionale au artat c evaluarea urgent n cadrul unei clinici de AIT i iniierea imediat a tratamentului reduce riscul de AVC dup AIT [85, 86]. Aceast observaie subliniaz nevoia unui transfer rapid al pacientului cu AIT n vederea evalurii de specialitate i iniierii tratamentului. Managementul de urgen Recomandri: x x Organizarea unor reele i sisteme de ngrijire a pacienilor cu AVC acut att la

nivel pre- ct i intra-spital (clasa III, nivel C) Sunt recomandate unle teste rezentate n tabelul 3 (clasa IV, nivel GCP)

Intrzierile intraspitaliceti pot s ocupe 16% din totalul timpului pierdut de la debutul simptomatologiei pn la efectuarea examenului CT [22]. Cauze de ntrziere intraspitaliceasc sunt: x x x x x Nerecunoaterea AVC ului ca o urgen Transport intraspitalicesc ineficient Intrzieri ale evalurii medicale Evaluare imagistic tardiv Nesiguran n ceea ce privete administrarea tromboliticului [20, 21, 24]

Protocoalele de ngrijire pot permite o organizare mai eficient , chiar dac o metaanaliz [87] nu a evideniat un efect benefic al implementrii lor n practica de rutin. Aceste protocoale pot s reduc timpul petrecut de pacient de la prezentare pn la departamentul medical i la imagistic [88, 89], ct i pn la efectuarea trombolizei, i atunci cnd e cazul, timpul scurs pn la efectuarea angiografiei. ngrijirea accidentului vascular acut trebuie s integreze i serviciile medicale de urgen, personalul de la camera de gard i specialitii din unitile de urgene neurovasculare. Comunicarea i colaborarea ntre personalul din serviciile medicale de urgen, departamentul de

14

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

urgen i radiologi, personalul din laborator i neurologi este important n asigurarea efecturii unui tratament foarte prompt [90-92]. Integrarea organizatoric a serviciului medical de urgen i a celui din departamentul de urgen a dus la creterea utilizrii trombolizei [93]. n spitalele n care pacienii nu sunt direct internai n unitile de urgene neurovasculare trebuie introdus un sistem care s permit departamentului de urgen prenotificarea echipei din unitatea de urgene neurovasculare ct mai curnd posibil. Informarea periodic a personalului din departamentul de urgen i a personalului din unitatea de urgene neurovasculare pe toat durata transportului duce la o reducere a ntrzierilor de cauze intraspitaliceti [82, 94-96], la creterea utilizrii trombolizei [93, 94], la scderea duratei de spitalizare [96] i la scderea mortalitii intraspitaliceti [93]. Utilizarea unui instrument de recunoatere a AVC-ului cu o acuratee diagnostic crescut este necesar pentru un triaj rapid [97]; unele afeciuni care mimeaza AVC-ul acut, precum migrena i convulsiile pot reprezenta o problem [98, 99]. Instrumente de recunoatere a unui AVC, precum testul Face-Arm-Speech i testul Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) pot s fie utile personalului din departamentul de urgen n recunoaterea corect a unui AVC [60, 98, 100]. Un neurolog sau un specialist n ngrijirea AVC-ului acut trebuie s fie implicai n ngrijirea pacienilor cu AVC acut i trebuie s fie disponibili n departamentul de urgen [99]. 2 studii efectuate n SUA, care i-au propus compararea ngrijirilor acordate de ctre neurologi i non-neurologi, au artat c neurologii apeleaz la teste mai multe i mai costisitoare dar c ratele de mortalitate intraspitaliceasc i la 90 de zile sunt mai mici, la fel ca i dependena la externare [101, 102]. Aceste rezultate nu pot fi extrapolate i pentru ri precum Marea Britanie unde majoritatea medicilor din unittile de urgene neurovasculare nu sunt neurolgi dar sunt instruii n managementul AVC-ului acut i al AIT. Reorganizarea unitilor de ngrijire a AVC-ului va duce la evitarea aglomeraiei n departamentele de urgen i a transporturilor inutile n cadrul spitalului. Serviciile de imagistic cerebral trebuie s fie amplasate n apropierea unitii de urgene neurovasculare sau a departamentul de urgen, iar pacienii cu AVC-acut trebuie s aib acces prioritar la aceste servicii [90]. Neuroradiologii trebuie i ei anunai ct de curnd posibil [90]. ntr-un studiu finlandez, ntrzierile intraspitaliceti au fost reduse semnificativ prin mutarea aparatului de tomografie computerizat lng departamentul de urgen i prin implementarea unui sistem de prenotificare [95]. Tromboliza trebuie iniiat n camera de tomografie sau ntr-o locaie aropiat acesteia. n final, arteriografia trebuie s fie accesibil atunci cnd tratamentul endovascular este indicat.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

15

Protocoale tiprite de ngrijire a pacienilor cu AVC acut trebuie s fie disponibile. Centrele care utilizeaz astfel de protocoale au o rat mai mare de utilizare a trombolizei [93]. Implementarea unor scheme de mbuntire continu a calitii ngrijirilor poate diminua ntrzierile intraspitaliceti [81, 103]. E necesar definirea i msurarea unor indicatori de calitate a ngrijirii pentru fiecare instituie, indicatori ce au fost de curnd elaborai pentru reele regionale sau naionale de ngrijiri. Un minimum const n monitorizarea timpului scurs de la sosirea pacientului la departamentul de urgen pn la efectuarea examenului imagistic, ct i a timpului scurs ntre sosirea pacientului cu AVC i instituirea tratamentului. Dei doar o mic parte din pacienii cu AVC acut se prezint ntr-o stare iminent amenintoare de via, muli dintre pacieni au tulburri fiziologice sau comorbiditi semnificative. Semnele i simptomele care pot prezice eventuale complicaii ulterioare cum sunt infarctul cerebral masiv, sngerarea sau un AVC recurent, precum i condiiile medicale cum sunt criza hipertensiv, coexistena infarctului miocardic, pneumonia de aspiraie, insuficena cardiac sau renal trebuie recunoscute ct mai rapid. Severitatea AVC-ului trebuie s fie evaluat de personal instruit, utiliznd scala NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [104]. Examinarea iniial trebuie s includ: x x [105] x x x Evaluarea bolii cardiace concomitente Evaluarea tensiunii arteriale i a ritmului cardiac Determinarea saturaiei arteriale a oxigenului utiliznd pulsoximetria n infrarou Observarea respiraiei i a funciei pulmonare Semne precoce de disfagie, preferabil cu ajutorul unor teste de evaluare validate

atunci cnd este posibil Simultan trebuie prelevate probe biologice pentru analizele de biochimie a sngelui, glicemie, coagulogram i hemoleucogram i trebuie montat o linie de abord venos. Examinarea clinic trebuie completat cu un istoric medical care s includ factorii de risc pentru AVC, boli cardiace, medicaie asociat, afeciuni care predispun la complicaii hemoragice i semne ale unor afeciuni care mimeaz AVC-ul. Un istoric de consum de droguri sau de contraceptive orale, de infecii, de traumatisme sau de migren poate importante, mai ales la pacienii tineri. da indicii

SERVICIILE I UNITILE DE URGENE NEUROVASCULARE Recomandri:

16

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

x x

Este recomandabil ca toi pacienii cu AVC s fie tratai ntr-o unitate de urgene

neurovasculare (clasa I , nivel A) Este recomandabil ca sistemele de servicii medicale s se asigure c toi pacienii

cu AVC acut au acces la servicii medicale i chirurgicale de nalt tehnologie atunci cnd acestea sunt necesare (clasa III, nivel B) x Dezvoltarea unor reele clinice care s includ i telemedicina este recomandat

n vederea extinderii accesului la ngrijirile specializate de nalt tehnologie (clasa II, nivel B) Asigurarea serviciilor de ngrijire a AVC-ului Toi pacienii cu AVC acut necesit ngrijiri multidisciplinare de specialitate n cadrul unei uniti de urgene neurovasculare, iar o parte selecionat dintre aceti pacieni necesit intervenii suplimentare de nalt tehnologie. Serviciile de sntate trebuie s stabileasc infrastructura necesar oferirii acestor intevenii tuturor pacienilor care au nevoie de ele, singurul motiv pentru a exclude pacieni din unitatea de urgene neurovasculare fiind condiia lor medical care nu garanteaz managementul activ. Documentele recente de consens [11, 106] au stabilit rolul centrelor primare si multidisciplinare, de integrare a ngrijii AVC (Tabelul 4). Centrele primare de urgene neurovasculare sunt definite ca fiind centre cu dotarea necesar de personal, infrastructur, experien i programe astfel nct s asigure metode de diagnostic i de tratament adecvate pentru majoritatea pacienilor cu AVC. Unii pacieni cu afeciuni rare, AVC complicate sau cu afeciuni multisistemice ar putea necesita ngrijiri mai specializate i resurse care nu sunt disponibile n centrele primare de urgene neurovasculare. Centrele multidisciplinare pentru pacienii cu AVC sunt definite ca centre care ofer att servicii de diagnostic i tratament adecvate pentru majoritatea pacienilor cu AVC, ct i acces la tehnologii medicale i chirurgicale avansate (metode noi de diagnostic i reabilitare, teste specializate, monitorizare automat a unor paramentri fiziologici, radiologie intervenional, chirurgie vascular i neurochirurgie). Organizarea unor reele clinice utiliznd telemedicina este recomandat pentru a facilita accesul la opiuni de tratament nedisponibile n spitalul n care s-a internat pacientul. Administrarea de rtPA utiliznd consultaia cu ajutorul telemedicinei este fezabil i sigur [107]. Reelele clinice ce utilizeaz sisteme de telemedicin au dus la creterea utilizrii rtPAului [80, 108] i au dus la o mai bun ngrijire a pacienilor cu AVC acut i la rezultate clinice mai bune [80]. Unitatea de urgene neurovasculare O sintez sistematic recent a literaturii tiinifice a confirmat reducerea semnificativ a deceselor (reducere absolut de 3%), a dependenei (cretere de 5% a supravieuitorilor

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

17

independeni) i a nevoii de instuionalizare (reducere de 2%) pentru pacienii ngrijii n unitile de urgene neurovasculare, comparativ cu cei ngrijii n secii obinuite. Toate tipurile de pacieni, indifferent de sex, vrst, subtip de AVC i severitate a AVCului, par s beneficieze de ngrijirea n unitatea de urgene neurovasculare [61, 109]. Aceste rezultate au fost confirmate de studiile observaionale ample asupra practicilor de rutin [110112]. Chiar dac ngrijirile n unitatea de urgene neurovasculare sunt mai costisitoare dect tratamentul ntr-o secie de neurolgie general sau de medicin intern, ele reduc costurile de ngrijire spitaliceasc postacut [113, 114] i sunt cost-eficiente [115-118]. O unitate de urgene neurovasculare necesit un spaiu dintr-o secie de spital, n care s fie tratai n exclusivitate sau aproape n exclusivitate pacienii cu AVC i care s fie dotat cu echipe medicale multidisciplinare [61]. Echipa trebuie s fie compus din medici, asistente medicale, fizioterapeui, specialiti n terapie ocupaional, logopezi i asisteni sociali [119]. Echipa multidisciplinar trebuie s funcioneze ntr-un mod coordonat, s aib ntlniri periodice n care s stabileasc planul de ngrijiri ce urmeaz a fi aplicat. Trebuie puse la dispoziie programe periodice de educare i training al personalului. [119]. n studiile desfurate au existat urmtoarele componente tipice ale unitii de urgene neurovasculare [119]: x x x Metode de diagnostic i evaluare, inclusiv imagistic (CT, IRM) i metode de

stabilire rapid a nevoilor de nursing i de tratament Ingrijiri medicale instituite rapid, constnd n mobilizare precoce, prevenirea

complicaiilor i tratamentul hipoxiei, hiperglicemiei, febrei i deshidratrii Reabilitare continu ce implic echipe multidisciplinare coordonate, i evaluarea

precoce a nevoilor de ngrijiri dup externare Att unitile primare ct i cele multidisciplinare interneaz pacieni n acut i continu tratamentul pentru cteva zile. Unitile de recuperare a AVC-ului interneaz pacienii dup 1- 2 sptmni de la debutul AVC-ului i continu tratamentul i recuperarea pentru cteva sptmni dac este necesar. Majoritatea dovezilor tiinifice privind eficiena provin din studiile ce au inclus att centre multidisciplinare de ngrijire ct i centre de neuroreabilitare [61, 120]. Echipe mobile de ngrijire a AVC-ului, care s ofere asisten n mai multe secii probabil c nu mbuntesc semnificativ prognosticul i nu pot fi recomandate [121]. Aceste echipe au fost organizate de obicei n spitale n care nu era disponibil o unitate de urgene neurovasculare. Unitile de urgene neurovasculare trebuie s aib o suprafa suficient astfel nct s poat oferi ngrijiri multidisciplinare pe toat durata spitalizrii. Spitalele mai mici pot ndeplini acest deziderat cu o singur unitate multidisciplinar, n schimb spitalele mari pot necesita o reea de ngrijiri care s ncorporeze uniti de urgen i de recuperare separate.

18

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Diagnosticul Diagnosticul imagistic : Recomandri : x x x La pacienii cu suspiciune de AVC sau AIT se recomand CT cranian de urgen

(clasa I) sau alternativ IRM (clasa II) (nivel A) Dac este utilizat IRMul se recomand includerea n examinare i secvenele de

difuzie (DWI) i secvenele T2-ponderate cu gradient echo (clasa II, nivel A) La pacienii cu AIT, AVC minor sau cu remisiune spontan rapid, se recomand

efecutarea de urgen a investigaiilor diagnostice, inclusiv imagistic vascular de urgen (ultrasonografie, angiografie CT sau angiografie IRM) (clasa I, nivel A)

Investigaia imagistic a creierului i a vaselor cerebrale este crucial n evaluarea pacienilor cu AVC i AIT. Imagistica cerebrala difereniaz AVC-ul ischemic de hemoragiile intracraniene, de afeciunile care mimeaz AVC, identific tipul de AVC ischemic i uneori i etiologia AVC; poate uneori s disting zonele de esut cerebral afectate ireversibil de cele care s-ar putea recupera, ghidnd astfel tratamentul de urgen i pe cel ulterior i ar putea ajuta la evaluarea prognosticului. Imagistica vascular poate s identifice localizarea i cauza obstruciei arteriale i identific pacienii cu risc crescut de recuren a AVC. Principii generale Pacienii cu AVC trebuie s aib acces prioritar la imagistic cerebral, deoarece timpul este crucial. La pacienii cu suspiciune de AIT sau AVC, examinarea general i neurologic, urmat de imagistica cerebral diagnostic trebuie s fie efectuat imediat la sosirea pacientului la spital astfel nct tratamentul s fie iniiat prompt. Investigarea AIT este la fel de urgent, deoarece pn la 10 % din aceti pacieni vor suferi un AVC n urmtoarele 48 de ore. Accesul imediat la imagistic este facilitat de anunarea din faza prespital i de buna comunicare cu serviciul de imagistic: serviciul de urgen neurovascular trebuie s lucreze mpreun cu departamentul de imagistic pentru planificarea utilizrii ct mai eficiente a resurselor. Imagistica diagnostic trebuie s fie sensibil i specific n detectarea patologiei AVC, n special n faza iniial a AVC ului. Trebuie s ofere imagini de ncredere i care s fie fezabile tehnic pentru pacienii cu AVC acut. Examenul neurologic bine intit, rapid este necesar n stabilirea tipului de metod diagnostic ce va fi utilizat. Alegerea acesteia trebuie s in cont uneori i de situaia medicl a pacientului [122]. De exemplu, pn la 45 % din pacienii cu AVC sever pot s nu tolereze efectuarea examenului IRM cerebral datorit strii clinice sau contraindicaiilor [123-125]. Imagistica la pacienii cu AVC acut:

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

19

Pacienii internai n primele 3 ore de la debutul AVC pot fi candidai pentru efectuarea trombolizei intravenoase [126]; examenul CT cerebral este de obicei suficient pentru a ghida tromboliza de rutin. Pacienii internai mai trziu pot fi candidai pentru studiile clinice care testeaz posibilitatea extinderii ferestrei terapeutice pentru tromboliz n AVC sau testeaz alte strategii de reperfuzie experimentale. Examenul CT cerebral este disponibil n general, identific majoritatea afeciunilor care mimeaz AVC, distinge AVC ischemic de cel hemoragic n primele 5-7 zile[127-129]. Examenul CT cerebral imediat este metoda imagistic cea mai cost-eficient pentru pacienii cu AVC acut [130], dar nu este o metod sensibil pentru hemoragia veche. n general, CT cerebral este mai puin sensibil n comparaie cu IRM cerebral dar este la fel de specific pentru detectarea modificrilor ischemice precoce [131]. Dou treimi din pacienii cu AVC moderat sau sever au modificri ischemice vizibile n primele cteva ore [131-135], dar nu mai mult de 50 % din pacienii cu AVC minor au o leziune ischemic vizibil relevant la examenul CT cerebral, n special n primele cteva ore de la debutul AVC [136]. Perfecionarea n identificarea modificrilor ischemice precoce pe examenul CT cerebral [135, 137, 138] i utilizarea sistemelor de scor [134] a dus la mbuntirea deteciei modificrilor ischemice precoce. Modificrile precoce pe examenul CT cerebral n AVC ischemic includ scderea atenurii razelor X la nivel tisular, edem tisular cu tergerea spaiilor lichidiene cerebro-spinale i hiperatenuarea arterial, ceea ce indic prezena trombului intraluminal cu mare specificitate [139]. CT cerebral este nalt specific pentru identificarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice [132, 140, 141]. Prezena semnelor precoce de ischemie pe CT nu trebuie s exclud pacieii de la efectuarea trombolizei n primele 3 ore de la debutul AVC, chiar dac pacienii cu o leziune hipodens ischemic ce depete mai mult de o treime din teritoriul arterei cerebrale medii (ACM), beneficiaz mai puin de efectele trombolizei [126, 134, 135, 142, 143]. Unele centre medicale prefer de rutin utilizarea IRM ca investigaie de prim intenie pentru diagnosticul AVC acut. Examenul IRM cu secvenele de difuzie are avantajul unei sensibiliti crescute n detectarea modificrilor ischemice precoce comparativ cu CT cerebral [131]. Aceast sensibilitate crescut este util mai ales n diagnosticul AVC n teritoriul vascular posterior, infarctelor cerebrale de tip lacunar sau a infarctelor corticale mici. IRM poate s detecteze i hemoragiile mici i vechi pentru o perioad mai lung de timp atunci cnd utilizm secvenele T2 cu gradient echo [144]. Uneori secvenele de difuzie pot s fie negative la pacienii cu AVC definit [145]. Restricia de difuzie pe secvenele DWI, msurate prin coeficientul de difuzie aparent (ADC) nu este 100% specific pentru leziunile cerebrale ischemice. Dei esutul ce apare

20

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

anormal pe secvenele de difuzie de cele mai multe ori progreseaz ctre infarctizare el se poate totui recupera, ceea ce demonstreaz c secvenele de difuzie nu arat numai esutul afectat definitiv [146, 147]. esutul cu o reducere moderat a valorilor coeficientului de difuzie aparent poate fi lezat iremediabil, astfel nct acest coeficient nu poate diferenia esutul cerebral mort de cel viabil [148,149]. Alte secvene IRM (T2, FLAIR, T1) sunt mai puin sensibile n detectarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice. IRM este n mod deosebit important la pacienii cu AVC acut cu prezentri mai puin tipice, varieti de AVC i etiologii rare, sau la pacienii la care suspiciunea unei cauze ce mimeaz AVC este bnuit, dar nu a putut fi decelat prin efectuarea CT. Dac este suspectat disecia arterial, IRM n regiunea gtului cu secvene T1 cu supresie pentru grsime este necesar pentru detectarea hematomului intramural. IRM cerebral este mai puin potrivit pentru pacienii agitai i pentru cei care vomit i pot s aspire. Dac este necesar, ngrijirile de urgen trebuie s fie continuate chiar i n momentele de efectuare a examenului imagistic, mai ales n cazul pacienilor cu AVC sever i care devin hipoxici n poziia clinostatic din timpul examinrii imagistice [125]. Riscul de aspiraie este crescut la cea mai mare parte a pacienilor care nu i pot proteja cile respiratorii. Imagistica de perfuzie prin CT sau IRM i angiografia pot s fie utilizate la anumii pacieni cu AVC ischemic (de exemplu cu fereastr terapeutic neclar, internare tardiv), fiind util n stabilirea indicaiei de tromboliz, chiar dac nu exist dovezi tiinifice care s arate dac anumite modele de perfuzie pot beneficia mai mult sau mai puin de tromboliz [150-153]. Anumii pacieni cu ocluzii arteriale intracraniene pot fi candidai pentru tromboliza intraarterial, chiar dac sunt puine dovezi tiinifice care s sprijine aceast strategie terapeutic [154, 155]. Pacienii cu obstrucii combinate ale arterei carotide interne i ale arterei cerebrale medii au anse mai mici de restabilire a fluxului arterial prin efectuarea trombolizei intravenoase, comparndu-i cu pacienii cu obstrucie izolat a ACM [156]. La pacienii cu obstrucie a trunchiului arterei cerebrale medii, frecvena bolii ocluzive extracraniene severe n teritoriul de distribuie carotidian este mare [157, 158]. Mismatch-ul dintre volumul de esut cerebral cu hipoperfuzie critic (ce se poate recupera dup reperfuzie) i volumul de esut infarctizat (care nu se remite chiar dup reperfuzie), poate fi detectat cu secvenele IRM de difuzie/perfuzie, avnd uneori ins validitate moderat [159]; aceast metod nu are dovezi de mbuntire a rspunsului la tromboliz n primele 9 ore [160]. Exist mai multe preri cu privire la metodele de identificare a leziunilor cerebrale ischemice ireversibile i la a defini afectarea critic a fluxului cerebral [150, 153, 161].

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

21

Cuantificarea perfuziei prin examen IRM este una problematic [162], n prezent existnd mai multe asocieri ntre parametrii de perfuzie i rezultatele clinice i radiologice [150]. Scderea fluxului cerebral la examenul CT cerebral este asociat cu afectarea ulterioar a esutului cerebral [151, 152], dar valoarea terapeutic a imaginilor CT de perfuzie nu este nc stabilit. Chiar dac extinderea infarctului cerebral apare ntr-o proporie mare la pacienii cu mismatch, mai mult de 50 % din pacienii fr mismatch pot s aib o cretere a zonei de infarct i astfel ar putea beneficia de salvarea esutului [153, 163]. Mismatch-ul imagistic/clinic, adic neconcordana dintre extensia leziunilor vizibile la secvenele de perfuzie sau CT i extensia lezional ateptat prin prisma severitii deficitului neurologic, a dus la rezultate multiple [164, 165]; astfel, nici imaginile de perfuzie prin CT sau IRM nici conceptul de mismatch nu pot fi recomandate pentru deciziile terapeutice de rutin. Microhemoragiile sunt prezente n secvenele T2* IRM la mai mult de 60 % din pacienii cu AVC hemoragic i sunt asociate cu vrsta naintat, hipertensiune arterial, diabet zaharat, leucoaraioz, accidente lacunare i angiopatie amiloid [166]. Incidena hemoragiei intracraniene simptomatice n urma trombolizei la pacienii cu AVC ischemic nu a fost mai mare la cei care aveau microhemoragii cerebrale pe secvenele T2* ale IRM naintea iniierii tratamentului [167]. Imagistica vascular trebuie efectuat rapid pentru identificarea pacienilor cu stenoze arteriale simptomatice strnse care ar putea beneficia de endarterectomie sau angioplastie. Imagistica neinvaziv prin ecografie Doppler color a arterelor extracraniene i intracraniene, angiografia CT (CTA) sau angiografia RM cu substan de contrast (ARM-C) sunt disponibile. Aceste investigaii sunt relativ lipsite de riscuri, pe cnd angiografia intraarterial are un risc de 1-3% de a produce AVC la pacienii cu leziuni carotidiene simptomatice [168, 169]. Angiografia cu substracie digital (DSA) poate fi necesar n anumite circumstane, de exemplu atunci cnd alte teste au fost neconcludente. Ecografia carotidian, ARM i CTA vizualizeaz stenoza carotidian. Sintezele articolelor din literatur i meta-analizele informaiilor individuale ale pacienilor au indicat c ARM cu substan de contrast (ARM-C) este cel mai sensibil i mai specific test imagistic non-invaziv pentru stenoza arterelor carotide, urmat ndeaproape de ecografia Doppler i CTA; ARM fr substan de contrast fiind cea mai puin concludent [170, 171]. Anumite date sugereaz c AIT vertebro-bazilar i AVC minor sunt asociate cu un risc nalt de AVC recurent [172]. Diagnosticul prin ecografie a vaselor vertebrale extracraniane este util, dar ecografia intracranian a sistemului vertebro-bazilar poate da rezultate false datorit specificitii sczute. Puine date sugereaz faptul c ARM cu substan de contrast i CTA ofer

22

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

imagini mai bune ale arterelor vertebrale intracraniene i ale arterei bazilare n mod non-invaziv [173]. Spre deosebire de alte teste imagistice, ecografia este rapid, non-invaziv i poate fi efectuat folosind aparate portabile. De aceea este aplicabil la pacienii care nu pot coopera pentru ARM sau CTA [158]. Totui, numai examinrile Doppler ofer de obicei informaii limitate, sunt dependente de investigator i necesit operatori experimentai, dar permit msurtori repetate la patul bolnavului. Ecografia Doppler transcranian (TCD) este util n diagnosticul anomaliilor arterelor cerebrale mari de la baza creierului. Totui ntre 7 i 20% din pacienii cu AVC acut, mai ales cei n vrst i cei din anumite grupuri etnice nu au o fereastr acustic adecvat [174, 175]. Aceast problem poate fi redus considerabil prin folosirea agenilor ecografici de contrast, care permit, de asemenea, i studii de perfuzie n faza acut [176-178] dar i monitorizarea continu a rspunsurilor hemodinamice cerebrale [179]. Combinarea tehnicilor imagistice cerebrale i ARM d rezultate excelente similare cu DSA [180]. Reactivitatea cerebral i autoreglarea cerebral sunt afectate la pacienii cu boal ocluziv arterial extracerebral (mai ales stenoza i ocluzia carotidian) i cu perfuzie colateral deficitar, aceti pacieni avnd astfel un risc crescut de AVC recurent [181, 182]. TCD este singura tehnic ce detecteaz embolii circulani intracranieni [183], foarte frecveni la pacienii cu boal a arterelor mari. La pacienii cu stenoz carotidian simptomatic sunt un predictor independent puternic al AVC recurent precoce i AIT [184], i au fost folosii ca marker surogat de evaluare a medicamentelor antiagregante [185]. Examinarea TCD cu microbule poate fi folosit pentru identificarea untului dreapta-stnga, frecvent ntlnit la pacienii cu foramen ovale patent (FOP) [186]. Imagistica cerebral n cazul pacienilor cu AIT, AVC minor i AVC cu remisiune spontan Pacienii care se prezint cu AIT au risc ridicat de AVC recurent precoce (pn la 10% n primele 48 de ore) [187]. De aceea ei necesit diagnosticul clinic urgent pentru a trata afeciunile generale asociate, pentru modificarea factorilor de risc activi i pentru identificarea cauzelor specifice tratabile, n special stenoza arterial i alte surse de embolie. Imagistica vascular este o prioritate la aceti pacieni cu AIT sau AVC minor, mai mult dect la cei cu AVC major la care chirurgia nu va fi benefic pe termen scurt. Tratamentul de prevenie imediat va reduce riscul de AVC, dizabilitate i deces[86, 188]. Sisteme simple de scoruri clinice pot fi folosite pentru identificarea pacienilor cu risc nalt [187]. Pacienii cu AVC minor i recuperare clinic spontan rapid au, de asemenea, risc nalt de AVC recurent [58].

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

23

Pacieni cu patologii cerebrale foarte variate se pot prezenta cu deficite neurologice tranzitorii nedifereniabile de AIT. CT detecteaz cu ncredere unele dintre aceste patologii (de exemplu hemoragia intracerebral, hematomul subdural, tumorile) [130], dar altele (precum scleroza multipl, encefalita, leziunile cerebrale hipoxice etc.) sunt mai bine identificate prin IRM; altele (precum perturbrile metabolice acute) nu sunt deloc vizibile. Hemoragia intracranian este o cauz rar de AIT. ntre 20-50% dintre pacienii cu AIT-uri pot avea leziuni ischemice acute pe DWI [145, 189, 190]. Aceti pacieni au risc crescut de recuren precoce a AVC [190]. Totui, n prezent nu exist dovezi c DWI anticipeaz mai bine riscul de AVC dect scorurile clinice de risc [191]. Riscul de AVC recurent este, de asemenea, crescut la pacienii cu AIT i cu un infarct vizibil pe CT [192]. Capacitatea DWI de a identifica leziuni ischemice de dimensiuni foarte mici poate fi deosebit de util n cazul pacienilor care se prezint tardiv la medic sau la pacienii cu AVC minor la care diagnosticul clinic poate fi dificil [131]. IRM cu secvene T2* este singura metod de ncredere pentru identificarea hemoragiilor dup faza acut, atunci cnd sngele nu mai este vizibil pe CT [144]. Alte teste diagnostice : Recomandri : x x x n cazul pacienilor cu AVC acut i AIT se recomand evaluare clinic rapid,

inclusiv parametrii fiziologici i analizele sanguine de rutin (Clasa I, Nivel A). Se recomand o serie de analize de laborator pentru toi pacienii cu AVC i AIT

(Tabelul 3, Tabelul 5). Se recomand ca pentru toi pacienii cu AVC acut i AIT s se efectueze o ECG

cu 12 derivaii. n plus nregistrarea continu ECG se recomand pentru pacienii cu AVC ischemic i AIT (Clasa I, Nivel A). x Se recomand ca pentru pacienii cu AVC i AIT consultai dup depirea fazei

acute s se efectueze monitorizare ECG Holter pentru 24 de ore atunci cnd se suspecteaz aritmii i nu se descoper alte cauze de AVC (Clasa I, Nivel A). x Ecocardiografia se recomand la pacieni selecionai (Clasa III, Nivel B).

Evaluarea cardiac: Anomalile cardiace i ECG sunt frecvente la pacienii cu AVC acut [193]. Mai ales prelungirea intervalului QTc, subdenivelarea ST i inversarea undei T sunt prevalente la pacienii cu AVC schemic acut, n special n cazul afectrii cortexului insular [194, 195]. De aceea la toi pacienii cu AVC acut i AIT trebuie s se efectueze o ECG cu 12 derivaii.

24

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Monitorizarea cardiac trebuie s fie efectuat de rutin dup un eveniment cerebrovascular acut pentru a detecta aritmii cardiace grave. Este neclar dac nregistrarea continu ECG la patul bolnavului este echivalent cu monitorizarea Holter pentru detectarea fibrilaiei atriale (FA) la pacienii cu AVC acut. Monitorizarea Holter este superioar ECG de rutin pentru detectarea FA la pacienii la care se suspecteaz AVC tromboembolic i care sunt n ritm sinusal [196]; totui, ECG seriate cu 12 derivaii ar putea fi suficiente pentru detectarea FA nou instalate ntr-o unitate de urgene neurovasculare [197]. O sintez sistematic recent a demonstrat ca FA nou instalat a fost detectat prin monitorizare Holter ECG la 4,6% din pacienii cu AVC ischemic sau AIT recente, indiferent de aspectul ECG de baz i de examinarea clinic [198]. Durata extins a monitorizrii, nregistrarea de lung durat i monitorizarea Holter doar a pacienilor cu AVC non-lacunar poate mbunti ratele de detecie [199]. Ecocardiografia poate detecta multe cauze poteniale de AVC [200], dar exist controverse cu privire la indicaia i la tipul de ecografie pentru pacienii cu AVC i AIT. S-a susinut c ecografia trans-esofagian (ETE) este superioar ecografiei trans-toracice (ETT) pentru detectarea potenialelor surse cardiace de embolie [201], indiferent de vrst [202]. Ecografia este ndeosebi recomandat la pacienii cu: x x x x x dovezi de boal cardiac la anamnez, la examinarea clinic sau pe ECG; suspiciune de surs cardiac de embolie (de exemplu infarcte n teritorii cerebrale

multiple sau n teritorii arteriale sistemice); suspiciune de boal aortic; suspiciune de embolie paradoxal; atunci cnd nu se poate identifica o alt cauz de AVC.

ETT este suficient pentru identificarea trombilor murali mai ales situai la nivelul apexului ventriculului stng; aceast tehnic are >90% sensibilitate i specificitate pentru trombii ventriculari dup infarctul miocardic [203]. ETE este superioar pentru evaluarea arcului aortic, atriului stng i septului interatrial [200]. Permite, de asemenea, stratificarea riscului de evenimente tromboembolice ulterioare la pacienii cu FA [204]. Rolul CT i IRM cardiace n detectarea surselor de embolie la pacienii cu AVC nu a fost evaluat sistematic. Analize de laborator: Analizele de laborator care sunt necesare la internarea n urgen sunt nscrise n Tabelul 3. Testele ulterioare depind de tipul de AVC i de etiologia suspectat (Tabelul 5).

PREVENIA PRIMAR

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

25

Scopul preveniei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice. Riscul relativ (RR), riscul absolut (RA), raportul cotelor (odds ratio OR), numrul necesar a fi tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an i numrul necesar a fi tratat pentru a cauza o complicaie major pe an (numbers needed to harm NNH) pentru fiecare intervenie se regsesc in tabelele 6-8. Managementul factorilor de risc vascular Recomandri: x Tensiunea arterial ar trebui verificat regulat. Se recomand ca hipertensiunea

arterial s fie tratat prin modificarea stilului de via i terapie medicamentoas individualizat (Clasa I, Nivel A) avnd ca int niveluri de 120/80 mm Hg (Clasa IV, GCP). Pentru pacienii prehipertensivi (120-139/80-90 mm Hg), cu insuficien cardiac congestiv, infarct miocardic, diabet sau insuficien renal cronic este indicat medicaia antihipertensiv (Clasa I, Nivel A) x Glicemia trebuie verificat cu regularitate. Se recomand ca diabetul s fie tratat

prin modificarea stilului de via i terapie medicamentoas individualizat (Clasa IV, Nivel C). La pacienii diabetici, tensiunea arterial ridicat trebuie intensiv tratat (Clasa I, Nivel A) avnd ca int niveluri sub 130/80 mm Hg (Clasa IV, Nivel C). Atunci cnd este posibil tratamentul ar trebui s includ un inhibitor de enzim de conversie a angiotensinei sau un antagonist de receptori ai angiotensinei (Clasa I, Nivel A). x Colesterolul sanguin trebuie verificat cu regularitate. Se recomand tratarea

hipercolesterolemiei (LDL>150 mg/dl [3,9 mmol/l]) prin modificarea stilului de via (Clasa IV, Nivel C) i o statin (Clasa I, Nivel A). x x III, Nivel B). x x x x x Se recomand activitatea fizic regulat (Clasa III, Nivel B). Se recomand o diet cu coninut sczut de sare i grsimi saturate i bogat n Se recomand descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel B). Se recomand descurajarea consumului cronic de alcool n cantiti mari (Clasa

fructe, legume i fibre (Clasa III, Nivel B). Se recomand scderea ponderal pentru persoanele cu index de mas corporal

ridicat (Clasa III, Nivel B). Nu se recomand suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). Terapia de substituie hormonal nu se recomand pentru prevenia primar a

accidentului vascular cerebral (Clasa I, Nivel A). Un stil de via sntos, constnd din: abstinena de la fumat, index de mas corporal la limita de jos a valorilor normale, consum moderat de alcool, activitate fizic regulat i

26

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

alimentaie sntoas se asociaz cu o reducere a accidentelor vasculare cerebrale ischemice (RR 0,29; 95% CI 0,14-0,63) [205]. Hipertensiunea arterial O tensiune arterial (TA) ridicat (>120/80 mm Hg) este un important factor de risc pentru mortalitatea vascular i general fr dovada vreunei valori-prag [206]. Scderea TA reduce substanial riscurile de accident vascular i coronar, n funcie de magnitudinea scderii [207-209]. TA ar trebui sczut la 140/85 mm Hg sau sub aceste valori [210]; tratamentul antihipertensiv trebuie s fie mai agresiv la pacienii diabetici (vezi mai jos) [211]. Frecvent este necesar o combinaie de dou sau mai multe medicamente antihipertensive pentru a atinge aceast int. Majoritatea studiilor care compar medicamente diferite nu sugereaz c o anumit clas ar fi superioar [207, 208, 212]. Totui, studiul LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension) a artat c losartanul a fost superior atenololului la pacienii hipertensivi cu hipertrofie ventricular stng (NNT pentru a preveni AVC = 270) [213, 214]. Similar, studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack) a artat c clortalidona a fost mai eficient dect amlodipina i lisinoprilul [215]. Beta-blocantele pot fi n continuare considerate o opiune pentru tratamentul iniial i ulterior al hipertensiunii arteriale [210]. La persoanele vrstnice, controlul hipetensiunii sistolice izolate (tensiune arterial sistolic > 140 mm Hg i tensiune arterial diastolic < 90 mm Hg) este benefic [208, 216]. Diabetul zaharat Nu exist dovezi c mbuntirea controlului glicemic scade numrul accidentelor vasculare cerebrale [217]. La pacienii diabetici tensiunea arterial trebuie sczut sub 130/80 mm Hg [211]. Tratamentul cu statine reduce riscul de evenimente majore cardiovasculare, inclusiv AVC [218-220]. Hiperlipidemia ntr-o sintez a 26 de studii cu statine (95.000 de pacieni), incidena AVC a fost redus de la 3,4% la 2,7% [221]. Aceasta s-a datorat n principal unei reduceri a AVC non-fatal, de la 2,7% la 2,1%. Trecerea n revist a inclus studiul Heart Protection Study care a fost parial un studiu de prevenie secundar [222]; acest studiu a demonstrat un risc suplimentar de miopatie de 1 la 10.000 de pacieni tratai pe an [222]. Nu exist date care s sugereze c statinele previn AVC la pacienii cu LDL-colesterol sub 150 mg/dl (3,9 mmol/l). Fumatul Studiile observaionale au artat c fumatul de igarete este un factor indepenedent de risc pentru accidentul vascular cerebral ischemic [223] att la femei ct i la brbai [224-228].

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

27

Dac unul dintre soi fumeaz, aceasta se poate asocia cu un risc crescut de AVC pentru partener [229]. O meta-analiz a 22 de studii arat c fumatul dubleaz riscul de AVC ischemic [230]. Persoanele care opresc fumatul i scad riscul cu 50% [225]. Transformarea locurilor de munc n spaii n care nu se fumeaz ar aduce beneficii considerabile din punct de vedere economic i al sntii [231]. Consumul de alcool Consumul masiv de alcool (>60g/zi) crete riscul de AVC ischemic (RR 1,69; 95% CI 1,34-2,15) i AVC hemoragic (RR 2,18; 95% CI 1,48-3,2). Din contr, consumul uor (<12 g/zi) este asociat cu o reducere a tuturor AVC-urilor (RR 0,83; 95% CI 0,75-0,91) i AVC ischemic (RR 0,80; 95% CI 0,67-0,96) i consumul moderat (12-24 g/zi) cu o reducere a AVC ischemic (RR 0,72; 95% CI 0,57-0,91) [232]. Consumul de vin rou este asociat cu riscul cel mai sczut comparativ cu alte buturi [233]. Creterea tensiunii arteriale pare a fi un intermediar important n relaia dintre consumul de alcool i accidentul vascular cerebral [234]. Activitatea fizic ntr-o meta-analiz a studiilor de cohort i caz-control, persoanele cu activitate fizic susinut au avut un risc mai sczut de deces sau AVC comparativ cu cei cu activitate sczut (RR 0,73; 95% CI 0,67-0,79). Similar, persoanele cu activitate fizic moderat au risc mai sczut de accident vascular cerebral fa de cele sedentare (RR 0,80; 95% CI 0,74-0,86) [235]. Aceast asociere este parial explicat de efectele benefice asupra greutii corporale, tensiunii arteriale, colesterolului seric i toleranei la glucoz. Activitatea fizic recreativ (2-5 ore pe sptmn) a fost independent asociat cu o severitate redus a AVC ischemic la internare i prognostic mai bun pe termen scurt [236]. Dieta Aportul de fructe, legume i pete n studiile observaionale aportul ridicat de fructe i legume a fost asociat cu un risc sczut de accident vascular cerebral, comparativ cu aportul sczut (RR 0,96 pentru fiecare cretere de 2 porii/zi; 95% CI 0,93-1,00) [237]. Riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost mai sczut la persoanele care consumau pete cel puin o dat pe lun (RR 0, 69; 95% CI 0,48-0,99) [238]. Aportul de cereale integrale a fost asociat cu o reducere a bolilor cardiovasculare (OR 0,79; 95% CI 0,73-0,85), dar nu i a AVC [239]. Aportul alimentar de calciu din produse lactate a fost asociat cu mortalitate mai sczut prin AVC la populaiea japonez [240]. Totui ntr-un studiu ulterior nu a fost nici o asociere ntre aportul total de grsimi sau colesterol i riscul de AVC la brbai [241].

28

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ntr-un studiu controlat randomizat la femei interveniile la nivelul dietei nu au redus incidena evenimentelor coronare i a AVC n ciuda scderii cu 8,2% a aportului de grsimi i a unui consum crescut de legume, fructe, i cereale [242]. Masa corporal: Un indice de mas corporal crescut (BMI25) este asociat cu un risc crescut de AVC la brbai [243] i femei [244], n principal mediat de hipertensiunea arterial concomitent i diabet. Grsimea abdominal este un factor de risc pentru AVC la brbai dar nu i la femei [245]. Dei scderea ponderal reduce tensiunea arterial [246], nu scade riscul de AVC [247]. Vitaminele Un aport sczut de vitamina D se asociaz cu un risc crescut de AVC [248], dar suplimentele de calciu cu vitamina D nu reduc riscul de AVC [249]. Suplimentele de tocoferol i beta-caroten nu reduc AVC [250]. O meta-analiz a studiilor cu suplimentare de vitamina E a relevat c aceasta poate crete mortalitatea atunci cnd este folosit n doze mari (400 UI/zi) [251]. Nivelurile ridicate de homocistein sunt asociate cu un risc crescut de AVC (OR 1,19; 95% CI 1,05-1,31) [252]. De cnd US Food and Drug Administration a cerut mbogirea cu acid folic a produselor cerealiere mbogite a aprut o scdere a mortalitii prin AVC fa de rile n care nu se practic aceast mbogire [253]. O meta-analiz a conchis c suplimentarea cu acid folic poate reduce riscul de AVC (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00) [254]; beneficiul a fost cel mai mare n studiile cu durat mare a tratamentului sau efecte mai mari de scdere a homocisteinei i n rile n care cerealele nu erau mbogite. Terapia de substituie hormonal post-menopauz Ratele AVC cresc rapid la femei dup menopuz. Totui ntr-o analiz bazat pe urmrirea timp de 16 ani a 59.337 de femei post-menopauz participnd n studiul Nurses Health Study, a aprut doar o asociere slab ntre AVC i substituia estrogenic [255]. Dup studiul HERS II, substituia hormonal la femeile sntoase este asociat cu un risc crescut de AVC ischemic [256]. O recenzie Cochrane [257] a evideniat c terapia de substituie hormonal este asociat cu un risc crescut de AVC (RR 1,44; 95% CI 1,10-1,89). O analiz secundar a studiului controlat randomizat Womens Health Initiative sugereaz c riscul de AVC este crescut de terapia de substituie hormonal doar la femeile cu terapie de lung durat (>5 ani; RR 1,32; 95% CI 1,12-1,56) [258, 259]. Terapia antitrombotic: Recomandri:

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

29

Aspirina n doz mic se recomand la femeile peste 45 de ani care nu au risc

crescut de hemoragie intracerebral i care au toleran gastrointestinal bun; totui efectul este foarte mic (Clasa I, Nivel A). o Se recomand s se ia n considerare aspirina n doz mic la brbai pentru

prevenia primar a infarctului miocardic; totui nu reduce riscul de AVC ischemic (Clasa I, Nivel A). o Agenii antiplachetari alii dect aspirina nu se recomand n prevenia primar a

AVC (Clasa IV, GCP). o Aspirina poate fi recomandat pentru pacienii cu fibrilaie atrial nonvalvular

care sunt mai tineri de 65 de ani i fr factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). o Dac nu exist contraindicaie se recomand fie aspirina fie un anticoagulant oral

(raport internaional normalizat [INR] 2,0-3,0) pentru pacienii cu fibrilaie atrial non-valvular n vrst de 65-75 de ani i fr factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). o Dac nu exist contraindicaie se recomand un anticoagulant oral (INR 2,0- 3,0)

pentru pacienii cu fibrilaie atrial non-valvular n vrst de >75 de ani sau mai tineri i cu factori de risc ca hipertensiunea arterial, disfuncie ventricular stng sau diabet zaharat (Clasa I, Nivel A) o .Se recomand aspirina pentru pacienii cu fibrilaie atrial la care nu se pot

administra anticoagulante orale (Clasa I, Nivel A) o .Se recomand ca pacienii cu fibrilaie atrial care au proteze valvulare cardiace

mecanice s primeasc terapie anticoagulant pe termen lung cu un INR int bazat pe tipul de protez, dar nu mai mic de 2-3 (Clasa II, Nivel B). o Aspirina n doz mic se recomand pentru pacienii cu stenoz asimptomatic de

arter carotid intern (ACI) >50% pentru reducerea riscului de evenimente vasculare (Clasa II, Nivel B). Persoanele cu risc sczut ase studii mari randomizate au evaluat beneficiile aspirinei n prevenia primar a evenimentelor cardiovasculare (CV) la brbai i femei (47.293 n grupul de tratament cu aspirin, 45.580 n grupul de control) cu o vrst medie de 64,4 ani [260-265]. Aspirina a redus evenimentele coronariene i cardiovasculare, dar nu AVC, mortalitatea cardiovascular sau mortalitatea de toate cauzele [266]. La femei aspirina a redus AVC (OR 0,83; 95% CI 0,7-0,97) i AVC ischemic (OR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) [267]. ntr-un studiu separat la 39.876 de femei sntoase n vrst de 45 de ani i peste, aspirina a redus AVC (RR 0,83; 95% CI 0,69-0,99) i AVC ischemic (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) i a dus la o cretere nesemnificativ a AVC hemoragic pe o perioad de 10 ani; nu a redus riscul de infarct miocardic fatal i nonfatal sau

30

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

deces de cauz cardiovascular [268]. Nu exist date disponibile la ora actual despre folosirea altor ageni antiplachetari n prevenia primar la subiecii cu risc sczut. Persoanele cu factori de risc vascular O sintez a studiilor clinice randomizate comparnd agenii antitrombotici cu placebo la pacieni cu hipertensiune arterial i fr antcedente cardiovasculare a artat c aspirina nu a redus riscul de AVC sau riscul total de evenimente cardiovasculare [267]. n studiul CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) combinaia de aspirin i clopidogrel a fost mai puin eficient dect aspirina singur la subgrupul de pacieni cu multipli factori de risc vascular dar fr evenimente ischemice [269]. Ateroscleroza arterelor mari Pacienii cu boal arterial aterosclerotic au un risc crescut de infarct miocardic, AVC i deces de cauz cardiovascular. Aspirina reduce riscul de infarct miocardic la pacienii cu boal carotidian asimptomatic [270] i reduce riscul de AVC dup chirurgia carotidian [271]. Fibrilaia atrial FA este un puternic factor de risc independent pentru AVC. O meta-analiz a studiilor randomizate cu cel puin 3 luni de urmrire a artat c agenii antiagregani plachetari au redus AVC (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,94) la pacienii cu FA nonvalvular [272]. Warfarina (INR int 2,0-3,0) este mai eficient dect aspirina n reducerea AVC (RR 0,36; 95% CI 0,26-0,51) [272]. Deoarece riscul de AVC la persoanele cu FA variaz considerabil, trebuie folosit stratificarea riscului pentru a determina dac pacienii trebuie s primeasc anticoagulante orale, aspirin sau nimic [14]. Anticoagularea oral este mai eficient la pacienii cu FA care au unul sau mai muli factori de risc vascular, cum ar fi antecedente de embolie sistemic, vrsta peste 75 de ani, hipertensiune arterial sau disfuncia ventriculului stng [14]. n meta-analiza descris mai sus, creterea absolut a riscului de hemoragie extracranian major a fost mai mic dect reducerea absolut a riscului de AVC [272]. Studiile WASPO (Warfarin vs. Aspirin for AVC Prevention in Octogenarians) [273] i BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) [274] au artat c warfarina este sigur i eficient la persoanele n vrst. Studiul ACTIVE W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) a artat c aspirina n combinaie cu clopidogrel a fost mai puin eficient dect warfarina i a avut o rat similar de hemoragii [275]. Pacienilor cu proteze valvulare cardiace, cu sau fr fibrilaie atrial, trebuie s li se administreze terapie anticoagulant pe termen lung cu un INR int n funcie de tipul de protez (valve bioprostetice: INR 2,0-3,0; valve mecanice: INR 3,0-4,0) [276]. Chirurgia carotidian i angioplastia

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

31

Recomandri: o Chirurgia carotidian nu se recomand pentru persoanele asimptomatice cu

stenoz carotidian semnificativ (NASCET 60-99%), cu excepia celor cu risc mare de AVC (Clasa I, Nivel C). o Angioplastia carotidian, cu sau fr stent, nu se recomand pentru pacienii cu

stenoz carotidian asimptomatic (Clasa IV, GCP). o Se recomand ca pacienilor s li se administreze aspirin nainte i dup

chirurgie (Clasa I, Nivel A). Studiile de chirurgie carotidian pentru stenoza carotidian asimptomatic au conchis c, dei chirurgia reduce incidena AVC ipsilateral (RR 0,47-0,54) i a tuturor AVC, beneficiul absolut este mic (aproximativ 1% pe an) [277-279], pe cnd rata de AVC sau deces perioperator este 3%. Tratamentul medical este cea mai potrivit opiune pentru majoritatea persoanelor asimptomatice; numai centrele cu o rat a complicaiilor perioperatorii de 3% sau mai puin ar trebui s i pun problema chirurgiei. Pacienii cu un risc nalt de AVC (brbai cu stenoz mai mare de 80% i o speran de via de peste 5 ani) pot avea un oarecare beneficiu dup chirurgie n centre adecvate [277, 279]. Toate stenozele sunt clasificate dup metoda NASCET (stenoza distal) [280]. Endarterectomia carotidian (EAC) este eficient la pacienii mai tineri i posibil i la cei mai n vrst, dar nu pare a fi benefic pentru femei [277]. Pacienii cu ocluzie de arter carotid intern contralateral arterei carotide operate nu au beneficiu al EAC [281, 282]. Riscul de AVC ipsilateral crete cu gradul stenozei [281, 283]; EAC pare s fie eficient indiferent de gradul stenozei ipsilaterale ntre 60-99% [277]. EAC nu este benefic pentru pacienii asimptomatici care au o speran de via de sub 5 ani. Aspirina nu trebuie oprit la pacienii care sunt tratai prin chirugie carotidian [284]. Pacienii trebuie s fie urmrii postoperator de medicul care i-a trimis serviciului de chirurgie vascular. Nu exist date din studii clinice randomizate cu privire la beneficiile i riscurile angioplastiei carotidiene, fa de EAC, la pacienii asimptomatici [285].

PREVENIA SECUNDAR Managementul optim al factorilor de risc vascular Recomandri: o Se recomand ca tensiunea arterial s fie verificat cu regularitate. Scderea

tensiunii arteriale se recomand dup faza acut, inclusiv la pacienii cu tensiune arterial normal (Clasa I, Nivel A).

32

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Se recomand ca glicemia s fie verificat cu regularitate. Se recomand ca

diabetul s fie controlat prin modificarea stilului de via i terapie farmacologic individualizat (Clasa IV, GCP). o Dup AVC la pacienii cu diabet de tip II care nu necesit insulin se recomand

tratamentul cu pioglitazon (Clasa III, Nivel B). o La persoanele cu AVC non-cardioembolic se recomand terapia cu statine

(Clasa I, Nivel A) o o o o Se recomand descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel C) Se recomand descurajarea consumului masiv de alcool (Clasa IV, GCP). Se recomand activitatea fizic regulat (Clasa IV, GCP). Se recomand dieta srac n sare i grsimi saturate i bogat n fructe i

legume i fibre (Clasa IV, GCP). o Se recomand scderea ponderal pentru persoanele cu un index de mas

corporal ridicat (Clasa IV, Nivel C). o o Nu se recomand suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). Terapia de substituie hormonal nu se recomand pentru prevenia secundar a

AVC (Clasa I, Nivel A). o Se recomand tratarea tulburrilor respiratorii ale somnului cum a fi apneea

obstructiv de somn prin respiraie cu presiune pozitiv continu (CPAP) (Clasa III, Nivel GCP) o Se recomand ca nchiderea endovascular a FOP s fie luat n considerare la

pacienii cu AVC criptogenic i FOP cu risc nalt (Clasa IV, GCP). Hipertensiunea arterial O meta-analiz a apte studii clinice controlate randomizate a artat c medicamentele antihipertensive au sczut recurena AVC dup AVC sau AIT (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92) [286]. Aceast analiz a inclus studiile PATS (indapamid, un diuretic), HOPE (ramipril) i PROGRESS (perindopril cu sau fr indapamid) [287-290]. Reducerea riscului de AVC apare indiferent de tensiunea arterial i de tipul de AVC [290]. Deci TA trebuie redus i monitorizat pe termen nelimitat dup AVC sau AIT. Nivelul int absolut al reducerii TA nu este bine stabilit i trebuie individualizat, dar beneficiul a fost asociat cu o reducere medie a TA de aproximativ 10/5 mm Hg i nivelurile normale TA au fost definite ca <120/80 mm Hg [291]. Totui, tensiunea arterial nu trebuie sczut intensiv la pacienii cu suspiciune de AVC hemodinamic sau la cei cu stenoz carotidian bilateral. Antagonistul de receptori ai angiotensinei eprosartan poate fi mai eficient dect blocantul de canale de calciu nitrendipin [292].

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

33

Diabetul zaharat Studiul prospectiv dublu-orb PROactive a randomizat 5238 de pacieni cu diabet de tip II i istoric de boal macrovascular n grupul de tratament cu pioglitazon sau placebo. La pacienii cu AVC n antecedente (n=486 n grupul cu pioglitazon, n=498 n grupul placebo), a fost o tendin ctre beneficiu cu pioglitazon n ceea ce privete riscul combinat de deces i evenimente vasculare majore (HR 0,78; 95% CI 0,60-1,02; P=0,067). ntr-o analiz secundar, pioglitazona a redus AVC fatal i non-fatal (HR 0,53; 95% CI 0,34-0,85; P=0,0085) i decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic non-fatal sau AVC non-fatal (HR 0,72; 95% CI 0,52-1,00; P=0,0467) [293]. Hiperlipidemia n studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) terapia cu statine respectiv atorvastatin a redus recurena AVC (HR 0,84; 95% CI 0,71-0,99) [294], n timp ce n studiul Heart Protection Study simvastatina a redus evenimentele vasculare la pacienii cu antecedente de AVC i a redus AVC la pacienii cu alte boli vasculare (RR 0,76) [222]. Nici unul dintre studii nu a analizat eficiena n funcie de subtipul de AVC i SPARCL nu a inclus pacienii cu AVC presupus cardioembolic [222, 294]. Riscul de AVC hemoragic a fost uor crescut n ambele studii [222, 294]. Reducerea absolut a riscului atins cu terapia cu statine este sczut (NNT 112-143 pe un an). Oprirea tratamentului cu statine n faza acut a AVC poate fi asociat cu un risc crescut de deces sau dependen [295]. Fumatul Nu exist date specifice n prevenia secundar. Vezi prevenia primar. Dieta Supraponderalitatea Nu exist date specifice pentru prevenia secundar. Vezi prevenia primar. Scderea ponderal poate fi benefic dup AVC ntruct scade tensiunea arterial [246]. Vitaminele Beta-carotenul a crescut riscul de deces cardio-vascular ntr-o meta-analiz a studiilor de prevenie primar i secundar (RR 1,10; 95% CI 1,03-1,17) [296]. Suplimentarea cu vitamin E nu previne evenimentele cardiovasculare [297]. Suplimentele antioxidante liposolubile pot crete mortalitatea [298]. Vitaminele care scad homocisteina (folat, B12, B6) nu par a reduce recurena AVC i pot crete evenimentele vasculare [299-302], dar sunt n curs studii suplimentare [303]. Tulburrile respiratorii n timpul somnului Tulburrile respiratorii n timpul somnului reprezint att un factor de risc ct i o consecin a AVC i se asociaz cu prognostic mai prost pe termen lung i mortalitate crescut a AVC pe termen lung [304]. Peste 50% din pacienii cu AVC au tulburri respiratorii n timpul

34

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

somnului, majoritatea sub forma apneei obstructive de somn (AOS). Aceasta se poate ameliora spontan dup un AVC, dar poate necesita tratament. Presiunea respiratorie pozitiv continu este tratamentul de elecie pentru AOS. Oxigenul i alte forme de ventilaie pot fi utile n alte forme (de exemplu centrale) de tulburri respiratorii ale somnului. Foramen ovale patent Prezentrile de cazuri i studiile caz-control au indicat o asociere ntre prezena FOP i AVC criptogenic att la pacienii tineri ct i la cei n vrst [305, 306]. Dou studii populaionale au dat indicaii similare, dar nu au confirmat o asociere semnificativ [307, 308]. La pacienii numai cu FOP riscul total de recuren este sczut. Totui, dac FOP se asociaz cu un anevrism de sept interatrial, o valv Eustache, o reea Chiari sau la pacienii care au suferit mai mult de un AVC, riscul de recuren poate fi substanial [309]. nchiderea endovascular a FOP cu sau fr anevrism septal este fezabil la aceti pacieni [310] i poate scdea riscul de AVC recurent comparativ cu tratamentul medical [311]; totui, studiile randomizate controlate nc lipsesc. Terapia de substituie estrogenic post-menopauz Terapia de substituie hormonal nu protejeaz mpotriva evenimentelor vasculare i poate crete severitatea AVC [312]. Terapia antitrombotic Recomandri: o o Se recomand ca pacienii s primeasc terapie antitrombotic (Clasa I, Nivel A). Se recomand ca pacienii care nu necesit anticoagulare s primeasc terapie

antiplachetar (Clasa I, Nivel A). Acolo unde este posibil trebuie administrate combinaia aspirin - dipiridamol sau clopidogrel singur. Alternativ pot fi folosite aspirina singur sau triflusal singur (Clasa I, Nivel A). o Combinaia aspirin - clopidogrel nu se recomand la pacienii cu AVC ischemic

recent, cu excepia pacienilor cu indicaii specifice (de exemplu angin instabil sau infarct miocardic non-Q sau stentare recent); tratamentul trebuie administrat pn la 9 luni dup eveniment (Clasa I, Nivel A). o Se recomand ca pacienii care au un AVC sub tratament antiplachetar s fie

reevaluai pentru patofiziologie i factori de risc (Clasa IV, GCP). o Anticoagularea oral (INR=2,0-3,0) se recomand dup AVC ischemic asociat cu

fibrilaia atrial (Clasa I, Nivel A). Anticoagularea oral nu se recomand la pacienii care asociaz comorbiditi ca de exemplu cderi, complian sczut, epilepsie necontrolat sau hemoragie gastrointestinl (Clasa III, Nivel C). Vrsta naintat nu reprezint per se o contraindicaie pentru anticoagularea oral (Clasa I, Nivel A)

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

35

.Se recomand ca pacienii cu AVC cardioemblic nelegat de FA s primeasc

terapie anticoagulant (INR 2,0-3,0) dac riscul de recuren este ridicat (Clasa III, Nivel C) o .Se recomand ca anticoagularea s nu fie folosit dup AVC ischemic

noncardioembolic, cu excepia anumitor situaii specifice ca de exemplu ateroame aortice, anevrisme fusiforme de arter bazilar, disecie de arter cervical sau PFO n prezena trombozei venoase profunde (TVP) dovedite sau anevrismului de sept atrial (Clasa IV, GCP). o Dac anticoagularea oral este contraindicat se recomand administrarea

combinaiei aspirina n doz mic - dipiridamol (Clasa IV, GCP). Terapia antiplachetar Terapia antiplachetar reduce evenimenele vasculare inclusiv infarctul miocardic nonfatal, AVC non-fatal i decesul de cauz vascular la pacienii cu antecedente de AVC sau AIT (RR 0,78; 95% CI 0,76-0,80) [313]. Aspirina Aspirina reduce recurenele indiferent de doz (50-1300 mg/zi) [314-317], dei dozele mari (>150 mg/zi) cresc efectele secundare. La pacienii cu ateroscleroz intracranian simptomatic, aspirina este la fel de eficient ca anticoagularea oral i are mai puine complicaii [318]. Clopidogrel Clopidogrel este puin mai eficient dect aspirina n prevenirea evenimentelor vasculare (RR 0,91; 95% CI 0,84-0,97) [319]. Poate fi mai eficient la pacienii cu risc ridicat (de exemplu cei cu antecedente de AVC, boal arterial periferic, boal coronarian simptomatic sau diabet) [269]. Dipiridamol Dipiridamolul reduce recurena AVC cu eficien similar cu aspirina [320]. Triflusal Triflusal reduce recurena AVC cu eficien similar cu aspirina, dar cu mai puine efecte secundare [321]. Dipiridamol plus aspirin Combinaia de aspirin (38-300 mg/zi) i dipiridamol (200 mg retard de dou ori pe zi) reduce riscul de deces din cauz vascular, AVC sau IM fa de aspirina singur (RR 0,82; 95% CI 0,74-0,91) [320, 322]. Dipiridamolul poate produce cefalee; incidena acesteia poate fi sczut prin creterea gradat a dozei [323, 324]. Clopidogrel plus aspirin Comparativ cu clopidogrelul singur, combinaia de aspirin i clopidogrel nu a redus riscul de AVC ischemic, infarct miocardic, deces de cauz vascular sau respitalizare [325]; n

36

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

schimb, a crescut numrul hemoragiilor amenintoare de via sau majore. Similar, in studiul CHARISMA, combinaia de aspirin i clopidogrel nu a redus riscul de infarct miocardic, AVC sau deces de cauz cardiovascular comparativ cu aspirina singur [269]. La pacienii care au avut un eveniment coronarian acut n ultimele 12 luni sau stentare coronarian, combinaia clopidogrel i aspirin reduce riscul de noi evenimente vasculare [326]. Anticoagularea oral Anticoagularea oral dup AVC ischemic fr cauz cardiac nu este superioar aspirinei, dar produce mai multe hemoragii [327-329]. Anticoagularea oral (INR 2,0- 3,0) reduce riscul de AVC recurent la pacienii cu FA non-valvular (fie ea permanent, cronic sau paroxistic) [330] i cu majoritatea celorlalte surse de embolii cardiace. Anticoagularea trebuie administrat pe termen lung sau pentru cel puin 3 luni dup AVC cardioembolic datorat unui infarct miocardic [331]. Momentul optim n care s se nceap anticoagularea este controversat. Dup AIT sau AVC minor se poate ncepe imediat, dar dup AVC major cu infarct semnificativ la neuroimagistic (de exemplu mai mult de o treime din teritoriul ACM) trebuie ateptat cteva sptmni (de exemplu 4). Totui aceast decizie trebuie individualizat. La pacienii cu FA i boal coronarian stabil, aspirina nu trebuie asociat anticoagulrii orale [332]. Anticoagularea poate fi benefic la pacienii cu aterom aortic [333], anevrisme fusiforme ale arterei bazilare [334] sau disecie cervical [335]. Studiul n curs ARCH compar combinaia clopidogrel plus aspirin cu anticoagularea oral n prevenia secundar la pacienii cu plci aterosclerotice ale arcului aortic. Eveniment vascular recurent n cursul tratamentului antiplachetar Tratamentul pacienilor care au un eveniment vascular recurent pe durata terapiei antiplachetare rmne neclar. Trebuie cutate alte cauze de AVC i mai ales la aceti pacieni este obligatoriu controlul factorilor de risc. Trebuie luate n considerare strategii terapeutice alternative: meninerea neschimbat a tratamentului, schimbarea cu un alt medicament antiplachetar, adugarea unui alt medicament antiplachetar sau folosirea anticoagulrii orale. Chirurgia i angioplastia Recomandri: o EAC se recomand la pacienii cu stenoz 70-99% (Clasa I, Nivel A). EAC

trebuie efectuat numai n centre cu o rat a complicaiilor perioperatorii (AVC totale i decese) de sub 6% (Clasa I, Nivel A). o Se recomand ca EAC s fie efectuat ct mai repede posibil dup ultimul

eveniment ischemic, ideal pn n 2 sptmni (Clasa II, Nivel B).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

37

Se recomand ca EAC s fie indicat anumitor pacieni cu stenoz de 50-69%;

brbaii cu simptome emisferice foarte recente au cele mai mari anse de beneficiu (Clasa III, Nivel C). EAC pentru stenoz de 50-69% trebuie efectuat doar n centre cu o rat a complicaiilor perioperatorii (AVC totale i decese) de sub 3% (Clasa I, Nivel A). o o EAC nu se recomand pentru pacienii cu stenoz de sub 50% (Clasa I, Nivel A). Se recomand ca pacienii s primeasc tratament antiplachetar att nainte ct i

dup chirurgie (Clasa I, Nivel A). o Angioplastia carotidian transluminal percutan i/sau stentarea (CAS) sunt

recomandate la pacieni selecionai (Clasa I, Nivel A). Trebuie s fie restrnse la urmtoarele subgrupe de pacieni cu stenoz carotidian sever simptomatic: cei care au contraindicaii ale EAC, stenoz ntr-o zon inaccesbil chirurgical, restenoz dup CEA iniial i stenoz postiradiere (Clasa IV, GCP). Pacienii trebuie s primeasc o combinaie de aspirin i clopidogrel imediat nainte i pentru cel puin o lun dup stentare (Clasa IV, GCP). o Se recomand ca tratamentul endovascular s fie luat n considerare la pacienii

cu stenoz intracranian simptomatic (Clasa IV, GCP). Endarterectomia carotidian Evaluarea gradului de stenoz trebuie fcut dup criteriile NASCET. Dei ECST (European Carotid Surgery Trialists) i NASCET folosesc metode diferite de msurare, este posibil convertirea stenozei procentuale derivate dintr-o metod n cealalt [336]. EAC reduce riscul de AVC recurent dizabilitant sau deces (RR 0,52) la pacienii cu stenoz sever (70-99%) de arter carotid intern ipsilateral [280, 337, 338]. Pacienii cu stenoz carotidian ipsilateral mai puin sever (50-69%) ar putea de asemenea beneficia [338]. Chirugia este potenial nociv la pacienii cu stenoz uoar sau moderat (<50%) [338]. EAC trebuie efectuat ct mai curnd posibil (ideal pn n 2 sptmni) dup ultimul eveniment cerebrovascular [339]. Procedura chirurgical este important n prevenia AVC; angioplastia carotidian cu patch poate reduce riscul ocluziei arteriale perioperatorii i al restenozei [340]. Pacienii mai vrstnici (>75 de ani) fr insuficiene de organ sau disfuncie cardiac sever beneficiaz n urma EAC [339]. Femeile cu stenoz sever (>70%) simptomatic trebuie s fie tratate prin EAC, pe cnd femeile cu stenoz mai moderat trebuie tratate medical [341]. Pacieni cu amaurosis fugax, stenoz sever i profil de risc nalt trebuie evaluai pentru EAC; cei cu amaurosis fugax i puini factori de risc au rezultate mai bune cu tratament medical. Pacienii cu stenoz intracranian uoar pn la moderat i stenoz extracranian sever trebuie evaluai pentru EAC. Beneficiul EAC este mai mic la pacienii cu AVC lacunar [342]. Pacienii cu

38

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

leucoaraioz au risc periopeator crescut [343]. Ocluzia ACI contralaterale nu reprezint o contraindicaie pentru EAC, dar comport un risc perioperator mai ridicat. Beneficiul endarterectomiei este minim la pacienii cu carotida aproape ocluzat. Angioplastia i stentarea carotidian Mai multe studii au comparat SAC i EAC n prevenia secundar a AVC (Tabelul 9) [344-347]. Totui studiul SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy) a inclus peste 70% pacieni asimptomatici i de aceea nu trebuie luat n considerare n decizii asupra preveniei secundare [346]. n CAVATAS (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) la majoritatea pacienilor din grupul de tratament endovascular s-a efectuat angioplastie i numai 26% au fost tratai cu stent [347]. Cele mai recente 2 studii au evideniat rezultate diferite. SPACE (Stent-protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy in symptomatic patients) a euat la limit s demonstreze noninferioritatea SAC comparativ cu EAC; pentru parametrul de AVC ipsilateral sau deces pn la ziua 30, rata de evenimente dup 1200 de pacieni era 6,8% pentru SAC i 6,3% pentru pacienii cu EAC (diferen absolut 0,5%; 95% CI 1,9% pn la +2,9%; P=0,09) [345]. Studiul francez EVA3S (Endarterectomy Versus Stenting in patients with Symptomatic Severe carotid Stenosis) a fost oprit prematur dup includerea a 527 de pacieni datorit problemelor de siguran i lipsei de eficien. RR de AVC de orice tip sau deces dup SAC comparativ cu EAC a fost 2,5 (95% CI 1.2-5.1) [344]. O meta-analiz actualizat a acestor studii a artat un risc semnificativ mai nalt de AVC de orice tip i deces pn la 30 de zile de la SAC comparativ cu EAC (OR 1.41; 95% CI 1.07-1.87; P=0.016). Totui n aceast analiz a fost observat o heterogenitate semnificativ (P=0,035) [348]. Dup perioada periprocedural au survenit cteva AVC ipsilaterale n cazul fiecrei proceduri (Tabelul 9). Boala ocluziv arterial intracranian i vertebral Anastomoza extracranian-intracranian Anastomoza ntre arterele temporal superficial i cerebrala medie nu aduce beneficii n prevenia AVC la pacienii cu stenoz sau ocluzie ACM sau ACI [349].

Stentarea stenozelor arterelor intracraniene sau vertebrale Pacienii cu stenoze intracraniene simptomatice de 50% au risc nalt de AVC recurente, att n circulaia anterioar ct i posterioar (12% dup 1 an i 15% dup 2 ani n teritoriul arterei stenozate) [318, 350]. Stenozele severe ( 70%) au un risc mai ridicat dect stenozele moderate (50% pn la <70%) [350]. Dup stentare AVC recurente sunt raportate la aproximativ 5-7% din pacienii cu stenoze moderate sau severe dup un an, i la aproximativ 8% dup 2 ani

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

39

[351, 352]. Totui incidena complicaiilor dup fie angioplastie sau stentare poate fi pn la 6% [353-355]. Nu exist studii randomizate controlate care s fi evaluat angioplastia sau stentarea sau ambele pentru stenoza intracranian. Mai multe studii non-randomizate au artat fezabilitate i siguran acceptabil a stentrii intracraniene, dar riscul de restenozare rmne ridicat [355, 356]. De asemenea stentarea segmentelor extracraniene ale arterei vertebrale este fezabil din punct de vedere tehnic cu un risc periprocedural moderat cum s-a demonstrat de exemplu n studiul SSYLVIA; dar mai ales la originea arterei exist o rat ridicat de restenozare [356].

TRATAMENTUL GENERAL AL AVC Recomandri: o Monitorizarea intermitent a strii neurologice, pulsului, tensiunii arteriale,

temperaturii i saturaiei n oxigen este recomandat pentru 72 de ore la pacienii cu deficite neurologice semnificative persistente (Clasa IV, GCP). o Se recomand administrarea de oxigen dac saturaia n oxigen scade sub 95%

(Clasa IV, GCP) o Monitorizarea regulat a echilibrului hidric i electroliilor se recomand la

pacienii cu AVC sever sau tulburri de deglutiie (Clasa IV, GCP). o Serul fiziologic (0,9%) se recomand pentru reechilibrare hidric n primele 24 de

ore dup AVC (Clasa IV, GCP). o IV, GCP) o Scderea cu atenie a tensiunii arteriale se recomand la pacienii cu valori extrem Scderea de rutin a tensiunii arteriale nu se recomand dup AVC acut (Clasa

de mari ale tensiunii arteriale (>220/120 mm Hg) la msurtori repetate, sau cu insuficien cardiac sever, disecie de aort sau encefalopatie hipertensiv (Clasa IV, GCP). o o Se recomand evitarea scderii brutale a tensiunii arteriale (Clasa II, Nivel C). Se recomand ca tensiunea arterial sczut secundar hipovolemiei sau asociate

cu deteriorare neurologic n AVC acut s fie tratat cu soluii de cretere a volemiei (Clasa IV, GCP). o o Se recomand monitorizarea glicemiei (Clasa IV, GCP). Se recomand tratamentul cu insulin (prin titrare), a glicemiei >180mg/dl

(>10mmol/l) (Clasa IV, GCP) o Se recomand ca hipoglicemia sever (<50 mg/dl [<2,8 mmol/l]) s fie tratat

prin administrarea de dextroz intravenos sau perfuzie cu glucoz 10-20% (Clasa IV, puncte GCP).

40

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Se recomand evaluarea pentru infecii concomitente n prezena febrei

(temperatur>37,5C) (Clasa IV, GCP). o Se recomand tratarea febrei (temperatur >37.5C) cu paracetamol i asigurarea

unei temperaturi adecvate a mediului ambiant (Clasa III, Nivel C). o II, Nivel B). Termenul tratament general se refer la strategiile terapeutice adresate stabilizrii pacientului n stare critic pentru controlul problemelor sistemice care pot afecta recuperarea dup AVC; managementul acestor probleme este o parte central a tratamentului AVC [2, 106]. Tratamentul general include ngrijiirea respiratorie i cardiac, controlul hidric i metabolic, controlul tensiunii arteriale, prevenirea i tratarea afeciunilor cum sunt crizele convulsive, tromboembolismul venos, disfagia, pneumonia de aspiraie, alte infecii, escarele i ocazional tratarea hipertensiunii intracraniene. Totui multe aspecte ale tratamentului general al AVC nu au fost adecvat evaluate n studii clinice randomizate. Controlul activ al strii neurologice i funciilor fiziologice vitale ca tensiunea arterial, pulsul, saturaia n oxigen, glicemia i temperatura reprezint practica curent. Starea neurologic poate fi monitorizat folosind scale neurologice validate ca NIH Stroke Scale [104] sau Scandinavian Stroke Scale [357]. Exist puine dovezi directe din studii clinice randomizate care s indice ct de intensiv trebuie s fie monitorizarea, dar n studiile de uniti neurovasculare [119] s-a practicat de obicei observarea periodic la minimum 4 ore interval, pentru primele 72 de ore dup AVC. Studiile clinice folosind telemetria continu [358, 359] sugereaz c din monitorizarea mai intensiv continu poate aprea un beneficiu n ceea ce privete mbuntirea detectrii complicaiilor i scderea duratei de spitalizare, dar rezultatele clinice sunt neconcludente. n practic, monitorizarea mai intensiv este frecvent aplicat pentru subgrupuri de pacieni, cum sunt cei cu tulburri ale strii de contien, deficite neurologice progresive sau istoric de boli cardiorespiratorii. Monitorizarea strict este, de asemenea, necesar pentru primele 24 de ore dup tromboliz. Proceduri de monitorizare mai invazive, cum sunt cateterele venoase centrale sau monitorizarea presiunii intracraniene, sunt folosite numai pentru grupuri supraselecionate de pacieni. Funcia pulmonar i protecia cilor respiratorii Funcia respiratorie normal cu oxigenare normal a sngelui se crede a fi important n perioada acut a AVC pentru conservarea esutului cerebral ischemic. Totui nu exist dovezi convingtoare c administrarea de rutin a oxigenului n flux sczut pentru toi pacienii este eficient [360]. Se consider important identificarea i tratamentul hipoxiei la persoanele cu AVC ntins de trunchi cerebral sau emisferic, stare critic sau Profilaxia antibiotic nu este recomandat la pacienii imunocompeteni (Clasa

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

41

complicaii cum sunt pneumonia, insuficiena cardiac, embolismul pulmonar sau acutizri ale BPOC. Oxigenarea sngelui este mbuntit de obicei prin administrarea de 2-4 litri de oxigen/min pe sonda nazal. Ventilaia poate fi necesar la pacienii cu funcie respiratorie sever compromis. Totui, nainte de instalarea ventilaiei mecanice trebuie luate n considerare prognosticul general, afeciunile medicale coexistente i dorinele pacientului, exprimate anterior. Funcia cardiac Aritmiile cardiace, mai ales fibrilaia atrial, sunt destul de frecvente dup AVC i insuficiena cardiac, infarctul miocardic i moartea subit sunt, de asemenea, complicaii recunoscute [361, 362]. Un numr mic de pacieni cu AVC au niveluri crescute ale troponinei sanguine indicnd o afectare cardiac [363]. Fiecare pacient cu AVC trebuie s aib un ECG iniial. Monitorizarea cardiac trebuie efectuat pentru depistarea FA. Optimizarea debitului cardiac cu meninerea tensiunii arteriale n gama nalt a valorilor normale i un ritm cardiac normal este o component standard a managementului AVC. Folosirea agenilor inotropi pozitivi nu este o practic de rutin, dar umplerea volemic este frecvent folosit pentru corectarea hipovolemiei. Creterea debitului cardiac poate crete perfuzia cerebral. Poate fi uneori necesar restabilirea ritmului cardiac normal folosind medicamente, cardioversie sau un pacemaker. Refacerea volemiei Muli pacieni cu AVC sunt deshidratai la internarea n spital i aceasta se asociaz cu prognostic prost [364]. Dei dovezile clinice sunt limitate, administrarea de fluide pe cale intravenoas este de obicei considerat parte a managementului general al AVC acut, mai ales la pacienii cu risc de deshidratare datorat tulburrilor de contien sau de deglutiie. Experiena n managementul hiperglicemiei susine evitarea glucozei n faza precoce post-AVC [365]. Utilizarea fluidelor de umplere volemic specializate, cu hemodiluie nu a fost demonstrat a ameliora prognosticul AVC [366]. Controlul tensiunii arteriale Monitorizarea i tratamentul tensiunii arteriale reprezint o parte controversat a managementului AVC. Pacienii cu nivelurile cele mai ridicate i cele mai sczute ale tensiunii arteriale n primele 24 de ore dup AVC au o probabilitate mai ridicat de deteriorare neurologic precoce i prognostic mai prost [367]. O tensiune arterial normal sau n zona de valori sczute ale normalului la debutul AVC este neobinuit [368] i se poate datora unui infarct cerebral ntins, insuficienei cardiace, ischemiei coronariene, hipovolemiei sau septicemiei. Tensiunea arterial poate fi crescut de obicei prin rehidratare corect cu soluii

42

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

cristaloide (saline); pacienii cu debit cardiac sczut pot necesita uneori susinere inotrop. Totui studiile clinice de cretere activ a tensiunii arteriale n AVC acut au avut rezultate neconcludente. O analiz sistematica a literaturii acoperind o varietate de medicamente cu efecte asupra tensiunii arteriale, nu a oferit dovezi convingtoare c prognosticul pacientului este influenat de controlul activ al tensiunii arteriale dup AVC acut [369]. Studiile mici care s-au ocupat de markerii-surogat ai fluxului sanguin cerebral cum ar fi SPECT, au indicat c nici perindopril, nici losartan nu scad fluxul sanguin cerebral cnd sunt administrate n 2-7 zile de la debutul AVC [370]. Mai multe studii aflate n curs evalueaz dac tensiunea arterial ar trebui s fie sczut dup AVC acut i dac terapia antihipertensiv ar trebui continuat sau oprit n primele cteva zile dup AVC [371, 372]. n absena dovezilor fiabile din studiile clinice, muli clinicieni au dezvoltat protocoale pentru managementul tensiunii arteriale extrem de ridicate. n unele centre este o practic curent s se nceap reducerea precaut a tensiunii arteriale atunci cnd nivelurile TA sistolice depesc 220 mm Hg i TA diastolice 120 mm Hg. Totui, n multe centre reducerea tensiunii arteriale este luat n considerare doar n prezena insuficienei cardiace severe, insuficienei renale acute, diseciei de arc aortic sau hipertensiunii maligne. La pacienii care beneficiaz de tromboliz, practica curent este s nu se depeasc tensiuni arteriale de peste 185 mm Hg. Folosirea nifedipinei sublingual trebuie evitat din cauza riscului de scdere brutal a tensiunii arteriale [373]. Labetalolul sau urapidilul intravenos sunt frecvent folosite n America de Nord. Nitroprusiatul de sodiu este uneori recomandat. Controlul glicemiei Hiperglicemia apare la pn la 60% din pacienii cu AVC fr diabet cunoscut [374, 375]. Hiperglicemia dup AVC acut este asociat cu volume mai mari ale infarctului i afectare cortical i cu prognostic funcional prost [376-378]. Exist dovezi limitate c reducerea activ a glicemiei n AVC ischemic acut mbuntete prognosticul pacientului. Cel mai mare studiu randomizat de scdere a glicemiei prin perfuzii de glucoz-potasiu-insulin [365] comparativ cu serul fiziologic standard, nu a artat diferene n mortalitate sau prognostic funcional la pacienii cu cretere uoar pn la moderat a glicemiei (valoare median 137 mg/dl [7.6 mmol/l]). Utilizarea acestui regim a fost laborioas i asociat cu episoade de hipoglicemie. n prezent folosirea de rutin a regimurilor de perfuzii cu insulin la pacienii cu hiperglicemie moderat nu poate fi recomandat. Totui, reducerea nivelurilor glicemice care depesc 180 mg/dl (10 mmol/l) este o practic obinuit n AVC [119]. Folosirea serului fiziologic intravenos i evitarea soluiilor glucozate n primele 24 de ore dup AVC este practic curent i pare a reduce nivelurile glicemice [365].

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

43

Hipoglicemia (<50mg/dl [2.8 mmol/l]) poate mima un infarct ischemic acut i trebuie tratat cu injectarea intravenoas de glucoz n bolus sau perfuzii cu glucoz 10- 20% [379]. Controlul temperaturii corporale n AVC experimental, hipertermia este asociat cu dimensiuni crescute ale infarctului i prognostic prost [380]. Creterea temperaturii poate fi de origine central sau poate fi rezultatul unei infecii concomitente i este asociat cu prognostic clinic mai prost [381-383]. O temperatur corporal crescut trebuie s determine evaluarea prompt pentru cutarea unei infecii i tratament atunci cnd este cazul. Studiile cu medicaie antipiretic au fost neconcludente, dar tratamentul temperaturii crescute (>37,5C) cu paracetamol este o practic curent la pacienii cu AVC.

TRATAMENTUL SPECIFIC N AVC Recomandri: x rtPA intravenos (0,9 mg/kg de mas corporal, maximum 90 mg), cu 10% din

doz administrat ca bolus urmat de o perfuzie de 60 de minute se recomand n primele 4.5 ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I, Nivel A), dei tratamentul ntre 3 i 4.5 ore nu este inclus n nregistrarea (etichetarea) european a produsului (modificat ianuarie 2009). x Nivel C). x x x Nivel C). x x Tratamentul intraarterial al ocluziei acute ACM ntr-o fereastr de timp de 6 ore Se recomand ca tensiunea arterial de 185/110 mm Hg sau mai ridicat, s fie Folosirea criteriilor de imagistic multimodal poate fi util pentru selecia

pacienilor pentru tromboliz, dar nu se recomand pentru practica clinic de rutin (Clasa III,

sczut naintea trombolizei (Clasa IV, GCP) Se recomand ca rtPA intravenos s fie folosit la pacienii cu crize convulsive la

debutul AVC dac deficitul neurologic este datorat ischemiei cerebrale acute (Clasa IV, GCP). Se recomand ca rtPA intravenos s fie folosit i la pacieni selecionai, sub

vrsta de 18 ani i peste 80 de ani, dei este n afara reglementrii europene curente (Clasa III,

este recomandat ca o opiune (Clasa II, Nivel B). Tromboliza intraarterial este recomandat pentru ocluzia acut de arter bazilar

la pacieni selecionai (Clasa III, Nivel B). Tromboliza intravenoas pentru ocluzia de arter bazilar este o opiune acceptabil chiar dup 3 ore (Clasa III, Nivel B). x Se recomand ca aspirina (160-325 mg doz de ncrcare) s fie administrat n

48 de ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I , Nivel A).

44

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Se recomand ca n cazul n care terapia trombolitic este planificat sau

administrat, aspirina sau alte tratamente antitrombotice s nu fie ncepute pn dup 24 de ore (Clasa IV, GCP). x x Nivel A). x Administrarea precoce de heparin nefracionat, heparine cu greutate molecular Folosirea altor ageni antiplachetari (singuri sau combinaii) nu este recomandat

n cazul AVC ischemic acut (Clasa III, Nivel C) Folosirea inhibitorilor de glicoprotein IIb-IIIa nu este recomandat (Clasa I,

mic sau heparinoizi nu este recomandat pentru tratamentul pacienilor cu AVC ischemic acut (Clasa I, Nivel A). x La ora actual, nu exist recomandri de a trata pacienii cu AVC ischemic cu

substane neuroprotectoare (Clasa I, Nivel A). Terapia trombolitic Activatorul tisular al plasminogenului administrat intravenos Terapia trombolitic cu rtPA (0,9 mg/kg de mas corporal, doz maxim 90 mg) administrat pn la 3 ore de la debutul AVC mbuntete semnificativ prognosticul la pacienii cu AVC ischemic acut [126]: NNT pentru a atinge un prognostic clinic favorabil dup 3 luni este de 7. Prin contrast, studiile ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) i ECASS II nu au artat rezultate semnificativ statistic mai bune pentru rtPA ( rezultatele primare) n cazul n care tratamentul a fost administrat pn la 6 ore [384, 385]. Studiile cu rtPA implicnd un numr de 2889 de pacieni au artat o reducere semnificativ a numrului de pacieni decedai sau dependeni (OR 0,83; 95% CI 0,73-0,94) [386]. O analiz grupat a datelor individuale ale studiilor cu rtPA a artat c i n cadrul ferestrei terapeutice de 3 ore, atunci cnd tratamentul este administrat ct mai precoce, prognosticul pacienilor este unul mai bun (0-90 min: OR 2,11; 95% CI 1,33-3,55; 90180 min: OR 1,69; 95% CI 1,09-2,62) [387]. Aceast analiz sugereaz un beneficiu pentru un interval de timp de pn la 4,5 ore. Rezultatele recent publicate ale studiului European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) au artat c alteplase administrat intravenos ntre 3 ore i 4,5 ore (mediana 3h i 59 min) de la debutul simptomatologiei amelioreaz prognosticul clinic la pacienii cu AVC ischemic acut comparative cu placebo [Hacke 2008]; ameliorarea absolut a fost de 7,2% i OR ajustat al prognosticului favorabil (mRS 0-1) a fost 1.42, 1.02-1.98. Mortalitatea nu a fost semnificativ diferit (7,7% versus 8,4%), dar alteplase a crescut riscul de hemoragie intracerebral simptomatic (2,4% vs 0,2%). Beneficiul terapeutic este dependent de timp. Numrul necesar a fi tratat (NNT) pentru a obine un prognostic mai bun trece de la 2 n primele

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

45

90 de minute, la 7 n primele trei ore i ajunge la 14 ntre 3 i 4,5 ore [387, Hacke i colab. 2008]. Investigatorii SITS au comparat 664 de pacieni cu AVC ischemic acut tratai ntre 3 i 4,5 ore, dar altfel compatibili cu criteriile din RCP European (rezumatul caracteristicilor produsului), cu 11865 pacieni tratai n primele trei ore [Wahlgren 2008]. n cohorta de 3- 4,5 ore, tratamentul a fost iniiat n medie dup 55 de minute de la debutul simptomatologiei. Nu au existat diferene semnificative ntre cohorta de 3- 4,5 ore i cea de trei ore pentru niciunul dintre elementele de prognostic, confirmnd c alteplase poate fi administrat n condiii de siguran ntre 3 i 4,5 ore dup debutul simptomatologiei la pacienii care ndeplinesc criteriile RCP European [Wahlgren 2008] (modificat n ianuarie 2009). Studiul NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) a artat c amploarea modificrilor ischemice precoce (folosind scorul ASPECT) nu influeneaz rspunsul la tratament n cadrul ferestrei de 3 ore [388]. Totui ageniile europene de reglementare nu recomand tratamentul cu rtPA la pacienii cu AVC sever (NIHSS25), modificri ischemice precoce ntinse la CT, sau vrsta peste 80 de ani (spre deosebire de reglementrile din Statele Unite). Totui studiile observaionale sugereaz c rtPA administrat pn n 3 ore de la debutul AVC este sigur i eficient la pacienii de peste 80 de ani [389-391], dar se ateapt mai multe studii randomizate. Efectul sexului pacienilor asupra rspunsului la rtPA este nesigur [392]. Terapia trombolitic pare a fi sigur i eficient n diferitele tipuri de spitale, dac diagnosticul este stabilit de un medic cu experien n AVC i CT este evaluat de un medic cu experien [393-395]. Atunci cnd este posibil riscurile i beneficiile rtPA trebuie discutate cu pacientul i familia naintea iniierii tratamentului. Tensiunea arterial trebuie s fie sub 185/110 mm Hg nainte i pentru primele 24 de ore dup tromboliz. Este necesar controlul tensiunii arteriale ridicate [126]. nclcrile protocoalelor se asociaz cu rate mai mari ale mortalitii [396, 397]. Ecografia Doppler transcranian continu a fost asociat cu o rat mai mare de recanalizri precoce dup rtPA ntr-un studiu randomizat de mici dimensiuni [398]; acest efect poate fi facilitat de administrarea de microbule [399]. Totui, un studiu clinic randomizat a fost recent oprit din motive care nu au fost fcute publice. rtPA intravenos poate fi benefic i n AVC ischemic acut dup 3 ore de la debut, dar nu este recomandat n practica de rutin. Folosirea criteriilor imagistice multimodale poate fi util pentru selecia pacienilor. Mai multe studii mari observaionale sugereaz siguran crescut i posibil eficien crescut la pacienii tratai cu rtPA intravenos pe baza examinrilor imagistice avansate [131, 160, 400, 401]. Totui datele disponibile asupra zonei de mismatch definite prin

46

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

IRM sau CT multimodale sunt prea limitate pentru a ghida tromboliza n practica de rutin (vezi i seciunea de imagistic) [153]. Pacienii cu crize convulsive la debutul AVC au fost exclui din studiile de tromboliz datorit confuziei poteniale cu fenomenele post-ictale ale lui Todd. Seriile de cazuri au sugerat c tromboliza poate fi folosit la astfel de pacieni dac exist probe pentru un AVC ischemic nou [389]. Analizele post-hoc au identificat urmtorii factori potenial asociai cu riscul crescut de complicaii hemoragice intracerebrale dup folosirea rtPA [402]: Glicemia ridicat Istoricul de diabet zaharat Severitatea simptomelor de baz Vrsta naintat Durata crescut pn la tratament Folosirea anterioar a aspirinei Istoricul de insuficien cardiac congestiv Activitatea sczut a inhibitorului activatorului de plasminogen nclcarea protocolului NINDS Totui nici unul din aceti factori nu a contrabalansat beneficiul total al rtPA. Alte trombolitice administrate intravenos Streptokinaza intravenos a fost asociat cu un risc inacceptabil de hemoragie i deces [403, 404]. Desmoteplaza administrat intravenos ntre 3 i 9 ore de la AVC ischemic acut la pacieni selectai pe baza discordanei difuzie/perfuzie (mismatch) a fost asociat cu o rat mai mare de reperfuzie i prognostic clinic mai bun fa de placebo, n dou mici studii clinice randomizate (SCR) [405, 406]. Aceste descoperiri nu au fost confirmate n studiul de faz III DIAS (Desmoteplase In Acute ischemic Stroke)-II, dar acest agent va fi n continuare evaluat. Tromboliza intraarterial i combinat (intravenos + intraarterial) Tratamentul trombolitic intraarterial al ocluziei proximale a ACM folosind pro-urokinaz (PUK) pn la 6 ore a fost semnificativ asociat cu prognostic mai bun n studiul PROACT II (Pro-urokinase for Acute Ischemic Stroke) [154]. Cteva SCR mai mici cu PUK (PROACT I) sau urokinaz (MELT) i o meta-analiz a PROACT I, PROACT II i MELT indic un beneficiu al terapiei trombolitice intraarteriale la pacienii cu ocluzie proximal a ACM [407]. Pro-urokinaza nu este disponibil i tromboliza intraarterial cu tPA nu este susinut de SCR, dar exist date observaionale i comparaii nonrandomizate [155,408].

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

47

Este n curs un studiu randomizat comparnd rtPA standard intravenos cu o abordare combinat intravenoas i intraarterial (IMS3) [409]. Tratamentul intraarterial al ocluziei acute de arter bazilar cu urokinaz sau rtPA este disponibil de peste 20 de ani dar nu a fost testat ntr-un SCR cu putere statistic adecvat [410] dei au fost obinute rezultate ncurajatoare n studiile observaionale [411, 412]. O analiz sistematic a literaturii nu a evideniat diferene semnificative ntre tromboliza intraarterial i intravenoas pentru ocluzia de arter bazilar [413]. Dispozitive de recanalizare intraarterial Studiul MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism) a evaluat un dispozitiv care nltura trombul dintr-o arter intracranian. Recanalizarea a fost obinut la 48% (68/141) dintre pacienii la care s-a folosit dispozitivul la mai puin de 8 ore de la debutul simptomelor de AVC [414]. Nu exist SCR cu date de prognostic pentru niciunul dintre dispozitivele de recanalizare. Terapia antiplachetar Rezultatele a dou studii intervenionale, randomizate, non-orb indic aspirina ca sigur i eficient atunci cnd este nceput pn la 48 de ore dup AVC [415, 416]. n termeni absolui, pentru fiecare 1000 de pacieni tratai erau cu 13 pacieni n plus n via sau independeni la sfritul perioadei de urmrire. Mai mult, tratamentul a crescut ansele de recuperare complet dup AVC (OR 1,06; 95% CI 1,01-1,11): pentru fiecare 1000 de pacieni tratai, 10 pacieni n plus au avut o recuperare complet. Terapia antiplachetar a fost asociat cu un exces mic, dar net de hemoragii intracraniene simptomatice, dou pentru fiecare 1000 de pacieni tratai, dar acesta a fost mai mult dect depit de reducerea de apte recurene ale AVC ischemic i aproximativ o embolie pulmonar pentru fiecare 1000 de pacieni tratai. Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, a artat c aspirina (325 mg) administrat o dat pe zi pentru 5 zile consecutive i nceput la sub 48 de ore de la debutul AVC nu a redus semnificativ progresia AVC comparativ cu placebo (RR 0,95; 95% CI 0,621,45) la pacienii cu parez incomplet [417]. Folosirea clopidogrel, dipiridamol sau a combinaiilor de medicamente antiagregante orale n AVC ischemic acut nu a fost evaluat. ntr-un studiu dublu-orb de faza a II-a inhibitorul de glicoprotein IIb-IIIa abciximab a produs o deplasare nesemnificativ a prognosticului favorabil msurat cu scorul Rankin modificat (mRS) la 3 luni, comparativ cu placebo (OR 1,20; 95% CI 0,84- 1,70) [418]. Un studiu de faza a III-a evalund sigurana i eficiena abciximab a fost oprit prematur dup includerea a 808 pacieni datorit ratei crescute a hemoragiei intracraniane simptomatice sau

48

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

fatale la abciximab comparativ cu placebo (5,5% fa de 0,5%; P=0,002). Nici acest studiu nu a demonstrat nici o mbuntire a prognosticului sub tratament cu abciximab [419]. Anticoagularea precoce Heparina nefracionat (HNF) administrat subcutanat n doze sczute sau moderate [415], nadroparina [420, 421], certoparina [422], tinzaparina [423], dalteparina [424] i danaparoidul intravenos [425] nu au demonstrat un beneficiu general al anticoagulrii iniiate la 24-48 de ore de la debutul AVC. Ameliorrile prognosticului sau reducerile ratelor de recuren a AVC au fost n majoritate contrabalansate de un numr crescut de complicaii hemoragice. ntr-o meta-analiz a 22 de studii, terapia anticoagulant a fost asociat cu aproximativ nou AVC ischemice recurente mai puin, la 1000 de pacieni tratai (OR 0,76; 95% CI 0,65-0,88), i cu aproximativ nou hemoragii intracraniene simptomatice mai multe la 1000 (OR 2,52; 95% CI 1,92-3,30) [426]. Totui calitatea studiilor a variat considerabil. Anticoagulantele testate au fost HNF, heparine cu greutate molecular mic, heparinoizi, anticoagulante orale i inhibitori de trombin. Puine studii clinice au evaluat raportul risc-beneficiu al administrrii foarte precoce a HNF n AVC ischemic acut. ntr-un studiu de anticoagulare la pacieni cu AVC nonlacunar n primele 3 ore mai muli pacieni au fost independeni (38,9% fa de 28,6%; P=0,025), s-au nregistrat mai puine decese (16,8% fa de 21,9%; P=0,189), i mai multe hemoragii cerebrale simptomatice (6,2% fa de 1,4%; P=0,008) [427]. n studiul RAPID (Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage) pacienii tratai cu HNF au avut mai puine AVC recurente precoce i o inciden similar a evenimentelor hemoragice severe comparativ cu cei care au primit aspirin [428]. n grupul HNF, agravarea ischemic sau hemoragic a fost asociat cu niveluri plasmatice neadecvate ale HNF. n urma acestor descoperiri, valoarea HNF administrat la scurt timp dup debutul simptomelor este nc n discuie [429, 430]. SCR nu au identificat un beneficiu net al heparinei pentru nici unul dintre subtipurile de AVC. O meta-analiz restrns la pacienii cu AVC cardioembolic acut a artat c anticoagulantele administrate n maximum 48 de ore de la debutul clinic au fost asociate cu o reducere nesemnificativ n recurena AVC ischemic dar fr reducerea substanial a deceselor sau dizabilitii [431]. n ciuda lipsei de dovezi unii experi recomand heparina n doz uzual la pacieni selecionai, ca de exemplu cei cu surse cardiace de embolie cu risc nalt de re-embolizare, disecie arterial sau stenoz de grad nalt naintea operaiei. Contraindicaiile tratamentului cu heparin includ infarctele de mari dimensiuni (de exemplu peste 50% din teritoriul ACM), hipertensiunea arterial necontrolabil i modificri cerebrale microvasculare avansate

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

49

Neuroprotecia Nici un program de neuroprotecie nu a demonstrat ameliorarea obiectivului primar predefinit. SCR recente cu agentul de capturare a radicalilor liberi NXY-059 [432], i cu sulfat de magneziu [433] au fost negative. Un studiu randomizat placebo-controlat de faza a III-a de rtPA intravenos urmat de terapie antioxidant cu acid uric este n curs, urmnd unui studiu sigur de faza a II-a [433]. O meta-analiz a sugerat un uor beneficiu cu citicolin [435]; un studiu clinic cu acest agent este n curs.

EDEMUL CEREBRAL I HIPERTENSIUNEA INTRACRANIAN Recomandri x Terapia chirurgical decompresiv n maximum 48 de ore de la debutul

simptomelor este recomandat la pacienii de pn la 60 de ani cu infarcte maligne ale ACM n evoluie (Clasa I, Nivel A). x x x III, Nivel C). Edemul cerebral cu efect de mas este principala cauz de deteriorare precoce i deces la pacienii cu infarcte mari supratentoriale. Edemul cererebral amenintor de via apare ntre zilele a 2-a i a 5-a de la debutul AVC, dar pn la o treime din pacieni pot suferi deteriorare clinic n primele 24 de ore de la instalarea AVC [436, 437]. Tratamentul medical Tratamentul medical la pacienii cu infarcte mari cu efect de mas i edem cerebral este bazat n mare parte pe date observaionale. Tratamentul de baz include poziionarea capului ridicat pn la 30 de grade, evitarea stimulilor nociceptivi, terapia durerii, oxigenare adecvat i normalizarea temperaturii corporale. Dac monitorizarea presiunii intracraniene (PIC) este posibil, perfuzia cerebral ar trebui meninut la peste 70 mm Hg [438]. Glicerolul administrat intravenos (4x250 ml de glicerol 10% n 30-60 de minute) sau manitol (25-50 g la fiecare 3-6 ore) reprezint prima linie de tratament medical dac apar semne clinice sau radiologice de edem cerebral nlocuitor de spaiu [439, 440]. Soluiile saline hipertone administrate intravenos sunt probabil la fel de eficiente [441]. Soluiile hipotone i care conin glucoz ar trebui evitate ca fluide de umplere vascular. Dexametazona i corticosteroizii nu sunt utili [442]. Thiopentalul Se recomand posibilitatea folosirii osmoterapiei n tratamentul tensiunii

intracraniene ridicate naintea chirurgiei dac aceasta este preconizat (Clasa III, Nivel C). Nu se poate face nici o recomandare n ceea ce privete terapia hipotermic la

pacienii cu infarcte cu efect de mas (Clasa IV, GCP). Se recomand ca ventriculostomia sau decompresia chirurgical s fie luate n

considerare pentru tratamentul infarctelor cerebeloase care comprim trunchiul cerebral (Clasa

50

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

administrat ca bolus poate reduce rapid i semnificativ PIC i poate fi folosit pentru tratamentul crizelor acute. Tratamentul barbituric necesit monitorizarea PIC, electroencefalografic (EEG) i hemodinamic deoarece poate aprea o scdere semnificativ a tensiunii arteriale. Hipotermia Hipotermia uoar (de exemplu, temperatura cerebral ntre 32-33C) scade mortalitatea la pacienii cu infarcte severe n teritoriul ACM, dar poate determina efecte secundare severe inclusiv recurena episoadelor de cretere a PIC n timpul renclzirii [443, 444]. ntr-un mic SCR, hipotermia uoar (35C) asociat chirurgiei decompresive a dus la o tendin ctre un prognostic clinic mai bun dect chirurgia decompresiv singur (P=0,08) [445]. Chirurgia decompresiv Infactul malign de ACM: O analiz grupat a 93 de pacieni inclui n studiile DECIMAL (decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarcts), DESTINY (decompressive surgery for the treatment of malignant infarction of the middle cerebral artery) i HAMLET (hemicraniectomy after middle cerebral artery infarction with life-threatening edema trial) a artat c la un an, mai muli pacieni din grupul de chirurgie decompresiv, aveau un mRS4 sau mRS3 i mai muli au supravieuit (NNT 2, 4 i respectiv 2) fa de grupul de control [446, 447]. Nu a existat o cretere a proporiei pacienilor care au supravieuit chirurgiei n stare vegetativ (mRS=5). Criteriile de includere n aceast analiz combinat au fost vrsta 18-60 de ani, NIHSSS >15, scderea nivelului strii de contien cel puin la scorul de 1 la itemul 1a al NIHSS, semne de infarct pe CT de 50% sau mai mult din teritoriul ACM sau >145 cm la DWI, i includere la <45 de ore de la debut (chirurgia la <48 de ore). Urmrirea supravieuirii i statusului funcional peste un an este la ora actual n curs n studiile DECIMAL i DESTINY [447]. O sintez a 12 studii observaionale retrospective a descoperit c vrsta de peste 50 de ani este un predictor de prognostic prost. Intervalul de timp pn la intervenia chirurgical, lateralitatea infarctului, semnele clinice de herniere naintea operaiei i implicarea altor teritorii vasculare, nu au afectat prognosticul n mod semnificativ [448]. Infarctul cerebelos: ventriculostomia i chirurgia decompresiv sunt considerate tratamentele de elecie ale infactelor cerebeloase nlocuitoare de spaiu dei lipsesc SCR. Ca i n infarctul supratentorial nlocuitor de spaiu, operaia trebuie efectuat naintea apariiei semnelor de herniere. Prognosticul pentru supravieuitori poate fi foarte bun, chiar i la pacienii care sunt n com naintea chirurgiei.

