AVC-ghid Monitorul Oficial

Anul 177 (XXI) Nr.
608 bis
PARTEA I
LEGI, DECRETE, HOTRRI I ALTE ACTE
Joi, 3 septembrie 2009
SUMAR
Pagina Anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sntii nr. 1.059/2009 pentru aprobarea ghidurilor de practic medical ....
3156
Vo l u m u l I Ghid de diagnostic i tratament pentru bolile cerebro-vasculare
MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
ACTE ALE ORGANELOR DE SPECIALITATE ALE ADMINISTRAIEI PUBLICE CENTRALE

MINISTERUL SNTII
ORDIN pentru aprobarea ghidurilor de practic medical*)

Vznd Referatul de aprobare al secretarului de stat pentru asisten medical nr. I.B. 8.504 din 2 septembrie 2009, n temeiul prevederilor art. 7 alin. (1) i (4) din Hotrrea Guvernului nr. 1.718/2008 privind organizarea i funcionarea Ministerului Sntii, cu modificrile i completrile ulterioare, ministrul sntii emite urmtorul ordin: Art. 1. Se aprob urmtoarele ghiduri elaborate de comisia naional nfiinat prin Ordinul ministrului sntii nr. 276/2009 privind aprobarea nfiinrii Comisiei naionale pentru elaborarea ghidurilor de practic medical i a responsabililor pentru acestea: a) Ghid de diagnostic i tratament pentru bolile cerebrovasculare, prevzut n anexa nr. 1; b) Ghid de management al anginei pectorale stabile, prevzut n anexa nr. 2; c) Ghid de diagnostic i tratament al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, prevzut n anexa nr. 3; d) Ghid de management al infarctului miocardic, prevzut n anexa nr. 4; e) Ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale, prevzut n anexa nr. 5; f) Ghid de management al bolilor pulmonare cronice, prevzut n anexa nr. 6; g) Ghid local de management al BPOC, prevzut n anexa nr. 7; h) Ghid de diagnostic i tratament al cancerului de col uterin, prevzut n anexa nr. 8; i) Ghid de management al cancerului mamar, prevzut n anexa nr. 9; j) Ghid pentru cancerul de prostat, prevzut n anexa nr. 10; k) Ghid de tratament al carcinoamelor colorectale, prevzut n anexa nr. 11; l) Ghid medical pentru ngrijirea pacienilor cu diabet zaharat, prevzut n anexa nr. 12. Art. 2. Pe baza ghidurilor de practic medical, fiecare unitate sanitar are obligaia de a elabora pn la data de 31 decembrie 2009 protocoalele terapeutice care vor sta la baza ncheierii contractului de furnizare de servicii medicale cu casele de asigurri de sntate judeene i a municipiului Bucureti. Art. 3. Protocoalele terapeutice se elaboreaz pe baza recomandrilor comisiilor de specialitate ale Ministerului Sntii i vor fi validate de Comisia de transparen a Ministerului Sntii. Art. 4. Unitile sanitare vor duce la ndeplinire prevederile prezentului ordin. Art. 5. Anexele nr. 112 fac parte integrant din prezentul ordin. Art. 6. Prezentul ordin se public n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I.
Ministrul sntii, Ion Bazac
Bucureti, 2 septembrie 2009. Nr. 1.059.
*) Ordinul nr. 1.059/2009 a fost publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 din 3 septembrie 2009 i este reprodus i n acest numr bis.
ANEXA 1 - GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO-VASCULARE
RESPONSABIL Prof.Dr.Ovidiu Bjenaru, Preedinte Comisia de Neurologie i Neurologie Pediatric a Ministerului Sntii Acest ghid general cuprinde 3 ghiduri specifice destinate diferitelor subtipuri majore de accidente vasculare cerebrale si modului specific de diagnostic si tratament functie de etapa de evoluie ( AVC ischemice si hemoragice, preventie primara, managementul in timpul AVC acut, preventia secundara s tratamentul de recuperare neurologica dupa AVC ): 1. Primul ghid este traducerea in limba romana a Ghidului European ( ESO ) pentru atacul ischemic tranzitoriu si AVC ischemic; pentru acest ghid, Societatea de Neurologie din Romania a primit dreptul de traducere de la autori ( ESO ) si copyright-ul de la Editura Karger (v. documentul anexat ). Traducerea a fost realizata de catre Conf.Dr.Cristina Tiu, Dr. Florina Antochi si Dr. Mihai Vasile. Prin hotararea cu unanimitate de voturi a Adunarii Generale a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, la propunerea facuta de catre Comitetul Director al Societatii, s-a hotarat ca prevederile acestui ghid sunt in totalitate valabile pentru diagnosticul si tratamentul afectiunilor citate si in Romania. 2. Al 2-lea ghid se refera la AVC hemoragice si are 2 parti: A. HEMORAGIA CEREBRALA INTRAPARENCHIMATOASA B.HEMORAGIA SUBARAHNOIDIANA ANEVRISMALA A.Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcatuit din Prof.Dr. Ana Campeanu si Prof.Dr.Mihaela Simu; textul final a rezultat in urma dezbaterilor in adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, a proiectului propus de catre Comitetul Director al Societatii. Forma finala a textului a fost adoptata cu unanimitate de voturi de catre Adunarea Generala a Societatii de Neurologie din Romania la data mai sus mentionata. B. Ghidul pentru hemoragia subarahnoidiana reprezinta traducerea fidela a Ghidului AHA/ ASA din 2009, pentru care Societatea de Neurologie din Romania a obtinut dreptul de copyright de la American Heart Association. Traducerea a fost efectuala de catre Dr. Florina Antochi si Prof.Dr.Mihaela Simu. La propunerea Comitetului Director al Societatii Romane de Neurologie, adunarea generala a Societatii din data de 15 mai 2009 a hotarat ca prevederile acestui ghid sunt aplicabile si in tara noastra, motiv pentru care s-a decis aplicarea sa si in practica medicala din Romania.
3. Al 3-lea ghid se refera la tratamentul de recuperare si neuroreabilitare dupa AVC. Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcatuit din Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Dr. Viorica Mihailovici, Dr. Valentin Bohotin, Dr. Bogdan Ignat, Dr. Alexandrina Rotar, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, Dr. Doru Baltag; textul final a rezultat in urma dezbaterilor in adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, a proiectului propus. Forma finala a textului a fost adoptata cu unanimitate de voturi de catre Adunarea Generala a Societatii de Neurologie din Romania la data mai sus mentionata. Textul integral al acestor ghiduri a fost analizat si aprobat si de catre experti externi din Romania, apartinand altor specialitati dect neurologia din Romania, care au responsabilitati in realizarea unor prevederi limitate in situatii particulare, din aceste ghiduri. Toti acesti experti externi au asociat acordului lor si cate o declaratie prin care arata ca nu au nici un fel de interese personale particulare in relatie cu realizarea acestor ghiduri. Expertii externi care au avizat prezentul ghid sunt: interna; Prof. Dr. Stefan Florian medic primar neurochirurg; Conf. Dr. Elena Copaciu medic primar ATI; Conf. Dr. Delia Cinteza medic primar medicina de recuperare. Prof. Dr. Mircea Cinteza medic primar cardiolog si medic primar de medicina
GHID DE MANAGEMENT AL ACCIDENTULUI VASCULAR CEREBRAL ISCHEMIC I ATACULUI ISCHEMIC TRANZITOR 2008
Comitetul Executiv al Organizaiei Europene de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization ESO) i Comitetul de Redactare ESO Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germania; Marie-Germaine Bousser, Paris, Frana; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Philip Bath, Nottingham, Marea Britanie; Michael Brainin, Krems, Austria; Valeria Caso, Perugia, Italia; lvaro Cervera, Barcelona, Spania; Angel Chamorro, Barcelona, Spania; Charlotte Cordonnier, Lille, Frana; Lszl Csiba, Debrein, Ungaria; Antoni Davalos, Barcelona, Spania; Hans- Christoph Diener, Essen, Germania; Jos Ferro, Lisabona, Portugalia; Werner Hacke, Heidelberg, Germania; Michael Hennerici, Mannheim, Germania; Markku Kaste, Helsinki, Finlanda; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie; Kennedy Lees, Glasgow, Marea Britanie; Didier Leys, Lille, Frana; Jan Lodder, Maastricht, Olanda; Hugh S. Markus, Londra, Marea Britanie; Jean-Louis Mas, Paris, Frana; Heinrich P. Mattle, Berna, Elveia; Keith Muir, Glasgow, Marea Britanie; Bo Norrving, Lund, Suedia; Victor Obach, Barcelona, Spania; Stefano Paolucci, Roma, Italia; E Bernd Ringelstein,
Mnster, Germania; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germania; Juhani Sivenius, Kuopio, Finlanda; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Gteborg, Suedia; Lars Thomassen, Bergen, Norvegia; Danilo Toni, Roma, Italia; Rdiger von Kummer, Dresda, Germania; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Suedia; Marion F. Walker, Nottingham, Marea Britanie; Joanna Wardlaw, Edinburgh, Marea Britanie Cuvinte cheie: ghid, accident vascular cerebral ( AVC ), preventie, educatie, unitate de urgente neurovasculare (Stroke Unit), imagistica, tratament acut, reabilitare
ACI artera carotid intern ACM artera cerebral medie ADC coeficient de difuzie aparent (apparent diffusion coefficient) ADL activitile vieii curente (activities of daily living) AIT atac ischemic tranzitor AOS apnee obstructiv de somn AR risc absolut (absolute risk) ARM C angiografie RM cu substan de contrast CI interval de ncredere (confidence interval) CT tomografie computerizat (computed tomography) CTA angiografie prin tomografie computerizat (computed tomography angiography) CV cardiovascular DSA angiografie cu substracie digital (digital subtraction angiography) DTC examen Doppler transcranian DU departamentul de urgene DWI imagistic de difuzie prin rezonan magnetic (diffusion-weighted imaging) EAC endarterectomie carotidian ECG electrocardiografie EEG electroencefalografie EFNS Federaia European a Societilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies) EP embolie pulmonar ESO Organizaia European de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) ETO ecocardiografie transesofagian
ETT ecocardiografie transtoracic EUSI Iniiativa European pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA fibrilaie atrial FLAIR fluid attenuated inversion recovery FOP foramen ovale patent GCP bun practic clinic (good clinical practice) GEP gastrostom enteral percutanat HGMM heparin cu greutate molecular mic HIC hemoragie intracerebral HNF heparin nefracionat HR raport de risc (hazard ratio) INR raport internaional normalizat (international normalized ratio) ISRS inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei iv intravenos LCR lichid cefalorahidan LDL lipoproteine cu densitate mic (low density lipoprotein) mRS scor Rankin modificat NASCET North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NG nazogastric NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNH numrul de pacieni de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT numrul de pacieni necesari a fi tratai pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR odds ratio (raportul cotelor) PIC presiune intracranian PUK pro-urokinaz QTc interval QT corectat pentru frecvena cardiac RR risc relativ rtPA activator tisular al plasminogenului recombinat SAC stentarea arterei carotide SCR studiu clinic randomizat
SMU servicii medicale de urgen TA tensiune arterial TVP tromboz venoas profund
PREFA Acest ghid reprezint actualizarea Recomadrilor de management al accidentului vascular cerebral elaborate de Iniiativa European pentru Accidentul Vascular Cerebral (EUSI), care au fost iniial publicate n aceast revist n anul 2000 [1, 2] i ulterior traduse n mai multe limbi incluznd spaniola, portugheza, italiana, germana, greaca, turca, lituaniana, poloneza, rusa i chineza mandarin. Prima actualizare a recomandrilor a fost publicat n 2003 [2]. n 2006 EUSI a decis ca un grup mai mare de autori s pregteasc urmtoarea actualizare. ntre timp a luat fiin o nou Societate European de Accident Vascular Cerebral, Organizaia European de Accident Vascular Cerebral (ESO) care a preluat sarcina de a actualiza ghidurile. n consecin noile recomandri au fost pregtite de membri att ai fostului Comitet de Redactare al EUSI ct i ai ESO (vezi anexa). Membrii grupului de redactare s-au reunit la Heidelberg, Germania
pentru 3 zile n decembrie 2007 pentru a finaliza noile recomandri. Membrii Comitetului de Redactare au fost mprii n 6 grupuri pentru subiecte diferite. Fiecare grup a fost prezidat de doi colegi, i a inclus pn la nc cinci experi. Pentru a evita subiectivismul sau conflictele de interese niciunul dintre preedini nu a fost implicat major n studii clinice sau alte studii discutate n grupul respectiv. n plus, un formular detaliat de declarare a conflictelor de interese se afl n dosarul editorului revistei i este ataat versiunii electronice a acestui articol. Totui, datorit numrului mare de autori, declaraiile detaliate nu se regsesc n articolul tiprit. Aceste ghiduri acoper att accidentul vascular cerebral ischemic ct i atacurile ischemice tranzitorii (AIT), care sunt acum considerate ca fiind o singur entitate. Dac recomandrile difer pentru cele dou afeciuni, se va meniona n mod explicit; dac nu, recomandrile sunt valabile pentru ambele afeciuni. Exist sau sunt n pregtire ghiduri separate pentru hemoragia intracerebral [3] i hemoragia subarahnoidian. Clasele de eviden i nivelurile de recomandri folosite n aceste ghiduri sunt definite n funcie de criteriile Federaiei Europene a Societilor Neurologice (EFNS) (Tabelul 1, Tabelul 2). Manuscrisul acoper adresarea pacienilor i managementul n urgen, serviciile de unitate neurovascular, diagnosticul, prevenia primar i secundar, tratamentul general al accidentului vascular cerebral, tratamentele specifice incluznd managementul acut, managementul complicaiilor i recuperarea. Modificrile ghidurilor antrenate de publicarea de noi date vor fi continuu incluse n versiunea on-line care se gsete pe website-ul ESO ( www.eso-stroke.org ).
Cititorul este sftuit s utilizeze versiunea on-line n luarea deciziilor importante.
INTRODUCERE Accidentul vascular cerebral (AVC) reprezint una din cauzele principale de morbiditate i mortalitate pe plan mondial [4]. Exist diferene de prevalen, inciden i mortalitate ntre rile din Estul i respectiv Vestul Europei. Aceste diferene pot fi explicate prin diferenele ntre factorii de risc, n special a hipertensiunii arteriale, ducnd la apariia unor AVC mai severe n rile din Estul Europei [5]. ntre rile din vestul Europei se observ diferene regionale. AVC reprezint cea mai important cauz de morbiditate i dizabilitate pe termen lung n Europa, iar modificrile demografice au dus la o cretere att a incidenei ct i a prevalenei acestei. AVC reprezint a doua cauz de apariie a demenei i cea mai frecvent cauz de epilepsie la vrstnici, precum i o cauz frecvent de depresie [6, 7]. Mai multe ghiduri i recomandri cu privire la managementul AVC sau de management al unor aspecte specifice ale AVC-ului au fost publicate n ultimul deceniu [2, 8-18]. Mai recent, declaraia revizuit de la Helsingborg s-a focalizat asupra standardelor de ngrijire i asupra nevoilor de cercetare din Europa [19]. n viitor, o armonizare global a ghidurilor de AVC va fi n atenia Organizaiei Mondiale de AVC, sprijinit de ESO i de alte societi regionale i naionale de AVC. Informarea i educarea publicului: Recomandri: x x Programele educaionale de cretere a capacitii de identificare i recunoatere a
AVC de ctre populaie sunt recomandate (clasa II, nivel B) Programele educaionale de cretere a capacitii de identificare a AVC efectuate
n rndul diferitelor categorii profesionale (paramedici i medici de urgen) sunt recomandate (clasa II, nivel B) Conceptul timpul nseamn creier nseamn c tratamentul AVC ului trebuie sa fie considerat o urgen. De aceea, evitarea ntrzierilor trebuie s fie principalul deziderat n faza acut prespitaliceasc a managementului accidentului vascular cerebral. Aceasta are multiple implicaii n ceea ce privete recunoaterea semnelor i simptomelor accidentului vascular cerebral de ctre pacient, rude sau de ctre cei prezeni, natura primului contact medical i mijloacele de transport la spital. ntrzierile n timpul managementului acut al AVC au fost identificate la diferite niveluri [20]: x La nivel populaional ntrzieri n recunoaterea simptomelor de AVC i n
contactarea serviciilor de urgen
x x
La nivelul serviciilor de urgen i medicilor de urgen unde pacienii cu AVC
nu au prioritate La nivel spitalicesc datorit ntrzierilor n efectuarea imagisticii cerebrale i a
ngrijirii ineficiente din spital O mare parte din timp se pierde n afara spitalului [21]: pentru pacienii cu AVC din Portugalia ce se prezint la spitale universitare, aceste cauze extraspitaliceti reprezint aproximativ 82% din cauzele de ntrziere a tratamentului [22]. Studiile au identificat factori demografici, sociali, culturali, comportamentali i clinici asociai cu o ntrziere, prin prelungirea timpului prespitalicesc, factori care vor trebui s reprezinte inte ale campaniilor educaionale [23, 24]. Intervalul de timp scurs de la debutul simptomatologiei pn la apelarea serviciilor medicale reprezint partea predominant a ntrzierii de cauz prespitaliceasc [25-28]. Principalele motive pentru contactarea ntrziat sunt reprezentate de lipsa de recunoatere a simptomelor de AVC, a gradului lor de severitate dar i un grad de refuz al bolii i speranta c simptomele se vor ameliora. Acest lucru sugereaz c aciunea de educare a populaiei n recunoaterea simptomelor de AVC i schimbarea atitudinilor fa de AVC-ul acut , poate reduce timpul scurs de la debutul simptomatologiei i pn la implicarea serviciilor medicale de urgen. De cele mai multe ori contactul este realizat de un membru al familiei i mai rar de pacient [28-30]. Astfel, initiativele de informare si educare trebuie sa fie directionate att asupra pacientilor cu risc crescut de AVC dar si asupra persoanelor din jurul acestora. Recunoaterea AVC-ului depinde att de factorii demografici i socio-culturali ct i de nivelul de cunotine al personalului medical. Cunoaterea semnelor de alarma pentru AVC variaz foarte mult, n funcie de simptomatologie i depinde i de modul de formulare a intrebarilor (adic deschise sau cu variante multiple) [31, 32]. n timp ce marea majoritate a populatiei consider c AVC-ul este o urgen care necesita ngrijire medical imediat, n realitate doar pn la 50% dintre ei cheama serviciile medicale de urgen. n multe cazuri primul contact cu aceste servicii medicale de urgen se face printr-un membru al familiei sau prin medicul de familie. n unele studii, ntre 45 si 48% dintre paciei au fost trimii prin intermediul unui medic de familie [29,33-36]. Mai multe studii au artat c ntre 33 si 50% dintre pacieni i recunosc propriile simptome de AVC. Exista diferene importante ntre cunotinele teoretice privind AVC-ul i reacia acut n caz de AVC. Unele studii au artat c pacienii cu o bun cunoatere a simptomelor de AVC nu ajung mai devreme la spital.
10
Cele mai frecvent utilizate surse de informaii sunt mass-media [37-39], rudele sau prietenii cu cunotinte n domeniu, foarte rar apelndu-se la surse de informare precum tratalele medicale sau medicii generalisti [40-44]. Sursele de informare apelate variaza cu vrsta; astfel, vrstnicii obin informaii din campaniile de sntate sau de la medicul generalist, n timp ce tinerii prefer informaiile de la TV [38-40]. Studiile intervenionale au msurat efectul educaiei n recunoaterea simptomelor de AVC. 8 studii non-randomizate au msurat impactul msurilor educaionale asupra ntrzierilor prespitalicesti i asupra efecturii trombolizei [45-52]. n ase studii intervenia a fost un program educaional combinat adresat populaiei, cadrelor medicale i paramedicilor, n timp ce n 2 studii aceste programe educaionale s-au adresat doar populatiei. Doar unul dintre proiecte a inclus i un grup de control (TLL Temple Foundation Stroke Project) [50, 51]. Toate studiile au avut un design pre- i post-AVC. Utilizarea trombolizei a crescut dup desfurarea programului educaional n grupul intervenional al studiului Temple, dar doar pentru urmtoarele 6 luni dup finalizarea programului [51]. Acest aspect sugereaza faptul c programele educaionale populaionale trebuie s fie repetate pentru a menine o atenie crescut a populaiei asupra AVC-ului. Programele educaionale trebuie s vizeze att paramedicii ct i personalul din departamentul de urgen, astfel nct s mbunteasc identificarea i s grbeasc transferul ctre spital [53]. Programele destinate paramedicilor cresc cunotinele despre AVC, deprinderile clinice i capacitatea de comunicare i scad ntrzierile de cauze prespitaliceti [54]. Programele de educaie privind noiunile de baz n AV destinate studenilor la medicin din primul an de facultate au fost asociate cu un grad crescut de reinere a cunotinelor [55]. Valoarea educaional a programelor postuniversitare este una general recunoscut, dar programele de educaie destinate specialitilor n AVC sunt extrem de heterogene n rile europene. Cu scopul de a compensa aceast heterogenitate i de a crete numrul de specialiti n ngrijirea AVC, unele ri precum Marea Britanie i Frana au dezvoltat i implementat o curicul naional. Alte ri au optat doar pentru o educare n cadrul pregtirii generale n specialitate. n scopul armonizrii programelor educaionale au fost dezvoltate un Program European de Master (http://www.donau-uni.ac.at/en/studium/strokemedicine/index.php) precum i un program anual de coli de var dedicate ngrijirii AVC-ului (http://www.eso-stroke.org/) .
NDRUMAREA I TRANSFERUL PACIENTILOR Recomandri: x Contactarea imediat i preluarea cu prioritate a apelurilor n dispeceratul
serviciului medical de urgen (clasa II, nivel B)
11
x x
Transportul prioritar cu anunarea n prealabil a spitalului (extern sau
intern) este recomandabil (clasa III, nivel B) Pacienii cu suspiciune de AVC trebuie s fie transportai fr ntrziere la
cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgene nouro-vasculare i care s poat s i administreze tratamentul ct mai rapid (clasa III, nivel B) x Discpecerii i personalul de pe ambulan, instruii, trebuie s fie capabili s
recunoasc semnele incipiente de AVC, apelnd la instrumente simple precum testul FaceArm-Speech (clasa IV, GCP) x Este recomandabil triajul imediat n departamentul de urgen, evaluarea
clinic, de laborator i imagistic, diagnosticul corect, decizia terapeutic i administrarea tratamentului de urgen la spitalul primitor (clasa III,nivel B) x x x In cazul zonelor rurale sau cu acces dificil trebuie s existe posibilitatea unui
transfer aerian pentru mbuntirea accesului la tratament (clasa III, nivel C) Trebuie s fie disponibile programe de telemedicin pentru zonele rurale
(clasa II, nivel B) Pacienii cu suspiciune de AIT trebuie s fie transportai fr ntrziere la o
clinic specializat n AIT sau la un centru medical cu unitate de urgene neurovasculare care s poat oferi o evaluare expert i un tratament de urgen (clasa III,nivel B) Tratamentul de succes pentru pacientul cu AVC trebuie s nceap prin recunoaterea de ctre populaia general ct i de specialiti a faptului c acesta reprezint o urgen medical, similar cu Infarctul de miocard sau traumatismele [56]. n practic se cunoate c majoritatea pacienilor cu AVC ischemic nu primesc tratament cu activator recombinat de plasminogen tisular (rtPA) deoarece nu ajung n timp util la spital [22, 36 ,57 ,58]. ngrijirea n urgen a pacienilor cu AVC acut depinde de funionarea unui lan alctuit din 4 pai: x x x x Recunoaterea rapid i reacionarea rapid n faa semnelor de AVC sau AIT Apelarea imediat i preluarea prioritar la nivelul serviciilor medicale de urgen Transportul prioritar i anunarea n prealabil a spitalului ce va primi pacientul Triajul clinic imediat la camera de gard, evaluarea clinica, de laborator i
imagistic, diagnosticul corect i tratamentul adecvat la spitalul primitor Atunci cnd pacientul are nite simptome ce sugereaz AVC, pacientul sau familia acestuia trebuie s anune serviciul medical de urgen care trebuie s aib un algoritm electronic validat pentru diagnosticul de AVC prin intermediul ntrebrilor din interviul telefonic [33, 59]. Dispecerii i paramedicii trebuie s fie capabili s pun diagnosticul de AVC apelnd la instrumente simple precum testul Face-Arm-Speech [60]. Ei trebuie s identifice i s ofere ajutor adecvat pacienilor ce necesit ngrijiri de urgen, deoarece pot s apar complicaii
12
precoce sau comorbiditi precum alterarea strii de contien, convulsii, vrsturi sau instabilitate hemodinamic. Pacienii cu suspiciune de AVC trebuie s fie transportai fr ntrziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgene neurovasculare, capabil s ofere tratamentul de urgen. Pacienii cu debut al simptomelor de mai puin de 3 ore trebuie s aib prioritate n evaluare i transport [20]. n fiecare comunitate trebuie s se organizeze o reea de uniti de urgene neurovasculare sau, atunci cnd acestea nu sunt disponibile, o reea de centre medicale care s ofere ngrijiri pacienilor cu AVC acut. Aceste reele trebuie s fie cunoscute att de populaie ct i de sistemele de transport medical i de specialitii din domeniul sanitar [61, 62]. Dac un medic primete un telefon sau consult un pacient cu suspiciune de AVC, trebuie s asigure un transport preferabil prin sistemul medical de urgen ctre cel mai apropiat spital cu unitate de urgene neurovasculare, ce ofer ngrijiri specifice i tratament precoce. Dispeceratul trebuie s informeze unitatea medical i s descrie statusul clinic al pacientului. Membrii familiei sau cunoscuii pacientului care pot s descrie debutul simptomatologiei sau antecedentele medicale ale pacientului trebuie s nsoeasc pacientul. Puine studii intervenionale au examinat impactul scderii timpului scurs de la debutul simptomatologiei pn la sosirea la spital i accesibilitatea la tratament rapid pentru o proporie mare de pacieni. Marea majoritate a acestor studii au avut un design pre i post intervenional, dar niciunul nu a fost n orb sau randomizat referitor la intervenie sau la evaluarea prognosticului i nici nu au avut grup de control [23, 53]. Tipurile de intervenii au inclus programe educaionale i programe de deprinderi practice, transfer aerian,telemedicin i reorganizarea protocoalelor pre i intraspitaliceti pentru pacienii cu AVC acut. Prezentarea direct la departamentul de urgen prin intermediul ambulanei sau al serviciilor medicale de urgen reprezint cel mai rapid mod de adresare [28, 53, 63-65]. Transportul aerian cu elicopterul poate s reduc timpul scurs ntre trimitere i sosirea la spital [66, 67] i promoveaz accesul la tromboliz n zonele rurale sau fr acces [68]. n ariile mixte urban-rural rutele aeriene i terestre pot fi comparate cu ajutorul unor reguli simple [69]. Nici un studiu nu a comparat modul de transport aerian sau terestru pentru pacienii cu AVC acut. ntr-un studiu, predominant la pacieni cu traumatisme, transportul terestru a fost mai rapid pentru distane mai mici de 16 km de spital iar transportul aerian, cu dezavantajul unui dispecerat mai dificil, a fost mai rapid n cazul distanelor mai lungi de 72 km [70]. Un studiu economic a artat c transferul aerian al pacienilor cu suspiciune de AVC ischemic n vederea efecturii unei eventuale trombolize, este cost-eficient [71]. Telemedicina cu echipamente de video-conferin bidirecionale ce ofer servicii de sntate sau care asist personalul medical aflat la distan este o metod fezabil, valid i
13
justificat de facilitarea efecturii trombolizei pentru pacienii aflai la distan sau n spitale rurale, atunci cnd transportul prompt terestru sau aerian nu este posibil. Calitatea tratamentului, frecvena complicaiilor i prognosticul pe termen scurt i lung sunt similare pentru pacienii tratai cu rtPA prin intermediul unei consultaii cu ajutorul telemedicinei la nivelul spitalelor locale cu cei tratai n spitale universitare [72-81]. Activarea unui cod de AVC ca o infrastructur special cu apelarea imediat a neurologului specialist din unitatea de urgene neurovasculare i transferul prioritar al pacientului ctre acest centru s-a dovedit a fi o metod eficient de cretere a ponderii pacienilor trombolizai i deasemenea de scurtare a ntrzierii de cauze prespitaliceti [82, 83]. Studiile recente comunitare i spitaliceti au demonstrat un risc crescut de AVC imediat dup un AIT [6, 84]. Studiile observaionale au artat c evaluarea urgent n cadrul unei clinici de AIT i iniierea imediat a tratamentului reduce riscul de AVC dup AIT [85, 86]. Aceast observaie subliniaz nevoia unui transfer rapid al pacientului cu AIT n vederea evalurii de specialitate i iniierii tratamentului. Managementul de urgen Recomandri: x x Organizarea unor reele i sisteme de ngrijire a pacienilor cu AVC acut att la
nivel pre- ct i intra-spital (clasa III, nivel C) Sunt recomandate unle teste rezentate n tabelul 3 (clasa IV, nivel GCP)
Intrzierile intraspitaliceti pot s ocupe 16% din totalul timpului pierdut de la debutul simptomatologiei pn la efectuarea examenului CT [22]. Cauze de ntrziere intraspitaliceasc sunt: x x x x x Nerecunoaterea AVC ului ca o urgen Transport intraspitalicesc ineficient Intrzieri ale evalurii medicale Evaluare imagistic tardiv Nesiguran n ceea ce privete administrarea tromboliticului [20, 21, 24]
Protocoalele de ngrijire pot permite o organizare mai eficient , chiar dac o metaanaliz [87] nu a evideniat un efect benefic al implementrii lor n practica de rutin. Aceste protocoale pot s reduc timpul petrecut de pacient de la prezentare pn la departamentul medical i la imagistic [88, 89], ct i pn la efectuarea trombolizei, i atunci cnd e cazul, timpul scurs pn la efectuarea angiografiei. ngrijirea accidentului vascular acut trebuie s integreze i serviciile medicale de urgen, personalul de la camera de gard i specialitii din unitile de urgene neurovasculare. Comunicarea i colaborarea ntre personalul din serviciile medicale de urgen, departamentul de
14
urgen i radiologi, personalul din laborator i neurologi este important n asigurarea efecturii unui tratament foarte prompt [90-92]. Integrarea organizatoric a serviciului medical de urgen i a celui din departamentul de urgen a dus la creterea utilizrii trombolizei [93]. n spitalele n care pacienii nu sunt direct internai n unitile de urgene neurovasculare trebuie introdus un sistem care s permit departamentului de urgen prenotificarea echipei din unitatea de urgene neurovasculare ct mai curnd posibil. Informarea periodic a personalului din departamentul de urgen i a personalului din unitatea de urgene neurovasculare pe toat durata transportului duce la o reducere a ntrzierilor de cauze intraspitaliceti [82, 94-96], la creterea utilizrii trombolizei [93, 94], la scderea duratei de spitalizare [96] i la scderea mortalitii intraspitaliceti [93]. Utilizarea unui instrument de recunoatere a AVC-ului cu o acuratee diagnostic crescut este necesar pentru un triaj rapid [97]; unele afeciuni care mimeaza AVC-ul acut, precum migrena i convulsiile pot reprezenta o problem [98, 99]. Instrumente de recunoatere a unui AVC, precum testul Face-Arm-Speech i testul Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) pot s fie utile personalului din departamentul de urgen n recunoaterea corect a unui AVC [60, 98, 100]. Un neurolog sau un specialist n ngrijirea AVC-ului acut trebuie s fie implicai n ngrijirea pacienilor cu AVC acut i trebuie s fie disponibili n departamentul de urgen [99]. 2 studii efectuate n SUA, care i-au propus compararea ngrijirilor acordate de ctre neurologi i non-neurologi, au artat c neurologii apeleaz la teste mai multe i mai costisitoare dar c ratele de mortalitate intraspitaliceasc i la 90 de zile sunt mai mici, la fel ca i dependena la externare [101, 102]. Aceste rezultate nu pot fi extrapolate i pentru ri precum Marea Britanie unde majoritatea medicilor din unittile de urgene neurovasculare nu sunt neurolgi dar sunt instruii n managementul AVC-ului acut i al AIT. Reorganizarea unitilor de ngrijire a AVC-ului va duce la evitarea aglomeraiei n departamentele de urgen i a transporturilor inutile n cadrul spitalului. Serviciile de imagistic cerebral trebuie s fie amplasate n apropierea unitii de urgene neurovasculare sau a departamentul de urgen, iar pacienii cu AVC-acut trebuie s aib acces prioritar la aceste servicii [90]. Neuroradiologii trebuie i ei anunai ct de curnd posibil [90]. ntr-un studiu finlandez, ntrzierile intraspitaliceti au fost reduse semnificativ prin mutarea aparatului de tomografie computerizat lng departamentul de urgen i prin implementarea unui sistem de prenotificare [95]. Tromboliza trebuie iniiat n camera de tomografie sau ntr-o locaie aropiat acesteia. n final, arteriografia trebuie s fie accesibil atunci cnd tratamentul endovascular este indicat.
15
Protocoale tiprite de ngrijire a pacienilor cu AVC acut trebuie s fie disponibile. Centrele care utilizeaz astfel de protocoale au o rat mai mare de utilizare a trombolizei [93]. Implementarea unor scheme de mbuntire continu a calitii ngrijirilor poate diminua ntrzierile intraspitaliceti [81, 103]. E necesar definirea i msurarea unor indicatori de calitate a ngrijirii pentru fiecare instituie, indicatori ce au fost de curnd elaborai pentru reele regionale sau naionale de ngrijiri. Un minimum const n monitorizarea timpului scurs de la sosirea pacientului la departamentul de urgen pn la efectuarea examenului imagistic, ct i a timpului scurs ntre sosirea pacientului cu AVC i instituirea tratamentului. Dei doar o mic parte din pacienii cu AVC acut se prezint ntr-o stare iminent amenintoare de via, muli dintre pacieni au tulburri fiziologice sau comorbiditi semnificative. Semnele i simptomele care pot prezice eventuale complicaii ulterioare cum sunt infarctul cerebral masiv, sngerarea sau un AVC recurent, precum i condiiile medicale cum sunt criza hipertensiv, coexistena infarctului miocardic, pneumonia de aspiraie, insuficena cardiac sau renal trebuie recunoscute ct mai rapid. Severitatea AVC-ului trebuie s fie evaluat de personal instruit, utiliznd scala NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [104]. Examinarea iniial trebuie s includ: x x [105] x x x Evaluarea bolii cardiace concomitente Evaluarea tensiunii arteriale i a ritmului cardiac Determinarea saturaiei arteriale a oxigenului utiliznd pulsoximetria n infrarou Observarea respiraiei i a funciei pulmonare Semne precoce de disfagie, preferabil cu ajutorul unor teste de evaluare validate
atunci cnd este posibil Simultan trebuie prelevate probe biologice pentru analizele de biochimie a sngelui, glicemie, coagulogram i hemoleucogram i trebuie montat o linie de abord venos. Examinarea clinic trebuie completat cu un istoric medical care s includ factorii de risc pentru AVC, boli cardiace, medicaie asociat, afeciuni care predispun la complicaii hemoragice i semne ale unor afeciuni care mimeaz AVC-ul. Un istoric de consum de droguri sau de contraceptive orale, de infecii, de traumatisme sau de migren poate importante, mai ales la pacienii tineri. da indicii
SERVICIILE I UNITILE DE URGENE NEUROVASCULARE Recomandri:
16
x x
Este recomandabil ca toi pacienii cu AVC s fie tratai ntr-o unitate de urgene
neurovasculare (clasa I , nivel A) Este recomandabil ca sistemele de servicii medicale s se asigure c toi pacienii
cu AVC acut au acces la servicii medicale i chirurgicale de nalt tehnologie atunci cnd acestea sunt necesare (clasa III, nivel B) x Dezvoltarea unor reele clinice care s includ i telemedicina este recomandat
n vederea extinderii accesului la ngrijirile specializate de nalt tehnologie (clasa II, nivel B) Asigurarea serviciilor de ngrijire a AVC-ului Toi pacienii cu AVC acut necesit ngrijiri multidisciplinare de specialitate n cadrul unei uniti de urgene neurovasculare, iar o parte selecionat dintre aceti pacieni necesit intervenii suplimentare de nalt tehnologie. Serviciile de sntate trebuie s stabileasc infrastructura necesar oferirii acestor intevenii tuturor pacienilor care au nevoie de ele, singurul motiv pentru a exclude pacieni din unitatea de urgene neurovasculare fiind condiia lor medical care nu garanteaz managementul activ. Documentele recente de consens [11, 106] au stabilit rolul centrelor primare si multidisciplinare, de integrare a ngrijii AVC (Tabelul 4). Centrele primare de urgene neurovasculare sunt definite ca fiind centre cu dotarea necesar de personal, infrastructur, experien i programe astfel nct s asigure metode de diagnostic i de tratament adecvate pentru majoritatea pacienilor cu AVC. Unii pacieni cu afeciuni rare, AVC complicate sau cu afeciuni multisistemice ar putea necesita ngrijiri mai specializate i resurse care nu sunt disponibile n centrele primare de urgene neurovasculare. Centrele multidisciplinare pentru pacienii cu AVC sunt definite ca centre care ofer att servicii de diagnostic i tratament adecvate pentru majoritatea pacienilor cu AVC, ct i acces la tehnologii medicale i chirurgicale avansate (metode noi de diagnostic i reabilitare, teste specializate, monitorizare automat a unor paramentri fiziologici, radiologie intervenional, chirurgie vascular i neurochirurgie). Organizarea unor reele clinice utiliznd telemedicina este recomandat pentru a facilita accesul la opiuni de tratament nedisponibile n spitalul n care s-a internat pacientul. Administrarea de rtPA utiliznd consultaia cu ajutorul telemedicinei este fezabil i sigur [107]. Reelele clinice ce utilizeaz sisteme de telemedicin au dus la creterea utilizrii rtPAului [80, 108] i au dus la o mai bun ngrijire a pacienilor cu AVC acut i la rezultate clinice mai bune [80]. Unitatea de urgene neurovasculare O sintez sistematic recent a literaturii tiinifice a confirmat reducerea semnificativ a deceselor (reducere absolut de 3%), a dependenei (cretere de 5% a supravieuitorilor
17
independeni) i a nevoii de instuionalizare (reducere de 2%) pentru pacienii ngrijii n unitile de urgene neurovasculare, comparativ cu cei ngrijii n secii obinuite. Toate tipurile de pacieni, indifferent de sex, vrst, subtip de AVC i severitate a AVCului, par s beneficieze de ngrijirea n unitatea de urgene neurovasculare [61, 109]. Aceste rezultate au fost confirmate de studiile observaionale ample asupra practicilor de rutin [110112]. Chiar dac ngrijirile n unitatea de urgene neurovasculare sunt mai costisitoare dect tratamentul ntr-o secie de neurolgie general sau de medicin intern, ele reduc costurile de ngrijire spitaliceasc postacut [113, 114] i sunt cost-eficiente [115-118]. O unitate de urgene neurovasculare necesit un spaiu dintr-o secie de spital, n care s fie tratai n exclusivitate sau aproape n exclusivitate pacienii cu AVC i care s fie dotat cu echipe medicale multidisciplinare [61]. Echipa trebuie s fie compus din medici, asistente medicale, fizioterapeui, specialiti n terapie ocupaional, logopezi i asisteni sociali [119]. Echipa multidisciplinar trebuie s funcioneze ntr-un mod coordonat, s aib ntlniri periodice n care s stabileasc planul de ngrijiri ce urmeaz a fi aplicat. Trebuie puse la dispoziie programe periodice de educare i training al personalului. [119]. n studiile desfurate au existat urmtoarele componente tipice ale unitii de urgene neurovasculare [119]: x x x Metode de diagnostic i evaluare, inclusiv imagistic (CT, IRM) i metode de
stabilire rapid a nevoilor de nursing i de tratament Ingrijiri medicale instituite rapid, constnd n mobilizare precoce, prevenirea
complicaiilor i tratamentul hipoxiei, hiperglicemiei, febrei i deshidratrii Reabilitare continu ce implic echipe multidisciplinare coordonate, i evaluarea
precoce a nevoilor de ngrijiri dup externare Att unitile primare ct i cele multidisciplinare interneaz pacieni n acut i continu tratamentul pentru cteva zile. Unitile de recuperare a AVC-ului interneaz pacienii dup 1- 2 sptmni de la debutul AVC-ului i continu tratamentul i recuperarea pentru cteva sptmni dac este necesar. Majoritatea dovezilor tiinifice privind eficiena provin din studiile ce au inclus att centre multidisciplinare de ngrijire ct i centre de neuroreabilitare [61, 120]. Echipe mobile de ngrijire a AVC-ului, care s ofere asisten n mai multe secii probabil c nu mbuntesc semnificativ prognosticul i nu pot fi recomandate [121]. Aceste echipe au fost organizate de obicei n spitale n care nu era disponibil o unitate de urgene neurovasculare. Unitile de urgene neurovasculare trebuie s aib o suprafa suficient astfel nct s poat oferi ngrijiri multidisciplinare pe toat durata spitalizrii. Spitalele mai mici pot ndeplini acest deziderat cu o singur unitate multidisciplinar, n schimb spitalele mari pot necesita o reea de ngrijiri care s ncorporeze uniti de urgen i de recuperare separate.
18
Diagnosticul Diagnosticul imagistic : Recomandri : x x x La pacienii cu suspiciune de AVC sau AIT se recomand CT cranian de urgen
(clasa I) sau alternativ IRM (clasa II) (nivel A) Dac este utilizat IRMul se recomand includerea n examinare i secvenele de
difuzie (DWI) i secvenele T2-ponderate cu gradient echo (clasa II, nivel A) La pacienii cu AIT, AVC minor sau cu remisiune spontan rapid, se recomand
efecutarea de urgen a investigaiilor diagnostice, inclusiv imagistic vascular de urgen (ultrasonografie, angiografie CT sau angiografie IRM) (clasa I, nivel A)
Investigaia imagistic a creierului i a vaselor cerebrale este crucial n evaluarea pacienilor cu AVC i AIT. Imagistica cerebrala difereniaz AVC-ul ischemic de hemoragiile intracraniene, de afeciunile care mimeaz AVC, identific tipul de AVC ischemic i uneori i etiologia AVC; poate uneori s disting zonele de esut cerebral afectate ireversibil de cele care s-ar putea recupera, ghidnd astfel tratamentul de urgen i pe cel ulterior i ar putea ajuta la evaluarea prognosticului. Imagistica vascular poate s identifice localizarea i cauza obstruciei arteriale i identific pacienii cu risc crescut de recuren a AVC. Principii generale Pacienii cu AVC trebuie s aib acces prioritar la imagistic cerebral, deoarece timpul este crucial. La pacienii cu suspiciune de AIT sau AVC, examinarea general i neurologic, urmat de imagistica cerebral diagnostic trebuie s fie efectuat imediat la sosirea pacientului la spital astfel nct tratamentul s fie iniiat prompt. Investigarea AIT este la fel de urgent, deoarece pn la 10 % din aceti pacieni vor suferi un AVC n urmtoarele 48 de ore. Accesul imediat la imagistic este facilitat de anunarea din faza prespital i de buna comunicare cu serviciul de imagistic: serviciul de urgen neurovascular trebuie s lucreze mpreun cu departamentul de imagistic pentru planificarea utilizrii ct mai eficiente a resurselor. Imagistica diagnostic trebuie s fie sensibil i specific n detectarea patologiei AVC, n special n faza iniial a AVC ului. Trebuie s ofere imagini de ncredere i care s fie fezabile tehnic pentru pacienii cu AVC acut. Examenul neurologic bine intit, rapid este necesar n stabilirea tipului de metod diagnostic ce va fi utilizat. Alegerea acesteia trebuie s in cont uneori i de situaia medicl a pacientului [122]. De exemplu, pn la 45 % din pacienii cu AVC sever pot s nu tolereze efectuarea examenului IRM cerebral datorit strii clinice sau contraindicaiilor [123-125]. Imagistica la pacienii cu AVC acut:
19
Pacienii internai n primele 3 ore de la debutul AVC pot fi candidai pentru efectuarea trombolizei intravenoase [126]; examenul CT cerebral este de obicei suficient pentru a ghida tromboliza de rutin. Pacienii internai mai trziu pot fi candidai pentru studiile clinice care testeaz posibilitatea extinderii ferestrei terapeutice pentru tromboliz n AVC sau testeaz alte strategii de reperfuzie experimentale. Examenul CT cerebral este disponibil n general, identific majoritatea afeciunilor care mimeaz AVC, distinge AVC ischemic de cel hemoragic n primele 5-7 zile[127-129]. Examenul CT cerebral imediat este metoda imagistic cea mai cost-eficient pentru pacienii cu AVC acut [130], dar nu este o metod sensibil pentru hemoragia veche. n general, CT cerebral este mai puin sensibil n comparaie cu IRM cerebral dar este la fel de specific pentru detectarea modificrilor ischemice precoce [131]. Dou treimi din pacienii cu AVC moderat sau sever au modificri ischemice vizibile n primele cteva ore [131-135], dar nu mai mult de 50 % din pacienii cu AVC minor au o leziune ischemic vizibil relevant la examenul CT cerebral, n special n primele cteva ore de la debutul AVC [136]. Perfecionarea n identificarea modificrilor ischemice precoce pe examenul CT cerebral [135, 137, 138] i utilizarea sistemelor de scor [134] a dus la mbuntirea deteciei modificrilor ischemice precoce. Modificrile precoce pe examenul CT cerebral n AVC ischemic includ scderea atenurii razelor X la nivel tisular, edem tisular cu tergerea spaiilor lichidiene cerebro-spinale i hiperatenuarea arterial, ceea ce indic prezena trombului intraluminal cu mare specificitate [139]. CT cerebral este nalt specific pentru identificarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice [132, 140, 141]. Prezena semnelor precoce de ischemie pe CT nu trebuie s exclud pacieii de la efectuarea trombolizei n primele 3 ore de la debutul AVC, chiar dac pacienii cu o leziune hipodens ischemic ce depete mai mult de o treime din teritoriul arterei cerebrale medii (ACM), beneficiaz mai puin de efectele trombolizei [126, 134, 135, 142, 143]. Unele centre medicale prefer de rutin utilizarea IRM ca investigaie de prim intenie pentru diagnosticul AVC acut. Examenul IRM cu secvenele de difuzie are avantajul unei sensibiliti crescute n detectarea modificrilor ischemice precoce comparativ cu CT cerebral [131]. Aceast sensibilitate crescut este util mai ales n diagnosticul AVC n teritoriul vascular posterior, infarctelor cerebrale de tip lacunar sau a infarctelor corticale mici. IRM poate s detecteze i hemoragiile mici i vechi pentru o perioad mai lung de timp atunci cnd utilizm secvenele T2 cu gradient echo [144]. Uneori secvenele de difuzie pot s fie negative la pacienii cu AVC definit [145]. Restricia de difuzie pe secvenele DWI, msurate prin coeficientul de difuzie aparent (ADC) nu este 100% specific pentru leziunile cerebrale ischemice. Dei esutul ce apare
20
anormal pe secvenele de difuzie de cele mai multe ori progreseaz ctre infarctizare el se poate totui recupera, ceea ce demonstreaz c secvenele de difuzie nu arat numai esutul afectat definitiv [146, 147]. esutul cu o reducere moderat a valorilor coeficientului de difuzie aparent poate fi lezat iremediabil, astfel nct acest coeficient nu poate diferenia esutul cerebral mort de cel viabil [148,149]. Alte secvene IRM (T2, FLAIR, T1) sunt mai puin sensibile n detectarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice. IRM este n mod deosebit important la pacienii cu AVC acut cu prezentri mai puin tipice, varieti de AVC i etiologii rare, sau la pacienii la care suspiciunea unei cauze ce mimeaz AVC este bnuit, dar nu a putut fi decelat prin efectuarea CT. Dac este suspectat disecia arterial, IRM n regiunea gtului cu secvene T1 cu supresie pentru grsime este necesar pentru detectarea hematomului intramural. IRM cerebral este mai puin potrivit pentru pacienii agitai i pentru cei care vomit i pot s aspire. Dac este necesar, ngrijirile de urgen trebuie s fie continuate chiar i n momentele de efectuare a examenului imagistic, mai ales n cazul pacienilor cu AVC sever i care devin hipoxici n poziia clinostatic din timpul examinrii imagistice [125]. Riscul de aspiraie este crescut la cea mai mare parte a pacienilor care nu i pot proteja cile respiratorii. Imagistica de perfuzie prin CT sau IRM i angiografia pot s fie utilizate la anumii pacieni cu AVC ischemic (de exemplu cu fereastr terapeutic neclar, internare tardiv), fiind util n stabilirea indicaiei de tromboliz, chiar dac nu exist dovezi tiinifice care s arate dac anumite modele de perfuzie pot beneficia mai mult sau mai puin de tromboliz [150-153]. Anumii pacieni cu ocluzii arteriale intracraniene pot fi candidai pentru tromboliza intraarterial, chiar dac sunt puine dovezi tiinifice care s sprijine aceast strategie terapeutic [154, 155]. Pacienii cu obstrucii combinate ale arterei carotide interne i ale arterei cerebrale medii au anse mai mici de restabilire a fluxului arterial prin efectuarea trombolizei intravenoase, comparndu-i cu pacienii cu obstrucie izolat a ACM [156]. La pacienii cu obstrucie a trunchiului arterei cerebrale medii, frecvena bolii ocluzive extracraniene severe n teritoriul de distribuie carotidian este mare [157, 158]. Mismatch-ul dintre volumul de esut cerebral cu hipoperfuzie critic (ce se poate recupera dup reperfuzie) i volumul de esut infarctizat (care nu se remite chiar dup reperfuzie), poate fi detectat cu secvenele IRM de difuzie/perfuzie, avnd uneori ins validitate moderat [159]; aceast metod nu are dovezi de mbuntire a rspunsului la tromboliz n primele 9 ore [160]. Exist mai multe preri cu privire la metodele de identificare a leziunilor cerebrale ischemice ireversibile i la a defini afectarea critic a fluxului cerebral [150, 153, 161].
21
Cuantificarea perfuziei prin examen IRM este una problematic [162], n prezent existnd mai multe asocieri ntre parametrii de perfuzie i rezultatele clinice i radiologice [150]. Scderea fluxului cerebral la examenul CT cerebral este asociat cu afectarea ulterioar a esutului cerebral [151, 152], dar valoarea terapeutic a imaginilor CT de perfuzie nu este nc stabilit. Chiar dac extinderea infarctului cerebral apare ntr-o proporie mare la pacienii cu mismatch, mai mult de 50 % din pacienii fr mismatch pot s aib o cretere a zonei de infarct i astfel ar putea beneficia de salvarea esutului [153, 163]. Mismatch-ul imagistic/clinic, adic neconcordana dintre extensia leziunilor vizibile la secvenele de perfuzie sau CT i extensia lezional ateptat prin prisma severitii deficitului neurologic, a dus la rezultate multiple [164, 165]; astfel, nici imaginile de perfuzie prin CT sau IRM nici conceptul de mismatch nu pot fi recomandate pentru deciziile terapeutice de rutin. Microhemoragiile sunt prezente n secvenele T2* IRM la mai mult de 60 % din pacienii cu AVC hemoragic i sunt asociate cu vrsta naintat, hipertensiune arterial, diabet zaharat, leucoaraioz, accidente lacunare i angiopatie amiloid [166]. Incidena hemoragiei intracraniene simptomatice n urma trombolizei la pacienii cu AVC ischemic nu a fost mai mare la cei care aveau microhemoragii cerebrale pe secvenele T2* ale IRM naintea iniierii tratamentului [167]. Imagistica vascular trebuie efectuat rapid pentru identificarea pacienilor cu stenoze arteriale simptomatice strnse care ar putea beneficia de endarterectomie sau angioplastie. Imagistica neinvaziv prin ecografie Doppler color a arterelor extracraniene i intracraniene, angiografia CT (CTA) sau angiografia RM cu substan de contrast (ARM-C) sunt disponibile. Aceste investigaii sunt relativ lipsite de riscuri, pe cnd angiografia intraarterial are un risc de 1-3% de a produce AVC la pacienii cu leziuni carotidiene simptomatice [168, 169]. Angiografia cu substracie digital (DSA) poate fi necesar n anumite circumstane, de exemplu atunci cnd alte teste au fost neconcludente. Ecografia carotidian, ARM i CTA vizualizeaz stenoza carotidian. Sintezele articolelor din literatur i meta-analizele informaiilor individuale ale pacienilor au indicat c ARM cu substan de contrast (ARM-C) este cel mai sensibil i mai specific test imagistic non-invaziv pentru stenoza arterelor carotide, urmat ndeaproape de ecografia Doppler i CTA; ARM fr substan de contrast fiind cea mai puin concludent [170, 171]. Anumite date sugereaz c AIT vertebro-bazilar i AVC minor sunt asociate cu un risc nalt de AVC recurent [172]. Diagnosticul prin ecografie a vaselor vertebrale extracraniane este util, dar ecografia intracranian a sistemului vertebro-bazilar poate da rezultate false datorit specificitii sczute. Puine date sugereaz faptul c ARM cu substan de contrast i CTA ofer
22
imagini mai bune ale arterelor vertebrale intracraniene i ale arterei bazilare n mod non-invaziv [173]. Spre deosebire de alte teste imagistice, ecografia este rapid, non-invaziv i poate fi efectuat folosind aparate portabile. De aceea este aplicabil la pacienii care nu pot coopera pentru ARM sau CTA [158]. Totui, numai examinrile Doppler ofer de obicei informaii limitate, sunt dependente de investigator i necesit operatori experimentai, dar permit msurtori repetate la patul bolnavului. Ecografia Doppler transcranian (TCD) este util n diagnosticul anomaliilor arterelor cerebrale mari de la baza creierului. Totui ntre 7 i 20% din pacienii cu AVC acut, mai ales cei n vrst i cei din anumite grupuri etnice nu au o fereastr acustic adecvat [174, 175]. Aceast problem poate fi redus considerabil prin folosirea agenilor ecografici de contrast, care permit, de asemenea, i studii de perfuzie n faza acut [176-178] dar i monitorizarea continu a rspunsurilor hemodinamice cerebrale [179]. Combinarea tehnicilor imagistice cerebrale i ARM d rezultate excelente similare cu DSA [180]. Reactivitatea cerebral i autoreglarea cerebral sunt afectate la pacienii cu boal ocluziv arterial extracerebral (mai ales stenoza i ocluzia carotidian) i cu perfuzie colateral deficitar, aceti pacieni avnd astfel un risc crescut de AVC recurent [181, 182]. TCD este singura tehnic ce detecteaz embolii circulani intracranieni [183], foarte frecveni la pacienii cu boal a arterelor mari. La pacienii cu stenoz carotidian simptomatic sunt un predictor independent puternic al AVC recurent precoce i AIT [184], i au fost folosii ca marker surogat de evaluare a medicamentelor antiagregante [185]. Examinarea TCD cu microbule poate fi folosit pentru identificarea untului dreapta-stnga, frecvent ntlnit la pacienii cu foramen ovale patent (FOP) [186]. Imagistica cerebral n cazul pacienilor cu AIT, AVC minor i AVC cu remisiune spontan Pacienii care se prezint cu AIT au risc ridicat de AVC recurent precoce (pn la 10% n primele 48 de ore) [187]. De aceea ei necesit diagnosticul clinic urgent pentru a trata afeciunile generale asociate, pentru modificarea factorilor de risc activi i pentru identificarea cauzelor specifice tratabile, n special stenoza arterial i alte surse de embolie. Imagistica vascular este o prioritate la aceti pacieni cu AIT sau AVC minor, mai mult dect la cei cu AVC major la care chirurgia nu va fi benefic pe termen scurt. Tratamentul de prevenie imediat va reduce riscul de AVC, dizabilitate i deces[86, 188]. Sisteme simple de scoruri clinice pot fi folosite pentru identificarea pacienilor cu risc nalt [187]. Pacienii cu AVC minor i recuperare clinic spontan rapid au, de asemenea, risc nalt de AVC recurent [58].
23
Pacieni cu patologii cerebrale foarte variate se pot prezenta cu deficite neurologice tranzitorii nedifereniabile de AIT. CT detecteaz cu ncredere unele dintre aceste patologii (de exemplu hemoragia intracerebral, hematomul subdural, tumorile) [130], dar altele (precum scleroza multipl, encefalita, leziunile cerebrale hipoxice etc.) sunt mai bine identificate prin IRM; altele (precum perturbrile metabolice acute) nu sunt deloc vizibile. Hemoragia intracranian este o cauz rar de AIT. ntre 20-50% dintre pacienii cu AIT-uri pot avea leziuni ischemice acute pe DWI [145, 189, 190]. Aceti pacieni au risc crescut de recuren precoce a AVC [190]. Totui, n prezent nu exist dovezi c DWI anticipeaz mai bine riscul de AVC dect scorurile clinice de risc [191]. Riscul de AVC recurent este, de asemenea, crescut la pacienii cu AIT i cu un infarct vizibil pe CT [192]. Capacitatea DWI de a identifica leziuni ischemice de dimensiuni foarte mici poate fi deosebit de util n cazul pacienilor care se prezint tardiv la medic sau la pacienii cu AVC minor la care diagnosticul clinic poate fi dificil [131]. IRM cu secvene T2* este singura metod de ncredere pentru identificarea hemoragiilor dup faza acut, atunci cnd sngele nu mai este vizibil pe CT [144]. Alte teste diagnostice : Recomandri : x x x n cazul pacienilor cu AVC acut i AIT se recomand evaluare clinic rapid,
inclusiv parametrii fiziologici i analizele sanguine de rutin (Clasa I, Nivel A). Se recomand o serie de analize de laborator pentru toi pacienii cu AVC i AIT
(Tabelul 3, Tabelul 5). Se recomand ca pentru toi pacienii cu AVC acut i AIT s se efectueze o ECG
cu 12 derivaii. n plus nregistrarea continu ECG se recomand pentru pacienii cu AVC ischemic i AIT (Clasa I, Nivel A). x Se recomand ca pentru pacienii cu AVC i AIT consultai dup depirea fazei
acute s se efectueze monitorizare ECG Holter pentru 24 de ore atunci cnd se suspecteaz aritmii i nu se descoper alte cauze de AVC (Clasa I, Nivel A). x Ecocardiografia se recomand la pacieni selecionai (Clasa III, Nivel B).
Evaluarea cardiac: Anomalile cardiace i ECG sunt frecvente la pacienii cu AVC acut [193]. Mai ales prelungirea intervalului QTc, subdenivelarea ST i inversarea undei T sunt prevalente la pacienii cu AVC schemic acut, n special n cazul afectrii cortexului insular [194, 195]. De aceea la toi pacienii cu AVC acut i AIT trebuie s se efectueze o ECG cu 12 derivaii.
24
Monitorizarea cardiac trebuie s fie efectuat de rutin dup un eveniment cerebrovascular acut pentru a detecta aritmii cardiace grave. Este neclar dac nregistrarea continu ECG la patul bolnavului este echivalent cu monitorizarea Holter pentru detectarea fibrilaiei atriale (FA) la pacienii cu AVC acut. Monitorizarea Holter este superioar ECG de rutin pentru detectarea FA la pacienii la care se suspecteaz AVC tromboembolic i care sunt n ritm sinusal [196]; totui, ECG seriate cu 12 derivaii ar putea fi suficiente pentru detectarea FA nou instalate ntr-o unitate de urgene neurovasculare [197]. O sintez sistematic recent a demonstrat ca FA nou instalat a fost detectat prin monitorizare Holter ECG la 4,6% din pacienii cu AVC ischemic sau AIT recente, indiferent de aspectul ECG de baz i de examinarea clinic [198]. Durata extins a monitorizrii, nregistrarea de lung durat i monitorizarea Holter doar a pacienilor cu AVC non-lacunar poate mbunti ratele de detecie [199]. Ecocardiografia poate detecta multe cauze poteniale de AVC [200], dar exist controverse cu privire la indicaia i la tipul de ecografie pentru pacienii cu AVC i AIT. S-a susinut c ecografia trans-esofagian (ETE) este superioar ecografiei trans-toracice (ETT) pentru detectarea potenialelor surse cardiace de embolie [201], indiferent de vrst [202]. Ecografia este ndeosebi recomandat la pacienii cu: x x x x x dovezi de boal cardiac la anamnez, la examinarea clinic sau pe ECG; suspiciune de surs cardiac de embolie (de exemplu infarcte n teritorii cerebrale
multiple sau n teritorii arteriale sistemice); suspiciune de boal aortic; suspiciune de embolie paradoxal; atunci cnd nu se poate identifica o alt cauz de AVC.
ETT este suficient pentru identificarea trombilor murali mai ales situai la nivelul apexului ventriculului stng; aceast tehnic are >90% sensibilitate i specificitate pentru trombii ventriculari dup infarctul miocardic [203]. ETE este superioar pentru evaluarea arcului aortic, atriului stng i septului interatrial [200]. Permite, de asemenea, stratificarea riscului de evenimente tromboembolice ulterioare la pacienii cu FA [204]. Rolul CT i IRM cardiace n detectarea surselor de embolie la pacienii cu AVC nu a fost evaluat sistematic. Analize de laborator: Analizele de laborator care sunt necesare la internarea n urgen sunt nscrise n Tabelul 3. Testele ulterioare depind de tipul de AVC i de etiologia suspectat (Tabelul 5).
PREVENIA PRIMAR
25
Scopul preveniei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice. Riscul relativ (RR), riscul absolut (RA), raportul cotelor (odds ratio OR), numrul necesar a fi tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an i numrul necesar a fi tratat pentru a cauza o complicaie major pe an (numbers needed to harm NNH) pentru fiecare intervenie se regsesc in tabelele 6-8. Managementul factorilor de risc vascular Recomandri: x Tensiunea arterial ar trebui verificat regulat. Se recomand ca hipertensiunea
arterial s fie tratat prin modificarea stilului de via i terapie medicamentoas individualizat (Clasa I, Nivel A) avnd ca int niveluri de 120/80 mm Hg (Clasa IV, GCP). Pentru pacienii prehipertensivi (120-139/80-90 mm Hg), cu insuficien cardiac congestiv, infarct miocardic, diabet sau insuficien renal cronic este indicat medicaia antihipertensiv (Clasa I, Nivel A) x Glicemia trebuie verificat cu regularitate. Se recomand ca diabetul s fie tratat
prin modificarea stilului de via i terapie medicamentoas individualizat (Clasa IV, Nivel C). La pacienii diabetici, tensiunea arterial ridicat trebuie intensiv tratat (Clasa I, Nivel A) avnd ca int niveluri sub 130/80 mm Hg (Clasa IV, Nivel C). Atunci cnd este posibil tratamentul ar trebui s includ un inhibitor de enzim de conversie a angiotensinei sau un antagonist de receptori ai angiotensinei (Clasa I, Nivel A). x Colesterolul sanguin trebuie verificat cu regularitate. Se recomand tratarea
hipercolesterolemiei (LDL>150 mg/dl [3,9 mmol/l]) prin modificarea stilului de via (Clasa IV, Nivel C) i o statin (Clasa I, Nivel A). x x III, Nivel B). x x x x x Se recomand activitatea fizic regulat (Clasa III, Nivel B). Se recomand o diet cu coninut sczut de sare i grsimi saturate i bogat n Se recomand descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel B). Se recomand descurajarea consumului cronic de alcool n cantiti mari (Clasa
fructe, legume i fibre (Clasa III, Nivel B). Se recomand scderea ponderal pentru persoanele cu index de mas corporal
ridicat (Clasa III, Nivel B). Nu se recomand suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). Terapia de substituie hormonal nu se recomand pentru prevenia primar a
accidentului vascular cerebral (Clasa I, Nivel A). Un stil de via sntos, constnd din: abstinena de la fumat, index de mas corporal la limita de jos a valorilor normale, consum moderat de alcool, activitate fizic regulat i
26
alimentaie sntoas se asociaz cu o reducere a accidentelor vasculare cerebrale ischemice (RR 0,29; 95% CI 0,14-0,63) [205]. Hipertensiunea arterial O tensiune arterial (TA) ridicat (>120/80 mm Hg) este un important factor de risc pentru mortalitatea vascular i general fr dovada vreunei valori-prag [206]. Scderea TA reduce substanial riscurile de accident vascular i coronar, n funcie de magnitudinea scderii [207-209]. TA ar trebui sczut la 140/85 mm Hg sau sub aceste valori [210]; tratamentul antihipertensiv trebuie s fie mai agresiv la pacienii diabetici (vezi mai jos) [211]. Frecvent este necesar o combinaie de dou sau mai multe medicamente antihipertensive pentru a atinge aceast int. Majoritatea studiilor care compar medicamente diferite nu sugereaz c o anumit clas ar fi superioar [207, 208, 212]. Totui, studiul LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension) a artat c losartanul a fost superior atenololului la pacienii hipertensivi cu hipertrofie ventricular stng (NNT pentru a preveni AVC = 270) [213, 214]. Similar, studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack) a artat c clortalidona a fost mai eficient dect amlodipina i lisinoprilul [215]. Beta-blocantele pot fi n continuare considerate o opiune pentru tratamentul iniial i ulterior al hipertensiunii arteriale [210]. La persoanele vrstnice, controlul hipetensiunii sistolice izolate (tensiune arterial sistolic > 140 mm Hg i tensiune arterial diastolic < 90 mm Hg) este benefic [208, 216]. Diabetul zaharat Nu exist dovezi c mbuntirea controlului glicemic scade numrul accidentelor vasculare cerebrale [217]. La pacienii diabetici tensiunea arterial trebuie sczut sub 130/80 mm Hg [211]. Tratamentul cu statine reduce riscul de evenimente majore cardiovasculare, inclusiv AVC [218-220]. Hiperlipidemia ntr-o sintez a 26 de studii cu statine (95.000 de pacieni), incidena AVC a fost redus de la 3,4% la 2,7% [221]. Aceasta s-a datorat n principal unei reduceri a AVC non-fatal, de la 2,7% la 2,1%. Trecerea n revist a inclus studiul Heart Protection Study care a fost parial un studiu de prevenie secundar [222]; acest studiu a demonstrat un risc suplimentar de miopatie de 1 la 10.000 de pacieni tratai pe an [222]. Nu exist date care s sugereze c statinele previn AVC la pacienii cu LDL-colesterol sub 150 mg/dl (3,9 mmol/l). Fumatul Studiile observaionale au artat c fumatul de igarete este un factor indepenedent de risc pentru accidentul vascular cerebral ischemic [223] att la femei ct i la brbai [224-228].
27
Dac unul dintre soi fumeaz, aceasta se poate asocia cu un risc crescut de AVC pentru partener [229]. O meta-analiz a 22 de studii arat c fumatul dubleaz riscul de AVC ischemic [230]. Persoanele care opresc fumatul i scad riscul cu 50% [225]. Transformarea locurilor de munc n spaii n care nu se fumeaz ar aduce beneficii considerabile din punct de vedere economic i al sntii [231]. Consumul de alcool Consumul masiv de alcool (>60g/zi) crete riscul de AVC ischemic (RR 1,69; 95% CI 1,34-2,15) i AVC hemoragic (RR 2,18; 95% CI 1,48-3,2). Din contr, consumul uor (<12 g/zi) este asociat cu o reducere a tuturor AVC-urilor (RR 0,83; 95% CI 0,75-0,91) i AVC ischemic (RR 0,80; 95% CI 0,67-0,96) i consumul moderat (12-24 g/zi) cu o reducere a AVC ischemic (RR 0,72; 95% CI 0,57-0,91) [232]. Consumul de vin rou este asociat cu riscul cel mai sczut comparativ cu alte buturi [233]. Creterea tensiunii arteriale pare a fi un intermediar important n relaia dintre consumul de alcool i accidentul vascular cerebral [234]. Activitatea fizic ntr-o meta-analiz a studiilor de cohort i caz-control, persoanele cu activitate fizic susinut au avut un risc mai sczut de deces sau AVC comparativ cu cei cu activitate sczut (RR 0,73; 95% CI 0,67-0,79). Similar, persoanele cu activitate fizic moderat au risc mai sczut de accident vascular cerebral fa de cele sedentare (RR 0,80; 95% CI 0,74-0,86) [235]. Aceast asociere este parial explicat de efectele benefice asupra greutii corporale, tensiunii arteriale, colesterolului seric i toleranei la glucoz. Activitatea fizic recreativ (2-5 ore pe sptmn) a fost independent asociat cu o severitate redus a AVC ischemic la internare i prognostic mai bun pe termen scurt [236]. Dieta Aportul de fructe, legume i pete n studiile observaionale aportul ridicat de fructe i legume a fost asociat cu un risc sczut de accident vascular cerebral, comparativ cu aportul sczut (RR 0,96 pentru fiecare cretere de 2 porii/zi; 95% CI 0,93-1,00) [237]. Riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost mai sczut la persoanele care consumau pete cel puin o dat pe lun (RR 0, 69; 95% CI 0,48-0,99) [238]. Aportul de cereale integrale a fost asociat cu o reducere a bolilor cardiovasculare (OR 0,79; 95% CI 0,73-0,85), dar nu i a AVC [239]. Aportul alimentar de calciu din produse lactate a fost asociat cu mortalitate mai sczut prin AVC la populaiea japonez [240]. Totui ntr-un studiu ulterior nu a fost nici o asociere ntre aportul total de grsimi sau colesterol i riscul de AVC la brbai [241].