PREVENIA I MANAGEMENTUL COMPLICAIILOR Recomandri

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

51

x IV, GCP) x x x x

Se recomand ca infeciile post-AVC s fie tratate cu antibiotice adecvate (Clasa

Administrarea profilactic de antibiotice nu este recomandat, iar levofloxacina

poate fi nociv la pacienii cu AVC acut (Clasa II, Nivel B). Rehidratarea precoce i ciorapii de compresiune gradat sunt recomandate pentru

scderea incidenei tromboembolismului venos (Clasa IV, GCP). Mobilizarea precoce se recomand pentru prevenirea complicaiilor, cum sunt

pneumonia de aspiraie, TVP i escarele (Clasa IV, GCP). Se recomand luarea n considerare a administrrii heparinei subcutanate n doz

sczut sau a heparinelor cu greutate molecular mic pentru pacienii cu risc nalt de TVP sau embolie pulmonar (Clasa I, Nivel A). x Administrarea de anticonvulsivante se recomand pentru prevenirea crizelor

convulsive recurente post-AVC (Clasa I, Nivel A). Administrarea profilactic de anticonvulsivante la pacienii cu AVC recent care nu au avut crize convulsive nu este recomandat (Clasa IV, GCP). x x x x x x x x O evaluare a riscului de cdere este recomandat la fiecare pacient cu AVC

(Clasa IV, GCP). Suplimentele calciu/vitamina D se recomand la pacienii cu AVC i risc de

cderi (Clasa II, Nivel B). Bifosfonaii (alendronat, etidronat i risedronat) se recomand la femeile cu

antecedente de fracturi (Clasa II, Nivel B). La pacienii cu AVC care au incontinen urinar se recomand evaluarea

urologic i tratamentul de specialitate (Clasa III, Nivel C). Evaluarea deglutiiei este recomandat, dar nu exist suficiente date pentru a

recomanda abordri terapeutice specifice (Clasa III, GCP). Suplimentele alimentare orale se recomand numai la pacienii cu AVC fr

disfagie i care sunt malnutrii (Clasa II, Nivel B) Debutul precoce (n maximum 48 de ore) al alimentrii nazogastrice (NG) se

recomand la pacienii cu AVC cu tulburri de deglutiie (Clasa II, Nivel B). Se recomand ca alimentarea pe gastrostom enteral percutanat (GEP) s nu se

ia n considerare la pacienii cu AVC n primele 2 sptmni (Clasa II, Nivel B). Aspiraia i pneumonia Pneumonia bacterian este una dintre cele mai importante complicaii la pacienii cu AVC [449] i este cauzat n principal de aspiraie [450]. Aspiraia apare frecvent la pacienii cu

52

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

tulburri ale strii de contien i la cei cu tulburri de deglutiie. Alimentarea oral trebuie s fie amnat pn cnd pacientul demonstreaz deglutiie intact cu cantiti mici de ap i posibilitatea de a tui la comand. Alimentarea nazogastric (NG) sau prin gastrostom enteral percutan (GEP) pot preveni pneumonia de aspiraie dei refluxul hranei lichide, staza gastric, diminuarea reflexului de tuse i imobilizarea cresc riscul. Schimbarea frecvent a poziiei pacientului n pat i terapia fizic pulmonar pot preveni pneumonia de aspiraie. O stare imunodepresiv, mediat cerebral, contribuie la infeciile post-AVC [451, 452]. Administrarea profilactic de levofloxacin (500 mg/100 ml/zi pentru 3 zile) nu este mai bun dect ngrijirea optim la pacienii cu AVC acut nonseptic i a fost invers asociat cu prognosticul la 90 de zile (OR 0,19; 95% CI 0,04-0,87; P=0,03) [453]. Tromboza venoas profund i embolia pulmonar Este unanim acceptat c riscul de TVP i embolie pulmonar (EP) poate fi sczut prin hidratarea precoce i mobilizarea precoce. Dei ciorapii de compresiune gradat sunt eficieni n prevenirea tromboembolismului venos la pacienii chirurgicali, eficacitatea lor n AVC nu a fost dovedit [454]. La pacienii cu AVC heparinele cu greutate molecular mic (HGMM) n doz sczut au redus att incidena TVP (OR 0,34; 95% CI 0,19-0,59) ct i a emboliei pulmonare (OR 0,36; 95% CI 0,15-0,87), fr un risc crescut de hemoragie intracerebral (OR 1,39; 95% CI 0,53-3,67) sau extracerebral (OR 1,44; 95% CI 0,13-16), NNT: 7 i 38 pentru TVP i respectiv EP, n timp ce HNF n doz mic a sczut riscul de tromboz (OR 0,17; 95% CI 0,11- 0,26), dar nu a avut nici o influen asupra emboliei pulmonare (OR 0,83, 95% CI 0,53-1,31); riscul de HIC nu a fost crescut semnificativ statistic (OR 1,67; 95% CI 0,97-2,87) [455]. Cu toate acestea, profilaxia cu heparin n doz mic administrat subcutanat (5000 UI de dou ori/zi) sau HGMM se indic la pacieni cu risc nalt de TVP sau EP (de exemplu datorit imobilizrii, obezitii, diabetului, AVC n antecedente) [456, 457]. Escarele de decubit La pacienii cu risc nalt de a dezvolta escare, folosirea suprafeelor speciale de susinere, repoziionarea frecvent, optimizarea statusului nutriional i hidratarea pielii din regiunea sacrat sunt strategii preventive adecvate [458]. Pielea pacientului incontinent trebuie meninut uscat. Pentru pacienii la risc deosebit de nalt trebuie folosit o saltea cu aer sau fluid. Convulsiile Crizele convulsive pariale sau generalizate pot aprea n faza acut a AVC ischemic. Medicamentele antiepileptice standard trebuie folosite pe principiile generale de tratament al crizelor. Nu exist dovezi c tratamentul antiepileptic profilactic ar fi benefic. Agitaia

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

53

Agitaia i confuzia pot fi o consecin a AVC acut, dar se pot datora i complicaiilor cum ar fi febra, deshidratarea sau infeciile. Tratamentul adecvat al cauzei trebuie s precead orice tip de sedare sau tratament antipsihotic. Cderile Cderile sunt frecvente (pn la 25%) dup AVC n faza acut [459], n timpul recuperrii n spital [460] i pe termen lung [461]. Factori de risc probabili pentru cderi la supravieuitorii unui AVC [462] includ tulburrile cognitive, depresia, polimedicaia i tulburrile senzoriale [463, 464]. Un pachet de prevenie multidisciplinar care se concentreaz pe factori personali i de mediu a fost considerat ca avnd succes n cadrul departamentelor generale de reabilitare [465, 466]. Incidena leziunilor severe este de 5% [459] inclusiv fracturile de old (care sunt de patru ori mai frecvente dect la subiecii de control de aceeai vrst [467]) care sunt asociate cu prognostic prost [468]. Exerciiile fizice [469], suplimentele de calciu [470] i biofosfonaii [471] cresc duritatea oaselor i scad rata fracturilor la pacienii cu AVC. Dispozitivele de protecie a oldurilor pot reduce incidena fracturilor pentru grupurile de risc nalt n cadrul ngrijirii instituionalizate, dar dovezile sunt mai puin convingtoare pentru folosirea lor n comunitate [472]. Infeciile tractului urinar i incontinena Majoritatea infeciilor de tract urinar dobndite n spital sunt asociate cu folosirea cateterelor demeure [473, 474]. Nu s-a demonstrat c riscul de infecie este redus prin cateterizarea intermitent. Odat infecia urinar diagnosticat, trebuie alese antibioticele adecvate; pentru a evita dezvoltarea rezistenei bacteriene este mai bine s se evite administrarea profilactic a antibioticelor. Incontinena urinar este frecvent dup AVC, mai ales la pacienii mai vrstnici, cu grad mai ridicat de dizabilitate i cu tulburri cognitive [475]. Estimrile recente sugereaz o prevalen de 40-60% n populaia cu AVC acut, dintre care 25% sunt nc incontineni la externare i 15% rmn incontineni dup un an [476]. Incontinena urinar este un puternic predictor de prognostic funcional prost chiar dup corectarea pentru vrst i status funcional [477]. Totui, datele din studiile disponibile sunt insuficiente pentru a ghida ngrijirile de continen ale adulilor dup AVC [474, 478]. Cu toate acestea, exist dovezi sugestive c aportul profesional prin evaluare structurat, tratament i nursing specializat de continen poate reduce incontinena urinar i simptomele asociate dup AVC. Evaluarea structurat i tratamentul fizic au fost demonstrate a mbunti ratele de continen att la pacienii internai ct i la cei din comunitate [474, 476]. Totui, studiile intervenionale sunt insuficiente numeric i calitativ pentru a face vreo recomandare [478]. Disfagia i alimentarea

54

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Disfagia orofaringian apare la pn la 50% dintre pacienii cu AVC cu hemiplegie [479]. Prevalena disfagiei este cea mai ridicat n fazele acute de AVC i scade pn la aproximativ 15% la 3 luni [480]. Disfagia se asociaz cu o inciden mai mare a complicaiilor medicale i cu o mortalitate general crescut [479]. Interzicerea sau limitarea aportului oral poate agrava starea catabolic asociat unei boli acute cum este AVC. Estimrile incidenei malnutriiei variaz de la 7-15% la internare [481, 482] la 22-35% la 2 sptmni [483]. Printre pacienii care necesit reabilitare prelungit prevalena malnutriiei poate atinge 50% [484]. Malnutriia este un factor de prognostic funcional prost [485] i mortalitate crescut [486, 487]. Totui suplimentele alimentare administrate de rutin la toi pacienii cu AVC acut nu au mbuntit prognosticul i nu au redus complicaiile [488]. Nu exist studii cu suficient putere axate pe suplimentarea nutritiv la pacienii cu AVC i risc nalt de malnutriie. Pentru pacienii cu disfagie permanent opiunile pentru nutriie enteral includ x alimentarea NG sau GEP. Un studiu de alimentare NG precoce (median 48 de

ore dup AVC), fa de ntrziat (o sptmn), nu a evideniat un beneficiu al alimentrii precoce, dei a existat o tendin ctre mai puine decese n grupul NG precoce [488]. ntr-un studiu nrudit, examinnd alimentarea prin GEP i NG n 30 de zile, alimentarea prin GEP nu a fost mai bun dect cea NG i de fapt a fost potenial nociv [488]. Alimentarea prin GEP a fost studiat, deasemenea, n disfagia pe termen lung. Dou studii comparnd alimentarea prin GEP i NG au evideniat o tendin de ameliorare a statusului nutriional cu alimentarea prin GEP, dar nu au atins semnificaia statistic [489, 490]. Studiile care s-au adresat calitii vieii au evideniat c aceasta nu era crescut de alimentarea GEP [491, 492].

RECUPERAREA Chiar cu ngrijiri optime n uniti neuro-vasculare incluznd tromboliza, sub o treime din pacieni se recupereaz complet dup AVC [387]. Recuperarea medical are scopul de a permite persoanelor cu dizabiliti s ating i s menin funcia optim fizic, intelectual, psihologic i/sau social [493]. Scopurile recuperrii medicale se pot extinde de la interveniile iniiale pentru diminuarea dizabilitilor la intervenii mai complexe cu scopul de a ncuraja participarea activ. Cadrul recuperrii medicale Recomandri x x Internarea n unitatea neurovascular este recomandat pentru pacienii cu AVC

acut spre a beneficia de recuperare medical multidisciplinar coordonat (Clasa I, Nivel A) Este recomandat recuperarea medical precoce (Clasa III, Nivel C).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

55

Se recomand posibilitatea externrii precoce din unitatea neurovascular pentru

pacienii stabili din punct de vedere medical cu afectri uoare sau moderate n cazul n care recuperarea medical este practicat n comunitate de o echip multidisciplinar cu experien n AVC (Clasa I, Nivel A). x x Nivel B). O caracteristic-cheie a unitilor neurovasculare este recuperarea practicat de o echip multidisciplinar specializat [494]. Studiul Stroke Unit Trialists Collaboration [61] a demonstrat ameliorarea supravieuirii i a prognosticului funcional pentru pacienii tratai ntrun serviciu special dedicat AVC i existena de beneficii funcionale pe termen lung ale tratamentului n uniti neurovasculare; urmrirea la 5 i la 10 ani a artat persistena eficacitii comparativ cu subiecii de control [495, 496]. Consecinele financiare i sociale ale spitalizrii prelungite au dus la un interes crescut pentru facilitarea revenirii precoce n comunitate. n scopul externrii rapide o echip multidisciplinar cu experien n tratamentul AVC, incluznd (cel puin) asistent medical, fizioterapeut i ergoterapeut, poate reduce semnificativ zilele de spitalizare pentru anumii pacieni cu AVC [497] cu afectare uoar sau moderat [498]. Totui serviciile specializate dup externare sunt necesare: mortalitatea a crescut substanial atunci cnd pacienii au fost externai rapid beneficiind ulterior numai de serviciile de recuperare obinuite din comunitate [498]. O meta-analiz a artat c recuperarea continu dup externare n primul an dup AVC reduce riscul de deteriorare funcional i mbuntete activitile vieii curente [500]. Interveniile au inclus ergoterapia, fizioterapia i echipele multidisciplinare i de aceea nu se poate face o afirmaie categoric cu privire la modul optim de administrare a serviciilor. Momentul de debut, durata i intensitatea recuperrii Momentul optim de debut al recuperrii este incert. Susintorii terapiei precoce citeaz dovezi ale neuroimagisticii funcionale [501] i studiile pe animale [502, 503], care definesc perioada peri-infarct ca momentul crucial de debut al recuperrii. Iniierea precoce a recuperrii este o component-cheie a ngrijirii n unitatea neurovascular [61], dar nu exist un consens n definirea terapiei precoce. Studiile care compar iniierea precoce i tardiv a recuperrii au raportat ameliorarea prognosticului dac terapia este nceput n primele 20-30 de zile [504, 505]. Multe dintre complicaiile imediate ale AVC (TVP, leziunile cutanate, apariia contracturilor, constipaia i pneumonia de staz) sunt legate de imobilizare [506] i deci, mobilizarea este o component fundamental a recuperrii precoce. Momentul optim al primei Se recomand continuarea recuperrii medicale dup externare n primul an dup

AVC (Clasa II, Nivel A). Se recomand creterea duratei i intensitii recuperrii medicale (Clasa II,

56

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

mobilizri este incert, dar mobilizarea n primele cteva zile pare a fi bine tolerat [507]. Rezultatele preliminare ale studiului n curs AVERT de recuperare din primele 24 de ore sugereaz c terapia fizic imediat este bine tolerat fr creterea reaciilor adverse [508]. Exist puine studii pentru recuperarea la mai mult de un an dup evenimentul acut i datele sunt neconcludente pentru a face o recomandare asupra recuperrii n aceast faz [509]. Intensitatea mai mare a recuperrii, mai ales partea concentrat pe activitile vieii curente (ADL), este asociat cu prognostic funcional mai bun [510, 511]. O sintez a literaturii privind terapiile de recuperare a funciei braului sugereaz de asemenea o relaie doz-rspuns, dei heterogenicitatea studiilor incluse a mpiedicat o msurare normal a efectelor [512]. Cele mai mari beneficii au fost observate n studiile de exerciii ale membrelor inferioare i de antrenament al activitilor vieii curente. Organizarea i calitatea ngrijirii pot fi mai importante dect numrul absolut de ore de terapie [513]. ntr-o comparaie ntre o echip multidisciplinar specializat n AVC i o echip de recuperare obinuit, echipa specializat a obinut rezultate mai bune cu semnificativ mai puine ore de terapie [514]. Elemente ale recuperrii Recomandri: x I, Nivel A). x I, Nivel A). x x B). x Se recomand ca recuperarea s fie luat n considerare la toi pacienii, dar exist Dei evaluarea deficitelor de comunicare este recomandat, exist date Ergoterapia este recomandat, dar modul optim de administrare este incert (Clasa Fizioterapia este recomandat, dar modul optim de administrare este incert (Clasa

insuficiente pentru a recomanda tratamente specifice (Clasa III, GCP). Se recomand oferirea de informaii pacientului i aparintorilor, dar dovezile nu

susin folosirea unui serviciu de legtur specializat n AVC pentru toi pacienii (Clasa II, Nivel

dovezi limitate care s ghideze tratamentul adecvat pentru cei cu dizabilitile cele mai grave (Clasa II, Nivel B) x x x Dei evaluarea deficitelor cognitive pare de dorit exist date insuficiente pentru a

recomanda tratamente specifice (Clasa I, Nivel A). Se recomand ca pacienii s fie monitorizai pentru depresie n timpul spitalizrii

i al perioadei de urmrire (Clasa IV, Nivel B). Terapia medicamentoas i nemedicamentoas sunt recomandate pentru

ameliorarea dispoziiei (Clasa I, Nivel A).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

57

x x x

Terapia medicamentoas trebuie luat n considerare pentru tratamentul labilitii

emoionale post-AVC (Clasa II, Nivel B). Terapia cu antidepresive triciclice i anticonvulsivante este recomandat pentru

tratamentul durerii neuropate post-AVC la pacieni selecionai (Clasa III, Nivel B). Se recomand evaluarea toxinei botulinice n tratamentul spasticitii post- AVC,

dar beneficiile funcionale sunt incerte (Clasa III, Nivel B). Rezultatele studiilor de uniti neurovasculare favorizeaz echipele coordonate multidisciplinare alctuite din personal cu experien n ngrijirea AVC [515]. Alctuirea acestor echipe nu este formal prescris, dar include de obicei medici specializai n AVC, personal de nursing, fizioterapeui, ergoterapeui i logopezi. Fizioterapia Nu exist un model de fizioterapie net superior pentru recuperarea post-AVC [516, 517], dar exist anumite dovezi care susin intervenii specifice. Cteva grupuri au artat c fora poate fi mbuntit de o manier dependent de doz, fr creterea spasticitii [512]. Stimularea funcional electric poate crete fora, dar efectul asupra prognosticului clinic este incert [518]. O sintez a literaturii de specialitate nu a demonstrat eficacitatea antrenamentului pe covor rulant n ameliorarea mersului [519]. Antrenamentul electromecanic al mersului n combinaie cu terapia fizic poate fi mai eficient dect fizioterapia singur [520]. Exist puine date care s susin folosirea pe scar larg a ortezelor i dispozitivelor de asistare [521]. Statusul cardiovascular se poate deteriora n timpul fazei de recuperare post- AVC. Aceast decondiionare fizic afecteaz negativ recuperarea activ i este marker de risc pentru evenimente ulterioare [522]. O meta-analiz a artat c exerciiile aerobice pot crete capacitatea de exerciiu la persoanele cu deficite uoare i moderate post-AVC [469]. Tehnicile bazate pe constrngere implic exerciii intensive cu scop definit ale membrului paretic, cu imobilizarea membrului non-paretic. Studiul EXCITE a raportat rezultate pozitive ale aceastei metode la 3-9 luni de la AVC ntr-un grup de supravieuitori ai AVC stabili din punct de vedere medical, cu un oarecare beneficiu asupra micrilor braului, persistent la un an [523]. Ergoterapia O sintez a nou studii care comparau ergoterapia bazat pe activitile vieii curente (ADL) cu terapia obinuit a raportat ameliorarea prognosticului funcional n grupul cu intervenia activ [525]. Aceste date nu justific concluzii asupra modului optim de ergoterapie. O meta-analiz a studiilor de ergoterapie din comunitate a descoperit performane ameliorate la indicii ADL. Cele mai mari efecte au fost observate la pacienii mai n vrst i pentru folosirea interveniilor focalizate [525]. Ergoterapia bazat pe activiti de relaxare (loisir) nu a dus la

58

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ameliorarea ADL. Un studiu de ergoterapie la pacienii instituionalizai post-AVC a artat deteriorare funcional mai mic n grupul cu intervenie activ [526]. Nu exist date din studii controlate care s descrie eficiena ergoterapiei la peste un an de la AVC. Logopedia Logopedia poate optimiza deglutiia n condiii de siguran i poate asista comunicarea. Dou studii de logopedie pentru ameliorarea disfagiei nu au artat diferene fa de ngrijirile obinuite [527]. Un studiu comparnd tratamentul prin instruciuni simple n scris pentru pacieni i aparintori cu administrarea de niveluri gradate de intervenie logopedic pentru disfagie nu a gsit diferene n prognosticul celor dou grupuri [528]. Afazia i dizartria sunt simptome frecvente dup AVC i influeneaz calitatea vieii [529]. O sintez a literaturii privind logopedia pentru dizartrie n afectarea cerebral nonprogresiv (AVC i traumatisme craniene) nu a gsit dovezi de bun calitate n ceea ce privete beneficiul [530]. Similar, o sintez a literaturii privind logopedia pentru afazie [531] a raportat insuficiente dovezi de bun calitate pentru a recomanda intervenii formale sau informale. Studiile incluse n aceast sintez se desfurau n comunitate i aveau o durat medie a terapiei de 3 luni: ofer puine informaii asupra recuperrii intraspitaliceti n faza acut. Dou metaanalize nrudite ale studiilor cu defecte de design au conchis c ameliorarea vorbirii este mai mare dac logopedia este iniiat precoce [532, 533]. Dovezi limitate susin posibilitatea folosirii terapiei de constrngere modificate pentru pacienii cu afazie [534, 535]. Serviciile de legtur pentru AVC i informarea O sintez de dat recent a literaturii comparnd serviciile specializate de legtur pentru AVC fa de ngrijirile obinuite nu a gsit dovezi de mbuntire a ADL, strii de sntate subiective sau a sntii aparintorilor [536]. La analiza pe subgrupuri, succesul serviciilor de legtur pentru AVC a fost determinat de vrsta mai tnr, deficite mai puin severe i concentrarea asupra educaiei n cadrul serviciului. Informarea neadecvat duce la scderea calitii vieii pacienilor cu AVC i a familiilor lor [537]. Exist anumite dovezi c informarea combinat cu sesiunile educaionale amelioreaz cunotiinele i este mai eficient dect informarea singur [538]. Pe msur ce pacientul progreseaz de la recuperarea n cadrul spitalului ctre comunitate, implicarea aparintorilor n recuperare devine din ce n ce mai important. Educarea formal a aparintorilor n administrarea de ngrijiri scade costurile de personal i crete calitatea vieii [539]. Alte grupuri

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

59

n funcie de scopurile specifice ale fiecrui pacient aportul altor terapii poate fi indicat. Astfel de grupuri includ dieteticieni, opticieni i asisteni sociali. Dei cercetrile formale n acest domeniu sunt limitate, unii autori au susinut c personalul specializat creeaz un mediu mbogit care ncurajeaz practicarea activitilor de recuperare n afara perioadelor formale de terapie [540]. Deficitele cognitive: Deficitele cognitive sunt frecvente dup AVC i influeneaz calitatea vieii. n prezent nu exist dovezi pentru eficiena recuperrii special dedicate memoriei [541]. Antrenamentul cognitiv pentru deficitul de atenie nu a rezultat n mbuntiri clinic semnificative pentru msurtorile ADL [542]. Exerciiile pentru neglijena spaial au mbuntit msurtorile dar nu a fost demonstrat un efect asupra ADL [543]. Cteva studii au evaluat strategiile de antrenament de recuperare n inatenia vizual i apraxie: nu se pot trage concluzii specifice [544]. Sexualitatea: Sexualitatea poate fi afectat dup un AVC. Limitrile fizice subiacente i bolile vasculare concomitente se pot asocia cu efectele secundare ale medicamentelor [545]. Este de dorit s se discute problemele de sexualitate i via intim cu pacienii [546]. Oferirea de sprijin i informaii este important: muli pacieni se tem pe nedrept c reluarea unei viei sexuale active poate duce la un nou AVC [547]. Complicaiile care afecteaz recuperarea: Recuperarea poate fi compromis de complicaii care pot fi puternici predictori de prognostic funcional prost i mortalitate. Complicaii frecvente n timpul recuperrii intraspitaliceti includ depresia, durerile de umr, cderile, tulburrile micionale i pneumonia de aspiraie [548]. Unele dintre acestea sunt discutate la capitolul Prevenia complicaiilor Depresia post-AVC: Depresia post-AVC este asociat cu rezultate slabe ale recuperrii i n final cu un prognostic prost [549, 550]. n practica clinic, numai o minoritate a pacienilor depresivi sunt diagnosticai i nc i mai puini sunt tratai [551]. Depresia a fost raportat la mai puin de 33% dintre supravieuitorii AVC, comparativ cu 13% dintre subiecii de aceeai vrst i sex [552] dar fr AVC, innd cont ns, c estimrile fiabile ale incidenei i prevalenei depresiei n cohortele de AVC sunt limitate [550]. Factorii de predicie ai depresiei post-AVC n unitile de recuperare includ dizabilitatea fizic crescut, tulburrile cognitive i severitatea AVC [550]. Nu exist consens cu privire la metoda optim de screening sau diagnostic pentru depresia postAVC. Instrumentele standard de screening pentru depresie pot fi neadecvate pentru pacienii cu afazie sau tulburri cognitive [553, 554].

60

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Medicamentele antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) i antidepresivele heterociclice pot ameliora dispoziia dup AVC [555, 556], dar exist mai puine dovezi c acestea pot duce la remisiunea complet a unui episod depresiv major sau c pot preveni depresia. ISRS sunt mai bine tolerai dect heterociclicele [557]. Nu exist dovezi de bun calitate pentru recomandarea psihoterapiei n tratamentul sau prevenia depresiei postAVC [558], dei astfel de terapii pot ameliora dispoziia. Lipsesc deasemenea dovezile privind efectul tratrii depresiei post-AVC asupra recuperrii sau prognosticului funcional. Labilitatea emoional este un simptom deranjant pentru pacieni i aparintori. ISRS pot scdea accesele de emotivitate, dar efectele asupra calitii vieii sunt neclare [559]. Durerea i spasticitatea Durerile de umr post-AVC sunt frecvente [560] mai ales la pacienii cu afectarea funcionalitii braului i status funcional precar, asociindu-se i cu un prognostic mai prost. Micarea pasiv a membrului paretic poate fi o metod preventiv [561]. Stimularea electric este frecvent folosit n tratament, dar eficiena sa nu este dovedit [562]. O sintez Cochrane a descoperit c exist date insuficiente pentru a recomanda folosirea de orteze pentru subluxaia umrului dei exist o tendin de eficien a mobilizrii n earf a braului afectat [563]. Lamotrigina i gabapentina pot fi luate n considerare pentru durerea neuropat [564]. Par a fi bine tolerate, dar trebuie luate n considerare efectele secundare cognitive. Spasticitatea n faza cronic poate afecta negativ ADL i calitatea vieii [565]. Terapia postural i dinamic, terapia de relaxare, atelele i suporturile sunt toate frecvent folosite, dar lipsesc dovezile solide [566]. Farmacoterapia cu toxin botulinic s-a dovedit eficient asupra tonusului muscular al membrelor, dar beneficiile funcionale sunt mai puin studiate [567-569]. Medicamentele administrate pe cale oral au o utilitate limitat de efectele secundare [570]. Eligibilitatea pentru recuperare Un predictor important al prognosticului recuperrii este severitatea iniial a AVC [549]. Dizabilitatea pre-AVC este de asemenea un predictor puternic al prognosticului [571]. Ali factori cum ar fi sexul [572], etiologia AVC [573], vrsta [574] i topografia leziunii [575] au fost toi studiai ca predictori ai prognosticului recuperrii; totui, nu exist dovezi c aceti factori nemodificabili ar trebui s influeneze deciziile asupra recuperrii [576]. Internarea ntr-o unitate specializat neurovascular amelioreaz prognosticul pentru toate accidentele vasculare indiferent de vrst, sex sau severitate [61]. Excluderea de la recuperare pe baza dizabilitii preAVC rmne o problem controversat [577, 578]. Pacienii cu cele mai severe deficite cognitive sau fizice au fost exclui din majoritatea studiilor de recuperare i de aceea este necesar precauie n extrapolarea rezultatelor la acest grup [579]. Date limitate sugereaz c recuperarea activ permite pacienilor cu dizabiliti grave revenirea la domiciliu [580, 581].

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

61

Pentru cei care nu pot participa activ, au fost recomandate micrile pasive pentru prevenirea contracturilor sau escarelor [2].

Comitetul de redactare a recomandrilor ESO (EUSI):

Preedinte: Werner Hacke, Heidelberg, Germania Vicepreedini: Marie-Germaine Bousser, Paris, Frana; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie Educaie, adresare i camera de gard Vicepreedini: Michael Brainin, Krems, Austria; Jos Ferro, Lisabona, Portugalia Membri: Charlotte Cordonnier, Lille, Frana; Heinrich P. Mattle, Berna, Elveia; Keith Muir, Glasgow, Marea Britanie; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germania Contribuie important: Isabel Henriques, Lisabona, Portugalia Uniti neurovasculare: Vicepreedini: Hans-Christoph Diener, Essen, Germania; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie Membri: Antony Davalos, Barcelona, Spania; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia Imagistic i diagnostic Vicepreedini: Michael Hennerici, Mannheim, Germania; Markku Kaste, Helsinki, Finlanda Membri: Hugh S. Markus, Londra, Marea Britanie; E. Bernd Ringelstein, Mnster, Germania; Rdiger von Kummer, Dresda, Germania; Joanna Wardlaw, Edinburgh, Marea Britanie Contribuie important: Dr. Oliver Mller, Heidelberg, Germania Prevenia Vicepreedini: Philip Bath, Nottingham, Marea Britanie; Didier Leys, Lille, Frana Membri: lvaro Cervera, Barcelona, Spania; Lszl Csiba, Debrein, Ungaria; Jan Lodder, Maastricht, Olanda; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Suedia Tratamentul general Vicepreedini: Christoph Diener, Essen, Germania; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie Membri: Antony Davalos, Barcelona, Spania; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia Tratamentul acut i tratamentul complicaiilor

62

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Vicepreedini: Angel Chamorro, Barcelona, Spania; Bo Norrving, Lund, Suedia Membri: Valeria Caso, Perugia, Italia; Jean-Louis Mas, Paris, Frana; Victor Obach, Barcelona, Spania; Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germania; Lars Thomassen, Bergen, Norvegia Recuperare Vicepreedini: Kennedy Lees, Glasgow, Marea Britanie; Danilo Toni, Roma, Italia Membri: Stefano Paolucci, Roma, Italia; Juhani Sivenius, Kuopio, Finlanda; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Gteborg, Suedia; Marion F. Walker, Nottingham, Marea Britanie Contribuie important: Dr. Yvonne Teuschl, Dr. Isabel Henriques, Dr. Terence Quinn Mulumiri Dr Michael Shaw pentru ajutorul pe durata pregtirii acestui manuscris

TABELE Tabelul 1: Clasificarea dovezilor pentru diagnostic i msuri terapeutice (dup [582]): Schema de clasificare a dovezilor pentru o Schema de clasificare a dovezilor pentru o msur diagnostic intervenie terapeutic studiu clinic de putere adecvat,

Un studiu prospectiv pe un numr Un

mare de persoane cu afeciunea prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare suspectat, folosind o metod gold mascat Clasa I a rezultatelor ntr-o populaie

standard pentru definirea cazurilor, reprezentativ sau o sintez de putere unde testul este aplicat cu evaluare adecvat a studiilor clinice randomizate n orb, permind de evaluarea controlate cu acuratee evaluare mascat a rezultatelor n populaii reprezentative. Sunt necesare urmtoarele: a. mascarea randomizrii; b. rezultatul(ele) primar(e) este(sunt) clar definit(e); c. criteriile de includere/ excludere sunt clar definite; d. evidena adecvat a celor care sunt pierdui din studiu i a celor care trec n cellalt grup cu numere suficient de mici pentru a avea un potenial minim de interferen cu rezultatele; i

testelor

adecvate

diagnostic

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

63

e. caracteristicile de baz relevante sunt prezentate i echivalente ntre grupurile de tratament sau exist ajustare statistic

adecvat pentru diferene. Un studiu prospectiv al unui spectru Studiu prospectiv de cohort cu grup de Clasa II ngust de persoane cu boala control ntr-o populaie reprezentativ cu mascat a rezultatelor care

suspectat sau un studiu retrospectiv evaluare

bine proiectat al unui spectru larg de ntrunete criteriile a - e de mai sus sau un persoane cu o boal diagnosticat studiu randomizat, controlat, ntr-o populaie (prin gold-standard) comparativ reprezentativ care nu ntrunete unul din cu un spectru larg de subieci de criteriile a-e. control, n care testul este aplicat cu evaluare evaluarea n orb, permind de

testelor

adecvate

acuratee diagnostic. Dovezi oferite de un studiu Toate celelalte studii controlate (incluznd

retrospectiv n care fie grupul cazurile de control bine definite pentru Clasa III persoanelor cu boala diagnosticat, studiile de istorie natural a bolii, sau fie grupul de control aparin unui pacienii servind ca proprii subieci de spectru ingust, i n care testul este control) ntr-o populaie reprezentativ n aplicat cu evaluare n orb care evaluarea rezultatelor este independent de tratament. Dovezi din studii necontrolate, serii Dovezi din studii necontrolate, serii de Clasa IV de cazuri, prezentri de caz sau cazuri, prezentri de caz sau opinia experilor opinia experilor

Tabelul 2: Definiii pentru nivelurile de recomandare (dup [582]) Stabilit ca folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv pentru o msur diagnostic sau stabilit ca eficient, ineficient sau nociv Nivel A pentru o intervenie terapeutic; necesit cel puin un studiu convingtor de Clasa I sau cel puin dou studii convingtoare, compatibile, de Clasa II Stabilit ca folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv pentru o Nivel B msur diagnostic sau stabilit ca eficient, ineficient sau nociv pentru o intervenie terapeutic; necesit cel puin un studiu

64

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

convingtor de Clasa II sau dovezi covritoare de Clasa III Stabilit ca posibil folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv Nivel C pentru o msur diagnostic sau stabilit ca posibil eficient, ineficient sau nociv pentru o intervenie terapeutic; necesit cel puin dou studii de Clasa III. Aspecte de Practica optim recomandat pe baza experienei grupului de

bun practic elaborare a ghidului. De obicei bazate pe dovezi de Clasa IV clinic indicnd incertitudine clinic mare, astfel de aspecte de GCP pot fi

(puncte GCP- utile pentru personalul sanitar good clinical

practice)

Tabelul 3: Teste diagnostice de urgen la pacienii cu AVC acut Pentru toi pacienii 1 2 3 Imagistic cerebral: CT sau IRM ECG Analize de laborator Hemoleucograma complet, timpul de protrombin sau INR, timpul parial de trombin (PTT), electroliii serici, glicemia Proteina C reactiv (PCR) sau VSH Biochimia hepatic i renal n selecionate 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ecografie Doppler/ duplex extracranian i transcranian ARM sau CTA IRM de difuzie i perfuzie sau CT de perfuzie Ecocardiografie (transtoracic i/sau transesofagian) Radiografie pulmonar Pulsoximetrie i analiza gazelor sanguine arteriale Puncie lombar EEG Probe toxicologice cazuri

Tabelul 4: Cerine recomandate pentru centrele care trateaz pacieni cu AVC acut

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

65

Uniti neurovasculare primare

Uniti neurovasculare specializate

Disponibilitatea CT 24 de ore

IRM/ARM/CTA

Ghiduri stabilite de tratament al AVC i Ecografie transesofagian proceduri operaionale, incluznd protocoale de rtPA intravenos 24/7 Cooperare strns a neurologilor, internitilor Angiografie cerebral i experilor n recuperare Personal de nursing cu studii de specialitate Recuperare precoce interdisciplinar Ecografie Doppler transcranian n Ecografie duplex color extracranian i

unitatea neurovascular incluznd logopedie, intracranian ergoterapie i fizioterapie Investigaii neurosonologice disponibile n 24 Consultaii de ore (ecografie Doppler extracranian) de specialitate

neuroradiologice, neurochirurgicale i de chirurgie vascular (incluznd reele de telemedicin)

Ecocardiografia transtoracic Analize de laborator (inclusiv parametrii de coagulare) Monitorizarea tensiunii

Chirurgia carotidian Angioplastie i stentare

arteriale, Monitorizare automat a pulsoximetriei,

electrocardiogramei, saturaiei n oxigen, tensiunii arteriale glicemiei, temperaturii Monitorizare bolnavului ECG automat la patul Reele stabilite de faciliti de recuperare pentru a oferi un proces continuu de ngrijire, incluznd colaborarea cu centrele de recuperare exterioare

Tabel 5: Analize de laborator ulterioare n funcie de tipul de AVC i etiologia suspectat Toi pacienii Hemoleucogram complet, electrolii, glucoz, lipide, creatinin, PCR sau VSH Screening de trombofilie AT3, mutaii de factor 2, 5, factor 8, proteina C, proteina S, anticorpi antifosfolipidici, D-dimeri, homocistein INR, aPTT, fibrinogen etc.

Tromboz venoas cerebral, hipercoagulabilitate Tulburare hemoragipar

66

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

LCR, screening pentru autoanticorpi, anticorpi Vasculit sau boal de sistem specifici sau PCR pentru HIV, sifilis, borrelioz, tuberculoz, fungi, droguri Hemoculturi Suspiciune de boli genetice, de ex. mitocondriopatii (MELAS), Testare genetic

CADASIL, siclemie, boala Fabry, cavernoame multiple etc.

Tabelul 6: Numrul de pacieni de tratat (NNT) pentru a preveni un AVC pe an la pacienii care sunt operai pentru stenoz de ACI; toate procentajele se refer la metoda NASCET (modificat dup [583] i [339]) Boala Asimptomatic (6099%) Simptomatic (7099%) Simptomatic (5069%) Simptomatic (>50%) la brbai Simptomatic (>50%) la femei Simptomatic (>50%) > 75 ani Simptomatic (>50%) < 65 ani NNT pentru a evita un AVC/an 85 27 75 45 180 25 90

Simptomatic (>50%) < 2 sptmni de la 25 eveniment Simptomatic (>50%) > 12 sptmni de la 625 eveniment Simptomatic (50%) Nici un beneficiu

Tabelul 7: Reducerea relativ a riscului (RRR), reducerea absolut a riscului (ARR) i numrul de pacieni de tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an la pacienii cu terapie antitrombotic (modificat dup [319, 322, 583]) NNT Boala Tratamentul RRR % ARR % /an pentru a

evita un eveniment pe an

AVC

ischemic Aspirin/PCB Aspirin DIP/PCB +

13 28

1.0 1.9

100 53

noncardioembolic sau AIT

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

67

Aspirin DIP/Aspirin Clop/PCB Clop/Aspirin

18 23 10 62 22 67 21

1.0 1.6 0.6 2.7 1.5 8 2.5

104 62 166 37 67 13 40

Fibrilaia atrial Warfarin/PCB (prevenia primar) Aspirin/PCB

Fibrilaia atrial Warfarin/PCB (prevenia secundar) Aspirin/PCB

PCB placebo, CLOP clopidogrel, DIP- dipiridamol

Tabelul 8: Reducerea relativ a riscului (RRR), reducerea absolut a riscului (ARR) i numrul de pacieni de tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an la pacienii cu modificri ai factorilor de risc (modificat dup [288, 2290, 294, 583]) Afeciune clinic Tratament RRR% ARR% pe an NNT pentru a evita un eveniment pe an Populaia general cu tensiune Antihipertensiv 42 0,4 250

arterial crescut Populaia general cu risc vascular IECA crescut Post-AVC/ AIT cu tensiune arterial Antihipertensiv crescut Post-AVC/ AIT cu tensiune arterial IECA diuretic normal Statine Post-AVC/ AIT Renunarea fumat la 16 33 0,44 2,3 230 43 24 0,85 118 31 2,2 45 22 0,65 154

68

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Tabelul 9: Riscul de AVC sau deces din studii randomizate de mari dimensiuni comparnd tratamentul endovascular i chirurgical la pacienii cu stenoz sever de carotid - date de intenie-de-tratament [intention-to-treat]; nec: necunoscut) AVC de orice tip sau AVC deces la 30 de zile Rezultat CAS n (%) CAVATAS [347] SAPPHIRE [346] SPACE [345, 584] EVA3S [344] 25 (10,0) CEA n (%) 25 (9,9) dizabilitant sau AVC ipsilateral dup 30 de zile CAS n(%) CEA n (%) 10+

deces la 30 de zile CAS n (%) 16 (6,4) CEA n (%) 15 (5,9)

6+

8 (4,8)

9 (5,4)

Nec

Nec

Nec

Nec

46 (7,7)

38 (6,5)

29 (4,8)

23 (3,9)

4 (0,7)*

1 (0,2)*

25 (9,6)

10 (3,9)

9 (3,4)

4 (1,5)

2 (0,6) *

1 (0,3)*

+: Durat de urmrire medie 1,95 ani; *: pn la 6 luni

GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE HEMORAGICE

Textul proiectului initial al acestui ghid a fost redactat de Prof. Dr. Ana Campeanu si Prof. Dr. Mihaela Simu, la solicitarea Comisiei de Neurologie a Ministerului Sanatatii. Cu ocazia Congresului anual al Societatii de Neurologie din Romania desfasurat in Bucuresti in perioada 13-16 mai 2009, acest text a fost dezbatut in detaliu in cadrul adunarii generale a Societatii de Neurologie din Romania, iar in forma finala, rezultata din aceste dezbateri, care constituie prezentul text, a fost adoptat in unanimitate de catre comunitatea profesionala a medicilor neurologi din Romania.

A. GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT AL HEMORAGIEI CEREBRALE (ACCIDENT VASCULAR HEMORAGIC INTRAPARENCHIMATOS)

Acest ghid reprezinta recomandarile expertilor din Societatea Romana de Neurologie pentru diagnosticul si tratamentul hemoragiei intracerebrale (parenchimatoase).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

69

La baza documentarii si formularii acestora au stat publicatii in reviste de specialitate, consensul opinei expertilor europeni si americani dupa analiza trialurilor clinice publicate in revistele de specialitate, sintezele, ghidurile Asociatiei Americane(AHA, ASA) si Europene de AVC (EUSI, ESO) publicate in anul 2007, actualizate si adaptate la conditiile din Romania. Aceste recomandari sunt orientative si vor fi individualizate in functie de particularitatile fiecarui caz. Clasele de recomandare au fost bazate pe nivelele de evidenta si sunt definite in functie de criteriile Federatiei Europene a Societatii de Neurologie. Clasa I Clasa IIa Clasa IIb Clasa III

Beneficiu Risc

>>> Beneficiu >> Risc Sunt studii

Beneficiu Risc

Beneficiu Risc sau nu

necesare Sunt

necesare Procedura

Procedura/trata ment Trebuie

aditionale studii aditionale tratamentul

concentrate pe un cu obiective cu ar (este obiectiv Este stabilit. spectru larg - un efectuate

trebui sau

recomandat) efectuata procedura /administrat tratamentul

considerata registru de date administrate aditional util sau Procedura ar fi deoarece nu sunt utile si pot fi sau chiar

rezonabila efectuarea procedurii administrarea tratamentului

tratamentul pot daunatoare fi luate in

considerare NIVEL A Exista Exista recomandari Recomandarile Se recomanda: sau nu sau

Au fost evaluate recomandari

in de utilitate sau procedura eficacitate sau mai ca dovedite. sau Mai dovezi sunt tratamentul puin sunt utile

multiple sectoare care certifica ca favoarea de populatie* Date din studii procedura sau procedurii

obtinute tratamentul este tratamentului multiple util sau eficace fiind utile

eficiente si pot fi multe chiar daunatoare. Dovezi suficiente studii

clinice Dovezi suficiente eficace studii Cateva

randomizate sau din meta-analize

dovezi contradictorii

randomizate sau contradictorii din din meta-analize multiple .

studii din

studii randomizate randomizate sau randomizate sau sau meta-analize meta-analize multiple . Recomandarile meta-analize multiple . Se recomanda: sau

multiple NIVEL B Exista Exista recomandari

Au fost evaluate recomandari

in de utilitate sau procedura

70

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

un numar limitat care certifica ca favoarea de sectoare de procedura populatie* Date dintr-un procedeu sau procedurii

eficacitate sau mai ca dovedite. sau Mai dovezi

sunt tratamentul puin sunt utile

nu sau

tratamentul este tratamentului fiind utile

eficiente si pot fi multe chiar daunatoare. Dovezi suficiente singur

obtinute util sau eficace

singur Dovezi dintr-un eficace clinic singur studiu Cateva

dovezi contradictorii dintr-un

aleatoriu sau din randomizat sau studii care nu au studiu fost aleatoriu facute nerandomizat.

contradictorii dintr-un

singur dintr-un studiu

singur studiu

studiu randomizat randomizat sau randomizat sau sau studiu studiu nerandomizat. Recomandarile studiu nerandomizat. Se recomanda: sau

nerandomizat. NIVEL C Exista Exista recomandari

Au fost evaluate recomandari

in de utilitate sau procedura eficacitate sau mai ca dovedite. sau Informatii

un numar foarte care certifica ca favoarea limitat sectoare populatie* Doar general acceptate de procedura sau procedurii

sunt tratamentul sau puin procedura sunt utile nu sau

de tratamentul este tratamentului util sau eficace pareri Informatii obtinute ale din fiind eficace utile

eficiente si pot fi

strnse doar din chiar parerea daunatoare.

doar Informatii strnse

parerea doar din parerea expertilor, studii Informatii studii de caz sau strnse doar din parerea expertilor, studii de caz sau

expertilor, studii expertilor, studii expertilor, de caz sau de caz sau de caz

sau ingrijirile standard

ingrijirile standard.

ingrijirile standard.

ingrijirile standard

ingrijirile standard

*Exprimari -trebuie sugerate pentru recomadari scrise -se recomanda -este indicat

-este rezonabil -poate

-ar

putea

fi

luat

in -nu recomanda

se

fi considerare -ar putea fi rezonabil

util/eficient/bene

-nu este indicat

-este folositor/ fic eficient/ benefic

-utilitatea /eficienta este -nu ar trebui -nu este

-probabil ca este necunoscuta/neclara/nesi

recomandat sau gura sau nu este bine folositor/eficient/ indicat stabilita benefic/ ar putea fi daunator

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

71

Accidentul vascular cerebral este una din cauzele principale de morbiditate i mortalitate la nivel mondial. S-au observat mari diferene ntre Europa de est i de vest n ceea ce privete incidena, prevalena i mortalitatea datorita AVC. Acestea au fost atribuite diferenelor n ceea ce privete factorii de risc, cu niveluri mai mari ale hipertensiunii,rezultnd accidente vasculare cerebrale mai severe n Europa de Est. Au fost, de asemenea, evideniate variaii regionale n Europa de Vest. Accidentul vascular cerebral este cea mai important cauz de morbiditate i dizabilitate pe termen lung i modificrile demografice vor determina o cretere att a incidenei ct i a prevalenei accidentului vascular cerebral. Este, de asemenea, a doua cauz de demen n

ordinea frecvenei, cea mai frecvent cauz de epilepsie la vrstnici i o cauz frecvent de depresie.

DEFINITIA hemoragiei intracerebrale ( intraparenchimatoase cerebrale HIP ) se refera la sangerarea spontana in parenchimul cerebral sau ventriculi datorita rupturii unor artere,vene sau altei structuri vasculare cerebrale. Este important sa se distinga HIP primara de transfomarea hemoragica a unui infarct cerebral. In HIP primara evenimentul initial este ruptura vasculara, in timp ce in transformarea hemoragica este ocluzia vasculara. Este esentiala diferentierea pentru stabilirea etiologiei si tratamentului care sunt total diferite.

EPIDEMIOLOGIE Hemoragia cerebrala reprezinta 10-15% dintre toate AVC la nivel mondial si in Romania frecventa este mai mare( cca. 30%). Se asociaza cu mortalitate si morbiditate mare, incidenta reprezinta 10-15 %dintre toate evenimentele vasculare si este influentata de factori rasiali.

Rata mortalitatii in primele 30 de zile de la debutul simptomatologiei este de 35-52 %, jumatate fiind in primele 2 zile. Clasificarea hemoragiilor intraparenchimatoase: 1. amiloida); 2. venoase secundara (15-20%) si se datoreaza rupturii anevrismelor, malformatiilor arterio(MAV), angioamelor, cavernoamelor cerebrale, tratamentului anticoagulant, primara (80-85 % - 50% se asociaza cu HTA si 30% asociate cu angiopatia

antitrombotic, cirozei hepatice, neoplaziilor, traumatismelor, vasculitelor, bolii Moya-Moya, trombozei sinusurilor venoase, eclampsiei, endometriozei cerebrale, coagulopatiilor. Localizarea hemoragiei intracerebrale: -50% profund -35% lobar

72

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

-10% cerebeloasa -6% in trunchiul cerebral Mortalitatea in primul an este diferita in functie de localizare, astfel: i i i i luni. 51% in hemoragia profunda, 57 % in hemoragia lobara 42 % in hemoragia cerebeloasa 65% in hemoragia din trunchiul cerebral.

Numai 20% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrala sunt independenti functional la 6

FACTORI DE RISC Factorii de risc cei mai importanti sunt: HTA (70-80%). Rolul HTA si efectul benefic al tratamentului antihipertensiv Recurrent Stroke

sunt binecunoscute (studiul PROGRESS- Perindopril Protection against

Study), riscul relativ al hemoragiei cerebrale fiind redus cu 50% in comparatie cu placebo, dupa 4 ani. Hemoragia intracerebrala din HTA este produsa de factori multipli, inca partial neelucidati la care se asociaza modificarile histopatologice ale vaselor cerebrale si alterarea hemodinamica a fluxului cerebral; vrsta, etnia, fumatul, consumul de alcool, de droguri, valorile scazute ale

colesterolului seric. De mentionat ca tratamentul cu statine nu creste riscul de hemoragie intracerebrala. Riscul de hemoragie este mai mare de 2,5% la fumatori (Physicians Health Study, Womens Health Study); hemoragiei; coagulopatiile, tratamentul anticoagulant si antitrombotic determina la 4-20% cresterea indexului masei corporale este corelata cu volumul crescut al

HIP, creste riscul de 8-11 ori. O metaanaliza pe 16 studii clinice randomizate (55462 bolnavi) evidentiaza ca terapia cu aspirina creste riscul de hemoragie cerebrala (12 evenimente la 10000 ), efect cu greutate mai mica fata de beneficul riscului infarctului de miocard (137 evenimente la 10000) si accidentul ischemic cerebral (39 evenimente la 10000). Riscul crescut de hemoragie este la asocierea aspirinei cu clopidogrel administrate la pacientii cu risc de recurenta mare dupa AIT sau accident ischemic . Toyoda considera ca tratamentul antitrombotic este un factor independent in cresterea hematomului masurat in a 2-a zi de spitalizare; consumul de droguri (amfetamina, cocaina, fenilpropanolamina) reprezinta

factori de risc la bolnavii tineri fara alta cauza de boala vasculara;

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

73

tromboliza efectuata in infarctul ischemic sau infarctul miocardic creste riscul

dehemoragie cerebrala. Factorii importanti in riscul de mortalitate in 30 de zile de la debutul simptomatologiei sunt: x -marimea si localizarea singerarii initiale (hemoragia profunda este asociata cu

mortalitate mai mare). Volumul de 30- 60cm3- are rata mortalitatii mare,in timp ce volumul < 30cm3 scade mortalitatea. Rata mortalitatii Volum 30-60cm3 <30 cm3 Hemoragia profunda 64 % 23% lobara 60 % 7% Hemoragia Hemoragie cerebeloasa 75% 57%

Studiul retrospectiv arata ca 35-52% decedeaza in prima luna, iar tratamenul in unitatile de urgente neurovasculare scade mortalitatea la 28-38%. x Scor GLASGOW (Glasgow Coma Score) la admisie, virsta mai mare de 80 ani,

localizarea infratentoriala, prezenta singelui in sistemul intraventricular, volumul hematomului si hidrocefalia reprezinta factori de risc independenti ai mortalitatii la 30 de zile. Localizarea corticala, tulburrile neurologice minore si valorile scazute al fibrinogenului sunt asociate cu evoluie mai buna.

CAUZELE HEMORAGIEI INTRACEREBRALE Cauzele hemoragiei intracerebrale sunt numeroase, dar cele mai frecvente sunt: 1.Ruptura arterelor perforante mici, profunde cu localizare profunda (ganglioni bazali, talamus, cerebel, trunchi cerebral ), frecvent asociate cu HTA si vrsta >45ani. 2.Angiopatia amiloida cerebrala localizare lobara, sau multipla, mai puin asociata cu HTA,vrsta >70 ani. 3.Malformatii arteriovenoase sau cavernoame - localizare variata, aspect tipic IRM, cea mai comuna cauza la vrsta mai mica de 45 ani. 4.Anevrisme saculare- pattern sugestiv si localizare lobara, asociate cu hemoragie subarahnoidiana. 5.Coagulopatii sau tratamente anticoagulante, terapie antitrombotica, tratament trombolitic, trombocitopenie, deficienta unor factori ai coagularii. 6.Tumori - (melanoame, carcinoame pulmonare, renale, testiculare, choriocarcinoame, glioblastoame ).

74

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

7.Tromboza venoasa intracraniana - vrsta tanara, frecventa mai mare la femei, se asociaza cu crize epileptice, cefalee, hemoragii multiple. 8.Traumatisme - localizare frecventa bifrontala sau temporala, asociata cu hemoragie subarahnoidiana, subdurala, contuzii cerebrale, istoric de traumatism. 9.Endocardita infectioasa cu anevrisme micotice - semnele clinice de endocardita bacteriana sunt asociate hemoragiei cerebrale. 10.Administrare de medicamente (amfetamine), alcool, droguri (cocaina ). 11.Hipertensiune acuta incluzand IRA, eclampsia. Complicatiile precoce ale hemoragiei intracerebrale: cresterea marimii hematomului are o frecventa ridicata (cauza este neclara,

resingerarea sau singerarea continua). Cresterea cu 33% a volumului hematomului (definit CT) apare la 26% din cazuri la 4 ore de la debut si la 12% in urmatoarele 20 de ore; cresterea semnificativa a hematomului se poate produce si in primele 48 de ore. Se asociaza cu deterioarare semnificativa a tabloului clinic (3 studii retrospective). Factorii predictivi ai expansiunii hematomului sunt: timpul dintre debut si momentul efectuarii CT, volumul initial al hematomului, forma neregulata, boala hepatica, HTA, hiperglicemia, consumul de alcool, hipofibrinogenemia; inundatia intraventriculara (36-50% dintre pacienti) creste rata mortalitatii si

probabilitatea de prognostic nefavorabil. Rata mortalitatii la 30 de zile este de 43% comparativ cu 9% fara hemoragie intraventriculara iar probabilitatea de mortalitate la 30 de zile este mai mare. Localizarea intraparenchimatoasa, prezenta singelui in sistemul ventricular si volumul total reprezinta factori predictivi ai evoluiei sangerarii iar extensia intraventriculara cu hidrocefalie este factor independent de mortalitate precoce; edemul cerebral este observat in faza acuta si subacuta si se poate accentua pina

la 14 zile. Retractia cheagului duce la acumulare de ser. Trombina si proteinele serice sunt participante la reactia inflamatorie din zona perihematomului cu extensia secundara a hematomului pe seama necrozei parenchimului cerebral inconjurator si alterarilor severe in microcirculatia locala perihematica; factorii proveniti din eliberarea plachetelor la locul singerarii (exemplu factorul de crestere endotelial) pot reactiona cu trombina si cresc permeabilitatea vasculara contribuind la cresterea edemului. Rolul ischemiei perihemoragice este mic. Studiile IRM gasesc perfuzie scazuta dar nu ischemie in zona perihematom in timp ce PET (Positron Emission Tomography) gaseste intacta autoreglarea in aria respectiva si numai o reducere reactiva a fluxului cerebral legata de oligoemie si diaschizis.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

75

CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC SI PARACLINIC ALE HEMORAGIEI INTRACEREBRALE Criterii de diagnostic clinic 1.Tabloul clinic neurologic variaza in functie de localizare (supratentoriale lobare sau in ganglionii bazali, subtentoriale cerebeloase sau in trunchiul cerebral cel mai frecvent pontine ), de marimea singerarii, precum si de prezenta sau de absenta singelui in sistemul ventricular. 2.Caracteristic este debutul brusc cu cefalee, greturi si varsaturi, accese de epilepsie si/sau aparitia unui deficit motor. In perioada de stare exista o alterare a starii de constienta (de la obnubilare la coma), cu semne de iritatie meningeala, deficite motorii (hemipareze, hemiplegii), sindroame cerebeloase, pareze ale nervilor cranieni (in special ale oculomotorilor), tulburari vegetative, epilepsie. 3.Din punct de vedere evolutiv se descriu formele supraacuta si acuta,subacuta ,cronica 4.Tabloul clinic este completat de examenul general si in special al aparatului cardiovascular, pentru identificarea afectarii organelor tinta (in cazul HTA). Se vor cerceta factorii de risc vascular si metabolici. Localizarea si simptomatologia clinica Simptomatologia depinde de localizarea, marimea hematomului si viteza dezvoltarii lui. Corpul striat (nucleul caudat si mai frecvent putamenul) este cel mai obisnuit loc al hemoragiei cerebrale spontane. Debuteaza gradual cu progresie in decurs de minute sau ore, obisnuit cu deficit motor. Se datoreaza rupturii vaselor mici perforante, sub presiunea arteriala sau capilara. Alt tip de debut este brutal, cu modificarea rapida a starii de constienta. Daca hematomul debuteaza in putamen se asociaza si hemianestezie sau in talamus cind tabloul clinic este dominat de tulburrile de sensibilitate. Daca singerarea creste, deficitul devine sever, apar tulburari de vorbire, devierea capului si globilor oculari cu tulburari ale starii de constienta pina la coma si moarte. Varsaturile sunt un semn obisnuit in hemoragia cerebrala si se datoreaza hemoragiei insesi, hipertensiunii intracraniene, distorsiunii structurilor creierului, localizarii infratentoriale; in hemoragia cerebeloasa varsatura este precoce.Varsatura asociata cu modificari ale starii de constienta poate fi singura manifestare a hemoragiei din nucleul caudat si care se extinde in spatiul ventricular. Evaluarea initiala a pacientului cu hemoragie cerebrala Se axeaza pe cunoasterea simptomatologiei si asocierea de semne clinice la debut. Este importanta cunoasterea momentului debutului, virsta si alti factori de risc ( diabet zaharat, alte accidente vasculare cerebrale, consumul de alcool, droguri, antitrombotice, tulburari hematologice, alte boli care evolueaza cu singerare- ex: boala hepatica).

76

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Anamneza si examenul clinic, neurologic (atentie la semnele de traumatism) sunt concentrate pe starea de constienta (scala starii de constienta Glasgow, reflexe de trunchi cerebral), gradul deficitului neurologic (scor NIHSS), evaluarea cailor respiratorii, a respiratiei, circulatiei, semnelor vitale, cresterea TA>180 mmHg - toate se asociaza cu expansiunea hematomului. Febra >37,5 daca persista mai mult de 24 de ore reprezinta factor de prognostic defavorabil la 83% din pacienti si se coreleaza cu patrunderea sangelui in ventriculi. Investigatiile biochimice de rutina (glicemie, uree, creatinina, ionograma serica, transaminaze serice, CPK si CPK-MB), hematologice (hemoleucograma,

trombocite,coagulograma - INR, PTT), EKG, sunt recomandate de regula ori de cate ori exista suspiciunea de AVC; in situatii particulare, individualizate se recomanda si investigatii toxicologice si/ sau test de sarcina. Cresterea glucozei poate fi raspuns la stress dar reprezinta si factor de gravitate a hemoragiei cerebrale. Probe biologice in prezent facultative dar care in viitor pot reprezenta factor de prognostic: cresterea numarului de neutrofile si fibrinogenului, cresterea matrix-

metaloproteinazelor (care sunt activate de factori proinflamatori; MMP9 la 24 de ore dupa debutul hemoragiei este corelata cu edemul cerebral, MMP3 la 24-48 de ore corelata cu riscul de moarte). Nivelul ambelor este corelat cu volumul cavitatii reziduale. Fibronectina (o glicoproteina importanta pentru adeziunea plachetara la fibrina) cu valori crescute reprezinta marker pentru leziunile vasculare si nivelul IL-6 (marker de inflamatie 24 picograme la ml) sunt independent asociate cu marimea hematomului, TNF-alfa este corelat cu edemul perihematom, nivelul glutamatului corelat cu marimea cavitatii reziduale. Utilizarea acestor markeri ramine de stabilit prin rezultatele studiilor viitoare. Simptomatologia hemoragiei nu poate fi diferentiata prin criterii clinice de accidentul ischemic. De aceea este absolut necesara investigatia imagistica prin examen

tomodensitometric ( CT ) cranio-cerebral de urgenta. Evaluarea clinica generala si neurologica trebuie efectuata repetat si particularizat la pacientul cu hemoragie cerebrala pentru depistarea precoce a deteriorarii neurologice, a complicatiilor hemoragiei,a complicatiilor medicale pentru interventia terapeutica prompta. Cresterea hematomului apare in 20-35% si se asociaza cu prognostic nefavorabil.Apare in toate localizarile, de obicei in primele 24 ore mai ales in primele ore dupa debutul simptomelor. Poate apare si tardiv la pacientii cu coagulopatii. Scaderea agresiva a HTAS la <150mmHg , poate preveni cresterea hematomului (nedovedit, studii clinice in derulare). S-a presupus ca Factorul VII activat recombinat poate preveni cresterea hematomului si astfel sa amelioreze semnificativ evolutia clinica a pacientilor cu hemoragie cerebrala primara; s-au realizat in acest scop 2 mari studii clinice care nu au demonstrat eficacitea clinica presupusa, in

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

77

schimb s-a evidentiat riscul relativ de complicatii tromboembolice: AVC ischemic, infarct de miocard, embolism. In prezent nu are indicatie in tratamentul hemoragiei cerebrale primare. Agravarea este obisnuita si se datoreaza factorilor legati de hemoragie ( expansiunea hematomului, resangerare, aparitia unui AVC ischemic, edemcerebral, hidrocefalie, epilepsie, vasospasm) sau de cauze sistemice (40%): infectii (respiratorii, urinare,venoase/arteriale la locul de acces), hipoxia (embolism pulmonar,IR,IC), tulburari metabolice hiponatremia,etc), sindroame coronariene acute. Recomandari intracerebrale: - hemoragia este urgenta medicala cu probabilitatea deteriorarii precoce, continuarea singerarii si deteriorarea progresiva, cu deficite clinice severe, mortalitate mare si morbiditate, deci trebuie recunoscuta prompt si diagnosticata (clasa 1 nivel A) IMAGISTICA in hemoragia intraparenhimatoasa Imagistica cruciala in evaluarea de urgenta a bolnavului cu suspiciune de hemoragie cerebrala este examinarea CT si/ sau IRM care au aceeasi importanta in identificarea hemoragiei, marimea, localizarea si cresterea hematomului. CT si IRM in particular secventele in gradient-echo ( IRM-GRE) au mare sensibilitate pentru hemoragia intracerebrala. Uneori hemoragiile mici si examenul efectuat dupa cateva zile de la debut pot sa nu fie vizibile dar produsii de degradare ai singelui ramin vizibili pe perioada lunga, IRM-GRE fiind cel mai bun test de a distinge hemoragia de ischemie la persoanele la care examenul se face trziu. Sensibilitatea CT in hemoragia cerebrala este probata de diferite studii. Hematomul apare hiperdens cu 40-60 unitati Hounsfield (HU), singura situatie cand hemoragia apare izodensa este cind hematocritul este scazut. In evoluie hematomul devine izodens scazind cu 2 HU/zi . CT poate fi superioara in diagnosticul hemoragiei intraventriculare in timp ce IRM este superioara in delimitare, identificarea edemului perihematomului si hernierilor intracraniene. CT cu contrast identifica anevrismele si MAV. CT poate urmari evolutia hematomului. Intr-un studiu prospectiv (1999), cresterea volumului hematomului cu 33% este detectat la 38% dintre pacienti in primele 2-3 ore, 2/3 din cazuri cu crestere in prima ora. Cresterea hematomului se asociaza cu risc de 5 ori mai mare de deteriorare clinica, evoluie nefavorabila si moarte. Localizarea lobara creste riscul de recurenta a hemoragiei pe termen lung cu 3,8 . Examenul IRM la fel ca si CT evidentiaza caracteristicile hematomului dar studii pentru diagnosticul de urgenta si evaluarea hemoragiei

multicentrice in stadiul acut (in primele 6 ore) si in hemoragiile cronice au aratat ca secventa IRM in gradient-echo are o mai mare sensibilitate. IRM este superior in identificarea malformatiilor (in special cavernoame) dar efectuarea examenului este contraindicata la 20%

78

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

dintre pacienti sau nu poate fi efectuata din cauza tulburarilor de constienta, tulburarilor hemodinamice, varsaturilor si agitatiei. Imaginile IRM depind de variabilele tehnice si biologice precum si secventele utilizate, virsta hematomului. Folosind camera magnetica de 1,5 T aspectul imaginilorRM sunt trecute in tabelul de mai jos: Virsta hematomului Hiperacut Ore,predomina oxihemoglobina, edem in jur Acut Zile,predomina deoxihemoglobina,edem in jur Subacut Saptamini,predomina methemoglobina Hiperintens Hipointens, subacut precoce cu predominenta intracelular predominenta extracelular Cronic Ani Hemosiderina, sau Hipointens margine de hemosiderina in jurul unei cavitati fluide Hipointens sau margine hipointensa in jurul unei cavitati fluide methemoglobinei hiperintens tardiv Hipointens Hipointens inconjurat de margine hiperintensa T1w Hipointens T2w Hiperintens

methemoglobinei

hiperintense

Imagistic

trebuie

diferentiata

hemoragia

intracerebrala

hipertensiva

de

cea

nonhipertensiva. Hemoragia dezvoltata in putamem, globus palidus, talamus, capsula interna, substanta alba periventriculara, punte si cerebel sunt obisnuite la pacientii cunoscuti hipertensivi si este atribuita bolii de vase mici hipertensive. In aceste situatii nu trebuie continuate investigatiile pentru o alta etiologie vasculara. CT si IRM au valoare particulara la pacientii cu hemoragie intraventriculara si la cei cu deteriorare clinica. La pacientii tineri necunoscuti hipertensivi trebuie continuate investigatiile cu angioTC, angioRM, si/sau arteriografie (DSA-Digital Subtraction Angiography). La bolnavii cu hemoragie lobara sau hemoragii multiple corticale si subcorticale (imaginile T2w) se suspicioneaza angiopatie amiloida . Examenele IRM reprezinta tehnica optimala pentru descoperirea malformatiilor de tip cavernom ( lowflow), hemoragii in tumori si alte cauze de hemoragie (tromboza sinusurilor venoase durale ).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

79

Indicatiile de angiografie in hemoragia intracerebrala sunt: prezenta si a hemoragiei subarahnoidiene, calcificari anormale, anomalii vasculare precise, prezenta singelui in locuri neobisnuite, ca valea silviana sau o cauza neobisnuita de singerare ca hemoragiile intraventriculare izolate. Timpul cind se efectueaza angiografia balanseaza intre diagnostic si necesitatea interventiei neurochirurgicale, pacientul critic cu hemoragie si herniere necesita intii consult neurochirurgical, in timp ce pacientul stabil cu imagine de anevrism sau MAV va face DSA inaintea interventiei. DSA reprezinta metoda optima pentru malformatiile arteriovenoase (MAV). Hematomul poate modifica hemodinamica si MAV nu se vizualizeaza dect la DSA. Recomandari 1. Sensibilitatea in vizualizarea hemoragiei intracraniene acute - incluzand

HSA- este aproape egala pentru CT si IRM , daca protocolul IRM include T2* si /sau imagini PD (proton density). Monitorizarea este mai usoara daca se foloseste CT(clasa I, nivel A). 2. La pacientii cu hemoragie intracerebrala cu localizare tipica pentru

hemoragia hipertensiva si cu istoric clinic caracteristic pentru hemoragia hipertensiva nu sunt necesare explorari imagistice ulterioare (nivel B). In toate celelalte cazuri sunt indicate explorari imagistice ulterioare , la 4 sptmni de la debut. 3. Daca se indica evacuarea chirurgicala de urgenta a unei hemoragii

intracerebrale non-hipertensive , este necesara efectuarea in prealabil a unei explorari angio CT sau angio RM , DSA pentru evidentierea cauzei hemoragiei (clasa IIb). 4. Daca nu se indica evacuarea chirurgicala de urgenta a unei hemoragii

intracerebrale presupusa non-hipertensiva , atunci explorarea cauzei ar trebui sa se faca prin : IRM, daca se suspecteaza un cavernom sau anevrism; angio-CT sau angio-IRM daca se suspecteaza tromboza sinusala durala; DSA daca se suspecteaza ruptura anevrismala sau MAV piala sau durala . Aceste explorari se efectueaza ca proceduri de electie , cu exceptia rupturii anevrismale (clasa IIb).

TRATAMENTUL HEMORAGIEI INTRACEREBRALE In general bolnavii cu hemoragie cerebrala trebuie tratati in unitati de urgente neurovasculare sau in servicii de neurologie cu sectii de terapie intensiva. Tratamentele potentiale ale hemoragiei cerebrale includ oprirea si incetinirea sangerarii initiale in primele ore de la debut, scoaterea sangelui din parenchim sau ventriculi prin metode

80

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

mecanice si chimice, indepartarea factorilor cauzali, managementul complicatiilor, incluzand presiunea intracraniana crescuta si presiunea de perfuzie cerebrala scazuta; de asemenea include terapia complicatiilor cailor respiratorii, oxigenarea, echilibrul circulator, controlul nivelului glicemiei si hipertermiei, nutritia, precum si profilaxia trombozelor venoase profunde si tromboembolismului pulmonar. Din cauza lipsei studiilor clinice randomizate in ce priveste tratamentul medical si chirurgical metodele de tratament sunt variate si diferite.

Managenentul general al bolnavului cu hemoragie cerebrala in stadiul acut

Faza prespital Contientizarea public i educaia ngrijirea cu succes a unui bolnav cu AVC ncepe cu recunoaterea att de ctre populaie ct i de ctre profesionitii din sistemul medical a faptului c AVC este o urgen (conceptul timpul este creier), ca infarctul miocardic sau traumatismele severe si datorit complicaiilor precoce sau comorbiditilor (tulburrile strii de contien, crize convulsive, vrsturi sau instabilitate hemodinamic). De aceea, evitarea ntrzierilor trebuie s fie principalul deziderat n faza acuta prespital a managementului accidentului vascular cerebral. Aceasta are multiple implicaii n ceea ce privete recunoaterea semnelor i simptomelor accidentului vascular cerebral de ctre pacient, rude sau cei ce sunt de fa, natura primului contact medical i mijloacele de transport la spital. ntrzierile n timpul managementului acut al AVC au fost identificate la diferite niveluri: la nivel populaional, prin nerecunoaterea semnelor i simptomelor AVC i lipsa contactului cu serviciile de urgen; la nivelul serviciilor de urgen i al medicilor de urgen, unde pacienii cu accident vascular cerebral nu au prioritate; la nivel spitalicesc datorit ntrzierilor n neuroimagistic i ngrijiri intraspitaliceti ineficiente. Studiile care identific factorii demografici, sociali, culturali, comportamentali i clinici asociai cu durata mai mare prespital pot identifica intele campaniilor educaionale. Intervalul de la debutul simptomelor pn la primul telefon pentru a cere ajutor medical este partea predominant a ntrzierilor prespital. Motivele majore pentru contactul tardiv includ lipsa contientizrii simptomelor AVC i nerecunoaterea severitii lor, dar i negarea bolii i sperana c simptomele se vor rezolva. Aceasta sugereaz c educarea populaiei n recunoaterea simptomelor AVC i schimbarea atitudinii oamenilor fa de accidentul vascular

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

81

cerebral acut pot reduce durata de la debutul simptomelor pn la implicarea serviciilor medicale de urgen (SMU). Rareori pacientul va cere ajutor medical, n multe cazuri contactul iniial este fcut de un membru al familiei. Informarea i iniiativele educaionale trebuie de aceea s fie direcionate att ctre persoanele cu risc nalt de AVC ct i, de asemenea, ctre cei din jurul lor. Contientizarea AVC depinde de factori demografici i socio-culturali i de cunotinele medicale personale. Dei majoritatea oamenilor sunt de acord c AVC este o urgen i c ar cere ajutor medical imediat, n realitate numai pn la 50% telefoneaz la SMU. n multe cazuri primul contact este cu un membru al familiei sau cu medicul de familie. Majoritatea studiilor arat c numai aproximativ 33-50% dintre pacieni i recunosc propriile simptome ca AVC. Exist discrepane considerabile ntre cunoaterea teoretic a AVC i reacia n cazul unui AVC acut. Cele mai frecvente surse de informare sunt mass-media i prietenii i rudele care au cunotine despre AVC: numai rareori informaia provine de la medicul de familie sau din cri. Sursele accesate variaz cu vrsta: persoanele n vrst obin informaii din campaniile de sntate public sau de la medicul de familie, n timp ce persoanele mai tinere obin mai multe informaii de la televizor. Educaia trebuie, de asemenea, direcionat ctre paramedici i personalul din departamentele de urgen (DU) pentru a mbunti acurateea identificrii AVC i a grbi transferul ctre spital. Educaia paramedicilor crete cunotinele despre AVC, abilitile clinice i de comunicare i scade ntrzierile prespital. Valoarea educaiei postuniversitare este universal recunoscut, dar programele de pregtire pentru specialitii n AVC sunt nc eterogene n Europa. Adresarea i transferul pacienilor Recomandri 1.Programele educaionale pentru creterea contientizrii accidentului vascular cerebral la nivelul populaiei sunt recomandate (Clasa II, Nivel B). 2.Programele educaionale pentru creterea contientizrii accidentului vascular cerebral printre profesioniti (paramedici/medici de urgen) sunt recomandate (Clasa II, Nivel B). 3.Se recomand contactul imediat cu SMU (Clasa II, Nivel B). 4.Se recomand transportul prioritar cu alertarea n avans a spitalului care va primi pacientul (Clasa III, Nivel B)

82

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

5.Se recomand ca pacienii suspeci de AVC s fie transportai fr ntrziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate neurovascular sau in servicii de neurologie cu sectii de terapie intensiva care pot oferi tratament ultra-rapid (Clasa III, Nivel B). 6.Se recomand a fi efectuate imediat la camera de gard: evaluarea clinic, de laborator i imagistic, diagnosticul precis, decizia terapeutic i administrarea tratamentelor adecvate (Clasa III, Nivel B). 7.Se recomand ca n zonele ndeprtate sau rurale s se ia n considerare si transportul cu elicopterul pentru a mbunti accesul la tratament (Clasa III, Nivel C). Faza de spital Terapia generala Obiectivele tratamentului hemoragiei cerebrale acute sunt: 1.tratamentul general, care nu difera substantial de tratamentul AVC ischemic (v. ghidul corespunzator). Evaluarea neurologica si a functiilor vitale (TA, frecventa cardiaca, gazele sanguine si temperatura) trebuie continuu monitorizate si controlate; 2.prevenirea si tratamentul complicatiilor, care pot fi neurologice (edemul cerebral, crize) sau medicale (infectii, ulcere de decubit, tromboembolismul pulmonar); 3.preventia secundara pentru a scade incidenta (controlul HTA,controlul altor factori de risc); 4.reabilitarea precoce care nu este diferita de reabilitarea din AVC ischemic 5.terapie specifica directionata pe cresterea hematomului, optiuni terapeutice neurochirurgicale. Termenul de tratament general se refera la procedurile clinice si instrumentale, monitorizarea functiilor vitale, terapia de stabilizare a starii pacientului in faza acuta a hemoragiei cerebrale si are ca scop echilibrarea starii bolnavului folosindu-se cunostintele fiziologice si fiziopatologice ale producerii si evolutia accidentului cerebral hemoragic, cunoscind toate complicatiile care pot influenta evolutia hemoragiei Bolnavul cu hemoragie cerebrala trebuie tratat in sectii de urgente neurovasculare sau sectii de neurologie cu terapie intensiva; astfel se reduce mortalitatea si probabilitatea de evoluie favorabila este crescuta. Este general considerat ca supravietuitorul hemoragiei cerebarale are adesea un prognostic neurologic si functional mai bun ca dupa AVC ischemic. Componentele tipice ale ngrijirii n unitatea neurovascular n diferitele studii au fost: evaluarea neurologica si medical pentru diagnostic incluznd si imagistica (CT, imagistica prin rezonan magnetic [IRM]), i evaluarea precoce a nevoilor de nursing i terapeutice; recurentei precoce a hemoragiei

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

83

tratamentul

de

urgenta,

prevenirea

complicaiilor

tratamentul

hipoxiei,

hiperglicemiei, febrei i deshidratrii; Att unitile neurovasculare acute ct i cele specializate interneaz pacienii n faza acut i continu tratamentul, apoi ar trebui transferat in sectii de recuperare neurologica dup 1-2 sptmni unde se continua tratamentul i recuperarea pentru cteva sptmni dac este necesar ( v. Ghidul de tratament de recuperare dupa AVC ). Dei numai o parte a pacienilor cu hemoragie cerebrala ajung la spital ntr-o situaie amenintoare de via, muli au tulburari neurologice semnificative sau comorbiditi. Trebuie rapid recunoscute simptomele i semnele care pot anuna complicaii ulterioare, cum sunt infarctele cerebrale cu efect de mas, hemoragia sau AVC-ul recurent i afeciunile medicale, cum sunt criza hipertensiv, infarctul miocardic coexistent, pneumonia de aspiraie,insuficiena cardiac sau renal. Managementul general al pacientului cu hemoragie cerebrala include: tratamentul tulburarilor respiratorii, cardice, controlul TA, reechilibrare hidroelectrolitica si metabolica. Masurile de preventie se refera la tromboza venoasa profunda, embolismul pulmonar, pneumonia de aspiratie si alte infectii, ulcerul de decubit. Masurile generale sunt aceleasi, vor fi prezentate numai procedurile diferite. Recomandari pentru tratamentul medical initial: Clasa I x Toti pacientii cu hemoragie intracerebrala acuta ar trebui tratati in unitatile

de urgente neurovasculare sau sectiile de neurologie cu terapie intensiva daca starea pacientului este grava, deoarece hemoragia reprezinta o urgenta medicala de gravitate mare, la care se asociaza frecvent cresterea presiunii intracraniene si a presiunii arteriale, necesita frecvent intubare si asistare ventilatorie, apar numeroase complicatii medicale (clasa I, nivel B). Tratamentul in unitatile de urgente neurovasculare scade mortalitatea si creste probabilitatea unui prognostic functional bun. x x Febra si cauza ei se trateaza cu medicatie antipiretica (clasa I, nivel C) Mobilizarea si reabilitarea sunt recomandate la pacientii cu hemoragie

intracerebrala care sunt clinic stabili (clasa I, nivel C) Clasa II x Monitorizarea cardiaca continua este indicata in primele 48 - 72 ore de la

debut in special la pacientii cu cardiopatii cunoscute , istoric de aritmii , TA instabila , semne si simptome de insuficienta cardiaca , modificari EKG , hemoragie ce afecteaza cortexul insular (nivel C)

84

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Hiperglicemia persistenta >140 mg/l, peste 24h se asociaza cu evoluie

nefavorabila astfel ca trebuie tratata cu administrare de insulina (clasa II a, nivel C) Managementul TA Monitorizarea TA si tratamenul ei ramine o problema critica in tratamentul general al bolnavului cu hemoragie cerebrala, controversele ramin in legatura cu limita de tratament a HTA dupa hemoragie si ischemia din jurul hematomului( nu exista studii clinice randomizate mari). Nivelul optim al TA trebuie sa se bazeze si pe factori individuali: hipertensiune intracraniana, vrsta, intervalul de timp de la debut.Teoretic cresterea presiunii arteriale creste riscul continuarii sangerarii , presiunii intracraniene, cresterii volumului hematomului, fiind dificil de gasit cauza reala a inrautatirii starii pacientului. Contrar tratamentul agresiv al HTA poate reduce presiunea de perfuzie cerebrala (PPC) care poate compromite fluxul cerebral adecvat in conditii de presiune intracraniana crescuta si teoretic ar accentua leziunile cerebrale.. In general, bolnavul cu accident vascular cerebral cu HTA are curba autoreglarii debitului sanguin cerebral spre dreapta, aceasta inseamna ca pacientii hipertensivi pot tolera presiunea arteriala mai mare. In mod obisnuit presiunea arteriala medie trebuie sa fie scazuta gradual, sub 120 mmHg, la persoanele hipertensive cronic si scaderea trebuie facuta lent, cu aproximativ 20%. Bazate pe aceste date, nivelul optim al TA la pacientii cu hemoragie cerebrala este de 180 / 105 mm Hg pentru pacientii cu HTA cunoscuta sau cu semne de HTA cronica (EKG, modificari retiniene). Daca tratamentul este necesar, tinta TA trebuie sa fie 160-100 mm Hg. La pacientii fara HTA cunoscuta, limita superioara este 160/95 mm Hg; daca tratamentul este necesar, tinta TA trebuie sa fie 150/90 mmHg. Aceste limite trebuie adaptate la valori mai mari la pacientii cu HTA intracraniana pentru a garanta presiunea de perfuzie cerebrala la cel puin 60-70 mmHg. Alta indicatie pentru antihipertensive este tratamentul adaptat in cazul infarctului de miocard acut concomitent, insuficienta cardiaca, insuficienta renala acuta, encefalopatie hipertensiva acuta sau disectie de aorta cind tinta si nivelul tratamentului HTA sunt mai mici. Trebuie evitati antagonistii de canale de calciu sublingual pentru riscul de scadere brusca a TA, posibil furt ischemic si rebound hipertensiv. Se poate administra captopril 6,25-12,5 mg oral. Se administraza antihipertensive intravenos cu perioada de injumatatire scurta de prima intentie: Labetalol 10-80 mg (inca nefolosit in Romania), Esmol, Nicardipin, Enalapril, Urapidil, Nitroprusiatul de sodium uneori este necesar in ciuda unor efecte secundare ca tahicardia reflexa, ischemia coronariana, actiunea antiplachetara si cresterea hipertensiunii intracraniene care pot duce la scaderea PPC.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

85

Antihipertensive care pot fi folosite in hemoragia intracerebrala acuta Medicament Labetalol Doza Raspuns Durata 3-6 ore

20-80 mg bolus la fiecare 10 5-10 min minute, pana la 300mg; 0,5-2,0 mg/min

Esmolol

250-500g/kg/min apoi 50-500g/kg/min

bolus, 1-2 min

10-30 min

Urapidil

12,5-25 mg bolus 5-40 mg/h

3-5 min

4-6 ore

Nitroprusside Nicardipine Enalaprilat Hydralazine Fenoldopam

0,2-10g/kg/min 5-15 mg/h 1,25-5 mg la fiecare 6 ore 10-20 mg bolus 0,1-0,3 g/kg/min 5-10 min 15-30 min 10-20 min <5 min

2-5 min 0,5-4 ore 6-12 ore 1-4 ore 30 min

Diuretice Furosemid Recomandari x Tratamentul antihipertensiv imediat este recomandat la pacientii cu 20-40 mg bolus 2-5 min 2-3 ore

insuficienta cardiaca , disectie de aorta , infarct miocardic acut si insuficienta renala acuta , dar trebuie aplicat cu prudenta (clasa IIb). x x Scaderea TA de rutina nu este recomandata . Se recomanda tratament antihipertensiv in urmatoarele cazuri (clasa I) :

a) La pacienti cu istoric de HTA sau semne (ECG sau retiniene) de HTA cronica daca TAS > 180 mm Hg si/sau TAD >105 mm Hg. TA tinta ar trebui sa fie 170/100 mm Hg (TA medie 120 mm Hg) b) La pacienti fara istoric de HTA - daca TAS >160 si/sau TAD >95 . TA tinta= 150/90 mm Hg (TA medie 110 mmHg) c) Trebuie evitata scaderea TA medii cu mai mult de 20% . d) In cazul pacientilor monitorizati pentru PIC crescuta , valorile tinta ale TA trebie adaptate pentru a asigura o CPP> de 70mm Hg . x Medicamentele recomandate pentru scaderea TA sunt: labetalol I.V. ,

urapidil , nitroprusiat de Na , nitroglicerina I.V. , captopril po . Se evita nifedipina po si scaderea brusca a TA. Prevenirea trombozei venoase profunde si a tromboembolismului pulmonar

86

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Are o importanta majora in ingrijirea bolnavului cu hemoragie cerebrala

prin

administrarea subcutanata a heparinei nefractionate sau a heparinelor cu greutate moleculara mica care reduc riscul tromboembolic dar este posibil ca efectul lor sa fie contrabalansat de complicatiile hematomului cerebral (cresterea hematomului). In primele zile ale debutului hemoragiei cerebrale de regula se evita astfel de tratamente dar se pot administra numai la pacientii cu risc inalt de tromboze venoase profunde si tromboembolism pulmonar la jumatate din doza uzuala recomandata. Trebuie monitorizat nivelul de anticoagulare.. Rata recurentei hemoragiei intracraniene in primele 3 luni dupa hemoragia acuta este de 1%, teoretic anticoagularea creste riscul hemoragiei de 2 ori astfel trebuie cantarit riscul aparitiei tromboembolismului vs riscul recurenta hemoragiei in care rata mortalitatii este de 50%. Riscul recurentei hemoragiei este dependent de vrsta si localizare (risc mai mare au pacientii cu hemoragia lobara, datorita angiopatiei amiloide). Se pot folosi metode mecanice (compresie mecanica intermitenta) O alta optiune este plasarea unui filtru pe vena cava inferioara dar nu sunt studii clinice. Recomandarea curenta este ca la pacientul stabil neurologic sa se administreze o doza mica de heparina subcutanat sau heparina cu greutate moleculara mica incepind din ziua a doua dupa debutul hemoragiei. (The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.) Recomandari pentru prevenirea trombozei venoase si embolismului pulmonar x Pacientilor cu hemoragie primara li se recomanda sa aiba compresie

mecanica (ciorapi medicinali, compresie pneumatica intermitenta) pentru preventia trombembolismului mai ales la cei cu deficite motorii , imobilizati (opinia expertilor). x dupa incetarea sangerarii (prin documentare imagistica) se recomanda doze

mici de heparina cu greutate moleculara mica, subcutanat sau heparina nefractionata la pacientii cu hemiplegie dupa 3-4 zile de la debut(clasa II b, nivel B) x decizia de terapie anti trombotica pe termen lung sau plasarea unui filtru pe

vena cava inferioara trebuie sa fie discutata in legatura cu cauza hemoragiei (amiloidoza are risc crescut de recurenta hemoragiei vs hipertensiune), conditiile asociate riscului crescut de tromboza arteriala (fibrilatia triala) si alte comorbiditati care modifica mobilitatea pacientului(clasa II b, nivel B) Tratamentul complicatiilor hemoragiei cerebrala Tratamentul hipertensiunii intracraniene Cresterea presiunii intracraniene, edemul cerebral si efectul de masa sunt asociate cu morbiditate si mortalitate mare dupa hemoragie cerebrala. Hipertensiunea intracraniana modifica starea de constienta a pacientului cu hemoragie

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

87

cerebrala deci necesita monitorizare. Tinta tratamentului presiunii intracraniene crescuta este sa se mentina PPC in jur de 60-70 mmHg. Metodele pentru decompresiunea medicala includ: x metode generale (ridicarea capului la 30 grade imbunatatese scurgerea jugulara si

scade hipertensiunea intracraniana, trebuie sa se evite la bolnavii cu hipotensiune hipovolemica, inlaturarea durerii si sedare) x hiperventilatia controlata, diuretice osmotice si barbiturice administrate IV.

Aceste tehnici sunt folosite mai ales in temporizarea interventiei neurochirurgicale. Nu se administreaza corticosteroizi. Pragul de hiperventilatie terapeutica este sa se ajunga PCO2 arterial la 30-35 mmHg. Efectul hiperventilatiei controlate este tranzitoriu, lipsa reducerii presiunii intracraniene reprezinta factor de pronostic nefavorabil. x Solutiile hiperosmolare ca manitol 20% care produce o scadere rapida a presiunii

intracraniene si este observat in primele 20 de minute de administrare in bolus iv. Efectul poate fi independent de diureza secundara. Doza de manitol 20% este de 0,75-1 g/kg corp administrat in bolus urmat de 0,25-0,5 g/kg corp la 3-6 ore in functie de starea neurologica, balanta hidrica si osmolaritatea serului care poate creste la dozele repetate de manitol. Osmolaritatea trebuie mentinuta intre 300-320 mos/ litru. Manitolul poate produce insuficenta renala si tulburari electrolitice. x Daca hipertensiunea intracraniana nu poate fi controlata cu terapie osmotica si

hiperventilatie poate fi discutata posibiliatea inducerii comei barbiturice care reduce fluxul sanguin cerebral, scade metabolismul si secundar scade presiunea intracraniana. Coma se induce cu Pentobarbital (3-10 mg/kg corp cu rata de administrare 1 mg/kg/minut sau Thiopental 10mg/kg in perfuzie continua. Dozele sunt adaptate folosind monitorizare EEG. Experienta cu doze mari de barbiturice este limitata, necesita studii ulterioare. Recomandari: x x (clasa IIa). x Tratamentul medical al presiunii intracraniene crescute include - manitol, Monitorizarea continua a presiunii intracraniene trebuie luata in

considerare la pacientii care necesita ventilatie mecanica (clasa IIa). Tratamentul medical al hipertensiunii intracraniene trebuie initiat daca

deteriorarea clinica poate fi corelata cu cresterea edemului cerebral-vizualizat CT si IRM

hiperventilatia pe termen scurt aplicata intermitent (clasa IIa) Crizele tip epileptic In studiile prospective incidenta crizelor post-hemoragie cerebrala s-a gasit mai crescuta decit in accidentul vascular ischemic. 28% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrala au modificari

88

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

EEG comparativ cu 6% la cei cu accident ischemic. Crizele pot apare la 21% din hemoragiile subcorticale si se asociaza cu agravare neurologica (crestere NIHSS ). Virsta si scorul NIHSS initial sunt factori independenti de predictie a evoluiei. In alte studii prospective, 4,2% dintre pacienti au crize la debut sau in primele 24 de ore, 3,8 % au avut crize in primele 29 de zile. Aparitia crizelor este crescuta in hemoragiile lobare si hemoragiile cerebrale mici. Crize non-convulsivante ca status epilepticus au foat detectate la 28% dintre pacientii aflati in stupor sau coma. Recomandari x x (nivel C). x x treptat . x Daca reapar crize , trebuie administrat tratament anticonvulsivant cronic . Aparitia crizelor de tip epileptic necesita folosirea terapiei antiepileptice Tratamentul profilactic precoce al crizelor epileptice nu este recomandabil

tuturor pacientilor. Poate fi luat in considerare la pacienti cu hemoragie lobara. Tratamentul antiepileptic va fi administrat doar in cazul aparitiei crizelor

specifice (clasa I, nivel B). Tratamentul antiepileptic trebuie continuat 30 de zile , apoi trebuie intrerupt

Tratamentul specific AVC hemoragic Hemoragia intracerebrala reprezinta un grup heterogen de conditii patologice la care tratamentul neurochirurgical este diferentiat in functie de localizarea hemoragiei (supra sau infra tentoriala), prezenta sau absenta anevrismelor sau altor cauze ale hemoragiei cerebrale spontane. De retinut ca dupa producerea hemoragiei cerebrale aceasta poate atinge dimensiunile maxime in 15-20 minute, uneori singerarea continuand pina la 24 de ore. Dificultatile indicatiilor de tratament (medical sau chirurgical) si mai ales ale tratamentului chirurgical justifica unele internari si tratarea hemoragiei intracerebrale in sectii de neurochirurgie unde exista o dotare corespunzatoare si specialisti cu experienta. Tratamentul paleativ este cel mai adecvat managenent pentru pacientii batrini cu tulburari ale starii de constienta si cu volum mare, probabilitatea de evoluie buna fiind foarte mica Hemoragia supratentoriala fara anevrism Evidente Sunt 12 studii prospective ale caror rezultate au fost in favoarea chirurgiei precoce nediscutindu-se hemoragiile cu extensie intraventriculara. Rezultatele studiului STICH (International Surgical Trial in Intracerebal Haemorrage) arata per global ca evacuarea

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

89

chirurgicala precoce (24 ore) nu este diferita de tratamentul conservator initial. Observatiile clinice recomanda politica conservatoare. Analizele posthoc din studiul STICH arata ca in cele 2 subgrupuri (pacienti cu stare de constienta cu scala GCS intre 9-12 si localizarea profunda/superficiala) exista un beneficiu semnificativ al interventiei chirurgicale precoce in urmatoarele situatii: craniotomia modifica starea de constienta dupa scala GCS de la 9 la 12 si cand hematomul este superficial, mai mic de 1 cm. Pornind de la aceste date, in prezent este in desfasurare un mare studiu international multicentric ( STICH II ) care urmareste sa diferentieze mai bine subgrupurile de pacienti cu AVC hemoragic care beneficiaxa de evacuare chirurgicala precoce de cei care beneficiaza mai mult de tratament medical exclusiv. Hematoamele profunde nu au un beneficiu de craniotomie. Se poate considera aspiratia sterotaxica, ambele necesita studii clinice suplimentare. Hemoragia cerebeloasa Determina leziuni directe prin compresiunea sau distructia cerebelului sau poate produce hidrocefalie. Evidente Evacuarea hematomului poate fi facuta daca examenul clinic si imagistic evidentiaza obliterarea spatiilor lichidiene infratentoriale. Sunt raportate rezultate bune dupa evacuarea chirurgicala a hematomului cerebelos dar perioada optima de interventie nu este stabilita si nu sunt studii clinice prospective. Este universal acceptat drenajul ventricular pentru hidrocefalie in orice perioada dupa debut. Pentru aceasta drenajul ventricular si evacuarea hematomului cerebelos trebuie efectuate daca hidrocefalia apare sau daca hematomul este mai mare de 2-3 cm in diametru. Virsta avansata si coma sunt factori de pronostic nefavorabil. Hemoragia intraventriculara Evolutia hemoragiei intracerebrale este mult mai grava daca se asociaza cu hemoragia intraventriculara cind hidrocefalia este obisnuita iar cheagul adesea blocheaza drenajul LCR. Pentru aceste motive se discuta tromboliza intraventriculara cu urokinaza sau rtPA prin drenaj ventricular extern care este mai eficient. Sunt necesare mai multe studii clinice . Tratamentul hidrocefaliei Hidrocefalia apare in orice tip de hemoragie intracerebrala, in hemoragia

subarahnoidiana este adesea nonobstructiva sau comunicanta, in timp ce in hemoragia intracerebrala sau intraventriculara este mai sigur obstructiva sau de tip necomunicant; in hemoragia cerebeloasa este totdeauna obstructiva. Metodele de tratament depind de tipul hidrocefaliei, de altfel toate tipurile pot fi tratate cu acces ventricular. Drenajul extern poate fi ventricular sau lombar. Calea lombara este absolut contraindicata pentru toate tipurile de

90

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

hidrocefalie obstructiva sau daca etiologia este dubioasa. Drenajul intern se face cu shunt peritoneal. Ventriculostomia endoscopica a ventricului III este rareori cu succes in hidrocefalia asociata hemoragiei intracraniene cu exceptia nounascutului. Sunt studii puine pentru alte metode care sa compare diferite tipuri de drenaj. Este necesara terapia antibiotica in shuntul LCR. Hemoragia intracraniana determinata de malformatii arteriovenoase Aproximativ jumatate din malformatiile arteriovenoase se manifesta cu hemoragii intracraniene, iar riscul de resingerare este mare (18% in primul an dupa hemoragia initiala). Interventia chirurgicala sau endovasculara a malformatiilor nu trebuie considerata urgenta in aceeasi masura ca ruptura anevrismala. In afara de cazul cind se gaseste anevrismul ca sursa de hemoragie, cea mai buna metoda este stabilizarea pacientului astfel ca sa fie expus minim la complicatiile perioperatorii acute si apoi sa se efectueze tratamentul MAV in 4-12 saptamini de la singerare. Managementul include observarea, embolizarea, excizia chirurgicala sau radioterapia stereotaxica. Combinatia acestor tratamente a oferit cele mai bune rezultate insa nu sunt studii prospective dar neurochirurgii recomanda tratamentul chirurgical al MAV. In general embolizarea endovasculara este optionala in tratamentul patologiei vasculare de tip anevrisme, MAV si MAV durale cu exceptia cavernoamelor. Angioamele cavernoase sunt leziuni vasculare cu rata de singerare anuala 0,7 % pe leziune. Pacientul cu o hemoragie in antecedente are un risc de resingerare de 4,45 %. Obisnuit, hemoragia consecutiva nu este grava pentru angiomul cavernos (sistemul low flow). Optiunea de tratament in cavernom depinde de evolutia naturala a bolii, localizarea si accesibilitatea chirurgicala. Indicatia principala pentru tratamentul neurochirurgical este preventia hemoragiilor intracerebrale, dar trebuie evaluat riscul individual de hemoragie, riscul de morbiditate si mortalitate din timpul procedurii chirurgicale. Chirurgia minim invaziva(evacuarea cheagului) Reduce timpul operator, se efectueaza cu anestezie locala, reduce leziunile profunde. Aspiratia endoscopica pentru hemoragiile supratentoriale au fost studiate in studii clinice mici dar rezultatele evacuarii endoscopice in hematoamele mici conduc la o semnificativa imbunatatire a calitatii vietii dect cele tratate medical mai ales daca bolnavii au sub 60 ani si hematoame lobare. Terapia trombolitica si aspiratia hematomului Zuccarello raporteaza un studiu in care pacientii au fost tratati conservator sau chirurgical in primele 24h de la debut si randomizati in primele 3h. Infuzia stereotaxica de urokinaza a condus la reducerea semnificativa a deceselor,

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

91

dar fara semnificatie statistica in evolutia functionala. Instilarea rtPA intraventicular pentru evacuarea cheagului la pacientii cu hemoragie intraventriculara severa in primele 1-3 zile, comparativ cu ventriculostomia singura, scade mortalitatea cu 60-90% vs 5%. Trecerea in revista a datelor din literatura sugereaza ca folosirea intraventriculara a fibrinoliticelor conduce la o incidenta scazuta a complicatiilor (infectii si hemoragie). De asemenea administrarea dozelor repetate de rtPA scade edemul perihematom, cresterea scorului NIHSS si mortalitatea. Rezultate studiului multicentric cu administrarea rtPA in cavitatea hematomului vs tratamentul medicamentos in studiul MISTIE-(minimally invasive stereotatic surgery rtPa for ICH evacuation), a condus la urmatoarele ipoteze: 1. folosirea chirurgiei minimal invasive plus rtPA pentru 3 zile este sigura pentru

tratamentul bolnavilor cu hemoragii intracerebrale; 2. folosirea precoce produce reducerea dimensiunilor hematomului; aspiratia

ghidata CT reduce 71% din hematoamele originale si prin ghidaj ultra sonic reduce cu 81%. Aceste procentaje variaza semnificativ cu perioada interventiei. Momentul evacuarii hematomului Decizia in ce priveste momentul cand trebuie intervenit ramane controversata, studii clinice au raportat date variabile (de la 7h pana la 72 h, de la debutul simptomatologiei ) dar nu s-au gasit diferente semnificative statistic in ce privete mortalitatea si evolutia intre tratamentul chirurgical si conservator. Unele date clinice au aratat ca evacuarea ultraprecoce (7h) poate fi benefica. De asemenea s-a concluzionat ca hematomul spontan supratentorial trebuie tratat conservator. Recomandari pentru timpul operator Clasa II x nu exista evidente daca craniotomia ultraprecoce imbunatateste evolutia sau

mortalitatea. Interventiile in primele 12h cu metode puin invazive arata un oarecare beneficiu dar numarul de pacienti tratati este foarte mic (clasa II b, nivel B). Craniotomia foarte precoce poate fi asociata cu risc crescut de resangerare (clasa II b, nivel B). Clasa III x evacuarea intarziata prin craniotomie ofera beneficiu minimal dar cu un alt

grad de nesiguranta; la pacientii in coma si hemoragii profunde, evacuarea hematomului prin craniotomie poate sa agraveze evolutia si nu se recomanda (clasa III, nivel A) Terapia hemostatica Folosirea terapiei hemostatice in tratamentul hemoragiei intracerebrale cu diversi agenti (acid epsilonaminocaproic) nu a dovedit eficacitate, administrarea rFVIIa (recombinat factor 7A)

92

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ca tratament pentru pacientii cu hemofilie si folosit pentru oprirea singerarii intracraniene au condus la efecte trombotice si fara dovezi de beneficii clinice la pacientii cu hemoragie cerebrala primara. Recomandari pentru tratamentul specific al hemoragiei cerebrale x Craniotomia trebuie luata in considerare daca apare deteriorarea starii de

constienta (de la scor GCS 9-12 la mai mic sau egal cu 8 ), daca hemoragia este superficiala ( subcortical la sub 1 cm de la suprafata si nu ajunge pana la ganglionii bazali ) , sau daca hemoragia este localizata la nivelul cerebelului si este mai mare de 3 cm, cu tablou neurologic spre agravare sau compresie pe trunchiul cerebral si/sau hidrocefalie care necesita terapie chirurgicala evacuatorie cat mai curand posibil (clasa I, nivel B). x x x Hematoamele profunde nu au indicatie de craniotomie (nivel C). Aspiratia stereotactica poate fi luata in considerare (clasa IIb ) , mai ales

daca exista efect de masa . Optiunile de tratament pentru MAV includ : monitorizarea, embolizarea ,

excizia chirurgicala sau radioterapia tintita. Aceste tratamente pot fi combinate . In cazul in care se ia in considerare excizia chirugicala , aceasta trebuie efectuata in primele 2 -3 luni de la debut(clasa IIb). In cazul in care starea de constienta a pacientului este alterata , iar hematomul este mai mare sau egal cu 3cm in diametru, se poate efectua evacuarea in urgenta cu excizia MAV in acelasi timp operator (clasa IIb). x x sau lombar x Nu se recomanda utilizarea de factor VII activat recombinat (rFVIIa) in

afara studiilor clinice de faza III ( nivel B ). Hidrocefalia comunicanta poate fi tratata prin drenaj extern - ventricular ( clasa IIb ) . Drenajul lombar este contraindicat in toate tipurile de

hidrocefalie obstructiva sau daca nu este stabilita etiologia . Tromboliza intraventriculara poate fi luata in considerare daca devine

necesar un drenaj ventricular extern ( clasa IIb ) , dar nu la sugari .

ASPECTE SPECIALE IN MANAGEMENTUL HEMORAGIEI CEREBRALE Hemoragia datorita tratamentului anticoagulant si fibrinoliza. Managementul hemoragiei si reluarea terapiei antitrombotice Datele recente raporteaza ca hemoragia cerebrala apare cu o frecventa de aproximativ 0.3-0.6/ an la pacientii cu tratament anticoagulant si conditii asociate cu: angiopatia amiloida cerebrala si leucoaraioza. Cresterea INR intre 2-3 este asociata cu riscul hemoragiei cerebrale in special peste valorile de 3.5-4.5. Riscul de hemoragie se dubleaza cu 0.5 peste INR=4.5. De asemenea

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

93

cresterea INR este corelata cu expansiunea hematomului si prognosticul. Leucaraioza reprezinta un alt factor de risc de hemoragie la bolnavii anticoagulati. In legatura cu reintroducerea anticoagulantelor dupa hemoragia datorita anticoagularii, pentru preventia embolismului cardiogenic la pacientii cu fibrilatie adriala nonvalvulara, riscul este de 5%, 12% pe an la cei cu accident vascular cerebral ischemic si 4% la pacientii cu proteza mecanica valvulara. Este o decizie dificila si trebuie cantarit riscul de preventie a emboliei cerebrale si recurenta hemoragiei cerebrale (nu exista studii). Sunt date puine care sugereaza anticoagularea si administrarea concentratului de protrombina dupa hemoragia cerebrala la pacientii cu proteza valvulara sau fibrilatie cronica non valvulara ( risc relativ mic de evenimente embolice dupa 7-10 zile ), dupa care se reincepe anticoagularea. La pacientii cu risc scazut de infarct cerebral si risc crescut de angiopatie amiloida (pacient varstnic, cu hemoragie lobara, cu evidenta imagistica de microsangerari), tratamentul antiplachetar poate fi o solutie mai buna in preventia ischemiei cerebrale dect anticoagularea. Hemoragia legata de fibrinoliza. Tratamentul trombolitic pentru infartul cerebral ischemic se poate complica cu hemoragie cerebrala la 3-9% dintre pacienti. Debutul hemoragiei dupa tromboliza are un pronostic prost pentru ca hemoragia se dezvolta rapid, poate fi multifocala iar rata decesului dupa 30 zile este mai mare de 60%. Recomandarile de tratament sunt infuzie de trombocite 6-8 unitati si crioprecipitat care contine factor VIII, iar tratamentul chirurgical trebuie initiat numai dupa ce este stabilizata hemoragia cerebrala si coagularea. Recomandari Clasa I x x Sulfatul de protamina se foloseste in hemoragia cerebrala dupa administrare

de heparina, doza depinde de timpul de la intreruperea heparinei (clasa I, nivel B); Pacientii cu hemoragie cerebrala dupa tratament cumarinic se trateaza cu

vitamina K (clasa I, nivel B).

Clasa II x x Complexul concentrat de protombina, complex de factor IX si rFVIIa

normalizeaza INR foarte rapid dar are mare risc de tromboembolism (clasa II b, nivel B); Decizia de reincepere a terapiei antitrombotice dupa hemoragia secundara

terapiei antitrombotice depinde de riscul de tromboembolism arterial sau venos, riscul recurentei hemoragiei si comorbiditatile pacientului. Pentru pacientii cu risc scazut de

94

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

embolie cerebrala (fibrilatia atriala fara alte evenimente ischemice in antecedente) si cu risc crescut de angiopatie amiloida (pacient varstnic cu hemoragie lobara) sau deficite neurologice severe, terapia antiplachetara este cea mai buna alegere; x x La pacientii cu risc foarte mare de tromboembolism, terapia anticoagulanta

poate fi inceputa dupa 7-10 zile de la debutul hemoragiei (clasaII b, nivel B); Tratamentul pacientilor cu hemoragie dupa terapia trombolitica include

administrarea urgenta a factorilor de coagulare si trombocitari (clasa II b, nivel B) Pentru normalizarea INR se foloseste: Plasma proaspata congelata ( FFP ) 20ml/kg,vitamina K. Se efectueaza CT imediat si probe de coagulare: INR, timpul de prombina, D-dimeri, fibrinogen, CBC. Se administreza 4 unitati si vit.K 10 mgIV la 10 min. si jumatate din FFP-10ml/kg. Se pot adminisra diuretice. Se repeta INR si 10 ml/kg la fiecare 20-30 minute pana se normalizeaza INR. Hemoragia datorita heparinei:se opreste heparina, se efectueaza CT, INR, PTT, numaratoare de plachete, CBC, fibrinogen, timp trombina, D-dimeri. Se administreza protamina 25 mg doza initiala, PTT> 10 minute si daca este crescut se administreaza 10 mg.si se repeta pana PTT se normalizeaza. Folosirea anticoagulantelor dupa hemoragia cerebrala Recomandari: Pentru pacientii care dezvolta HIP ,SAH ,sau HSD , toata medicaia anticoagulanta si antiplachetara trebuie intrerupta in timpul perioadei acute pentru cel puin 1-2 sptmni dupa evenimentul hemoragic si efectul anticoagulant trebuie neutralizat imediat cu agenti adecvati ( ex. Vitamina K , plasma proaspat congelata ) ( Clasa III , nivel B ) . Pentru pacientii care necesita anticoagulare la scurt timp dupa hemoragia cerebrala , heparina nefractionata in pev poate fi mai sigura dect ACO . ACO pot fi reincepute dupa 3-4 sptmni cu control riguros al coagularii si mentinerea INR la limita inferioara a intervalului terapeutic ( Clasa III b, nivel C ) . In circumstante speciale se recomanda : - nu se reinstituie anticoagularea dupa SAH pana ce anevrismul nu este rezolvat definitiv chirurgical ( Clasa III , nivel C ); - pacientii cu HIP lobara sau microsangerari si suspiciune de angiopatie amiloida au un risc mai mare de resangerare la reinstituirea anticoagularii ( Clasa II b , nivel C ); - pentru pacientii cu infarct transformat hemoragic se poate continua anticoagularea in functie de tabloul clinic specific si indicatia subiacenta pentru tratamentul anticoagulant ( Clasa II b, nivel C ).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

95

Managementul hemoragiei cerebrale la purtatorii de valva mecanica si la cei cu fibrilatie atriala non valvara 1. Oprirea AVK si neutralizarea in urgenta a efectului anticoagulant indus de AVK Hematoamele cerebrale sub AVK au particularitatea de a-si creste volumul in timpul primelor 48-60 de ore, ceea ce explica in mare parte gravitatea lor , in raport cu hematoamele spontane . Este motivul pentru care oprirea AVK si neutralizarea efectului anticoagulant sunt recomandate in urgenta cu toate ca nu a fost demonstrat ca INR corectat aduce un beneficiu . Recomandarile actuale apeleaza la administrarea de concentrate de PPSB ce permit o corectie rapida a INR si de vitamina K pe cale intravenoasa in scopul obtinerii unui INR < 1,4 . 2. Cand trebuie reluata anticoagularea ? Pentru PV mecanice , anumiti autori preconizeaza o reluare rapida avand in vedere complicatiile embolice din ziua opririi AVK , altii prefera o reluare diferita pentru a limita riscul de hemoragie cerebrala . Niciunul din aceste doua studii nu pot fi validate . In unele studii in care INR n-a fost corectat , s-a produs recidiva hemoragica cerebrala in primele zile dupa reluarea precoce a heparinei . Invers , in alte studii , o reluare tardiva a anticoagularii incepand cu ziua de 10 -14 este asociata de complicatii embolice cerebrale . Pacientii cu PV mecanice mitrale sunt mai expusi. Pentru pacientii cu FANV nu dispunem dect de studiul lui T.G. Phan si col. care estimeaza ca riscul de a face un AVC ischemic la 30 de zile este mic ( 2 % ) , in cazul reluarii tardive a anticoagularii . Apare deci obligativitatea cunoasterii aprofundate a fiecarui caz , deoarece in momentul actual atitudinea noastra nu poate fi dect empirica , in incercarea de a identifica factorii de risc tromboembolici si hemoragici ai fiecarui pacient . Pentru RTE ( riscul tromboembolic ) , in special crescut in PV mecanice , principalii factori de risc de luat in consideratie sunt : vrsta , starea cardiaca subiacenta , evaluata daca este posibil prin ecocardiografie transesofagiana , antecedentele de AVC ( in special cele aparute in anticoagularea insuficienta ) . Pentru PV mecanice va trebui tinut seama in plus de pozitia protezei , mitrala sau aortica , de tipul protezei utilizate si de o asociere cu FA . Pentru riscul hemoragic trebuie sa se determine parametrii ce ar putea fi predictivi ai riscului agravarii precoce . Printre acesti factori de gravitate , retinem tulburrile de constienta , volumul initial al hematomului si eventuala sa extensie intraventriculara , ca si o HTA rau controlata . Din punct de vedere practic , putem schematiza doua tipuri de situatii : 1.Tulburari de constienta ( hematom de mari dimensiuni ) , cu extensie intraventriculara.

96

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Pacientii cu FANV ce beneficiaza de tratamentul anticoagulant au un risc hemoragic important . Un anumit numar de factori sunt martorii unui RTE crescut si in acelasi timp constituie factori de risc hemoragic ( vrsta avansata , HTA , antecedente de ischemie cerebrala ) . Cum este vorba de subiectii adesea de vrsta inaintata , riscul de a avea leziuni cerebrale predispozante sangerarii , cum sunt leucoaraioza , microsangerarile sau o angiopatie amiloida revelata cu ocazia unui hematom , este de asemenea mai mare . Este motivul pentru care este propusa o reluare mai tardiva a anticoagularii (14 zile), cu toate ca riscul de a face un AVCischemic in luna ce urmeaza opririi AVK pare mic ( 2 % in prima luna ) . Pentru pacientii purtatori de PV mecanice , riscul de AVC ischemic imediat dupa oprirea AVK ar putea fi superior celui in raport cu FANV ( 20 % in prima luna ). Astfel , o reluare precoce a anticoagularii ar putea fi justificata in prima saptamana daca este vorba de o proteza mitrala , in plus daca se asociaza cu o suferinta de atriu stang si / sau cu o FA si / sau leziuni ischemice recente infraclinice in IRM de difuzie si / sau antecedente de AVC . Pentru pacientii puratatori de o PV mecanica aortica , potential mai puin emboligena dect PV mitrala , reluarea anticoagularii ar putea fi avuta in vedere la doua sptmni , in afara de situatia asocierii unei disfunctii de ventricul stang sau leziuni ischemice asimptomatice in IRM de difuzie . 2.Absenta tulburarilor de constienta ( hematom de talie mica ). In cazul FANV , pentru pacientii cu un tromb in urechiusa stanga , leziunile ischemice silentioase recente la IRM de difuzie , antecedentele de AVC ischemic , o disfunctionalitate a ventriculului stang , ar putea fi propusa o reluare precoce ( o saptamana ) . Pentru alti pacienti de vrsta inaintata , anticoagularea ar putea fi amanata la 2 sptmni . Pentru pacientii cu PV mecanice mitrale sau aortice, anticoagularea precoce poate fi avuta in vedere. In toate cazurile , reluarea precoce a anticoagularii trebuie sa se faca o data ce INR a fost corectat ( < 1,4 ) si dupa primele 2 sau 3 zile , cand exista riscul cresterii volumului hematomului . Se recomanda o supraveghere clinica si imagistica ( bazata pe IRM pe cat posibil ) sistematica si indispensabila pentru a ne asigura ca hematomul nu se mareste si nu apar noi leziuni ischemice in IRM de difuzie , ce ar putea modifica strategia terapeutica in curs. Locul chirurgiei poate fi discutat in urgenta dupa corectia INR pentru evacuarea unui hematom subdural sau drenaj ventricular in cazul inundatei ventriculare . In cazul PV mecanice , in special mitrale , va fi necesar sa reevaluam boala cardiaca la distanta de hemoragia intracraniana . Trebuie sa ne asiguram in cazul intreruperii anticoagularii de absenta trombozei valvulare prin ecocardiografie transtoracica si transesofagiana .

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

97

Prevenirea recurentei hemoragiei Rata mare de mortalitate a hemoragiei cerebrale impune identificarea factorilor de risc, tratarea lor, pentru evitarea recurentei hemoragiei. Factorii de risc nemodificabili ca vrsta 65 ani este factor de risc cu OR -2.8 pentru recurenta hemoragiei. Hipertensiunea ramane cel mai important factor de risc, cu OR-3.5 pentru pacientii netratati si 1.4 pentru cei tratati, ceea ce sugereaza ca tratamentul hipertensiunii poate prevenii hemoragia cerebrala. In studiul PROGRESS cu evenimente cerebrovasculare in antecedente, tratamentul cu perindopril reduce riscul de la 2% la 1% in 3.9 ani. Fumatul la tineri, consumul de alcool si cocaina sunt asociate cu risc crescut de hemoragie si deci trebuie evitate. Recomandari Clasa I x x tratarea hipertensiunii este cel mai important moment in reducerea riscului

de hemoragie si probabil recurenta ei (clasa I, nivel A) fumatul, consumul de alcool, cocaina, factori de risc importantui pentru

hemoragie si se recomanda intreruperea lor pentru prevenirea recurentei (clasa I, nivel B).

Preventia secundara in hemoragia cerebrala Recomandari x Diagnosticarea si controlul HTA dupa hemoragia intracraniana este

recomandata si este considerata a fi cea mai eficienta masura de a scadea morbiditatea , mortalitatea si recurenta hemoragiei intracerebrale spontane (nivel A). x Dupa o hemoragie intracerebrala , TA ar trebui scazuta cu diuretic si

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu efect de durata mai lunga, in functie de toleranta la tratament (nivel A) . Eficienta altor clase de medicamente antihipertensive nu a fost dovedita prin studii clinice controlate. x Desi nu exista dovezi este recomandat ca persoanele cu index al masei

corporale crescut sa urmeze o dieta pentru scaderea in greutate , cei cu HTA sa reduca aportul alimentar de sare iar fumatorii sa renunte la fumat (opinia expertilor) x x Nu este recomandat excesul de alcool (opinia expertilor). Dupa hemoragie intracerebrala , tratamentul antiagregant plachetar trebuie

individualizat , in functie de prezenta bolii vasculare ischemice , riscul de evenimente ischemice ulterioare pe de o parte si riscul de recurenta a hemoragie intracerebrala pe de alta parte (opinia expertilor) .

98

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

PREVENIA PRIMAR Scopul preveniei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice, gestionand factorii de risc. Sunt aceleasi masuri ca si pentru accidentul vascular cerebral de tip ischemic. Durata medie de spitalizare este variabila in functie de tratamentul conservator sau interventional si de factorii individuali care determina o evoluie capricioasa. Aparitia unor complicatii pulmonare, renale, trofice si infectioase determina prelungiri ale duratei de spitalizare. Criterii de externare: -stare de constienta buna; -deficit neurologic in regresie evidenta; -HTA controlata sub tratament medicamentos; -lipsa unor complicatii; -bolnavul va fi supravegheat prin dispensarizare neurologica si cardiologica, in primele 3 luni, internare in sectii de recuparare in primele 3 luni, urmarirea in teritoriu de medicul de familie. Recuperarea dupa hemoragia cerebrala Chiar cu ngrijiri optime n uniti neurovasculare, mai puin de o treime dintre pacieni se recupereaz complet dup AVC. Recuperarea medical are scopul de a permite persoanelor cu dizabiliti s ating i s menin funcia optim fizic, intelectual, psihologic si/sau social. Scopurile recuperrii medicale se pot extinde de la interveniile iniiale pentru diminuarea dizabilitilor la intervenii mai complexe cu scopul de a ncuraja participarea activ. Recomandri Internarea n unitatea neurovascular este recomandat pentru pacienii cu AVC acut spre a beneficia de recuperare medical multidisciplinar coordonat (Clasa I, Nivel A). Este recomandat recuperarea medical precoce cu mobilizare precoce daca nu exista HIC. (Clasa III, Nivel C)si mobilizarea la pacientii cu hemoragie intracerebrala care sunt clinic stabili(clasa I, nivel C) Se recomand posibilitatea externrii precoce din unitatea neurovascular pentru pacienii stabili din punct de vedere medical cu afectri uoare sau moderate n cazul n care recuperarea medical este practicat de o echip multidisciplinar cu experien n AVC (Clasa I, Nivel A). Se recomand continuarea recuperrii medicale dup externare n primul an dup AVC (Clasa II, Nivel A).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

99

Se recomand creterea duratei i recuperrii medicale (Clasa II, Nivel B). .Trebuie urmate aceleasi principii ca si in cazul pacientilor cuAVC ischemic .

Glosar ACI artera carotid intern ACM artera cerebral medie ADC coeficient de difuzie aparent (apparent diffusion coefficient) ADL activitile vieii curente (activities of daily living) AHA (American Heart Association) ASA (American Stroke Association) AIT atac ischemic tranzitor AOS apnee obstructiv de somn ARM angiografie IRM AVC-accident vascular cerebral BPC bun practic clinic CI interval de ncredere (confidence interval) T C tomografie computerizat___ (computed tomography) ATC angiografie prin tomografie computerizat CV cardiovascular DSA angiografie cu substracie digital DU departamentul de urgene DWI imagistic de difuzie prin rezonan magnetic (diffusion-weighted imaging) EKG electrocardiografie EEG electroencefalografie EFNS Federaia European a Societilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies) EP embolie pulmonar ESO Organizaia European de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) EUSI Iniiativa European pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA fibrilaie atrial FLAIR fluid attenuated inversion recovery FOP foramen ovale patent GEP gastrostom enteral percutanat

100

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

HGMM heparin cu greutate molecular mic HIC hemoragie intracerebral HNF heparin nefracionat HR raport de risc (hazard ratio) INR raport internaional normalizat (international normalized ratio) ISRS inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei iv intravenos LCR lichid cefalorahidan LDL lipoprotein cu densitate mic (low density lipoprotein) mRS scor Rankin modificat NG nazogastric NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNH numrul de pacieni de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT numrul de pacieni de tratat pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR odds ratio PIC presiune intracranian PUK pro-urokinaz QTc interval QT corectat pentru frecvena cardiac RR risc relativ rtPA activator tisular al plasminogenului recombinat SCR studiu clinic randomizat SMU servicii medicale de urgen TA tensiune arterial TVP tromboz venoas profund

B.

GHID

DE

MANAGEMENT

AL

HEMORAGIEI

SUBARAHNOIDIENE

ANEVRISMALE

Text reprodus cu permisiunea Asociaiei Americane a Inimii, Inc., Stroke. 2009;40:994-1025, cu permisiune de traducere n limba romn

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

101

Acest ghid are ca referinta si se bazeaza pe ghidul AHA/ASA (American Heart Association / American Stroke Association publicat in revista Stroke 2009; 40:994-1025). El reprezinta rezultatul colaborarii unui grup special de lucru al Consiliului pentru AVC si al Asociatiei americane de cardiologie ( AHA ) si reprezinta punctul de vedere al acestora pentru uzul personalului medical. Acest grup de lucru a fost alctuit din urmtoarele personaliti: Joshua B. Bederson, MD, Chair; E. Sander Connolly, Jr, MD, FAHA, Vice-Chair; H. Hunt Batjer, MD; Ralph G. Dacey, MD, FAHA; Jacques E. Dion, MD, FRCPC; Michael N. Diringer, MD, FAHA; John E. Duldner, Jr, MD, MS; Robert E. Harbaugh, MD, FAHA; Aman B. Patel, MD Robert H. Rosenwasser, MD, FAHA

Hemoragia subarahnoidian (HSA) este o condiie patologica frecvent i adesea devastatoare care reprezint aproximativ 5% din totalul AVC-urilor si care afecteaz pn la 30000 de americani anual
1,2

Asociaia American a Inimiii (AHA) a publicat in 1994 Ghidul de

management al hemoragiei subarahnoidiene anevrismale3. De atunci, s-au inregistrat progrese considerabile privind tehnicile endovasculare, metodele de diagnostic precum i controversele de management operator i perioperator. Cu toate acestea, prognosticul pacienilor cu HSA rmne rezervat , cu rate de mortalitate de pn la 45% i cu o morbiditate semnificativ la supravieuitori.49 Mai multe studii multicentrice, prospective, trialuri randomizate i analize de cohorta prospective au influenat protocoalele de tratament pentru HSA. Evoluia rapid a noilor modaliti terapeutice, precum i diverse considerente practice i etice au evideniat c exist cteva arii importante ale protocoalelor de tratament ale acestei patologii analiza clinic tiinific riguroas. Pentru a raspunde acestor probleme , Consiliul de AVC al AHA (Stroke Council of the AHA) a format un grup care s reevalueze recomandarile pentru mamangementul HSA anevrismale. Un comitet de consens a trecut n revist datele existente n acest domeniu i a formulat recomandri n 1994.3 n intenia de a actualiza aceste recomandri , s-a efectuat o cercetare sistematic a literaturii bazat pe o cutare pe MEDLINE pentru a identifica toate studiile clinice neacoperite de o

randomizate relevante publicate ntre 30 Iunie 1994 i 1 Noiembrie 2006 (termeni de cutare : subarachnoid hemorrhage, cerebral aneurysm, trial; tabelul 1). Fiecare articol identificat a fost parcurs de cel puin 2 membri ai grupului de lucru. Ca s fie selectate articolele au trebuit s ndeplineasc unul dintre criteriile urmtoare: studiu randomizat sau studiu nerandomizat concurent de cohort. S-au analizat seriile de cazuri i studiile de cohort nerandomizate dac nu a existat pentru o anumit problem acoperit in ghiul iniial un nivel mai nalt de eviden. Acestea au fost alese pe baza marimii lotului i relevana acestor studii particulare pentru subiectele care au fost acoperite n ghidul iniial.10 Recomandrile comitetului au fost conforme

102

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

cu nivelele de eviden standard AHA11,12 (tabelul 2, tabelul 3). Aceste recomandri au ca intenie s rezume cele mai bune evidene existente referitoare la tratamentul pacienilor cu HSA anevrismal i s identifice de asemenea ariile de cercetare viitoare. In ceea ce priveste aplicarea nivelului de eviden trebuie menionat c datele disponibile din studiile clinice sau registre referitor la utilitatea / eficacitatea in diferite subpopulaii ca de exemplu sex, vrst, antecedente de diabet, de infarct miocardic, de insuficien cardiac i administrare de aspirin. O recomandare cu nivel de eviden B sau C nu implic o recomandare de importanta scazuta pentru aceast patologie pentru c multe probleme clinice importante discutate n ghid nu se preteaz la studii clinice. Dei unele trialuri randomizate nu sunt disponibile poate exista un consens clinic clar c un test anume sau o anumit terapie este util sau eficient.

Clasa I

Situaiile n care exist dovezi pentru i/sau acceptare general c o procedur sau tratament este util si eficient.

Clasa II

Situaiile pentru care exist dovezi contradictorii i/sau divergene de opinii referitor la utilitatea/ eficacitatea unei proceduri sau tratament . Clasa IIa: dovezile sau opiniile nclin n favoarea tratamentului sau procedurii. Clasa IIb: utilitatea/ eficacitatea nu sunt bine stabilite prin eviden sau opinii.

Clasa III

Condiii pentru care exist dovezi i/ sau acceptare general c procedura sau tratamentul nu este util/ eficient iar n unele cazuri poate fi chiar duntoare.

Recomandri terapeutice Nivel de eiden A Nivel de eviden B Date obinute din multiple studii clinice randomizate. Date obinute dintr-un singur studiu randomizat sau studii

nerandomizate. Nivel de eviden C Recomandri diagnostice prognostice Nivel de eviden A Date obinute din studiii multiple prospective de cohort folosind un / Consens al opiniei experilor.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

103

standard de referin aplicat de un element evaluator mascat . Nivel de eviden B Date obinute dintr-un singur studiu de grad A sau 1 studiu de caz controlat sau studii care folosesc o referin standard aplicat de un element evaluator nemascat Nivel de eviden C Consens al opiniei experilor.

Incidenta si prevalenta a HSA anevrismala Un studiu multinaional OMS a aratat c incidena anual ajustat la vrst a HSA a variat de pn la 10 ori ntre ri diferite de la 2.0 cazuri / 10000 loc. in China la 22,5 cazuri / 100000 in Finlanda.13 Studiile n comuniti au raportat o inciden care a variat de la 8,1 / 100000 n Australia i Noua Zeeland la 23 / 100000 n Japonia.14-16 Un studiu japonez a sugerat c dac sar include decesele datorate HSA rata de inciden ar creste pn la 32 / 100000.17 Folosind date colectate din spitale nefederale din SUA in sondajul din 1990 referitor la externrile din spitale naionale18 s-a dovedit c 25000 de pacieni au avut HSA n anul anterior. Datele de la Rochester, Minn. din 1975 pn in 1984 arat c un plus de 12 % dintre persoanele cu HSA nu beneficiaz de atenie medical prompt19 i c multe cazuri de HSA sunt diagnosticate greit.2026

Prevalena anual a HSA anevrismal n SUA poate depi 30000 de persoane. Unele studii
29

populaionale au aratat c incidena HSA nu s-a modificat dramatic n ultimele 4 decade 27-28, in timp ce altele sugereaz o scdere a incidenei n Noua Zeeland din anii 80 n anii 90 i o

mortalitate sczut prin HSA n Suedia ca un rezultat al scderii incidenei HSA la brbai i al decesului prin HSA la femei30. Incidena HSA creste cu vrsta, aprnd mai frecvent ntre 40 i 60 de ani (vrsta medie 50), dar HSA poate aprea din copilrie pn la vrste naintate si este ~ 1,6 ori mai frecventa la sexul feminin dect la sexul masculin 4,31, dei aceasta diferen nu se aplica n toate populaiile13. Studiile sugereaz c diferenele de sex sunt legate de statusul hormonal, de sexul feminin la premenopauz32 ; vrsta mai naintat la naterea primului copil, precum i vrsta mai mare la menarh au sczut riscul de HSA 33. Par s existe diferene rasiale privitor la riscul de HSA, americanii de culoare au risc mai mare dect cei albi34. Populaia din Pacific i Maori au risc crescut de HSA comparativ cu neozeelandezii albi14 . Rata de mortalitate n populaie pare s fi sczut din anii 70 n anii 80.28 Studii mai recente a sugerat c aceast tendin de scdere continu sau s-a stabilizat.27 Diferenele rasiale n ceea ce privete mortalitatea s-au conturat, americanii albii au o mortalitate mai sczut dect americanii negri, americanii hispanici, indieni americani, nativii din Alaska i insularii Asia /Pacific care triesc n SUA.35

104

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Factori de risc a HSA anevrismale Factorii de risc pentru HSA au fost studiai n mai multe contexte. Modelele multivariate au gasit ca hipertensiunea , fumatul, i consumul serios de alcool sunt factori de risc independeni pentru HSA in SUA
36,37 38 39,40

Japonia,

Olanda

, Finlanda41,42 i Portugalia43. Drogurile

simpatomimetice, care includ cocaina44,45 i fenilpropanolamina46, au fost implicate ca i cauz a HSA. HSA datorat cocainei apare la pacieni mai tineri i are un prognostic similar cu cel al pacienilor cu HSA de alt cauz. 44 Diabetul nu este un factor de risc pentru HSA. 47 Interesant, unii dintre factorii de risc pentru HSA s-au dovedit aceiai i pentru riscul crescut de anevrisme multiple (exemplu: fumatul, sex feminin, hipertensiune, istoric familial de boala celebrovascular i statusul post-menopauz) 48-50 Exist un interes de asemenea referitor la influena factorilor meteorologici i temporali asupra incidenei HSA. Studiile au oferit rezultate diferite, totui se pare c exist o oarecare inciden mai crescut in lunile de iarn14,51 i primvara52. Aceste date nu au fost confirmate ntr-un studiu japonez53. ntr-un alt studiu s-a gsit o corelaie modest ntre presiunea atmosferic, modificrile de presiune si numrul de HSA pe zi54 . Anumite sindroame genetice au fost deasemenea asociate cu un risc crescut de HSA i susin conceptul de susceptibilitate genetica in formarea anevrismelor. Acestea includ boala polichistic renal autozomal dominant i tipul IV de sindrom Ehlers-Danlos55-60 Aceste sindroame susin teoria fomrii de anevrisme prin susceptibilitate genetica61-76 ntr-o recenzie publicat despre rudele bolnavilor cu HSA, angiografia efectuat la rudele asimptomatice a gsit un anevrism la unul din trei cazuri77. Aceste date sunt n contradictie cu sindromul de anevrism intracranian familial, care apare cnd doua dintre rudele de gradul unul pna la gradul trei au anevrisme intracraniene10,78-83 Aceasta este asociat cu HSA la o vrst mai tnr, o inciden crescut de anevrisme multiple i hemoragii cerebrale la frai i la pereche de tipul mam-fiic78,83,84 La membrii familiilor cu sindrom familial de anevrism intracranian, riscul de a avea un anevrism nerupt a fost de 8%73 cu un risc relativ de 4,285 Un studiu pe 23 de familii cu HSA familial a artat c existena a de 3 rude afectate tripleaz riscul de HSA. Cnd angiografia prin rezonant magnetic (angio-IRM) a fost folosit pentru screening-ul a 8680 de indivizi asimptomatici de anevrism intrancranian, incidena global de anevrism a fost de 7,0%, dar a crescut la 10,5% la cei cu un istoric familial de HSA86 Totui, un alt studiu IRM a raportat c 4% dintre rudele pacienilor cu HSA sporadic au avut anevrisme.87 Intr-un studiu extins de cazuri controlate88 istoricul familial a fost gsit ca un factor independent pentru HSA. Genele specifice responsabile nu au fost nc identificate, iar cnd s-a studiat polimorfimul genelor pentru metalo-proteinaze nu s-a gsit nici o relaie cu dezvoltarea anevrismelor89

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

105

n final la pacienii care au fost tratai pentru un anevrism rupt, rata anual de formare a unui nou anevrism este intre 1% pn la 2% / an81,84,90-95 Pacienii cu anevrisme intracraniane pot fi n mod special susceptibili pentru formarea unui nou anevrism47,93,96 Nu este clar dac aceasta se datoreaz unor factori genetici sau dobndii.

Preventia HSA Pentru c nici un studiu randomizat controlat nu a studiat n mod specific dac tratamentul medical al factorilor de risc reduce apariia HSA, evidenele disponibile deriv din studiile de cohort obsevaionale. S-a sugerat c impactul controlului factorilor de risc pentru HSA ar fi mai mare la pacienii tineri dact la cei mai in vrst97 Hipertensiunea arteriala este un factor de risc comun si pentru AVC hemoragic. ntr-o recenzie a lui Collins et. al. 98 o reducere medie cu 6 mm Hg a tensiuni arteriale diastolice cu medicaie hipotensoare a produs un agregat de 42% reducere in incidena AVC. Totui exist puine date despre HSA anevrismala n aceste studii, datorit mrimii limitate a eantionului de evenimete HSA. Dei a existat o mbuntire semnificativ a controlului tensiunii arteriale n populaia general, exist modificri reduse ale incidenei HSA concomitente99-101 Indiferent dac controlul hipertensiunii arteriale reduce incidena HSA, acesta poate reduce severitatea HSA; hipertensiunea arteriala netratat pare s fie un factor de risc independent pentru prognosticul rezervat dup HSA102 Similar, exist numai dovezi indirecte care indica c oprirea fumatului reduce riscul de HSA. ntr-un studiu de caz control103 fotii fumtori au avut un risc relativ mai sczut dect fumtorii ocazionali sau moderai i s-a gsit o relaie invers ntre timpul de la ultima igar fumata i riscul de HSA. ntr-un studiu prospectiv pe 117 006 femei s-a observat c fostele fumtoare au avut un risc relativ mai sczut de HSA dect fumtoarele active i c durata de la oprirea fumatului a fost asociat cu o scdere a riscului104 Datorit prognosticului rezervat al HSA i a frecvenei relativ crescute a anevrismelor intracraniene asimptomatice, rolul screening-ul selectiv a fost un subiect des discutat n literatur. n evalurile eficacitii clinice a screening-ului pentru anevrismele intracraniene asimptomatice costul screening-ului trebuie estimat in comparaie cu riscurile i consecinele HSA. Mai multe elemente trebuie luate in considerare n estimarea costurilor, ca de exemplu cum va fi tratat n continuare un anevrism n caz c este descoperit intamplator, dei aceasta simplific n mod nerealist procesul de decizie medical. Analiza cost eficien pentru anevrismele asimptomatice nerupte este influentata de mai muli factori, care includ incidena anevrismului, riscul de rupere (istorie natural) i riscul indus de tratament 73,85,93,105 Dintre aceti factori riscul de rupere este cel mai important. Pn n prezent nu au existat studii clinice populaionale legate de cost-eficiena screening-ului pentru anevrismele intracraniene. Astfel

106

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

screening-ul pentru anevrismele intracraniene asimptomatice n populaia general nu are n prezent un suport pe baza literaturii disponibile. Pacienii cu factori de risc ca fumatul i consumul de alcool au o inciden crescut de HSA, dar aceasta nu s-a asociat cu o inciden crescut de anevrisme intracraniene94,103,106-108 i screening-ul general pentru anevrisme nu pare justificat nici pentru acest tip de populaie. n subpopulaia cu sindrom familial de anevrism intracranian, de asemenea cost-eficiena screening-ului nu a fost demonstrat cu toate c se detecteaz o inciden crescut a anevrismelor intracraniene40,105 Pn cnd eficacitatea screening-ului va fi evaluat ntr-un studiu clinic populaional, majoritatea studiilor publicate sugereaz ca screening-ul s fie considerat pe baz individual. n contrast cu indivizii asimptomatici, rata anual de formare a unui nou anevrism la pacienii tratai pentru HSA anevrismal este de 1% pn la 2%. Pentru acest grup evaluri radiologice ulterioare sunt considerate rezonabile de ctre unii autori91 Cu toate acestea cele mai potrivite tehnici de screening pentru detectarea anevrismelor rmne un subiect de dezbatere. Toate problemele legate de screening-ul pentru anevrismele descoperite incidental cuprind i detectarea anevrismului rupt i sunt discutate n seciunea de diagnostic. Dei studii mai vechi au sugerat c angio-IRM nu detecteaza toate anevrismele pe care tehnicele angiografice convenionale le evidentiaza109, exist date ce sugereaz c angio-IRM combinat cu tomografie computerizat (CT) i angio-CT sunt comparabile cu angiografia convenional n detectarea anevrismelor. Un alt studiu prospectiv restrns sugereaz c angiografia cu substracie digital i IRM sunt complementare110 Totui ntr-o recenzie a literaturii disponibile, Wardlaw i White111 au ajuns la concluzia c :calitatea de testare a datelor este limitat pentru angio-IRM i angio-CT. Astfel pn cnd vor fi disponibile alte date, tehnica potrivit pentru screening-ul iniial trebuie s fie individualizat, iar cnd este clinic imperativ de a se dovedi existena unui anevrism, angiografia prin cateterizare rmne investigatia standard. Dup cum s-a discutat, rata de mortalitate prin HSA anevrismal este crescut4-7 i este recunoscut c factorul de prognostic determinant l reprezint severitatea sngerrii iniiale8,112 Dac HSA ar putea fi prevenit (nainte de ruptura anevrismal), prognosticul fatal datorat HSA ar putea fi, cel puin teoretic, evitat. Totui, pentru c numai o minoritate a anevrismelor asimptomatice se rup i pentru ca tratamentul anevrismelor poart un grad de risc, managementul pacienilor care au un anevrism nerupt rmne controversat. Au fost publicate recomandri referitoare la managementul anevrismelor intracraniene nerupte n anul 2000.113 Progresele ulterioare n modalitile terapeutice, precum i mai buna nelegere a anevrismelor intracraniene nerupte au determinat delegarea unui comitet de lucru separat pentru actualizarea acestor recomandri.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

107

Prevenia HSA: Concluzii si recomandri Relaia dintre HSA anevrismal i hipertensiunea arteriala nu este clar. Totui, tratamentul HTA cu medicaie hipotensoare este recomandat pentru prevenia AVC ischemice i hemoragice dar i pentru afectarile celorlalte organe int rinichi, cord, etc (Clasa I, Nivel de eviden A) Oprirea fumatului este o indicaie rezonabil n prevenia HSA, dei dovezile pentru aceast asociere sunt indirecte (Clasa IIa, Nivel de eviden B) Screeningul pentru anevrism nerupt n grupurile cu risc crescut are o valoare incerta (Clasa IIb, Nivel de eviden B); metodele moderne de neuroimagistic pot fi folosite pentru screening, dar angiografia cu cateterizare rmane investigatia standard cand este clinic imperativ sa se determine prezenta unui anevrism.

Evolutia naturala si prognosticul HSA anevrismale S-a estimat ca 6700 dintre decesele anuale intraspitalicesti din SUA sunt cauzate de HSA anevrismala,114 existand dovezi ca incidenta ramane relativ stabila, desi mortalitatea ar fi scazut in ultimele decade in alte arii geografice. In 1966 Cooperative Study of Intracranial Aneurysms a stabilit o mortalitate de 50% la 29 de zile de evoluie.115 O analiza recenta a deceselor in spital a pacientilor cu HSA internati prin servicii de urgenta a constatat o mortalitate de 33%.102 Intr-un studiu populational condus de Broderick si colaboratorii,8 mortalitatea la 30 de zile la toti pacientii cu HSA a fost de 45%, majoritatea deceselor survenind in primele zile. De asemenea, alte sudii au sugerat mici scaderi in mortalitate in SUA si alte tari.27,28,30 Exista multi factori care influenteaza prognosticul si evolutia in HSA, cu mari variatii in ratele de mortalitate raportate in diferite tari si regiuni.13 Acesti factori pot tine de pacient, de anevrism si de unitatea medicala. Caracteristicile legate de pacient includ amplitudinea hemoragiei initiale, vrsta, sexul, timpul scurs pana la tratament, comorbiditati ca HTA netratata sau tratata, fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca congestiva, boala coronariana, boala cronica renala.102 Factorii anevrismali includ marimea, localizarea in circulatia posterioara si posibil morfologia.116 Caracteristicile unitatii medicale includ disponibilitatea interventiei endovasculare,117 volumul de pacienti cu hemoragie subarahnoidiana tratati102,117-119 si tipul serviciului medical in care pacientul a fost evaluat initial.120 Dintre caracteristicile pacientului, cel mai important factor de prognostic negativ este efectul nociv al HSA asupra creierului (detaliat de Sehba si Bederson121). HSA determina reducerea importanta a fluxului sanguin cerebral, scaderea autoreglarii vasculare cerebrale si ischemie acuta.122-126 Aceste procese fiziopatologice sunt legate de cresterea presiunii intracraniene si scaderea presiunii de perfuzie cerebrala,122,127,128 scaderea disponibilitatii oxidului nitric,126,129 vasoconstrictie acuta123,130,131 si agregare plachetara microvasculara,132 activarea colagenazelor

108

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

microvasculare, pierderea colagenului microvascular,133 si a antigenului de bariera endoteliala, ducand la scaderea perfuziei microvasculare si la cresterea permeabilitatii.132,133 In ciuda progreselor in nelegerea mecanismelor distructiei cerebrale indusa de HSA, exista puine tratamente eficiente, fiind necesare noi studii. Resangerarea este o complicaie serioasa a HSA, cu o mortalitate de aproximativ 70% in cazurile care resangereaza, fiind complicatia care poate fi prevenita cel mai eficient prin tratament corespunzator. Studii anterioare au conturat cateva caracteristici ale resangerarii.134,135 In Prospective Cooperative Aneurysm Study,136 resangerarea a fost maxima (4%) in prima zi dupa HSA, apoi a ramas constanta la 1-2%/zi in urmatoarele 4 sptmni. Mai multe studii prospective137,138 au demonstrat ca riscul de resangerare sub terapia conservatoare este 20-30% in prima luna, apoi se stabilizeaza la 3% pe an.139 Prin studii prospective si retrospective, au fost identificati mai multi factori de risc pentru resangerarea acuta. Au fost corelate cu hemoragia recidivata in primele 2 sptmni un interval mai lung de la hemoragie pana la internare si tratament, tensiunea arteriala crescuta la debut, status neurologic precar la internare. Dovezi recente indica ca riscul de resangerare precoce (in primele 24 de ore) ar putea fi de 15%, mult mai ridicat dect s-a estimat initial, cu mortalitate ridicata.140,141 Intr-un studiu, 70% din resangerarile precoce au survenit in primele 2 ore de la HSA initiala.141 In alt studiu, toate resangerarile preoperatorii au survenit in primele 12 ore dupa HSA initiala.142 In studii recente, statusul neurologic precar,142 scorul Hunt-Hess mare, diametrul mai mare al anevrismului143 au fost predictori independenti pentru hidrocefalia acuta, sangerarea intraventriculara si necesitatea drenajului ventricular.137-139,143-147 Date recente sugereaza ca atunci cand ventriculostomia preoperatorie e urmata de tratamentul precoce a anevrismului rupt, ventriculostomia nu creste riscul de resangerare.148 Au fost raportate numeroase sisteme si scale pentru cuantificarea evoluiei clinice in HSA anevrismala, dar literatura ramane substantial deficienta mai ales in ceea ce priveste consistenta si comparabilitatea intre evaluatori si in cadrul aceluiasi evaluator.9,149-151 Lucrarile recente folosesc Glasgow Coma Scale (GCS) sau Glasgow Outcome Scale.149,150,152-178 Trebuie retinut ca GCS a fost creata pentru a prezice evolutia in traumatisme cranio-cerebrale si nu a fost studiata in evolutia HSA. In plus, pacientii care nu au deficit neurologic semnificativ, deseori au semne neurologice subtile, cognitive si neuro-comportamentale, care afecteaza reintegrarea sociala si in munca.179-183 Cel puin un studiu a comunicat ca aceste tulburari nu sunt corelate cu pierderi de tesut vizibile la IRM184, de aceea este probabil ca se datoreaza efectului difuz al HSA. In prezent, nu exista nici o metoda standardizata de masurare a acestor deficite la pacientii cu HSA, fiind o mare varietate de teste neuropsihologice folosite de investigatori.179-182,184 In studiul recent International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT), chestionare scrise au fost transmise

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

109

pacientilor pentru a determina scorul Rankin modificat. Poate cea mai reprezentativa si simpla masura de evaluare a acestor deficite neurologice este daca pacientul a putut sa revina la ocupatia premorbida. Este rezonabil sa recomandam ca studiile care trateaza HSA sa contina minimum GCS la internare si detalierea factorilor considerati a influenta prognosticul dupa cum a fost discutat anterior.

Evolutia naturala si prognosticul HSA anevrismale: Rezumat si recomandari Severitatea hemoragiei initiale trebuie determinata prompt deorece este cel mai util factor prognostic al HSA anevrismale, iar scale care se bazeaza pe aceste date sunt utile pentru planificarea ingrijirii ulterioare impreuna cu familia si alti medici (Clasa I, Nivel de eviden B) Studii observationale si prospective au aratat pentru anevrismele cerebrale rupte, netratate, ca exista o rata de resangerare in primele 24 de ore de cel puin 3-4% (posibil semnificativ mai ridicata); o mare proportie survenind in primele 2-12 ore dupa sangerarea initiala; de asemenea, exista un risc de 1-2% pe zi in prima luna, iar dupa primele trei luni, 3% pe an. De aceea, evaluarea si tratamentul de urgenta al pacientilor cu suspiciune HSA sunt necesare. (Clasa I, Nivel de eviden B) In triajul pacientilor pentru cura chirugicala a anevrismului, factori care ar putea fi luati in considerare in determinarea riscului de resangerare includ severitatea sangerarii initiale, intervalul de timp pana la internare, tensiunea arteriala, sexul, caracteristicile anevrismului, hidrocefalia, angiografia precoce, prezenta drenajului ventricular. (Clasa I, Nivel de eviden B)

Manifestarile clinice si diagnosticul HSA anevrismale Modul de prezentare al HSA anevrismale este unul dintre cele mai distinctive din medicina. Conditia sine qua non la un pacient constient este cefaleea cea mai intensa perceputa vreodata de el, descrisa de 80% din pacientii la care se poate face anamneza, iar aproximativ 20% descriu si o cefalee santinela sau de avertizare.187,188 Cele mai multe anevrisme intracraniene raman asimptomatice pana la rupere. Desi ruptura se produce frecvent in contextul solicitarii fizice sau stress-ului, aceasta nu este o conditie necesara.189,190 Debutul cefaleei poate fi asociat cu cel puin un simptom aditional, incluzand greata si varsaturile, redoarea cefei, o pierdere tranzitorie a starii de constienta, sau deficite neurologice focale, incluzand pareze de nervi cranieni. Fontanarosa191 a studiat retrospectiv 109 pacienti cu HSA dovedita si a documentat cefalee la 74%, greata si voma la 77%, pierdere de constienta la 53%, redoarea cefei la 35%.4 Aproximativ 12% din pacienti decedeaza inainte sa fie consultati de un medic. Contrar tabloului clasic al HSA, simptomele individuale apar inconsistent, si pentru ca tipul de cefalee din HSA este suficient de variabil, erorile de diagnostic sunt frecvente. Diagnosticul

110

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

gresit de HSA a fost raportat la 64% din cazuri inainte de 1985, date mai recente sugerand un procent de 12%. Lipsa diagnosticului corect a fost asociata cu o crestere de 4 ori a riscului de moarte sau dizabilitate neurologica la 1 an, la pacientii cu deficit neurologic minimal sau absent la vizita medicala initiala. Cea mai comuna greseala diagnostica este nerecomandarea unui CT cranian. Pacientii pot relata simptome sugestive pentru o hemoragie minora care precede ruperea, care a fost numita sangerare santinela.197 Majoritatea acestor sangerari apar cu 2-8 sptmni inainte. Cefaleea asociata cu o sangerare santinela e de obicei mai puin intensa, dar poate dura pana la cateva zile.198,199 Greata si varsaturile pot aparea, insa meningismul e rar intalnit. Dintre 1752 de pacienti cu ruptura de anevrism din 3 serii, 340 (20%, intre 15-37%) au avut istoric de cefalee brusca, severa, care a precedat evenimentul care a dus la internare.187,197,198 Importanta recunoasterii unei sangerari santinela este capitala. Cefaleea este un mod de prezentare comun pentru unitatea de primire urgente (UPU), iar HSA este cauza in doar 1% din cazuri. De aceea, este necesara ridicarea unei suspiciuni, deoarece diagnosticul unei sangerari santinela poate fi salvator de viata. Convulsiile apar in pana la 20% din cazuri la pacientii cu HSA, cel mai frecvent in primele 24 de ore, si mai ales la pacientii cu hemoragie intracerebrala asociata, HTA, anevrism de artera comunicanta anterioara si cerebrala medie. Cea mai utila metoda in diagnosticul HSA este CT cerebral nativ.202 Probabilitatea detectarii unei hemoragii e proportionala cu gradul clinic si timpul de la sangerare. In primele 12 ore sensibilitatea CT pentru HSA este 98-100%, scazand la 93% la 24 de ore, si la 57-85% la 6 zile.195,208 Pentru ca sensibilitatea diagnostica a CT-ului nu este 100%, punctia lombara trebuie practicata la toate cazurile cu CT initial negativ. Tehnica procedurii, recoltarea probelor si interpretarea rezultatelor sunt critice pentru diagnostic. Factorii cheie pentru examinarea LCR includ nelegerea evoluiei in timp a modificrilor, numaratoarea leucocitelor si hematiilor, prezenta xantocromiei si detectia bilirubinei. Au fost publicate ghiduri pentru examinarea si interpretarea LCR in suspiciunea de HSA. CT cerebral si punctia lombara normale exclud o sangerare santinela in cele mai multe cazuri si dau un prognostic favorabil pentru o cefalee severa si/sau brusca.212,213 S-a recomandat ca pacientilor cu CT cerebral si LCR normale sa le fie oferita consiliere, tratament simptomatic si consulturi de specialitate corespunzatoare. Utilitatea IRM in diagnosticul HSA este in crestere, secventele FLAIR si proton-densityweighted imbunatatind diagnosticul in faza acuta. Totusi, limitarile practice ale IRM in regim de urgenta sunt disponibilitatea, logistica (incluzand dificultatile in scanarea pacientului critic), sensibilitatea la artefacte de miscare, complianta pacientilor, durata mai mare de examinare, costul. In general acesti factori limiteaza utilizarea IRM in pacientii cu HSA acuta, insa poate fi folosit pentru a obtine mai multe informatii despre tesutul cerebral si pentru identificarea

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

111

cauzelor de sangerare. IRM si angiografia RM sunt optiuni valide in investigarea pacientilor cu HSA si angiografie prin cateter negativa, si la pacientii cu CT negativ si rezultate echivoce la punctia lombara. Angiografia RM a evoluat in ultimii ani dar nu a inlocuit angiografia cu cateterizare ca test initial pentru identificarea si localizarea anevrismelor. Problemele practice discutate anterior se aplica si aici, la care se adauga alti factori tehnologici. Marimea anevrismului, sectiunile de achizitie folosite, tipul de procesare al imaginii folosit pentru angiografie pot influenta rezultatele. Sensibilitatea angiografiei RM time-of-flight tridimensionala este de 55-93%.219-222 Variatiile observate in studii se datoreaza in special diferentelor in marimea anevrismelor. La un anevrism peste 5 mm, sensibilitatea este de 85-100%, pe cand sub 5 mm sensibilitatea scade la 56%.219,221,223,224 Angiografia RM are de asemenea limitari in caracterizarea coletului anevrismal si relatiei cu vasul principal. Nu necesita mediu de contrast iodat si nici radiatii ionizante, de aceea este util in examinarea pacientelor gravide. De asemenea este o modalitate acceptabila de screening al pacientilor fara HSA. Angiografia CT este o alternativa rapida si mai puin invaziva, care a demonstrat sensibilitate comparabila cu angiografia prin cateterizare pentru anevrisme mai mari. Tehnica foloseste o injectie rapida cu substanta de contrast iodata, cu achizitie rapida in timpul fazei arteriale in zona de interes. Imaginile ar trebui sa se extinda de sub foramen magnum pana deasupra bifurcatiei arterei cerebrale medii. Succesul metodei depinde in parte de reusita achizitiei in timpul fazei arteriale maxime a substantei de contrast. Tehnici de post-procesare pot produce reconstructii 3D pentru stabilirea strategiei terapeutice, dar interpretarea nu ar trebui sa fie bazata doar pe imaginile de reconstructie. Imaginile sursa ar trebui sa fie baza interpretarii, iar reconstructia sa fie folosita doar pentru a raspunde la intrebari specifice.225 Angiografia CT are sensibilitate raportata pentru anevrisme arteriale de 77-100% si o specificitate de 79-100%.83,226-231 Acestea depind de locatia si marimea anevrismului, experienta radiologului, achizitia imaginilor si prezentarea lor. Pentru anevrisme >5mm, angiografia CT are o sensibilitate de 95-100%, comparat cu 64-83% pentru <5mm. Tortuozitatea vaselor scade specificitatea, ducand la confuzii cu anevrismele, mai ales in regiunea bifucatiei arterei cerebrale medii, arterei comunicante anterioare si arterei cerebeloase postero-inferioare. Experienta radiologului este un factor important in acuratetea detectarii anevrismelor. Sensibilitatea si specificitatea metodei a crescut cand au fost implicati observatori mai multi si mai experimentati. La anevrismele detectate la angiografia CT care au fost operate, a fost observata o corelatie 100% intre angiografia CT si cea prin cateterizare. Velthuis si colaboratorii au observat echivalenta intre cele doua metode in 8083% din cazuri. In 74% din pacienti, angiografia prin cateterizzare, practicata dupa angiografia CT, nu a adaugat informatii noi.228 Datorita acestor date, multi neurochirurgi opereaza pe baza

112

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

angiografiei CT in cazurile in care riscul chirurgical nu permite amanarea operatiei pana dupa angiografia selectiva. Un numar mai mic de neurochirurgi au sugerat ca se poate opera de rutina fara angiografie prin cateterizare.233 Angiografia CT poate fi folosita si pentru a suplimenta informatia adusa de angiografia selectiva, deoarece poate descrie mai bine calcificarile peretelui anevrismal, tromboza intraanevrismala, si relatia dintre anevrism si reperele osoase. De asemenea este folosita in detectarea vasospasmului sever, dar este mai puin sensibila pentru cel moderat si usor.234 Exista avantaje datorita secventelor rapide de achizitie si disponibilitatii largi, care o fac ideala pentru pacientii critici. Dezavantajele includ nevoia administrarii substantelor de contrast iodate, posibilitatea artefactelor osoase si imposibilitatea studiului vaselor mici, distale. De asemenea, artefactele metalice la pacientii cu anevrisme rezolvate prin coiling sau clip limiteaza utilitatea la acesti pacienti. Utilitatea angiografiei CT continua sa creasca, iar in viitor aceasta va inlocui treptat angiografia conventionala in managementul HSA acute. Angiografia cerebrala selectiva prin cateterizare este in acest moment investigatia standard pentru diagnosticul anevrismelor cerebrale care au determinat HSA. In aproximativ 20-25% din cazuri angiografia nu va evidentia sursa hemoragiei.236 Repetarea angiografiei dupa o saptamana va evidentia locul hemoragiei suplimentar la 1-2% din cazuri.237 Este controversat daca acest mic aport suplimentar justifica repetarea investigatiei.

Manifestarile clinice si diagnosticul HSA: Rezumat si recomandari HSA este o urgenta medicala care trece deseori nediagnosticata. Un nivel mare de suspiciune este necesar, la pacientii cu cefalee severa. (Clasa I, Nivel de eviden B) La orice suspiciune de HSA, trebuie efectuat CT cerebral nativ, (Clasa I, Nivel de eviden B), iar punctia lombara pentru analiza LCR este recomandata cand rezultatul CT este negativ. (Clasa I, Nivel de eviden B) Angiografia selectiva prin cateterizare trebuie efectuata la pacientii cu HSA pentru a documenta prezenta, localizarea si morfologia anevrismului. (Clasa I, Nivel de eviden B) Angiografia RM si CT trebuie luata in considerare cand angiografia conventionala nu poate fi efectuata in timp util. (Clasa IIb, Nivel de eviden B)

Evaluarea de urgenta si ingrijirea preoperatorie Atentia acordata managementului HSA in contextul acut a fost limitata. Pentru cel puin doua treimi dintre pacienti, prima evaluare medicala este efectuata in unitatea de primire a urgentelor. Evaluarea rapida si facilitatile de transport adoptate pe scara larga pentru a facilita terapia trombolitica in cazul unui AVC ischemic acut trebuie regandite si largite pentru hemoragia

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

113

cerebrala. Desi nu toti pacientii cu HSA adusi in UPU au deficite neurologice focale, pacientii care prezinta cel puin un semn sau simptom, inclusiv cefalee, alterarea nivelului de constienta, voma, ar trebui sa fie considerati de personalul serviciilor de urgenta ca suspecti de HSA. Personalul medical din serviciile de asistenta de urgenta trebuie sa fie educat in permanenta privind importanta evaluarii neurologice rapide a pacientilor cu nivel de constienta alterat. De asemenea trebuie intretinut un sistem de transport rapid si de prenotificare a unitatii de primire a urgentelor. Intarzierile inutile trebuie evitate. Initial, obiectivul principal in evaluarea pacientului cu HSA este asigurarea si mentinerea permeabilitatii cailor aeriene, functiei respiratorii si circulatiei. Desi in majoritatea cazurilor de HSA calea aeriana nu este compromisa, potentialul de deteriorare neurologica este mare, iar supravegherea statusului respirator este esentiala. Daca intubarea oro-traheala este necesara datorita scaderii nivelului de constienta, imposibilitatii protejarii caii respiratorii, sau detresei respiratorii, aceasta trebuie practicata in concordanta cu protocoalele in vigoare. Sunt recomandate secventele de intubare rapida. Trebuie acordata o atentie speciala preoxigenarii, preventiei farmacologice a aritmiilor reflexe si variatiilor inutile ale tensiunii arteriale. Intubarea orotraheala trebuie sa fie urmata de plasarea unei sonde nazo sau oro gastrice pentru reducerea riscului de aspiratie. Se recomanda mentinerea nivelurilor corecte ale gazelor sanguine, fara hiperventilatie si cu monitorizarea periodica prin oximetrie si prin dozarea gazelor din sangele arterial. Trebuie obtinut un istoric medical complet si efectuata o examinare fizica completa. O atentie speciala trebuie acordata factorilor de risc pentru HSA si screeningului toxicologic la pacientii tineri si la cei cu istoric de abuz de substante. Factori cunoscuti a influenta prognosticul ca vrsta, HTA preexistenta, timpul pana la internare, TA la internare trebuie consemnati. S-au comunicat numeroase scale pentru cuantificarea starii clinice a pacientilor cu HSA. Acestea includ scala Hunt si Hess, scala Fisher, scala de coma Glasgow si scala Fereratiei Mondiale a Neurochirurgilor. Persista un deficit substantial in literatura in gradingul acestor pacienti. Cele mai multe scale au fost alcatuite retrospectiv, iar variabilitatile intra si inter-evaluatorii nu au fost studiate suficient. Desi alegerea unei anumite scale e controversata, se recomanda evaluarea pacientilor cu una din aceste scale in UPU si consemnarea acestor date. 150,239 Daca la spitalul ce ofera ingrijirile de urgenta nu exista personal experimentat in managementul pacientilor cu HSA, aceste cazuri ar trebui transportate expeditiv in unitati corespunzatoare.

Evaluarea de urgenta si ingrijirea preoperatorie: Rezumat si recomandari Stadializarea deficitului neurologic folosind una dintre scalele acceptate poate fi utila in triajul si estimarea prognosticului pacientilor. (Clasa IIa, Nivel de eviden B)

114

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

In acest moment nu exista un protocol standardizat pentru evaluarea in UPU a pacientilor cu cefalee sau alte simptome care pot sugera HSA, si probabil este necesara elaborarea unui asemenea protocol. (Clasa IIa, Nivel de eviden C)

Masuri medicale pentru prevenirea resangerarii dupa HSA Repausul la pat face parte din protocolul de tratament al HSA, urmarind sa reduca riscul de resangerare. In ciuda faptului ca este inclus persistent in protocoalele de tratament, simplul repaus nu reduce riscul de resangerare. El poate fi inclus ca o componenta a unei strategii terapeutice mai ample, insotit de masuri mai eficiente. Pana la ora actuala, nu exista studii bine controlate care sa dovedeasca daca controlul TA in HSA acuta influenteaza riscul de resangerare. O analiza retrospectiva a constatat o rata mai mica de resangerare la pacientii tratati cu medicatie antihipertensiva, dar valorile tensiunii arteriale au fost mai mari chiar si dupa tratament in grupul tratat.143 Alternativ, exista teorii care sustin ca riscul de resangerare se coreleaza mai degraba cu variatiile tensiunii arteriale dect cu valoarea absoluta a tensiunii245; un studiu a constatat cresteri ale TA inainte de resangerare.141 Intr-un studiu retrospectiv al 179 pacienti internati in primele 24 de ore de la HSA, 17% au suferit resangerare care a fost asociata cu o TA sistolica de peste 150mmHg. Interpretarea acestei constatari este ingreunata de observatia ca TA este mai mare in prima perioada dupa HSA, la fel cu incidenta resangerarii. Alt studiu a raportat o rata a resangerarii de 13,6% in ambulanta sau spital, cu un varf de incidenta in primele 2 ore. Resangerarea a fost mai frecventa in grupul cu tensiunea arteriala sistolica mai mare de 160mmHg. Alt studiu retrospectiv de proportii a raportat o rata de resangerare de 6,9% dupa internare, dar fara nici o corelatie cu tensiunea arteriala.247 Interpretarea rezultatelor acestor studii este limitata de variabilitatea perioadeo de observatie si de folosirea diferita a antihipertensivelor, totusi in toate cazurile s-a incercat repararea anevrismului in primele 24 de ore de la internare. Cand tensiunea arteriala este crescuta, sunt indicate medicamente cu administrare IV continua, cu durata scurta de actiune, cu un raspuns previzibil in functie de doza si cu un profil favorabil de siguranta. Pentru a scadea tensiunea arteriala nicardipina, labetalolul si esmololul indeplinesc cel mai bine dezideratele de mai sus. Este normala evitarea nitroprusiatului de sodiu in majoritatea urgentelor neurologice, datorita tendintei de crstere a presiunii intracraniene si de toxicitate la infuzii prelungite. Rolul terapiei antifibrinolitice in preventia resangerarii a fost studiata inca din 1967. Dintre 30 de studii publicate, doar jumatate au fost randomizate si controlate, 11 avand randomizare acceptabila. Adams si colaboratorii242 au revizuit experienta antifibrinolitica din 3 studii (doua randomizate si unul prospectiv in faza IV), constatand o reducere semnificativa a resangerarii intre pacientii tratati comparativ cu subiectii netratati. Totusi, aproape o treime din cei tratati s-

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

115

au agravat la 14 zile comparativ cu internarea. Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, folosind acid tranexamic, a aratat ca resangerarea s-a redus cu peste 60%, dar cresterea ratei de infarct cerebral a anulat orice beneficiu terapeutic. Rezultate similare au obtinut Kassel si colaboratorii intr-un studiu nerandomizat, controlat, cu o reducere de 40% in resangerari si o crestere de 43% a evenimentelor ischemice. Intr-un studiu dublu orb, controlat placebo cu acid tranexamic249, rata de resangerare nu a fost diferita pentru cele doua grupuri, cu o crestere a frecventei ischemiilor in grupul tratat, insa fara a atinge semnificatie statistica datorita esantoniului redus. Studii retrospective au aratat rezultate similare, indiferent de durata terapiei antifibrinolitice cu acid epsilon aminocaproic (36g/zi) sau acid tranexamic (6-12g/zi). Intesificarea tratamentului precoce al anevrismelor combinat cu profilaxia vasospasmului pot reduce complicatiile ischemice ale agentilor antifibrinolotici, cu mentinerea efectelor benefice asupra sangerarilor preoperatorii. Intr-un studiu prospectiv, randomizat cu terapie

antifibrinolitica cu acid tranexamic , resangerarile precoce si evenimentele adverse au fost reduse cand tratamentul s-a administrat imediat dupa diagnosticul de HSA.

Masuri medicale pentru prevenirea resangerarii dupa HSA : Rezumat si recomandari Tensiunea arteriala trebuie monitorizata si controlata pentru a scadea riscul de AVC, resangerare legata de hipertensiune si pentru mentinerea perfuziei cerebrale. (Clasa I, Nivel de eviden B) Repausul la pat singur nu este suficient pentru prevenirea resangerarii dupa HSA. Poate fi considerat o masura in cadrul unu plan mai complex, impreuna cu masuri mai eficiente. (Clasa IIb, Nivel de eviden B) Desi studii mai vechi au demonstrat un efect global negativ al antifibrinoliticelor, dovezi recente sugereaza ca tratamentul precoce pe o perioada limitata cu agenti antifibrinolitici combinat cu tratarea precoce a anevrismului, urmate de oprirea antifibrinoliticului si de profilaxia hipovolemiei si a vasospasmului sunt indicatii rezonabile. (Clasa IIb, Nivel de eviden B), dar sunt necesare studii ulterioare. Mai mult, terapia antifibrinolitica de preventie a resangerarii ar trebui luata in considerare in anumite situatii, de exemplu la pacientii cu risc scazut de vasospasm sau/si cu efect benefic de temporizare a operatiei. (Clasa IIb, Nivel de eviden B)

Metode chirurgicale si endovasculare pentru tratamentul anevrismului cerebral rupt. In 1991, Guglielmi si colaboratorii252 au descris tehnica ocluziei anevrismale pe cale endovasculara folosind spire de platina detasabile electrolitic (spirele detasabile Guglielmi). Acestea sunt introduse direct in anevrism printr-un microcateter si detasate de un fir ghidaj din otel inoxidabil folosind un curent electric. Anevrismul este umplut cu mai multe spire, care induc tromboza, excluzand astfel anevrismul din circulatie. Pe masura ce experienta clinica cu

116

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

aceasta tehnica a crescut si s-au facut progrese tehnologice in design-ul spirelor si in metodele auxiliare, tratamentul endovascular a fost folosit din ce in ce mai frecvent. S-au raportat rezultate superioare in spitalele care dispun de metode endovasculare.102,117,118,253 Totusi, chiar in aceste centre, folosirea metodelor variaza larg ; unele centre folosesc clipuri chirurgicale doar in cazurile care nu se preteaza la abord endovascular, altele practica acest abord doar in 1% din cazurile tratate sau doar cand sunt intrunite anumite criterii angiografice. Riscul procedural al coilingului endovascular a fost revizuit intr-o metaanaliza a seriilor de cazuri publicate intre ianuarie 1990 si martie 1997, incluzand 1256 de pacienti. S-a constatat perforarea anevrismului la 2,4% din pacienti si complicatii ischemice la 8,5% ; complicatiile procedurale au fost permanente in 3,7% din cazuri. Prognosticul dupa HSA e dat in primul rand de severitatea sangerarii initiale, interferand cu interpretarea impactului riscului procedural asupra rezultatului clinic final. Efectul complicatiilor procedurale ale metodelor endovasculare si chirurgicale deschise auspra rezultatului clinic e descris mai clar in studiile asupra tratamentului anevrismelor nerupte. In studiul recent publicat International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms257 mortalitatea procedurala la 30 de zile dupa coiling a fost de 2.0%, iar dizabilitatea 7,4%. In studiul ISAT, recent publicat, nu au fost raportate complicatii procedurale, dar la 2 luni dupa metoda endovasculara, mortalitatea si dizabilitatea combinate au fost de 25,4%. Desigur, acest numar combina morbiditatea si mortalitatea hemoragiei cu cea a tratamentului. Eficacitatea procedurala pentru tratamentul anevrismelor intracraniene e determinata de 2 factori : rata resangerarii si rata recidivei angiografice a anevrismului tratat. Mai multe studii de caz au documentat frecventa HSA dupa embolizarea cu spire a anevrismelor rupte. Sapte serii de cazuri au inclus anevrisme rupte din toate localizarile si au oferit informatii adecvate pentru a estima riscul anual de recurenta a rupturii.259-265 Daca rezultatele acestor serii de cazuri se combina, o rata de recidiva tardiva a ruperii anevrismale de 0,9% /an poate fi estimata dupa embolizarea endovasculara a anevrismelor rupte cu variate localizari. Un studiu recent pe 431 de pacienti la care s-a practicat coiling pentru anevrism rupt, a raportat o rata de resangerare de 1,4% cu mortalitate de 100%.265 Acelasi studiu a raportat resangerari la 2 pacienti cu obliterare angiografica completa. Studiul ISAT, singurul studiu randomizat care a comparat terapia endovasculara cu clippingul chirurgical, a raportat o rata a resangerarilor la 1 an de 2,9% pentru anevrismele tratate endovascular. Mai recent, un studiu sponsorizat de Boston Scientific a folosit interviuri telefonice si baze de date publice pentru a determina numarul resangerarilor tardive la pacientii la care s-a practicat coiling in 9 centre mari din vestul SUA intre 1996 si 1998. Desi nu e clar ce procent dintre pacienti a fost contactat de fapt, se pare ca toate resangerarile au aparut

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

117

in primele 12 luni dupa tratament, si ca per total resangerarea a fost mai frecventa dect la pacientii tratati chirurgical. Patru alte studii au oferit informatii despre hemoragia dupa embolizarea cu spire a anevrismelor rupte din circulatia posterioara. Intr-un studiu pe 34 de pacienti cu ruptura de anevrism bazilar distal, a existat o singura recidiva a rupturii la un anevrism incomplet ocluzionat, la o urmarire de 74,8 ani-pacient, ceea ce corespunde la o rata de 1,3% pe an. In alt studiu pe 61 de pacienti, urmariti 1,1 ani dupa tratament s-a constatat o rata de recidiva a rupturii de 2,9% pe an. Un studiu care a inclus 104 pacienti cu anevrism rupt in circulatia posterioara a documentat o recidiva anuala de 0,9%. Un studiu restrns pe 23 de pacienti nu a observat re-rupturi in cursul unei urmariri de ~24 de ani-pacient. Daca se combina rezultatele acestor studii, se estimeaza o rata anuala de recidiva a rupturii de 1,4%, la anevrismele din circulatia posterioara tratate cu coiling endovascular. O parte dintre studiile ce au raportat HSA pe perioada dispensarizrii post intervetionale nu au precizat durata dispensarizarii iar altele nu au diferentiat intre anevrismele rupte sau nerupte la momentul interventiei terapeutice. Calcularea ratei de resngerare in condiiile diversittii acestor studii este imposibila din punct de vedere statistic. Dovezile acumulate incrimin mai muli factori care contribuie la refacerea anevrismului sau sau la recidivarea hemoragiei dup tratamentul endovascular. Cei mai importanti in de dimensiunile i forma anevrismului i de antecedntele HSA din anevrismul respectiv. Intr-un studiu de cohort al anevrismelor cu mai mult de 2 cm diametru, rupte anterior tratamentului, s-a constatat o reruperea la o urmarire de 36 de ani-pacient, corespunznd unei rate anuale de recidiva de 2.7%. In alt articol, riscul anual de hemoragie a fost 1.8 % raportat dup coiling efectuat intr-o serie de anevrisme rupte i nerupte. Diametrul anevrismului a fost un factor important de predicie pentru riscul de resngerare, acesta fiind de 33% pentru cele gigant, 4% pentru cele de dimensiuni mari, si nici un anevrism de mici dimensiuni nu a resangerat ntr-un interval de aproximativ 3.5 ani de urmarire. ntr-o serie similar rata anuala a resangerarii a fost de 1,4% pentru o perioada de 141 ani-pacient, iar gradul ocluziei s-a dovedit a fi un predictor important. Un numr de prezentari de cazuri i de serii de cazuri publicate au demonstrat c recurenta si ruptura pot aparea ulterior, chiar daca anevrismul pare sa fie complet ocluzat dupa interventia chirurgicala sau endovasculara. Totusi, majoritatea hemoragiilor produse post-tratament i evideniate prin angiografiile de control, au fost cel mai frecvent remarcate n cazurile anevrismelor incomplet obliterate. Creterea anevrismal pare sa fie mai frecvent dac nu este realizat ocluzia complet, cu o inciden de 49 % ntr-o serie de 178 de anevrisme incomplet obliterate, tratate prin tehnici endovasculare. Intr-o proportie semnificativ de anevrisme intracraniene ocluzia complet nu este posibil dup primul tratament endovascular. Intr-o meta-

118

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

analiz, numai 54% dintre anevrisme au fost complet ocluzate si 88% au fost obliterate cu mai mult de 90% dup embolizare cu spire. n cea mai larg serie publicat din America de Nord, Murayama si colab, au urmrit 818 pacieni cu 916 anevrisme rezolvate prin procedura de embolizare cu spire, de-a lungul a 11 ani demonstrnd ca numai 55% dintre anevrisme au putut fi complet obliterate. Analiza factorilor rspunzatori pentru ocluzia iniial incomplet i mai trziu pentru recanalizare au stabilit c dimensiunile i forma anevrismului reprezint variabilele de importan critic. Dup excluderea pacienilor din primii 5 ani, ce pot fi considerai parte a perioadei de invtare necesare acumulrii experientei, s-au analizat ultimele 665 anevrisme operate la 558 pacieni pe o perioad de 6 ani. n cazul anevrismelor de mici dimensiuni (4 10 mm diametru), cu pedicul ngust ( 4 mm), ocluzia incomplet s-a inregistrat n 25.5% dintre cazuri, cu recanalizarea a 1.1% dintre anevrismele complet ocluzionate i a 21% dintre cele incomplet embolizate. n cazul anevrismelor mici cu pedicul larg (< 4 mm), coilingul a fost incomplet n 59% dintre cazuri, cu o rat a recurenei de 7.5% a anevrismelor complet ocluzionate i de 29.4% a celor partial ocluzionate. Anevrismele mari (11 25 mm diametru) au fost incomplet obliterate n proporie de 56% cu o rat de recuren de 30% a celor embolizate complet si de 44% a celor incomplet ocluzionate. n cazul anevrismelor gigant (>25 mm diametru), obliterarea incomplet apare in 63% din cazuri cu recurenta a 42% din cele complet embolizate i a 60% in cazul obliterrii incomplete. Procentul mare al coilingul incomplet precum si ratele de recurenta in cazurile anevrismelor tratate prin tehnici endovasculare, chiar i n cele mai experimentate centre, umbresc rata scazuta a complicatiilor procedurale demonstrata de studiile recente (vezi mai jos). Oricum, morbiditatea clinic si administrarea rezultatelor obinute s-ar putea sa nu fie pe deplin reflectate de discuiile limitate la rezultatele procedurale. De exemplu, cei mai muli pacieni cu ocluzie incompleta a anevrismului nu resngereaza. Prin urmare, demonstrarea eficacitii necesit urmrirea pe termen lung att a rezultatelor clinice ct i a celor angiografice. Un raport recent sugeraz ca angioRM-ul folosind gadolinium ca sustana de contrast poate reprezenta o alternativ la cateterizarea angiografica pentru urmarirea evoluiei. Monitorizarea cu ajutorul angiografiei poate evidenia recurena ulterioar a anevrismelor si poate facilita tratarea acestora nainte s devin simptomatice. Riscurile, costurile i incovenientul angiografiilor seriate i ale

tratamentului trebuie luati in calcul pentru aprecierea eficacittii metodelor endovasculare. Dei gradul obliterrii anevrismale nu pare sa fie neaparat direct proportional cu riscul de hemoragie post tratament, totusi reprezint un obiectiv important att pentru tratamentul endovascular de embolizare cu spire ct i pentru metoda de clipping chirurgical al anevrismului.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

119

Din cauza morfologiei lor, anevrismele arterei cerebrale medii sunt dificil de rezolvat prin embolizarea cu spire, iar rezultatele interveniei chirurgicale pentru acestea sunt superioare comparativ cele pentru alte localizri. Pe de alt parte, anevrismele circulaiei posterioare sunt frecvent mai dificil de tratat chirurgical, i studiile observaionale comparative au remarcat rezultate superioare ale embolizri n cazul acestor locaii. Anevrismele segmentului cavernos i cele de la nivelul arterei carotide interne sunt de asemenea dificil de tratat chirurgical dar pot fi tratate relativ usor prin embolizare cu spire, ambele metode de tratament determinnd reducerea simptomelor de compresiune. Dimensiunea crescuta a anevrismului a fost asociata cu un risc crescut al complicaiilor si de asemenea cu o sansa mai mare de ocluzie incompleta. n meta-analiza realizat de Raaymakers i colab, riscul de disabilitate i mortalitate n cazul anevrismelor gigant (>25 mm diametru) a fost evideniat i prin tehnici endovasculare. Aa cum a fost descris mai sus, ocluzionarea complet a anevrismelor este mult mai puin probabila n cazul anevrismelor mari cu pedicul larg, si embolizri repetate sunt necesare n cadrul perioadei de urmrire. Anevrismele foarte mici, cum sunt cele cu diametru <2 sau 3 mm pot fi dificil de tratat din punct de vedere tehnic prin embolizarea cu spire iar ruperea lor intraoperatorie poate fi mult mai frecvent; totusi nu exist studii comparative care s evalueze impactul dimensiunii asupra rezultatului. n cateva studii, dimensiunea pediculului anevrismului a reprezentat un factor independent de predictibilitate a reusitei ocluziei complete i a recureei post embolizare, mai ales cand a fost considerata in asociere cu marimea anevrismului.296299 Diametrul pedicular >5 mm si raportul dintre acesta si diametrul maxim al anevrismului cu valoare <0.5 s-au asociat cu un prognostic mai bun referitor la complicaii i la posibilitatea realizarii ocluziei complete prin embolizare cu spire. Comorbiditile medicale asociate i complicaiile HSA iniiale pot influena de asemenea alegerea metodei de tratament chirurgical sau endovascular. De exemplu, prezena unui hematom intraparenchimatos de mari dimensiuni ce exercita efect de masa va pleda pentru efectuarea operatiei deschise pentru a scadea presiunea intracraniana prin evacuarea chirurgicala a hematomului. Din contra, un scor neurologic mic sau semne de edem cerebral important fara efect de masa pot creste riscurile evacurii chirurgicale dar influeneaz mai puin terapia endovascular. Strategiile combinate care implic embolizarea cu spire a anevrismului i decompresia chirugical a edemului sau hemoragiei cerebrale pot fi utilizate cu succes. Evoluia tehnologicaare sanse sa modifice procentul de anevrisme ce pot fi tratate prin tehnici endovasculare. Introducerea spirelor cu forme complexe i structuri tridimensionale, spirelor ultrasoft, tehnicii polimerilor lichizi, spirelor bioactive sau tapetate, dezvoltarea tehnicilor cu balona, precum si stenturile intravasculare care s mentina ocluzia realizata prin embolizare cu

120

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

spire, sunt exemple ale imbunatatirilor ce au extins aplicabilitatea embolizarii cu spire. Noile tehnici adjuvante ar putea prezenta i riscuri procedurale mai mari ce pot influenta rezultatul final. Att experiena medicului curant ct i a instituiei sunt factori de impact asupra rezultatului, aa cum s-a discutat anterior. Abordul endovascular de embolizare se imbuntete odata cu experiena medicului,272 cu reducerea semnificativ a complicaiilor procedurale dup primele 5 intervenii, cel puin in programele intensive de instruire academic.315 Selecia adecvat a candidailor pentru embolizarea cu spire pe cale endoluminala reprezint un proces complex care implic integrarea informaiei despre starea medicala a pacientului, caracteristicile anevrismului, evoluia echipamentului si a tehnicii disponibile i experiena si ndemnarea medicilor disponibili. Repermeabilizarea anevrismului dupa embolizare cu spire nu este o raritate si poate surveni chiar si in cazul anevrismelor ce par complet ocluzionate dupa tratamentul initial.271,280 Embolizarea suplimentara este frecvent posibil i uneori chiar necesar pentru a preveni cresterea anevrismului si o potentiala HSA. Urmrirea imagistic postoperatorie ofera posibilitatea de a identifica anevrismele tratate incomplet inaintea aparitiei unei HSA sau a altor simptome care apar, i care trebuie implicit considerate n cazul incompletei ocluzionari a anevrismului. Un numr variabil de anevrisme necesit tratament suplimentar ulterior embolizrii cu spire. Cnd coilingul complet al nidusului prin tehnica endovasculara nu este realizabil, poate fi indicata intervenia chirurgicala deschisa. Sunt puine date disponibile pentru a stabili momentele optime pentru reevaluarea imagistica postoperatorie. Dup ocluzionarea total cel puin aparent, muli medici curani stabilesc reevaluarea ulterioar prin angiografie la 6 luni postoperator i reevalurile urmatoare se bazeaz pe aspectul anevrismului din imaginile obinute. ntr-un studiu recent a 501 anevrisme ale 466 pacieni care au fost urmarii postoperator mai mult de 1 an, recidiva anevrismului a fost evideniat n 33.6% dintre ei i a aprut la un interval mediu de 12.3 luni dup tratamentul endovascular. Aproximativ 50% dintre recurene nu ar fi fost descoperite printr-un program de urmarire angiografica la 6 luni dupa tratament, prin urmare se considera obligatorie monitorizarea pe termen lung a nidusurilor tratate prin metode endovasculare.17 Dac ocluzia anevrismului este incomplet este necesara o monitorizare imagistic postoperatorie mai frecventa. Angiografia pe cateter a fost metoda imagistica preferata pentru monitorizare dup embolizarea cu spire. Avand in vedere riscul scazut al complicaiilor permanente postangiografie (recent estimat la <0.1%) i costul interventiei, o metod neinvaziv de identificare a pacientilor care au prezentat repermeabilizarea anevrismului post-ocluzie endovascular ar fi de dorit, dar este

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

121

complicat de obinut din cauza caracteristicilor spirelor embolizante de platina. Dei angioRM poate identifica pediculul rezidual al anevrismului318, spirele de platin se asociaza cu artefacte ce impiedica o evaluare imagistica de incredere prin angioRM si angioCT a anevrismului tratat; progresele recente ale tehnicii de angioRM cu gadolinium ar putea sa valideze angioRM-ul neinvaziv ca o varianta preferata pentru urmarirea imagistica a anevrismelor embolizate cu spire.283 Radiografiile de craniu ar putea identifica pacientii care prezint recanalizarea nidusului. ntr-un studiu pe 60 pacieni evidenierea compactarii spirelor s-a corelat bine cu imaginile de angioRM i cu cele obinute prin angiografie. Studiul Cooperative320 a evaluat 979 pacieni care au suferit doar interventia chirurgical. Nou din 453 (2%) au resngerat post intervenional, aproape jumtate (n=4) dintre aceste hemoragii au aprut la pacieni cu anevrisme multiple. n Studiul Randomized Treatment,1 tratamentul chirurgical (fie prin clipare, fie prin infasurarea anevrismului) realizat n primele 3 luni dup HSA, a scazut semnificativ rata de resngerare n timpul acestui interval comparativ cu tratamentul conservator prin repaos la pat, hipotensiune, sau ligatura carotidei. Resngerarea survenit pe temen lung a fost semnificativ redus atat prin intervenie chirugical cat si prin ligatura complet a carotidei. ntr-o serie retrospectiva ampla comunicata de Sundt si colab,9 11.1% dintre pacienii stabili au resngerat nainte de intervenie, i 8 dintre cei 644 de pacienti (1.2%) au prezentat sngerri postoperatorii. Aceste rezultate, comparabile cu cele obinute pe alte serii largi de pacieni, care au fost recent confirmate prospectiv n era modern de Naidech i colab, care au evdeniat c 5.5% sngereaz naintea interveniei chirurgicale n ciuda tratamentului agresiv. Autorii au observat faptul c ncadrarea la internare ntr-un scor HuntHess mare precum si dimensiunilor anevrismului prezic independent riscul de resngerare. Eficacitatea cliprii anevrismului n reducerea rezultatelor slabe datorate resngerrii a fost analizata de Brilsta i colab,324 care au calculat o reducere a riscului de 19% pentru pacienii care au fost supui interveniei chirurgicale comparativ cu cei ce au urmat tratament conservator. n acest studiu vrsta >65 ani a repezentat un factor predictiv semnificativ pentru complicaiile chirurgicale. Feuerberg i colab au examinat retrospectiv 715 pacieni operai in perioada 1970 1980. Dou zeci i sapte de pacieni (3,8 %) au prezentat obliterarea incomplet la angiografiile de control; numai unpacient a resangerat pe o perioada de urmarire postoperatorie echivalenta cu 266 ani-pacient. Oricum ntr-o alt serie de cazuri raportata de Lin i colab, 19 pacieni cu anevrisme incomplet ocluzionate au fost reinternati pentru recidiva anevrismului; 17 prezentnd hemoragie recurent. ntr-un studiu recent de 102 pacieni cu 160 de anevrisme tratate chirurgical, care au fost urmrii postoperator in medie 4.4 ani, David si colab au observat o rata de ocluzare complet pe angiografiile postoperatorii de control de 91.8%. n cazul anevrismelor complet clipate, rata

122

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

recanalizrii a fost 0.5%, fr resngerare. Pentru cele incomplet clipate cu restane anevrismale de tip "dog ear" procentul resngerrilor anuale a fost de 1.9%. Aceasta frecventa este similara cu rata hemoragiei globale prezentate mai sus pentru embolizarea endovasculara cu spire. n cazul anevrismelor incomplet clipate cu pedicul rezidual larg s-a determinat o rat anual de recuren de 19% i 3.8% risc de resngerare. Pentru toate anevrismele incomlet clipate riscul anual al recurenelor a fost 2.9% i riscul de hemoragie de 1.5%. Pentru toate anevrismele clipate, indiferent de prezena sau nu a restanelor vasculare, riscul anual de resngerare a fost de 0.26%. n ISAT, HSA post-tratament s-a produs cu o frecventa de 0.9% pentru pacientii tratati prin cliping, comparativ cu 2.9% pentru ce tratati prin embolizare endovascular. Dovezile disponibile in prezent indica faptul ca atat frecventa ocluzionarii incomplete cat si frecventa recidivelor sunt semnificativ mai sczute in cazul abordrii chirurgicale prin clipare dect in cazul embolizarii endovasculare. O serie de cazuri clinice cunoscute au raportat o reducere a resngerrii dupa wrapping sau coating extern al anevrismelor intracraniene. ntr-un studiu recent de urmrire pe termen lung a evoluiei postoperatorii, riscul de resngerare a fost 11.7% (cu o limit suprioar a intervalului de ncredere de 19.8%) la 6 luni i 17.8% (limita maxim a intervalului de ncredere 28.9%) de la 6 luni la 10 ani. Pe baza acestor dimensiuni ale eantionului riscul nu a fost semnificativ crescut comparativ cu cel rezultat n urma tratamentului conservator. O alt serie limitat de cazuri cu o medie de urmrire de aprox 11.2 ani a demonstrat un risc general de resngerare de 33%. Datele disponibile sugereaz c att wrapping-ul cat si coating-ul anevrismelor intracraniene nu previn resngerarea i c studiile sunt insuficient de largi pentru a concluziona daca ntr-adevr exist o diminuare a riscului de resangerare comparativ cu metodele conservatoare. ntrzierea atitudinii terapeutice se asociaz riscului crescut de sngerare preoperatorie att n studiile prospective ct i n cele retrospective i recent a fost corelata cu riscul mai mare al unui rezultat nesatisfctor. Studiul "International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery" a analizat managementul a 3521 pacieni, 83% din acetia au suferit inervenie

chirurgical de reparare a anevrismelor rupte. Perioada dupa HSA la care a fost efectuat intervenia a fost strns corelat cu probabilitatea resangerarii preoperatorii (0 3 zile: 5.7%, 4 6 zile: 9.4%, 7 10 zile 12.7%, 11 14 zile, 13.9%; i 15 32 zile: 21.5%). Resngerarea postoperatorie nu a fost influenat de intervalele de mai sus (1.6% n total). Oricum nu s-a evideniat vreo diferen n ce privete rezultatele finale ale acestui studiu referitor la momentul operator. n trial-ul randomizat de evaluare a nimodipinei condus de Ohman i Heiskanen, pacienii care au suferit intervenia chirurgical precoce au prezentat un risc semnificativ sczut al resngerrii preoperatorii comparativ cu cei la care s-a ntrziat momentul operator (3%

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

123

versus 11%). n ultimii ani, s-a conturat o tendin ctre un moment ct mai precope al inerveniei n cazul anevrismelor rupte, n special la pacienii cu o stare clinic satisfactoare sau bun. n plus, momenul operator precoce faciliteaz tratamentul agresiv al vasospasmului (vezi mai jos). Tratamentele endovasculare pot teoretic s fie executate la momentul iniial al diagnosticului angiografic, astfel economisind timp i fr creterea adiional a riscurilor. Exist dovezi c timpul de la HSA la momentul tratamentului este semnificativ mai scurt n intervenia endovascular. De exemplu, n ISAT, timpul mediu pn la tratament a fost de 1.1 zile pentru coilingul endovascular i de 1.8 zile pentru intervenia chirurgical; n acelai studiu au fost mai puine resngerri preoperatorii n grupul endovascular.
185,258

Aceast diferen a

timpului scurs pn la momentul rezolvrii chirurgicale comparativ abordului endovenos explic parial rata sczuta de resngerare preoperatorie a embolizrii fa de clipare (2.5% versus 5.5%; P<0.05). In mod ideal, decizia de a trata un anevrism prin cliping sau prin ocluzie cu spire este luata mpreun de catre un neurochirurg experimetat i un specialist n intervenii endovasculare n timpul angiografiei diagnostice iniiale. Cnd este posibil, tratamentul endovascular ar trebui efectuat n acelasi timp interventional cu diagnosticul, reducnd astfel timpul pn la tratament i riscul de resngerare cu multe ore. Anevrismele pot fi tratate prin obilterarea arterei mam, artera in care anevrismul i are originea; oricum ocluzia arterelor cerebrale poate determina ischemie, mai ales n condiiile unei HSA recente. Consecinele leziunilor ischemice ale ocluziei arterei de origine pot fi evaluate prin umflarea temporar a unui balona care sa astupe lumenul vasului si apoi urmarirea efectelor asupra funcionalitii cerebrale i asupra hemodinamicii. Totusi, sechelele ischemice pot apare inclusiv la cei care tolereaz fara probleme un test de ocluzie, chiar dac se realizeaz un by-pass arterial extra- intracranian.340 Arterele parentale pot fi ocluzate prin clipping chirurgical sau prin proceduri endovasculare care pot fi efectuate ca o extensie a testului de ocluzie. Acesta implic utilizarea heparinizrii sistemice pe durata procedurii, crend dificulti n condiiile unei HSA recente. Aceast abordare a fost utilizat cel mai frecvent pentru acele anevrisme care nu pot fi tratate direct prin clipare chirurgical sau embolizare i cnd riscul de leziune printr-o posibila resangerare este foarte mare. nainte de 1970, ligatura carotidiana era utilizat frecvent n tratamentul anevrismelor recent rupte. Un larg studiu retrospectiv realizat de catre Nishioka,343 a demonstrat un mare numr de eecuri terapeutice i un risc de resngerare de 7.8% pentru pacienii care au fost supusi acestei metode terapeutice. n studiul Cooperative Aneurysm Randomized Treatment,
344

ligatura

carotidiana nu a dus la o imbunatatire semnificativa a mortalitii sau resngerrii n perioada acut (o luna post HSA) comparativ tratamentului conservator de repaos la pat n ce privete

124

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

numrul de pacieni care trebuie tratai; oricum numai la 67% dintre pacienii selectati aleator pentru ligaturare s-a efectuat procedura. n cadrul subgrupului tratat prin ligatura carotidiana s-a observat o rat seminificativ sczut a mortalitatii i resngerrii chiar la o lun post tratament, i fr apariia unei noi hemoragii n acest subgrup, pe perioada urmririi, la pacienii care au supravieuit 6 luni. Dispensarizarea ndelungat a demonstrat beneficiul ligaturarii carotidiene asupra reducerii sngerrii la 3 ani i a mortalitatii la 5ani. O analiz recenta efectuat de ctre Taylor si colab prin unificarea rezultatelor obinute pe termen lung pe mai multe serii necontrolate de pacieni a constat c riscul de resngerare a fost mai sczut dect cel ateptat dupa ligatura carotidiana n cazurile anevrismelor rupte netratate. n concluzie, comparativ cu terapia conservatoare, ligaturarea carotidiana poate scdea ratei de resngerare; oricum, procentul esecului terapeutic (resngerarea puls complicaiile terapiei) cel mai probabil il depete pe cel al tratamentului chirurgical al anevrismului. Cel mai important factor de predictie a rezultatului inerveniei chirurgicale sau a coilingului endovascular al unui anevrism rupt este reprezentat de statusul clinic neurologic al pacientului, determinat de severitatea hemoragiei iniiale. Ar putea fi posibila estimarea consecintelor clinice ale complicatiilor atribuibile unei operatii folosind datele referitoare la interventia chirurgicala pentru anevrismele nerupte. n acest grup de pacieni rata mortalitii intraspitaliceti variaz de la 1.8% la 3.0% in cadrul unor studii multicentrice ample, incluznd de 0.2% la 1.8% n cadrul Studiului Internaional Asupra Anevrismelor Nerupte (ISUA II),257 2.6% n metaanliza efectuat de Raaymakers i colab a studiilor publicate ntre 1966 i 1996, 2.5% dup analizarea datelor la externare a 2200 de pacieni ai statului NY,
118

i 3,0% ntr-o analiz a datelor la externare ale

pacienilor din California. Efectele adverse la supravieuitori au fost 8.9% n ISUA II, 10.9% n studiul lui Raaymakers i colab,73 21.3% in studiul externrilor din New York State,118 and 22.4% in cel al externrilor din California. Singurul studiu clinic amplu, prospectiv, randomizat care compar tratamentul chirurgical i endovascular este ISAT, care a selectat 2143 din 9559 pacieni cu HSA pentru randomizare pentru unul sau altul dintre tratamente pe baza unei estimri preoperatorii ce a stabilit ca respectivele anevrisme rupte puteau fi tratate cu succes prin oricare dintre cele dou metode. Evalurile la un an nu au demonstrat diferene semnificative in rata mortalitii (8.1% versus 10.1%, endovascular versus chirurgical). n schimb rate mai mari de disabilitate au rezultat prin tratamentul chirurgical versus endoluminal (21.6% versus 15.6%) demonstrnd astfel c asociate, ratele morbiditii i mortalitii au fost semnificativ mai mari n grupul pacienilor tratai chirurgical dect a celor tratai prin metoda de abord intravascular (30.9% versus 23.5%; cu reducerea riscului absolut, 7.4%; P=0.0001). Aceste rezultate sugereaz c pentru tipurile de pacieni selectai n ISAT i pentru chirurgi i neuroradiologii intervenioniti ce obtin procente

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

125

similare de reusita, embolizarea intravascular a fost asociat unor rezultate superioare la un an fa de clippingul chirurgical al anevrismului. Din pcate sunt puine date sau deloc referitore la criteriile de randomizare, altele dect situarea la nivelul circulaiei anterioare, la un pacient tanar si contient. Autorii ISAT au artat c o perioad mai lung de urmrire este vital pentru a rspune la ntrebri legate de durabilitatea beneficiului. n timpul relativ scurt de dispensarizare din ISAT, rata de resngerare a fost de 2,9% pentru embolizare, fa de 0,9% pentru interveniile chirurgicale; 139 de pacieni embolizai au necesitat tratament suplimentar, comparativ cu 31 pacieni tratai prin clipare. Acest lucru a avut loc n ciuda unui avantaj pentru embolizare, si anume c nici unul dintre anevrismele tratate chirurgical nu a fost supus angiografiei intraoperatorii, o practic din ce n ce mai frecventa n centrele cerebrovasculare specializate din Statele Unite, i multe dintre acestea nici nu au fost urmate de reevaluare angiografic postoperatorie. Analizele precendente i recomandrile care urmeaz se refer la pacienii cu anevrism rupt. Nu au existat comparaii randomizate pentru embolizarea si cliparea anevrismelor nerupte i este important s intelegem c recomandrile acestui grup nu trebuie s fie extinse i la pacienii cu acest tip de leziune.

Metode chirurgicale si endovasculare pentru tratamentul anevrismului cerebral rupt: Rezumat si recomandari Cliparea chirurgical sau embolizarea endovascular trebuie efectuate pentru a reduce rata de resngerare dup HSA anevrismala (clasa I, nivel de evidenta B). 2. Anevrismele tratate prin wrapping sau coating si cele incomplet ocluzionate prin coiling

sau clipping au un risc crescut de resangerare comparativ cu cele care sunt complet ocluzate i, prin urmare, se impune urmrire angiografica de lung durat. Obliterarea complet a anevrismului este recomandat ori de cte ori aceasta este posibila (clasa I, nivel de evidenta B). 3. Pentru pacienii cu anevrism rupt, evaluai de o echipa de neurochirurgi i de radiologi

din domeniul endovascular cu experien, care pot realiza din punct de vedere tehnic ambele intervenii, att cliparea ct i abordul endovascular, poate fi benefica embolizarea endovasculara cu spire (clasa I, nivel de evidenta B). Cu toate acestea, este recomandat s se ia n considerare caracteristicile individuale ale pacientului i ale anevrismului pentru a decide cel mai bun mijloc de tratament i de gestionare a pacienilor n centre care pot oferi ambele alternative (clasa IIa, nivel de evidenta B). 4 Dei studiile anterioare au artat c nu exista diferente in ceea ce priveste rezultatele

inerveniei precoce fa de cea amnat la bolnavii cu HSA, tratamentul precoce reduce riscul de resngerare post HSA, i metodele mai noi pot crete eficiena tratamentului precoce al

126

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

anevrismului. Tratamentul precoce al bolii este de dorit i probabil indicat n majoritatea cazurilor (clasa IIa, nivel de evidenta B).

Profilul spitalului si sistemul de ingrjire. Studiile care au analizat rezultatul final de dup HSA102,117,118,253 au demonstrat existenta unei relaii ntre rezultatul final i numarul de pacieni gestionati de un spital. ntr-un studiu de 16 399 de pacieni internati la 1546 spitale din SUA, Cross i colab,
102

au constatat c 82% dintre

spitale care interneaza mai puin de 19 la pacieni cu HSA in fiecare an i 64% dintre spitale interneaza mai puin de 10 pacieni cu HSA; rata mortalitatii la 30 de zile a fost semnificativ mai mare n spitalele cu mai puin de 10 pacieni cu HSA internati anual dect in spitalele cu mai mult de 35 de pacieni cu HSA internai (39% versus 27%; raport probabilistic, 1.4). Doi factori s-au asociat cu rezultate superioare ale spitalelor cu internari mai multe: frecventa mai mare de utilizare a serviciilor endovasculare si un procent mai mare de pacieni transferati de la alte spitale. Doar 34% din toi pacienii internati cu HSA au fost tratai chirurgical sau endovascular pentru anevrism n acest studiu. ntr-un studiu de 9534 de cazuri de HSA tratate in 70 de centre ale University of California Health Systems, din 1994 pana 1997, Johnston 117 a constatat c, dei in spitalele cu numar mai mare de pacienti rata de mortalitate a fost mai mic, acest fapt poate fi influenat de utilizarea mai fecvent a abordului endovascular i de rata mare de transfer de pacienti de la alte spitale. Institutiile care au folosit mai frecvent embolizarea cu spire au avut rate de mortalitate intraspitaliceasca mai mici, cu o reducere a riscului de 9% pentru fiecare 10% din cazuri tratate prin tehnici endovasculare. In plus, s-a constatat o reducere de 16% a riscului de deces intraspitalicesc la institutiile ce au folosit angioplastia ca terapie a vasospasmului. Daca rezultatele mai bune se datoreaza tratamentului endovascular sau altor aspecte ale ingrijirilor multidisciplinare din spitalele mari nu se poate aprecia in urma acestei analize. Intr-un studiu de 12.804 pacienti internati pentru HSA in 390 de spitale din California, Bardach si colab253 au observat ca rata mortalitatii in spitalele cu mai puine internari a fost mai mare dect in spitalele mari (49% versus 32%, P<0.001). De asemenea s-a constatat o utilizare mai frecventa a tehnicilor endovasculare in spitalele cu numar mai mare de internari, dar acest factor nu a modificat independent rezultatele finale. Procentul de pacienti care au fost tratati pentru anevrism, dintre toate HSA internate, a fost de doar 29%. ntr-o analiza a 13.399 de cazuri de HSA internate ntre anii 1995-2000, n 257 de spitale din statul american New York, Berman i colab118 i-au restrns analiza la cei 5963 de pacienti care au fost tratati chirurgical sau prin tehnici endovasculare pentru anevrism intracranian (2200 anevrisme nerupte i 3763 de anevrisme rupte). Rata mortalitii generale n spital pentru

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

127

anevrismele rupte a fost de 14%. Spitalele n care aceste proceduri se aplic ntr-un numr mai mare de 35 de proceduri per an au o rat mai sczut a mortalitatii dect n spitalele cu numr sczut de anevrisme tratate, dar efectul a fost modest pentru anevrismele rupte (odds ratio, 0.94; P=0.03) n comparaie cu anevrismele nerupte (odds ratio, 0.89; P<0.0001). Tehnicile endovasculare au fost benefice n cazul anevrismelor nerupte, neavnd ns impact asupra anevrismelor rupte. Per ansamblu, aceste analize arat c numrul de cazuri tratate n aceste instituii este un factor important de predicie a evoluiei pentru anevrismele intracraniene. Acest aspect poate fi mai important pentru pacientii cu anevrisme nerupte dect pentru cei cu anevrisme rupte. n ciuda faptului c pacienii tratai n instituii ce pot asigura tratament endovascular pentru vasospasmul post-HSA au cu 16% mai multe anse pentru o evoluie favorabil, constatarea ca per ansamblu volumul anevrismului rupt nu este un factor predictiv important, reflect importana severitii hemoragiei asupra evoluiei. Numrul de cazuri tratate pare mai important pentru cliparea chirurgical dect pentru coilingul endovascular din nenumrate motive, dar poate cel mai important motiv pentru aceast aparent neconcordan deriv din faptul c rezultatele publicate pentru tratamentul endovascular provin din centre cu un mare numr de cazuri, n timp ce rezultatele pentru cliparea chirurgical provin i din aceste centre dar i din centre cu numr mai mic de cazuri. Dei rezultatele descrise anterior pot susine o politic ce promoveaz regionalizarea ngrijirii pacienilor cu HSA, nu e cert ca beneficiile tratrii acestor cazuri n centre cu mare numr de cazuri depasesc costurile i riscurile de transferului102. Bardach i colab348 au efectuat o analiz cost-utilitate, estimnd c transfernd pacienii cu HSA de la un spital cu volum redus de cazuri la cele cu rulaj mare rezult o prelungire a duratei vieii cu 1.60 ani-viata ajustati calitativ, la un cost de 10.548$/an-viata. n orice caz transferul interspitalicesc poate avea un impact negativ asupra evoluiei n cazul unui pacient ce asociaza alta patologie neurologica349 sau a pacientilor cu HSA care sunt susceptibili la complicatiile asociate transferului datorita dependentei de timp a evoluiei in directia resangerarii si a sensibilitatii anevrismelor la modificari ale tensiunii arteriale. n plus, unii pacieni cu HSA i cu hidrocefalie acut pot beneficia de un tratament precoce n spitalul initial prin plasarea unui dren ventricular. S-a constatat c centrele cu numr sczut de cazuri trateaz cazurile de HSA cu rezultate acceptabile. Centrele cu numr crescut de cazuri pot fi deja puse la incercare de severitatea cazurilor i prin disponibilitatea resurselor i a personalului. Nu n ultimul rnd studii suplimentare ar trebui efectuate, care s includ studii prospective de cohort mai amnunite, separnd diferenele n rezultate, ntre spitalele ce trateaz un numr redus de cazuri i cele cu numr crescut i riscurile asociate transferului

128

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

interspitalicesc al pacienilor. O problem important pentru morbiditatea asociat transferului este resngerarea anevrismului. n aceast privin, Hillman i colab au analizat abilitatea acidului tranexamic, un agent antifibrinolitic de scurt aciune, de a reduce incidena resngerrii precoce n timpul transferului. Studiul lor a cuprins 505 pacieni randomizai i a artat o reducere a resngerrii precoce de la 10,8% la 2,4%, precum i o reducere cu 80% a mortalitii. Mai mult, mbuntirea scorului pe scara Glasgow Outcome a crescut de la 70,15% la o medie de 74,8%. Dac aceste date pot fi verificate, utilizarea acestor strategii poate salva mai multe viei dect tratarea vasospasmului. Dup cum a fost menionat anterior, acumularea datelor certe sugereaz c tratamentul endovascular este asociat cu o rat mai sczut a complicaiilor i cu o rat a recurenelor mai ridicat dect cliparea chirurgical. n plus, exist o reducere cu 16% a riscului de deces intraspitalicesc n instituii ce utilizeaz angioplastia n tratamentul vasospasmului. Prin urmare n alegerea tratamentului optim pentru tratarea anevrismului n funcie de pacient, este necesar i o bun experien a chirurgilor cerebro(neuro)-vasculari i endovasculari. Profilul spitalului si sistemul de ingrjire: Rezumat si recomandari Este recomandabila indrumarea precoce catre centrele cu numr mare de cazuri de HSA internate, ce au echipa de neurochirurgi-vasculari i specialiti endovasculari cu experien. (Clasa IIa, Nivel de eviden B). Anestezia in timpul tratamentului chirurgical sau endovascular Nenumratele obiective ale management-ului anestezic intraoperator n timpul tratamentului anevrismului nu fac obiectul acestui studiu. Acestea includ utilizarea management-ului hemodinamic (pentru controlul tensiunii arteriale) pentru limitarea riscului de ruptur intraoperatorie a anevrismului, precum i diverse strategii pentru protejarea creierului mpotriva leziunii ischemice. Hipotensiunea arterial indus a fost utilizat pentru prevenirea rupturii anevrismale intraoperatorii. Cu toate c eficacitatea acestei tehnici nu a fost studiat sistematic, exist dovezi c ar putea afecta negativ fluxul sanguin cerebral (FSC) n timpul operaiei precum si prognosticul. FSC a fost sczut n timpul hipotensiunii induse la pacieni cu autoreglare insuficient. ntr-un studiu retrospectiv mai recent (n=112), riscul crescut de dezvoltare a deficitelor neurologice precoce i tardive a fost asociat cu o tensiune sistolic <60 mm Hg cu perioade lungi de hipotensiune353. Datele existente sugereaz c ar putea exista un impact negativ determinat de hipotensiunea arterial, fr dovezi privind beneficiul. Numeroi ageni farmacologici i numeroase strategii au fost utilizate pentru a promova protecia cerebral n

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

129

timpul procedurilor cerebrovasculare intracraniene, dei nici unul din acestea nu a demonstrat clar o mbuntire a evoluiei. Ocluzia vascular temporar este frecvent folosit n timpul chirurgiei anevrismale pentru a preveni ruperea intraoperatorii a anevrismelor largi sau cu abordare dificil. ntr-un studiu retrospectiv cuprinznd 185 de operaii cu management anestezic constant, evoluia nu a diferit n funcie de clipingul complet sau incomplet361. Hipertensiunea indus e folosita pentru imbunatatirea FSC in vasospasm precum si in endarterectomia carotidiana, dar nu a fost foarte bine studiata in cazul coilingului vascular in chirurgia anevrismala. La pacieni selectai cu anevrisme gigante, n mod particular cele care implic artera bazilar, s-a demonstrat c hipotermia marcat cu oprirea circulaiei n timpul circulaiei cardiopulmonare extracorporal este o tehnic acceptabil utilizat n centre selectate i cu experien semnificativ. Hipotermia sistemic a fost utilizat n mai multe analize clinice pentru a proteja creierul mpotriva leziunilor ischemice i recent, a fost studiat ntr-un trial controlat randomizat, multicentric, de rcire intraoperatorie n timpul craniotomiei deschise pentru anevrismele cerebrale rupte. Acest studiu nu a reuit s demonstreze nici o influen a hipotermiei semnificativ din punct de vedere statistic la pacieni cu un grad Hunt-Hess bun cu privire la durata de edere n unitatea de terapie intensiv, a timpului total de spitalizare, a ratei de deces, a urmaririi clinice, a starii la externare sau a prognosticului neurologic. Cu toate acestea, n ciuda creterii incidenei bacteremiei n grupul cu hipotermie, aceasta pare a fi sigur n cea mai mare parte, iar discuiile privind capacitatea studiului de a detecta beneficii mai puin dramatice ale hipotermiei rmn nerezolvate

Managementul anestezic: Rezumat si recomandari Minimalizarea gradului i duratei hipotensiunii intraoperatorii este probabil indicat n timpul interventiilor chirurgicale pentru anevrism (Clasa IIa, Nivel de eviden B). Nu exist date suficiente asupra strategiilor farmacologice i hipertensiunii induse din timpul ocluziei vasculare temporare pentru a putea face recomandri specifice, ns exist cazuri n care uzul lor ar putea fi considerat rezonabil (Clasa IIb, Nivel de eviden C). Hipotermia indus n timpul chirurgiei anevrismelor ar putea fi o opiune rezonabil n unele cazuri, ns nu este recomandat de rutin (Clasa III, Nivel de eviden B).