28
ntr-un studiu controlat randomizat la femei interveniile la nivelul dietei nu au redus incidena evenimentelor coronare i a AVC n ciuda scderii cu 8,2% a aportului de grsimi i a unui consum crescut de legume, fructe, i cereale [242]. Masa corporal: Un indice de mas corporal crescut (BMI25) este asociat cu un risc crescut de AVC la brbai [243] i femei [244], n principal mediat de hipertensiunea arterial concomitent i diabet. Grsimea abdominal este un factor de risc pentru AVC la brbai dar nu i la femei [245]. Dei scderea ponderal reduce tensiunea arterial [246], nu scade riscul de AVC [247]. Vitaminele Un aport sczut de vitamina D se asociaz cu un risc crescut de AVC [248], dar suplimentele de calciu cu vitamina D nu reduc riscul de AVC [249]. Suplimentele de tocoferol i beta-caroten nu reduc AVC [250]. O meta-analiz a studiilor cu suplimentare de vitamina E a relevat c aceasta poate crete mortalitatea atunci cnd este folosit n doze mari (400 UI/zi) [251]. Nivelurile ridicate de homocistein sunt asociate cu un risc crescut de AVC (OR 1,19; 95% CI 1,05-1,31) [252]. De cnd US Food and Drug Administration a cerut mbogirea cu acid folic a produselor cerealiere mbogite a aprut o scdere a mortalitii prin AVC fa de rile n care nu se practic aceast mbogire [253]. O meta-analiz a conchis c suplimentarea cu acid folic poate reduce riscul de AVC (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00) [254]; beneficiul a fost cel mai mare n studiile cu durat mare a tratamentului sau efecte mai mari de scdere a homocisteinei i n rile n care cerealele nu erau mbogite. Terapia de substituie hormonal post-menopauz Ratele AVC cresc rapid la femei dup menopuz. Totui ntr-o analiz bazat pe urmrirea timp de 16 ani a 59.337 de femei post-menopauz participnd n studiul Nurses Health Study, a aprut doar o asociere slab ntre AVC i substituia estrogenic [255]. Dup studiul HERS II, substituia hormonal la femeile sntoase este asociat cu un risc crescut de AVC ischemic [256]. O recenzie Cochrane [257] a evideniat c terapia de substituie hormonal este asociat cu un risc crescut de AVC (RR 1,44; 95% CI 1,10-1,89). O analiz secundar a studiului controlat randomizat Womens Health Initiative sugereaz c riscul de AVC este crescut de terapia de substituie hormonal doar la femeile cu terapie de lung durat (>5 ani; RR 1,32; 95% CI 1,12-1,56) [258, 259]. Terapia antitrombotic: Recomandri:
29
Aspirina n doz mic se recomand la femeile peste 45 de ani care nu au risc
crescut de hemoragie intracerebral i care au toleran gastrointestinal bun; totui efectul este foarte mic (Clasa I, Nivel A). o Se recomand s se ia n considerare aspirina n doz mic la brbai pentru
prevenia primar a infarctului miocardic; totui nu reduce riscul de AVC ischemic (Clasa I, Nivel A). o Agenii antiplachetari alii dect aspirina nu se recomand n prevenia primar a
AVC (Clasa IV, GCP). o Aspirina poate fi recomandat pentru pacienii cu fibrilaie atrial nonvalvular
care sunt mai tineri de 65 de ani i fr factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). o Dac nu exist contraindicaie se recomand fie aspirina fie un anticoagulant oral
(raport internaional normalizat [INR] 2,0-3,0) pentru pacienii cu fibrilaie atrial non-valvular n vrst de 65-75 de ani i fr factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). o Dac nu exist contraindicaie se recomand un anticoagulant oral (INR 2,0- 3,0)
pentru pacienii cu fibrilaie atrial non-valvular n vrst de >75 de ani sau mai tineri i cu factori de risc ca hipertensiunea arterial, disfuncie ventricular stng sau diabet zaharat (Clasa I, Nivel A) o .Se recomand aspirina pentru pacienii cu fibrilaie atrial la care nu se pot
administra anticoagulante orale (Clasa I, Nivel A) o .Se recomand ca pacienii cu fibrilaie atrial care au proteze valvulare cardiace
mecanice s primeasc terapie anticoagulant pe termen lung cu un INR int bazat pe tipul de protez, dar nu mai mic de 2-3 (Clasa II, Nivel B). o Aspirina n doz mic se recomand pentru pacienii cu stenoz asimptomatic de
arter carotid intern (ACI) >50% pentru reducerea riscului de evenimente vasculare (Clasa II, Nivel B). Persoanele cu risc sczut ase studii mari randomizate au evaluat beneficiile aspirinei n prevenia primar a evenimentelor cardiovasculare (CV) la brbai i femei (47.293 n grupul de tratament cu aspirin, 45.580 n grupul de control) cu o vrst medie de 64,4 ani [260-265]. Aspirina a redus evenimentele coronariene i cardiovasculare, dar nu AVC, mortalitatea cardiovascular sau mortalitatea de toate cauzele [266]. La femei aspirina a redus AVC (OR 0,83; 95% CI 0,7-0,97) i AVC ischemic (OR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) [267]. ntr-un studiu separat la 39.876 de femei sntoase n vrst de 45 de ani i peste, aspirina a redus AVC (RR 0,83; 95% CI 0,69-0,99) i AVC ischemic (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) i a dus la o cretere nesemnificativ a AVC hemoragic pe o perioad de 10 ani; nu a redus riscul de infarct miocardic fatal i nonfatal sau
30
deces de cauz cardiovascular [268]. Nu exist date disponibile la ora actual despre folosirea altor ageni antiplachetari n prevenia primar la subiecii cu risc sczut. Persoanele cu factori de risc vascular O sintez a studiilor clinice randomizate comparnd agenii antitrombotici cu placebo la pacieni cu hipertensiune arterial i fr antcedente cardiovasculare a artat c aspirina nu a redus riscul de AVC sau riscul total de evenimente cardiovasculare [267]. n studiul CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) combinaia de aspirin i clopidogrel a fost mai puin eficient dect aspirina singur la subgrupul de pacieni cu multipli factori de risc vascular dar fr evenimente ischemice [269]. Ateroscleroza arterelor mari Pacienii cu boal arterial aterosclerotic au un risc crescut de infarct miocardic, AVC i deces de cauz cardiovascular. Aspirina reduce riscul de infarct miocardic la pacienii cu boal carotidian asimptomatic [270] i reduce riscul de AVC dup chirurgia carotidian [271]. Fibrilaia atrial FA este un puternic factor de risc independent pentru AVC. O meta-analiz a studiilor randomizate cu cel puin 3 luni de urmrire a artat c agenii antiagregani plachetari au redus AVC (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,94) la pacienii cu FA nonvalvular [272]. Warfarina (INR int 2,0-3,0) este mai eficient dect aspirina n reducerea AVC (RR 0,36; 95% CI 0,26-0,51) [272]. Deoarece riscul de AVC la persoanele cu FA variaz considerabil, trebuie folosit stratificarea riscului pentru a determina dac pacienii trebuie s primeasc anticoagulante orale, aspirin sau nimic [14]. Anticoagularea oral este mai eficient la pacienii cu FA care au unul sau mai muli factori de risc vascular, cum ar fi antecedente de embolie sistemic, vrsta peste 75 de ani, hipertensiune arterial sau disfuncia ventriculului stng [14]. n meta-analiza descris mai sus, creterea absolut a riscului de hemoragie extracranian major a fost mai mic dect reducerea absolut a riscului de AVC [272]. Studiile WASPO (Warfarin vs. Aspirin for AVC Prevention in Octogenarians) [273] i BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) [274] au artat c warfarina este sigur i eficient la persoanele n vrst. Studiul ACTIVE W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) a artat c aspirina n combinaie cu clopidogrel a fost mai puin eficient dect warfarina i a avut o rat similar de hemoragii [275]. Pacienilor cu proteze valvulare cardiace, cu sau fr fibrilaie atrial, trebuie s li se administreze terapie anticoagulant pe termen lung cu un INR int n funcie de tipul de protez (valve bioprostetice: INR 2,0-3,0; valve mecanice: INR 3,0-4,0) [276]. Chirurgia carotidian i angioplastia
31
Recomandri: o Chirurgia carotidian nu se recomand pentru persoanele asimptomatice cu
stenoz carotidian semnificativ (NASCET 60-99%), cu excepia celor cu risc mare de AVC (Clasa I, Nivel C). o Angioplastia carotidian, cu sau fr stent, nu se recomand pentru pacienii cu
stenoz carotidian asimptomatic (Clasa IV, GCP). o Se recomand ca pacienilor s li se administreze aspirin nainte i dup
chirurgie (Clasa I, Nivel A). Studiile de chirurgie carotidian pentru stenoza carotidian asimptomatic au conchis c, dei chirurgia reduce incidena AVC ipsilateral (RR 0,47-0,54) i a tuturor AVC, beneficiul absolut este mic (aproximativ 1% pe an) [277-279], pe cnd rata de AVC sau deces perioperator este 3%. Tratamentul medical este cea mai potrivit opiune pentru majoritatea persoanelor asimptomatice; numai centrele cu o rat a complicaiilor perioperatorii de 3% sau mai puin ar trebui s i pun problema chirurgiei. Pacienii cu un risc nalt de AVC (brbai cu stenoz mai mare de 80% i o speran de via de peste 5 ani) pot avea un oarecare beneficiu dup chirurgie n centre adecvate [277, 279]. Toate stenozele sunt clasificate dup metoda NASCET (stenoza distal) [280]. Endarterectomia carotidian (EAC) este eficient la pacienii mai tineri i posibil i la cei mai n vrst, dar nu pare a fi benefic pentru femei [277]. Pacienii cu ocluzie de arter carotid intern contralateral arterei carotide operate nu au beneficiu al EAC [281, 282]. Riscul de AVC ipsilateral crete cu gradul stenozei [281, 283]; EAC pare s fie eficient indiferent de gradul stenozei ipsilaterale ntre 60-99% [277]. EAC nu este benefic pentru pacienii asimptomatici care au o speran de via de sub 5 ani. Aspirina nu trebuie oprit la pacienii care sunt tratai prin chirugie carotidian [284]. Pacienii trebuie s fie urmrii postoperator de medicul care i-a trimis serviciului de chirurgie vascular. Nu exist date din studii clinice randomizate cu privire la beneficiile i riscurile angioplastiei carotidiene, fa de EAC, la pacienii asimptomatici [285].
PREVENIA SECUNDAR Managementul optim al factorilor de risc vascular Recomandri: o Se recomand ca tensiunea arterial s fie verificat cu regularitate. Scderea
tensiunii arteriale se recomand dup faza acut, inclusiv la pacienii cu tensiune arterial normal (Clasa I, Nivel A).
32
Se recomand ca glicemia s fie verificat cu regularitate. Se recomand ca
diabetul s fie controlat prin modificarea stilului de via i terapie farmacologic individualizat (Clasa IV, GCP). o Dup AVC la pacienii cu diabet de tip II care nu necesit insulin se recomand
tratamentul cu pioglitazon (Clasa III, Nivel B). o La persoanele cu AVC non-cardioembolic se recomand terapia cu statine
(Clasa I, Nivel A) o o o o Se recomand descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel C) Se recomand descurajarea consumului masiv de alcool (Clasa IV, GCP). Se recomand activitatea fizic regulat (Clasa IV, GCP). Se recomand dieta srac n sare i grsimi saturate i bogat n fructe i
legume i fibre (Clasa IV, GCP). o Se recomand scderea ponderal pentru persoanele cu un index de mas
corporal ridicat (Clasa IV, Nivel C). o o Nu se recomand suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). Terapia de substituie hormonal nu se recomand pentru prevenia secundar a
AVC (Clasa I, Nivel A). o Se recomand tratarea tulburrilor respiratorii ale somnului cum a fi apneea
obstructiv de somn prin respiraie cu presiune pozitiv continu (CPAP) (Clasa III, Nivel GCP) o Se recomand ca nchiderea endovascular a FOP s fie luat n considerare la
pacienii cu AVC criptogenic i FOP cu risc nalt (Clasa IV, GCP). Hipertensiunea arterial O meta-analiz a apte studii clinice controlate randomizate a artat c medicamentele antihipertensive au sczut recurena AVC dup AVC sau AIT (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92) [286]. Aceast analiz a inclus studiile PATS (indapamid, un diuretic), HOPE (ramipril) i PROGRESS (perindopril cu sau fr indapamid) [287-290]. Reducerea riscului de AVC apare indiferent de tensiunea arterial i de tipul de AVC [290]. Deci TA trebuie redus i monitorizat pe termen nelimitat dup AVC sau AIT. Nivelul int absolut al reducerii TA nu este bine stabilit i trebuie individualizat, dar beneficiul a fost asociat cu o reducere medie a TA de aproximativ 10/5 mm Hg i nivelurile normale TA au fost definite ca <120/80 mm Hg [291]. Totui, tensiunea arterial nu trebuie sczut intensiv la pacienii cu suspiciune de AVC hemodinamic sau la cei cu stenoz carotidian bilateral. Antagonistul de receptori ai angiotensinei eprosartan poate fi mai eficient dect blocantul de canale de calciu nitrendipin [292].
33
Diabetul zaharat Studiul prospectiv dublu-orb PROactive a randomizat 5238 de pacieni cu diabet de tip II i istoric de boal macrovascular n grupul de tratament cu pioglitazon sau placebo. La pacienii cu AVC n antecedente (n=486 n grupul cu pioglitazon, n=498 n grupul placebo), a fost o tendin ctre beneficiu cu pioglitazon n ceea ce privete riscul combinat de deces i evenimente vasculare majore (HR 0,78; 95% CI 0,60-1,02; P=0,067). ntr-o analiz secundar, pioglitazona a redus AVC fatal i non-fatal (HR 0,53; 95% CI 0,34-0,85; P=0,0085) i decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic non-fatal sau AVC non-fatal (HR 0,72; 95% CI 0,52-1,00; P=0,0467) [293]. Hiperlipidemia n studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) terapia cu statine respectiv atorvastatin a redus recurena AVC (HR 0,84; 95% CI 0,71-0,99) [294], n timp ce n studiul Heart Protection Study simvastatina a redus evenimentele vasculare la pacienii cu antecedente de AVC i a redus AVC la pacienii cu alte boli vasculare (RR 0,76) [222]. Nici unul dintre studii nu a analizat eficiena n funcie de subtipul de AVC i SPARCL nu a inclus pacienii cu AVC presupus cardioembolic [222, 294]. Riscul de AVC hemoragic a fost uor crescut n ambele studii [222, 294]. Reducerea absolut a riscului atins cu terapia cu statine este sczut (NNT 112-143 pe un an). Oprirea tratamentului cu statine n faza acut a AVC poate fi asociat cu un risc crescut de deces sau dependen [295]. Fumatul Nu exist date specifice n prevenia secundar. Vezi prevenia primar. Dieta Supraponderalitatea Nu exist date specifice pentru prevenia secundar. Vezi prevenia primar. Scderea ponderal poate fi benefic dup AVC ntruct scade tensiunea arterial [246]. Vitaminele Beta-carotenul a crescut riscul de deces cardio-vascular ntr-o meta-analiz a studiilor de prevenie primar i secundar (RR 1,10; 95% CI 1,03-1,17) [296]. Suplimentarea cu vitamin E nu previne evenimentele cardiovasculare [297]. Suplimentele antioxidante liposolubile pot crete mortalitatea [298]. Vitaminele care scad homocisteina (folat, B12, B6) nu par a reduce recurena AVC i pot crete evenimentele vasculare [299-302], dar sunt n curs studii suplimentare [303]. Tulburrile respiratorii n timpul somnului Tulburrile respiratorii n timpul somnului reprezint att un factor de risc ct i o consecin a AVC i se asociaz cu prognostic mai prost pe termen lung i mortalitate crescut a AVC pe termen lung [304]. Peste 50% din pacienii cu AVC au tulburri respiratorii n timpul
34
somnului, majoritatea sub forma apneei obstructive de somn (AOS). Aceasta se poate ameliora spontan dup un AVC, dar poate necesita tratament. Presiunea respiratorie pozitiv continu este tratamentul de elecie pentru AOS. Oxigenul i alte forme de ventilaie pot fi utile n alte forme (de exemplu centrale) de tulburri respiratorii ale somnului. Foramen ovale patent Prezentrile de cazuri i studiile caz-control au indicat o asociere ntre prezena FOP i AVC criptogenic att la pacienii tineri ct i la cei n vrst [305, 306]. Dou studii populaionale au dat indicaii similare, dar nu au confirmat o asociere semnificativ [307, 308]. La pacienii numai cu FOP riscul total de recuren este sczut. Totui, dac FOP se asociaz cu un anevrism de sept interatrial, o valv Eustache, o reea Chiari sau la pacienii care au suferit mai mult de un AVC, riscul de recuren poate fi substanial [309]. nchiderea endovascular a FOP cu sau fr anevrism septal este fezabil la aceti pacieni [310] i poate scdea riscul de AVC recurent comparativ cu tratamentul medical [311]; totui, studiile randomizate controlate nc lipsesc. Terapia de substituie estrogenic post-menopauz Terapia de substituie hormonal nu protejeaz mpotriva evenimentelor vasculare i poate crete severitatea AVC [312]. Terapia antitrombotic Recomandri: o o Se recomand ca pacienii s primeasc terapie antitrombotic (Clasa I, Nivel A). Se recomand ca pacienii care nu necesit anticoagulare s primeasc terapie
antiplachetar (Clasa I, Nivel A). Acolo unde este posibil trebuie administrate combinaia aspirin - dipiridamol sau clopidogrel singur. Alternativ pot fi folosite aspirina singur sau triflusal singur (Clasa I, Nivel A). o Combinaia aspirin - clopidogrel nu se recomand la pacienii cu AVC ischemic
recent, cu excepia pacienilor cu indicaii specifice (de exemplu angin instabil sau infarct miocardic non-Q sau stentare recent); tratamentul trebuie administrat pn la 9 luni dup eveniment (Clasa I, Nivel A). o Se recomand ca pacienii care au un AVC sub tratament antiplachetar s fie
reevaluai pentru patofiziologie i factori de risc (Clasa IV, GCP). o Anticoagularea oral (INR=2,0-3,0) se recomand dup AVC ischemic asociat cu
fibrilaia atrial (Clasa I, Nivel A). Anticoagularea oral nu se recomand la pacienii care asociaz comorbiditi ca de exemplu cderi, complian sczut, epilepsie necontrolat sau hemoragie gastrointestinl (Clasa III, Nivel C). Vrsta naintat nu reprezint per se o contraindicaie pentru anticoagularea oral (Clasa I, Nivel A)
35
.Se recomand ca pacienii cu AVC cardioemblic nelegat de FA s primeasc
terapie anticoagulant (INR 2,0-3,0) dac riscul de recuren este ridicat (Clasa III, Nivel C) o .Se recomand ca anticoagularea s nu fie folosit dup AVC ischemic
noncardioembolic, cu excepia anumitor situaii specifice ca de exemplu ateroame aortice, anevrisme fusiforme de arter bazilar, disecie de arter cervical sau PFO n prezena trombozei venoase profunde (TVP) dovedite sau anevrismului de sept atrial (Clasa IV, GCP). o Dac anticoagularea oral este contraindicat se recomand administrarea
combinaiei aspirina n doz mic - dipiridamol (Clasa IV, GCP). Terapia antiplachetar Terapia antiplachetar reduce evenimenele vasculare inclusiv infarctul miocardic nonfatal, AVC non-fatal i decesul de cauz vascular la pacienii cu antecedente de AVC sau AIT (RR 0,78; 95% CI 0,76-0,80) [313]. Aspirina Aspirina reduce recurenele indiferent de doz (50-1300 mg/zi) [314-317], dei dozele mari (>150 mg/zi) cresc efectele secundare. La pacienii cu ateroscleroz intracranian simptomatic, aspirina este la fel de eficient ca anticoagularea oral i are mai puine complicaii [318]. Clopidogrel Clopidogrel este puin mai eficient dect aspirina n prevenirea evenimentelor vasculare (RR 0,91; 95% CI 0,84-0,97) [319]. Poate fi mai eficient la pacienii cu risc ridicat (de exemplu cei cu antecedente de AVC, boal arterial periferic, boal coronarian simptomatic sau diabet) [269]. Dipiridamol Dipiridamolul reduce recurena AVC cu eficien similar cu aspirina [320]. Triflusal Triflusal reduce recurena AVC cu eficien similar cu aspirina, dar cu mai puine efecte secundare [321]. Dipiridamol plus aspirin Combinaia de aspirin (38-300 mg/zi) i dipiridamol (200 mg retard de dou ori pe zi) reduce riscul de deces din cauz vascular, AVC sau IM fa de aspirina singur (RR 0,82; 95% CI 0,74-0,91) [320, 322]. Dipiridamolul poate produce cefalee; incidena acesteia poate fi sczut prin creterea gradat a dozei [323, 324]. Clopidogrel plus aspirin Comparativ cu clopidogrelul singur, combinaia de aspirin i clopidogrel nu a redus riscul de AVC ischemic, infarct miocardic, deces de cauz vascular sau respitalizare [325]; n
36
schimb, a crescut numrul hemoragiilor amenintoare de via sau majore. Similar, in studiul CHARISMA, combinaia de aspirin i clopidogrel nu a redus riscul de infarct miocardic, AVC sau deces de cauz cardiovascular comparativ cu aspirina singur [269]. La pacienii care au avut un eveniment coronarian acut n ultimele 12 luni sau stentare coronarian, combinaia clopidogrel i aspirin reduce riscul de noi evenimente vasculare [326]. Anticoagularea oral Anticoagularea oral dup AVC ischemic fr cauz cardiac nu este superioar aspirinei, dar produce mai multe hemoragii [327-329]. Anticoagularea oral (INR 2,0- 3,0) reduce riscul de AVC recurent la pacienii cu FA non-valvular (fie ea permanent, cronic sau paroxistic) [330] i cu majoritatea celorlalte surse de embolii cardiace. Anticoagularea trebuie administrat pe termen lung sau pentru cel puin 3 luni dup AVC cardioembolic datorat unui infarct miocardic [331]. Momentul optim n care s se nceap anticoagularea este controversat. Dup AIT sau AVC minor se poate ncepe imediat, dar dup AVC major cu infarct semnificativ la neuroimagistic (de exemplu mai mult de o treime din teritoriul ACM) trebuie ateptat cteva sptmni (de exemplu 4). Totui aceast decizie trebuie individualizat. La pacienii cu FA i boal coronarian stabil, aspirina nu trebuie asociat anticoagulrii orale [332]. Anticoagularea poate fi benefic la pacienii cu aterom aortic [333], anevrisme fusiforme ale arterei bazilare [334] sau disecie cervical [335]. Studiul n curs ARCH compar combinaia clopidogrel plus aspirin cu anticoagularea oral n prevenia secundar la pacienii cu plci aterosclerotice ale arcului aortic. Eveniment vascular recurent n cursul tratamentului antiplachetar Tratamentul pacienilor care au un eveniment vascular recurent pe durata terapiei antiplachetare rmne neclar. Trebuie cutate alte cauze de AVC i mai ales la aceti pacieni este obligatoriu controlul factorilor de risc. Trebuie luate n considerare strategii terapeutice alternative: meninerea neschimbat a tratamentului, schimbarea cu un alt medicament antiplachetar, adugarea unui alt medicament antiplachetar sau folosirea anticoagulrii orale. Chirurgia i angioplastia Recomandri: o EAC se recomand la pacienii cu stenoz 70-99% (Clasa I, Nivel A). EAC
trebuie efectuat numai n centre cu o rat a complicaiilor perioperatorii (AVC totale i decese) de sub 6% (Clasa I, Nivel A). o Se recomand ca EAC s fie efectuat ct mai repede posibil dup ultimul
eveniment ischemic, ideal pn n 2 sptmni (Clasa II, Nivel B).
37
Se recomand ca EAC s fie indicat anumitor pacieni cu stenoz de 50-69%;
brbaii cu simptome emisferice foarte recente au cele mai mari anse de beneficiu (Clasa III, Nivel C). EAC pentru stenoz de 50-69% trebuie efectuat doar n centre cu o rat a complicaiilor perioperatorii (AVC totale i decese) de sub 3% (Clasa I, Nivel A). o o EAC nu se recomand pentru pacienii cu stenoz de sub 50% (Clasa I, Nivel A). Se recomand ca pacienii s primeasc tratament antiplachetar att nainte ct i
dup chirurgie (Clasa I, Nivel A). o Angioplastia carotidian transluminal percutan i/sau stentarea (CAS) sunt
recomandate la pacieni selecionai (Clasa I, Nivel A). Trebuie s fie restrnse la urmtoarele subgrupe de pacieni cu stenoz carotidian sever simptomatic: cei care au contraindicaii ale EAC, stenoz ntr-o zon inaccesbil chirurgical, restenoz dup CEA iniial i stenoz postiradiere (Clasa IV, GCP). Pacienii trebuie s primeasc o combinaie de aspirin i clopidogrel imediat nainte i pentru cel puin o lun dup stentare (Clasa IV, GCP). o Se recomand ca tratamentul endovascular s fie luat n considerare la pacienii
cu stenoz intracranian simptomatic (Clasa IV, GCP). Endarterectomia carotidian Evaluarea gradului de stenoz trebuie fcut dup criteriile NASCET. Dei ECST (European Carotid Surgery Trialists) i NASCET folosesc metode diferite de msurare, este posibil convertirea stenozei procentuale derivate dintr-o metod n cealalt [336]. EAC reduce riscul de AVC recurent dizabilitant sau deces (RR 0,52) la pacienii cu stenoz sever (70-99%) de arter carotid intern ipsilateral [280, 337, 338]. Pacienii cu stenoz carotidian ipsilateral mai puin sever (50-69%) ar putea de asemenea beneficia [338]. Chirugia este potenial nociv la pacienii cu stenoz uoar sau moderat (<50%) [338]. EAC trebuie efectuat ct mai curnd posibil (ideal pn n 2 sptmni) dup ultimul eveniment cerebrovascular [339]. Procedura chirurgical este important n prevenia AVC; angioplastia carotidian cu patch poate reduce riscul ocluziei arteriale perioperatorii i al restenozei [340]. Pacienii mai vrstnici (>75 de ani) fr insuficiene de organ sau disfuncie cardiac sever beneficiaz n urma EAC [339]. Femeile cu stenoz sever (>70%) simptomatic trebuie s fie tratate prin EAC, pe cnd femeile cu stenoz mai moderat trebuie tratate medical [341]. Pacieni cu amaurosis fugax, stenoz sever i profil de risc nalt trebuie evaluai pentru EAC; cei cu amaurosis fugax i puini factori de risc au rezultate mai bune cu tratament medical. Pacienii cu stenoz intracranian uoar pn la moderat i stenoz extracranian sever trebuie evaluai pentru EAC. Beneficiul EAC este mai mic la pacienii cu AVC lacunar [342]. Pacienii cu
38
leucoaraioz au risc periopeator crescut [343]. Ocluzia ACI contralaterale nu reprezint o contraindicaie pentru EAC, dar comport un risc perioperator mai ridicat. Beneficiul endarterectomiei este minim la pacienii cu carotida aproape ocluzat. Angioplastia i stentarea carotidian Mai multe studii au comparat SAC i EAC n prevenia secundar a AVC (Tabelul 9) [344-347]. Totui studiul SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy) a inclus peste 70% pacieni asimptomatici i de aceea nu trebuie luat n considerare n decizii asupra preveniei secundare [346]. n CAVATAS (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) la majoritatea pacienilor din grupul de tratament endovascular s-a efectuat angioplastie i numai 26% au fost tratai cu stent [347]. Cele mai recente 2 studii au evideniat rezultate diferite. SPACE (Stent-protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy in symptomatic patients) a euat la limit s demonstreze noninferioritatea SAC comparativ cu EAC; pentru parametrul de AVC ipsilateral sau deces pn la ziua 30, rata de evenimente dup 1200 de pacieni era 6,8% pentru SAC i 6,3% pentru pacienii cu EAC (diferen absolut 0,5%; 95% CI 1,9% pn la +2,9%; P=0,09) [345]. Studiul francez EVA3S (Endarterectomy Versus Stenting in patients with Symptomatic Severe carotid Stenosis) a fost oprit prematur dup includerea a 527 de pacieni datorit problemelor de siguran i lipsei de eficien. RR de AVC de orice tip sau deces dup SAC comparativ cu EAC a fost 2,5 (95% CI 1.2-5.1) [344]. O meta-analiz actualizat a acestor studii a artat un risc semnificativ mai nalt de AVC de orice tip i deces pn la 30 de zile de la SAC comparativ cu EAC (OR 1.41; 95% CI 1.07-1.87; P=0.016). Totui n aceast analiz a fost observat o heterogenitate semnificativ (P=0,035) [348]. Dup perioada periprocedural au survenit cteva AVC ipsilaterale n cazul fiecrei proceduri (Tabelul 9). Boala ocluziv arterial intracranian i vertebral Anastomoza extracranian-intracranian Anastomoza ntre arterele temporal superficial i cerebrala medie nu aduce beneficii n prevenia AVC la pacienii cu stenoz sau ocluzie ACM sau ACI [349].
Stentarea stenozelor arterelor intracraniene sau vertebrale Pacienii cu stenoze intracraniene simptomatice de 50% au risc nalt de AVC recurente, att n circulaia anterioar ct i posterioar (12% dup 1 an i 15% dup 2 ani n teritoriul arterei stenozate) [318, 350]. Stenozele severe ( 70%) au un risc mai ridicat dect stenozele moderate (50% pn la <70%) [350]. Dup stentare AVC recurente sunt raportate la aproximativ 5-7% din pacienii cu stenoze moderate sau severe dup un an, i la aproximativ 8% dup 2 ani
39
[351, 352]. Totui incidena complicaiilor dup fie angioplastie sau stentare poate fi pn la 6% [353-355]. Nu exist studii randomizate controlate care s fi evaluat angioplastia sau stentarea sau ambele pentru stenoza intracranian. Mai multe studii non-randomizate au artat fezabilitate i siguran acceptabil a stentrii intracraniene, dar riscul de restenozare rmne ridicat [355, 356]. De asemenea stentarea segmentelor extracraniene ale arterei vertebrale este fezabil din punct de vedere tehnic cu un risc periprocedural moderat cum s-a demonstrat de exemplu n studiul SSYLVIA; dar mai ales la originea arterei exist o rat ridicat de restenozare [356].
TRATAMENTUL GENERAL AL AVC Recomandri: o Monitorizarea intermitent a strii neurologice, pulsului, tensiunii arteriale,
temperaturii i saturaiei n oxigen este recomandat pentru 72 de ore la pacienii cu deficite neurologice semnificative persistente (Clasa IV, GCP). o Se recomand administrarea de oxigen dac saturaia n oxigen scade sub 95%
(Clasa IV, GCP) o Monitorizarea regulat a echilibrului hidric i electroliilor se recomand la
pacienii cu AVC sever sau tulburri de deglutiie (Clasa IV, GCP). o Serul fiziologic (0,9%) se recomand pentru reechilibrare hidric n primele 24 de
ore dup AVC (Clasa IV, GCP). o IV, GCP) o Scderea cu atenie a tensiunii arteriale se recomand la pacienii cu valori extrem Scderea de rutin a tensiunii arteriale nu se recomand dup AVC acut (Clasa
de mari ale tensiunii arteriale (>220/120 mm Hg) la msurtori repetate, sau cu insuficien cardiac sever, disecie de aort sau encefalopatie hipertensiv (Clasa IV, GCP). o o Se recomand evitarea scderii brutale a tensiunii arteriale (Clasa II, Nivel C). Se recomand ca tensiunea arterial sczut secundar hipovolemiei sau asociate
cu deteriorare neurologic n AVC acut s fie tratat cu soluii de cretere a volemiei (Clasa IV, GCP). o o Se recomand monitorizarea glicemiei (Clasa IV, GCP). Se recomand tratamentul cu insulin (prin titrare), a glicemiei >180mg/dl
(>10mmol/l) (Clasa IV, GCP) o Se recomand ca hipoglicemia sever (<50 mg/dl [<2,8 mmol/l]) s fie tratat
prin administrarea de dextroz intravenos sau perfuzie cu glucoz 10-20% (Clasa IV, puncte GCP).
40
Se recomand evaluarea pentru infecii concomitente n prezena febrei
(temperatur>37,5C) (Clasa IV, GCP). o Se recomand tratarea febrei (temperatur >37.5C) cu paracetamol i asigurarea
unei temperaturi adecvate a mediului ambiant (Clasa III, Nivel C). o II, Nivel B). Termenul tratament general se refer la strategiile terapeutice adresate stabilizrii pacientului n stare critic pentru controlul problemelor sistemice care pot afecta recuperarea dup AVC; managementul acestor probleme este o parte central a tratamentului AVC [2, 106]. Tratamentul general include ngrijiirea respiratorie i cardiac, controlul hidric i metabolic, controlul tensiunii arteriale, prevenirea i tratarea afeciunilor cum sunt crizele convulsive, tromboembolismul venos, disfagia, pneumonia de aspiraie, alte infecii, escarele i ocazional tratarea hipertensiunii intracraniene. Totui multe aspecte ale tratamentului general al AVC nu au fost adecvat evaluate n studii clinice randomizate. Controlul activ al strii neurologice i funciilor fiziologice vitale ca tensiunea arterial, pulsul, saturaia n oxigen, glicemia i temperatura reprezint practica curent. Starea neurologic poate fi monitorizat folosind scale neurologice validate ca NIH Stroke Scale [104] sau Scandinavian Stroke Scale [357]. Exist puine dovezi directe din studii clinice randomizate care s indice ct de intensiv trebuie s fie monitorizarea, dar n studiile de uniti neurovasculare [119] s-a practicat de obicei observarea periodic la minimum 4 ore interval, pentru primele 72 de ore dup AVC. Studiile clinice folosind telemetria continu [358, 359] sugereaz c din monitorizarea mai intensiv continu poate aprea un beneficiu n ceea ce privete mbuntirea detectrii complicaiilor i scderea duratei de spitalizare, dar rezultatele clinice sunt neconcludente. n practic, monitorizarea mai intensiv este frecvent aplicat pentru subgrupuri de pacieni, cum sunt cei cu tulburri ale strii de contien, deficite neurologice progresive sau istoric de boli cardiorespiratorii. Monitorizarea strict este, de asemenea, necesar pentru primele 24 de ore dup tromboliz. Proceduri de monitorizare mai invazive, cum sunt cateterele venoase centrale sau monitorizarea presiunii intracraniene, sunt folosite numai pentru grupuri supraselecionate de pacieni. Funcia pulmonar i protecia cilor respiratorii Funcia respiratorie normal cu oxigenare normal a sngelui se crede a fi important n perioada acut a AVC pentru conservarea esutului cerebral ischemic. Totui nu exist dovezi convingtoare c administrarea de rutin a oxigenului n flux sczut pentru toi pacienii este eficient [360]. Se consider important identificarea i tratamentul hipoxiei la persoanele cu AVC ntins de trunchi cerebral sau emisferic, stare critic sau Profilaxia antibiotic nu este recomandat la pacienii imunocompeteni (Clasa
41
complicaii cum sunt pneumonia, insuficiena cardiac, embolismul pulmonar sau acutizri ale BPOC. Oxigenarea sngelui este mbuntit de obicei prin administrarea de 2-4 litri de oxigen/min pe sonda nazal. Ventilaia poate fi necesar la pacienii cu funcie respiratorie sever compromis. Totui, nainte de instalarea ventilaiei mecanice trebuie luate n considerare prognosticul general, afeciunile medicale coexistente i dorinele pacientului, exprimate anterior. Funcia cardiac Aritmiile cardiace, mai ales fibrilaia atrial, sunt destul de frecvente dup AVC i insuficiena cardiac, infarctul miocardic i moartea subit sunt, de asemenea, complicaii recunoscute [361, 362]. Un numr mic de pacieni cu AVC au niveluri crescute ale troponinei sanguine indicnd o afectare cardiac [363]. Fiecare pacient cu AVC trebuie s aib un ECG iniial. Monitorizarea cardiac trebuie efectuat pentru depistarea FA. Optimizarea debitului cardiac cu meninerea tensiunii arteriale n gama nalt a valorilor normale i un ritm cardiac normal este o component standard a managementului AVC. Folosirea agenilor inotropi pozitivi nu este o practic de rutin, dar umplerea volemic este frecvent folosit pentru corectarea hipovolemiei. Creterea debitului cardiac poate crete perfuzia cerebral. Poate fi uneori necesar restabilirea ritmului cardiac normal folosind medicamente, cardioversie sau un pacemaker. Refacerea volemiei Muli pacieni cu AVC sunt deshidratai la internarea n spital i aceasta se asociaz cu prognostic prost [364]. Dei dovezile clinice sunt limitate, administrarea de fluide pe cale intravenoas este de obicei considerat parte a managementului general al AVC acut, mai ales la pacienii cu risc de deshidratare datorat tulburrilor de contien sau de deglutiie. Experiena n managementul hiperglicemiei susine evitarea glucozei n faza precoce post-AVC [365]. Utilizarea fluidelor de umplere volemic specializate, cu hemodiluie nu a fost demonstrat a ameliora prognosticul AVC [366]. Controlul tensiunii arteriale Monitorizarea i tratamentul tensiunii arteriale reprezint o parte controversat a managementului AVC. Pacienii cu nivelurile cele mai ridicate i cele mai sczute ale tensiunii arteriale n primele 24 de ore dup AVC au o probabilitate mai ridicat de deteriorare neurologic precoce i prognostic mai prost [367]. O tensiune arterial normal sau n zona de valori sczute ale normalului la debutul AVC este neobinuit [368] i se poate datora unui infarct cerebral ntins, insuficienei cardiace, ischemiei coronariene, hipovolemiei sau septicemiei. Tensiunea arterial poate fi crescut de obicei prin rehidratare corect cu soluii
42
cristaloide (saline); pacienii cu debit cardiac sczut pot necesita uneori susinere inotrop. Totui studiile clinice de cretere activ a tensiunii arteriale n AVC acut au avut rezultate neconcludente. O analiz sistematica a literaturii acoperind o varietate de medicamente cu efecte asupra tensiunii arteriale, nu a oferit dovezi convingtoare c prognosticul pacientului este influenat de controlul activ al tensiunii arteriale dup AVC acut [369]. Studiile mici care s-au ocupat de markerii-surogat ai fluxului sanguin cerebral cum ar fi SPECT, au indicat c nici perindopril, nici losartan nu scad fluxul sanguin cerebral cnd sunt administrate n 2-7 zile de la debutul AVC [370]. Mai multe studii aflate n curs evalueaz dac tensiunea arterial ar trebui s fie sczut dup AVC acut i dac terapia antihipertensiv ar trebui continuat sau oprit n primele cteva zile dup AVC [371, 372]. n absena dovezilor fiabile din studiile clinice, muli clinicieni au dezvoltat protocoale pentru managementul tensiunii arteriale extrem de ridicate. n unele centre este o practic curent s se nceap reducerea precaut a tensiunii arteriale atunci cnd nivelurile TA sistolice depesc 220 mm Hg i TA diastolice 120 mm Hg. Totui, n multe centre reducerea tensiunii arteriale este luat n considerare doar n prezena insuficienei cardiace severe, insuficienei renale acute, diseciei de arc aortic sau hipertensiunii maligne. La pacienii care beneficiaz de tromboliz, practica curent este s nu se depeasc tensiuni arteriale de peste 185 mm Hg. Folosirea nifedipinei sublingual trebuie evitat din cauza riscului de scdere brutal a tensiunii arteriale [373]. Labetalolul sau urapidilul intravenos sunt frecvent folosite n America de Nord. Nitroprusiatul de sodiu este uneori recomandat. Controlul glicemiei Hiperglicemia apare la pn la 60% din pacienii cu AVC fr diabet cunoscut [374, 375]. Hiperglicemia dup AVC acut este asociat cu volume mai mari ale infarctului i afectare cortical i cu prognostic funcional prost [376-378]. Exist dovezi limitate c reducerea activ a glicemiei n AVC ischemic acut mbuntete prognosticul pacientului. Cel mai mare studiu randomizat de scdere a glicemiei prin perfuzii de glucoz-potasiu-insulin [365] comparativ cu serul fiziologic standard, nu a artat diferene n mortalitate sau prognostic funcional la pacienii cu cretere uoar pn la moderat a glicemiei (valoare median 137 mg/dl [7.6 mmol/l]). Utilizarea acestui regim a fost laborioas i asociat cu episoade de hipoglicemie. n prezent folosirea de rutin a regimurilor de perfuzii cu insulin la pacienii cu hiperglicemie moderat nu poate fi recomandat. Totui, reducerea nivelurilor glicemice care depesc 180 mg/dl (10 mmol/l) este o practic obinuit n AVC [119]. Folosirea serului fiziologic intravenos i evitarea soluiilor glucozate n primele 24 de ore dup AVC este practic curent i pare a reduce nivelurile glicemice [365].
43
Hipoglicemia (<50mg/dl [2.8 mmol/l]) poate mima un infarct ischemic acut i trebuie tratat cu injectarea intravenoas de glucoz n bolus sau perfuzii cu glucoz 10- 20% [379]. Controlul temperaturii corporale n AVC experimental, hipertermia este asociat cu dimensiuni crescute ale infarctului i prognostic prost [380]. Creterea temperaturii poate fi de origine central sau poate fi rezultatul unei infecii concomitente i este asociat cu prognostic clinic mai prost [381-383]. O temperatur corporal crescut trebuie s determine evaluarea prompt pentru cutarea unei infecii i tratament atunci cnd este cazul. Studiile cu medicaie antipiretic au fost neconcludente, dar tratamentul temperaturii crescute (>37,5C) cu paracetamol este o practic curent la pacienii cu AVC.
TRATAMENTUL SPECIFIC N AVC Recomandri: x rtPA intravenos (0,9 mg/kg de mas corporal, maximum 90 mg), cu 10% din
doz administrat ca bolus urmat de o perfuzie de 60 de minute se recomand n primele 4.5 ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I, Nivel A), dei tratamentul ntre 3 i 4.5 ore nu este inclus n nregistrarea (etichetarea) european a produsului (modificat ianuarie 2009). x Nivel C). x x x Nivel C). x x Tratamentul intraarterial al ocluziei acute ACM ntr-o fereastr de timp de 6 ore Se recomand ca tensiunea arterial de 185/110 mm Hg sau mai ridicat, s fie Folosirea criteriilor de imagistic multimodal poate fi util pentru selecia
pacienilor pentru tromboliz, dar nu se recomand pentru practica clinic de rutin (Clasa III,
sczut naintea trombolizei (Clasa IV, GCP) Se recomand ca rtPA intravenos s fie folosit la pacienii cu crize convulsive la
debutul AVC dac deficitul neurologic este datorat ischemiei cerebrale acute (Clasa IV, GCP). Se recomand ca rtPA intravenos s fie folosit i la pacieni selecionai, sub
vrsta de 18 ani i peste 80 de ani, dei este n afara reglementrii europene curente (Clasa III,
este recomandat ca o opiune (Clasa II, Nivel B). Tromboliza intraarterial este recomandat pentru ocluzia acut de arter bazilar
la pacieni selecionai (Clasa III, Nivel B). Tromboliza intravenoas pentru ocluzia de arter bazilar este o opiune acceptabil chiar dup 3 ore (Clasa III, Nivel B). x Se recomand ca aspirina (160-325 mg doz de ncrcare) s fie administrat n
48 de ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I , Nivel A).
44
Se recomand ca n cazul n care terapia trombolitic este planificat sau
administrat, aspirina sau alte tratamente antitrombotice s nu fie ncepute pn dup 24 de ore (Clasa IV, GCP). x x Nivel A). x Administrarea precoce de heparin nefracionat, heparine cu greutate molecular Folosirea altor ageni antiplachetari (singuri sau combinaii) nu este recomandat
n cazul AVC ischemic acut (Clasa III, Nivel C) Folosirea inhibitorilor de glicoprotein IIb-IIIa nu este recomandat (Clasa I,
mic sau heparinoizi nu este recomandat pentru tratamentul pacienilor cu AVC ischemic acut (Clasa I, Nivel A). x La ora actual, nu exist recomandri de a trata pacienii cu AVC ischemic cu
substane neuroprotectoare (Clasa I, Nivel A). Terapia trombolitic Activatorul tisular al plasminogenului administrat intravenos Terapia trombolitic cu rtPA (0,9 mg/kg de mas corporal, doz maxim 90 mg) administrat pn la 3 ore de la debutul AVC mbuntete semnificativ prognosticul la pacienii cu AVC ischemic acut [126]: NNT pentru a atinge un prognostic clinic favorabil dup 3 luni este de 7. Prin contrast, studiile ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) i ECASS II nu au artat rezultate semnificativ statistic mai bune pentru rtPA ( rezultatele primare) n cazul n care tratamentul a fost administrat pn la 6 ore [384, 385]. Studiile cu rtPA implicnd un numr de 2889 de pacieni au artat o reducere semnificativ a numrului de pacieni decedai sau dependeni (OR 0,83; 95% CI 0,73-0,94) [386]. O analiz grupat a datelor individuale ale studiilor cu rtPA a artat c i n cadrul ferestrei terapeutice de 3 ore, atunci cnd tratamentul este administrat ct mai precoce, prognosticul pacienilor este unul mai bun (0-90 min: OR 2,11; 95% CI 1,33-3,55; 90180 min: OR 1,69; 95% CI 1,09-2,62) [387]. Aceast analiz sugereaz un beneficiu pentru un interval de timp de pn la 4,5 ore. Rezultatele recent publicate ale studiului European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) au artat c alteplase administrat intravenos ntre 3 ore i 4,5 ore (mediana 3h i 59 min) de la debutul simptomatologiei amelioreaz prognosticul clinic la pacienii cu AVC ischemic acut comparative cu placebo [Hacke 2008]; ameliorarea absolut a fost de 7,2% i OR ajustat al prognosticului favorabil (mRS 0-1) a fost 1.42, 1.02-1.98. Mortalitatea nu a fost semnificativ diferit (7,7% versus 8,4%), dar alteplase a crescut riscul de hemoragie intracerebral simptomatic (2,4% vs 0,2%). Beneficiul terapeutic este dependent de timp. Numrul necesar a fi tratat (NNT) pentru a obine un prognostic mai bun trece de la 2 n primele
45
90 de minute, la 7 n primele trei ore i ajunge la 14 ntre 3 i 4,5 ore [387, Hacke i colab. 2008]. Investigatorii SITS au comparat 664 de pacieni cu AVC ischemic acut tratai ntre 3 i 4,5 ore, dar altfel compatibili cu criteriile din RCP European (rezumatul caracteristicilor produsului), cu 11865 pacieni tratai n primele trei ore [Wahlgren 2008]. n cohorta de 3- 4,5 ore, tratamentul a fost iniiat n medie dup 55 de minute de la debutul simptomatologiei. Nu au existat diferene semnificative ntre cohorta de 3- 4,5 ore i cea de trei ore pentru niciunul dintre elementele de prognostic, confirmnd c alteplase poate fi administrat n condiii de siguran ntre 3 i 4,5 ore dup debutul simptomatologiei la pacienii care ndeplinesc criteriile RCP European [Wahlgren 2008] (modificat n ianuarie 2009). Studiul NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) a artat c amploarea modificrilor ischemice precoce (folosind scorul ASPECT) nu influeneaz rspunsul la tratament n cadrul ferestrei de 3 ore [388]. Totui ageniile europene de reglementare nu recomand tratamentul cu rtPA la pacienii cu AVC sever (NIHSS25), modificri ischemice precoce ntinse la CT, sau vrsta peste 80 de ani (spre deosebire de reglementrile din Statele Unite). Totui studiile observaionale sugereaz c rtPA administrat pn n 3 ore de la debutul AVC este sigur i eficient la pacienii de peste 80 de ani [389-391], dar se ateapt mai multe studii randomizate. Efectul sexului pacienilor asupra rspunsului la rtPA este nesigur [392]. Terapia trombolitic pare a fi sigur i eficient n diferitele tipuri de spitale, dac diagnosticul este stabilit de un medic cu experien n AVC i CT este evaluat de un medic cu experien [393-395]. Atunci cnd este posibil riscurile i beneficiile rtPA trebuie discutate cu pacientul i familia naintea iniierii tratamentului. Tensiunea arterial trebuie s fie sub 185/110 mm Hg nainte i pentru primele 24 de ore dup tromboliz. Este necesar controlul tensiunii arteriale ridicate [126]. nclcrile protocoalelor se asociaz cu rate mai mari ale mortalitii [396, 397]. Ecografia Doppler transcranian continu a fost asociat cu o rat mai mare de recanalizri precoce dup rtPA ntr-un studiu randomizat de mici dimensiuni [398]; acest efect poate fi facilitat de administrarea de microbule [399]. Totui, un studiu clinic randomizat a fost recent oprit din motive care nu au fost fcute publice. rtPA intravenos poate fi benefic i n AVC ischemic acut dup 3 ore de la debut, dar nu este recomandat n practica de rutin. Folosirea criteriilor imagistice multimodale poate fi util pentru selecia pacienilor. Mai multe studii mari observaionale sugereaz siguran crescut i posibil eficien crescut la pacienii tratai cu rtPA intravenos pe baza examinrilor imagistice avansate [131, 160, 400, 401]. Totui datele disponibile asupra zonei de mismatch definite prin
46
IRM sau CT multimodale sunt prea limitate pentru a ghida tromboliza n practica de rutin (vezi i seciunea de imagistic) [153]. Pacienii cu crize convulsive la debutul AVC au fost exclui din studiile de tromboliz datorit confuziei poteniale cu fenomenele post-ictale ale lui Todd. Seriile de cazuri au sugerat c tromboliza poate fi folosit la astfel de pacieni dac exist probe pentru un AVC ischemic nou [389]. Analizele post-hoc au identificat urmtorii factori potenial asociai cu riscul crescut de complicaii hemoragice intracerebrale dup folosirea rtPA [402]: Glicemia ridicat Istoricul de diabet zaharat Severitatea simptomelor de baz Vrsta naintat Durata crescut pn la tratament Folosirea anterioar a aspirinei Istoricul de insuficien cardiac congestiv Activitatea sczut a inhibitorului activatorului de plasminogen nclcarea protocolului NINDS Totui nici unul din aceti factori nu a contrabalansat beneficiul total al rtPA. Alte trombolitice administrate intravenos Streptokinaza intravenos a fost asociat cu un risc inacceptabil de hemoragie i deces [403, 404]. Desmoteplaza administrat intravenos ntre 3 i 9 ore de la AVC ischemic acut la pacieni selectai pe baza discordanei difuzie/perfuzie (mismatch) a fost asociat cu o rat mai mare de reperfuzie i prognostic clinic mai bun fa de placebo, n dou mici studii clinice randomizate (SCR) [405, 406]. Aceste descoperiri nu au fost confirmate n studiul de faz III DIAS (Desmoteplase In Acute ischemic Stroke)-II, dar acest agent va fi n continuare evaluat. Tromboliza intraarterial i combinat (intravenos + intraarterial) Tratamentul trombolitic intraarterial al ocluziei proximale a ACM folosind pro-urokinaz (PUK) pn la 6 ore a fost semnificativ asociat cu prognostic mai bun n studiul PROACT II (Pro-urokinase for Acute Ischemic Stroke) [154]. Cteva SCR mai mici cu PUK (PROACT I) sau urokinaz (MELT) i o meta-analiz a PROACT I, PROACT II i MELT indic un beneficiu al terapiei trombolitice intraarteriale la pacienii cu ocluzie proximal a ACM [407]. Pro-urokinaza nu este disponibil i tromboliza intraarterial cu tPA nu este susinut de SCR, dar exist date observaionale i comparaii nonrandomizate [155,408].
47
Este n curs un studiu randomizat comparnd rtPA standard intravenos cu o abordare combinat intravenoas i intraarterial (IMS3) [409]. Tratamentul intraarterial al ocluziei acute de arter bazilar cu urokinaz sau rtPA este disponibil de peste 20 de ani dar nu a fost testat ntr-un SCR cu putere statistic adecvat [410] dei au fost obinute rezultate ncurajatoare n studiile observaionale [411, 412]. O analiz sistematic a literaturii nu a evideniat diferene semnificative ntre tromboliza intraarterial i intravenoas pentru ocluzia de arter bazilar [413]. Dispozitive de recanalizare intraarterial Studiul MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism) a evaluat un dispozitiv care nltura trombul dintr-o arter intracranian. Recanalizarea a fost obinut la 48% (68/141) dintre pacienii la care s-a folosit dispozitivul la mai puin de 8 ore de la debutul simptomelor de AVC [414]. Nu exist SCR cu date de prognostic pentru niciunul dintre dispozitivele de recanalizare. Terapia antiplachetar Rezultatele a dou studii intervenionale, randomizate, non-orb indic aspirina ca sigur i eficient atunci cnd este nceput pn la 48 de ore dup AVC [415, 416]. n termeni absolui, pentru fiecare 1000 de pacieni tratai erau cu 13 pacieni n plus n via sau independeni la sfritul perioadei de urmrire. Mai mult, tratamentul a crescut ansele de recuperare complet dup AVC (OR 1,06; 95% CI 1,01-1,11): pentru fiecare 1000 de pacieni tratai, 10 pacieni n plus au avut o recuperare complet. Terapia antiplachetar a fost asociat cu un exces mic, dar net de hemoragii intracraniene simptomatice, dou pentru fiecare 1000 de pacieni tratai, dar acesta a fost mai mult dect depit de reducerea de apte recurene ale AVC ischemic i aproximativ o embolie pulmonar pentru fiecare 1000 de pacieni tratai. Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, a artat c aspirina (325 mg) administrat o dat pe zi pentru 5 zile consecutive i nceput la sub 48 de ore de la debutul AVC nu a redus semnificativ progresia AVC comparativ cu placebo (RR 0,95; 95% CI 0,621,45) la pacienii cu parez incomplet [417]. Folosirea clopidogrel, dipiridamol sau a combinaiilor de medicamente antiagregante orale n AVC ischemic acut nu a fost evaluat. ntr-un studiu dublu-orb de faza a II-a inhibitorul de glicoprotein IIb-IIIa abciximab a produs o deplasare nesemnificativ a prognosticului favorabil msurat cu scorul Rankin modificat (mRS) la 3 luni, comparativ cu placebo (OR 1,20; 95% CI 0,84- 1,70) [418]. Un studiu de faza a III-a evalund sigurana i eficiena abciximab a fost oprit prematur dup includerea a 808 pacieni datorit ratei crescute a hemoragiei intracraniane simptomatice sau
48
fatale la abciximab comparativ cu placebo (5,5% fa de 0,5%; P=0,002). Nici acest studiu nu a demonstrat nici o mbuntire a prognosticului sub tratament cu abciximab [419]. Anticoagularea precoce Heparina nefracionat (HNF) administrat subcutanat n doze sczute sau moderate [415], nadroparina [420, 421], certoparina [422], tinzaparina [423], dalteparina [424] i danaparoidul intravenos [425] nu au demonstrat un beneficiu general al anticoagulrii iniiate la 24-48 de ore de la debutul AVC. Ameliorrile prognosticului sau reducerile ratelor de recuren a AVC au fost n majoritate contrabalansate de un numr crescut de complicaii hemoragice. ntr-o meta-analiz a 22 de studii, terapia anticoagulant a fost asociat cu aproximativ nou AVC ischemice recurente mai puin, la 1000 de pacieni tratai (OR 0,76; 95% CI 0,65-0,88), i cu aproximativ nou hemoragii intracraniene simptomatice mai multe la 1000 (OR 2,52; 95% CI 1,92-3,30) [426]. Totui calitatea studiilor a variat considerabil. Anticoagulantele testate au fost HNF, heparine cu greutate molecular mic, heparinoizi, anticoagulante orale i inhibitori de trombin. Puine studii clinice au evaluat raportul risc-beneficiu al administrrii foarte precoce a HNF n AVC ischemic acut. ntr-un studiu de anticoagulare la pacieni cu AVC nonlacunar n primele 3 ore mai muli pacieni au fost independeni (38,9% fa de 28,6%; P=0,025), s-au nregistrat mai puine decese (16,8% fa de 21,9%; P=0,189), i mai multe hemoragii cerebrale simptomatice (6,2% fa de 1,4%; P=0,008) [427]. n studiul RAPID (Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage) pacienii tratai cu HNF au avut mai puine AVC recurente precoce i o inciden similar a evenimentelor hemoragice severe comparativ cu cei care au primit aspirin [428]. n grupul HNF, agravarea ischemic sau hemoragic a fost asociat cu niveluri plasmatice neadecvate ale HNF. n urma acestor descoperiri, valoarea HNF administrat la scurt timp dup debutul simptomelor este nc n discuie [429, 430]. SCR nu au identificat un beneficiu net al heparinei pentru nici unul dintre subtipurile de AVC. O meta-analiz restrns la pacienii cu AVC cardioembolic acut a artat c anticoagulantele administrate n maximum 48 de ore de la debutul clinic au fost asociate cu o reducere nesemnificativ n recurena AVC ischemic dar fr reducerea substanial a deceselor sau dizabilitii [431]. n ciuda lipsei de dovezi unii experi recomand heparina n doz uzual la pacieni selecionai, ca de exemplu cei cu surse cardiace de embolie cu risc nalt de re-embolizare, disecie arterial sau stenoz de grad nalt naintea operaiei. Contraindicaiile tratamentului cu heparin includ infarctele de mari dimensiuni (de exemplu peste 50% din teritoriul ACM), hipertensiunea arterial necontrolabil i modificri cerebrale microvasculare avansate
49
Neuroprotecia Nici un program de neuroprotecie nu a demonstrat ameliorarea obiectivului primar predefinit. SCR recente cu agentul de capturare a radicalilor liberi NXY-059 [432], i cu sulfat de magneziu [433] au fost negative. Un studiu randomizat placebo-controlat de faza a III-a de rtPA intravenos urmat de terapie antioxidant cu acid uric este n curs, urmnd unui studiu sigur de faza a II-a [433]. O meta-analiz a sugerat un uor beneficiu cu citicolin [435]; un studiu clinic cu acest agent este n curs.
EDEMUL CEREBRAL I HIPERTENSIUNEA INTRACRANIAN Recomandri x Terapia chirurgical decompresiv n maximum 48 de ore de la debutul
simptomelor este recomandat la pacienii de pn la 60 de ani cu infarcte maligne ale ACM n evoluie (Clasa I, Nivel A). x x x III, Nivel C). Edemul cerebral cu efect de mas este principala cauz de deteriorare precoce i deces la pacienii cu infarcte mari supratentoriale. Edemul cererebral amenintor de via apare ntre zilele a 2-a i a 5-a de la debutul AVC, dar pn la o treime din pacieni pot suferi deteriorare clinic n primele 24 de ore de la instalarea AVC [436, 437]. Tratamentul medical Tratamentul medical la pacienii cu infarcte mari cu efect de mas i edem cerebral este bazat n mare parte pe date observaionale. Tratamentul de baz include poziionarea capului ridicat pn la 30 de grade, evitarea stimulilor nociceptivi, terapia durerii, oxigenare adecvat i normalizarea temperaturii corporale. Dac monitorizarea presiunii intracraniene (PIC) este posibil, perfuzia cerebral ar trebui meninut la peste 70 mm Hg [438]. Glicerolul administrat intravenos (4x250 ml de glicerol 10% n 30-60 de minute) sau manitol (25-50 g la fiecare 3-6 ore) reprezint prima linie de tratament medical dac apar semne clinice sau radiologice de edem cerebral nlocuitor de spaiu [439, 440]. Soluiile saline hipertone administrate intravenos sunt probabil la fel de eficiente [441]. Soluiile hipotone i care conin glucoz ar trebui evitate ca fluide de umplere vascular. Dexametazona i corticosteroizii nu sunt utili [442]. Thiopentalul Se recomand posibilitatea folosirii osmoterapiei n tratamentul tensiunii
intracraniene ridicate naintea chirurgiei dac aceasta este preconizat (Clasa III, Nivel C). Nu se poate face nici o recomandare n ceea ce privete terapia hipotermic la
pacienii cu infarcte cu efect de mas (Clasa IV, GCP). Se recomand ca ventriculostomia sau decompresia chirurgical s fie luate n
considerare pentru tratamentul infarctelor cerebeloase care comprim trunchiul cerebral (Clasa
50
administrat ca bolus poate reduce rapid i semnificativ PIC i poate fi folosit pentru tratamentul crizelor acute. Tratamentul barbituric necesit monitorizarea PIC, electroencefalografic (EEG) i hemodinamic deoarece poate aprea o scdere semnificativ a tensiunii arteriale. Hipotermia Hipotermia uoar (de exemplu, temperatura cerebral ntre 32-33C) scade mortalitatea la pacienii cu infarcte severe n teritoriul ACM, dar poate determina efecte secundare severe inclusiv recurena episoadelor de cretere a PIC n timpul renclzirii [443, 444]. ntr-un mic SCR, hipotermia uoar (35C) asociat chirurgiei decompresive a dus la o tendin ctre un prognostic clinic mai bun dect chirurgia decompresiv singur (P=0,08) [445]. Chirurgia decompresiv Infactul malign de ACM: O analiz grupat a 93 de pacieni inclui n studiile DECIMAL (decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarcts), DESTINY (decompressive surgery for the treatment of malignant infarction of the middle cerebral artery) i HAMLET (hemicraniectomy after middle cerebral artery infarction with life-threatening edema trial) a artat c la un an, mai muli pacieni din grupul de chirurgie decompresiv, aveau un mRS4 sau mRS3 i mai muli au supravieuit (NNT 2, 4 i respectiv 2) fa de grupul de control [446, 447]. Nu a existat o cretere a proporiei pacienilor care au supravieuit chirurgiei n stare vegetativ (mRS=5). Criteriile de includere n aceast analiz combinat au fost vrsta 18-60 de ani, NIHSSS >15, scderea nivelului strii de contien cel puin la scorul de 1 la itemul 1a al NIHSS, semne de infarct pe CT de 50% sau mai mult din teritoriul ACM sau >145 cm la DWI, i includere la <45 de ore de la debut (chirurgia la <48 de ore). Urmrirea supravieuirii i statusului funcional peste un an este la ora actual n curs n studiile DECIMAL i DESTINY [447]. O sintez a 12 studii observaionale retrospective a descoperit c vrsta de peste 50 de ani este un predictor de prognostic prost. Intervalul de timp pn la intervenia chirurgical, lateralitatea infarctului, semnele clinice de herniere naintea operaiei i implicarea altor teritorii vasculare, nu au afectat prognosticul n mod semnificativ [448]. Infarctul cerebelos: ventriculostomia i chirurgia decompresiv sunt considerate tratamentele de elecie ale infactelor cerebeloase nlocuitoare de spaiu dei lipsesc SCR. Ca i n infarctul supratentorial nlocuitor de spaiu, operaia trebuie efectuat naintea apariiei semnelor de herniere. Prognosticul pentru supravieuitori poate fi foarte bun, chiar i la pacienii care sunt n com naintea chirurgiei.
PREVENIA I MANAGEMENTUL COMPLICAIILOR Recomandri
51
x IV, GCP) x x x x
Se recomand ca infeciile post-AVC s fie tratate cu antibiotice adecvate (Clasa
Administrarea profilactic de antibiotice nu este recomandat, iar levofloxacina
poate fi nociv la pacienii cu AVC acut (Clasa II, Nivel B). Rehidratarea precoce i ciorapii de compresiune gradat sunt recomandate pentru
scderea incidenei tromboembolismului venos (Clasa IV, GCP). Mobilizarea precoce se recomand pentru prevenirea complicaiilor, cum sunt
pneumonia de aspiraie, TVP i escarele (Clasa IV, GCP). Se recomand luarea n considerare a administrrii heparinei subcutanate n doz
sczut sau a heparinelor cu greutate molecular mic pentru pacienii cu risc nalt de TVP sau embolie pulmonar (Clasa I, Nivel A). x Administrarea de anticonvulsivante se recomand pentru prevenirea crizelor
convulsive recurente post-AVC (Clasa I, Nivel A). Administrarea profilactic de anticonvulsivante la pacienii cu AVC recent care nu au avut crize convulsive nu este recomandat (Clasa IV, GCP). x x x x x x x x O evaluare a riscului de cdere este recomandat la fiecare pacient cu AVC
(Clasa IV, GCP). Suplimentele calciu/vitamina D se recomand la pacienii cu AVC i risc de
cderi (Clasa II, Nivel B). Bifosfonaii (alendronat, etidronat i risedronat) se recomand la femeile cu
antecedente de fracturi (Clasa II, Nivel B). La pacienii cu AVC care au incontinen urinar se recomand evaluarea
urologic i tratamentul de specialitate (Clasa III, Nivel C). Evaluarea deglutiiei este recomandat, dar nu exist suficiente date pentru a
recomanda abordri terapeutice specifice (Clasa III, GCP). Suplimentele alimentare orale se recomand numai la pacienii cu AVC fr
disfagie i care sunt malnutrii (Clasa II, Nivel B) Debutul precoce (n maximum 48 de ore) al alimentrii nazogastrice (NG) se
recomand la pacienii cu AVC cu tulburri de deglutiie (Clasa II, Nivel B). Se recomand ca alimentarea pe gastrostom enteral percutanat (GEP) s nu se
ia n considerare la pacienii cu AVC n primele 2 sptmni (Clasa II, Nivel B). Aspiraia i pneumonia Pneumonia bacterian este una dintre cele mai importante complicaii la pacienii cu AVC [449] i este cauzat n principal de aspiraie [450]. Aspiraia apare frecvent la pacienii cu
52
tulburri ale strii de contien i la cei cu tulburri de deglutiie. Alimentarea oral trebuie s fie amnat pn cnd pacientul demonstreaz deglutiie intact cu cantiti mici de ap i posibilitatea de a tui la comand. Alimentarea nazogastric (NG) sau prin gastrostom enteral percutan (GEP) pot preveni pneumonia de aspiraie dei refluxul hranei lichide, staza gastric, diminuarea reflexului de tuse i imobilizarea cresc riscul. Schimbarea frecvent a poziiei pacientului n pat i terapia fizic pulmonar pot preveni pneumonia de aspiraie. O stare imunodepresiv, mediat cerebral, contribuie la infeciile post-AVC [451, 452]. Administrarea profilactic de levofloxacin (500 mg/100 ml/zi pentru 3 zile) nu este mai bun dect ngrijirea optim la pacienii cu AVC acut nonseptic i a fost invers asociat cu prognosticul la 90 de zile (OR 0,19; 95% CI 0,04-0,87; P=0,03) [453]. Tromboza venoas profund i embolia pulmonar Este unanim acceptat c riscul de TVP i embolie pulmonar (EP) poate fi sczut prin hidratarea precoce i mobilizarea precoce. Dei ciorapii de compresiune gradat sunt eficieni n prevenirea tromboembolismului venos la pacienii chirurgicali, eficacitatea lor n AVC nu a fost dovedit [454]. La pacienii cu AVC heparinele cu greutate molecular mic (HGMM) n doz sczut au redus att incidena TVP (OR 0,34; 95% CI 0,19-0,59) ct i a emboliei pulmonare (OR 0,36; 95% CI 0,15-0,87), fr un risc crescut de hemoragie intracerebral (OR 1,39; 95% CI 0,53-3,67) sau extracerebral (OR 1,44; 95% CI 0,13-16), NNT: 7 i 38 pentru TVP i respectiv EP, n timp ce HNF n doz mic a sczut riscul de tromboz (OR 0,17; 95% CI 0,11- 0,26), dar nu a avut nici o influen asupra emboliei pulmonare (OR 0,83, 95% CI 0,53-1,31); riscul de HIC nu a fost crescut semnificativ statistic (OR 1,67; 95% CI 0,97-2,87) [455]. Cu toate acestea, profilaxia cu heparin n doz mic administrat subcutanat (5000 UI de dou ori/zi) sau HGMM se indic la pacieni cu risc nalt de TVP sau EP (de exemplu datorit imobilizrii, obezitii, diabetului, AVC n antecedente) [456, 457]. Escarele de decubit La pacienii cu risc nalt de a dezvolta escare, folosirea suprafeelor speciale de susinere, repoziionarea frecvent, optimizarea statusului nutriional i hidratarea pielii din regiunea sacrat sunt strategii preventive adecvate [458]. Pielea pacientului incontinent trebuie meninut uscat. Pentru pacienii la risc deosebit de nalt trebuie folosit o saltea cu aer sau fluid. Convulsiile Crizele convulsive pariale sau generalizate pot aprea n faza acut a AVC ischemic. Medicamentele antiepileptice standard trebuie folosite pe principiile generale de tratament al crizelor. Nu exist dovezi c tratamentul antiepileptic profilactic ar fi benefic. Agitaia
53
Agitaia i confuzia pot fi o consecin a AVC acut, dar se pot datora i complicaiilor cum ar fi febra, deshidratarea sau infeciile. Tratamentul adecvat al cauzei trebuie s precead orice tip de sedare sau tratament antipsihotic. Cderile Cderile sunt frecvente (pn la 25%) dup AVC n faza acut [459], n timpul recuperrii n spital [460] i pe termen lung [461]. Factori de risc probabili pentru cderi la supravieuitorii unui AVC [462] includ tulburrile cognitive, depresia, polimedicaia i tulburrile senzoriale [463, 464]. Un pachet de prevenie multidisciplinar care se concentreaz pe factori personali i de mediu a fost considerat ca avnd succes n cadrul departamentelor generale de reabilitare [465, 466]. Incidena leziunilor severe este de 5% [459] inclusiv fracturile de old (care sunt de patru ori mai frecvente dect la subiecii de control de aceeai vrst [467]) care sunt asociate cu prognostic prost [468]. Exerciiile fizice [469], suplimentele de calciu [470] i biofosfonaii [471] cresc duritatea oaselor i scad rata fracturilor la pacienii cu AVC. Dispozitivele de protecie a oldurilor pot reduce incidena fracturilor pentru grupurile de risc nalt n cadrul ngrijirii instituionalizate, dar dovezile sunt mai puin convingtoare pentru folosirea lor n comunitate [472]. Infeciile tractului urinar i incontinena Majoritatea infeciilor de tract urinar dobndite n spital sunt asociate cu folosirea cateterelor demeure [473, 474]. Nu s-a demonstrat c riscul de infecie este redus prin cateterizarea intermitent. Odat infecia urinar diagnosticat, trebuie alese antibioticele adecvate; pentru a evita dezvoltarea rezistenei bacteriene este mai bine s se evite administrarea profilactic a antibioticelor. Incontinena urinar este frecvent dup AVC, mai ales la pacienii mai vrstnici, cu grad mai ridicat de dizabilitate i cu tulburri cognitive [475]. Estimrile recente sugereaz o prevalen de 40-60% n populaia cu AVC acut, dintre care 25% sunt nc incontineni la externare i 15% rmn incontineni dup un an [476]. Incontinena urinar este un puternic predictor de prognostic funcional prost chiar dup corectarea pentru vrst i status funcional [477]. Totui, datele din studiile disponibile sunt insuficiente pentru a ghida ngrijirile de continen ale adulilor dup AVC [474, 478]. Cu toate acestea, exist dovezi sugestive c aportul profesional prin evaluare structurat, tratament i nursing specializat de continen poate reduce incontinena urinar i simptomele asociate dup AVC. Evaluarea structurat i tratamentul fizic au fost demonstrate a mbunti ratele de continen att la pacienii internai ct i la cei din comunitate [474, 476]. Totui, studiile intervenionale sunt insuficiente numeric i calitativ pentru a face vreo recomandare [478]. Disfagia i alimentarea
54
Disfagia orofaringian apare la pn la 50% dintre pacienii cu AVC cu hemiplegie [479]. Prevalena disfagiei este cea mai ridicat n fazele acute de AVC i scade pn la aproximativ 15% la 3 luni [480]. Disfagia se asociaz cu o inciden mai mare a complicaiilor medicale i cu o mortalitate general crescut [479]. Interzicerea sau limitarea aportului oral poate agrava starea catabolic asociat unei boli acute cum este AVC. Estimrile incidenei malnutriiei variaz de la 7-15% la internare [481, 482] la 22-35% la 2 sptmni [483]. Printre pacienii care necesit reabilitare prelungit prevalena malnutriiei poate atinge 50% [484]. Malnutriia este un factor de prognostic funcional prost [485] i mortalitate crescut [486, 487]. Totui suplimentele alimentare administrate de rutin la toi pacienii cu AVC acut nu au mbuntit prognosticul i nu au redus complicaiile [488]. Nu exist studii cu suficient putere axate pe suplimentarea nutritiv la pacienii cu AVC i risc nalt de malnutriie. Pentru pacienii cu disfagie permanent opiunile pentru nutriie enteral includ x alimentarea NG sau GEP. Un studiu de alimentare NG precoce (median 48 de
ore dup AVC), fa de ntrziat (o sptmn), nu a evideniat un beneficiu al alimentrii precoce, dei a existat o tendin ctre mai puine decese n grupul NG precoce [488]. ntr-un studiu nrudit, examinnd alimentarea prin GEP i NG n 30 de zile, alimentarea prin GEP nu a fost mai bun dect cea NG i de fapt a fost potenial nociv [488]. Alimentarea prin GEP a fost studiat, deasemenea, n disfagia pe termen lung. Dou studii comparnd alimentarea prin GEP i NG au evideniat o tendin de ameliorare a statusului nutriional cu alimentarea prin GEP, dar nu au atins semnificaia statistic [489, 490]. Studiile care s-au adresat calitii vieii au evideniat c aceasta nu era crescut de alimentarea GEP [491, 492].