Managementul vasospasmului cerebral dupa HSA Vasospasmul cerebral reprezinta ngustarea intarziata a arterelor de capacitate mare situate la baza creierului dup HSA frecvent asociat cu evidenierea radiologic sau evidenta FSC a

130

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

diminurii perfuziei n teritoriul distal al arterei afectate. Dup HSA anevrismal, vasospasmul este observat angiografic la 30% - 70% din pacieni, tipic cu debut la 3 5 zile dup hemoragie, cu o ngustare maxim dup 5 14 zile i rezoluie gradual dup 2- 4 sptmni. La aproximativ jumtate din cazuri, vasospasmul se manifest prin aparitia unui deficit neurologic ischemic tardiv care se poate rezolva sau poate n aceeai msur progresa spre AVC ischemic cerebral. n zilele noastre, 15-20% din astfel de pacieni sufer un AVC sau decedeaz datorit vasospasmului n ciuda terapiei maximale. Dintr-o alt perspectiv, vasospasmul pare a fi responsabil pentru aproape 50% din decese la pacienii care au supravieuit tratamentului dup HSA, resngerarea i complicaiile tratrii anevrismului fiind responsabile in cea mai mare masura. Frecvent, dezvoltarea unui nou deficit focal care nu este explicat prin prezena hidrocefaliei sau a resngerrii este primul semn obiectiv al vasospasmului simptomatic. n plus, creterea inexplicabil a tensiunii arteriale medii ar putea apare ca urmare a tentativei de autoreglare a fluxului cerebral arterial pentru imbunatatirea circulatiei cerebrale n scopul prevenirii

ischemiei. Tot mai muli cercettori au recunoscut faptul c vasospasmul simptomatic care determin un AVC ischemic tardiv poate apare fr simptome evidente la pacienii comatoi. Drept urmare, indicele de suspiciune trebuie s fie mai mare la pacienii cu scoruri sczute, chiar cu modificri subtile ale examenului neurologic. Monitorizarea vasospasmului cerebral prin examen Doppler transcranian (TCD), adiional monitorizrii clinice in unitatea de terapie intensiva a fost controversat. Datele din literatur sunt neconcludente asupra senzitivitii i specificitii acestei metode. Monitorizarea TCD este o examinare dependent de operator i necesit stabilirea unor praguri i controlul calitii n fiecare instituie. Valorile absolute ale interpretrilor TCD pot fi derutante n terapia hipertensiunii / hipervolemiei / hemodinamic (triplul H), dar raportul Lindegaard (raportul velocitii din vasele cerebrale alese i velocitatea din artera carotida interna ipsilaterala portiunea extracraniana a fost demonstrat a fi util n urmrirea tendinelor de evoluie. Raporturile de 5 6 pentru artera carotid intern supraclinoidian, artera cerebral anterioar, artera cerebral medie i sistemul vertebro-bazilar au fost demonstrate a indica spasm sever, trebuind tratate n funcie de starea clinic. Aceste tendine au fost artate a fi utile n ghidarea terapiei, ns alte modaliti de investigare cum ar fi examenul RM cerebral secventele de difuzie-perfuzie i examenul xenon CT cerebral secventa perfuzie sunt mai avantajoase n ghidarea managementului, putnd fi complementare. Nu a fost nc demonstrat n mod adecvat dac rezultatele folosirii TCD n tratamentul HSA sunt avantajoase. Multe centre se bazeaza pe diagnosticarea prin angiografie cerebrala, n special de la apariia tratamentului intervenional radiologic (vezi mai jos). Oricum, Comitetul de Experi al Academiei Americane de Neurologie

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

131

consider c folosirea TCD are indicaii de tip A, nivel de evidenta Clasa II deoarece, dei senzitivitatea i specificitatea acestuia sunt variabile i depind de vasul interesat, spasmul sever poate fi identificat cu o fidelitate echitabil. S-a demonstrat ca managementul timpuriu al anevrismelor rupte scade resngerarea din timpul spitalizrii si cu siguran permite managementul mai agresiv i mai timpuriu al vasospasmului prin terapie hemodinamic i, dac este necesar, abordare intervenional. Scopul managementului vasospasmului cerebral este de a scdea riscul leziunilor ischemice neuronale prin controloarea hipertensiunii intracraniene, scderea ratei metabolice a consumului de oxigen i mbuntirea circulaiei cerebrale. Pentru ameliorarea FSC terapia hipertensiv hipervolemic a devenit o abordare de baz n managementul vasospasmului cerebral. Totui, n ciuda raporturilor care indic mbuntirea statusului neurologic dupa instituirea acestui regim, a fost fcut doar un singur studiu randomizat care s evalueze eficacitatea sa. Aceasta se datoreaza probabil probabil faptului c hipovolemia, hipotensiunea i hemoconcentraia sunt n mod clar duntoare i datorit faptului c aceste terapii au devenit rapid o rutin aproape imediat ce au fost popularizate n literatura academic. Totusi la pacienii ce au suferit o HSA au fost raportate att creterea ct i scderea FSC ceea ce i-a determinat pe cercettori s se ntrebe dac hipervolemia profilactic este mai eficace dect normovolemia profilactic n prevenirea debutului spasmului. Utiliznd o schem randomizat de stratificare a tratamentului, care a luat n calcul numrul zilelor de la debutul HSA i scorul postoperator Hunt-Hess, Lennihan i colaboratorii si au artat c, dei pacienii crora li s-a administrat terapie hipervolemic (n = 41) au primit semnificativ mai multe fluide i au prezentat presiune arterial distolic pulmonar i presiune venoas central mai mari dect pacienii normovolemici (n = 41), ntre cele 2 grupuri nu a fost nici o diferen n ceea ce privete fluxul sanguin cerebral global mediu (xenon washout), fluxul sanguin cerebral regional minim sau spasmul simptomatic de-a lungul perioadei de tratament. n plus, evolutia n zilele 14 i 90 a fost similara. Egge i colaboratorii si au fcut i ei un studiu prospectiv randomizat (n = 32 pacieni) pentru a lua in considerare expansionarea volemica profilactica i terapia hiperdinamica administrate naintea debutului simptomelor; 16 pacieni au primit terapie hipervolemic iar restul terapie normovolemic. Toi pacienii au fost monitorizai minimum 12 zile i urmrii prin single-photon emission CT i observaie clinic. Aceti cercettori nu au observat nici ei diferene ntre cele doua grupuri privind vasospasmul cerebral monitorizat clinc, la examenul TCD sau prin monitorizarea FSC. Urmrirea clinic a pacienilor timp de 1 an, conform Glasgow Coma Scale, nu a demonstrat nici o diferen semnificativ ntre cele 2 grupuri. In timpul studiului Mai mult, costurile au fost mai mari i complicaiile au fost mai frecvente n cadrul grupului care a primit terapie hiperdinamic. Luate impreuna toate aceste date rezultate din cele 2 mici studii prospective, randomizate, unicentrice,

132

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

indic faptul c este recomandabil evitarea hipovolemiei, ns nu exist evidene pentru utilitatea terapiei hiperdinamice profilactice. Totui, datorit faptului c aceste studii mici, prin lipsa puterii statistice, nu au avut abilitatea de a detecta mbuntiri mici, multe centre din America de Nord continua sa susina expansiunea volumetric profilactic, cu rol de a mbunti fluxul sanguin cerebral, existnd multe rapoarte tiinifice care susin implantarea fie de catetere n artera pulmonar pentru a maximiza randamentul cardiac i indexul cardiac, fie de catetere venoase centrale la pacienii fr boal cardiac preexistent. Mizuno i colaboratorii si au raportat date despre terapia hiperdinamica profilactica si HTA si au observat valori stabile ale FSC in primele trei sptmni dupa HSA. Darby i colaboratorii si au observat ca hipertensiunea indus de dopamin a determinat creterea fluxului sanguin cerebral n teritoriile ischemice neinfarctizate fr a produce o cretere a fluxului sanguin cerebral global mediu. Astfel, dei pare relativ sigur faptul c hipertensiunea arterial indus poate fi extrem de util pentru reversibilitatea deficitelor deja aprute, datele n sprijinul ipotezei c hipertensiunea profilactic scade incidena spasmului simptomatic sunt mai puine. Deoarece iniierea terapiei hemodinamice este asociat cu riscuri semnificative, inclusiv posibilitatea insuficienei cardiace, a tulburrilor electrolitice, a edemului cerebral, a diatezelor hemoragice rezultate din diluia factorilor de coagulare, a potenialelor rupturi ale anevrismelor nerupte nesecurizate (rar), se concluzioneaza c terapia hemodinamic profilactic necesit nc studii nainte de a fi aplicat de rutin Comparativ cu hipervolemia i hipertensiunea, hemodiluia a primit in mod direct mai puin atenie, Majoritatea pacienilor prezint o relativ hemodiluie datorit pierderilor de snge din timpul procedurilor i expansiunii volemice, muli cercettori fiind de prere c este ideala o valoare a hematocritului de 0.28 0.32. Totui, studii recente au pus la ndoial faptul c scderea intenionat a hematocritului pn la un astfel de nivel este benefic. Ekelund i colaboratorii si au artat ntr-un mic studiu unicentric c si hemodiluia izovolemic creste fluxul sanguin cerebral global pe seama reducerii semnificative a capacitii de livrare a oxigenului, iar hemodiluia hipervolemic scade ambii parametrii. Astfel, dei scderea intenionat a hematocritului poate fi duntoare, tot mai multe date rezultate din studii prospective unicentrice sugereaz faptul c transfuziile ar putea fi un predictor independent de prognostic nefavorabil. Conform acestei concluzii se poate deduce c exist prea puine informaii asupra hemodiluiei pentru a putea face recomandri generale pentru flebotomia terapeutic sau transfuzii la pacienti in general. Este imperativa evitarea insultelor metabolice si sistemice cum ar fi hiperglicemia, acidoza, fluctuaiile electroliilor, hipoxia, hipertermia i tratarea agresiv a potenialelor episoade septice; toate acestea sunt extrem de importante n managerierea vasospasmului cerebral i a

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

133

potenialului sau pentru leziuni cerebrale ischemice ireversibile. Mayer i colaboratorii si au raportat c, la 43 de pacieni cu HSA care au fost tratai cu fluide dup diverse protocoale, albumina 5% probabil a ajutat n prevenirea pierderilor de sodiu i fluide asociat cu pierderea neurogena de sare. De asemenea, n cadrul acestui grup, febra a fost gsit a fi un factor independent pentru un prognostic nefavorabil, ns nu exist trialuri prospective definitive care s susin aceste recomandri de bun sim. Acelai lucru poate fi spus i despre hiperglicemie, n ciuda faptului c exist recomandri de tip Clasa I privind beneficiile insulinei perfuzabile ntr-o populaie mixt de terapie intensiv. O excepie o reprezinta magneziemia. Hipomagneziemia pare a fi frecventa dup HSA, fiind asociat atat cu un prognostic prost cat si cu prezenta vasospasmului. Mai mult, un studiu placebo larg controlat privind infuzia intravenoasa continua timp de 14 zile (64 mmol L1 d1) pare a sugera faptul c magneziul ar putea reduce ischemia cerebral tardiv cu 34%. Prognosticul nefavorabil dup 3 luni a fost redus cu 23%, riscul relativ pentru un prognostic pozitiv a fost 3.4 (95% CI, 1.3 to 8.9) la pacienii tratai. Aceste date indic necesitatea unui trial larg de faz III. Blocanii canalelor de calciu, n particular nimodipina, au fost aprobai spre folosire n SUA pe baza raportrii iniiale a reducerii morbiditii i mbuntirii prognosticului la aceti pacieni. Oricum, reducerea mortalitatii si imbunatatirea prognosticului se pot datora mai mult proteciei cerebrale dect efectului asupra vascularizaiei cerebrale, ntruct nu a fost demonstrat reducerea angiografic a vasospasmului la pacienii care au primit acest medicament. Interesant, administrarea nicardipinei, un preparat intravenos similar blocantului de calciu de tip L, a artat reducerea cu 30% a vasospasmului, ns nu i mbuntirea prognosticului. Folosirea agenilor fibrinolitici precum si administrarea intratechala a promotorilor fibrinolizei a fost raportat n literatur; totusi complicaiile asociate acestor proceduri au contrabalansat beneficiile obinute privind prognosticul funcional, morbiditatea i mortalitatea la 6 luni. Studii la scal mic au urmrit n plus efectele scuturrii capului, care se presupune c ar ajuta la dizolvarea cheagului. Un studiu recent care a cuprins 230 de pacieni a artat reducerea semnificativ statistic a deficitului neurologic ischemic permanent de la 8.8% la 2.5%, cu mbuntiri asociate a scalei Rankin modificate. Studii ulterioare sunt necesare. Dei tratamentul pacientilor cu aspirin, enoxaparin i tirilizad a fost dovedit a fi ineficient n mbuntirea prognosticului prin reducerea vasospasmului i a deficitelor neurologice ischemice tardive, ebselen, agonitii de endothelin i nitroglicerina s-au artat a fi promitoare. n plus, studii preliminare asupra rolului statinelor (simvastatin i pravastatin) au sugerat o potenial reducere a vasospasmului i mortalitii. n 1984, Zubkov si colaboratorii au descris tehnicile de angioplastie cu balon. Ei au descris tehnicile endovasculare pentru dilatarea mecanic a vaselor spastice cerebrale cu ajutorul

134

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

microcateterelor. Angioplastia cu balon a fost dovedit a fi eficace pentru reversibilitatea vasospasmului cerebral la vasele mari, cu perei musculari grosi, proximal in timp ce angioplastia nu este eficienta sau sigur la nivelul distal al ramurilor perforante dincolo de segmentele de rangul doi. Teoretic, scopul angioplastiei cu balon este de a crete fluxul sanguin cerebral distal de aria stenozat. Dei au fost fcute progrese n domeniul procedurilor intervenionale, exist nc riscuri semnificative asociate cu angioplastia vaselor cerebrale, cum ar fi ocluzia vasului, ruptura vasului, formarea de trombi si deplasarea clipului anevrismal. Newell i colaboratorii si au descris angioplastia destinat tratamentului vasospasmului aparut dupa HSA n 1989. Ei au demonstrat fezabilitatea, sigurana i eficacitatea angiografic. Un numar mare de studii indic faptul c angioplastia este eficienta n reducerea spasmului angiografic i determin creterea fluxului sanguin cerebral, scderea deficitului, angioplastia cu balon fiind superioar papaverinei n termeni durabilitatii i al eficacitatii, desi este limitat n cazul patologiei vaselor mici. Ceea ce nu a fost nc demonstrat printr-un studiu prospectiv, randomizat, este ca angioplastia imbunatateste prognosticul final n managementul

vasospasmului cerebral. A fost studiat de asemenea i problema timpului in traterea vasospasmului cerebral. Rosenwasser et al. a raportat c terapia precoce, probabil administrata in primele doua ore, ar putea fi avantajoas n termeni de mbuntire nu numai angiografic ci si imbuntire clinic susinut. Johnston a fcut o analiz asupra efectului terapiei endovasculare si a timpului spitalizarii asupra prognosticului anevrismelor cerebrale. Analiza a demonstrat ca pacientii tratati cu angioplastie pentru vasospasmul cerebral au prezentat o reducere de 16% a riscului mortii intraspitalicesti in comparatie cu institutiile in care nu a existat aceasta posibilitate. O dat cu mbuntirea tehnicilor de microcateterizare i avansarea tehnicilor supraselective din ultima decad, a devenit posibil cateterizarea selectiv a vaselor cerebrale de ordinul al treilea i al patrulea precum i administrarea unor doze mari de vasodilatatoare cum ar fi papaverina n vasele care nu pot fi tratate prin angioplastie cu balon. Infuzia de vasodilatatoare in mod supraselectiv i lent a fost raportat a reduce riscurile asociate cu metodele mai vechi, inclusiv deprimarea trunchiului cerebral, hipotensiunea, agravarea vasospasmului, crizele epileptice, stopul respirator, hemipareza tranzitorie i hipertensiunea intracranian. Dozele de papaverin raportate n literatur sunt infuzate la o concentratie de 3 mg/mL la 6 - 9 L/min pn la o doz total de 300 mg per teritoriu vascular. Este recomandata insistent monitorizarea presiunii intracraniene precum i a altor parametri fiziologici i neurofiziologici. Folosirea papaverinei intraarterial a fost raportata de ctre Kassell i colaboratorii si; studiul lor a indicat la un numr mici de pacieni mbuntirea angiografic a reversibilitatii vasospasmului i o mbuntire clinic de 50%. Oricum, n alte studii fcute de Polin si colaboratorii la un subset de pacieni

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

135

tratat cu tirilazad, dei papaverina a determinat reversibilitatea angiografic a vasospasmului cerebral, nu a fost nici o corelaie ntre severitatea spasmului, timpul n care a fost fcut intervenia, doza de papaverin sau doza drogului n studiu,. Verapamilul i ali blocani ai canalelor de calciu au fost utilizate din ce n ce mai mult, ns cu rezultate excelente anecdotice. Dei aceste medicamente par a fi mai sigure dect papaverina, pn n prezent nu a fost demonstrat utilitatea lor. Exist numeroase date n literatur n care este raportata combinarea angioplastiei cu balon si a infuziei de vasodilatatoare n tratamentul vasospasmului distal de vasele care pot fi tratate prin angioplastie mecanic. Oricum, nu exist rapoarte care s indice faptul c cele 2 tratamente aplicate mpreun sunt superioare n termeni de prognostic. Complicatia major asociat cu administrarea de papaverin este hipertensiunea intracranian. Toate rapoartele indica faptul c presiunea intracraniana poate fi controlat cu hiperventilaie de durata scurt, manitol,

barbiturice i/sau drenaj ventricular. Rata complicatiilor majore a fost raportat la 2% - 5%.

Managementul vasospasmului cerebral: Rezumat si recomandari Nimodipina administrat oral este indicat pentru reducerea prognosticului nefavorabil legat de HSA anevrismala (Clasa I, Nivel de eviden A). Valoarea altor antagoniti de calciu, administrai oral sau intravenos rmne nesigur. Tratamentul vasospasmului cerebral ncepe cu managementul precoce al anevrismului rupt, i, n majoritatea cazurilor, meninerea unui volum de snge circulant normal, evitarea hipovolemiei sunt probabil indicate (Clasa IIa, nivel de eviden B). O abordare rezonabil a vasospasmului simptomatic const n expansiune volemic, inducerea hipertensiunii i hemodiluie (terapia triplu H) (Clasa IIa, nivel de eviden B). Alternativ, angioplastia cerebral i / sau terapia intraarterial selectiv cu vasodilatatori sunt considerate rezonabile dup, mpreun sau n locul terapiei troplu H, n funcie de scenariul clinic (Clasa Iib, nivel de eviden B).

Managementul hidrocefaliei asociate cu HSA: Datele din literatura privind hidrocefalia din HSA constau intr-un numar de studii majoritatea retrospective. Hidrocefalia acut (lrgirea ventriculilor ntr-un interval de 72 de ore) este raportat a apare la aproximativ 20% - 30% din pacieni.. Lrgirea ventricular este acompaniat frecvent, dar nu ntotdeauna, de prezena hemoragiei intraventriculare; hidrocefalia fr hemoragie intraventricular este asociat cu cuantumul i distribuia sngelui n cisterne. Hidrocefalia acut este mai frecvent la pacienii cu un scor clinic sczut i scoruri ridicate pe

136

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

scala Fischer. Semnificaia clinic a ventriculomegaliei acute dup HSA este neclar, ntruct muli pacieni sunt aparent asimptomatici, iar statusul lor nu se deterioreaz. Totui, 40% - 80% din pacienii cu nivel de contien diminuat prezint un grad de ameliorare dup procedura. Conform a 2 studii pe serii mici de pacieni, plasarea unei ventriculostome poate fi sau nu asociat cu resngerare. Ventriculomegalia cronic ce necesit proceduri de untare permanent a fost raportat a aprea la 18% - 26% din pacienii care au supravieuit. Necesitatea untrii permanente a fost asociat cu vrsta naintat, ventriculomegalia precoce, hemoragia intraventricular, status clinic prost la internare, sexul feminin. Dou studii monocentrice au sugerat faptul c fenestrarea laminei terminalis de rutin reduce incidena hidrocefaliei cronice. Comparativ, nu au fost raportate diferene la pacienii la care s-a practicat clipare sau tratament endovascular al anevrismului. unturile ventriculoatrial, ventriculoperitoneal sau lomboperitoneal ar putea mbunti statusul clinic la aceti pacieni. Totui, viteza de acomodare la ventriculostomie nu pare a afecta necesitatea plasrii finale a untului.

Managementul hidrocefaliei asociate cu HSA: Rezumat si recomandari. Drenajul temporar sau permanent al LCR este recomandat la pacienii simptomatici cu hidrocefalie cronic post HSA (Clasa I, nivel de eviden B) Ventriculostomia poate fi benefic la pacienii cu ventriculomegalie i status de contien diminuat post SAH acut (Clasa IIa, nivel de eviden B)

Managementul crizelor epileptice asociate cu HSA. Riscurile i implicaiile crizelor epileptice asociate HSA nu sunt bine definite, iar necesitatea i eficacitatea administrrii de rutin a medicaiei anticonvulsivante dup HSA nu sunt bine stabilite. Un numr mare de episoade similare crizelor convulsive au fost asociate cu rupturile anevrismale. Este neclar dac aceste episoade au o origine ntr-adevr epileptic. Recenziile retrospective recente raporteaz o inciden sczut a crizelor epileptice (ntre 6% - 18%). Alte recenzii retrospective au artat c majoritatea crizelor epileptice precoce au aprut naintea prezentarii la spital iar crizele aprute la pacienii internai au fost rare la pacientii la care s-au administrat anticonvulsivante in mod profilactic. n alte studii, crizele tardive au aprut la aproximativ 7% din pacieni. De asemenea, au fost raportate crize epileptice cauzate de administrarea intraarterial de papaverin. Relaia ntre crizele convulsivante i prognostic este neclar, deoarece ele au fost raportate a nu avea nici un impact asupra prognosticuluii sau a fi asociate cu un prognostic nefavorabil.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

137

Rapoarte recente indic faptul c la pacienii cu HSA pot aprea crize nonconvulsive. Un studiu asupra unei serii de pacieni care au fost monitorizai EEG in mod continuu a demonstrat c 19% dintre pacienii stuporoi sau comatoi au prezentat crize non-convulsive, n medie la 18 zile de la debutul HSA. Toi aceti pacieni primeau profilactic medicaie anticonvulsivant i toi au decedat. Diferite studii au urmrit administrarea de rutin a profilaxiei cu anticonvulsivante n perioada perioperatorie, ns nici unul dintre acestea nu a reuit s stabileasc cu certitudine dac aceasta este benefic. Studii nerandomizate la pacienii craniotomizati au indicat c administrarea profilactic de anticonvulsivante este benefic ns numrul pacienilor cu HSA din aceste studii a fost foarte mic. Un studiu care a cuprins pacieni ce urmau s fie supui unei terapii prin embolizare / coil a anevrismului a raportat lipsa crizelor periprocedural i o rat a crizelor tardive de 3%. Factorii de risc pentru crize epileptice post HSA au fost consemnai n diferite studii retrospective incluznd: anevrisme ale arterei cerebrale medii, hematoamele intraparenchimatoase, AVC ischemic i istoric de hipertensiune. Dei studiile retrospective au concluzionat c terapia anticonvulsivant profilactic nu are beneficii n HSA, acestea au avut un numr mic de pacieni, iar nivelul seric al anticonvulsivantelor nu a fost monitorizat de rutin. Un studiu retrospectiv care a investigat impactul folosirii profilactice a anticonvulsivantelor (fenitoin) asupra prognosticului cognitiv a artat c ncrctura de fenitoin a fost asociat n mod independent cu un status cognitiv mai slab la 3 luni dup hemoragie.

Managementul crizelor epileptice: Rezumat si recomandari Administrarea profilactic a anticonvulsivantelor ar putea fi luat n considerare n perioada imediat posthemoragic (Clasa IIb, nivel de eviden B). Nu este recomandat folosirea de rutin a anticonvulsivantelor pe termen lung (Clasa III, nivel de eviden B), ns poate fi luat n considerare la pacienii cu factori de risc cum ar fi crize epileptice prezente anterior, hematom intraparenchimatos, AVC ischemic sau anevrism al arterei cerebrale medii (Clasa IIb, nivel de eviden B).

Management hiponatremiei si a scaderii volumului circulant: Hiponatremia post HSA a fost raportat ca avand o incidenta de 10% - 30% din cazuri. Hiponatremia este mai frecvent ntlnit la pacienii cu scor clinic sczut, cu anevrisme ale arterei comunicante anterioare i hidrocefalie, putnd fi un factor de risc independent pentru un prognostic nefavorabil. Studii prospective necontrolate sugereaz o corelare a hiponatremiei cu natriureza excesiv i scderea volumului de fluide. Restricia de fluide a fost asociat cu o inciden crescut a deficitelor ischemice tardive, iar scderea volumului de fluide a fost asociat cu vasospasmul simptomatic. In mai multe studii necontrolate scaderea volumului de fluide a

138

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

fost ameliorat prin administrarea unor cantiti mari de fluide (terapie hipervolemic). Dou trialuri randomizate controlate au evaluat abilitatea fludrocortizonului de a corecta hiponatremia i balana fluidelor; un studiu a artat c fludrocortizonul a ajutat la mbuntirea balanei negative de sodiu ns nu a corectat scaderea volumului de fluide sau hiponatremia, iar cellalt studiu a artat scderea necesarului de fluide i mbuntirea nivelurilor de sodiu la administrarea de fludrocortizon. Un studiu retrospectiv a artat c soluia salin de 3% este eficace n corectarea hiponatremiei. Rapoarte adiionale sugereaz faptul c albumina 5% ar putea fi de asemenea eficient.

Management hiponatremiei: Rezumat si recomandari Administrarea unor volume crescute de fluide hipotone i scaderea volumului de fluide intravascular trebuie n general evitate n HSA (Clasa I, nivel de eviden B). Monitorizarea statusului volumetric la anumii pacieni cu HSA recent prin combinarea mai multor metode cum sunt presiunea venoas central, presiunea n artera pulmonar, balana fluidelor i greutatea corporal sunt rezonabile, precum i tratamentul scaderii volumului de fluide cu fluide izotone (Clasa IIa, nivel de eviden B) Administrarea fludrocortizonului acetat i a soluiei saline hipertone este rezonabila pentru corectarea hiponatremiei (Clasa IIa, nivel de eviden B) n unele cazuri, ar putea fi rezonabil reducerea fluidelor administrate pentru a menine un status euvolemic (Clasa IIb, nivel de eviden B).

Complianta fata de ghidurile anterioare pentru HSA n 1994, a fost elaborat Ghidul pentru Managementul HSA anevrismale
3

de ctre un grup de

lucru al AHA Stroke Council. Aceste ghiduri intenionau s pun la dispoziie o structur de baz pentru managementul pacienilor i pentru cercetare. Traducerea acestui ghid n practica clinic i evaluarea influenei ghidului asupra tratamentului HSA sunt importante pentru furnizorii de servicii sanitare. Dac acest ghid a redus variabilitatea tratamentului HSA sau a determinat mbuntirea prognosticului pacienilor sunt de asemenea informaii vitale. Recent, un studiu retrospectiv multicentric (100 de centre) a evaluat 20 de indici de complian la ghidul din 1994. Aceti indici au fost evaluai naintea apariiei ghidului i la 4 ani de la publicarea sa, incluznd i 1 an pentru perioada de adoptare. apte dintre aceti indici au prezentat o complian de 100% n timpul celor 3 perioade ale studiului. Cinci din cei 13 indici rmai au fost asociai cu o rat sczut a complianei nainte de apariia ghidului: folosirea profilactic a anticonvulsivantelor (27.7%), administrarea nimodipinei (18.5%), cliparea chirurgical a anevrismului (59.2%), repausul la pat (57.9%) i folosirea TCD (31.8%). Dintre aceti 5 indici, a

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

139

fost observat creterea semnificativ a complianei n perioada de dup apariia ghidului comparativ cu perioada dinainte de apariie la folosirea profilactic a anticonvulsivantelor (P=0.0002), administrarea de nimodoipin (p<0.0001) i uzul TCD (P=0.01). Nu au existat modificri semnificative n rata cliprii chirurgicale de-a lungul perioadei studiate, ns a fost observat reducerea ratei repausului la pat recomandat la internarea n spital.

REZUMAT I CONCLUZII Standardele curente de practic implic cliparea microchirurgical sau coilingul endovascular n cazul anevrismelor oricnd este posibil. Morbiditatea asociat tratamentului este determinat de numeroi factori, printre care factori legati de pacient, anevrism i factori instituionali. Prognosticul favorabil este mai probabil n cazul instituiilor care trateaz un numr mare de pacieni ci HSA, n cazul instituiilor care ofer servicii endovasculare i la pacienii care pot fi selectai pentru coiling endovascular mai curnd dect la cei selectai pentru clipare. Tratamentul optim necesit disponibilitatea atat a chirurgilor cerebrovasculari experimentai ct i a chirurgilor endovasculari care s colaboreze n evaluarea fiecrui caz de HSA.

GHID DE EVALUARE SI TRATAMENT DE RECUPERARE DUP ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE

Colectiv de redactare : Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Dr. Viorica Mihailovici, Dr. Valentin Bohotin, Dr. Bogdan Ignat, Dr. Alexandrina Rotar, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, Dr. Doru Baltag ( Clinica de Neurologie Spitalul de Recuperare Medicala Iasi )

INTRODUCERE; EPIDEMIOLOGIE Accidentul vascular cerebral(AVC) a devenit a doua cauza de mortalitate afectand in jur de 0,2% din populatia lumii. Este a doua cauza de deces si principala cauza de disabilitate; 40% dintre supravietuitorii unui AVC prezinta grade diferite de afazie (2), si peste 30 % dintre pacienti mentin deficite grave. Terapia recuperatorie este necesara in etapele initiale pentru 70-80% dintre supravietuitori, iar pe termen lung aproximativ 50% mentin necesitatea intretinerii sau imbunatatirii abilitatilor si posibilitatilor lor (opinia expertilor). Deoarece abordarea actuala in ultimii ani a neurorecuperarii in bolile cerebrovasculare se bazeaza in special pe cunostintele recente din domeniul neurostiintelor privind mecanismele neuroplasticitatii si comportamentului uman, coroborate cu experienta si observatiile clinice care au o istorie mai indelungata, nu s-au desfasurat deocamdata in lume un numar suficient de mare

140

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

de studii clinice controlate, randomizate ale caror date sa ne permita recomandari si nivele de evidenta de grad inalt in raport cu definitiile actuale ale medicinii bazate pe dovezi. De aceea, cu exceptia a catorva principii prevazute in Ghidul ESO pentru AVC ischemice ( v. mai sus ) recomandarile care urmeaza se bazeaza in momentul de fata pe opinia expertilor, urmand ca in timp validitatea lor sa fie sustinuta prin dovezi cu mai mare putere de evidenta, functie de numeroasele studii clinice in acest domeniu de mare actualitate stiintifica si importanta majora pentru calitatea vietii pacientilor afectati de aceste boli invalidante, care se desfasoara in prezent.

ECHIPA DE RECUPERARE

Pentru realizarea unei recuperari eficiente actioneaza o echipa multidisciplinara. Eficienta acestei echipe depinde printre altele si de experienta dobandita (18). Componenta acestei echipe nu este stricta, ea putand fi extinsa in functie de particularitatile cazului. Trebuie sa cuprinda medici neurologi cu experienta in terapia recuperatorie a AVC, medic specialist in balneofizioterapie si recuperare medicala, fizioterapeut, logoped, specialisti in terapia ocupationala, specialist in recuperarea limbajului (ortofonist), specialist in neurofiziologie clinica, asistente medicale specializate in recuperarea neurologica si ocazional/intermitent cardiolog, dietetician, ortoped, urolog, asistent social.

CONINUTUL TERAPIEI Se utilizeaza printre altele: x x x x x terapia fizicala/fizioterapia, stimularea electrica functionala, gimnastica medicala. hidroterapie terapie ocupationala

1. Prin terapie fizicala se intelege totalitatea procedurilor care amplifica, conserva sau restabilesc mobilitatea si abilitatea functionala. Pot fi folosite diferite metode de kinetoterapie (posturari, kinetoterapie activa si pasiva) si aplicarea de factori fizici (frig, caldura, ultrasunete, diferite tipuri de curenti electrici TENS, curent continuu, curenti variabili). Terapia fizicala este apreciata ca eficace i foarte rspndit. Printre metodele kinetoterapeutice se regsesc renvarea motorie i tehnica Bobath, tehnicile Brunnstromm, Rood, sau facilitarea neuromuscular. S-a demonstrat c asocierea evoluiei naturale cu terapiile fizicale determin un grad de recuperare suplimentar. Utilizarea terapiei micrilor prin constrngere (imobilizarea

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

141

membrului sntos) a adus beneficii suplimentare la persoanele cu deficit motor parial al membrului paretic. Kinetoterapia prin constrngere pare a avea eficacitate pe termen mediu i lung (cuprins intre 3-9 luni dupa AVC). O posibilitate util de tratament este folosirea unei metode de feedback, care furnizeaza pacientului date despre rezultatul aciunii pe care o exerseaza. Sunt folosite frecvent tehnici de feedback EMG, care permit evidenierea unei activiti musculare voluntare de mica amplitudine. Folosirea unor astfel de metode s-a asociat cu mbuntirea performanelor motorii ale pacientului. Terapiile care folosesc curentul electric pot fi utile n accidentul vascular cerebral. Curentul continuu (galvanic) are o intensitate constanta, si poate fi folosit pentru ionizari medicamentoase (ionoforeza) introducerea unor substante farmacologic active in ariile de interes putand facilita procesul recuperator prin efectul antispastic, antisclerozant, antalgic, antiinflamator. Curentii variabili pot avea proprietati excitomotorii (curenti rectangulari, faradici, exponentiali) si analgetice (TENS, diadinamici, interferantiali), in functie de frecventa si de forma curentului. Aplicarea de agenti termici este utila in terapia unor complicatii ale accidentului vascular temperaturile scazute pot avea un efect antiiinflamator, in timp ce aplicarea de caldura este utila in combaterea spasticitatii, prin efectul antalgic si vasodilatator. Ultrasunetele au efect miorelaxant si de incalzire a tesuturilor, fiind utile in terapia locala a spasticitatii. Procedurile fizicale sunt folosite pe scara larga si se apreciaza ca au o contributie importanta la ameliorarea prognosticului dupa AVC. 2. Stimularea electrica functionala implica folosirea unui curent electric pentru

declansarea/efectuarea unor acte motorii fiziologice (mers, control sfincterian, etc) Stimulul electric suplineste activitatea de comanda a sistemului nervos central si este modulat cu ajutorul unui sistem de senzori. Poate fi utilizata pentru redobandirea miscarilor si cresterea fortei de contractie la membrul superior si inferior. Corectia mersului la bolnavii cu AVC poate fi realizata cu dispozitive de tip neuroproteze. 3. Gimnastica de tip aerobic implica folosirea de exercitii fizice care vizeaza cresterea rezistentei fizice si a capacitatii de efort la pacientii cu deficite usoare sau medii. 4. Hidroterapia reprezinta folosirea efectelor apei in tratamentul diferitelor afectiuni. Se bazeaza att pe efectele directe ale submersiei (preluarea partiala a greutatii corpului) si proprietatile fizice ale apei (temperatura). 5. Terapia ocupationala implica exersarea de activitati uzuale, care permit reinsertia sociala si/sau profesionala. Include terapia prin joc si ergoterapia.

142

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Terapia ocupationala practicata in spital, la domiciliu sau intr-un centru de zi imbunatateste prognosticul recuperator post-stroke. Reluarea unor actiuni specifice timpului liber (jocuri, hobby-uri) poate contribui la ameliorarea indexului Barthel (opinia expertilor).

MOMENTUL INIIERII RECUPERRII Inceperea cat mai precoce a recuperarii poate asigura obtinerea unor rezultate bune si foarte bune existand insa si un risc crescut de recidiv sau de agravare a patologiei de acompaniament. La pacientul care prezinta nc schia unor miscari active recuperarea poate fi inceputa mai devreme. Daca recuperarea se va desfasura intr-o alta unitate medicala intervalul optim de timp pentru transfer este de 10-15 zile dupa debut. Mai multe trialuri sugereaza faptul ca prognosticul recuperarii dupa AVC este mai bun daca procedurile specifice sunt aplicate dupa 20-30 zile de la debut. In acest interval edemul cerebral dispare iar patologia de acompaniament este echilibrata prin intermediul medicatiei specifice. Inceperea recuperarii la mai mult de 3 luni de la episodul acut micsoreaza gradul de corectie a deficitelor. Durata si intensitatea tratamentului recuperator Intensitatea tratamentului recuperator trebuie adaptata fiecarui caz in parte. Procedurile complexe pot fi aplicate in mai multe reprize pe parcursul unei zile, cu pauze de 30-60 minute ntre ele. Exist proceduri pregtitoare (fizioterapie antialgica, masaj, radiaii infraroii, infiltraii) care trebuie s fie urmate de aplicarea modalitii terapeutice de baza. Timpul minim i maxim dedicat fiecrei proceduri trebuie individualizat n funcie de toleran i suportabilitate. Conform unor meta-analize rezultate n urma prelucrrii datelor unor studii, durata procedurilor ar fi variat ntre 132 minute i 113 ore n decursul a 6 luni. Una din intele acestor proceduri a fost reluarea ortostaiunii si apoi a mersului, dou etape care se succed, atestnd eficiena terapiilor recuperatorii aplicate. Intensitatea i ritmicitatea procedurilor trebuie realizat de echipa de recuperare condus de medicul neurolog. Un numr redus sau moderat de proceduri i un numr insuficient de membri ai echipei de recuperare poate ncetini acest proces. Este dovedit faptul ca o abordare intensiv are efecte mai bune. Este recomandat efectuarea unui program zilnic de 2 ore, in una sau dou etape, minim 5 zile/sptmn, cel puin n perioada imediat urmtoare accidentului vascular (2-3 luni). Ulterior, in condiiile unei evoluii favorabile i a efecturii independente a programului recuperator de

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

143

ctre pacient, edinele supravegheate pot avea loc de 2 ori/sptmn, timp de minim 1 an (opinia expertilor).

ETAPIZAREA CRONOLOGIC A PROCEDURILOR TERAPEUTICE Etapa acuta Scopurile interveniei in faza acuta sunt: limitarea sau remiterea deficitului neurologic, prevenirea complicatiilor. Tromboliza poate fi efectuata in primele 3 ore dupa accidentul vascular cerebral. Odata cu identificarea zonei de penumbra din jurul infarctului cerebral a devenit important conceptul de neuroprotectie. Reabilitarea nu reprezinta o etapa separata in cadrul interventiei in faza acuta ci reprezinta o parte integrata a unui plan medical continuu care cuprinde managementul fazei acute, postacute si cronice. Procedurile recuperatorii din faza acuta vizeaza in principal preventia aparitiei escarelor, a pneumoniei (incusiv de aspiratie), tromboflebitei, contracturilor si posturilor vicioase. In acelasi timp se realizeaza si evaluarea in vederea alcatuirii unui program recuperator pe termen lung. Etapa postacuta precoce In aceasta etapa se poate aprecia restantul functional si apar procesele de reorganizare care constitue substratul recuperarii. Pacientul trebuie sa parcurga anumite secvente esentiale ale reabilitarii: x x x x x meninerea poziiei in sezut cu i fr sprijin (implic un control eficient al musculaturii posturale) realizarea ortostaiunii care creeaz premizele reluarii mersului reluarea motilitii voluntare a membrelor trecerea spre faza spastic reluarea funciilor de comunicare

n aceasta etapa pot apare o serie de complicaii. Spasticitatea poate genera posturi vicioase, retracii tendinoase, durere, scheme motorii compensatorii inadecvate. Pot persista tulburrile cognitive, sfincteriene i de deglutiie din faza precedenta. Procedurile recuperatorii vizeaza promovarea controlului voluntar al membrelor paretice, reeducarea deglutitiei, vorbirii. Kinetoterapia are un rol esenial n aceast etap att prin stimularea neurplasticitii si implementarea unor tehnici compensatorii adecvate ct i prin reducerea complicaiilor specifice (spasticitate, scheme anormale de micare, complicaii de decubit). Pot fi folosite i alte tehnici fizioterapice.

144

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Etapa postacut- tardiva Un program intens de reeducare motorie impreuna cu sustinerea farmacologica a proceselor de neuroplasticitate cerebrala asigura in aceasta perioada castiguri maxime din punct de vedere motor, psihocognitiv si al autonomiei pacientului. Este de dorit ca recuperarea sa se desfasoare in centre specializate. Toate metodele terapeutice sunt eficiente in aceasta etapa. Recuperarea nu trebuie limitata doar la deficitele motorii; obiectivele acestei etape fiind nu doar castigarea unui nivel minim de autonomie cat reintegrarea sociala si profesionala a pacientului. Este extrem de importanat interventia tuturor membrilor echipei de recuperare (medici, psiholog, logoped, kinetoterapeut, asistent social). Procedeele aplicate trebuie sa previna si sa rezolve complicatiile deja aparute inainte de cronicizarea acestora. Etapa cronica Terapia de recuperare trebuie continuata pentru mentinerea si ameliorarea performantelor obtinute anterior. Lipsa unui tratament recuperator adecvat va genera aparitia unor complicatilor cronice (redori, anchiloze, retractii, posturi vicioase) cu impact negativ asupra calitatii vietii si cresterea costurilor sociale. Recuperarea vorbirii si a limbajului Afazia este un deficit cu varietate interindividuala mare; este un proces dinamic, un pacient putnd trece spontan dintr-o forma de afazie in alta in cursul evoluiei. Severitatea afaziei in momentul accidentului vascular, ca si dimensiunea si localizarea leziunii sunt corelate strns cu prognosticul dar i cu posibilitatea de a beneficia din terapia afaziologica. Recuperarea spontana incepe in primele doua sptmni, si dureaza in medie pana la un an, putand eventual sa se extinda si mai trziu, cu mare varietate interindividuala. nelegerea si repetitia sunt de obicei recuperate mai precoce; numirea si recuperarea expresiei orale sunt de obicei recuperate mai lent si incomplet; limbajul oral este mai bine recuperat dect cel scris. Momentul nceperii recuperrii tulburrilor de vorbire este diferit de la un bolnav la altul, in funcie de statusul postacut al acestuia. Recomandarea de recuperare a vorbirii este facut de medicul neurolog, in funcie de tabloul clinic dar i de parametrii medicali necesari susinerii efortului de recuperare. Se va ine cont de faptul c n cadrul edinelor de recuperare a tulburrilor de vorbire (afaziei) bolnavul va fi supus att efortului fizic ct mai ales celui psihic. Profesorul ortofonist va stabili dac bolnavul rspunde nevoilor recuperrii. Testele aplicate n momentul contactului cu pacientul afazic ofera date despre recepia subiectului (n lipsa creia nu se poate face recuperarea ortofonica). Subliniem faptul c primul pas n activitatea de recuperare ortofonica este asigurarea unei receptii (verbale sau scrise) de cel puin 30-40% din normal. n funcie de acest indice se va stabili genul de exerciii utilizate n edinele de recuperare.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

145

Rolul emisferului drept n recuperarea afaziilor este probabil legat mai mult de nelegere si teste semantice dect pentru expresie, in special in fazele precoce. Ariile nelezate sau cele perilezionale din emisferul stang sunt probabil cele mai relevante pentru rezultatul final, expresie verbala, sintaxa sau probleme lexicale. Eficienta terapiei logopedice a fost dovedita atat in fazele acute cat si in cele cronice ale accidentului vascular cerebral. Intierea precoce a terapiei, ca si abordarile intensive au efecte mai bune. De asemenea, directionarea terapiei spre deficitele specifice ale fiecarui pacient duce la rezultate mai bune dect o abordare uniforma. In functie de starea bolnavului sedintele de recuperare ar putea fi incepute spre sfarsitul primei luni dupa instalarea accidentului. Sedintele ar trebui sa aiba o durata de 30-60 minute. Daca starea clinica a bolnavului (toleranta pentru efort, oboseala) si conditiile in care se face recuperarea (in spital sau ambulatoriu) permit, ideal ar fi efectuarea zilnica a doua sedinte spatiate in timp, macar 2-3 sptmni in fiecare luna. Abordarea cognitiv-neuropsihologica implica folosirea unor modele cognitive ale functiilor lingvistice in evaluarea limbajului si in alegerea unui program de recuperare personalizat pentru fiecare pacient. Este folosita in special pentru anomie, agramatism, alexie, agrafie, cu rezultate bune in cazuri individuale. Terapia cognitiva cu utilizarea unor aplicatii computerizate s-a dovedit utila in unele cazuri. Este incurajata recuperarea functionala a componentelor afectate; este utila mai ales in cazul afectarilor moderate, cu deficite circumscrise, ale caror componente pot fi izolate si descompuse. Se poate recurge la tehnici de imbunatatire a comunicarii (cresterea cantitatii de informatie transmisa interlocutorului) cu ajutorul unor mijloace alternative, in situatia in care pacientii pot codifica simbolurile (limbaj gestual, desene, imagini). Totusi, de multe ori pacientii cu afazie globala nu au suficiente resurse pentru a invata si folosi astfel de tehnici. O atitudine practica poate fi terapia de grup, sau cresterea semnificatiei social-emotionale a recuperarii asupra pacientului. In cazul dizartriei sunt folosite exercitii de vorbire si articulare (articularea exagerata, vorbirea pe silabe, cresterea volumului prin diferite tehnici). Tulburarile de deglutitie sunt intalnite frecvent in stadiile initale ale accidentului vascular cerebral. Tratamentul acestora include de obicei asocierea unor tehnici de reeducare comportamentala (reeducarea deglutitiei) cu adaptare compensatorie a mediului (dieta semisolida etc). S-a demonstrat eficienta stimularii electrice functionala faringiene in ameliorarea deglutitiei.

146

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Recuperarea tulburarilor cognitive Tulburile cognitive intalnite in accidentul vascular cerebral (afazie, neglijari, tulburari ale functiilor executive) , tulburarile de dispozitie (depresie si anxietate) au un impact negativ puternic asupra gradului de autonomie final al pacientului. Acestea sunt dependente de localizarea leziunii si pot include afectarea memoriei, afazie, dezinhibitie, tulburarea initiativei, planificarii,flexibilitatii mentale, abulie, mutism akinetic, tulburari de schema corporala, neglijari, psihoze, tulburari de procesare a informatiilor spatiale. Obiectivele reabilitarii trebuie reevaluate periodic in functie de evolutia clinica a pacientului, Functiile corticale simple tind sa se recupereze mai repede dect cele complexe (atentie, , memorie, limbaj, alte functii integrative). Tratamentul recuperator este dirijat spre stimularea crescuta a hemicorpului sau hemispatiului afectat, asociata cu furnizarea de repere suplimentare controlaterale. Antrenarea sistematica a explorarii vizuale a spatiului, furnizarea de repere vizuale, senzitive sau proprioceptive, in special asociate cu mobilizarea membrelor pot aduce beneficii ale functiei antrenate (senzibilitate, perceptia campului vizual). Terapiile vizual-motorii necesita dirijarea atentiei asupra unui obiect sau pozitii in spatiu asamblarea unor componente, desenare, indicarea unei locatii. Cresterea constientizarii deficitului se poate face prin feedback verbal sau vizual al actiunilor la nivelul hemispatiului neglijat. Tulburarile de memorie in accidentul vascular cerebral sunt si ele relativ frecvent intalnite. Tehnicile de recuperare nu par sa aiba efect semnificativ asupra tulburarilor constituite si stabile de memorie. Terapia este dirijata spre imbunatatirea codificarii informatiei pacientii sunt antrenati sa vizualizeze informatia, si sa o codifice repetat, fara a-i atasa semnificatii sau a ghici ce reprezinta. Aceste strategii nu potenteaza recuperarea memoriei, ci maximizeaza folosirea capacitatilor reziduale. In situatii severe este indicata folosirea unor metode ajutatoare (carnet, pager, computer) care s permit un anumit grad de independen funcional). Reacia catastrofal caracterizeaz n special leziunile emisferice stngi, i se refera la izbucniri de furie, depresie i frustrare in momentul in care pacientul este confruntat cu sarcini pe care nu le poate rezolva. AVC poate avea ca si consecinta declinul cognitiv semnificativ. La pacientii cu AVC, dementa poate fi rezultatul exclusiv al leziunilor cerebrale sau ar putea urma coexistentei unor tulburari de de tip boal Alzheimer cu leziunile vasculare. Studii populationale au aratat ca incidenta dementei este mai mare la persoanele cu istoric cerebrovascular. Studii prospective ulterioare au demonstrat ca intre un sfert si jumatate dintre supravietuitorii AVC vor dezvolta dementa. Exista o asociere semnificativa intre depresia post AVC si deficitele cognitive, dar nc nu s-a putut preciza exact relaia dintre acestea.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

147

Tratamentul recuperator, in special terapia comportamentala, meloterapia, terapie ocupationala, terapia in grup sau stimularea cognitiva au demonstrat rezultate pozitive in ceea ce priveste unii parametri (cognitivi), dar sunt necesare studii mai aprofundate pentru certificarea acestora. Complicatii frecvente in timpul recuperarii Succesul recuperarii dupa AVC poate fi compromis in functie de complicatiile medicale.

Acestea au un impact negativ asupra progresului recuperarii si constituie factori predictivi puternici pentru un rezultat functional nefavorabil si pentru mortalitate. In timpul recuperarii cele mai frecvente complicatii sunt: depresia, dementa post-stroke, epilepsia vasculara,oboseala, durerea la nivelul umarului, caderi accidentale, tulburari sfincteriene, pneumonia de aspiratie. Depresia dupa AVC se asociaza cu rezultate slabe ale recuperarii si in final cu evoluie nefavorabila. In practica curenta doar puini dintre pacienti sunt diagnosticati si, chiar si mai puini, primesc tratament specific. Prevalenta de aproximativ 33% la supravietuitorii pacientilor cu AVC comparativ cu 13% la subiectii de aceeasi vrsta si sex fara AVC. Variante de tratament: inhibitorii recaptarii serotoninei (tolerabilitate mai buna)si heterociclicele. Psihoterapia poate ameliora dispozitia fara a avea efect curativ sau profilactic. Terapia antidepresiva poate reduce tulburarile emotionale, dar nu sunt clare efectele asupra calitatii vietii. Dementa post-AVC Mecanismul deriva din afectarea vaselor mari( infarcte multiple sau infarct unic strategic in hipocamp, talamus, nuclei bazali, girusul angular) sau a vaselor mici( lacunarism/leucoaraioza). Alte mecanisme includ hipoperfuzia, tulburari hipoxic-ischemice si afectiuni asociate degenerative. Alti factori de risc includ infarcte cerebrale bilaterale, leziuni de lob frontal, HTA, diabetul zaharat, dislipidemia, fibrilatia atriala (FA). Epilepsia post AVC AVC este cea mai comuna etiologie a epilepsiilor secundare (30% la pacientii peste 60 ani). Definitia acceptata include prezenta a cel puin 2 crize intr-un interval de minim 24 de ore. Crizele cu debut precoce survin in primele 2 sptmni dupa AVC; se datoreaza activitatii excitatorii crescute mediata de glutamat eliberat din tesutul hipoxic. Crizele tardive sunt consecinta dezvoltarii gliozei si distrugerii neuronale in aria infarctizata. Crizele apar mai frecvent la pacientii cu AVC hemoragic, infarcte venoase si in localizarile emisferului drept, precum si in teritoriul arterei cerebrale medii. Tratamenul se initiaza dupa a doua criza. Sunt de evitat anticonvulsivantele de prima generatie (Fenitoin) datorita profilului farmacocinetic si interactiunii cu anticoagulantele si salicilatii. Gabapentin pare a fi eficient si sigur; Lamotrigin este mai bine tolerat dect Carbamazepin.

148

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Oboseala Aproximativ 70% din pacientii cu stroke pot prezenta fatigabilitate patologica. Reprezinta un predictor independent de mortalitate si disabilitate functionala. Apare mai frecvent la femeile in vrsta, persoane cu disfunctii ale activitatilor cotidiene, persoane singure sau institutionalizate si in prezenta unei stari generale afectate, anxietatii, depresiei. Tratamentul se bazeaza pe optimizarea factorilor psiho-somatici (exercitiu fizic, igiena somnului, climat protectiv sociofamilial si terapii cognitive comportamentale. Terapia farmacologica include agenti stimulanti (Amantadina, Modafinil) Durerea si spasticitatea Durerea are o incidenta de pana la 80% in primul an post AVC. Spasticitatea este o problema frecventa in faza cronica si poate avea efecte adverse asupra activitatilor curente si a calitatii vietii. Sunt folosite frecvent terapia posturala, kinetoterapia si ortezele. Farmacoterapia cu toxina botulinica are efecte asupra hipertoniei membrelor. Alti agenti, cum ar fi Tinzadine, au folosire limitata datorita efectelor secundare, in principal cel sedativ. Sindromul dureros regional complex Denumiri mai vechi ale acestei entitati sunt cauzalgie, distrofie reflexa simpatica, sindrom umarmana. In AVC simtomatologia apare de cele mai multe ori 1-4 luni de la debut. A fost evidentiata clinic la 12,5% dintre pacienti (Davis, 1977), dar asocierea unei metode radiologice de diagnostic a crescut procentul la 25% (Tepperman 1984). Evolutia clinica este dominata de acuzele algice. Debutul asociaza edem distal, vasodilatatie, tulburari ale sudoratiei, modificari ale fanerelor. Pe masura ce simptomatologia progreseaza apar osificari si degenerari articulare si tendinoase, osteoporoza. In stadiul final mana se pozitioneaza in flexie, cu imposibilitatea oricaror miscari active sau pasive; ulterior diminua treptat si acuzele dureroase. Abordarea terapeutica trebuie sa fie complexa, agresiva si precoce, grupnd metode farmacologice cu cele fizicale. Sunt folosite analgezice, AINS, antidepresive, anticonvulsivante, anxiolitice, narcotice, vasodilatatoare. Blocajul simpatic chirurgical poate fi util (blocarea ganglionului stelat). Pot fi folosite TENS sau interventii centrale de blocare a durerii. Masajul, aplicarea de caldura alternativ cu scaderea temperaturii pot fi utile. Unii autori au aratat rezultate favorabile dupa corticoterapie (prednison in doza mare, pe termen scurt, cura putand fi reluata eventual mai trziu).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

149

Cea mai importanta interventie terapeutica este mentinerea libertatii de miscare articulare a membrului respectiv ; kinetoterapia va ameliora in final simptomatologia, cu reducerea edemului, si scaderea riscului de aparitie a modificarilor osteoarticulare. Umrul dureros hemiplegic "Umrul dureros hemiplegic este o complicaie frecventa a accidentului vascular cerebral (84% - Vuagnat si Chantraine, 2003). Cauza este cel mai frecvent dezechilibrul tonusului grupelor musculare situate in jurul articulatiei scapulo-humerale, mpreuna cu tendinita bicipitala, leziunile coifului rotatorilor, subluxaia inferioara si sindromul durerii regionale complexe. Subluxatia precede i nsoete sindromul umrului dureros (30-50% dintre pacieni). Poziionarea corecta a umrului n toate momentele si in toate situatiile este extraordinar de importanta. Reducerea subluxaiei poate fi obtinuta prin stimulare electrica a muchilor supraspinos si deltoid. Acuzele algice pot fi ameliorate prin tratament local, folosirea TENS. Promovarea reluarii motilitatii active a musculaturii umarului este esentiala pentru o evoluie favorabila, prin reluarea unei biomecanici regionale normale. Durerea osteoarticulara a membrului inferior Este datorata anomaliilor de biomecanica aparute la nivelul gleznei, piciorului si genunchiului. Pozitia anormala de contact cu solul, postura piciorului in mers, pot duce la suprasolicitarea unor structuri pot apare tendinite, leziuni osoase sau articulare prin microtraumatisme repetate. Folosirea de orteze, AINS, sau aplicarea locala de gheata si apoi caldura pot fi utile pentru controlul durerii, ca si administrarea locala a unui antiinflamator (steroidian sau nesteroidian). Genu recurvatum apare datorita unei stabilizari ineficiente a genunchiului in mers si ortostatiune, si este de multe ori asociat cu durere prin supratensionarea elementelor pasive de stabilizare a articulatiei. Folosirea unei orteze de tip glezna-picior poate rezolva situatia, dar uneori poate fi necesara o orteza pentru genunchi. Retractiile tendinoase si redorile articulare Mobilizarea insuficienta a membrelor paretice/plegice in contestul unui deficit motor sever si a spasticitatii duce in timp la adoptarea unor posturi vicioase, a retractiilor tendinoase sau a redorilor articulare. Un program kinetoterapeutic corect, ca si folosirea unor masuri corespunzatoare de contracarare a spasticitatii asigura evitarea unor astfel de complicatii. Caderile Procentul leziunilor severe este mic (5%), dar semnificatia clinica este importanta, extrem de nefavorabila privind recuperarea, ca urmare a imobilizarii, hipovitaminozei D, constituind un factor suplimentar de crestere a morbiditatii si mortalitatii. Sunt benefice exercitiul fizic, suplimentele de calciu si vitamina D, bifosfonatii, elemente care imbunatatesc rezistenta osoasa.

150

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Protectia soldului poate reduce incidenta fracturilor la pacientii institutionalizati, fiind limitata in afara acestui mediu. Continena sfincterian Incontinena urinar este frecvent ntlnit post AVC; incidena crete cu vrsta si gradul de afectare cognitiva (40-60% din pacientii cu AVC acut; 25% la externare si 15% dupa 1 an). Reprezinta un indicator privind prognosticul functional. Etiologia este multifactoriala: anomalii ale mecanismelor de evacuare normala, infectii de tract urinar inferior si incontinenta emotionala. Interventiile fizice asupra vezicii

urinare(reantrenarea vezicii si exercitii la nivelul etajului pelvin) pot fi benefice. Alte procedee mecanice sau fizice par a fi ineficiente. Incontinenta pentru fecale are o prevalenta de 30% in prima saptamana si 11% dupa 1 an. Prevalenta in faza cronica de 4-15% este considerata mai mare fata de populatia generala de aceeasi vrsta. Medicamentele cu efect constipant, limitarea accesului la toaleta si consilierea pot avea un efect pozitiv asupra functiei intestinale. Disfagia si alimentarea Disfagia orofaringiana apare la 1/3 la pacientii cu hemiplegie; frecventa este mai mare la pacientii cu leziuni ale trunchiului cerebral; prevalenta este mai crescuta in faza acuta si scade cu 15% la 3 luni. Disfagia este asociata cu incidenta mai mare a complicatiilor medicale si a mortalitatii generale. Refuzul sau limitarea aportului oral poate agrava status-ul metabolic al pacientului, malnutritia fiind un factor de prognostic functional slab. Supraalimentarea de rutina nu a imbunatatit evolutia si nu a redus complicatiile. Influentarea farmacologica recuperarii neurologice post AVC A fost sugerata utilitatea mai multor clase de medicamente pentru recuperarea disabilitilor dupa accidental vascular cerebral, n asociere cu abordrile fizioterapeutice si ocupationale. Amfetamina a fost unul din primele medicamente investigate pentru aceast indicaie. A fost evaluata la voluntari sntoi, parametric urmariti vizand facilitarea plasticitatii motorii in contextual unor acte motorii specifice. Unele studii recente sugereaz un rol benefic al amfetaminei n procesul de reabilitare al pacientilor cu accident vascular cerebral [36-39]. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), la fel ca si fluoxetin, determina o crestere a nivelului serotoninei in creierul uman. Aceste modificari exercita un effect facilitator aupra excitabilitatii corticale inducand atat la voluntarii sntoi cat si la pacientii cu accident vascular cerebral o facilitare a performantelor motorii. O singur doz de levodopa, administrat n asociere cu fizioterapia mbuntete recuperarea motorie n reabilitarea dupa accidentul vascular cerebral. Din pacate aceste rezultate se bazeaz

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

151

n principal pe studii de scurta durata i care au inclus un numar mic de pacienti cu diagnostic clinic eterogen.. Rezultate ncurajatoare, cu privire la influentarea farmacologica a recuperarii dupa accident vascular cerebral provin din studiile de cercetare clinica care folosesc fragmente active de factori neurotrofici derivate din creier porcin. Schema de administrare propusa este urmatoarea: perioada de introducere: 20-30 ml/zi, 10 zile, urmata de tratament cronic intermitent (10 ml/zi, 10 zile lunar timp de 1 an si apoi 10 ml/zi, 10 zile, o data la trei luni pe termen lung). EGb 761 extras standardizat de Ginkgo Biloba, contine peste 40 de principii active printre care: ginkgolide, bilobalide cu efect favorabil asupra proceselor de neuroreabilitare. Determina: cresterea tonusului peretilor venosi, amplificarea rezistentei vasculare. In acelasi timp scade permeabilitatea capilara, hiperagregabilitatea plachetara, neutralizeaza radicalii liberi, amelioreaza metabolismul energetic bazal, avand efecte favorabile asupra fenomenelor dementiale. EGB 761 imbunatateste parametri neurologici si psihomotori, determinand reducerea undelor teta. Ritm de administrare: 40 mg de 3 ori/zi, pe termen lung Spasticitatea Benzodiazepinele, baclofenul, dantrolenul, tizanidina sunt medicamente care pot reduce spasticitatea alaturi de procedurile fizicale si o pozitionare corecta a membrelor cu deficit motor. In functie de gradul si distributia spasticitatii se poate apela si la interventii locale cum ar fi blocarea nervoasa, toxina botulinica sau administrarea de baclofen intratecal. In unele situatii speciale se poate apela la tehnici chirurgicale si neurochirurgicale. Durerea Durerea dupa accidentul vascular cerebral este in general determinata de leziunea directa a structurilor cerebrale implicate in controlul durerii dar exista si forme de durere generate de modificarile musculo-scheletale, articulare sau de crestere excesiva a tonusului muscular. Tratamentul durerii de origine centrala cuprinde medicaie de tip: antidepresive triciclice (nortriptilina, imipramina, doxepin), inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (sertralina, fluoxetina), anticonvulsivant (carbamazepina, gabapentinul, pregabalinul, etc.). Tulburrile de echilibru Managementul tulburarilor de echilibru la pacientii care au suferit un accident vascular cerebral combina medicatia specifica (anticolinergice, benzodiazepine, antiemetice, vasodilatatoare) cu procedeele de recuperare fizicala si combaterea factorilor care interfera cu mecanismele de control a echilibrului.

152

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Tulburrile de deglutitie Nu trebuie uitat ca anumite medicamente pot accentua tulburarile de deglutitie cum ar fi medicatia antidepresiva. Strategiile compensatorii in tulburarile de deglutitie includ: modificarile posturale, reducerea volumului si evaluarea consistentei bolului alimentar. De exemplu pacientii care prezinta o intirziere in timpul faringian al deglutitiei vor prefera alimente solide sau semisolide. Cei care prezinta disfunctii crico-faringiene tolereaza mult mai bine ingestia lichidelor. Stimularea senzitiva si exercitiile de reeducare a miscarilor buzelor, obrajilor, mandibulei sunt elemente care pot ameliora aceste tulburari. Tulburrile sfincteriene Tulburrile sfincteriene sunt prezente in primul an la pacientii cu accident vascular cerebral intrun procent de aproximativ 50 % (Brocklehurst si colab. 1985). Medicaia anticolinergica (oxybutinina) administrata in doza de 2,5 mg de doua ori pe zi amelioreaza semnificativ problemele de continenta vezicala. Pentru tulburarile de tip retentie se recomanda autocateterizarea. Constipatia reprezinta o complicaie frecventa la pacientii cu accident vascular cerebral managementul ei include laxativele stimulante, laxativele osmotice, supozitoarele cu glicerina, etc.

Scale functionale utile in evaluarea recuperarii bolnavilor care au avut accidente vasculare cerebrale Indicele Barthel (gradarea independentei/dependentei pacientului cu AVC) Se sumeaza scorurile obtinute la diferitele sectiuni; un scor >95 = independent; scor 6095 = independent, necesita ajutor minim; scor <60 = dependent) REALIZAREA Alimentatia (taierea mancarii = ajutor) Baia FARA ajutor 10 5 Cu ajutor 5 0 0

Ingrijirea corpului (spalarea fetei, pieptanatul parului, spalatul 5 dintilor) Imbracatul Controlul intestinelor Controlul vezicii Abilitatea de a utiliza toaleta (WC) 10 10 10 10

5 5 5 5 5-10

Transferul scaun/scaun cu rotile/pat (ajutor minimal = 10; poate 15 sedea, dar are nevoie de ajutor maxim la mutat = 5) Deplasarea (daca nu este capabil sa mearga se evalueaza abilitatea 15

10

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

153

de a manevra scaunul cu rotile) Urcatul scarilor (independent dar cu obiecte de ajutor = 10) 10 5

Scala Rankin 0 nici un simptom 1 simptome prezente, dar fara handicap semnificativ; poate sa isi desfasoare toate activitatile si sarcinile; 2 handicap usor; nu mai poate desfasura toate activitatile, dar poate trai independent; 3 - handicap mediu; are nevoie de ceva ajutor, dar poate merge fr ajutor 4 handicap mediu pn la sever; nu poate merge fr ajutor, are nevoie de ajutor pentru nevoile curente 5 handicap sever; imobilizat la pat, incontinent, are nevoie permanent de ajutor i supraveghere

Scala de AVC a Institutului Naional de Sntate (NIH) Utilizare: Gradarea deficitelor dup AVC Testare/scor Vigilena (0-3) Orientarea (0-2) 0 treaz i 1 somnolent 2 soporos 3 comatos

cunoate doar una din nici una dou doar una din nici una

vrsta i luna Cooperarea (0-2) deschide,

nchide ochii, ele pumnul comand Micrile oculare (0-2) normal parez parial Cmpul vizual (0-3) obinuit hemianopsie parial parez facial ( 0-3) Motricitatea - m.sup. stng (0-4) - m. sup. drept (0-4) fr deficit cu deficit fr fr deficit discret cu deficit hemianopsie complet parial fr complet influena fr micri orb parez complet la

gravitaiei fr

antigravitaionale micri

influena fr

gravitaiei - m. inf. stng (0-4) fr deficit cu deficit fr

antigravitaionale micri

influena fr

154

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

gravitaiei - m. inf. drept (0-4) fr deficit cu deficit fr

antigravitaionale micri

influena fr

gravitaiei Ataxia extremitilor nici una La doua membre

antigravitaionale La membre patru

Gradul de dificultate pe nici una extremitate maximum 8) Sensibilitatea (0-2) normal (0-2,

uoar

Important

parial, subiectiv,

complet, sesizarea

fr

cu diferene stimulrii tactile dreaptastnga Afazia (0-3) Disartria (0-2) fr fr uoar grav sau complet

uor pn la neinteligibil mediu mai ru complet

Neglijare (0-2)

fr

parial

Scala Ashworth (evaluarea spasticitatii) 0 tonus muscular normal 1 crestere usoara a tonusului muscular (rezistante minima la capatul sectorului de mobilizare la mobilizarea pasiva); 1+ - rezistenta minima pe mai puin de 50% din sectorul de mobilizare) 2 crestere importanta, permanenta a tonusului muscular cu posibilitatea mobilizarii articulatiei 3 cresterea considerabila a tonusului muscular, mobilizarea articulatiei este posibila dar dificila 4 hipertonie, cu fixarea rigida a articulatiei in flexie/extensie

Scala Goodglass & Kaplan pentru comunicare 0 Nu exista exprimare comprehensibila si nici nelegerea limbajului vorbit/scris 1- comunicarea este posibila cu ajutorul unor expresii fragmentare; partenerul de discutie are nevoie de efort suplimentar pentru a intelege si este responsabil de cea mai mare parte a efortului de comunicare; cantitatea de informatie care poate fi transmisa este limitata; 2 este posibila conversatie asupra unui subiect familiar, cu ajutorul interlocutorului; unele idei pot fi exprimate; continutul conversatiei provine de la ambii parteneri de discutie.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

155

3 pacientul poate sustine o conversatie asupra oricarui subiect obisnuit, fara sa aiba nevoie de ajutor sau cu ajutor minim, desi tulburarea de exprimare sau de nelegere tulbura sau fac imposibila conversatie pe anumite subiecte. 4 fluiditatea discursului este redusa sau capacitatea de inteleere este limitata. Totusi, nu exista disabilitati substantiale care sa afecteze forma sau continutul vorbirii. 5 tulburrile de vorbire pot fi evidentiate cu dificultate; pacientul poate resimti dificultate subiectiva de exprimare, dar interlocutorul nu este constient de aceasta.

Stadiile recuperarii functiilor motorii dupa Brunnstromm 1 fr activare voluntara a musculaturii membrului 2 apare spasticitatea; sunt prezente (dar slabe) sinergii de baza de flexie sau extensie 3 spasticitate evidenta; pacientul poate deplasa voluntar membrul, dar activitatea musculara nu depaseste granitele tiparelor de sinergie 4 pacientul incepe sa fie capabil de activarea selectiva a muschilor, in afara sinergiilor de flexie sau extensie 5 spasticitatea descreste; cea mai mare parte a activitatii musculare este selectiva si are loc in afara sinergiilor 6 miscari izolate pot fi efectuate intr-o maniera continua, fazica si bine coordonata

Testul MMSE (Mini Mental State Examination) (testarea functiilor cognitive) 1-10 - Orientare: orientarea in timp (se acorda cate 1 punct pentru an, anotimp, luna, data, zi a sptmnii), orientarea in spatiu (se acorda 1 punct pentru localizare, oras, judet, etaj, tara) 11 13 - Memorie imediat - rostiti tare si clar numele a trei obiecte, fr vreo legatur ntre ele, cu pauze de cte o secunda ntre ele. Cereti pacientului s le repete pe toate trei. Notati cu 1 punct fiecare cuvnt corect repetat; 14 18 - Atentie si calcul mental: pacientul trebuie s scad din 7 n 7 pornind de la 100 si s se opreasc dupa 5 scderi. Notati cu 1 punct fiecare scdere corect; Alternativ: dac pacientul nu poate ndeplini testul anterior, cereti-i s rosteasc invers cuvntul avion: A_V_I_O_N. Scorul corespunde numrului de litere aflate n pozitie corect. 19 21 - Memorie pe termen scurt - ,,V amintiti cele trei cuvinte pe care le-ati repetat puin mai devreme? Notati cu 1 punct fiecare cuvnt repetat. 22 23 Limbaj: notati cu un punct fiecare rspuns corect: denumire: ceas, creion 24 - Repetare: cereti pacientului s repete o propozitie dup dumneavoastr - repetati nici un daca si sau dar.

156

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

25 27 - ntelegerea unei comenzi: cereti pacientului executarea a trei comenzi succesive. Notati cu un punct executarea corect a fiecrei comenzi n parte. 28 - Citire: artati pacientului o foaie de hrtie pe care scrieti cu litere mari ,,nchideti ochii. Cereti-i s citeasc n gnd si s fac ceea ce este scris pe foaie. Notati cu un punct executarea corect a ordinului. 29 - Scriere: cereti pacientului s scrie o propozitie. 30 - Copiere: artati pacientului o foaie de hrtie pe care sunt desenate dou pentagoane care se intersecteaz, fiecare avnd laturile de aproximativ 2,5 cm si rugati-l sa le reproduca.

Scor total: 30

EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. I)/3.IX.2009 conine 158 de pagini. Preul: 31,60 lei

&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495

Acest numr al Monitorului Oficial al Romniei a fost tiprit n afara abonamentului.

Anul 177 (XXI) Nr. 608 bis

PARTEA I

LEGI, DECRETE, HOTRRI I ALTE ACTE

Joi, 3 septembrie 2009

SUMAR

Pagina Anexa nr. 2 la Ordinul ministrului sntii nr. 1.059/2009 pentru aprobarea ghidurilor de practic medical ....

388

Vo l u m u l I I Ghid de management al anginei pectorale stabile

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ACTE ALE ORGANELOR DE SPECIALITATE ALE ADMINISTRAIEI PUBLICE CENTRALE


MINISTERUL SNTII

ORDIN pentru aprobarea ghidurilor de practic medical*)


Vznd Referatul de aprobare al secretarului de stat pentru asisten medical nr. I.B. 8.504 din 2 septembrie 2009, n temeiul prevederilor art. 7 alin. (1) i (4) din Hotrrea Guvernului nr. 1.718/2008 privind organizarea i funcionarea Ministerului Sntii, cu modificrile i completrile ulterioare, ministrul sntii emite urmtorul ordin: Art. 1. Se aprob urmtoarele ghiduri elaborate de comisia naional nfiinat prin Ordinul ministrului sntii nr. 276/2009 privind aprobarea nfiinrii Comisiei naionale pentru elaborarea ghidurilor de practic medical i a responsabililor pentru acestea: a) Ghid de diagnostic i tratament pentru bolile cerebrovasculare, prevzut n anexa nr. 1; b) Ghid de management al anginei pectorale stabile, prevzut n anexa nr. 2; c) Ghid de diagnostic i tratament al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, prevzut n anexa nr. 3; d) Ghid de management al infarctului miocardic, prevzut n anexa nr. 4; e) Ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale, prevzut n anexa nr. 5; f) Ghid de management al bolilor pulmonare cronice, prevzut n anexa nr. 6; g) Ghid local de management al BPOC, prevzut n anexa nr. 7; h) Ghid de diagnostic i tratament al cancerului de col uterin, prevzut n anexa nr. 8; i) Ghid de management al cancerului mamar, prevzut n anexa nr. 9; j) Ghid pentru cancerul de prostat, prevzut n anexa nr. 10; k) Ghid de tratament al carcinoamelor colorectale, prevzut n anexa nr. 11; l) Ghid medical pentru ngrijirea pacienilor cu diabet zaharat, prevzut n anexa nr. 12. Art. 2. Pe baza ghidurilor de practic medical, fiecare unitate sanitar are obligaia de a elabora pn la data de 31 decembrie 2009 protocoalele terapeutice care vor sta la baza ncheierii contractului de furnizare de servicii medicale cu casele de asigurri de sntate judeene i a municipiului Bucureti. Art. 3. Protocoalele terapeutice se elaboreaz pe baza recomandrilor comisiilor de specialitate ale Ministerului Sntii i vor fi validate de Comisia de transparen a Ministerului Sntii. Art. 4. Unitile sanitare vor duce la ndeplinire prevederile prezentului ordin. Art. 5. Anexele nr. 112 fac parte integrant din prezentul ordin. Art. 6. Prezentul ordin se public n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I.

Ministrul sntii, Ion Bazac

Bucureti, 2 septembrie 2009. Nr. 1.059.

*) Ordinul nr. 1.059/2009 a fost publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 din 3 septembrie 2009 i este reprodus i n acest numr bis.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ANEXA 2 - GHID DE MANAGEMENT AL ANGINEI PECTORALE STABILE

RESPONSABIL: Prof. Dr. Drago Vinereanu Preedinte Comisia de Cardiologie a Ministerului Sntii Grupul de Lucru asupra Managementului Anginei Pectorale Stabile din cadrul Societii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Kim Fox, Chaiperson, Londra (UK), Maria Angeles, Alonso Garcia, Madrid (Spania), Diego Ardissino, Parma (Italia), Pawel Busyman, Katowice (Polonia), Paolo G. Camici, Londra (UK), Filippo Crea, Roma (Italia), Caroline Dalz, Londra (UK), Guz De Backer, Ghent (Belgia), Paul Hjemdahl, Stockholm (Suedia), Jos LopezSendon, Madrid (Spania), Jean Marco, Toulouse (Frana), Joo Morais, Leiria (Portugalia), John Pepper, Londra (UK), Udo Sechtem, Stuttgart (Germania), Maarten Simoons, Rotterdam (Olanda), Kristian Thygesen, Aarhus (Danemarca) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Silvia G. Priori (Preedinte) (Italia), Jean-Iaques Blanc (Frana), Andrej Budaj (Polonia), John Camm (UK), Veronica Dean (Frana), Jaap Deckers (Olanda), Kenneth Dickstein (Norvegia), John Lekakis (Grecia), Keith McGregor (Frana), Marco Metra (Italia), Joo Morais (Portugalia), Ady Osterspaz (Germania), Juan Tamargo (Spania), Jos L. Zamorano (Spania) Au revizuit documentul: Jos L. Zamorano (Coordonator) (Spania), Felicita Andreotti (Italia), Harald Becher (UK), Rainer Dietz (Germania), Alan Fraser (UK), Huon Gray (UK), Rosa Ana Hernandez Antolin (Spania), Kurt Huber (Austria), Dimitris T. Kremastinos (grecia), Attilio Maseri (Italia), Hans-Joachim Nesser (Austria), Tomasz Pasierski (Polonia), Ulrich Sigwart (Elveia), Marco Tubaro (Italia), Michael Weis (Germania) Traducerea este realizat de Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Slgean, Dr.Alice Nstase, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemic - Preedinte: Prof. Dr. Maria Dorobanu; secretar: Dr Mihaela Rugin
+

Aceasta este versiunea integral a Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl001 Autor corespondent. Chaiperson: Kim Fox, Clinica de Cardiologie, Royal Brompton Hospital, Sydney

Street, London SW3 6NP, UK. Tel:+44 207 351 8626; fax:+44 207 351 8629. Adresa email:k.fox@rbh.nthames. nhs.uk Coninutul acestui ghid al Societatii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat strict pentru uz personal i n scop didactic. Comercializarea este interzis. Nici o seciune nu poate fi tradus sau reprodus fr acordul ESC. Acordul poate fi obinut de la Oxford University Press, care public European Heart Journal, cu acordul ESC. Denun. Ghidurile ESC reprezint punctul de vedere al ESG i a fost conceput dup o analiz atent a

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

dovezilor disponibile la momentul elaborrii. Medicii sunt ncurajai s-l foloseasc n momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoper responsabilitatea individual a medicului n luarea deciziilor adecvate, care are i responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substanelor medicamentoase i dispozitivelor la momentul prescrierii lor.

1. PREAMBUL Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor au scopul de a prezenta toate datele relevante asupra unui anumit subiect, pentru a ajuta medicii sa cntreasc beneficiile i riscurile unui anumit diagnostic sau ale unei anumite proceduri terapeutice. Numeroase studii au demonstrat mbuntirea strii de sntate a pacienilor atunci cnd recomandrile ghidurilor sunt aplicate n practic. Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aprut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i societi. Aceasta abunden ar putea ridica un semn de ntrebare asupra autoritii i veridicitii ghidurilor, care pot fi garantate doar daca au fost elaborate prin decizii dincolo de orice discuii. De aceea ESC i alte organizaii au instituit recomandri n formularea ghidurilor i documentelor elaborate de consensul experilor. Recomandrile ESC pentru alctuirea ghidurilor pot fi gsite pe pagina web a ESC (www.escardio.org). Pe scurt, ESC numete experi n domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critic a procedurilor de diagnostic i tratament i de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul i/sau prevenia unei anumite condiii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra strii de sntate, acolo unde exist date n acest sens. Puterea evidenelor n favoarea sau mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor scale de gradare a recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este artat mai jos. Experilor alei n grupul de redactare li se cere sa furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Comitetul este responsabil i de susinerea acestor ghiduri sau declaraii. Ghidurile i recomandrile sunt prezentate ntr-o form uor de interpretat. Ele ar trebui s ajute medicii n deciziile clinice de zi cu zi, descriind modalitile de abordare diagnostice i de tratament. Totui, raionamentul ultim asupra pacienilor individuali revine medicului curant. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaz i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul experilor, produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Comitetul este responsabil i de aprobarea acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii. n momentul n care documentul a fost finalizat i aprobat de ctre toi experii implicai n Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar pentru recenzie. Uneori, documentul este prezentat unor grupuri de lideri de opinie europeni, specialiti n domeniu, pentru discuii i recenzie. Dac este cazul, documentul este revizuit din nou i n final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice i de

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

membrii alei ai boardului ESC i, apoi publicat. Dup publicare, difuzarea mesajului este de o importanta covritoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totui, inspectorii au raportat c poteniali beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informai de existena acestora sau pur i simplu nu le aplic n practic. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare i reprezint o component important n difuzarea cunotinelor. n acest sens sunt organizate ntruniri de ctre ESC. ntrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza i la nivel naional, odat ce ghidurile au fost aprobate de ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este necesar. n final, sarcina elaborrii Ghidurilor sau documentelor de consens ale experilor const nu doar n integrarea celor mai noi date, dar constituie i o metod didactic i de implementare a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare, elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practic clinic poate fi integr doar dac se raporteaz aplicarea ghidurilor n clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementrii ghidurilor asupra strii de sntate a pacienilor.

Clase de recomandare Clasa I

Clasa II

Clasa IIa Clasa IIb Clasa III

Condiii pentru care exista dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exista o divergenta de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficienta Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar duntor Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retropective, registre

Nivele de eviden Dovezi de nivel A Dovezi de nivel B Dovezi de nivel C

2. INTRODUCERE Angina pectoral stabil este o afeciune des ntlnit i generatoare de invaliditi. Totui, managementul anginei pectorale stabile nu a fost subiectul de discuie al unor studii largi randomizate, ca n cazul sindroamelor coronariene acute (SCA), incluznd angina instabil i infarctul miocardic (IM). Strategia optim de investigaii i tratament este dificil de definit, i dezvoltarea noilor metode de diagnostic i evaluare a prognosticului, mpreun cu evaluarea permanent a strategiilor terapeutice, indic faptul c ghidurile existente trebuie rennoite. n acest scop, Grupul de Lucru a obinut opinii de la o mare varietate de experi i a ncercat s ajung la un acord asupra abordrii anginei pectorale

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

stabile, innd cont nu doar eficiena i sigurana mijloacelor terapeutice, dar i costul i disponibilitatea resurselor. Grupul de Lucru apreciaz c aceste ghiduri ar trebui s reflecte fiziopatologia i managementul anginei pectorale, i anume a ischemiei miocardice datorate bolii arterelor coronare, de regul macrovascular (implicnd arterele mari epicardice), dar i microvascular n cazul unor pacieni. Grupul de Lucru nu a luat n discuie prevenia primar, care a constituit subiectul altor ghiduri publicate recent, limitndu-se doar la prevenia secundar. Ghidurile i declaraiile de consens ale experilor publicate recent care se suprapun ntr-o msur considerabil cu documentul de fa sunt enumerate n Tabelul 1.

Tabelul 1. Ghiduri i Declaraii de Consens publicate recent care se suprapun cu ghidul de fa Ghid Ghidul European de PCI n clinica practic Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru CABG Documentul de Consens al Experilor asupra inhibitorilor enzimei de conversie Documentul de Consens al Experilor asupra blocantelor receptorilor beta-adrenergici Tehnici imagistice de identificare a miocardului hibernant. Raport al Grupului de Lucru ESC Documentul de Consens al Experilor pentru utilizarea agenilor antiplachetari Ghid pentru prevenia bolilor cardiovasculare la femei Societatea ESC ACC/AHA ESC ESC ESC ESC AHA, ACC, ACNP, ACOG, ACP, AMWA, ABC, CDCP, NHLBI, ORWH, STS, WHF ESC i altele ACC, AHA, ASE Colegiul American de Cardiologie Nucleara ACC/AHA ACC/AHA ACC/ESC ACC/AHA ACC/AHA ESC ESC Anul publicrii 2005 2004 2004 2004 2004 2004 2004

Ghidul european de prevenire a bolilor cardiovasculare n clinica practic (Raportul 3 al Task Force) Ghidul actualizat al ACC/AHA/ASE de Ecocardiografie Declaraie de Consens a Societii Americane de Cardiologie Nuclear: Raport Task Force asupra femeilor cu BCI. Rolul imagisticii de apreciere a perfuziei miocardice la femeile cu BCI Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru testul de efort Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru managementul pacienilor cu angina cronica stabila Documentul de Consens al Experilor ACC pentru Studiile Intravasculare (IVUS) Documentul de Consens al Experilor ACC/AHA pentru diagnosticul si prognosticul BCI prin examen CT Ghidul ACC/AHA pentru angiografie Managenetul anginei pectorale stabile. Recomandrile Grupului de Lucru al ESC Ghidul pentru test de efort al ESC 3. DEFINIIE I FIZIOPATOLOGIE

2003 2003 2003

2002 2002 2001 2000 1999 1997 1993

Angina stabil este un sindrom clinic caracterizat prin disconfort toracic, mandibul, umeri, spate, sau brae, aprut tipic la efort sau stres emoional i ameliorat n repaus sau la administrarea de nitroglicerin. Mai puin obinuit, disconfortul poate s apar n regiunea epigastric. in 1772, William

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Heberden a introdus pentru prima dat termenul de "angin pectoral" pentru a defini sindromul n care exist senzaia de "presiune i anxietate" retrosternal, asociat n mod special cu efortul, dei etiologia sindromului nu a devenit cunoscut dect civa ani mai trziu. in prezent termenul este atribuit situaiilor n care sindromul este cauzat de ischemia miocardic, dei simptome similare pot aprea n boli ale esofagului, plmnilor sau boli ale peretelui toracic. Dei cea mai obinuit cauz de ischemie miocardic este boala coronarian aterosclerotic, ischemia miocardic poate aprea i n lipsa acesteia (aa cum se ntmpl n cardiomiopatia hipertrofic sau dilatativ, stenoza aortic sau n alte boli cardiace rare, n care nu exist obstrucie aterosclerotic la nivelul arterelor coronare, entiti care nu sunt luate n discuie n documentul de fata). Ischemia miocardic este produs printr-un dezechilibru ntre oferta i consumul miocardic de oxigen. Oferta miocardic de oxigen este determinat de saturaia de oxigen a sngelui arterial i de extracia miocardic de oxigen (care, n condiii normale sunt relativ fixe), i de fluxul sangvin coronarian care depinde de aria de seciune a arterei coronare i de tonusul arteriolar. Att aria de seciune a vasului, cat i tonusul arteriolar, pot fi afectate sever n prezena plcilor de aterom, conducnd la un dezechilibru ntre ofert i cerere, n condiiile n care necesarul miocardic de oxigen este crescut, aa cum se ntmpla n timpul efortului, legat de creterea frecvenei cardiace, a contractilitii miocardice i a stresu-lui parietal. Activarea simpatic indus prin ischemie poate accentua ischemia miocardic printr-o serie de mecanisme care includ creterea consumului miocardic de oxigen i vasoconstricia coronarian. Cascada ischemic se caracterizeaz printr-o serie de evenimente care are ca rezultat anomalii metabolice, defecte de perfuzie, disfuncia regional, i ulterior, global sistolic i diastolic, modificri electrocardiografice, i angina. Adenozina eliberat de miocardul ischemie pare a fi principalul mediator al anginei (durerea toracic), prin stimularea receptorilor Al localizai in terminaiile nervoase cardiace. Ischemia este urmat de disfuncie contractil reversibil cunoscut sub numele de "stunning". Episoadele recurente de ischemie i "stunning" pot conduce la disfuncie cronic dar nc reversibil, cunoscut sub denumirea de "miocard hibernant". Un episod scurt de ischemie determin "precondiionare", un mecanism important endogen de protecie, care determin rezistena miocardului la episoadele ischemice ulterioare. Ischemia miocardic poate fi i silenioas. Lipsa durerii se poate datora unei ischemii de scurt durat i/ sau puin sever, sau poate fi de cauz neurologic (neuropatii, inhibiia durerii la nivel medular sau supra-medular). La pacienii care dezvolt ischemie silenioas, dispneea i palpitaiile reprezint echivalene anginoase. Dispneea se poate datora disfunciei sistolice sau diastolice a ventriculului stng, indus de ischemie sau insuficienei mitrale tranzitorii. La majoritatea pacienilor, substratul patologic al anginei stabile este ateromatoza la nivelul arterelor coronare. Patul vascular normal are capacitatea de scdere a rezistenei, fluxul sangvin coronar putnd s creasc de pn la 5-6 ori n timpul efortului maximal. Reducerea ariei de seciune vascular prin plcile de aterom afecteaz capacitatea patului coronar de a-i scdea rezistena n timpul efortului maximal, ceea ce conduce la ischemie n funcie de gradul de obstrucie i de cererea miocardic de oxigen. Atunci cnd obstrucia luminal este <40%, fluxul sangvin maximal la efort poate fi de regul

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

meninut. Dar reduceri ale diametrului luminal >50% poate determina ischemie atunci cnd fluxul sangvin coronarian devine inadecvat pentru a satisface cerinele metabolice cardiace n timpul efortului sau stresului. Rezistena vascular este puin modificat la grade uoare de obstrucie, dar crete semnificativ n cazul obstruciei severe, rezistena triplndu-se la grade de stenoz ntre 80%-90%. La grade similare de stenoz, pragul ischemie este influenat de ali factori care includ gradul de dezvoltare al circulaiei colaterale, gradul distribuiei transmurale a vascularizaiei miocardice din zonele mai vulnerabile ale subendocardului ctre regiunea subepicardic, tonusul vascular i agregarea plachetar. Disfuncia endotelial ca i etiologie a anginei este discutat n cadrul Sindromului X coronarian. in cazuri rare, angina poate fi cauzat de existena unei puni musculare. n cazul anginei stabile, pragul anginos poate varia considerabil de la o zi la alta i chiar n cadrul aceleiai zile. Variabilitatea simptomatologiei se datoreaz gradului variabil de vasocontricie la nivelul stenozelor critice (stenoz dinamic) i/sau coronarelor distale, n funcie de factori precum temperatura mediului ambiant, stresul psihic i influene neuroumorale. ntr-o anumit proporie, angina poate aprea ocazional n repaus. Pacienii cu angin stabil sunt la risc de a dezvolta un sindrom coronarian acut: angin instabil, infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Angina instabil se caracterizeaz printr-o agravare brusc a modelului anginos, care devine mai frecvent, mai sever i/sau apare la un prag mai mic sau la repaus. Infarctul miocardic se caracterizeaz prin angin prelungit (>30 min) asociat cu necroz miocardic. Att infarctul miocardic fr supradenivelare de segment ST, ct i infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST sunt adesea precedate de o perioad de zile sau chiar sptmni de angin instabil. Fiziopatologia sindroamelor coronariene acute const n eroziunea, fisura sau ruptura plcii de aterom asociat cu agregarea plachetar, ceea ce conduce la ocluzie coronarian trombotic total sau subtotal. Plachetele activate determin eliberarea de substane vasoconstrictoare, care n continuare pot afecta fluxul coronarian prin stimularea celulelor musculare netede vasculare att local, ct i distal. Severitatea hemodinamic a plcii de aterom nainte de a deveni instabil este adesea uoar. Studiile de ecografie intravascular au evideniat aa-numitele placi instabile (care au risc de ruptur a capsulei) care realizeaz stenoz <50% i care preced i au valoare predictiv pentru dezvoltarea sindroamelor coronariene acute care apar n vecintatea acestor plci. Activarea celulelor inflamatorii din componena plcii de aterom se pare c joac un rol important n destabilizarea plcii, determinnd eroziune, fisur sau ruptur. Recent, conceptul de plac instabil unic a fost schimbat n favoarea unui rspuns inflamator mai extins.

4. EPIDEMIOLOGIE Deoarece diagnosticul anginei se bazeaz in principal pe istoric, i, din acest motiv, este unul subiectiv, este de neles faptul c prevalena i incidena anginei sunt dificil de estimat i pot varia de la un studiu la altul, n funcie de definiia utilizat.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

n scopuri epidemiologice, o aplicabilitate larga o are chestionarul cardiovascular al colii Londoneze de Igien i Medicin Tropical realizat de Rose i Blackburn i adoptat de WHO. Conform acestui chestionar, angina este definit ca durere toracic, cu caracter de presiune sau greutate, localizat retrosternal sau precordial i n braul stng, i care dispare n 10 minute de la ncetarea efortului. De asemenea, chestionarul mparte simptomele n angin definit i angin probabil, care pot fi mprite mai departe in grad 1 i grad 2. Chestionarul reprezint o metod de screening, i nu un test diagnostic. Chestionarul anginei al lui Rose are valoare predictiv asupra morbiditii i mortalitii cardiovasculare n rndul populaiilor europene i americane, independent de ali factori de risc, i, din acest motiv, a fost validat n mod indirect. A fost comparat cu alte standarde, incluznd diagnosticul clinic, aspectul electrocardiografic, teste cu radionuclizi i coronarografia. Pe baza acestor comparaii, a rezultat o specificitate de -80-95%, dar o sensibilitate ce variaz larg ntre 20 i 80%. Apariia simptomatologiei la efort este cruciala pentru acurateea chestionarului, iar precizia lui pare a fi mai mic la femei. Prevalena anginei n studiile populaionale crete cu vrsta, pentru ambele sexe, de la 0.1-1% la femeile de 45-54 ani la 10-15% la femeile cu vrste cuprinse ntre 65-74 ani, i de la 2-5% la brbaii de 45-54 ani la 10-20% la brbaii cu vrste cuprinse ntre 65-74 ani. Ca atare, se poate estima c n majoritatea tarilor europene, ntre 20000 i 40000 la 1000000 locuitori sufer de angin. Informaiile populaionale asupra incidenei anginei au rezultat din studii epidemiologice prospective, prin examinri repetate ale cohortelor. Datele disponibile, oferite de Studiul Celor apte ri, derulat in Marea Britanie, Studiul Bolii Cardiace Ischemice din Israel, Studiul Inimii din Honolulu, Studiul Framingham i altele, au artat o incidena anual a anginei necomplicate de -0.5% n populaia vestic cu vrste de >40 ani, dar cu evidente variaii geografice. Un studiu mai recent, ce utilizeaz o definiie diferit a anginei, bazat pe descrierea cazurilor de ctre clinicieni i care definete angina ca durere toracic de repaus sau efort i un test paraclinic pozitiv (coronarografie, scintigrafie, test de efort sau ECG de repaus) confirm aceste diferene geografice ale incidenei anginei care merg paralel cu diferenele internaionale n mortalitatea prin boala coronarian aterosclerotic. Incidena anginei pectorale ca prim eveniment coronarian a fost aproape dubl n Belfast comparativ cu Frana (5.4/1000 persoane vs 2.6/1000). Tendinele temporale sugereaz o scdere a prevalenei anginei pectorale n ultimele decenii i scderea ratelor mortalitii aa cum a rezultat din Studiul MONICA. Totui, prevalena istoriei bolii aterosclerotice coronariene diagnosticate nu pare s fi sczut, sugernd c, dei mai puini indivizi dezvolt angin ca urmare a modificrilor stilului de viata i a factorilor de risc, la pacienii cu angin a crescut supravieuirea. Creterea sensibilitii metodelor de diagnostic poate contribui suplimentar la creterea prevalenei bolii coronariene aterosclerotice diagnosticate.

5. ISTORIE NATURAL I PROGNOSTIC Informaiile asupra prognosticului n angina cronic stabil au fost obinute din studii populaionale pe termen lung, prospective, din trialuri clinice de terapie antianginoas, i din registre observaionale.

10

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Datele europene estimeaz rata mortalitii prin boli cardiovasculare i ratele mortalitii prin boal cardiac ischemic la brbai cu angin conform chestionarului Rose, a fi cuprins ntre 2.6 i 17.6/1000 pacieni/an, ntre 1970 i 1990. Datele din Studiul Framingham au artat pentru femeile i brbaii cu prezentare clinic iniial de angin stabila, o rat a incidenelor la 2 ani de infarct miocardic nonfatal i moarte prin BCI de 14.3, respectiv 5.5% la brbai i 6.2, respectiv 3.8% la femei. Date mai recente asupra prognosticului sunt oferite de trialurile clinice de terapie antianginoas /sau revascularizare, dei aceste date sunt afectate de ctre natura selecionat a populaiilor (bias). Din aceste studii, ratele mortalitii anuale se situeaz ntre 0.9-1.4% pe an, cu o incidena anual a infarctului miocardic nonfatal ntre 0.5% (INVEST) i 2.6% (TIBET). Aceste estimri coincid cu datele coninute n registrele observaionale. Totui, n cadrul populaiilor cu angin stabil prognosticul individual poate varia considerabil, pn la de 10 ori, n funcie de factori clinici, funcionali i anatomici. De aceea, evaluarea prognosticului reprezint o important component a managementului pacienilor cu angin stabil. Pe de o parte, este important selectarea atent a acelor pacieni cu forme mai severe de boal i candidai pentru revascularizare i care necesita investigaii si tratament mai agresive si, pe de alt parte, selecia pacienilor cu forme mai puin severe de boal, evitnd astfel testele i procedurile invazive i noninvazive nenecesare. Factorii de risc clasici pentru dezvoltarea bolii aterosclerotice coronariene, hipertensiunea, hipercolesterolemia, diabetul zaharat i fumatul, influeneaz negativ prognosticul pacienilor cu boal stabilit, prin efectul lor asupra progresiei bolii. Totui, tratamentul adecvat poate reduce sau aboli aceste riscuri. Ali factori predictori ai prognosticului pe termen lung la pacienii cu angin stabil au fost stabilii prin urmrirea grupurilor largi de control ale studiilor randomizate care urmreau evaluarea eficacitii revascularizrii i din alte date observaionale. n general, rezultatul este mai prost la pacienii cu funcie ventricular stng redus, numr mai mare de vase afectate, leziuni proximale ale arterelor coronare, angin sever, ischemie extins, vrsta naintat. Funcia VS este cel mai puternic predictor al supravieuirii la pacienii cu boal coronarian cronic stabil; urmeaz apoi distribuia i severitatea stenozelor coronariene. Boala de tip "left main", boala tricoronarian i afectarea proximal a arterei interventriculare anterioare sunt caracteristici comune care semnific poor outcome i risc crescut de evenimente ischemice. Revascularizarea miocardic poate reduce riscul de deces n subgrupuri anatomice selectate, reduce numrul episoadelor ischemice, i, uneori, poate mbunti funcia ventriculului stng la pacienii cu risc nalt. Totui, progresia bolii i apariia evenimentelor acute nu sunt neaprat legate de severitatea leziunilor descoperite la coronarografie. Pentru toi pacienii, plcile cu coninut lipidic redus sunt prezente la cei cu stenoze severe. Aa cum s-a discutat anterior, "plcile vulnerabile" au o mare probabilitate de ruptur. De aceea, riscul de evenimente acute este legat de povara ntregii plci i de vulnerabilitatea plcii. Dei reprezint un domeniu de mare interes pentru cercetare, suntem limitai la ora actual n identificarea plcilor instabile.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

11

6. DIAGNOSTIC I EVALUARE Diagnosticul i evaluarea anginei implic evaluarea clinic, teste de laborator i investigaii cardiace specifice. Evaluarea clinic i principalele investigaii de laborator sunt discutate n aceast seciune. Investigaiile cardiace specifice pot fi non-invazive sau invazive i sunt utilizate pentru confirmarea diagnosticului la pacienii cu angin suspectat, pentru a identifica sau exclude afeciuni asociate sau factorii de risc, pentru stratificarea riscului, i pentru a evalua eficacitatea tratamentului. Unele dintre ele ar trebui utilizate de rutin la toi pacienii, altele ofer informaii redundante, cu excepia unor situaii particulare; unele ar trebui s fie la ndemna tuturor cardiologilor i medicilor generaliti, altele ar trebui s fie considerate doar metode de cercetare. n practic, diagnosticul i prognosticul merg n tandem mai degrab dect separat, i multe dintre investigaiile utilizate pentru diagnostic ofer i informaii legate de prognostic. n scopul descrierii i prezentrii evidenelor, tehnicile individuale sunt discutate mai jos, mpreun cu recomandrile pentru diagnostic. Investigaiile cardiace specifice utilizate de rutin pentru stratificarea riscului sunt discutate separat n urmtoarea seciune. 6.1. Simptome i semne Un istoric atent rmne piatra de temelie n diagnosticul anginei pectorale. n majoritatea cazurilor, este posibil a se pune diagnosticul de certitudine al anginei doar pe baza istoricului, dei examenul clinic i testele obiective sunt necesare pentru confirmarea diagnosticului i aprecierea severitii bolii. Caracteristicile disconfortului legat de ischemia miocardic (angina pectoral) au fost descrise pe larg i pot fi mprite n patru categorii: localizare, caracter, durat i legtura cu efortul sau ali factori exacerbani sau care amelioreaz durerea. Disconfortul generat de ischemia miocardic este localizat de regul n regiunea toracic anterioar, retrosternal, dar poate fi resimit n orice regiune de la epigastru pn n mandibul i dini, inter-scapulovertebral sau n brae i mai jos, pn la degete. Disconfortul este adesea descris ca presiune, apsare, greutate, cteodat strangulare, constricie sau arsur. Severitatea disconfortului variaz mult i nu este legat de severitatea bolii coronariene subiacente. Dispneea poate nsoi angina, i de asemenea se pot asocia i alte simptome specifice precum fatigabilitate, slbiciune, greaa, nelinite. Durata disconfortului este scurt, nu mai mult de 10 minute n majoritatea cazurilor, i mai obinuit chiar mai puin. O caracteristic important este relaia cu efortul, activiti specifice sau stresul emoional. Simptomatologia se accentueaz la creterea gradului de efort, ca de exemplu mersul pe un plan nclinat, i dispare rapid n cteva minute, cnd factorul cauzal este nlturat. Exacerbarea simptomatologiei dup o mas copioas sau la primele ore ale dimineii este clasic. Nitraii administrai sublingual sau per oral determin remiterea rapid a anginei, un rspuns rapid similar aprnd i la mestecarea comprimatelor de nifedipin. Durerii nonanginoase i lipsesc caracteristicile descrise mai sus, poate implica doar o poriune limitat la nivelul hemitoracelui stng, i dureaz ore sau chiar zile. in mod normal nu este ameliorat de administrarea de nitroglicerin (dei acest lucru poate s apar n cazul spasmului esofagian) i poate fi

12

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

provocat de palpare. in aceste situaii trebuie cutate cauze non-cardiace ale durerii. Definiiile pentru angina tipic i atipic au fost publicate anterior i sunt redate n Tabelul 2.

Tabelul 2. Clasificarea clinic a durerii toracice Angina tipic (definit) ndeplinete 3 din urmtoarele caracteristici: Disconfort retrosternal cu caracter i durat caracteristice Provocat de efort sau stres emoional Ameliorat de repaus i-sau NTG

Angina atipic (probabil) Durere de cauz noncardiac

ndeplinete dou din cele 3 caracteristici ndeplinete una din cele trei caracteristici

Este important ca n momentul n care se face anamneza s se identifice acei pacieni cu angin instabil care poate fi asociat cu ruptura plcii de aterom i care sunt la risc nalt de a dezvolta un sindrom coronarian acut n scurt timp. Angina instabil se poate prezenta sub una din urmtoarele forme: (i) angin de repaus, de exemplu durere caracteristic, dar aprut n repaus i de durat prelungit, pn la 20 minute; (ii) angina agravat sau angina crescendo, de exemplu angina stabil anterior dar care crete progresiv n severitate i intensitate i la un prag mai mic ntr-o perioad scurta de timp, de 4 sptmni sau mai puin; sau (iii) angina nou aprut, de exemplu angina sever debutat recent precum aceea la care pacientul prezint limitri semnificative ale activitilor zilnice n 2 luni de la prezentarea iniial. Investigarea i managementul anginei instabile suspectate face obiectul ghidului pentru managementul sindroamelor coronariene acute. n cazul pacienilor cu angin stabil, este util s clasificm severitatea simptomelor folosind un sistem gradat ca n cazul Clasificrii Societii Canadiene de Boli Cardiovasculare (Tabelul 3). Acest lucru este important pentru a determina afectarea funcional a pacientului i a cuantifica rspunsul la terapie. Clasificarea Societii Canadiene de Boli cardiovasculare este folosit pe scar larg pentru a cuantifica pragul de efort la care apar simptomele. Sisteme de clasificare alternative precum Indexul Activitii Specifice a lui Duke i Chestionarul de angin de la Seattle pot fi folosite pentru a determina afectarea funcional a pacientului i pentru a cuantifica rspunsul la terapie i pot oferi date prognostice superioare. Examenul fizic al pacientului cu angin (suspectat) este important pentru determinarea existenei hipertensiunii arteriale, valvulopatiilor sau cardiomiopatiei hipertrofice obstructive. Examenul fizic trebuie s includ aprecierea indexului de mas corporal (BMI) i circumferina taliei n vederea evalurii sindromului metabolic, semne de boal vascular noncoronarian care poate fi asimptomatic i alte semne ale unor comorbiditi. n timpul sau imediat dup un episod de ischemie miocardic

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

13

zgomotul trei sau patru pot fi auzite i suflul de insuficienta mitral poate fi auscultat in timpul ischemiei. Asemenea semne sunt ns nespecifice.

Tabelul 3. Clasificarea severitii anginei conform Societii Canadiene de Boli Cardiovasculare Clasa Simptomatologia Clasa I Activitile zilnice obinuite nu produc angina Angin doar la efort mare sau rapid sau prelungit Clasa II Limitarea uoar la activitile zilnice obinuite Angin la mers sau urcatul rapid al scrilor, urcare n pant sau postprandial, la temperaturi sczute, la stres emoional sau n primele ore dup trezire Clasa III Limitare marcat a activitilor zilnice obinuite Angin la urcatul a dou etajea Clasa IV
a

Incapacitatea de a efectua orice activitate zilnic sau angin de repaus

Echivalentul a 100-200 m.

6.2. Teste de laborator Investigaiile de laborator pot fi mprite n investigaii care ofer date legate de posibile cauze ale ischemiei, investigaii care furnizeaz date asupra factorilor de risc cardiovasculari i condiiile asociate i investigaiile care pot fi folosite n stabilirea prognosticului. Unele dintre ele sunt folosite pentru mai mult dect un singur scop i pot fi aplicate de rutin tuturor pacienilor, n timp ce altele ar trebui rezervate acolo unde datele anamnestice i/sau clinice indic c aceste teste sunt necesare. Hemoglobina i, n cazurile n care exist suspiciunea clinic de afectare tiroidian, hormonii tiroidieni, ofer informaii asupra posibilelor cauze ale ischemiei. Hemoleucograma complete, incluznd numrul de leucocite pot aduce informaii prognostice. Dac exist suspiciunea clinic de instabilitate, markerii biochimici de necroz miocardic ca troponina sau creatinkinaza izoenzima MB, ar trebui dozate pentru a exclude afectarea miocardic. Dac aceti markeri sunt crescui, managementul ar trebui continuat ca n cazul unui sindrom coronarian acut, mai degrab dect pentru angin stabil. Dup evaluarea iniial, aceste teste nu sunt recomandate ca investigaii de rutin n cadrul evalurii ulterioare. Nivelul plasmatic al glucozei jeun i profilul lipidic (incluznd colesterolul total, lipoproteinele cu densitate molecular mare HDL, lipoproteinele cu densitate molecular mic LDL, trigliceridele) ar trebui evaluate la toi pacienii cu boal ischemic suspectat, inclusiv angina stabil pentru a stabili profilul de risc al pacientului i nevoia de tratament. Profilul lipidic i statusul glicemic ar trebui reevaluate periodic pentru a determina eficacitatea tratamentului iar la pacienii fr diabet pentru a determina apariia diabetului zaharat. Nu exist evidene n legtur cu intervalul la care aceste constante biologice trebuie reevaluate, dar consensul sugereaz c ele ar trebui msurate anual. La pacienii cu niveluri foarte crescute ale lipidelor plasmatice, la care progresul fiecrei intervenii trebuie

14

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

monitorizat, ele ar trebui dozate mai des. La fel este i cazul pacienilor cu diabet zaharat. Creatinina seric este o metod simpl de evaluare a funciei renale. Afectarea renal poate s apar datorit comorbiditilor precum hipertensiunea, diabetul zaharat sau boala renovascular i are impact negativ asupra prognosticului pacienilor cu boli cardiovasculare, fiind msurat n cadrul evalurii iniiale la pacienii cu angin suspectat. Formula Cockcroft-Gault poate fi utilizat pentru a estima clearence-ul creatininei n funcie de vrst, sex, greutate i creatinina seric. Formula folosit de obicei este: ((140-vrsta(ani)) x (greutatea (kg))/(72 x creatinina seric (mg/dl)), nmulit cu 0.85 n cazul femeilor. in plus fata de binecunoscuta asociere ntre boala cardiovascular i diabet, s-a demonstrat c creteri ale glucozei a jeun i postprandiale au valoare predictiva in boala coronariana stabila independent de factorii de risc. Dei HbAlc este predictor al strii de sntate n populaia general, exist puine date pentru acesta n boala aterosclerotic coronarian. Obezitatea, i n mod particular dovezi ale sindromului X metabolic sunt predictori pentru evenimente adverse cardiovasculare la pacienii cu boal stabilit, la fel ca i n populaia general. Prezena sindromului metabolic poate fi determinat prin evaluarea circumferinei taliei (sau indexului de mas corporal), tensiunii arteriale, HDL, trigliceridelor, nivelurilor glicemiei a jeun i ofer informaii prognostice suplimentare fata de cele obinute din scorurile de risc convenionale Framingham, fr majorarea costurilor din punct de vedere al investigaiilor de laborator. Teste de laborator suplimentare, incluznd fraciunile colesterolului (ApoA i ApoB), homocisteina, lipoproteina a (Lpa), anomaliile de coagulare i markerii inflamatori precum proteina C reactiv au fost discutate cu mult interes ca metode de mbuntire n calcularea riscului. Totui, markerii inflamatori variaz n timp i nu pot estima cu precizie riscul pe termen lung. Mai recent, NT-BNP s-a dovedit un important predictor pe termen lung al mortalitii independent de vrst, fracie de ejecie i factorii de risc convenional!. Pn n momentul de fata, nu exist informaii care s arate n ce mod modificarea acestor indicatori biochimici pot mbunti strategiile terapeutice, pentru a fi recomandate tuturor pacienilor, mai ales din punct de vedere al costurilor i disponibilitii. Este nendoielnic faptul c aceste determinri au un rol n cazul anumitor pacieni selectai, de exemplu testele de detectare ale anomaliilor de coagulare la pacienii cu antecedente de infarct miocardic i care nu prezint factori de risc convenional! sau cu antecedente heredocolaterale pozitive, acolo unde resursele nu sunt limitate. Determinarea hemoglobinei glicozilate sau testul de ncrcare cu glucoz, suplimentar fata de determinarea glucozei jeun, s-a demonstrat a mbunti detectarea anomaliilor metabolismului glucidic, dar nc nu exista dovezi suficiente pentru a recomanda aceasta strategie tuturor pacienilor cu durere anginoas. Este ns o metod folositoare de detectare a anomaliilor metabolismului glucidic la pacieni selecionai care au risc mare de dezvoltare a acestor anomalii. Recomandri pentru investigaiile de laborator n evaluarea iniial a anginei stabile Clasa I (toi pacienii) 1. Profilul lipidic, incluznd CT, LDL, HDL i tri-gliceridele (nivel de eviden B)

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

15

2. 3. 4.

Glicemia jeun (nivel de eviden B) Hemoleucograma complete, cu hemoglobin i numr de leucocite (nivel de eviden B) Creatinin (nivel de eviden C)

Clasa I (dac sunt indicaii pe baza evalurii clinice) 1. Markeri de necroz miocardic dac sunt dovezi de instabilitate clinic sau sindrom

coronarian acut (nivel de eviden A) 2. Clasa IIa Test de toleranta oral la glucoz (nivel de eviden B) Clasa IIb 1. 2. 3. 4. 5. Proteina C reactiv (nivel de eviden B) Lipoproteina a, ApoA i ApoB (nivel de eviden B) Homocisteina (nivel de eviden B) HBA1C (nivel de eviden B) NT-BNP (nivel de eviden B) Determinri hormonale tiroidiene (nivel de eviden C)

Recomandri pentru teste sangvine n reevalua-rea de rutin la pacienii cu angin cronic stabil Clasa IIa - Profilul lipidic i glicemie a jeun, anual (nivel de eviden C) 6.3. Radiografia toracic Radiografia toracic este adesea folosit n evaluarea pacienilor cu boal cardiac suspectat. Totui, aceasta nu furnizeaz informaii specifice pentru diagnostic i stratificarea riscului. Ea ar trebui efectuat la pacienii cu insuficienta cardiac suspectat, valvulopatii, sau boli pulmonare. Prezena cardiomegaliei, congestiei pulmonare, dilatrii atriale sau calcificrilor cardiace se coreleaz cu prognostic mai prost. Recomandri pentru utilizarea radiografiei toracice n evaluarea iniial a anginei Clasa I - Radiografie toracic la pacienii cu insuficienta cardiac suspectat (nivel de eviden C) Radiografie toracic la pacienii cu semne clinice de boal pulmonar semnificativ (nivel de eviden B)

7. INVESTIGAII CARDIACE NON-INVAZIVE in aceast seciune vor fi descrise investigaiile utilizate pentru evaluarea anginei i recomandrile pentru utilizarea acestora pentru diagnostic i evaluarea eficacitii tratamentului, n timp ce recomandrile pentru stratificarea riscului vor fi redate n seciunea urmtoare. Deoarece exist doar cteva trialuri randomizate care evalueaz beneficiile pentru sntate ale testelor diagnostice, dovezile disponibile au fost enumerate conform dovezilor rezultate din studii nerandomizate sau meta-analize ale acestor studii.

16

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

7.1. ECG-ul de repaus Toi pacienii cu angina de repaus suspectat pe baza simptomatologiei trebuie s aib o nregistrare electrocardiografic cu 12 derivaii. Trebuie subliniat c o electrocardiogram normal nu este neobinuit chiar i la pacienii cu angin sever i nu exclude diagnosticul de ischemie. Totui, electrocardiograma de repaus poate arta semne de boal aterosclerotic coronarian, cum ar fi sechele de infarct miocardic sau tulburri de repolarizare. ECG-ul poate ajuta n clarificarea diagnosticu-lui diferenial dac este fcut n timpul durerii, ceea ce permite detectarea modificrilor dinamice ale segmentului ST n prezena ischemiei, sau identificnd tulburri care sugereaz afectarea pericardului. in mod particular electrocardiograma efectuat n timpul durerii poate fi folositoare atunci cnd se suspecteaz vasospasmul ca i mecanism al ischemiei. Electrocardiograma poate arta de asemenea i alte modificri precum hipertrofia ventricular stnga, blocul major de ram stng, sindroame de preexcitaie, aritmii sau tulburri de conducere. Astfel de informaii pot ajuta n identificarea mecanismelor responsabile ale anginei, n alegerea adecvat a investigaiilor ulterioare, sau n decizia de tratament a pacienilor individuali. Electrocardiograma de repaus are, de asemenea, un rol important n stratificarea riscului, aa cum este subliniat n seciunea "Stratificarea riscului". Sunt puine dovezi directe care susin repetarea de rutin a ECG de repaus la intervale mici, i acest lucru este indicat doar pentru a efectua electrocardiograma n timpul durerii sau a intervenit o modificare a clasei funcionale. Definiie i fiziopatologie Recomandri pentru efectuarea ECG-ului de repaus pentru evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I (la toi pacienii) 1. 2. ECG de repaus n timpul perioadei libere de durere (nivel de eviden C) ECG de repaus n timpul episodului de durere (dac este posibil) (nivel de eviden B)

Recomandrile pentru efectuarea ECG-ului de repaus pentru evaluarea de rutin la pacienii cu angin stabil cronic Clasa IIb 1. ECG de rutin periodic n absena modificrilor clinice (nivel de eviden C)

7.2. Testul de efort ECG ECG - ul n timpul efortului este mult mai specific i mai sensibil dect ECG de repaus pentru detectarea ischemiei miocardice i, din motive ce in de disponibilitate i cost, este cea mai bun alegere pentru identificarea ischemiei inductibile la majoritatea pacienilor suspectai de angin stabil. Exist numeroase rapoarte i metaanalize despre performana testului ECG de efort n diagnosticul bolii coronariene. Folosind drept criteriu de pozitivitate prezena subdenivelrii de ST < 0,1 mV sau 1 mm, sensibilitatea i specificitatea pentru detecia bolii coronariene semnificative variaz ntre 23 i 100% (medie 68%) i, respectiv, 17-100% (medie 77%). Excluznd pacienii cu infarct n antecedente, sensibilitatea medie a fost de 67% i specificitatea de 72%, iar analiznd restrictiv doar acele studii special concepute pentru eliminarea erorilor, sensibilitatea a fost de 50% i specificitatea de 90%.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

17

Majoritatea rapoartelor sunt din studii n care populaia testat nu avea modificri ECG semnificative la internare i nu era n tratament cu medicaie antianginoas, sau medicaia le-a fost sistat n vederea efecturii testului. Testul ECG de efort nu este de valoare diagnostic n prezena blocului major de ram stng, ritm de pace-maker i sindrom Wolf-Parkinson-White (WPW), cazuri n care modificrile ECG nu pot fi evaluate. in plus, rezultatele fals-pozitive sunt mai frecvente la pacienii cu modificri pe ECG-ul de repaus, n prezena hipertrofiei ventriculare stngi, dezechilibru ionic, modificri de conducere intraventriculare i folosirea digitalei. Testul ECG de efort este mai puin sensibil i specific la femei. Interpretarea modificrilor ECG la efort necesit o abordare de tip Bayesian a diagnosticului. Aceast abordare folosete estimrile pre-test de boal ale clinicianului alturi de rezultatul testelor diagnostice pentru a genera probabilitile individualizate pre-test de boal pentru un anumit pacient. Probabilitatea pre-test de boal este influenat de prevalena bolii n populaia stu-diat, ca i de caracteristicile clinice la un individ. Astfel, pentru detecia bolii coronariene, probabilitatea pre-test de boal este influenat de vrst i de sex i modificat n plus de natura simptomelor la un anumit individ nainte ca rezultatul testului de efort s fie folosit pentru a determina probabilitatea post-test de boala, cum este redat n Tabelul 4. n populaiile cu o prevalenta sczut a bolii cardia-ce ischemice, proporia de teste fals-pozitive va fi mare comparativ cu o populaie cu o probabilitate pre-test de boal mare. n schimb, la populaia masculin cu angin de efort sever, cu modificri ECG clare n timpul durerii, probabilitatea pre-test de boal coronarian semnificativ este mare (>90%), i, n asemenea cazuri, testul de efort ECG nu va oferi informaii adiionale pentru diagnostic, dei poate aduce informaii n plus legate de prognostic. Un alt factor care poate influena performana testului ECG de efort ca unealt diagnostic este definirea unui test pozitiv. Modificrile ECG asociate cu ischemie miocardic includ subdenivelri sau supradenivelri de segment ST, descendente sau orizontale (>1 mm (0,1 mV) la >60-80 msec de la sfritul complexului QRS), n special cnd aceste modificri sunt nsoite de dureri toracice sugestive de angin, apar la efort redus n timpul primelor stagii de efort i persist mai mult de 3 minute dup terminarea testului. Crescnd pragul pentru un test pozitiv, de exemplu la >2 mm (0,2 mV) pentru valoarea subdenivelrii de ST, va crete specificitatea n dauna sensibilitii. O scdere a tensiunii arteriale sistolice sau lipsa creterii TA la efort, apariia unui suflu sistolic de insuficienta mitral sau aritmii ventriculare n timpul efortului reflect funcie sistolic alterat i create probabilitatea de ischemie miocardic sever i de boal coronarian sever. in evaluarea semnificaiei testului, nu numai modificrile ECG dar i ncrctura de efort, creterea alurii ventriculare i rspunsul TA, recuperarea alurii ventriculare dup exerciiu i contextul clinic ar trebui luate n considerare. S-a sugerat c, evalund modificrile de segment ST n relaie cu rata cardiac se mbuntete acurateea diagnosticului, dar asta poate s nu se ntmple n populaia simptomatic. Un test de efort ar trebui efectuat doar dup evaluarea clinic atent a simptomelor i examinarea clinic, inclusiv ECG de repaus. Complicaiile din timpul testului de efort sunt puine, dar aritmiile

18

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

severe i chiar moartea subit pot apare. Decesul i infarctul miocardic apar la rate de mai puin sau egal de 1 la 2500 teste. Astfel, testul ECG de efort trebuie efectuat doar sub monitorizare permanent i cu o dotare corespunztoare. Un medic ar trebui s fie prezent sau disponibil imediat pentru a monitoriza testul. Electrocardigrama trebuie s fie nregistrat continuu cu imprimare la intervale de timp stabilite, cel mai frecvent la fiecare minut n timpul exerciiului, i timp de 2-10 minute n perioada de recuperare. Testul de efort ECG nu ar trebui efectuat de rutin la pacieni cunoscui cu stenoz aortic sever sau cardiomiopatie hipertrofic, dei testul efectuat sub supraveghere poate fi folosit pentru evaluarea capacitaii funcionale la indivizii atent selectai. Poate fi folosit protocolul Bruce sau unui dintre protocoalele modificate folosind banda rulant sau bicicleta. Cele mai multe protocoale au cteva stagii de exerciiu, cu intensitate progresiv crescnd fie a vite-zei, a pantei sau a rezistenei sau o combinaie dintre aceti factori, la intervale fixe de timp, pentru a testa capacitatea funcional. Este la ndemn exprimarea consumului de oxigen n multipli de necesari n repaus. Un echivalent metabolic (MET) este cantitatea de oxigen folosit n repaus (3,5 mL de oxigen/kgc/minut). ncrctura de efort pe biciclet este descris n termeni de watts (W). Creterile sunt de 20 W per 1 minut de stagiu, ncepnd de la 20 la 50 W, dar creterile pot fi reduse la 10 W per stagiu la pacienii cu insuficienta cardiac sau angin sever. Corelaiile ntre METs i watts variaz n funcie de factori care in de pacieni i de mediu. Motivul opririi testului i simptomatologia la acel moment, inclusiv severitatea ei, trebuie nregistrate. Trebuie evaluate de asemenea i timpul de la apariia modificrilor ECG i/sau a simptomelor, timpul total de efort, tensiunea arterial i rspunsul alurii ventriculare, extensia i severitatea modificrilor ECG i rata de recuperare a modificrilor ECG i a alurii ventriculare post-efort. in caz de teste de efort repetate, folosirea scalei Borg sau metode similare de cuantificare a simptomelor pot permite efectuarea de comparaii. Motivele pentru a termina un test ECG de efort sunt listate n Tabelul 5.

Tabel 4 Probabilitatea bolii coronariene la pacienii simptomatici bazat pe (a) vrst, sex i clasificarea simptomelor i (b)modificat de rezultatele testelor de efort (a) Probabilitatea pre-test de boala la pacientii simptomatici in functie de varsta si de sex Vrsta (ani) 30-39 40-49 50-59 60-69 69.73.2 87.31.0 92.00.6 94.30.4 25.86.6 55.26.5 79.42.4 90.11.0 21.82.4 46.11.8 58.91.5 67.11.3 4.21.3 13.32.9 32.43.0 54.42.4 Angin tipic Angin atipic Durere toracic non-

anginoas 5.20.8 14.11.3 21.51.7 28.11.9 0.80.3 2.80.7 8.41.2 18.61.9

(b) Probabilitatea de boal coronarian (%) bazat pe vrst, sex, clasificarea simptomelor i subdenivelarea de segment ST pe ECG indus de efort

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

19

Vrsta(ani) Subdenivelarea Angin tipic de ST(mV) Brbai Femei 30-39 0.00-0.04 0.05-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 40-49 0.00-0.04 0.00-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 50-59 0.00-0.04 0.00-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 60-69 0.00-0.04 0.00-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 25 68 83 91 96 99 61 86 94 97 99 <99 73 91 96 98 99 <99 79 94 97 99 99 <99 7 24 42 59 79 93 22 53 72 84 93 98 47 78 89 94 98 99 69 90 95 98 99 99

Angin atipic

Durere toracic Asimptomatici non-anginoas

Brbai Femei 6 21 38 55 76 92 16 44 64 78 91 97 25 57 75 86 94 98 32 65 81 89 96 99 1 4 9 15 33 63 3 12 25 39 63 86 10 31 50 67 84 95 21 52 72 83 93 98

Brbai Femei 1 5 10 19 39 68 4 13 26 41 65 87 6 20 37 53 75 91 8 26 45 62 81 94 <1 1 2 3 8 24 1 3 6 11 24 53 2 8 16 28 50 78 5 17 33 49 72 90

Brbai Femei <1 2 4 7 18 43 1 5 11 20 39 69 2 9 19 31 54 81 3 11 23 37 61 85 <1 4 <1 1 3 11 <1 1 2 4 10 28 1 3 7 12 27 56 2 7 15 25 47 76

La unii pacieni, testul ECG de efort poate fi neconcludent, de exemplu dac cel puin 85% din AV maxim nu este atins n absena simptomelor sau a ischemiei, dac capacitatea de efort este limitat de probleme ortopedice sau noncardiace sau dac modificrile ECG sunt echivoce. Doar dac pacientul are o probabilitate pre-test de boal foarte mic (< 10%), un test ECG de efort neconcludent ar trebui urmat de un alt test diagnostic alternativ neinvaziv. Mai mult, un test normal la pacienii aflai pe medicaie antiischemic nu exclude boala coronarian semnificativ. in scopuri diagnostice, testul ar trebui efectuat la pacieni care nu iau medicaie antiischemic, dei acest lucru nu este totdeauna posibil sau considerat sigur. Testul ECG de efort poate fi folositor pentru stratificarea prognostics, pentru evaluarea eficacitii

20

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

tratamentului dup controlul simptomelor anginoase cu tratament medicamentos sau revascularizare sau pentru a cuantifica capacitatea de efort dup controlul simptomelor, dar impactul testrii periodice prin test ECG de efort asupra evoluiei pacienilor nu fost evaluat nc. Recomandrile pentru testare ECG de efort n evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I 1. Pacieni cu simptome de angina i probabilitate pre-test de boal intermediar bazat pe vrst, sex i simptome, doar dac nu poate efectua efort sau prezint modificri ECG care fac ECG-ul neinterpretabil (nivel de eviden B) Clasa IIb 1. Pacieni cu subdenivelare de ST >1 mm pe ECG de repaus sau care iau digoxina (nivel de eviden B) 2. La pacienii cu probabilitate pre-test de boal sczut (<10%) bazat pe vrst, sex i simptomatologie (nivel de eviden C) Tabel 5 Motive pentru terminarea testului de efort Testul de efort ECG este terminat n cazul unuia dintre urmtoarele motive: Limitare dat de simptome, de exemplu durere, oboseal, dispnee i claudicaie Combinaie de simptome cum ar fi durerea cu modificri de segment ST semnificative Din motive de siguran cum ar fi: Subdenivelare de ST marcat (subdenivelarea > 2 mm poate fi considerat ca o indicaie relativ de terminare a testului i > 4 mm este o indicaie absolut pentru oprirea testului) Supradenivelarea de segment ST > 1 mm Aritmie semnificativ Scdere susinut a tensiunii arteriale sistolice > 10 mmHg Hipertensiunea marcata (> 250 mmHg pentru sistolic sau > 115 mmHg pentru diastolic) Atingerea frecvenei cardiace int poate constitui un motiv de terminare a testului la pacieni cu toleranta la efort excelent care nu sunt obosii i mai pot continua efortul Recomandrile pentru testul ECG de efort ca reevaluare de rutin la pacienii cu angin stabil cronic: Clasa IIb 1. Testul ECG de efort periodic de rutin n absena modificrilor clinice (nivel de eviden C) 7.3. Testul de efort n combinaie cu imagistica Tehnicile imagistice de stres stabilite sunt ecocardiografia i scintigrafia de perfuzie. Ambele pot fi folo-site n combinaie fie cu stres-ul de efort sau stres-ul farmacologic i au fost multe studii care au evaluat utilitatea lor att n evaluarea prognosticului ct i a diagnosticului n ultimele decade. Noile tehnici imagistice de stres includ MRI de stres, care, din motive ce in de logistic, este mai frecvent

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

21

folosit utiliznd stres-ul farmacologic dect cel prin efort fizic. Tehnicile imagistice de stres au cteva avantaje asupra testelor de efort ECG convenional, inclusiv performana de diagnostic superioar (Tabel 6) pentru detecia bolii coronariene obstructive, capacitatea de a cuantifica i localiza ariile de ischemie i de a furniza informaii cu rol diagnostic n prezena ECG-ului cu modificri de repaus sau n cazul pacienilor care nu pot efectua efort fizic. Tehnicile imagistice sunt frecvent preferate la pacieni cu PCI n antecedente sau CABG (by-pass aorto-coronarian) din cauza capacitii lor superioare de a localiza ischemia. La pacienii cu leziuni coronariene intermediare confirmate angiografic, evidenierea ischemiei n teritoriul afectat este predictiv de evenimente viitoare, n timp ce un test de stres imagistic negativ poate fi folosit pentru a defini pacienii cu un risc cardiac sczut. Testul de efort i ecografia. Ecografia de stres prin efort (exerciiu) a fost dezvoltat ca o alternativ la testul de efort clasic i ca investigaie adiional pentru a stabili prezena sau localizarea i extensia ischemiei miocardice n timpul stres-ului. Un ECG de repaus este achiziionat nainte ca un test de efort limitat de simptome s fie efectuat, cel mai frecvent utiliznd o biciclet ergometric, cu imagini ulterioare achiziionate n timpul fiecrui stagiu de efort i la vrful de efort. Aceasta poate reprezenta o provo-care din punct de vedere tehnic. Tabel 6 Sumarul caracteristicilor testelor de investigaii folosite n diagnosticul anginei stabile Diagnosticul BAC Sensibilitate Specificitate (%) (%) 68 77 80-85 84-86 85-90 70-75 40-100 62-100 56-92 87-100 83-94 64-90

ECG de efort Ecografia de efort Perfuzia miocardic de efort Ecografia de stres cu dobutamin Ecografia de stres cu vasodilatatoare Perfuzia miocardica de stres cu vasodilatatoare

Sensibilitatea i specificitatea pentru detecia bolii coronariene semnificative sunt n limite similare cu cele descrise pentru scintigrafia de perfuzie prin stres fizic, sensibilitate 53-93%, specificitate 70100%, dei ecografia de stres tinde s fie mai puin sensibil i mai specific dect scintigrafia de perfuzie de stres. n funcie de meta-analiz, sensibilitatea total i specificitatea ecografiei de stres sunt raportate ca fiind ntre 80-85 i 84-86%. Progresele tehnologice recente includ mbuntirea n definirea marginii miocardice cu utili-zarea agenilor de contrast pentru a facilita identificarea anomaliilor regionale de micare ale pereilor miocardici i folosirea agenilor injectabili pentru imagistica perfuziei miocardice. Progresele fcute n Doppler-ul tisular i imagistica ratei de strin sunt i mai promitoare. Imagistica prin Doppler tisular permite cuantificarea regional a motilitii miocardice (velocitatea) i strain-ul, iar imagistica prin rata de strain permite determinarea deformrii regionale, strain-ul fiind

22

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

diferena de velocitate dintre regiunile adiacente i rata de strain fiind diferena per unitate de lungime. Imagistica prin Doppler tisular i prin rata de strain au mbuntit performanele diagnostice ale ecografiei de stres prin mbuntirea capacitii ecocardiografiei de a detecta ischemia n fazele incipiente ale cascadei ischemice. Din cauza naturii cantitative a tehnicilor, variabilitatea inter-operatori i subiectivitatea n interpretarea rezultatelor sunt de asemenea reduse. Astfel, Doppler-ul tisular i imagistica prin rata de strain sunt de ateptat s completeze tehnicile ecocardiografice curente folosite pentru detecia ischemiei i s mbunteasc acurateea i reproductibilitatea ecografiei de stres. Exist de asemenea dovezi c imagistica prin Doppler tisular poate mbunti utilitatea prognostic a ecografiei de stres. Testul de efort cu scintigrafia miocardic de perfuzie. 201 Th i 99m Tc radioactivi sunt trasorii cei mai folosii, mpreun cu tomografia computerizat cu emisie de pozitroni (SPECT), n asociaie cu un test de efort limitat de simptome efectuat fie pe covor rulant sau pe biciclet ergometric. Dei iniial pentru scintigrafia miocardic de perfuzie au fost folosite imagini planare cu achiziii multiple, ele au fost nlocuite pe scara larg cu SPECT, care este superioar din punctul de vedere al localizrii, cuantificrii i calitii imaginii. Indiferent de trasorul radioactiv folosit, scintigrafia de perfuzie SPECT este efectuat pentru a reda imagini ale captrii regionale a trasorului care reflect fluxul sangvin miocardic regional. Prin aceast tehnic, hipoperfuzia miocardic este caracterizat de o captare redus a trasorului n timpul stres-ului n comparaie cu captarea n repaus. Captarea crescut a trasorului n cmpurile pulmonare identific pacienii cu boal coronarian sever i extensiv i disfuncie ventricular indus de stres. Perfuzia SPECT ofer o predicie cu specificitate i sensibilitate mai mare pentru prezena bolii coronariene dect testul de efort ECG. Fr corecia erorilor, sensibilitatea raportat a scintigrafiei de stres a fost cuprins ntre 70-98% i specificitatea ntre 40-90%, cu valori medii n jur de 85-90% i 70-75%, n funcie de meta-analiz. Testul farmacologic de stres asociat cu tehnicile imagistice. Dei folosirea imagisticii de efort este preferabil acolo unde este posibil, deoarece ofer o reprodu-cere mult mai fiziologic a ischemiei i evaluarea simptomelor, stres-ul farmacologic poate fi de asemenea folosit. Testul de stres farmacologic utilizat fie cu scintigrafia de perfuzie fie cu ecografia este indicat la pacienii care nu pot depune efort fizic sau poate fi folosit ca alternativ la testul de efort. Exist dou modaliti de a obine acest lucru : fie (i) infuzia de medicamente simpatomimetice cum este dobutamina, n doze progresiv crescnde, care cresc consumul miocardic de oxigen si mimeaza efectul exerciiului fizic; sau (ii) infuzia de vasodilatatoare coronariene (exemplu adenozina sau dipiridamol) care determin apariia unui contrast ntre regiunile irigate de artere coronariene cu stenoze hemodinamic semnificative, unde perfuzia va crete mai puin sau poate chiar s scad (fenomen de furt coronarian). in general, stres-ul farmacologic este sigur i bine tolerat de ctre pacieni, cu complicaii majore cardiace (inclusiv tahicardia ventricular susinut) aprnd ntr-un caz la 1500 teste cu dipiridamol sau n unul la 300 de teste cu dobutamin. O atenie deosebit trebuie acordat faptului ca pacienii care primesc vasodilatatoare (adenozin sau dipiridamol) s nu primeasc deja dipiridamol pentru efectul

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

23

antiagregant sau n alte scopuri, iar cofeina trebuie evitat cu 12-24 de ore naintea studiului deoarece interfer cu metabolismul acestor sub-stane. Adenozina poate precipita bronhospasmul la indivizii astmatici, dar n astfel de cazuri dobutamina poate fi folosit ca alternativ. Dobutamina nu produce o cretere n fluxul coronarian att de puternic ca stres-ul vasodilatator, care reprezint o limitare pentru scintigrafia de perfuzie. Astfel, pentru aceast tehnic dobutamina este rezervat pacienilor care nu pot depune efort fizic sau au o contraindicaie pentru testul cu vasodilatatoare. Performana diagnostic a perfuziei de stres farmacologic i a ecografiei de stres sunt astfel similare cu cele ale tehnicilor imagistice de efort. Sensibilitatea i specificitatea raportat pentru ecografia de stres cu dobutamin variaz intre 40-100% i 62-100% i, respectiv, ntre 56-92% i 87-100% pentru testul cu vasodilatatoare. Sensibilitatea i specificitatea pentru detecia bolii coronariene prin SPECT cu adenozin variaz ntre 83-94% i 64-90%. Ca o concluzie, ecografia de stres i scintigrafia de perfuzie, folosind stres-ul farmacologic sau prin efort au aplicaii similare. Alegerea folosirii uneia sau alteia dintre tehnici depinde n mare msur de condiiile locale. Avantajele ecografiei de stres asupra scintigrafiei de perfuzie de stres includ o mai mare specificitate, posibilitatea unei evaluri extensive a anatomiei i a funciei cardiace, o disponibilitate mai mare i un cost mai redus, plus faptul c nu presupune iradierea pacientului. Totui, 5-10% dintre pacieni au o fereastr ecografic inadecvat, iar o pregtire special pe lng pregtirea ecografic este necesar pentru a realiza i a interpreta corect o ecografie de stres. Scintigrafia nuclear necesit de asemenea pregtire special. Dezvoltarea tehnicilor ecografice cantitative cum sunt imagistica prin Doppler tisular este un pas nainte pentru a crete corectitudinea metodei. Diagnosticul non-invaziv al bolii coronariene la pacienii cu bloc major de ramur stng sau cu pacemaker permanent rmne o provocare att pentru ecografia ct i pentru scintigrama de perfuzie de stres, dei imagistica de stres prin perfuzie este mai puin specific n acest caz. O acuratee foarte mic este raportat att pentru perfuzia de stres ct i pentru ecografia de stres la pacienii cu disfuncie ventricular stng i bloc major de ramur stng. Ecografia de stres s-a dovedit a avea valoare prognostic, chiar n prezena blocului major de ram stng. Dei exist dovezi care s susin superioritatea tehnicilor imagistice de stres asupra testului de efort ECG n ceea ce privete performanele diagnostice, costurile utilizrii unui test de stres imagistic ca prim linie de investigaie la toi pacienii sunt considerabile. Nu exist limitare n ceea ce privete costul financiar imediat al fiecrui test individual, iar unele analize de cost-eficienta au fost favorabile n anumite situaii. Dar ali factori, cum sunt disponibilitatea limitat, cu timpi de ateptare mari pentru pacieni, trebuie luat n considerare. Distribuia resurselor i pregtirea adecvat pentru a oferi acces tuturor pacienilor sunt considerabile, iar beneficiile obinute prin nlocuirea unui test ECG de efort cu un test imagistic de stres la toi pacienii nu sunt suficient de mari pentru a garanta recomandarea unui test imagistic de stres ca prima linie de investigate universal. Totui, imagistica prin stres joac un rol important n evaluarea pacienilor cu probabilitate pre-test de boal mic, n special femeile, atunci cnd testul de efort este neconcludent, n selectarea leziunilor pentru revascularizare i n evaluarea

24

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ischemiei dup revascularizare. Imagistica prin stres farmacologic poate fi folosit n identificarea miocardului viabil la pacieni selectai cu boal coronarian i disfuncie ventricular la care o decizie de revascularizare este bazat pe prezena miocardului viabil. O descriere complet a metodelor de detectare a viabili-taii este dincolo de scopul acestor ghiduri, dar o sintez a acestor tehnici imagistice pentru detecia miocardului hibernant a fost publicat anterior de un grup de lucru al ESC. in concluzie, dei tehnicile imagistice de stres pot permite evaluarea cu acuratee a modificrilor n ceea ce privete localizarea i extensia ischemiei n timp i ca rspuns la tratament, imagistica de stres efectuat periodic, n absena oricror schimbri n statusul clinic al pacientului, nu este recomandat de rutin. Recomandri pentru folosirea testului de efort cu tehnicile imagistice (fie ecografia sau perfuzia) n evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I 1. Pacieni cu modificri pe ECG-ul de repaus, BRS, subdenivelare de ST >lmm, ritm de pacemaker sau WPW care mpiedic interpretarea corect a modificrilor ECG n timpul stresului (nivel de eviden B) 2. Pacieni cu ECG de efort neconcludent dar cu toleranta la efort rezonabil, care nu au probabilitate mare de boal coronarian semnificativ i la care exist nc dubii diagnostice (nivel de evidena B) Clasa IIa 1. Pacieni cu revascularizare anterioar (PCI sau CABG) la care localizarea ischemiei este important (nivel de evidena B) 2. Ca o alternativ la ECG-ul de efort la pacieni acolo unde resursele financiare o permit (nivel de evidena B) 3. Ca o alternativ la ECG-ul de efort la pacieni cu probabilitate mica pre-test de boal, cum sunt femeile cu dureri toracice atipice (nivel de evidena B) 4. Pentru a evalua severitatea funcional a leziunilor intermediare la angiografia coronarian (nivel de evidena C) 5. Pentru localizarea ischemiei atunci cnd se plnuiesc opiunile de revascularizare la pacieni care au efectuat deja coronarografia (nivel de evidena B) Recomandri pentru folosirea stres-ului farmacologic cu tehnicile imagistice (fie ecografia sau perfuzia) n evaluarea diagnostic iniial a anginei Indicaii de clasa I, IIa i IIb ca mai sus dac pacientul nu poate efectua efort fizic. Rezonana magnetic cardiac de stres. Testarea de stres prin RMC asociat cu infuzia de dobutamin poate fi utilizat pentru a detecta anomalii de micare a pereilor cardiaci induse de ischemie. Tehnica se compar n mod favorabil cu ecografia de stres cu dobutamin (ESD) din cauza calitii mai bune a imaginii. Astfel, RMC de stres cu dobutamin a fost dovedit a fi foarte eficient n diagnosticul bolii coronariene la pacieni care nu sunt eligibili pentru ecografia cu dobutamin. Studiile prospective dup RMC cu dobutamin arat o rat a evenimentelor redus cnd RMC cu dobutamin este normal.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

25

Perfuzia miocardic prin RMC realizeaz actual o imagine ventricular complet folosind imagistica multi-slice. Analiza este fie vizual, pentru identificarea ariilor cu semnal redus, sau asistat pe calculator, cu cuantificarea pantei de cretere a semnalului miocardic n timpul primului pasaj. Dei perfuzia cu RMC este nc n curs de dezvoltare pentru aplicarea n practica clinic, rezultatele sunt deja foarte bune n comparaie cu angiografia coronarian cu raze X, PET i SPECT. Recent, o comisie de studiu care a revizuit indicaiile curente pentru RMC i-au acordat indicaie de clasa II pentru motilitatea peretelui i imagistica de perfuzie (Clasa II - proceduri ce pot aduce informaii clinice relevante i este frecvent util pacientului; alte tehnici pot furniza informaii similare; susinut de date din literatur limitate). 7.4. Ecocardiografia de repaus Ecografia bidimensional i Doppler de repaus este util pentru detectarea sau excluderea altor afeciuni cum ar fi cele valvulare sau cardiomiopatia hipertrofic drept o cauz a simptomelor i pentru a evalua funcia ventricular. Din raiuni pur diagnostice, ecografia este folositoare la pacieni cu sufluri cardiace, istoric i modificri ECG compatibile cu cardiomiopatia hipertrofic sau infarct n antecedente, simptome sau semne de insuficiena cardiac. Rezonana magnetic cardiac poate fi utilizat de asemenea pentru a defini anomalii structurale cardiace i evaluarea funciei ventriculare, dar utilizarea de rutin n acest scop este limitat de disponibiliti. Prevalena real a insuficienei cardiace diastolice izolate este dificil de cuantificat din cauza heterogenitii definiiilor acesteia i variabilitii n populaiile studiate. Studiile comunitare arat o asociere independent ntre insuficiena cardiac diastolic i istoricul de boal cardiac ischemic, inclusiv angin, ntrind rolul utilizrii ecocardiografiei la toi pacienii cu angin i semne sau simptome de insuficienta cardiac. Ecocardiografia de repaus la populaia cu angin stabil i fr insuficienta cardiac poate identifica disfuncia diastolic nediagnosticat pn atunci. Progresele recente n imagistica de Dopller tisular i msurarea ratei de strain au mbuntit semnificativ posibilitatea de a studia funcia diastolic dar implicaiile clinice ale disfunciei diastolice izolate n termen de tratament sau prognostic sunt mai puin clar definite. Funcia diastolic se poate mbunti n urma tratamentului antiischemic. Totui, tratarea disfunciei diastolice ca prima int de tratament n angina stabil nu este nc verificat. Nu exist nici o indicaie pentru folosirea repetat, regulat a ecocardiografiei de repaus la pacieni cu angin stabil necomplicat n absena modificrii strii clinice. Dei beneficiile diagnostice ale evalurii structurii i funciei cardiace la pacienii cu angin sunt concentrate n subgrupuri specifice, estimarea funciei ventriculare este extrem de important n stratificarea riscului, caz n care ecografia cardiac (sau metode alternative pentru evaluarea funciei ventriculare) au indicaii mult mai lrgite. Recomandrile pentru folosirea ecocardiografiei ca evaluare iniial de diagnostic pentru angin Clasa I 1. Pacieni cu auscultaie anormal sugestiv de boal cardiac valvular sau cardiomiopatie

26

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

hipertrofic (nivel de eviden B) 2. Pacieni suspectai de insuficienta cardiac (nivel de eviden B) 3. Pacieni cu infact miocardic n antecedente (nivel de eviden B) 4. Pacieni cu bloc major de ram stng, unde Q sau alte modificri ECG patologice, inclusiv hipertrofie ventricular stng (nivel de eviden C) 7.5. Monitorizarea ECG ambulatorie Monitorizarea ECG ambulatorie (Holter) poate evidenia ischemia miocardic n timpul activitilor normale zilnice, dar rar aduce informaii diagnostice mai importante la pacienii cu angin cronic stabil comparativ cu testul de efort. Ischemia silenioas detectat ambulatoriu a fost dovedit a fi predictor de evenimente coronariene adverse i exist dovezi contradictorii n ceea ce privete faptul c supresia ischemiei silenioase la pacienii cu angin stabil mbuntete prognosticul. Semnificaia ischemiei silenioase n acest context este diferit de cea din angina instabil, unde s-a demonstrat c ischemia silenioas recurent este predictiv pentru un eveniment coronarian advers. Studiile prognostice n angina stabil identific ischemia silenioas n timpul monitorizrii ambulatorii ca un marker de evenimente clinice severe (infarct miocardic fatal i non-fatal) doar la pacienii atent selectai cu ischemie detectabil la testul de efort, i exist puine dovezi pentru a susine folosirea ei de rutin ca unealt de prognostic n evaluarea clinic. Monitorizarea ambulatorie poate avea un rol la pacienii la care este suspectat angina vasospastic. n sfrit, la pacienii cu angin stabil suspectai de aritmii majore, monitorizarea Holter este o metod important de diagnostic al acestor aritmii. Monitorizarea ECG ambulatorie repetat ca metod de evaluare a pacienilor cu angin cronic stabil nu este recomandat. Recomandri pentru monitorizarea ECG ambulatorie pentru evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I 1. Angina cu aritmie suspectat (nivel de eviden B) Clasa IIa 1. Suspectarea anginei vasospastice (nivel de eviden C)

8.

TEHNICILE

NON-INVAZIVE

PENTRU

EVALUAREA

CALCIFICRILOR

CORONARIENE I ANATOMIA CORONARIAN Tomografia computerizat. Dei rezoluia spaial i artefactele date de micare au reprezentat de mult timp factori limitatori n tomografia computerizat (TC) pentru imagistica cardiac, au fost fcute progrese considerabile tehnologice n ultimii ani pentru a depai aceste limite. Au fost dezvoltate dou modaliti de imagistic TC pentru mbuntirea rezoluiei spaiale i temporale: TC ultra-rapid sau cu und de electroni {electron beam CT - EBCT) i multi-detectorul sau multi-slice TC (MDTC). Ele au fost nsoite de progrese n procesarea software pentru a facilita interpretarea imaginilor achiziionate. Ambele tehnici au fost validate ca fiind eficiente n detectarea calcificrilor pe coronare i cuantificarea

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

27

extensiei calcificrilor coronariene. Sco-rul Agatston, cel mai folosit, este bazat pe aria i densitatea plcilor calcificate. Este calculat de un soft specific i este folosit pentru a cuantifica extensia calcificrilor coronariene. Calciul este depozitat n plcile aterosclerotice din arterele coronare. Calcificrile coronariene cresc cu vrsta i au fost dezvoltate nomograme pentru a facilita interpretarea scorurilor de calciu raportat la valorile ateptate pentru o anumit vrst i un anumit sex. Extensia calcificrilor coronariene se coreleaz mult mai intens cu ncrctura plcii dect localizarea i severitatea stenozelor. Astfel, n studiile populaionale, detectarea calciului coronarian poate identifica pacienii aflai la risc nalt de boal coronarian semnificativ, dar evaluarea calcificrii coronariene nu este recomandat de rutin pentru pacienii cu angin cronic stabil. Timpii de achiziie a imaginilor i rezoluia pentru EBCT i MDCT au fost scurtai ntr-att nct arteriografia coronarian CT poate fi efectuat prin injectarea intravenoas a agenilor de contrast. MDTC sau TC multi-slice par s fie cele mai promitoare tehnici n termeni de imagistic noninvaziv coronarian, cu studii preliminare artnd o definire excelent i posibilitatea examinrii peretelui arterial i a caracteristicilor plcii. Sensibilitatea i specificitatea (segment-specifice) a angiografiei CT pentru detectarea bolii coronariene a fost raportat ca fiind 95 i, respectiv, 98%, folosind scannere CT de 16 slide-uri. Studii folosind un scanning detector cu 64 de slide-uri au determinat sensibiliti i specificiti de 90-94% i, respectiv, de 95-97%, i, important, o valoare predictiv negativ de 93-99%. Arteriografia CT non-invaziv este extrem de promitoare pentru perspectiva evalurii diagnostice a bolii coronariene. Utilizarea optimal a acestei tehnologii rapid progresive va implica ambele discipline, cardiologic ct i radiologic, cea cardio-logic fiind implicat n selecia pacienilor care necesit investigarea prin aceast metod i managementul adecvat n funcie de rezultate. n prezent, dei acurateea diagnostic a acestei tehnici a fost confirmat, utilitatea prognosticului, locul exact n ierarhia investigaiilor n angina stabil, nu a fost nc complet definit. O sugestie pentru folosirea ei ar fi la pacienii cu o probabilitate pre-test de boala sczut (<10%) cu un test funcional echivoc (test ECG de efort sau imagistica de stres). Recomandrile pentru folosirea angiografiei CT n angina stabil Clasa IIb 1. Pacieni cu o probabilitate pre-test de boal mic (<10%), cu un test ECG de efort sau test imagistic de stres neconcludent (nivel de eviden C) Angiografia prin rezonanta magnetic. Similar tomografiei computerizate, progresele n tehnologia rezonanei magnetice permit efectuarea neinvaziv a arteriografiei coronariene de contrast prin rezonant magnetic i menin posibilitatea caracterizrii plcii. Avantajele tehnicii includ capacitatea considerabil pentru evaluarea anatomiei cardiace n totalitate i a funciei. Totui, n prezent ea nu poate fi privit dect ca o modalitate valoroas pentru cercetare i nu este recomandat pentru practica clinic de rutina n evaluarea diagnostic a anginei stabile.

28

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

9. TEHNICI INVAZIVE PENTRU EVALUAREA ANATOMIEI CORONARIENE 9.1. Arteriografia coronarian Arteriografia coronarian este de obicei sub-utilizat ca parte a testelor pentru stabilirea unui diagnostic i stabilete i opiunile terapeutice. Testele non-invazive pot stabili probabilitatea bolii coronariene obstructive cu un grad acceptabil de acuratee i, astfel, stratificarea riscului poate fi folosit pentru determinarea necesitii coronarografiei n scopul stratificrii viitoare a riscului. Totui, poate fi contraindicat din motive de invaliditate sau comorbiditi severe sau poate oferi rezultate neconcludente. Dup un stop cardiac resuscitat sau aritmii ventriculare maligne, un diagnostic definitiv cu privire la prezena sau absena bolii coronariene este util n ceea ce privete conduita ulterioar. in plus, testele non-invazive nu permit evaluarea oportunitii pentru revascularizare care poate fi considerat pentru indivizii simptomatici drept factor de prognostic. Arteriografia coronarian deine o poziie fundamental n investigarea pacienilor cu angina stabil, ea furniznd informaii corecte cu privire la anatomia coronarian, cu identificarea prezenei sau absenei stenozei intracoronariene, definete opiunile terapeutice (eligibilitatea pentru tratament medicamentos sau revascularizare miocardic) i determin prognosticul. Metodele folo-site pentru realizarea angiografiei coronariene sau mbuntit substanial, ducnd la reducerea ratei complicaiilor i externarea mai rapid. Rata compozit a complicaiilor majore asociate cu cateterizarea diagnostic de rutin este ntre 1 i 2%. Rata compozit a decesului, infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral este n jur de 0,10,2%. 9.2. Ultrasonografia intracoronarian Ultrasonografia intracoronarian este o tehnic care permite obinerea de imagini din interiorul vaselor coronariene prin trecerea unui cateter cu ultrasunete prin lumenul coronarian. Ultrasonografia intravascular permite msurarea cu acuratee a diametrului lumenului coronarian, evaluarea leziunilor eccentrice i a remodelrii Glagoviene i cuantificarea depozitelor de aterom i de calciu. Permite, de asemenea, evaluarea deta-liat a leziunilor int susceptibile de a fi tratate intervenional, plasarea stenturilor, apoziia i expansiunea lor i vasculopatia de transplant. Tehnologia a adus avantaje n ceea ce privete informaiile despre placa aterosclerotic i progresia ei, oferind o evaluare cantitativ i calitativ a anatomiei coronariene substanial mbuntit comparativ cu arteriografia de contrast i, fr ndoial, are un rol important n evaluarea clinic specializat, n special n ceea ce privete intervenia pe arterele coronare. Totui, este o investigaie utilizat adecvat n condiii clinice specifice i n scop de cercetare mai mult dect ca o prim linie de investigaie pentru boala coronarian. 9.3. Evaluarea invaziv a severitii funcionale a leziunilor coronariene Severitatea funcional a leziunilor coronariene vizualizate angiografic poate fi evaluat invaziv prin metode de msurare fie a vitezei fluxului coronarian (rezerva vasodilatatoare coronarian) sau rezerva fracional a presiunii de flux intracoronarian (RFF). Ambele tehnici implic inducerea hiperemiei prin injectarea intracoronarian de ageni vasodilatatori. Rezerva coronarian vasodilatatoare (RCV) este raportul dintre vitezele fluxului n condiii de hiperemie i cele din condiii bazale i reflect rezistena

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

29

la flux prin arterele epicardice i patul coronarian corespondent. Este dependent de microcirculaie precum i de severitatea leziunii la nivelul vaselor epicardice. RFF este calculat ca raportul dintre presiunea distal coronarian i presiunea n aort msurat n timpul hiperemiei maximale. O valoa-re normal pentru RFF este de 1,0 indiferent de statusul microcirculaiei i o RFF <0,75 este ntotdeauna pato-logic. Msurtorile fiziologice pot facilita diagnosticul n cazul stenozelor intermediare angiografic (estimate vizual la 30-70%). Msurarea RFF au fost dovedite a fi utile n diferenierea pacienilor cu prognostic bun pe termen lung (de exemplu pacieni cu RFF >0,75) care nu au nevoie de revascularizare i pacienii care necesit revascularizare (pacieni cu RFF <0,75), dar aceast investigaie este cel mai bine rezervat pentru circumstane clinice specifice sau n deciderea oportunitii de revascularizare mai degrab dect pentru uzul de rutin. Recomandrile pentru efectuarea arteriografiei coronariane n scopul stabilirii unui diagnostic n angina stabil Clasa I 1. Angin stabil sever (Clasa 3 sau mai mult a Clasificrii Societii Canadiene de

Cardiologie), cu o probabilitate pre-test de boal mare, mai ales dac simptomele nu rspund la tratament medical (nivel de eviden B) 2. Supravieuitorii unei opriri cardiace (nivel de eviden B) 3. Pacieni cu aritmii ventriculare severe (nivel de eviden C) 4. Pacieni tratai anterior prin revascularizare miocardic (PCI, CABG) care dezvolt recurena timpurie sau angin moderate sau sever (nivel de eviden C) Clasa IIa 1. Pacieni cu un diagnostic neconcludent la testa-rea non-invaziv sau rezultate contradictorii provenite din diverse metode non-invazive, aflai la risc intermediar sau nalt de boal coronarian (nivel de eviden C) 2. Pacieni cu un risc crescut de restenoz dup PCI dac PCI a fost efectuat la nivelul unei leziuni cu localizare prognostic (nivel de eviden C)

10. STRATIFICAREA RISCULUI Prognosticul pe termen lung al anginei stabile este variabil i opiunile terapeutice s-au extins considerabil, de la simplul control al simptomelor la strategii potente i deseori costisitoare pentru a mbunti prognosticul. Cnd se discut despre stratificarea riscului n angina stabil, termenul de risc se refer n primul rnd la riscul morii cardio-vasculare i infarct miocardic, sau, n alte cazuri, exist end-point-uri mai largi. Procesul de stratificare a riscului servete unui scop dual, de a facilita un rspuns informat la ntrebri legate de prognostic din partea pacienilor, a angajatorilor, a asiguratorilor, specialist non-cardiologi lund n considerare opiunile de tratament pentru situaii de comorbiditate, i, n al doilea rnd, n asistarea alegerii tratamentului adecvat.

30

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Pentru anumite opiuni de management, n mod particular revascularizarea i/sau terapia medicamentoas intens, beneficul pe prognostic este numai aparent n subgrupurile cu risc crescut, cu limitri n ceea ce privete beneficiile la cei la care prognosticul este deja bun. Acest fapt cere identificarea acelor pacieni aflai la riscul cel mai nalt, i, astfel, cei ce vor beneficia cel mai mult de pe urma unui tratament agresiv, timpuriu n evaluarea anginei stabile. O mortalitate cardio-vascular la 10 ani de >5% (> 0,5% pe an) este determinate a fi de risc nalt n scopul implementrii ghidurilor de prevenie primar. Totui, nivelele absolute a ceea ce constituie risc nalt i risc sczut nu sunt definite clar la pacienii cu boal cardio-vascular stabilit. Aceast problem este legat de dificultile ntmpinate n compararea sistemelor de predicie a riscului n diferite populaii, determinnd acurateea stabilirii riscului individual, i sinteza multiplelor componente ale riscului, de multe ori studiate separat, ntr-un cadru estimativ al riscului pentru un individ. Adugate la percepia public i profesional, aflat n continu evoluie, a ceea ce constituie risc nalt sau sczut n ultimele patru-cinci decade (de cnd muli dintre predictorii de risc au fost dovedii), motivele pentru aceast lips de definire nu sunt uor de depit. Oricum, n ateptarea dezvoltrii unui model de predicie a riscului stabil, care s includ toate aspectele poteniale ale stratificrii riscului, exist o abordare alternativ pragmatic, bazat pe datele din studii clinice. Problemele inerente legate de bias-uri atunci cnd se face interpretarea i generalizarea datelor din studii trebuiesc recunoscute, dar astfel de date ofer o estimare a nivelelor de risc absolut obinute cu tratamentul convenional modern, chiar la pacienii cu boal vascular dovedit. Aceasta n schimb faciliteaz o estimare a ceea ce poate fi acceptat ca constituind risc nalt, mic i intermediar n ncercarea de a stabili pragul ntre investigaiile invazive i terapia farmacologic intensiv.

Figura 1 Mortalitatea cardiovascular i infarctul miocardic in trialurile recente privind boala coronarian stabil sau angina: CAMELOT, PEACE, ACTION, EUROPA, HOPE^IONA si MICRO-HOPE

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

31

Tabel 7 Sumarul recomandarilor pentru investigatiile de rutina noninvazive in evaluarea anginei stabile
Test Pentru diagnostic Pentru prognostic

Clasa de Nivel de Clasa de Nivel de recomandri eviden recomandri eviden


Teste de laborator Hemoleucoerama conroeta. creatinina Glicemie a jeune Profil lipidic a jeune Proteina C- Hs reactiv , homocisteina, lp(a), apoA i apoB ECG Evaluare iniial n timpul episodului de angin ECG de rutin periodic la vizite succesive Monitorizare ambulatorie ECG Suspiciune de aritmie Suspiciune de angina vasospastic Suspiciune de angina cu test de efort normal Radiosrafie Suspiciune de insuficienta cardiac sau ascultaie cardiac anormal Suspiciune de boal pulmonar semnificativ ecocardiografie Suspiciune de insuficienta cardiac, ascultaie anormal ECG anormal, unde Q, bloc de ramur i modificri ST semnificative Infarct miocardic precedent Hipertensiune sau diabet zaharat Pacieni cu risc sczut sau intermediar la care nu se va evalua printr-o metod alternativ funcia VS Test de efort ECG De prima linie pentru evaluare initial , cu excepia situatiei n care nu poate efectua efort fizic/ ECGneevaluabiL Pacieni cu BCI cunoscut i deteriorare semnificativ n simptome Testare periodic de rutin dup controlul anginei Tehnici imagistice de efort (eco sau radionuclidice) Evaluare iniiala la pacienii cu ECG neinterpretabil Pacieni cu test de efort neconcludent (dar toleran la efort adecvat) Angina post-revascularizare Identificarea localizrii ischemiei pentru planificarea revascularizrii Evaluarea severitii funcionale a leziunilor intermediare arteriografic Tehnici imagistice de stres farmacologic Pacieni incapabili sa presteze efort fizic Pacieni cu test de efort neconcludent datorit proastei tolerane la efort Evaluarea viabilitii miocardice Alte indicaii pentru efort imagistic unde facilitile locale favorizeaz stresul farmacologic n defavoarea de stresului de efort

I I I IIb I I IIb I va ma I I I

C B B B C B C B C C B B B

I I I IIb I IIb

B B B B B C

I I IIaC I I

B B/C C B B C B B
B

IIb I I
IIa IIaB

C B B

IIb I I
IIa

IIaC I I
IIaB IIa

C B B

I I
IIa

B B
B

32

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Arteriografie CT non-invaziv Pacieni cu probabilitate sczut de boal i test de stres pozitiv sau neconcludent

IIbC

10.1. Stratificarea riscului prin evaluare clinic Istoricul clinic i examinarea fizic ofer informai prognostice foarte importante. Electrocardiograma poate fi inclus n stratificarea riscului la acest nivel, i rezultatele probelor de laborator discutate n capitolul precedent pot modifica riscul estimat. Diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, fumatul curent, i valorile crescute ale colesterolemiei (netratate sau persistent crescute sub tratament ) s-au dovedit a fi predictive pentru un prognostic nefavorabil la pacienii cu angina stabil sau cu boal cardiac ischemic (BCI) dovedit.. Vrsta avansat este un factor important, ca i antecedente de infarct miocardic, simptome i semne de insuficienta cardiac, paternul (debut recent sau progresiv) i severitatea anginei, n special n absena rspunsului la tratament. Pryor i col au studiat un total de 1030 pacieni din ambulatoriu consecutivi, ndrumai pentru examinare non-invaziv, cu suspiciunea de boal coronarian ischemic; informaiile obinute din istoricul iniial, examen fizic, ECG, i radiografie toracic au fost folo-site pentru a prezice anatomia coronarian, probabilitatea de boal coronarian semnificativ, boala sever, i afectare semnificativ de trunchi coronarian stng i estimarea supravieuirii la 3 ani. Datele estimative au fost comparate cu cele bazate pe testul de efort ECG comparativ cu testul de efort, evaluare iniial a fost uor superioar n a distinge pacienii cu i fr BCI i a fost similar n a identifica pacienii cu risc crescut de deces sau cu boal anatomic sever. Dei, o mare parte din informaii obinute de clinicieni n evaluarea iniial sunt subiective, studiul confirm importana acestora n identificarea pacienilor care vor beneficia de evaluare ulterioar i susine dezvoltarea strategiilor care implic evaluare clinic iniiala n procesul de estimare a riscului.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

33

Figure 2 Algoritm pentru evaluarea iniial a pacienilor cu simptome clinice de angin.

Angina tipic s-a dovedit a fi un factor prognostic semnificativ la pacienii care efectueaz arteriografie coronarian, totui, relaia ntre angina tipic i prognostic este mediat de relaia acesteia cu extinderea afectrii coronariene. n schimb, modelul de apariie a anginei, frecvena acesteia, modificrile ECG de repaus sunt predictori independent ai supravieuirii n general i ai supravieuirii fr IM i pot fi combinai ntr-un scor simplu (Fig. 3) de prezicere a prognosticului, n particular pentru primul an dup evaluare. Efectul sco-rului anginei asupra prognosticului dispare la 3 ani i este maxim cnd funcia ventricular este pstrat. Aceasta se datoreaz efectului profund al disfunciei ventriculare asupra prognosticului, cnd aceasta este prezent depind semnificativ efectul severitii simptomelor de angin. Asocierea ntre modelul apariiei crizelor anginoase, n particular instalarea unei

34

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

simptomatologii noi, i prognosticul advers se datoreaz, probabil, suprapunerii cu zona corespunztoare formelor uoare din spectral clinic al anginei instabile. Mai mult, cu ct angina devine mai sever, probabilitatea de revascularizaie coronarian pentru prognosticul bolii crete, ceea ce poate contribui la dependena de timp a severitii simptomelor n prezicerea riscului. Examenul fizic poate ajuta, de asemenea, n determinarea riscului. Prezena bolii vasculare periferice 262,263 (carotidian sau a membrelor inferioare) identific din grapul pacienilor cu angin pectoral stabil pacienii cu ris crescut de evenimente cardiovasculare ulterioare. n plus, semnele determinate de prezena insuficientei cardiace (care reflect disfuncia de VS) induc un prognostic nefavorabil. Pacienii cu angin stabil, care au modificri ECG de repaus, elemente de IM precedent, BRS major, hemibloc anterior stang, HVS, bloc atrioventricular de gradul doi sau trei, fibrilaie atrial, au un risc mai mare de evenimente cardiovasculare dect cei cu ECG normal. Este posibil ca ntr-o populaie neselecionat cu angin stabil riscul bazal s fie mai sczut dect n multe studiile citate, acceptnd ca majoritatea acestora au fost realizate cu pacieni ndrumai ulterior pentru evaluare coronarografic.

Score = stadiul anginei * (1+frecvena) + ST / T anomalii Stabil = 0 Progresiv =1 Dureri nocturne = 2 Instabil = 3 Figura 3 Scorul prognostic al anginei patternul de apariie al anginei poate fi utilizat n prezicerea prognosticului Pn la 5 (6 puncte)

Recomandri privind stratificarea riscului prin evaluare clinic, inclusiv ECG i probe de laborator n angina stabil Clasa I 1. Istoric clinic detaliat i examen fizic cuprinznd i IMC si/sau circumferina taliei la toi pacienii, inclusiv descrierea cuprinztoare a simptomelor, cuantificarea afectrii funcionale, antecedentele medicale i profilul riscului cardiovascular (nivel de eviden B) 2. ECG de repaus la toi pacienii (nivel de evidena B) 10.2. Stratificarea riscului prin testul de stres Testarea la stres se poate realiza fie prin testare la efort sau farmacologic cu sau fr imagistic. Informaia prognostic obinut de la testarea la stres este legat nu numai de detecia ischemiei ca un simplu rspuns binar ci i de evidenierea pragului ischemic, extinderea i severitatea ischemiei (pentru tehnicile imagistice), i capacitatea funcional (pentru testul de efort). Testul de stres singur este insuficient pentru a stabili riscul evenimentelor ulterioare. Adiional limite-lor date de diferite tehnici n determinarea ischemiei miocardice, trebuie recunoscut c ischemia per se nu este singurul factor care influeneaz probabilitatea de evenimente acute. O serie de date au artat c majoritatea plcilor

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

35

vulnerabile, naintea rupturii apar angiografic nesemnificative, iar fluxul coronarian la acest nivel poate s nu determine modificri caracteristice n timpul testului de efort ECG sau a stresului imagistic. Acest fapt poate explica evenimentul coronarian acut ce survine dup un test de stres negativ. Stratificarea riscului prin testul de efort ar trebui s fie parte a unui proces ce include date accesibile de examinare clinic i nu trebuie interpretat izolat. Deci testul de stres trebuie efectuat pentru a oferi informaii adiionale privind statusul de risc al pacientului. Pacienii simptomatici cu BCI suspectat sau cunoscut trebuie s efectueze test de stres pentru a stabili riscul evenimentelor cardiace ulterioare, doar dac cateterismul cardiac este indicat cu caracter de urgenta. Totui, nici un trial randomizat privind testare la stres nu a fost publicat, i de aceea, baza de evidene const doar n studii observaionale. Alegerea tipului de test de stres trebuie s se bazeze pe ECG de repaus, capacitatea fizic de a efectua efort, experiena local i tehnologiile disponibile. Testul de efort ECG. Testul de efort ECG a fost extensiv validat ca un instrument important n stratificarea riscului la pacienii simptomatici cu boal coronarian cunoscut sau suspectat. Prognosticul unui pacient cu ECG normal i un risc clinic sczut pentru BCI este excelent. intr-un studiu n care 37% din pacienii n ambulatoriu trimii pentru testare non-invaziv ntruneau criteriile de risc sczut,261 mai puini de 1% au avut boal de trunchi coronarian stng sau au decedat n urmtorii 3 ani. Opiunea de investigare printr-o metod cu cost sczut, ca testul de efort pe covor rulant ar trebui preferat ori de cate ori este posibil, pentru evaluarea iniial a riscului, i doar cei cu rezultat anormal s fie ndrumai ctre coronarografie. Markerii de prognostic ai testului de efort includ capacitatea de efort, rspunsul tensiunii arteriale, i ischemia indus de efort (clinic i ECG). Capacitatea maxim de efort este un marker prognostic consistent, fiind influenat parial de prezena disfunciei ventriculare de repaus i de extinderea acesteia indus n condiii de efort. Totui, capacitatea de efort este afectat, de asemenea, de vrst, condiia fizic general, comorbiditi i status psihologic. Capacitatea de efort poate fi msurat prin durata maxim de efort, maximum de MET atins, maximum de sarcina atins exprimat in Watts, frecvena cardiac maxim i dublu produs (frecventa-tensiune). Variabila specifica n msurarea capacitii de efort este mai putin important dect includerea acestui marker n evaluare. La pacienii cu BCI cunoscut i funcie VS normal sau uor afectat supravieuirea la 5 ani este mai mare la cei cu toleranta la efort mai mare. Ali markeri de prognostic ai testului de efort sunt legai de ischemia indus de efort i include modificrile de segment ST (subdenivelare sau supradenivelare), i angina indus de efort. McNeer i col au demonstrat c un test de efort pozitiv precoce (subdenivelarea de ST >lmm n primele dou trepte ale protocolului Bruce) identific o populaie cu risc nalt, n timp ce pacienii ce ating treapta a IV-a au un risc scazut indiferent de rspunsul segmentului ST. Supradenivelarea de segment ST este observat mai frecvent la pacienii cu istoric de DVI; la pacienii fr infarct miocardic, supradenivelarea de segment ST n timpul efortului se asociaz cu ischemie sever transmural. In registrul CASS, 12% din pacienii tratai medical au fost identificai cu risc nalt pe baza

36

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

subdenivelrii de segment ST indus de efort > 0,lmV i incapacitatea de a finaliza treapta I a protocolului Bruce. Aceti pacieni au avut o mortalitate medie de 5% pe an. Pacienii care pot efectua efort fizic pn la cel puin treapta a III-a protocolului Brace fr modificri de segment ST (34%) au constituit grupul cu risc sczut (mortalitate anual estimat mai mic de 1%).123 Cteva studii au urmrit ncorporarea variabilelor multiple ale testului de efort intr-un scor prognostic. Valoarea clinic a testului de stres este mbuntit considerabil de analiza multivariabil incluznd cteva variabile ale testului de efort la un anumit pacient cum ar fi combinaia frecvenei cardiace la efort maxim, subdenivelarea de segment ST, prezena sau absena anginei n timpul testului, efortul maxim i panta segmentului ST. Scorul Duke al testului de efort pe covor rulant este un scor bine validat care combin timpul de exerciiu, modificrile de segment ST i angina n timpul efortului pentru a calcula riscul pacientului. Scorul Duke este reprezentat de diferena ntre timpul de exerciiu n minute minus (de 5 ori deviaia segmentului ST n mm) minus (de 4 ori indexul anginei, care are valoare 0 n absena anginei, 1 dac apare angina , 2 dac angina determin oprirea testului (Figura 4). In descrie-rea original a acestui scor la o populaie cu BCI suspicionat, dou treimi din pacienii cu scor ce indic risc sczut au avut o rat a supravieuirii la 4 ani de 99% (rata mortalitii anuale de 0,25%), i cei 4% cu un scor ce indica risc nalt au avut rata de supravieuire de 79% (rata mortalitii anuale de 5%).

Scorul Duke al testului de efort pe covor rulant Timp de exerciiu n minute Subdenivelarea ST, mm * 5 n -n

Angina, care nu determin oprire test * 4 Angina care oprete testul * 8 -n -n

Risc Mortalitatea la 1 Risc sczut >5 0,25% Risc mediu 4 to-10 1,25% Risc nalt <- 11 5,25% Figura 4 Scorul Duke la banda rulant

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

37

Figure 5 Stratificarea prognosticului corespunztor variabilelor combinate clinice i ale testului de efort.

Ecocardiografia de stres. Ecocardiografia de stres poate fi utilizat eficient n stratificarea pacienilor corespunztor riscului de evenimente cardiovasculare i, de asemenea, are o excelent valoare predictiv negativ la pacienii cu test negativ, la care rata evenimentelor coronariene majore (deces sau IM) este <0,5% /an. Riscul evenimentelor ulterioare este influenat i de numrul de segmente cu anomalii de cinetic parietal n repaus i de anomaliile de cinetic induse de ecocardiografia de stres, cu un risc mai mare asociat atunci cnd sunt afectate mai multe segmente n repaus i o cantitate mai mare de ischemie este indus de stres. Identificarea unei cohorte cu risc nalt permite investigarea i/sau intervenia ulterioar adecvat. Scintigrafia de perfuzie la stres. Scintigrafia de perfuzie SPECT este o metod non-invaziv util de strati-ficare a riscului identificnd cu uurin acei pacieni cu riscul cel mai mare de deces i IM. Imaginile normale de perfuzie la stres sunt nalt predictive pentru un prognostic benign. Cteva studii implicnd mii de pacieni au artat c scintigrafia de perfuzie la stres normal este asociat cu o rat de deces cardiac i de IM mai mic de 1%/an, rata de deces apropiat de cea a populaiei generate. Singurele excepii apar la pacienii cu imagistic de perfuzie normal i care fie au un scor ECG de efort crescut fie disfuncie sever de repaus a VS. n contrast, anomaliile prezente la scintigrafia de perfuzie de stres se asociaz cu BCI sever i evenimente cardiace ulterioare. Defectele de perfuzie mari induse de stres, defectele prezente n mai multe teritorii coronariene, dilataie ischemic tranzitorie a VS post-stres , i la pacienii studiai cu Ta, creterea captrii pulmonare post-efort sau farmacologic sunt indicatori de prognostic advers. Rezultatele scintigrafiei de perfuzie planar i SPECT pot fi utilizate pentru a identifica subsetul de pacieni la risc nalt. Aceti pacieni, care au o rat a mortalitii anuale mai mare de 3%, trebuie considerai pentru coronarografie precoce, deoarece prognosticul lor este mbuntit de revascularizaie. Scintigrafia de efort ofer o informaie prognostic mai mare dect testarea la stres farmacologic datorit informaiilor legate de simptome, tolerana la efort, i rspuns hemodinamic la

38

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

efort, care sunt aditive celor privind doar perfuzia miocardic. Recomandri privind stratificarea riscului prin test de efort ECG la pacienii cu angin stabil, care pot efectua efort fizic Clasa I 1. Toi pacienii fr modificri ECG de repaus semnificative la evaluarea iniiala (nivel de eviden B) 2. Pacienii cu boal coronarian stabil, dup o schimbare semnificativ a nivelului simptomelor (nivel de eviden C) Clasa IIa 1. Pacienii post-revascularizare cu o deteriorare semnificativ a statusului simptomatic (nivel de eviden B) Recomandri privind stratificarea riscului prin imagistica de stres la efort (perfuzie sau ecocardiografie) la pacienii cu angin stabil, care pot efectua efort fizic Clasa I 1. Pacienii cu anomalii ECG de repaus, BRS major, subdenivelare a segmentului ST >lmm, ritm de pace-maker, sau WPW care mpiedic interpreta-rea corect a modificrilor ECG n timpul stresu-lui (nivel de eviden C) 2. Pacieni cu test de efort ECG neconcludent, dar probabilitate intermediar sau nalt de boal (nivel de eviden B) Clasa IIa

1. Pacienii cu deteriorare simptomatic post-revascularizare (nivel de eviden B) 2. Ca alternativ la testul de efort ECG la pacienii unde facilitile, costurile i resursele financiare permit (nivel de eviden B) Recomandri privind stratificarea riscului prin imagistica de stres farmacologic (perfuzie sau ecocardiografie) la pacienii cu angin stabil Clasa I 1. Pacienii care nu pot efectua efort fizic Alte indicaii de clasa I si II ca pentru imagistica de efort (perfuzie sau ecocardiografie) in angina stabila la pacienii care pot efectua efort fizic, dar unde facilitile locale nu includ imagistica de efort. 10.3. Stratificarea riscului prin utilizarea funciei ventriculare Cel mai puternic predictor al supravieuirii pe termen lung este funcia VS. La pacienii cu angin stabil pe msur ce scade fracia de ejecie (FE), crete mortalitatea. O FE de repaus mai mic de 35% este asociat cu o mortalitate anual mai mare de 3% /an. Datele de supraveghere pe termen lung din registrul CASS au artat c 72% din decese s-au produs la 38% din populaia care avea fie disfuncie de VS fie boal coronarian sever. Rata de supravieuire la 12 ani la pacienii cu FE >50% a fost de 35-49% si < 35% a fost de, respectiv, 73, 54 i 21%

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

39

(p<0,0001). Prognosticul pacienilor cu ECG de repaus normal i risc clinic sczut de BCI este, pe de alt parte, excelent. Funcia ventricular permite o informaie prognostic adiional la anatomia coronarian, cu o rat de supravieuire raportat la 5 ani, la un brbat cu angin stabil i leziuni tricoronariene de la 93% dac funcia ventricular este normal la 58 % dac funcia ventricular este sczut. Alterarea funciei ventriculare poate fi dedus din prezena extensiv a undei Q pe ECG, simptome sau semne de insuficienta cardiac, sau msurat non-invaziv prin ecocardiografie, tehnici radio-nuclidice sau ventriculografie de contrast n timpul examinrii coronarografice. Evaluarea clinic prezentat mai sus poate indica ce pacieni au insuficienta cardiac, i deci au un risc substanial crescut de evenimente cardiovasculare. Totui, prevalena disfunciei ventriculare asimptomatice este de luat n seama, fiind de dou ori mai nalt dect prevalena insuficienei cardiace exprimat clinic n prezena bolii cardiace ischemice, ca factor de risc major pentru apariia ei. S-a dovedit c dimensiunile ventriculare contribuie la informaia prognostic adugndu-se rezultatelor obinu-te la testul de efort n populaia cu angin pectoral stabil, urmrit timp de 2 ani. Intr-un studiu al pacienilor hipertensivi fr angin, utilizarea ecocardiografiei n stabilirea structurii i funciei ventriculare a fost asociat cu reclasificarea de la risc mediu/sczut la risc nalt la 37% din pacieni, iar ghidul European pentru hipertensiune recomand examinarea ecocardiografic la pacienii hipertensivi. Pacienii diabetici cu angin necesit o atenie deosebit. Ecocardiografia la diabeticii cu angin are avantajul de a identifica HVS, disfuncia diastolic i sistolic factori prezeni mai frecvent n populaia diabetic. Deci, estimarea funciei ventriculare este de dorit n stratificarea riscului la pacienii cu angin stabil, i evaluarea hipertrofiei ventriculare (ecocardiografic sau RMN) ca i evaluarea funciei ventriculare sunt n mod particular pertinente la pacienii cu hipertensiune sau diabet. Pentru majoritatea celorlali pacieni alegerea unei investigaii pentru determinarea funciei ventriculare depinde de celelalte teste ce au fost efectuate sau sunt n planul de investigaii, sau de nivelul riscului estimat prin alte metode. De exemplu, la un pacient cu imagistica de stres efectuat este posibil s determine funcia ventricular prin aceast investigate, sau la un pacient programat pentru coronarografie pe baza unui test de efort intens pozitiv la efort mic, n absena IM precedent, sau a altei indicaii pentru efectuarea ecocardiografiei, se poate evalua funcia ventricular n timpul coronarografiei. Recomandri pentru stratificarea riscului prin evaluarea ecocardiografic a funciei ventriculare n angina stabil Clasa I 1. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu IM precedent, simptome sau semne de insuficienta cardiac, sau modificri ECG de repaus (nivel de eviden B) 2. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu hipertensiune arterial (nivel de eviden B) 3. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu diabet zaharat (nivel de eviden C) Clasa IIa

40

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

1. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu ECG de repaus normal, fr IM precedent care nu sunt considerai pentru arteriografie coronarian (nivel de eviden C) 10.4. Stratificarea riscului prin arteriografie coronarian n ciuda limitelor recunoscute ale coronarografiei n identificarea plcilor vulnerabile ce pot duce cel mai probabil la evenimente coronariene acute, extinderea, severitatea obstruciei luminale, i localizarea leziunii coronariene sunt dovedii n mod convingtor a fi indicatori prognostici importani la pacienii cu angin. Civa indicatori de prognostic au fost utilizai pentru a corela severitatea bolii cu riscul evenimentelor cardiace ulterioare; cel mai simplu i cel mai larg utilizat este clasificarea bolii n boala uni-, bi- , trivascular sau leziune de trunchi coronarian stng. n registrul CASS al pacienilor tratai medical rata supravieuirii la 12 ani a pacienilor cu coronare normale a fost de 91% comparativ cu 74 % pentru pacienii cu leziune uni-vascular, 59% pentru cei cu leziuni bivasculare i 50% pentru cei cu leziuni trivasculare (p<0,001).280 Pacienii cu stenoze severe a trunchiului coronarian stng au un prognostic nefavorabil dac sunt tratai medicamentos. De asemenea prezena leziunilor severe situate proximal la nivelul coronarei descendente anterioare reduce semnificativ rata supravieuirii. Pacienii cu leziuni tricoronariene i stenoza proximal mai mare de 95 % a arterei descendente anterioare au o rat a supravieuirii la 5 ani de 54% comparativ cu 79% pentru cei cu leziuni tri-coronariene dar, fr stenoza proximal a arterei descendente anterioare. Totui, trebuie apreciat c n aceste studii vechi terapia de prevenie nu era la nivelul recomandrilor actuale privind att stilul de viata ct i terapia medicamentoas. n consecin riscul absolut estimat, rezultat din aceste studii, supraestimeaz riscul de evenimente viitoare. Studii angiografice recente indic prezena unei corelaii directe ntre severitatea angiografic a bolii coronariene i numrul de plci angiografic nesemnificative la nivelul arborelui coronarian. Rata nalta a mortalitii la pacienii cu boal multivascular, comparativ cu cei cu boal uni-vascular, poate fi consecina numrului mare de plci ce determin stenoze uoare i/sau non-stenotice i care constituie sedii poteniale pentru evenimente coronariene acute. Focalizarea major n stratificarea non-invaziv a riscului se face pentru identificarea mortalitii ulterioare, n scopul de a identifica pacienii la care arteriografia coronarian, i revascu-larizarea consecutiv va reduce mortalitatea, respectiv la pacienii cu leziuni tri-coronariene, leziuni de trunchi principal al coronarei stngi i leziuni proximale ale arterei descendente anterioare. Cnd sunt utilizate adecvat, testele non-invazive au o valoare predictiv pentru evenimente adverse accepta-bil; afirmaia este cu att mai adevrat cu ct probabilitatea pre-test de BCI sever este mai sczut. Cnd mortalitatea cardiovascular anual estimat este mai mic sau egal cu 1%, examinarea coronarografic n vederea identificrii pacienilor al cror prognostic poate fi mbuntit este neadecvat; n contrast arteriografia coronarian devine adecvat atunci cnd riscul de morta-litate cardiovascular este mai mare de 2%/an. Decizia privind efectuarea coronarografiei n grupul de risc intermediar, cei cu mortalitate cardiovascular anual de 1-2% trebuie s fie ghidat de o varietate de

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

41

factori incluznd simptomatologia pacientului statusul funcional, stilul de viata, ocupaia, comorbiditi i rspunsul la terapia iniial. Odat cu creterea interesului public i al mediei pentru tehnologia medical disponibil, extinderea accesului la internet i alte surse de informaii, pacienii au frecvent informaii considerabile privind investigaiile i opiunile terapeutice existente pentru condiia proprie. Este datoria medicului s se asigure c pacientul este corect informat privind potenialul risc i beneficiile oricrei proceduri i s ghideze decizia pacientului n mod adecvat. Unii pacieni pot prefera tratamentul medical celui intervenional, sau pot considera inacceptabil un element de dubiu privind diagnosticul indiferent de dovezile care le sunt prezentate. Arteriografia coronarian nu trebuie efectuat la pacienii cu angin, care refuz procedurile invazive, care prefera s evite revascularizaia, care nu sunt candidai pentru intervenie coronarian percutan sau by-pass aorto-coronarian, sau la care calitatea vieii nu se va imbunti. Recomandri pentru stratificarea riscului prin arteriografie coronarian la pacienii cu angin stabil Clasa I 1. Pacienii la care s-a determinat un risc nalt pentru prognostic nefavorabil pe baza testelor non-invazive, chiar dac se prezint cu simptome de angin uoare sau moderate (nivel de eviden B) 2. Angina stabil sever (clasa 3 n Clasificarea Societii Cardiovasculare Canadiene (CCS) , n mod particular dac simptomele nu rspund adecvat la tratamentul medical (nivel de eviden B) 3. Pacienii cu angin stabil care sunt considerai pentru chirurgie major non-cardiac, n mod special chirurgie vascular ( chirurgia anevrismului aortic, by-pass femural, endarterectomie carotidia-n) cu elemente de risc intermediar sau nalt pentru testarea non-invaziv (nivel de eviden B) Clasa Iia 1. Pacieni cu diagnostic neclar dup testarea non-invaziv, sau rezultate contradictorii ale diferitelor tehnici non-invazive de evaluare (nivel de eviden C) 2. Pacieni cu risc nalt de restenoz dup intervenie coronarian percutan (ICP) dac ICP a fost realizat ntr-o zon important din punct de vedere prognostic (nivel de eviden C)

11. CONSIDERAII DIAGNOSTICE SPECIALE: ANGINA CU ARTERE CORONARE NORMALE Corelaia clinico-patologic a simptomelor cu anato-mia coronarian n angina variaz larg de la simptome tipice de angina datorat leziunilor coronariene semnificative ce determin ischemie tranzitorie, atunci cnd cererea miocardic este crescut, la durere toracic evident non-cardiac cu artere coronare normale la celalalt capt al spectrului. Trecnd peste extremele spectrului deosebim o serie de corelaii clinico-patologice care se suprapun ntr-o msur mai mic sau mai mare (Figura 6).

42

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Acestea cuprind de la angina cu simptome atipice, i cu stenoze coronariene semnificative, care iese de sub umbrela diagnosticului convenional al anginei pectorale, la angina cu simptome tipice cu artere coronare angiografic normale, care ar putea fi descris ca sindromul X cardiac. Angina vasospastic, determinat de obstrucia dinamic a arterelor coronare, care pot fi angiografic normale sau stenozate sever, constituie un alt factor de luat n considerare n diagnostic.

Figura 6 Reprezentarea schematic a variantelor clinico-patologice n angin. O considerabil proporie de pacieni , n mod special femei, care efectueaz coronarografia datorit simptomelor de durere toracic, nu au BCI semnificativ. La aceti pacieni, durerea toracic poate sugera una din urmtoarele trei posibiliti Durerea implic o mic poriune din hemitoracele stng, dureaz cteva ore sau chiar zile, nu este calmat de nitroglicerin, i poate fi provocat de palpare (durere non-anginoas, frecvent de origine musculo-scheletic) Durerea are caracteristici tipice de angin ca locali-zare i durat dar se produce predominant n repaus (angina atipic, ce poate fi datorat spasmului coronarian, angina vasospastic) Angina cu caracteristicile cele mai tipice (dei durata este prelungit i relaia cu efortul este inconsistent) asociat cu rezultate anormale la teste de stres (sindromul X cardiac). Discuia detaliat privind tratamentul primului grup este n afara scopului acestui ghid. n ceea ce privete grupul cu angina atipica" n general acest termen se refer la simptome cu dou sau trei caracteristici de angin tipic, prezentate n Tabelul 2, i poate fi nlocuit cu termenul de angin probabila". Angina vasospastic cuprinde un subgrup specific de angin atipic, care este atipic doar pentru c ii lipsete o relaie clar cu efortul fizic. Alte forme de angin atipic nu vor fi discutate

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

43

separat, dar o descriere scurt a evalurii diagnostice a sindromului X cardiac i a anginei vasospastice este prezentat mai jos. 11.1. Sindromul X Tablou clinic. Dei nu exist o definiie universal acceptat a Sindromului X, pentru a ntruni descrierea clasic a acestuia este necesar prezena triadei: 1. Angina tipic indus de efort (cu sau fr angin adiional de repaus i dispnee). 2. Test de efort ECG, sau alt test de stres imagistic pozitiv. 3. Artere coronare normale. Durerea toracic se produce frecvent i atacurile de angin apar de obicei de cteva ori pe sptmn, dar au un model stabil. De aceea Sindromul X seamn cu angina stabil cronic. Totui, prezentarea clinic a pacienilor inclui n studiile Sindromului X este nalt variabil i angina de repaus este frecvent asociat durerii toracice provocate de efort. Atacuri frecvente de angin de repaus pot determina prezentri de urgenta repetate i internri n spital cu diagnosticul incorect de angin instabil, ce conduce la proceduri diagnostice i terapeutice neadecvate. La un subset de pacieni cu Sindrom X , poate fi demonstrat disfuncia microvascular i aceast entitate este comun menionat ca angin microvasculara. Hipertensiunea arterial, asociat sau nu cu hipertrofie ventricular, este frecvent ntlnit la populaia cu durere toracic i artere coronare normale. Boala cardiac hipertensiv este caracterizat de disfuncie endotelial, HVS, fibroz interstiial i perivascular cu disfuncie diastolic modificri n ultrastructura miocardic i coronarian i reducerea rezervei coronariene de flux. mpreun sau separate aceste modificri pot compromite fluxul coronarian relativ la cererea miocardic de oxigen, determinnd angina. In majoritatea cazurilor, tratamentul trebuie s se focalizeze pe controlul hipertensiunii pentru a reface integritatea structural i funcional a sistemului cardiovascular. Patogeneza. Mecanismul durerii toracice la pacienii cu angin i examen coronarografic normal continu s rmn controversat. Anomaliile funcionale ale circulaiei microvasculare n timpul stresului, inclusiv rspunsul vasodilatator anormal i un rspuns amplificat la vaso-constrictori, a fost considerat mecanismul potenial al durerii toracice i al aspectului aparent ischemic al subdenivelrii de segment ST n timpul efortului fizic. Totui, nu toi cercettorii au reuit s gseasc dovezi hemodinamice i metabolice de ischemie la muli pacieni cu Sindrom X i au propus ca mecanism al durerii toracice non-ischemice sensibilitatea anormal cardiac (cuplat cu anumite anomalii n rezerva de flux coronarian)302 Prognostic. Dei prognosticul n termeni de mortalitate al pacienilor cu Sindrom X pare a fi favorabil,303 morbiditatea acestora este crescut i condiia este frecvent asociat cu episoade de durere toracic continu i reinternri n spital. Au aprut dovezi c identificarea disfunciei endoteliale n aceast populaie de pacieni poate identifica un subgrup la risc pentru a dezvolta n viitor a bolii coronariene aterosclerotice cu un prognostic mai puin benign dect se credea anterior. Diagnosticul Sindromului X. Diagnosticul i tratamentul pacienilor cu durere toracic i artere coronare

44

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

normale reprezint o provocare complex. Diagnosticul Sindromului X poate fi stabilit la un pacient cu angin indus de efort i care are artere coronare normale sau fr obstrucie i semne obiective de ischemie indus de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modificri ischemice scintigrafice). Este necesar a deosebi aceast durere de durerea toracic non-cardiac determinat de dismotilitatea esofagian, fibromialgie sau costocondrita. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Disfuncia endotelial poate fi identificat prin msurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca rspuns la acetilcolin. Testarea invaziv prin provocare la acetilcolin servete unui dublu scop exclude vasospasmul i demasc disfuncia endotelial, care se asociaz cu un prognostic mai nefavorabil. In anumite situaii , de exemplu n prezena unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetic parietal n timpul testrii de stres i artera angiografic neregulat, ecografia intravascular poate fi considerat pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul excelent, atunci cnd disfuncia endotelial este absent, trebuie accentuat iar pacientul informat i asigurat privind evoluia benign a condiiei sale. Recomandri pentru investigaii la pacienii cu triada clasic a Sindromului X Clasa I 1. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu angin i artere coronare normale sau fr obstrucie pentru a stabili prezena hipertrofiei ventriculare stngi ai/sau disfuncia diastolic (nivel de eviden C) Clasa Iib 1. Acetilcolina intracoronarian n timpul arteriografiei coronariene, dac arteriografia este normal aparent, pentru a stabili rezerva de flux coronarian dependent de endoteliu i a exclude vasospasmul (nivel de eviden C) 2. Ecografie intracoronarian, rezerva de flux coronarian, sau msurare FFR pentru a exclude leziunile obstructive nedecelate, dac aspectul angiografic este mai degrab sugestiv pentru leziune non-obstructiv, dect complet normal, iar tehnicile imagistice de stres au identificat o arie extins de ischemie (nivel de eviden C) 11.2. Angina vasospastic/variant Tablou clinic. Pacienii cu angin vasospastic sau variant se prezint cu durere localizat tipic, ce survine n repaus i nu, sau doar ocazional, la efort. Aceaste caracteristici ale durerii sunt frecvent determinate de spasmul coronarian, n special cnd durerea se produce noaptea i n primele ore ale dimineii. Dac durerea toracic este sever, ea poate duce la spitalizare. Durerea cedeaz uzual, n cteva minute la nitrai. Termenul de angin vasospastic sau variant poate fi utilizat pentru a descrie aceste simptome, dar se ntrebuineaz i termenul de angin Prinzmetal312 Acesta din urma a fost utilizat iniial pentru a descrie pacienii cu supradenivelare de segment ST, clar documentat n timpul durerii toracice determinate de spasmul coronarian. Angina n repaus cu toleranta la efort pstrat poate fi asociat cu boala coronarian obstructiv semnificativ fr spasm demonstrabil i managementul ei este acelai ca pentru simptome tipice. in

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

45

cazul durerii toracice fr boal coronarian semnificativ, fr spasm coronarian i fr ischemie demonstrabil cauze non-cardiace ale durerii trebuie considerate i prevenia primar convenional avut n vedere. O proporie substanial a pacienilor cu istoric sugestiv de angin vasospastic au boal coronarian obstructiv i la aceti pacieni angina vasospastic poate coexista cu angina tipic de efort datorat leziunilor coronariene fixe. Simptomele care nu sunt legate de efort, datorate vasospasmului pot s se produc la pacieni fr, sau cu boal coronarian angiografic minim, iar angina tipic i dispneea se poate produce la pacieni cu vasospasm i artere coronare perfect normale. Acesta indic o oarecare suprapunere cu pacienii care sufer de Sindromul X (figura 6)314 Prevalena anginei vasospastice este greu de stabilit, nu numai pentru c se suprapune cu angina tipic i Sindromul X. Vasospasmul se poate produce ca rspuns la fumat, tulburri electrolitice (potasiu, magneziu), cocaina, expunere la frig, boala autoimun, hiperventilaie sau rezistena la insulin. Exist i o predispoziie genetic cu o prevalenta mai mare la populaia japonez. Patogeneza. Mecanismul ce determin angin vasospastic nu este foarte clar, dar hiperreactivitatea celulelor musculare netede ale segmentului coronarian implicat poate juca un rol, dar i disfuncia endotelial poate fi, de asemenea implicat. Cauzele hiperreactivitatii celulei musculare netede sunt necunoscute, dar ctiva factori posibil contributori au fost sugerai i include activitatea crescut a rhokinazei celulare,318 anomalii la nivelul canalelor de potasiu ATP-sensibile, i contratransportul membranar Na+- H+.
320

Ali factori contributori pot fi dezechilibrul sistemului nervos autonom,

concentraii intracoronariene crescute de substane vasoconstrictoare, ca endotelina i modificri hormonale, cum ar fi post ovarectomie. Istoric natural si prognostic. Prognosticul anginei vasospastice depinde de extinderea BCI. Decesul i IM nu sunt frecvente la pacienii fr boal coronarian obstruc-tiv semnificativ angiografic, dar pot surveni.326 Decesul coronarian la populaia cu leziuni non-obstructive a fost raportat de -0,5% pe an,
327,328

dar cei cu vasospasm suprapus leziunilor stenotice au un prognostic semnifi-cativ mai

nefavorabil.327,329"332 Diagnosticul anginei vasospastice Electrocardiograma. Electrocardiograma n timpul vasospasmului prezinta clasic supradenivelare de segment ST.312 Conform altor autori subdenivelarea de segment ST poate fi documentat,333 n timp ce alii arat absena modificrilor de segment ST.334,335 Totui, crizele care tind s dispar rapid sunt dificil de documentat ECG. Monitorizarea ECG/24 de ore repetat poate nregistra modificrile de segment ST asociat simptomelor de angin la aceti pacieni.336 Arteriografia coronarian. Dei demonstrarea supra-denivelrii de segment ST n timpul anginei i un examen coronarografic normal fac diagnosticul de angin foarte probabil, exist frecvent nesigurana n cazurile mai puin bine documentate sau cu tablou clinic mai putin tipic. Mai mult, nu exist o definiie unanim acceptat a ceea ce constituie spasmul coronarian. Spasmul spontan n timpul coronarografiei este doar ocazional observat la pacienii cu simptome

46

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

sugestive de angin vasospastic. in consecinta testele de provocare sunt frecvent utilizate pentru a demonstra prezena vasospasmului coronarian.337 Hiperventilaia i testul presor la rece au o sensibilitate limitat n detecia spasmului coronarian.338 De aceea, n prezent, injectarea acetilcolinei n artera coronarian339 este utilizat n multe centre dei, provocarea cu ergonovin intracoronarian d rezultate similare.340,341 Acetilcolina este injectat n doze incre-mentale de 10,25, 50, i 100 ug la interval de 5 minute. Ergonovina intravenous poate fi utilizat dar se asociaz cu spasm difuz, situaie care nu este de dorit. Spasmul coronarian poate fi focal sau difuz. Redu-cerea lumenului ntre 75 si 99% comparativ cu diametral msurat dup injectarea nitroglicerinei este definit n literature ca spasm , reprezent rspunsul constrictor fiziologic la provocarea cu acetilcolina.342 Provocarea spasmului coronarian cu acetilcolin sau ergonovin este un test sigur dac agentul este injectat selectiv n fiecare dintre cele trei ramuri coronariene majore. Testul neinvaziv de provocare cu ergonovin intravenos a fost descris asociat examenului ecocar-diografic sau scintigrafiei de perfuzie cu monitorizare electrocardiografic, ce crete sensibilitatea i specifici-tatea acestor teste. 346,347 Totui, documentarea invaziv a vasospasmului rmne standardul de aur fata de care se evalueaz celelalte teste diagnostice, i cum complicaii fatale pot surveni datorit spasmului prelungit i care implic numeroase vase, atunci cnd se administreaz ergonovina intravenos,348 calea intracoronarian rmne de preferat. Testele de provocare fr arteriografie coronarian sau teste de provocare la pacienii cu leziuni obstructive severe coronarografic nu sunt recomandate. Recomandri privind testele diagnostice n suspi-ciunea de angin vasospastic Clasa I 1. ECG n timpul anginei dac este posibil (nivel de eviden B) 2. Arteriografie coronarian la pacienii cu durere toracic caracteristic, episodic i modificri de segment ST care se remit la administrarea de nitrai i/sau antagoniti de canale de calciu pentru a determina extinderea bolii coronariene ischemice (nivel de eviden B) ClasaIIa 1. Teste de provocare intracoronarian pentru a identifica spasmul coronarian la pacienii cu aspect normal sau leziuni non-obstructive la exa-menul coronarografic i tablou clinic de spasm coronarian (nivel de eviden B) 2. Monitorizare ambulatorie a segmentului ST pentru a evidenia deviaiile de segment ST (nivel de eviden C)
342,343

n timp ce

reducerea lumenului <30% este frecvent ntalnit la segmentele coronariene non-spastice344 i poate

12. TRATAMENT 12.1. Obiective terapeutice mbuntatirea prognosticului prin reducerea IM i decesului. Eforturile de a preveni DVI i decesul n boala coronarian se concentreaz n primul rnd pe reducerea incidenei evenimentelor acute

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

47

trombotice i a dezvol-trii disfunciei ventriculare. Aceste obiective sunt atinse prin intervenii asupra stilului de viata i farmacologice care (i) reduc progresia plcii, (ii) stabilizeaz placa, prin reducerea inflamaiei i prezervarea funciei endoteliale, i n final (iii) prin prevenirea trombozei dac disfunctia endotelial se instaleaz sau se produce raptura plcii. n anumite circumstane, ca aceea a pacienilor cu leziuni severe la nivelul arterelor coronare, care supleaz un teritoriu miocardic ntins, revascularizarea ofer oportu-nitati adiionale la ameliorarea prognosticului mbunt-ind perfuzia existent sau realiznd ci alternative de perfuzie. Minimizarea sau abolirea simptomelor. Modificarea stilului de viata, medicamentele i

revascularizarea, toate joac un rol n minimizarea sau eradicarea simptomelor de angin, dei nu neaprat necesare toate la acelai pacient. 12.2. Tratamentul general Pacientii i persoanele apropiate trebuie informate despre natura anginei pectorale, i implicaiile diagnosti-cului i ale tratamentului ce pot fi recomandate. Pacien-tul trebuie asigurat c, n majoritatea situaiilor, att simptomele anginei ct i prognosticul pot fi mbun-tatite printr-un tratament adecvat. Stratificarea cuprinz-toare a riscului trebuie condus dup cum s-a precizat anterior, i o atenie particular trebuie acordat elemen-telor de stil de viata care au contribuit la condiia prezent i care pot influena prognosticul, incluznd activi-tatea fizic, fumat, obiceiuri alimentare. Recomandrile celui de al treilea Joint European Societies Task Force250 on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice trebuie urmrite. 12.3. Tratamentul atacului acut Pacienii trebuie sftuii s opreasc rapid activitatea care a declanat angina i s rmn n repaus, i s fie informai privind administrarea nitroglicerinei sublingual pentru remiterea acut a simptomelor. Este util de a preveni pacientul despre nevoia de a se proteja de hipo-tensiunea potenials aezndu-se, n special la primele administrri ale nitroglicerinei, i de celelalte efecte adverse cum ar fi cefaleea. Trebuie ncurajat utilizarea nitroglicerinei n prevenirea episoadelor previzibile de angin ca urmare a efortului fizic. Pacienii trebuie informai despre necesitatea de a apela la ajutorul medical calificat dac angina persists >10-20 min dup repaus i/sau nu rspunde la nitrai sublingual. Toate msurile de prevenie farmacologic i non-farmacologic descrise n acest document se aplic n mod similar femeilor i brbailor,349 chiar dac exist o documentaie mai redus privind beneficiul la sntate al femeilor comparativ cu cel al brbailor cu angin pectorals stabil iar prezentarea clinic a bolii poate diferi n funcie de sex. Factorii de risc, prezentarea clinic i nive-lul riscului pentru complicaii cardiovasculare serioase trebuie s determine nevoia de intervenie preventiv sau terapeutic i nu diferenele de sex. Recomandrile privind terapia de substitute hormonal s-au schimbat i sunt comentate mai jos. a. Acizii Grai 3-Omega Uleiul de pete bogat n acizi grasj 3-omega (acizii grasj n-3 polinesaturai) este util n reducerea hipertri-gliceridemiei, i n trialul GISSI-Prevenzione administrarea unei capsule de ulei de pete

48

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

(Omacor) zilnic a redus riscul de moarte subitS la pacienii (85% bSrbai) cu IM recent.361 O analiz ulterioar detaliat a trialului GISSI-Prevenzione362 a artat o reducere precoce a decesului

cardiovascular dependent de reducerea num-rului de mori subite. Efectul a fost atribuit aciunii antiaritmice a suplimentrii cu acizi grai 3-omega,362 n acord cu datele experimentale anterioare.362 O metaanaliz a suplimentrii cu acizi grasj 3-omega363 a confirmat efectul asupra morii subite i a artat o reducere a mortalitatii, dar a concluzionat c o reducere important a riscului cu aceast terapie poate fi ateptat doar la pacienii cu risc nalt, cum ar fi cei cu IM recent. O meta-analiz mai recent a efectului terapiilor hipolipe-miante asupra mortalitatii a confirmat, de asemenea, efectul benefic al acizilor grai n-3 n prevenia secun-dar.364 Rareori pacienii cu angin stabil fr factori de risc nalti trebuie considerai pentru suplimentarea cu acizi grai 3-omega. Interveniile de suplimentare a dietei cu pete, mcar o dat pe sptmn, pot fi mai larg recomandate.365,366 b. Vitamine i antioxidante Suplimentarea dietei cu vitamine nu s-a dovedit a reduce riscul la pacienii cu BCI. n contradicie cu datele mai sus menionate privind modificrile dietei, cteva studii mari au euat n a gsi beneficii ale suplimentrii farmacologice cu vitamine antioxidante. c. Fumatul Fumatul de tigarete trebuie descurajat puternic, avnd n vedere c exist dovezi c este cel mai important factor de risc reversibil n geneza bolii coronariene la muli pacieni.350,351 Oprirea fumatului mbunttete substanial att simptomele ct i prognosticul. Pacienii necesit frecvent ajutor special pentru a renuna la aceast dependent, i terapia de substitute cu nicotin s-a dovedit eficienta i sigur n susinerea pacienilor cu BCI care vor s abandoneze fumatul.352"355 d. Dieta i alcoolul Interveniile legate de diet sunt eficiente n prevenia evenimentelor la pacienii cu BCI dovedit, atunci cnd sunt corect implementate.1 Anumite tipuri de alimente sunt ncurajate cum ar fi fructele, legumele, cerealele pro-dusele din cereale, produsele lactate, pete, carne slab, multe din ele componente majore ale dietei Mediteranee-ne. Pacienii trebuie ncurajai s adopte dieta Mediteraneeana" cuprinznd n principal legume, fructe, pete i carne de pasre. Intensitatea schimbrilor necesare din diet pot fi ghidate de nivelul LDL- colesterolului i a altor modificri ale profilului lipidic.356 Cei care sunt supraponderali trebuie s urmeze o diet de reducere a greutatii. Alcoolul consumat cu moderaie poate fi benefic, 357 dar consumul excesiv este dunator, n special la pacientii cu hipertensiune sau insuficienta cardiac. Este dificil de formulat recomandri de sntate public privind limita de siguranta, dar consumul moderat de alcool nu trebuie descurajat.1358"360 e. Hipertensiune, diabet, i alte afeciuni Afeciunile concomitente trebuie tratate corespunz-tor. O atenie particular trebuie acordat controlului tensiunii arteriale, diabetului zaharat i a altor elemente componente ale sindromului metabolic, care cresc riscul progresiei bolii coronariene. n mod particular, raportul Task Force privind prevenia BCI250 sugereaz conside-rarea unui prag mai sczut pentru instituirea trata-mentului

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

49

farmacologic pentru hipertensiune (130/85) la pacienii cu BCI instalat (ceea ce ar include pacienii cu angin i confirmare non-invaziv sau invaziv a bolii coronariene). Pacienii cu diabet zaharat concomitent sau/i boala renal trebuie s fie tratai avnd ca int o tensiune arterial <130/80 mmHg.286 Diabetul este un factor de risc puternic pentru complicaii cardiovasculare i trebuie tratat cu o deosebit atenie meninnd un bun control glicemic i cu supravegherea celorlali factori de risc 286,370,371 Interveniile multifactoriale la pacienii diabetici pot sa reduc ntr-adevar substanial att complicaiile cardiovasculare ct i alte complicaii ale diabetului.372 Recent, adugarea pioglitazonei la alte medicaii hipogli-cemiantte s-a dovedit a reduce cu 16% incidena decesului, IM non-fatal, sau a accidentului vascular cerebral (endpoint secundar) la pacienii cu diabet zaharat tip 2 i boala vascular; endpointul primar comun care a inclus un numr de endpointuri vasculare nu a fost semnificativ redus.373 Anemia sau hipertiroidismul, dac sunt pre-zente, trebuie corectate. f. Activitatea fizic Activitatea fizic n limitele toleranei pacientului trebuie ncurajat deoarece crete capacitatea de efort, reduce simptomele i are un efect favorabil asupra greu-tatii, profilului lipidic, tensiunii arteriale, tolerana la glu-coz i sensibilitatea la insulina. Sfaturile privind efortul fizic trebuie s ia n considerare condiia fizic general a pacientului i severitatea simptomelor. Testul de efort poate ghida limita de la care programul de exerciii poate ncepe. Recomandri detaliate privind exercitiul fizic activitati recreaionale i vocaional sunt furnizate de Grupul de lucru al ESC privind Reabilitarea Cardiac.150 g. Factori psihologici Dei rolul stresului n geneza BCI este controversat, nu exist nici o ndoial ca factorii psihologici joac un rol important n declanarea atacului de angin. Mai mult, diagnosticul de angin duce la o anxietate excesiv. Asigurarea raional este esenial i pacienii pot bene-ficia de tehnici de relaxare i alte metode de control al stresului. Programe adecvate pot reduce nevoia de medi-camente i chirurgie.374 Un trial375 randomizat, controlat privind manage-mentul printr-un plan propriu a artat o mbuntatire apa-rent n statusul psihologic simptomatic i funcional, la pacienii cu angin nou diagnosticat. h. Condusul automobilului in majoritatea tarilor pacienii cu angin stabil pot conduce, cu excepia transportului comercial public sau a vehiculelort grele. Condiiile de trafic stresante trebuie evitate. i. Activitatea sexual Activitatea sexual poate declana angina. n mod evident, aceasta nu trebuie s fie prea solicitant fizic sau emoional. Nitroglicerina administrat anterior actului sexual poate fi de folos. Inhibitorii de fosfodiesteraz (PGE5) ca sildenafil, tadafil i vardenafil, folosite n tratamentul disfunciei erectile pot conferi beneficii n termeni de durat a efortului i pot fi prescrii n siguranta la brbaii cu BCI, dar nu trebuie utilizai de ctre cei care primesc nitrai cu durat lung de aciune.376 Pacientul trebuie informat