RECUPERAREA Chiar cu ngrijiri optime n uniti neuro-vasculare incluznd tromboliza, sub o treime din pacieni se recupereaz complet dup AVC [387]. Recuperarea medical are scopul de a permite persoanelor cu dizabiliti s ating i s menin funcia optim fizic, intelectual, psihologic i/sau social [493]. Scopurile recuperrii medicale se pot extinde de la interveniile iniiale pentru diminuarea dizabilitilor la intervenii mai complexe cu scopul de a ncuraja participarea activ. Cadrul recuperrii medicale Recomandri x x Internarea n unitatea neurovascular este recomandat pentru pacienii cu AVC
acut spre a beneficia de recuperare medical multidisciplinar coordonat (Clasa I, Nivel A) Este recomandat recuperarea medical precoce (Clasa III, Nivel C).
55
Se recomand posibilitatea externrii precoce din unitatea neurovascular pentru
pacienii stabili din punct de vedere medical cu afectri uoare sau moderate n cazul n care recuperarea medical este practicat n comunitate de o echip multidisciplinar cu experien n AVC (Clasa I, Nivel A). x x Nivel B). O caracteristic-cheie a unitilor neurovasculare este recuperarea practicat de o echip multidisciplinar specializat [494]. Studiul Stroke Unit Trialists Collaboration [61] a demonstrat ameliorarea supravieuirii i a prognosticului funcional pentru pacienii tratai ntrun serviciu special dedicat AVC i existena de beneficii funcionale pe termen lung ale tratamentului n uniti neurovasculare; urmrirea la 5 i la 10 ani a artat persistena eficacitii comparativ cu subiecii de control [495, 496]. Consecinele financiare i sociale ale spitalizrii prelungite au dus la un interes crescut pentru facilitarea revenirii precoce n comunitate. n scopul externrii rapide o echip multidisciplinar cu experien n tratamentul AVC, incluznd (cel puin) asistent medical, fizioterapeut i ergoterapeut, poate reduce semnificativ zilele de spitalizare pentru anumii pacieni cu AVC [497] cu afectare uoar sau moderat [498]. Totui serviciile specializate dup externare sunt necesare: mortalitatea a crescut substanial atunci cnd pacienii au fost externai rapid beneficiind ulterior numai de serviciile de recuperare obinuite din comunitate [498]. O meta-analiz a artat c recuperarea continu dup externare n primul an dup AVC reduce riscul de deteriorare funcional i mbuntete activitile vieii curente [500]. Interveniile au inclus ergoterapia, fizioterapia i echipele multidisciplinare i de aceea nu se poate face o afirmaie categoric cu privire la modul optim de administrare a serviciilor. Momentul de debut, durata i intensitatea recuperrii Momentul optim de debut al recuperrii este incert. Susintorii terapiei precoce citeaz dovezi ale neuroimagisticii funcionale [501] i studiile pe animale [502, 503], care definesc perioada peri-infarct ca momentul crucial de debut al recuperrii. Iniierea precoce a recuperrii este o component-cheie a ngrijirii n unitatea neurovascular [61], dar nu exist un consens n definirea terapiei precoce. Studiile care compar iniierea precoce i tardiv a recuperrii au raportat ameliorarea prognosticului dac terapia este nceput n primele 20-30 de zile [504, 505]. Multe dintre complicaiile imediate ale AVC (TVP, leziunile cutanate, apariia contracturilor, constipaia i pneumonia de staz) sunt legate de imobilizare [506] i deci, mobilizarea este o component fundamental a recuperrii precoce. Momentul optim al primei Se recomand continuarea recuperrii medicale dup externare n primul an dup
AVC (Clasa II, Nivel A). Se recomand creterea duratei i intensitii recuperrii medicale (Clasa II,
56
mobilizri este incert, dar mobilizarea n primele cteva zile pare a fi bine tolerat [507]. Rezultatele preliminare ale studiului n curs AVERT de recuperare din primele 24 de ore sugereaz c terapia fizic imediat este bine tolerat fr creterea reaciilor adverse [508]. Exist puine studii pentru recuperarea la mai mult de un an dup evenimentul acut i datele sunt neconcludente pentru a face o recomandare asupra recuperrii n aceast faz [509]. Intensitatea mai mare a recuperrii, mai ales partea concentrat pe activitile vieii curente (ADL), este asociat cu prognostic funcional mai bun [510, 511]. O sintez a literaturii privind terapiile de recuperare a funciei braului sugereaz de asemenea o relaie doz-rspuns, dei heterogenicitatea studiilor incluse a mpiedicat o msurare normal a efectelor [512]. Cele mai mari beneficii au fost observate n studiile de exerciii ale membrelor inferioare i de antrenament al activitilor vieii curente. Organizarea i calitatea ngrijirii pot fi mai importante dect numrul absolut de ore de terapie [513]. ntr-o comparaie ntre o echip multidisciplinar specializat n AVC i o echip de recuperare obinuit, echipa specializat a obinut rezultate mai bune cu semnificativ mai puine ore de terapie [514]. Elemente ale recuperrii Recomandri: x I, Nivel A). x I, Nivel A). x x B). x Se recomand ca recuperarea s fie luat n considerare la toi pacienii, dar exist Dei evaluarea deficitelor de comunicare este recomandat, exist date Ergoterapia este recomandat, dar modul optim de administrare este incert (Clasa Fizioterapia este recomandat, dar modul optim de administrare este incert (Clasa
insuficiente pentru a recomanda tratamente specifice (Clasa III, GCP). Se recomand oferirea de informaii pacientului i aparintorilor, dar dovezile nu
susin folosirea unui serviciu de legtur specializat n AVC pentru toi pacienii (Clasa II, Nivel
dovezi limitate care s ghideze tratamentul adecvat pentru cei cu dizabilitile cele mai grave (Clasa II, Nivel B) x x x Dei evaluarea deficitelor cognitive pare de dorit exist date insuficiente pentru a
recomanda tratamente specifice (Clasa I, Nivel A). Se recomand ca pacienii s fie monitorizai pentru depresie n timpul spitalizrii
i al perioadei de urmrire (Clasa IV, Nivel B). Terapia medicamentoas i nemedicamentoas sunt recomandate pentru
ameliorarea dispoziiei (Clasa I, Nivel A).
57
x x x
Terapia medicamentoas trebuie luat n considerare pentru tratamentul labilitii
emoionale post-AVC (Clasa II, Nivel B). Terapia cu antidepresive triciclice i anticonvulsivante este recomandat pentru
tratamentul durerii neuropate post-AVC la pacieni selecionai (Clasa III, Nivel B). Se recomand evaluarea toxinei botulinice n tratamentul spasticitii post- AVC,
dar beneficiile funcionale sunt incerte (Clasa III, Nivel B). Rezultatele studiilor de uniti neurovasculare favorizeaz echipele coordonate multidisciplinare alctuite din personal cu experien n ngrijirea AVC [515]. Alctuirea acestor echipe nu este formal prescris, dar include de obicei medici specializai n AVC, personal de nursing, fizioterapeui, ergoterapeui i logopezi. Fizioterapia Nu exist un model de fizioterapie net superior pentru recuperarea post-AVC [516, 517], dar exist anumite dovezi care susin intervenii specifice. Cteva grupuri au artat c fora poate fi mbuntit de o manier dependent de doz, fr creterea spasticitii [512]. Stimularea funcional electric poate crete fora, dar efectul asupra prognosticului clinic este incert [518]. O sintez a literaturii de specialitate nu a demonstrat eficacitatea antrenamentului pe covor rulant n ameliorarea mersului [519]. Antrenamentul electromecanic al mersului n combinaie cu terapia fizic poate fi mai eficient dect fizioterapia singur [520]. Exist puine date care s susin folosirea pe scar larg a ortezelor i dispozitivelor de asistare [521]. Statusul cardiovascular se poate deteriora n timpul fazei de recuperare post- AVC. Aceast decondiionare fizic afecteaz negativ recuperarea activ i este marker de risc pentru evenimente ulterioare [522]. O meta-analiz a artat c exerciiile aerobice pot crete capacitatea de exerciiu la persoanele cu deficite uoare i moderate post-AVC [469]. Tehnicile bazate pe constrngere implic exerciii intensive cu scop definit ale membrului paretic, cu imobilizarea membrului non-paretic. Studiul EXCITE a raportat rezultate pozitive ale aceastei metode la 3-9 luni de la AVC ntr-un grup de supravieuitori ai AVC stabili din punct de vedere medical, cu un oarecare beneficiu asupra micrilor braului, persistent la un an [523]. Ergoterapia O sintez a nou studii care comparau ergoterapia bazat pe activitile vieii curente (ADL) cu terapia obinuit a raportat ameliorarea prognosticului funcional n grupul cu intervenia activ [525]. Aceste date nu justific concluzii asupra modului optim de ergoterapie. O meta-analiz a studiilor de ergoterapie din comunitate a descoperit performane ameliorate la indicii ADL. Cele mai mari efecte au fost observate la pacienii mai n vrst i pentru folosirea interveniilor focalizate [525]. Ergoterapia bazat pe activiti de relaxare (loisir) nu a dus la
58
ameliorarea ADL. Un studiu de ergoterapie la pacienii instituionalizai post-AVC a artat deteriorare funcional mai mic n grupul cu intervenie activ [526]. Nu exist date din studii controlate care s descrie eficiena ergoterapiei la peste un an de la AVC. Logopedia Logopedia poate optimiza deglutiia n condiii de siguran i poate asista comunicarea. Dou studii de logopedie pentru ameliorarea disfagiei nu au artat diferene fa de ngrijirile obinuite [527]. Un studiu comparnd tratamentul prin instruciuni simple n scris pentru pacieni i aparintori cu administrarea de niveluri gradate de intervenie logopedic pentru disfagie nu a gsit diferene n prognosticul celor dou grupuri [528]. Afazia i dizartria sunt simptome frecvente dup AVC i influeneaz calitatea vieii [529]. O sintez a literaturii privind logopedia pentru dizartrie n afectarea cerebral nonprogresiv (AVC i traumatisme craniene) nu a gsit dovezi de bun calitate n ceea ce privete beneficiul [530]. Similar, o sintez a literaturii privind logopedia pentru afazie [531] a raportat insuficiente dovezi de bun calitate pentru a recomanda intervenii formale sau informale. Studiile incluse n aceast sintez se desfurau n comunitate i aveau o durat medie a terapiei de 3 luni: ofer puine informaii asupra recuperrii intraspitaliceti n faza acut. Dou metaanalize nrudite ale studiilor cu defecte de design au conchis c ameliorarea vorbirii este mai mare dac logopedia este iniiat precoce [532, 533]. Dovezi limitate susin posibilitatea folosirii terapiei de constrngere modificate pentru pacienii cu afazie [534, 535]. Serviciile de legtur pentru AVC i informarea O sintez de dat recent a literaturii comparnd serviciile specializate de legtur pentru AVC fa de ngrijirile obinuite nu a gsit dovezi de mbuntire a ADL, strii de sntate subiective sau a sntii aparintorilor [536]. La analiza pe subgrupuri, succesul serviciilor de legtur pentru AVC a fost determinat de vrsta mai tnr, deficite mai puin severe i concentrarea asupra educaiei n cadrul serviciului. Informarea neadecvat duce la scderea calitii vieii pacienilor cu AVC i a familiilor lor [537]. Exist anumite dovezi c informarea combinat cu sesiunile educaionale amelioreaz cunotiinele i este mai eficient dect informarea singur [538]. Pe msur ce pacientul progreseaz de la recuperarea n cadrul spitalului ctre comunitate, implicarea aparintorilor n recuperare devine din ce n ce mai important. Educarea formal a aparintorilor n administrarea de ngrijiri scade costurile de personal i crete calitatea vieii [539]. Alte grupuri
59
n funcie de scopurile specifice ale fiecrui pacient aportul altor terapii poate fi indicat. Astfel de grupuri includ dieteticieni, opticieni i asisteni sociali. Dei cercetrile formale n acest domeniu sunt limitate, unii autori au susinut c personalul specializat creeaz un mediu mbogit care ncurajeaz practicarea activitilor de recuperare n afara perioadelor formale de terapie [540]. Deficitele cognitive: Deficitele cognitive sunt frecvente dup AVC i influeneaz calitatea vieii. n prezent nu exist dovezi pentru eficiena recuperrii special dedicate memoriei [541]. Antrenamentul cognitiv pentru deficitul de atenie nu a rezultat n mbuntiri clinic semnificative pentru msurtorile ADL [542]. Exerciiile pentru neglijena spaial au mbuntit msurtorile dar nu a fost demonstrat un efect asupra ADL [543]. Cteva studii au evaluat strategiile de antrenament de recuperare n inatenia vizual i apraxie: nu se pot trage concluzii specifice [544]. Sexualitatea: Sexualitatea poate fi afectat dup un AVC. Limitrile fizice subiacente i bolile vasculare concomitente se pot asocia cu efectele secundare ale medicamentelor [545]. Este de dorit s se discute problemele de sexualitate i via intim cu pacienii [546]. Oferirea de sprijin i informaii este important: muli pacieni se tem pe nedrept c reluarea unei viei sexuale active poate duce la un nou AVC [547]. Complicaiile care afecteaz recuperarea: Recuperarea poate fi compromis de complicaii care pot fi puternici predictori de prognostic funcional prost i mortalitate. Complicaii frecvente n timpul recuperrii intraspitaliceti includ depresia, durerile de umr, cderile, tulburrile micionale i pneumonia de aspiraie [548]. Unele dintre acestea sunt discutate la capitolul Prevenia complicaiilor Depresia post-AVC: Depresia post-AVC este asociat cu rezultate slabe ale recuperrii i n final cu un prognostic prost [549, 550]. n practica clinic, numai o minoritate a pacienilor depresivi sunt diagnosticai i nc i mai puini sunt tratai [551]. Depresia a fost raportat la mai puin de 33% dintre supravieuitorii AVC, comparativ cu 13% dintre subiecii de aceeai vrst i sex [552] dar fr AVC, innd cont ns, c estimrile fiabile ale incidenei i prevalenei depresiei n cohortele de AVC sunt limitate [550]. Factorii de predicie ai depresiei post-AVC n unitile de recuperare includ dizabilitatea fizic crescut, tulburrile cognitive i severitatea AVC [550]. Nu exist consens cu privire la metoda optim de screening sau diagnostic pentru depresia postAVC. Instrumentele standard de screening pentru depresie pot fi neadecvate pentru pacienii cu afazie sau tulburri cognitive [553, 554].
60
Medicamentele antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) i antidepresivele heterociclice pot ameliora dispoziia dup AVC [555, 556], dar exist mai puine dovezi c acestea pot duce la remisiunea complet a unui episod depresiv major sau c pot preveni depresia. ISRS sunt mai bine tolerai dect heterociclicele [557]. Nu exist dovezi de bun calitate pentru recomandarea psihoterapiei n tratamentul sau prevenia depresiei postAVC [558], dei astfel de terapii pot ameliora dispoziia. Lipsesc deasemenea dovezile privind efectul tratrii depresiei post-AVC asupra recuperrii sau prognosticului funcional. Labilitatea emoional este un simptom deranjant pentru pacieni i aparintori. ISRS pot scdea accesele de emotivitate, dar efectele asupra calitii vieii sunt neclare [559]. Durerea i spasticitatea Durerile de umr post-AVC sunt frecvente [560] mai ales la pacienii cu afectarea funcionalitii braului i status funcional precar, asociindu-se i cu un prognostic mai prost. Micarea pasiv a membrului paretic poate fi o metod preventiv [561]. Stimularea electric este frecvent folosit n tratament, dar eficiena sa nu este dovedit [562]. O sintez Cochrane a descoperit c exist date insuficiente pentru a recomanda folosirea de orteze pentru subluxaia umrului dei exist o tendin de eficien a mobilizrii n earf a braului afectat [563]. Lamotrigina i gabapentina pot fi luate n considerare pentru durerea neuropat [564]. Par a fi bine tolerate, dar trebuie luate n considerare efectele secundare cognitive. Spasticitatea n faza cronic poate afecta negativ ADL i calitatea vieii [565]. Terapia postural i dinamic, terapia de relaxare, atelele i suporturile sunt toate frecvent folosite, dar lipsesc dovezile solide [566]. Farmacoterapia cu toxin botulinic s-a dovedit eficient asupra tonusului muscular al membrelor, dar beneficiile funcionale sunt mai puin studiate [567-569]. Medicamentele administrate pe cale oral au o utilitate limitat de efectele secundare [570]. Eligibilitatea pentru recuperare Un predictor important al prognosticului recuperrii este severitatea iniial a AVC [549]. Dizabilitatea pre-AVC este de asemenea un predictor puternic al prognosticului [571]. Ali factori cum ar fi sexul [572], etiologia AVC [573], vrsta [574] i topografia leziunii [575] au fost toi studiai ca predictori ai prognosticului recuperrii; totui, nu exist dovezi c aceti factori nemodificabili ar trebui s influeneze deciziile asupra recuperrii [576]. Internarea ntr-o unitate specializat neurovascular amelioreaz prognosticul pentru toate accidentele vasculare indiferent de vrst, sex sau severitate [61]. Excluderea de la recuperare pe baza dizabilitii preAVC rmne o problem controversat [577, 578]. Pacienii cu cele mai severe deficite cognitive sau fizice au fost exclui din majoritatea studiilor de recuperare i de aceea este necesar precauie n extrapolarea rezultatelor la acest grup [579]. Date limitate sugereaz c recuperarea activ permite pacienilor cu dizabiliti grave revenirea la domiciliu [580, 581].
61
Pentru cei care nu pot participa activ, au fost recomandate micrile pasive pentru prevenirea contracturilor sau escarelor [2].
Comitetul de redactare a recomandrilor ESO (EUSI):
Preedinte: Werner Hacke, Heidelberg, Germania Vicepreedini: Marie-Germaine Bousser, Paris, Frana; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie Educaie, adresare i camera de gard Vicepreedini: Michael Brainin, Krems, Austria; Jos Ferro, Lisabona, Portugalia Membri: Charlotte Cordonnier, Lille, Frana; Heinrich P. Mattle, Berna, Elveia; Keith Muir, Glasgow, Marea Britanie; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germania Contribuie important: Isabel Henriques, Lisabona, Portugalia Uniti neurovasculare: Vicepreedini: Hans-Christoph Diener, Essen, Germania; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie Membri: Antony Davalos, Barcelona, Spania; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia Imagistic i diagnostic Vicepreedini: Michael Hennerici, Mannheim, Germania; Markku Kaste, Helsinki, Finlanda Membri: Hugh S. Markus, Londra, Marea Britanie; E. Bernd Ringelstein, Mnster, Germania; Rdiger von Kummer, Dresda, Germania; Joanna Wardlaw, Edinburgh, Marea Britanie Contribuie important: Dr. Oliver Mller, Heidelberg, Germania Prevenia Vicepreedini: Philip Bath, Nottingham, Marea Britanie; Didier Leys, Lille, Frana Membri: lvaro Cervera, Barcelona, Spania; Lszl Csiba, Debrein, Ungaria; Jan Lodder, Maastricht, Olanda; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Suedia Tratamentul general Vicepreedini: Christoph Diener, Essen, Germania; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie Membri: Antony Davalos, Barcelona, Spania; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia Tratamentul acut i tratamentul complicaiilor
62
Vicepreedini: Angel Chamorro, Barcelona, Spania; Bo Norrving, Lund, Suedia Membri: Valeria Caso, Perugia, Italia; Jean-Louis Mas, Paris, Frana; Victor Obach, Barcelona, Spania; Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germania; Lars Thomassen, Bergen, Norvegia Recuperare Vicepreedini: Kennedy Lees, Glasgow, Marea Britanie; Danilo Toni, Roma, Italia Membri: Stefano Paolucci, Roma, Italia; Juhani Sivenius, Kuopio, Finlanda; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Gteborg, Suedia; Marion F. Walker, Nottingham, Marea Britanie Contribuie important: Dr. Yvonne Teuschl, Dr. Isabel Henriques, Dr. Terence Quinn Mulumiri Dr Michael Shaw pentru ajutorul pe durata pregtirii acestui manuscris
TABELE Tabelul 1: Clasificarea dovezilor pentru diagnostic i msuri terapeutice (dup [582]): Schema de clasificare a dovezilor pentru o Schema de clasificare a dovezilor pentru o msur diagnostic intervenie terapeutic studiu clinic de putere adecvat,
Un studiu prospectiv pe un numr Un
mare de persoane cu afeciunea prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare suspectat, folosind o metod gold mascat Clasa I a rezultatelor ntr-o populaie
standard pentru definirea cazurilor, reprezentativ sau o sintez de putere unde testul este aplicat cu evaluare adecvat a studiilor clinice randomizate n orb, permind de evaluarea controlate cu acuratee evaluare mascat a rezultatelor n populaii reprezentative. Sunt necesare urmtoarele: a. mascarea randomizrii; b. rezultatul(ele) primar(e) este(sunt) clar definit(e); c. criteriile de includere/ excludere sunt clar definite; d. evidena adecvat a celor care sunt pierdui din studiu i a celor care trec n cellalt grup cu numere suficient de mici pentru a avea un potenial minim de interferen cu rezultatele; i
testelor
adecvate
diagnostic
63
e. caracteristicile de baz relevante sunt prezentate i echivalente ntre grupurile de tratament sau exist ajustare statistic
adecvat pentru diferene. Un studiu prospectiv al unui spectru Studiu prospectiv de cohort cu grup de Clasa II ngust de persoane cu boala control ntr-o populaie reprezentativ cu mascat a rezultatelor care
suspectat sau un studiu retrospectiv evaluare
bine proiectat al unui spectru larg de ntrunete criteriile a - e de mai sus sau un persoane cu o boal diagnosticat studiu randomizat, controlat, ntr-o populaie (prin gold-standard) comparativ reprezentativ care nu ntrunete unul din cu un spectru larg de subieci de criteriile a-e. control, n care testul este aplicat cu evaluare evaluarea n orb, permind de
testelor
adecvate
acuratee diagnostic. Dovezi oferite de un studiu Toate celelalte studii controlate (incluznd
retrospectiv n care fie grupul cazurile de control bine definite pentru Clasa III persoanelor cu boala diagnosticat, studiile de istorie natural a bolii, sau fie grupul de control aparin unui pacienii servind ca proprii subieci de spectru ingust, i n care testul este control) ntr-o populaie reprezentativ n aplicat cu evaluare n orb care evaluarea rezultatelor este independent de tratament. Dovezi din studii necontrolate, serii Dovezi din studii necontrolate, serii de Clasa IV de cazuri, prezentri de caz sau cazuri, prezentri de caz sau opinia experilor opinia experilor
Tabelul 2: Definiii pentru nivelurile de recomandare (dup [582]) Stabilit ca folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv pentru o msur diagnostic sau stabilit ca eficient, ineficient sau nociv Nivel A pentru o intervenie terapeutic; necesit cel puin un studiu convingtor de Clasa I sau cel puin dou studii convingtoare, compatibile, de Clasa II Stabilit ca folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv pentru o Nivel B msur diagnostic sau stabilit ca eficient, ineficient sau nociv pentru o intervenie terapeutic; necesit cel puin un studiu
64
convingtor de Clasa II sau dovezi covritoare de Clasa III Stabilit ca posibil folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv Nivel C pentru o msur diagnostic sau stabilit ca posibil eficient, ineficient sau nociv pentru o intervenie terapeutic; necesit cel puin dou studii de Clasa III. Aspecte de Practica optim recomandat pe baza experienei grupului de
bun practic elaborare a ghidului. De obicei bazate pe dovezi de Clasa IV clinic indicnd incertitudine clinic mare, astfel de aspecte de GCP pot fi
(puncte GCP- utile pentru personalul sanitar good clinical
practice)
Tabelul 3: Teste diagnostice de urgen la pacienii cu AVC acut Pentru toi pacienii 1 2 3 Imagistic cerebral: CT sau IRM ECG Analize de laborator Hemoleucograma complet, timpul de protrombin sau INR, timpul parial de trombin (PTT), electroliii serici, glicemia Proteina C reactiv (PCR) sau VSH Biochimia hepatic i renal n selecionate 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ecografie Doppler/ duplex extracranian i transcranian ARM sau CTA IRM de difuzie i perfuzie sau CT de perfuzie Ecocardiografie (transtoracic i/sau transesofagian) Radiografie pulmonar Pulsoximetrie i analiza gazelor sanguine arteriale Puncie lombar EEG Probe toxicologice cazuri
Tabelul 4: Cerine recomandate pentru centrele care trateaz pacieni cu AVC acut
65
Uniti neurovasculare primare
Uniti neurovasculare specializate
Disponibilitatea CT 24 de ore
IRM/ARM/CTA
Ghiduri stabilite de tratament al AVC i Ecografie transesofagian proceduri operaionale, incluznd protocoale de rtPA intravenos 24/7 Cooperare strns a neurologilor, internitilor Angiografie cerebral i experilor n recuperare Personal de nursing cu studii de specialitate Recuperare precoce interdisciplinar Ecografie Doppler transcranian n Ecografie duplex color extracranian i
unitatea neurovascular incluznd logopedie, intracranian ergoterapie i fizioterapie Investigaii neurosonologice disponibile n 24 Consultaii de ore (ecografie Doppler extracranian) de specialitate
neuroradiologice, neurochirurgicale i de chirurgie vascular (incluznd reele de telemedicin)
Ecocardiografia transtoracic Analize de laborator (inclusiv parametrii de coagulare) Monitorizarea tensiunii
Chirurgia carotidian Angioplastie i stentare
arteriale, Monitorizare automat a pulsoximetriei,
electrocardiogramei, saturaiei n oxigen, tensiunii arteriale glicemiei, temperaturii Monitorizare bolnavului ECG automat la patul Reele stabilite de faciliti de recuperare pentru a oferi un proces continuu de ngrijire, incluznd colaborarea cu centrele de recuperare exterioare
Tabel 5: Analize de laborator ulterioare n funcie de tipul de AVC i etiologia suspectat Toi pacienii Hemoleucogram complet, electrolii, glucoz, lipide, creatinin, PCR sau VSH Screening de trombofilie AT3, mutaii de factor 2, 5, factor 8, proteina C, proteina S, anticorpi antifosfolipidici, D-dimeri, homocistein INR, aPTT, fibrinogen etc.
Tromboz venoas cerebral, hipercoagulabilitate Tulburare hemoragipar
66
LCR, screening pentru autoanticorpi, anticorpi Vasculit sau boal de sistem specifici sau PCR pentru HIV, sifilis, borrelioz, tuberculoz, fungi, droguri Hemoculturi Suspiciune de boli genetice, de ex. mitocondriopatii (MELAS), Testare genetic
CADASIL, siclemie, boala Fabry, cavernoame multiple etc.
Tabelul 6: Numrul de pacieni de tratat (NNT) pentru a preveni un AVC pe an la pacienii care sunt operai pentru stenoz de ACI; toate procentajele se refer la metoda NASCET (modificat dup [583] i [339]) Boala Asimptomatic (6099%) Simptomatic (7099%) Simptomatic (5069%) Simptomatic (>50%) la brbai Simptomatic (>50%) la femei Simptomatic (>50%) > 75 ani Simptomatic (>50%) < 65 ani NNT pentru a evita un AVC/an 85 27 75 45 180 25 90
Simptomatic (>50%) < 2 sptmni de la 25 eveniment Simptomatic (>50%) > 12 sptmni de la 625 eveniment Simptomatic (50%) Nici un beneficiu
Tabelul 7: Reducerea relativ a riscului (RRR), reducerea absolut a riscului (ARR) i numrul de pacieni de tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an la pacienii cu terapie antitrombotic (modificat dup [319, 322, 583]) NNT Boala Tratamentul RRR % ARR % /an pentru a
evita un eveniment pe an
AVC
ischemic Aspirin/PCB Aspirin DIP/PCB +
13 28
1.0 1.9
100 53
noncardioembolic sau AIT
67
Aspirin DIP/Aspirin Clop/PCB Clop/Aspirin
18 23 10 62 22 67 21
1.0 1.6 0.6 2.7 1.5 8 2.5
104 62 166 37 67 13 40
Fibrilaia atrial Warfarin/PCB (prevenia primar) Aspirin/PCB
Fibrilaia atrial Warfarin/PCB (prevenia secundar) Aspirin/PCB
PCB placebo, CLOP clopidogrel, DIP- dipiridamol
Tabelul 8: Reducerea relativ a riscului (RRR), reducerea absolut a riscului (ARR) i numrul de pacieni de tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an la pacienii cu modificri ai factorilor de risc (modificat dup [288, 2290, 294, 583]) Afeciune clinic Tratament RRR% ARR% pe an NNT pentru a evita un eveniment pe an Populaia general cu tensiune Antihipertensiv 42 0,4 250
arterial crescut Populaia general cu risc vascular IECA crescut Post-AVC/ AIT cu tensiune arterial Antihipertensiv crescut Post-AVC/ AIT cu tensiune arterial IECA diuretic normal Statine Post-AVC/ AIT Renunarea fumat la 16 33 0,44 2,3 230 43 24 0,85 118 31 2,2 45 22 0,65 154
68
Tabelul 9: Riscul de AVC sau deces din studii randomizate de mari dimensiuni comparnd tratamentul endovascular i chirurgical la pacienii cu stenoz sever de carotid - date de intenie-de-tratament [intention-to-treat]; nec: necunoscut) AVC de orice tip sau AVC deces la 30 de zile Rezultat CAS n (%) CAVATAS [347] SAPPHIRE [346] SPACE [345, 584] EVA3S [344] 25 (10,0) CEA n (%) 25 (9,9) dizabilitant sau AVC ipsilateral dup 30 de zile CAS n(%) CEA n (%) 10+
deces la 30 de zile CAS n (%) 16 (6,4) CEA n (%) 15 (5,9)
6+
8 (4,8)
9 (5,4)
Nec
Nec
Nec
Nec
46 (7,7)
38 (6,5)
29 (4,8)
23 (3,9)
4 (0,7)*
1 (0,2)*
25 (9,6)
10 (3,9)
9 (3,4)
4 (1,5)
2 (0,6) *
1 (0,3)*
+: Durat de urmrire medie 1,95 ani; *: pn la 6 luni
GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE HEMORAGICE
Textul proiectului initial al acestui ghid a fost redactat de Prof. Dr. Ana Campeanu si Prof. Dr. Mihaela Simu, la solicitarea Comisiei de Neurologie a Ministerului Sanatatii. Cu ocazia Congresului anual al Societatii de Neurologie din Romania desfasurat in Bucuresti in perioada 13-16 mai 2009, acest text a fost dezbatut in detaliu in cadrul adunarii generale a Societatii de Neurologie din Romania, iar in forma finala, rezultata din aceste dezbateri, care constituie prezentul text, a fost adoptat in unanimitate de catre comunitatea profesionala a medicilor neurologi din Romania.
A. GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT AL HEMORAGIEI CEREBRALE (ACCIDENT VASCULAR HEMORAGIC INTRAPARENCHIMATOS)
Acest ghid reprezinta recomandarile expertilor din Societatea Romana de Neurologie pentru diagnosticul si tratamentul hemoragiei intracerebrale (parenchimatoase).
69
La baza documentarii si formularii acestora au stat publicatii in reviste de specialitate, consensul opinei expertilor europeni si americani dupa analiza trialurilor clinice publicate in revistele de specialitate, sintezele, ghidurile Asociatiei Americane(AHA, ASA) si Europene de AVC (EUSI, ESO) publicate in anul 2007, actualizate si adaptate la conditiile din Romania. Aceste recomandari sunt orientative si vor fi individualizate in functie de particularitatile fiecarui caz. Clasele de recomandare au fost bazate pe nivelele de evidenta si sunt definite in functie de criteriile Federatiei Europene a Societatii de Neurologie. Clasa I Clasa IIa Clasa IIb Clasa III
Beneficiu Risc
>>> Beneficiu >> Risc Sunt studii
Beneficiu Risc
Beneficiu Risc sau nu
necesare Sunt
necesare Procedura
Procedura/trata ment Trebuie
aditionale studii aditionale tratamentul
concentrate pe un cu obiective cu ar (este obiectiv Este stabilit. spectru larg - un efectuate
trebui sau
recomandat) efectuata procedura /administrat tratamentul
considerata registru de date administrate aditional util sau Procedura ar fi deoarece nu sunt utile si pot fi sau chiar
rezonabila efectuarea procedurii administrarea tratamentului
tratamentul pot daunatoare fi luate in
considerare NIVEL A Exista Exista recomandari Recomandarile Se recomanda: sau nu sau
Au fost evaluate recomandari
in de utilitate sau procedura eficacitate sau mai ca dovedite. sau Mai dovezi sunt tratamentul puin sunt utile
multiple sectoare care certifica ca favoarea de populatie* Date din studii procedura sau procedurii
obtinute tratamentul este tratamentului multiple util sau eficace fiind utile
eficiente si pot fi multe chiar daunatoare. Dovezi suficiente studii
clinice Dovezi suficiente eficace studii Cateva
randomizate sau din meta-analize
dovezi contradictorii
randomizate sau contradictorii din din meta-analize multiple .
studii din
studii randomizate randomizate sau randomizate sau sau meta-analize meta-analize multiple . Recomandarile meta-analize multiple . Se recomanda: sau
multiple NIVEL B Exista Exista recomandari
in de utilitate sau procedura
70
un numar limitat care certifica ca favoarea de sectoare de procedura populatie* Date dintr-un procedeu sau procedurii
eficacitate sau mai ca dovedite. sau Mai dovezi
sunt tratamentul puin sunt utile
nu sau
tratamentul este tratamentului fiind utile
eficiente si pot fi multe chiar daunatoare. Dovezi suficiente singur
obtinute util sau eficace
singur Dovezi dintr-un eficace clinic singur studiu Cateva
dovezi contradictorii dintr-un
aleatoriu sau din randomizat sau studii care nu au studiu fost aleatoriu facute nerandomizat.
contradictorii dintr-un
singur dintr-un studiu
singur studiu
studiu randomizat randomizat sau randomizat sau sau studiu studiu nerandomizat. Recomandarile studiu nerandomizat. Se recomanda: sau
nerandomizat. NIVEL C Exista Exista recomandari
in de utilitate sau procedura eficacitate sau mai ca dovedite. sau Informatii
un numar foarte care certifica ca favoarea limitat sectoare populatie* Doar general acceptate de procedura sau procedurii
sunt tratamentul sau puin procedura sunt utile nu sau
de tratamentul este tratamentului util sau eficace pareri Informatii obtinute ale din fiind eficace utile
eficiente si pot fi
strnse doar din chiar parerea daunatoare.
doar Informatii strnse
parerea doar din parerea expertilor, studii Informatii studii de caz sau strnse doar din parerea expertilor, studii de caz sau
expertilor, studii expertilor, studii expertilor, de caz sau de caz sau de caz
sau ingrijirile standard
ingrijirile standard.
ingrijirile standard.
ingrijirile standard
ingrijirile standard
*Exprimari -trebuie sugerate pentru recomadari scrise -se recomanda -este indicat
-este rezonabil -poate
-ar
putea
fi
luat
in -nu recomanda
se
fi considerare -ar putea fi rezonabil
util/eficient/bene
-nu este indicat
-este folositor/ fic eficient/ benefic
-utilitatea /eficienta este -nu ar trebui -nu este
-probabil ca este necunoscuta/neclara/nesi
recomandat sau gura sau nu este bine folositor/eficient/ indicat stabilita benefic/ ar putea fi daunator
71
Accidentul vascular cerebral este una din cauzele principale de morbiditate i mortalitate la nivel mondial. S-au observat mari diferene ntre Europa de est i de vest n ceea ce privete incidena, prevalena i mortalitatea datorita AVC. Acestea au fost atribuite diferenelor n ceea ce privete factorii de risc, cu niveluri mai mari ale hipertensiunii,rezultnd accidente vasculare cerebrale mai severe n Europa de Est. Au fost, de asemenea, evideniate variaii regionale n Europa de Vest. Accidentul vascular cerebral este cea mai important cauz de morbiditate i dizabilitate pe termen lung i modificrile demografice vor determina o cretere att a incidenei ct i a prevalenei accidentului vascular cerebral. Este, de asemenea, a doua cauz de demen n
ordinea frecvenei, cea mai frecvent cauz de epilepsie la vrstnici i o cauz frecvent de depresie.
DEFINITIA hemoragiei intracerebrale ( intraparenchimatoase cerebrale HIP ) se refera la sangerarea spontana in parenchimul cerebral sau ventriculi datorita rupturii unor artere,vene sau altei structuri vasculare cerebrale. Este important sa se distinga HIP primara de transfomarea hemoragica a unui infarct cerebral. In HIP primara evenimentul initial este ruptura vasculara, in timp ce in transformarea hemoragica este ocluzia vasculara. Este esentiala diferentierea pentru stabilirea etiologiei si tratamentului care sunt total diferite.
EPIDEMIOLOGIE Hemoragia cerebrala reprezinta 10-15% dintre toate AVC la nivel mondial si in Romania frecventa este mai mare( cca. 30%). Se asociaza cu mortalitate si morbiditate mare, incidenta reprezinta 10-15 %dintre toate evenimentele vasculare si este influentata de factori rasiali.
Rata mortalitatii in primele 30 de zile de la debutul simptomatologiei este de 35-52 %, jumatate fiind in primele 2 zile. Clasificarea hemoragiilor intraparenchimatoase: 1. amiloida); 2. venoase secundara (15-20%) si se datoreaza rupturii anevrismelor, malformatiilor arterio(MAV), angioamelor, cavernoamelor cerebrale, tratamentului anticoagulant, primara (80-85 % - 50% se asociaza cu HTA si 30% asociate cu angiopatia
antitrombotic, cirozei hepatice, neoplaziilor, traumatismelor, vasculitelor, bolii Moya-Moya, trombozei sinusurilor venoase, eclampsiei, endometriozei cerebrale, coagulopatiilor. Localizarea hemoragiei intracerebrale: -50% profund -35% lobar
72
-10% cerebeloasa -6% in trunchiul cerebral Mortalitatea in primul an este diferita in functie de localizare, astfel: i i i i luni. 51% in hemoragia profunda, 57 % in hemoragia lobara 42 % in hemoragia cerebeloasa 65% in hemoragia din trunchiul cerebral.
Numai 20% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrala sunt independenti functional la 6
FACTORI DE RISC Factorii de risc cei mai importanti sunt: HTA (70-80%). Rolul HTA si efectul benefic al tratamentului antihipertensiv Recurrent Stroke
sunt binecunoscute (studiul PROGRESS- Perindopril Protection against
Study), riscul relativ al hemoragiei cerebrale fiind redus cu 50% in comparatie cu placebo, dupa 4 ani. Hemoragia intracerebrala din HTA este produsa de factori multipli, inca partial neelucidati la care se asociaza modificarile histopatologice ale vaselor cerebrale si alterarea hemodinamica a fluxului cerebral; vrsta, etnia, fumatul, consumul de alcool, de droguri, valorile scazute ale
colesterolului seric. De mentionat ca tratamentul cu statine nu creste riscul de hemoragie intracerebrala. Riscul de hemoragie este mai mare de 2,5% la fumatori (Physicians Health Study, Womens Health Study); hemoragiei; coagulopatiile, tratamentul anticoagulant si antitrombotic determina la 4-20% cresterea indexului masei corporale este corelata cu volumul crescut al
HIP, creste riscul de 8-11 ori. O metaanaliza pe 16 studii clinice randomizate (55462 bolnavi) evidentiaza ca terapia cu aspirina creste riscul de hemoragie cerebrala (12 evenimente la 10000 ), efect cu greutate mai mica fata de beneficul riscului infarctului de miocard (137 evenimente la 10000) si accidentul ischemic cerebral (39 evenimente la 10000). Riscul crescut de hemoragie este la asocierea aspirinei cu clopidogrel administrate la pacientii cu risc de recurenta mare dupa AIT sau accident ischemic . Toyoda considera ca tratamentul antitrombotic este un factor independent in cresterea hematomului masurat in a 2-a zi de spitalizare; consumul de droguri (amfetamina, cocaina, fenilpropanolamina) reprezinta
factori de risc la bolnavii tineri fara alta cauza de boala vasculara;
73
tromboliza efectuata in infarctul ischemic sau infarctul miocardic creste riscul
dehemoragie cerebrala. Factorii importanti in riscul de mortalitate in 30 de zile de la debutul simptomatologiei sunt: x -marimea si localizarea singerarii initiale (hemoragia profunda este asociata cu
mortalitate mai mare). Volumul de 30- 60cm3- are rata mortalitatii mare,in timp ce volumul < 30cm3 scade mortalitatea. Rata mortalitatii Volum 30-60cm3 <30 cm3 Hemoragia profunda 64 % 23% lobara 60 % 7% Hemoragia Hemoragie cerebeloasa 75% 57%
Studiul retrospectiv arata ca 35-52% decedeaza in prima luna, iar tratamenul in unitatile de urgente neurovasculare scade mortalitatea la 28-38%. x Scor GLASGOW (Glasgow Coma Score) la admisie, virsta mai mare de 80 ani,
localizarea infratentoriala, prezenta singelui in sistemul intraventricular, volumul hematomului si hidrocefalia reprezinta factori de risc independenti ai mortalitatii la 30 de zile. Localizarea corticala, tulburrile neurologice minore si valorile scazute al fibrinogenului sunt asociate cu evoluie mai buna.
CAUZELE HEMORAGIEI INTRACEREBRALE Cauzele hemoragiei intracerebrale sunt numeroase, dar cele mai frecvente sunt: 1.Ruptura arterelor perforante mici, profunde cu localizare profunda (ganglioni bazali, talamus, cerebel, trunchi cerebral ), frecvent asociate cu HTA si vrsta >45ani. 2.Angiopatia amiloida cerebrala localizare lobara, sau multipla, mai puin asociata cu HTA,vrsta >70 ani. 3.Malformatii arteriovenoase sau cavernoame - localizare variata, aspect tipic IRM, cea mai comuna cauza la vrsta mai mica de 45 ani. 4.Anevrisme saculare- pattern sugestiv si localizare lobara, asociate cu hemoragie subarahnoidiana. 5.Coagulopatii sau tratamente anticoagulante, terapie antitrombotica, tratament trombolitic, trombocitopenie, deficienta unor factori ai coagularii. 6.Tumori - (melanoame, carcinoame pulmonare, renale, testiculare, choriocarcinoame, glioblastoame ).
74
7.Tromboza venoasa intracraniana - vrsta tanara, frecventa mai mare la femei, se asociaza cu crize epileptice, cefalee, hemoragii multiple. 8.Traumatisme - localizare frecventa bifrontala sau temporala, asociata cu hemoragie subarahnoidiana, subdurala, contuzii cerebrale, istoric de traumatism. 9.Endocardita infectioasa cu anevrisme micotice - semnele clinice de endocardita bacteriana sunt asociate hemoragiei cerebrale. 10.Administrare de medicamente (amfetamine), alcool, droguri (cocaina ). 11.Hipertensiune acuta incluzand IRA, eclampsia. Complicatiile precoce ale hemoragiei intracerebrale: cresterea marimii hematomului are o frecventa ridicata (cauza este neclara,
resingerarea sau singerarea continua). Cresterea cu 33% a volumului hematomului (definit CT) apare la 26% din cazuri la 4 ore de la debut si la 12% in urmatoarele 20 de ore; cresterea semnificativa a hematomului se poate produce si in primele 48 de ore. Se asociaza cu deterioarare semnificativa a tabloului clinic (3 studii retrospective). Factorii predictivi ai expansiunii hematomului sunt: timpul dintre debut si momentul efectuarii CT, volumul initial al hematomului, forma neregulata, boala hepatica, HTA, hiperglicemia, consumul de alcool, hipofibrinogenemia; inundatia intraventriculara (36-50% dintre pacienti) creste rata mortalitatii si
probabilitatea de prognostic nefavorabil. Rata mortalitatii la 30 de zile este de 43% comparativ cu 9% fara hemoragie intraventriculara iar probabilitatea de mortalitate la 30 de zile este mai mare. Localizarea intraparenchimatoasa, prezenta singelui in sistemul ventricular si volumul total reprezinta factori predictivi ai evoluiei sangerarii iar extensia intraventriculara cu hidrocefalie este factor independent de mortalitate precoce; edemul cerebral este observat in faza acuta si subacuta si se poate accentua pina
la 14 zile. Retractia cheagului duce la acumulare de ser. Trombina si proteinele serice sunt participante la reactia inflamatorie din zona perihematomului cu extensia secundara a hematomului pe seama necrozei parenchimului cerebral inconjurator si alterarilor severe in microcirculatia locala perihematica; factorii proveniti din eliberarea plachetelor la locul singerarii (exemplu factorul de crestere endotelial) pot reactiona cu trombina si cresc permeabilitatea vasculara contribuind la cresterea edemului. Rolul ischemiei perihemoragice este mic. Studiile IRM gasesc perfuzie scazuta dar nu ischemie in zona perihematom in timp ce PET (Positron Emission Tomography) gaseste intacta autoreglarea in aria respectiva si numai o reducere reactiva a fluxului cerebral legata de oligoemie si diaschizis.
75
CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC SI PARACLINIC ALE HEMORAGIEI INTRACEREBRALE Criterii de diagnostic clinic 1.Tabloul clinic neurologic variaza in functie de localizare (supratentoriale lobare sau in ganglionii bazali, subtentoriale cerebeloase sau in trunchiul cerebral cel mai frecvent pontine ), de marimea singerarii, precum si de prezenta sau de absenta singelui in sistemul ventricular. 2.Caracteristic este debutul brusc cu cefalee, greturi si varsaturi, accese de epilepsie si/sau aparitia unui deficit motor. In perioada de stare exista o alterare a starii de constienta (de la obnubilare la coma), cu semne de iritatie meningeala, deficite motorii (hemipareze, hemiplegii), sindroame cerebeloase, pareze ale nervilor cranieni (in special ale oculomotorilor), tulburari vegetative, epilepsie. 3.Din punct de vedere evolutiv se descriu formele supraacuta si acuta,subacuta ,cronica 4.Tabloul clinic este completat de examenul general si in special al aparatului cardiovascular, pentru identificarea afectarii organelor tinta (in cazul HTA). Se vor cerceta factorii de risc vascular si metabolici. Localizarea si simptomatologia clinica Simptomatologia depinde de localizarea, marimea hematomului si viteza dezvoltarii lui. Corpul striat (nucleul caudat si mai frecvent putamenul) este cel mai obisnuit loc al hemoragiei cerebrale spontane. Debuteaza gradual cu progresie in decurs de minute sau ore, obisnuit cu deficit motor. Se datoreaza rupturii vaselor mici perforante, sub presiunea arteriala sau capilara. Alt tip de debut este brutal, cu modificarea rapida a starii de constienta. Daca hematomul debuteaza in putamen se asociaza si hemianestezie sau in talamus cind tabloul clinic este dominat de tulburrile de sensibilitate. Daca singerarea creste, deficitul devine sever, apar tulburari de vorbire, devierea capului si globilor oculari cu tulburari ale starii de constienta pina la coma si moarte. Varsaturile sunt un semn obisnuit in hemoragia cerebrala si se datoreaza hemoragiei insesi, hipertensiunii intracraniene, distorsiunii structurilor creierului, localizarii infratentoriale; in hemoragia cerebeloasa varsatura este precoce.Varsatura asociata cu modificari ale starii de constienta poate fi singura manifestare a hemoragiei din nucleul caudat si care se extinde in spatiul ventricular. Evaluarea initiala a pacientului cu hemoragie cerebrala Se axeaza pe cunoasterea simptomatologiei si asocierea de semne clinice la debut. Este importanta cunoasterea momentului debutului, virsta si alti factori de risc ( diabet zaharat, alte accidente vasculare cerebrale, consumul de alcool, droguri, antitrombotice, tulburari hematologice, alte boli care evolueaza cu singerare- ex: boala hepatica).
76
Anamneza si examenul clinic, neurologic (atentie la semnele de traumatism) sunt concentrate pe starea de constienta (scala starii de constienta Glasgow, reflexe de trunchi cerebral), gradul deficitului neurologic (scor NIHSS), evaluarea cailor respiratorii, a respiratiei, circulatiei, semnelor vitale, cresterea TA>180 mmHg - toate se asociaza cu expansiunea hematomului. Febra >37,5 daca persista mai mult de 24 de ore reprezinta factor de prognostic defavorabil la 83% din pacienti si se coreleaza cu patrunderea sangelui in ventriculi. Investigatiile biochimice de rutina (glicemie, uree, creatinina, ionograma serica, transaminaze serice, CPK si CPK-MB), hematologice (hemoleucograma,
trombocite,coagulograma - INR, PTT), EKG, sunt recomandate de regula ori de cate ori exista suspiciunea de AVC; in situatii particulare, individualizate se recomanda si investigatii toxicologice si/ sau test de sarcina. Cresterea glucozei poate fi raspuns la stress dar reprezinta si factor de gravitate a hemoragiei cerebrale. Probe biologice in prezent facultative dar care in viitor pot reprezenta factor de prognostic: cresterea numarului de neutrofile si fibrinogenului, cresterea matrix-
metaloproteinazelor (care sunt activate de factori proinflamatori; MMP9 la 24 de ore dupa debutul hemoragiei este corelata cu edemul cerebral, MMP3 la 24-48 de ore corelata cu riscul de moarte). Nivelul ambelor este corelat cu volumul cavitatii reziduale. Fibronectina (o glicoproteina importanta pentru adeziunea plachetara la fibrina) cu valori crescute reprezinta marker pentru leziunile vasculare si nivelul IL-6 (marker de inflamatie 24 picograme la ml) sunt independent asociate cu marimea hematomului, TNF-alfa este corelat cu edemul perihematom, nivelul glutamatului corelat cu marimea cavitatii reziduale. Utilizarea acestor markeri ramine de stabilit prin rezultatele studiilor viitoare. Simptomatologia hemoragiei nu poate fi diferentiata prin criterii clinice de accidentul ischemic. De aceea este absolut necesara investigatia imagistica prin examen
tomodensitometric ( CT ) cranio-cerebral de urgenta. Evaluarea clinica generala si neurologica trebuie efectuata repetat si particularizat la pacientul cu hemoragie cerebrala pentru depistarea precoce a deteriorarii neurologice, a complicatiilor hemoragiei,a complicatiilor medicale pentru interventia terapeutica prompta. Cresterea hematomului apare in 20-35% si se asociaza cu prognostic nefavorabil.Apare in toate localizarile, de obicei in primele 24 ore mai ales in primele ore dupa debutul simptomelor. Poate apare si tardiv la pacientii cu coagulopatii. Scaderea agresiva a HTAS la <150mmHg , poate preveni cresterea hematomului (nedovedit, studii clinice in derulare). S-a presupus ca Factorul VII activat recombinat poate preveni cresterea hematomului si astfel sa amelioreze semnificativ evolutia clinica a pacientilor cu hemoragie cerebrala primara; s-au realizat in acest scop 2 mari studii clinice care nu au demonstrat eficacitea clinica presupusa, in
77
schimb s-a evidentiat riscul relativ de complicatii tromboembolice: AVC ischemic, infarct de miocard, embolism. In prezent nu are indicatie in tratamentul hemoragiei cerebrale primare. Agravarea este obisnuita si se datoreaza factorilor legati de hemoragie ( expansiunea hematomului, resangerare, aparitia unui AVC ischemic, edemcerebral, hidrocefalie, epilepsie, vasospasm) sau de cauze sistemice (40%): infectii (respiratorii, urinare,venoase/arteriale la locul de acces), hipoxia (embolism pulmonar,IR,IC), tulburari metabolice hiponatremia,etc), sindroame coronariene acute. Recomandari intracerebrale: - hemoragia este urgenta medicala cu probabilitatea deteriorarii precoce, continuarea singerarii si deteriorarea progresiva, cu deficite clinice severe, mortalitate mare si morbiditate, deci trebuie recunoscuta prompt si diagnosticata (clasa 1 nivel A) IMAGISTICA in hemoragia intraparenhimatoasa Imagistica cruciala in evaluarea de urgenta a bolnavului cu suspiciune de hemoragie cerebrala este examinarea CT si/ sau IRM care au aceeasi importanta in identificarea hemoragiei, marimea, localizarea si cresterea hematomului. CT si IRM in particular secventele in gradient-echo ( IRM-GRE) au mare sensibilitate pentru hemoragia intracerebrala. Uneori hemoragiile mici si examenul efectuat dupa cateva zile de la debut pot sa nu fie vizibile dar produsii de degradare ai singelui ramin vizibili pe perioada lunga, IRM-GRE fiind cel mai bun test de a distinge hemoragia de ischemie la persoanele la care examenul se face trziu. Sensibilitatea CT in hemoragia cerebrala este probata de diferite studii. Hematomul apare hiperdens cu 40-60 unitati Hounsfield (HU), singura situatie cand hemoragia apare izodensa este cind hematocritul este scazut. In evoluie hematomul devine izodens scazind cu 2 HU/zi . CT poate fi superioara in diagnosticul hemoragiei intraventriculare in timp ce IRM este superioara in delimitare, identificarea edemului perihematomului si hernierilor intracraniene. CT cu contrast identifica anevrismele si MAV. CT poate urmari evolutia hematomului. Intr-un studiu prospectiv (1999), cresterea volumului hematomului cu 33% este detectat la 38% dintre pacienti in primele 2-3 ore, 2/3 din cazuri cu crestere in prima ora. Cresterea hematomului se asociaza cu risc de 5 ori mai mare de deteriorare clinica, evoluie nefavorabila si moarte. Localizarea lobara creste riscul de recurenta a hemoragiei pe termen lung cu 3,8 . Examenul IRM la fel ca si CT evidentiaza caracteristicile hematomului dar studii pentru diagnosticul de urgenta si evaluarea hemoragiei
multicentrice in stadiul acut (in primele 6 ore) si in hemoragiile cronice au aratat ca secventa IRM in gradient-echo are o mai mare sensibilitate. IRM este superior in identificarea malformatiilor (in special cavernoame) dar efectuarea examenului este contraindicata la 20%
78
dintre pacienti sau nu poate fi efectuata din cauza tulburarilor de constienta, tulburarilor hemodinamice, varsaturilor si agitatiei. Imaginile IRM depind de variabilele tehnice si biologice precum si secventele utilizate, virsta hematomului. Folosind camera magnetica de 1,5 T aspectul imaginilorRM sunt trecute in tabelul de mai jos: Virsta hematomului Hiperacut Ore,predomina oxihemoglobina, edem in jur Acut Zile,predomina deoxihemoglobina,edem in jur Subacut Saptamini,predomina methemoglobina Hiperintens Hipointens, subacut precoce cu predominenta intracelular predominenta extracelular Cronic Ani Hemosiderina, sau Hipointens margine de hemosiderina in jurul unei cavitati fluide Hipointens sau margine hipointensa in jurul unei cavitati fluide methemoglobinei hiperintens tardiv Hipointens Hipointens inconjurat de margine hiperintensa T1w Hipointens T2w Hiperintens
methemoglobinei
hiperintense
Imagistic
trebuie
diferentiata
hemoragia
intracerebrala
hipertensiva
de
cea
nonhipertensiva. Hemoragia dezvoltata in putamem, globus palidus, talamus, capsula interna, substanta alba periventriculara, punte si cerebel sunt obisnuite la pacientii cunoscuti hipertensivi si este atribuita bolii de vase mici hipertensive. In aceste situatii nu trebuie continuate investigatiile pentru o alta etiologie vasculara. CT si IRM au valoare particulara la pacientii cu hemoragie intraventriculara si la cei cu deteriorare clinica. La pacientii tineri necunoscuti hipertensivi trebuie continuate investigatiile cu angioTC, angioRM, si/sau arteriografie (DSA-Digital Subtraction Angiography). La bolnavii cu hemoragie lobara sau hemoragii multiple corticale si subcorticale (imaginile T2w) se suspicioneaza angiopatie amiloida . Examenele IRM reprezinta tehnica optimala pentru descoperirea malformatiilor de tip cavernom ( lowflow), hemoragii in tumori si alte cauze de hemoragie (tromboza sinusurilor venoase durale ).
79
Indicatiile de angiografie in hemoragia intracerebrala sunt: prezenta si a hemoragiei subarahnoidiene, calcificari anormale, anomalii vasculare precise, prezenta singelui in locuri neobisnuite, ca valea silviana sau o cauza neobisnuita de singerare ca hemoragiile intraventriculare izolate. Timpul cind se efectueaza angiografia balanseaza intre diagnostic si necesitatea interventiei neurochirurgicale, pacientul critic cu hemoragie si herniere necesita intii consult neurochirurgical, in timp ce pacientul stabil cu imagine de anevrism sau MAV va face DSA inaintea interventiei. DSA reprezinta metoda optima pentru malformatiile arteriovenoase (MAV). Hematomul poate modifica hemodinamica si MAV nu se vizualizeaza dect la DSA. Recomandari 1. Sensibilitatea in vizualizarea hemoragiei intracraniene acute - incluzand
HSA- este aproape egala pentru CT si IRM , daca protocolul IRM include T2* si /sau imagini PD (proton density). Monitorizarea este mai usoara daca se foloseste CT(clasa I, nivel A). 2. La pacientii cu hemoragie intracerebrala cu localizare tipica pentru
hemoragia hipertensiva si cu istoric clinic caracteristic pentru hemoragia hipertensiva nu sunt necesare explorari imagistice ulterioare (nivel B). In toate celelalte cazuri sunt indicate explorari imagistice ulterioare , la 4 sptmni de la debut. 3. Daca se indica evacuarea chirurgicala de urgenta a unei hemoragii
intracerebrale non-hipertensive , este necesara efectuarea in prealabil a unei explorari angio CT sau angio RM , DSA pentru evidentierea cauzei hemoragiei (clasa IIb). 4. Daca nu se indica evacuarea chirurgicala de urgenta a unei hemoragii
intracerebrale presupusa non-hipertensiva , atunci explorarea cauzei ar trebui sa se faca prin : IRM, daca se suspecteaza un cavernom sau anevrism; angio-CT sau angio-IRM daca se suspecteaza tromboza sinusala durala; DSA daca se suspecteaza ruptura anevrismala sau MAV piala sau durala . Aceste explorari se efectueaza ca proceduri de electie , cu exceptia rupturii anevrismale (clasa IIb).
TRATAMENTUL HEMORAGIEI INTRACEREBRALE In general bolnavii cu hemoragie cerebrala trebuie tratati in unitati de urgente neurovasculare sau in servicii de neurologie cu sectii de terapie intensiva. Tratamentele potentiale ale hemoragiei cerebrale includ oprirea si incetinirea sangerarii initiale in primele ore de la debut, scoaterea sangelui din parenchim sau ventriculi prin metode
80
mecanice si chimice, indepartarea factorilor cauzali, managementul complicatiilor, incluzand presiunea intracraniana crescuta si presiunea de perfuzie cerebrala scazuta; de asemenea include terapia complicatiilor cailor respiratorii, oxigenarea, echilibrul circulator, controlul nivelului glicemiei si hipertermiei, nutritia, precum si profilaxia trombozelor venoase profunde si tromboembolismului pulmonar. Din cauza lipsei studiilor clinice randomizate in ce priveste tratamentul medical si chirurgical metodele de tratament sunt variate si diferite.
Managenentul general al bolnavului cu hemoragie cerebrala in stadiul acut
Faza prespital Contientizarea public i educaia ngrijirea cu succes a unui bolnav cu AVC ncepe cu recunoaterea att de ctre populaie ct i de ctre profesionitii din sistemul medical a faptului c AVC este o urgen (conceptul timpul este creier), ca infarctul miocardic sau traumatismele severe si datorit complicaiilor precoce sau comorbiditilor (tulburrile strii de contien, crize convulsive, vrsturi sau instabilitate hemodinamic). De aceea, evitarea ntrzierilor trebuie s fie principalul deziderat n faza acuta prespital a managementului accidentului vascular cerebral. Aceasta are multiple implicaii n ceea ce privete recunoaterea semnelor i simptomelor accidentului vascular cerebral de ctre pacient, rude sau cei ce sunt de fa, natura primului contact medical i mijloacele de transport la spital. ntrzierile n timpul managementului acut al AVC au fost identificate la diferite niveluri: la nivel populaional, prin nerecunoaterea semnelor i simptomelor AVC i lipsa contactului cu serviciile de urgen; la nivelul serviciilor de urgen i al medicilor de urgen, unde pacienii cu accident vascular cerebral nu au prioritate; la nivel spitalicesc datorit ntrzierilor n neuroimagistic i ngrijiri intraspitaliceti ineficiente. Studiile care identific factorii demografici, sociali, culturali, comportamentali i clinici asociai cu durata mai mare prespital pot identifica intele campaniilor educaionale. Intervalul de la debutul simptomelor pn la primul telefon pentru a cere ajutor medical este partea predominant a ntrzierilor prespital. Motivele majore pentru contactul tardiv includ lipsa contientizrii simptomelor AVC i nerecunoaterea severitii lor, dar i negarea bolii i sperana c simptomele se vor rezolva. Aceasta sugereaz c educarea populaiei n recunoaterea simptomelor AVC i schimbarea atitudinii oamenilor fa de accidentul vascular
81
cerebral acut pot reduce durata de la debutul simptomelor pn la implicarea serviciilor medicale de urgen (SMU). Rareori pacientul va cere ajutor medical, n multe cazuri contactul iniial este fcut de un membru al familiei. Informarea i iniiativele educaionale trebuie de aceea s fie direcionate att ctre persoanele cu risc nalt de AVC ct i, de asemenea, ctre cei din jurul lor. Contientizarea AVC depinde de factori demografici i socio-culturali i de cunotinele medicale personale. Dei majoritatea oamenilor sunt de acord c AVC este o urgen i c ar cere ajutor medical imediat, n realitate numai pn la 50% telefoneaz la SMU. n multe cazuri primul contact este cu un membru al familiei sau cu medicul de familie. Majoritatea studiilor arat c numai aproximativ 33-50% dintre pacieni i recunosc propriile simptome ca AVC. Exist discrepane considerabile ntre cunoaterea teoretic a AVC i reacia n cazul unui AVC acut. Cele mai frecvente surse de informare sunt mass-media i prietenii i rudele care au cunotine despre AVC: numai rareori informaia provine de la medicul de familie sau din cri. Sursele accesate variaz cu vrsta: persoanele n vrst obin informaii din campaniile de sntate public sau de la medicul de familie, n timp ce persoanele mai tinere obin mai multe informaii de la televizor. Educaia trebuie, de asemenea, direcionat ctre paramedici i personalul din departamentele de urgen (DU) pentru a mbunti acurateea identificrii AVC i a grbi transferul ctre spital. Educaia paramedicilor crete cunotinele despre AVC, abilitile clinice i de comunicare i scade ntrzierile prespital. Valoarea educaiei postuniversitare este universal recunoscut, dar programele de pregtire pentru specialitii n AVC sunt nc eterogene n Europa. Adresarea i transferul pacienilor Recomandri 1.Programele educaionale pentru creterea contientizrii accidentului vascular cerebral la nivelul populaiei sunt recomandate (Clasa II, Nivel B). 2.Programele educaionale pentru creterea contientizrii accidentului vascular cerebral printre profesioniti (paramedici/medici de urgen) sunt recomandate (Clasa II, Nivel B). 3.Se recomand contactul imediat cu SMU (Clasa II, Nivel B). 4.Se recomand transportul prioritar cu alertarea n avans a spitalului care va primi pacientul (Clasa III, Nivel B)
82
5.Se recomand ca pacienii suspeci de AVC s fie transportai fr ntrziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate neurovascular sau in servicii de neurologie cu sectii de terapie intensiva care pot oferi tratament ultra-rapid (Clasa III, Nivel B). 6.Se recomand a fi efectuate imediat la camera de gard: evaluarea clinic, de laborator i imagistic, diagnosticul precis, decizia terapeutic i administrarea tratamentelor adecvate (Clasa III, Nivel B). 7.Se recomand ca n zonele ndeprtate sau rurale s se ia n considerare si transportul cu elicopterul pentru a mbunti accesul la tratament (Clasa III, Nivel C). Faza de spital Terapia generala Obiectivele tratamentului hemoragiei cerebrale acute sunt: 1.tratamentul general, care nu difera substantial de tratamentul AVC ischemic (v. ghidul corespunzator). Evaluarea neurologica si a functiilor vitale (TA, frecventa cardiaca, gazele sanguine si temperatura) trebuie continuu monitorizate si controlate; 2.prevenirea si tratamentul complicatiilor, care pot fi neurologice (edemul cerebral, crize) sau medicale (infectii, ulcere de decubit, tromboembolismul pulmonar); 3.preventia secundara pentru a scade incidenta (controlul HTA,controlul altor factori de risc); 4.reabilitarea precoce care nu este diferita de reabilitarea din AVC ischemic 5.terapie specifica directionata pe cresterea hematomului, optiuni terapeutice neurochirurgicale. Termenul de tratament general se refera la procedurile clinice si instrumentale, monitorizarea functiilor vitale, terapia de stabilizare a starii pacientului in faza acuta a hemoragiei cerebrale si are ca scop echilibrarea starii bolnavului folosindu-se cunostintele fiziologice si fiziopatologice ale producerii si evolutia accidentului cerebral hemoragic, cunoscind toate complicatiile care pot influenta evolutia hemoragiei Bolnavul cu hemoragie cerebrala trebuie tratat in sectii de urgente neurovasculare sau sectii de neurologie cu terapie intensiva; astfel se reduce mortalitatea si probabilitatea de evoluie favorabila este crescuta. Este general considerat ca supravietuitorul hemoragiei cerebarale are adesea un prognostic neurologic si functional mai bun ca dupa AVC ischemic. Componentele tipice ale ngrijirii n unitatea neurovascular n diferitele studii au fost: evaluarea neurologica si medical pentru diagnostic incluznd si imagistica (CT, imagistica prin rezonan magnetic [IRM]), i evaluarea precoce a nevoilor de nursing i terapeutice; recurentei precoce a hemoragiei
83
tratamentul
de
urgenta,
prevenirea
complicaiilor
tratamentul
hipoxiei,
hiperglicemiei, febrei i deshidratrii; Att unitile neurovasculare acute ct i cele specializate interneaz pacienii n faza acut i continu tratamentul, apoi ar trebui transferat in sectii de recuperare neurologica dup 1-2 sptmni unde se continua tratamentul i recuperarea pentru cteva sptmni dac este necesar ( v. Ghidul de tratament de recuperare dupa AVC ). Dei numai o parte a pacienilor cu hemoragie cerebrala ajung la spital ntr-o situaie amenintoare de via, muli au tulburari neurologice semnificative sau comorbiditi. Trebuie rapid recunoscute simptomele i semnele care pot anuna complicaii ulterioare, cum sunt infarctele cerebrale cu efect de mas, hemoragia sau AVC-ul recurent i afeciunile medicale, cum sunt criza hipertensiv, infarctul miocardic coexistent, pneumonia de aspiraie,insuficiena cardiac sau renal. Managementul general al pacientului cu hemoragie cerebrala include: tratamentul tulburarilor respiratorii, cardice, controlul TA, reechilibrare hidroelectrolitica si metabolica. Masurile de preventie se refera la tromboza venoasa profunda, embolismul pulmonar, pneumonia de aspiratie si alte infectii, ulcerul de decubit. Masurile generale sunt aceleasi, vor fi prezentate numai procedurile diferite. Recomandari pentru tratamentul medical initial: Clasa I x Toti pacientii cu hemoragie intracerebrala acuta ar trebui tratati in unitatile
de urgente neurovasculare sau sectiile de neurologie cu terapie intensiva daca starea pacientului este grava, deoarece hemoragia reprezinta o urgenta medicala de gravitate mare, la care se asociaza frecvent cresterea presiunii intracraniene si a presiunii arteriale, necesita frecvent intubare si asistare ventilatorie, apar numeroase complicatii medicale (clasa I, nivel B). Tratamentul in unitatile de urgente neurovasculare scade mortalitatea si creste probabilitatea unui prognostic functional bun. x x Febra si cauza ei se trateaza cu medicatie antipiretica (clasa I, nivel C) Mobilizarea si reabilitarea sunt recomandate la pacientii cu hemoragie
intracerebrala care sunt clinic stabili (clasa I, nivel C) Clasa II x Monitorizarea cardiaca continua este indicata in primele 48 - 72 ore de la
debut in special la pacientii cu cardiopatii cunoscute , istoric de aritmii , TA instabila , semne si simptome de insuficienta cardiaca , modificari EKG , hemoragie ce afecteaza cortexul insular (nivel C)
84
Hiperglicemia persistenta >140 mg/l, peste 24h se asociaza cu evoluie
nefavorabila astfel ca trebuie tratata cu administrare de insulina (clasa II a, nivel C) Managementul TA Monitorizarea TA si tratamenul ei ramine o problema critica in tratamentul general al bolnavului cu hemoragie cerebrala, controversele ramin in legatura cu limita de tratament a HTA dupa hemoragie si ischemia din jurul hematomului( nu exista studii clinice randomizate mari). Nivelul optim al TA trebuie sa se bazeze si pe factori individuali: hipertensiune intracraniana, vrsta, intervalul de timp de la debut.Teoretic cresterea presiunii arteriale creste riscul continuarii sangerarii , presiunii intracraniene, cresterii volumului hematomului, fiind dificil de gasit cauza reala a inrautatirii starii pacientului. Contrar tratamentul agresiv al HTA poate reduce presiunea de perfuzie cerebrala (PPC) care poate compromite fluxul cerebral adecvat in conditii de presiune intracraniana crescuta si teoretic ar accentua leziunile cerebrale.. In general, bolnavul cu accident vascular cerebral cu HTA are curba autoreglarii debitului sanguin cerebral spre dreapta, aceasta inseamna ca pacientii hipertensivi pot tolera presiunea arteriala mai mare. In mod obisnuit presiunea arteriala medie trebuie sa fie scazuta gradual, sub 120 mmHg, la persoanele hipertensive cronic si scaderea trebuie facuta lent, cu aproximativ 20%. Bazate pe aceste date, nivelul optim al TA la pacientii cu hemoragie cerebrala este de 180 / 105 mm Hg pentru pacientii cu HTA cunoscuta sau cu semne de HTA cronica (EKG, modificari retiniene). Daca tratamentul este necesar, tinta TA trebuie sa fie 160-100 mm Hg. La pacientii fara HTA cunoscuta, limita superioara este 160/95 mm Hg; daca tratamentul este necesar, tinta TA trebuie sa fie 150/90 mmHg. Aceste limite trebuie adaptate la valori mai mari la pacientii cu HTA intracraniana pentru a garanta presiunea de perfuzie cerebrala la cel puin 60-70 mmHg. Alta indicatie pentru antihipertensive este tratamentul adaptat in cazul infarctului de miocard acut concomitent, insuficienta cardiaca, insuficienta renala acuta, encefalopatie hipertensiva acuta sau disectie de aorta cind tinta si nivelul tratamentului HTA sunt mai mici. Trebuie evitati antagonistii de canale de calciu sublingual pentru riscul de scadere brusca a TA, posibil furt ischemic si rebound hipertensiv. Se poate administra captopril 6,25-12,5 mg oral. Se administraza antihipertensive intravenos cu perioada de injumatatire scurta de prima intentie: Labetalol 10-80 mg (inca nefolosit in Romania), Esmol, Nicardipin, Enalapril, Urapidil, Nitroprusiatul de sodium uneori este necesar in ciuda unor efecte secundare ca tahicardia reflexa, ischemia coronariana, actiunea antiplachetara si cresterea hipertensiunii intracraniene care pot duce la scaderea PPC.