50

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

despre interaciunile potenial dunatoare ntre inhibitorii PGE5 i nitrai sau donorii de NO (oxid de azot). j. Activitatea profesional O evaluare a factorilor fizici i psihologici implicate n munca subiectului afectat trebuie realizat ntotdeauna (inclusiv pentru munca de gospodin). Ori de cte ori este posibil pacientul trebuie ncurajat n continuarea ocupaiei, cu modificrile adecvate, dac sunt necesare. 12.4. Tratamentul farmacologic al anginei pectorale stabile Scopurile tratamentului farmacologic al anginei stabile sunt de a mbuntati calitatea vieii prin reducerea severitatii i/sau a frecvenei simptomelor si s mbu-ntateasc prognosticul pacientului. Msurarea calitatii vieii reflect severitatea bolii i aduce informaii prog-nostice dac este corect stabilita.379 Atunci cnd se selec-ioneaz strategii de prevenie a complicaiilor cardiace i a decesului, bazate pe dovezi trebuie avut n vedere prognosticul frecvent benign al pacientului cu angin pectoral stabil. Farmacoterapia este o alternativ viabil la strategiile invazive de tratament la majoritatea pacienilor cu angin pectoral stabil 59,290,380381 i a fost asociat cu mai puine complicatii dect chirurgia sau ICP la un an de supraveghere n studiul MASS-II.382 O strategie invaziv de tratament trebuie rezervat pacienilor cu risc nalt sau celor cu rspuns simptomatic insuficient controlat de tratamentul medical.290 Intensi-tatea farmacoterapiei preventive trebuie ajustat dup riscul individual al pacientului, avnd n vedere riscul relativ mic al multor pacieni cu angin pectoral stabil. 12.5. Terapia farmacologic de mbuntatire a prognosticului Afeciunile coexistente ca diabetul zaharat i/sau hipertensiunea arterial la pacienii cu angin stabil trebuie bine controlate, dislipidemia corectat i aban-donarea fumatului realizat (cu sau fr sprijin farmacologic). Tratamentul cu statine i inhibitori ai enzimei de conversie (IEC) poate conferi protecie mai presus de efectul de reducere a lipidelor i,corespunztor de sca-dere a tensiuunii arteriale i sunt discutate separate. in plus, tratamentul antiagregant trebuie ntodeauna consi-derat la pacienii cu boal cardiac ischemic. Nivelul de dovezi bazate pe prognostic i remiterea simptomelor corespunztor tratamentului recomandat i algoritmul therapeutic este prezentat in Figura 7.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

51

Figura 7 Algoritm pentru managementul medical al anginei stabile. Pacienii cu risc nalt pentru revascularizare stabilii doar n baza prognosticului trebuie identificai i ndrumai corespunztor (Asterisk) Ccontraindicaiile relative la terapia cu betablocante includ: astm, boala vascular periferic simptomatic i bloc atrioventricular gradul 1 (Double dagger) De evitat dihidropiridine cu durata scurt de aciune, atunci cnd nu sunt combinate cu betablocante. Dovezi pentru prognostic se refer la dovedirea reducerii mortalitatii cardiovasculare sau a mortalitatii cardiovasculare / IM. Dovezi pentru simptome includ reducerea nevoii de revascularizare i spitalizare pentru durere toracic Medicatia antitrombotic. Terapia antiplachetar de prevenie a trombozei coronariene este indicat, datorit raportului favorabil ntre beneficiu i risc la pacienii cu BCI. Aspirina n doze reduse este medicamentul de elecie n majoritatea cazurilor, n timp ce clopidogrelul poate fi considerat pentru anumii pacieni. Din cauza derulrii n continuare a prezentrii datelor privind riscul cardiovascular crescut la administrare inhibitorilor (cox)-2 de ciclooxigenaz sau a AINS, ca i a interaciunilor ntre AINS i aspirin, aceste medicamente vor fi comentate din perspectiva cardiovasculara, ulterior. Aspirina n doze reduse. Aspirina rmne n continuare cheia de bolta" n prevenia farmacologic a trombozei arteriale i este foarte bine studiat.383-387. Aspirina acio-neaz prin inhibarea ireversibil a cox1 plachetare i implicit a produciei de tromboxan, care este n mod normal complet la doza cronic >75mg/zi.385 Doza optim antitrombotic de aspirina pare a fi de 75-150mg/zi, iar reducerea relativ a riscului determinat de aspirin scade prin micorarea au creterea acestei doze.387 n acord cu aceast interpretare, o analiz observaional post-hoc a studiului CURE a gsit un risc de evenimente cardiovasculare crescut la o doz a aspirinei >200mg vs <100mg pe zi (HR 1,23; 95% CI 1,08-1,09) la pacienii cu sindroame coronariene acute.388 Totui, sunt puine studii randomizate care s compare diferite doze de aspirin. Contrar efectului antiplachetar, efectele adverse gastro-intestinale cresc la doze mai mari de aspirin.385

52

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ntr-un studiu observational bine condus, s-a observat dublarea ulcerului peptic hemoragic cu creterea dozelor de aspirin de la 75 la 160 mg i o nou dublare cnd doza creste la 325 mg/zi.389 Totui, ntr-o meta-analiza a studiilor pe termen lung,390 nu s-a constatat o relaie clar doz-rspuns privind riscul hemoragiei gastrointestinale. Incidena hemoragiei gastrointestinale a fost de 2,30% cu aspirina n doze mai mici de 162,5 mg/zi vs 1,45% cu placebo, risc relativ 1,59 (95% CI 1,40-1,81). Riscul relativ in trialuri care utilizau doze mai mari (>162,5mg/zi) a fost 1,96 (95% CI 1,58 -2,43). In aceast metaanaliz, studiul larg US Physicians Health Study (USPHS) cu 325 mg administrate la dou zile domin grupul cu doza mic de aspirin, n timp ce Trialul Swedish Angina Aspirin Trial (SPAT) (75mg/zi) nu a fost inclus. Definitii i raportri variabile privind hemoragiile gastrointestinale se pot confunda n compararea datelor studiilor ce utilizau doze diferite de aspirin. Terapia antiplachetar la pacienii cu hemoragii gastrointestinale superioare este comentat dup terapia cu clopidogrel. Hemoragiile intracraniene pot crete la administrarea oricrui medicament antiplachetar. Riscul relativ de a suferi de o hemoragie intracranian crete cu 30%,391 dar riscul absolute a acestei complicate atribuibil terapiei antiplachetare este mai mic de 1 la 1000 pacient-ani de tratament cu doze de aspirin > 75 mg/zi.383'385 Nu exists nici o dovad privind dependena de doza i riscul de hemoragie intracranian atunci cnd aspirina se administreaz ntre limitele terapeutic eficiente. La pacieni cu boal vascular aterosclerotic, la care principala etiologie a accidentului vascular cerebral este ischemic, efectul net al tratamentului cu aspirin privind accidentul vascular cerebral este evident benefic.383,385 Deci, doza de aspirin trebuie s fie cea mai sczut-eficient pentru a optimiza balana ntre castigul terapeutic i efectele gastrointestinale adverse ce se pot produce n timpul terapiei cronice. SPAT a artat o reducere de 34% a IM sau decesului cardiac, corespunztor unei reduceri absolute a riscului (RAR) de 1%/an, cu aspirina n doza de 75mg/zi comparativ cu placebo la pacienii tratai cu sotalol n angina pectorals stabil.47 Tratamentul cu doze mici de aspirin a crescut uor riscul de hemoragie gastrointestinal major (11 vs. 6 cazuri n timpul a mai mult de 4000 pacieni-ani de tratament n fiecare grup). Tratamentul a fost intrerupt datorit efectelor adverse la 109 pacieni tratai cu aspirin vs 100 pacieni din grupul tratai cu placebo.47 Deci, aspirina 75 mg/zi este eficient i bine tolerate n angina pectorals stabil. Tratamentul unui subgrup mic de medici cu angin pectorals cu 325 mg aspirin la fiecare dou zile (comparativ cu placebo) a determinat o reducere semnificativ a IM nonfatal n USPHS.392 Doze mici de aspirin zilnic (75mg) sunt, deci, preferate n idea de a crete compliana (prin administrarea de rutin, zilnic) i pentru a reduce riscul efectelor adverse i a interaciunilor. Inhibitorii cox-2 i AINS. Inhibiia cox-2 reduce producia de prostaciclina, care are efect vasodilatator i inhibitor plachetar. Atenuarea formrii prostaciclinei poate predispune la creterea tensiunii arteriale, accelerarea aterogenezei, i tromboza suprapus rupturii n plac.393 Retragerea recent a rofecoxib (Vioxx), un inhibitor cox-2 nalt selective, a fost determinate de identificarea unui risc crescut de evenimente coronariene serioase intr-un trial placebo-controlat de prevenie a cancerului.394 Un risc crescut de apariie a IM fatal i non-fatal a fost de asemenea descoperit ntr-o meta-analiz a altor trialuri randomizate cu rofecoxib.395 Exista, de asemenea dovezi susinute privind efectele dauntoare a inhibiiei

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

53

cox-2 rezultate din studii observationale.396 Un trial de prevenie a cancerului cu celecoxib a artat o relaie privind creterea riscului de suferint cardiovascular legat de doz, cu HRs de 2,3 (95% CI 0,9-5,5) si 3,4 (1,4-7,8) pentru 200 i, respectiv 400mg celecoxib bid.397 Un studiu placebo controlat cu parecoxib/valdecoxib (iv + terapie po) pentru tratamentul durerii post-operatorii dup By-pass aortocoronarian a artat o cretere a riscului de evenimente cardiovasculare n numai 10 zile de la tratamentul cu inhibitori cox-2.398 Deci, exists indicaii din studii ce au evaluat diferii inhibitori cox-2 c acetia pot crete riscul de evenimente trombotice coronariene n populaii de pacieni cu nivel diferit de risc cardiovascular. n plus, inhibiia COX 2 crete riscul de stroke, insuficienta cardiac, i hipertensiune arterial. 3" utilizarea inhibiiei COX2 neantagonizat (i.e. fr inhibiie simultan efectiv a COX 1 plachetar) trebuie evitat la pacienii cu angin pectoral stabil. Inhibitorii reversibili, non-selectivi ai COX ( AINS) pot inhiba producia de tromboxan i agregarea plachetar, 400' 401 cum s-a demonstrat pentru naproxen.402 Totui, AINS reversibili inhib rar producia de tromboxan la fel de eficient ca aspirina, 385 i s-a artat ca activitatea rezidual COX- 1 plachetar mai mic de 5% este suficient pentru a susine agregarea plachetar totals.
403

efectele cardio-protectoare

ale tratamentului cu naproxen au fost discutate, 404-407 dar balana dovezilor evidentiaz c AINS neselective cresc de asemenea riscul complicaiilor cardiovas-culare. 396 Este recomandat utilizarea intiial a parace-tamolului. Dac AINS sunt necesare, trebuie utilizate n cea mai mic doz eficient, i pentru cea mai scurt durat de timp posibil. O avertizare a fost recent emis de FDA pentru naproxen.
408

tratamentul cu AINS, atunci cnd e indicat pentru alte motive, trebuie combinat cu doze sczute de aspirina pentru a asigura inhibiia plachetar eficient la pacienii cu angina pectoral stabil. In aceste situaii, ibuprofenul trebuie evitat pentru c acest AINS impiedic aspirina s acetileze ireversibil enzina COX - 1 plachetar, ca i naproxenul.409,
410

Diclofenacul este un AINS relativ selectiv COX - 2, i de

aceea un slab inhibitor plachetar i nu interfer cu efectele antiplachetare ale aspirinei i poate fi utilizat n combinaie cu aspirina. Clopidogrel. Clopidogrelul i ticlopidina sunt tienopi-ridine care actioneaz ca antagoniti noncompetitivi ai receptorului ADP i au efecte antitrombotice similare aspirinei. 385 Eficacitatea ticlopidinei a fost n principal documentat n Stroke i ICP385,
387

i a fost nlocuit de clopidogrel datorit riscului de

neutropenie i trombo-ciopenie i a efectelor adverse mai simptomatice dect ale ticlopidinei. Studiul principal care a documentat utilizarea clopidogrelului n BCI stabil este CAPRIE,412 care a inclus trei grupuri la fel de mari de pacieni cu IM precedent, stroke precedent, sau boal vascular periferic (BVP). 412 comparativ cu aspirina 325 mg/zi , care poate fi mai puin eficient dect 75 mg/zi (vezi fig 7 n meta-analiza colaborativ a trialurilor randomizate
412 387

), clopidogrelul 75 mg/zi a fost uor mai

eficient (ARR 0.51 % / an; P = 0,043) n prevenirea complicaiilor cardiovasculare la pacienii cu risc nalt. Comparnd evoluia pacienilor din cele trei subgrupuri nrolate n CAPRIE, beneficiu clopidogrelului apare doar n subgrupul BVP.412 hemoragia gastrointestinal a fost doar uor mai puin frecvent, cu clopidogrel comparativ cu aspirina (1,99 vs. 2,66% timp de 1,9 ani de tratament), n ciuda dozelor mari de aspirin412 este posibil ca beneficiul clopidogrelului s fi fost supra-estimat pentru ca doza

54

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

de aspirin cu care a fost comparat (325 mg) ar putea s nu fie cea mai eficient doz. Studiul CAPRIE nu a inclus pacieni cu intoleranta la aspirin, i nu este cunoscut riscul hemoragiei gastrointestinale n timpul tratamentului cu clopidogrel comparativ cu placebo. Clopidogrelul este mai scump dect aspirina dar poate fi considerat la pacienii cu intoleranta la aspirina i risc semnificativ de tromboz arterial. Intolerana gastrointestinal poate fi controlat diferit (aa cum vom vedea prezentat mai jos). Dup stentare coronarian, sindrom coronarian acut sau IM cu supradenivelare de ST clopidogrel poate fi combinat cu aspirina pentru o perioad defi-nit de timp, dar terapia combinat nu este curent recomandat n angina pectorals stabil. Tratamentul cu clopidogrel crete riscul de sngerare sever asociat chirurgiei de bypass aorto-coronarian.413 O cauz foarte discutat a variabilitatii rspunsului la clopidogrel este interaciunea intermedicamentoas, deoarece clopidogrelul isi formeaz metabolitul (metabo-liii) activ via metabolismul mediat de CYP3A4. Studiul lui Lau i col.
414

a artat c atorvastatinul, nu i pravastatinul inhib

dependent de doza clopidogrelul pe calea activrii plachetare mediate de ADP. Studiul a artat de asemenea interaciuni previzibile ntre clopidogrel i antibiotice care inhib (eritromicina i troleandomicina) sau indue (rifan-ticina) CYP3A4.
414

Alt studiu cu clopidogrel n tratament de

meninere, nu a gsit nicio interaciune cu atorvastatinul n doze mici (10 mg / zi).415 efectele pe termen scurt ale dozei de ncarcare de 300 mg de clopidogrel asociat ICP, pot416 sau nu pot417 fi atenuate de cotratamentul cu statine lipofilice (atorvastatin, simvastatin i lovastatin). Efectele unei doze de ncarcare de 600 mg par s nu fie afectate de tratamentul cu atorvastatin sau simvastatin.418, 419 analize observaionale post-hoc privind prognosticul pacienilor care urmeaz co-tratament de meninere cu clopidogrel i statin nu au aratat diferene n prognostic, dar nu exists studii prospective cu un design corespunztor care s se adreseze aceastui aspect. Datele registrului GRACE indic faptul c tratamentul cu statin are un beneficiu supli-mentar celui cu clopidogrel, aa cum era de ateptat.420 Deci, literatura privind interaciunea statin-clopidogrel este inconsistent i importana interaciuniii ntre terapia de meninere cu statine lipofilice i clopidogrel nu este n prezent cunoscut. Terapia antiplachetar la pacienii cu intoleranta gastrointestinal la aspirin Hemoragia gastrointestinal poate avea o frecventa crescut cu orice tratament antipla-chetar, dar mrimea acestui efect, cu clopidogrel nu este cunoscut n absena datelor de trialuri placebo - contro-late. S-a speculat c tratamentul antiplachetar interfera cu procesul normal de vindecare a plgilor, interferenta ce limiteaz progresia eroziunilor gastrice subclinice relativ comune (2% / lun fr nici un tratament), datorit eliberrii sczute a factorilor de cretere plachetari depozitai cum ar fi VEGF. 421 n plus, aspirina determin leziuni ale mucoasei gastrice dependent de doza, care pot crete inci-dena i severitatea eroziunilor. Hemoragiile gastrointestinale superioare datorate aspirinei i terapiei cu AINS pot fi atenuate prin inhibiia secreiei acide gastrice. Eradicarea infeciei cu Helicobacter pylori, dac este prezent, reduce de asemenea riscul hemoragiilor gastrointestinale asociate aspirinei. Printre diferitele terapii de reducere a aciditatii disponi-bile, tratamentul cu inhibitoriii pompei de protoni (IPP) a fost cel mai bine documentat. Deci, 30 mg / zi de lanso-prazol a redus recurena complicaiilor

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

55

ulcerului de la 14,8% n grupul placebo, la 1,6% (P= 0,008) n timpul celor 12 luni de supraveghere a pacienilor cu ulcer gastro-duodenal, tratai cu 1000 mg de aspirina, dup eradicarea H. pylori.
423

Un

studiu recent a artat c adugarea unui IPP (esomeprazol 40mg/ zi) la aspirina ( 80 mg / zi) a fost superioar nlocuirii cu clopidogrel pentru prevenia hemoragiilor recurente ulceroase la pacienii cu ulcer i boala vascular. Dipiridamol i anticoagulante. Dipiridamolul nu este recomandat pentru tratamentul antitrombotic n angina stabil din cauz eficacitatii sczute antitrombotice
387

i a riscului de nrutatire a simptomelor

anginoase datorit fe-nomenului de furt coronarian.425 medicamentele anticoagulante (warfarina sau inhibitorii trombinei), care sunt o alternativ sau combinai cu aspirin la anumii pacieni cu risc nalt, cum ar fi post-IM, nu sunt indicai n populaia general cu angin stabil dac nu au o indicaie aparte cum ar fi fibrilaia atrial. Rezistena la aspirin Problemele posibile legate de rezistena la aspirina" sunt de un interes considerabil
386, 426

i au fost mult discutate. Totui, fenomenul este insufi-cient definit i poate fi

caracterizat prin apariia eveni-mentelor cardiovasculare n ciuda terapiei (i.e. insucces terapeutic) sau prin rezistena la efectele farmacologice ale aspirinei determinat prin diferite metode de laborator. Nu exists n prezent un standard de aur cu care s se evalue-ze rezistena la aspirin i cercetari viitoare sunt necesare nainte de a trage concluzii i de a implementa scheme terapeutice.385 Deci, rezistena la aspirin este nca o problems de cercetat, privind monitorizarea i managementul pacienilor cu rspuns insuficient la aspirin.427 O problem similar se prefigureaz privind rezistena la clopidogrel i este la fel de neclar cum trebuie abordat.428 - 430 Medicaia hipolipemiant. Tratamentul cu statine reduce riscul complicaiilor cardiovasculare aterosclerotice att in prevenia primar ct i n cea secundar.431 La pacientii cu boal vascular aterosclerotic, simvastatinul
432 433 434

i pravastatinul

'

reduc incidena complicaiilor cardiovasculare

serioase cu aproximativ 30%. Studiul HEART Protection (HPS)435 i Prospective Pravastatin Pulling Project (PPPP) care includ prevenia primar,433 au fost suficient de largi pentru a demonstra reducerea mortalitatii. Analizele subgrupurilor indic de asemenea efecte benefice la pacienii diabetici cu boal vascular
436, 437

i beneficii ale terapiei cu statine au fost dovedite si la vrstnici (> 70 ani). 435'438 la

pacienii diabetici fr boal vascular manifests, simvastatinul 40 mg/ zi 437 i atorvastatin 10 mg/ zi 439 au oferit protecie primar similar mpotriva evenimen-telor cardiovasculare majore. Reducerea evenimentelor cardiovasculare majore, a fost observat de asemenea n trialul placebo- controlat Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trail - Lypid Lowering Arm ( ASCOT-LLA)
440

care a evaluat

tratamentul cu atorvastatin n prevenia primar a BCI la pacienii hipertensivi cu colesterolemie totals <6,5 mmol / 1. Adugat nivelului relativ sczut de colesterol, controlul tensiunii arteriale n acest studiu, a fost excelent, rezultnd ntr-un risc absolut sczut de deces i IM la aceast populaie de pacieni. Prin urmare, dei reducerea riscului relativ a evenimetelor coronariene totale a fost 36%, ARR-ul la tratamentul cu statin a fost doar de 0,34% pe an, privind decesul sau IM.
440

niciun trial nu a fost

efectuat specific la pacienii cu angin pectorals stabil, dar acetia au constituit o proporie

56

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

semnificativ n trialurile menionate. In studiul HPS, de exemplu, 41% din pacieni au fost post-IM, i 24% aveau alte forme de BCI . Statinele scad colesterolul eficient,431 dar i alte meca-nisme dect inhibiia sintezei de colesterol, cum ar fi efecte antiinflamatorii i antitrombotice,441"
444

pot contribui la reducerea riscului cardiovascular. La


445

pacienii cu angin stabil s-a artat c pretratamentul cu atorvastatin timp de 7 zile, comparat cu placebo, naintea ICP, a redus injuria miocardic procedural, evaluat prin markeri biochimici. Aceasta

protecie miocardic asigurat de tratamentul cu atorvastatin n doze mari pe termen scurt, poate fi legat de efectele non-lipidice ale tratamentului cu statine. Beneficii relative similare ale tratamentului cu statine pe termen lung au fost observate la pacienii cu diferite nivele pre-tratament ale colesterolului seric, chiar i n domeniul normalului.433,435,439 Deci, recomandarea de a trata cu statine poate fi ghidat att de nivelul riscului cardiovascular al pacientului ct i de nivelul colesterolului (de la valori normale pn la un nivel moderat crescut). In ceea ce privete tensiunea arterial (discutat mai jos), riscul asociat cu colesterolemia crete liniar-logaritmic de la un nivel normal- sczut,431 i este dificil de evaluat importana relativ a scderii colesterolului i alte efecte ale tratamentului cu statin privind beneficiile terapeutice obinute. O meta-analiz recent privind efectele diferitelor terapii hipolipemiante asupra mortalitatii au concluzionat c statinele i acizii grai n-3 reduc mortalitatea, n timp ce fibratii, rasinile, niacina i interveniile n dieta au euat s realizeze aceasta; o tendinta de a reduce mortalitatea a fost contracarat de creterea mortalitatii non-cardiace n trialurile cu fibrai. Ghidurile de Prevenie Europene actuale sugereaz o ints terapeutic <4,5 mmol/L (175mg/dL) pentru colesterolul total si 2,5 mmol/L (96 mg/dL) pentru LDL-colesterol la pacienii cu BCI documentat i chiar la cei cu risc multifactorial persistent crescut (risc >5% de evenimente fatale cardiovasculare n urmtorii 10 ani). Totui, cteva studii au artat c nivelul proteinei -C reactive prezice un prognostic bun n timpul terapiei cu statine ca i nivelul colesterolului i aceti doi markeri ai rspunsului la statine sunt aditivi.444 Aceste analize ale datelor din trialurile clini-ce sugereaz c efectele independente de colesterol ale terapiei cu statine pot fi de importanta clinic. Deci, selec-ia pacienilor bazat pe nivelul colesterolului i terapia avnd ca ints exclusiv colesterolemia, nu exploateaz pe de-a ntregul beneficiile tratamentului cu statine. Terapia cu statine trebuie considerat ntotdeaun la pacienii cu BCI stabil i angin stabil, avnd n vedere riscul lor crescut i dovada beneficiului scderii colesterolului chiar i n interiorul intervalului de valori normale. 446 Terapia trebuie s ating acea doz de statin documentat a reduce morbiditatea/mortalitea n trialurile clinice. Dac aceast doz nu este suficient, pentru a atinge nivelul de colesterol total i LDLcolesterol inta mentionat mai sus, doza de terapie cu statine poate fi crescut n limitele toleranei pacientului pentru a atinge nivelul tint. Dozele zilnice de statin cu documetaie solid n studiile mai sus menionate sunt: simvastatin 40 mg, pravastatin 40 mg, i atorvastatin 10 mg. Recent, s-a aratat c tratamentul doze crescute de atorvastatina (80 mg/zi) a redus riscul evenimentelor cardiovasculare comparativ cu doza de 10 mg de atorvastatin sau simvastatin -24 mg la pacienii cu BCI stabil.447,448 Creterea eficacitatii tratamentului cu doze mari de atorvastatin a fost nsoit de creterea de 6 ori a enzimelor de citoliz hepatic (de la 0,2 la 1,2 %; P O.001), dar nu i

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

57

de creterea simptomelor de mialgie. pacienilor cu risc nalt.

447

tratamentul cu doze mari de atorvastatin trebuie rezervat

Tratamentul cu statine este asociat cu puine efecte adverse dar leziunile musculaturii scheletice (simptome, creterea CK i rareori, rabdomioliza) pot surveni i enzimele hepatice trebuie de asemenea monitorizate dup iniierea terapiei. Tulburrile gastrointestinale pot limita doza. Dac statinele sunt prost tolerate la doze nalte, sau controlul lipidic nu se realizeaz cu cea mai nalt doz de statin, reducerea dozei de statin i adugarea inhibitoru-lui absorbiei de colesterol, ezetimibe, poate permite reducerea adecvat a colesterolului.449 Efectele asupra morbi-ditatii i mortalitatii acestei combinaii terapeutice nu au fost nc documentate. Alte medicamemente dect statinele care modific pro-filul lipidic, e.g. fibrai, rasini, sau acid nicotinic cu elibe-rare prelungit, i combinative lor cu statine i alte hipoli-pemiante pot fi necesare pentru controlul nivelului lipide-lor la poacienii cu dislipidemie sever. Aceasta este n mod special adevrat, pentru cei cu nivel sczut al HDL colesterolului i nivel crescut al trigliceridelor.431,450,451 Totui, beneficiile tratamentului gemfibrozil n studiul VA-HIT au fost preponderent gsite la brbai cu rezistenta la insulin.452 Combinaia fibrailor cu statine crete riscul miopatiei asociate, dar s-a dovedit recent c fenofibratul nu interfer cu catabolismul statinelor i este de aceea mai puin probabil s creasc riscul miopatiei cnd e combinat cu doze moderate de statin.
453,454 364

n meta-analiza lui Studer i col.

terapia cu fibrai nu a fost asociatcu reducerea ratei de deces total. Similar, trialul FIELD publicat recent, care a comparat fenofibratul i placebo n 9795 pacieni cu diabet cu tip 2, nu a gsit un beneficiu privind mortalitatea i nici o reducere semnificativ a endpointului primar combinat din deces coronarian i IM non-fatal. 455 Deci tratamentul cu gemfibrozil poate fi considerat la pacienii cu risc nalt cu HDL colesterol sczut, dar lipsete o susinere suficient pentru o mai larg utilizare a fibrailor. Torcetrapib este un nou medicament care s-a artat c ridic HDL colesterol eficient,456 dar deocamdat nu sunt dovezi suficiente pentru a face recomandri universale privind inta HDL sau a nivelului de trigliceride de atins de farmacoterapie n populaia general cu angina. Totui, terapia asociat terapiei cu statine poate fi considerat pe baze individualizate la pacienii care au dislipidemie sever i rmn la risc nalt dup msuri convenional (motalitate cardiovascular exprimat > 2% /an). Inhibitorii enzimei de conversie (IEC). IEC reprezint un tratament bine stabilit pentru hipertensiunea arterial i insuficiena cardiac, dar nu s-a dovedit s confere o pro-tecie general mai bun mpotriva complicaiilor cardio-vasculare n hipertensiune, comparativ cu cea determinat de alte medicamente hipertensive.457-459 IEC sau blocantii receptorului de angiotensina (BRA) sunt recomandai pentru tratamentul pacientului diabetic cu microalbuminu-rie pentru a preveni progresia disfunciei renale ca medicare de prim linie n tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienii diabetici. Datorit reducerii mortalitatii cardiace i a IM n tria-lurile ce au studiat IEC pentru insuficiena cardiac i post-IM, IEC au fost studiai i n terapia preventiv secundar la pacienii cu boal coronarian fr insuficienta cardia-c. 252,460,461 Studiul HOPE a inclus pacieni cu risc nalt i boal cardiovascular

58

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

documentat (coronarian sau non-coronarian) sau diabet zaharat i cel puin un alt factor de risc asociat, care au fost randomizai pentru tratamentul cu ramipril sau placebo timp de 5 ani.460 Studiul EUROPA a inclus pacieni cu BCI stabil cu un spectru larg de factori de risc dar fr insuficienta cardiac clinic, care au fost randomizai tratamentului cu perindopril sau placebo timp de 4,2 ani.461 Studiul PEACE a inclus pacieni cu BCI stabil, fr insuficienta cardiac clinic, care au fost tratatai cu trandolapril sau placebo timp de 4,8 ani.252 Aa cum este artat n Figura 1, rata anual a mortalitatii cardiovasculare n grupurile placebo a variat de la 0.8% (PEACE) la 1,6% (HOPE). Iniial, diferenele n riscul cardiovascular au fost asociate diferenelor n terapie. Reducerea relativ a riscului pentru endpointul primar compus a fost de 20% n studiul HOPE i EUROPA, n timp ce n studiul PEACE nu s-a decelat reducerea semnificativ a riscului datorat inhibiiei cu IEC. Din nefericire, rezultatele celor trei studii nu sunt direct comparabile datorit seleciei diferite a endpointurilor. Privind reducerea riscului de deces cardiovascular, studiul HOPE a rapor-tat o reducere relativ a riscului cu 26% (95 CI 13-36), EUROPA 14% (95% CI -3 la 28) i PEACE 5% (95% CI-19 la 24). Cea mai ridicat reducere relativ a riscului a fost observat pentru stroke n studiul HOPE (RR 0,68; 95% CI 0,56-0,84), care nu a fost raportat n EUROPA, dar tindea spre reducere n PEACE (RR 0,93; 95% CI 0,81-1,12).252 Toate cele trei studii au raportat o reducere semnificativ a insuficienei cardiace n urma tratamentului cu IEC. Beneficiile tratamentului cu IEC au fost deci mai mici n studiul PEACE dect n studiile HOPE sau EUROPA. O explicate posibil pentru aceste rezultate diferite poate fi diferenta ntre cele trei tipuri de IEC studiat i doza folosit. Totui, doza de trandolapril utilizat n PEACE a fost asociat cu o reducere semnificativ de 25% a dece-sului cardiovascular i 29 % a insuficienei cardiace severe, dar o reducere mai puin important n IM non-fatal (-14%, NS) la pacienii post IM fr disfuncie de VS, nrolai consecutiv n studiul TRACE.462 Tensiunea arterial la nrolarea populaiei din studiul PEACE a fost mai mic (133/78 mmHg), dect n celelalte dou studii. Rata revascularizrii anterioare nrolarii a fost de la 44% (HOPE) la 72 % (PEACE) i terapia medicamentoas la nrolare era diferit n cele dou studii. Terapia hipolipe-miant a fost administrat doar la 29% din pacientii nrolai n studiul HOPE comparativ cu 70% n PEACE; datele corespunzatoare pentru terapia antitrombotic au fost de 76 vs 96% i respectiv pentru terapia beta-blocant de 40% vs 60%. n schimb, utilizarea blocantele canalelor de calciu (BCC) la nrolarea n studiul HOPE era mult mai frecvent. n mare, pacienii din PEACE prezentau un risc cardiovascular absolut de deces mai mic dect pacienii din HOPE sau EUROPA. Diferenele privind riscul la nrolare i terapiile nelegate de studiu pot s fi contribuit semni-ficativ la diferenele n evoluia cardiovascular la pacientii care au primit tratament cu IEC. Efectele relative ale ramiprilului i perindoprilului asupra evoluiei cardiovasculare au fost similare n popu-laia cu risc nalt i intermediar, respectiv, dei din motive diferite, ARR a fost mai mare n populaia cu riscul absolut cel mai nalt. (MICRO-HOPE).463 Analiza pe sub-grupuri predefinite n EUROPA i HOPE n relaie cu factori individuali ce afecteaz riscul ca vrsta, diabetul zaharat, IM precedent, boala vascular non-coronarian i micro-albuminuria, au artat un beneficiu relativ similar, deter-minat de terapia cu IEC, n aproape toate subgrupele.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

59

Efectul de reducere a tensiunii arteriale datorat IEC poate s fi contribuit la efectele benefice obsevate n HOPE i EUROPA. n HOPE, tensiunea necontrolat a fost un criteriu de excludere i TA medie la nrolare a fost de 139/79 mmHg.460 Diferena tensiunii arteriale de 3/2 mmHg ntre ramipril i placebo460 ar fi putut fi subestimat datorit dozei de seara de ramipril i masurarea tensiunii arteriale n cabinet n ziua urmatoare. Un substudiu HOPE cu monitorizare ambulatorie 24 de ore a TA, a raportat o diferenta a tensiunii arteriale de 10/4 mmHg n 24 de ore i de 17/8 mmHg n timpul nopii, comparativ cu 8/2mmHg la msurarea n cabinet a tensiunii arteriale, n acelai studm.464 n EUROPA, pacienii cu hipertensiune necontrolat (>180/100 mmHg) au fost deasemenea exclui, tensiunea arterial medie la debut a fost 137/82 mmHg. Diferena de tensiune arterial ntre tratamentul cu perindopril i placebo a fost de 5/2 mmHg461, dar diferene mai mari se pot ntlni la subgrupuri de pacieni. n orice caz, analiza efectului tratamentului n concordanta cu percentilul 3 sau 4 peste tensiunea arterial sau scderea tensiunii arteriale sub tratament are beneficii semnificative la toate grupurile, chiar i n cele cu cea mai mic tensiune de baz sau cu scdere mic sub tratament465. Beneficiile reducerii tensiunii arteriale pot aprea la subgrupuri de pacieni cu hipertensiune arterial, dar scderea tensiunii arteriale este aso-ciat cu un risc cardiovascular mai sczut466 Astfel, e difi-cil de separat efectele determinate de tensiunea arterial de protectia independenta de tensiunea arterial datorata blocrii IEC n angina pectoral stabil. Mai multe date cu privire la reducerea tensiunii arteriale cu IEC n boala coronarian stabil pot fi obinute din trialul CAMELOT.
467

n acest studiu, pacienii cu boal coronarian demonstrat

angiografic, dei nu neaprat obstructiv, i cu tensiune arterial normals (media TA 129/78 mmHg) au fost randomizai cu amlodipin, enala-pril sau placebo i au fost urmrii timp de 2 ani. 60% din pacieni au avut hipertensiune i acetia au fost bine tratai (83% cu statine, 75% cu beta-blocani, i 95% cu aspirin). Reducerea tensiunii arteriale (5 mm/2 mm) a fost aproape identic n cele dou grupe de pacieni cu medicaie activ. Studiul nu a reuit s demonstreze efecte pe obiectivele majore (=670 pacieni pe grup), dar o analiz post hoc' a endpoint-ului combinat pe moarte cardiovascular, stroke i infarct miocardic a artat o reducere a riscului relativ nesemnificativ cu enalapril (29%) i amlodipin (30%). Mai mult, un substudiu IVUS pe 274 pacieni a artat core-latia semnificativ ntre progresia ateromatozei i reducerea tensiunii arteriale chiar i n cazul valorilor normale ale tensiunii arteriale. Studiul VALUE, recent prezentat, n care s-a comparat tratamentul antihipertensiv cu amlodipin i valsartan la 15.245 de pacieni (46% dintre acetia aveau boal coronarian ) pe o perioad de 4.2 ani, a artat c scderea tensiunii arteriale este mult mai important dect tipul de medicament folosit.468 Aceste studii susin beneficiile scderii tensiunii arteriale sugerate de date epidemiologice466 i efectele similare n scderea tensiunii arteriale cu IEC sau sartani cnd sunt comparai cu blocante de canale de calciu. 457,458 Un raport al studiului ASCOT indic faptul c tensiunea arterial singur nu ine cont de rezultatele diferitelor regimuri de tratament, combinaia dintre blocante de canale de calciu i IEC aducnd reduceri mai mari dect combinaia dintre beta-blocate i diuretic. 469

60

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Oricum, editorialul asociat scoate n eviden c diferenele n cadrul tensiunii arteriale pot explica complet diferenele ntre cele dou grupuri. 470 Beneficiile scderii tensiunii arteriale pn la valori normale sunt maxime la pacienii cu cel mai mare risc,
471

n special la cei cu boal vascular stabil, dar nivelul tensiunii arteriale sub care un beneficiu

apreciabil clinic poate fi observat. Ramiprilul i perindoprilul comparate cu placebo au realizat scderea tensiunii arteriale, contribuind astfel probabil la reducerea riscului n studiile HOPE i EUROPA, dar i cardioprotecie.441 Mai mult, rolul IEC n tratamentul insuficienei cardiace sau disfunciei sistolice de VS, 472 i n tratamentul pacienilor diabetici cu afectare renal e bine stabilit.
370

Astfel, este potrivit s considerm IEC n tratamentul

pacienilor cu angin pectorals stabil i care asociaz hipertensiune arterial, diabet, insuficienta cardiac, disfuncie asimptomatic de VS sau post-infarct miocardic. La pacienii fr angin i fr existena indicaiilor pentru tratamentul cu IEC, beneficiul anticipat al tratamentului cu IEC (sau sartani) ar trebui cntrit avnd n vedere costurile i efectele adverse. Efectul tratamentului cu ARB asupra prognosticului bolii cardiace ischemice este mai puin studiat, dar studiul VALIANT a artat efecte similare ale tratamentului cu valsartan i captopril la pacienii cu insuficienta cardiac post-infarct.473 Totui, studiul CHARM474 nu a artat beneficii semnificative ale candesartanului comparat cu placebo la pacienii cu funcie ventricular prezervat. Astfel, tratamentul cu sartani ar putea fi util n insuficiena cardiac, hipertensiune sau nefropatia diabetic la pacieni cu angin cnd IEC sunt indicai dar nu sunt tolerai, dar nu este nici o indicaie pentru ARB la pacienii cu funcie sistolic prezervat i fSr diabet ca prevenie secundar. Terapia de substituie hormonal Date epidemiologice au sugerat beneficii semnificative cardiovasculare postmenopauz datorat terapiei de substituie hormonal (TSH). ns recent, trialuri prospective, dublu-orb, placebo-controlate au artat c TSH cu o combinaie de preparate orale de estrogen/progestin ca prevenie primar nu ofer beneficii cardiovasculare printre femeile cu boal dovedit475'476 i c exists un risc crescut de a dezvolta boal cardiovascular i crete riscul de apariie al cancerului de sn.477 Prevenia primar cu estrogeni la pacientele cu hister-ectomie nu ofer protecie cardiovascular. recomand folosirea de rutin TSH pentru afeciunile cronice. Beta-blocante. Riscul de a prezenta moarte subit cardiac sau infarct miocardic a fost redus de beta-blocante cu 30% n trialurile post-infarct miocardic.480 O meta-analiz recent a efecte-lor beta-blocantelor asupra mortalitatii nu a adus beneficii n tratamentul acut, ci o reducere semnificativ a riscului relativ cu 24% ca prevenie secundar pe termen lung.481 Beta-blocantele cu activitate intrinsec simpaticomimetic par s aduc mai putin protecie, i se pare c cel mai frecvent agent prescris, atenololul, a avut dovezi slabe privind mortalitatea post-infarct.481 Deasemenea, o meta-analiz recent a efectelor atenololului asupra hipertensiu-nii pune la ndoial beneficiul oferit de acest medicament482 dei beta-blocantele ca efect de grup ofer protecie similar ca i alte antihipertensive n meta-analizele precedente. 457,458 ExtrapolnduM9

Noile ghiduri nu

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

61

se din trialurile post-IM efectele beta-blocantelor pot fi protective deasemenea la pacienii cu boal coronar stabil. Oricum, acestea nu au fost demonstrate intr-un trial placebo-controlat. Trialurile post-IM cu beta-blocante s-au realizat inainte de efectuarea altor terapii de prevenie secundar, cum ar fi tratamentul cu statine i IEC, care las indoieli privind eficacitatea ca prim terapie a strategiei "moderne" de tratament. Mari studii cu beta-blocante n angina stabil, APSIS i TIBET, nu au inclus grupuri placebo pentru a nu priva de tratament pacienii simptomatici pe perioade lungi de timp. n trialul APSIS, care a inclus 809 pacieni diagnosticai clinic cu angin pectoral, cu o urmrire medie de 3.4 ani (>1.400 pacienti-ani de tratament pentru fiecare grup)49 tratai cu verapamil SR (240-480 mg/zi) a asociat o rat a evenimentelor cardiovasculare similar cu tratamentul cu metoprolol CR (100-200 mg/zi). O urmrire ulterioar a studiului APSIS (pn la 9.1 ani) nu a modificat aceste constatri i a artat un prognostic bun al pacienilor cu angin stabil, n special n cazul femeilor fr diabet n comparaie cu restul populaiei.483 n trialul TIBET care a inclus 682 de pacieni cu angin pectorals indus de efort, pe o perioad de urmrire medie de 2 ani(=450 pacieni n fiecare grup) 48, efectele nifedipinei SR (20-40 mg) nu au diferit semnificativ de cele ale atenololului (50 mg), dar asocierea dintre cele dou medicamente s-a dovedit a fi avantajoas. Un studiu mai mic (=300 pacieni-ani) care a inclus pacieni cu boal coronarian i minime sau fr simpto-me de angin a comparat tratamentul cu atenolol vs placebo (trialul ASIST) i a artat o incident mai crescut a endpointului combinat care a inclus tratament n funcie de simptome n grupul placebo.484 Aceasta confirms beneficiul antianginos al beta-blocantelor, dar nu arat c acest tratament schimb prognosticul pacienilor cu angin stabil. Beta-1-blocantele- metoprolol sau bisoprolol s-au aratat a reduce efectiv evenimentele cardiace la pacienii cu insuficienta cardiac congestiv.485,486 Carvedilolul, un beta-blocant neselectiv care are i efecte alfa-blocante reduce deasemenea riscul de moarte i respitalizrile de cauz cardiac la pacienii cu insuficienta cardiac. 487 Blocante de canale de calciu Scderea frecvenei cardiace de ctre blocantele de canale de calciu (BCC) pot mbuntati prognosticul pacienilor post-IM, aa cum arat studiul DAVIT II cu verapamil i un subgrup la pacienii fr semne de insuficienta cardiac n studiul MDPIT cu diltiazem.489 De asemeni, n trialul INTERCEPT a existat o tendinta ctre reducerea morii cardiace subite, re-infarctizarea non-fatal i a ische-miei refractare i o reducere semnificativ nevoii de revas-cularizare printre pacienii care au suferit un infarct miocardic i au fost tratai cu diltiazem, comparativ cu cei care au primit placebo.490 Blocantele canalelor de calciu sunt i ageni antihipertensivi, fr avantaje ns fata de alte medicamente antihipertensive privind rezultatele clinice, dar tratamentul cu blocante le canalelor de calciu este asociat cu un risc crescut de insuficienta cardiac. 457-459 Prognosticul n boala coronariana stabil nu a fost valabil pentru blocantele de calciu dihidropiridinice pn de curnd. Trialurile mai vechi referitoare la nifedipina cu durat scurt de aciune nu au artat nici un

62

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

beneficiu privind endpointurile printre pacienii cu boala coronariana i chiar au crescut riscul de moarte la doze crescute de medicament.491 Aceast problems a adus n discuie eventualitatea unui antagonist de calciu i a artat c tratamentul cu medicamente vasodi-latatoare cu durat scurt de aciune, precum blocantele de calciu dihidropiridinice este inadecvat. O meta-analiz asupra siguranei administrrii nifedipinei n angina pectorals stabil a sugerat c acest medicament nu este sigur. 492 Trialul 493ACTION (Tabelul 5), recent publicat i care compar tratamentul cu nifedipin cu durat lung de aciune i placebo timp de 4,9 ani de tratament continuu la 7665 pacieni cu angin pectorals stabil este suficient de puternic semnificativ pentru morbiditate i mortalitate. Trialul ACTION nu a artat nici un beneficiu al tratamentului cu nifedipin cu durat lung de aciune comparativ cu placebo privind incidena morii, infarctului miocardic, anginei refractare, stroke-ului i a insuficienei cardiace. Tratamentul cu nifedipin tinde s creasc nevoia de revascularizare (HR 1.25; P=0.073), dar a redus nevoia by-pass-ului chirur-gical (HR 0.79; P=0.0021). Autorii au concluzionat c tratamentul cu nifedipin este sigur i reduce nevoia de intervenie coronarian493, dar nu are efecte semnifica-tive asupra complicaiilor grave ca moartea subit i infarctul miocardic. Un dezavantaj major al trialului ACTION este inclu-derea liber a pacienilor cu hipertensiune, dei efectele de scdere a tensiunii arteriale ale nifedipinei comparativ cu placebo era de ateptat s aduc beneficii nea-teptate strii de sntate (sau adugate) la efectele generate de efectele antiischemice sau alte efecte ale antagonitilor de calciu. Astfel, ACTION a inclus pacieni cu tensiunea arte-rial 200/ 105mmHg i 52% dintre pacieni au avut tensiuni de baz >140/90mmHg, dei tensiunea arterial medie a fost de 137/80 mmHg. Proporia pacienilor cu tensiu-ne arterial >140/90mmHg a fost redus la 35% n cadrul grupului de pacieni care au primit nifedipin i la 47% n cadrul grupului ce a primit placebo,493 indicnd c ncercrile de a obine tensiuni arteriale similare la partici-panii la studiu nu au fost suficiente. n medie, tratamentul cu nifedipin a detenninat o uoar, dar important cretere a frecvenei cardiace cu aproximativ 1 btaie pe minut i a redus tensiunea cu -6/3 mmHg. Subgrupul de analiz al studiului ACTION a artat beneficii semnificative ale tratamentului cu nifedipin la pacienii cu tensiune arterial de baz crescut, dar cu tendina de rezultate nefavo-rabile la cei ce aveau tensiunea mai mic de 140/90 mmHg. O reducere cu 6 mmHg a tensiunii arteriale sistolice ar fi de ateptat s reduc evenimentele cardiovasculare majore cu aproximativ 25%, conform analizei meta-regresionale a lui Staessen et al. ,458 i acest efect ar trebui s nu fie restricionat la pacienii cu hipertensiune arterial cert. Studiul467 CAMELOT a comparat efectul tratamentului cu amlodipin, enalapril sau placebo la 1991 pacieni cu boal coronarian stabil i tensiune arterial normals timp de 2 ani de tratament continuu. Dup cum am mai discutat, tratamentul cu amlodipin i enalapril a sczut valorile tensiunii arteriale n aceeai msur i se pare c reduce incidena complicaiilor majore similar, dei aceste rezultate nu au fost semnificative. Studiile APSIS49 i TIBET48 nu au fost placebo-controlate menite s determine efecte asupra mortalitatii, dar nu au artat diferene majore ntre betablocante i blocantele canalelor de calciu privind mortalitatea i

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

63

morbiditatea cardiovascular n timpul tratamentului de lung durat al anginei pectorale stabile. O metaanaliz ce a cuprins 72 de trialuri ce comparau efectele antagonitilor de calciu i ale betablocantelor n angina pectorals stabil a relevat rezultate similare ale celor dou clase de medi-camente. 494 Oricum, durata medie a studiilor n aceast metaanaliz a fost doar de 8 sptmni. O metaanaliz rezumat la doar 6 trialuri mari a ajuns la rezultate similare. 157 n concluzie, nu este nici o dovad care s ateste folo-sirea blocantelor canalelor de calciu n angina stabil necomplicat, dei efectul de scdere a frecvenei cardiace, pe care l au blocantele canalelor de calciu ar putea fi folosit ca o alternativ la beta-blocante, post infarct mio-cardic, i la pacienii fr insuficienta cardiac care nu tolereaz beta-blocantele. Recomandri n terapia farmacologic a pacienilor cu angin pectoral stabil pentru a le mbuntati prognosticul Clasa I 1. Aspirin 75 mg n fiecare zi la pacienii fr contra-indicaii specifice (sngerare gastrointestinal acti-v, alergie la aspirin, sau toleranta anterioar la aspirin (nivelul de eviden A) 2. Terapie cu statine la toi pacienii cu boal coronarian (nivelul de eviden A) 3. Terapie cu IECA la pacienii cu indicaii clare pentru inhibarea enzimei de conversie, cum ar fi hipertensiunea, insuficiena cardiac, disfuncia VS, infarct miocardic mai important cu disfuncie VS sau diabet (nivelul de eviden A) 4. Terapie oral cu betablocante la pacieni post infarct miocardic sau cu insuficienta cardiac (nivelul de eviden A) Clasa IIa 1. Terapie cu IECA la toi pacienii cu angin sau boal coronarian dovedit (nivelul de eviden B) 2. Clopidogrel ca alternativ a agenilor antiplachetari la pacienii cu angin stabil care nu pot lua aspirin (de ex. alergici la aspirin) (nivelul de eviden B) 3. Statine n doze mari la pacienii cu risc crescut (2% risc de moarte cardiovascular anual) , pacieni cu boal coronarian dovedit (nivelul de eviden B). Clasa IIb 1. Terapie cu fibrai la pacienii cu HDL sczut i cu trigliceride crescute care au diabet sau sindrom metabolic (nivel de eviden B). 2. Fibrai sau acid nicotinic ca terapie adjuvants la statine la pacienii cu HDL sczut i trigliceride crescute, ce au risc crescut (2% risc de moarte cardiovascular anual) (nivelul de eviden C). 12.6. Tratamentul farmacologic al simptomelor $i al ischemiei Simptomele anginei pectorale i semnele de ischemie (inclusiv de ischemie silenioas) pot fi reduse de medica-mente care reduc consumul de oxigen miocardic i/sau cresc fluxul sanguin spre zona ischemic. Cele mai folo-site medicamente antianginoase sunt beta-blocantele, blocantele de canale de calciu i nitraii.

64

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Nitraii cu aciune scurt. Aciunea rapid a nitrogli-cerinei cu ameliorarea efectiv a simptomatologiei conduce la utilizarea acesteia n profilaxia crizelor anginoase. 157,377,495,496 ncetarea accesului anginos i a ischemiei mio-cardice este realizat prin efectele venodilatatoare i redu-cerea presiunii de umplere diastolic, care due la mbu-ntatirea perfuziei subendocardice. Vasodilataia coronarian i mpiedicarea vasospasmului ar putea de asemenea contribui. Tolerana la nitrai (vezi mai jos) se dezvolt la administrarea de nitroglicerin cu aciune scurt, ce ar trebui evitat. Prima cale de metabolizare a nitroglicerinei este calea oral. Absorbia pe cale oral este rapid i evit ficatul, conducnd la o cretere a biodisponibilitatii. Astfel, ncetarea eficient a durerii anginoase poate fi obinuta cu nitroglicerin sublingual, tablete sau spray. Tabletele au o durata mai lung a aciunii i pot fi recomandate pentru profilaxia acceselor anginoase. Tabletele de nitroglicerin se deterioreaz la expunerea la aer i dup deschiderea flacoanelor nu ar mai trebui utilizate mai mult de 3 luni; sprayul este mai stabil. Nitroglicerina poate cauza efecte secundare vasodilatatoare dependente de doz, cum ar fi cefaleea i roeaa. Supradoza poate determina hipoten-siune i activare simpatic reflex cu tahicardie, ducnd la angin 'paradoxal'. Un acces anginos care nu cedeaz la nitroglicerin ar putea sugera un posibil infarct miocardic. Aadar, pacienii ar trebui instruii cum s foloseasc nitroglicerina. Folosirea nitrailor cu aciune scurt e o bun si simpl metod de tratament alaturi de celelalte medica-mente. Nitraii cu aciune lung. Tratamentul cu nitrai cu aciune lung reduce frecvena i severitatea episoadelor anginoase, i pot crete tolerana la efort.157,377,495,496 Tratamentul este doar simptomatic, i studii post-infarct mio-cardic nu au reuit s demonstreze beneficiul unui astfel de tratament asupra prognosticului. 497,49S Efectele adverse sunt cele descrise mai devreme (cefalee i roeata). Cteva preparate de nitrai cu aciune lung sunt dispo-nibile. Dinitratul de isosorbid (ISDN) are o durat medie de aciune, i presupune administrarea n mai mult de o doz pe zi. Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) este disponi-bil n mai multe formule care asigur actiune prelungita pe o anumita perioada.(vezi mai jos). Nitroglicerina trans-dermic permite un control mai bun asupra duratei de aciune, dar sunt mai scumpe dect ISDN sau ISMN. Tolerana se poate dezvolta cnd administrarea continu a nitrailor atinge niveluri limits cu pierderea aciunii antianginoase. Astfel, pacienii tratai cu nitrai cu aciune lung ar trebui s aib un interval liber n fiecare zi pentru a menine efectele terapeutice ale nitrailor. Nitroglicerina trandermic nu este eficient i pacienii ar trebui s lase un interval liber n timpul zilei sau nopii; cu toate acestea, se poate produce o scdere a pragului anginos sau un fenomen de rebound al anginei la indepartarea patch-urilor.499-501 Nitroglicerina trandermic e mai frecvent asociat cu feno-mene de rebound dect n cazul tratamentului cu nitrai cu aciune lung.495 Beta-blocantele. Beta-blocantele au dovezi n prevenia episoadelor de angin i ischemie. 15^77.502^03 Ele reduc con-sumul de oxigen prin reducerea frecvenei cardiace i a contractilitatii, i prin reducerea tensiunii arteriale. Frecvena cardiac de repaus i la efort este redus de majori-tatea beta-blocantelor, cu excepia celor cu activitate parial agonists care reduc doar frecvena cardiac la efort. Crete-rea duratei diastolei amelioreaz perfuzia n ariile ische-mice i prin "furt coronarian invers", datorit rezistenelor vasculare crescute n zonele non-ischemice425. Beta-blocantele au rol bine definit deasemenea n tratamentul

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

65

hiperten-siunii arteriale. 28<s Blocantele beta-1 selective sunt la fel de eficace ca i beta-blocantele neselective indicnd faptul c neurotrans-miatorul simpatic al beta-1 blocrii selective, noradre-nalina este o tints primar pentru inhibiie. Agenii beta-1 blocani sunt preferai datorit avantajelor n ceea ce privete reaciile adverse n comparatie cu beta-blocantele neselective.157,377 Cei mai folosii ageni beta-1 blocani cu o bun documentare ca antianginoase sunt metoprolol, ateno-lol i bisoprolol. Efectele antianginoase i antiischemice sunt asociate cu gradul blocadei cardiace beta-1 adrenoceptoare, cu concentratia plasmatic a medicamentului, pe cnd efec-tul de scdere a tensiune arterial nu este. Pentru a obine o eficacitate pe 24 de ore ale beta-1 blocantului cu timp lung de njumtatire, de ex. bisoprolol sau o formul ce demonstreaz un profil extins al concentraiei plasmatice, de ex. metoprolol CR, poate fi folosit. Pentru atenolol (cu timp de njumtatire de 6-9 ore), dozajul zilnic de dou ori poate fi mai bun, dar creterea dozelor extind durata aciunii. Dozele int pentru efectele anti-anginoase complete sunt bisoprolol 10 mg/zi, metoprolol CR 200 mg/zi, atenolol 100 mg/zi (sau 50 mg de dou ori pe zi). Gradul beta-blocadei poate fi obi-nut prin test de efort. Beta-blocantele sunt medicamente antianginoase care cresc tolerana la efort, diminu simptomele i scad consumul de nitrai cu aciune scurt.157'377'502,503 Oricum, simptomele se pot agrava n cazul administrSrii de beta-blo-cante la pacienii cu angin vasospastic. Efectele adverse ale beta-blocantelor includ extremitati reci i bradicardie simptomatic, ambele fiind asociate cu inhibiie cardiac, i cresc simptomele respiratorii n astm, BPOC (mai puin frecvent n cazul agenilor beta-1 selectivi). Beta-blocantele pot provoca oboseal, dar 0,4% din pacieni din trialuri ntrerup tratamentul din acest motiv.504 n mod similar, depresia nu a fost crescut printre pacienii tratai cu betablocante i disfuncia sexual a fost descoperit doar la 5/1000 pacieni-ani de tratament (ducnd la ntreruperea n 2/1000 cazuri).505 Calitatea vieii, care a fost n mod extensiv studiat n tratamentul hipertensiunii arteriale este bine pstrat n cazul tratamentului cu beta-blocante,505'506 dar acestea nu au fost studiate sistematic la pacienii cu angin stabil.379 Variabilele psihosociale reflectnd calitatea vietii a fost similar influenat de tratamentul cu metoprolol i vera-pamil n studiul APSIS. Aadar, profilul efectelor secundare s-ar putea sa nu fie att de greu tolerabile pacienilor cum au fost percepute anterior. Blocante de canale de calciu (BCC) BCC au deasemenea un rol bine definit ca medicaie antianginoas.157377'467'502'503 Exists o heterogenitate a claselor de BCC care produc coronarodilatatie prin blocarea influ-xului ionilor de calciu prin canalele de tip L. BCC neselective (verapamil i diltiazem) reduc contractilitatea mio-cardic, frecvena cardiac i conducerea atrio-ventri-cular.157,377 Chiar i BCC (nifedipina, amlodipina, i felo-dipina) pot produce depresie cardiac dar aceasta poate fi obinut prin activare cardiac simpatic reflex cu mici creteri ale frecvenei cardiace care vor scdea n timp. Oricum semnele activrii simpatice pot fi vzute i dup luni de tratament cu BCC dihidropiridinice. 507 BCC cu durat lung de aciune (amlodipina) sau cu durata scurt de aciune (nifedipina, felodipina, verapamil, i diltiazem) sunt preferate pentru a minimiza fluctuaiile concentraiilor plasmatice i efectele cardiovasculare.508 Efectele secundare sunt de asemenea dependente de concentrate i strns legate de

66

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

rspunsul arterial vasodilatator (cefalee, roeata i edeme periferice). Aceste efecte sunt mai pro-nunate n cazul dihidropiridinelor. Verapamilul poate cauza constipaie. Efectele antianginoase ale BCC sunt n relaie cu scderea travaliului cardiac datorit vasodilataiei sistemice precum i coronariene la care se adaug vasospasmul.
157,377

BCC sunt eficiente n special la pacienii cu angin vasospastic (Prinzmetal), dar la

unii pacieni BCC pot accentua ischemia.509 Studiul CAMELOT467 a artat c efectele antianginoase ale amlodipinei comparate cu placebo au redus semnificativ spitalizarea pentru angina, precum i nevoia de revascula-rizare pe o perioad de doi ani de tratament. Tratamentul cu enalapril nu a fost asociat cu efecte similare pe ischemie. n studiul CAPE510 tratamentul cu amlodipina comparativ cu placebo a rezultat o modest dar semnificativ reducere a ischemiei la monitorizarea Holter (efectele placebo fiind mai degraba pronunate) dup 7 sptmni de tratament. Pacienii au relatat reduceri mari ale atacurilor anginoase (70 vs 44%) i o pronunat reducere a consumului de nitrogliceri-n (67 vs. 22%) n timpul celor 10 sptmni cu amlodi-pina comparativ cu placebo. Profilul efectelor secundare ale amlodipinei a fost favorabil n ambele studii CAMELOT i CAPE. n studiul ACTION dei nu a fost asociat cu o reducere a obiectivului primar (moarte subit, infarct miocardic acut, angina refractar, insuficienta cardiac nou descoperit, stroke i revascularizare periferic), terapia cu nifedipina a fost asociat cu reducerea nevoii de revascularizare prin by-pass. (HR 0.79, P = 0.002).493 Efectele antianginoase i antiischemice ale BCC sunt aditive la cele ale bete-blocantelor la muli, dar nu la toi pacienii. BCC dihidropiridinice sunt pretabile la combinaia cu beta-blocantele care contracareaz activarea simpatic cardiac reflex. Scderea frecvenei cardiace determinate de BCC poate determina tulburri de conducere la pacientii tratai cu beta-blocante. Toate BCC pot precipita insuficiena cardiac la pacienii predispui. ncercrile de a folosi BCC dihidropiridinice n tratamentul vasodilatator al insuficientei cardiace nu au avut succes. Oricum, amlopidina poate fi folosit n tratamentul anginei la pacienii cu insuficienta cardiac compensat dac nu poate fi controlat prin alt terapie (nitrai, beta-blocante). 5U Comparaie ntre beta-blocante i blocante de canale de calciu n tratamentul anginei stabile. Studiul IMAGE512 a comparat pacieni cu angin stabil tratai cu metoprolol retard 200 mg pe zi sau nipedipina SR 20 mg de dou ori pe zi timp de 6 sptmni (140 de pacieni n fiecare grup). Ambele au crescut tolerana la efort deasupra nivelului de baz cu mari mbunatatiri la pacienii ce au primit metoprolol (PO.05). Rspunsurile la cele dou medicamente au fost variabile i dificil de prezis. n studiul APSIS tratamentul cu verapamil SR pentru o lun a fost uor mai eficient dect metoprolol CR n creterea toleranei la efort513. Oricum, dei ischemia indus de efort a fost predictiv pentru evenimentele cardiovasculare n acest studiu efectele tratamentului pe termen scurt n ischemia indus de efort nu au prezis mbuntatirile pe termen lung. Aceasta scoate n eviden diferenele ntre tratamentul simptomatic i ischemie i rezultatele intite de tratament. Severitatea ischemiei reprezint un marker al severitatii bolii coronariene. Dar severitatea bolii este influenat de vulnerabilitatea plcii i tendina de complicate trombotice cnd placa devine instabil factori care nu sunt modificai de

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

67

agenii anti-ischemici tradiionali. Studiul TIBBS514 a artat efectele anti-ischemice i antianginoase ale bisoprololului i nifedipinei, dar bisoprololul a fost mai eficient. Studiul TIBET a comparat efectele atenololului, nifedipinei sau combinaia lor pe ischemia indus de efort ntr-un model dublu-orb. Ambele medicaii singure, sau n combinaie au adus mbuntatiri semni-ficative n parametrii de efort i reduceri semnificative ale ischemiei n activitati zilnice cnd au fost comparai cu placebo dar nu au fost diferene semnificative ntre grupuri pentru nici un parametru ischemie msurat. A fost retras din studiu un numr semnificativ de subieci datorit efectelor adverse n grupul cu nifedipina comparativ cu atenololul i n grupul combinat.48,515 Meta-analize care au comparat efectele beta-blocantelor i BCC n angina pectorals stabil, au artat c beta-blocantele sunt mai eficiente dect BCC n reducerea episoadelor de angin494, dar c efectele pe tolerana la efort i ischemie ale celor dou clase de medicamente sunt similare. 157,494 Aadar, n absena infarctului miocardic, datele actuale sugereaz c alegerea ntre un beta-blocant i un BCC ca tratament anti-anginos poate fi ghidat de tolerana individuals i de prezena altor boli i cotratament. Dac aceti factori sunt cntSrii egal, beta-blocantul este recomandat ca prim alegere. Comparaia ntre nitrai i beta-blocante sau BCC. Sunt relativ puine studii care s compare efectele antianginoase i anti-ischemice ale nitrailor cu durat de aciune cu beta-blocante sau BCC, i nu exists nici o documentaie n ceea ce privete posibilele efecte ale nitrailor asupra morbiditatii n angina pectorals stabil.494 A fost nesemnificativ scaderea consumului de nitroglicerin sub tratament cu beta-blocante, iar episoadele anginoase pe sptmn au fost mai puine n timpul tratamentului cu BCC comparativ cu nitra-ii cu durat de aciune lung n meta-analiza lui Heiden-reich et al.494 Astfel nitraii cu durat de aciune nu au niciun avantaj terapeutic fata de beta-blocante sau BCC. Activatorii canalelor de potasiu. Pricipalul agent al aces-tei clase, nicorandilul are un mecanism dual de aciune, i este un activator al canalelor de potasiu cu efecte nitrat-like.516 Nicorandil este administat la o doza uzual de 20 mgx2/zi pentru prevenia anginei. Tolerana efectului anti-anginos poate duce la o administrare cronic,517 i tolerana ncruciat cu nitraii nu pare s fie o problems.516 Alturi de proprietatile sale antianginoase, nicorandilul este presupus a avea proprietati cardioprotectoare.516,518 Trialul The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) a artat o reducere semni-ficativ a evenimentelor coronariene majore la pacienii cu angin stabil tratai cu nicorandil comparativ cu placebo, ca adjuvant la terapia conventional.254 Oricum rezultatele au fost ghidate de efectele nicorandilului n "spitalizarea pentru durere precordial" i riscul scderii privind moartea cardiac sau infarctul miocardic non-fatal timp de 1,6 ani de tratament a fost nesemnificativ254; astfel valoarea tratamentului a fost dovedit.518 Nicorandil nu este disponibil n alte tari. Alp ageni Inhitori ai nodului sinusal, cum ar fi ivabra-dina, care acioneaz prin inhibiia selectiv a curentului If, i are efect cronotrop negativ, att n repaus ct i la efort. Inhibiia If a demonstrat eficiena antianginoas461'519'520 i ivavra-dina poate fi folosit ca o alternativ la pacienii care nu tolereaz beta-blocantele. A fost nregistrat de EMEA pentru acest scop.

68

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Agenii activ metabolic protejeaz de ischemie prin cre-terea metabolismului glucidic i implicit ai acizilor grai. Trimetazidina i ranolazina sunt considerate ambele antianginoase metabolice. n orice caz, s-a descoperit recent c ranolizina este un inhibitor al curentului tardiv de sodiu521, care este activat n cadrul ischemiei, conduce la supra-ncSrcarea cu calciu a miocardului ischemie, scade compliana, crete rigiditatea ventriculului stng i compresia capilar. Inhibiia curentului tardiv de sodiu de ctre ranolazina, combate aceste efecte i previne suprancrcarea cu calciu i consecinele subsecvente ale acesteia. 522,523 Ambele, trime-tazidina i ranolazina527,528 au dovedit c au eficienta antianginoas. Pot fi utilizate n combinaie cu ageni hemodina-mic activi, dei efectul lor principal nu este scderea frecven-ei cardiace sau a tensiunii. Trimetazidina a fost disponibil pentru mai muli ani, dar nu n toate tSrile. Ranolazina, dup investigaii intensive, nu a fost nc aprobat a fi utilizat de ctre EMEA. Nu s-a stabilit influena acestor medicamente asupra prognosticului pacienilor cu angin stabil. Molsidomina este un vasodilatator cu aciune similar nitrailor organici i n doze adecvate este un antiischemic eficient i antianginos 527. Nu este disponibil n alte tari. Recomadri pentru terapia farmacologic. Tratamentul antianginos ar trebui individualizat i monitorizat. Terapia cu nitrai cu aciune scurt ar trebui prescris tuturor pacienilor pentru rezolvarea imediat a simptomelor acute n funcie de toleranta. Dei diferite tipuri de medicamente au demonstrat a avea efecte antianginoase, n trialuri clinice, nu este obligatoriu s o ntalnim la fiecare pacient n parte. Tratamentul antianginos intensiv poate de asemenea fi dunator, aa cum s-a artat c trei antianginoase pot determina un mai mic control al simtomatologiei dect dou.
530,531

Astfel, dozajul

unui singur tratament ar trebui optimizat naintea adugrii unui al doilea, i este recomandat schimbarea combinaiilor de medicamente naintea ncercrii introducerii celui de-al treilea medicament. Un rspuns slab la tratament este totdeauna o dovad c medicamentul nu este eficient. Un algoritm de strategie pentru managementul medical al anginei stabile, dac revascularizarea nu este necesar dup o evaluare iniiala i a riscului, include tratamente care au ca scop s mbuntateasc prognosticul i simptomele i este artat n figura 7. Urmtoarele recomandSri privind terapia antianginoas i nivelul de eviden se refer la eficacitatea antianginoas i anti-ischemic doar dac este demonstrat. Recomandri n terapia farmacologic a pacienilor cu angin pectoral stabil pentru a le mbu ntal i simptomatologia i/sau reducerea ischemiei Clasa I 1. Administrarea de nitroglicerin pentru simptome acute i profilaxie (nivel de eviden B) 2. Testare a efectelor betal-blocantelor, i titrare pn la doza maxima; considerate a avea protecia pe ischemie pe 24 ore (nivel de eviden A) 3. n caz de intoleranta la beta-blocante, sau eficacitate slab n monoterapie, BCC (nivel de eviden A), nitrai cu durat de aciune lung (nivel de eviden A) sau nicorandil (nivel de eviden A)

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

69

4. Dac efectele beta-blocantelor sunt insuficiente n monoterapie se adaug BCC (nivel de eviden B) Clasa IIa 1. n caz de intoleranta la beta-blocante, inhibitor de nod sinusal (nivel de eviden B) 2. Dac monoterapia cu BCC sau terapia combinat este ineficient, nitrai cu durat de aciune lung sau nicorandil (nivel de eviden C) Clasa IIb 1. Ageni metabolici, cnd sunt disponibili, ca medicare adiional sau cnd unele medicamente nu sunt tolerate (nivel de eviden B) De considerat tripla terapie dac dou regimuri de tratament sunt ineficiente, i de evaluat efectele medicamentelor asociate cu atenie. Pacienii care nu au simptoma-tologie controlat prin dubla terapie sunt pretabili pentru revascularizare cu o inclinare mai mare pentru revascu-larizare dect pentru terapie farmacologic n funcie de balana risc/ beneficiu individual. n pofida tratamentului, managementul anginei refractare continu s fie o provocare i opiunile terapeutice n aceste cazuri sunt prezentate ntr-o seciune separat. Consideraii terapeutice speciale: Sindromul Xqi angina vasospastic Tratamentul Sindromul X. Tratamentul ar trebui sa fie axat pe simptome.532 Cum nitraii sunt eficieni la mai mult de jumtate din pacieni,303,532 este rezonabil sa ncepem tratamentul cu nitrai cu durat lung de aciune. Dac simptomele persists, BCC i beta-blocante pot fi administrate pacienilor cu Sindrom X. Dei blocada alfa-adrenergic crete rezerva vasodilatatoare la pacienii cu sindrom X, medicamente precum nicorandilul536,537 i trimetazidina539 ar putea fi utile n cazul acestor pacieni. IECA540 i statinele541 sunt de ajutor n nlaturarea dis-funciei endoteliale adiacente. Astfel, aceste medicamente ar trebui considerate active pentru pacienii cu sindrom X, ca parte components a managmentului542 , factorilor lor de risc i unele date sugereaz c IECA i statinele ar putea fi de asemenea eficiente n reducerea ischemiei induse de efort n acest tip de populaii541-543,544. Provocarea de a obine efecte terapeutice de lung durat la pacienii cu sindrom X necesit o abordare multidisci-plinar545. Aceasta ar putea include utilizarea analgezicelor precum imipramina546 i aminofilina547, tehnici psihologice545, electrostimulare548 i antrenament fizic549. Unele studii cu hormoni de substituie aplicai transdermic-HRT550,551 la pacientele post menopauz au artat mbuntatiri ale funciei endoteliale i ale simptomatologiei, dar n lumina studiilor recente care au demonstrat efecte adverse cardiovasculare datorit utilizSrii de HRT se recomand mult precauie n prescrierea HRT cu acest scop. Recomandrile simptomatologiei Clasa I 1. Terapie cu nitrai, beta-blocante i BCC, singure sau n asociere (nivel de eviden B) n terapia farmacologic a sindromu-lui X pentru mbuntatirea
535

agenii blocani alfa-adrenergici sunt ineficieni clinic536,537. Exists rapoarte care atest c alte

70

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

2. Terapie cu statine la pacienii cu hiperlipidemie (nivel de eviden B) 3. IECA la pacienii cu hipertensiune (nivel de eviden C) Clasa IIa 1. Terapie cu alte anginoase inclusiv nicorandil i ageni antimetabolici (nivel de eviden C) Clasa IIb 1. Aminofilina pentru dureri continue, ignornd msu-rile din clasa I (nivel de eviden C) 2. Imipramina pentru dureri continue, ignornd msu-rile din clasa I (nivel de eviden C) Tratamentul anginei vasospastice. ndeprtarea factori-lor precipitani cum ar fi ntreruperea definitiv a fumatului este esenial552. Principalele componente ale terapiei medicamentoase sunt nitratii i BCC. Dei nitraii sunt foarte eficieni n ndeprtarea vasospasmului acut, nu sunt utili pentru prevenirea episoadelor de angin de repaus340. BCC sunt mai folositoare pentru ameliorarea semnelor i simptomelor spasmului coronarian i tratamentul ar trebui s fie intit, utiliznd doze mari (de la 480 mg/zi verapamil, de la 260 mg/zi diltiazem, de la 120 mg/zi nifedipina). Oricum, administrarea de BCC a condus la suprimarea totals a simptomelor la doar 38% dintre pacieni340. La cei mai muli dintre pacieni, asocierea dintre nitrai cu durat lung de aciune cu doze mari de BCC va duce la o mbuntatire a simptomatologiei. La pacienii cu simptome rezistente la tratament, adaugarea unui al doilea BCC sau a unei alte clase de medicamente poate da rezultate. Tratamentul medical pare a fi mai eficient la femei i la pacieni cu supradenivelare de ST n timpul testelor de provocare340. Rolul alfa-blocantelor este controversat dar au fost raportate i beneficii terapeutice ocazionale. Nicorandil, un activator al canalelor de potasiu, ar putea fi de asemenea util ocazional la pacieni cu angina vasospastic refrac-tar554. Raportrile succeselor obinute n tratamentul vasospasmului rezistent la tratament cu ajutorul stenturilor coronariene exists, dar aceast abordare nu este larg rs-pndit. CABG nu este indicat, deoarece poate apare spas-mul distal de anastomoz. Remisiunea spontan a spasmului s-a ntlnit la apro-ximativ jumtate din vesticii care au urmat tratament medical pe o durat de cel puin un an557. Astfel, poate fi accep-tat un tratament discontinuu 6-12 luni dup ce angina a disprut sub tratamentul medicamentos. Dac vasospasmul apare nsoit de o boal coronarian ghidurile recomand tratamentul medicamentos pentru mbuntatirea prognos-ticului la care se adaug i prevenia secundar. Recomandarile pentru tratamentul farmacologic la anginei vasospastice Clasa I 1. Tratamentul cu BCC i, dac este necesar, nitrai, la pacienii ale cror arteriografii sunt normale sau nu arat nici o leziune obstructiv (nivel de eviden B)

13. REVASCULARIZAREA MIOCARDIC Exist dou concepii bine stabilite n ceea ce privete revascularizarea ca tratament n angina stabil determinat de ateroscleroza coronarian: revascularizarea chirurgical, by-passul arterei coronare (CABG), i intervenia coronarian percutanat (PCI). Actual, ambele metode sunt n dezvoltare rapid

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

71

prin introducerea chirurgiei minim inva-zive i a stenturilor ce fac posibil abandonarea medica-mentelor. Ca i n cazul terapiei farmacologice, potenialele obiective ale revascularizrii au dou intenii: s mbuntateasc supravietuirea sau s ofere o supravieuire fr infarct, fie s diminueze parm la dispariie simptomele. Riscul individual al fiecrui pacient precum i simptomele sale trebuie s fie un factor major de decizie. 13.1. Bypassul coronarian Favorolo a fost primul care a descris folosirea venei safene pentru a unta artera coronar obstruat n 1969. De atunci CABG a devenit cea mai comun operaie pentru boala coronarian ischemic i una dintre cele mai rspn-dite operatii n lumea ntreag. Exist dou indicaii prin-cipale ale CABG: prognostice i simptomatice. n ceea ce privete prognosticul, CABG determin n principal o redu-cere a mortalitatii cardiace, dar exist mai puine dovezi n privina reducerii incidenei infarctului miocardic69,290. Be-neficiile aduse de CABG comparativ cu terapia medica-mentoas nu au fost demonstrate la pacienii cu risc sczut (mortalitate anual 1%)69. ntr-o meta-analiz a trialurilor chirurgicale care compar CABG cu terapia medicamen-toas, CABG a demonstrat mbuntatirea prognosticului pacienilor cu risc mediu i mare, dar chiar i cei cu risc mediu au prezentat o rat a mortalitatii la 5 ani sub tratament medical de 13,9%, mortalitate anual 2,8%, ceea ce, comparativ cu standardele actuale, este cam ridicat. Datele din registrele Duke au confirmat c mortalitatea pe termen ndelungat asociat chirurgiei a fost limitat la pacienii cu risc crescut558. Date din trialuri observaionale i randomizate au relevant c prezena unei anatomii spe-cifice a arterelor coronare este asociat cu un prognostic mai bun n cazul tratamentului chirurgical comparativ cu tratamentul medicamentos.69,288 Principalele indicaii de revascularizare chirurgical sunt urmtoarele: 1. stenoza semnificativ a trunchiului arterei coronare stngi (left main) 2. stenoze semnificative proximale a trei artere princi-pale coronariene 3. stenoze semnificative a dou artere coronare princi-pale, incluznd stenoza sever a arterei descendente anterioare Stenozele semnificative sunt definite ca stenoza >70% a unei artere coronare principale sau >50% a trunchiului arterei coronare stngi. Prezena unei disfuncii de VS crete avantajul tratamentului chirurgical vs medicamentos la toate categoriile de pacieni. Aceast informaie provine din dou mari studii randomizate: the European Coronary Artery i the North American CASS study.287,559 Tratamentul chirurgical a artat reduceri ale simptomatologiei i ischemiei la pacienii cu angin pectoral cronic. Aceste efecte sunt mai evidente la o categorie de subgrupuri dect n cele n care s-a artat o mbuntatire a supravieuirii. Dei exist o mbunatatire de-a lungul timpului a tehnicilor chirurgicale, mortalitatea i morbidi-tatea rmn o problem important. Astfel, riscul individual i beneficiile ar trebui discutate pentru pacienii cu risc mic la care chirurgia este pus pe ultimul plan, spre deosebire de pacienii cu risc crescut unde chirurgia ar trebui s reprezinte o prioritate. Mortalitatea n cazul CABG este ntre 1 i 4 %, n funcie de populaia studiat i exist modele bine definite ale stratificrii riscului valabile pentru evaluarea riscului individual al pacienilor. 64,565 Exist un paradox i

72

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

anume c cel mai mare risc operator l au cele cu beneficiile cele mai mari. Cei mai muli dintre pacieni sunt asimptomatici dup CABG, dar recurena anginei se poate ntlni n anii urmtori inter-veniei. Dei rata rezultatelor pe termen lung al graftului arterei mamare interne sunt extrem de bune, grafturile venei safene au o rat semnificativ de stenozare. Ocluzia trombotic se poate ntlni n perioada postoperatorie pre-coce, aproximativ 10% pn la sfritul primul an, i dup 5 ani vena nsasi poate dezvolta boala ateromatoas. Paten-a grafturilor venoase este de 50-60% la 10 ani. 566,567 n ultimii 20 ani, procedura standard a fost graftul arteri descendente anterioare cu artera mamar intern i utiliza-rea venei safene interne pentru alte by-passuri. Deoarece cel puin 70% din pacieni supravieuiesc 10 ani post-operator, recurena simptomelor determinate de boala ateromatoas a graftului rmne o problems clinic. Mari studii observaionale au artat c utilizarea arterei mamare interne a mbuntatit supravieuirea i a redus incidena infarctului miocardic tardiv, anginei recurente i nevoia altor intervenii cardiace.
56S

Studii observaionale recente au sugerat beneficiul graftingului bilateral al


569

arterei mamare interne (BITA).

Se pare c exists beneficii semni-ficative ale supravieuirii cnd se

utilizeaz grafturi BITA indiferent de vrst, funcie ventricular i prezena diabe-tului. n perspectiv, folosirea BITA a crescut durata perioadei de urmSrire, n special n ceea ce privete necesi-tatea reinterveniei chirurgicale, care la 10 ani a fost de 40% n cazul unei singure artere mamare interne i 8% pentru BITA. La 10 ani dup CAGB 90% din grafturi arteri mamare interne au funcionat bine n continuare. Odat cu intro-ducerea arterei mamare interne pediculate, riscul de devas-cularizrii stemale i implicit a dehiscenei a fost mult redus inclusiv la diabetici. Alte grafturi arteriale utilizate au fost arterele radial i gastroepiploic dreapt. Cele mai mari experience cu artera radial au indicat o rat a patenei mai mare de 90% n primii 3 ani postoperator.570571 Folosirea circulatiei extracorporeale (by-pass cardiopul-monar) n chirurgia arterei coronare rmne cea mai co-mun metod abordat. Dar exists riscuri inclusiv rspunsul inflamator sistemic i producerea de microembolizri. Folosirea canulrii aortice i manipularea aortei ascendente poate conduce la rspandirea de emboli n special la pacientii n vrst ateromatoi. Aa numita chirurgie 'off-pump', poate conduce la o reducere a morbiditatii i mortalitatii perioperatorii. Recenta introducere a devices-urilor stabili-zatoare care permit izolarea i controlul arterelor epicardice faciliteaz utilizarea graftului fr oprirea inimii i au ajutat chirurgii s realizeze intervenia fr by-pass cardiopul-monar. Trialuri randomizate ce compar tehnica 'off-pump' cu procedura standard sunt acum disponibile. Dei a fost redus utilizarea produselor de snge la grupul 'off-pump' (3 vs. 13%) i nivelul izoenzimei CK-MB a fost redus cu 41% n acelai grup, nu s-au decelat diferene n cazul compli-caiilor perioperatorii. Nu a existat nici o diferenta ntre rezul-tatul n primii 1-3 ani postoperator ntre grupul 'off-pump' i grupul standard.572,573 Mai recent, Khan et al.,574 ntr-un trial randomizat cu o urmrire angiografic pe 3-6 luni, a artat o reducere semnificativ n patena graftului (90 vs 98%) n cazul grupului 'off-pump'. Aceste studii sugereaz c utilizarea chirurgiei 'off-pump' nu este un panaceu, dar ar trebui aplicat cu precauie i selectivitate la pacienii cu int specific pe vase i comorbiditati semnificative. 13.2. Revascularizarea percutanat

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

73

Dei PCI a fost initial utilizat pentru tratamentul bolii univasculare, odat cu creterea experienei, dezvoltarea echipamentelor i a stenturilor, a terapiei adjuvante au condus la expansiunea considerabil a acestui mod de trata-ment n ultimii ani. La pacienii cu angin stabil i anatomie coronarian pretabil, utilizarea stenturilor i a unei terapii adjuvante adecvate, permite practicarea perfor-mant a PCI att n cazul unuia sau mai multor vase. PCI are o rat de succes crescut i un risc acceptabil.575 Riscul de mortalitate asociat cu angioplastia de rutin este de ~0,3-l%o, dei poate exista o variabilitate considerabil. Spre deosebire de revascularizarea chirurgical, PCI com-parat cu tratamentul medicamentos nu pare s aduc beneficii substanial asupra supravieuirii n angina stabil. 57<s Trialuri bazate pe evidene indic faptul c PCI este adesea mai eficient dect tratamentul medicamentos n reducerea evenimentelor care scad calitatea vieii (angina pectorals, dipneea, i nevoia de respitalizare sau limitarea capacitatii la efort). Investigatorii ACME577 au demonstrat un control superior al simptomelor i al tolerantei la efort la pacienii revascularizai comparativ cu terapia medica-mentoas. Mortalitatea i apariia infartului miocardic au fost similare n ambele grupuri. Oricum, rezultatele modes-te la pacienii cu afectare bicoronarian nu au demonstrat un control superior al simptomelor comparativ cu tratamentul medicamentos (mbuntatiri similare a toleranei la efort, a calitatii vieii sau n apariia anginei pe o urmSrire de 6 luni) aa cum au prezentat pacienii cu boal unico-ronarian.578 Acest studiu mic (328 pacieni) a sugerat c PCI poate fi la fel de eficient n controlul simptomelor la pacienii bicoronarieni i cu angin stabil comparativ cu cei cu boal unicoronarian. Trialul RITA-2579 a artat c PCI controleaz mai bine simptomele i ischemia i crete capacitatea de efort comparativ cu terapia medicamentoas, iar asocierea celor dou cu un endpoint combinat mai mare pe mortalitate i infarct miocardic periprocedural. n acest trial 1018 pacieni (62% cu boal coronarian multivascular i 34% cu stenoz sever a arterei descendente stngi) cu angin stabil au fost randomizai PCI vs terapie medical pe o perioad medie de urmrire de 2,7 ani. Pacienii a cror simptome au fost controlate inadecvat cu o terapie medicals optim au fost ndrumai spre revasculare miocardic. Mortalitatea i infarctul miocardic au survenit la 6,3 % din pacienii tratai cu PCI i la 3,3% din pacienii tratai medical.(P=0,02). Din cele 18 decese (11 tratai prin PCI i 7 tratai medicamentos), doar 8 s-au datorat morii cardiace. 23% din pacienii tratai medical au avut nevoie de procedura de revascularizare. Angina s-a mbuntatit n ambele grupe, dar a existat un procent de 16,5% de agravare a anginei n grupul de pacieni tratai medicamentos n cele 3 luni de urmrire randomizat (P=0,001). n timpul urmri-rii 7,9% din pacienii randomizai cu PCI au necesitat CABG comparativ cu 5.8% din pacienii tratai medicamentos. Studiul AVERT580 a inclus 341 de pacieni cu boal coronarian stabil, funcie normals a VS, i angina clasa I sau II s fie tratai prin PCI sau cu 80 mg pe zi de atorvastatin. La 18 luni de urmrire, 13% din pacienii tratai medicamentos au avut evenimente ischemice i 21% din grupul tratat prin PCI (P=0,048). Reducerea anginei a fost mai mare n grupul tratat cu PCI. Aceste date sugereaz c la pacienii cu risc sczut i boal coronarian stabil tratamentul medical cuprinznd terapie hipolipe-miant agresiv poate fi la fel de eficient ca PCI n reducerea evenimentelor ischemice. PCI a dus la obinerea de rezultate foarte bune n ameliorarea simptomelor anginei.

74

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Stentarea electiv i stenturile active(DES) ntr-o meta-analiz cuprinznd 29 de trialuri i implicarea a 9918 pacieni, nu a existat nicio dovad a utilizrii de rutin stenturilor coronariene i a angioplastiei cu balon n ceea ce privete mortalitatea, infarctul miocardic sau nevoia de CABG. Oricum, stenturile au redus rata restenozei i necesitatea reinterveniei581, date confirmate n meta-analize mai recente.582 Restenoza intra-stent rmne o limitare a eficacitatii PCI pentru pacienii cu boal coronarian stabil, cu necesitatea unei revascularizri ntre 5-25%. DES au fost n centrul ateniei terapiei intervenionale coronariene n studiul RAVEL583. Frecvena utilizrii ter-menilor sinonimi stent acoperit i drug-eluting stent este prost nteleas deoarece stenturile acoperite includ i aa numitele stenturi ce includ substane inactive care nu i-au dovedit beneficiile iar n unele cazuri au avut chiar efecte duntoare. Pe de altfi parte termenul de drug-eluting stent este recomandat n schimbul celui de stent acoperit. n prezent 3 medicamente i-au dovedit efectele semnificative n studii randomizate prospective (paclitaxel, sirolimus, i derivai de everolimus). Pn n prezent, trialurile randomizate au inclus doar pacieni cu boal univascular i angin stabil sau instabila. Utilizarea DES arat un efect mult mai bun al tratamentului comparativ cu stenturile doar metalice, reducnd riscul restenozrii i a evenimentelor cardiace majore inclusiv revascularizarea miocardic. Incidena evenimentelor cardiace majore la peste 9 luni se situeaz ntre 7,1 i 10,3% n cazul DES comparativ cu 13,3-18,9%.584-586 Ghiduri mai specifice n utilizarea DES sunt disponibile n ghidurile ESC despre PCI. 587 13.3. Revascularizarea vs. tratament medicamentos De-a lungul studiilor ce s-au ocupat exclusiv de efectele PCI vs terapie medicamentoas, sau chirugie vs terapie medicamentoas, mai multe studii hibrid au inves-tigat efectele revascularizrii (PCI sau chirurgie ) comparativ cu terapie medicamentoas. Studiul The Asymptomatic Cardiac Ischaemia Pilot"10 aduce informaii suplimen-tare comparnd terapia medicamentoas cu PCI sau CABG la pacienii cu boal coronarian documentat i ischemie asimptomatic prin test de efort i monitorizare ECG n ambulator. Acest studiu mic, 558 pacieni randomizai cu simptome minime dar cu demonstrarea ischemiei la test de efort i care au fost pretabili pentru revascularizarea prin PCI sau CABG prin una din cele 3 strategii de tratament: terapie cu medicamente anti-anginoase, terapie cu antianginoase i anti-ischemice i revascularizare prin PCI sau CABG. La 2 ani de urmrire, moartea subit sau infarctul miocardic s-au ntlnit la 4,7% din pacienii revascularizai comparativ cu 8,8% din cei tratai cu anti-ischemice i 12,l%o din cei tratai cu anti-anginoase (P<0,01 pentru grupul revascularizat comparativ cu grupurile anti-anginoase i anti-ischemice). Rezultatele trialului ACIP indic faptul c pacienii cu risc crescut asimptomatici sau cu simptomatologie minim dar cu ischemie demonstrabil i boal coronarian semnificativ pot avea rezultate mai bune prin PCI sau CABG comparativ cu cei tratai medical. Un studiu elveian (TIME)588 la pacienii vrstnici (vrs-ta medie de 80 ani) cu angin sever a randomizat participant ctre o terapie invaziv imediat sau medicamentoas continu. Din cei randomizai ctre terapia invaziv 52% au fost tratai prin PCI i 21% prin CABG. Terapia invaziv a fost asociat cu o mbuntatire statistic a simptomelor la 6 luni, dar diferena nu s-a meninut i la un an, parial datorit

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

75

celor 48% de revascularizri tardive n grupul tratat medical. Moartea subit i infarctul miocardic nu au nregistrat diferene semnificative n cele dou gru-puri. Cercettori medicali, Angioplasty or Surgery Study (MASS)589 au randomizat pacienii cu angin stabil i boal izolat a arterei descendente stngi ctre tratament medicamentos sau PCI (inclusiv stentarea) sau CABG utilized un endpoint combinat al mortii cardiace, IM, i anginei refractare necesitnd revascularizare repetat chi-rurgical. La 3 ani de urmrire, aceste endpointuri combi-nate s-au ntlnit la 24% din pacienii tratai prin PCI, 17% din pacienii tratai medicamentos i 3% din pacienii tratai chirurgical. Important de semnalat este c nu a existat o diferenta semnificativ n supravieuirea la distanta n cele3 grupuri. Moartea subit sau IM s-au semnalat n 1% din grupul CABG, 2% din grupul PCI i 1,4 % din grupul tratat medicamentos. 13.4. PCI vs chirurgie Un numr mare de triluri clinice au comparat PCI cu chirurgia pentru a stabili ansa de revascularizare, ambele naintea i dup stentare562,597,598 att n boala univascular ct i n boala multivascular. Metaanalize ale trialurilor realizate nainte de 1995,599 cnd stentarea era mai rar folosit nu au relevat diferene semnificative n strategia de tratament pentru moartea subit, i nici pentru endpointul combinat pentru moartea subit i IM. n timpul spitalizrii iniiate, pentru proceduri, mortalitatea s-a ntlnit n 1,3% din CABG i 1% din PCI. Necesitatea pentru revascularizri ulterioare a fost semnificativ crescut n grupul PCI i cu toate c pacienii erau mai puin simptomatici la un an dup by-pass dect dup PCI, la 3 ani diferena nu a mai fost semnificativ statistic. Rezultatele studiului BARI, cel mai mare trial despre PCI vs Chirurgie i care nu a fost inclus n aceast meta-analiz nu a fost cu nimic mai puin consistent n oferirea de date dei un avantaj al supravie-uirii cu by-pass a fost observat la diabetici. 59 Trialuri mai recente, cum ar fi ARTS600 i SOS597 au inclus folosirea de stenturi n cadrul PCI. Trialul ARTS l600 a comparat stentarea multipl cu scopul revascularizrii complete vs by-pass la pacieni cu boala multivascular. Totui, acest trial, nu a folosit doar pacieni cu angin stabil; 37 i respectiv 35% pacieni din ambele grupuri aveau angin instabil, 57 i respectiv 60% aveau angin stabil, i 6 i respectiv 5% aveau ischemie silentioas. Ca i n analizele precedente ale angio-plastiei cu balon, la un an nu a existat nicio diferenta ntre cele dou grupuri n ceea ce privete rata mortalittii, stroke sau M. Printre pacienii care au supravieuit fr stroke sau TM, 16,8% dintre acetia n grupul de starting au suferit o a doua revas-cularizare comparativ cu 3,5% din grupul chirurgical. Rata supravieuirii fr evenimente la 1 an a fost 73,8% din pacientii stentai i 87,8% din pacienii care au fost tratai prin by-pass. La un an dup procedur, stentarea pentru boala multivascular la pacieni selectai a adus rezultate similare n cazul mortii subite, strokelui i M ca i chirurgia de by-pass. Totui, stentarea a fost asociat cu o nevoie crescut a revascularizrii. O meta-analiz care a inclus trialuri despre stenturi560 suge-reaz un beneficiu n privina mortalitatii prin utilizarea CABG comparativ cu PCI, la 5 pn la 8 ani n cazul pacienilor cu boal multivascular, cu reducerea episoadelor anginoase i a necesittii de revascularizare. Analiza unui subgrup al trialului cu i fr stenturi a indicat o heterogenitate semnificativ ntre cele dou grupuri. O meta-analiz mai recent a 4 trialuri randomizate despre PCI cu stent comparativ cu chirurgia de by-pass ce a inclus 3051 pacieni, nu a artat diferene semnificative n strategiile de tratament ale endpointul primar al

76

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

morii subite, TM sau strokului la un an.601 Date observaionale la 3 ani de urmrire a mai mult de 60.000 de pacieni din registrul cardiac din New York a indicat c pentru pacienii cu dou sau mai multe coronare stenozate, CABG a fost asociat cu o mai mare rat a supravieuirii pe termen lung dect stentarea602 n concluzie, trialurile sugereaz c n afara populaiei cu risc crescut care are un beneficiu demonstrat prin CABG, pentru tratamentul simptomatic pot fi considerate oricare dintre PCI sau chirurgia. Dup o abordare iniial farmacologic, revas-cularizarea poate fi recomandat pentru pacienii cu anatomie pretabil i care nu rspund adecvat la terapia medicamentoas sau pentru fiecare pacient n parte care n funcie de vrst dorete s menin activitate fizic. La pacienii nediabetici cu boal uni sau bivascular i fr un grad ridicat de stenoz al arterei descendente stngi i la care angioplastia uneia sau mai multor leziuni are un succes iniial ridicat, PCI este preferat ca alternativ iniial, influenat de factori cum ar fi caracterul minim invaziv i riscului mai sczut al procedurii iniiale, precum i absena avantajelor n cazul supravieuirii dup CABG n subgrupurile cu risc sczut. Circumstanele i prefe-rinele individual ale fiecrui pacient trebuie luate n considerare n stabilirea strategiei de tratament. La pacienii asimptomatici, revascularizarea nu mbunt-ete simptomele i numai indicative potrivite pentru revascularizare prin PCI ar putea reduce complicaiile ischemice n viitor. Aceast stategie este limitat doar la acei pacieni cu ischemie extensiv demonstrat la care revascularizarea (PCI sau CABG) poate reduce mortalitatea raportat la strategia cu medicamente anti-anginoase. (ACLP).70 PCI poate fi luat n considerare pentru pacienii cu simpto-matologie moderat i risc crescut de ischemie i cu boal coronarian sever doar dac exists o posibil rat crescut de success i un risc sczut de morbiditate sau mortalitate. 13.5. Abordarea terapeutic n funcie de particularitatile pacientilor Pacieni cu disfuncie sever de VS i/sau risc chirurgical crescut. Pacienii cu risc chirurgical crescut pot bene-ficia de revascularizare prin PCI n mod particular cnd viabilitatea rezidual poate fi demonstrat n miocardul disfunctional perfuzat de vasele afectate. Aceast problem este pe larg discutat n dou trialuri STICH603 i HEART UK604 Left main neprotejat. Stenoza trunchiului arterei coronare stngi (left main) neprotejat se refer la arterele coronare distale care nu sunt vascularizate prin graft. Mai multe observaii605,606 indic ca fezabilitatea PCI n stenoza trunchiului arterei coronare stngi a fost demonstrat. Mai recent, un registru observaional a artat mbuntatirea rezultatelor cu DES comparativ cu stenturile neacoperite607, meninnd entuziasmul pentru utilizarea PCI n stenoza trunchiului arterei coronare stngi n viitor. Totui, chirurgia ar trebui s rmn metoda preferat pn cnd vor fi fcute cunoscute rezultatele altor trialuri. Boala multivascular la pacienii diabetici. Un trial care a comparat efectul PCI vs CABG la diabetici nu este nc disponibil; oricum analiza de subgrup post hoc ce compar strategiile de tratament au artat o reducere a mortalitatii prin by-pass comparativ cu PCI.608-609 Trialul BARI a fost cel mai mare dintre acestea i singurul n care a fost detectat o diferenta statistics n cazul mortalitatii ntre trata-mentele grupurilor de diabetici .590'610 Printre cei 353 de diabetici tratai a existat o supravieuire de 15% pentru CABG la 5 ani (P=0,003). Rata

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

77

revascularizrii a fost de asemenea mai mare la pacienii tratai cu PCI dup studiul BARI, rezultate similare fund obinute i n cazul utilizrii PCI cu stent n studiul ARTS (41 vs. 8.4%). O limitare a acestor trialuri o constitue mica utilizare a DES sau a terapiei adjuvante antiplachetare periprocedural. DES au redus rata restenozei la pacienii diabetici585,586,611, dar impactul acestei reduceri asupra mortalitatii la pacienii diabetici, n special multivasculari, este necunoscut. Dou trialuri majore dezbat aceast problems important: BARI 2 Diabetes (BARI 2D) i FREEDOM (Future Revascularisation Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus). n prezent, PCI ar trebui folosit cu precauie la pacienii diabetici cu boal coronarian multivascular, pn la rezultatele trialurilor viitoare. Pacienii cu by-pass coronarian anterior. Nu sunt trialuri controlate care s compare opiunile de tratament la pacienii cu by-pass anterior. Datele observaionale sugereaz c pacienii cu stenoze tardive ale grafturilor venoase au o rat a mortalitatii612 crescut i reintervenia a mbuntatit rezultatele acestor pacieni ntr-un studiu comparativ.613 Reintervenia chirurgical poate fi luat n calcul la pacienii simptomatici cu anatomie pretabil. Totui, riscul operator al interveniei de by-pass este de 3 ori mai mare dect al interveniei iniiale614, iar pentru cei cu graft permeabil de arter mamar intern exists riscul adiional ar afectrii acestui graft n timpul chirurgiei. n contrast, PCI poate fi superior chirurgiei chiar dac graftul este venos sau arterial. PCI poate fi o alternativ folositoare la reintervenia chirurgical la pacienii simptomatici. Dispozitivele pot fi mbuntatite cu filtre protectoare pentru a reduce embolizarile distale i apariia leziunilor miocardice peri-procedurale (SAFER)615 cnd se instrumenteaz grafturi venoase safene. Ocluzii cronice. Ocluziile cronice nc reprezint cel mai frecvent mod de eec al PCI. Cnd se poate traversa zona ocluzionat cu un cateter ghid cu implantare de stent s-au decelat rezultate satisfacatoare artate n mai multe trialuri616-618, ns exists o rat mare de restenoz de la 32 la 55%. Posibilitatea utilizrii DES n aceast privinta este subevaluat. La pacienii cu boal multivascular eecul tratrii ocluziilor totale va duce la revascularizare incom-plet care ar putea fi evitat cnd pacientul este pretabil pentru by-pass. 13.6. Indicative de revascularizare n general, pacienii care au indicaie pentru coronaro-grafie i a cror cateterizare relateaz stenoza coronarian sever sunt candidai poteniali pentru revascularizarea miocardic. n completare, un pacient poate fi eligibil pentru revascularizare dac: 1. terapia medicamentoas nu controleaz simptoma-tologia pacientului 2. testele neinvazive arata o arie miocardica cu risc 3. exista o rat crescut de succes i un risc acceptabil de morbiditate i mortalitate 4. pacientul prefers o intervenie dect tratamentul me-dicamentos i este informat asupra riscurilor acestei terapii Un rspuns adecvat la terapie poate fi considerat ca atare doar prin consultare cu pacientul. Pentru unii, angina de clasa I (angina doar la eforturi mari care nu limiteaz activitatea zilnic) este acceptabil dar alii ar putea dori o diminuare complet a simptomatologiei. Recomandrile pentru revascularizarea pe

78

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

baza simptomatologiei sunt cuprinse n tabelul 8 sau mai jos. Un risc acceptabil de morbiditate i mortalitate ar trebui sa fie considerat individual funcie de fiecare pacient. Ideal, pacienii nu ar trebui s li se indice o procedur a crei mortalitate este mai mare dect mortalitatea lor anual estimat statistic, ci doar dac exist dovada unui beneficiu prognostic substanial pe ter-men lung sau simptomele au un impact important asupra calitatii vieii, n ciuda unei terapii medicamentoase adec-vate. Selecia metodelor de revascularizare ar trebui s se bazeze pe: 1. morbiditatea i mortalitatea peri-procedural 2. posibilitatea de succes inclusiv factori cum ar fi: pretabilitatea tehnic a leziunilor pentru angioplas-tie sau by-pass 3. riscul de restenoz sau ocluzie a grafturilor 4. gradul de revascularizare. Dac se consider PCI pentru boal multivascular, este o mare probabili-tate ca PCI s aduc o revascularizare complet sau mcar n aceeai proporie ca CABG? 5. Pacieni diabetici 6. Experiena locals a spitalului n chirurgie cardiac i cardiologie intervenional 7. Preferina pacientului 8. Pacieni cu boal coronarian uni sau bivascular fr stenoza proximal semnificafiv a LAD care au simptome uoare sau asimptomatici i nu au primit un tratament medicamentos sau nu au ischemie de-monstrat sau au o arie limitat de ischemie/viabi-litate la testele neinvazive 9. Stenoza coronarian borderline (50-70%) cu alt localizare dect left main i fr ischemie demons-trat la testele neinvazive 10. Stenoza coronarian nesemnificativ (<50%) 11. Risc crescut legat de procedura pentru morbiditate i mortalitate (risc de mortalitate >10-15%) doar dac riscul procedurii este pus n balanta cu o mbu-ntatire semnificativ a supravieuirii sau calitatea vieii pacientului fr procedur este extrem de sc-zut Dezvoltarea rapid i constants a PCI i CABG precum i progresele semnificative ale tratamentului medicamentos alturi de prevenia secundar a anginei stabile au generat nevoia unor trialuri mai mari care s compare diferitele stategii de tratament pe grupuri selectate de pacieni. n managementul anginei stabile, au rmas multe semne de ntrebare i multe incertitudini sunt generate de gsirea a noi modalitati de tratament ce necesit revizuire constants i actualizarea acestor ghiduri, precum i nevoia ca prac-ticienii s rmn n contact cu literatura de specialitate.

Table 8 Rezultatul recomandrilor pentru revascularizare n angina stabil Indicatii Pentru prognostic a Clasa de recomandare Pentru simptome b Nivelul de eviden Clasa de recomandare Nivelul de eviden Studii

PCI (admind existena unei anatomii pretabile pentru PCI, risc de stratificare corespunztor i discuii cu pacientul )

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

79

Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale cu boal univascular Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale cu boal multivascular (non-diabetic) Angina stabil cu simptome minime (CCS clasa I) i boala uni-, bi-, tri-vascular, dar ischemie obiectiv evident larg IIb C

ACME, MASS

RITA2, VA-ACME

ACIP

CABG (admind o anatomie pretabil pentru chirurgie, risc de stratificare corespunztor i discuii cu pacientul)

Angina i boala LM stem

CASS, studiu european de chirurgie coronarian, studiu VA, meta-analiz Yusef

Angina i boala trivascular cu ischemie obiectiv larg Angina i boala trivascular cu funcie ventricular slab Angina i boala bi- i trivascular inclusiv boala sever a LAD proximal Angina CCS clasele 1 IV cu boala multivascular (diabetic)

IIa

BARI, GABI, ERACI-I, SoS, Yusef et. Al., Hoffman et. Al.

Angina CCS clasele 1 IV cu boala multivascular (non-diabetic) Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale i boal univascular, inclusiv boala severa a LAD proximal Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale i boal univascular, fr boala severa a LAD proximal Angina cu simptome minime (CCS clasa I) i boala uni-, bi-, tri-vascular , dar cu ischemie obiectiv evident larg IIb C

I I

A B MASS

IIbB

ACIP

............ ........................................................................................................................................................................................ Recomandrile pentru revascularizare pe baze simptomatice iau n considerare nivelul de eviden disponibil i ar trebui elaborate n aceast manier dect ca i directive de abordare a revascularizrii n funcie de ntreaga simptomatologie. CCS Canadian Cardiovascular Society. a - se refer la efectele asupra mortalitii, sau mortalitate combinat cu MI. b - se refer la schimbri n clasa din care face parte angina, durata exerciiului, timpul de apariie al anginei n timpul testrii, spitalizri repetate sau ali parametri ai capacitii funcionale sau ai calitii vieii.

80

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Recomandrile revascularizrii pentru mbunti-rea prognosticului pacienilor cu angina stabil Clasa I 1. CABG pentru left main sau echivalene (de ex. ste-noza sever proximal/distial a descendentei stngi sau a circumflexei) (nivel de eviden A) 2. CABG pentru stenoza proximal semnificativ tri-vascular, n mod particular la acei pacieni care au funcie VS anormal sau cu ischemie ntins rever-sibil la teste de efort (nivel de eviden A) 3. CABG pentru boala coronarian uni sau bivascular cu grad crescut de stenoz al LAD proximale cu ischemie reversibil la testele non-invazive (nivel de eviden B) 4. CABG pentru boala semnificativ cu funcie ventri-cular stng diminuat i viabilitate demonstrat la testele neinvazive ( nivel de eviden B) Clasa IIa 1. CABG pentru boala coronarian uni sau bivascular fr stenoz semnificativ de LAD proximal la pacieni care au supravieuit morii cardiace subite sau TV sustinute (nivel de eviden B) 2. CABG pentru boal trivascular semnificativ la diabetici cu ischemie reversibil la teste funcionale (nivel de eviden C) 3. PCI sau CABG la pacienii cu ischemie reversibil la teste funcionale i dovada unor episoade frecven-te ischemice n timpul activitatii zilnice (nivel de eviden C) Recomandrile revascularizrii pentru mbuntati-rea simptomatologiei la pacienii cu angin stabil Clasa I 1. CABG pentru boala multivascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A) 2. PCI pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A) 3. PCI pentru boala multivascular fr risc anatomic coronarian crescut pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A) Clasa IIa 1. PCI pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome usor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacieni la care riscul procedural nu este mai mare dect potenialul beneficiu (nivel de eviden A) 2. CABG pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A)

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

81

3. CABG pentru boala multivascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome usor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacient la care riscul operator nu este mai mare dect potenialul beneficiu (nivel de eviden A) 4. PCI pentru boala multivascular pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome usor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacieni la care riscul procedural nu este mai mare dect potenialul beneficiu (nivel de eviden A) Clasa IIb 1. CABG pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome uor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacient la care riscul operator nu este mai mare dect mortalitatea estimat anual (nivel de eviden B) 13.7. Tratamentul anginei stabile: tratamentul multifuncional al unei boli multifatetate. De-a lungul vieii pacientul cu angin stabil poate suferi episoade anginoase induse de efort/stres, ischemie silenioas, angina progresiv, sindrom coronorian acut (angina instabil i IM), insuficienta cardiac acut sau cronic i aritmii instabile hemodinamic. Perioade de stabilitate ale anginei pectorale pot alterna cu perioade instabile (progresia brusc i acut a sindroamelor coro-nariene). n concordanta cu stadiul bolii, pacientul poate primi tratament n funcie de progresia bolii (prevenie) tratamentul bolii simptomatice (angina pectorals), tratamentul sindroamelor coronariene acute, tratamentul insufi-cienei cardiace sau al aritmiilor. Medicul ar trebui s fie pregtit s ofere terapia adecvat la timpul potrivit. Diferite modalitati de terapie preventiv, terapie simptomatic cum ar fi revascularizarea intervenional i chirurgical i tratamentul aritmiilor sunt toate rapid evolutive i de aceea se recomand ca un singur medic s colaboreze cu o echip care sa ofere o terapie adecvat la timpul potrivit.

14. SUBGRUPURI SPECIALE 14.1. Femei Evaluarea durerii precordiale la femei este mai puin relevant dect la brbai din mai multe motive, deoarece exist diferene n modul de prezentare619 al bolii i de asemenea preponderena crescut a datelor din literatura publicat referitoare la brbai. Sunt numeroase diferene n epidemiologia i prima manifestare a bolii coronariene la femei i brbai. Angina stabil este frecvent prima manifestare a bolii coronariene la femei, iar IM sau moartea subit cea mai frecvent manifestare inaugurals la brbai40,41,610. Dei incidena morta-litatii cardiovasculare i a IM este mai mare la brbai dect la femeile de toate vrstele, incidena anginei crete la femei n perioada post-menopauz. De aceea nu este o surpriz c unele studii au raportat o prevalenta chiar mai mare a anginei n chestionarul ROSE la vrsta adult i la femeile n vrst dect la brbai de vrst comparabil31" 33,621,622 oricum incidena bolii coronariene fatale este mai ridicat la brbaii cu angin dect la femeile cu angin620, n parte datorit clasificrii defectuoase a anginei la femei. Diagnosticul anginei la femei este mai dificil dect la brbai din mai multe motive. Simptomele atipice sunt mai frecvente la femei, dar sunt atipice comparativ cu simptomele tipice descrise de brbai.

82

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Percepia durerii i limbajul folosit pentru descrierea simptomelor sunt diferite la brbai i femei623. Corelaia ntre simptome i obstrucia semnificativ coronarografic este mai slab la femei dect la brbai. n studiul Coronary Artery Surgery624, 62% din femei cu angin tipic au avut stenoze coronariene semnificative, pe cnd 40% din femei cu angin atipic i 4% din femei cu durere necoronarian au avut o prevalenta mai sczut angiografic dect brbaii pentru toate formele de dureri toracice, incluznd angina tipic, atipic i durere non-cardiac. Angina, un simptom compex poate fi asociat cu ischemia chiar i n absena leziunilor coronariene obstructive ca n Sindromul X, un fenomen mai frecvent la femei. Boala microvascular i vasospasmul coronarian sunt de aseme-nea mai frecvente la femei. Ischemia, n acest context poate fi demonstrat electrocardiografic, scintigrafic sau prin alte metode i poate rspunde corespunztor la terapia antiischemic n absena leziunilor angiografice. Dei lipsa stenozelor coronariene rmne un indicator al unei bune supravieuiri fr infarct dect prezena obstruciei coronariene, exists unele date ce sugereaz c prognosticul asociat arterelor coronare normale nu este aa bun cum s-a crezut305. Cnd se utilizeaz testul EKG de efort pentru detecia bolii coronariene, acesta are un nivel mai ridicat de rezulta-te fals pozitive la femei (38 - 67%) dect la brbai (7 -44%)140 n mare parte datorit lipsei screeningului bolii coronariene142 dar cu o mai mic rat fals negativ la femei625. Aceste rezultate au valoare predictiv negativ ridicat sugernd c un rezultat negativ al unor teste precise exclud prezena bolii coronariene. Dificultatile utiliz-rii testului de efort pentru diagnosticul bolii coronariene obstructive la femei au dus la concluzia c examenele imagistice sunt de preferat testului de efort standard. Scintigrafia miocardic de perfuzie sau ecocardiografia pot fi folosite n aceste circumstane. Senzitivitatea perfuziei cu radionuclide poate fi mai sczut la femei dect la brbai624. Prezena snilor poate conduce la artefacte care pot fi o piedic important n interpretarea imaginii, n special cnd201 Tl este folosit ca trasor. Mai recent folosirea " mTc sestamibi SPECT a fost asociat cu reducerea artefactelor datorate snilor627. n mod similar ecocardiografia de stres farmacologic sau de efort poate ajuta la eliminarea artefactelor datorate prezenei snilor. ntr-adevar numeroase studii au indicat c valoarea stresului ecocardiografic este un predictor independent al evenimentelor cardiace la femei suspectate cu boal coronarian. n ciuda limitelor testului de efort EKG la femei s-a artat o reducere a procedurilor fr o pierdere a acuratetii diagnosticului. ntr-adevr doar 30% dintre femei (care au diagnostic cert de boal coronarian) ar trebui ndrumate spre alte teste. Dei strategia optim pentru diagnosticul bolii coronariene obstructive la femei urmeaz a fi definit, The Task Force crede c datele curente sunt insuficiente pentru a justifica nlocuirea testului de efort standard cu testele imagistice de stres la toate femeile evaluate pentru boal ischemic coronarian. La multe dintre femeile la care nu s-a efectuat un screening al bolii coronariene un rezultat negativ al testului de efort va fi suficient i testele imagistice nu vor fi necesare630. Este important s subliniem c femeile cu ischemie moderat sever evideniat la testele non-invazive ar trebui s aib un acces egal la coronarografie ca i brbaii. n plus, reprezentarea limitat a femeilor n cunoscute sau

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

83

trialuri clinice de prevenie secundar nu justific folosirea diferit a ghidu-rilor la brbai i femei dup ce boala coronarian ischemic este diagnosticat. Este tiut faptul c femeile au o mortalitate i morbi-ditate mai mare post-IM dect brbaii i acest lucru sugereaz c un tratament mai puin viguros la femei poate avea un impact negativ asupra supravieuirii la femeile post-IM631. O trecere n revist a 27 de studii, a ajuns la concluzia c motivele creterii mortalitatii precoce printre femei sunt vrsta naintat i prezena altor caracteristici clinice nefavorabile632. Investigaii amnunite au descope-rit o interaciune ntre sex i vrst cu o mortalitate mai mare la pacientele tinere (sub 50 de ani) care scade cu vrsta633. Rapoartele asupra impactului sexului n utilizarea investigaiilor i rezultatele terapiilor sunt divergente. ntr-un studiu recent DUTCH, 1894 de pacieni (1526 brbai i 368 femei) cu boala coronorian documentat angiografic au fost evaluai pe o perioad de peste 16 ani (1981 -1997). n timp, numrul angioplastiilor au crescut semni-ficativ de la 11,6 la 23,2% la brbai i 17,6 - 28% la femei, n timp ce numrul by-pass-urilor a sczut la brbai de la 34,9% la 29,5% i 42,6-30,6% la femei634. Totui interpretarea acestor coronarografii este limitat de erorile intrinseci de interpretare. Date din the Euro Heart Survey of Stable Angina 2003 sugereaz c exist ndoieli semni-ficative mpotriva utilizrii nu doar a arteriografiei dar i testului de efort la femei, chiar dup ajustarea unor factori, cum ar fi vrsta, comorbiditatile, severitatea simptomelor i, n caz de arteriografie, rezultate ale testelor non-invazive635. n acelai studiu femeile au avut mai puine indicaii de revascularizare i de prevenie secundar. Aceste date sugereaz c exist dificultati i limite n diagnosticul i tratamentul anginei la femei, alturi probabil de probleme sociale mai complexe care perpetueaz situaia n care femei cu angin stabil sunt adesea sub-investigate i tratate insuficient. 14.2. Diabetul zaharat Att diabetul zaharat insulino-necesitant (tip 1) ct i diabetul zaharat non-insulinonecesitant (tip 2) sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut. Mortalitatea cardiovas-cular este crescut de trei ori la pacientul diabetic brbat i de dou pn la cinci ori la pacientele diabetice comparativ cu persoanele nediabetice de aceeai vrst i sex81,636638. n plus, un numr de rapoarte epidemiologice indic faptul c incidena bolilor cardiovasculare este cu att mai mare cu ct nivelul glicemiei este mai ridicat639,640. Manifestrile clinice ale bolii cardiovasculare la pacienii diabetici sunt similare cu cele ale pacienilor nediabetici, angina, IM si insuficiena cardiac fiind cele mai pregnante, dar simptomele tind s apar la o vrst mai tnr la pacienii diabetici. Este n general acceptat faptul c prevalena ischemiei asimptomatice este crescut la pacienii cu diabet. Oricum, datorit unei variaii considerable de criterii care au fost incluse i apoi excluse ca teste screening n studii de date, este dificil s estimm cu acuratee frecvena crescut a ischemiei silenioase641. Exist un interes n cretere pentru folosirea scanrii perfuziei miocardice i a altor tehnici pentru detectarea ischemiei la indivizii diabetici asimptomatici642 i de a formula puterea de prognostic a testelor de perfuzie la pacienii diabetici643. Exist date care sugereaz c diabeticii pot prezenta disfuncie ventricular subclinic, clinic cu impact negativ asupra capacitatii de efort644, un important end-point al

84

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

testului de efort dar impactul acestei desco-periri asupra diagnosticului i prognosticului la populaia simptomatic nu este clar. Astfel, evaluarea ischemiei la diabetici ar trebui efectuat n general n paralel cu subiecii nediabetici, cu indicaii similare pentru testul de efort, teste imagistice de perfuzie miocardic i coronarografie. Cum bolile cardiovasculare sunt responsabile de 80% din decesele la pacienii cu diabet zaharat645, diagnosticul i tratamentul agresiv ar trebui efectuat precoce la aceast populaie. Strategiile curente pentru optimizarea ngrijirii pacienilor diabetici includ eforturi viguroase de a obine un control bun al glicemiei i a altor factori de risc cum ar fi: dislipidemia, boala renal, obezitatea i fumatul. Menine-rea nivelului glicemiei la valori aproape de normal este protectiv pe termen lung la pacienii diabetici i reduce substanial complicative i mortalitatea att n diabetul de tip 1 ct i n cel de tip 2645"648. Terapia convenional pentru boala coronarian cu nitrai, beta-blocante, blocante de canale de calciu, statine, anti-plachetare i proceduri de revascularizare au indicatii similare la pacientul diabetic i nondiabetic. n plus, IEC sunt indicai la pacienii diabetici cu boal vascular dove-dit253. Meritele PCI i CABG la pacienii diabetici sunt discutate la seciunea de revascularizare. Din nefericire, perturbrile metabolice n diabetul zaharat duc la o progre-sie continu a aterosclerozei ducnd la o boal cardiovascular cu afectare multivascular i restenozS649,650. Astfel, dup succesul procedurilor invazive, un management bun al factorilor de risc cardiovascular i un control bun al glicemiei sunt eseniale pentru rezultate pe termen lung638. 14.3. Vrstnici Dup vrsta de 75 de ani este o prevalent egal a bolii cardiovasculare la brbai i femei651. Cel mai frecvent aceast boal este difuz i sever. Stenoza trunchiului arterei coronare i boala trivascular au o prevalent mai mare la vrstici, ca i disfuncia VS. Evaluarea durerilor precordiale la vrstnici poate fi dificil datorit discom-fortului toracic, dispneei i comorbiditatilor care mimeaz angina pectorals. Reducerea nivelului de activitate i apre-cierea mai slabs a simptomelor de ischemie avanseaz cu vrsta652. n multe studii, incluznd brbai i femei peste 65 de ani, cei cu simptome atipice i angina tipic s-a demonstrat c ar avea rate similare de mortalitate la trei ani20. Tolerana la efort pune probleme adiionale la vrstnici. Capacitatea funcional este adesea compromis de slbiciunea muscular i deconditionare. Mai mult atenie ar trebui acordat micrii fizice i mai puin modificrii protocoalelor. Aritmia apare mai frecvent, apariia ei cres-cnd odat cu vrsta653. Interpretarea testului de efort la btrni difer fata de tineri. Este o prevalenta mai mare a rezultatelor fals negative654. Rezultatele fals positive sunt de asemenea frecvente datorit prevalenei crescute ale unor boli cum ar fi: hipertrofie VS secundar bolilor valvu-lare, hipertensiunii i tulburri de conducere. n pofida acestor diferene, testul de efort rmne important la vrstnici. The Task Force crede c testul EKG de efort ar trebui s fie testul iniial n evaluarea pacienilor vrstnici suspec-tai de boala coronarian doar dac pacientul nu poate efectua exercitiul fizic, caz n care se va indica un test ima-gistic de stres. Este important s subliniem c pacientii vrstnici cu ischemie moderat sever la testele non-inva-zive ar trebui s aib un acces similar

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

85

la coronarografie ca i pacienii tineri. De notat c diagnosticarea arteriografic crete uor riscul (n comparaie cu pacienii tineri) la pacienii vrstnici cu evaluare electiv243. Oricum, vrsta peste 75 de ani este un important predictor pentru nefro-patia de contrast655. Tratamentul medicamentos este mai compex la vrstnici. Modificrile biodisponibilitatii, eliminrii i sensibili-tatii conduc la concluzia c modificarea dozelor este esen-ial cnd se prescriu medicamente active cardiovascular la pacienii vrstinici656. Mai multe probleme care ar trebui luate n discuie la vrstnici includ riscul de interaciuni medicamentoase, polipragmazia i probleme de complian-ta. Totui, la aceti pacieni medicaia anti-anginoas este eficient n reducerea simptomelor i statinele mbuntatesc prognosticul438, ca i la pacienii tineri. Considernd att simptomele ct i prognosticul, vrstnicii au aceleai beneficii n urma tratamentului medicamentos, angioplastie i chirurgie de by-pass ca i pacienii tineri657"659. 14.4. Angina cronic refractar Medicamentele i procedurile de revascularizare, CABG i PCI pot controla boala ischemic la majoritatea pacienilor. Rmne o parte a pacienilor cu angin pectorals, n pofida diferitelor forme de tratament convenional. Este o ironie c prelungirea vieii datorat mbun-tatirii ngrijirii cardiovasculare i a tratamentului este res-ponsabil de creterea numrului de pacieni cu boal coro-nar ischemic n stadiu terminal. Problema anginei cro-nice refractare a fost preluat ntr-un articol din the ESC Joint Study Group on the Treatment of Refractory Angina, publicat n 2002.660 Angina cronic refractar poate fi defi-nit ca un diagnostic clinic bazat pe prezena simptomelor de angin stabil, datorit ischemiei care nu poate fi controlat de combinaia dintre terapie medicamentoas, chirurgie de by-pass i intervenii percutanate. Cauzele non-cardiace ale durerii retrosternale ar trebui excluse i o consultaie psihiatric poate fi luat n considerare. n acord cu datele din the Joint Study Group nu avem date exacte despre frecvena i apariia anginei refractare. Un studiu din Suedia al pacienilor coronarografiai datorit anginei pectorale stabile realizat ntre 1994 - 1995 a artat c aproape 10% din pacieni au fost respini sau nu au primit indicaii de revascularizare n pofida simptomelor severe. 661"662 Cele mai frecvente motive pentru care revascularizarea nu a fost efectuat sunt: 1. anatomie nepretabial 2. unul sau mai multe grafturi anterioare i/sau proceduri PTCA 3. lipsa existenei grafturilor 4. boli extracardiace care cresc morbiditatea i mortalitatea perioperatorie 5. vrsta avansat frecvent n combinaie cu aceti factori. Angina cronic refractar necesit optimizarea tratamentului medical utiliznd diferite medicamente n doza maxim tolerat. Aceast problem este pe larg discutat n documentul original al studiului the Joint Study Group. n ultimii cinci ani noi modalitati de explorare i noi concepte terapeutice sunt n curs de evaluare, dei nu toate au avut succes: tehnicile de neuromodulare (stimularea electric nervoas transcutanat i stimularea spinal), anestezia toracic epidural, simpatectomia toracic endoscopic,

86

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

inhibarea ganglionului stelat, revascularizare transmiocardic sau cu laser, angiogeneza, contrapulsaie extern, transplant cardiac i medicamente care moduleaz meta-bolismul. Stimularea electric transcutanat i stimularea spinal sunt metode folosite n cteva centre pentru managemetul anginei refractare cu efecte pozitive asupra simptomato-logiei i a profilului efectelor secundare.663"665 Aceste teh-nici au un efect analgezic favorabil, chiar i fr a aduce mbuntatiri asupra ischemiei miocardice. O cretere semnificativ a toleranei la efort a fost observat. Numrul de rapoarte publicate i de pacieni nrolai n trialurile cli-nice este mic i efectele pe termen lung ale acestor tehnici este necunoscut. Contrapulsaia extern este tehnica non-farmacologic interesant care este larg investigat n SUA. Dou registre multicentrice evalueaz sigurana i eficiena contrapul-saiei externe.666"668 Tehnica este foarte bine tolerat cnd este folosit pe o perioad de 35 de ore de contrapulsaie activ pe o perioad de 4-7 sptmni. Simptomele anginei au fost mbuntatite la 75 - 80% din pacieni. Revascularizarea transmiocardic a fost comparat cu terapia medicamentoas n mai multe studii. n unul din studii (275 pacieni cu angin clasa IV CCS), 76% din pacieni cu revasculare transmiocardic i-au imbuntatit clasa funcional cu dou clase dup un an de urmrire, n comparaie cu 32% (P<0,001) din pacienii care au fost tratai medicamentos.669 Mortalitatea nu a diferit semnifi-cativ ntre cele dou grupuri. Alte studii nu au fost capabile s confirme acest beneficiu. 670"671 Un trial recent randomizat cu 298 pacieni a artat c tratamentul percutanat cu laser nu aduce beneficii comparativ cu proceduri similare.
672

n plus msurarea fluxului miocardic regional i a rezervei

coronariene, nu a artat o mbuntatire a perfuziei folosind aceast proce-dur. 673 Studii internaionale i registre sunt necesare s clarifice epidemiologia acestei conditii i cercetri ulterioa-re sunt ncurajate s defineasc rolul acestor tehnici alternative pentru controlul acestor pacieni.

15. CONCLUZII SI RECOMANDARI 1. Angina pectoral datorat aterosclerozei coronariene, este o boal frecvent i debilitant. Dei compatibil cu supravieuirea exist un risc crescut spre IM i/sau moarte cardiac. Simptomele pot fi controlate cu ajutorul unui tratament corect condus, ceea ce mbuntatete prognosticul substanial. 2. Fiecare pacient suspectat de angin pectoral stabil necesit investigaii cardiologice prompte i adec-vate pentru a fi siguri de corectitudinea diagnos-ticului i evaluarea prognosticului. Fiecarui pacient ar trebui s i se efectueze anamneza i, un examen fizic, o evaluarea a factorilor de risc i un traseu ECG de repaus. 3. Pentru a confirma diagnosticul i a stabili manage-mentul ulterior, strategia iniial este noninvaziv i cuprinde test ECG de efort, ecocardiografie de stres sau scintigrafie miocardic. Acestea permit o evaluare a gradului i severitatii bolii coronariene la pacienii cu simptome uor-moderate i risc cardiovascular. La muli pacieni, poate fi indicat corona-rografia, dar o strategie iniial invaziv, f3r teste funcional este rar indicat i poate fi luat n con-siderare doar la pacienii cu debut sever sau simp-tome necontrolate.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

87

4. Testul ECG de efort ar trebui interpretat n corelaie cu rspunsul hemodinamic, manifestrile clinice ale fiecrui pacient, precum i cu simptomele i modi-ficrile segmentului ST. Investigaii suplimentare sunt necesare atunci cnd testul de efort nu este posi-bil sau traseul ECG nu este interpretabil fie n completarea testul de efort cnd diagnosticul rmne incert sau evaluarea funcional este inadecvat. 5. Scintigrafia miocardic de perfuzie i ecocardio-grafia de stres au o valoare deosebit n evaluarea extensiei i localizarea ischemiei miocardice. 6. Ecocardiografia i alte explorri imagistice non-inva-zive precum RMN, sunt utile n evaluarea funciei ventriculare. 7. Interpretarea durerii precordiale este mai dificil la tineri i femeile de vrst medie. Simptomatologia clasic a anginei stabile cronice, care este un indicator al bolii coronariene obstructive la brbai, nu este la fel la femeile tinere. Aceasta se datoreaz unei prevalence mai mari a spasmului coronarian i a sindromului X la femei cu durere precordial i de frecvena testului de efort fals-pozitiv. Totui aceste dificultati nu ar trebui s ndeparteze investigaiile i tratamentul adecvat la femei, n special utilizarea investigaiilor non-invazive pentru stratificarea ris-cului i folosirea terapiilor de prevenie secundar. 8. Dup o evaluare iniial a riscului, modificarea sti-lului de viata ar trebui adaugat tratamentului medicamentos. Controlul strict al diabetului i greutatii, alturi de strategia ntreruperii fumatului sunt recomandate la toi pacienii cu boal coronarian, iar controlul tensiunii arteriale este foarte important. Un management de succes al factorilor de risc poate modifica evaluarea iniial. 9. n ceea ce privete terapia farmacologic specific, nitraii cu durat scurt de aciune atunci cnd sunt tolerati, pot fi utilizai pentru ameliorarea simpto-matologiei acute. n absena contraindicaiilor sau a intoleranei, pacienii cu angin pectoral stabil, ar trebui tratai cu aspirin 75mg/zi i statine. Un beta-blocant ar trebui utilizat n terapia de prim linie, fie alternativ cu BCC sau nitrai cu durat lung de aciune pentru a obine efecte anti-anginoase alturi de o terapie adjuvant dac este necesar. IEC sunt indicai la pacienii cu disfuncie ventricular con-comitent, hipertensiune sau diabet i ar trebui luai n considerare i la pacienii cu ali factori de risc. Beta-blocantele ar trebui recomandate la toi pacienii post-IM i la pacienii cu disfuncie ventricular stng, n lipsa contraindicaiilor. 10. Tratamentul cu medicamente anti-anginoase ar trebui ajustat n funcie de fiecare pacient n parte i monitorizat individual. Doza unui medicament ar trebui optimizat naintea adugrii unui al doilea i este indicat schimbarea combinaiei de medica-mente naintea unei tri-terapii. 11. Dac nu este evaluat prognosticul, coronarografia ar trebui luat n considerare cnd simptomele nu sunt controlate satisfacator prin mijloace medicale i pentru a pregti revascularizarea. 12. PCI este un tratament eficient n angina pectoral stabil i este indicat pacienilor cu simpome angi-noase necontrolate terapeutic i care au o anatomie coronarian pretabil. Restenoza continu s fie o problem care a fost diminuat prin evoluia stentu-rilor. Nu exists nici o dovad c PCI ar reduce ris-cul de moarte subit la pacienii cu angin stabil comparativ cu terapia medicamentoas

88

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

sau chirur-gical. 13. CABG este foarte eficient n ameliorarea simpto-melor anginei stabile i reduce riscul de moarte subit la subgrupuri de pacieni urmrite timp nde-lungat, precum cei cu stenoza de left main, stenoz proximal de LAD i boal trivascular, n special dac funcia ventricular stng este afectat. 14. Exist dovezi674,675 c rmn lipsuri chiar i a celor mai bune metode utilizate n managementul anginei stabile. n mod particular, muli pacieni cu angin stabil nu sunt pretabili testelor de efort utile pentru confirmarea diagnosticului i determinarea prognos-ticului. Pe mai departe, exist o variabilitate ngrijo-rtoare n modalitatea de prescriere a statinei i a aspirinei. Datorit acestor mari variaii ale tratamen-tului anginei se impune ca boala s fie foarte bine cunoscut. Registrele despre PCI i chirurgie exis-tente n unele tari ar trebui implementate i meni-nute i la nivel regional, local sau naional.

EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. II)/3.IX.2009 conine 92 de pagini. Preul: 18,40 lei

&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495

Acest numr al Monitorului Oficial al Romniei a fost tiprit n afara abonamentului.

Anul 177 (XXI) Nr. 608 bis

PARTEA I

LEGI, DECRETE, HOTRRI I ALTE ACTE

Joi, 3 septembrie 2009

SUMAR

Pagina Anexa nr. 3 la Ordinul ministrului sntii nr. 1.059/2009 pentru aprobarea ghidurilor de practic medical .... 3111

Vo l u m u l I I I Ghid de diagnostic i tratament al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ACTE ALE ORGANELOR DE SPECIALITATE ALE ADMINISTRAIEI PUBLICE CENTRALE


MINISTERUL SNTII

ORDIN pentru aprobarea ghidurilor de practic medical*)


Vznd Referatul de aprobare al secretarului de stat pentru asisten medical nr. I.B. 8.504 din 2 septembrie 2009, n temeiul prevederilor art. 7 alin. (1) i (4) din Hotrrea Guvernului nr. 1.718/2008 privind organizarea i funcionarea Ministerului Sntii, cu modificrile i completrile ulterioare, ministrul sntii emite urmtorul ordin: Art. 1. Se aprob urmtoarele ghiduri elaborate de comisia naional nfiinat prin Ordinul ministrului sntii nr. 276/2009 privind aprobarea nfiinrii Comisiei naionale pentru elaborarea ghidurilor de practic medical i a responsabililor pentru acestea: a) Ghid de diagnostic i tratament pentru bolile cerebrovasculare, prevzut n anexa nr. 1; b) Ghid de management al anginei pectorale stabile, prevzut n anexa nr. 2; c) Ghid de diagnostic i tratament al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, prevzut n anexa nr. 3; d) Ghid de management al infarctului miocardic, prevzut n anexa nr. 4; e) Ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale, prevzut n anexa nr. 5; f) Ghid de management al bolilor pulmonare cronice, prevzut n anexa nr. 6; g) Ghid local de management al BPOC, prevzut n anexa nr. 7; h) Ghid de diagnostic i tratament al cancerului de col uterin, prevzut n anexa nr. 8; i) Ghid de management al cancerului mamar, prevzut n anexa nr. 9; j) Ghid pentru cancerul de prostat, prevzut n anexa nr. 10; k) Ghid de tratament al carcinoamelor colorectale, prevzut n anexa nr. 11; l) Ghid medical pentru ngrijirea pacienilor cu diabet zaharat, prevzut n anexa nr. 12. Art. 2. Pe baza ghidurilor de practic medical, fiecare unitate sanitar are obligaia de a elabora pn la data de 31 decembrie 2009 protocoalele terapeutice care vor sta la baza ncheierii contractului de furnizare de servicii medicale cu casele de asigurri de sntate judeene i a municipiului Bucureti. Art. 3. Protocoalele terapeutice se elaboreaz pe baza recomandrilor comisiilor de specialitate ale Ministerului Sntii i vor fi validate de Comisia de transparen a Ministerului Sntii. Art. 4. Unitile sanitare vor duce la ndeplinire prevederile prezentului ordin. Art. 5. Anexele nr. 112 fac parte integrant din prezentul ordin. Art. 6. Prezentul ordin se public n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I.

Ministrul sntii, Ion Bazac

Bucureti, 2 septembrie 2009. Nr. 1.059.

*) Ordinul nr. 1.059/2009 a fost publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 din 3 septembrie 2009 i este reprodus i n acest numr bis.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ANEXA 3 - GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE FR SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST

Grupul de Lucru pentru diagnosticul i tratamentul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST din cadrul Societii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Preedinte) (Frana), Christian W. Hamm (Co-Preedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernndez-Avils (Spania), Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preedinte) (Frana), John Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Steen Dalby Kristensen

(Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), Jos Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Frana) Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti (italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Frana), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt (Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania), Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg (Frana), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elveia) Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Slgean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemic Preedinte: Prof. Dr. Maria Dorobanu, Secretar: Dr. Mihaela Rugin
*Autori corespondeni, Preedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000 Besanon, Frana. Tel:+33 381 668 539; fax:+33 381 668 582. Adres email: jean-pierre.bassand@ufc-chu.univ-fcomte.fr Co-preedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49 6032 996 2298. Adres email: c.hamm(g)kerckhoffklinik.de Coninutul acestui Ghid al Societii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

personal i didactic. Nu este autorizat folosirea n scop comercial. Niciun fragment nu poate fi tradus sau reprodus fr permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obinut dup o cerere adresat Universitii Oxford, European Heart Journal sau prilor acreditate de ctre ESC. Denun. Ghidurile ESC reperezint punctul de vedere al ESC i a fost conceput dup o analiz atent a dovezilor disponibile la momentul elaborrii. Medicii sunt ncurajai s-l foloseasc n momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoper responsabilitatea individual a medicului n luarea deciziilor adecvate, care are i responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substanelor medicamentoase i dispozitivelor la momentul prescrierii lor.

1. PREAMBUL Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor rezum i evalueaz toate dovezile disponibile actual pe o anumit tem, cu scopul de a ajuta medicii n alegerea strategiilor terapeutice optime pentru pacienii cu o patologie specific, innd cont de impactul asupra strii de sntate, de raportul risc-beneficiu al unei explorri diagnostice sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezint substitute pentru tratatele medicale. Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior. Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aparut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i societi. Datorit impactului ghidurilor asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente. Recomandrile ESC pentru alctuirea i tematica ghidurilor pot fi gsite pe pagina web a ESC

(www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules). Pe scurt, ESC numete experi n domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critic a procedurilor de diagnostic i tratament i de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul i/sau prevenia unei anumite condiii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra strii de sntate, acolo unde exist date n acest sens. Puterea evidenelor n favoarea sau mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor scale de gradare a recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este artat mai jos n Tabelul 1 i 2.

Tabelul 1. Clase de recomandare Clasa I Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Clasa II Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exist o

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

divergen de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentalui Clasa IIa Clasa IIb Clasa III Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamental nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar duntor

Tabelul 2. Nivele de eviden Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe stadii clinice randomizate sau metaanalize Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Dovezi de nivel C Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retropective, registre

Experilor alei n grupul de redactare li se cere s furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificri care survin n timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finanat n ntregime de ctre ESC, fr nicio implicare din partea altei organizaii. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaza i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor, produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Comitetul este responsabil i de aprobarea acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii. n momentul n care documentul a fost finalizat i aprobat de ctre toi experii implicai n Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar pentru recenzie. Documentul este revizuit i n final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice i apoi publicat. Dup publicare, difuzarea mesajului este de o importan covritoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totui, inspectorii au raportat c potenialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informai de existena acestora sau pur i simplu nu le aplic n practic. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare i reprezint o component important n difuzarea cunotinelor. n acest sens sunt organizate ntruniri de ctre ESC. ntrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza i la nivel naional, odat ce ghidurile au fost aprobate de ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

de implementare sunt necesare deoarece s-a constatat c prognosticul poate fi influenat favorabil de aplicarea temeinic a recomandrilor. De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor i documentelor elaborate prin consensul experilor nu au ca int doar integrarea celor mai recente date, dar constituie i o metod didactic i de implemenatre a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare, elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practica clinic poate fi integr doar dac se raporteaz aplicarea ghidurilor n clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementrii ghidurilor asupra staii de sntate a pacienilor. Ghidurile i recomandrile trebuie s ajute medicii n deciziile de zi cu zi; totui, decizia terapeutic final asupra unui pacient individual trebuie luat de ctre medic.

2. INTRODUCERE I DEFINIII La ora actual, bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate n rile industrializate i se preconizeaz a deveni principala cauz a mortalitii n rile n curs de dezvoltare n jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterial coronarian (BAC) este manifestarea prevalent i este asociat cu o rat crescut de mortalitate i morbiditate. Spectral prezentrii clinice a bolii cardiace ischemice include ischemia silenioas, angina pectoral stabil, angina instabil, infarctul miocardic, insuficiena cardiac i moartea subit. Pacienii cu durere toracic reprezint o proporie semnificativ a pacienilor spitalizai n Europa. Exceptnd pacienii cu sindroame coronariene acute, marea mas a pacienilor cu durere toracic de cauz presupus cardiac reprezint o provocare diagnostic, mai ales cei cu simptomatologie tipic sau electrocardiogram relevant. n ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de mortalitate, infarct miocardic i re-spitalizare la pacienii cu sindroame coronariene acute rmn crescute. Este bine stabilit faptul c sindroamele coronariene acute, n diversele lor forme de prezentare, prezint un substrat fiziopatologic comun. Constatrile patologice, angioscopice i biologice au demonstrat c mecanismul principal al majoritii sindroamelor coronariene acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea plcii de aterom, la care se asociaz diferite grade de tromoz i embolizare distal, conducnd la scderea perfuziei miocardice. Avnd n vedere potenialul amenintor de via al afeciunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea riscului care permit clinicienilor s ia decizii n timp optim asupra abordrii farmacologice sau de revascularizare coronarian, individualizate n funcie de pacient. Durerea toracic este simptomul principal care iniiaz cascada de diagnostic i tratament, dar clasificarea pacienilor are la baz criteriile electrocardiografice. Astfel,

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

pacienii pot fi mprii n dou categorii: x Pacieni cu durere anginoas tipic i supradenivelare persistent de segment ST (>20 min). Acesta este grupul pacienilor cu sindroame coronariene acute cu supradenivelare de segment ST i reflect de regul ocluzia total acut a arterei coronare. Cei mai muli pacieni din acest grup vor dezvolta n final un infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Obiectivul terapeutic este acela de a obine reperfuzia rapid, complet i susinut prin angioplastie primar sau terapie fibrinolitic. x Pacieni cu durere toracic acut dar fr supradenivelare persistent de segment ST. Ei au subdenivelare de segment ST persistent sau tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplatizate, pseudonormalizare de unda T sau nu au modificari ECG la prezentare. Strategia iniial n cazul acestor pacieni este amelioarea ischemiei i a simptomatologiei, monitorizarea pacientului prin ECG-uri seriate i msurtori repetate ale markerilor de necroz miocardic. La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroamelor coroariene acute fr supradenivelare de segment ST, bazat pe msurtori ale troponinelor, va conduce mai departe la clasificarea n infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau angin instabil (Figura 1). Boala arterial coronarian ca i cauz a simptomatologiei va fi exclus la un anumit numr de pacieni. Abordarea terapeutic va fi dictat de diagnosticul final. Abordarea pacienilor cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST este discutat n Ghidul pentru managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST al Societii Europene de Cardiologie. Documentul de fa are n vedere managementul pacienilor cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST suspectate i nlocuiete documentul publicat n 2000 i actualizat n 2002. El include toate dovezile tiinifice publicate nainte de 30 aprilie 2007. Recomandrile de clas A se bazeaz pe studii mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratament actual i obiective care nu sunt expuse erorilor inter-observatori. Aceste studii sunt considerate a furniza dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fr a fi dublu-oarbe i/sau studiile folosind endpointuri mai puin solide (precum ischemia refractar sau necesitatea de revascularizare) sunt considerate a furniza dovezi mai puin puternice. Dac sunt disponibile doar studii mici, atunci se folosesc metaanalizele. Totui, chiar i cele mai largi studii controlate, nu acoper toate aspectele ntlnite n practic. De aceea, anumite recomandri deriv din subseturi de analize ale studiilor mari, n absena unor studii suficiente. n contextul evoluiei rapide n domeniu, noile studii vor reprezenta

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

provocri continue ale recomandrilor actuale. Costurile ngrijirilor pentru sntate reprezint o problem n multe ri. Dei acestea nu trebuie s influeneze deciziile, preocuparea asupra costurilor este absolut necesar. De aceea, ghidurile arat numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment pentru cele mai multe opiuni terapeutice. Numrul de pacieni tratai (NPT) pentru a preveni un eveniment pare a reprezenta cea mai transparent modalitate de comparare a studiilor de mrimi diferite, cu diferite endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacieni tratai pentru a preveni un deces, este interpretat diferit fa de un NPT de 50 pacieni tratai pentru a evita o reinternare.

3. EPIDEMIOLOGIE I ISTORIA NATURAL Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ cu STEMI i, din aceast cauz este mai greu de estimat prevalena NSTE-ACS. n mod suplimentar, n ultimii ani a fost introdus o nou definiie a infarctului miocardic ce ine cont de markeri biologici mai sensibili i mai specifici. n acest context, prevalena NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost determinat din numeroase publicaii i registre. Ca urmare, datele obinute sugereaz c incidena anual a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu STEMI. Raportul ntre

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

NSTE-ACS i STEMI s-a modificat de-a lungul timpului, deoarece rata NSTE-ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fr o explicaie clar a acestui mod de evoluie. Aceast schimbare n modelul NSTE-ACS poate fi legat de modificrile n abordarea bolii i eforturile mai mare de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost fcute n ultimii 20 ani. Ca urmare, din aceste registre i publicaii a reieit c incidena anual a spitalizrilor pentru NSTE-ACS se ridic la 3/1000 locuitori, ns nu exist aprecieri clare pentru ntreaga Europ deoarece nu exist un centru comun pentru a centraliza statisticile. Oricum, incidena bolii variaz larg n rile europene, cu un gradient vest-est semnificativ, ratele cele mai ridicate de inciden i mortalitate nregistrndu-se n Europa Central i de Est. Prognosticul NSTE-ACS deriv din studiile observaionale desfurate la nivel mondial nsumnd mai mult de 100 000 pacieni. Datele arat ca ratele mortalitii la 1 lun i la 6 luni sunt mai mari n studiile observaionale dect n studiile clinice randomizate. Mortalitatea intraspitaliceasc este mai mare la pacienii cu STEMI dect la cei cu NSTEACS (7% vs 5%), dar, ratele mortalitii la 6 luni sunt similare n ambele condiii (12% vs 13%). Urmrirea pe termen lung a pacienilor care au supravieuit pentru a ajunge la spital, a artat rate ale mortalitii mai mari printre aceia cu NSTE-ACS dect cei cu STE-ACS, cu o diferen de dou ori mai mare la 4 ani. Aceste diferene ntre evoluia pe termen mediu i lung se datoreaz profilului diferit al pacienilor, din moment ce pacienii cu NSTE-ACS tind s fie mai vrstnici, cu mai multe comorbiditi, n special diabet zaharat i insuficien renal. Aceast diferen se poate datora de asemenea afectrii mai mari a arterelor coronare i bolii vasculare sau triggerilor persisteni precum inflamaia. Implicaiile terapeutice sunt dup cum urmeaz: x x NSTE-ACS sunt mai frecvente dect STEMI. Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea evenimentelor apar nainte sau la scurt timp dup prezentare, n NSTE-ACS acestea pot continua s apar dup zile sau sptmni. x x Mortalitatea la 6 luni n STEMI i NSTE-ACS este similar. Acestea implic faptul c strategiile terapeutice n NSTE-ACS vizeaz att faza acut ct i tratamentul pe termen lung.

4. FIZIOPATOLOGIE Ateroscleroza este este o boal cronic, multifocal, imunoinflamatorie, fibroproliferativ care afecteaz arterele de mrime medie i arterele mari, i se datoreaz n principal

10

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

acumulrii de lipide. Boala aterosclerotic coronarian presupune dou procese distincte: un proces fix i greu reversibil care determin ngustarea progresiv a lumenului arterial i care se desfoar de-a lungul unei decade (ateroscleroza) i un alt proces, dinamic i potenial reversibil, care ntrerupe brusc progresia lent ntr-un mod brutal i imprevizibil, conducnd la ocluzia rapid, total sau parial (tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec variabil de ateroscleroz cronic i tromboz acut. Att timp ct participarea fiecrui proces n parte la pacieni individuali rmne necunoscut, termenul de aterotromboz este frecvent utilizat. n general, ateroscleroza predomin la nivelul leziunilor responsabile de angin cronic stabil, n timp ce tromboza reprezint componenta critic responsabil de ACS. ACS reprezint o manifestare a aterosclerozei, amenintoare de via, de obicei precipitat de tromboza acut provocat de ruptura sau eroziunea plcii aterosclerotice, cu sau fr vasocontricie concomitent, ceea ce conduce la reducerea brusc i critic a fluxului sangvin coronarian. Inflamia s-a dovedit a fi elementul-cheie fiziopatologic n procesul complex al distrugerii plcii. n cazuri rare, ACS pot avea etiolgie non-aterosclerotic, de exemplu arterit, traumatism, disecie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz de cocain, sau complicaii ale cateterismului cardiac. Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise n detaliu deoarece ele sunt importante n nelegerea strategiilor terapeutice.

4.1 Placa vulnerabil Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degrab o boal cu faze alternative de stabilitate i instabilitate. Modificrile brute i imprevizibile ale simpotmatologiei sunt legate de distrugerea plcii. Plcile de aterom predispuse la instabilitate i ruptur sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mic de celule musculare netede, concentraie crescut de celule inflamatorii i o capsul fibroas subire ce nvelete miezul lipidic. Vulnerabilitatea plcii depinde de asemenea de stressul parietal circumferenial, de localizarea i mrimea plcii i de impactul fluxului sangvin la nivelul suprafeei luminale a plcii. Asociat rupturii plcii, eroziunea plcii este un alt mecanism care st la baza ACS. Cnd apare eroziunea, trombul ader la suprafaa plcii, n timp ce n caz de ruptur trombul ptrunde n straturile mai profunde ctre miezul lipidic. Acest proces contribuie la creterea i progresiunea rapid a plcii, dac trombul nu a suferit remodelare pozitiv. Capsula fibroas conine de obicei o concentraie mare de colagen de tip I i poate suporta o tensiune mare de ntindere fr a se rupe, fiind o structur dinamic cu un echilibru continuu ntre factorii de cretere ce regleaz sinteza de colagen i degradarea acestuia de ctre proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza celulelor musculare netede

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

11

determin slbirea capsulei fibroase i favorizeaz ruptura plcii. Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrat n studiile patologice; proporia macrofagelor este de ase pn la nou ori mai mare la nivelul plcilor rupte comparativ cu cele stabile i se caracterizeaz prin prezena la locul rupturii a limfocitelor T activate i care elibereaz variate citokine care activeaz macrofagele i promoveaz proliferarea celulelor musculare. Aceste celule produc proteaze care diger matricea extracelular. In vitro macrofagele produc distrucia colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocnd acest proces.

4.2 Tromboza coronarian Rolul central al trombozei n ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice, precum i din detectarea angiografic i angioscopic a trombilor la nivelul leziunilor responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombin i a activrii plachetare, precum i demonstrarea ameliorrii sub terapie antitrombotic, au contribuit la nelegerea rolului trombozei n ACS. Tromboza coronarian n ACS se dezvolt de obicei la nivelul unei plci vulnerabile. Miezul bogat n lipide, expus dup ruptura plcii are potenial trombogen nalt i are o concentrate nalt de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptur sau eroziune a plcii i poate conduce la modificri rapide ale severitii stenozei, determinnd ocluzie total sau subtotal a vasului. Trombul este bogat n fibrin i complet ocluziv n STEMI, n timp ce n NSTE-ACS este bogat n plachete i parial sau intermitent ocluziv. Tromboliza spontan explic episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotic i se asociaz cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat n plachete la nivelul plcii rupte se poate fragmenta n particule mici, care pot emboliza distal i produc astfel ocluzia arteriolelor i capilarelor. Aceti emboli plachetari produc mici arii de necroz la nivelul miocardului irigat de aceste vase, conducnd n felul acesta la eliberarea markerilor de necroz miocardic.

4.3 Pacientul vulnerabil Exist dovezi experimentale i clinice din ce n ce mai numeroase n sprijinul naturii difuze a plcii instabile la pacienii cu ACS. La pacienii cu ACS au fost documentate numeroase locuri de ruptur la nivelul plcii cu sau fr tromboz intracoronar, mpreun cu niveluri crescute ale diferiilor markeri de inflamaie i tromboz, ca i activarea sistemului coagulrii. S-a raportat c hipercolesterolemia, fumatul i nivelurile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabil a acestor pacieni, conducnd la complicaii trombotice.

12

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Conceptul larg rspndit de instabilitate are importante implicaii terapeutice, deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focal, asemenea pacieni ar trebui s beneficieze de terapie sistemic n scopul stabilizrii profilului de risc nalt care poate produce ischemie recurent.

4.4 Disfuncia vasodilatatorie endotelial Modificri minore ale tonusului coronarian poate afecta semnificativ oferta sangvin miocardic i poate determina astfel flux insuficient n repaus sau la efort. Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul plcilor aterosclerotice unde substane vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 i trombina sunt eliberate local de ctre plachete i trombii intracoronarieni. S-a demonstrat c endoteliul este un organ multifuncional a crui integritate este esenial pentru modularea tonusului vascular normal. Disfuncia endotelial este determinant al prognosticului i este demascat de vasocontricia indus de acetilcolin i metacolin. Prototipul obstruciei coronariene dinamice ca i cauz de ACS este reprezentat de angina variant Prinzmetal, n care spasmul coronarian este principalul determinant al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice.

4.5 Ateroscleroza accelerat Injuria endotelial sever se pare a reprezenta evenimentul critic declanator al proliferrii celulelor musculare netede n ateroscleroza accelerat. Aceasta este urmat de activarea plachetar intens i formarea trombului conducnd la ngustarea rapid i progresiv a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacienilor aflai pe lista de ateptare pentru revascularizare coronarian percutanat a artat c progresia rapid a leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent ntlnit iar riscul derivat din stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai uoare.

4.6 Mecanismele secundare Un numr de mecanisme extracardiace pot determina creterea critic a consumului miocardic de oxigen peste limita superioar a ofertei, ceea ce provoac un episod de ACS cu sau fr stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de creterea consumului miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul hiperadrenergic, stressul emoional brusc instalat, postsarcin crescut (hipertensiunea, stenoza aortic), n timp ce mecanismele ce determin reducerea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia, methemoglobinemia i hipoxemia. Factori precipitani precum stressul emoional, exerciiile

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

13

fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimentarea pot precipita instalarea ACS.

4.7 Injuria miocardic Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacienii cu NSTE-ACS au descoperit un spectru larg de modificri. Miocardul poate fi normal sau pot exista variate grade de necroz. La anumii pacieni au fost puse n eviden arii focale de necroz n miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate de tromboembolizare. Necroza focal miocardic este nconjurat de arii de inflamaie. n practica clinic, aceast afectare minor poate fi detectat doar prin creteri ale troponinelor cardiace cTnT sau cTnI i este ncadrat ca infarct miocardic n concordan cu Documentul Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind important din punct de vedere clinic, din cauza implicaiilor practice majore.

5. DIAGNOSTIC I APRECIEREA RISCULUI Diagnosticul i stratificarea riscului sunt strns legate n ACS. n timpul procesului de stabilire a diagnosticului de ACS i a excluderii diagnosticelor difereniale, riscul este apreciat n mod repetat i servete drept ghid pentru abordarea terapeutic. Pacienii cu NSTE-ACS sunt la risc nalt pentru infarct miocardic, recuren de infarct miocardic sau deces. Riscul nu trebuie neles n mod binar, ci mai degrab continuu, de la pacienii cu risc foarte nalt la pacienii cu risc sczut.

5.1 Prezentare clinic i istoric Prezentarea clinic a NSTE-ACS cuprinde o larg varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe forme de prezentare clinic: x x x x Durere prelungit de repaus (>20 min) Angina sever nou instalat (de novo) [Clasa III dup Clasificarea Societii Canadiene (CCS)] Angina anterior stabil, recent destabilizat cu cel puin caracteristicile clasei III CCS (angina crescendo) Angina postinfarct miocardic.

Durerea prelungit a fost observat la 80% din pacieni, n timp ce angina de novo i cea agravat, doar la 20%. Este important de subliniat faptul c nu se poate face distincie ntre ACS cu sau fr supradenivelare de ST doar pe baza simptomatologiei. Prezentarea clinic tipic n NSTE-ACS este reprezentat de presiunea sau greutatea

14

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

retrosternal ("angin") care iradiaz n braul stng, gt sau mandibul, care poate fi intermitent (de obicei cu durat de cteva minute) sau persistent. Poate fi nsoit de alte simptome precum diaforez, grea, durere abdominal, dispnee i sincop. n orice caz, prezentrile atipice nu sunt neobinuite. Printre acestea se numr durerea epigastric, indigestia cu debut recent, durerea toracic cu caracter de junghi, durerea toracic cu caractere pleuritice, dispneea progresiv. Prezentrile atipice apar de regul la pacienii tineri (25-40 ani) i vrstnici (>75 ani), la femei, pacieni diabetici, pacieni cu insuficien renal cronic sau demen. Absena durerii toracice duce la subdiagnostic i subtratament. Provocrile diagnostice i terapeutice apar n cazurile n care electrocardiograma este normal sau aproape normal sau, dimpotriv, cnd electrocardiograma este anormal din cauza condiiilor subiacente precum defecte de conducere intraventricular sau hipertrofia ventricular stng. Exist anumite caracteristici ale simptomatologiei care susin diagnosticul de boal aterosclerotic coronarian i care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea

simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau dup administrarea de nitrai pledeaz pentru diagnosticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prognostic negativ n comparaie cu simptomatologia aprut la efort. La pacienii cu simptomatologie intermitent, creterea frecvenei episoadelor anginoase care preceda evenimentul cheie poate avea impact asupra prognosticului. Prezena tahicardiei, hipotensiunii sau insuficienei cardiace sunt indicatori de prognostic negativ i determin diagnosticul rapid i tratament de urgen. Este important a identifica circumstanele clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-ACS, precum anemia, infecia, inflamaia, febra i disfunciile metabolice sau endocrinologice (n special tiroidiene). O clasificare a anginei instabile a fost realizat de Braunwald, bazat pe severitatea durerii, circumstanele de apariie, factorii precipitani i a fost validat ulterior ca metod de prognostic. Totui, utilitatea clinic este limitat la pacienii cu durere de repaus n ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, i n mod particular dac troponinele sunt crescute. Cnd avem de-a face cu un pacient simptomatic, exist cteva indicii clinice care cresc probabilitatea diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice i, implicit a NSTE-ACS. Acestea includ vrsta naintat, sexul masculin, determinrile aterosclerotice n teritorii noncoronariene precum boala arterial periferic sau n teritoriul carotidian. Prezena factorilor de risc precum diabetul zaharat i insuficiena renal, precum i manifestrile precedente de boal aterosclerotic coronarian, de exemplu un infarct miocardic n antecedente, intervenia percutanat coronarian (PCI), sau chirurgia coronarian prin bypass (CABG), de asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totui, toi aceti factori sunt nespecifici,

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

15

aadar valoarea lor nu trebuie supraestimat.

5.2 Mijloace diagnostice 5.2.1 Examenul fizic Examinarea clinic este deseori normal. Semne de insuficien cardiac sau instabilitiate hemodinamic trebuie s determine medicul n urgentarea diagnosticului i tratamentului. Un scop important pentru medic este de a exclude cauza noncardiac a durerii i patologia nonischemic precum embolia pulmonar, disecia de aort, pericardita, valvulopatiile sau potenialele cauze extracardiace, precum patologia pulmonar acut (pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). n aceast privin, diferena de tensiune ntre extremitile superioare i inferioare, pulsul neregulat, suflurile cardiace, frectura pericardic, durerea la palpare, masele solide intraabdominale sunt evidene clinice care sugereaz alt diagnostic dect NSTE-ACS. Alte semne precum paloarea, transpiraiile profuze sau tremorul pot orienta spre condiii precipitante precum anemia sau tireotoxicoza. 5.2.2 Electrocardiograma Electrocardiograma de repaus este prima modalitate de diagnostic n evaluarea pacientului suspectat de NSTE-ACS. Ea ar trebui s fie obinut n 10 minute de la prezentarea n camera de gard i interpretat de urgen de un medic specialist. Supradenivelare persistent de segment ST (>20 min) sugereaz STEMI care beneficiaz de tratament diferit. n absena supradenivelrii segmentului ST, trebuie obinute nregistrri suplimentare cnd pacientul este simptomatic i comparate cu nregistrrile n care pacientul era asimptomatic. Dac sunt disponibile, nregistrrile mai vechi au utilitate, mai ales dac pacientul prezint patologie cardiac coexistent precum hipertrofie ventricular stng sau infract miocardic n antecedente. nregistrrile ECG trebuie repetate la cel puin 6 ore i la 24 ore, i n caz de recuren a simptomatologiei. Este recomandat efectuarea unei electrocardiograme nainte de externare. Modificrile de segment ST i cele ale undei T sunt indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene instabile. Numrul derivaiilor i amplitudinea subdenivelrilor de segment ST sunt indicatori ai severitii i extensiei ischemiei i se coreleaz cu prognosticul. Subdenivelrile segmentului ST 0,5 mm (0,05 mV) n dou sau mai multe derivaii continue ntr-un context clinic sugestiv, indic NSTE-ACS i se coreleaz cu prognosticul. Subdenivelrile minore (0.5 mm) de segment ST pot fi dificil de msurat n practica clinic. Mai semnificative sunt subdenivelrile de ST 1 mm (0.1 mV) i care se asociaz cu rat a mortalitii i infarct miocardic de 11% la un an. Subdenivelarea de ST 2 mm crete de ase ori riscul mortalitii. Subdenivelarea segmentului ST asociat cu supradenivelarea

16

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

tranzitorie de segment ST identific un subgrup cu risc nalt. Pacienii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crecut de a dezvolta evenimente cardiace ulterioare n comparaie cu cei cu inversiuni ale undei T (>1 mm) n derivaiile cu unde R predominante, care la rndul lor sunt la risc mai mare n comparaie cu cei cu electrocardiograma normal la internare. Totui, undele T negative, simetrice, adnci n derivaiile precordiale se coreleaz adesea cu stenoza semnificativ a arterei descendente anterioare sau trunchiului comun. Trebuie tiut faptul c o electrocardiogram normal nu exclude posibilitatea de NSTEACs. n cteva studii, n jur de 5% din pacienii cu ECG normal i care au fost externai din camera de gard s-a dovedit n final a avea fie infarct miocardic acut, fie angin instabil. n mod particular, ischemia n teritoriul arterei circumflexe "scap" frecvent electrocardiogramei cu 12 derivaii, dar poate fi detectat n derivaiile V4R i V3R, ca i n derivaiile V7-V9. Episoadele tranzitorii de bloc de ramur apar ocazional n timpul atacurilor ischemice. Monitorizarea continu a segmentului ST Electrocardiograma standard de repaus nu reflect n mod adecvat natura dinamic a trombozei coronariene i a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea episoadelor ischemice n faza de instabilitate sunt silenioase clinic i, deci, puin probabil de a fi detectate cu ajutorul electrocardiogramei convenionale. Monitorizarea continu cu 12 derivaii a segmentului ST este o metod valoroas de diagnostic. Cteva studii au artat c 15-30% din pacienii cu NSTE-ACS prezint episoade tranzitorii de modificare a segmentului ST, predominant subdenivelri. Aceti pacieni sunt la risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informaii prognostice independent de ECG de repaus, troponine i ali parametri clinici. Testul de efort i alte teste de provocare Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienii care continu s prezinte durere anginoas tipic. Totui, testul de efort are valoare predictiv i de aceea este util nainte de externare la pacienii cu ECG nondiagnostic dac nu au angin, semne de insuficien cardiac, iar markerii biochimici sunt normali la testri repetate. Testul de efort efectuat precoce are o nalt valoare predictiv negativ. Parametrii care reflect performana cardiac ofer cel puin la fel de multe informaii prognostice precum cei ce reflect ischemia, n timp ce combinaia acestora ofer cele mai bune informaii prognostice. 5.2.3 Markerii biochimici n ultimii ani, mai muli markeri biochimici au fost investigai pentru diagnostic i stratificarea riscului. Acetia reflect diferite aspecte fiziopatologice ale NSTE-ACS,

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

17

precum injuria minor a celulelor miocardice, inflamaia, activarea plachetar, activarea neuroumoral. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii ventriculului stng precum i disfuncia renal i diabetul joac un rol important. Markerii injuriei miocardice Troponinele cTnT sau cTnl sunt markerii preferai ca reflectnd injuria miocardic deoarece ele sunt mai specifice i mai sensibile dect enzimele miocardice clasice precum creatinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia, MB (CK-MB). n acest sens, mioglobina nu este suficient de specific i sensibil pentru a detecta injuria miocardic i de aceea nu este recomandat pentru diagnosticul de rutin i stratificarea riscului. Creterea troponinelor miocardice se crede a reflecta necroza ireversibil a celulelor miocardice, rezultnd tipic din embolizarea distal a trombilor bogai n plachete, de la locul de ruptur a plcii. Ca atare, troponinele pot fi privite ca un marker de formare activ a trombilor. n cadrul ischemiei miocardice (durere anginoas, modificri de segment ST), creterea troponinelor este etichetat ca infarct miocardic n acord cu Documentul Consensului.

Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la 30 zile) n ceea ce privete riscul de infarct miocardic i deces. Valoarea prognostic pe termen lung a troponinelor a fost demonstrat, de asemenea (la 1 an i peste

18

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

1 an). Creterea riscului asociat cu niveluri crescute ale troponinelor este independent i aditiv celorlali factori de risc precum modificrile ECG n repaus sau la monitorizarea continu, sau markeri ai activitii inflamatorii. n plus, identificarea pacienilor cu niveluri crescute ale troponinelor este de asemenea util pentru selecia terapiei adecvate la pacineii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. La pacienii cu infarct miocardic, o cretere iniial a troponinelor n sngele periferic apare n decurs de 3-4 ore. Niveluri crescute pot persista pn la 2 sptmni datorit proteolizei aparatului contractil. La pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, creteri minore ale troponinelor pot fi msurate doar la 48-72 ore (Figura 2). Sensibilitatea nalt a testelor la troponin permite detectarea lezrii miocardice nedeterminat prin CK-MB pn la o treime din pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Creterile minore sau moderate ale troponinelor par s comporte cel mai nalt risc precoce la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Un singur test negativ al troponinei n momentul prezentrii la spital este insuficient pentru a exclude o cretere ulterioar, n condiiile n care la cei mai muli pacieni creterea poate fi detectat n orele care urmeaz. Astfel, sunt necesare probe sangvine i msurtori repetate 6-12 ore de la internare i dup episoadele anginoase severe, cu scopul de a demonstra sau a exclude lezarea miocardic. O a doua determinare poate fi necesar doar n cazul n care ultimul episod anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior determinrii iniiale a troponinelor. Este important de subliniat c i alte condiii patologice amenintoare de via, care se prezint clinic cu durere toracic, precum disecia anevrismelor aortice sau embolismul pulmonar pot determina creterea nivelului troponinelor i trebuie ntotdeauna avute n vedere ca diagnostice difereniale. Creteri ale troponinelor cardiace apar de asemenea n cadrul leziunilor miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri pentru lezarea celulelor miocardice, i nu vor fi etichetate ca rezultate fals pozitive. Adevratele rezultate fals pozitive au fost documentate n miopatiile musculaturii scheletice i n insuficiena renal cronic. Creteri ale troponinelor sunt frecvent detrminate atunci cnd nivelul creatininei serice este >2,5 mg/dL (221 umol/L) n absena sindroamelor coronariene acute dovedite, i se asociaz cu prognostic nefavorabil. Creteri inexplicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare. Nu exist diferene semnificative ntre troponina T i troponina I. Diferenele rezultate din diverse studii sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere, diferenele ntre probe i limitele de laborator diferite. n cazul infarctului miocardic, limita diagnostic a

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

19

dozrilor de troponine se bazeaz pe percentila 99 a nivelului determinat la subiecii sntoi, aa cum este recomandat de ctre Consensul experilor. Abaterea acceptat (coeficient de variabilitate) fa de percentila 99 trebuie s fie 10% pentru fiecare prob. Fiecare laborator trebuie s reevalueze periodic nivelul de referin. Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie s se fac pe baza markerilor cardiaci exclusiv, al cror nivel trebuie interpretat n contextul clinic.

Tabelul 3. Cauze noncoronariene de cretere a troponinelor Insuficiena cardiac sever: acut sau cronic Disecia de aort, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofic Contuzia cardiac, ablaia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardic Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardic a endocarditei/pericarditei Criza hipertensiv Tahi- sau bradi-aritmiile Embolia pulmonar, hipertensiunea pulmonar sever Hipotiroidismul Sindromul apical balooning Disfuncia renal acut sau cronic Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidian Boli infiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul, herceptine, venin de arpe Arsurile afectnd >30% din suprafaa corporal Rabdomioliza Pacienii n stare grav, n mod particular pacienii cu insuficien respiratorie sau sepsis Markeri ai activitii inflamatorii Printre markerii inflamatorii investigai n ultima decad, proteina C reactiv msurat prin determinri de nalt sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiat i s-a corelat cu cele mai nalte rate de evenimente adverse. Sursa clar a creterii de hsCRP n cadrul sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST rmne neclar. Avnd n vedere faptul c lezarea miocardului este un stimul major al inflamaiei, se presupune c un proces inflamator acut se suprapune peste un status inflamator cronic, ambele influennd prognosticul pe termen lung n sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Exist dovezi puternice c printre pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale hsCRP sunt predictori ai mortalitii pe termen lung (>6 luni). Studiul FRISC a demonstrat c mortalitatea se asociaz cu niveluri crescute ale hsCRP n momentul evenimentului iniial i continu s creasc de-a lungul urmtorilor 4 ani. Acest lucru a fost constatat la nivelul

20

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

cohortelor largi de pacieni care au efectuat PCI. Totui, hsCRP nu are rol diagnostic pentru sindroamele coronariene acute. Markeri ai activrii neuroumorale Activarea neuroumoral a cordului poate fi monitorizat prin msurtori ale nivelului plasmatic al peptidelor natriuretice secretate de ctre cord. Peptidele natriuretice precum tipul brain [peptidul natriuretic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezentat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate nalt i reprezint markeri specifici pentru detectarea disfunciei ventriculare stngi. n cadrul NSTE-ACS, exist date retrospective convingtoare care arat faptul c pacienii cu niveluri crescute ale BNP sau NT-proBNP prezint rate ale mortalitii de trei pn la cinci ori mai mari comparativ cu pacienii cu niveluri mai sczute. Nivelul se asociaz semnificativ cu riscul de deces, chiar i atunci cnd este ajustat n funcie de vrst, clas Killip, fracia de ejecie a ventriculului stng. Valorile constatate la cteva zile dup debutul simptomatologiei par a avea valoare predictiv superioar comparativ cu msurtorile de la interare. Peptidele natriuretice sunt markeri utili n camera de gard n evaluarea durerii toracice sau a dispneei i s-au dovedit a fi folositori n diagnosticul diferenial al dispneei de cauz cardiac sau non-cardiac. Totui, ei reprezint markeri de prognostic pe termen lung, i au valoare limitat n stratificarea iniial a riscului i, de aceea, pentru alegerea strategiei terapeutice iniiale a NSTE-ACS. Markeri ai funcei renale Alterarea funciei renale reprezint un important predictor independent pe termen lung al mortalitii la pacienii cu ACS. Nivelul creatininei serice este un indicator mai puin sigur n comparaie cu clearence-ul creatininei serice (CICr) sau cu rata filtrrii glomerulare (RFG), deoarece este influenat de o multitudine de factori precum vrst, greutate, mas muscular, ras sau medicamente. Variate formule au fost folosite pentru a mbunti acurateea msurtorilor creatininei serice care s reflecte rata filtrrii glomerulare, incluznd formula Cockcroft-Gault90 i ecuaia simplificat din Modificarea dietei n boal renal. Mortalitatea pe termen lung este influenat de gradul disfunciei renale, aceasta crescnd exponenial cu scderea RFG/ClCr. Atunci cnd este comparat cu pacienii cu funcie renal normal, odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru disfuncia renal uoar, 2,72 pentru disfuncia renal moderat i 6,18 pentru disfuncia renal sever. (vezi seciunea 8.4 Boala renal cronic). Cistatinul C este considerat un marker al funcei renale superior CICr sau RFG. Cistatinul C este un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele nucleate, ntr-un ritm constant i excretat n snge. Din cauza greutii moleculare mici (13 kDa), este filtrat la

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

21

nivel glomerular, reabsorbit aproape n ntregime i catabolizat, dar nu secretat, la nivelul celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un bun marker de prognostic, dei nc nu este larg folosit. Biomarkeri noi Un numr considerabil de pacieni totui nu poate fi identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul markerilor actuali. n consecin, n ultimii ani au fost investigai numeroi biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea lor ca mijloc diagnostic i de stratificare a riscului, alturi de markerii convenionali. Au fost studiai mai muli biomarkeri noi. Printre acetia se numr markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxidaza), markeri ai trombozei i inflamaiei (ligandul solubil CD40) sau markeri ai cascadei inflamaiei, de exemplu markeri specifici ai inflamaiei vasculare. Toi s-au dovedit a fi superiori troponinelor n analizele retrospective, dar nu au fost testai n studii prospective i nu sunt disponibili nc pentru uzul de rutin. Abordarea multimarker Deoarece NSTE-ACS reprezint un eveniment complex, mai muli markeri ce reflect lanurile fizio-patologice pot fi avantajoi n stratificarea riscului. Este util a distinge ntre markerii de risc acut de IM i cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinat a markerilor de necroz miocardic, inflamaie, disfuncie miocardic i renal, i activare neuroumoral contribuie semnificativ la mbuntirea identificrii corecte a pacienilor la risc nalt pentru evenimente cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au demonstrat c abordarea multimarker mbuntete stratificarea riscului. n mod curent, pentru stratificarea riscului acut la internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT sau cTnl). n acelai timp sau n zilele urmtoare, ClCr i BNP sau NTpro-BNP permit estimarea oricrei disfuncii renale sau miocardice, ca i impactul inerent al acestora asupra tratamentului i prognosticului pe termen lung. n mod curent, doar hsCRP este disponibil de rutin pentru evidenierea activitii inflamatorii responsabil pentru mortalitatea pe termen lung. Indicaii ale testrii biomarkerilor Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST i ncadrarea n grupe de risc trebuie fcute ct de rapid posibil (vezi seciunea 9 Strategii de management). Testrile pentru markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea diagnosticului. 5.2.4 Ecocardiografia i metodele imagistice miocardice noninvazive Funcia sistolic a ventricului stng este o variabil important de prognostic la pacienii cu boal cardiac ischemic i poate fi apreciat uor i cu acuratee cu ajutorul

22

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie local sau akinezia segmentar a pereilor ventriculului stng poate fi identificat n timpul ischemiei, cu revenirea la normal a kineticii parietale odat cu rezoluia ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice difereniale precum stenoza aortic, disecia de aort, embolismul pulmonar sau cardiomiopatia hipertrofic. De aceea, ecocardiografia trebuie practicat de rutin n unitile de urgen. Ecocardiografia de stress este util la pacienii stabilizai pentru a obine dovezi obiective ale ischemiei i are aceleai indicaii ca i celelalte metode de stress. n mod similar, scintigrafia de stress sau rezonana magnetic nuclear pot fi utilizate dac sunt disponibile. Rezonana magnetic este util pentru a aprecia viabilitatea miocardic. Scintigrafia miocardic de repaus s-a demonstat a fi util n trierea iniial a pacienilor cu durere toracic fr modificri ECG sau semne de infarct miocardic. 5.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor Metodele imagistice furnizeaz informaii unice asupra prezenei i severitii bolii coronariene aterosclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angiografia coronarian. Pacienii cu boal multivascular ca i aceia cu stenoze "left main" se afl la risc nalt de a dezvolta evenimente cardiace semnificative. Aprecierea angiografic a caracterelor i localizrii leziunilor responsabile ca i a celorlalte leziuni este esenial dac se are n vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, calcificate, vasele angulate i tortuoase constituie indicatori de risc. Riscul cel mai nalt este asociat cu apariia defectelor de umplere care indic prezena trombilor intracoronarieni. La momentul actual, tomografia computerizat cardiac nu este recomandat ca metod imagistic coronarian n NSTE-ACS datorit acurateei diagnostice suboptimale. n viitor, evoluia tehnic rapid poate mbunti acurateea diagnostic, ceea ce va conduce la reconsiderarea acestei metode n procesul diagnostic. Mai mult, datorit probabilitii nalte de PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere inutil i la substane de contrast n cazul utilizrii CT ca prim opiune diagnostic. Rezonana magnetic nu este considerat ca metod imagistic a arterelor coronare. Ea poate fi utilizat n cursul internrii pentru cunatificarea injuriei miocardice sau pentru excluderea miocarditei.CT sau RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferenial cu embolismul pulmonar sau disecia de aort.

5.3 Diagnostic diferenial Exist cteva condiii cardiace sau noncardiace care pot Simula NSTE-ACS (Tabelul 4)

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

23

Tabelul 4. Condiii cardiace i non-cardiace care pot simula sindromul coronarian acut fr supradenivelare de segment ST Cardiace Miocardita Pericardita Miopericardita Cardiomiopatia Boli vasculare Sdr "apical balooning" (Tako-Tsubo) Pulmonare Hematologice Vasculare Disecia aortic Anevrismul aortic Coarctaia de aort Boli cerebrovasculare Gastrointestinale Ortopedice Spasm esofagian Esofagit Ulcer peptic Pancreatit Colecistit Discopatia cervical Fracturile costale Injuria muscular/ inflamaia Costocondrita

Embolia Anemia pulmonar Infarctul pulmonar Pneumonia Pleurita Pneumotoraxul

Bolile cardiace cronice subiacente precum cardiomiopatia hipertrofic i valvulopatiile (de exemplu, stenoza aortic, insuficiena aortic) se pot asocia cu simptomatologie tipic sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, creteri ale markerilor cardiaci i modificri ECG. n condiiile n care anumii pacieni cu bolile sus-menionate prezint i boal aterosclerotic coronarian, procesul diagnostic poate fi ngreunat. Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse etiologii se pot asocia cu durere toracic care seaman cu angina din cadrul NSTE-ACS i pot aprea creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificri ECG i tulburri de kinetic parietal. Adesea, aceste condiii sunt precedate sau nsoite de un sindrom gripal, febril, cu simptomatologie atribuit tractului respirator superior. Totui, infeciile, n special cele ale tractului respirator superior preced sau nsoesc, de asemenea NSTE-ACS. Frecvent, diagnosticul final de miocardit sau miopericardit este stabilit n cursul perioadei de spitalizare. Condiii noncardiace, amenintoare de via, pot simula NSTE-ACS i de aceea trebuie diagnosticate. Printre acestea, embolismul pulmonar se asociaz cu dispnee, durere toracic, modificri ECG, precum i cu creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar NSTE-ACS. Radiografia toracic, CT sau angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice ale D-dimerilor sunt teste diagnostice recomandate. NSTE-ACS poate fi o complicaie a diseciei aortice, atunci cnd disecia implic arterele coronare. La un pacient cu disecie de aort nediagnosticat, terapia curent pentru NSTE-ACS poate agrava starea pacientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul vascular cerebral poate fi nsoit de modificri ECG, tulburri de kinetic parietal i creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci. Dimpotriv, n cazuri rare, simptome atipice precum cefaleea i vertijul pot fi singurele acuze n cadrul ischemiei miocardice.

24

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

5.4 Scoruri de risc Cteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute i validate n populaii largi. n practica clinic sunt utilizate doar scorurile simple. Scorul de risc GRACE, a fost conceput pe o populaie larg neselecionat din cadrul unui registru internaional ce cuprinde ntreg spectrul ACS. Factorii de risc obinui s-au referit la decesele intraspitaliceti i decesele dup externare la 6 luni, acestea avnd putere predictiv independent. Variabile clinice/ECG/paraclinice uor de apreciat, precum vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial sistolic, nivelul creatininei serice, clasa Killip de insuficien cardiac la internare, prezena subdenivelrilor segmentului ST, creterea markerilor cardiaci, precum i stopul cardiac au fost luate n calcul. Modelele au fost validate n cadrul studiilor GRACE i GUSTO-2B, precum i n populaii Mayo, Registrul Canadian de sindroame coronariene acute i un registru portughez. Modelele GRACE au avut o putere discriminativ foarte bun. Complexitatea lor cere, totui, tehnici speciale pentru apreciarea riscului (grafice, tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau PDA a nomogramei simplificate sunt disponibile gratuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform scorului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc (Tabelul 5). Pe baza comparaiei directe, scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare i la externare n practica clinic curent. Scorul de risc TIMI a fost obinut pe populaia studiului TIMI-11B i a fost validat la pacienii studiilor TIMI-11B i ESSENCE, precum i n afar n populaia Mayo, n TIMI3B i Registrele portugheze. Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacitii tratamentului n variate grupe de risc. Este mai puin precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul c este un scor simplu l face folositor i universal acceptat. Scorul FRISC se bazeaz pe variabile similare i a fost obinut din urmrirea la 1 an a pacienilor studiului FRISC-2. Acesta este singurul scor de risc care a identificat n mod repetat pacienii cu beneficiu pe termen lung ai strategiei invazive precoce. Scorul de risc PURSUIT are la baz populaia studiului PURSUIT i a fost validat extern n Registrul Canadian de sindroame coronariene acute, populaia Mayo i Registrul portughez. El permite aprecierea separat a riscului la pacienii cu angin instabil i infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST. Reprezint un model complex, cu putere discriminativ nalt, dar cu o suprapunere mic n Registrul Canadian.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

25

Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasc i la 6 luni n categoriile de risc sczut, intermediar i nalt, conform scorului de risc GRACE Categorie de risc Risc sczut Risc intermediar Risc nalt Categorie de risc Risc sczut Risc intermediar Scor de risc GRACE 108 109-140 >140 Scor de risc GRACE 88 89-118 Decese intraspitaliceti (%) <1 1-3 >3 Decese la 6 luni dup externare (%) <3 3-8

Risc nalt >118 >8 Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace

Recomandri pentru diagnostic i stratificarea riscului x Diagnosticul i stratificarea riscului pe termen scurt n NSTE-ACS trebuie s se bazeze pe o combinaie ntre istoricul pacientului, simptomatologie, ECG, markeri biologici i rezultatele scorurilor de risc (I-B). x Evaluarea riscului individual reprezint un proces dinamic care trebuie actualizat n funcie de evoluia clinic. O electrocardiogram cu 12 derivaii trebuie obinut n 10 minute de la primul contact medical i interpretat de un specialist (I-C). Trebuie nregistrate derivaii suplimentare (V3R i V4R, V7-V9).

Electrocardiograma trebuie repetat n caz de recuren a simptomatologiei, la 6 i la 24 ore precum i la externare (I-C). Trebuie efectuate dozri prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnl). Rezultatele trebuie s fie disponibile n 60 min (I-C). Testarea trebuie repetat la 6-12 ore dac testarea iniial este negativ (I-A). x Trebuie implementate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE) n vederea aprecierii riscului iniial i ulterior (I-B). Ecocardiografia difereniale (I-C). La pacienii fr recuren a durerii i teste negative la troponin, testul de efort este recomandat nainte de externare (I-A). Urmtorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie luai n considerare n stratificarea riscului (I-B): Indicatori clinici: vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial, clasa este recomandat pentru excluderea diagnosticelor

26

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Killip, diabet, boala cardiac ischemic sau infarct miocardic n antecedente; Markeri ECG: subdenivelare de segment ST; Markeri de laborator: troponine, RFG/ CICr/ cistatin C, BNP/NTproBNP, hsCRP; Dovezi imagistice: FE sczut, leziune de trunchi, boal trivascular; Scor de risc.

6. TRATAMENT Opiunile terapeutice descrise n aceast seciune se bazeaz pe dovezi obinute din numeroase studii clinice sau metaanalize. Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut: ageni antiischemici, anticoagulante, antiagregante plachetare i revascularizarea coronarian. n general, abordarea terapeutic privete doar terapia medical sau, suplimentar, angiografia i revascularizarea. Multe dintre opiunile terapeutice au fost evaluate de peste dou decenii sau testate n subseturi specifice de pacieni. Recomandrile in cont de aceste circumstane.

6.1 Agenii antiischemici Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scderea frecvenei cardiace, scderea tensiunii arteriale, sau scznd contractilitatea VS) i/sau induc vasodilataie. 6.1.1 Beta-blocantele Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor n angina instabil se bazeaz pe date limitate din trialurile randomizate, mpreun cu consideraiile fiziopatologice i extrapolrile din experiena acumulat din angina stabil i infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhib competitiv efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circulante. n NSTE-ACS, beneficiul primar al betablocantelor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultnd scderea consumului miocardic de oxigen. Dou trialuri randomizate dublu-orb au comparat beta-blocantele cu placebo n angina instabil. O metaanaliz a sugerat c tratamentul cu beta-blocante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evoluie n STEMI. Dei n aceste trialuri relativ mici, nu a fost demonstrat nici un efect semnificativ aspura mortalitii n NSTE-ACS, rezultatul poate fi extrapolat din studiile largi randomizate la pacienii cu infarct miocardic nespecificat.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

27

Beta-blocantele sunt recomandate n NSTE-ACS n absena contraindicaiilor i sunt de regul bine tolerate. n cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient. Frecvena cardiac int pentru un efect benefic al tratamentului trebuie s fie ntre 50-60/min. Pacienii la care conducerea atrioventricular este afectat semnificativ, cei cu istoric de astm bronic i cei cu disfuncie acut de VS nu trebuie s primeasc beta-blocante. 6.1.2 Nitratii Utilizarea nitrailor n angina instabil se bazeaz pe consideraiile fiziopatologice i experiena clinic. Beneficiile terapeutice ale nitrailor i claselor similare de medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice i la nivelul circulaiei coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele venodilatatoare care determin scderea presarcinii i a volumului telediastolic al VS, rezultnd scderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitraii produc dilataie la nivelul arterelor coronare normale i aterosclerotice i cresc fluxul sangvin n vasele colaterale. Studiile asupra nitrailor n angina instabil sunt mici i observaionale. Nu exist trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de medicamente n ameliorarea simptomatologiei sau n reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative. Exist puine informaii n legtur cu calea optim de administrare a nitrailor (intravenoas, oral, sublingual sau topic) i n ceea ce privete doza i durata tratamentului. La pacienii cu NSTE-ACS care necesit internare, nitraii vor fi administrai intravenos, dac nu exist contraindicaii. Doza trebuie crescut pn la ameliorarea simptomatologiei (angin i/sau dispnee) dac nu apar efecte secundare (n special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrai este fenomenul de toleran, care este legat att de doz, ct i de durata tratamentului. Odat simptomatologia controlat, nitraii administrai intravenos pot fi nlocuii cu medicamente non-parenterale, pstrnd intervalul liber adecvat. O alternativ este folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitai sau sydnonimine) este contraindicat la pacienii ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesteraz (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de vasodilataie intens i prbuirea tensiunii arteriale n caz de administrare concomitent. 6.1.3 Blocante ale canalelor de calciu Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezint efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare i a frecvenei cardiace. Exist trei subclase de blocani ai canalelor de calciu, care sunt diferite din punct de vedere chimic i au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu

28

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) i fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agenii din fiecare subclas difer n funcie de gradul de vasodilataie produs, de gradul de scdere al contractilitii miocardice, i de gradul de deprimare al conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate nondihidropiridinice. Nifedipina i amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra arterelor periferice, n timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilataie coronarian n mod similar. Exist doar puine trialuri randomizate ce testeaz blocantele canalelor de calciu n NSTEACS. n general, eficacitatea lor n ameliorarea simptomatologiei apare echivalent cu cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina i metoprololul ntr-un design 2X2. Dei nu au fost notate diferene statistice semnificative, sa observat o tendin spre creterea riscului de infarct miocardic sau angin recurent cu nifedipin (n comparaie cu placebo), n timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinaie a celor dou s-a asociat cu reducerea acestor evenimente. Efectele benefice dup externare sunt oarecum controversate. O metaanaliz a efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic nonfatal n angina instabil a sugerat c aceast clas de medicamente nu previne dezvoltarea infarctului miocardic acut i nu reduce mortalitatea. n mod particular, analiza datelor colectate din studiile observaionale a sugerat c, la pacienii cu boal aterosclerotic coronarian, nifedipina cu aciune scurt poate fi asociat cu efecte nefavorabile asupra mortalitii, dependente de doz. Pe de alt parte, exist dovezi n ceea ce privete rolul protector al dilitazemului n NSTEMI ntr-un singur trial. Blocantele canalelor de calciu, i n mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente de prim intenie n angina vasospastic. 6.1.4 Medicamente noi Recent, au fost investigate medicamente antianginoase noi, cu mecanisme diferite de aciune. Ivabradina inhib selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal, i, de aceea, poate fi folosit la pacienii care au contraindicaie de beta-blocante. Trimetazidina exercit efecte metabolice, fr modificri hemodinamice. Ranolazina exercit efecte antianginoase prin inhibarea curenilor leni de sodiu. A fost ineficient n reducerea evenimentelor majore cardiovasculare n MERLIN-TIMI Nicorandilul are proprietati nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de apariie a endpointului primar compozit (deces coronarian, infarct miocardic nonfatal sau spitalizare pentru durere cardiac) la pacienii cu angin cronic stabil n studiul IONA, dar nu a fost niciodat testat la pacienii cu NSTE-ACS. Recomandri pentru medicamentele antiischemice

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

29

Beta-blocantele sunt recomandate n absena contraindicaiilor, n mod particular la pacienii cu hipertensiune arterial sau tahicardie (I-B). Nitraii n administrare intravenoas sau oral sunt eficieni pentru ameliorarea simptomatologiei n managementul acut al episoadelor anginoase (I-C). Blocantele canalelor de calciu determin ameliorarea simptomelor la pacienii aflai deja n tratament cu nitrai i beta-blocante; sunt utili la pacienii ce prezint contraindicaii la beta-blocante i ntr-un subgrup de pacieni cu angin vasospastic (I-B). Nifedipina sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate dect n combinaie cu betablocante (III-B).

6.2. Anticoagulantele Anticoagulantele sunt utilizate n tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generrii trombinei i/sau activitii acesteia, n felul acesta reducnd evenimentele trombotice. Exist dovezi clare c medicaia anticoagulant este eficient mpreun cu inhibarea plachetar iar combinarea celor dou este mai eficient dect folosirea doar a uneia dintre terapii. Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sngerare. Factorii de risc pentru sngerare sunt bine definii (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Au fost investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite niveluri ale cascadei coagulrii: x x x x x Heparina nefracionat (UFH) n perfuzie intravenoas; Heparine cu greutate molecular mic n administrare subcutanat; Fondaparin n administrare subcutanat; Inhibitori direci ai trombinei n perfuzie intravenoas; Antagoniti ai vitaminei K n administrare oral.

6.2.1 Heparina nefracionat Farmacologie Heparina nefracionat este un amestec heterogen de molecule polizaharidice, cu greutate molecular ntre 2000 i 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O treime din moleculele din heparina standard nefracionat conine secvena pentazaharidic care se leag de antitrombin i accelereaz rata de inhibare a factorului Xa de ctre antitrombin. Inhibarea factorului IIa necesit legarea heparinei la trombin i antitrombin, lucru care poate fi realizat dac lanurile coninnd secvena polizaharidic conine cel puin 18 uniti zaharidice pentru a realiza o caten suficient de lung pentru a lega factorul IIa. UHF este slab absorbit prin administrare subcutanat, aa nct este preferat administrarea intravenoas.

30

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Fereastra terapeutic este ngust, necesitnd monitorizarea frecvent a timpului parial de tromboplastin activat (aPTT), cu un nivel int optim de 50-75 sec, corespunznd la 1,52,5 ori mai mare ca limita superioar a normalului. La valori mari ale aPTT, crete riscul de complicaii hemoragice, fr beneficii antitrombotice. La valori sczute ale aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat i nu scade numrul evenimentelor ischemice. Se recomand o doz de heparin nefracionat ajustat n funcie de greutate cu un bolus iniial de 60-70 Ul/kg, maxim 5000 UI, urmat de perfuzie intravenoas continu cu 12-15 Ul/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest regim se poate obine nivelul int al aPTT. Meninerea anticoagulrii optime cu heparin nefracionat n administrare intravenoas este dificil la pacienii cu NSTE-ACS, mai ales dac condiia clinic a pacientului se mbuntete n primele 24 ore, cnd adesea pacienii ncep s se mobilizeze i chiar sunt externai. Efectul anticoagulant al heparinei nefracionate se pierde la cteva ore de la ntrerupere. n timpul primelor 24 ore de la ntrerupere, exist riscul reactivrii procesului coagulrii i, n consecin un risc tranzitor crescut de recuren, n ciuda administrrii concomitente de acid acetilsalicilic (aspirin).^ Efecte terapeutice O analiz extins a ase studii clinice ce au testat tratamentul pe termen scurt cu heparin nefracionat versus placebo sau control a artat o reducere semnificativ a riscului de deces i infarct miocardic de 33% (OR 0,67, 95% CI 0,45-0,99, P=0,045). Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regsit practic n toate efectele benefice. Cnd datele din FRISC, care compar HGMM cu placebo, au fost integrate n aceast analiz, reducerea riscului este nc mai semnificativ (Figura 3). n studii ce compar combinaia heparin nefracionat plus aspirin versus aspirin singur, o tendin spre beneficiu a fost observat n favoarea combinaiei UHF-aspirina, dar cu preul creterii riscului de sngerare. Recurena evenimentelor dup ntreruperea heparinei nefracionate explic de ce acest beneficiu nu poate fi meninut n timp, cu excepia cazului n care pacientul a fost revascularizat nainte de ntreruperea heparinei (Figura 3).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

31

Figura 3. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la finalul studiului terapiei n studii randomizate cu heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (benzile pline) vs. control (benzile goale). NNT=numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment

6.2.2 Heparinele cu greutate molecular mic Farmacologie Heparinele cu greutate molecular mic reprezint o clas de compui derivai din heparin cu greutate molecular ntre 2000 i 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase din punct de vedere farmacologie fa de heparina nefracionat. Ele se leag de antitrombin prin secvena pentazaharidic, aceasta fiind la baza activitii factorului antiXa. Activitatea factorului antiIIa este mai sczut dect cu heparina nefracionat i depinde de greutatea molecular, cu creterea activitii odat cu creterea greutii moleculare. Avantajele HGMM sunt absorbia aproape complet prin administrarea subcutanat, legarea mai sczut de proteinele plasmatice, activarea plachetar mai redus, i, prin aceasta, un efect predictibil doz-efect. Mai mult dect att, exist un risc mai mic de trombocitopenie indus de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu UFH, datorit interaciunii mai mici cu factorul plachetar 4 (PF4) (vezi seciunea 7.2 Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate parial pe cale renal. Sunt contraaindicate n insuficiena renal cu ClCr<30 mL/min (n anumite ri precum USA, este recomandat adaptarea dozei n caz de insuficien renal; vezi seciunea 8.4 Boala renal cronic). Dozele de HGMM folosite n NSTE-ACS sunt ajustate n funcie de greutatea corporal i sunt identice cu cele utilizate n tromboembolismul venos, care sunt mai mari dect cele

32

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

utilizate n profilaxia trombozei venoase profunde (TVP). n NSTE-ACS, HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor antiXa. S-a pledat de asemenea pentru administrarea unui bolus iniial intravenos la pacienii aflai la risc nalt. Din studiile tromboembolismului venos, nivelul terapeutic al activitii factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fr o corelaie evident ntre activitatea factorului antiXa i ameliorarea clinic. Totui, riscul de sngerare crete peste 1,0 UI/mL. n TIMI-11A, unde doza de enoxaparin a fost de 1,5 mg/kg de dou ori pe zi, pacienii cu sngerri majore aveau nivelul de activitate al factorului antiXa ntre 1,82 UI/mL. Sngerarea excesiv determin reducerea dozei. Folosind dozele curente, monitorizarea activitii antiXa nu este necesar, cu excepia pacienilor cu insuficien renal i obezitate. Tratamentul poate fi prelungit fr ca pacientul s fie imobilizat, ceea ce permite ca tratamentul s poat fi continuat pn la decizia efecturii coronarografiei. Deoarece nu este asigurat o protecie superioar mpotriva recurenelor evenimentelor ischemice i crete riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului, ntreruperea tratamentului cu HGMM este recomandat la externare. Riscul de sngerare se coreleaz cu doza i crete cu vrsta, sexul feminin, greutate corporala mic, disfuncie renal i proceduri invazive. Efecte terapeutice Eficacitatea HGMM la pacienii cu NSTE-ACS tratai cu aspirin vs. placebo a fost evaluat n studiul FRISC, folosind dalteparin 120 U/kg de dou ori pe zi i ntr-un alt studiu de dimensiuni mai mici. Rezultatele au artat reducerea substanial a riscului de deces i infarct miocardic, cu o cretere modest a riscului de sngerare. Mai multe studii au evaluat eficacitatea i sigurana diferitelor heparine cu greutate molecular mic comparativ cu heparina nefracionat. Dalteparina i nadroparina s-au artat la fel de eficiente ca i UFH la pacienii aflai n tratament cu aspirin. Dalteparina a fost mai eficient la pacienii cu troponin pozitiv dect la cei cu troponin negativ. Enoxaparina a fost comparat cu UFH n mai multe studii clinice. n studiile ESSENCE i TIMI-11B strategia invaziv a fost descurajat i, ca rezultat, rata de revascularizare a fost mic n ambele studii cnd a fost comparat cu practicile contemporane. O analiz extins a ambelor studii a artat reducerea semnificativ a riscului de deces i infarct miocardic la sfritul perioadei de studiu, cu preul unei creteri semnificative a riscului de complicaii hemoragice minore (nu majore). n INTERACT i ACUTE-2, un regim de enoxaparin plus eptifibatid sau tirofiban a fost comparat cu heparina nefracionat plus eptifibatid sau tirofiban la pacienii ce primesc aspirin. Aceste studii

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

33

nu au fost suficient de convingtoare pentru a trage concluzii definitive asupra eficienei/siguranei regimului cu enoxaparin comparativ cu cel cu heparin nefracionat. n studiul De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de eficient ca i regimul UFH plus tirofiban. SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat enoxaparina vs. UFH ntr-o abordare contemporan cu proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de stent i antiagregare plachetar cu aspirin, clopidogrel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a nrolat 10 027 pacieni cu risc crescut supui la evaluare invaziv precoce-revascularizare, dintre care 76% au primit tratament anticoagulant nainte de randomizare. Nu s-a constatat nici o diferen semnificativ n ceea ce privete decesul i infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86-1,06, P=NS) pentru enoxaparin vs UFH. Sngerrile au aprut mai frecvent cu enoxaparin, cu o cretere statistic semnificativ a sngerrilor majore n TIMI (9,1 vs 7,6%, P=0,008), dar nesemnificative n ceea ce privete sngerrile severe (2,7 vs 2,2%, P=0,08) i transfuziile (17,0 vs 16,0%, P=0,16) n GUSTO. O metaanaliz a acestor ase studii, totaliznd 21 946 pacieni, a artat c nu exist o diferen semnificativ ntre cele dou n ceea ce privete decesul la 30 zile (3,0 vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17, P=NS). O reducere semnificativ a combinaiei celor 2 endpointuri, deces i infarct miocardic, la 30 zile a fost constatat pentru enoxaparin vs UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99). Analiza unui subgrup "post hoc" a artat o reducere semnificativ a decesului i infarctului miocardic la 30 zile, la pacienii tratai cu enoxaparin care nu au primit UFH nainte de randomizare vs grupul pacienilor ce au primit UFH (8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Nu au existat diferene n necesitatea de transfuzii (7,2 vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sngerri majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul ntregii populaii studiate, la fel ca i n populaia de pacieni care nu au primit anticoagulante nainte de randomizare (Figura 4). Enoxaparina a fost folosit n combinaie cu aspirina i thienopiridinele n multe studii clinice i observaionale recente, aparent fr a pune probleme de siguran, n mod particular n ceea ce privete sngerarea. Totui, deoarece creterea riscului de sngerare prin combinarea diferiilor ageni antitrombotici nu a reprezentat obiectivul principal al acestor studii, este dificil a trage concluzii asupra siguranei acestora. Totui, este cunoscut din datele provenite din registre c asocierea agenilor antitrombotici este un predictor al riscului crescut de sngerare (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Enoxaparina i alte HGMM au fost testate n asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa n mai multe studii clinice i observaionale, n majoritatea acestora, fr adaptarea dozei. Nu au fost raportate sngerri

34

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

excesive, cu excepia studiului SYNERGY, unde au fost raportate rate nalte de sngerare la enoxaparin comparativ cu heparina, posibil explicaia fiind c n prerandomizare s-a administrat medicaie anticoagulant sau ca urmare a ncrucirii de anticoagulante. n INERACT, eptifibatida i enoxaparina la pacienii tratai cu aspirin s-a dovedit a fi mai eficient dect eptifibatida i UFH, dar lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive. Datele derivate din registre au artat c folosirea enoxaparinei la o cohort neselecionat de pacieni cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativ a riscului de deces i infarct miocardic n comparaie cu UFH.

Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, i sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate cu enoxaparin (benzile pline) vs. heparin nefracionat (benzile goale). NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.

6.2.3 Inhibitorii de factor Xa Farmacologie Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un pentazaharid de sintez, dup modelul secvenei antitrombin-binding al UFH. Exercit o inhibiie selectiv antitrombin-mediat a factorului Xa, o inhibiie a sintezei de trombin dependent de doz, fr inhibiia per se a moleculei de trombin. Are o biodisponibilitate de 100% n administrare subcutanat, avnd un timp de njumtaire de 17 ore, de aceea putnd fi administrat o dat pe zi. Este eliminat preponderent pe cale renal. Este contraindicat dac CICr este <30 mL/min. Nu poate fi inactivat de ctre

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

35

proteinele neutralizante produse prin activarea plachetar. Deoarece nu induce formarea complexelor heparin-PF4, probabilitatea de trombocitopenie indus de heparin este mic cu fondaparin. Nu a fost raportat nici un caz de trombocitopenie indus de heparin, chiar dup utilizare extensiv n profilaxia i tratamentul tromboembolismului venos. De aceea, determinarea numrului de trombocite nu este necesar. n ACS, se recomand o doz fix de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activitii factorului antiXa. Fondaparina nu influeneaz semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombin sau protrombin. Studiile clinice au evideniat avantaje ale inhibitorilor de factor Xa n comparaie cu UFH i HGMM n profilaxia trombozei venoase profunde n procedurile ortopedice i de chirurgie general, la pacienii cu patologie acut i n tratamentul tromboembolismului venos. n dou studii mici de faz doi, fondaparina s-a dovedit promitoare ca un substitut pentru enoxaparin sau UFH la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST i PCI. Efecte terapeutice ntr-un studiu dublu-orb dependent de doz cu fondaparin vs. enoxaparin la pacienii cu NSTE-ACS efectuat pe un lot de 1147 pacieni, 2,5 mg fondaparin s-a dovedit la fel de eficient/sigur cnd a fost comparat cu 4, 8 i 12 mg de fondaparin i cu 1 g/kg enoxaparin de dou ori pe zi, i a fost aleas ca doz pentru studiile subsecvente de faz trei. Fondaparina a fost testat de asemenea n studiile de faz II premergtoare PCI, n doze de 2,5 sau 5 mg vs. doza standard de heparin nefracionat i s-a dovedit a avea eficiena i sigurana comparabil cu a UFH. n acest studiu au fost raportai trombi la cateterizare att n grupul cu UFH ct i n cel cu fondaparin, dar cu o frecven mai mare n grupul cu fondaparin. Nu a fost descris nici un impact asupra ratei evenimentelor clinice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar studiul a subestimat diferenele semnificative n rata evenimentelor. n studiul OASIS, 20 078 pacieni cu NSTE-ACS au fost randomizai i au primit 2,5 mg fondaparin s.c. o dat pe zi vs. enoxaparin 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi pentru maximum 8 zile (n medie 5,2 zile vs. 5,4 zile). Eficiena primar n prevenirea decesului, infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7 vs. 5,8% pentru enoxaparin vs. fondaparin (HR 1,01, 95% CI 0,90-1,13). Limita superioar a CI s-a situat sub limita predefinit de noninferioritate de 1,185 (P=0,007). Sngerrile majore la fondaparin au fost jumtate comparativ cu cele la enoxaparin, 2,2% respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, P<0,001) iar indicele compozit de deces, infarct miocardic, ischemie refractar sau sngerri majore a fost, de asemenea, n favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0% pentru

36

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

fondaparin vs enoxaparin (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,89, P<0,001). Sngerarea major a fost un predictor independent de mortalitate pe termen lung, care a fost semnificativ mai redus cu fondaparin la 30 zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P=0,02) i la 6 luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00, P=0,05). Indicele compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai redus cu fondaparin la 6 luni (11,3 vs 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82-0,97, P=0,007). Rezumnd, la 30 zile, 167 pacieni au necesitat tratament pentru a evita decesul sau decesul/infarctul miocardic, i 53 pacieni au necesitat tratament pentru a evita o sngerare major. n populaia supus PCI, s-a constatat o rat semnificativ mai mic a complicaiilor hemoragice (inclusiv la locul de puncie) n grupul cu fondaparin vs grupul cu enoxaparin la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR 0,45, 95% CI 0,34-0,59, P<0,001). Formarea trombilor n timpul cateterismului la PCI a fost raportat n ambele grupuri, cu o rat semnificativ mai mare pentru fondaparin (vezi seciunea 6.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate coronariene). Conform OASIS-5, dac se opteaz pentru terapie anticoagulant cu fondaparin, aceasta ar trebui meninut pn la 5 zile sau pn la externare, i nu poate fi utilizat ca anticoagulant unic n timpul procedurii percutanate (vezi seciunea 6.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate coronariene). 6.2.4 Inhibitorii direci ai trombinei Farmacologie IDT se leag direct la trombin (factorul IIa) i inhib conversia mediat de trombin a fibrinogenului n fibrin. Ei inactiveaz fraciunea legat de fibrin, ca i trombina n faz fluid. Deoarece nu se leag de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai previzibil. Spre deosebire de heparin, IDT nu interacioneaz cu PF4. Modelul experimental este reprezentat de hirudin extras din Hirudo medicinalis. n mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudin, argartoban, bivalirudin). Hirudina i derivaii ei sunt eliminai pe cale renal. Hirudina i bivalirudina prelungesc aPTT i ACT. Testele de coagulare se coreleaz bine cu concentraiile plasmatice. De aceea, aceste dou teste pot fi folosite pentru a monitoriza activitatea anticoagulant a acestora. Efecte terapeutice Inhibarea direct a trombinei cu hirudin administrat pe cale intravenoas a fost comparat cu heparina nefracionat sub control aPTT n mai multe studii clinice. ntr-o metaanaliz ce cuprinde toate aceste studii, s-a nregistrat o rat a evenimentelor semnificativ mai mic cu hirudin vs heparin (Figura 5). Totui, aceste diferene nu au fost constante n timpul urmririi pe termen lung. n plus, utilizarea hirudinei ca terapie primar n NSTE-ACS a fost asociat cu o rat nalt de sngerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95% CI

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

37

1,06-1,55), de aceea utilizarea ei n acest scop nu a fost aprobat. S-a constatat o reducere semnificativ a ratei de evenimente adeverse cardiace majore (deces, infarct miocardic sau repetarea revascularizrii) prin folosirea bivalirudinei n comparaie cu UFH n cadrul PCI (6,2 vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P=0,039), precum i a sngerrii (3,5 vs 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45, P<0,001 n favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate ale inhibitorilor direci ai trombinei (barele pline) vs. heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (barele goale). NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment. (n studiul ACUITY, ambele brae heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular mic i bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul compozit ischemic conine necesitatea de revascularizare neplanificat).