85
Antihipertensive care pot fi folosite in hemoragia intracerebrala acuta Medicament Labetalol Doza Raspuns Durata 3-6 ore
20-80 mg bolus la fiecare 10 5-10 min minute, pana la 300mg; 0,5-2,0 mg/min
Esmolol
250-500g/kg/min apoi 50-500g/kg/min
bolus, 1-2 min
10-30 min
Urapidil
12,5-25 mg bolus 5-40 mg/h
3-5 min
4-6 ore
Nitroprusside Nicardipine Enalaprilat Hydralazine Fenoldopam
0,2-10g/kg/min 5-15 mg/h 1,25-5 mg la fiecare 6 ore 10-20 mg bolus 0,1-0,3 g/kg/min 5-10 min 15-30 min 10-20 min <5 min
2-5 min 0,5-4 ore 6-12 ore 1-4 ore 30 min
Diuretice Furosemid Recomandari x Tratamentul antihipertensiv imediat este recomandat la pacientii cu 20-40 mg bolus 2-5 min 2-3 ore
insuficienta cardiaca , disectie de aorta , infarct miocardic acut si insuficienta renala acuta , dar trebuie aplicat cu prudenta (clasa IIb). x x Scaderea TA de rutina nu este recomandata . Se recomanda tratament antihipertensiv in urmatoarele cazuri (clasa I) :
a) La pacienti cu istoric de HTA sau semne (ECG sau retiniene) de HTA cronica daca TAS > 180 mm Hg si/sau TAD >105 mm Hg. TA tinta ar trebui sa fie 170/100 mm Hg (TA medie 120 mm Hg) b) La pacienti fara istoric de HTA - daca TAS >160 si/sau TAD >95 . TA tinta= 150/90 mm Hg (TA medie 110 mmHg) c) Trebuie evitata scaderea TA medii cu mai mult de 20% . d) In cazul pacientilor monitorizati pentru PIC crescuta , valorile tinta ale TA trebie adaptate pentru a asigura o CPP> de 70mm Hg . x Medicamentele recomandate pentru scaderea TA sunt: labetalol I.V. ,
urapidil , nitroprusiat de Na , nitroglicerina I.V. , captopril po . Se evita nifedipina po si scaderea brusca a TA. Prevenirea trombozei venoase profunde si a tromboembolismului pulmonar
86
Are o importanta majora in ingrijirea bolnavului cu hemoragie cerebrala
prin
administrarea subcutanata a heparinei nefractionate sau a heparinelor cu greutate moleculara mica care reduc riscul tromboembolic dar este posibil ca efectul lor sa fie contrabalansat de complicatiile hematomului cerebral (cresterea hematomului). In primele zile ale debutului hemoragiei cerebrale de regula se evita astfel de tratamente dar se pot administra numai la pacientii cu risc inalt de tromboze venoase profunde si tromboembolism pulmonar la jumatate din doza uzuala recomandata. Trebuie monitorizat nivelul de anticoagulare.. Rata recurentei hemoragiei intracraniene in primele 3 luni dupa hemoragia acuta este de 1%, teoretic anticoagularea creste riscul hemoragiei de 2 ori astfel trebuie cantarit riscul aparitiei tromboembolismului vs riscul recurenta hemoragiei in care rata mortalitatii este de 50%. Riscul recurentei hemoragiei este dependent de vrsta si localizare (risc mai mare au pacientii cu hemoragia lobara, datorita angiopatiei amiloide). Se pot folosi metode mecanice (compresie mecanica intermitenta) O alta optiune este plasarea unui filtru pe vena cava inferioara dar nu sunt studii clinice. Recomandarea curenta este ca la pacientul stabil neurologic sa se administreze o doza mica de heparina subcutanat sau heparina cu greutate moleculara mica incepind din ziua a doua dupa debutul hemoragiei. (The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.) Recomandari pentru prevenirea trombozei venoase si embolismului pulmonar x Pacientilor cu hemoragie primara li se recomanda sa aiba compresie
mecanica (ciorapi medicinali, compresie pneumatica intermitenta) pentru preventia trombembolismului mai ales la cei cu deficite motorii , imobilizati (opinia expertilor). x dupa incetarea sangerarii (prin documentare imagistica) se recomanda doze
mici de heparina cu greutate moleculara mica, subcutanat sau heparina nefractionata la pacientii cu hemiplegie dupa 3-4 zile de la debut(clasa II b, nivel B) x decizia de terapie anti trombotica pe termen lung sau plasarea unui filtru pe
vena cava inferioara trebuie sa fie discutata in legatura cu cauza hemoragiei (amiloidoza are risc crescut de recurenta hemoragiei vs hipertensiune), conditiile asociate riscului crescut de tromboza arteriala (fibrilatia triala) si alte comorbiditati care modifica mobilitatea pacientului(clasa II b, nivel B) Tratamentul complicatiilor hemoragiei cerebrala Tratamentul hipertensiunii intracraniene Cresterea presiunii intracraniene, edemul cerebral si efectul de masa sunt asociate cu morbiditate si mortalitate mare dupa hemoragie cerebrala. Hipertensiunea intracraniana modifica starea de constienta a pacientului cu hemoragie
87
cerebrala deci necesita monitorizare. Tinta tratamentului presiunii intracraniene crescuta este sa se mentina PPC in jur de 60-70 mmHg. Metodele pentru decompresiunea medicala includ: x metode generale (ridicarea capului la 30 grade imbunatatese scurgerea jugulara si
scade hipertensiunea intracraniana, trebuie sa se evite la bolnavii cu hipotensiune hipovolemica, inlaturarea durerii si sedare) x hiperventilatia controlata, diuretice osmotice si barbiturice administrate IV.
Aceste tehnici sunt folosite mai ales in temporizarea interventiei neurochirurgicale. Nu se administreaza corticosteroizi. Pragul de hiperventilatie terapeutica este sa se ajunga PCO2 arterial la 30-35 mmHg. Efectul hiperventilatiei controlate este tranzitoriu, lipsa reducerii presiunii intracraniene reprezinta factor de pronostic nefavorabil. x Solutiile hiperosmolare ca manitol 20% care produce o scadere rapida a presiunii
intracraniene si este observat in primele 20 de minute de administrare in bolus iv. Efectul poate fi independent de diureza secundara. Doza de manitol 20% este de 0,75-1 g/kg corp administrat in bolus urmat de 0,25-0,5 g/kg corp la 3-6 ore in functie de starea neurologica, balanta hidrica si osmolaritatea serului care poate creste la dozele repetate de manitol. Osmolaritatea trebuie mentinuta intre 300-320 mos/ litru. Manitolul poate produce insuficenta renala si tulburari electrolitice. x Daca hipertensiunea intracraniana nu poate fi controlata cu terapie osmotica si
hiperventilatie poate fi discutata posibiliatea inducerii comei barbiturice care reduce fluxul sanguin cerebral, scade metabolismul si secundar scade presiunea intracraniana. Coma se induce cu Pentobarbital (3-10 mg/kg corp cu rata de administrare 1 mg/kg/minut sau Thiopental 10mg/kg in perfuzie continua. Dozele sunt adaptate folosind monitorizare EEG. Experienta cu doze mari de barbiturice este limitata, necesita studii ulterioare. Recomandari: x x (clasa IIa). x Tratamentul medical al presiunii intracraniene crescute include - manitol, Monitorizarea continua a presiunii intracraniene trebuie luata in
considerare la pacientii care necesita ventilatie mecanica (clasa IIa). Tratamentul medical al hipertensiunii intracraniene trebuie initiat daca
deteriorarea clinica poate fi corelata cu cresterea edemului cerebral-vizualizat CT si IRM
hiperventilatia pe termen scurt aplicata intermitent (clasa IIa) Crizele tip epileptic In studiile prospective incidenta crizelor post-hemoragie cerebrala s-a gasit mai crescuta decit in accidentul vascular ischemic. 28% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrala au modificari
88
EEG comparativ cu 6% la cei cu accident ischemic. Crizele pot apare la 21% din hemoragiile subcorticale si se asociaza cu agravare neurologica (crestere NIHSS ). Virsta si scorul NIHSS initial sunt factori independenti de predictie a evoluiei. In alte studii prospective, 4,2% dintre pacienti au crize la debut sau in primele 24 de ore, 3,8 % au avut crize in primele 29 de zile. Aparitia crizelor este crescuta in hemoragiile lobare si hemoragiile cerebrale mici. Crize non-convulsivante ca status epilepticus au foat detectate la 28% dintre pacientii aflati in stupor sau coma. Recomandari x x (nivel C). x x treptat . x Daca reapar crize , trebuie administrat tratament anticonvulsivant cronic . Aparitia crizelor de tip epileptic necesita folosirea terapiei antiepileptice Tratamentul profilactic precoce al crizelor epileptice nu este recomandabil
tuturor pacientilor. Poate fi luat in considerare la pacienti cu hemoragie lobara. Tratamentul antiepileptic va fi administrat doar in cazul aparitiei crizelor
specifice (clasa I, nivel B). Tratamentul antiepileptic trebuie continuat 30 de zile , apoi trebuie intrerupt
Tratamentul specific AVC hemoragic Hemoragia intracerebrala reprezinta un grup heterogen de conditii patologice la care tratamentul neurochirurgical este diferentiat in functie de localizarea hemoragiei (supra sau infra tentoriala), prezenta sau absenta anevrismelor sau altor cauze ale hemoragiei cerebrale spontane. De retinut ca dupa producerea hemoragiei cerebrale aceasta poate atinge dimensiunile maxime in 15-20 minute, uneori singerarea continuand pina la 24 de ore. Dificultatile indicatiilor de tratament (medical sau chirurgical) si mai ales ale tratamentului chirurgical justifica unele internari si tratarea hemoragiei intracerebrale in sectii de neurochirurgie unde exista o dotare corespunzatoare si specialisti cu experienta. Tratamentul paleativ este cel mai adecvat managenent pentru pacientii batrini cu tulburari ale starii de constienta si cu volum mare, probabilitatea de evoluie buna fiind foarte mica Hemoragia supratentoriala fara anevrism Evidente Sunt 12 studii prospective ale caror rezultate au fost in favoarea chirurgiei precoce nediscutindu-se hemoragiile cu extensie intraventriculara. Rezultatele studiului STICH (International Surgical Trial in Intracerebal Haemorrage) arata per global ca evacuarea
89
chirurgicala precoce (24 ore) nu este diferita de tratamentul conservator initial. Observatiile clinice recomanda politica conservatoare. Analizele posthoc din studiul STICH arata ca in cele 2 subgrupuri (pacienti cu stare de constienta cu scala GCS intre 9-12 si localizarea profunda/superficiala) exista un beneficiu semnificativ al interventiei chirurgicale precoce in urmatoarele situatii: craniotomia modifica starea de constienta dupa scala GCS de la 9 la 12 si cand hematomul este superficial, mai mic de 1 cm. Pornind de la aceste date, in prezent este in desfasurare un mare studiu international multicentric ( STICH II ) care urmareste sa diferentieze mai bine subgrupurile de pacienti cu AVC hemoragic care beneficiaxa de evacuare chirurgicala precoce de cei care beneficiaza mai mult de tratament medical exclusiv. Hematoamele profunde nu au un beneficiu de craniotomie. Se poate considera aspiratia sterotaxica, ambele necesita studii clinice suplimentare. Hemoragia cerebeloasa Determina leziuni directe prin compresiunea sau distructia cerebelului sau poate produce hidrocefalie. Evidente Evacuarea hematomului poate fi facuta daca examenul clinic si imagistic evidentiaza obliterarea spatiilor lichidiene infratentoriale. Sunt raportate rezultate bune dupa evacuarea chirurgicala a hematomului cerebelos dar perioada optima de interventie nu este stabilita si nu sunt studii clinice prospective. Este universal acceptat drenajul ventricular pentru hidrocefalie in orice perioada dupa debut. Pentru aceasta drenajul ventricular si evacuarea hematomului cerebelos trebuie efectuate daca hidrocefalia apare sau daca hematomul este mai mare de 2-3 cm in diametru. Virsta avansata si coma sunt factori de pronostic nefavorabil. Hemoragia intraventriculara Evolutia hemoragiei intracerebrale este mult mai grava daca se asociaza cu hemoragia intraventriculara cind hidrocefalia este obisnuita iar cheagul adesea blocheaza drenajul LCR. Pentru aceste motive se discuta tromboliza intraventriculara cu urokinaza sau rtPA prin drenaj ventricular extern care este mai eficient. Sunt necesare mai multe studii clinice . Tratamentul hidrocefaliei Hidrocefalia apare in orice tip de hemoragie intracerebrala, in hemoragia
subarahnoidiana este adesea nonobstructiva sau comunicanta, in timp ce in hemoragia intracerebrala sau intraventriculara este mai sigur obstructiva sau de tip necomunicant; in hemoragia cerebeloasa este totdeauna obstructiva. Metodele de tratament depind de tipul hidrocefaliei, de altfel toate tipurile pot fi tratate cu acces ventricular. Drenajul extern poate fi ventricular sau lombar. Calea lombara este absolut contraindicata pentru toate tipurile de
90
hidrocefalie obstructiva sau daca etiologia este dubioasa. Drenajul intern se face cu shunt peritoneal. Ventriculostomia endoscopica a ventricului III este rareori cu succes in hidrocefalia asociata hemoragiei intracraniene cu exceptia nounascutului. Sunt studii puine pentru alte metode care sa compare diferite tipuri de drenaj. Este necesara terapia antibiotica in shuntul LCR. Hemoragia intracraniana determinata de malformatii arteriovenoase Aproximativ jumatate din malformatiile arteriovenoase se manifesta cu hemoragii intracraniene, iar riscul de resingerare este mare (18% in primul an dupa hemoragia initiala). Interventia chirurgicala sau endovasculara a malformatiilor nu trebuie considerata urgenta in aceeasi masura ca ruptura anevrismala. In afara de cazul cind se gaseste anevrismul ca sursa de hemoragie, cea mai buna metoda este stabilizarea pacientului astfel ca sa fie expus minim la complicatiile perioperatorii acute si apoi sa se efectueze tratamentul MAV in 4-12 saptamini de la singerare. Managementul include observarea, embolizarea, excizia chirurgicala sau radioterapia stereotaxica. Combinatia acestor tratamente a oferit cele mai bune rezultate insa nu sunt studii prospective dar neurochirurgii recomanda tratamentul chirurgical al MAV. In general embolizarea endovasculara este optionala in tratamentul patologiei vasculare de tip anevrisme, MAV si MAV durale cu exceptia cavernoamelor. Angioamele cavernoase sunt leziuni vasculare cu rata de singerare anuala 0,7 % pe leziune. Pacientul cu o hemoragie in antecedente are un risc de resingerare de 4,45 %. Obisnuit, hemoragia consecutiva nu este grava pentru angiomul cavernos (sistemul low flow). Optiunea de tratament in cavernom depinde de evolutia naturala a bolii, localizarea si accesibilitatea chirurgicala. Indicatia principala pentru tratamentul neurochirurgical este preventia hemoragiilor intracerebrale, dar trebuie evaluat riscul individual de hemoragie, riscul de morbiditate si mortalitate din timpul procedurii chirurgicale. Chirurgia minim invaziva(evacuarea cheagului) Reduce timpul operator, se efectueaza cu anestezie locala, reduce leziunile profunde. Aspiratia endoscopica pentru hemoragiile supratentoriale au fost studiate in studii clinice mici dar rezultatele evacuarii endoscopice in hematoamele mici conduc la o semnificativa imbunatatire a calitatii vietii dect cele tratate medical mai ales daca bolnavii au sub 60 ani si hematoame lobare. Terapia trombolitica si aspiratia hematomului Zuccarello raporteaza un studiu in care pacientii au fost tratati conservator sau chirurgical in primele 24h de la debut si randomizati in primele 3h. Infuzia stereotaxica de urokinaza a condus la reducerea semnificativa a deceselor,
91
dar fara semnificatie statistica in evolutia functionala. Instilarea rtPA intraventicular pentru evacuarea cheagului la pacientii cu hemoragie intraventriculara severa in primele 1-3 zile, comparativ cu ventriculostomia singura, scade mortalitatea cu 60-90% vs 5%. Trecerea in revista a datelor din literatura sugereaza ca folosirea intraventriculara a fibrinoliticelor conduce la o incidenta scazuta a complicatiilor (infectii si hemoragie). De asemenea administrarea dozelor repetate de rtPA scade edemul perihematom, cresterea scorului NIHSS si mortalitatea. Rezultate studiului multicentric cu administrarea rtPA in cavitatea hematomului vs tratamentul medicamentos in studiul MISTIE-(minimally invasive stereotatic surgery rtPa for ICH evacuation), a condus la urmatoarele ipoteze: 1. folosirea chirurgiei minimal invasive plus rtPA pentru 3 zile este sigura pentru
tratamentul bolnavilor cu hemoragii intracerebrale; 2. folosirea precoce produce reducerea dimensiunilor hematomului; aspiratia
ghidata CT reduce 71% din hematoamele originale si prin ghidaj ultra sonic reduce cu 81%. Aceste procentaje variaza semnificativ cu perioada interventiei. Momentul evacuarii hematomului Decizia in ce priveste momentul cand trebuie intervenit ramane controversata, studii clinice au raportat date variabile (de la 7h pana la 72 h, de la debutul simptomatologiei ) dar nu s-au gasit diferente semnificative statistic in ce privete mortalitatea si evolutia intre tratamentul chirurgical si conservator. Unele date clinice au aratat ca evacuarea ultraprecoce (7h) poate fi benefica. De asemenea s-a concluzionat ca hematomul spontan supratentorial trebuie tratat conservator. Recomandari pentru timpul operator Clasa II x nu exista evidente daca craniotomia ultraprecoce imbunatateste evolutia sau
mortalitatea. Interventiile in primele 12h cu metode puin invazive arata un oarecare beneficiu dar numarul de pacienti tratati este foarte mic (clasa II b, nivel B). Craniotomia foarte precoce poate fi asociata cu risc crescut de resangerare (clasa II b, nivel B). Clasa III x evacuarea intarziata prin craniotomie ofera beneficiu minimal dar cu un alt
grad de nesiguranta; la pacientii in coma si hemoragii profunde, evacuarea hematomului prin craniotomie poate sa agraveze evolutia si nu se recomanda (clasa III, nivel A) Terapia hemostatica Folosirea terapiei hemostatice in tratamentul hemoragiei intracerebrale cu diversi agenti (acid epsilonaminocaproic) nu a dovedit eficacitate, administrarea rFVIIa (recombinat factor 7A)
92
ca tratament pentru pacientii cu hemofilie si folosit pentru oprirea singerarii intracraniene au condus la efecte trombotice si fara dovezi de beneficii clinice la pacientii cu hemoragie cerebrala primara. Recomandari pentru tratamentul specific al hemoragiei cerebrale x Craniotomia trebuie luata in considerare daca apare deteriorarea starii de
constienta (de la scor GCS 9-12 la mai mic sau egal cu 8 ), daca hemoragia este superficiala ( subcortical la sub 1 cm de la suprafata si nu ajunge pana la ganglionii bazali ) , sau daca hemoragia este localizata la nivelul cerebelului si este mai mare de 3 cm, cu tablou neurologic spre agravare sau compresie pe trunchiul cerebral si/sau hidrocefalie care necesita terapie chirurgicala evacuatorie cat mai curand posibil (clasa I, nivel B). x x x Hematoamele profunde nu au indicatie de craniotomie (nivel C). Aspiratia stereotactica poate fi luata in considerare (clasa IIb ) , mai ales
daca exista efect de masa . Optiunile de tratament pentru MAV includ : monitorizarea, embolizarea ,
excizia chirurgicala sau radioterapia tintita. Aceste tratamente pot fi combinate . In cazul in care se ia in considerare excizia chirugicala , aceasta trebuie efectuata in primele 2 -3 luni de la debut(clasa IIb). In cazul in care starea de constienta a pacientului este alterata , iar hematomul este mai mare sau egal cu 3cm in diametru, se poate efectua evacuarea in urgenta cu excizia MAV in acelasi timp operator (clasa IIb). x x sau lombar x Nu se recomanda utilizarea de factor VII activat recombinat (rFVIIa) in
afara studiilor clinice de faza III ( nivel B ). Hidrocefalia comunicanta poate fi tratata prin drenaj extern - ventricular ( clasa IIb ) . Drenajul lombar este contraindicat in toate tipurile de
hidrocefalie obstructiva sau daca nu este stabilita etiologia . Tromboliza intraventriculara poate fi luata in considerare daca devine
necesar un drenaj ventricular extern ( clasa IIb ) , dar nu la sugari .
ASPECTE SPECIALE IN MANAGEMENTUL HEMORAGIEI CEREBRALE Hemoragia datorita tratamentului anticoagulant si fibrinoliza. Managementul hemoragiei si reluarea terapiei antitrombotice Datele recente raporteaza ca hemoragia cerebrala apare cu o frecventa de aproximativ 0.3-0.6/ an la pacientii cu tratament anticoagulant si conditii asociate cu: angiopatia amiloida cerebrala si leucoaraioza. Cresterea INR intre 2-3 este asociata cu riscul hemoragiei cerebrale in special peste valorile de 3.5-4.5. Riscul de hemoragie se dubleaza cu 0.5 peste INR=4.5. De asemenea
93
cresterea INR este corelata cu expansiunea hematomului si prognosticul. Leucaraioza reprezinta un alt factor de risc de hemoragie la bolnavii anticoagulati. In legatura cu reintroducerea anticoagulantelor dupa hemoragia datorita anticoagularii, pentru preventia embolismului cardiogenic la pacientii cu fibrilatie adriala nonvalvulara, riscul este de 5%, 12% pe an la cei cu accident vascular cerebral ischemic si 4% la pacientii cu proteza mecanica valvulara. Este o decizie dificila si trebuie cantarit riscul de preventie a emboliei cerebrale si recurenta hemoragiei cerebrale (nu exista studii). Sunt date puine care sugereaza anticoagularea si administrarea concentratului de protrombina dupa hemoragia cerebrala la pacientii cu proteza valvulara sau fibrilatie cronica non valvulara ( risc relativ mic de evenimente embolice dupa 7-10 zile ), dupa care se reincepe anticoagularea. La pacientii cu risc scazut de infarct cerebral si risc crescut de angiopatie amiloida (pacient varstnic, cu hemoragie lobara, cu evidenta imagistica de microsangerari), tratamentul antiplachetar poate fi o solutie mai buna in preventia ischemiei cerebrale dect anticoagularea. Hemoragia legata de fibrinoliza. Tratamentul trombolitic pentru infartul cerebral ischemic se poate complica cu hemoragie cerebrala la 3-9% dintre pacienti. Debutul hemoragiei dupa tromboliza are un pronostic prost pentru ca hemoragia se dezvolta rapid, poate fi multifocala iar rata decesului dupa 30 zile este mai mare de 60%. Recomandarile de tratament sunt infuzie de trombocite 6-8 unitati si crioprecipitat care contine factor VIII, iar tratamentul chirurgical trebuie initiat numai dupa ce este stabilizata hemoragia cerebrala si coagularea. Recomandari Clasa I x x Sulfatul de protamina se foloseste in hemoragia cerebrala dupa administrare
de heparina, doza depinde de timpul de la intreruperea heparinei (clasa I, nivel B); Pacientii cu hemoragie cerebrala dupa tratament cumarinic se trateaza cu
vitamina K (clasa I, nivel B).
Clasa II x x Complexul concentrat de protombina, complex de factor IX si rFVIIa
normalizeaza INR foarte rapid dar are mare risc de tromboembolism (clasa II b, nivel B); Decizia de reincepere a terapiei antitrombotice dupa hemoragia secundara
terapiei antitrombotice depinde de riscul de tromboembolism arterial sau venos, riscul recurentei hemoragiei si comorbiditatile pacientului. Pentru pacientii cu risc scazut de
94
embolie cerebrala (fibrilatia atriala fara alte evenimente ischemice in antecedente) si cu risc crescut de angiopatie amiloida (pacient varstnic cu hemoragie lobara) sau deficite neurologice severe, terapia antiplachetara este cea mai buna alegere; x x La pacientii cu risc foarte mare de tromboembolism, terapia anticoagulanta
poate fi inceputa dupa 7-10 zile de la debutul hemoragiei (clasaII b, nivel B); Tratamentul pacientilor cu hemoragie dupa terapia trombolitica include
administrarea urgenta a factorilor de coagulare si trombocitari (clasa II b, nivel B) Pentru normalizarea INR se foloseste: Plasma proaspata congelata ( FFP ) 20ml/kg,vitamina K. Se efectueaza CT imediat si probe de coagulare: INR, timpul de prombina, D-dimeri, fibrinogen, CBC. Se administreza 4 unitati si vit.K 10 mgIV la 10 min. si jumatate din FFP-10ml/kg. Se pot adminisra diuretice. Se repeta INR si 10 ml/kg la fiecare 20-30 minute pana se normalizeaza INR. Hemoragia datorita heparinei:se opreste heparina, se efectueaza CT, INR, PTT, numaratoare de plachete, CBC, fibrinogen, timp trombina, D-dimeri. Se administreza protamina 25 mg doza initiala, PTT> 10 minute si daca este crescut se administreaza 10 mg.si se repeta pana PTT se normalizeaza. Folosirea anticoagulantelor dupa hemoragia cerebrala Recomandari: Pentru pacientii care dezvolta HIP ,SAH ,sau HSD , toata medicaia anticoagulanta si antiplachetara trebuie intrerupta in timpul perioadei acute pentru cel puin 1-2 sptmni dupa evenimentul hemoragic si efectul anticoagulant trebuie neutralizat imediat cu agenti adecvati ( ex. Vitamina K , plasma proaspat congelata ) ( Clasa III , nivel B ) . Pentru pacientii care necesita anticoagulare la scurt timp dupa hemoragia cerebrala , heparina nefractionata in pev poate fi mai sigura dect ACO . ACO pot fi reincepute dupa 3-4 sptmni cu control riguros al coagularii si mentinerea INR la limita inferioara a intervalului terapeutic ( Clasa III b, nivel C ) . In circumstante speciale se recomanda : - nu se reinstituie anticoagularea dupa SAH pana ce anevrismul nu este rezolvat definitiv chirurgical ( Clasa III , nivel C ); - pacientii cu HIP lobara sau microsangerari si suspiciune de angiopatie amiloida au un risc mai mare de resangerare la reinstituirea anticoagularii ( Clasa II b , nivel C ); - pentru pacientii cu infarct transformat hemoragic se poate continua anticoagularea in functie de tabloul clinic specific si indicatia subiacenta pentru tratamentul anticoagulant ( Clasa II b, nivel C ).
95
Managementul hemoragiei cerebrale la purtatorii de valva mecanica si la cei cu fibrilatie atriala non valvara 1. Oprirea AVK si neutralizarea in urgenta a efectului anticoagulant indus de AVK Hematoamele cerebrale sub AVK au particularitatea de a-si creste volumul in timpul primelor 48-60 de ore, ceea ce explica in mare parte gravitatea lor , in raport cu hematoamele spontane . Este motivul pentru care oprirea AVK si neutralizarea efectului anticoagulant sunt recomandate in urgenta cu toate ca nu a fost demonstrat ca INR corectat aduce un beneficiu . Recomandarile actuale apeleaza la administrarea de concentrate de PPSB ce permit o corectie rapida a INR si de vitamina K pe cale intravenoasa in scopul obtinerii unui INR < 1,4 . 2. Cand trebuie reluata anticoagularea ? Pentru PV mecanice , anumiti autori preconizeaza o reluare rapida avand in vedere complicatiile embolice din ziua opririi AVK , altii prefera o reluare diferita pentru a limita riscul de hemoragie cerebrala . Niciunul din aceste doua studii nu pot fi validate . In unele studii in care INR n-a fost corectat , s-a produs recidiva hemoragica cerebrala in primele zile dupa reluarea precoce a heparinei . Invers , in alte studii , o reluare tardiva a anticoagularii incepand cu ziua de 10 -14 este asociata de complicatii embolice cerebrale . Pacientii cu PV mecanice mitrale sunt mai expusi. Pentru pacientii cu FANV nu dispunem dect de studiul lui T.G. Phan si col. care estimeaza ca riscul de a face un AVC ischemic la 30 de zile este mic ( 2 % ) , in cazul reluarii tardive a anticoagularii . Apare deci obligativitatea cunoasterii aprofundate a fiecarui caz , deoarece in momentul actual atitudinea noastra nu poate fi dect empirica , in incercarea de a identifica factorii de risc tromboembolici si hemoragici ai fiecarui pacient . Pentru RTE ( riscul tromboembolic ) , in special crescut in PV mecanice , principalii factori de risc de luat in consideratie sunt : vrsta , starea cardiaca subiacenta , evaluata daca este posibil prin ecocardiografie transesofagiana , antecedentele de AVC ( in special cele aparute in anticoagularea insuficienta ) . Pentru PV mecanice va trebui tinut seama in plus de pozitia protezei , mitrala sau aortica , de tipul protezei utilizate si de o asociere cu FA . Pentru riscul hemoragic trebuie sa se determine parametrii ce ar putea fi predictivi ai riscului agravarii precoce . Printre acesti factori de gravitate , retinem tulburrile de constienta , volumul initial al hematomului si eventuala sa extensie intraventriculara , ca si o HTA rau controlata . Din punct de vedere practic , putem schematiza doua tipuri de situatii : 1.Tulburari de constienta ( hematom de mari dimensiuni ) , cu extensie intraventriculara.
96
Pacientii cu FANV ce beneficiaza de tratamentul anticoagulant au un risc hemoragic important . Un anumit numar de factori sunt martorii unui RTE crescut si in acelasi timp constituie factori de risc hemoragic ( vrsta avansata , HTA , antecedente de ischemie cerebrala ) . Cum este vorba de subiectii adesea de vrsta inaintata , riscul de a avea leziuni cerebrale predispozante sangerarii , cum sunt leucoaraioza , microsangerarile sau o angiopatie amiloida revelata cu ocazia unui hematom , este de asemenea mai mare . Este motivul pentru care este propusa o reluare mai tardiva a anticoagularii (14 zile), cu toate ca riscul de a face un AVCischemic in luna ce urmeaza opririi AVK pare mic ( 2 % in prima luna ) . Pentru pacientii purtatori de PV mecanice , riscul de AVC ischemic imediat dupa oprirea AVK ar putea fi superior celui in raport cu FANV ( 20 % in prima luna ). Astfel , o reluare precoce a anticoagularii ar putea fi justificata in prima saptamana daca este vorba de o proteza mitrala , in plus daca se asociaza cu o suferinta de atriu stang si / sau cu o FA si / sau leziuni ischemice recente infraclinice in IRM de difuzie si / sau antecedente de AVC . Pentru pacientii puratatori de o PV mecanica aortica , potential mai puin emboligena dect PV mitrala , reluarea anticoagularii ar putea fi avuta in vedere la doua sptmni , in afara de situatia asocierii unei disfunctii de ventricul stang sau leziuni ischemice asimptomatice in IRM de difuzie . 2.Absenta tulburarilor de constienta ( hematom de talie mica ). In cazul FANV , pentru pacientii cu un tromb in urechiusa stanga , leziunile ischemice silentioase recente la IRM de difuzie , antecedentele de AVC ischemic , o disfunctionalitate a ventriculului stang , ar putea fi propusa o reluare precoce ( o saptamana ) . Pentru alti pacienti de vrsta inaintata , anticoagularea ar putea fi amanata la 2 sptmni . Pentru pacientii cu PV mecanice mitrale sau aortice, anticoagularea precoce poate fi avuta in vedere. In toate cazurile , reluarea precoce a anticoagularii trebuie sa se faca o data ce INR a fost corectat ( < 1,4 ) si dupa primele 2 sau 3 zile , cand exista riscul cresterii volumului hematomului . Se recomanda o supraveghere clinica si imagistica ( bazata pe IRM pe cat posibil ) sistematica si indispensabila pentru a ne asigura ca hematomul nu se mareste si nu apar noi leziuni ischemice in IRM de difuzie , ce ar putea modifica strategia terapeutica in curs. Locul chirurgiei poate fi discutat in urgenta dupa corectia INR pentru evacuarea unui hematom subdural sau drenaj ventricular in cazul inundatei ventriculare . In cazul PV mecanice , in special mitrale , va fi necesar sa reevaluam boala cardiaca la distanta de hemoragia intracraniana . Trebuie sa ne asiguram in cazul intreruperii anticoagularii de absenta trombozei valvulare prin ecocardiografie transtoracica si transesofagiana .
97
Prevenirea recurentei hemoragiei Rata mare de mortalitate a hemoragiei cerebrale impune identificarea factorilor de risc, tratarea lor, pentru evitarea recurentei hemoragiei. Factorii de risc nemodificabili ca vrsta 65 ani este factor de risc cu OR -2.8 pentru recurenta hemoragiei. Hipertensiunea ramane cel mai important factor de risc, cu OR-3.5 pentru pacientii netratati si 1.4 pentru cei tratati, ceea ce sugereaza ca tratamentul hipertensiunii poate prevenii hemoragia cerebrala. In studiul PROGRESS cu evenimente cerebrovasculare in antecedente, tratamentul cu perindopril reduce riscul de la 2% la 1% in 3.9 ani. Fumatul la tineri, consumul de alcool si cocaina sunt asociate cu risc crescut de hemoragie si deci trebuie evitate. Recomandari Clasa I x x tratarea hipertensiunii este cel mai important moment in reducerea riscului
de hemoragie si probabil recurenta ei (clasa I, nivel A) fumatul, consumul de alcool, cocaina, factori de risc importantui pentru
hemoragie si se recomanda intreruperea lor pentru prevenirea recurentei (clasa I, nivel B).
Preventia secundara in hemoragia cerebrala Recomandari x Diagnosticarea si controlul HTA dupa hemoragia intracraniana este
recomandata si este considerata a fi cea mai eficienta masura de a scadea morbiditatea , mortalitatea si recurenta hemoragiei intracerebrale spontane (nivel A). x Dupa o hemoragie intracerebrala , TA ar trebui scazuta cu diuretic si
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu efect de durata mai lunga, in functie de toleranta la tratament (nivel A) . Eficienta altor clase de medicamente antihipertensive nu a fost dovedita prin studii clinice controlate. x Desi nu exista dovezi este recomandat ca persoanele cu index al masei
corporale crescut sa urmeze o dieta pentru scaderea in greutate , cei cu HTA sa reduca aportul alimentar de sare iar fumatorii sa renunte la fumat (opinia expertilor) x x Nu este recomandat excesul de alcool (opinia expertilor). Dupa hemoragie intracerebrala , tratamentul antiagregant plachetar trebuie
individualizat , in functie de prezenta bolii vasculare ischemice , riscul de evenimente ischemice ulterioare pe de o parte si riscul de recurenta a hemoragie intracerebrala pe de alta parte (opinia expertilor) .
98
PREVENIA PRIMAR Scopul preveniei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice, gestionand factorii de risc. Sunt aceleasi masuri ca si pentru accidentul vascular cerebral de tip ischemic. Durata medie de spitalizare este variabila in functie de tratamentul conservator sau interventional si de factorii individuali care determina o evoluie capricioasa. Aparitia unor complicatii pulmonare, renale, trofice si infectioase determina prelungiri ale duratei de spitalizare. Criterii de externare: -stare de constienta buna; -deficit neurologic in regresie evidenta; -HTA controlata sub tratament medicamentos; -lipsa unor complicatii; -bolnavul va fi supravegheat prin dispensarizare neurologica si cardiologica, in primele 3 luni, internare in sectii de recuparare in primele 3 luni, urmarirea in teritoriu de medicul de familie. Recuperarea dupa hemoragia cerebrala Chiar cu ngrijiri optime n uniti neurovasculare, mai puin de o treime dintre pacieni se recupereaz complet dup AVC. Recuperarea medical are scopul de a permite persoanelor cu dizabiliti s ating i s menin funcia optim fizic, intelectual, psihologic si/sau social. Scopurile recuperrii medicale se pot extinde de la interveniile iniiale pentru diminuarea dizabilitilor la intervenii mai complexe cu scopul de a ncuraja participarea activ. Recomandri Internarea n unitatea neurovascular este recomandat pentru pacienii cu AVC acut spre a beneficia de recuperare medical multidisciplinar coordonat (Clasa I, Nivel A). Este recomandat recuperarea medical precoce cu mobilizare precoce daca nu exista HIC. (Clasa III, Nivel C)si mobilizarea la pacientii cu hemoragie intracerebrala care sunt clinic stabili(clasa I, nivel C) Se recomand posibilitatea externrii precoce din unitatea neurovascular pentru pacienii stabili din punct de vedere medical cu afectri uoare sau moderate n cazul n care recuperarea medical este practicat de o echip multidisciplinar cu experien n AVC (Clasa I, Nivel A). Se recomand continuarea recuperrii medicale dup externare n primul an dup AVC (Clasa II, Nivel A).
99
Se recomand creterea duratei i recuperrii medicale (Clasa II, Nivel B). .Trebuie urmate aceleasi principii ca si in cazul pacientilor cuAVC ischemic .
Glosar ACI artera carotid intern ACM artera cerebral medie ADC coeficient de difuzie aparent (apparent diffusion coefficient) ADL activitile vieii curente (activities of daily living) AHA (American Heart Association) ASA (American Stroke Association) AIT atac ischemic tranzitor AOS apnee obstructiv de somn ARM angiografie IRM AVC-accident vascular cerebral BPC bun practic clinic CI interval de ncredere (confidence interval) T C tomografie computerizat___ (computed tomography) ATC angiografie prin tomografie computerizat CV cardiovascular DSA angiografie cu substracie digital DU departamentul de urgene DWI imagistic de difuzie prin rezonan magnetic (diffusion-weighted imaging) EKG electrocardiografie EEG electroencefalografie EFNS Federaia European a Societilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies) EP embolie pulmonar ESO Organizaia European de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) EUSI Iniiativa European pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA fibrilaie atrial FLAIR fluid attenuated inversion recovery FOP foramen ovale patent GEP gastrostom enteral percutanat
100
HGMM heparin cu greutate molecular mic HIC hemoragie intracerebral HNF heparin nefracionat HR raport de risc (hazard ratio) INR raport internaional normalizat (international normalized ratio) ISRS inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei iv intravenos LCR lichid cefalorahidan LDL lipoprotein cu densitate mic (low density lipoprotein) mRS scor Rankin modificat NG nazogastric NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNH numrul de pacieni de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT numrul de pacieni de tratat pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR odds ratio PIC presiune intracranian PUK pro-urokinaz QTc interval QT corectat pentru frecvena cardiac RR risc relativ rtPA activator tisular al plasminogenului recombinat SCR studiu clinic randomizat SMU servicii medicale de urgen TA tensiune arterial TVP tromboz venoas profund
B.
GHID
DE
MANAGEMENT
AL
HEMORAGIEI
SUBARAHNOIDIENE
ANEVRISMALE
Text reprodus cu permisiunea Asociaiei Americane a Inimii, Inc., Stroke. 2009;40:994-1025, cu permisiune de traducere n limba romn
101
Acest ghid are ca referinta si se bazeaza pe ghidul AHA/ASA (American Heart Association / American Stroke Association publicat in revista Stroke 2009; 40:994-1025). El reprezinta rezultatul colaborarii unui grup special de lucru al Consiliului pentru AVC si al Asociatiei americane de cardiologie ( AHA ) si reprezinta punctul de vedere al acestora pentru uzul personalului medical. Acest grup de lucru a fost alctuit din urmtoarele personaliti: Joshua B. Bederson, MD, Chair; E. Sander Connolly, Jr, MD, FAHA, Vice-Chair; H. Hunt Batjer, MD; Ralph G. Dacey, MD, FAHA; Jacques E. Dion, MD, FRCPC; Michael N. Diringer, MD, FAHA; John E. Duldner, Jr, MD, MS; Robert E. Harbaugh, MD, FAHA; Aman B. Patel, MD Robert H. Rosenwasser, MD, FAHA
Hemoragia subarahnoidian (HSA) este o condiie patologica frecvent i adesea devastatoare care reprezint aproximativ 5% din totalul AVC-urilor si care afecteaz pn la 30000 de americani anual
1,2
Asociaia American a Inimiii (AHA) a publicat in 1994 Ghidul de
management al hemoragiei subarahnoidiene anevrismale3. De atunci, s-au inregistrat progrese considerabile privind tehnicile endovasculare, metodele de diagnostic precum i controversele de management operator i perioperator. Cu toate acestea, prognosticul pacienilor cu HSA rmne rezervat , cu rate de mortalitate de pn la 45% i cu o morbiditate semnificativ la supravieuitori.49 Mai multe studii multicentrice, prospective, trialuri randomizate i analize de cohorta prospective au influenat protocoalele de tratament pentru HSA. Evoluia rapid a noilor modaliti terapeutice, precum i diverse considerente practice i etice au evideniat c exist cteva arii importante ale protocoalelor de tratament ale acestei patologii analiza clinic tiinific riguroas. Pentru a raspunde acestor probleme , Consiliul de AVC al AHA (Stroke Council of the AHA) a format un grup care s reevalueze recomandarile pentru mamangementul HSA anevrismale. Un comitet de consens a trecut n revist datele existente n acest domeniu i a formulat recomandri n 1994.3 n intenia de a actualiza aceste recomandri , s-a efectuat o cercetare sistematic a literaturii bazat pe o cutare pe MEDLINE pentru a identifica toate studiile clinice neacoperite de o
randomizate relevante publicate ntre 30 Iunie 1994 i 1 Noiembrie 2006 (termeni de cutare : subarachnoid hemorrhage, cerebral aneurysm, trial; tabelul 1). Fiecare articol identificat a fost parcurs de cel puin 2 membri ai grupului de lucru. Ca s fie selectate articolele au trebuit s ndeplineasc unul dintre criteriile urmtoare: studiu randomizat sau studiu nerandomizat concurent de cohort. S-au analizat seriile de cazuri i studiile de cohort nerandomizate dac nu a existat pentru o anumit problem acoperit in ghiul iniial un nivel mai nalt de eviden. Acestea au fost alese pe baza marimii lotului i relevana acestor studii particulare pentru subiectele care au fost acoperite n ghidul iniial.10 Recomandrile comitetului au fost conforme
102
cu nivelele de eviden standard AHA11,12 (tabelul 2, tabelul 3). Aceste recomandri au ca intenie s rezume cele mai bune evidene existente referitoare la tratamentul pacienilor cu HSA anevrismal i s identifice de asemenea ariile de cercetare viitoare. In ceea ce priveste aplicarea nivelului de eviden trebuie menionat c datele disponibile din studiile clinice sau registre referitor la utilitatea / eficacitatea in diferite subpopulaii ca de exemplu sex, vrst, antecedente de diabet, de infarct miocardic, de insuficien cardiac i administrare de aspirin. O recomandare cu nivel de eviden B sau C nu implic o recomandare de importanta scazuta pentru aceast patologie pentru c multe probleme clinice importante discutate n ghid nu se preteaz la studii clinice. Dei unele trialuri randomizate nu sunt disponibile poate exista un consens clinic clar c un test anume sau o anumit terapie este util sau eficient.
Clasa I
Situaiile n care exist dovezi pentru i/sau acceptare general c o procedur sau tratament este util si eficient.
Clasa II
Situaiile pentru care exist dovezi contradictorii i/sau divergene de opinii referitor la utilitatea/ eficacitatea unei proceduri sau tratament . Clasa IIa: dovezile sau opiniile nclin n favoarea tratamentului sau procedurii. Clasa IIb: utilitatea/ eficacitatea nu sunt bine stabilite prin eviden sau opinii.
Clasa III
Condiii pentru care exist dovezi i/ sau acceptare general c procedura sau tratamentul nu este util/ eficient iar n unele cazuri poate fi chiar duntoare.
Recomandri terapeutice Nivel de eiden A Nivel de eviden B Date obinute din multiple studii clinice randomizate. Date obinute dintr-un singur studiu randomizat sau studii
nerandomizate. Nivel de eviden C Recomandri diagnostice prognostice Nivel de eviden A Date obinute din studiii multiple prospective de cohort folosind un / Consens al opiniei experilor.
103
standard de referin aplicat de un element evaluator mascat . Nivel de eviden B Date obinute dintr-un singur studiu de grad A sau 1 studiu de caz controlat sau studii care folosesc o referin standard aplicat de un element evaluator nemascat Nivel de eviden C Consens al opiniei experilor.
Incidenta si prevalenta a HSA anevrismala Un studiu multinaional OMS a aratat c incidena anual ajustat la vrst a HSA a variat de pn la 10 ori ntre ri diferite de la 2.0 cazuri / 10000 loc. in China la 22,5 cazuri / 100000 in Finlanda.13 Studiile n comuniti au raportat o inciden care a variat de la 8,1 / 100000 n Australia i Noua Zeeland la 23 / 100000 n Japonia.14-16 Un studiu japonez a sugerat c dac sar include decesele datorate HSA rata de inciden ar creste pn la 32 / 100000.17 Folosind date colectate din spitale nefederale din SUA in sondajul din 1990 referitor la externrile din spitale naionale18 s-a dovedit c 25000 de pacieni au avut HSA n anul anterior. Datele de la Rochester, Minn. din 1975 pn in 1984 arat c un plus de 12 % dintre persoanele cu HSA nu beneficiaz de atenie medical prompt19 i c multe cazuri de HSA sunt diagnosticate greit.2026
Prevalena anual a HSA anevrismal n SUA poate depi 30000 de persoane. Unele studii
29
populaionale au aratat c incidena HSA nu s-a modificat dramatic n ultimele 4 decade 27-28, in timp ce altele sugereaz o scdere a incidenei n Noua Zeeland din anii 80 n anii 90 i o
mortalitate sczut prin HSA n Suedia ca un rezultat al scderii incidenei HSA la brbai i al decesului prin HSA la femei30. Incidena HSA creste cu vrsta, aprnd mai frecvent ntre 40 i 60 de ani (vrsta medie 50), dar HSA poate aprea din copilrie pn la vrste naintate si este ~ 1,6 ori mai frecventa la sexul feminin dect la sexul masculin 4,31, dei aceasta diferen nu se aplica n toate populaiile13. Studiile sugereaz c diferenele de sex sunt legate de statusul hormonal, de sexul feminin la premenopauz32 ; vrsta mai naintat la naterea primului copil, precum i vrsta mai mare la menarh au sczut riscul de HSA 33. Par s existe diferene rasiale privitor la riscul de HSA, americanii de culoare au risc mai mare dect cei albi34. Populaia din Pacific i Maori au risc crescut de HSA comparativ cu neozeelandezii albi14 . Rata de mortalitate n populaie pare s fi sczut din anii 70 n anii 80.28 Studii mai recente a sugerat c aceast tendin de scdere continu sau s-a stabilizat.27 Diferenele rasiale n ceea ce privete mortalitatea s-au conturat, americanii albii au o mortalitate mai sczut dect americanii negri, americanii hispanici, indieni americani, nativii din Alaska i insularii Asia /Pacific care triesc n SUA.35
104
Factori de risc a HSA anevrismale Factorii de risc pentru HSA au fost studiai n mai multe contexte. Modelele multivariate au gasit ca hipertensiunea , fumatul, i consumul serios de alcool sunt factori de risc independeni pentru HSA in SUA
36,37 38 39,40
Japonia,
Olanda
, Finlanda41,42 i Portugalia43. Drogurile
simpatomimetice, care includ cocaina44,45 i fenilpropanolamina46, au fost implicate ca i cauz a HSA. HSA datorat cocainei apare la pacieni mai tineri i are un prognostic similar cu cel al pacienilor cu HSA de alt cauz. 44 Diabetul nu este un factor de risc pentru HSA. 47 Interesant, unii dintre factorii de risc pentru HSA s-au dovedit aceiai i pentru riscul crescut de anevrisme multiple (exemplu: fumatul, sex feminin, hipertensiune, istoric familial de boala celebrovascular i statusul post-menopauz) 48-50 Exist un interes de asemenea referitor la influena factorilor meteorologici i temporali asupra incidenei HSA. Studiile au oferit rezultate diferite, totui se pare c exist o oarecare inciden mai crescut in lunile de iarn14,51 i primvara52. Aceste date nu au fost confirmate ntr-un studiu japonez53. ntr-un alt studiu s-a gsit o corelaie modest ntre presiunea atmosferic, modificrile de presiune si numrul de HSA pe zi54 . Anumite sindroame genetice au fost deasemenea asociate cu un risc crescut de HSA i susin conceptul de susceptibilitate genetica in formarea anevrismelor. Acestea includ boala polichistic renal autozomal dominant i tipul IV de sindrom Ehlers-Danlos55-60 Aceste sindroame susin teoria fomrii de anevrisme prin susceptibilitate genetica61-76 ntr-o recenzie publicat despre rudele bolnavilor cu HSA, angiografia efectuat la rudele asimptomatice a gsit un anevrism la unul din trei cazuri77. Aceste date sunt n contradictie cu sindromul de anevrism intracranian familial, care apare cnd doua dintre rudele de gradul unul pna la gradul trei au anevrisme intracraniene10,78-83 Aceasta este asociat cu HSA la o vrst mai tnr, o inciden crescut de anevrisme multiple i hemoragii cerebrale la frai i la pereche de tipul mam-fiic78,83,84 La membrii familiilor cu sindrom familial de anevrism intracranian, riscul de a avea un anevrism nerupt a fost de 8%73 cu un risc relativ de 4,285 Un studiu pe 23 de familii cu HSA familial a artat c existena a de 3 rude afectate tripleaz riscul de HSA. Cnd angiografia prin rezonant magnetic (angio-IRM) a fost folosit pentru screening-ul a 8680 de indivizi asimptomatici de anevrism intrancranian, incidena global de anevrism a fost de 7,0%, dar a crescut la 10,5% la cei cu un istoric familial de HSA86 Totui, un alt studiu IRM a raportat c 4% dintre rudele pacienilor cu HSA sporadic au avut anevrisme.87 Intr-un studiu extins de cazuri controlate88 istoricul familial a fost gsit ca un factor independent pentru HSA. Genele specifice responsabile nu au fost nc identificate, iar cnd s-a studiat polimorfimul genelor pentru metalo-proteinaze nu s-a gsit nici o relaie cu dezvoltarea anevrismelor89
105
n final la pacienii care au fost tratai pentru un anevrism rupt, rata anual de formare a unui nou anevrism este intre 1% pn la 2% / an81,84,90-95 Pacienii cu anevrisme intracraniane pot fi n mod special susceptibili pentru formarea unui nou anevrism47,93,96 Nu este clar dac aceasta se datoreaz unor factori genetici sau dobndii.
Preventia HSA Pentru c nici un studiu randomizat controlat nu a studiat n mod specific dac tratamentul medical al factorilor de risc reduce apariia HSA, evidenele disponibile deriv din studiile de cohort obsevaionale. S-a sugerat c impactul controlului factorilor de risc pentru HSA ar fi mai mare la pacienii tineri dact la cei mai in vrst97 Hipertensiunea arteriala este un factor de risc comun si pentru AVC hemoragic. ntr-o recenzie a lui Collins et. al. 98 o reducere medie cu 6 mm Hg a tensiuni arteriale diastolice cu medicaie hipotensoare a produs un agregat de 42% reducere in incidena AVC. Totui exist puine date despre HSA anevrismala n aceste studii, datorit mrimii limitate a eantionului de evenimete HSA. Dei a existat o mbuntire semnificativ a controlului tensiunii arteriale n populaia general, exist modificri reduse ale incidenei HSA concomitente99-101 Indiferent dac controlul hipertensiunii arteriale reduce incidena HSA, acesta poate reduce severitatea HSA; hipertensiunea arteriala netratat pare s fie un factor de risc independent pentru prognosticul rezervat dup HSA102 Similar, exist numai dovezi indirecte care indica c oprirea fumatului reduce riscul de HSA. ntr-un studiu de caz control103 fotii fumtori au avut un risc relativ mai sczut dect fumtorii ocazionali sau moderai i s-a gsit o relaie invers ntre timpul de la ultima igar fumata i riscul de HSA. ntr-un studiu prospectiv pe 117 006 femei s-a observat c fostele fumtoare au avut un risc relativ mai sczut de HSA dect fumtoarele active i c durata de la oprirea fumatului a fost asociat cu o scdere a riscului104 Datorit prognosticului rezervat al HSA i a frecvenei relativ crescute a anevrismelor intracraniene asimptomatice, rolul screening-ul selectiv a fost un subiect des discutat n literatur. n evalurile eficacitii clinice a screening-ului pentru anevrismele intracraniene asimptomatice costul screening-ului trebuie estimat in comparaie cu riscurile i consecinele HSA. Mai multe elemente trebuie luate in considerare n estimarea costurilor, ca de exemplu cum va fi tratat n continuare un anevrism n caz c este descoperit intamplator, dei aceasta simplific n mod nerealist procesul de decizie medical. Analiza cost eficien pentru anevrismele asimptomatice nerupte este influentata de mai muli factori, care includ incidena anevrismului, riscul de rupere (istorie natural) i riscul indus de tratament 73,85,93,105 Dintre aceti factori riscul de rupere este cel mai important. Pn n prezent nu au existat studii clinice populaionale legate de cost-eficiena screening-ului pentru anevrismele intracraniene. Astfel
106
screening-ul pentru anevrismele intracraniene asimptomatice n populaia general nu are n prezent un suport pe baza literaturii disponibile. Pacienii cu factori de risc ca fumatul i consumul de alcool au o inciden crescut de HSA, dar aceasta nu s-a asociat cu o inciden crescut de anevrisme intracraniene94,103,106-108 i screening-ul general pentru anevrisme nu pare justificat nici pentru acest tip de populaie. n subpopulaia cu sindrom familial de anevrism intracranian, de asemenea cost-eficiena screening-ului nu a fost demonstrat cu toate c se detecteaz o inciden crescut a anevrismelor intracraniene40,105 Pn cnd eficacitatea screening-ului va fi evaluat ntr-un studiu clinic populaional, majoritatea studiilor publicate sugereaz ca screening-ul s fie considerat pe baz individual. n contrast cu indivizii asimptomatici, rata anual de formare a unui nou anevrism la pacienii tratai pentru HSA anevrismal este de 1% pn la 2%. Pentru acest grup evaluri radiologice ulterioare sunt considerate rezonabile de ctre unii autori91 Cu toate acestea cele mai potrivite tehnici de screening pentru detectarea anevrismelor rmne un subiect de dezbatere. Toate problemele legate de screening-ul pentru anevrismele descoperite incidental cuprind i detectarea anevrismului rupt i sunt discutate n seciunea de diagnostic. Dei studii mai vechi au sugerat c angio-IRM nu detecteaza toate anevrismele pe care tehnicele angiografice convenionale le evidentiaza109, exist date ce sugereaz c angio-IRM combinat cu tomografie computerizat (CT) i angio-CT sunt comparabile cu angiografia convenional n detectarea anevrismelor. Un alt studiu prospectiv restrns sugereaz c angiografia cu substracie digital i IRM sunt complementare110 Totui ntr-o recenzie a literaturii disponibile, Wardlaw i White111 au ajuns la concluzia c :calitatea de testare a datelor este limitat pentru angio-IRM i angio-CT. Astfel pn cnd vor fi disponibile alte date, tehnica potrivit pentru screening-ul iniial trebuie s fie individualizat, iar cnd este clinic imperativ de a se dovedi existena unui anevrism, angiografia prin cateterizare rmne investigatia standard. Dup cum s-a discutat, rata de mortalitate prin HSA anevrismal este crescut4-7 i este recunoscut c factorul de prognostic determinant l reprezint severitatea sngerrii iniiale8,112 Dac HSA ar putea fi prevenit (nainte de ruptura anevrismal), prognosticul fatal datorat HSA ar putea fi, cel puin teoretic, evitat. Totui, pentru c numai o minoritate a anevrismelor asimptomatice se rup i pentru ca tratamentul anevrismelor poart un grad de risc, managementul pacienilor care au un anevrism nerupt rmne controversat. Au fost publicate recomandri referitoare la managementul anevrismelor intracraniene nerupte n anul 2000.113 Progresele ulterioare n modalitile terapeutice, precum i mai buna nelegere a anevrismelor intracraniene nerupte au determinat delegarea unui comitet de lucru separat pentru actualizarea acestor recomandri.
107
Prevenia HSA: Concluzii si recomandri Relaia dintre HSA anevrismal i hipertensiunea arteriala nu este clar. Totui, tratamentul HTA cu medicaie hipotensoare este recomandat pentru prevenia AVC ischemice i hemoragice dar i pentru afectarile celorlalte organe int rinichi, cord, etc (Clasa I, Nivel de eviden A) Oprirea fumatului este o indicaie rezonabil n prevenia HSA, dei dovezile pentru aceast asociere sunt indirecte (Clasa IIa, Nivel de eviden B) Screeningul pentru anevrism nerupt n grupurile cu risc crescut are o valoare incerta (Clasa IIb, Nivel de eviden B); metodele moderne de neuroimagistic pot fi folosite pentru screening, dar angiografia cu cateterizare rmane investigatia standard cand este clinic imperativ sa se determine prezenta unui anevrism.
Evolutia naturala si prognosticul HSA anevrismale S-a estimat ca 6700 dintre decesele anuale intraspitalicesti din SUA sunt cauzate de HSA anevrismala,114 existand dovezi ca incidenta ramane relativ stabila, desi mortalitatea ar fi scazut in ultimele decade in alte arii geografice. In 1966 Cooperative Study of Intracranial Aneurysms a stabilit o mortalitate de 50% la 29 de zile de evoluie.115 O analiza recenta a deceselor in spital a pacientilor cu HSA internati prin servicii de urgenta a constatat o mortalitate de 33%.102 Intr-un studiu populational condus de Broderick si colaboratorii,8 mortalitatea la 30 de zile la toti pacientii cu HSA a fost de 45%, majoritatea deceselor survenind in primele zile. De asemenea, alte sudii au sugerat mici scaderi in mortalitate in SUA si alte tari.27,28,30 Exista multi factori care influenteaza prognosticul si evolutia in HSA, cu mari variatii in ratele de mortalitate raportate in diferite tari si regiuni.13 Acesti factori pot tine de pacient, de anevrism si de unitatea medicala. Caracteristicile legate de pacient includ amplitudinea hemoragiei initiale, vrsta, sexul, timpul scurs pana la tratament, comorbiditati ca HTA netratata sau tratata, fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca congestiva, boala coronariana, boala cronica renala.102 Factorii anevrismali includ marimea, localizarea in circulatia posterioara si posibil morfologia.116 Caracteristicile unitatii medicale includ disponibilitatea interventiei endovasculare,117 volumul de pacienti cu hemoragie subarahnoidiana tratati102,117-119 si tipul serviciului medical in care pacientul a fost evaluat initial.120 Dintre caracteristicile pacientului, cel mai important factor de prognostic negativ este efectul nociv al HSA asupra creierului (detaliat de Sehba si Bederson121). HSA determina reducerea importanta a fluxului sanguin cerebral, scaderea autoreglarii vasculare cerebrale si ischemie acuta.122-126 Aceste procese fiziopatologice sunt legate de cresterea presiunii intracraniene si scaderea presiunii de perfuzie cerebrala,122,127,128 scaderea disponibilitatii oxidului nitric,126,129 vasoconstrictie acuta123,130,131 si agregare plachetara microvasculara,132 activarea colagenazelor
108
microvasculare, pierderea colagenului microvascular,133 si a antigenului de bariera endoteliala, ducand la scaderea perfuziei microvasculare si la cresterea permeabilitatii.132,133 In ciuda progreselor in nelegerea mecanismelor distructiei cerebrale indusa de HSA, exista puine tratamente eficiente, fiind necesare noi studii. Resangerarea este o complicaie serioasa a HSA, cu o mortalitate de aproximativ 70% in cazurile care resangereaza, fiind complicatia care poate fi prevenita cel mai eficient prin tratament corespunzator. Studii anterioare au conturat cateva caracteristici ale resangerarii.134,135 In Prospective Cooperative Aneurysm Study,136 resangerarea a fost maxima (4%) in prima zi dupa HSA, apoi a ramas constanta la 1-2%/zi in urmatoarele 4 sptmni. Mai multe studii prospective137,138 au demonstrat ca riscul de resangerare sub terapia conservatoare este 20-30% in prima luna, apoi se stabilizeaza la 3% pe an.139 Prin studii prospective si retrospective, au fost identificati mai multi factori de risc pentru resangerarea acuta. Au fost corelate cu hemoragia recidivata in primele 2 sptmni un interval mai lung de la hemoragie pana la internare si tratament, tensiunea arteriala crescuta la debut, status neurologic precar la internare. Dovezi recente indica ca riscul de resangerare precoce (in primele 24 de ore) ar putea fi de 15%, mult mai ridicat dect s-a estimat initial, cu mortalitate ridicata.140,141 Intr-un studiu, 70% din resangerarile precoce au survenit in primele 2 ore de la HSA initiala.141 In alt studiu, toate resangerarile preoperatorii au survenit in primele 12 ore dupa HSA initiala.142 In studii recente, statusul neurologic precar,142 scorul Hunt-Hess mare, diametrul mai mare al anevrismului143 au fost predictori independenti pentru hidrocefalia acuta, sangerarea intraventriculara si necesitatea drenajului ventricular.137-139,143-147 Date recente sugereaza ca atunci cand ventriculostomia preoperatorie e urmata de tratamentul precoce a anevrismului rupt, ventriculostomia nu creste riscul de resangerare.148 Au fost raportate numeroase sisteme si scale pentru cuantificarea evoluiei clinice in HSA anevrismala, dar literatura ramane substantial deficienta mai ales in ceea ce priveste consistenta si comparabilitatea intre evaluatori si in cadrul aceluiasi evaluator.9,149-151 Lucrarile recente folosesc Glasgow Coma Scale (GCS) sau Glasgow Outcome Scale.149,150,152-178 Trebuie retinut ca GCS a fost creata pentru a prezice evolutia in traumatisme cranio-cerebrale si nu a fost studiata in evolutia HSA. In plus, pacientii care nu au deficit neurologic semnificativ, deseori au semne neurologice subtile, cognitive si neuro-comportamentale, care afecteaza reintegrarea sociala si in munca.179-183 Cel puin un studiu a comunicat ca aceste tulburari nu sunt corelate cu pierderi de tesut vizibile la IRM184, de aceea este probabil ca se datoreaza efectului difuz al HSA. In prezent, nu exista nici o metoda standardizata de masurare a acestor deficite la pacientii cu HSA, fiind o mare varietate de teste neuropsihologice folosite de investigatori.179-182,184 In studiul recent International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT), chestionare scrise au fost transmise
109
pacientilor pentru a determina scorul Rankin modificat. Poate cea mai reprezentativa si simpla masura de evaluare a acestor deficite neurologice este daca pacientul a putut sa revina la ocupatia premorbida. Este rezonabil sa recomandam ca studiile care trateaza HSA sa contina minimum GCS la internare si detalierea factorilor considerati a influenta prognosticul dupa cum a fost discutat anterior.
Evolutia naturala si prognosticul HSA anevrismale: Rezumat si recomandari Severitatea hemoragiei initiale trebuie determinata prompt deorece este cel mai util factor prognostic al HSA anevrismale, iar scale care se bazeaza pe aceste date sunt utile pentru planificarea ingrijirii ulterioare impreuna cu familia si alti medici (Clasa I, Nivel de eviden B) Studii observationale si prospective au aratat pentru anevrismele cerebrale rupte, netratate, ca exista o rata de resangerare in primele 24 de ore de cel puin 3-4% (posibil semnificativ mai ridicata); o mare proportie survenind in primele 2-12 ore dupa sangerarea initiala; de asemenea, exista un risc de 1-2% pe zi in prima luna, iar dupa primele trei luni, 3% pe an. De aceea, evaluarea si tratamentul de urgenta al pacientilor cu suspiciune HSA sunt necesare. (Clasa I, Nivel de eviden B) In triajul pacientilor pentru cura chirugicala a anevrismului, factori care ar putea fi luati in considerare in determinarea riscului de resangerare includ severitatea sangerarii initiale, intervalul de timp pana la internare, tensiunea arteriala, sexul, caracteristicile anevrismului, hidrocefalia, angiografia precoce, prezenta drenajului ventricular. (Clasa I, Nivel de eviden B)
Manifestarile clinice si diagnosticul HSA anevrismale Modul de prezentare al HSA anevrismale este unul dintre cele mai distinctive din medicina. Conditia sine qua non la un pacient constient este cefaleea cea mai intensa perceputa vreodata de el, descrisa de 80% din pacientii la care se poate face anamneza, iar aproximativ 20% descriu si o cefalee santinela sau de avertizare.187,188 Cele mai multe anevrisme intracraniene raman asimptomatice pana la rupere. Desi ruptura se produce frecvent in contextul solicitarii fizice sau stress-ului, aceasta nu este o conditie necesara.189,190 Debutul cefaleei poate fi asociat cu cel puin un simptom aditional, incluzand greata si varsaturile, redoarea cefei, o pierdere tranzitorie a starii de constienta, sau deficite neurologice focale, incluzand pareze de nervi cranieni. Fontanarosa191 a studiat retrospectiv 109 pacienti cu HSA dovedita si a documentat cefalee la 74%, greata si voma la 77%, pierdere de constienta la 53%, redoarea cefei la 35%.4 Aproximativ 12% din pacienti decedeaza inainte sa fie consultati de un medic. Contrar tabloului clasic al HSA, simptomele individuale apar inconsistent, si pentru ca tipul de cefalee din HSA este suficient de variabil, erorile de diagnostic sunt frecvente. Diagnosticul
110
gresit de HSA a fost raportat la 64% din cazuri inainte de 1985, date mai recente sugerand un procent de 12%. Lipsa diagnosticului corect a fost asociata cu o crestere de 4 ori a riscului de moarte sau dizabilitate neurologica la 1 an, la pacientii cu deficit neurologic minimal sau absent la vizita medicala initiala. Cea mai comuna greseala diagnostica este nerecomandarea unui CT cranian. Pacientii pot relata simptome sugestive pentru o hemoragie minora care precede ruperea, care a fost numita sangerare santinela.197 Majoritatea acestor sangerari apar cu 2-8 sptmni inainte. Cefaleea asociata cu o sangerare santinela e de obicei mai puin intensa, dar poate dura pana la cateva zile.198,199 Greata si varsaturile pot aparea, insa meningismul e rar intalnit. Dintre 1752 de pacienti cu ruptura de anevrism din 3 serii, 340 (20%, intre 15-37%) au avut istoric de cefalee brusca, severa, care a precedat evenimentul care a dus la internare.187,197,198 Importanta recunoasterii unei sangerari santinela este capitala. Cefaleea este un mod de prezentare comun pentru unitatea de primire urgente (UPU), iar HSA este cauza in doar 1% din cazuri. De aceea, este necesara ridicarea unei suspiciuni, deoarece diagnosticul unei sangerari santinela poate fi salvator de viata. Convulsiile apar in pana la 20% din cazuri la pacientii cu HSA, cel mai frecvent in primele 24 de ore, si mai ales la pacientii cu hemoragie intracerebrala asociata, HTA, anevrism de artera comunicanta anterioara si cerebrala medie. Cea mai utila metoda in diagnosticul HSA este CT cerebral nativ.202 Probabilitatea detectarii unei hemoragii e proportionala cu gradul clinic si timpul de la sangerare. In primele 12 ore sensibilitatea CT pentru HSA este 98-100%, scazand la 93% la 24 de ore, si la 57-85% la 6 zile.195,208 Pentru ca sensibilitatea diagnostica a CT-ului nu este 100%, punctia lombara trebuie practicata la toate cazurile cu CT initial negativ. Tehnica procedurii, recoltarea probelor si interpretarea rezultatelor sunt critice pentru diagnostic. Factorii cheie pentru examinarea LCR includ nelegerea evoluiei in timp a modificrilor, numaratoarea leucocitelor si hematiilor, prezenta xantocromiei si detectia bilirubinei. Au fost publicate ghiduri pentru examinarea si interpretarea LCR in suspiciunea de HSA. CT cerebral si punctia lombara normale exclud o sangerare santinela in cele mai multe cazuri si dau un prognostic favorabil pentru o cefalee severa si/sau brusca.212,213 S-a recomandat ca pacientilor cu CT cerebral si LCR normale sa le fie oferita consiliere, tratament simptomatic si consulturi de specialitate corespunzatoare. Utilitatea IRM in diagnosticul HSA este in crestere, secventele FLAIR si proton-densityweighted imbunatatind diagnosticul in faza acuta. Totusi, limitarile practice ale IRM in regim de urgenta sunt disponibilitatea, logistica (incluzand dificultatile in scanarea pacientului critic), sensibilitatea la artefacte de miscare, complianta pacientilor, durata mai mare de examinare, costul. In general acesti factori limiteaza utilizarea IRM in pacientii cu HSA acuta, insa poate fi folosit pentru a obtine mai multe informatii despre tesutul cerebral si pentru identificarea
111
cauzelor de sangerare. IRM si angiografia RM sunt optiuni valide in investigarea pacientilor cu HSA si angiografie prin cateter negativa, si la pacientii cu CT negativ si rezultate echivoce la punctia lombara. Angiografia RM a evoluat in ultimii ani dar nu a inlocuit angiografia cu cateterizare ca test initial pentru identificarea si localizarea anevrismelor. Problemele practice discutate anterior se aplica si aici, la care se adauga alti factori tehnologici. Marimea anevrismului, sectiunile de achizitie folosite, tipul de procesare al imaginii folosit pentru angiografie pot influenta rezultatele. Sensibilitatea angiografiei RM time-of-flight tridimensionala este de 55-93%.219-222 Variatiile observate in studii se datoreaza in special diferentelor in marimea anevrismelor. La un anevrism peste 5 mm, sensibilitatea este de 85-100%, pe cand sub 5 mm sensibilitatea scade la 56%.219,221,223,224 Angiografia RM are de asemenea limitari in caracterizarea coletului anevrismal si relatiei cu vasul principal. Nu necesita mediu de contrast iodat si nici radiatii ionizante, de aceea este util in examinarea pacientelor gravide. De asemenea este o modalitate acceptabila de screening al pacientilor fara HSA. Angiografia CT este o alternativa rapida si mai puin invaziva, care a demonstrat sensibilitate comparabila cu angiografia prin cateterizare pentru anevrisme mai mari. Tehnica foloseste o injectie rapida cu substanta de contrast iodata, cu achizitie rapida in timpul fazei arteriale in zona de interes. Imaginile ar trebui sa se extinda de sub foramen magnum pana deasupra bifurcatiei arterei cerebrale medii. Succesul metodei depinde in parte de reusita achizitiei in timpul fazei arteriale maxime a substantei de contrast. Tehnici de post-procesare pot produce reconstructii 3D pentru stabilirea strategiei terapeutice, dar interpretarea nu ar trebui sa fie bazata doar pe imaginile de reconstructie. Imaginile sursa ar trebui sa fie baza interpretarii, iar reconstructia sa fie folosita doar pentru a raspunde la intrebari specifice.225 Angiografia CT are sensibilitate raportata pentru anevrisme arteriale de 77-100% si o specificitate de 79-100%.83,226-231 Acestea depind de locatia si marimea anevrismului, experienta radiologului, achizitia imaginilor si prezentarea lor. Pentru anevrisme >5mm, angiografia CT are o sensibilitate de 95-100%, comparat cu 64-83% pentru <5mm. Tortuozitatea vaselor scade specificitatea, ducand la confuzii cu anevrismele, mai ales in regiunea bifucatiei arterei cerebrale medii, arterei comunicante anterioare si arterei cerebeloase postero-inferioare. Experienta radiologului este un factor important in acuratetea detectarii anevrismelor. Sensibilitatea si specificitatea metodei a crescut cand au fost implicati observatori mai multi si mai experimentati. La anevrismele detectate la angiografia CT care au fost operate, a fost observata o corelatie 100% intre angiografia CT si cea prin cateterizare. Velthuis si colaboratorii au observat echivalenta intre cele doua metode in 8083% din cazuri. In 74% din pacienti, angiografia prin cateterizzare, practicata dupa angiografia CT, nu a adaugat informatii noi.228 Datorita acestor date, multi neurochirurgi opereaza pe baza
112
angiografiei CT in cazurile in care riscul chirurgical nu permite amanarea operatiei pana dupa angiografia selectiva. Un numar mai mic de neurochirurgi au sugerat ca se poate opera de rutina fara angiografie prin cateterizare.233 Angiografia CT poate fi folosita si pentru a suplimenta informatia adusa de angiografia selectiva, deoarece poate descrie mai bine calcificarile peretelui anevrismal, tromboza intraanevrismala, si relatia dintre anevrism si reperele osoase. De asemenea este folosita in detectarea vasospasmului sever, dar este mai puin sensibila pentru cel moderat si usor.234 Exista avantaje datorita secventelor rapide de achizitie si disponibilitatii largi, care o fac ideala pentru pacientii critici. Dezavantajele includ nevoia administrarii substantelor de contrast iodate, posibilitatea artefactelor osoase si imposibilitatea studiului vaselor mici, distale. De asemenea, artefactele metalice la pacientii cu anevrisme rezolvate prin coiling sau clip limiteaza utilitatea la acesti pacienti. Utilitatea angiografiei CT continua sa creasca, iar in viitor aceasta va inlocui treptat angiografia conventionala in managementul HSA acute. Angiografia cerebrala selectiva prin cateterizare este in acest moment investigatia standard pentru diagnosticul anevrismelor cerebrale care au determinat HSA. In aproximativ 20-25% din cazuri angiografia nu va evidentia sursa hemoragiei.236 Repetarea angiografiei dupa o saptamana va evidentia locul hemoragiei suplimentar la 1-2% din cazuri.237 Este controversat daca acest mic aport suplimentar justifica repetarea investigatiei.