Mai nou, bivalirudina n asociere temporar cu inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi la fel de eficient asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa n protecia mpotriva evenimentelor ischemice n timpul PCI, dar cu o rat semnificativ mai mic a complicaiilor hemoragice (2,4%vs 4,1%, P<0,001 pentru bivalirudin vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa). Bivalirudina este recomandat n prezent ca o alternativ de tratament anticoagulant pentru PCI electiv de urgen. Hirudina, bivalirudina i argatrobanul au fost utilizate n tratamentul trombocitopeniei induse de heparin complicate cu evenimente trombotice. Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-label, pe un lot de 13819 pacieni cu NSTE-ACS cu risc moderat-nalt propui pentru strategie invaziv. Trei end-points-uri principlale la 30 zile au fost predefinite, unele dintre ele incluznd componente nu foarte

38

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

solide: ischemie compozit (deces de orice cauz, infarct miocardic, revascularizare neplanificat cauzat de ischemie), sngerare major (neasociat CABG) i net clinal outcome (ischemie compozit i sngerare major). n definirea sngerrii majore sunt cuprinse hemoragia intracranian sau intraocular, hemoragie la locul de puncie, hematoamele cu diametrul peste 5 cm, scderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl fr a exterioriza sngerare sau cu peste 3 g/dl cu exteriorizarea sngerrii, reintervenie pentru sngerare sau transfuzie. Anumite elemente incluse n definiie precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au mai fost utilizate n definirea sngerrii majore. Pacienii au fost randomizai n trei grupuri terapeutice: grupul pacienilor care a primit combinaia standard cu UFH sau heparin cu greutate molecular mic i inhibitor de GP IIb/IIIa (braul de control) (n=4603), grupul care a primit bivalirudin i inhibitor de GP IIb/IIIa (n=4604) i grupul care a primit doar bivalirudin (n=4612). A fost predefinit un indice de noninferioritate cu o limit de 1,25, cu scopul de a compara eficacitatea relativ a celor dou brae terapeutice vs braul terapeutic de control, precum indicele compozit de ischemie. n cele dou brae cu inhibitor de GP IIb/IIIa, pacienii au primit inhibitor de GP IIb/IIIA fie nainte de cateterism, fie dup angiografie, dac s-a efectuat PCI. S-a administrat clopidogrel la 62,3% dintre pacieni nainte de PCI. Coronarografia a fost efectuat la 98,9% din pacieni, PCI la 56,3%, iar CABG la 11,1%, n timp ce 32,6% nu au beneficiat de revascularizare. Nu s-a nregistrat nicio diferen semnificativ ntre grupul UFH/HGMM plus inhibitor GP IIb/IIIa i combinaia bivalirudin plus inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%, respecitv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P=0,39), sau pentru sngerri majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95% CI 0,78-1,10, P=0,38). Bivalirudina singur s-a dovedit a fi neinferioar heparinei standard nefracionate-heparinelor cu greutate molecular mic plus inhibitori GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93-1,24, P=0,32 pentru bivalirudin singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rat semnificativ mai mic a sngerrilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53, 95% CI 0,43-0,65, P<0,001 pentru bivalirudina singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De aceea, rata la 30 zile pentru net clinical outcome a fost semnificativ mai sczut (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77-0,94, P=0,015) cu bivalirudin singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie menionat c n studiul ACUITY, aproximativ 41% din pacieni nu au prezentat cretere de troponine. De aceea, n cele dou grupuri unde UFH/HGMM sau bivaliradina au fost combinate cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de sngerare a fost crescut, fr nici un beneficiu antiischemic la pacienii cu troponin negativ, favoriznd grupul pacienilor care au primit doar bivaliradin. Efectele

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

39

bivaliradinei ca monoterapie n ceea ce privete net clinical outcome a fost considerabil n subgrupurile prespecificate, precum pacienii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri, cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu de coronarografie precoce. Totui, la pacienii care nu au primit clopidogrel nainte de PCI s-a constat o cretere excesiv a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs. 7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivaliradin singur vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa, cu interaciune semnificativ (P=0,054) cu pretratamentul cu clopidogrel i efectul bivaliradinei n monoterapie. Lipsa de eficacitate la pacienii fr pretratament cu clopidogrel sugrereaz c o terapie potent antiplachetar este necesar pentru PCI. Aceasta concord cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2 conform cruia inhibitorii de GP IIb/IIIa n asociere cu aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacienii cu NSTE-ACS cu troponin pozitiv. Retrospectiv, limita de noninferioritate n ceea ce privete indicele compozit de ischemie este mult prea larg i nu se identific cu cea recomandat de autoritile n domeniu. Reducerea riscului de sngerare n cazul terapiei cu bivaliradin n comparaie cu UFH/HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativ n toate subgrupurile, mai puin la pacienii supui CABG. Reducerea riscului de sngerare prin monoterapia cu bivaliradin nu s-a translatat n urmrirea la 30 zile ca i reducere a decesului sau evenimentelor ischemice aa cum s-a artat n studiul OASIS-5. 6.2.5 Antagonitii vitaminei K Antagonitii vitaminei K au efect anticoagulant prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei K din care rezult proteine parial carboxilate i decarboxilate cu activitate coagulant diminuat. Efectele terapeutice apar dup 3-5 zile de tratament, i, de aceea, tratamentul nu este eficace n faza acut a NSTE-ACS. n scopul meninerii unei anticoagulri eficiente i a evitrii riscului de sngerare, se monitorizeaz timpul de protrombin pentru un INR (international normalized ratio) de 2-3. Pentru meninerea unui nivel eficient al anticoagulrii este necesar monitorizarea continu deoarece apar interaciuni de tip food-drug i drug-drug. Tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K, i, n mod special, asocierea acestora cu aspirin s-a dovedit mai eficient dect aspirina singur n prevenia pe termen lung a decesului, reinfarctizare i accident vascular cerebral, dar cu un pre crescut al riscului de sngerare. Eficacitatea crescut i sigurana combinaiei antagoniti ai vitaminei K plus aspirin sunt obinute doar n cazul unei compliane adecvate. n era actual a combinaiei aspirin-clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagonitii de vitamina K sunt utilizai special n cazul n care exist i alte indicaii de anticoagulare oral, precum fibrilaia atrial sau dup implantarea de proteze valvulare mecanice.

40

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Terapia antitrombotic optimal post-PCI, de exemplu la pacienii cu fibrilaie atrial, rmne a fi definit. Administrarea de aspirin i clopidogrel la pacienii ce primesc deja antagoniti ai viaminei K crete riscul de sngerare, n timp ce temporizarea administrrii terapiei antiplachetare crete riscul evenimentelor trombotice, i, n mod particular n cazul implantrii unui stent. ntreruperea administrrii antagonitilor de vitamina Kcrete riscul evenimentelor tromboembolice. Nu exist date derivate din studii clince care s stabileasc tratamentul optim al acestor pacieni iar fezabilitatea acestor studii este discutabil. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor individuale i trebuie s ia n calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sngerare i tromboembolice. Pe baza experienei din practic, se pare c asocierea anti-agregantelor plachetare i antagonitilor de vitamina K determin doar o cretere modest a riscului de sngerare la pacienii vrstnici, determinnd un control riguros al INR (vezi seciunea 6.3.4 Rezistena la agenii

antiplachetari/interaciuni medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de vitamina K i terapia dual antiplachetar). La pacienii cu NSTE-ACS n tratament cu antagoniti de vitamina K, iniierea anticoagulantelor recomandate n timpul fazei acute (UFH, HGMM, fondaparin, bivaliradin) trebuie temporizat ct timp nu se cunoate valoarea INR i nu trebuie nceput att timp ct INR nu este <2. Administrarea de vitamina K pentru anularea efectului anticoagulant nu este recomandat dect dac este necesar pentru complicaiile hemoragice. 6.2.6 Anticoagularea n timpul PCI pentru sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de segment ST Inhibarea plachetar cu aspirin i anticoagularea sistemic cu heparin nefraciont este metoda standard. Recomandrile actuale, bazate pe dovezi empirice, sunt de administrare a heparinei nefracionate n bolus intravenos de 100 Ul/kg sau 50-60 Ul/kg dac se administreaz inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea heparinei se monitorizeaz prin ACT. Totui, relaia dintre ACT i rata evenimentelor clinice, precum i utilitatea real a monitorizrii prin ACT rmn controversate. Inhibarea direct a trombinei cu bivaliradin i perfuzia temporar cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a dovedit cel puin la fel de eficient i asociat cu un risc mai mic de sngerare dect heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic plus inhibitori de GP IIb/IIIa. n plus, bivaliradina n timpul PCI a fost testat n comparaie cu heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina plus inhibitor de GP IIb/IIIa n studiul ACUITY. Aa cum a fost menionat anterior, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de sngerare pentru bivalirudina n monoterapie n comparaie cu heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina asociat cu

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

41

inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu o rat semnificativ mai mare de evenimente ischemice la pacienii fr tratament anterior cu clopidogrel. Deoarece majoritatea datelor i dovezilor prePCI au fost colectate n contextul utilizrii heparinei nefracionate i bivalirudinei, inclusiv n NSTE-ACS, ambele medicamente sunt recomandate ca prim alegere dac pacientul este supus coronarografiei de urgen fiind la risc de deces sau din cauza ischemiei refractare i sau anginei (vezi seciunea 9 Strategii de management). Heparinele cu greutate molecular mic au fost utilizate prePCI, dar majoritatea datelor sunt obinute cu enoxaparin. Pn recent, din cauza lipsei studiilor clince, s-a recomandat adugarea heparinei nefracionate la pacienii ce au primit enoxaparin i care urmeaz a efectua PCI. Date mai recente sugereaz c nu este nevoie de suplimentare cu UFH dac PCI este efectuat n 6-8 ore de la ultima doz de enoxaparin administrat subcutanat. Dup 6-8 ore, este recomandat o doz suplimentar de enoxaparin n bolus iv 0,3 mg/kg. Enoxaparina (1 mg/kg de dou ori pe zi) a fost comparat cu heparina nefracionat ca agent antitrombotic prePCI la 4687 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST n studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferen de prognostic n timpul sau dup PCI, indiferent de medicamentul utilizat (heparina nefracionat sau enoxaparina). Totui, s-a constatat o tendin la sngerare excesiv (sngerare major TIMI neasociat cu CABG) cu enoxaparina cnd aceasta a fost comparat cu heparina nefracionat, posibil agravat dup randomizare prin asociere cu terapia antitrombotic. Un studiu recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacieni ce au efectuat PCI electiv a artat c dozele mai mici de enoxaparin pot fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici de sngerare. Enoxapaina i fondaparina au fost utilizate n prePCI la 6239 pacieni n studiul OASIS-5. S-a constatat un risc semnificativ de complicaii la locul punciei cu enoxaparin fa de fondaparin (8,1 vs. 3,3% RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P<0,001). Tomboza prin cateterism a fost mai des observat la fondaparin (0,4 vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P=0,001 pentru enoxaparin vs. fondaparin). Conform protocolului n studiul OASIS-5, pacienii care au fost supui coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doz de enoxaparin, au primit o doz suplimentar de heparin nefracionat. n grupul cu fondaparin, nu s-a administrat doza suplimentar de heparin nefracionat. Acest lucru probabil c a determinat un efect protectiv mpotriva formrii trombilor n grupul pacienilor care a primit enoxaparin. Excesul de formare a trombilor indus de cateterism nu a avut niciun impact asupra ratei complicaiilor legate de PCI (8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29, P=0,21) pentru enoxaparin vs. fondaparin i niciun impact asupra evenimentelor clinice

42

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

la 9 zile. Complicaiile periprocedurale, constnd n deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral i sngerare major au fost semnificativ mai frecvente cu enoxaparin n comparaie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81, 95% CI 0,73-0,90, P=0,001) la 9 zile, dar i la 30 zile (11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P=0,004 pentru enoxaparin vs. fondaparin). Fondaparina a fost utilizat, de asemenea n pre-intervenie coronarian precutanat n studiile ASPIRE i OASIS-6 n completarea OASIS-5. Formarea trombilor la catetersim a fost raportat n timpul interveniei coronariene precutanate primare la pacienii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST n studiul OASIS-6. Formarea trombilor la cateterism a fost eliminat prin administrarea heparinei nefracionate nainte sau n timpul interveniei coronariene precutanate. Asocierea heparinei nefracionate la fondaparin nu a crescut riscul hemoragic n cadrul OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a confirma sigurana acestei asocieri. Pn la obinerea de noi date, o doz standard de heparin nefracionat (50-100 Ul/kg bolus) este necesar n asociere cu fondaparina n momentul interveniei coronariane precutanate, n cazul n care fondaparina a fost iniiat nainte de procedur. Recomandri pentru anticoagulare x x Anticoagularea este recomandat tuturor pacienilor n asociere cu terapia antiagregant (I-A). Alegerea terapiei anticoagulante trebuie fcut innd cont att de evenimentele ischemice, ct i de riscul hemoragic (I-B) (vezi de asemenea seciunile 7.1. Complicaii hemoragice, 8.4. Boala renal cronic i 8.5. Anemia). x Sunt disponibile mai multe substane anticoagulante, i anume: heparina nefracionat, heparinele cu greutate molecular mic, fondaparina i bivalirudina. Alegerea depinde de strategia iniial (vezi seciunea 9 Strategii de management: metode invazive de urgen, precoce sau strategii conservatoare) (I-B). x x n abordarea invaziv de urgen, heparina nefracionat (I-C), enoxaparina (Ila-B) sau bivalirudina (I-B) trebuie iniiat imediat. ntr-o situaie mai puin urgent, unde se discut ntre abordarea intervenional precoce i tratamentul conservator, se vor avea n vedere urmtoarele (vezi seciunea 9 Strategii de management): Fondaparina este recomandat pe baza profilului favorabil de eficiensiguran (I-A) (vezi seciunile 6.2.3. Inhibitorii factorului Xa i 7.1. Complicaii hemoragice).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

43

Enoxaparina cu un profil mai puin favorabil eficien/siguran comparativ cu fondaparina, ar trebui utilizat doar dac riscul de sngerare este sczut (IIaB).

Deoarece

profilul

eficien/siguran

al

heparinelor

cu

greutate

molecular mic (altele dect enoxaparina) sau al heparinei nefracionate raportat la fondaparin este necunoscut, acestea nu pot fi recomandate naintea fondaparinei (IIa-B). n cadrul interveniei coronariane precutanate, anticoagularea trebuie meninut att timp ct pacientul primete terapie anticoagulant cu heparin nefracionat (I-C), enoxaparin IIa-B) sau bivalirudin (I-B), n timp ce doze standard suplimentare de heparin nefracionat (50-100 Ul/kg bolus) sunt recomandate dac anticoagularea se face cu fondaparin (IIa-C). Anticoagularea poate fi ntrerupt n 24 ore dup procedura invaziv (IIa-C). Dac abordarea este conservativ, fondaparina, enoxaparina sau alte heparine cu greutate molecular mic pot fi meninute pn la externare (I-B).

6.3 Agenii antiplachetari Activarea plachetar joac un rol important n cadrul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Dup prezentare, odat ce diagnosticul a fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea plachetar trebuie considerat nu doar n contextul acut al rupturii plcii, dar i ca un participant ulterior la evenimentele aterotrombotice la pacienii cu fenomene inflamatorii la nivelul peretelui arterial i la nivelul circulaiei sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetar este necesar att pentru evenimentul acut, ct i ulterior. Trei mecanisme complementare contribuie la efectul antiplachetar: inhibiia ciclooxigenazei(COX)-l prin aspirin, inhibiia adenozin difosfatului responsabil de agregarea plachetar cu ajutorul thienopiridinelor (ticlopidina i clopidogrelul) i inhibiia GP IIb/IIIa (tirofibanul, eptifibatida, abciximabul). 6.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina) Aspirina inhib ireversibil COX-1 din trombocite, i n felul acesta limiteaz formarea tromboxanului A2 i astfel este inhibat agregarea plachetar. Trei studii clinice au demonstrat cu trie c aspirina scade mortalitatea i riscul de infarct miocardic la pacienii cu angin instabil. ntr-o metaanaliz a Antithrombotic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Aceast metaanaliz a

44

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

artat c 75-150 mg aspirin a fost la fel de eficient precum dozele mai mari. Nu a fost demonstrat nicio legtur puternic ntre doz i eficien. Sunt recomandate doze iniiale de 160-325 mg de aspirin mestecat, non-absorbabil, pn ce apare inhibiia COX-1. ntr-o alt metaanaliz ce cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vasculare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoas este o alt modalitate de administrare a aspirinei, dar care nu a fost validat prin studii clinice.

Figura 6. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la sfritul medicaiei de studiu n patru studii randomizate cu aspirin (barele pline) vs. control (barele goale). NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.

Cea mai des nlnit reacie advers la aspirin este intolerana gastrointestinal, raportat la 5-40% din pacienii tratai cu spirin. Sngerarea gastrointestinal apare la utilizarea dozelor mai mari. n studiul CAPRIE, rata de sngerare gastrointestinal ce a determinat ntreruperea terapiei cu aspirin a fost de 0,93%. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirin este rar, dar prevalena ei depinde de manifestrile clinice. Desensibilizarea poate fi o opiune la pacienii selecionai. Cel mai frecvent apar manifestri ale tractului respirator exacerbate de aspirin. Rashul indus de aspirin sau manifestrile dermatologice apar la 0,2-0,7% din populaia general. Reacii mai grave precum ocul anafilactic apar extrem de rar. n studiul CURE, aspirina a fost administrat n asociere cu clopidogrelul n doze de la 75 mg la 325 mg. Incidena sngerrilor majore a crescut proporional cu doza de aspirin, att la pacienii tratai cu aspirin n monoterapie, ct i la cei ce au primit asociere de aspirin cu clopidogrel. Riscul de sngerare a fost minim cu doze de aspirin de maxim 100 mg, i nu s-a demonstrat o eficien superioar cu doze mai mari de aspirin.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

45

6.3.2 Thienopiridinele Att ticlopidina, ct i clopidogrelul sunt antagoniti ai receptorilor ADP, care blocheaz activarea plachetelor mediat de ADP prin inhibarea specific a receptorului P2Y12. La pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, ticlopidina a fost cercetat ntr-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere semnificativ cu 46% a mortalitii i riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totui, ticlopidina nu este utilizat datorit riscului potenial de efecte adverse, n mod particular gastrointestinale, riscului de neutropenie i trombocitopenie, precum i de instalare lent a efectului antiplachetar. Ca o consecin, ticlopidina a fost nlocuit cu clopidogrelul. n studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat pentru 9-12 luni n asociere cu aspirina (75-325 mg) vs. aspirina singur la 12562 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST. Pacienii au primit placebo sau o doz de ncrcare de 300 mg clopidogrel urmat de 75 mg zilnic, alturi de terapia convenional. n braul pacienilor tratai, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80, 95% CI 0,72-0,90, P<0,001). Reducerea riscului de infarct miocardic a fost semnificativ i s-a constatat o tendin de scdere a riscului de deces i accident vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabil la nivelul tuturor grupelor de risc (risc sczut, moderat sau nalt) i la nivelul tuturor subseturilor de pacieni (vrstnici, modificri ale segmentului ST, cu sau fr dinamic enzimatic, diabetici). Beneficiul a fost precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauz cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie sever la 24 ore n grupul pacienilor tratai cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR 0,66, 95% CI 0,51-0,86, P<0,001) i pe o perioad de studiu de 12 luni. n prezentrile nonacute, alte dou studii mari au testat clopidogrelul vs. aspirin i clopidogrelul plus aspirin vs. placebo plus aspirin. n studiul CAPRIE, clopidogrelul n doz de 75 mg o dat pe zi a fost comparat cu aspirina n doz de 325 mg o dat pe zi pe o populaie de 19185 pacieni cu boal aterosclerotic documentat, manifestat ca accident vascular cerebral ischemic recent, infarct miocardic recent sau boal arterial periferic simptomatic. Perioada medie de urmrire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere semnificativ a riscului relativ de 8,7% n favoarea clopidogrelului vs. aspirin (95% CI 0,3-16,5, P=0,043). Nu s-au constatat diferene semnificative ale ratei sngerrilor majore, i n mod particular ale sngerrilor gastrointestinale sau intracraniene. Studiul CHARISMA a cuprins 15 603 pacieni, dintre care 12 153 cu boal cardiovascular documentat, 10,4% avnd antecedente de infarct miocardic. n acest studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei n doz mic ( 75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio n ceea ce

46

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

privete endpointul primar (deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). n subgrupurile predefinite de pacieni, cu boal cardiovascular documentat, indicele compozit a fost semnificativ redus cu terapie antiplachetar dubl, n comparaie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%, RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P=0,046). n studiul GUSTO s-a constatat o cretere nesemnificativ a riscului de complicaii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%, RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P=0,09). Dei tratamentul cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung ntregului spectru de pacieni investigai n cadrul studiului CHARISMA, analizele subsidiare au artat c beneficiile depaesc riscurile printre pacienii cu boal cardiovascular documentat. Exist date limitate asupra asocierii aspirinei, clopidogrelului i inhibitorilor GP IIb/IIIa n cadrul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. n studiul CURE, necesitatea utilizrii inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerat ca un marker al eficienei antiischemice a terapiei. n acest context, 5,9% dintre pacieni au primit inhibitori ai GP IIb/IIIa n asociere cu aspirina i clopidogrelul fa de 7,2% n grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P=0,003). Nu exist date asupra siguranei i eficienei acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetar s-a dovedit superioar n prevenia evenimentelor ischemice fr ca sigurana s fie afectat n analize post hoc ale studiilor PCI i n studiul ISAR-REACT-2 (vezi seciunea 6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa). Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12 , cu o afinitate superioar i cu o instalare mai rapid a efectului sunt sub evaluare la ora actual (de exemplu prasugrel, cangrelor, AZD 6140). Riscul de sngerare n studiul CURE, s-a constatat o cretere a ratei de sngerri majore la pacienii tratai cu clopidogrel (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P=0,001), dar cu o cretere nesemnificativ a ratei sngerrilor amenintoare de via i a celor fatale. Ratele de sngerare au fost mai mari la pacienii care au fost supui CABG, dar acestea au fost la limita semnificaiei la 912 pacieni care au fost supui interveniei chirurgicale la mai puin de 5 zile dup ntreruperea tratamentului cu clopidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40, P=0,06). Pentru acei pacieni la care ntreruperea tratamentului cu clopidogrel sa fcut la mai mult de 5 zile naintea interveniei, nu s-a constatat o cretere a riscului de sngerare. Nu se cunoate un antidot pentru clopidogrel sau ali antiagoniti ai receptorilor ADP (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Cu toate acestea, la nivelul ntregii populaii studiate, beneficiile tratamentului cu clopidogrel, inclusiv la pacienii supui revascularizrii att prin angioplastie, ct i prin CABG, au fost superioare riscului de sngerare i, raportat la 1000 pacieni, au constat n

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

47

reducerea decesului, a infarctului miocardic i accidentului vascular cerebral la 21 pacieni, cu preul transfuziei sangvine la 7 pacieni i a sngerrilor amenintoare de via la 4 pacieni. n concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depesc riscurile n cazul tuturor pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, inclusiv la pacienii supui CABG. Riscul de sngerare excesiv la pacienii ce vor fi supui revascularizrii prin CABG poate fi diminuat i chiar eliminat prin ntreruperea clopidogrelului cu 5 zile naintea interveniei. Totui, nu s-a investigat dac aceasta determin creterea ratei complicaiilor n timpul revascularizrii. Doza i perioada de administrare a clopidogrelului ntr-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de ncrcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) i s-a dovedit c aceste doze determin o inhibiie mai rapid a agregrii plachetare n comparaie cu doza de ncrcare de 300 mg. Cu toate acestea, niciun studiu la scar larg nu a testat doze mari de clopidogrel n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Oricum, experiena acumulat n alte condiii clinice a artat c inhibarea mai rapid a antiagregrii plachetare cu doze mari de ncrcare (>600 mg) este mai eficient n reducerea endpointurilor clinice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu rmn a fi stabilite de studiile clinice pe scar larg. Pretratamentul cu clopidogrel la pacienii neselecionai nainte de angiografie determin rezultate mai bune ale PCI. Amnarea administrrii clopidogrelului pn la cunoaterea anatomiei coronariene la pacienii supui coronarografiei precoce, nu se bazeaz pe dovezi. Avantajul acestei abordri este de a evita riscul de sngerare la pacienii ce vor fi supui ulterior revascularizrii chirugicale. Totui aceast situaie este rar ntlnit, i, de obicei intervenia chirurgical se efectueaz dup cteva zile. De aceea, amnarea tratamentului cu clopidogrel pn dup angiografie nu este recomandat, din cauza ratei crescute de evenimente care se produc n faza precoce la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST. La pacienii la care nu poate fi administrat clopidogrelul nainte de PCI, se recomand administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa. Recomandri pentru terapia antiplachetar oral (tabelul 6) x Aspirina este recomandat tuturor pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, fr contraindicaii, ntr-o doz iniial de ncrcare de 160-325 mg (non-enteric) (I-A), cu o doz de ntreinere de 75100 mg pe termen lung (I-A). x Clopidogrelul n doz de ncrcare de 300 mg, administrat imediat, urmat de o doz de ntreinere de 75 mg pe zi, este recomandat tuturor pacienilor

48

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

(I-A). Clopidogrelul trebuie administrat timp de 12 luni, cu excepia cazurilor n care exist un risc crescut de sngerare (I-A). x x x Pacienilor cu contraindicaii la tratamentul cu aspirina, trebuie s li se administreze clopidogrel n locul aspirinei (I-B). Pacienii care vor fi supui unei proceduri invazive/PCI li se va administra o doz de 600 mg clopidogrel pentru o inhibiie plachetar mai rapid (IIa-B). La pacienii n tratament cu clopidogrel i care vor fi supui revascularizrii prin CABG, intervenia va fi amnat cu 5 zile, timp n care se ntrerupe administrarea de clopidogrel dac clinic este posibil (Ila-C). Tabelul 6. Utilizarea clinic a tratamentului antitrombotic Tratamentul antiplachetar oral Aspirina n doza iniial de 160-325 mg non-enteric, urmat de 75-100 mg o dat pe zi Clopidogrel 75 mg pe zi, dup o doz de ncrcare de 300 mg (600 mg cnd se dorete instalarea rapid a efectului) Anticoagulante Fondaparinaa 2,5 mg pe zi Enoxaparinaa 1 mg/kg subcutanat la 12 ore Dalteparinaa 120UI/kg la 12 ore Nadroparinaa 86UI/kg la 12 ore Heparina nefracionat bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmat de perfuzie 12-15 Ul/kg (maxim 1000 Ul/h) ajustat pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare dect controlul Bivalirudinaa bolus iv de 0,lmg/kg, apoi perfuzie de 0,25mg/kg/h. Suplimentar, bolus iv 0,5mg/kg i creterea debitului perfuziei la l,75mg/kg/h nainte de PCI Inhibitori GP IIb/IIIaa Abciximab bolus iv 0,25mg/kg, urmat de piv 0,125ug/kg/min (maxim 10ug/min) pentru 12-24 ore Eptifibatida 180ug/kg bolus iv (al 21ea bolus dupa 10 min n caz de PCI), urmat de perfuzie 2ug/kg/min pentru 72-96 ore Tirofiban 0,4ug/kg/min iv n 30 min, uramt de perfuzie 0,10ug/kg/min pentru 48-96 ore. Un regim cu doze superioare (25ug/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15ug/kg/min pentru 18 ore) este testat n studiile clinice. Vezi boala renal cronic pentru reguli de administrare n caz de insuficien renal

6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobai pentru utilizarea practic, i anume

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

49

abciximab, eptifibatid i tirofiban. Ei blocheaz calea comun final a activrii plachetare legndu-se la fibrinogen, i, n condiii de stress parietal crescut, de factorul von Willebrand, inhibnd n felul acesta agregarea plachetelor activate. Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptid ciclic, iar tirofibanul un inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului de evenimente ischemice i hemoragice. Rezultatele obinute prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa difer n funcie de cum acetia au fost utilizai n strategiile conservative sau invazive. O metaanaliz ce a cuprins 31402 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST tratai cu inhibitori de GP IIb/IIIa a artat o reducere semnificativ cu 9% a riscului de deces i infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84-0,98, P=0,015). Reducerea riscului a fost apreciabil n subgrupe multiple i n mod particular n grupele situate la risc nalt (pacieni diabetici, subdenivelare de segment ST, pacieni cu troponin pozitiv) i la pacienii supui angioplastiei n cursul internrii iniiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsii de efect la pacienii cu troponin negativ i la femei. Totui, cei mai muli pacieni au avut troponin negativ, iar femeile cu cretere de troponine au avut acelai beneficiu cu brbaii. Utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost asociat cu creterea ratei complicaiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat creterea ratei sngerrilor intracraniene (Figura 7).

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate cu inhibitori de GP IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale) n strategia conservativ. NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.

50

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Rezultatele utilizrii inhibitorilor GP IIb/IIIa la pacienii iniial tratai medicamentos, supui apoi PCI, au fost obinute dintr-o metaanaliz pe un lot de 29 570 pacieni. A fost confirmat o reducere a riscului de 9%, dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacienii tratai strict medicamentos i care au primit inhibitori GP IIb/IIIa vs. placebo, cu o rat a mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86-1,04, P=0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost constatat cnd inhibitorii GP IIb/IIIa au fost meninui n timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95% CI 0,57-0,96, P=0,02). Aceste date vin s confirme rapoartele anterioare care au artat o reducere a riscului de evenimente ischemice la pacienii care au primit inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI. La pacienii diabetici, o metaanaliz a artat o reducere semnificativ a ratei mortalitii la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, i n mod particular cnd aceti pacieni au fost supui PCI. Aceste date au venit s confirme datele preexistente. Abciximab. Abciximabul a fost testat n studiul GUSTO-4-ACS. n acest studiu au fost descurajate abordarea invaziv i revascularizarea n timpul fazei acute. apte mii de pacieni tratai cu aspirin i heparin nefracionat au fost randomizai ntr-unul din urmtoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abciximab bolus i perfuzie 24 ore sau abciximab bolus i perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu semnificativ n cele dou grupe tratate cu abciximab, raportndu-se un risc crescut de sngerare. Trombocitopenia (definit ca scderea trombocitelor <50 000/mmc) a aprut la 1,5% din pacienii tratai cu abciximab vs. 1% la pacienii ce au primit placebo. Din aceste motive, abciximabul nu este recomandat la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, cu excepia momentului PCI (aa cum este discutat n continuare). Eptifibatida. n studiul PURSUIT, 10 948 pacieni au fost nrolai i randomizai n trei brae. Asociat tratamentului convenional ce a inclus aspirina i heparina nefracionat, pacienii au fost randomizai n: placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu eptifibatid, dup ce iniial au primit un bolus identic. Doza mai mic de eptifibatid a fost abandonat din cauza lipsei de eficien. A fost comparat regimul cu doza mare de eptifibatid vs. placebo. S-a constatat o reducere semnificativ la 30 zile a indicelui compozit de deces sau infarct miocardic nonfatal (14,2 vs. 15,7% eptifibatid vs. placebo, P=0,04). Beneficiul s-a meninut la 6 luni. Beneficiul s-a obinut cu preul unui risc TDVII crescut de sngerare (10,6 vs. 9,1%, P=0,02), dar fr o cretere a riscului de sngerare intracranian. Trombocitopenia (definit ca scderea numrului de trombocite<100 000/mmc sau scderea <50% a valorii de baz) s-a constatat n rate similare n ambele brae terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatid vs. placebo). Rata de trombocitopenie

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

51

semnificativ (<20 000-mmc) a fost sczut n ambele brae (0,2 vs. <0,1% eptifibatid vs. placebo, P=NS). Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n dou studii randomizate diferite. n studiul PRISM, 3231 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST au fost randomizai primind fie tirofiban, fie heparin nefracionat pentru 48 ore. S-a observat o reducere semnificativ a indicelui compozit de deces, infarct miocardic sau ischemie refractar la 48 ore i meninut la 30 zile, dar nu i dup aceea (3,8 vs. 5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48-0,92, P=0,01 la 48 ore). Rata trombocitopeniei (definit ca scdere a trombocitelor <90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecvent cu tirofiban dect cu heparin nefracionat (1,1 vs. 0,4%, P=0,04). n studiul PRISM-PLUS, 1915 pacieni la risc mai nalt comparativ cu studiul PRISM au fost randomizai n trei brae diferite: tirofiban, tirofiban plus heparin nefracionat, i heparin nefracionat. La scurt timp de la nceperea administrrii, braul cu tirofiban a fost ntrerupt diin cauza efectelor adverse. S-a constatat o reducere semnificativ a riscului de deces, infarct miocardic i ischemie miocardic refractar la 7 zile (12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P=0,004) care s-a meninut la 30 zile i la 6 luni n grupul cu heparin nefracionat plus tirofiban, cnd a fost comparat cu grupul cu heparin nefracionat. Sngerrile majore (conform criteriilor TIMI) nu au fost mai semnificative statistic n grupul ce a primit tirofiban, n ciuda unei tendine de cretere a riscului de sngerare (1,4 vs. 0,8%, P=0,23). Inhibitorii GP IIb/IIIa n abordarea invaziv Rezultate consistente au fost obinute din trei metaanalize care au cercetat impactul utilizrii n cadrul PCI. Dou metaanalize au artat o reducere semnificativ a ratei mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile atunci cnd s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa nainte de coronarografie i n timpul PCI. Kong i colab. a raportat o reducere semnificativ a mortalitii la 30 zile n rndul tuturor celor 20 186 pacieni (0,9 vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI 0,55-0,96, P=0,024). Foarte important, tienopiridinele i stenturile nu au fost utilizate de rutin n aceste studii. Abciximabul. Abciximabul a fost testat n trei studii ca medicaie adjuvant n cadrul PCI la pacienii cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au cuprins 7290 pacieni i s-a demonstrat o reducere semnificativ a mortalitii, infarctului miocardic sau necesitii de revascularizare de urgen la 30 zile. Datele colectate din aceste trei studii au artat un beneficiu semnificativ asupra mortalitii tardive (HR 0,71, 95% CI 0,57-0,89, P=0,003). n studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST planificai pentru PCI, care au primit tratament cu

52

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

abciximab cu 24 ore anterior, meninut apoi n perfuzie pentru 12 ore. n acest studiu care nu a folosit de rutin stenturile i clopidogrelul, abciximabul a determinat reducerea semnificativ a ratei mortalitii, infarctului miocardic i necesitii interveniei de urgen pentru ischemie recurent, cnd a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%, P=0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienii cu niveluri crescute ale TnT. Mai recent, n studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins 2022 pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt, care au primit tratament anterior cu aspirin i 600 mg clopidogrel au fost randomizai fie cu abciximab, fie cu placebo. n fiecare grup a existat o proporie similar de pacieni diabetici (n medie 26,5%); 56% pacieni au avut cretere de troponine iar 24,1% au avut un infarct miocardic n antecedente. Indicele compozit de deces, infarct miocardic, sau necesitate de revascularizare de urgen la 30 zile, a fost semnificativ mai mic n grupul pacienilor tratai cu abciximab vs. placebo (8,9 vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P=0,03). Cea mai mare parte a reducerii riscului datorit tratamentului cu abciximab s-a datorat reducerii mortalitii i infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronunat n anumite subgrupuri predefinite, i n mod particular la pacienii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs. 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P=0,02). Rezultatul nu a fost influenat de durata tratamentului anterior cu clopidogrel, i nu s-a nregistrat niciun efect la pacienii cu troponin negativ sau la pacienii diabetici. Totui, numrul pacienilor diabetici inclui a fost probabil prea mic pentru a furniza date robuste. Abciximabul a fost testat n comparaie cu tirofibanul n studiul TARGET, n care o treime dintre pacieni prezentau sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST n desfurare sau recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofibanului la doze standard, n ceea ce privete reducerea riscului de mortalitate, infarct miocardic i revascularizare urgent la 30 zile, dar diferena a fost nesemnificativ la 6 luni i 1 an. Eptifibatida. Eptifibatida a fost testat la pacientii supui PCI, 38% dintre ei cu angin instabil (IMPACT-2) i nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ cnd a fost comparat cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost testat n studiul ESPRIT, n care doza a fost crescut la un bolus dublu de 180ug/kg urmat de o perfuzie de 2,0 ug/kg/min pentru 18-24 h vs. placebo. n acest studiu, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de deces, infarct miocardic, necesitate de revascularizare de urgen i utilizare bail out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile i la 6 luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84, P=0,0015 la 48 ore pentru eptifibatid vs. placebo). Indicele compozit secundar de mortalitate, infarct miocardic sau revascularizare de urgen a fost de asemenea redus la acelai moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47-0,87, P=0,0045). Totui, n acest studiu a fost inclus doar

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

53

o proporie mic (46%) de pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST recente sau n desfurare, n comparaie cu studiul TARGET. Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n studiul RESTORE, ce a inclus 2139 pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST recente. n acest studiu, o reducere semnificativ cu 38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de deces, infarct miocardic, revascularizare repetat sau ischemie recurent la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat n aceeai doz n cadrul studiilor TARGET i RESTORE. Privind retrospectiv, probabil c doza utilizat a fost prea mic. Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban n diferite condiii clinice. ntr-un studiu restrns pe 202 pacieni, bolusul n doz mare (25ug/kg), urmat de perfuzie (0,15 ug/kg/min pentru 24-48 ore) s-a dovedit a reduce incidena evenimentelor ischemice trombotice n timpul PCI la pacienii la risc nalt vs. placebo. TENACITY, un studiu pe scar larg, ce a testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost ntrerupt din motive financiare, dup includerea a 383 pacieni. Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de revascularizare Inhibitorii GP IIb/IIIa i PCI. Doi inhibitori ai GP IIb/IIIa (tirofibanul i eptifibatida) s-au dovedit eficieni n reducerea evenimentelor ischemice la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, n mod particular la pacienii situai la risc nalt, precum pacienii cu niveluri crescute ale trononinelor sau pacienii diabetici, precum i la pacienii supui revascularizrii. De aceea, ei pot fi folosii ca medicamente de prim alegere n asociere cu ali ageni antitrombotici, nainte de evaluarea invaziv. Aceast utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de deces i infarct miocardic la 30 zile ntr-o serie de metaanalize, dac ei sunt utilizai nainte de procedur i meninui n timpul PCI. Aceste efecte rmn a fi cercetate n studii viitoare (EARLY-ACS). n studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea selectiv vs. administrarea de rutin nainte de PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa ntr-un model 2X2. Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost administrai la 55,7% dintre pacieni pentru 13,1 ore n administrarea selectiv vs. 98,3% dintre pacieni pentru 18,3% dintre pacieni pentru strategia de rutin nainte de PCI. Abordarea selectiv vs. strategia de rutin a determinat reducerea la 30 zile a ratei sngerrilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata evenimentelor ischemice nu au ntrunit criteriile pentru noninferioritate, cu o tendin spre o rat crescut (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P=0,13 pentru administrarea selectiv vs. administrarea de rutin). Sngerrile majore conform criteriilor TDVII nu au diferit semnificativ n cele dou grupuri (1,6 vs. 1,9%, P=0,20) pentru administrarea selectiv vs.

54

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

administrarea de rutin, n timp ce rata sngerrilor TIMI a fost semnificativ mai mic (5,4 vs. 7,1%, P<0,001) pentru administrarea de rutin vs. administrarea selectiv. Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai mare la pcienii supui PCI cu administrarea de rutin a GP IIB/IIIa vs. administrarea selectiv (9,5 vs. 8,0%, RR=1,19, 95% CI 1,001.42, P=0,05). Avnd n vedere aceste rezultate, se poate concluziona c tratamentul cu inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI, determin o cretere a ratei de sngerri majore, dar cu o protecie suplimentar mpotriva evenimentelor ischemice la pacienii supui PCI. n practica clinic curent, aa cum se evideniaz prin cteva registre de date, pacienii ajung n laboratorul de cateterism fr perfuzie anterioar cu inhibitori GP IIb/IIIa. n aceast situaie, dac este necesar PCI de urgen, este necesar administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa n laboratorul de angiografie, conform studiului ISAR-REACT-2 ca alternativ de abordare, dar care nu s-a dovedit superioar administrrii de rutin. Inhibitorii GP IIb/IIIa i revascularizarea chirurgical prin CABG Inhibarea agregrii plachetare determin complicaii sngernde, att spontan, ct i n momentul interveniei chirurgicale. Totui, intervenia chirurgical de revascularizare la pacienii ce au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigur n momnetul n care se iau msuri adecvate pentru o hemostaz corespunztoare. Tratamentul cu inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie ntrerupt dac se are n vedere revascularizarea chirurgical. Eptifibatida i tirofibanul au timp de njumtaire scurt, i, n consecin, funcia plachetar se recupereaz la sfritul interveniei chirurgicale. Abciximabul are un timp de njumtaire mai mare, din acest punct de vedere, ntreruperea lui trebuie fcut mai devreme. Dac apare sngerare excesiv, trebuie avut n vedere transfuzia de mas trombocitar (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrarea plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie singure, fie n asociere cu masa trombocitar, pot fi avute n vedere pentru restabilirea potenialului hemostatic i tratamentul complicaiilor hemoragice majore asociate cu administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa. Terapia adjuvant Toate studiile n care s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa, au folosit heparina nefracionat. Actual, heparinele cu greutate molecular mic, i n mod particular enoxaparina, sunt folosite pe scara larg. Mai multe studii clinice asupra sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, precum i studiile observaionale n cadrul PCI, au demonstrat c heparinele cu greutate molecular mic, i, mai ales enoxaparina pot fi utilizate n condiii de siguran n asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fr afectarea eficienei. n studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost utilizai n asociere

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

55

cu aspirina, clopidogrelul i fondaparina la 1308 pacieni sau enoxaparina la 1273 pacieni. Rata complicaiilor hemoragice a fost mai mic cu fondaparin n comparaie cu enoxaparina (vezi seciunea 6.2 Medicaia anticoagulant). Tienopiridinele nu au fost folosite n studiile de nceput ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea, eficacitatea i sigurana asocierii aspirinei, clopidogrelului i inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definit cu certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat c rezultate mai bune pot fi obinute cu abciximab n asociere cu aspirina i clopidogrel n doz de ncrcare de 600 mg, n comparaie cu regimul cu aspirin plus clopidogrel la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt, supui PCI. Aceast ipotez este nc n lucru n studiul Early-ACS. Bivaliradina i heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic au demonstrat eficacitate i siguran echivalente n comparaie cu tripla asociere antiplachetar, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa n studiul ACUITY. Totui, bivaliradina n monoterapie s-a dovedit a scdea riscul complicaiilor hemoragice cnd a fost comparat cu orice alt combinaie care a cuprins inhibitori GP IIb/IIIa. Recomadri pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (vezi tabelul 6) x La pacienii situai la risc intermediar-crescut, i n mod particular la pacienii cu nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacienii diabetici, att eptifibatida, ct i tirofibanul, n tratamentul precoce, sunt recomandate n asociere cu terapia antiplachetar oral (Ila-A). x x x Selectarea combinaiei agenilor antiplachetari i anticoagulani trebuie fcut n corelaie cu riscul de evenimente ischemice i hemoragice (I-B). Pacienii care au primit tratament iniial cu eptifibatid sau tirofiban nainte de angiografie, trebuie meninui pe aceeai terapie n timpul i dup PCI (Ila-B). La pacienii situai la risc nalt care nu au primit tratament cu inhibitori GP Ilb/IIIa i care au fost supui PCI, abciximabul este recomandat imediat dup angiografie (I-A). Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai puin clar (Ila-B). x x x Inhibitorii GP Ilb/IIIa trebuie asociai cu medicamente anticoagulante (I-A). Bivalirudina poate fi folosit ca o alternativ la inhibitorii GP Ilb/IIIa plus heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (Ila-B). Cnd anatomia coronarian este precizat iar pacientul are indicaie de PCI n primele 24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci cnd pacientul se afl n tratament cu inhibitor! GP Ilb/IIIa.

56

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

6.3.4 Rezistena la agenii antiplachetari/interaciuni medicamentoase Rezistena la agenii antiplachetari este descris ca eecul total sau parial n obinerea inhibiiei funciilor plachetare, i, din acest motiv este denumit mai corect hiporesponsivitate sau rspuns sczut la terapia antiplachetar. Termenul se refer la variabilitatea intensitii rspunsului inhibrii agregrii plachetare msurat ex vivo ntr-o populaie de pacieni tratai. Rezistena la terapia antiplachetar este frecvent confundat cu recurena evenimentelor la pacienii cu terapie antiplachetar. Acest lucru nu implic neaprat faptul c rezistena antiplachetar este fenomenul cauzal, din moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurena evenimentelor poate fi produs de alte cauze dect rezistena la tratament. Rezistena la terapia antiplachetar poate fi testat printr-o serie de teste ce evalueaz funcia plachetelor. Intensitatea rezistenei reale la terapia antiplachetar este definit precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru evaluarea inhibrii funciei plachetare. Rezistena la aspirin/interaciuni medicamentoase Rezistena la aspirin se refer la un spectru de fenomene, inclusiv incapacitatea de protecie individual mpotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a timpului de sngerare, incapacitatea de a reduce producia de tromboxan A2 i eecul de a produce efectul anticipat ntr-unul sau mai multe teste in vitro ce exploreaz funcia plachetar, inclusiv la agregometrie, activarea indus i exprimarea receptorilor de suprafa. O proporie a pacienilor tratai pentru orice manifestare clinic a bolii aterotrombotice, boal arterial coronarian, boal cerebrovascular sau boal arterial periferic poate dezvolta n timp rezisten la tratamentul antiplachetar, chiar la creterea dozelor. Totui, cteva studii au artat c rezistena la aspirin poate induce eec al terapiei. Un substudiu, HOPE, a artat c grade diferite de inhibiie a tromboxanului A2 s-a asociat cu rate diferite de evenimente. Aceste diferene pot explica gradele diferite ale complianei terapeutice. Exist cel puin trei mecanisme poteniale de inducere a rezistenei la aspirin, i anume expresia tranzitorie a COX-2 n plachetele nou formate, formarea tromboxanului A2 din alte surse dect plachetele i interaciunea cu antiinflamatoarele nesteroidiene. Administrarea concomitent de antiinflamatoare nesteroidiene, precum ibuprofenul, poate interfera cu inactivarea COX-1 datorit efectului competitiv de stocare a aspirinei la nivelul canalului COX. Aceast interaciune nu apare prin folosirea inhibitorilor selectivi de COX2 sau alte substane antiinflamatoare precum diclofenacul. n orice caz, n cteva rapoarte s-a constatat c rata evenimentelor crete la pacienii tratai cu aceast asociere. Recent, o

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

57

analiz retrospectiv a unei cohorte largi de pacieni externai dup infarct miocardic, a artat c folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 i a antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective a determinat un risc crescut de deces, cu oricare dintre aceti ageni. S-a constatat de asemenea, un risc crescut de spitalizare pentru infarct miocardic la pacienii n tratament cu inhibitori selectivi de COX-2 i antiinflamatoare nesteroidiene. Acest studiu, alturi de altele, a artat c medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene trebuie evitate n perioada post-infarct miocardic, indiferent care ar fi mecanismul acestora de cretere a mortalitii i riscului de infarct miocardic. Rezistena la clopidogrel/interaciuni medicamentoase Clopidogrel este un produs inactiv, care necesit oxidarea prin citocromul hepatic P450 pentru a genera metabolitul activ. CYP3A4 i CYP3A5 sunt isoformele P450 responsabile pentru oxidarea clopidogrelului, care, printr-o degradare metabolic multistadial, determin apariia formei active a medicamentului. Doza standard a clopidogrelului realizeaz , prin antagonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibiia a aproximativ 30-50% din agregarea plachetar ADP-indus. Rezistena la clopidogrel nu este un termen adecvat pentru c se refer, de fapt, la variabilitatea inhibiiei agregrii plachetare indus de clopidogrel. Agregometria prin transmisie de lumin este testul cel mai utilizat pentru a msura inhibiia plachetar. Totui, nu exist unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste reineri, rezistena la clopidogrel se constat la 4-30% din pacieni. Mecanismul rezistenei la clopidogrel este nc n investigaii. n ciuda unor studii mici care au artat o rat mai mare de evenimente asociate cu inhibiia mai redus a agregrii plachetare, dovezile c rezistena la clopidogrel duce la eecul tratamentului sunt inconsistente. Se depun eforturi de a depi aceast problem prin creterea i/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi antagoniti ai receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor i AZD6140) sunt nc n investigaii. n anumite situaii, a fost evideniat biodisponibilitatea redus prin interaciuni medicamentoase, n mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de CYP3A4 i CYP3A5. Studii in vitro au artat c acestea limiteaz pn la 90% degradarea clopidogrelului n forma metabolic activ. Totui, acest efect nu a fost demonstrat n practica clinic. ntr-adevr, n registrul GRACE, asociaia clopidogrelului cu statine sugereaz un efect aditiv benefic pentru prognostic. In vitro, metaboliii clopidogrelului pot inhiba enzimatic activitatea citocromului P4502C9 i conduce la creterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate de acest citocrom. Aceasta poate duce la creterea riscului de sngerri gastro-intestinale n cazul administrrii concomitente clopidogrel i AINS ( n particular naproxen).

58

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

n ultimul rnd, asocierea clopidogrelului cu AVK nu este recomandat, pentru c potenial crete riscul de sngerare. Aceast combinaie poate fi , totui, necesar n contextul protezelor valvulare metalice sau a riscului crescut de evenimente tromboembolice, cnd AVK nu pot fi ntrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. n aceste situaii, trebuie intite cel mai sczut INR eficace i cea mai redus durat de tratament. Este necesar controlul strict al INR. Recomandri pentru rezistena la tratamentul antiplachetar/interaciuni medicamentoase x x x x Nu este recomandat evaluarea de rutin a inhibiiei agregrii plachetare la pacienii supui tratamentului cu aspirin sau clopidogrel, sau ambele(IIb-C). AINS (selective inhibitorii de COX-2 i AINS neselective) nu trebuie administrate n combinaie cu clopidogrel, aspirin sau ambele(III-C). Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B). Tripla asociaie a aspirinei, clopidogrel i AVK nu ar trebui administrat dect dac exist o indicaie strict, caz n care se va urmri cel mai sczut INR eficace i cea mai scurt durat de administrare a triplei asociaii (Ila-C). 6.3.5 ntreruperea tratamentului antiplachetar Date actuale au artat c, la pacienii cu BCI, ntreruperea tratamentului antiplachetar, indiferent de motiv, poate duce la creterea ratei de recuren a evenimentelor. ntr-un studiu de cohort multicentric prospectiv recent publicat, din 1521 de pacieni cu IM recent, 184 pacieni au ntrerupt toate cele trei medicamente recomandate (aspirin, beta-blocant i statin), 56 dou medicaii i 272 doar um medicament n perioada de supraveghere de 12 luni. Pacienii care au ntrerupt toate cele trei medicamente au avut cea mai sczut rat de supravieuire la 12 luni (88,5vs.97,7%; log-rank P <0,001) comparativ cu pacienii care au meninut cel puin un medicament. n analiza multivariat, ntreruperea medicaiei a fost asociat independent cu o rat a mortalitii (HR 3,81; 95% CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor i statinelor separat. ntreruperea terapiei duale antiplachetare curnd dup implantarea stentului crete riscul de tromboz acut n stent, care determin un prognostic, n mod particular, nefavorabil, cu o mortalitate care variaz de la 15 la 45% la o lun. n plus, ntreruperea agenilor antiplachetari tardiv dup implantarea stenturilor active (SED) poate expune pacientul la tromboz tardiv n stent. Asemntor, ntreruperea tratamentului dual antiplachetar curnd dup faza acut a NSTE-ACS poate expune pacientul la un risc crescut de recuren a evenimentelor chiar i la pacienii care nu au fost stentai, dei datele disponibile care s susin aceast afirmaie sunt puine. Totui, ntreruperea terapiei duale antiplachetare n cazul n care este necesar o procedur chirurgical la mai mult de o lun dup SCA la

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

59

pacienii fr DES pare a fi rezonabil. Dac ntreruperea terapiei antiplachetare este obligatorie, cum ar fi n cazul chirurgiei de urgen sau a sngerrii majore care nu poate fi controlat prin tratament local, nicio terapie alternativ terapeutic nu s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite alternative la terapia dual antiplachetar au fost propuse, n funcie de datele clinice, tipul de stent i data implantrii i tipul de intervenie chirurgical. Niciuna din ele nu a fost dovedit anterior eficace i toate se bazeaz pe consensul de opinie al experilor. HGMM a fost recomandat, dei fr o dovad concret de eficacitate. Recomandri pentru ntreruperea tratamentului antiplachetar x x Este descurajat ntreruperea temporar a terapiei duale antiplachetare (aspirin i clopidogrel) n primele 12 luni dup episodul iniial (I-C). Este obligatorie ntreruperea temporar pentru sngerri amenintoare de via sau pentru proceduri chirurgicale n cursul crora sngerri minore pot avea consecine severe (chirurgia creierului sau spinal) (II a-C). x Este descurajat ntreruperea prelungit sau permanent a aspirinei, clopidogrelului sau amndou, aceasta fiind acceptat doar dac este clinic indicat. Trebuie luate n consideraie: riscul recurenei evenimentelor ischemice, care depinde (printre ali factori) de riscul iniial, de prezena i tipul stentului implantat i de fereastra de timp propus pentru ntrerupere precum i de indexul de evenimente sau/i revascularizaie (I-C).

6.4 Revascularizaia coronarian Revascularizaia pentru NSTE-ACS este practicat n vederea ntreruperii anginei i a ischemiei miocardice n desfurare i n scopul prevenirii evoluiei spre IM i moarte. Indicaiile pentru revascularizare miocardic i abordarea preferat (ICP sau By-Pass aortocoronarian) depind de extinderea i severitatea leziunilor evideniate la arteriografia coronarian, de condiia pacientului i de co-morbiditi. 6.4.1 Angiografia coronarian Arteriografia coronarian invaziv rmne metoda de referin pentru determinarea oportunitii pentru revascularizaia percutan i/sau chirurgical. Se recomand efectuarea angiografiei dup administrarea intracoronarian de vasodilatatoare (nitrai) n vederea atenurii vasoconsticiei i a eliminrii componentei dinamice frecvent prezente n SCA. La pacienii compromii hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune, aritmii

amenintoare de via), este recomandabil de a efectua examinarea dup amplasarea unui balon de contrapulsaie aortic, pentru a limita numrul de injecii coronariene i omisia

60

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

angiografiei de VS. Datele din studiile TIMI 3-B i FRISC-2294 au artat c 30-38% din pacienii cu sindroame coronariene instabile au boal univascular i 44-59% au boal multivascular (stenoz >50% din diametru). Incidena stenozei de trunchi principal coronarian variaz de la 4 la 8%. Dei severitatea stenozei este n mod obinuit bine determinat de angiografie, uneori ecografia intracoronarian poate fi util. Angiografia coronarian coroborat cu datele ECG i anomaliile de cinetic parietal permit identificarea stenozei responsabile, care este frecvent excentric, prezint suprafaa neregulat, ulceraii, imagine neclar, defecte de umplere sugestive pentru prezena trombusului intracoronarian. Totui, uneori poate fi dificil s determini leziunea responsabil, fie pentru c semnele mai sus menionate sunt prezente la nivelul mai multor vase, fie pentru c lipsesc. Infiltrarea aterosclerotic difuz fr stenoze semnificative apare n 14-19% din cazuri. n prezent sunt n evaluare un numr de metode noi de investigaie invaziv diagnostic capabile s identifice leziunile vulnerabile, s monitorizeze schimbrile care se produc spontan sau sub tratament i s coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plcii cu prognosticul pacientului. Acumularea focal a componentelor specifice ale plcii cum ar fi miezul lipidic i scderea rezistenei capionului fibros sunt asociate cu instabilitatea. n acest moment este neclar dac segmentele coronariene neresponsabile, care prezint semne de vulnerabilitate necesit intervenie mecanic. 6.4.2 Strategia invaziv vs. conservatoare Alegerea strategiei Angiografia coronarian trebuie planificat ct mai repede posibil (strategia invaziv de urgen) la pacienii cu angin sever n evoluie, modificri ECG severe sau n dinamic, aritmii majore, sau instabilitate hemodinamic la internare sau ulterior. Aceti pacieni reprezint 2-15% din pacienii internai cu NSTE-ACS. La pacienii cu elemente de risc intermediar spre risc nalt, dar fr semnele de risc vital menionate mai sus, angiografia coronarian precoce (n interval de 72 de ore) urmat de revascularizaie atunci cnd este posibil i indicat sau stabilizare iniial medical i efectuarea selectiv a coronarografiei bazat pe evoluia clinic au fost testate ca strategii alternative. La pacienii cu risc sczut, evaluarea non invaziv a ischemiei provocabile trebuie efectuat nainte de externare. Dac aceasta este pozitiv, angiografia coronarian trebuie efectuat (vezi capitolul 9 Strategii terapeutice). O metaanaliz a apte trialuri randomizate (inclusiv studii de nceput, nainte de utilizarea larg a stenturi-lor i a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compar angiografia de rutin (n= 4608) urmat de revascularizaie cu o strategie mai conservatoare (abordare

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

61

invaziv doar la pacienii cu ischemie recurent sau provocat, n= 4604) a artat reducerea ratei de deces i IM la sfritul perioadei de supraveghere (12,2 vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P= 0,001) pentru strategia invaziv de rutin vs. cea selectiv invaziv. n acea perioad de timp s-a constatat o tendin nesemnificativ ctre mai puine decese (5,5 vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), n timp ce incidena IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI 0,65-0,88, P<0,001) pentru strategia invaziv de rutin vs. cea selectiv invaziv. Efectul benefic era atins de la externare la sfritul perioadei de supraveghere, cnd s-a observat o reducere semnificativ a deceselor i a IM (3,8 vs.4,9%, OR 0,76, 95% CI 0,62-0,94, P= 0,01 pentru deces; 7,4 vs. 11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,550,75, P<0,001 pentru deces i IM) n strategia invaziv de rutin vs. strategia invaziv selectiv in timpul unei perioade medii de urmrire de 17 luni, angina recurent s-a redus cu 33% iar reinternrile cu 34% n grupul cu strategie invaziv de rutin. n alt metaanaliz ce include ase trialuri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73-0,97 pentru strategia invaziv precoce vs. strategia conservatoare (figura 8). Beneficiul strategiei invazive de rutin a fost prezent la pacienii cu troponine crescute la internare, dar nu i la cei troponin-negativi (din analiza celor mai recente trei trialuri care prezint date disponibile privitoare la troponin). O metaanaliz mai recent cuprinznd apte trialuri ce includ 8375 pacieni disponibili pentru analiz a artat, dup o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semnificativ a mortalitii de orice cauz (4,9 vs. 6,5%, RR 0,75, 95% CI 0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia invaziv precoce vs. conservatoare, fr exces de decese la o lun (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P = 0,57). Reducerea mortalitii pe termen lung a fost confirmat n supravegherea de 5 ani din studiul RITA-3310 i FRISC-2 la 2 i la 5 ani. Multe din trialurile analizate n metaanaliza realizat de Mehta et al. nu au fost contemporane. n patru dintre trialuri, i anume TIMI -38, VANQWISH, MATE i FRISC2, utilizarea stenturilor i a inhibitorilor GP IIb/ IIIa fost redus sau inexistent. Mai recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri realizat de Cochrane a confirmat observaiile iniiale raportate de Mehta et al. Metaanaliza a confirmat existena unui trend ctre un exces de mortalitate precoce n strategia invaziv precoce (RR 1,59, 95% CI 0,96-2,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe termen lung n termeni de mortalitate (RR 0,75, 95% CI 0,62-0,92) sau IM ( RR 0,75, 95% CI 0,62-0,91) n strategia invaziv vs. conservatoare la 2-5 ani de supraveghere. Trialul ICTUS recent publicat nu a fost inclus n aceast metaanaliz, dei rezultatele provoac paradigma superioritii prognosticului n strategia invaziv precoce de rutin. n acest trial, 1200 pacieni au fost randomizai unei strategii invazive precoce vs. unei strategii mai conservatoare (selective). Nu s-a constatat nicio diferen privind incidena end-pointului primar compus din mortalitate, IM i a

62

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

reinternrilor pentru angin timp de un an (22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33, P= 0,33) n strategia invaziv precoce vs. invaziv selectiv. Aceste rezultate s-au meninut i la 3 ani de supraveghere. Concordant cu studiile anterioare intervenia de rutin a fost asociat cu un hazard precoce semnificativ. IM a fost semnificativ mai frecvent n grupul cu intervenie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5, 95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM (definit ca CK-MB > 1-3 ori limita superioar a normalului) a fost ntr-adevr asociat procedurii de revascularizaie. Discrepana ntre acest trial i cele anterioare poate fi atribuit n parte diferenei mici ntre rata revascularizaiei dintre cele dou grupuri i rata general mare de revascularizare naintea externrii (76% n grupul cu strategie de rutin i 40% n grupul cu strategie selectiv). n plus, criteriul pentru diagnosticul IM (orice cretere a CK-MB peste limita normal, diferit de criteriul creterii CK-MB de cel puin 3 ori fa de limita superioar a normalului) difer ntre studii. Mai mult, selecia pacienilor poate fi supus bias-ului, pentru c unele studii includ toi pacienii consecutivi internai, n timp ce altele nu includ pacienii cu instabilitate sever. n toate trialurile randomizate, o proporie mare de pacieni din braul conservator au fost supui ulterior revascularizrii {crossover) astfel nct adevratul beneficiu al revascularizaiei poate fi subestimat. Cnd se compar beneficiul relativ privitor la mortalitate ntre strategiile de revascularizare de rutin i selectiv cu diferena real n rata revascularizaiei ntre braele definite, reiese o relaie liniar: cu ct este mai mare rata de revascularizare, cu att crete beneficiul asupra mortalitii. Alegerea momentului de investigare invaziv Cu excepia indicaiilor pentru angiografie de urgen i revascularizare, rmne controversat alegerea momentului optim ntre internarea n spital, iniierea terapiei medicale i evaluarea invaziv. La 410 pacieni consecutivi, cu risc nalt, cu subdenivelare de segment ST (65%) sau TnTc crescut (67%) nrolai n trialul ISAR-COOL, amnarea interveniei nu a mbuntit prognosticul. Dimpotriv, pacienii randomizai pentru ICP imediat (n medie 2,4 ore de la internare) au avut o inciden mai sczut de deces sau IM la 30 zile fa de pacienii randomizai pentru intervenie ntrziat ( 86 de ore dup internare i tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01-3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un hazard precoce n TACTICS-TIMI-18 (ntrzierea medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedat de tratament cu inhibitori ai GP IIb-IIIa. n dezacord cu aceste date, strategia invaziv precoce de rutin cu interval de 48 de ore de la randomizare la 56% din pacieni n trialul ICTUS, i n timpul spitalizrii iniiale la 76% s-a asociat cu un exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04, P= 0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea, cu un prognostic prost n FRISC-

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

63

2 ca i n registrul GRACE i CRUSADE. n consecin, dovezile existente n prezent nu susin o abordare sistematic prin angiografie imediat la pacienii cu NSTE-ACS stabilizai prin terapie farmacologic contemporan. Similar, transferul de rutin al pacienilor stabilizai internai n spitale fr posibilitatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu, dar ar trebui organizat n 72 de ore.

Incidence 9.5 vs. 11.1%

Odds ratio and 95% CI 0.84 (0.73-0.97)

NNT and 95% CI 63 (36-368)

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic n ase trialuri randomizate contemporane, care compar strategia precoce invaziv (coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe). NNT = numr de pacieni care trebuie s fie tratai pentru a evita un eveniment

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea n strategia de revascularizaie depinde de gradientul n rata revascularizaiei dintre ambele brae ale randomizrii. Modificat dup Cannon et al.

64

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

6.4.3 Intervenia coronarian percutan Prognosticul dup ICP n NSTE-ACS a fost substanial mbuntit prin stentare intracoronarian i terapie contemporan antitrombotic i antiplachetar. Riscul complicaiilor hemoragice este contrabalansat de severitatea ischemiei i profilul de risc al pacientului. Alegerea locului de abord arterial depinde de experiena operatorului i preferinele locale. Strategiile non-farmacologice de reducere a complicaiilor hemoragice la locul punciei includ utilizarea dispozitivelor de nchidere i abordul radial. Abordul femural este preferat la pacienii compromii hemodinamic pentru a permite utilizarea balonului de contrapulsaie intra-aortic. Ca pentru toi pacienii supui ICP, implantarea stentului n aceast abordare ajut la reducerea ocluzionrii abrupte i a restenozrii. Sigurana i eficacitatea stenturilor active (DES) nu a fost testat prospectiv n aceast populaie specific, dei pacienii cu NSTE-ACS reprezint mai mult de 50% din pacienii inclui n majoritatea trialurilor privind ICP. DES aprobate par s fie la fel de eficiente n reducerea restenozei, aa cum o arat analiza trialurilor randomizate i datele din afara studiilor. Dei incidena trombozei (sub) acute n stent este mai mare la pacienii cu NSTEACS, comparativ cu pacienii stabili supui ICP, utilizarea DES nu pare s comporte un risc mai mare de tromboz (sub) acut n stent n aceast situaie specific. n vederea evitrii consecinelor severe ale unei tromboze acute sau subacute n stent, este recomandabil utilizarea unui stent metalic descoperit (BMS) la pacienii programai pentru o intervenie chirurgical extra-cardiac sau care necesit ntreruperea clopidogrelului n primul an dup implantarea stentului. Aceast strategie trebuie, de asemenea, considerat la pacienii care necesit tratament cu AVK de lung durat. n plus, n prezent sunt neclariti privind riscul trombozei n stent i eficacitatea pe termen lung a DES n ceea ce privete riscul de mortalitate i IM, n mod particular cnd sunt utilizate n afara indicaiilor din prospect, n situaii complexe. Date recente sugereaz c terapia dual antiplachetar trebuie meninut 1 an n cazul DES, indiferent de substana activ prezent (sirolimus sau paclitaxel). Ct vreme situaia nu este clarificat complet, alegerea ntre BMS i DES trebuie s se bazeze pe evaluarea individual a beneficiului vs. risc potenial. Problema principal a ICP pentru NSTE-ACS rmne incidena relativ nalt a IM periprocedural, pn la 10% n trialul ICTUS. Utilizarea terapiei antiplachetare a redus semnificativ incidena IM peri-procedural. Totui, embolizarea resturilor i a fragmentelor din plac nu poate fi n ntregime prevenit de terapia adjuvant actual antitrombotic i antiplachetar. O mare varietate de filtre i / sau dispozitive distale de protecie au fost testate, dar au euat n mbuntirea prognosticului, cu excepia unui subset de intervenii la nivelul graftului venos safen.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

65

n prezent, datele cu privire la prognostic nu susin ICP de rutin n obstruciile responsabile sau ne-responsabile, nesemnificative, descrise de angiografie, chiar i cu utilizarea DES ( lipirea plcii). 6.4.4 By pass-ul aorto-coronarian Proporia pacienilor cu NSTE-ACS supui chirurgiei de by-pass aorto-coronarian n timpul spitalizrii iniiale este de circa 10%. Este important de luat n considerare riscul complicaiilor hemoragice la pacienii cere efectueaz by-pass i care au fost iniial tratai agresiv cu antiagregante plachetare. n ansamblu, pre-tratamentul cu antiagregante plachetare n regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindicaie relativ la chirurgia de by-pass precoce, dar necesit anumite msuri specifice chirurgicale pentru a reduce sngerarea i transfuziile plachetare (vezi capitolele 6.3.3 inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/ IIIa i 7.2 Trombocitopenia). 6.4. 5 Indicaii pentru intervenie coronarian percutan sau by-pass aorto-coronarian Cu excepia unei proceduri de urgen, alegerea tehnicii de revascularizaie n NSTE-ACS este aceeiai ca i pentru procedurile de revascularizaie selective. Din trialurile randomizate controlate care compar ICP cu stentare multivascular cu by-pass-ul aortocoronarian, rezult c nu exist o relaie ntre prezena NSTE-ACS, strategia terapeutic i prognostic. La pacienii cu boal multivascular, toate stenozele semnificative pot fi tratate n acelai timp. O procedur stadializat poate fi considerat, cu ICP imediat al leziunii responsabile i reevaluarea ulterioar a nevoii de tratament al celorlalte leziuni. Recomandri pentru evaluare invaziv i revascularizaie (vezi i capitolul 9 Strategii terapeutice) x Este recomandat angiografia coronarian de urgen la pacienii cu angin refractar sau recurent asociat cu modificri n dinamic de ST, insuficien cardiac, aritmii cu risc vital sau instabilitate hemodinamic (I-C). x x Este recomandat angiografia coronarian precoce (<72 ore) urmat de revascularizaie (ICP sau BPAC) la pacienii cu risc intermediar i nalt (I-A). Nu este recomandat evaluarea invaziv de rutin la pacienii fr risc intermediar sau nalt (III-C), dar este indicat evaluarea non-invaziv a ischemiei provocate (I-C). x x Nu este recomandat efectuarea ICP pentru leziunile nesemnificative (III-C). Se va decide tipul de stent ce va fi implantat (BMS sau DES) dup evaluarea critic a raportului risc/beneficiu i dependent de co-morbiditi i nevoia potenial a chirurgiei non-cardiace pentru termen scurt sau mediu (e.g. intervenii planificate sau alte condiii), care necesit ntreruperea temporar a

66

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

terapiei antiplachetare duale (I-C).

6.5 Tratamentul pe termen lung Pacienii cu NSTE-ACS, dup etapa iniial comport un risc crescut de evenimente ischemice. De aceea, prevenia secundar activ este un element esenial n tratamentul pe termen lung. Cteva msuri i terapii s-au dovedit a fi eficiente n reducerea riscului de recuren a evenimentelor dup NSTE-ACS, fie n trialuri randomizate, fie n studii observaionale i registre. Totui, cteva registre au artat c msurile privind stilul de via i terapia medicamentoas sunt subutilizate. Rolul medicului este s se asigure c pacientul cu NSTE-ACS primete terapia adecvat i recomandrile corespunztoare privind stilul de via n scopul mbuntirii prognosticului pe termen lung. Este n afara scopului acestui document s revizuiasc n detaliu toate msurile care trebuie implementate pentru prevenie secundar, dar se va insista asupra celor cu importan capital. Recomandrile detaliate privind prevenia secundar au fost extensiv descrisc n alte ghiduri. 6.5.1 Stilul de via Cteva modificri ale stilului de via, descrisc n detaliu n alte rapoarte s-au dovedit a fi eficiente n reducerea riscului de recuren a evenimentelor la pacienii cu BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS. ntreruperea fumatului este dificil de realizat pe termen lung. Reluarea fumatului este frecvent. Consilierea activ, adugat la intervenia terapeutic adjuvant, cum ar fi nlocuitorii cu nicotin i bupropiona, sunt necesare. Activitatea fizic regulat trebuie ncurajat. Sunt recomandate treizeci de minute de activitate fizic moderat aerobic, dac este posibil zilnic, sau mcar de cinci ori pe sptmn. Poate fi necesar un program supervizat medical pentru pacienii cu risc nalt. Dieta sntoas bazat pe consum de sare sczut i reducerea aportului de grsimi saturate este esenial. Este ncurajat consumul regulat de fructe i vegetale. Consumul moderat de alcool poate fi benefic. 6.5.2 Reducerea greutii Reducerea greutii la pacienii obezi i supraponderali trebuie ncurajat. Rentoarcerea la activitatea fizic faciliteaz pierderea n greutate. Reducerea semnificativ a greutii este dificil de realizat, i, pn n prezent, nicio farmacoterapie nu poate fi ferm recomandat, dei anumite medicamente care interacioneaz specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit a determina pierderea susinut a greutii, cu efecte adverse minime. Reducerea greutii are un impact favorabil asupra profilului lipidic i a controlului glicemic. inta teoretic este aceea de a atinge un index de mas corporal (IMC)< 25kg/m2 sau o

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

67

circumferin abdominal < 102 cm la brbai i < 88 cm la femei. n timp ce acestea sunt inte pe termen lung, o reducere iniial a greutii cu 10% din greutatea iniial este primul pas. Reducerea ulterioar a greutii poate fi realizat dac este atins cu succes i meninut pierderea iniial a 10% din greutate. 6.5.3 Controlul tensiunii arteriale inta terapeutic este obinerea unei tensiuni arteriale <140/90 mmHg la pacienii nondiabetici i <130/80 mmHg la pacienii diabetici sau cu boal renal cronic. Interveniile asupra stilului de via sunt mijloace importante de a obine controlul tensiunii arteriale, n mod particular activitatea fizic, adugat reducerii n greutate i farmacoterapiei. 6.5.4 Tratamentul diabetului zaharat Anomaliile balanei glicemice (glicemia bazal modificat, tolerana alterat la glucoz) trebuie identificate n mod activ la pacienii cu NSTE-ACS dovedit. La pacienii cu diabet zaharat cunoscut, inta este obinerea unei HbAlc 6,5%. Consultul specialistului diabetolog este recomandabil. Interveniile asupra stilului de via, adugate reducerii greutii la pacienii obezi i farmacoterapia adaptat sunt extrem de importante. La pacienii cu glicemia bazal modificat i tolerana alterat la glucoz, sunt recomandate doar msurile privind schimbarea stilului de via, deoarece deocamdat nu exist un tratament specific. 6.5.5 Modificarea profilului lipidic Interveniile asupra colesterolului din lipoproteinele cu densitate mic (LDLc) i lipoproteinele cu densitate nalt ca i asupra trigliceridelor sunt o component important a tratamentului pe termen lung al NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obinute privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obinut cu statine sau combinaia statine i ali ageni hipolipemiani. Alte intervenii privind corecia HDLc sczut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la anumii pacieni, dei impactul acestor msuri pe termen lung nu este bine stabilit. Tratamentul cu statine Terapia pe termen lung cu statine mbuntete prognosticul pe termen lung n toate formele BCI, dup NSTE-ACS sau la pacienii cu manifestri cronice ale BCI. Acest efect benefic a fost dovedit n toate sub-grupele, incluznd brbai i femei, vrstnici, fumtori, diabetici, hipertensivi sau pacieni cu boal renal cronic (BRC). Ghidurile recente recomand asocierea msurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine sau o combinaie ntre statine cu ali ageni hipolipemiani, pentru a reduce LDLc < l00 mg/dL (<2,6 mmol-L). Totui, dou aspecte ale reducerii LDLc trebuie detaliate, i anume prescrierea precoce a statinelor n faza acut a NSTE-ACS i impactul terapiei agresive cu

68

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

statine n vederea obinerii unui nivel al LDLc <70 mg/dL (< 1,81 mmol/L). Argumentele iniierii prompte a terapiei cu statine includ posibilitatea stabilizrii plcii, efecte antiinflamatorii i refacerea funciei endoteliale. Mai mult, prezena NSTE-ACS poate determina n mod categoric iniierea i meninerea pe termen lung a terepiei cu statine, n timp ce n faza cronic tratamentul poate fi acceptat i urmat cu o vigilen mai sczut. Pn acum, tratamentul cu statine iniiat precoce dup faza acut nu a fost dovedit a avea un beneficiu sau a prezentat un beneficiu minim, aa cum a fost raportat n trialuri, registre, metaanalize i analize post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS. Trialuri randomizate mai recente, adresate specific acestui aspect au artat c terapia hipolipemiant agresiv, precoce a dus la o scdere rapid i important a LDLc aparent fr un impact major asupra prognosticului pe termen scurt. O meta-analiz mai recent incluznd 13 trialuri i 17963 pacieni a evideniat c iniierea precoce a terapiei cu statine este sigur i are un impact pozitiv asupra prognosticului, cu efecte benefice asupra ratei mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghere (HR 0,81, 95% CI, 0,77-0,87, P< 0,001). Beneficiul privind supravieuirea apare doar la 4 luni, atingnd semnificaia statistic la 12 luni. Beneficiul potenial al tratamentului agresiv cu statine, prin comparaie cu cel moderat la pacieni cu spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-IT. Acest trial a nrolat pacieni cu STE-ACS i NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total <240mg-dL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg sau atorvastatin 80mg a fost iniiat n perioada de 10 zile de la internare, i supravegherea a continuat timp de 18-36 de luni. La sfritul studiului, nivelul LDLc a fost redus cu 21% n braul cu pravastatin [la un nivel mediu de 95 mg/dL (2,46mmol/L)] comparativ cu 49% reducere n braul cu atorvastatin [la un nivel mediu de 62 mg/dL (l,6mmol/L)] cu maxim al efectului terapeutic atins n 30 zile. Endpoint-ul primar compus (deces, IM, angin instabil care necesit spitalizare dau stroke) a fost redus cu 16% n braul terapeutic intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferena n prognostic a aprut la 30 zile de la randomizare. Pacienii care au atins un nivel al LDLc <70mg/dL (l,81 mmol/L) au avut o rat a evenimentelor mai redus dect cei cu nivel mai mare al LDLc. O diferen similar a fost observat ntre cei care au atins un nivel al hsCRP <2 mg/L dup terepia cu statin, comparativ cu cei cu nivel >2mg/L. Deci, terapia hipolipemiant intensiv, asociat cu reducerea LDLc sau a hsCRP la valori <70mg/dL (1,81 mmol/L), respectiv <2 mg/L, duce la mbuntirea prognosticului dup ACS.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

69

Ali ageni hipolipemiani Datele privind beneficiul fibrailor, acidului nicotinic i ezetimibului n NSTE-ACS sunt limitate. Combinaia ntre statin i ezetimib a artat o capacitate considerabil de a reduce LDLc i este testat vs. terapia convenional cu statin ntr-un trial clinic larg la pacienii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc sczut s-a dovedit a fi un factor de risc pentru BCI i deces n BCI. Studii epidemiologice sugereaz de asemenea c ridicarea nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare cretere a nivelului de baz a HDLc cu lmg/dL (0,33mmol/L) este asociat cu o scdere cu 6% n riscul de deces prin BCI sau IM. Acidul nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai mici sugereaz c ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere semnificativ a riscului de evenimente coronariene. Este n desfurare un trial clinic larg care investigheaz aceast posibilitate terapeutic. Acesta va evalua potenialul asociaiei ntre statin plus acid nicotinic (niacin) de a reduce rata evenimentelor cardiovasculare comparativ cu statina singur la o populaie de pacieni cu boal aterosclerotic cunoscut i profil lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordri terapeutice care s determine creterea HDLc au euat. Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a crete HDLc i trebuie recomandat ori de cte ori este posibil (vezi capitolul 6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic). Recomandri privind terapia hipolipemiant x Statinele sunt recomandate pentru toi pacienii cu NSTE-ACS (n absena contra-indicaiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate precoce (n primele 1-4 zile) dup internare, cu scopul de a obine un nivel al LDLc < l00 mg/dL (< 2,6mmol/L) (I-B). x Terapia hipolipemiant intensiv cu nivel int LDLc < 70 mg/dL (l,81mmol/L) iniiat n primele 10 zile de la internare este recomandabil (IIa-B). 6.5.6 Terapia antiplachetar i anticoagulant Vezi capitolele 6.2 Anticoagulante i 6.3 Antiagregante plachetare. 6.5.7 Terapia beta-blocant Terapia beta-blocant trebuie iniiat i meninut indefinit la toi pacienii, n cazul funciei VS sczute, cu sau fr simptome de insuficien cardiac, cu excepia celor la care exist contraindicaii. La toi pacienii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale beneficiului pe termen lung nu sunt nc bine stabilite. Meta-analize i date din registre au artat c tratamentul pe termen lung cu beta-blocante la pacienii cu NSTE-ACS poate duce la o reducere semnificativ a morii. Recomandri privind administrarea beta-blocantelor

70

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Beta-blocantele trebuie administrate tuturor pacienilor cu funcie VS

deprimat (I A). 6.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt benefici n reducerea remodelrii i mbuntirea supravieuirii la pacienii cu funcie sistolic VS redus (cu sau fr insuficien cardiac clinic) dup IM. De aceea, administrarea lor n contextul SCA a fost limitat la pacienii cu funcie sistolic VS redus. Ulterior, cteva trialuri au sugerat un efect antiaterogenic al IECA la pacienii cu factori de risc pentru ateroscleroz sau boal aterosclerotic prezent, indiferent de funcia VS i dincolo de efectul lor asupra tensiunii arteriale. Meta-analize ale trialurilor majore avnd ca obiectiv principal demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au artat o reducere cu 14% a riscului de deces la 4 ani. Pn acum, doar ramipril i perindopril s-au dovedit eficace. Prescrierea IECA cu aceast indicaie trebuie restrns la agenii i n dozele dovedite eficace. Aplicarea acestor date, dei documentate n context de BCI stabil, s-a extins la toi pacienii cu NSTE-ACS. Pentru pacienii cu funcie VS redus, administrarea IECA oral trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor. Pentru ceilali pacieni, tratamentul trebuie iniiat n cursul spitalizrii. Recomandri privind administrarea IECA IECA sunt indicai pe termen lung la toi pacienii cu FEVS < 40% i la pacienii cu diabet, hipertensiune sau BRC dac nu sunt contraindicaii (I-A). IECA trebuie considerai pentru toi pacienii pentru prevenia recurenei evenimentelor ischemice (II a-B). Sunt recomandai agenii i dozele dovedit eficace (II a-C). 6.5.9 Blocanii receptorilor de angiotensin - 2 Trialuri recente au dovedit clar c blocanii receptorilor de angiotensin-2 (BRA) pot fi utilizai la pacienii cu IM acut cu funcie sistolic VS redus. Pot fi utilizai n locul IECA sau n combinaie cu acetia. Spre deosebire de IECA nu exist date ferme prvind utilizarea lor ca ageni antiaterogeni. Pentru pacienii cu funcie sistolic VS redus, utilizarea lor trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor. Recomandri privind administrarea blocanilor receptorilor de angiotensin BRA trebuie considerai la pacienii care sunt intolerani la IECA sau/i au

insuficien cardiac sau IM cu FEVS < 40% (I-B) 6.5.10 Antagonitii receptorilor de aldosteron Spironolactona s-a dovedit a fi benefic n tratamentul pacienilor cu disfuncie sistolic cronic de VS i n insuficiena cardiac cronic sever (clasa NYHA III i IV). n perioada

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

71

administrrii cronice a spironolactonei, o minoritate a pacienilor dezvolt ginecomastie legat de cuplarea drogului de receptorii progesteronici. Eplerenona este un nou antagonist al receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000 de ori mai sczut pentru receptorii progesteronici dect spironolactona. Eplerenona a fost evaluat n trialuri randomizate, placebo-controlate, la pacienii post IM (cu sau fr supradenivelare de ST) i disfuncie sistolic de VS, fie cu insuficien cardiac simptomatic, fie cu diabet zaharat. Administrarea acut a eplerenonei oral, adugat terapiei optime medicale i invazive, a fost asociat cu ameliorarea prognosticului (morbiditate i mortalitate). Antagonitii receptorilor de aldosteron nu trebuie utilizai n insuficiena renal sever (creatinina seric >2,5 mg/dL (221umol/L) pentru brbai i >2 mg/dL (177 umol/L) pentru femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua examinri repetate pentru a monitoriza potasemia seric. Recomandri privind administrarea antagonitilor receptorilor de aldosteron Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie considerat la pacienii post IM

care sunt deja tratai cu IECA i beta-blocante i care au o FEVS <40% i au fie diabet, fie insuficien cardiac, fr disfuncie renal semnificativ sau

hiperpotasemie (I-B).

6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic Dup NSTE-ACS este necesar evaluarea capacitii funcionale i a abilitii de a efectua activitile zilnice sau munc. Aceast abilitate este influenat, printre ali factori de funcia cardiac, extinderea BCI, prezena i magnitudinea ischemiei reziduale i predispoziia pentru aritmii cardiace. Dup NSTE-ACS, fiecare pacient trebuie evaluat prin test de efort ECG (sau alt test neinvaziv dac efortul nu poate fi efectuat sau dac ECG este dificil de interpretat) n termen de 4-7 sptmni de la externare. Ca regul, activitatea fizic care include timpul liber, activitatea profesional i activitatea sexual trebuie redus la 50% din capacitatea de efort maxim, exprimat n echivalente metabolice (METS), i crescut progresiv n timp. Un pacient cu funcia sistolic VS pstrat (FE >0,40) i fr ischemie provocabil sau aritmii la un test de stress se poate rentoarce la lucru. Dac activitatea const n munc de birou, programul poate fi de 8 ore. Dac activitatea este fizic, nu trebuie depit 50% din capacitatea maxim de efort la testul de stress. Ziua de munc nu trebuie s depeasc 4 ore n prima lun, cu cretere ulterioar de 2 ore pe lun. Un pacient cu disfuncie sistolic moderat de VS (FE ntre 0,3 i 0,4) sau cu ischemie uoar la testul de stress poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie s fie static. Un pacient cu disfuncie sistolic sever de VS (FE< 0,30) sau ischemie semnificativ la un

72

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

test de stress poate efectua munc de birou dac capacitatea de efort este > 5 METS fr simptome. Altfel, pacientul trebuie s se abin de la activitatea profesional. n ceea ce privete alt tip de activitate fizic, inclusiv activitatea sexual, testarea neinvaziv poate ghida recomandrile medicului. n general, un pacient cu capacitate de efort > 5METS poate practica activitate sexual de rutin. Medicul trebuie s informeze pacientul asupra momentului de reluare a activitii fizice i sexuale, innd cont de parametrii cardiaci mai sus menionai, ca i de ali factori cum ar fi statusul locului de puncie arterial la un pacient dup cateterism cardiac. n toate cazurile, colaborarea apropiat ntre cardiolog i medicul generalist este esenial. Recomandri privind recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic Dup NSTE-ACS este recomandat evaluarea capacitii funcionale (I-C). Dup NSTE-ACS fiecare pacient trebuie s efectueze un test de efort ECG (dac este realizabil tehnic) sau un echivalent al testrii neinvazive pentru ischemie, n termen de 4-7 sptmni de la externare (II a-C). Pe baza statusului cardiovascular i a rezultatelor la testarea capacitii de efort, pacienii trebuie informai privitor la planificarea momentului relurii i a nivelului recomandat al activitii fizice, incluznd activitile din timpul liber, munc i activitate sexual(I-C).

7. COMPLICAII I ABORDARE TERAPEUTIC

7.1 Complicaii hemoragice Complicaiile hemoragice sunt cele mai frecvente complicaii non.ischemice ale NSTEACS. Cteva definiii, incluznd aspectele clinice ale sngerrilor (localizare i impact hemodinamic) i/sau necesitatea transfuziilor ca i amploarea scderii hemoglobinei, sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sngerrilor (tabel 7). Sngerarea este clasificat ca fiind sever, cu risc vital, major sau minor. Totui, acelai termen poate reprezenta un grad diferit de severitate, depinznd de definiia utilizat. Aceasta implic faptul c diferite rate de complicaii hemoragice pot fi observate n aceleai studii populaionale depinznd de diferite definiii ale severitii sngerrii. Aceasta implic i apectul privind dificultatea comparrii frecvenei sngerrii n diferite studii. innd cont de toate aceste limite privind definirea complicaiei hemoragice, este estimat c frecvena sngerrilor majore variaz de la 2 la 8 % n cadrul spectrului NSTE-ACS i depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat, n mod particular de tipul i doza

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

73

antitromboticului i a antiagregantului plachetar, de procedura invaziv i de ali factori (tabel 8). n trialuri randomizate, frecvena raportat variaz de la <2% n OASIS-2, PRISM i PURSUIT la > 8% n SYNERGY. Cifrele din registre sunt n general mai mari dect cele din trialuri. n registrul CRUSADE, utilizarea transfuziei de snge, ca marker surogat pentru sngerare major, s-a nregistrat la mai mult de 15% din pacieni, 252 reflectnd posibil o rat mai nalt a strategiei invazive aplicat n SUA. n registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pacieni au artat c incidena general a sngerrilor majore a fost de 3,9% la pacienii cu STE-ACS i de 4,7% la pacienii cu NSTE-ACS i de 2,3% la pacienii cu angin instabil. 7.1.1 Predictorii riscului de sngerare Predictorii independeni ai rsicului de sngerare n registrul GRACE au fost: vrsta avansat (OR 1,22 per cretere cu 10 ani, P= 0,0002), sex feminin (OR 1,36, P=0,0116), istoric de sngerare (OR 2,18, P=0,014), abordarea terapeutic prin ICP (OR 1,63, P= 0,0005), istoric de insuficien renal (OR 1,53,P=0,0062) i utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa (OR 1,86, P=0,0001), printre alii (tabel 8). Doze terapeutice crescute, n special la femei, vrstnici, sau cei cu insuficien renal pot crete riscul de sngerare. Disfuncia renal joac un rol critic. Riscul de sngerare crete exponenial cu scderea ClCr. O cretere abrupt a riscului de sngerare a fost deja observat la un nivel al Cl Cr sub 60mL/min. Este necesar o mai bun definire a dozelor adecvate de ageni antitrombotici care s fie administrate concordant cu nivelul disfunciei renale. n plus, aceleai caracteristici bazale, i anume, vrsta, sexul, disfuncia renal influeneaz i riscul de moarte i pe cel de sngerare. n registrul GRACE, creterea riscului de sngerare cu scderea funciei renale merge paralel cu creterea riscului de deces aa cum este ilustrat n figura 10. Aceasta implic o atenie deosebit la pacienii cu risc nalt atunci cnd se opteaz pentru un tratament agresiv invaziv sau/i anticoagulant/ antiagregant. O atenie particular trebuie acordat seleciei dozelor de anticoagulant la pacienii cu BRC. Conform rapoartelor recente, nivelul de baz al hemoglobinei/ hematocritului s-a dovedit a fi, de asemenea un predictor independent al complicaiilor hemoragice n sngerrile determinate de procedur sau independente de aceasta.

Tabelul 7. Elemente ale definiiei sngerrilor din TIMI 380 i GUSTO 381. Clasificarea TIMI a sngerrilor Major Sngerare intracranian sau sngerare evident clinic (sau imagistic) cu o scdere > 5 g/dl a hemoglobinei Minor Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere a

74

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

hemoglobinei ntre 3 i 5 g/dl Minim Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere a hemoglobinei < 3 g/dl Clasificarea GUSTO 381 a sngerrilor Sever sau cu risc vital Sngerare intracranian sau sngerare care determin

compromitere hemodinamic i necesit intervenie Moderat Sngerare care necesit transfuzii de snge dar nu determin compromitere hemodinamic Uoar Sngerare care nu ntrunete condiiile clasa sever sau moderat

Toate definiiile TIMI iau n considerare transfuzia de snge astfel nct valorile hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de mas eritrocitar transfuzat

Tabelul 8. Modelul multivariat al sngerrilor majore la pacienii cu infarct miocardic fr supradenivelere de ST379 Variabile Vrsta (cu cretere de 10 Ajustate OR 1.22 95% CI 1.10-1.35 1.07-1.73 1.13-2.08 1.14-4.08 1.02-1.27 P-value 0.0002 0.0116 0.0062 0.014 0.019

ani) Sex feminin 1.36 Istoric de insuficien renal 1.53 Istoric de sngerare Tensiunea arterial medie (pentru o scdere cu 20 mmHg) Diuretice Doar HGMM HGMM i HNFa 1.91 0.68 0.72 2.18 1.14

1.46-2.49 0.50-0.92 0.52-0.98 1.43-2.43 1.68-10.4 1.35-2.62

,0.0001 0.012 0.035 ,0.0001 0.002 0.0002

Doar inhibitorii GP IIb/IIIa 1.86 Trombolitic i inhibitorii GP IIb/IIIa Ageni inotropi IV


a

4.19 1.88

Cateterism cord drept 2.01 1.38-2.91 0.0003 Grupuri de referin: sex masculin; HNF pentru HGMM singur, HGMM i HNF

mpreun, nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa, trombolitic i inhibitor GP IIb/IIIa; fr alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test P = 0.70; C-statistic = 0.73

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

75

7.1.2 Impactul sngerrilor asupra prognosticului Sngerarea are un impact puternic asupra prognosticului. Sngerarea major n registrul GRACE a fost asociat cu creterea riscului de mortalitate spitaliceasc (OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, P<0,001). Conform cu unele rapoarte incluznd o meta-analiz larg a registrelor i trialurilor incluznd mai mult de 30000 de pacieni, sngerarea major s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de cretere a mortalitii, de cinci ori mai mare de cretere a IM recurent i de trei ori mai mare de stroke la 30 de zile

Figura 10. Curbele Kernel ale mortalitii intraspitaliceti (negru) sau sngerare (gri) corespunztor nivelului clearance-ului creatininei la pacienii tratai cu heparin nefracionat (curbe pline) sau heparin cu greutate molecular mic (curbe ntrerupte). Reprodus cu permisiunea Collet et al

Datele acumulate din patru trialuri clinice multicentrice, randomizate privind pacieni cu ACS, totaliznd 26452 pacieni, au artat o cretere n trepte a riscului de deces la 30 de zile i la 6 luni, corespunztor severitii sngerrii. La o lun, ratele aleatorii (HR) pentru deces au fost 1,6; 2,7 i 10,6 pentru sngerrile uoare, moderate i severe (definiia GUSTO) i, respectiv , la 6 luni au fost 1,4 ; 2,7 i 7,5. Acelai impact asupra prognosticului s-a dovedit a exista att pentru sngerrile legate de procedur ct i pentru cele care nu au fost legate de procedur, precum i n situaii ca ICP. n trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul evenimentelor ischemice a fost puternic influenat de apariia sngerrilor majore. Rata de deces a fost 12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de 13,9% vs. 3,6% i riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacienii care au suferit o sngerare major vs.

76

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

fr sngerare, respectiv. Aceiai constatare este valabil i pentru sngerri minore, dei creterea riscului este de o amploare mai mic. Dup 30 de zile, riscul este mai sczut, dar prezent, ntruct tratamentul modern al NSTE-ACS include terapia dual antiplachetar pentru 12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de sngerare pe termen lung. Civa factori contribuie la prognosticul prost asociat sngerrii. Insuficiena renal, consecinele hemodinamice ale sngerrii precum i efectele nefavorabile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. n plus, sngerarea constituie un trigger pro-trombotic i proinflamator. Componenta principal a riscului este, probabil, necesitatea ntreruperii terapiei antiplachetare i antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de evenimente prin fenomenul de rebound. Totui, cum factorii pentru sngerare i evenimente ischemice sunt n mare aceiai, pacienii cu risc mai mare sunt expui la ambele riscuri i supui celei mai agresive terapii i strategii procedurale. n consecin, apariia sngerrii poate fi un simplu factor precipitant pentru un prognostic negativ ntr-o populaie fragil. 7.1.3 Tratamentul complicaiilor hemoragice Prevenia sngerrii a devenit un obiectiv la fel de important ca i prevenia evenimentelor ischemice. n trialul OASIS-5, diferena privind mortalitatea ntre cele dou grupe a fost aproape integral asociat cu reducerea sngerrilor n grupul cu fondaparin , de aceea, evaluarea riscului la pacienii cu NSTE-ACS trebuie adresat i riscului trombotic i celui hemoragic. Prevenirea sngerrii cuprinde alegerea medicamentului mai sigur, doza adecvat (innd cont de vrst, sex i CICr), reducerea duratei de tratament antitrombotic, utilizarea unei combinaii de antitrombotic i antiplachetar conform cu indicaiile dovedite, ca i abordarea radial de preferat celei femurale, dac angiografia i ICP sunt prevzute. n plus, dac este planificat o procedur invaziv, sunt de evitat ntrzierile inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de risc de sngerare. Sngerrile minore, dac nu sunt persistente, nu impun ntreruperea tratamentului activ. Sngerrile majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperitoneale, hemoragie intracranian sau pierdere major de snge, impun ntreruperea i neutralizarea att a terapiei antiplachetare ct i antitrombotice, dac sngerarea nu poate fi controlat de intervenii adecvate. Este posibil ca ntreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar s nu fie necesar, dac controlul hemoragiei poate fi obinut prin tratament local. n practica clinic, riscul ntreruperii agenilor antitrombotici i antiplachetari trebuie cntrit cu riscul apariiei unui eveniment trombotic , n mod particular dac pacientul a fost supus revascularizaiei i implantrii de stent. Riscul evenimentelor acute trombotice dup ntreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4-5 zile, dar persist pn la 30 de zile.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

77

HNF poate fi inhibat de o concentraie echimolar de sulfat de protamin, care neutralizeaz activitatea factoralui II a activat. Totui, sulfatul de protamin are un impact sczut sau absent asupra neutralizrii activitii factorului X, determinat de HGMM sau fondaparinux. n aceast situaie este recomandat factoral VII recombinat. Totui, nu exist dovezi ferme c acesta poate controla sngerarea i date recente arat c utilizarea factorului VII a recombinant este asociat cu un risc crescut de complicaii trombotice. Activitatea antiplachetar este, de asemenea, dificil de anihilat. Aspirina i clopidogrelul sunt inhibitori ireversibili ai trombocitelor. Aciune lor este lent reversibil prin continua generare de noi plachete (circa 10-20% pe zi), astfel nct efectele antiplachetare persist nc 5-10 zile de la ntreruperea tratamentului. Nu s-a descoperit niciun compus care s se opun semnificativ activitii farmacologice a clopidogre-lului. Dac este necesar corecia prompt a timpului de sngerare, singura posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetar. Doza minim recomandat la aduli este de 0,5-0,7x 1011 plachete/7 kg de greutate corporal. Aceasta nu se bazeaz pe dovezi ferme ci pe consensul experilor. Inhibitorii GP II b/III a au proprieti farmacologice diferite, aspect important de luat n considerare n evaluarea modalitilor de contracarare. Deoarece n plasm circul puin abciximab liber, perfuzia trombocitar completeaz numrul de receptori GP II b/III a viabili, permind astfel ntoarcerea la o hemostaz normal. Totui, dei administrarea plachetelor poate fi benefic la pacienii cu sngerri majore dup abciximab, nu exist recomandri privind cantitatea necesar pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situaia este diferit cu tirofiban i eptifibatid. Cum aceste medicamente sunt supuse eliminrii renale semnificative, funcia bazal a plachetelor la pacienii cu funcie renal normal poate reveni la normal la 4-8 ore de la ntreruperea perfuziei. Dac este necesar blocarea imediat a inhibiiei plachetare, transfuzia plachetar izolat poate s nu fie suficient din cauza unei cantiti mari de molecule circulante libere. Suplimentarea cu plasm cu fibrinogen poate ajuta la refacerea agregrii plachetare. Agenii antitrombotici sau/i antiplachetari nu pot fi reintrodui dect dup ce s-a obinut controlul strict al hemoragiei pentru cel puin 24 de ore. n cazul ulcerului peptic, reintroducerea terapiei antiplachetare, oricare ar fi combinaia de medicamente utilizat, trebuie asociat inhibitorilor pompei de protoni. 7.1.4 Impactul transfuziei de snge Transfuzia de snge poate fi necesar pentru a controla anemia i compromiterea hemodinamic. Totui, exist n continuare o controvers privind eficacitatea real i sigurana n NSTE-ACS. Transfuzia de snge s-a dovedit a mbunti prognosticul la

78

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

pacienii vrstnici cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% i poate fi util pentru un hematocrit cuprins ntre 30 i 33%. Utilitatea transfuziei de snge pentru un hematocrit mai mare nu a fost dovedit. ntr-o alt raportare, transfuzia de snge a mbuntit prognosticul la o lun la pacienii cu STEMI, dac hemoglobina bazal era <12g/dL. Totui, n acelai raport, transfuzia a fost asociat cu creterea riscului de deces, IM, i ischemie refractar n NSTE-ACS. Similar, transfuzia de snge a fost asociat cu un prognostic mai prost, chiar i dup ajustarea pentru caracteristicile de baz i procedurile intraspitaliceti, ntr-o metaanaliz implicnd mai mult de 24000 pacieni cu ACS. ntr-o meta-analiz mai recent, o cretere cu 20% a mortalitii a fost raportat la cei care au primit transfuzii. Unele trialuri mici, randomizate au testat eficiena transfuziilor la pacienii n stare critic, cu chirurgie vascular sau cu traume recente i au artat c transfuzia de snge poate s nu aib efect asupra mortalitii, sau chiar s fie asociat cu o supravieuire mai redus. n dou trialuri clinice, o strategie restrictiv a transfuziei de snge a dus la rezultate mai bune dect o strategie liberal n termeni de mortalitate i insuficien de organ la 30 de zile, la pacienii n stare critic suferind de condiii acute (inclusiv cardiace) i tratai n uniti de terapie intensiv. Totui, nu s-a constatat o diferen semnificativ a prognosticului la 30 zile, la pacienii cardiaci. n aceste trialuri, transfuzia de snge a fost efectuat la un nivel al hemoglobinei <7g/dL, intind un nivel al hemoglobinei ntre 7 i 9g/dL n strategia restrictiv i ntre 10 i 12 g/dL n strategia liberal. Totui, n ciuda a cteva studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobin care trebuie atinse dup transfuzia de snge la pacienii cu anemie (cu sau fr boal cardiovascular) nu au fost adecvat definite. Nu este clar neles de ce transfuzia poate fi asociat cu un prognostic prost. Alterrile eritrocitare, biologia oxidului nitric n sngele stocat, i afinitatea nalt a hemoglobinei pentru oxigen datorat unei rate sczute a acidului 2,3 difosfogliceric, conducnd la o scdere a eliberrii oxigenului n esuturi, pot fi incriminate, ca i creterea mediatorilor inflamatori. n concluzie, informaiile privind eficacitatea i indicaiile transfuziei de snge trebuie considerate critic. n anemia uoar spre moderat (hematocrit >25% sau hemoglobin >8g/dL) transfuzia de snge poate fi asociat cu un risc crescut de deces la 30 de zile i trebuie evitat dac anemia este tolerat hemodinamic bine. La un nivel mai sczut dect cel menionat al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de snge trebuie administrat. Recomandri privind complicaiile hemoragice x Evaluarea riscului de sngerare este o component important a procesului de luare a deciziilor. Riscul de sngerare este crescut de dozele nalte sau excesive de ageni antitrombotici, de durata tratamentului, de combinaiile diferitelor terapii

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

79

antitrombotice, nlocuirea ntre diferite terapii anticoagulante, ca i de vrsta naintat, funcia renal redus, greutatea corporal mic, genul feminin, hemoglobina bazal i procedurile invazive (I-B). x Riscul de sngerare trebuie luat n considerare cnd se decide strategia terapeutic. Medicamentele, combinaiile terapeutice i procedurile nonfarmacologice (accesul vascular) cunoscute pentru un risc sczut de sngerare trebuie preferate la pacienii cu risc nalt de sngerare (I-B). x x Este de preferat ca sngerrile minore s fie tratate fr ntreruperea tratamentului activ (I-C). Sngerrile majore necesit ntreruperea i/sau neutralizarea att a

tratamentului anticoagulant ct i antiplachetar, dac hemoragia nu poate fi controlat prin intervenii specifice hemostatice (I-C). x Transfuzia de snge poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului i trebuie considerate individual i nu este recomandat la pacienii stabili hemodinamic cu hematocrit >25% sau hemoglobin >8g/dL (I-C).

7.2 Trombocitopenia Trombocitopenia este definit ca o scdere a numrului de trombocite sub 100000 u/L sau o scdere cu >50% din numrul de trombocite bazal. Trombocitopenia este considerat moderat dac numrul de trombocite este ntre 20000 i 50000 u/L i sever dac este mai mic de 10000 u/L. 7.2.1 Trombocitopenia indus de heparin Trombocitopenia se poate produce n timpul tratamentului cu HNF sau HGMM, dar are semnificaie i potenial diferit ce poate determina complicaii depinznd de mecanismul imun mediat. Declinul uor i tranzitoriu n numrul trombocitelor ce apare la 1-4 zile de la iniierea terapiei este obinuit i apare la 15 % din pacienii tratai cu HNF. Nu este imun mediat i duce rar la o reducere sever a nivelului plachetar. Se rezolv spontan, n ciuda continurii terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un artefact de laborator datorat aglutinrii plachetare n eprubetele cu EDTA i poate fi evitat prin utilizarea citratului n loc de EDTA. Forma imun-mediat a trombocitopeniei induse de heparin (TIH) este o complicaie serioas care duce frecvent la evenimente tromboembolice severe. Nu este dependent de doz, de obicei determin o scdere sever a numrului de trombocite (cu cel puin 50%) i tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu HNF, dar mult mai repede la pacienii

80

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

cu expunere la HNF recent (n interval de 3 luni ). A fost descris i instalarea nrziat a TIH, ce are loc la cteva zile sau sptmni de la oprirea HNF. Este n afara scopului acestui document de a discuta mecanismele i cauzele TIH. Cnd este suspicionat TIH, confirmarea de laborator poate fi obinut prin teste variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat ct mai devreme posibil, cnd exist suspiciunea diagnostic, fr a atepta confirmarea de laborator. TIH trebuie suspicionat cnd exist o scdere a numrului de plachete >50% sau o scdere a trombocitelor <100000 ug/dL. ntreruperea imediat a HNF sau a HGMM este obligatorie. Terapia alternativ anti-trombotic trebuie introdus, chiar i n absena complicaiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi danaparoid sodic (Orgaran) poate fi utilizat, dei reacii ncruciate cu HNF sau HGMM au fost observate in vitro, aparent fr a determina tromboze. Alternativa este de a utiliza DTIs, cum ar fi argatroban, sau hirudin sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie i fac posibil o activitate antitrombotic susinut i controlabil, uor de monitorizat prin aPTT. Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, potenialul de a fi utilizat ntr-o astfel de situaie, pentru c are un efect antitrombotic potent, fr a reaciona ncruciat cu plachetele, dar nu este aprobat cu aceast indicaie. 7.2.2 Trombocitopenia indus de inhibitorii GP IIb/IIIa n trialuri clinice privind administrarea parenteral a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a raportat trombocitopenia cu o frecven de la 0,5 la 5,6%, o rat comparabil cu cea observat la administrarea HNF singure. n comparaie cu placebo, abciximab prezint o inciden dubl a trombocitopeniei severe. Riscul este mai sczut cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie n PURSUIT) sau tirofiban. n studiul Target, trombocitopenia s-a dezvoltat la 2,4% din pacienii tratai cu abciximab i 0,5% la cei tratai cu tirofiban (P< 0,001). Este n afara scopului acestui document discutarea mecanismului i a cauzelor trombocitopeniei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa. Trombocitopenia sever i profund indus de inhibitorii GP IIb/IIIa poate rmne asimptomatic exprimndu-se doar prin mici sngerri la locul punciei sau cu alte localizri. Sngerrile majore sunt rare, dar au risc vital. Este recomandat ca la toi pacienii tratai cu inhibitori GP IIb/IIIa s se realizeze o numrtoare plachetar la 8 ore de