Manifestarile clinice si diagnosticul HSA: Rezumat si recomandari HSA este o urgenta medicala care trece deseori nediagnosticata. Un nivel mare de suspiciune este necesar, la pacientii cu cefalee severa. (Clasa I, Nivel de eviden B) La orice suspiciune de HSA, trebuie efectuat CT cerebral nativ, (Clasa I, Nivel de eviden B), iar punctia lombara pentru analiza LCR este recomandata cand rezultatul CT este negativ. (Clasa I, Nivel de eviden B) Angiografia selectiva prin cateterizare trebuie efectuata la pacientii cu HSA pentru a documenta prezenta, localizarea si morfologia anevrismului. (Clasa I, Nivel de eviden B) Angiografia RM si CT trebuie luata in considerare cand angiografia conventionala nu poate fi efectuata in timp util. (Clasa IIb, Nivel de eviden B)
Evaluarea de urgenta si ingrijirea preoperatorie Atentia acordata managementului HSA in contextul acut a fost limitata. Pentru cel puin doua treimi dintre pacienti, prima evaluare medicala este efectuata in unitatea de primire a urgentelor. Evaluarea rapida si facilitatile de transport adoptate pe scara larga pentru a facilita terapia trombolitica in cazul unui AVC ischemic acut trebuie regandite si largite pentru hemoragia
113
cerebrala. Desi nu toti pacientii cu HSA adusi in UPU au deficite neurologice focale, pacientii care prezinta cel puin un semn sau simptom, inclusiv cefalee, alterarea nivelului de constienta, voma, ar trebui sa fie considerati de personalul serviciilor de urgenta ca suspecti de HSA. Personalul medical din serviciile de asistenta de urgenta trebuie sa fie educat in permanenta privind importanta evaluarii neurologice rapide a pacientilor cu nivel de constienta alterat. De asemenea trebuie intretinut un sistem de transport rapid si de prenotificare a unitatii de primire a urgentelor. Intarzierile inutile trebuie evitate. Initial, obiectivul principal in evaluarea pacientului cu HSA este asigurarea si mentinerea permeabilitatii cailor aeriene, functiei respiratorii si circulatiei. Desi in majoritatea cazurilor de HSA calea aeriana nu este compromisa, potentialul de deteriorare neurologica este mare, iar supravegherea statusului respirator este esentiala. Daca intubarea oro-traheala este necesara datorita scaderii nivelului de constienta, imposibilitatii protejarii caii respiratorii, sau detresei respiratorii, aceasta trebuie practicata in concordanta cu protocoalele in vigoare. Sunt recomandate secventele de intubare rapida. Trebuie acordata o atentie speciala preoxigenarii, preventiei farmacologice a aritmiilor reflexe si variatiilor inutile ale tensiunii arteriale. Intubarea orotraheala trebuie sa fie urmata de plasarea unei sonde nazo sau oro gastrice pentru reducerea riscului de aspiratie. Se recomanda mentinerea nivelurilor corecte ale gazelor sanguine, fara hiperventilatie si cu monitorizarea periodica prin oximetrie si prin dozarea gazelor din sangele arterial. Trebuie obtinut un istoric medical complet si efectuata o examinare fizica completa. O atentie speciala trebuie acordata factorilor de risc pentru HSA si screeningului toxicologic la pacientii tineri si la cei cu istoric de abuz de substante. Factori cunoscuti a influenta prognosticul ca vrsta, HTA preexistenta, timpul pana la internare, TA la internare trebuie consemnati. S-au comunicat numeroase scale pentru cuantificarea starii clinice a pacientilor cu HSA. Acestea includ scala Hunt si Hess, scala Fisher, scala de coma Glasgow si scala Fereratiei Mondiale a Neurochirurgilor. Persista un deficit substantial in literatura in gradingul acestor pacienti. Cele mai multe scale au fost alcatuite retrospectiv, iar variabilitatile intra si inter-evaluatorii nu au fost studiate suficient. Desi alegerea unei anumite scale e controversata, se recomanda evaluarea pacientilor cu una din aceste scale in UPU si consemnarea acestor date. 150,239 Daca la spitalul ce ofera ingrijirile de urgenta nu exista personal experimentat in managementul pacientilor cu HSA, aceste cazuri ar trebui transportate expeditiv in unitati corespunzatoare.
Evaluarea de urgenta si ingrijirea preoperatorie: Rezumat si recomandari Stadializarea deficitului neurologic folosind una dintre scalele acceptate poate fi utila in triajul si estimarea prognosticului pacientilor. (Clasa IIa, Nivel de eviden B)
114
In acest moment nu exista un protocol standardizat pentru evaluarea in UPU a pacientilor cu cefalee sau alte simptome care pot sugera HSA, si probabil este necesara elaborarea unui asemenea protocol. (Clasa IIa, Nivel de eviden C)
Masuri medicale pentru prevenirea resangerarii dupa HSA Repausul la pat face parte din protocolul de tratament al HSA, urmarind sa reduca riscul de resangerare. In ciuda faptului ca este inclus persistent in protocoalele de tratament, simplul repaus nu reduce riscul de resangerare. El poate fi inclus ca o componenta a unei strategii terapeutice mai ample, insotit de masuri mai eficiente. Pana la ora actuala, nu exista studii bine controlate care sa dovedeasca daca controlul TA in HSA acuta influenteaza riscul de resangerare. O analiza retrospectiva a constatat o rata mai mica de resangerare la pacientii tratati cu medicatie antihipertensiva, dar valorile tensiunii arteriale au fost mai mari chiar si dupa tratament in grupul tratat.143 Alternativ, exista teorii care sustin ca riscul de resangerare se coreleaza mai degraba cu variatiile tensiunii arteriale dect cu valoarea absoluta a tensiunii245; un studiu a constatat cresteri ale TA inainte de resangerare.141 Intr-un studiu retrospectiv al 179 pacienti internati in primele 24 de ore de la HSA, 17% au suferit resangerare care a fost asociata cu o TA sistolica de peste 150mmHg. Interpretarea acestei constatari este ingreunata de observatia ca TA este mai mare in prima perioada dupa HSA, la fel cu incidenta resangerarii. Alt studiu a raportat o rata a resangerarii de 13,6% in ambulanta sau spital, cu un varf de incidenta in primele 2 ore. Resangerarea a fost mai frecventa in grupul cu tensiunea arteriala sistolica mai mare de 160mmHg. Alt studiu retrospectiv de proportii a raportat o rata de resangerare de 6,9% dupa internare, dar fara nici o corelatie cu tensiunea arteriala.247 Interpretarea rezultatelor acestor studii este limitata de variabilitatea perioadeo de observatie si de folosirea diferita a antihipertensivelor, totusi in toate cazurile s-a incercat repararea anevrismului in primele 24 de ore de la internare. Cand tensiunea arteriala este crescuta, sunt indicate medicamente cu administrare IV continua, cu durata scurta de actiune, cu un raspuns previzibil in functie de doza si cu un profil favorabil de siguranta. Pentru a scadea tensiunea arteriala nicardipina, labetalolul si esmololul indeplinesc cel mai bine dezideratele de mai sus. Este normala evitarea nitroprusiatului de sodiu in majoritatea urgentelor neurologice, datorita tendintei de crstere a presiunii intracraniene si de toxicitate la infuzii prelungite. Rolul terapiei antifibrinolitice in preventia resangerarii a fost studiata inca din 1967. Dintre 30 de studii publicate, doar jumatate au fost randomizate si controlate, 11 avand randomizare acceptabila. Adams si colaboratorii242 au revizuit experienta antifibrinolitica din 3 studii (doua randomizate si unul prospectiv in faza IV), constatand o reducere semnificativa a resangerarii intre pacientii tratati comparativ cu subiectii netratati. Totusi, aproape o treime din cei tratati s-
115
au agravat la 14 zile comparativ cu internarea. Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, folosind acid tranexamic, a aratat ca resangerarea s-a redus cu peste 60%, dar cresterea ratei de infarct cerebral a anulat orice beneficiu terapeutic. Rezultate similare au obtinut Kassel si colaboratorii intr-un studiu nerandomizat, controlat, cu o reducere de 40% in resangerari si o crestere de 43% a evenimentelor ischemice. Intr-un studiu dublu orb, controlat placebo cu acid tranexamic249, rata de resangerare nu a fost diferita pentru cele doua grupuri, cu o crestere a frecventei ischemiilor in grupul tratat, insa fara a atinge semnificatie statistica datorita esantoniului redus. Studii retrospective au aratat rezultate similare, indiferent de durata terapiei antifibrinolitice cu acid epsilon aminocaproic (36g/zi) sau acid tranexamic (6-12g/zi). Intesificarea tratamentului precoce al anevrismelor combinat cu profilaxia vasospasmului pot reduce complicatiile ischemice ale agentilor antifibrinolotici, cu mentinerea efectelor benefice asupra sangerarilor preoperatorii. Intr-un studiu prospectiv, randomizat cu terapie
antifibrinolitica cu acid tranexamic , resangerarile precoce si evenimentele adverse au fost reduse cand tratamentul s-a administrat imediat dupa diagnosticul de HSA.
Masuri medicale pentru prevenirea resangerarii dupa HSA : Rezumat si recomandari Tensiunea arteriala trebuie monitorizata si controlata pentru a scadea riscul de AVC, resangerare legata de hipertensiune si pentru mentinerea perfuziei cerebrale. (Clasa I, Nivel de eviden B) Repausul la pat singur nu este suficient pentru prevenirea resangerarii dupa HSA. Poate fi considerat o masura in cadrul unu plan mai complex, impreuna cu masuri mai eficiente. (Clasa IIb, Nivel de eviden B) Desi studii mai vechi au demonstrat un efect global negativ al antifibrinoliticelor, dovezi recente sugereaza ca tratamentul precoce pe o perioada limitata cu agenti antifibrinolitici combinat cu tratarea precoce a anevrismului, urmate de oprirea antifibrinoliticului si de profilaxia hipovolemiei si a vasospasmului sunt indicatii rezonabile. (Clasa IIb, Nivel de eviden B), dar sunt necesare studii ulterioare. Mai mult, terapia antifibrinolitica de preventie a resangerarii ar trebui luata in considerare in anumite situatii, de exemplu la pacientii cu risc scazut de vasospasm sau/si cu efect benefic de temporizare a operatiei. (Clasa IIb, Nivel de eviden B)
Metode chirurgicale si endovasculare pentru tratamentul anevrismului cerebral rupt. In 1991, Guglielmi si colaboratorii252 au descris tehnica ocluziei anevrismale pe cale endovasculara folosind spire de platina detasabile electrolitic (spirele detasabile Guglielmi). Acestea sunt introduse direct in anevrism printr-un microcateter si detasate de un fir ghidaj din otel inoxidabil folosind un curent electric. Anevrismul este umplut cu mai multe spire, care induc tromboza, excluzand astfel anevrismul din circulatie. Pe masura ce experienta clinica cu
116
aceasta tehnica a crescut si s-au facut progrese tehnologice in design-ul spirelor si in metodele auxiliare, tratamentul endovascular a fost folosit din ce in ce mai frecvent. S-au raportat rezultate superioare in spitalele care dispun de metode endovasculare.102,117,118,253 Totusi, chiar in aceste centre, folosirea metodelor variaza larg ; unele centre folosesc clipuri chirurgicale doar in cazurile care nu se preteaza la abord endovascular, altele practica acest abord doar in 1% din cazurile tratate sau doar cand sunt intrunite anumite criterii angiografice. Riscul procedural al coilingului endovascular a fost revizuit intr-o metaanaliza a seriilor de cazuri publicate intre ianuarie 1990 si martie 1997, incluzand 1256 de pacienti. S-a constatat perforarea anevrismului la 2,4% din pacienti si complicatii ischemice la 8,5% ; complicatiile procedurale au fost permanente in 3,7% din cazuri. Prognosticul dupa HSA e dat in primul rand de severitatea sangerarii initiale, interferand cu interpretarea impactului riscului procedural asupra rezultatului clinic final. Efectul complicatiilor procedurale ale metodelor endovasculare si chirurgicale deschise auspra rezultatului clinic e descris mai clar in studiile asupra tratamentului anevrismelor nerupte. In studiul recent publicat International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms257 mortalitatea procedurala la 30 de zile dupa coiling a fost de 2.0%, iar dizabilitatea 7,4%. In studiul ISAT, recent publicat, nu au fost raportate complicatii procedurale, dar la 2 luni dupa metoda endovasculara, mortalitatea si dizabilitatea combinate au fost de 25,4%. Desigur, acest numar combina morbiditatea si mortalitatea hemoragiei cu cea a tratamentului. Eficacitatea procedurala pentru tratamentul anevrismelor intracraniene e determinata de 2 factori : rata resangerarii si rata recidivei angiografice a anevrismului tratat. Mai multe studii de caz au documentat frecventa HSA dupa embolizarea cu spire a anevrismelor rupte. Sapte serii de cazuri au inclus anevrisme rupte din toate localizarile si au oferit informatii adecvate pentru a estima riscul anual de recurenta a rupturii.259-265 Daca rezultatele acestor serii de cazuri se combina, o rata de recidiva tardiva a ruperii anevrismale de 0,9% /an poate fi estimata dupa embolizarea endovasculara a anevrismelor rupte cu variate localizari. Un studiu recent pe 431 de pacienti la care s-a practicat coiling pentru anevrism rupt, a raportat o rata de resangerare de 1,4% cu mortalitate de 100%.265 Acelasi studiu a raportat resangerari la 2 pacienti cu obliterare angiografica completa. Studiul ISAT, singurul studiu randomizat care a comparat terapia endovasculara cu clippingul chirurgical, a raportat o rata a resangerarilor la 1 an de 2,9% pentru anevrismele tratate endovascular. Mai recent, un studiu sponsorizat de Boston Scientific a folosit interviuri telefonice si baze de date publice pentru a determina numarul resangerarilor tardive la pacientii la care s-a practicat coiling in 9 centre mari din vestul SUA intre 1996 si 1998. Desi nu e clar ce procent dintre pacienti a fost contactat de fapt, se pare ca toate resangerarile au aparut
117
in primele 12 luni dupa tratament, si ca per total resangerarea a fost mai frecventa dect la pacientii tratati chirurgical. Patru alte studii au oferit informatii despre hemoragia dupa embolizarea cu spire a anevrismelor rupte din circulatia posterioara. Intr-un studiu pe 34 de pacienti cu ruptura de anevrism bazilar distal, a existat o singura recidiva a rupturii la un anevrism incomplet ocluzionat, la o urmarire de 74,8 ani-pacient, ceea ce corespunde la o rata de 1,3% pe an. In alt studiu pe 61 de pacienti, urmariti 1,1 ani dupa tratament s-a constatat o rata de recidiva a rupturii de 2,9% pe an. Un studiu care a inclus 104 pacienti cu anevrism rupt in circulatia posterioara a documentat o recidiva anuala de 0,9%. Un studiu restrns pe 23 de pacienti nu a observat re-rupturi in cursul unei urmariri de ~24 de ani-pacient. Daca se combina rezultatele acestor studii, se estimeaza o rata anuala de recidiva a rupturii de 1,4%, la anevrismele din circulatia posterioara tratate cu coiling endovascular. O parte dintre studiile ce au raportat HSA pe perioada dispensarizrii post intervetionale nu au precizat durata dispensarizarii iar altele nu au diferentiat intre anevrismele rupte sau nerupte la momentul interventiei terapeutice. Calcularea ratei de resngerare in condiiile diversittii acestor studii este imposibila din punct de vedere statistic. Dovezile acumulate incrimin mai muli factori care contribuie la refacerea anevrismului sau sau la recidivarea hemoragiei dup tratamentul endovascular. Cei mai importanti in de dimensiunile i forma anevrismului i de antecedntele HSA din anevrismul respectiv. Intr-un studiu de cohort al anevrismelor cu mai mult de 2 cm diametru, rupte anterior tratamentului, s-a constatat o reruperea la o urmarire de 36 de ani-pacient, corespunznd unei rate anuale de recidiva de 2.7%. In alt articol, riscul anual de hemoragie a fost 1.8 % raportat dup coiling efectuat intr-o serie de anevrisme rupte i nerupte. Diametrul anevrismului a fost un factor important de predicie pentru riscul de resngerare, acesta fiind de 33% pentru cele gigant, 4% pentru cele de dimensiuni mari, si nici un anevrism de mici dimensiuni nu a resangerat ntr-un interval de aproximativ 3.5 ani de urmarire. ntr-o serie similar rata anuala a resangerarii a fost de 1,4% pentru o perioada de 141 ani-pacient, iar gradul ocluziei s-a dovedit a fi un predictor important. Un numr de prezentari de cazuri i de serii de cazuri publicate au demonstrat c recurenta si ruptura pot aparea ulterior, chiar daca anevrismul pare sa fie complet ocluzat dupa interventia chirurgicala sau endovasculara. Totusi, majoritatea hemoragiilor produse post-tratament i evideniate prin angiografiile de control, au fost cel mai frecvent remarcate n cazurile anevrismelor incomplet obliterate. Creterea anevrismal pare sa fie mai frecvent dac nu este realizat ocluzia complet, cu o inciden de 49 % ntr-o serie de 178 de anevrisme incomplet obliterate, tratate prin tehnici endovasculare. Intr-o proportie semnificativ de anevrisme intracraniene ocluzia complet nu este posibil dup primul tratament endovascular. Intr-o meta-
118
analiz, numai 54% dintre anevrisme au fost complet ocluzate si 88% au fost obliterate cu mai mult de 90% dup embolizare cu spire. n cea mai larg serie publicat din America de Nord, Murayama si colab, au urmrit 818 pacieni cu 916 anevrisme rezolvate prin procedura de embolizare cu spire, de-a lungul a 11 ani demonstrnd ca numai 55% dintre anevrisme au putut fi complet obliterate. Analiza factorilor rspunzatori pentru ocluzia iniial incomplet i mai trziu pentru recanalizare au stabilit c dimensiunile i forma anevrismului reprezint variabilele de importan critic. Dup excluderea pacienilor din primii 5 ani, ce pot fi considerai parte a perioadei de invtare necesare acumulrii experientei, s-au analizat ultimele 665 anevrisme operate la 558 pacieni pe o perioad de 6 ani. n cazul anevrismelor de mici dimensiuni (4 10 mm diametru), cu pedicul ngust ( 4 mm), ocluzia incomplet s-a inregistrat n 25.5% dintre cazuri, cu recanalizarea a 1.1% dintre anevrismele complet ocluzionate i a 21% dintre cele incomplet embolizate. n cazul anevrismelor mici cu pedicul larg (< 4 mm), coilingul a fost incomplet n 59% dintre cazuri, cu o rat a recurenei de 7.5% a anevrismelor complet ocluzionate i de 29.4% a celor partial ocluzionate. Anevrismele mari (11 25 mm diametru) au fost incomplet obliterate n proporie de 56% cu o rat de recuren de 30% a celor embolizate complet si de 44% a celor incomplet ocluzionate. n cazul anevrismelor gigant (>25 mm diametru), obliterarea incomplet apare in 63% din cazuri cu recurenta a 42% din cele complet embolizate i a 60% in cazul obliterrii incomplete. Procentul mare al coilingul incomplet precum si ratele de recurenta in cazurile anevrismelor tratate prin tehnici endovasculare, chiar i n cele mai experimentate centre, umbresc rata scazuta a complicatiilor procedurale demonstrata de studiile recente (vezi mai jos). Oricum, morbiditatea clinic si administrarea rezultatelor obinute s-ar putea sa nu fie pe deplin reflectate de discuiile limitate la rezultatele procedurale. De exemplu, cei mai muli pacieni cu ocluzie incompleta a anevrismului nu resngereaza. Prin urmare, demonstrarea eficacitii necesit urmrirea pe termen lung att a rezultatelor clinice ct i a celor angiografice. Un raport recent sugeraz ca angioRM-ul folosind gadolinium ca sustana de contrast poate reprezenta o alternativ la cateterizarea angiografica pentru urmarirea evoluiei. Monitorizarea cu ajutorul angiografiei poate evidenia recurena ulterioar a anevrismelor si poate facilita tratarea acestora nainte s devin simptomatice. Riscurile, costurile i incovenientul angiografiilor seriate i ale
tratamentului trebuie luati in calcul pentru aprecierea eficacittii metodelor endovasculare. Dei gradul obliterrii anevrismale nu pare sa fie neaparat direct proportional cu riscul de hemoragie post tratament, totusi reprezint un obiectiv important att pentru tratamentul endovascular de embolizare cu spire ct i pentru metoda de clipping chirurgical al anevrismului.
119
Din cauza morfologiei lor, anevrismele arterei cerebrale medii sunt dificil de rezolvat prin embolizarea cu spire, iar rezultatele interveniei chirurgicale pentru acestea sunt superioare comparativ cele pentru alte localizri. Pe de alt parte, anevrismele circulaiei posterioare sunt frecvent mai dificil de tratat chirurgical, i studiile observaionale comparative au remarcat rezultate superioare ale embolizri n cazul acestor locaii. Anevrismele segmentului cavernos i cele de la nivelul arterei carotide interne sunt de asemenea dificil de tratat chirurgical dar pot fi tratate relativ usor prin embolizare cu spire, ambele metode de tratament determinnd reducerea simptomelor de compresiune. Dimensiunea crescuta a anevrismului a fost asociata cu un risc crescut al complicaiilor si de asemenea cu o sansa mai mare de ocluzie incompleta. n meta-analiza realizat de Raaymakers i colab, riscul de disabilitate i mortalitate n cazul anevrismelor gigant (>25 mm diametru) a fost evideniat i prin tehnici endovasculare. Aa cum a fost descris mai sus, ocluzionarea complet a anevrismelor este mult mai puin probabila n cazul anevrismelor mari cu pedicul larg, si embolizri repetate sunt necesare n cadrul perioadei de urmrire. Anevrismele foarte mici, cum sunt cele cu diametru <2 sau 3 mm pot fi dificil de tratat din punct de vedere tehnic prin embolizarea cu spire iar ruperea lor intraoperatorie poate fi mult mai frecvent; totusi nu exist studii comparative care s evalueze impactul dimensiunii asupra rezultatului. n cateva studii, dimensiunea pediculului anevrismului a reprezentat un factor independent de predictibilitate a reusitei ocluziei complete i a recureei post embolizare, mai ales cand a fost considerata in asociere cu marimea anevrismului.296299 Diametrul pedicular >5 mm si raportul dintre acesta si diametrul maxim al anevrismului cu valoare <0.5 s-au asociat cu un prognostic mai bun referitor la complicaii i la posibilitatea realizarii ocluziei complete prin embolizare cu spire. Comorbiditile medicale asociate i complicaiile HSA iniiale pot influena de asemenea alegerea metodei de tratament chirurgical sau endovascular. De exemplu, prezena unui hematom intraparenchimatos de mari dimensiuni ce exercita efect de masa va pleda pentru efectuarea operatiei deschise pentru a scadea presiunea intracraniana prin evacuarea chirurgicala a hematomului. Din contra, un scor neurologic mic sau semne de edem cerebral important fara efect de masa pot creste riscurile evacurii chirurgicale dar influeneaz mai puin terapia endovascular. Strategiile combinate care implic embolizarea cu spire a anevrismului i decompresia chirugical a edemului sau hemoragiei cerebrale pot fi utilizate cu succes. Evoluia tehnologicaare sanse sa modifice procentul de anevrisme ce pot fi tratate prin tehnici endovasculare. Introducerea spirelor cu forme complexe i structuri tridimensionale, spirelor ultrasoft, tehnicii polimerilor lichizi, spirelor bioactive sau tapetate, dezvoltarea tehnicilor cu balona, precum si stenturile intravasculare care s mentina ocluzia realizata prin embolizare cu
120
spire, sunt exemple ale imbunatatirilor ce au extins aplicabilitatea embolizarii cu spire. Noile tehnici adjuvante ar putea prezenta i riscuri procedurale mai mari ce pot influenta rezultatul final. Att experiena medicului curant ct i a instituiei sunt factori de impact asupra rezultatului, aa cum s-a discutat anterior. Abordul endovascular de embolizare se imbuntete odata cu experiena medicului,272 cu reducerea semnificativ a complicaiilor procedurale dup primele 5 intervenii, cel puin in programele intensive de instruire academic.315 Selecia adecvat a candidailor pentru embolizarea cu spire pe cale endoluminala reprezint un proces complex care implic integrarea informaiei despre starea medicala a pacientului, caracteristicile anevrismului, evoluia echipamentului si a tehnicii disponibile i experiena si ndemnarea medicilor disponibili. Repermeabilizarea anevrismului dupa embolizare cu spire nu este o raritate si poate surveni chiar si in cazul anevrismelor ce par complet ocluzionate dupa tratamentul initial.271,280 Embolizarea suplimentara este frecvent posibil i uneori chiar necesar pentru a preveni cresterea anevrismului si o potentiala HSA. Urmrirea imagistic postoperatorie ofera posibilitatea de a identifica anevrismele tratate incomplet inaintea aparitiei unei HSA sau a altor simptome care apar, i care trebuie implicit considerate n cazul incompletei ocluzionari a anevrismului. Un numr variabil de anevrisme necesit tratament suplimentar ulterior embolizrii cu spire. Cnd coilingul complet al nidusului prin tehnica endovasculara nu este realizabil, poate fi indicata intervenia chirurgicala deschisa. Sunt puine date disponibile pentru a stabili momentele optime pentru reevaluarea imagistica postoperatorie. Dup ocluzionarea total cel puin aparent, muli medici curani stabilesc reevaluarea ulterioar prin angiografie la 6 luni postoperator i reevalurile urmatoare se bazeaz pe aspectul anevrismului din imaginile obinute. ntr-un studiu recent a 501 anevrisme ale 466 pacieni care au fost urmarii postoperator mai mult de 1 an, recidiva anevrismului a fost evideniat n 33.6% dintre ei i a aprut la un interval mediu de 12.3 luni dup tratamentul endovascular. Aproximativ 50% dintre recurene nu ar fi fost descoperite printr-un program de urmarire angiografica la 6 luni dupa tratament, prin urmare se considera obligatorie monitorizarea pe termen lung a nidusurilor tratate prin metode endovasculare.17 Dac ocluzia anevrismului este incomplet este necesara o monitorizare imagistic postoperatorie mai frecventa. Angiografia pe cateter a fost metoda imagistica preferata pentru monitorizare dup embolizarea cu spire. Avand in vedere riscul scazut al complicaiilor permanente postangiografie (recent estimat la <0.1%) i costul interventiei, o metod neinvaziv de identificare a pacientilor care au prezentat repermeabilizarea anevrismului post-ocluzie endovascular ar fi de dorit, dar este
121
complicat de obinut din cauza caracteristicilor spirelor embolizante de platina. Dei angioRM poate identifica pediculul rezidual al anevrismului318, spirele de platin se asociaza cu artefacte ce impiedica o evaluare imagistica de incredere prin angioRM si angioCT a anevrismului tratat; progresele recente ale tehnicii de angioRM cu gadolinium ar putea sa valideze angioRM-ul neinvaziv ca o varianta preferata pentru urmarirea imagistica a anevrismelor embolizate cu spire.283 Radiografiile de craniu ar putea identifica pacientii care prezint recanalizarea nidusului. ntr-un studiu pe 60 pacieni evidenierea compactarii spirelor s-a corelat bine cu imaginile de angioRM i cu cele obinute prin angiografie. Studiul Cooperative320 a evaluat 979 pacieni care au suferit doar interventia chirurgical. Nou din 453 (2%) au resngerat post intervenional, aproape jumtate (n=4) dintre aceste hemoragii au aprut la pacieni cu anevrisme multiple. n Studiul Randomized Treatment,1 tratamentul chirurgical (fie prin clipare, fie prin infasurarea anevrismului) realizat n primele 3 luni dup HSA, a scazut semnificativ rata de resngerare n timpul acestui interval comparativ cu tratamentul conservator prin repaos la pat, hipotensiune, sau ligatura carotidei. Resngerarea survenit pe temen lung a fost semnificativ redus atat prin intervenie chirugical cat si prin ligatura complet a carotidei. ntr-o serie retrospectiva ampla comunicata de Sundt si colab,9 11.1% dintre pacienii stabili au resngerat nainte de intervenie, i 8 dintre cei 644 de pacienti (1.2%) au prezentat sngerri postoperatorii. Aceste rezultate, comparabile cu cele obinute pe alte serii largi de pacieni, care au fost recent confirmate prospectiv n era modern de Naidech i colab, care au evdeniat c 5.5% sngereaz naintea interveniei chirurgicale n ciuda tratamentului agresiv. Autorii au observat faptul c ncadrarea la internare ntr-un scor HuntHess mare precum si dimensiunilor anevrismului prezic independent riscul de resngerare. Eficacitatea cliprii anevrismului n reducerea rezultatelor slabe datorate resngerrii a fost analizata de Brilsta i colab,324 care au calculat o reducere a riscului de 19% pentru pacienii care au fost supui interveniei chirurgicale comparativ cu cei ce au urmat tratament conservator. n acest studiu vrsta >65 ani a repezentat un factor predictiv semnificativ pentru complicaiile chirurgicale. Feuerberg i colab au examinat retrospectiv 715 pacieni operai in perioada 1970 1980. Dou zeci i sapte de pacieni (3,8 %) au prezentat obliterarea incomplet la angiografiile de control; numai unpacient a resangerat pe o perioada de urmarire postoperatorie echivalenta cu 266 ani-pacient. Oricum ntr-o alt serie de cazuri raportata de Lin i colab, 19 pacieni cu anevrisme incomplet ocluzionate au fost reinternati pentru recidiva anevrismului; 17 prezentnd hemoragie recurent. ntr-un studiu recent de 102 pacieni cu 160 de anevrisme tratate chirurgical, care au fost urmrii postoperator in medie 4.4 ani, David si colab au observat o rata de ocluzare complet pe angiografiile postoperatorii de control de 91.8%. n cazul anevrismelor complet clipate, rata
122
recanalizrii a fost 0.5%, fr resngerare. Pentru cele incomplet clipate cu restane anevrismale de tip "dog ear" procentul resngerrilor anuale a fost de 1.9%. Aceasta frecventa este similara cu rata hemoragiei globale prezentate mai sus pentru embolizarea endovasculara cu spire. n cazul anevrismelor incomplet clipate cu pedicul rezidual larg s-a determinat o rat anual de recuren de 19% i 3.8% risc de resngerare. Pentru toate anevrismele incomlet clipate riscul anual al recurenelor a fost 2.9% i riscul de hemoragie de 1.5%. Pentru toate anevrismele clipate, indiferent de prezena sau nu a restanelor vasculare, riscul anual de resngerare a fost de 0.26%. n ISAT, HSA post-tratament s-a produs cu o frecventa de 0.9% pentru pacientii tratati prin cliping, comparativ cu 2.9% pentru ce tratati prin embolizare endovascular. Dovezile disponibile in prezent indica faptul ca atat frecventa ocluzionarii incomplete cat si frecventa recidivelor sunt semnificativ mai sczute in cazul abordrii chirurgicale prin clipare dect in cazul embolizarii endovasculare. O serie de cazuri clinice cunoscute au raportat o reducere a resngerrii dupa wrapping sau coating extern al anevrismelor intracraniene. ntr-un studiu recent de urmrire pe termen lung a evoluiei postoperatorii, riscul de resngerare a fost 11.7% (cu o limit suprioar a intervalului de ncredere de 19.8%) la 6 luni i 17.8% (limita maxim a intervalului de ncredere 28.9%) de la 6 luni la 10 ani. Pe baza acestor dimensiuni ale eantionului riscul nu a fost semnificativ crescut comparativ cu cel rezultat n urma tratamentului conservator. O alt serie limitat de cazuri cu o medie de urmrire de aprox 11.2 ani a demonstrat un risc general de resngerare de 33%. Datele disponibile sugereaz c att wrapping-ul cat si coating-ul anevrismelor intracraniene nu previn resngerarea i c studiile sunt insuficient de largi pentru a concluziona daca ntr-adevr exist o diminuare a riscului de resangerare comparativ cu metodele conservatoare. ntrzierea atitudinii terapeutice se asociaz riscului crescut de sngerare preoperatorie att n studiile prospective ct i n cele retrospective i recent a fost corelata cu riscul mai mare al unui rezultat nesatisfctor. Studiul "International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery" a analizat managementul a 3521 pacieni, 83% din acetia au suferit inervenie
chirurgical de reparare a anevrismelor rupte. Perioada dupa HSA la care a fost efectuat intervenia a fost strns corelat cu probabilitatea resangerarii preoperatorii (0 3 zile: 5.7%, 4 6 zile: 9.4%, 7 10 zile 12.7%, 11 14 zile, 13.9%; i 15 32 zile: 21.5%). Resngerarea postoperatorie nu a fost influenat de intervalele de mai sus (1.6% n total). Oricum nu s-a evideniat vreo diferen n ce privete rezultatele finale ale acestui studiu referitor la momentul operator. n trial-ul randomizat de evaluare a nimodipinei condus de Ohman i Heiskanen, pacienii care au suferit intervenia chirurgical precoce au prezentat un risc semnificativ sczut al resngerrii preoperatorii comparativ cu cei la care s-a ntrziat momentul operator (3%
123
versus 11%). n ultimii ani, s-a conturat o tendin ctre un moment ct mai precope al inerveniei n cazul anevrismelor rupte, n special la pacienii cu o stare clinic satisfactoare sau bun. n plus, momenul operator precoce faciliteaz tratamentul agresiv al vasospasmului (vezi mai jos). Tratamentele endovasculare pot teoretic s fie executate la momentul iniial al diagnosticului angiografic, astfel economisind timp i fr creterea adiional a riscurilor. Exist dovezi c timpul de la HSA la momentul tratamentului este semnificativ mai scurt n intervenia endovascular. De exemplu, n ISAT, timpul mediu pn la tratament a fost de 1.1 zile pentru coilingul endovascular i de 1.8 zile pentru intervenia chirurgical; n acelai studiu au fost mai puine resngerri preoperatorii n grupul endovascular.
185,258
Aceast diferen a
timpului scurs pn la momentul rezolvrii chirurgicale comparativ abordului endovenos explic parial rata sczuta de resngerare preoperatorie a embolizrii fa de clipare (2.5% versus 5.5%; P<0.05). In mod ideal, decizia de a trata un anevrism prin cliping sau prin ocluzie cu spire este luata mpreun de catre un neurochirurg experimetat i un specialist n intervenii endovasculare n timpul angiografiei diagnostice iniiale. Cnd este posibil, tratamentul endovascular ar trebui efectuat n acelasi timp interventional cu diagnosticul, reducnd astfel timpul pn la tratament i riscul de resngerare cu multe ore. Anevrismele pot fi tratate prin obilterarea arterei mam, artera in care anevrismul i are originea; oricum ocluzia arterelor cerebrale poate determina ischemie, mai ales n condiiile unei HSA recente. Consecinele leziunilor ischemice ale ocluziei arterei de origine pot fi evaluate prin umflarea temporar a unui balona care sa astupe lumenul vasului si apoi urmarirea efectelor asupra funcionalitii cerebrale i asupra hemodinamicii. Totusi, sechelele ischemice pot apare inclusiv la cei care tolereaz fara probleme un test de ocluzie, chiar dac se realizeaz un by-pass arterial extra- intracranian.340 Arterele parentale pot fi ocluzate prin clipping chirurgical sau prin proceduri endovasculare care pot fi efectuate ca o extensie a testului de ocluzie. Acesta implic utilizarea heparinizrii sistemice pe durata procedurii, crend dificulti n condiiile unei HSA recente. Aceast abordare a fost utilizat cel mai frecvent pentru acele anevrisme care nu pot fi tratate direct prin clipare chirurgical sau embolizare i cnd riscul de leziune printr-o posibila resangerare este foarte mare. nainte de 1970, ligatura carotidiana era utilizat frecvent n tratamentul anevrismelor recent rupte. Un larg studiu retrospectiv realizat de catre Nishioka,343 a demonstrat un mare numr de eecuri terapeutice i un risc de resngerare de 7.8% pentru pacienii care au fost supusi acestei metode terapeutice. n studiul Cooperative Aneurysm Randomized Treatment,
344
ligatura
carotidiana nu a dus la o imbunatatire semnificativa a mortalitii sau resngerrii n perioada acut (o luna post HSA) comparativ tratamentului conservator de repaos la pat n ce privete
124
numrul de pacieni care trebuie tratai; oricum numai la 67% dintre pacienii selectati aleator pentru ligaturare s-a efectuat procedura. n cadrul subgrupului tratat prin ligatura carotidiana s-a observat o rat seminificativ sczut a mortalitatii i resngerrii chiar la o lun post tratament, i fr apariia unei noi hemoragii n acest subgrup, pe perioada urmririi, la pacienii care au supravieuit 6 luni. Dispensarizarea ndelungat a demonstrat beneficiul ligaturarii carotidiene asupra reducerii sngerrii la 3 ani i a mortalitatii la 5ani. O analiz recenta efectuat de ctre Taylor si colab prin unificarea rezultatelor obinute pe termen lung pe mai multe serii necontrolate de pacieni a constat c riscul de resngerare a fost mai sczut dect cel ateptat dupa ligatura carotidiana n cazurile anevrismelor rupte netratate. n concluzie, comparativ cu terapia conservatoare, ligaturarea carotidiana poate scdea ratei de resngerare; oricum, procentul esecului terapeutic (resngerarea puls complicaiile terapiei) cel mai probabil il depete pe cel al tratamentului chirurgical al anevrismului. Cel mai important factor de predictie a rezultatului inerveniei chirurgicale sau a coilingului endovascular al unui anevrism rupt este reprezentat de statusul clinic neurologic al pacientului, determinat de severitatea hemoragiei iniiale. Ar putea fi posibila estimarea consecintelor clinice ale complicatiilor atribuibile unei operatii folosind datele referitoare la interventia chirurgicala pentru anevrismele nerupte. n acest grup de pacieni rata mortalitii intraspitaliceti variaz de la 1.8% la 3.0% in cadrul unor studii multicentrice ample, incluznd de 0.2% la 1.8% n cadrul Studiului Internaional Asupra Anevrismelor Nerupte (ISUA II),257 2.6% n metaanliza efectuat de Raaymakers i colab a studiilor publicate ntre 1966 i 1996, 2.5% dup analizarea datelor la externare a 2200 de pacieni ai statului NY,
118
i 3,0% ntr-o analiz a datelor la externare ale
pacienilor din California. Efectele adverse la supravieuitori au fost 8.9% n ISUA II, 10.9% n studiul lui Raaymakers i colab,73 21.3% in studiul externrilor din New York State,118 and 22.4% in cel al externrilor din California. Singurul studiu clinic amplu, prospectiv, randomizat care compar tratamentul chirurgical i endovascular este ISAT, care a selectat 2143 din 9559 pacieni cu HSA pentru randomizare pentru unul sau altul dintre tratamente pe baza unei estimri preoperatorii ce a stabilit ca respectivele anevrisme rupte puteau fi tratate cu succes prin oricare dintre cele dou metode. Evalurile la un an nu au demonstrat diferene semnificative in rata mortalitii (8.1% versus 10.1%, endovascular versus chirurgical). n schimb rate mai mari de disabilitate au rezultat prin tratamentul chirurgical versus endoluminal (21.6% versus 15.6%) demonstrnd astfel c asociate, ratele morbiditii i mortalitii au fost semnificativ mai mari n grupul pacienilor tratai chirurgical dect a celor tratai prin metoda de abord intravascular (30.9% versus 23.5%; cu reducerea riscului absolut, 7.4%; P=0.0001). Aceste rezultate sugereaz c pentru tipurile de pacieni selectai n ISAT i pentru chirurgi i neuroradiologii intervenioniti ce obtin procente
125
similare de reusita, embolizarea intravascular a fost asociat unor rezultate superioare la un an fa de clippingul chirurgical al anevrismului. Din pcate sunt puine date sau deloc referitore la criteriile de randomizare, altele dect situarea la nivelul circulaiei anterioare, la un pacient tanar si contient. Autorii ISAT au artat c o perioad mai lung de urmrire este vital pentru a rspune la ntrebri legate de durabilitatea beneficiului. n timpul relativ scurt de dispensarizare din ISAT, rata de resngerare a fost de 2,9% pentru embolizare, fa de 0,9% pentru interveniile chirurgicale; 139 de pacieni embolizai au necesitat tratament suplimentar, comparativ cu 31 pacieni tratai prin clipare. Acest lucru a avut loc n ciuda unui avantaj pentru embolizare, si anume c nici unul dintre anevrismele tratate chirurgical nu a fost supus angiografiei intraoperatorii, o practic din ce n ce mai frecventa n centrele cerebrovasculare specializate din Statele Unite, i multe dintre acestea nici nu au fost urmate de reevaluare angiografic postoperatorie. Analizele precendente i recomandrile care urmeaz se refer la pacienii cu anevrism rupt. Nu au existat comparaii randomizate pentru embolizarea si cliparea anevrismelor nerupte i este important s intelegem c recomandrile acestui grup nu trebuie s fie extinse i la pacienii cu acest tip de leziune.
Metode chirurgicale si endovasculare pentru tratamentul anevrismului cerebral rupt: Rezumat si recomandari Cliparea chirurgical sau embolizarea endovascular trebuie efectuate pentru a reduce rata de resngerare dup HSA anevrismala (clasa I, nivel de evidenta B). 2. Anevrismele tratate prin wrapping sau coating si cele incomplet ocluzionate prin coiling
sau clipping au un risc crescut de resangerare comparativ cu cele care sunt complet ocluzate i, prin urmare, se impune urmrire angiografica de lung durat. Obliterarea complet a anevrismului este recomandat ori de cte ori aceasta este posibila (clasa I, nivel de evidenta B). 3. Pentru pacienii cu anevrism rupt, evaluai de o echipa de neurochirurgi i de radiologi
din domeniul endovascular cu experien, care pot realiza din punct de vedere tehnic ambele intervenii, att cliparea ct i abordul endovascular, poate fi benefica embolizarea endovasculara cu spire (clasa I, nivel de evidenta B). Cu toate acestea, este recomandat s se ia n considerare caracteristicile individuale ale pacientului i ale anevrismului pentru a decide cel mai bun mijloc de tratament i de gestionare a pacienilor n centre care pot oferi ambele alternative (clasa IIa, nivel de evidenta B). 4 Dei studiile anterioare au artat c nu exista diferente in ceea ce priveste rezultatele
inerveniei precoce fa de cea amnat la bolnavii cu HSA, tratamentul precoce reduce riscul de resngerare post HSA, i metodele mai noi pot crete eficiena tratamentului precoce al
126
anevrismului. Tratamentul precoce al bolii este de dorit i probabil indicat n majoritatea cazurilor (clasa IIa, nivel de evidenta B).
Profilul spitalului si sistemul de ingrjire. Studiile care au analizat rezultatul final de dup HSA102,117,118,253 au demonstrat existenta unei relaii ntre rezultatul final i numarul de pacieni gestionati de un spital. ntr-un studiu de 16 399 de pacieni internati la 1546 spitale din SUA, Cross i colab,
102
au constatat c 82% dintre
spitale care interneaza mai puin de 19 la pacieni cu HSA in fiecare an i 64% dintre spitale interneaza mai puin de 10 pacieni cu HSA; rata mortalitatii la 30 de zile a fost semnificativ mai mare n spitalele cu mai puin de 10 pacieni cu HSA internati anual dect in spitalele cu mai mult de 35 de pacieni cu HSA internai (39% versus 27%; raport probabilistic, 1.4). Doi factori s-au asociat cu rezultate superioare ale spitalelor cu internari mai multe: frecventa mai mare de utilizare a serviciilor endovasculare si un procent mai mare de pacieni transferati de la alte spitale. Doar 34% din toi pacienii internati cu HSA au fost tratai chirurgical sau endovascular pentru anevrism n acest studiu. ntr-un studiu de 9534 de cazuri de HSA tratate in 70 de centre ale University of California Health Systems, din 1994 pana 1997, Johnston 117 a constatat c, dei in spitalele cu numar mai mare de pacienti rata de mortalitate a fost mai mic, acest fapt poate fi influenat de utilizarea mai fecvent a abordului endovascular i de rata mare de transfer de pacienti de la alte spitale. Institutiile care au folosit mai frecvent embolizarea cu spire au avut rate de mortalitate intraspitaliceasca mai mici, cu o reducere a riscului de 9% pentru fiecare 10% din cazuri tratate prin tehnici endovasculare. In plus, s-a constatat o reducere de 16% a riscului de deces intraspitalicesc la institutiile ce au folosit angioplastia ca terapie a vasospasmului. Daca rezultatele mai bune se datoreaza tratamentului endovascular sau altor aspecte ale ingrijirilor multidisciplinare din spitalele mari nu se poate aprecia in urma acestei analize. Intr-un studiu de 12.804 pacienti internati pentru HSA in 390 de spitale din California, Bardach si colab253 au observat ca rata mortalitatii in spitalele cu mai puine internari a fost mai mare dect in spitalele mari (49% versus 32%, P<0.001). De asemenea s-a constatat o utilizare mai frecventa a tehnicilor endovasculare in spitalele cu numar mai mare de internari, dar acest factor nu a modificat independent rezultatele finale. Procentul de pacienti care au fost tratati pentru anevrism, dintre toate HSA internate, a fost de doar 29%. ntr-o analiza a 13.399 de cazuri de HSA internate ntre anii 1995-2000, n 257 de spitale din statul american New York, Berman i colab118 i-au restrns analiza la cei 5963 de pacienti care au fost tratati chirurgical sau prin tehnici endovasculare pentru anevrism intracranian (2200 anevrisme nerupte i 3763 de anevrisme rupte). Rata mortalitii generale n spital pentru
127
anevrismele rupte a fost de 14%. Spitalele n care aceste proceduri se aplic ntr-un numr mai mare de 35 de proceduri per an au o rat mai sczut a mortalitatii dect n spitalele cu numr sczut de anevrisme tratate, dar efectul a fost modest pentru anevrismele rupte (odds ratio, 0.94; P=0.03) n comparaie cu anevrismele nerupte (odds ratio, 0.89; P<0.0001). Tehnicile endovasculare au fost benefice n cazul anevrismelor nerupte, neavnd ns impact asupra anevrismelor rupte. Per ansamblu, aceste analize arat c numrul de cazuri tratate n aceste instituii este un factor important de predicie a evoluiei pentru anevrismele intracraniene. Acest aspect poate fi mai important pentru pacientii cu anevrisme nerupte dect pentru cei cu anevrisme rupte. n ciuda faptului c pacienii tratai n instituii ce pot asigura tratament endovascular pentru vasospasmul post-HSA au cu 16% mai multe anse pentru o evoluie favorabil, constatarea ca per ansamblu volumul anevrismului rupt nu este un factor predictiv important, reflect importana severitii hemoragiei asupra evoluiei. Numrul de cazuri tratate pare mai important pentru cliparea chirurgical dect pentru coilingul endovascular din nenumrate motive, dar poate cel mai important motiv pentru aceast aparent neconcordan deriv din faptul c rezultatele publicate pentru tratamentul endovascular provin din centre cu un mare numr de cazuri, n timp ce rezultatele pentru cliparea chirurgical provin i din aceste centre dar i din centre cu numr mai mic de cazuri. Dei rezultatele descrise anterior pot susine o politic ce promoveaz regionalizarea ngrijirii pacienilor cu HSA, nu e cert ca beneficiile tratrii acestor cazuri n centre cu mare numr de cazuri depasesc costurile i riscurile de transferului102. Bardach i colab348 au efectuat o analiz cost-utilitate, estimnd c transfernd pacienii cu HSA de la un spital cu volum redus de cazuri la cele cu rulaj mare rezult o prelungire a duratei vieii cu 1.60 ani-viata ajustati calitativ, la un cost de 10.548$/an-viata. n orice caz transferul interspitalicesc poate avea un impact negativ asupra evoluiei n cazul unui pacient ce asociaza alta patologie neurologica349 sau a pacientilor cu HSA care sunt susceptibili la complicatiile asociate transferului datorita dependentei de timp a evoluiei in directia resangerarii si a sensibilitatii anevrismelor la modificari ale tensiunii arteriale. n plus, unii pacieni cu HSA i cu hidrocefalie acut pot beneficia de un tratament precoce n spitalul initial prin plasarea unui dren ventricular. S-a constatat c centrele cu numr sczut de cazuri trateaz cazurile de HSA cu rezultate acceptabile. Centrele cu numr crescut de cazuri pot fi deja puse la incercare de severitatea cazurilor i prin disponibilitatea resurselor i a personalului. Nu n ultimul rnd studii suplimentare ar trebui efectuate, care s includ studii prospective de cohort mai amnunite, separnd diferenele n rezultate, ntre spitalele ce trateaz un numr redus de cazuri i cele cu numr crescut i riscurile asociate transferului
128
interspitalicesc al pacienilor. O problem important pentru morbiditatea asociat transferului este resngerarea anevrismului. n aceast privin, Hillman i colab au analizat abilitatea acidului tranexamic, un agent antifibrinolitic de scurt aciune, de a reduce incidena resngerrii precoce n timpul transferului. Studiul lor a cuprins 505 pacieni randomizai i a artat o reducere a resngerrii precoce de la 10,8% la 2,4%, precum i o reducere cu 80% a mortalitii. Mai mult, mbuntirea scorului pe scara Glasgow Outcome a crescut de la 70,15% la o medie de 74,8%. Dac aceste date pot fi verificate, utilizarea acestor strategii poate salva mai multe viei dect tratarea vasospasmului. Dup cum a fost menionat anterior, acumularea datelor certe sugereaz c tratamentul endovascular este asociat cu o rat mai sczut a complicaiilor i cu o rat a recurenelor mai ridicat dect cliparea chirurgical. n plus, exist o reducere cu 16% a riscului de deces intraspitalicesc n instituii ce utilizeaz angioplastia n tratamentul vasospasmului. Prin urmare n alegerea tratamentului optim pentru tratarea anevrismului n funcie de pacient, este necesar i o bun experien a chirurgilor cerebro(neuro)-vasculari i endovasculari. Profilul spitalului si sistemul de ingrjire: Rezumat si recomandari Este recomandabila indrumarea precoce catre centrele cu numr mare de cazuri de HSA internate, ce au echipa de neurochirurgi-vasculari i specialiti endovasculari cu experien. (Clasa IIa, Nivel de eviden B). Anestezia in timpul tratamentului chirurgical sau endovascular Nenumratele obiective ale management-ului anestezic intraoperator n timpul tratamentului anevrismului nu fac obiectul acestui studiu. Acestea includ utilizarea management-ului hemodinamic (pentru controlul tensiunii arteriale) pentru limitarea riscului de ruptur intraoperatorie a anevrismului, precum i diverse strategii pentru protejarea creierului mpotriva leziunii ischemice. Hipotensiunea arterial indus a fost utilizat pentru prevenirea rupturii anevrismale intraoperatorii. Cu toate c eficacitatea acestei tehnici nu a fost studiat sistematic, exist dovezi c ar putea afecta negativ fluxul sanguin cerebral (FSC) n timpul operaiei precum si prognosticul. FSC a fost sczut n timpul hipotensiunii induse la pacieni cu autoreglare insuficient. ntr-un studiu retrospectiv mai recent (n=112), riscul crescut de dezvoltare a deficitelor neurologice precoce i tardive a fost asociat cu o tensiune sistolic <60 mm Hg cu perioade lungi de hipotensiune353. Datele existente sugereaz c ar putea exista un impact negativ determinat de hipotensiunea arterial, fr dovezi privind beneficiul. Numeroi ageni farmacologici i numeroase strategii au fost utilizate pentru a promova protecia cerebral n
129
timpul procedurilor cerebrovasculare intracraniene, dei nici unul din acestea nu a demonstrat clar o mbuntire a evoluiei. Ocluzia vascular temporar este frecvent folosit n timpul chirurgiei anevrismale pentru a preveni ruperea intraoperatorii a anevrismelor largi sau cu abordare dificil. ntr-un studiu retrospectiv cuprinznd 185 de operaii cu management anestezic constant, evoluia nu a diferit n funcie de clipingul complet sau incomplet361. Hipertensiunea indus e folosita pentru imbunatatirea FSC in vasospasm precum si in endarterectomia carotidiana, dar nu a fost foarte bine studiata in cazul coilingului vascular in chirurgia anevrismala. La pacieni selectai cu anevrisme gigante, n mod particular cele care implic artera bazilar, s-a demonstrat c hipotermia marcat cu oprirea circulaiei n timpul circulaiei cardiopulmonare extracorporal este o tehnic acceptabil utilizat n centre selectate i cu experien semnificativ. Hipotermia sistemic a fost utilizat n mai multe analize clinice pentru a proteja creierul mpotriva leziunilor ischemice i recent, a fost studiat ntr-un trial controlat randomizat, multicentric, de rcire intraoperatorie n timpul craniotomiei deschise pentru anevrismele cerebrale rupte. Acest studiu nu a reuit s demonstreze nici o influen a hipotermiei semnificativ din punct de vedere statistic la pacieni cu un grad Hunt-Hess bun cu privire la durata de edere n unitatea de terapie intensiv, a timpului total de spitalizare, a ratei de deces, a urmaririi clinice, a starii la externare sau a prognosticului neurologic. Cu toate acestea, n ciuda creterii incidenei bacteremiei n grupul cu hipotermie, aceasta pare a fi sigur n cea mai mare parte, iar discuiile privind capacitatea studiului de a detecta beneficii mai puin dramatice ale hipotermiei rmn nerezolvate
Managementul anestezic: Rezumat si recomandari Minimalizarea gradului i duratei hipotensiunii intraoperatorii este probabil indicat n timpul interventiilor chirurgicale pentru anevrism (Clasa IIa, Nivel de eviden B). Nu exist date suficiente asupra strategiilor farmacologice i hipertensiunii induse din timpul ocluziei vasculare temporare pentru a putea face recomandri specifice, ns exist cazuri n care uzul lor ar putea fi considerat rezonabil (Clasa IIb, Nivel de eviden C). Hipotermia indus n timpul chirurgiei anevrismelor ar putea fi o opiune rezonabil n unele cazuri, ns nu este recomandat de rutin (Clasa III, Nivel de eviden B).
Managementul vasospasmului cerebral dupa HSA Vasospasmul cerebral reprezinta ngustarea intarziata a arterelor de capacitate mare situate la baza creierului dup HSA frecvent asociat cu evidenierea radiologic sau evidenta FSC a
130
diminurii perfuziei n teritoriul distal al arterei afectate. Dup HSA anevrismal, vasospasmul este observat angiografic la 30% - 70% din pacieni, tipic cu debut la 3 5 zile dup hemoragie, cu o ngustare maxim dup 5 14 zile i rezoluie gradual dup 2- 4 sptmni. La aproximativ jumtate din cazuri, vasospasmul se manifest prin aparitia unui deficit neurologic ischemic tardiv care se poate rezolva sau poate n aceeai msur progresa spre AVC ischemic cerebral. n zilele noastre, 15-20% din astfel de pacieni sufer un AVC sau decedeaz datorit vasospasmului n ciuda terapiei maximale. Dintr-o alt perspectiv, vasospasmul pare a fi responsabil pentru aproape 50% din decese la pacienii care au supravieuit tratamentului dup HSA, resngerarea i complicaiile tratrii anevrismului fiind responsabile in cea mai mare masura. Frecvent, dezvoltarea unui nou deficit focal care nu este explicat prin prezena hidrocefaliei sau a resngerrii este primul semn obiectiv al vasospasmului simptomatic. n plus, creterea inexplicabil a tensiunii arteriale medii ar putea apare ca urmare a tentativei de autoreglare a fluxului cerebral arterial pentru imbunatatirea circulatiei cerebrale n scopul prevenirii
ischemiei. Tot mai muli cercettori au recunoscut faptul c vasospasmul simptomatic care determin un AVC ischemic tardiv poate apare fr simptome evidente la pacienii comatoi. Drept urmare, indicele de suspiciune trebuie s fie mai mare la pacienii cu scoruri sczute, chiar cu modificri subtile ale examenului neurologic. Monitorizarea vasospasmului cerebral prin examen Doppler transcranian (TCD), adiional monitorizrii clinice in unitatea de terapie intensiva a fost controversat. Datele din literatur sunt neconcludente asupra senzitivitii i specificitii acestei metode. Monitorizarea TCD este o examinare dependent de operator i necesit stabilirea unor praguri i controlul calitii n fiecare instituie. Valorile absolute ale interpretrilor TCD pot fi derutante n terapia hipertensiunii / hipervolemiei / hemodinamic (triplul H), dar raportul Lindegaard (raportul velocitii din vasele cerebrale alese i velocitatea din artera carotida interna ipsilaterala portiunea extracraniana a fost demonstrat a fi util n urmrirea tendinelor de evoluie. Raporturile de 5 6 pentru artera carotid intern supraclinoidian, artera cerebral anterioar, artera cerebral medie i sistemul vertebro-bazilar au fost demonstrate a indica spasm sever, trebuind tratate n funcie de starea clinic. Aceste tendine au fost artate a fi utile n ghidarea terapiei, ns alte modaliti de investigare cum ar fi examenul RM cerebral secventele de difuzie-perfuzie i examenul xenon CT cerebral secventa perfuzie sunt mai avantajoase n ghidarea managementului, putnd fi complementare. Nu a fost nc demonstrat n mod adecvat dac rezultatele folosirii TCD n tratamentul HSA sunt avantajoase. Multe centre se bazeaza pe diagnosticarea prin angiografie cerebrala, n special de la apariia tratamentului intervenional radiologic (vezi mai jos). Oricum, Comitetul de Experi al Academiei Americane de Neurologie
131
consider c folosirea TCD are indicaii de tip A, nivel de evidenta Clasa II deoarece, dei senzitivitatea i specificitatea acestuia sunt variabile i depind de vasul interesat, spasmul sever poate fi identificat cu o fidelitate echitabil. S-a demonstrat ca managementul timpuriu al anevrismelor rupte scade resngerarea din timpul spitalizrii si cu siguran permite managementul mai agresiv i mai timpuriu al vasospasmului prin terapie hemodinamic i, dac este necesar, abordare intervenional. Scopul managementului vasospasmului cerebral este de a scdea riscul leziunilor ischemice neuronale prin controloarea hipertensiunii intracraniene, scderea ratei metabolice a consumului de oxigen i mbuntirea circulaiei cerebrale. Pentru ameliorarea FSC terapia hipertensiv hipervolemic a devenit o abordare de baz n managementul vasospasmului cerebral. Totui, n ciuda raporturilor care indic mbuntirea statusului neurologic dupa instituirea acestui regim, a fost fcut doar un singur studiu randomizat care s evalueze eficacitatea sa. Aceasta se datoreaza probabil probabil faptului c hipovolemia, hipotensiunea i hemoconcentraia sunt n mod clar duntoare i datorit faptului c aceste terapii au devenit rapid o rutin aproape imediat ce au fost popularizate n literatura academic. Totusi la pacienii ce au suferit o HSA au fost raportate att creterea ct i scderea FSC ceea ce i-a determinat pe cercettori s se ntrebe dac hipervolemia profilactic este mai eficace dect normovolemia profilactic n prevenirea debutului spasmului. Utiliznd o schem randomizat de stratificare a tratamentului, care a luat n calcul numrul zilelor de la debutul HSA i scorul postoperator Hunt-Hess, Lennihan i colaboratorii si au artat c, dei pacienii crora li s-a administrat terapie hipervolemic (n = 41) au primit semnificativ mai multe fluide i au prezentat presiune arterial distolic pulmonar i presiune venoas central mai mari dect pacienii normovolemici (n = 41), ntre cele 2 grupuri nu a fost nici o diferen n ceea ce privete fluxul sanguin cerebral global mediu (xenon washout), fluxul sanguin cerebral regional minim sau spasmul simptomatic de-a lungul perioadei de tratament. n plus, evolutia n zilele 14 i 90 a fost similara. Egge i colaboratorii si au fcut i ei un studiu prospectiv randomizat (n = 32 pacieni) pentru a lua in considerare expansionarea volemica profilactica i terapia hiperdinamica administrate naintea debutului simptomelor; 16 pacieni au primit terapie hipervolemic iar restul terapie normovolemic. Toi pacienii au fost monitorizai minimum 12 zile i urmrii prin single-photon emission CT i observaie clinic. Aceti cercettori nu au observat nici ei diferene ntre cele doua grupuri privind vasospasmul cerebral monitorizat clinc, la examenul TCD sau prin monitorizarea FSC. Urmrirea clinic a pacienilor timp de 1 an, conform Glasgow Coma Scale, nu a demonstrat nici o diferen semnificativ ntre cele 2 grupuri. In timpul studiului Mai mult, costurile au fost mai mari i complicaiile au fost mai frecvente n cadrul grupului care a primit terapie hiperdinamic. Luate impreuna toate aceste date rezultate din cele 2 mici studii prospective, randomizate, unicentrice,
132
indic faptul c este recomandabil evitarea hipovolemiei, ns nu exist evidene pentru utilitatea terapiei hiperdinamice profilactice. Totui, datorit faptului c aceste studii mici, prin lipsa puterii statistice, nu au avut abilitatea de a detecta mbuntiri mici, multe centre din America de Nord continua sa susina expansiunea volumetric profilactic, cu rol de a mbunti fluxul sanguin cerebral, existnd multe rapoarte tiinifice care susin implantarea fie de catetere n artera pulmonar pentru a maximiza randamentul cardiac i indexul cardiac, fie de catetere venoase centrale la pacienii fr boal cardiac preexistent. Mizuno i colaboratorii si au raportat date despre terapia hiperdinamica profilactica si HTA si au observat valori stabile ale FSC in primele trei sptmni dupa HSA. Darby i colaboratorii si au observat ca hipertensiunea indus de dopamin a determinat creterea fluxului sanguin cerebral n teritoriile ischemice neinfarctizate fr a produce o cretere a fluxului sanguin cerebral global mediu. Astfel, dei pare relativ sigur faptul c hipertensiunea arterial indus poate fi extrem de util pentru reversibilitatea deficitelor deja aprute, datele n sprijinul ipotezei c hipertensiunea profilactic scade incidena spasmului simptomatic sunt mai puine. Deoarece iniierea terapiei hemodinamice este asociat cu riscuri semnificative, inclusiv posibilitatea insuficienei cardiace, a tulburrilor electrolitice, a edemului cerebral, a diatezelor hemoragice rezultate din diluia factorilor de coagulare, a potenialelor rupturi ale anevrismelor nerupte nesecurizate (rar), se concluzioneaza c terapia hemodinamic profilactic necesit nc studii nainte de a fi aplicat de rutin Comparativ cu hipervolemia i hipertensiunea, hemodiluia a primit in mod direct mai puin atenie, Majoritatea pacienilor prezint o relativ hemodiluie datorit pierderilor de snge din timpul procedurilor i expansiunii volemice, muli cercettori fiind de prere c este ideala o valoare a hematocritului de 0.28 0.32. Totui, studii recente au pus la ndoial faptul c scderea intenionat a hematocritului pn la un astfel de nivel este benefic. Ekelund i colaboratorii si au artat ntr-un mic studiu unicentric c si hemodiluia izovolemic creste fluxul sanguin cerebral global pe seama reducerii semnificative a capacitii de livrare a oxigenului, iar hemodiluia hipervolemic scade ambii parametrii. Astfel, dei scderea intenionat a hematocritului poate fi duntoare, tot mai multe date rezultate din studii prospective unicentrice sugereaz faptul c transfuziile ar putea fi un predictor independent de prognostic nefavorabil. Conform acestei concluzii se poate deduce c exist prea puine informaii asupra hemodiluiei pentru a putea face recomandri generale pentru flebotomia terapeutic sau transfuzii la pacienti in general. Este imperativa evitarea insultelor metabolice si sistemice cum ar fi hiperglicemia, acidoza, fluctuaiile electroliilor, hipoxia, hipertermia i tratarea agresiv a potenialelor episoade septice; toate acestea sunt extrem de importante n managerierea vasospasmului cerebral i a
133
potenialului sau pentru leziuni cerebrale ischemice ireversibile. Mayer i colaboratorii si au raportat c, la 43 de pacieni cu HSA care au fost tratai cu fluide dup diverse protocoale, albumina 5% probabil a ajutat n prevenirea pierderilor de sodiu i fluide asociat cu pierderea neurogena de sare. De asemenea, n cadrul acestui grup, febra a fost gsit a fi un factor independent pentru un prognostic nefavorabil, ns nu exist trialuri prospective definitive care s susin aceste recomandri de bun sim. Acelai lucru poate fi spus i despre hiperglicemie, n ciuda faptului c exist recomandri de tip Clasa I privind beneficiile insulinei perfuzabile ntr-o populaie mixt de terapie intensiv. O excepie o reprezinta magneziemia. Hipomagneziemia pare a fi frecventa dup HSA, fiind asociat atat cu un prognostic prost cat si cu prezenta vasospasmului. Mai mult, un studiu placebo larg controlat privind infuzia intravenoasa continua timp de 14 zile (64 mmol L1 d1) pare a sugera faptul c magneziul ar putea reduce ischemia cerebral tardiv cu 34%. Prognosticul nefavorabil dup 3 luni a fost redus cu 23%, riscul relativ pentru un prognostic pozitiv a fost 3.4 (95% CI, 1.3 to 8.9) la pacienii tratai. Aceste date indic necesitatea unui trial larg de faz III. Blocanii canalelor de calciu, n particular nimodipina, au fost aprobai spre folosire n SUA pe baza raportrii iniiale a reducerii morbiditii i mbuntirii prognosticului la aceti pacieni. Oricum, reducerea mortalitatii si imbunatatirea prognosticului se pot datora mai mult proteciei cerebrale dect efectului asupra vascularizaiei cerebrale, ntruct nu a fost demonstrat reducerea angiografic a vasospasmului la pacienii care au primit acest medicament. Interesant, administrarea nicardipinei, un preparat intravenos similar blocantului de calciu de tip L, a artat reducerea cu 30% a vasospasmului, ns nu i mbuntirea prognosticului. Folosirea agenilor fibrinolitici precum si administrarea intratechala a promotorilor fibrinolizei a fost raportat n literatur; totusi complicaiile asociate acestor proceduri au contrabalansat beneficiile obinute privind prognosticul funcional, morbiditatea i mortalitatea la 6 luni. Studii la scal mic au urmrit n plus efectele scuturrii capului, care se presupune c ar ajuta la dizolvarea cheagului. Un studiu recent care a cuprins 230 de pacieni a artat reducerea semnificativ statistic a deficitului neurologic ischemic permanent de la 8.8% la 2.5%, cu mbuntiri asociate a scalei Rankin modificate. Studii ulterioare sunt necesare. Dei tratamentul pacientilor cu aspirin, enoxaparin i tirilizad a fost dovedit a fi ineficient n mbuntirea prognosticului prin reducerea vasospasmului i a deficitelor neurologice ischemice tardive, ebselen, agonitii de endothelin i nitroglicerina s-au artat a fi promitoare. n plus, studii preliminare asupra rolului statinelor (simvastatin i pravastatin) au sugerat o potenial reducere a vasospasmului i mortalitii. n 1984, Zubkov si colaboratorii au descris tehnicile de angioplastie cu balon. Ei au descris tehnicile endovasculare pentru dilatarea mecanic a vaselor spastice cerebrale cu ajutorul
134
microcateterelor. Angioplastia cu balon a fost dovedit a fi eficace pentru reversibilitatea vasospasmului cerebral la vasele mari, cu perei musculari grosi, proximal in timp ce angioplastia nu este eficienta sau sigur la nivelul distal al ramurilor perforante dincolo de segmentele de rangul doi. Teoretic, scopul angioplastiei cu balon este de a crete fluxul sanguin cerebral distal de aria stenozat. Dei au fost fcute progrese n domeniul procedurilor intervenionale, exist nc riscuri semnificative asociate cu angioplastia vaselor cerebrale, cum ar fi ocluzia vasului, ruptura vasului, formarea de trombi si deplasarea clipului anevrismal. Newell i colaboratorii si au descris angioplastia destinat tratamentului vasospasmului aparut dupa HSA n 1989. Ei au demonstrat fezabilitatea, sigurana i eficacitatea angiografic. Un numar mare de studii indic faptul c angioplastia este eficienta n reducerea spasmului angiografic i determin creterea fluxului sanguin cerebral, scderea deficitului, angioplastia cu balon fiind superioar papaverinei n termeni durabilitatii i al eficacitatii, desi este limitat n cazul patologiei vaselor mici. Ceea ce nu a fost nc demonstrat printr-un studiu prospectiv, randomizat, este ca angioplastia imbunatateste prognosticul final n managementul
vasospasmului cerebral. A fost studiat de asemenea i problema timpului in traterea vasospasmului cerebral. Rosenwasser et al. a raportat c terapia precoce, probabil administrata in primele doua ore, ar putea fi avantajoas n termeni de mbuntire nu numai angiografic ci si imbuntire clinic susinut. Johnston a fcut o analiz asupra efectului terapiei endovasculare si a timpului spitalizarii asupra prognosticului anevrismelor cerebrale. Analiza a demonstrat ca pacientii tratati cu angioplastie pentru vasospasmul cerebral au prezentat o reducere de 16% a riscului mortii intraspitalicesti in comparatie cu institutiile in care nu a existat aceasta posibilitate. O dat cu mbuntirea tehnicilor de microcateterizare i avansarea tehnicilor supraselective din ultima decad, a devenit posibil cateterizarea selectiv a vaselor cerebrale de ordinul al treilea i al patrulea precum i administrarea unor doze mari de vasodilatatoare cum ar fi papaverina n vasele care nu pot fi tratate prin angioplastie cu balon. Infuzia de vasodilatatoare in mod supraselectiv i lent a fost raportat a reduce riscurile asociate cu metodele mai vechi, inclusiv deprimarea trunchiului cerebral, hipotensiunea, agravarea vasospasmului, crizele epileptice, stopul respirator, hemipareza tranzitorie i hipertensiunea intracranian. Dozele de papaverin raportate n literatur sunt infuzate la o concentratie de 3 mg/mL la 6 - 9 L/min pn la o doz total de 300 mg per teritoriu vascular. Este recomandata insistent monitorizarea presiunii intracraniene precum i a altor parametri fiziologici i neurofiziologici. Folosirea papaverinei intraarterial a fost raportata de ctre Kassell i colaboratorii si; studiul lor a indicat la un numr mici de pacieni mbuntirea angiografic a reversibilitatii vasospasmului i o mbuntire clinic de 50%. Oricum, n alte studii fcute de Polin si colaboratorii la un subset de pacieni
135
tratat cu tirilazad, dei papaverina a determinat reversibilitatea angiografic a vasospasmului cerebral, nu a fost nici o corelaie ntre severitatea spasmului, timpul n care a fost fcut intervenia, doza de papaverin sau doza drogului n studiu,. Verapamilul i ali blocani ai canalelor de calciu au fost utilizate din ce n ce mai mult, ns cu rezultate excelente anecdotice. Dei aceste medicamente par a fi mai sigure dect papaverina, pn n prezent nu a fost demonstrat utilitatea lor. Exist numeroase date n literatur n care este raportata combinarea angioplastiei cu balon si a infuziei de vasodilatatoare n tratamentul vasospasmului distal de vasele care pot fi tratate prin angioplastie mecanic. Oricum, nu exist rapoarte care s indice faptul c cele 2 tratamente aplicate mpreun sunt superioare n termeni de prognostic. Complicatia major asociat cu administrarea de papaverin este hipertensiunea intracranian. Toate rapoartele indica faptul c presiunea intracraniana poate fi controlat cu hiperventilaie de durata scurt, manitol,
barbiturice i/sau drenaj ventricular. Rata complicatiilor majore a fost raportat la 2% - 5%.
Managementul vasospasmului cerebral: Rezumat si recomandari Nimodipina administrat oral este indicat pentru reducerea prognosticului nefavorabil legat de HSA anevrismala (Clasa I, Nivel de eviden A). Valoarea altor antagoniti de calciu, administrai oral sau intravenos rmne nesigur. Tratamentul vasospasmului cerebral ncepe cu managementul precoce al anevrismului rupt, i, n majoritatea cazurilor, meninerea unui volum de snge circulant normal, evitarea hipovolemiei sunt probabil indicate (Clasa IIa, nivel de eviden B). O abordare rezonabil a vasospasmului simptomatic const n expansiune volemic, inducerea hipertensiunii i hemodiluie (terapia triplu H) (Clasa IIa, nivel de eviden B). Alternativ, angioplastia cerebral i / sau terapia intraarterial selectiv cu vasodilatatori sunt considerate rezonabile dup, mpreun sau n locul terapiei troplu H, n funcie de scenariul clinic (Clasa Iib, nivel de eviden B).
Managementul hidrocefaliei asociate cu HSA: Datele din literatura privind hidrocefalia din HSA constau intr-un numar de studii majoritatea retrospective. Hidrocefalia acut (lrgirea ventriculilor ntr-un interval de 72 de ore) este raportat a apare la aproximativ 20% - 30% din pacieni.. Lrgirea ventricular este acompaniat frecvent, dar nu ntotdeauna, de prezena hemoragiei intraventriculare; hidrocefalia fr hemoragie intraventricular este asociat cu cuantumul i distribuia sngelui n cisterne. Hidrocefalia acut este mai frecvent la pacienii cu un scor clinic sczut i scoruri ridicate pe
136
scala Fischer. Semnificaia clinic a ventriculomegaliei acute dup HSA este neclar, ntruct muli pacieni sunt aparent asimptomatici, iar statusul lor nu se deterioreaz. Totui, 40% - 80% din pacienii cu nivel de contien diminuat prezint un grad de ameliorare dup procedura. Conform a 2 studii pe serii mici de pacieni, plasarea unei ventriculostome poate fi sau nu asociat cu resngerare. Ventriculomegalia cronic ce necesit proceduri de untare permanent a fost raportat a aprea la 18% - 26% din pacienii care au supravieuit. Necesitatea untrii permanente a fost asociat cu vrsta naintat, ventriculomegalia precoce, hemoragia intraventricular, status clinic prost la internare, sexul feminin. Dou studii monocentrice au sugerat faptul c fenestrarea laminei terminalis de rutin reduce incidena hidrocefaliei cronice. Comparativ, nu au fost raportate diferene la pacienii la care s-a practicat clipare sau tratament endovascular al anevrismului. unturile ventriculoatrial, ventriculoperitoneal sau lomboperitoneal ar putea mbunti statusul clinic la aceti pacieni. Totui, viteza de acomodare la ventriculostomie nu pare a afecta necesitatea plasrii finale a untului.
Managementul hidrocefaliei asociate cu HSA: Rezumat si recomandari. Drenajul temporar sau permanent al LCR este recomandat la pacienii simptomatici cu hidrocefalie cronic post HSA (Clasa I, nivel de eviden B) Ventriculostomia poate fi benefic la pacienii cu ventriculomegalie i status de contien diminuat post SAH acut (Clasa IIa, nivel de eviden B)
Managementul crizelor epileptice asociate cu HSA. Riscurile i implicaiile crizelor epileptice asociate HSA nu sunt bine definite, iar necesitatea i eficacitatea administrrii de rutin a medicaiei anticonvulsivante dup HSA nu sunt bine stabilite. Un numr mare de episoade similare crizelor convulsive au fost asociate cu rupturile anevrismale. Este neclar dac aceste episoade au o origine ntr-adevr epileptic. Recenziile retrospective recente raporteaz o inciden sczut a crizelor epileptice (ntre 6% - 18%). Alte recenzii retrospective au artat c majoritatea crizelor epileptice precoce au aprut naintea prezentarii la spital iar crizele aprute la pacienii internai au fost rare la pacientii la care s-au administrat anticonvulsivante in mod profilactic. n alte studii, crizele tardive au aprut la aproximativ 7% din pacieni. De asemenea, au fost raportate crize epileptice cauzate de administrarea intraarterial de papaverin. Relaia ntre crizele convulsivante i prognostic este neclar, deoarece ele au fost raportate a nu avea nici un impact asupra prognosticuluii sau a fi asociate cu un prognostic nefavorabil.
137
Rapoarte recente indic faptul c la pacienii cu HSA pot aprea crize nonconvulsive. Un studiu asupra unei serii de pacieni care au fost monitorizai EEG in mod continuu a demonstrat c 19% dintre pacienii stuporoi sau comatoi au prezentat crize non-convulsive, n medie la 18 zile de la debutul HSA. Toi aceti pacieni primeau profilactic medicaie anticonvulsivant i toi au decedat. Diferite studii au urmrit administrarea de rutin a profilaxiei cu anticonvulsivante n perioada perioperatorie, ns nici unul dintre acestea nu a reuit s stabileasc cu certitudine dac aceasta este benefic. Studii nerandomizate la pacienii craniotomizati au indicat c administrarea profilactic de anticonvulsivante este benefic ns numrul pacienilor cu HSA din aceste studii a fost foarte mic. Un studiu care a cuprins pacieni ce urmau s fie supui unei terapii prin embolizare / coil a anevrismului a raportat lipsa crizelor periprocedural i o rat a crizelor tardive de 3%. Factorii de risc pentru crize epileptice post HSA au fost consemnai n diferite studii retrospective incluznd: anevrisme ale arterei cerebrale medii, hematoamele intraparenchimatoase, AVC ischemic i istoric de hipertensiune. Dei studiile retrospective au concluzionat c terapia anticonvulsivant profilactic nu are beneficii n HSA, acestea au avut un numr mic de pacieni, iar nivelul seric al anticonvulsivantelor nu a fost monitorizat de rutin. Un studiu retrospectiv care a investigat impactul folosirii profilactice a anticonvulsivantelor (fenitoin) asupra prognosticului cognitiv a artat c ncrctura de fenitoin a fost asociat n mod independent cu un status cognitiv mai slab la 3 luni dup hemoragie.
Managementul crizelor epileptice: Rezumat si recomandari Administrarea profilactic a anticonvulsivantelor ar putea fi luat n considerare n perioada imediat posthemoragic (Clasa IIb, nivel de eviden B). Nu este recomandat folosirea de rutin a anticonvulsivantelor pe termen lung (Clasa III, nivel de eviden B), ns poate fi luat n considerare la pacienii cu factori de risc cum ar fi crize epileptice prezente anterior, hematom intraparenchimatos, AVC ischemic sau anevrism al arterei cerebrale medii (Clasa IIb, nivel de eviden B).
Management hiponatremiei si a scaderii volumului circulant: Hiponatremia post HSA a fost raportat ca avand o incidenta de 10% - 30% din cazuri. Hiponatremia este mai frecvent ntlnit la pacienii cu scor clinic sczut, cu anevrisme ale arterei comunicante anterioare i hidrocefalie, putnd fi un factor de risc independent pentru un prognostic nefavorabil. Studii prospective necontrolate sugereaz o corelare a hiponatremiei cu natriureza excesiv i scderea volumului de fluide. Restricia de fluide a fost asociat cu o inciden crescut a deficitelor ischemice tardive, iar scderea volumului de fluide a fost asociat cu vasospasmul simptomatic. In mai multe studii necontrolate scaderea volumului de fluide a
138
fost ameliorat prin administrarea unor cantiti mari de fluide (terapie hipervolemic). Dou trialuri randomizate controlate au evaluat abilitatea fludrocortizonului de a corecta hiponatremia i balana fluidelor; un studiu a artat c fludrocortizonul a ajutat la mbuntirea balanei negative de sodiu ns nu a corectat scaderea volumului de fluide sau hiponatremia, iar cellalt studiu a artat scderea necesarului de fluide i mbuntirea nivelurilor de sodiu la administrarea de fludrocortizon. Un studiu retrospectiv a artat c soluia salin de 3% este eficace n corectarea hiponatremiei. Rapoarte adiionale sugereaz faptul c albumina 5% ar putea fi de asemenea eficient.
Management hiponatremiei: Rezumat si recomandari Administrarea unor volume crescute de fluide hipotone i scaderea volumului de fluide intravascular trebuie n general evitate n HSA (Clasa I, nivel de eviden B). Monitorizarea statusului volumetric la anumii pacieni cu HSA recent prin combinarea mai multor metode cum sunt presiunea venoas central, presiunea n artera pulmonar, balana fluidelor i greutatea corporal sunt rezonabile, precum i tratamentul scaderii volumului de fluide cu fluide izotone (Clasa IIa, nivel de eviden B) Administrarea fludrocortizonului acetat i a soluiei saline hipertone este rezonabila pentru corectarea hiponatremiei (Clasa IIa, nivel de eviden B) n unele cazuri, ar putea fi rezonabil reducerea fluidelor administrate pentru a menine un status euvolemic (Clasa IIb, nivel de eviden B).
Complianta fata de ghidurile anterioare pentru HSA n 1994, a fost elaborat Ghidul pentru Managementul HSA anevrismale
3
de ctre un grup de
lucru al AHA Stroke Council. Aceste ghiduri intenionau s pun la dispoziie o structur de baz pentru managementul pacienilor i pentru cercetare. Traducerea acestui ghid n practica clinic i evaluarea influenei ghidului asupra tratamentului HSA sunt importante pentru furnizorii de servicii sanitare. Dac acest ghid a redus variabilitatea tratamentului HSA sau a determinat mbuntirea prognosticului pacienilor sunt de asemenea informaii vitale. Recent, un studiu retrospectiv multicentric (100 de centre) a evaluat 20 de indici de complian la ghidul din 1994. Aceti indici au fost evaluai naintea apariiei ghidului i la 4 ani de la publicarea sa, incluznd i 1 an pentru perioada de adoptare. apte dintre aceti indici au prezentat o complian de 100% n timpul celor 3 perioade ale studiului. Cinci din cei 13 indici rmai au fost asociai cu o rat sczut a complianei nainte de apariia ghidului: folosirea profilactic a anticonvulsivantelor (27.7%), administrarea nimodipinei (18.5%), cliparea chirurgical a anevrismului (59.2%), repausul la pat (57.9%) i folosirea TCD (31.8%). Dintre aceti 5 indici, a
139
fost observat creterea semnificativ a complianei n perioada de dup apariia ghidului comparativ cu perioada dinainte de apariie la folosirea profilactic a anticonvulsivantelor (P=0.0002), administrarea de nimodoipin (p<0.0001) i uzul TCD (P=0.01). Nu au existat modificri semnificative n rata cliprii chirurgicale de-a lungul perioadei studiate, ns a fost observat reducerea ratei repausului la pat recomandat la internarea n spital.
REZUMAT I CONCLUZII Standardele curente de practic implic cliparea microchirurgical sau coilingul endovascular n cazul anevrismelor oricnd este posibil. Morbiditatea asociat tratamentului este determinat de numeroi factori, printre care factori legati de pacient, anevrism i factori instituionali. Prognosticul favorabil este mai probabil n cazul instituiilor care trateaz un numr mare de pacieni ci HSA, n cazul instituiilor care ofer servicii endovasculare i la pacienii care pot fi selectai pentru coiling endovascular mai curnd dect la cei selectai pentru clipare. Tratamentul optim necesit disponibilitatea atat a chirurgilor cerebrovasculari experimentai ct i a chirurgilor endovasculari care s colaboreze n evaluarea fiecrui caz de HSA.
GHID DE EVALUARE SI TRATAMENT DE RECUPERARE DUP ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE
Colectiv de redactare : Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Dr. Viorica Mihailovici, Dr. Valentin Bohotin, Dr. Bogdan Ignat, Dr. Alexandrina Rotar, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, Dr. Doru Baltag ( Clinica de Neurologie Spitalul de Recuperare Medicala Iasi )
INTRODUCERE; EPIDEMIOLOGIE Accidentul vascular cerebral(AVC) a devenit a doua cauza de mortalitate afectand in jur de 0,2% din populatia lumii. Este a doua cauza de deces si principala cauza de disabilitate; 40% dintre supravietuitorii unui AVC prezinta grade diferite de afazie (2), si peste 30 % dintre pacienti mentin deficite grave. Terapia recuperatorie este necesara in etapele initiale pentru 70-80% dintre supravietuitori, iar pe termen lung aproximativ 50% mentin necesitatea intretinerii sau imbunatatirii abilitatilor si posibilitatilor lor (opinia expertilor). Deoarece abordarea actuala in ultimii ani a neurorecuperarii in bolile cerebrovasculare se bazeaza in special pe cunostintele recente din domeniul neurostiintelor privind mecanismele neuroplasticitatii si comportamentului uman, coroborate cu experienta si observatiile clinice care au o istorie mai indelungata, nu s-au desfasurat deocamdata in lume un numar suficient de mare
140
de studii clinice controlate, randomizate ale caror date sa ne permita recomandari si nivele de evidenta de grad inalt in raport cu definitiile actuale ale medicinii bazate pe dovezi. De aceea, cu exceptia a catorva principii prevazute in Ghidul ESO pentru AVC ischemice ( v. mai sus ) recomandarile care urmeaza se bazeaza in momentul de fata pe opinia expertilor, urmand ca in timp validitatea lor sa fie sustinuta prin dovezi cu mai mare putere de evidenta, functie de numeroasele studii clinice in acest domeniu de mare actualitate stiintifica si importanta majora pentru calitatea vietii pacientilor afectati de aceste boli invalidante, care se desfasoara in prezent.
ECHIPA DE RECUPERARE
Pentru realizarea unei recuperari eficiente actioneaza o echipa multidisciplinara. Eficienta acestei echipe depinde printre altele si de experienta dobandita (18). Componenta acestei echipe nu este stricta, ea putand fi extinsa in functie de particularitatile cazului. Trebuie sa cuprinda medici neurologi cu experienta in terapia recuperatorie a AVC, medic specialist in balneofizioterapie si recuperare medicala, fizioterapeut, logoped, specialisti in terapia ocupationala, specialist in recuperarea limbajului (ortofonist), specialist in neurofiziologie clinica, asistente medicale specializate in recuperarea neurologica si ocazional/intermitent cardiolog, dietetician, ortoped, urolog, asistent social.
CONINUTUL TERAPIEI Se utilizeaza printre altele: x x x x x terapia fizicala/fizioterapia, stimularea electrica functionala, gimnastica medicala. hidroterapie terapie ocupationala
1. Prin terapie fizicala se intelege totalitatea procedurilor care amplifica, conserva sau restabilesc mobilitatea si abilitatea functionala. Pot fi folosite diferite metode de kinetoterapie (posturari, kinetoterapie activa si pasiva) si aplicarea de factori fizici (frig, caldura, ultrasunete, diferite tipuri de curenti electrici TENS, curent continuu, curenti variabili). Terapia fizicala este apreciata ca eficace i foarte rspndit. Printre metodele kinetoterapeutice se regsesc renvarea motorie i tehnica Bobath, tehnicile Brunnstromm, Rood, sau facilitarea neuromuscular. S-a demonstrat c asocierea evoluiei naturale cu terapiile fizicale determin un grad de recuperare suplimentar. Utilizarea terapiei micrilor prin constrngere (imobilizarea
141
membrului sntos) a adus beneficii suplimentare la persoanele cu deficit motor parial al membrului paretic. Kinetoterapia prin constrngere pare a avea eficacitate pe termen mediu i lung (cuprins intre 3-9 luni dupa AVC). O posibilitate util de tratament este folosirea unei metode de feedback, care furnizeaza pacientului date despre rezultatul aciunii pe care o exerseaza. Sunt folosite frecvent tehnici de feedback EMG, care permit evidenierea unei activiti musculare voluntare de mica amplitudine. Folosirea unor astfel de metode s-a asociat cu mbuntirea performanelor motorii ale pacientului. Terapiile care folosesc curentul electric pot fi utile n accidentul vascular cerebral. Curentul continuu (galvanic) are o intensitate constanta, si poate fi folosit pentru ionizari medicamentoase (ionoforeza) introducerea unor substante farmacologic active in ariile de interes putand facilita procesul recuperator prin efectul antispastic, antisclerozant, antalgic, antiinflamator. Curentii variabili pot avea proprietati excitomotorii (curenti rectangulari, faradici, exponentiali) si analgetice (TENS, diadinamici, interferantiali), in functie de frecventa si de forma curentului. Aplicarea de agenti termici este utila in terapia unor complicatii ale accidentului vascular temperaturile scazute pot avea un efect antiiinflamator, in timp ce aplicarea de caldura este utila in combaterea spasticitatii, prin efectul antalgic si vasodilatator. Ultrasunetele au efect miorelaxant si de incalzire a tesuturilor, fiind utile in terapia locala a spasticitatii. Procedurile fizicale sunt folosite pe scara larga si se apreciaza ca au o contributie importanta la ameliorarea prognosticului dupa AVC. 2. Stimularea electrica functionala implica folosirea unui curent electric pentru
declansarea/efectuarea unor acte motorii fiziologice (mers, control sfincterian, etc) Stimulul electric suplineste activitatea de comanda a sistemului nervos central si este modulat cu ajutorul unui sistem de senzori. Poate fi utilizata pentru redobandirea miscarilor si cresterea fortei de contractie la membrul superior si inferior. Corectia mersului la bolnavii cu AVC poate fi realizata cu dispozitive de tip neuroproteze. 3. Gimnastica de tip aerobic implica folosirea de exercitii fizice care vizeaza cresterea rezistentei fizice si a capacitatii de efort la pacientii cu deficite usoare sau medii. 4. Hidroterapia reprezinta folosirea efectelor apei in tratamentul diferitelor afectiuni. Se bazeaza att pe efectele directe ale submersiei (preluarea partiala a greutatii corpului) si proprietatile fizice ale apei (temperatura). 5. Terapia ocupationala implica exersarea de activitati uzuale, care permit reinsertia sociala si/sau profesionala. Include terapia prin joc si ergoterapia.
142
Terapia ocupationala practicata in spital, la domiciliu sau intr-un centru de zi imbunatateste prognosticul recuperator post-stroke. Reluarea unor actiuni specifice timpului liber (jocuri, hobby-uri) poate contribui la ameliorarea indexului Barthel (opinia expertilor).
MOMENTUL INIIERII RECUPERRII Inceperea cat mai precoce a recuperarii poate asigura obtinerea unor rezultate bune si foarte bune existand insa si un risc crescut de recidiv sau de agravare a patologiei de acompaniament. La pacientul care prezinta nc schia unor miscari active recuperarea poate fi inceputa mai devreme. Daca recuperarea se va desfasura intr-o alta unitate medicala intervalul optim de timp pentru transfer este de 10-15 zile dupa debut. Mai multe trialuri sugereaza faptul ca prognosticul recuperarii dupa AVC este mai bun daca procedurile specifice sunt aplicate dupa 20-30 zile de la debut. In acest interval edemul cerebral dispare iar patologia de acompaniament este echilibrata prin intermediul medicatiei specifice. Inceperea recuperarii la mai mult de 3 luni de la episodul acut micsoreaza gradul de corectie a deficitelor. Durata si intensitatea tratamentului recuperator Intensitatea tratamentului recuperator trebuie adaptata fiecarui caz in parte. Procedurile complexe pot fi aplicate in mai multe reprize pe parcursul unei zile, cu pauze de 30-60 minute ntre ele. Exist proceduri pregtitoare (fizioterapie antialgica, masaj, radiaii infraroii, infiltraii) care trebuie s fie urmate de aplicarea modalitii terapeutice de baza. Timpul minim i maxim dedicat fiecrei proceduri trebuie individualizat n funcie de toleran i suportabilitate. Conform unor meta-analize rezultate n urma prelucrrii datelor unor studii, durata procedurilor ar fi variat ntre 132 minute i 113 ore n decursul a 6 luni. Una din intele acestor proceduri a fost reluarea ortostaiunii si apoi a mersului, dou etape care se succed, atestnd eficiena terapiilor recuperatorii aplicate. Intensitatea i ritmicitatea procedurilor trebuie realizat de echipa de recuperare condus de medicul neurolog. Un numr redus sau moderat de proceduri i un numr insuficient de membri ai echipei de recuperare poate ncetini acest proces. Este dovedit faptul ca o abordare intensiv are efecte mai bune. Este recomandat efectuarea unui program zilnic de 2 ore, in una sau dou etape, minim 5 zile/sptmn, cel puin n perioada imediat urmtoare accidentului vascular (2-3 luni). Ulterior, in condiiile unei evoluii favorabile i a efecturii independente a programului recuperator de
143
ctre pacient, edinele supravegheate pot avea loc de 2 ori/sptmn, timp de minim 1 an (opinia expertilor).
ETAPIZAREA CRONOLOGIC A PROCEDURILOR TERAPEUTICE Etapa acuta Scopurile interveniei in faza acuta sunt: limitarea sau remiterea deficitului neurologic, prevenirea complicatiilor. Tromboliza poate fi efectuata in primele 3 ore dupa accidentul vascular cerebral. Odata cu identificarea zonei de penumbra din jurul infarctului cerebral a devenit important conceptul de neuroprotectie. Reabilitarea nu reprezinta o etapa separata in cadrul interventiei in faza acuta ci reprezinta o parte integrata a unui plan medical continuu care cuprinde managementul fazei acute, postacute si cronice. Procedurile recuperatorii din faza acuta vizeaza in principal preventia aparitiei escarelor, a pneumoniei (incusiv de aspiratie), tromboflebitei, contracturilor si posturilor vicioase. In acelasi timp se realizeaza si evaluarea in vederea alcatuirii unui program recuperator pe termen lung. Etapa postacuta precoce In aceasta etapa se poate aprecia restantul functional si apar procesele de reorganizare care constitue substratul recuperarii. Pacientul trebuie sa parcurga anumite secvente esentiale ale reabilitarii: x x x x x meninerea poziiei in sezut cu i fr sprijin (implic un control eficient al musculaturii posturale) realizarea ortostaiunii care creeaz premizele reluarii mersului reluarea motilitii voluntare a membrelor trecerea spre faza spastic reluarea funciilor de comunicare
n aceasta etapa pot apare o serie de complicaii. Spasticitatea poate genera posturi vicioase, retracii tendinoase, durere, scheme motorii compensatorii inadecvate. Pot persista tulburrile cognitive, sfincteriene i de deglutiie din faza precedenta. Procedurile recuperatorii vizeaza promovarea controlului voluntar al membrelor paretice, reeducarea deglutitiei, vorbirii. Kinetoterapia are un rol esenial n aceast etap att prin stimularea neurplasticitii si implementarea unor tehnici compensatorii adecvate ct i prin reducerea complicaiilor specifice (spasticitate, scheme anormale de micare, complicaii de decubit). Pot fi folosite i alte tehnici fizioterapice.
144
Etapa postacut- tardiva Un program intens de reeducare motorie impreuna cu sustinerea farmacologica a proceselor de neuroplasticitate cerebrala asigura in aceasta perioada castiguri maxime din punct de vedere motor, psihocognitiv si al autonomiei pacientului. Este de dorit ca recuperarea sa se desfasoare in centre specializate. Toate metodele terapeutice sunt eficiente in aceasta etapa. Recuperarea nu trebuie limitata doar la deficitele motorii; obiectivele acestei etape fiind nu doar castigarea unui nivel minim de autonomie cat reintegrarea sociala si profesionala a pacientului. Este extrem de importanat interventia tuturor membrilor echipei de recuperare (medici, psiholog, logoped, kinetoterapeut, asistent social). Procedeele aplicate trebuie sa previna si sa rezolve complicatiile deja aparute inainte de cronicizarea acestora. Etapa cronica Terapia de recuperare trebuie continuata pentru mentinerea si ameliorarea performantelor obtinute anterior. Lipsa unui tratament recuperator adecvat va genera aparitia unor complicatilor cronice (redori, anchiloze, retractii, posturi vicioase) cu impact negativ asupra calitatii vietii si cresterea costurilor sociale. Recuperarea vorbirii si a limbajului Afazia este un deficit cu varietate interindividuala mare; este un proces dinamic, un pacient putnd trece spontan dintr-o forma de afazie in alta in cursul evoluiei. Severitatea afaziei in momentul accidentului vascular, ca si dimensiunea si localizarea leziunii sunt corelate strns cu prognosticul dar i cu posibilitatea de a beneficia din terapia afaziologica. Recuperarea spontana incepe in primele doua sptmni, si dureaza in medie pana la un an, putand eventual sa se extinda si mai trziu, cu mare varietate interindividuala. nelegerea si repetitia sunt de obicei recuperate mai precoce; numirea si recuperarea expresiei orale sunt de obicei recuperate mai lent si incomplet; limbajul oral este mai bine recuperat dect cel scris. Momentul nceperii recuperrii tulburrilor de vorbire este diferit de la un bolnav la altul, in funcie de statusul postacut al acestuia. Recomandarea de recuperare a vorbirii este facut de medicul neurolog, in funcie de tabloul clinic dar i de parametrii medicali necesari susinerii efortului de recuperare. Se va ine cont de faptul c n cadrul edinelor de recuperare a tulburrilor de vorbire (afaziei) bolnavul va fi supus att efortului fizic ct mai ales celui psihic. Profesorul ortofonist va stabili dac bolnavul rspunde nevoilor recuperrii. Testele aplicate n momentul contactului cu pacientul afazic ofera date despre recepia subiectului (n lipsa creia nu se poate face recuperarea ortofonica). Subliniem faptul c primul pas n activitatea de recuperare ortofonica este asigurarea unei receptii (verbale sau scrise) de cel puin 30-40% din normal. n funcie de acest indice se va stabili genul de exerciii utilizate n edinele de recuperare.
145
Rolul emisferului drept n recuperarea afaziilor este probabil legat mai mult de nelegere si teste semantice dect pentru expresie, in special in fazele precoce. Ariile nelezate sau cele perilezionale din emisferul stang sunt probabil cele mai relevante pentru rezultatul final, expresie verbala, sintaxa sau probleme lexicale. Eficienta terapiei logopedice a fost dovedita atat in fazele acute cat si in cele cronice ale accidentului vascular cerebral. Intierea precoce a terapiei, ca si abordarile intensive au efecte mai bune. De asemenea, directionarea terapiei spre deficitele specifice ale fiecarui pacient duce la rezultate mai bune dect o abordare uniforma. In functie de starea bolnavului sedintele de recuperare ar putea fi incepute spre sfarsitul primei luni dupa instalarea accidentului. Sedintele ar trebui sa aiba o durata de 30-60 minute. Daca starea clinica a bolnavului (toleranta pentru efort, oboseala) si conditiile in care se face recuperarea (in spital sau ambulatoriu) permit, ideal ar fi efectuarea zilnica a doua sedinte spatiate in timp, macar 2-3 sptmni in fiecare luna. Abordarea cognitiv-neuropsihologica implica folosirea unor modele cognitive ale functiilor lingvistice in evaluarea limbajului si in alegerea unui program de recuperare personalizat pentru fiecare pacient. Este folosita in special pentru anomie, agramatism, alexie, agrafie, cu rezultate bune in cazuri individuale. Terapia cognitiva cu utilizarea unor aplicatii computerizate s-a dovedit utila in unele cazuri. Este incurajata recuperarea functionala a componentelor afectate; este utila mai ales in cazul afectarilor moderate, cu deficite circumscrise, ale caror componente pot fi izolate si descompuse. Se poate recurge la tehnici de imbunatatire a comunicarii (cresterea cantitatii de informatie transmisa interlocutorului) cu ajutorul unor mijloace alternative, in situatia in care pacientii pot codifica simbolurile (limbaj gestual, desene, imagini). Totusi, de multe ori pacientii cu afazie globala nu au suficiente resurse pentru a invata si folosi astfel de tehnici. O atitudine practica poate fi terapia de grup, sau cresterea semnificatiei social-emotionale a recuperarii asupra pacientului. In cazul dizartriei sunt folosite exercitii de vorbire si articulare (articularea exagerata, vorbirea pe silabe, cresterea volumului prin diferite tehnici). Tulburarile de deglutitie sunt intalnite frecvent in stadiile initale ale accidentului vascular cerebral. Tratamentul acestora include de obicei asocierea unor tehnici de reeducare comportamentala (reeducarea deglutitiei) cu adaptare compensatorie a mediului (dieta semisolida etc). S-a demonstrat eficienta stimularii electrice functionala faringiene in ameliorarea deglutitiei.
146
Recuperarea tulburarilor cognitive Tulburile cognitive intalnite in accidentul vascular cerebral (afazie, neglijari, tulburari ale functiilor executive) , tulburarile de dispozitie (depresie si anxietate) au un impact negativ puternic asupra gradului de autonomie final al pacientului. Acestea sunt dependente de localizarea leziunii si pot include afectarea memoriei, afazie, dezinhibitie, tulburarea initiativei, planificarii,flexibilitatii mentale, abulie, mutism akinetic, tulburari de schema corporala, neglijari, psihoze, tulburari de procesare a informatiilor spatiale. Obiectivele reabilitarii trebuie reevaluate periodic in functie de evolutia clinica a pacientului, Functiile corticale simple tind sa se recupereze mai repede dect cele complexe (atentie, , memorie, limbaj, alte functii integrative). Tratamentul recuperator este dirijat spre stimularea crescuta a hemicorpului sau hemispatiului afectat, asociata cu furnizarea de repere suplimentare controlaterale. Antrenarea sistematica a explorarii vizuale a spatiului, furnizarea de repere vizuale, senzitive sau proprioceptive, in special asociate cu mobilizarea membrelor pot aduce beneficii ale functiei antrenate (senzibilitate, perceptia campului vizual). Terapiile vizual-motorii necesita dirijarea atentiei asupra unui obiect sau pozitii in spatiu asamblarea unor componente, desenare, indicarea unei locatii. Cresterea constientizarii deficitului se poate face prin feedback verbal sau vizual al actiunilor la nivelul hemispatiului neglijat. Tulburarile de memorie in accidentul vascular cerebral sunt si ele relativ frecvent intalnite. Tehnicile de recuperare nu par sa aiba efect semnificativ asupra tulburarilor constituite si stabile de memorie. Terapia este dirijata spre imbunatatirea codificarii informatiei pacientii sunt antrenati sa vizualizeze informatia, si sa o codifice repetat, fara a-i atasa semnificatii sau a ghici ce reprezinta. Aceste strategii nu potenteaza recuperarea memoriei, ci maximizeaza folosirea capacitatilor reziduale. In situatii severe este indicata folosirea unor metode ajutatoare (carnet, pager, computer) care s permit un anumit grad de independen funcional). Reacia catastrofal caracterizeaz n special leziunile emisferice stngi, i se refera la izbucniri de furie, depresie i frustrare in momentul in care pacientul este confruntat cu sarcini pe care nu le poate rezolva. AVC poate avea ca si consecinta declinul cognitiv semnificativ. La pacientii cu AVC, dementa poate fi rezultatul exclusiv al leziunilor cerebrale sau ar putea urma coexistentei unor tulburari de de tip boal Alzheimer cu leziunile vasculare. Studii populationale au aratat ca incidenta dementei este mai mare la persoanele cu istoric cerebrovascular. Studii prospective ulterioare au demonstrat ca intre un sfert si jumatate dintre supravietuitorii AVC vor dezvolta dementa. Exista o asociere semnificativa intre depresia post AVC si deficitele cognitive, dar nc nu s-a putut preciza exact relaia dintre acestea.
147
Tratamentul recuperator, in special terapia comportamentala, meloterapia, terapie ocupationala, terapia in grup sau stimularea cognitiva au demonstrat rezultate pozitive in ceea ce priveste unii parametri (cognitivi), dar sunt necesare studii mai aprofundate pentru certificarea acestora. Complicatii frecvente in timpul recuperarii Succesul recuperarii dupa AVC poate fi compromis in functie de complicatiile medicale.
Acestea au un impact negativ asupra progresului recuperarii si constituie factori predictivi puternici pentru un rezultat functional nefavorabil si pentru mortalitate. In timpul recuperarii cele mai frecvente complicatii sunt: depresia, dementa post-stroke, epilepsia vasculara,oboseala, durerea la nivelul umarului, caderi accidentale, tulburari sfincteriene, pneumonia de aspiratie. Depresia dupa AVC se asociaza cu rezultate slabe ale recuperarii si in final cu evoluie nefavorabila. In practica curenta doar puini dintre pacienti sunt diagnosticati si, chiar si mai puini, primesc tratament specific. Prevalenta de aproximativ 33% la supravietuitorii pacientilor cu AVC comparativ cu 13% la subiectii de aceeasi vrsta si sex fara AVC. Variante de tratament: inhibitorii recaptarii serotoninei (tolerabilitate mai buna)si heterociclicele. Psihoterapia poate ameliora dispozitia fara a avea efect curativ sau profilactic. Terapia antidepresiva poate reduce tulburarile emotionale, dar nu sunt clare efectele asupra calitatii vietii. Dementa post-AVC Mecanismul deriva din afectarea vaselor mari( infarcte multiple sau infarct unic strategic in hipocamp, talamus, nuclei bazali, girusul angular) sau a vaselor mici( lacunarism/leucoaraioza). Alte mecanisme includ hipoperfuzia, tulburari hipoxic-ischemice si afectiuni asociate degenerative. Alti factori de risc includ infarcte cerebrale bilaterale, leziuni de lob frontal, HTA, diabetul zaharat, dislipidemia, fibrilatia atriala (FA). Epilepsia post AVC AVC este cea mai comuna etiologie a epilepsiilor secundare (30% la pacientii peste 60 ani). Definitia acceptata include prezenta a cel puin 2 crize intr-un interval de minim 24 de ore. Crizele cu debut precoce survin in primele 2 sptmni dupa AVC; se datoreaza activitatii excitatorii crescute mediata de glutamat eliberat din tesutul hipoxic. Crizele tardive sunt consecinta dezvoltarii gliozei si distrugerii neuronale in aria infarctizata. Crizele apar mai frecvent la pacientii cu AVC hemoragic, infarcte venoase si in localizarile emisferului drept, precum si in teritoriul arterei cerebrale medii. Tratamenul se initiaza dupa a doua criza. Sunt de evitat anticonvulsivantele de prima generatie (Fenitoin) datorita profilului farmacocinetic si interactiunii cu anticoagulantele si salicilatii. Gabapentin pare a fi eficient si sigur; Lamotrigin este mai bine tolerat dect Carbamazepin.
148
Oboseala Aproximativ 70% din pacientii cu stroke pot prezenta fatigabilitate patologica. Reprezinta un predictor independent de mortalitate si disabilitate functionala. Apare mai frecvent la femeile in vrsta, persoane cu disfunctii ale activitatilor cotidiene, persoane singure sau institutionalizate si in prezenta unei stari generale afectate, anxietatii, depresiei. Tratamentul se bazeaza pe optimizarea factorilor psiho-somatici (exercitiu fizic, igiena somnului, climat protectiv sociofamilial si terapii cognitive comportamentale. Terapia farmacologica include agenti stimulanti (Amantadina, Modafinil) Durerea si spasticitatea Durerea are o incidenta de pana la 80% in primul an post AVC. Spasticitatea este o problema frecventa in faza cronica si poate avea efecte adverse asupra activitatilor curente si a calitatii vietii. Sunt folosite frecvent terapia posturala, kinetoterapia si ortezele. Farmacoterapia cu toxina botulinica are efecte asupra hipertoniei membrelor. Alti agenti, cum ar fi Tinzadine, au folosire limitata datorita efectelor secundare, in principal cel sedativ. Sindromul dureros regional complex Denumiri mai vechi ale acestei entitati sunt cauzalgie, distrofie reflexa simpatica, sindrom umarmana. In AVC simtomatologia apare de cele mai multe ori 1-4 luni de la debut. A fost evidentiata clinic la 12,5% dintre pacienti (Davis, 1977), dar asocierea unei metode radiologice de diagnostic a crescut procentul la 25% (Tepperman 1984). Evolutia clinica este dominata de acuzele algice. Debutul asociaza edem distal, vasodilatatie, tulburari ale sudoratiei, modificari ale fanerelor. Pe masura ce simptomatologia progreseaza apar osificari si degenerari articulare si tendinoase, osteoporoza. In stadiul final mana se pozitioneaza in flexie, cu imposibilitatea oricaror miscari active sau pasive; ulterior diminua treptat si acuzele dureroase. Abordarea terapeutica trebuie sa fie complexa, agresiva si precoce, grupnd metode farmacologice cu cele fizicale. Sunt folosite analgezice, AINS, antidepresive, anticonvulsivante, anxiolitice, narcotice, vasodilatatoare. Blocajul simpatic chirurgical poate fi util (blocarea ganglionului stelat). Pot fi folosite TENS sau interventii centrale de blocare a durerii. Masajul, aplicarea de caldura alternativ cu scaderea temperaturii pot fi utile. Unii autori au aratat rezultate favorabile dupa corticoterapie (prednison in doza mare, pe termen scurt, cura putand fi reluata eventual mai trziu).
149
Cea mai importanta interventie terapeutica este mentinerea libertatii de miscare articulare a membrului respectiv ; kinetoterapia va ameliora in final simptomatologia, cu reducerea edemului, si scaderea riscului de aparitie a modificarilor osteoarticulare. Umrul dureros hemiplegic "Umrul dureros hemiplegic este o complicaie frecventa a accidentului vascular cerebral (84% - Vuagnat si Chantraine, 2003). Cauza este cel mai frecvent dezechilibrul tonusului grupelor musculare situate in jurul articulatiei scapulo-humerale, mpreuna cu tendinita bicipitala, leziunile coifului rotatorilor, subluxaia inferioara si sindromul durerii regionale complexe. Subluxatia precede i nsoete sindromul umrului dureros (30-50% dintre pacieni). Poziionarea corecta a umrului n toate momentele si in toate situatiile este extraordinar de importanta. Reducerea subluxaiei poate fi obtinuta prin stimulare electrica a muchilor supraspinos si deltoid. Acuzele algice pot fi ameliorate prin tratament local, folosirea TENS. Promovarea reluarii motilitatii active a musculaturii umarului este esentiala pentru o evoluie favorabila, prin reluarea unei biomecanici regionale normale. Durerea osteoarticulara a membrului inferior Este datorata anomaliilor de biomecanica aparute la nivelul gleznei, piciorului si genunchiului. Pozitia anormala de contact cu solul, postura piciorului in mers, pot duce la suprasolicitarea unor structuri pot apare tendinite, leziuni osoase sau articulare prin microtraumatisme repetate. Folosirea de orteze, AINS, sau aplicarea locala de gheata si apoi caldura pot fi utile pentru controlul durerii, ca si administrarea locala a unui antiinflamator (steroidian sau nesteroidian). Genu recurvatum apare datorita unei stabilizari ineficiente a genunchiului in mers si ortostatiune, si este de multe ori asociat cu durere prin supratensionarea elementelor pasive de stabilizare a articulatiei. Folosirea unei orteze de tip glezna-picior poate rezolva situatia, dar uneori poate fi necesara o orteza pentru genunchi. Retractiile tendinoase si redorile articulare Mobilizarea insuficienta a membrelor paretice/plegice in contestul unui deficit motor sever si a spasticitatii duce in timp la adoptarea unor posturi vicioase, a retractiilor tendinoase sau a redorilor articulare. Un program kinetoterapeutic corect, ca si folosirea unor masuri corespunzatoare de contracarare a spasticitatii asigura evitarea unor astfel de complicatii. Caderile Procentul leziunilor severe este mic (5%), dar semnificatia clinica este importanta, extrem de nefavorabila privind recuperarea, ca urmare a imobilizarii, hipovitaminozei D, constituind un factor suplimentar de crestere a morbiditatii si mortalitatii. Sunt benefice exercitiul fizic, suplimentele de calciu si vitamina D, bifosfonatii, elemente care imbunatatesc rezistenta osoasa.
150
Protectia soldului poate reduce incidenta fracturilor la pacientii institutionalizati, fiind limitata in afara acestui mediu. Continena sfincterian Incontinena urinar este frecvent ntlnit post AVC; incidena crete cu vrsta si gradul de afectare cognitiva (40-60% din pacientii cu AVC acut; 25% la externare si 15% dupa 1 an). Reprezinta un indicator privind prognosticul functional. Etiologia este multifactoriala: anomalii ale mecanismelor de evacuare normala, infectii de tract urinar inferior si incontinenta emotionala. Interventiile fizice asupra vezicii
urinare(reantrenarea vezicii si exercitii la nivelul etajului pelvin) pot fi benefice. Alte procedee mecanice sau fizice par a fi ineficiente. Incontinenta pentru fecale are o prevalenta de 30% in prima saptamana si 11% dupa 1 an. Prevalenta in faza cronica de 4-15% este considerata mai mare fata de populatia generala de aceeasi vrsta. Medicamentele cu efect constipant, limitarea accesului la toaleta si consilierea pot avea un efect pozitiv asupra functiei intestinale. Disfagia si alimentarea Disfagia orofaringiana apare la 1/3 la pacientii cu hemiplegie; frecventa este mai mare la pacientii cu leziuni ale trunchiului cerebral; prevalenta este mai crescuta in faza acuta si scade cu 15% la 3 luni. Disfagia este asociata cu incidenta mai mare a complicatiilor medicale si a mortalitatii generale. Refuzul sau limitarea aportului oral poate agrava status-ul metabolic al pacientului, malnutritia fiind un factor de prognostic functional slab. Supraalimentarea de rutina nu a imbunatatit evolutia si nu a redus complicatiile. Influentarea farmacologica recuperarii neurologice post AVC A fost sugerata utilitatea mai multor clase de medicamente pentru recuperarea disabilitilor dupa accidental vascular cerebral, n asociere cu abordrile fizioterapeutice si ocupationale. Amfetamina a fost unul din primele medicamente investigate pentru aceast indicaie. A fost evaluata la voluntari sntoi, parametric urmariti vizand facilitarea plasticitatii motorii in contextual unor acte motorii specifice. Unele studii recente sugereaz un rol benefic al amfetaminei n procesul de reabilitare al pacientilor cu accident vascular cerebral [36-39]. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), la fel ca si fluoxetin, determina o crestere a nivelului serotoninei in creierul uman. Aceste modificari exercita un effect facilitator aupra excitabilitatii corticale inducand atat la voluntarii sntoi cat si la pacientii cu accident vascular cerebral o facilitare a performantelor motorii. O singur doz de levodopa, administrat n asociere cu fizioterapia mbuntete recuperarea motorie n reabilitarea dupa accidentul vascular cerebral. Din pacate aceste rezultate se bazeaz
151
n principal pe studii de scurta durata i care au inclus un numar mic de pacienti cu diagnostic clinic eterogen.. Rezultate ncurajatoare, cu privire la influentarea farmacologica a recuperarii dupa accident vascular cerebral provin din studiile de cercetare clinica care folosesc fragmente active de factori neurotrofici derivate din creier porcin. Schema de administrare propusa este urmatoarea: perioada de introducere: 20-30 ml/zi, 10 zile, urmata de tratament cronic intermitent (10 ml/zi, 10 zile lunar timp de 1 an si apoi 10 ml/zi, 10 zile, o data la trei luni pe termen lung). EGb 761 extras standardizat de Ginkgo Biloba, contine peste 40 de principii active printre care: ginkgolide, bilobalide cu efect favorabil asupra proceselor de neuroreabilitare. Determina: cresterea tonusului peretilor venosi, amplificarea rezistentei vasculare. In acelasi timp scade permeabilitatea capilara, hiperagregabilitatea plachetara, neutralizeaza radicalii liberi, amelioreaza metabolismul energetic bazal, avand efecte favorabile asupra fenomenelor dementiale. EGB 761 imbunatateste parametri neurologici si psihomotori, determinand reducerea undelor teta. Ritm de administrare: 40 mg de 3 ori/zi, pe termen lung Spasticitatea Benzodiazepinele, baclofenul, dantrolenul, tizanidina sunt medicamente care pot reduce spasticitatea alaturi de procedurile fizicale si o pozitionare corecta a membrelor cu deficit motor. In functie de gradul si distributia spasticitatii se poate apela si la interventii locale cum ar fi blocarea nervoasa, toxina botulinica sau administrarea de baclofen intratecal. In unele situatii speciale se poate apela la tehnici chirurgicale si neurochirurgicale. Durerea Durerea dupa accidentul vascular cerebral este in general determinata de leziunea directa a structurilor cerebrale implicate in controlul durerii dar exista si forme de durere generate de modificarile musculo-scheletale, articulare sau de crestere excesiva a tonusului muscular. Tratamentul durerii de origine centrala cuprinde medicaie de tip: antidepresive triciclice (nortriptilina, imipramina, doxepin), inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (sertralina, fluoxetina), anticonvulsivant (carbamazepina, gabapentinul, pregabalinul, etc.). Tulburrile de echilibru Managementul tulburarilor de echilibru la pacientii care au suferit un accident vascular cerebral combina medicatia specifica (anticolinergice, benzodiazepine, antiemetice, vasodilatatoare) cu procedeele de recuperare fizicala si combaterea factorilor care interfera cu mecanismele de control a echilibrului.
152
Tulburrile de deglutitie Nu trebuie uitat ca anumite medicamente pot accentua tulburarile de deglutitie cum ar fi medicatia antidepresiva. Strategiile compensatorii in tulburarile de deglutitie includ: modificarile posturale, reducerea volumului si evaluarea consistentei bolului alimentar. De exemplu pacientii care prezinta o intirziere in timpul faringian al deglutitiei vor prefera alimente solide sau semisolide. Cei care prezinta disfunctii crico-faringiene tolereaza mult mai bine ingestia lichidelor. Stimularea senzitiva si exercitiile de reeducare a miscarilor buzelor, obrajilor, mandibulei sunt elemente care pot ameliora aceste tulburari. Tulburrile sfincteriene Tulburrile sfincteriene sunt prezente in primul an la pacientii cu accident vascular cerebral intrun procent de aproximativ 50 % (Brocklehurst si colab. 1985). Medicaia anticolinergica (oxybutinina) administrata in doza de 2,5 mg de doua ori pe zi amelioreaza semnificativ problemele de continenta vezicala. Pentru tulburarile de tip retentie se recomanda autocateterizarea. Constipatia reprezinta o complicaie frecventa la pacientii cu accident vascular cerebral managementul ei include laxativele stimulante, laxativele osmotice, supozitoarele cu glicerina, etc.
Scale functionale utile in evaluarea recuperarii bolnavilor care au avut accidente vasculare cerebrale Indicele Barthel (gradarea independentei/dependentei pacientului cu AVC) Se sumeaza scorurile obtinute la diferitele sectiuni; un scor >95 = independent; scor 6095 = independent, necesita ajutor minim; scor <60 = dependent) REALIZAREA Alimentatia (taierea mancarii = ajutor) Baia FARA ajutor 10 5 Cu ajutor 5 0 0
Ingrijirea corpului (spalarea fetei, pieptanatul parului, spalatul 5 dintilor) Imbracatul Controlul intestinelor Controlul vezicii Abilitatea de a utiliza toaleta (WC) 10 10 10 10
5 5 5 5 5-10
Transferul scaun/scaun cu rotile/pat (ajutor minimal = 10; poate 15 sedea, dar are nevoie de ajutor maxim la mutat = 5) Deplasarea (daca nu este capabil sa mearga se evalueaza abilitatea 15
10
153
de a manevra scaunul cu rotile) Urcatul scarilor (independent dar cu obiecte de ajutor = 10) 10 5
Scala Rankin 0 nici un simptom 1 simptome prezente, dar fara handicap semnificativ; poate sa isi desfasoare toate activitatile si sarcinile; 2 handicap usor; nu mai poate desfasura toate activitatile, dar poate trai independent; 3 - handicap mediu; are nevoie de ceva ajutor, dar poate merge fr ajutor 4 handicap mediu pn la sever; nu poate merge fr ajutor, are nevoie de ajutor pentru nevoile curente 5 handicap sever; imobilizat la pat, incontinent, are nevoie permanent de ajutor i supraveghere
Scala de AVC a Institutului Naional de Sntate (NIH) Utilizare: Gradarea deficitelor dup AVC Testare/scor Vigilena (0-3) Orientarea (0-2) 0 treaz i 1 somnolent 2 soporos 3 comatos
cunoate doar una din nici una dou doar una din nici una
vrsta i luna Cooperarea (0-2) deschide,
nchide ochii, ele pumnul comand Micrile oculare (0-2) normal parez parial Cmpul vizual (0-3) obinuit hemianopsie parial parez facial ( 0-3) Motricitatea - m.sup. stng (0-4) - m. sup. drept (0-4) fr deficit cu deficit fr fr deficit discret cu deficit hemianopsie complet parial fr complet influena fr micri orb parez complet la
gravitaiei fr
antigravitaionale micri
influena fr
gravitaiei - m. inf. stng (0-4) fr deficit cu deficit fr
influena fr
154
gravitaiei - m. inf. drept (0-4) fr deficit cu deficit fr
influena fr
gravitaiei Ataxia extremitilor nici una La doua membre
antigravitaionale La membre patru
Gradul de dificultate pe nici una extremitate maximum 8) Sensibilitatea (0-2) normal (0-2,
uoar
Important
parial, subiectiv,
complet, sesizarea
fr
cu diferene stimulrii tactile dreaptastnga Afazia (0-3) Disartria (0-2) fr fr uoar grav sau complet
uor pn la neinteligibil mediu mai ru complet
Neglijare (0-2)
fr
parial
Scala Ashworth (evaluarea spasticitatii) 0 tonus muscular normal 1 crestere usoara a tonusului muscular (rezistante minima la capatul sectorului de mobilizare la mobilizarea pasiva); 1+ - rezistenta minima pe mai puin de 50% din sectorul de mobilizare) 2 crestere importanta, permanenta a tonusului muscular cu posibilitatea mobilizarii articulatiei 3 cresterea considerabila a tonusului muscular, mobilizarea articulatiei este posibila dar dificila 4 hipertonie, cu fixarea rigida a articulatiei in flexie/extensie
Scala Goodglass & Kaplan pentru comunicare 0 Nu exista exprimare comprehensibila si nici nelegerea limbajului vorbit/scris 1- comunicarea este posibila cu ajutorul unor expresii fragmentare; partenerul de discutie are nevoie de efort suplimentar pentru a intelege si este responsabil de cea mai mare parte a efortului de comunicare; cantitatea de informatie care poate fi transmisa este limitata; 2 este posibila conversatie asupra unui subiect familiar, cu ajutorul interlocutorului; unele idei pot fi exprimate; continutul conversatiei provine de la ambii parteneri de discutie.
155
3 pacientul poate sustine o conversatie asupra oricarui subiect obisnuit, fara sa aiba nevoie de ajutor sau cu ajutor minim, desi tulburarea de exprimare sau de nelegere tulbura sau fac imposibila conversatie pe anumite subiecte. 4 fluiditatea discursului este redusa sau capacitatea de inteleere este limitata. Totusi, nu exista disabilitati substantiale care sa afecteze forma sau continutul vorbirii. 5 tulburrile de vorbire pot fi evidentiate cu dificultate; pacientul poate resimti dificultate subiectiva de exprimare, dar interlocutorul nu este constient de aceasta.
Stadiile recuperarii functiilor motorii dupa Brunnstromm 1 fr activare voluntara a musculaturii membrului 2 apare spasticitatea; sunt prezente (dar slabe) sinergii de baza de flexie sau extensie 3 spasticitate evidenta; pacientul poate deplasa voluntar membrul, dar activitatea musculara nu depaseste granitele tiparelor de sinergie 4 pacientul incepe sa fie capabil de activarea selectiva a muschilor, in afara sinergiilor de flexie sau extensie 5 spasticitatea descreste; cea mai mare parte a activitatii musculare este selectiva si are loc in afara sinergiilor 6 miscari izolate pot fi efectuate intr-o maniera continua, fazica si bine coordonata
Testul MMSE (Mini Mental State Examination) (testarea functiilor cognitive) 1-10 - Orientare: orientarea in timp (se acorda cate 1 punct pentru an, anotimp, luna, data, zi a sptmnii), orientarea in spatiu (se acorda 1 punct pentru localizare, oras, judet, etaj, tara) 11 13 - Memorie imediat - rostiti tare si clar numele a trei obiecte, fr vreo legatur ntre ele, cu pauze de cte o secunda ntre ele. Cereti pacientului s le repete pe toate trei. Notati cu 1 punct fiecare cuvnt corect repetat; 14 18 - Atentie si calcul mental: pacientul trebuie s scad din 7 n 7 pornind de la 100 si s se opreasc dupa 5 scderi. Notati cu 1 punct fiecare scdere corect; Alternativ: dac pacientul nu poate ndeplini testul anterior, cereti-i s rosteasc invers cuvntul avion: A_V_I_O_N. Scorul corespunde numrului de litere aflate n pozitie corect. 19 21 - Memorie pe termen scurt - ,,V amintiti cele trei cuvinte pe care le-ati repetat puin mai devreme? Notati cu 1 punct fiecare cuvnt repetat. 22 23 Limbaj: notati cu un punct fiecare rspuns corect: denumire: ceas, creion 24 - Repetare: cereti pacientului s repete o propozitie dup dumneavoastr - repetati nici un daca si sau dar.
156
25 27 - ntelegerea unei comenzi: cereti pacientului executarea a trei comenzi succesive. Notati cu un punct executarea corect a fiecrei comenzi n parte. 28 - Citire: artati pacientului o foaie de hrtie pe care scrieti cu litere mari ,,nchideti ochii. Cereti-i s citeasc n gnd si s fac ceea ce este scris pe foaie. Notati cu un punct executarea corect a ordinului. 29 - Scriere: cereti pacientului s scrie o propozitie. 30 - Copiere: artati pacientului o foaie de hrtie pe care sunt desenate dou pentagoane care se intersecteaz, fiecare avnd laturile de aproximativ 2,5 cm si rugati-l sa le reproduca.
Scor total: 30
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. I)/3.IX.2009 conine 158 de pagini. Preul: 31,60 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
Acest numr al Monitorului Oficial al Romniei a fost tiprit n afara abonamentului.
Anul 177 (XXI) Nr. 608 bis
PARTEA I
SUMAR
388
Vo l u m u l I I Ghid de management al anginei pectorale stabile

MINISTERUL SNTII

ANEXA 2 - GHID DE MANAGEMENT AL ANGINEI PECTORALE STABILE
RESPONSABIL: Prof. Dr. Drago Vinereanu Preedinte Comisia de Cardiologie a Ministerului Sntii Grupul de Lucru asupra Managementului Anginei Pectorale Stabile din cadrul Societii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Kim Fox, Chaiperson, Londra (UK), Maria Angeles, Alonso Garcia, Madrid (Spania), Diego Ardissino, Parma (Italia), Pawel Busyman, Katowice (Polonia), Paolo G. Camici, Londra (UK), Filippo Crea, Roma (Italia), Caroline Dalz, Londra (UK), Guz De Backer, Ghent (Belgia), Paul Hjemdahl, Stockholm (Suedia), Jos LopezSendon, Madrid (Spania), Jean Marco, Toulouse (Frana), Joo Morais, Leiria (Portugalia), John Pepper, Londra (UK), Udo Sechtem, Stuttgart (Germania), Maarten Simoons, Rotterdam (Olanda), Kristian Thygesen, Aarhus (Danemarca) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Silvia G. Priori (Preedinte) (Italia), Jean-Iaques Blanc (Frana), Andrej Budaj (Polonia), John Camm (UK), Veronica Dean (Frana), Jaap Deckers (Olanda), Kenneth Dickstein (Norvegia), John Lekakis (Grecia), Keith McGregor (Frana), Marco Metra (Italia), Joo Morais (Portugalia), Ady Osterspaz (Germania), Juan Tamargo (Spania), Jos L. Zamorano (Spania) Au revizuit documentul: Jos L. Zamorano (Coordonator) (Spania), Felicita Andreotti (Italia), Harald Becher (UK), Rainer Dietz (Germania), Alan Fraser (UK), Huon Gray (UK), Rosa Ana Hernandez Antolin (Spania), Kurt Huber (Austria), Dimitris T. Kremastinos (grecia), Attilio Maseri (Italia), Hans-Joachim Nesser (Austria), Tomasz Pasierski (Polonia), Ulrich Sigwart (Elveia), Marco Tubaro (Italia), Michael Weis (Germania) Traducerea este realizat de Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Slgean, Dr.Alice Nstase, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemic - Preedinte: Prof. Dr. Maria Dorobanu; secretar: Dr Mihaela Rugin
+
Aceasta este versiunea integral a Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl001 Autor corespondent. Chaiperson: Kim Fox, Clinica de Cardiologie, Royal Brompton Hospital, Sydney
Street, London SW3 6NP, UK. Tel:+44 207 351 8626; fax:+44 207 351 8629. Adresa email:k.fox@rbh.nthames. nhs.uk Coninutul acestui ghid al Societatii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat strict pentru uz personal i n scop didactic. Comercializarea este interzis. Nici o seciune nu poate fi tradus sau reprodus fr acordul ESC. Acordul poate fi obinut de la Oxford University Press, care public European Heart Journal, cu acordul ESC. Denun. Ghidurile ESC reprezint punctul de vedere al ESG i a fost conceput dup o analiz atent a
dovezilor disponibile la momentul elaborrii. Medicii sunt ncurajai s-l foloseasc n momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoper responsabilitatea individual a medicului n luarea deciziilor adecvate, care are i responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substanelor medicamentoase i dispozitivelor la momentul prescrierii lor.
1. PREAMBUL Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor au scopul de a prezenta toate datele relevante asupra unui anumit subiect, pentru a ajuta medicii sa cntreasc beneficiile i riscurile unui anumit diagnostic sau ale unei anumite proceduri terapeutice. Numeroase studii au demonstrat mbuntirea strii de sntate a pacienilor atunci cnd recomandrile ghidurilor sunt aplicate n practic. Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aprut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i societi. Aceasta abunden ar putea ridica un semn de ntrebare asupra autoritii i veridicitii ghidurilor, care pot fi garantate doar daca au fost elaborate prin decizii dincolo de orice discuii. De aceea ESC i alte organizaii au instituit recomandri n formularea ghidurilor i documentelor elaborate de consensul experilor. Recomandrile ESC pentru alctuirea ghidurilor pot fi gsite pe pagina web a ESC (www.escardio.org). Pe scurt, ESC numete experi n domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critic a procedurilor de diagnostic i tratament i de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul i/sau prevenia unei anumite condiii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra strii de sntate, acolo unde exist date n acest sens. Puterea evidenelor n favoarea sau mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor scale de gradare a recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este artat mai jos. Experilor alei n grupul de redactare li se cere sa furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Comitetul este responsabil i de susinerea acestor ghiduri sau declaraii. Ghidurile i recomandrile sunt prezentate ntr-o form uor de interpretat. Ele ar trebui s ajute medicii n deciziile clinice de zi cu zi, descriind modalitile de abordare diagnostice i de tratament. Totui, raionamentul ultim asupra pacienilor individuali revine medicului curant. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaz i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul experilor, produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Comitetul este responsabil i de aprobarea acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii. n momentul n care documentul a fost finalizat i aprobat de ctre toi experii implicai n Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar pentru recenzie. Uneori, documentul este prezentat unor grupuri de lideri de opinie europeni, specialiti n domeniu, pentru discuii i recenzie. Dac este cazul, documentul este revizuit din nou i n final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice i de
membrii alei ai boardului ESC i, apoi publicat. Dup publicare, difuzarea mesajului este de o importanta covritoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totui, inspectorii au raportat c poteniali beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informai de existena acestora sau pur i simplu nu le aplic n practic. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare i reprezint o component important n difuzarea cunotinelor. n acest sens sunt organizate ntruniri de ctre ESC. ntrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza i la nivel naional, odat ce ghidurile au fost aprobate de ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este necesar. n final, sarcina elaborrii Ghidurilor sau documentelor de consens ale experilor const nu doar n integrarea celor mai noi date, dar constituie i o metod didactic i de implementare a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare, elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practic clinic poate fi integr doar dac se raporteaz aplicarea ghidurilor n clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementrii ghidurilor asupra strii de sntate a pacienilor.
Clase de recomandare Clasa I
Clasa II
Clasa IIa Clasa IIb Clasa III
Condiii pentru care exista dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exista o divergenta de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficienta Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar duntor Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retropective, registre
Nivele de eviden Dovezi de nivel A Dovezi de nivel B Dovezi de nivel C
2. INTRODUCERE Angina pectoral stabil este o afeciune des ntlnit i generatoare de invaliditi. Totui, managementul anginei pectorale stabile nu a fost subiectul de discuie al unor studii largi randomizate, ca n cazul sindroamelor coronariene acute (SCA), incluznd angina instabil i infarctul miocardic (IM). Strategia optim de investigaii i tratament este dificil de definit, i dezvoltarea noilor metode de diagnostic i evaluare a prognosticului, mpreun cu evaluarea permanent a strategiilor terapeutice, indic faptul c ghidurile existente trebuie rennoite. n acest scop, Grupul de Lucru a obinut opinii de la o mare varietate de experi i a ncercat s ajung la un acord asupra abordrii anginei pectorale
stabile, innd cont nu doar eficiena i sigurana mijloacelor terapeutice, dar i costul i disponibilitatea resurselor. Grupul de Lucru apreciaz c aceste ghiduri ar trebui s reflecte fiziopatologia i managementul anginei pectorale, i anume a ischemiei miocardice datorate bolii arterelor coronare, de regul macrovascular (implicnd arterele mari epicardice), dar i microvascular n cazul unor pacieni. Grupul de Lucru nu a luat n discuie prevenia primar, care a constituit subiectul altor ghiduri publicate recent, limitndu-se doar la prevenia secundar. Ghidurile i declaraiile de consens ale experilor publicate recent care se suprapun ntr-o msur considerabil cu documentul de fa sunt enumerate n Tabelul 1.
Tabelul 1. Ghiduri i Declaraii de Consens publicate recent care se suprapun cu ghidul de fa Ghid Ghidul European de PCI n clinica practic Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru CABG Documentul de Consens al Experilor asupra inhibitorilor enzimei de conversie Documentul de Consens al Experilor asupra blocantelor receptorilor beta-adrenergici Tehnici imagistice de identificare a miocardului hibernant. Raport al Grupului de Lucru ESC Documentul de Consens al Experilor pentru utilizarea agenilor antiplachetari Ghid pentru prevenia bolilor cardiovasculare la femei Societatea ESC ACC/AHA ESC ESC ESC ESC AHA, ACC, ACNP, ACOG, ACP, AMWA, ABC, CDCP, NHLBI, ORWH, STS, WHF ESC i altele ACC, AHA, ASE Colegiul American de Cardiologie Nucleara ACC/AHA ACC/AHA ACC/ESC ACC/AHA ACC/AHA ESC ESC Anul publicrii 2005 2004 2004 2004 2004 2004 2004
Ghidul european de prevenire a bolilor cardiovasculare n clinica practic (Raportul 3 al Task Force) Ghidul actualizat al ACC/AHA/ASE de Ecocardiografie Declaraie de Consens a Societii Americane de Cardiologie Nuclear: Raport Task Force asupra femeilor cu BCI. Rolul imagisticii de apreciere a perfuziei miocardice la femeile cu BCI Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru testul de efort Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru managementul pacienilor cu angina cronica stabila Documentul de Consens al Experilor ACC pentru Studiile Intravasculare (IVUS) Documentul de Consens al Experilor ACC/AHA pentru diagnosticul si prognosticul BCI prin examen CT Ghidul ACC/AHA pentru angiografie Managenetul anginei pectorale stabile. Recomandrile Grupului de Lucru al ESC Ghidul pentru test de efort al ESC 3. DEFINIIE I FIZIOPATOLOGIE
2003 2003 2003
2002 2002 2001 2000 1999 1997 1993
Angina stabil este un sindrom clinic caracterizat prin disconfort toracic, mandibul, umeri, spate, sau brae, aprut tipic la efort sau stres emoional i ameliorat n repaus sau la administrarea de nitroglicerin. Mai puin obinuit, disconfortul poate s apar n regiunea epigastric. in 1772, William
Heberden a introdus pentru prima dat termenul de "angin pectoral" pentru a defini sindromul n care exist senzaia de "presiune i anxietate" retrosternal, asociat n mod special cu efortul, dei etiologia sindromului nu a devenit cunoscut dect civa ani mai trziu. in prezent termenul este atribuit situaiilor n care sindromul este cauzat de ischemia miocardic, dei simptome similare pot aprea n boli ale esofagului, plmnilor sau boli ale peretelui toracic. Dei cea mai obinuit cauz de ischemie miocardic este boala coronarian aterosclerotic, ischemia miocardic poate aprea i n lipsa acesteia (aa cum se ntmpl n cardiomiopatia hipertrofic sau dilatativ, stenoza aortic sau n alte boli cardiace rare, n care nu exist obstrucie aterosclerotic la nivelul arterelor coronare, entiti care nu sunt luate n discuie n documentul de fata). Ischemia miocardic este produs printr-un dezechilibru ntre oferta i consumul miocardic de oxigen. Oferta miocardic de oxigen este determinat de saturaia de oxigen a sngelui arterial i de extracia miocardic de oxigen (care, n condiii normale sunt relativ fixe), i de fluxul sangvin coronarian care depinde de aria de seciune a arterei coronare i de tonusul arteriolar. Att aria de seciune a vasului, cat i tonusul arteriolar, pot fi afectate sever n prezena plcilor de aterom, conducnd la un dezechilibru ntre ofert i cerere, n condiiile n care necesarul miocardic de oxigen este crescut, aa cum se ntmpla n timpul efortului, legat de creterea frecvenei cardiace, a contractilitii miocardice i a stresu-lui parietal. Activarea simpatic indus prin ischemie poate accentua ischemia miocardic printr-o serie de mecanisme care includ creterea consumului miocardic de oxigen i vasoconstricia coronarian. Cascada ischemic se caracterizeaz printr-o serie de evenimente care are ca rezultat anomalii metabolice, defecte de perfuzie, disfuncia regional, i ulterior, global sistolic i diastolic, modificri electrocardiografice, i angina. Adenozina eliberat de miocardul ischemie pare a fi principalul mediator al anginei (durerea toracic), prin stimularea receptorilor Al localizai in terminaiile nervoase cardiace. Ischemia este urmat de disfuncie contractil reversibil cunoscut sub numele de "stunning". Episoadele recurente de ischemie i "stunning" pot conduce la disfuncie cronic dar nc reversibil, cunoscut sub denumirea de "miocard hibernant". Un episod scurt de ischemie determin "precondiionare", un mecanism important endogen de protecie, care determin rezistena miocardului la episoadele ischemice ulterioare. Ischemia miocardic poate fi i silenioas. Lipsa durerii se poate datora unei ischemii de scurt durat i/ sau puin sever, sau poate fi de cauz neurologic (neuropatii, inhibiia durerii la nivel medular sau supra-medular). La pacienii care dezvolt ischemie silenioas, dispneea i palpitaiile reprezint echivalene anginoase. Dispneea se poate datora disfunciei sistolice sau diastolice a ventriculului stng, indus de ischemie sau insuficienei mitrale tranzitorii. La majoritatea pacienilor, substratul patologic al anginei stabile este ateromatoza la nivelul arterelor coronare. Patul vascular normal are capacitatea de scdere a rezistenei, fluxul sangvin coronar putnd s creasc de pn la 5-6 ori n timpul efortului maximal. Reducerea ariei de seciune vascular prin plcile de aterom afecteaz capacitatea patului coronar de a-i scdea rezistena n timpul efortului maximal, ceea ce conduce la ischemie n funcie de gradul de obstrucie i de cererea miocardic de oxigen. Atunci cnd obstrucia luminal este <40%, fluxul sangvin maximal la efort poate fi de regul
meninut. Dar reduceri ale diametrului luminal >50% poate determina ischemie atunci cnd fluxul sangvin coronarian devine inadecvat pentru a satisface cerinele metabolice cardiace n timpul efortului sau stresului. Rezistena vascular este puin modificat la grade uoare de obstrucie, dar crete semnificativ n cazul obstruciei severe, rezistena triplndu-se la grade de stenoz ntre 80%-90%. La grade similare de stenoz, pragul ischemie este influenat de ali factori care includ gradul de dezvoltare al circulaiei colaterale, gradul distribuiei transmurale a vascularizaiei miocardice din zonele mai vulnerabile ale subendocardului ctre regiunea subepicardic, tonusul vascular i agregarea plachetar. Disfuncia endotelial ca i etiologie a anginei este discutat n cadrul Sindromului X coronarian. in cazuri rare, angina poate fi cauzat de existena unei puni musculare. n cazul anginei stabile, pragul anginos poate varia considerabil de la o zi la alta i chiar n cadrul aceleiai zile. Variabilitatea simptomatologiei se datoreaz gradului variabil de vasocontricie la nivelul stenozelor critice (stenoz dinamic) i/sau coronarelor distale, n funcie de factori precum temperatura mediului ambiant, stresul psihic i influene neuroumorale. ntr-o anumit proporie, angina poate aprea ocazional n repaus. Pacienii cu angin stabil sunt la risc de a dezvolta un sindrom coronarian acut: angin instabil, infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Angina instabil se caracterizeaz printr-o agravare brusc a modelului anginos, care devine mai frecvent, mai sever i/sau apare la un prag mai mic sau la repaus. Infarctul miocardic se caracterizeaz prin angin prelungit (>30 min) asociat cu necroz miocardic. Att infarctul miocardic fr supradenivelare de segment ST, ct i infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST sunt adesea precedate de o perioad de zile sau chiar sptmni de angin instabil. Fiziopatologia sindroamelor coronariene acute const n eroziunea, fisura sau ruptura plcii de aterom asociat cu agregarea plachetar, ceea ce conduce la ocluzie coronarian trombotic total sau subtotal. Plachetele activate determin eliberarea de substane vasoconstrictoare, care n continuare pot afecta fluxul coronarian prin stimularea celulelor musculare netede vasculare att local, ct i distal. Severitatea hemodinamic a plcii de aterom nainte de a deveni instabil este adesea uoar. Studiile de ecografie intravascular au evideniat aa-numitele placi instabile (care au risc de ruptur a capsulei) care realizeaz stenoz <50% i care preced i au valoare predictiv pentru dezvoltarea sindroamelor coronariene acute care apar n vecintatea acestor plci. Activarea celulelor inflamatorii din componena plcii de aterom se pare c joac un rol important n destabilizarea plcii, determinnd eroziune, fisur sau ruptur. Recent, conceptul de plac instabil unic a fost schimbat n favoarea unui rspuns inflamator mai extins.
4. EPIDEMIOLOGIE Deoarece diagnosticul anginei se bazeaz in principal pe istoric, i, din acest motiv, este unul subiectiv, este de neles faptul c prevalena i incidena anginei sunt dificil de estimat i pot varia de la un studiu la altul, n funcie de definiia utilizat.
n scopuri epidemiologice, o aplicabilitate larga o are chestionarul cardiovascular al colii Londoneze de Igien i Medicin Tropical realizat de Rose i Blackburn i adoptat de WHO. Conform acestui chestionar, angina este definit ca durere toracic, cu caracter de presiune sau greutate, localizat retrosternal sau precordial i n braul stng, i care dispare n 10 minute de la ncetarea efortului. De asemenea, chestionarul mparte simptomele n angin definit i angin probabil, care pot fi mprite mai departe in grad 1 i grad 2. Chestionarul reprezint o metod de screening, i nu un test diagnostic. Chestionarul anginei al lui Rose are valoare predictiv asupra morbiditii i mortalitii cardiovasculare n rndul populaiilor europene i americane, independent de ali factori de risc, i, din acest motiv, a fost validat n mod indirect. A fost comparat cu alte standarde, incluznd diagnosticul clinic, aspectul electrocardiografic, teste cu radionuclizi i coronarografia. Pe baza acestor comparaii, a rezultat o specificitate de -80-95%, dar o sensibilitate ce variaz larg ntre 20 i 80%. Apariia simptomatologiei la efort este cruciala pentru acurateea chestionarului, iar precizia lui pare a fi mai mic la femei. Prevalena anginei n studiile populaionale crete cu vrsta, pentru ambele sexe, de la 0.1-1% la femeile de 45-54 ani la 10-15% la femeile cu vrste cuprinse ntre 65-74 ani, i de la 2-5% la brbaii de 45-54 ani la 10-20% la brbaii cu vrste cuprinse ntre 65-74 ani. Ca atare, se poate estima c n majoritatea tarilor europene, ntre 20000 i 40000 la 1000000 locuitori sufer de angin. Informaiile populaionale asupra incidenei anginei au rezultat din studii epidemiologice prospective, prin examinri repetate ale cohortelor. Datele disponibile, oferite de Studiul Celor apte ri, derulat in Marea Britanie, Studiul Bolii Cardiace Ischemice din Israel, Studiul Inimii din Honolulu, Studiul Framingham i altele, au artat o incidena anual a anginei necomplicate de -0.5% n populaia vestic cu vrste de >40 ani, dar cu evidente variaii geografice. Un studiu mai recent, ce utilizeaz o definiie diferit a anginei, bazat pe descrierea cazurilor de ctre clinicieni i care definete angina ca durere toracic de repaus sau efort i un test paraclinic pozitiv (coronarografie, scintigrafie, test de efort sau ECG de repaus) confirm aceste diferene geografice ale incidenei anginei care merg paralel cu diferenele internaionale n mortalitatea prin boala coronarian aterosclerotic. Incidena anginei pectorale ca prim eveniment coronarian a fost aproape dubl n Belfast comparativ cu Frana (5.4/1000 persoane vs 2.6/1000). Tendinele temporale sugereaz o scdere a prevalenei anginei pectorale n ultimele decenii i scderea ratelor mortalitii aa cum a rezultat din Studiul MONICA. Totui, prevalena istoriei bolii aterosclerotice coronariene diagnosticate nu pare s fi sczut, sugernd c, dei mai puini indivizi dezvolt angin ca urmare a modificrilor stilului de viata i a factorilor de risc, la pacienii cu angin a crescut supravieuirea. Creterea sensibilitii metodelor de diagnostic poate contribui suplimentar la creterea prevalenei bolii coronariene aterosclerotice diagnosticate.
5. ISTORIE NATURAL I PROGNOSTIC Informaiile asupra prognosticului n angina cronic stabil au fost obinute din studii populaionale pe termen lung, prospective, din trialuri clinice de terapie antianginoas, i din registre observaionale.
10
Datele europene estimeaz rata mortalitii prin boli cardiovasculare i ratele mortalitii prin boal cardiac ischemic la brbai cu angin conform chestionarului Rose, a fi cuprins ntre 2.6 i 17.6/1000 pacieni/an, ntre 1970 i 1990. Datele din Studiul Framingham au artat pentru femeile i brbaii cu prezentare clinic iniial de angin stabila, o rat a incidenelor la 2 ani de infarct miocardic nonfatal i moarte prin BCI de 14.3, respectiv 5.5% la brbai i 6.2, respectiv 3.8% la femei. Date mai recente asupra prognosticului sunt oferite de trialurile clinice de terapie antianginoas /sau revascularizare, dei aceste date sunt afectate de ctre natura selecionat a populaiilor (bias). Din aceste studii, ratele mortalitii anuale se situeaz ntre 0.9-1.4% pe an, cu o incidena anual a infarctului miocardic nonfatal ntre 0.5% (INVEST) i 2.6% (TIBET). Aceste estimri coincid cu datele coninute n registrele observaionale. Totui, n cadrul populaiilor cu angin stabil prognosticul individual poate varia considerabil, pn la de 10 ori, n funcie de factori clinici, funcionali i anatomici. De aceea, evaluarea prognosticului reprezint o important component a managementului pacienilor cu angin stabil. Pe de o parte, este important selectarea atent a acelor pacieni cu forme mai severe de boal i candidai pentru revascularizare i care necesita investigaii si tratament mai agresive si, pe de alt parte, selecia pacienilor cu forme mai puin severe de boal, evitnd astfel testele i procedurile invazive i noninvazive nenecesare. Factorii de risc clasici pentru dezvoltarea bolii aterosclerotice coronariene, hipertensiunea, hipercolesterolemia, diabetul zaharat i fumatul, influeneaz negativ prognosticul pacienilor cu boal stabilit, prin efectul lor asupra progresiei bolii. Totui, tratamentul adecvat poate reduce sau aboli aceste riscuri. Ali factori predictori ai prognosticului pe termen lung la pacienii cu angin stabil au fost stabilii prin urmrirea grupurilor largi de control ale studiilor randomizate care urmreau evaluarea eficacitii revascularizrii i din alte date observaionale. n general, rezultatul este mai prost la pacienii cu funcie ventricular stng redus, numr mai mare de vase afectate, leziuni proximale ale arterelor coronare, angin sever, ischemie extins, vrsta naintat. Funcia VS este cel mai puternic predictor al supravieuirii la pacienii cu boal coronarian cronic stabil; urmeaz apoi distribuia i severitatea stenozelor coronariene. Boala de tip "left main", boala tricoronarian i afectarea proximal a arterei interventriculare anterioare sunt caracteristici comune care semnific poor outcome i risc crescut de evenimente ischemice. Revascularizarea miocardic poate reduce riscul de deces n subgrupuri anatomice selectate, reduce numrul episoadelor ischemice, i, uneori, poate mbunti funcia ventriculului stng la pacienii cu risc nalt. Totui, progresia bolii i apariia evenimentelor acute nu sunt neaprat legate de severitatea leziunilor descoperite la coronarografie. Pentru toi pacienii, plcile cu coninut lipidic redus sunt prezente la cei cu stenoze severe. Aa cum s-a discutat anterior, "plcile vulnerabile" au o mare probabilitate de ruptur. De aceea, riscul de evenimente acute este legat de povara ntregii plci i de vulnerabilitatea plcii. Dei reprezint un domeniu de mare interes pentru cercetare, suntem limitai la ora actual n identificarea plcilor instabile.
11
6. DIAGNOSTIC I EVALUARE Diagnosticul i evaluarea anginei implic evaluarea clinic, teste de laborator i investigaii cardiace specifice. Evaluarea clinic i principalele investigaii de laborator sunt discutate n aceast seciune. Investigaiile cardiace specifice pot fi non-invazive sau invazive i sunt utilizate pentru confirmarea diagnosticului la pacienii cu angin suspectat, pentru a identifica sau exclude afeciuni asociate sau factorii de risc, pentru stratificarea riscului, i pentru a evalua eficacitatea tratamentului. Unele dintre ele ar trebui utilizate de rutin la toi pacienii, altele ofer informaii redundante, cu excepia unor situaii particulare; unele ar trebui s fie la ndemna tuturor cardiologilor i medicilor generaliti, altele ar trebui s fie considerate doar metode de cercetare. n practic, diagnosticul i prognosticul merg n tandem mai degrab dect separat, i multe dintre investigaiile utilizate pentru diagnostic ofer i informaii legate de prognostic. n scopul descrierii i prezentrii evidenelor, tehnicile individuale sunt discutate mai jos, mpreun cu recomandrile pentru diagnostic. Investigaiile cardiace specifice utilizate de rutin pentru stratificarea riscului sunt discutate separat n urmtoarea seciune. 6.1. Simptome i semne Un istoric atent rmne piatra de temelie n diagnosticul anginei pectorale. n majoritatea cazurilor, este posibil a se pune diagnosticul de certitudine al anginei doar pe baza istoricului, dei examenul clinic i testele obiective sunt necesare pentru confirmarea diagnosticului i aprecierea severitii bolii. Caracteristicile disconfortului legat de ischemia miocardic (angina pectoral) au fost descrise pe larg i pot fi mprite n patru categorii: localizare, caracter, durat i legtura cu efortul sau ali factori exacerbani sau care amelioreaz durerea. Disconfortul generat de ischemia miocardic este localizat de regul n regiunea toracic anterioar, retrosternal, dar poate fi resimit n orice regiune de la epigastru pn n mandibul i dini, inter-scapulovertebral sau n brae i mai jos, pn la degete. Disconfortul este adesea descris ca presiune, apsare, greutate, cteodat strangulare, constricie sau arsur. Severitatea disconfortului variaz mult i nu este legat de severitatea bolii coronariene subiacente. Dispneea poate nsoi angina, i de asemenea se pot asocia i alte simptome specifice precum fatigabilitate, slbiciune, greaa, nelinite. Durata disconfortului este scurt, nu mai mult de 10 minute n majoritatea cazurilor, i mai obinuit chiar mai puin. O caracteristic important este relaia cu efortul, activiti specifice sau stresul emoional. Simptomatologia se accentueaz la creterea gradului de efort, ca de exemplu mersul pe un plan nclinat, i dispare rapid n cteva minute, cnd factorul cauzal este nlturat. Exacerbarea simptomatologiei dup o mas copioas sau la primele ore ale dimineii este clasic. Nitraii administrai sublingual sau per oral determin remiterea rapid a anginei, un rspuns rapid similar aprnd i la mestecarea comprimatelor de nifedipin. Durerii nonanginoase i lipsesc caracteristicile descrise mai sus, poate implica doar o poriune limitat la nivelul hemitoracelui stng, i dureaz ore sau chiar zile. in mod normal nu este ameliorat de administrarea de nitroglicerin (dei acest lucru poate s apar n cazul spasmului esofagian) i poate fi
12
provocat de palpare. in aceste situaii trebuie cutate cauze non-cardiace ale durerii. Definiiile pentru angina tipic i atipic au fost publicate anterior i sunt redate n Tabelul 2.
Tabelul 2. Clasificarea clinic a durerii toracice Angina tipic (definit) ndeplinete 3 din urmtoarele caracteristici: Disconfort retrosternal cu caracter i durat caracteristice Provocat de efort sau stres emoional Ameliorat de repaus i-sau NTG
Angina atipic (probabil) Durere de cauz noncardiac
ndeplinete dou din cele 3 caracteristici ndeplinete una din cele trei caracteristici
Este important ca n momentul n care se face anamneza s se identifice acei pacieni cu angin instabil care poate fi asociat cu ruptura plcii de aterom i care sunt la risc nalt de a dezvolta un sindrom coronarian acut n scurt timp. Angina instabil se poate prezenta sub una din urmtoarele forme: (i) angin de repaus, de exemplu durere caracteristic, dar aprut n repaus i de durat prelungit, pn la 20 minute; (ii) angina agravat sau angina crescendo, de exemplu angina stabil anterior dar care crete progresiv n severitate i intensitate i la un prag mai mic ntr-o perioad scurta de timp, de 4 sptmni sau mai puin; sau (iii) angina nou aprut, de exemplu angina sever debutat recent precum aceea la care pacientul prezint limitri semnificative ale activitilor zilnice n 2 luni de la prezentarea iniial. Investigarea i managementul anginei instabile suspectate face obiectul ghidului pentru managementul sindroamelor coronariene acute. n cazul pacienilor cu angin stabil, este util s clasificm severitatea simptomelor folosind un sistem gradat ca n cazul Clasificrii Societii Canadiene de Boli Cardiovasculare (Tabelul 3). Acest lucru este important pentru a determina afectarea funcional a pacientului i a cuantifica rspunsul la terapie. Clasificarea Societii Canadiene de Boli cardiovasculare este folosit pe scar larg pentru a cuantifica pragul de efort la care apar simptomele. Sisteme de clasificare alternative precum Indexul Activitii Specifice a lui Duke i Chestionarul de angin de la Seattle pot fi folosite pentru a determina afectarea funcional a pacientului i pentru a cuantifica rspunsul la terapie i pot oferi date prognostice superioare. Examenul fizic al pacientului cu angin (suspectat) este important pentru determinarea existenei hipertensiunii arteriale, valvulopatiilor sau cardiomiopatiei hipertrofice obstructive. Examenul fizic trebuie s includ aprecierea indexului de mas corporal (BMI) i circumferina taliei n vederea evalurii sindromului metabolic, semne de boal vascular noncoronarian care poate fi asimptomatic i alte semne ale unor comorbiditi. n timpul sau imediat dup un episod de ischemie miocardic
13
zgomotul trei sau patru pot fi auzite i suflul de insuficienta mitral poate fi auscultat in timpul ischemiei. Asemenea semne sunt ns nespecifice.
Tabelul 3. Clasificarea severitii anginei conform Societii Canadiene de Boli Cardiovasculare Clasa Simptomatologia Clasa I Activitile zilnice obinuite nu produc angina Angin doar la efort mare sau rapid sau prelungit Clasa II Limitarea uoar la activitile zilnice obinuite Angin la mers sau urcatul rapid al scrilor, urcare n pant sau postprandial, la temperaturi sczute, la stres emoional sau n primele ore dup trezire Clasa III Limitare marcat a activitilor zilnice obinuite Angin la urcatul a dou etajea Clasa IV
a
Incapacitatea de a efectua orice activitate zilnic sau angin de repaus
Echivalentul a 100-200 m.
6.2. Teste de laborator Investigaiile de laborator pot fi mprite n investigaii care ofer date legate de posibile cauze ale ischemiei, investigaii care furnizeaz date asupra factorilor de risc cardiovasculari i condiiile asociate i investigaiile care pot fi folosite n stabilirea prognosticului. Unele dintre ele sunt folosite pentru mai mult dect un singur scop i pot fi aplicate de rutin tuturor pacienilor, n timp ce altele ar trebui rezervate acolo unde datele anamnestice i/sau clinice indic c aceste teste sunt necesare. Hemoglobina i, n cazurile n care exist suspiciunea clinic de afectare tiroidian, hormonii tiroidieni, ofer informaii asupra posibilelor cauze ale ischemiei. Hemoleucograma complete, incluznd numrul de leucocite pot aduce informaii prognostice. Dac exist suspiciunea clinic de instabilitate, markerii biochimici de necroz miocardic ca troponina sau creatinkinaza izoenzima MB, ar trebui dozate pentru a exclude afectarea miocardic. Dac aceti markeri sunt crescui, managementul ar trebui continuat ca n cazul unui sindrom coronarian acut, mai degrab dect pentru angin stabil. Dup evaluarea iniial, aceste teste nu sunt recomandate ca investigaii de rutin n cadrul evalurii ulterioare. Nivelul plasmatic al glucozei jeun i profilul lipidic (incluznd colesterolul total, lipoproteinele cu densitate molecular mare HDL, lipoproteinele cu densitate molecular mic LDL, trigliceridele) ar trebui evaluate la toi pacienii cu boal ischemic suspectat, inclusiv angina stabil pentru a stabili profilul de risc al pacientului i nevoia de tratament. Profilul lipidic i statusul glicemic ar trebui reevaluate periodic pentru a determina eficacitatea tratamentului iar la pacienii fr diabet pentru a determina apariia diabetului zaharat. Nu exist evidene n legtur cu intervalul la care aceste constante biologice trebuie reevaluate, dar consensul sugereaz c ele ar trebui msurate anual. La pacienii cu niveluri foarte crescute ale lipidelor plasmatice, la care progresul fiecrei intervenii trebuie
14
monitorizat, ele ar trebui dozate mai des. La fel este i cazul pacienilor cu diabet zaharat. Creatinina seric este o metod simpl de evaluare a funciei renale. Afectarea renal poate s apar datorit comorbiditilor precum hipertensiunea, diabetul zaharat sau boala renovascular i are impact negativ asupra prognosticului pacienilor cu boli cardiovasculare, fiind msurat n cadrul evalurii iniiale la pacienii cu angin suspectat. Formula Cockcroft-Gault poate fi utilizat pentru a estima clearence-ul creatininei n funcie de vrst, sex, greutate i creatinina seric. Formula folosit de obicei este: ((140-vrsta(ani)) x (greutatea (kg))/(72 x creatinina seric (mg/dl)), nmulit cu 0.85 n cazul femeilor. in plus fata de binecunoscuta asociere ntre boala cardiovascular i diabet, s-a demonstrat c creteri ale glucozei a jeun i postprandiale au valoare predictiva in boala coronariana stabila independent de factorii de risc. Dei HbAlc este predictor al strii de sntate n populaia general, exist puine date pentru acesta n boala aterosclerotic coronarian. Obezitatea, i n mod particular dovezi ale sindromului X metabolic sunt predictori pentru evenimente adverse cardiovasculare la pacienii cu boal stabilit, la fel ca i n populaia general. Prezena sindromului metabolic poate fi determinat prin evaluarea circumferinei taliei (sau indexului de mas corporal), tensiunii arteriale, HDL, trigliceridelor, nivelurilor glicemiei a jeun i ofer informaii prognostice suplimentare fata de cele obinute din scorurile de risc convenionale Framingham, fr majorarea costurilor din punct de vedere al investigaiilor de laborator. Teste de laborator suplimentare, incluznd fraciunile colesterolului (ApoA i ApoB), homocisteina, lipoproteina a (Lpa), anomaliile de coagulare i markerii inflamatori precum proteina C reactiv au fost discutate cu mult interes ca metode de mbuntire n calcularea riscului. Totui, markerii inflamatori variaz n timp i nu pot estima cu precizie riscul pe termen lung. Mai recent, NT-BNP s-a dovedit un important predictor pe termen lung al mortalitii independent de vrst, fracie de ejecie i factorii de risc convenional!. Pn n momentul de fata, nu exist informaii care s arate n ce mod modificarea acestor indicatori biochimici pot mbunti strategiile terapeutice, pentru a fi recomandate tuturor pacienilor, mai ales din punct de vedere al costurilor i disponibilitii. Este nendoielnic faptul c aceste determinri au un rol n cazul anumitor pacieni selectai, de exemplu testele de detectare ale anomaliilor de coagulare la pacienii cu antecedente de infarct miocardic i care nu prezint factori de risc convenional! sau cu antecedente heredocolaterale pozitive, acolo unde resursele nu sunt limitate. Determinarea hemoglobinei glicozilate sau testul de ncrcare cu glucoz, suplimentar fata de determinarea glucozei jeun, s-a demonstrat a mbunti detectarea anomaliilor metabolismului glucidic, dar nc nu exista dovezi suficiente pentru a recomanda aceasta strategie tuturor pacienilor cu durere anginoas. Este ns o metod folositoare de detectare a anomaliilor metabolismului glucidic la pacieni selecionai care au risc mare de dezvoltare a acestor anomalii. Recomandri pentru investigaiile de laborator n evaluarea iniial a anginei stabile Clasa I (toi pacienii) 1. Profilul lipidic, incluznd CT, LDL, HDL i tri-gliceridele (nivel de eviden B)
15
2. 3. 4.
Glicemia jeun (nivel de eviden B) Hemoleucograma complete, cu hemoglobin i numr de leucocite (nivel de eviden B) Creatinin (nivel de eviden C)
Clasa I (dac sunt indicaii pe baza evalurii clinice) 1. Markeri de necroz miocardic dac sunt dovezi de instabilitate clinic sau sindrom
coronarian acut (nivel de eviden A) 2. Clasa IIa Test de toleranta oral la glucoz (nivel de eviden B) Clasa IIb 1. 2. 3. 4. 5. Proteina C reactiv (nivel de eviden B) Lipoproteina a, ApoA i ApoB (nivel de eviden B) Homocisteina (nivel de eviden B) HBA1C (nivel de eviden B) NT-BNP (nivel de eviden B) Determinri hormonale tiroidiene (nivel de eviden C)
Recomandri pentru teste sangvine n reevalua-rea de rutin la pacienii cu angin cronic stabil Clasa IIa - Profilul lipidic i glicemie a jeun, anual (nivel de eviden C) 6.3. Radiografia toracic Radiografia toracic este adesea folosit n evaluarea pacienilor cu boal cardiac suspectat. Totui, aceasta nu furnizeaz informaii specifice pentru diagnostic i stratificarea riscului. Ea ar trebui efectuat la pacienii cu insuficienta cardiac suspectat, valvulopatii, sau boli pulmonare. Prezena cardiomegaliei, congestiei pulmonare, dilatrii atriale sau calcificrilor cardiace se coreleaz cu prognostic mai prost. Recomandri pentru utilizarea radiografiei toracice n evaluarea iniial a anginei Clasa I - Radiografie toracic la pacienii cu insuficienta cardiac suspectat (nivel de eviden C) Radiografie toracic la pacienii cu semne clinice de boal pulmonar semnificativ (nivel de eviden B)
7. INVESTIGAII CARDIACE NON-INVAZIVE in aceast seciune vor fi descrise investigaiile utilizate pentru evaluarea anginei i recomandrile pentru utilizarea acestora pentru diagnostic i evaluarea eficacitii tratamentului, n timp ce recomandrile pentru stratificarea riscului vor fi redate n seciunea urmtoare. Deoarece exist doar cteva trialuri randomizate care evalueaz beneficiile pentru sntate ale testelor diagnostice, dovezile disponibile au fost enumerate conform dovezilor rezultate din studii nerandomizate sau meta-analize ale acestor studii.
16
7.1. ECG-ul de repaus Toi pacienii cu angina de repaus suspectat pe baza simptomatologiei trebuie s aib o nregistrare electrocardiografic cu 12 derivaii. Trebuie subliniat c o electrocardiogram normal nu este neobinuit chiar i la pacienii cu angin sever i nu exclude diagnosticul de ischemie. Totui, electrocardiograma de repaus poate arta semne de boal aterosclerotic coronarian, cum ar fi sechele de infarct miocardic sau tulburri de repolarizare. ECG-ul poate ajuta n clarificarea diagnosticu-lui diferenial dac este fcut n timpul durerii, ceea ce permite detectarea modificrilor dinamice ale segmentului ST n prezena ischemiei, sau identificnd tulburri care sugereaz afectarea pericardului. in mod particular electrocardiograma efectuat n timpul durerii poate fi folositoare atunci cnd se suspecteaz vasospasmul ca i mecanism al ischemiei. Electrocardiograma poate arta de asemenea i alte modificri precum hipertrofia ventricular stnga, blocul major de ram stng, sindroame de preexcitaie, aritmii sau tulburri de conducere. Astfel de informaii pot ajuta n identificarea mecanismelor responsabile ale anginei, n alegerea adecvat a investigaiilor ulterioare, sau n decizia de tratament a pacienilor individuali. Electrocardiograma de repaus are, de asemenea, un rol important n stratificarea riscului, aa cum este subliniat n seciunea "Stratificarea riscului". Sunt puine dovezi directe care susin repetarea de rutin a ECG de repaus la intervale mici, i acest lucru este indicat doar pentru a efectua electrocardiograma n timpul durerii sau a intervenit o modificare a clasei funcionale. Definiie i fiziopatologie Recomandri pentru efectuarea ECG-ului de repaus pentru evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I (la toi pacienii) 1. 2. ECG de repaus n timpul perioadei libere de durere (nivel de eviden C) ECG de repaus n timpul episodului de durere (dac este posibil) (nivel de eviden B)
Recomandrile pentru efectuarea ECG-ului de repaus pentru evaluarea de rutin la pacienii cu angin stabil cronic Clasa IIb 1. ECG de rutin periodic n absena modificrilor clinice (nivel de eviden C)
7.2. Testul de efort ECG ECG - ul n timpul efortului este mult mai specific i mai sensibil dect ECG de repaus pentru detectarea ischemiei miocardice i, din motive ce in de disponibilitate i cost, este cea mai bun alegere pentru identificarea ischemiei inductibile la majoritatea pacienilor suspectai de angin stabil. Exist numeroase rapoarte i metaanalize despre performana testului ECG de efort n diagnosticul bolii coronariene. Folosind drept criteriu de pozitivitate prezena subdenivelrii de ST < 0,1 mV sau 1 mm, sensibilitatea i specificitatea pentru detecia bolii coronariene semnificative variaz ntre 23 i 100% (medie 68%) i, respectiv, 17-100% (medie 77%). Excluznd pacienii cu infarct n antecedente, sensibilitatea medie a fost de 67% i specificitatea de 72%, iar analiznd restrictiv doar acele studii special concepute pentru eliminarea erorilor, sensibilitatea a fost de 50% i specificitatea de 90%.
17
Majoritatea rapoartelor sunt din studii n care populaia testat nu avea modificri ECG semnificative la internare i nu era n tratament cu medicaie antianginoas, sau medicaia le-a fost sistat n vederea efecturii testului. Testul ECG de efort nu este de valoare diagnostic n prezena blocului major de ram stng, ritm de pace-maker i sindrom Wolf-Parkinson-White (WPW), cazuri n care modificrile ECG nu pot fi evaluate. in plus, rezultatele fals-pozitive sunt mai frecvente la pacienii cu modificri pe ECG-ul de repaus, n prezena hipertrofiei ventriculare stngi, dezechilibru ionic, modificri de conducere intraventriculare i folosirea digitalei. Testul ECG de efort este mai puin sensibil i specific la femei. Interpretarea modificrilor ECG la efort necesit o abordare de tip Bayesian a diagnosticului. Aceast abordare folosete estimrile pre-test de boal ale clinicianului alturi de rezultatul testelor diagnostice pentru a genera probabilitile individualizate pre-test de boal pentru un anumit pacient. Probabilitatea pre-test de boal este influenat de prevalena bolii n populaia stu-diat, ca i de caracteristicile clinice la un individ. Astfel, pentru detecia bolii coronariene, probabilitatea pre-test de boal este influenat de vrst i de sex i modificat n plus de natura simptomelor la un anumit individ nainte ca rezultatul testului de efort s fie folosit pentru a determina probabilitatea post-test de boala, cum este redat n Tabelul 4. n populaiile cu o prevalenta sczut a bolii cardia-ce ischemice, proporia de teste fals-pozitive va fi mare comparativ cu o populaie cu o probabilitate pre-test de boal mare. n schimb, la populaia masculin cu angin de efort sever, cu modificri ECG clare n timpul durerii, probabilitatea pre-test de boal coronarian semnificativ este mare (>90%), i, n asemenea cazuri, testul de efort ECG nu va oferi informaii adiionale pentru diagnostic, dei poate aduce informaii n plus legate de prognostic. Un alt factor care poate influena performana testului ECG de efort ca unealt diagnostic este definirea unui test pozitiv. Modificrile ECG asociate cu ischemie miocardic includ subdenivelri sau supradenivelri de segment ST, descendente sau orizontale (>1 mm (0,1 mV) la >60-80 msec de la sfritul complexului QRS), n special cnd aceste modificri sunt nsoite de dureri toracice sugestive de angin, apar la efort redus n timpul primelor stagii de efort i persist mai mult de 3 minute dup terminarea testului. Crescnd pragul pentru un test pozitiv, de exemplu la >2 mm (0,2 mV) pentru valoarea subdenivelrii de ST, va crete specificitatea n dauna sensibilitii. O scdere a tensiunii arteriale sistolice sau lipsa creterii TA la efort, apariia unui suflu sistolic de insuficienta mitral sau aritmii ventriculare n timpul efortului reflect funcie sistolic alterat i create probabilitatea de ischemie miocardic sever i de boal coronarian sever. in evaluarea semnificaiei testului, nu numai modificrile ECG dar i ncrctura de efort, creterea alurii ventriculare i rspunsul TA, recuperarea alurii ventriculare dup exerciiu i contextul clinic ar trebui luate n considerare. S-a sugerat c, evalund modificrile de segment ST n relaie cu rata cardiac se mbuntete acurateea diagnosticului, dar asta poate s nu se ntmple n populaia simptomatic. Un test de efort ar trebui efectuat doar dup evaluarea clinic atent a simptomelor i examinarea clinic, inclusiv ECG de repaus. Complicaiile din timpul testului de efort sunt puine, dar aritmiile
18
severe i chiar moartea subit pot apare. Decesul i infarctul miocardic apar la rate de mai puin sau egal de 1 la 2500 teste. Astfel, testul ECG de efort trebuie efectuat doar sub monitorizare permanent i cu o dotare corespunztoare. Un medic ar trebui s fie prezent sau disponibil imediat pentru a monitoriza testul. Electrocardigrama trebuie s fie nregistrat continuu cu imprimare la intervale de timp stabilite, cel mai frecvent la fiecare minut n timpul exerciiului, i timp de 2-10 minute n perioada de recuperare. Testul de efort ECG nu ar trebui efectuat de rutin la pacieni cunoscui cu stenoz aortic sever sau cardiomiopatie hipertrofic, dei testul efectuat sub supraveghere poate fi folosit pentru evaluarea capacitaii funcionale la indivizii atent selectai. Poate fi folosit protocolul Bruce sau unui dintre protocoalele modificate folosind banda rulant sau bicicleta. Cele mai multe protocoale au cteva stagii de exerciiu, cu intensitate progresiv crescnd fie a vite-zei, a pantei sau a rezistenei sau o combinaie dintre aceti factori, la intervale fixe de timp, pentru a testa capacitatea funcional. Este la ndemn exprimarea consumului de oxigen n multipli de necesari n repaus. Un echivalent metabolic (MET) este cantitatea de oxigen folosit n repaus (3,5 mL de oxigen/kgc/minut). ncrctura de efort pe biciclet este descris n termeni de watts (W). Creterile sunt de 20 W per 1 minut de stagiu, ncepnd de la 20 la 50 W, dar creterile pot fi reduse la 10 W per stagiu la pacienii cu insuficienta cardiac sau angin sever. Corelaiile ntre METs i watts variaz n funcie de factori care in de pacieni i de mediu. Motivul opririi testului i simptomatologia la acel moment, inclusiv severitatea ei, trebuie nregistrate. Trebuie evaluate de asemenea i timpul de la apariia modificrilor ECG i/sau a simptomelor, timpul total de efort, tensiunea arterial i rspunsul alurii ventriculare, extensia i severitatea modificrilor ECG i rata de recuperare a modificrilor ECG i a alurii ventriculare post-efort. in caz de teste de efort repetate, folosirea scalei Borg sau metode similare de cuantificare a simptomelor pot permite efectuarea de comparaii. Motivele pentru a termina un test ECG de efort sunt listate n Tabelul 5.
Tabel 4 Probabilitatea bolii coronariene la pacienii simptomatici bazat pe (a) vrst, sex i clasificarea simptomelor i (b)modificat de rezultatele testelor de efort (a) Probabilitatea pre-test de boala la pacientii simptomatici in functie de varsta si de sex Vrsta (ani) 30-39 40-49 50-59 60-69 69.73.2 87.31.0 92.00.6 94.30.4 25.86.6 55.26.5 79.42.4 90.11.0 21.82.4 46.11.8 58.91.5 67.11.3 4.21.3 13.32.9 32.43.0 54.42.4 Angin tipic Angin atipic Durere toracic non-
anginoas 5.20.8 14.11.3 21.51.7 28.11.9 0.80.3 2.80.7 8.41.2 18.61.9
(b) Probabilitatea de boal coronarian (%) bazat pe vrst, sex, clasificarea simptomelor i subdenivelarea de segment ST pe ECG indus de efort
19
Vrsta(ani) Subdenivelarea Angin tipic de ST(mV) Brbai Femei 30-39 0.00-0.04 0.05-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 40-49 0.00-0.04 0.00-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 50-59 0.00-0.04 0.00-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 60-69 0.00-0.04 0.00-0.09 0.00-0.14 0.00-0.19 0.00-0.24 <0.25 25 68 83 91 96 99 61 86 94 97 99 <99 73 91 96 98 99 <99 79 94 97 99 99 <99 7 24 42 59 79 93 22 53 72 84 93 98 47 78 89 94 98 99 69 90 95 98 99 99
Angin atipic
Durere toracic Asimptomatici non-anginoas
Brbai Femei 6 21 38 55 76 92 16 44 64 78 91 97 25 57 75 86 94 98 32 65 81 89 96 99 1 4 9 15 33 63 3 12 25 39 63 86 10 31 50 67 84 95 21 52 72 83 93 98
Brbai Femei 1 5 10 19 39 68 4 13 26 41 65 87 6 20 37 53 75 91 8 26 45 62 81 94 <1 1 2 3 8 24 1 3 6 11 24 53 2 8 16 28 50 78 5 17 33 49 72 90
Brbai Femei <1 2 4 7 18 43 1 5 11 20 39 69 2 9 19 31 54 81 3 11 23 37 61 85 <1 4 <1 1 3 11 <1 1 2 4 10 28 1 3 7 12 27 56 2 7 15 25 47 76
La unii pacieni, testul ECG de efort poate fi neconcludent, de exemplu dac cel puin 85% din AV maxim nu este atins n absena simptomelor sau a ischemiei, dac capacitatea de efort este limitat de probleme ortopedice sau noncardiace sau dac modificrile ECG sunt echivoce. Doar dac pacientul are o probabilitate pre-test de boal foarte mic (< 10%), un test ECG de efort neconcludent ar trebui urmat de un alt test diagnostic alternativ neinvaziv. Mai mult, un test normal la pacienii aflai pe medicaie antiischemic nu exclude boala coronarian semnificativ. in scopuri diagnostice, testul ar trebui efectuat la pacieni care nu iau medicaie antiischemic, dei acest lucru nu este totdeauna posibil sau considerat sigur. Testul ECG de efort poate fi folositor pentru stratificarea prognostics, pentru evaluarea eficacitii
20
tratamentului dup controlul simptomelor anginoase cu tratament medicamentos sau revascularizare sau pentru a cuantifica capacitatea de efort dup controlul simptomelor, dar impactul testrii periodice prin test ECG de efort asupra evoluiei pacienilor nu fost evaluat nc. Recomandrile pentru testare ECG de efort n evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I 1. Pacieni cu simptome de angina i probabilitate pre-test de boal intermediar bazat pe vrst, sex i simptome, doar dac nu poate efectua efort sau prezint modificri ECG care fac ECG-ul neinterpretabil (nivel de eviden B) Clasa IIb 1. Pacieni cu subdenivelare de ST >1 mm pe ECG de repaus sau care iau digoxina (nivel de eviden B) 2. La pacienii cu probabilitate pre-test de boal sczut (<10%) bazat pe vrst, sex i simptomatologie (nivel de eviden C) Tabel 5 Motive pentru terminarea testului de efort Testul de efort ECG este terminat n cazul unuia dintre urmtoarele motive: Limitare dat de simptome, de exemplu durere, oboseal, dispnee i claudicaie Combinaie de simptome cum ar fi durerea cu modificri de segment ST semnificative Din motive de siguran cum ar fi: Subdenivelare de ST marcat (subdenivelarea > 2 mm poate fi considerat ca o indicaie relativ de terminare a testului i > 4 mm este o indicaie absolut pentru oprirea testului) Supradenivelarea de segment ST > 1 mm Aritmie semnificativ Scdere susinut a tensiunii arteriale sistolice > 10 mmHg Hipertensiunea marcata (> 250 mmHg pentru sistolic sau > 115 mmHg pentru diastolic) Atingerea frecvenei cardiace int poate constitui un motiv de terminare a testului la pacieni cu toleranta la efort excelent care nu sunt obosii i mai pot continua efortul Recomandrile pentru testul ECG de efort ca reevaluare de rutin la pacienii cu angin stabil cronic: Clasa IIb 1. Testul ECG de efort periodic de rutin n absena modificrilor clinice (nivel de eviden C) 7.3. Testul de efort n combinaie cu imagistica Tehnicile imagistice de stres stabilite sunt ecocardiografia i scintigrafia de perfuzie. Ambele pot fi folo-site n combinaie fie cu stres-ul de efort sau stres-ul farmacologic i au fost multe studii care au evaluat utilitatea lor att n evaluarea prognosticului ct i a diagnosticului n ultimele decade. Noile tehnici imagistice de stres includ MRI de stres, care, din motive ce in de logistic, este mai frecvent
21
folosit utiliznd stres-ul farmacologic dect cel prin efort fizic. Tehnicile imagistice de stres au cteva avantaje asupra testelor de efort ECG convenional, inclusiv performana de diagnostic superioar (Tabel 6) pentru detecia bolii coronariene obstructive, capacitatea de a cuantifica i localiza ariile de ischemie i de a furniza informaii cu rol diagnostic n prezena ECG-ului cu modificri de repaus sau n cazul pacienilor care nu pot efectua efort fizic. Tehnicile imagistice sunt frecvent preferate la pacieni cu PCI n antecedente sau CABG (by-pass aorto-coronarian) din cauza capacitii lor superioare de a localiza ischemia. La pacienii cu leziuni coronariene intermediare confirmate angiografic, evidenierea ischemiei n teritoriul afectat este predictiv de evenimente viitoare, n timp ce un test de stres imagistic negativ poate fi folosit pentru a defini pacienii cu un risc cardiac sczut. Testul de efort i ecografia. Ecografia de stres prin efort (exerciiu) a fost dezvoltat ca o alternativ la testul de efort clasic i ca investigaie adiional pentru a stabili prezena sau localizarea i extensia ischemiei miocardice n timpul stres-ului. Un ECG de repaus este achiziionat nainte ca un test de efort limitat de simptome s fie efectuat, cel mai frecvent utiliznd o biciclet ergometric, cu imagini ulterioare achiziionate n timpul fiecrui stagiu de efort i la vrful de efort. Aceasta poate reprezenta o provo-care din punct de vedere tehnic. Tabel 6 Sumarul caracteristicilor testelor de investigaii folosite n diagnosticul anginei stabile Diagnosticul BAC Sensibilitate Specificitate (%) (%) 68 77 80-85 84-86 85-90 70-75 40-100 62-100 56-92 87-100 83-94 64-90
ECG de efort Ecografia de efort Perfuzia miocardic de efort Ecografia de stres cu dobutamin Ecografia de stres cu vasodilatatoare Perfuzia miocardica de stres cu vasodilatatoare
Sensibilitatea i specificitatea pentru detecia bolii coronariene semnificative sunt n limite similare cu cele descrise pentru scintigrafia de perfuzie prin stres fizic, sensibilitate 53-93%, specificitate 70100%, dei ecografia de stres tinde s fie mai puin sensibil i mai specific dect scintigrafia de perfuzie de stres. n funcie de meta-analiz, sensibilitatea total i specificitatea ecografiei de stres sunt raportate ca fiind ntre 80-85 i 84-86%. Progresele tehnologice recente includ mbuntirea n definirea marginii miocardice cu utili-zarea agenilor de contrast pentru a facilita identificarea anomaliilor regionale de micare ale pereilor miocardici i folosirea agenilor injectabili pentru imagistica perfuziei miocardice. Progresele fcute n Doppler-ul tisular i imagistica ratei de strin sunt i mai promitoare. Imagistica prin Doppler tisular permite cuantificarea regional a motilitii miocardice (velocitatea) i strain-ul, iar imagistica prin rata de strain permite determinarea deformrii regionale, strain-ul fiind
22
diferena de velocitate dintre regiunile adiacente i rata de strain fiind diferena per unitate de lungime. Imagistica prin Doppler tisular i prin rata de strain au mbuntit performanele diagnostice ale ecografiei de stres prin mbuntirea capacitii ecocardiografiei de a detecta ischemia n fazele incipiente ale cascadei ischemice. Din cauza naturii cantitative a tehnicilor, variabilitatea inter-operatori i subiectivitatea n interpretarea rezultatelor sunt de asemenea reduse. Astfel, Doppler-ul tisular i imagistica prin rata de strain sunt de ateptat s completeze tehnicile ecocardiografice curente folosite pentru detecia ischemiei i s mbunteasc acurateea i reproductibilitatea ecografiei de stres. Exist de asemenea dovezi c imagistica prin Doppler tisular poate mbunti utilitatea prognostic a ecografiei de stres. Testul de efort cu scintigrafia miocardic de perfuzie. 201 Th i 99m Tc radioactivi sunt trasorii cei mai folosii, mpreun cu tomografia computerizat cu emisie de pozitroni (SPECT), n asociaie cu un test de efort limitat de simptome efectuat fie pe covor rulant sau pe biciclet ergometric. Dei iniial pentru scintigrafia miocardic de perfuzie au fost folosite imagini planare cu achiziii multiple, ele au fost nlocuite pe scara larg cu SPECT, care este superioar din punctul de vedere al localizrii, cuantificrii i calitii imaginii. Indiferent de trasorul radioactiv folosit, scintigrafia de perfuzie SPECT este efectuat pentru a reda imagini ale captrii regionale a trasorului care reflect fluxul sangvin miocardic regional. Prin aceast tehnic, hipoperfuzia miocardic este caracterizat de o captare redus a trasorului n timpul stres-ului n comparaie cu captarea n repaus. Captarea crescut a trasorului n cmpurile pulmonare identific pacienii cu boal coronarian sever i extensiv i disfuncie ventricular indus de stres. Perfuzia SPECT ofer o predicie cu specificitate i sensibilitate mai mare pentru prezena bolii coronariene dect testul de efort ECG. Fr corecia erorilor, sensibilitatea raportat a scintigrafiei de stres a fost cuprins ntre 70-98% i specificitatea ntre 40-90%, cu valori medii n jur de 85-90% i 70-75%, n funcie de meta-analiz. Testul farmacologic de stres asociat cu tehnicile imagistice. Dei folosirea imagisticii de efort este preferabil acolo unde este posibil, deoarece ofer o reprodu-cere mult mai fiziologic a ischemiei i evaluarea simptomelor, stres-ul farmacologic poate fi de asemenea folosit. Testul de stres farmacologic utilizat fie cu scintigrafia de perfuzie fie cu ecografia este indicat la pacienii care nu pot depune efort fizic sau poate fi folosit ca alternativ la testul de efort. Exist dou modaliti de a obine acest lucru : fie (i) infuzia de medicamente simpatomimetice cum este dobutamina, n doze progresiv crescnde, care cresc consumul miocardic de oxigen si mimeaza efectul exerciiului fizic; sau (ii) infuzia de vasodilatatoare coronariene (exemplu adenozina sau dipiridamol) care determin apariia unui contrast ntre regiunile irigate de artere coronariene cu stenoze hemodinamic semnificative, unde perfuzia va crete mai puin sau poate chiar s scad (fenomen de furt coronarian). in general, stres-ul farmacologic este sigur i bine tolerat de ctre pacieni, cu complicaii majore cardiace (inclusiv tahicardia ventricular susinut) aprnd ntr-un caz la 1500 teste cu dipiridamol sau n unul la 300 de teste cu dobutamin. O atenie deosebit trebuie acordat faptului ca pacienii care primesc vasodilatatoare (adenozin sau dipiridamol) s nu primeasc deja dipiridamol pentru efectul
23
antiagregant sau n alte scopuri, iar cofeina trebuie evitat cu 12-24 de ore naintea studiului deoarece interfer cu metabolismul acestor sub-stane. Adenozina poate precipita bronhospasmul la indivizii astmatici, dar n astfel de cazuri dobutamina poate fi folosit ca alternativ. Dobutamina nu produce o cretere n fluxul coronarian att de puternic ca stres-ul vasodilatator, care reprezint o limitare pentru scintigrafia de perfuzie. Astfel, pentru aceast tehnic dobutamina este rezervat pacienilor care nu pot depune efort fizic sau au o contraindicaie pentru testul cu vasodilatatoare. Performana diagnostic a perfuziei de stres farmacologic i a ecografiei de stres sunt astfel similare cu cele ale tehnicilor imagistice de efort. Sensibilitatea i specificitatea raportat pentru ecografia de stres cu dobutamin variaz intre 40-100% i 62-100% i, respectiv, ntre 56-92% i 87-100% pentru testul cu vasodilatatoare. Sensibilitatea i specificitatea pentru detecia bolii coronariene prin SPECT cu adenozin variaz ntre 83-94% i 64-90%. Ca o concluzie, ecografia de stres i scintigrafia de perfuzie, folosind stres-ul farmacologic sau prin efort au aplicaii similare. Alegerea folosirii uneia sau alteia dintre tehnici depinde n mare msur de condiiile locale. Avantajele ecografiei de stres asupra scintigrafiei de perfuzie de stres includ o mai mare specificitate, posibilitatea unei evaluri extensive a anatomiei i a funciei cardiace, o disponibilitate mai mare i un cost mai redus, plus faptul c nu presupune iradierea pacientului. Totui, 5-10% dintre pacieni au o fereastr ecografic inadecvat, iar o pregtire special pe lng pregtirea ecografic este necesar pentru a realiza i a interpreta corect o ecografie de stres. Scintigrafia nuclear necesit de asemenea pregtire special. Dezvoltarea tehnicilor ecografice cantitative cum sunt imagistica prin Doppler tisular este un pas nainte pentru a crete corectitudinea metodei. Diagnosticul non-invaziv al bolii coronariene la pacienii cu bloc major de ramur stng sau cu pacemaker permanent rmne o provocare att pentru ecografia ct i pentru scintigrama de perfuzie de stres, dei imagistica de stres prin perfuzie este mai puin specific n acest caz. O acuratee foarte mic este raportat att pentru perfuzia de stres ct i pentru ecografia de stres la pacienii cu disfuncie ventricular stng i bloc major de ramur stng. Ecografia de stres s-a dovedit a avea valoare prognostic, chiar n prezena blocului major de ram stng. Dei exist dovezi care s susin superioritatea tehnicilor imagistice de stres asupra testului de efort ECG n ceea ce privete performanele diagnostice, costurile utilizrii unui test de stres imagistic ca prim linie de investigaie la toi pacienii sunt considerabile. Nu exist limitare n ceea ce privete costul financiar imediat al fiecrui test individual, iar unele analize de cost-eficienta au fost favorabile n anumite situaii. Dar ali factori, cum sunt disponibilitatea limitat, cu timpi de ateptare mari pentru pacieni, trebuie luat n considerare. Distribuia resurselor i pregtirea adecvat pentru a oferi acces tuturor pacienilor sunt considerabile, iar beneficiile obinute prin nlocuirea unui test ECG de efort cu un test imagistic de stres la toi pacienii nu sunt suficient de mari pentru a garanta recomandarea unui test imagistic de stres ca prima linie de investigate universal. Totui, imagistica prin stres joac un rol important n evaluarea pacienilor cu probabilitate pre-test de boal mic, n special femeile, atunci cnd testul de efort este neconcludent, n selectarea leziunilor pentru revascularizare i n evaluarea
24
ischemiei dup revascularizare. Imagistica prin stres farmacologic poate fi folosit n identificarea miocardului viabil la pacieni selectai cu boal coronarian i disfuncie ventricular la care o decizie de revascularizare este bazat pe prezena miocardului viabil. O descriere complet a metodelor de detectare a viabili-taii este dincolo de scopul acestor ghiduri, dar o sintez a acestor tehnici imagistice pentru detecia miocardului hibernant a fost publicat anterior de un grup de lucru al ESC. in concluzie, dei tehnicile imagistice de stres pot permite evaluarea cu acuratee a modificrilor n ceea ce privete localizarea i extensia ischemiei n timp i ca rspuns la tratament, imagistica de stres efectuat periodic, n absena oricror schimbri n statusul clinic al pacientului, nu este recomandat de rutin. Recomandri pentru folosirea testului de efort cu tehnicile imagistice (fie ecografia sau perfuzia) n evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I 1. Pacieni cu modificri pe ECG-ul de repaus, BRS, subdenivelare de ST >lmm, ritm de pacemaker sau WPW care mpiedic interpretarea corect a modificrilor ECG n timpul stresului (nivel de eviden B) 2. Pacieni cu ECG de efort neconcludent dar cu toleranta la efort rezonabil, care nu au probabilitate mare de boal coronarian semnificativ i la care exist nc dubii diagnostice (nivel de evidena B) Clasa IIa 1. Pacieni cu revascularizare anterioar (PCI sau CABG) la care localizarea ischemiei este important (nivel de evidena B) 2. Ca o alternativ la ECG-ul de efort la pacieni acolo unde resursele financiare o permit (nivel de evidena B) 3. Ca o alternativ la ECG-ul de efort la pacieni cu probabilitate mica pre-test de boal, cum sunt femeile cu dureri toracice atipice (nivel de evidena B) 4. Pentru a evalua severitatea funcional a leziunilor intermediare la angiografia coronarian (nivel de evidena C) 5. Pentru localizarea ischemiei atunci cnd se plnuiesc opiunile de revascularizare la pacieni care au efectuat deja coronarografia (nivel de evidena B) Recomandri pentru folosirea stres-ului farmacologic cu tehnicile imagistice (fie ecografia sau perfuzia) n evaluarea diagnostic iniial a anginei Indicaii de clasa I, IIa i IIb ca mai sus dac pacientul nu poate efectua efort fizic. Rezonana magnetic cardiac de stres. Testarea de stres prin RMC asociat cu infuzia de dobutamin poate fi utilizat pentru a detecta anomalii de micare a pereilor cardiaci induse de ischemie. Tehnica se compar n mod favorabil cu ecografia de stres cu dobutamin (ESD) din cauza calitii mai bune a imaginii. Astfel, RMC de stres cu dobutamin a fost dovedit a fi foarte eficient n diagnosticul bolii coronariene la pacieni care nu sunt eligibili pentru ecografia cu dobutamin. Studiile prospective dup RMC cu dobutamin arat o rat a evenimentelor redus cnd RMC cu dobutamin este normal.
25
Perfuzia miocardic prin RMC realizeaz actual o imagine ventricular complet folosind imagistica multi-slice. Analiza este fie vizual, pentru identificarea ariilor cu semnal redus, sau asistat pe calculator, cu cuantificarea pantei de cretere a semnalului miocardic n timpul primului pasaj. Dei perfuzia cu RMC este nc n curs de dezvoltare pentru aplicarea n practica clinic, rezultatele sunt deja foarte bune n comparaie cu angiografia coronarian cu raze X, PET i SPECT. Recent, o comisie de studiu care a revizuit indicaiile curente pentru RMC i-au acordat indicaie de clasa II pentru motilitatea peretelui i imagistica de perfuzie (Clasa II - proceduri ce pot aduce informaii clinice relevante i este frecvent util pacientului; alte tehnici pot furniza informaii similare; susinut de date din literatur limitate). 7.4. Ecocardiografia de repaus Ecografia bidimensional i Doppler de repaus este util pentru detectarea sau excluderea altor afeciuni cum ar fi cele valvulare sau cardiomiopatia hipertrofic drept o cauz a simptomelor i pentru a evalua funcia ventricular. Din raiuni pur diagnostice, ecografia este folositoare la pacieni cu sufluri cardiace, istoric i modificri ECG compatibile cu cardiomiopatia hipertrofic sau infarct n antecedente, simptome sau semne de insuficiena cardiac. Rezonana magnetic cardiac poate fi utilizat de asemenea pentru a defini anomalii structurale cardiace i evaluarea funciei ventriculare, dar utilizarea de rutin n acest scop este limitat de disponibiliti. Prevalena real a insuficienei cardiace diastolice izolate este dificil de cuantificat din cauza heterogenitii definiiilor acesteia i variabilitii n populaiile studiate. Studiile comunitare arat o asociere independent ntre insuficiena cardiac diastolic i istoricul de boal cardiac ischemic, inclusiv angin, ntrind rolul utilizrii ecocardiografiei la toi pacienii cu angin i semne sau simptome de insuficienta cardiac. Ecocardiografia de repaus la populaia cu angin stabil i fr insuficienta cardiac poate identifica disfuncia diastolic nediagnosticat pn atunci. Progresele recente n imagistica de Dopller tisular i msurarea ratei de strain au mbuntit semnificativ posibilitatea de a studia funcia diastolic dar implicaiile clinice ale disfunciei diastolice izolate n termen de tratament sau prognostic sunt mai puin clar definite. Funcia diastolic se poate mbunti n urma tratamentului antiischemic. Totui, tratarea disfunciei diastolice ca prima int de tratament n angina stabil nu este nc verificat. Nu exist nici o indicaie pentru folosirea repetat, regulat a ecocardiografiei de repaus la pacieni cu angin stabil necomplicat n absena modificrii strii clinice. Dei beneficiile diagnostice ale evalurii structurii i funciei cardiace la pacienii cu angin sunt concentrate n subgrupuri specifice, estimarea funciei ventriculare este extrem de important n stratificarea riscului, caz n care ecografia cardiac (sau metode alternative pentru evaluarea funciei ventriculare) au indicaii mult mai lrgite. Recomandrile pentru folosirea ecocardiografiei ca evaluare iniial de diagnostic pentru angin Clasa I 1. Pacieni cu auscultaie anormal sugestiv de boal cardiac valvular sau cardiomiopatie
26
hipertrofic (nivel de eviden B) 2. Pacieni suspectai de insuficienta cardiac (nivel de eviden B) 3. Pacieni cu infact miocardic n antecedente (nivel de eviden B) 4. Pacieni cu bloc major de ram stng, unde Q sau alte modificri ECG patologice, inclusiv hipertrofie ventricular stng (nivel de eviden C) 7.5. Monitorizarea ECG ambulatorie Monitorizarea ECG ambulatorie (Holter) poate evidenia ischemia miocardic n timpul activitilor normale zilnice, dar rar aduce informaii diagnostice mai importante la pacienii cu angin cronic stabil comparativ cu testul de efort. Ischemia silenioas detectat ambulatoriu a fost dovedit a fi predictor de evenimente coronariene adverse i exist dovezi contradictorii n ceea ce privete faptul c supresia ischemiei silenioase la pacienii cu angin stabil mbuntete prognosticul. Semnificaia ischemiei silenioase n acest context este diferit de cea din angina instabil, unde s-a demonstrat c ischemia silenioas recurent este predictiv pentru un eveniment coronarian advers. Studiile prognostice n angina stabil identific ischemia silenioas n timpul monitorizrii ambulatorii ca un marker de evenimente clinice severe (infarct miocardic fatal i non-fatal) doar la pacienii atent selectai cu ischemie detectabil la testul de efort, i exist puine dovezi pentru a susine folosirea ei de rutin ca unealt de prognostic n evaluarea clinic. Monitorizarea ambulatorie poate avea un rol la pacienii la care este suspectat angina vasospastic. n sfrit, la pacienii cu angin stabil suspectai de aritmii majore, monitorizarea Holter este o metod important de diagnostic al acestor aritmii. Monitorizarea ECG ambulatorie repetat ca metod de evaluare a pacienilor cu angin cronic stabil nu este recomandat. Recomandri pentru monitorizarea ECG ambulatorie pentru evaluarea diagnostic iniial a anginei Clasa I 1. Angina cu aritmie suspectat (nivel de eviden B) Clasa IIa 1. Suspectarea anginei vasospastice (nivel de eviden C)
8.
TEHNICILE
NON-INVAZIVE
PENTRU
EVALUAREA
CALCIFICRILOR
CORONARIENE I ANATOMIA CORONARIAN Tomografia computerizat. Dei rezoluia spaial i artefactele date de micare au reprezentat de mult timp factori limitatori n tomografia computerizat (TC) pentru imagistica cardiac, au fost fcute progrese considerabile tehnologice n ultimii ani pentru a depai aceste limite. Au fost dezvoltate dou modaliti de imagistic TC pentru mbuntirea rezoluiei spaiale i temporale: TC ultra-rapid sau cu und de electroni {electron beam CT - EBCT) i multi-detectorul sau multi-slice TC (MDTC). Ele au fost nsoite de progrese n procesarea software pentru a facilita interpretarea imaginilor achiziionate. Ambele tehnici au fost validate ca fiind eficiente n detectarea calcificrilor pe coronare i cuantificarea
27
extensiei calcificrilor coronariene. Sco-rul Agatston, cel mai folosit, este bazat pe aria i densitatea plcilor calcificate. Este calculat de un soft specific i este folosit pentru a cuantifica extensia calcificrilor coronariene. Calciul este depozitat n plcile aterosclerotice din arterele coronare. Calcificrile coronariene cresc cu vrsta i au fost dezvoltate nomograme pentru a facilita interpretarea scorurilor de calciu raportat la valorile ateptate pentru o anumit vrst i un anumit sex. Extensia calcificrilor coronariene se coreleaz mult mai intens cu ncrctura plcii dect localizarea i severitatea stenozelor. Astfel, n studiile populaionale, detectarea calciului coronarian poate identifica pacienii aflai la risc nalt de boal coronarian semnificativ, dar evaluarea calcificrii coronariene nu este recomandat de rutin pentru pacienii cu angin cronic stabil. Timpii de achiziie a imaginilor i rezoluia pentru EBCT i MDCT au fost scurtai ntr-att nct arteriografia coronarian CT poate fi efectuat prin injectarea intravenoas a agenilor de contrast. MDTC sau TC multi-slice par s fie cele mai promitoare tehnici n termeni de imagistic noninvaziv coronarian, cu studii preliminare artnd o definire excelent i posibilitatea examinrii peretelui arterial i a caracteristicilor plcii. Sensibilitatea i specificitatea (segment-specifice) a angiografiei CT pentru detectarea bolii coronariene a fost raportat ca fiind 95 i, respectiv, 98%, folosind scannere CT de 16 slide-uri. Studii folosind un scanning detector cu 64 de slide-uri au determinat sensibiliti i specificiti de 90-94% i, respectiv, de 95-97%, i, important, o valoare predictiv negativ de 93-99%. Arteriografia CT non-invaziv este extrem de promitoare pentru perspectiva evalurii diagnostice a bolii coronariene. Utilizarea optimal a acestei tehnologii rapid progresive va implica ambele discipline, cardiologic ct i radiologic, cea cardio-logic fiind implicat n selecia pacienilor care necesit investigarea prin aceast metod i managementul adecvat n funcie de rezultate. n prezent, dei acurateea diagnostic a acestei tehnici a fost confirmat, utilitatea prognosticului, locul exact n ierarhia investigaiilor n angina stabil, nu a fost nc complet definit. O sugestie pentru folosirea ei ar fi la pacienii cu o probabilitate pre-test de boala sczut (<10%) cu un test funcional echivoc (test ECG de efort sau imagistica de stres). Recomandrile pentru folosirea angiografiei CT n angina stabil Clasa IIb 1. Pacieni cu o probabilitate pre-test de boal mic (<10%), cu un test ECG de efort sau test imagistic de stres neconcludent (nivel de eviden C) Angiografia prin rezonanta magnetic. Similar tomografiei computerizate, progresele n tehnologia rezonanei magnetice permit efectuarea neinvaziv a arteriografiei coronariene de contrast prin rezonant magnetic i menin posibilitatea caracterizrii plcii. Avantajele tehnicii includ capacitatea considerabil pentru evaluarea anatomiei cardiace n totalitate i a funciei. Totui, n prezent ea nu poate fi privit dect ca o modalitate valoroas pentru cercetare i nu este recomandat pentru practica clinic de rutina n evaluarea diagnostic a anginei stabile.
28
9. TEHNICI INVAZIVE PENTRU EVALUAREA ANATOMIEI CORONARIENE 9.1. Arteriografia coronarian Arteriografia coronarian este de obicei sub-utilizat ca parte a testelor pentru stabilirea unui diagnostic i stabilete i opiunile terapeutice. Testele non-invazive pot stabili probabilitatea bolii coronariene obstructive cu un grad acceptabil de acuratee i, astfel, stratificarea riscului poate fi folosit pentru determinarea necesitii coronarografiei n scopul stratificrii viitoare a riscului. Totui, poate fi contraindicat din motive de invaliditate sau comorbiditi severe sau poate oferi rezultate neconcludente. Dup un stop cardiac resuscitat sau aritmii ventriculare maligne, un diagnostic definitiv cu privire la prezena sau absena bolii coronariene este util n ceea ce privete conduita ulterioar. in plus, testele non-invazive nu permit evaluarea oportunitii pentru revascularizare care poate fi considerat pentru indivizii simptomatici drept factor de prognostic. Arteriografia coronarian deine o poziie fundamental n investigarea pacienilor cu angina stabil, ea furniznd informaii corecte cu privire la anatomia coronarian, cu identificarea prezenei sau absenei stenozei intracoronariene, definete opiunile terapeutice (eligibilitatea pentru tratament medicamentos sau revascularizare miocardic) i determin prognosticul. Metodele folo-site pentru realizarea angiografiei coronariene sau mbuntit substanial, ducnd la reducerea ratei complicaiilor i externarea mai rapid. Rata compozit a complicaiilor majore asociate cu cateterizarea diagnostic de rutin este ntre 1 i 2%. Rata compozit a decesului, infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral este n jur de 0,10,2%. 9.2. Ultrasonografia intracoronarian Ultrasonografia intracoronarian este o tehnic care permite obinerea de imagini din interiorul vaselor coronariene prin trecerea unui cateter cu ultrasunete prin lumenul coronarian. Ultrasonografia intravascular permite msurarea cu acuratee a diametrului lumenului coronarian, evaluarea leziunilor eccentrice i a remodelrii Glagoviene i cuantificarea depozitelor de aterom i de calciu. Permite, de asemenea, evaluarea deta-liat a leziunilor int susceptibile de a fi tratate intervenional, plasarea stenturilor, apoziia i expansiunea lor i vasculopatia de transplant. Tehnologia a adus avantaje n ceea ce privete informaiile despre placa aterosclerotic i progresia ei, oferind o evaluare cantitativ i calitativ a anatomiei coronariene substanial mbuntit comparativ cu arteriografia de contrast i, fr ndoial, are un rol important n evaluarea clinic specializat, n special n ceea ce privete intervenia pe arterele coronare. Totui, este o investigaie utilizat adecvat n condiii clinice specifice i n scop de cercetare mai mult dect ca o prim linie de investigaie pentru boala coronarian. 9.3. Evaluarea invaziv a severitii funcionale a leziunilor coronariene Severitatea funcional a leziunilor coronariene vizualizate angiografic poate fi evaluat invaziv prin metode de msurare fie a vitezei fluxului coronarian (rezerva vasodilatatoare coronarian) sau rezerva fracional a presiunii de flux intracoronarian (RFF). Ambele tehnici implic inducerea hiperemiei prin injectarea intracoronarian de ageni vasodilatatori. Rezerva coronarian vasodilatatoare (RCV) este raportul dintre vitezele fluxului n condiii de hiperemie i cele din condiii bazale i reflect rezistena
29
la flux prin arterele epicardice i patul coronarian corespondent. Este dependent de microcirculaie precum i de severitatea leziunii la nivelul vaselor epicardice. RFF este calculat ca raportul dintre presiunea distal coronarian i presiunea n aort msurat n timpul hiperemiei maximale. O valoa-re normal pentru RFF este de 1,0 indiferent de statusul microcirculaiei i o RFF <0,75 este ntotdeauna pato-logic. Msurtorile fiziologice pot facilita diagnosticul n cazul stenozelor intermediare angiografic (estimate vizual la 30-70%). Msurarea RFF au fost dovedite a fi utile n diferenierea pacienilor cu prognostic bun pe termen lung (de exemplu pacieni cu RFF >0,75) care nu au nevoie de revascularizare i pacienii care necesit revascularizare (pacieni cu RFF <0,75), dar aceast investigaie este cel mai bine rezervat pentru circumstane clinice specifice sau n deciderea oportunitii de revascularizare mai degrab dect pentru uzul de rutin. Recomandrile pentru efectuarea arteriografiei coronariane n scopul stabilirii unui diagnostic n angina stabil Clasa I 1. Angin stabil sever (Clasa 3 sau mai mult a Clasificrii Societii Canadiene de
Cardiologie), cu o probabilitate pre-test de boal mare, mai ales dac simptomele nu rspund la tratament medical (nivel de eviden B) 2. Supravieuitorii unei opriri cardiace (nivel de eviden B) 3. Pacieni cu aritmii ventriculare severe (nivel de eviden C) 4. Pacieni tratai anterior prin revascularizare miocardic (PCI, CABG) care dezvolt recurena timpurie sau angin moderate sau sever (nivel de eviden C) Clasa IIa 1. Pacieni cu un diagnostic neconcludent la testa-rea non-invaziv sau rezultate contradictorii provenite din diverse metode non-invazive, aflai la risc intermediar sau nalt de boal coronarian (nivel de eviden C) 2. Pacieni cu un risc crescut de restenoz dup PCI dac PCI a fost efectuat la nivelul unei leziuni cu localizare prognostic (nivel de eviden C)
10. STRATIFICAREA RISCULUI Prognosticul pe termen lung al anginei stabile este variabil i opiunile terapeutice s-au extins considerabil, de la simplul control al simptomelor la strategii potente i deseori costisitoare pentru a mbunti prognosticul. Cnd se discut despre stratificarea riscului n angina stabil, termenul de risc se refer n primul rnd la riscul morii cardio-vasculare i infarct miocardic, sau, n alte cazuri, exist end-point-uri mai largi. Procesul de stratificare a riscului servete unui scop dual, de a facilita un rspuns informat la ntrebri legate de prognostic din partea pacienilor, a angajatorilor, a asiguratorilor, specialist non-cardiologi lund n considerare opiunile de tratament pentru situaii de comorbiditate, i, n al doilea rnd, n asistarea alegerii tratamentului adecvat.
30
Pentru anumite opiuni de management, n mod particular revascularizarea i/sau terapia medicamentoas intens, beneficul pe prognostic este numai aparent n subgrupurile cu risc crescut, cu limitri n ceea ce privete beneficiile la cei la care prognosticul este deja bun. Acest fapt cere identificarea acelor pacieni aflai la riscul cel mai nalt, i, astfel, cei ce vor beneficia cel mai mult de pe urma unui tratament agresiv, timpuriu n evaluarea anginei stabile. O mortalitate cardio-vascular la 10 ani de >5% (> 0,5% pe an) este determinate a fi de risc nalt n scopul implementrii ghidurilor de prevenie primar. Totui, nivelele absolute a ceea ce constituie risc nalt i risc sczut nu sunt definite clar la pacienii cu boal cardio-vascular stabilit. Aceast problem este legat de dificultile ntmpinate n compararea sistemelor de predicie a riscului n diferite populaii, determinnd acurateea stabilirii riscului individual, i sinteza multiplelor componente ale riscului, de multe ori studiate separat, ntr-un cadru estimativ al riscului pentru un individ. Adugate la percepia public i profesional, aflat n continu evoluie, a ceea ce constituie risc nalt sau sczut n ultimele patru-cinci decade (de cnd muli dintre predictorii de risc au fost dovedii), motivele pentru aceast lips de definire nu sunt uor de depit. Oricum, n ateptarea dezvoltrii unui model de predicie a riscului stabil, care s includ toate aspectele poteniale ale stratificrii riscului, exist o abordare alternativ pragmatic, bazat pe datele din studii clinice. Problemele inerente legate de bias-uri atunci cnd se face interpretarea i generalizarea datelor din studii trebuiesc recunoscute, dar astfel de date ofer o estimare a nivelelor de risc absolut obinute cu tratamentul convenional modern, chiar la pacienii cu boal vascular dovedit. Aceasta n schimb faciliteaz o estimare a ceea ce poate fi acceptat ca constituind risc nalt, mic i intermediar n ncercarea de a stabili pragul ntre investigaiile invazive i terapia farmacologic intensiv.
Figura 1 Mortalitatea cardiovascular i infarctul miocardic in trialurile recente privind boala coronarian stabil sau angina: CAMELOT, PEACE, ACTION, EUROPA, HOPE^IONA si MICRO-HOPE
31
Tabel 7 Sumarul recomandarilor pentru investigatiile de rutina noninvazive in evaluarea anginei stabile
Test Pentru diagnostic Pentru prognostic
Clasa de Nivel de Clasa de Nivel de recomandri eviden recomandri eviden

Teste de laborator Hemoleucoerama conroeta. creatinina Glicemie a jeune Profil lipidic a jeune Proteina C- Hs reactiv , homocisteina, lp(a), apoA i apoB ECG Evaluare iniial n timpul episodului de angin ECG de rutin periodic la vizite succesive Monitorizare ambulatorie ECG Suspiciune de aritmie Suspiciune de angina vasospastic Suspiciune de angina cu test de efort normal Radiosrafie Suspiciune de insuficienta cardiac sau ascultaie cardiac anormal Suspiciune de boal pulmonar semnificativ ecocardiografie Suspiciune de insuficienta cardiac, ascultaie anormal ECG anormal, unde Q, bloc de ramur i modificri ST semnificative Infarct miocardic precedent Hipertensiune sau diabet zaharat Pacieni cu risc sczut sau intermediar la care nu se va evalua printr-o metod alternativ funcia VS Test de efort ECG De prima linie pentru evaluare initial , cu excepia situatiei n care nu poate efectua efort fizic/ ECGneevaluabiL Pacieni cu BCI cunoscut i deteriorare semnificativ n simptome Testare periodic de rutin dup controlul anginei Tehnici imagistice de efort (eco sau radionuclidice) Evaluare iniiala la pacienii cu ECG neinterpretabil Pacieni cu test de efort neconcludent (dar toleran la efort adecvat) Angina post-revascularizare Identificarea localizrii ischemiei pentru planificarea revascularizrii Evaluarea severitii funcionale a leziunilor intermediare arteriografic Tehnici imagistice de stres farmacologic Pacieni incapabili sa presteze efort fizic Pacieni cu test de efort neconcludent datorit proastei tolerane la efort Evaluarea viabilitii miocardice Alte indicaii pentru efort imagistic unde facilitile locale favorizeaz stresul farmacologic n defavoarea de stresului de efort
I I I IIb I I IIb I va ma I I I
C B B B C B C B C C B B B
I I I IIb I IIb
B B B B B C
I I IIaC I I
B B/C C B B C B B
B
IIb I I
IIa IIaB
C B B

IIb I I
IIa
IIaC I I
IIaB IIa
C B B

I I
IIa
B B
B
32
Arteriografie CT non-invaziv Pacieni cu probabilitate sczut de boal i test de stres pozitiv sau neconcludent
IIbC
10.1. Stratificarea riscului prin evaluare clinic Istoricul clinic i examinarea fizic ofer informai prognostice foarte importante. Electrocardiograma poate fi inclus n stratificarea riscului la acest nivel, i rezultatele probelor de laborator discutate n capitolul precedent pot modifica riscul estimat. Diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, fumatul curent, i valorile crescute ale colesterolemiei (netratate sau persistent crescute sub tratament ) s-au dovedit a fi predictive pentru un prognostic nefavorabil la pacienii cu angina stabil sau cu boal cardiac ischemic (BCI) dovedit.. Vrsta avansat este un factor important, ca i antecedente de infarct miocardic, simptome i semne de insuficienta cardiac, paternul (debut recent sau progresiv) i severitatea anginei, n special n absena rspunsului la tratament. Pryor i col au studiat un total de 1030 pacieni din ambulatoriu consecutivi, ndrumai pentru examinare non-invaziv, cu suspiciunea de boal coronarian ischemic; informaiile obinute din istoricul iniial, examen fizic, ECG, i radiografie toracic au fost folo-site pentru a prezice anatomia coronarian, probabilitatea de boal coronarian semnificativ, boala sever, i afectare semnificativ de trunchi coronarian stng i estimarea supravieuirii la 3 ani. Datele estimative au fost comparate cu cele bazate pe testul de efort ECG comparativ cu testul de efort, evaluare iniial a fost uor superioar n a distinge pacienii cu i fr BCI i a fost similar n a identifica pacienii cu risc crescut de deces sau cu boal anatomic sever. Dei, o mare parte din informaii obinute de clinicieni n evaluarea iniial sunt subiective, studiul confirm importana acestora n identificarea pacienilor care vor beneficia de evaluare ulterioar i susine dezvoltarea strategiilor care implic evaluare clinic iniiala n procesul de estimare a riscului.
33
Figure 2 Algoritm pentru evaluarea iniial a pacienilor cu simptome clinice de angin.
Angina tipic s-a dovedit a fi un factor prognostic semnificativ la pacienii care efectueaz arteriografie coronarian, totui, relaia ntre angina tipic i prognostic este mediat de relaia acesteia cu extinderea afectrii coronariene. n schimb, modelul de apariie a anginei, frecvena acesteia, modificrile ECG de repaus sunt predictori independent ai supravieuirii n general i ai supravieuirii fr IM i pot fi combinai ntr-un scor simplu (Fig. 3) de prezicere a prognosticului, n particular pentru primul an dup evaluare. Efectul sco-rului anginei asupra prognosticului dispare la 3 ani i este maxim cnd funcia ventricular este pstrat. Aceasta se datoreaz efectului profund al disfunciei ventriculare asupra prognosticului, cnd aceasta este prezent depind semnificativ efectul severitii simptomelor de angin. Asocierea ntre modelul apariiei crizelor anginoase, n particular instalarea unei
34
simptomatologii noi, i prognosticul advers se datoreaz, probabil, suprapunerii cu zona corespunztoare formelor uoare din spectral clinic al anginei instabile. Mai mult, cu ct angina devine mai sever, probabilitatea de revascularizaie coronarian pentru prognosticul bolii crete, ceea ce poate contribui la dependena de timp a severitii simptomelor n prezicerea riscului. Examenul fizic poate ajuta, de asemenea, n determinarea riscului. Prezena bolii vasculare periferice 262,263 (carotidian sau a membrelor inferioare) identific din grapul pacienilor cu angin pectoral stabil pacienii cu ris crescut de evenimente cardiovasculare ulterioare. n plus, semnele determinate de prezena insuficientei cardiace (care reflect disfuncia de VS) induc un prognostic nefavorabil. Pacienii cu angin stabil, care au modificri ECG de repaus, elemente de IM precedent, BRS major, hemibloc anterior stang, HVS, bloc atrioventricular de gradul doi sau trei, fibrilaie atrial, au un risc mai mare de evenimente cardiovasculare dect cei cu ECG normal. Este posibil ca ntr-o populaie neselecionat cu angin stabil riscul bazal s fie mai sczut dect n multe studiile citate, acceptnd ca majoritatea acestora au fost realizate cu pacieni ndrumai ulterior pentru evaluare coronarografic.
Score = stadiul anginei * (1+frecvena) + ST / T anomalii Stabil = 0 Progresiv =1 Dureri nocturne = 2 Instabil = 3 Figura 3 Scorul prognostic al anginei patternul de apariie al anginei poate fi utilizat n prezicerea prognosticului Pn la 5 (6 puncte)
Recomandri privind stratificarea riscului prin evaluare clinic, inclusiv ECG i probe de laborator n angina stabil Clasa I 1. Istoric clinic detaliat i examen fizic cuprinznd i IMC si/sau circumferina taliei la toi pacienii, inclusiv descrierea cuprinztoare a simptomelor, cuantificarea afectrii funcionale, antecedentele medicale i profilul riscului cardiovascular (nivel de eviden B) 2. ECG de repaus la toi pacienii (nivel de evidena B) 10.2. Stratificarea riscului prin testul de stres Testarea la stres se poate realiza fie prin testare la efort sau farmacologic cu sau fr imagistic. Informaia prognostic obinut de la testarea la stres este legat nu numai de detecia ischemiei ca un simplu rspuns binar ci i de evidenierea pragului ischemic, extinderea i severitatea ischemiei (pentru tehnicile imagistice), i capacitatea funcional (pentru testul de efort). Testul de stres singur este insuficient pentru a stabili riscul evenimentelor ulterioare. Adiional limite-lor date de diferite tehnici n determinarea ischemiei miocardice, trebuie recunoscut c ischemia per se nu este singurul factor care influeneaz probabilitatea de evenimente acute. O serie de date au artat c majoritatea plcilor
35
vulnerabile, naintea rupturii apar angiografic nesemnificative, iar fluxul coronarian la acest nivel poate s nu determine modificri caracteristice n timpul testului de efort ECG sau a stresului imagistic. Acest fapt poate explica evenimentul coronarian acut ce survine dup un test de stres negativ. Stratificarea riscului prin testul de efort ar trebui s fie parte a unui proces ce include date accesibile de examinare clinic i nu trebuie interpretat izolat. Deci testul de stres trebuie efectuat pentru a oferi informaii adiionale privind statusul de risc al pacientului. Pacienii simptomatici cu BCI suspectat sau cunoscut trebuie s efectueze test de stres pentru a stabili riscul evenimentelor cardiace ulterioare, doar dac cateterismul cardiac este indicat cu caracter de urgenta. Totui, nici un trial randomizat privind testare la stres nu a fost publicat, i de aceea, baza de evidene const doar n studii observaionale. Alegerea tipului de test de stres trebuie s se bazeze pe ECG de repaus, capacitatea fizic de a efectua efort, experiena local i tehnologiile disponibile. Testul de efort ECG. Testul de efort ECG a fost extensiv validat ca un instrument important n stratificarea riscului la pacienii simptomatici cu boal coronarian cunoscut sau suspectat. Prognosticul unui pacient cu ECG normal i un risc clinic sczut pentru BCI este excelent. intr-un studiu n care 37% din pacienii n ambulatoriu trimii pentru testare non-invaziv ntruneau criteriile de risc sczut,261 mai puini de 1% au avut boal de trunchi coronarian stng sau au decedat n urmtorii 3 ani. Opiunea de investigare printr-o metod cu cost sczut, ca testul de efort pe covor rulant ar trebui preferat ori de cate ori este posibil, pentru evaluarea iniial a riscului, i doar cei cu rezultat anormal s fie ndrumai ctre coronarografie. Markerii de prognostic ai testului de efort includ capacitatea de efort, rspunsul tensiunii arteriale, i ischemia indus de efort (clinic i ECG). Capacitatea maxim de efort este un marker prognostic consistent, fiind influenat parial de prezena disfunciei ventriculare de repaus i de extinderea acesteia indus n condiii de efort. Totui, capacitatea de efort este afectat, de asemenea, de vrst, condiia fizic general, comorbiditi i status psihologic. Capacitatea de efort poate fi msurat prin durata maxim de efort, maximum de MET atins, maximum de sarcina atins exprimat in Watts, frecvena cardiac maxim i dublu produs (frecventa-tensiune). Variabila specifica n msurarea capacitii de efort este mai putin important dect includerea acestui marker n evaluare. La pacienii cu BCI cunoscut i funcie VS normal sau uor afectat supravieuirea la 5 ani este mai mare la cei cu toleranta la efort mai mare. Ali markeri de prognostic ai testului de efort sunt legai de ischemia indus de efort i include modificrile de segment ST (subdenivelare sau supradenivelare), i angina indus de efort. McNeer i col au demonstrat c un test de efort pozitiv precoce (subdenivelarea de ST >lmm n primele dou trepte ale protocolului Bruce) identific o populaie cu risc nalt, n timp ce pacienii ce ating treapta a IV-a au un risc scazut indiferent de rspunsul segmentului ST. Supradenivelarea de segment ST este observat mai frecvent la pacienii cu istoric de DVI; la pacienii fr infarct miocardic, supradenivelarea de segment ST n timpul efortului se asociaz cu ischemie sever transmural. In registrul CASS, 12% din pacienii tratai medical au fost identificai cu risc nalt pe baza
36
subdenivelrii de segment ST indus de efort > 0,lmV i incapacitatea de a finaliza treapta I a protocolului Bruce. Aceti pacieni au avut o mortalitate medie de 5% pe an. Pacienii care pot efectua efort fizic pn la cel puin treapta a III-a protocolului Brace fr modificri de segment ST (34%) au constituit grupul cu risc sczut (mortalitate anual estimat mai mic de 1%).123 Cteva studii au urmrit ncorporarea variabilelor multiple ale testului de efort intr-un scor prognostic. Valoarea clinic a testului de stres este mbuntit considerabil de analiza multivariabil incluznd cteva variabile ale testului de efort la un anumit pacient cum ar fi combinaia frecvenei cardiace la efort maxim, subdenivelarea de segment ST, prezena sau absena anginei n timpul testului, efortul maxim i panta segmentului ST. Scorul Duke al testului de efort pe covor rulant este un scor bine validat care combin timpul de exerciiu, modificrile de segment ST i angina n timpul efortului pentru a calcula riscul pacientului. Scorul Duke este reprezentat de diferena ntre timpul de exerciiu n minute minus (de 5 ori deviaia segmentului ST n mm) minus (de 4 ori indexul anginei, care are valoare 0 n absena anginei, 1 dac apare angina , 2 dac angina determin oprirea testului (Figura 4). In descrie-rea original a acestui scor la o populaie cu BCI suspicionat, dou treimi din pacienii cu scor ce indic risc sczut au avut o rat a supravieuirii la 4 ani de 99% (rata mortalitii anuale de 0,25%), i cei 4% cu un scor ce indica risc nalt au avut rata de supravieuire de 79% (rata mortalitii anuale de 5%).
Scorul Duke al testului de efort pe covor rulant Timp de exerciiu n minute Subdenivelarea ST, mm * 5 n -n
Angina, care nu determin oprire test * 4 Angina care oprete testul * 8 -n -n
Risc Mortalitatea la 1 Risc sczut >5 0,25% Risc mediu 4 to-10 1,25% Risc nalt <- 11 5,25% Figura 4 Scorul Duke la banda rulant
37
Figure 5 Stratificarea prognosticului corespunztor variabilelor combinate clinice i ale testului de efort.
Ecocardiografia de stres. Ecocardiografia de stres poate fi utilizat eficient n stratificarea pacienilor corespunztor riscului de evenimente cardiovasculare i, de asemenea, are o excelent valoare predictiv negativ la pacienii cu test negativ, la care rata evenimentelor coronariene majore (deces sau IM) este <0,5% /an. Riscul evenimentelor ulterioare este influenat i de numrul de segmente cu anomalii de cinetic parietal n repaus i de anomaliile de cinetic induse de ecocardiografia de stres, cu un risc mai mare asociat atunci cnd sunt afectate mai multe segmente n repaus i o cantitate mai mare de ischemie este indus de stres. Identificarea unei cohorte cu risc nalt permite investigarea i/sau intervenia ulterioar adecvat. Scintigrafia de perfuzie la stres. Scintigrafia de perfuzie SPECT este o metod non-invaziv util de strati-ficare a riscului identificnd cu uurin acei pacieni cu riscul cel mai mare de deces i IM. Imaginile normale de perfuzie la stres sunt nalt predictive pentru un prognostic benign. Cteva studii implicnd mii de pacieni au artat c scintigrafia de perfuzie la stres normal este asociat cu o rat de deces cardiac i de IM mai mic de 1%/an, rata de deces apropiat de cea a populaiei generate. Singurele excepii apar la pacienii cu imagistic de perfuzie normal i care fie au un scor ECG de efort crescut fie disfuncie sever de repaus a VS. n contrast, anomaliile prezente la scintigrafia de perfuzie de stres se asociaz cu BCI sever i evenimente cardiace ulterioare. Defectele de perfuzie mari induse de stres, defectele prezente n mai multe teritorii coronariene, dilataie ischemic tranzitorie a VS post-stres , i la pacienii studiai cu Ta, creterea captrii pulmonare post-efort sau farmacologic sunt indicatori de prognostic advers. Rezultatele scintigrafiei de perfuzie planar i SPECT pot fi utilizate pentru a identifica subsetul de pacieni la risc nalt. Aceti pacieni, care au o rat a mortalitii anuale mai mare de 3%, trebuie considerai pentru coronarografie precoce, deoarece prognosticul lor este mbuntit de revascularizaie. Scintigrafia de efort ofer o informaie prognostic mai mare dect testarea la stres farmacologic datorit informaiilor legate de simptome, tolerana la efort, i rspuns hemodinamic la
38
efort, care sunt aditive celor privind doar perfuzia miocardic. Recomandri privind stratificarea riscului prin test de efort ECG la pacienii cu angin stabil, care pot efectua efort fizic Clasa I 1. Toi pacienii fr modificri ECG de repaus semnificative la evaluarea iniiala (nivel de eviden B) 2. Pacienii cu boal coronarian stabil, dup o schimbare semnificativ a nivelului simptomelor (nivel de eviden C) Clasa IIa 1. Pacienii post-revascularizare cu o deteriorare semnificativ a statusului simptomatic (nivel de eviden B) Recomandri privind stratificarea riscului prin imagistica de stres la efort (perfuzie sau ecocardiografie) la pacienii cu angin stabil, care pot efectua efort fizic Clasa I 1. Pacienii cu anomalii ECG de repaus, BRS major, subdenivelare a segmentului ST >lmm, ritm de pace-maker, sau WPW care mpiedic interpreta-rea corect a modificrilor ECG n timpul stresu-lui (nivel de eviden C) 2. Pacieni cu test de efort ECG neconcludent, dar probabilitate intermediar sau nalt de boal (nivel de eviden B) Clasa IIa
1. Pacienii cu deteriorare simptomatic post-revascularizare (nivel de eviden B) 2. Ca alternativ la testul de efort ECG la pacienii unde facilitile, costurile i resursele financiare permit (nivel de eviden B) Recomandri privind stratificarea riscului prin imagistica de stres farmacologic (perfuzie sau ecocardiografie) la pacienii cu angin stabil Clasa I 1. Pacienii care nu pot efectua efort fizic Alte indicaii de clasa I si II ca pentru imagistica de efort (perfuzie sau ecocardiografie) in angina stabila la pacienii care pot efectua efort fizic, dar unde facilitile locale nu includ imagistica de efort. 10.3. Stratificarea riscului prin utilizarea funciei ventriculare Cel mai puternic predictor al supravieuirii pe termen lung este funcia VS. La pacienii cu angin stabil pe msur ce scade fracia de ejecie (FE), crete mortalitatea. O FE de repaus mai mic de 35% este asociat cu o mortalitate anual mai mare de 3% /an. Datele de supraveghere pe termen lung din registrul CASS au artat c 72% din decese s-au produs la 38% din populaia care avea fie disfuncie de VS fie boal coronarian sever. Rata de supravieuire la 12 ani la pacienii cu FE >50% a fost de 35-49% si < 35% a fost de, respectiv, 73, 54 i 21%
39
(p<0,0001). Prognosticul pacienilor cu ECG de repaus normal i risc clinic sczut de BCI este, pe de alt parte, excelent. Funcia ventricular permite o informaie prognostic adiional la anatomia coronarian, cu o rat de supravieuire raportat la 5 ani, la un brbat cu angin stabil i leziuni tricoronariene de la 93% dac funcia ventricular este normal la 58 % dac funcia ventricular este sczut. Alterarea funciei ventriculare poate fi dedus din prezena extensiv a undei Q pe ECG, simptome sau semne de insuficienta cardiac, sau msurat non-invaziv prin ecocardiografie, tehnici radio-nuclidice sau ventriculografie de contrast n timpul examinrii coronarografice. Evaluarea clinic prezentat mai sus poate indica ce pacieni au insuficienta cardiac, i deci au un risc substanial crescut de evenimente cardiovasculare. Totui, prevalena disfunciei ventriculare asimptomatice este de luat n seama, fiind de dou ori mai nalt dect prevalena insuficienei cardiace exprimat clinic n prezena bolii cardiace ischemice, ca factor de risc major pentru apariia ei. S-a dovedit c dimensiunile ventriculare contribuie la informaia prognostic adugndu-se rezultatelor obinu-te la testul de efort n populaia cu angin pectoral stabil, urmrit timp de 2 ani. Intr-un studiu al pacienilor hipertensivi fr angin, utilizarea ecocardiografiei n stabilirea structurii i funciei ventriculare a fost asociat cu reclasificarea de la risc mediu/sczut la risc nalt la 37% din pacieni, iar ghidul European pentru hipertensiune recomand examinarea ecocardiografic la pacienii hipertensivi. Pacienii diabetici cu angin necesit o atenie deosebit. Ecocardiografia la diabeticii cu angin are avantajul de a identifica HVS, disfuncia diastolic i sistolic factori prezeni mai frecvent n populaia diabetic. Deci, estimarea funciei ventriculare este de dorit n stratificarea riscului la pacienii cu angin stabil, i evaluarea hipertrofiei ventriculare (ecocardiografic sau RMN) ca i evaluarea funciei ventriculare sunt n mod particular pertinente la pacienii cu hipertensiune sau diabet. Pentru majoritatea celorlali pacieni alegerea unei investigaii pentru determinarea funciei ventriculare depinde de celelalte teste ce au fost efectuate sau sunt n planul de investigaii, sau de nivelul riscului estimat prin alte metode. De exemplu, la un pacient cu imagistica de stres efectuat este posibil s determine funcia ventricular prin aceast investigate, sau la un pacient programat pentru coronarografie pe baza unui test de efort intens pozitiv la efort mic, n absena IM precedent, sau a altei indicaii pentru efectuarea ecocardiografiei, se poate evalua funcia ventricular n timpul coronarografiei. Recomandri pentru stratificarea riscului prin evaluarea ecocardiografic a funciei ventriculare n angina stabil Clasa I 1. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu IM precedent, simptome sau semne de insuficienta cardiac, sau modificri ECG de repaus (nivel de eviden B) 2. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu hipertensiune arterial (nivel de eviden B) 3. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu diabet zaharat (nivel de eviden C) Clasa IIa
40
1. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu ECG de repaus normal, fr IM precedent care nu sunt considerai pentru arteriografie coronarian (nivel de eviden C) 10.4. Stratificarea riscului prin arteriografie coronarian n ciuda limitelor recunoscute ale coronarografiei n identificarea plcilor vulnerabile ce pot duce cel mai probabil la evenimente coronariene acute, extinderea, severitatea obstruciei luminale, i localizarea leziunii coronariene sunt dovedii n mod convingtor a fi indicatori prognostici importani la pacienii cu angin. Civa indicatori de prognostic au fost utilizai pentru a corela severitatea bolii cu riscul evenimentelor cardiace ulterioare; cel mai simplu i cel mai larg utilizat este clasificarea bolii n boala uni-, bi- , trivascular sau leziune de trunchi coronarian stng. n registrul CASS al pacienilor tratai medical rata supravieuirii la 12 ani a pacienilor cu coronare normale a fost de 91% comparativ cu 74 % pentru pacienii cu leziune uni-vascular, 59% pentru cei cu leziuni bivasculare i 50% pentru cei cu leziuni trivasculare (p<0,001).280 Pacienii cu stenoze severe a trunchiului coronarian stng au un prognostic nefavorabil dac sunt tratai medicamentos. De asemenea prezena leziunilor severe situate proximal la nivelul coronarei descendente anterioare reduce semnificativ rata supravieuirii. Pacienii cu leziuni tricoronariene i stenoza proximal mai mare de 95 % a arterei descendente anterioare au o rat a supravieuirii la 5 ani de 54% comparativ cu 79% pentru cei cu leziuni tri-coronariene dar, fr stenoza proximal a arterei descendente anterioare. Totui, trebuie apreciat c n aceste studii vechi terapia de prevenie nu era la nivelul recomandrilor actuale privind att stilul de viata ct i terapia medicamentoas. n consecin riscul absolut estimat, rezultat din aceste studii, supraestimeaz riscul de evenimente viitoare. Studii angiografice recente indic prezena unei corelaii directe ntre severitatea angiografic a bolii coronariene i numrul de plci angiografic nesemnificative la nivelul arborelui coronarian. Rata nalta a mortalitii la pacienii cu boal multivascular, comparativ cu cei cu boal uni-vascular, poate fi consecina numrului mare de plci ce determin stenoze uoare i/sau non-stenotice i care constituie sedii poteniale pentru evenimente coronariene acute. Focalizarea major n stratificarea non-invaziv a riscului se face pentru identificarea mortalitii ulterioare, n scopul de a identifica pacienii la care arteriografia coronarian, i revascu-larizarea consecutiv va reduce mortalitatea, respectiv la pacienii cu leziuni tri-coronariene, leziuni de trunchi principal al coronarei stngi i leziuni proximale ale arterei descendente anterioare. Cnd sunt utilizate adecvat, testele non-invazive au o valoare predictiv pentru evenimente adverse accepta-bil; afirmaia este cu att mai adevrat cu ct probabilitatea pre-test de BCI sever este mai sczut. Cnd mortalitatea cardiovascular anual estimat este mai mic sau egal cu 1%, examinarea coronarografic n vederea identificrii pacienilor al cror prognostic poate fi mbuntit este neadecvat; n contrast arteriografia coronarian devine adecvat atunci cnd riscul de morta-litate cardiovascular este mai mare de 2%/an. Decizia privind efectuarea coronarografiei n grupul de risc intermediar, cei cu mortalitate cardiovascular anual de 1-2% trebuie s fie ghidat de o varietate de
41
factori incluznd simptomatologia pacientului statusul funcional, stilul de viata, ocupaia, comorbiditi i rspunsul la terapia iniial. Odat cu creterea interesului public i al mediei pentru tehnologia medical disponibil, extinderea accesului la internet i alte surse de informaii, pacienii au frecvent informaii considerabile privind investigaiile i opiunile terapeutice existente pentru condiia proprie. Este datoria medicului s se asigure c pacientul este corect informat privind potenialul risc i beneficiile oricrei proceduri i s ghideze decizia pacientului n mod adecvat. Unii pacieni pot prefera tratamentul medical celui intervenional, sau pot considera inacceptabil un element de dubiu privind diagnosticul indiferent de dovezile care le sunt prezentate. Arteriografia coronarian nu trebuie efectuat la pacienii cu angin, care refuz procedurile invazive, care prefera s evite revascularizaia, care nu sunt candidai pentru intervenie coronarian percutan sau by-pass aorto-coronarian, sau la care calitatea vieii nu se va imbunti. Recomandri pentru stratificarea riscului prin arteriografie coronarian la pacienii cu angin stabil Clasa I 1. Pacienii la care s-a determinat un risc nalt pentru prognostic nefavorabil pe baza testelor non-invazive, chiar dac se prezint cu simptome de angin uoare sau moderate (nivel de eviden B) 2. Angina stabil sever (clasa 3 n Clasificarea Societii Cardiovasculare Canadiene (CCS) , n mod particular dac simptomele nu rspund adecvat la tratamentul medical (nivel de eviden B) 3. Pacienii cu angin stabil care sunt considerai pentru chirurgie major non-cardiac, n mod special chirurgie vascular ( chirurgia anevrismului aortic, by-pass femural, endarterectomie carotidia-n) cu elemente de risc intermediar sau nalt pentru testarea non-invaziv (nivel de eviden B) Clasa Iia 1. Pacieni cu diagnostic neclar dup testarea non-invaziv, sau rezultate contradictorii ale diferitelor tehnici non-invazive de evaluare (nivel de eviden C) 2. Pacieni cu risc nalt de restenoz dup intervenie coronarian percutan (ICP) dac ICP a fost realizat ntr-o zon important din punct de vedere prognostic (nivel de eviden C)
11. CONSIDERAII DIAGNOSTICE SPECIALE: ANGINA CU ARTERE CORONARE NORMALE Corelaia clinico-patologic a simptomelor cu anato-mia coronarian n angina variaz larg de la simptome tipice de angina datorat leziunilor coronariene semnificative ce determin ischemie tranzitorie, atunci cnd cererea miocardic este crescut, la durere toracic evident non-cardiac cu artere coronare normale la celalalt capt al spectrului. Trecnd peste extremele spectrului deosebim o serie de corelaii clinico-patologice care se suprapun ntr-o msur mai mic sau mai mare (Figura 6).
42
Acestea cuprind de la angina cu simptome atipice, i cu stenoze coronariene semnificative, care iese de sub umbrela diagnosticului convenional al anginei pectorale, la angina cu simptome tipice cu artere coronare angiografic normale, care ar putea fi descris ca sindromul X cardiac. Angina vasospastic, determinat de obstrucia dinamic a arterelor coronare, care pot fi angiografic normale sau stenozate sever, constituie un alt factor de luat n considerare n diagnostic.
Figura 6 Reprezentarea schematic a variantelor clinico-patologice n angin. O considerabil proporie de pacieni , n mod special femei, care efectueaz coronarografia datorit simptomelor de durere toracic, nu au BCI semnificativ. La aceti pacieni, durerea toracic poate sugera una din urmtoarele trei posibiliti Durerea implic o mic poriune din hemitoracele stng, dureaz cteva ore sau chiar zile, nu este calmat de nitroglicerin, i poate fi provocat de palpare (durere non-anginoas, frecvent de origine musculo-scheletic) Durerea are caracteristici tipice de angin ca locali-zare i durat dar se produce predominant n repaus (angina atipic, ce poate fi datorat spasmului coronarian, angina vasospastic) Angina cu caracteristicile cele mai tipice (dei durata este prelungit i relaia cu efortul este inconsistent) asociat cu rezultate anormale la teste de stres (sindromul X cardiac). Discuia detaliat privind tratamentul primului grup este n afara scopului acestui ghid. n ceea ce privete grupul cu angina atipica" n general acest termen se refer la simptome cu dou sau trei caracteristici de angin tipic, prezentate n Tabelul 2, i poate fi nlocuit cu termenul de angin probabila". Angina vasospastic cuprinde un subgrup specific de angin atipic, care este atipic doar pentru c ii lipsete o relaie clar cu efortul fizic. Alte forme de angin atipic nu vor fi discutate
43
separat, dar o descriere scurt a evalurii diagnostice a sindromului X cardiac i a anginei vasospastice este prezentat mai jos. 11.1. Sindromul X Tablou clinic. Dei nu exist o definiie universal acceptat a Sindromului X, pentru a ntruni descrierea clasic a acestuia este necesar prezena triadei: 1. Angina tipic indus de efort (cu sau fr angin adiional de repaus i dispnee). 2. Test de efort ECG, sau alt test de stres imagistic pozitiv. 3. Artere coronare normale. Durerea toracic se produce frecvent i atacurile de angin apar de obicei de cteva ori pe sptmn, dar au un model stabil. De aceea Sindromul X seamn cu angina stabil cronic. Totui, prezentarea clinic a pacienilor inclui n studiile Sindromului X este nalt variabil i angina de repaus este frecvent asociat durerii toracice provocate de efort. Atacuri frecvente de angin de repaus pot determina prezentri de urgenta repetate i internri n spital cu diagnosticul incorect de angin instabil, ce conduce la proceduri diagnostice i terapeutice neadecvate. La un subset de pacieni cu Sindrom X , poate fi demonstrat disfuncia microvascular i aceast entitate este comun menionat ca angin microvasculara. Hipertensiunea arterial, asociat sau nu cu hipertrofie ventricular, este frecvent ntlnit la populaia cu durere toracic i artere coronare normale. Boala cardiac hipertensiv este caracterizat de disfuncie endotelial, HVS, fibroz interstiial i perivascular cu disfuncie diastolic modificri n ultrastructura miocardic i coronarian i reducerea rezervei coronariene de flux. mpreun sau separate aceste modificri pot compromite fluxul coronarian relativ la cererea miocardic de oxigen, determinnd angina. In majoritatea cazurilor, tratamentul trebuie s se focalizeze pe controlul hipertensiunii pentru a reface integritatea structural i funcional a sistemului cardiovascular. Patogeneza. Mecanismul durerii toracice la pacienii cu angin i examen coronarografic normal continu s rmn controversat. Anomaliile funcionale ale circulaiei microvasculare n timpul stresului, inclusiv rspunsul vasodilatator anormal i un rspuns amplificat la vaso-constrictori, a fost considerat mecanismul potenial al durerii toracice i al aspectului aparent ischemic al subdenivelrii de segment ST n timpul efortului fizic. Totui, nu toi cercettorii au reuit s gseasc dovezi hemodinamice i metabolice de ischemie la muli pacieni cu Sindrom X i au propus ca mecanism al durerii toracice non-ischemice sensibilitatea anormal cardiac (cuplat cu anumite anomalii n rezerva de flux coronarian)302 Prognostic. Dei prognosticul n termeni de mortalitate al pacienilor cu Sindrom X pare a fi favorabil,303 morbiditatea acestora este crescut i condiia este frecvent asociat cu episoade de durere toracic continu i reinternri n spital. Au aprut dovezi c identificarea disfunciei endoteliale n aceast populaie de pacieni poate identifica un subgrup la risc pentru a dezvolta n viitor a bolii coronariene aterosclerotice cu un prognostic mai puin benign dect se credea anterior. Diagnosticul Sindromului X. Diagnosticul i tratamentul pacienilor cu durere toracic i artere coronare
44
normale reprezint o provocare complex. Diagnosticul Sindromului X poate fi stabilit la un pacient cu angin indus de efort i care are artere coronare normale sau fr obstrucie i semne obiective de ischemie indus de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modificri ischemice scintigrafice). Este necesar a deosebi aceast durere de durerea toracic non-cardiac determinat de dismotilitatea esofagian, fibromialgie sau costocondrita. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Disfuncia endotelial poate fi identificat prin msurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca rspuns la acetilcolin. Testarea invaziv prin provocare la acetilcolin servete unui dublu scop exclude vasospasmul i demasc disfuncia endotelial, care se asociaz cu un prognostic mai nefavorabil. In anumite situaii , de exemplu n prezena unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetic parietal n timpul testrii de stres i artera angiografic neregulat, ecografia intravascular poate fi considerat pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul excelent, atunci cnd disfuncia endotelial este absent, trebuie accentuat iar pacientul informat i asigurat privind evoluia benign a condiiei sale. Recomandri pentru investigaii la pacienii cu triada clasic a Sindromului X Clasa I 1. Ecocardiografia de repaus la pacienii cu angin i artere coronare normale sau fr obstrucie pentru a stabili prezena hipertrofiei ventriculare stngi ai/sau disfuncia diastolic (nivel de eviden C) Clasa Iib 1. Acetilcolina intracoronarian n timpul arteriografiei coronariene, dac arteriografia este normal aparent, pentru a stabili rezerva de flux coronarian dependent de endoteliu i a exclude vasospasmul (nivel de eviden C) 2. Ecografie intracoronarian, rezerva de flux coronarian, sau msurare FFR pentru a exclude leziunile obstructive nedecelate, dac aspectul angiografic este mai degrab sugestiv pentru leziune non-obstructiv, dect complet normal, iar tehnicile imagistice de stres au identificat o arie extins de ischemie (nivel de eviden C) 11.2. Angina vasospastic/variant Tablou clinic. Pacienii cu angin vasospastic sau variant se prezint cu durere localizat tipic, ce survine n repaus i nu, sau doar ocazional, la efort. Aceaste caracteristici ale durerii sunt frecvent determinate de spasmul coronarian, n special cnd durerea se produce noaptea i n primele ore ale dimineii. Dac durerea toracic este sever, ea poate duce la spitalizare. Durerea cedeaz uzual, n cteva minute la nitrai. Termenul de angin vasospastic sau variant poate fi utilizat pentru a descrie aceste simptome, dar se ntrebuineaz i termenul de angin Prinzmetal312 Acesta din urma a fost utilizat iniial pentru a descrie pacienii cu supradenivelare de segment ST, clar documentat n timpul durerii toracice determinate de spasmul coronarian. Angina n repaus cu toleranta la efort pstrat poate fi asociat cu boala coronarian obstructiv semnificativ fr spasm demonstrabil i managementul ei este acelai ca pentru simptome tipice. in
45
cazul durerii toracice fr boal coronarian semnificativ, fr spasm coronarian i fr ischemie demonstrabil cauze non-cardiace ale durerii trebuie considerate i prevenia primar convenional avut n vedere. O proporie substanial a pacienilor cu istoric sugestiv de angin vasospastic au boal coronarian obstructiv i la aceti pacieni angina vasospastic poate coexista cu angina tipic de efort datorat leziunilor coronariene fixe. Simptomele care nu sunt legate de efort, datorate vasospasmului pot s se produc la pacieni fr, sau cu boal coronarian angiografic minim, iar angina tipic i dispneea se poate produce la pacieni cu vasospasm i artere coronare perfect normale. Acesta indic o oarecare suprapunere cu pacienii care sufer de Sindromul X (figura 6)314 Prevalena anginei vasospastice este greu de stabilit, nu numai pentru c se suprapune cu angina tipic i Sindromul X. Vasospasmul se poate produce ca rspuns la fumat, tulburri electrolitice (potasiu, magneziu), cocaina, expunere la frig, boala autoimun, hiperventilaie sau rezistena la insulin. Exist i o predispoziie genetic cu o prevalenta mai mare la populaia japonez. Patogeneza. Mecanismul ce determin angin vasospastic nu este foarte clar, dar hiperreactivitatea celulelor musculare netede ale segmentului coronarian implicat poate juca un rol, dar i disfuncia endotelial poate fi, de asemenea implicat. Cauzele hiperreactivitatii celulei musculare netede sunt necunoscute, dar ctiva factori posibil contributori au fost sugerai i include activitatea crescut a rhokinazei celulare,318 anomalii la nivelul canalelor de potasiu ATP-sensibile, i contratransportul membranar Na+- H+.
320
Ali factori contributori pot fi dezechilibrul sistemului nervos autonom,
concentraii intracoronariene crescute de substane vasoconstrictoare, ca endotelina i modificri hormonale, cum ar fi post ovarectomie. Istoric natural si prognostic. Prognosticul anginei vasospastice depinde de extinderea BCI. Decesul i IM nu sunt frecvente la pacienii fr boal coronarian obstruc-tiv semnificativ angiografic, dar pot surveni.326 Decesul coronarian la populaia cu leziuni non-obstructive a fost raportat de -0,5% pe an,
327,328
dar cei cu vasospasm suprapus leziunilor stenotice au un prognostic semnifi-cativ mai
nefavorabil.327,329"332 Diagnosticul anginei vasospastice Electrocardiograma. Electrocardiograma n timpul vasospasmului prezinta clasic supradenivelare de segment ST.312 Conform altor autori subdenivelarea de segment ST poate fi documentat,333 n timp ce alii arat absena modificrilor de segment ST.334,335 Totui, crizele care tind s dispar rapid sunt dificil de documentat ECG. Monitorizarea ECG/24 de ore repetat poate nregistra modificrile de segment ST asociat simptomelor de angin la aceti pacieni.336 Arteriografia coronarian. Dei demonstrarea supra-denivelrii de segment ST n timpul anginei i un examen coronarografic normal fac diagnosticul de angin foarte probabil, exist frecvent nesigurana n cazurile mai puin bine documentate sau cu tablou clinic mai putin tipic. Mai mult, nu exist o definiie unanim acceptat a ceea ce constituie spasmul coronarian. Spasmul spontan n timpul coronarografiei este doar ocazional observat la pacienii cu simptome
46
sugestive de angin vasospastic. in consecinta testele de provocare sunt frecvent utilizate pentru a demonstra prezena vasospasmului coronarian.337 Hiperventilaia i testul presor la rece au o sensibilitate limitat n detecia spasmului coronarian.338 De aceea, n prezent, injectarea acetilcolinei n artera coronarian339 este utilizat n multe centre dei, provocarea cu ergonovin intracoronarian d rezultate similare.340,341 Acetilcolina este injectat n doze incre-mentale de 10,25, 50, i 100 ug la interval de 5 minute. Ergonovina intravenous poate fi utilizat dar se asociaz cu spasm difuz, situaie care nu este de dorit. Spasmul coronarian poate fi focal sau difuz. Redu-cerea lumenului ntre 75 si 99% comparativ cu diametral msurat dup injectarea nitroglicerinei este definit n literature ca spasm , reprezent rspunsul constrictor fiziologic la provocarea cu acetilcolina.342 Provocarea spasmului coronarian cu acetilcolin sau ergonovin este un test sigur dac agentul este injectat selectiv n fiecare dintre cele trei ramuri coronariene majore. Testul neinvaziv de provocare cu ergonovin intravenos a fost descris asociat examenului ecocar-diografic sau scintigrafiei de perfuzie cu monitorizare electrocardiografic, ce crete sensibilitatea i specifici-tatea acestor teste. 346,347 Totui, documentarea invaziv a vasospasmului rmne standardul de aur fata de care se evalueaz celelalte teste diagnostice, i cum complicaii fatale pot surveni datorit spasmului prelungit i care implic numeroase vase, atunci cnd se administreaz ergonovina intravenos,348 calea intracoronarian rmne de preferat. Testele de provocare fr arteriografie coronarian sau teste de provocare la pacienii cu leziuni obstructive severe coronarografic nu sunt recomandate. Recomandri privind testele diagnostice n suspi-ciunea de angin vasospastic Clasa I 1. ECG n timpul anginei dac este posibil (nivel de eviden B) 2. Arteriografie coronarian la pacienii cu durere toracic caracteristic, episodic i modificri de segment ST care se remit la administrarea de nitrai i/sau antagoniti de canale de calciu pentru a determina extinderea bolii coronariene ischemice (nivel de eviden B) ClasaIIa 1. Teste de provocare intracoronarian pentru a identifica spasmul coronarian la pacienii cu aspect normal sau leziuni non-obstructive la exa-menul coronarografic i tablou clinic de spasm coronarian (nivel de eviden B) 2. Monitorizare ambulatorie a segmentului ST pentru a evidenia deviaiile de segment ST (nivel de eviden C)
342,343
n timp ce
reducerea lumenului <30% este frecvent ntalnit la segmentele coronariene non-spastice344 i poate
12. TRATAMENT 12.1. Obiective terapeutice mbuntatirea prognosticului prin reducerea IM i decesului. Eforturile de a preveni DVI i decesul n boala coronarian se concentreaz n primul rnd pe reducerea incidenei evenimentelor acute
47
trombotice i a dezvol-trii disfunciei ventriculare. Aceste obiective sunt atinse prin intervenii asupra stilului de viata i farmacologice care (i) reduc progresia plcii, (ii) stabilizeaz placa, prin reducerea inflamaiei i prezervarea funciei endoteliale, i n final (iii) prin prevenirea trombozei dac disfunctia endotelial se instaleaz sau se produce raptura plcii. n anumite circumstane, ca aceea a pacienilor cu leziuni severe la nivelul arterelor coronare, care supleaz un teritoriu miocardic ntins, revascularizarea ofer oportu-nitati adiionale la ameliorarea prognosticului mbunt-ind perfuzia existent sau realiznd ci alternative de perfuzie. Minimizarea sau abolirea simptomelor. Modificarea stilului de viata, medicamentele i
revascularizarea, toate joac un rol n minimizarea sau eradicarea simptomelor de angin, dei nu neaprat necesare toate la acelai pacient. 12.2. Tratamentul general Pacientii i persoanele apropiate trebuie informate despre natura anginei pectorale, i implicaiile diagnosti-cului i ale tratamentului ce pot fi recomandate. Pacien-tul trebuie asigurat c, n majoritatea situaiilor, att simptomele anginei ct i prognosticul pot fi mbun-tatite printr-un tratament adecvat. Stratificarea cuprinz-toare a riscului trebuie condus dup cum s-a precizat anterior, i o atenie particular trebuie acordat elemen-telor de stil de viata care au contribuit la condiia prezent i care pot influena prognosticul, incluznd activi-tatea fizic, fumat, obiceiuri alimentare. Recomandrile celui de al treilea Joint European Societies Task Force250 on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice trebuie urmrite. 12.3. Tratamentul atacului acut Pacienii trebuie sftuii s opreasc rapid activitatea care a declanat angina i s rmn n repaus, i s fie informai privind administrarea nitroglicerinei sublingual pentru remiterea acut a simptomelor. Este util de a preveni pacientul despre nevoia de a se proteja de hipo-tensiunea potenials aezndu-se, n special la primele administrri ale nitroglicerinei, i de celelalte efecte adverse cum ar fi cefaleea. Trebuie ncurajat utilizarea nitroglicerinei n prevenirea episoadelor previzibile de angin ca urmare a efortului fizic. Pacienii trebuie informai despre necesitatea de a apela la ajutorul medical calificat dac angina persists >10-20 min dup repaus i/sau nu rspunde la nitrai sublingual. Toate msurile de prevenie farmacologic i non-farmacologic descrise n acest document se aplic n mod similar femeilor i brbailor,349 chiar dac exist o documentaie mai redus privind beneficiul la sntate al femeilor comparativ cu cel al brbailor cu angin pectorals stabil iar prezentarea clinic a bolii poate diferi n funcie de sex. Factorii de risc, prezentarea clinic i nive-lul riscului pentru complicaii cardiovasculare serioase trebuie s determine nevoia de intervenie preventiv sau terapeutic i nu diferenele de sex. Recomandrile privind terapia de substitute hormonal s-au schimbat i sunt comentate mai jos. a. Acizii Grai 3-Omega Uleiul de pete bogat n acizi grasj 3-omega (acizii grasj n-3 polinesaturai) este util n reducerea hipertri-gliceridemiei, i n trialul GISSI-Prevenzione administrarea unei capsule de ulei de pete
48
(Omacor) zilnic a redus riscul de moarte subitS la pacienii (85% bSrbai) cu IM recent.361 O analiz ulterioar detaliat a trialului GISSI-Prevenzione362 a artat o reducere precoce a decesului
cardiovascular dependent de reducerea num-rului de mori subite. Efectul a fost atribuit aciunii antiaritmice a suplimentrii cu acizi grai 3-omega,362 n acord cu datele experimentale anterioare.362 O metaanaliz a suplimentrii cu acizi grasj 3-omega363 a confirmat efectul asupra morii subite i a artat o reducere a mortalitatii, dar a concluzionat c o reducere important a riscului cu aceast terapie poate fi ateptat doar la pacienii cu risc nalt, cum ar fi cei cu IM recent. O meta-analiz mai recent a efectului terapiilor hipolipe-miante asupra mortalitatii a confirmat, de asemenea, efectul benefic al acizilor grai n-3 n prevenia secun-dar.364 Rareori pacienii cu angin stabil fr factori de risc nalti trebuie considerai pentru suplimentarea cu acizi grai 3-omega. Interveniile de suplimentare a dietei cu pete, mcar o dat pe sptmn, pot fi mai larg recomandate.365,366 b. Vitamine i antioxidante Suplimentarea dietei cu vitamine nu s-a dovedit a reduce riscul la pacienii cu BCI. n contradicie cu datele mai sus menionate privind modificrile dietei, cteva studii mari au euat n a gsi beneficii ale suplimentrii farmacologice cu vitamine antioxidante. c. Fumatul Fumatul de tigarete trebuie descurajat puternic, avnd n vedere c exist dovezi c este cel mai important factor de risc reversibil n geneza bolii coronariene la muli pacieni.350,351 Oprirea fumatului mbunttete substanial att simptomele ct i prognosticul. Pacienii necesit frecvent ajutor special pentru a renuna la aceast dependent, i terapia de substitute cu nicotin s-a dovedit eficienta i sigur n susinerea pacienilor cu BCI care vor s abandoneze fumatul.352"355 d. Dieta i alcoolul Interveniile legate de diet sunt eficiente n prevenia evenimentelor la pacienii cu BCI dovedit, atunci cnd sunt corect implementate.1 Anumite tipuri de alimente sunt ncurajate cum ar fi fructele, legumele, cerealele pro-dusele din cereale, produsele lactate, pete, carne slab, multe din ele componente majore ale dietei Mediteranee-ne. Pacienii trebuie ncurajai s adopte dieta Mediteraneeana" cuprinznd n principal legume, fructe, pete i carne de pasre. Intensitatea schimbrilor necesare din diet pot fi ghidate de nivelul LDL- colesterolului i a altor modificri ale profilului lipidic.356 Cei care sunt supraponderali trebuie s urmeze o diet de reducere a greutatii. Alcoolul consumat cu moderaie poate fi benefic, 357 dar consumul excesiv este dunator, n special la pacientii cu hipertensiune sau insuficienta cardiac. Este dificil de formulat recomandri de sntate public privind limita de siguranta, dar consumul moderat de alcool nu trebuie descurajat.1358"360 e. Hipertensiune, diabet, i alte afeciuni Afeciunile concomitente trebuie tratate corespunz-tor. O atenie particular trebuie acordat controlului tensiunii arteriale, diabetului zaharat i a altor elemente componente ale sindromului metabolic, care cresc riscul progresiei bolii coronariene. n mod particular, raportul Task Force privind prevenia BCI250 sugereaz conside-rarea unui prag mai sczut pentru instituirea trata-mentului
49
farmacologic pentru hipertensiune (130/85) la pacienii cu BCI instalat (ceea ce ar include pacienii cu angin i confirmare non-invaziv sau invaziv a bolii coronariene). Pacienii cu diabet zaharat concomitent sau/i boala renal trebuie s fie tratai avnd ca int o tensiune arterial <130/80 mmHg.286 Diabetul este un factor de risc puternic pentru complicaii cardiovasculare i trebuie tratat cu o deosebit atenie meninnd un bun control glicemic i cu supravegherea celorlali factori de risc 286,370,371 Interveniile multifactoriale la pacienii diabetici pot sa reduc ntr-adevar substanial att complicaiile cardiovasculare ct i alte complicaii ale diabetului.372 Recent, adugarea pioglitazonei la alte medicaii hipogli-cemiantte s-a dovedit a reduce cu 16% incidena decesului, IM non-fatal, sau a accidentului vascular cerebral (endpoint secundar) la pacienii cu diabet zaharat tip 2 i boala vascular; endpointul primar comun care a inclus un numr de endpointuri vasculare nu a fost semnificativ redus.373 Anemia sau hipertiroidismul, dac sunt pre-zente, trebuie corectate. f. Activitatea fizic Activitatea fizic n limitele toleranei pacientului trebuie ncurajat deoarece crete capacitatea de efort, reduce simptomele i are un efect favorabil asupra greu-tatii, profilului lipidic, tensiunii arteriale, tolerana la glu-coz i sensibilitatea la insulina. Sfaturile privind efortul fizic trebuie s ia n considerare condiia fizic general a pacientului i severitatea simptomelor. Testul de efort poate ghida limita de la care programul de exerciii poate ncepe. Recomandri detaliate privind exercitiul fizic activitati recreaionale i vocaional sunt furnizate de Grupul de lucru al ESC privind Reabilitarea Cardiac.150 g. Factori psihologici Dei rolul stresului n geneza BCI este controversat, nu exist nici o ndoial ca factorii psihologici joac un rol important n declanarea atacului de angin. Mai mult, diagnosticul de angin duce la o anxietate excesiv. Asigurarea raional este esenial i pacienii pot bene-ficia de tehnici de relaxare i alte metode de control al stresului. Programe adecvate pot reduce nevoia de medi-camente i chirurgie.374 Un trial375 randomizat, controlat privind manage-mentul printr-un plan propriu a artat o mbuntatire apa-rent n statusul psihologic simptomatic i funcional, la pacienii cu angin nou diagnosticat. h. Condusul automobilului in majoritatea tarilor pacienii cu angin stabil pot conduce, cu excepia transportului comercial public sau a vehiculelort grele. Condiiile de trafic stresante trebuie evitate. i. Activitatea sexual Activitatea sexual poate declana angina. n mod evident, aceasta nu trebuie s fie prea solicitant fizic sau emoional. Nitroglicerina administrat anterior actului sexual poate fi de folos. Inhibitorii de fosfodiesteraz (PGE5) ca sildenafil, tadafil i vardenafil, folosite n tratamentul disfunciei erectile pot conferi beneficii n termeni de durat a efortului i pot fi prescrii n siguranta la brbaii cu BCI, dar nu trebuie utilizai de ctre cei care primesc nitrai cu durat lung de aciune.376 Pacientul trebuie informat
50
despre interaciunile potenial dunatoare ntre inhibitorii PGE5 i nitrai sau donorii de NO (oxid de azot). j. Activitatea profesional O evaluare a factorilor fizici i psihologici implicate n munca subiectului afectat trebuie realizat ntotdeauna (inclusiv pentru munca de gospodin). Ori de cte ori este posibil pacientul trebuie ncurajat n continuarea ocupaiei, cu modificrile adecvate, dac sunt necesare. 12.4. Tratamentul farmacologic al anginei pectorale stabile Scopurile tratamentului farmacologic al anginei stabile sunt de a mbuntati calitatea vieii prin reducerea severitatii i/sau a frecvenei simptomelor si s mbu-ntateasc prognosticul pacientului. Msurarea calitatii vieii reflect severitatea bolii i aduce informaii prog-nostice dac este corect stabilita.379 Atunci cnd se selec-ioneaz strategii de prevenie a complicaiilor cardiace i a decesului, bazate pe dovezi trebuie avut n vedere prognosticul frecvent benign al pacientului cu angin pectoral stabil. Farmacoterapia este o alternativ viabil la strategiile invazive de tratament la majoritatea pacienilor cu angin pectoral stabil 59,290,380381 i a fost asociat cu mai puine complicatii dect chirurgia sau ICP la un an de supraveghere n studiul MASS-II.382 O strategie invaziv de tratament trebuie rezervat pacienilor cu risc nalt sau celor cu rspuns simptomatic insuficient controlat de tratamentul medical.290 Intensi-tatea farmacoterapiei preventive trebuie ajustat dup riscul individual al pacientului, avnd n vedere riscul relativ mic al multor pacieni cu angin pectoral stabil. 12.5. Terapia farmacologic de mbuntatire a prognosticului Afeciunile coexistente ca diabetul zaharat i/sau hipertensiunea arterial la pacienii cu angin stabil trebuie bine controlate, dislipidemia corectat i aban-donarea fumatului realizat (cu sau fr sprijin farmacologic). Tratamentul cu statine i inhibitori ai enzimei de conversie (IEC) poate conferi protecie mai presus de efectul de reducere a lipidelor i,corespunztor de sca-dere a tensiuunii arteriale i sunt discutate separate. in plus, tratamentul antiagregant trebuie ntodeauna consi-derat la pacienii cu boal cardiac ischemic. Nivelul de dovezi bazate pe prognostic i remiterea simptomelor corespunztor tratamentului recomandat i algoritmul therapeutic este prezentat in Figura 7.
51
Figura 7 Algoritm pentru managementul medical al anginei stabile. Pacienii cu risc nalt pentru revascularizare stabilii doar n baza prognosticului trebuie identificai i ndrumai corespunztor (Asterisk) Ccontraindicaiile relative la terapia cu betablocante includ: astm, boala vascular periferic simptomatic i bloc atrioventricular gradul 1 (Double dagger) De evitat dihidropiridine cu durata scurt de aciune, atunci cnd nu sunt combinate cu betablocante. Dovezi pentru prognostic se refer la dovedirea reducerii mortalitatii cardiovasculare sau a mortalitatii cardiovasculare / IM. Dovezi pentru simptome includ reducerea nevoii de revascularizare i spitalizare pentru durere toracic Medicatia antitrombotic. Terapia antiplachetar de prevenie a trombozei coronariene este indicat, datorit raportului favorabil ntre beneficiu i risc la pacienii cu BCI. Aspirina n doze reduse este medicamentul de elecie n majoritatea cazurilor, n timp ce clopidogrelul poate fi considerat pentru anumii pacieni. Din cauza derulrii n continuare a prezentrii datelor privind riscul cardiovascular crescut la administrare inhibitorilor (cox)-2 de ciclooxigenaz sau a AINS, ca i a interaciunilor ntre AINS i aspirin, aceste medicamente vor fi comentate din perspectiva cardiovasculara, ulterior. Aspirina n doze reduse. Aspirina rmne n continuare cheia de bolta" n prevenia farmacologic a trombozei arteriale i este foarte bine studiat.383-387. Aspirina acio-neaz prin inhibarea ireversibil a cox1 plachetare i implicit a produciei de tromboxan, care este n mod normal complet la doza cronic >75mg/zi.385 Doza optim antitrombotic de aspirina pare a fi de 75-150mg/zi, iar reducerea relativ a riscului determinat de aspirin scade prin micorarea au creterea acestei doze.387 n acord cu aceast interpretare, o analiz observaional post-hoc a studiului CURE a gsit un risc de evenimente cardiovasculare crescut la o doz a aspirinei >200mg vs <100mg pe zi (HR 1,23; 95% CI 1,08-1,09) la pacienii cu sindroame coronariene acute.388 Totui, sunt puine studii randomizate care s compare diferite doze de aspirin. Contrar efectului antiplachetar, efectele adverse gastro-intestinale cresc la doze mai mari de aspirin.385
52
ntr-un studiu observational bine condus, s-a observat dublarea ulcerului peptic hemoragic cu creterea dozelor de aspirin de la 75 la 160 mg i o nou dublare cnd doza creste la 325 mg/zi.389 Totui, ntr-o meta-analiza a studiilor pe termen lung,390 nu s-a constatat o relaie clar doz-rspuns privind riscul hemoragiei gastrointestinale. Incidena hemoragiei gastrointestinale a fost de 2,30% cu aspirina n doze mai mici de 162,5 mg/zi vs 1,45% cu placebo, risc relativ 1,59 (95% CI 1,40-1,81). Riscul relativ in trialuri care utilizau doze mai mari (>162,5mg/zi) a fost 1,96 (95% CI 1,58 -2,43). In aceast metaanaliz, studiul larg US Physicians Health Study (USPHS) cu 325 mg administrate la dou zile domin grupul cu doza mic de aspirin, n timp ce Trialul Swedish Angina Aspirin Trial (SPAT) (75mg/zi) nu a fost inclus. Definitii i raportri variabile privind hemoragiile gastrointestinale se pot confunda n compararea datelor studiilor ce utilizau doze diferite de aspirin. Terapia antiplachetar la pacienii cu hemoragii gastrointestinale superioare este comentat dup terapia cu clopidogrel. Hemoragiile intracraniene pot crete la administrarea oricrui medicament antiplachetar. Riscul relativ de a suferi de o hemoragie intracranian crete cu 30%,391 dar riscul absolute a acestei complicate atribuibil terapiei antiplachetare este mai mic de 1 la 1000 pacient-ani de tratament cu doze de aspirin > 75 mg/zi.383'385 Nu exists nici o dovad privind dependena de doza i riscul de hemoragie intracranian atunci cnd aspirina se administreaz ntre limitele terapeutic eficiente. La pacieni cu boal vascular aterosclerotic, la care principala etiologie a accidentului vascular cerebral este ischemic, efectul net al tratamentului cu aspirin privind accidentul vascular cerebral este evident benefic.383,385 Deci, doza de aspirin trebuie s fie cea mai sczut-eficient pentru a optimiza balana ntre castigul terapeutic i efectele gastrointestinale adverse ce se pot produce n timpul terapiei cronice. SPAT a artat o reducere de 34% a IM sau decesului cardiac, corespunztor unei reduceri absolute a riscului (RAR) de 1%/an, cu aspirina n doza de 75mg/zi comparativ cu placebo la pacienii tratai cu sotalol n angina pectorals stabil.47 Tratamentul cu doze mici de aspirin a crescut uor riscul de hemoragie gastrointestinal major (11 vs. 6 cazuri n timpul a mai mult de 4000 pacieni-ani de tratament n fiecare grup). Tratamentul a fost intrerupt datorit efectelor adverse la 109 pacieni tratai cu aspirin vs 100 pacieni din grupul tratai cu placebo.47 Deci, aspirina 75 mg/zi este eficient i bine tolerate n angina pectorals stabil. Tratamentul unui subgrup mic de medici cu angin pectorals cu 325 mg aspirin la fiecare dou zile (comparativ cu placebo) a determinat o reducere semnificativ a IM nonfatal n USPHS.392 Doze mici de aspirin zilnic (75mg) sunt, deci, preferate n idea de a crete compliana (prin administrarea de rutin, zilnic) i pentru a reduce riscul efectelor adverse i a interaciunilor. Inhibitorii cox-2 i AINS. Inhibiia cox-2 reduce producia de prostaciclina, care are efect vasodilatator i inhibitor plachetar. Atenuarea formrii prostaciclinei poate predispune la creterea tensiunii arteriale, accelerarea aterogenezei, i tromboza suprapus rupturii n plac.393 Retragerea recent a rofecoxib (Vioxx), un inhibitor cox-2 nalt selective, a fost determinate de identificarea unui risc crescut de evenimente coronariene serioase intr-un trial placebo-controlat de prevenie a cancerului.394 Un risc crescut de apariie a IM fatal i non-fatal a fost de asemenea descoperit ntr-o meta-analiz a altor trialuri randomizate cu rofecoxib.395 Exista, de asemenea dovezi susinute privind efectele dauntoare a inhibiiei
53
cox-2 rezultate din studii observationale.396 Un trial de prevenie a cancerului cu celecoxib a artat o relaie privind creterea riscului de suferint cardiovascular legat de doz, cu HRs de 2,3 (95% CI 0,9-5,5) si 3,4 (1,4-7,8) pentru 200 i, respectiv 400mg celecoxib bid.397 Un studiu placebo controlat cu parecoxib/valdecoxib (iv + terapie po) pentru tratamentul durerii post-operatorii dup By-pass aortocoronarian a artat o cretere a riscului de evenimente cardiovasculare n numai 10 zile de la tratamentul cu inhibitori cox-2.398 Deci, exists indicaii din studii ce au evaluat diferii inhibitori cox-2 c acetia pot crete riscul de evenimente trombotice coronariene n populaii de pacieni cu nivel diferit de risc cardiovascular. n plus, inhibiia COX 2 crete riscul de stroke, insuficienta cardiac, i hipertensiune arterial. 3" utilizarea inhibiiei COX2 neantagonizat (i.e. fr inhibiie simultan efectiv a COX 1 plachetar) trebuie evitat la pacienii cu angin pectoral stabil. Inhibitorii reversibili, non-selectivi ai COX ( AINS) pot inhiba producia de tromboxan i agregarea plachetar, 400' 401 cum s-a demonstrat pentru naproxen.402 Totui, AINS reversibili inhib rar producia de tromboxan la fel de eficient ca aspirina, 385 i s-a artat ca activitatea rezidual COX- 1 plachetar mai mic de 5% este suficient pentru a susine agregarea plachetar totals.
403
efectele cardio-protectoare
ale tratamentului cu naproxen au fost discutate, 404-407 dar balana dovezilor evidentiaz c AINS neselective cresc de asemenea riscul complicaiilor cardiovas-culare. 396 Este recomandat utilizarea intiial a parace-tamolului. Dac AINS sunt necesare, trebuie utilizate n cea mai mic doz eficient, i pentru cea mai scurt durat de timp posibil. O avertizare a fost recent emis de FDA pentru naproxen.
408
tratamentul cu AINS, atunci cnd e indicat pentru alte motive, trebuie combinat cu doze sczute de aspirina pentru a asigura inhibiia plachetar eficient la pacienii cu angina pectoral stabil. In aceste situaii, ibuprofenul trebuie evitat pentru c acest AINS impiedic aspirina s acetileze ireversibil enzina COX - 1 plachetar, ca i naproxenul.409,
410
Diclofenacul este un AINS relativ selectiv COX - 2, i de
aceea un slab inhibitor plachetar i nu interfer cu efectele antiplachetare ale aspirinei i poate fi utilizat n combinaie cu aspirina. Clopidogrel. Clopidogrelul i ticlopidina sunt tienopi-ridine care actioneaz ca antagoniti noncompetitivi ai receptorului ADP i au efecte antitrombotice similare aspirinei. 385 Eficacitatea ticlopidinei a fost n principal documentat n Stroke i ICP385,
387
i a fost nlocuit de clopidogrel datorit riscului de
neutropenie i trombo-ciopenie i a efectelor adverse mai simptomatice dect ale ticlopidinei. Studiul principal care a documentat utilizarea clopidogrelului n BCI stabil este CAPRIE,412 care a inclus trei grupuri la fel de mari de pacieni cu IM precedent, stroke precedent, sau boal vascular periferic (BVP). 412 comparativ cu aspirina 325 mg/zi , care poate fi mai puin eficient dect 75 mg/zi (vezi fig 7 n meta-analiza colaborativ a trialurilor randomizate
412 387
), clopidogrelul 75 mg/zi a fost uor mai
eficient (ARR 0.51 % / an; P = 0,043) n prevenirea complicaiilor cardiovasculare la pacienii cu risc nalt. Comparnd evoluia pacienilor din cele trei subgrupuri nrolate n CAPRIE, beneficiu clopidogrelului apare doar n subgrupul BVP.412 hemoragia gastrointestinal a fost doar uor mai puin frecvent, cu clopidogrel comparativ cu aspirina (1,99 vs. 2,66% timp de 1,9 ani de tratament), n ciuda dozelor mari de aspirin412 este posibil ca beneficiul clopidogrelului s fi fost supra-estimat pentru ca doza
54
de aspirin cu care a fost comparat (325 mg) ar putea s nu fie cea mai eficient doz. Studiul CAPRIE nu a inclus pacieni cu intoleranta la aspirin, i nu este cunoscut riscul hemoragiei gastrointestinale n timpul tratamentului cu clopidogrel comparativ cu placebo. Clopidogrelul este mai scump dect aspirina dar poate fi considerat la pacienii cu intoleranta la aspirina i risc semnificativ de tromboz arterial. Intolerana gastrointestinal poate fi controlat diferit (aa cum vom vedea prezentat mai jos). Dup stentare coronarian, sindrom coronarian acut sau IM cu supradenivelare de ST clopidogrel poate fi combinat cu aspirina pentru o perioad defi-nit de timp, dar terapia combinat nu este curent recomandat n angina pectorals stabil. Tratamentul cu clopidogrel crete riscul de sngerare sever asociat chirurgiei de bypass aorto-coronarian.413 O cauz foarte discutat a variabilitatii rspunsului la clopidogrel este interaciunea intermedicamentoas, deoarece clopidogrelul isi formeaz metabolitul (metabo-liii) activ via metabolismul mediat de CYP3A4. Studiul lui Lau i col.
414
a artat c atorvastatinul, nu i pravastatinul inhib
dependent de doza clopidogrelul pe calea activrii plachetare mediate de ADP. Studiul a artat de asemenea interaciuni previzibile ntre clopidogrel i antibiotice care inhib (eritromicina i troleandomicina) sau indue (rifan-ticina) CYP3A4.
414
Alt studiu cu clopidogrel n tratament de
meninere, nu a gsit nicio interaciune cu atorvastatinul n doze mici (10 mg / zi).415 efectele pe termen scurt ale dozei de ncarcare de 300 mg de clopidogrel asociat ICP, pot416 sau nu pot417 fi atenuate de cotratamentul cu statine lipofilice (atorvastatin, simvastatin i lovastatin). Efectele unei doze de ncarcare de 600 mg par s nu fie afectate de tratamentul cu atorvastatin sau simvastatin.418, 419 analize observaionale post-hoc privind prognosticul pacienilor care urmeaz co-tratament de meninere cu clopidogrel i statin nu au aratat diferene n prognostic, dar nu exists studii prospective cu un design corespunztor care s se adreseze aceastui aspect. Datele registrului GRACE indic faptul c tratamentul cu statin are un beneficiu supli-mentar celui cu clopidogrel, aa cum era de ateptat.420 Deci, literatura privind interaciunea statin-clopidogrel este inconsistent i importana interaciuniii ntre terapia de meninere cu statine lipofilice i clopidogrel nu este n prezent cunoscut. Terapia antiplachetar la pacienii cu intoleranta gastrointestinal la aspirin Hemoragia gastrointestinal poate avea o frecventa crescut cu orice tratament antipla-chetar, dar mrimea acestui efect, cu clopidogrel nu este cunoscut n absena datelor de trialuri placebo - contro-late. S-a speculat c tratamentul antiplachetar interfera cu procesul normal de vindecare a plgilor, interferenta ce limiteaz progresia eroziunilor gastrice subclinice relativ comune (2% / lun fr nici un tratament), datorit eliberrii sczute a factorilor de cretere plachetari depozitai cum ar fi VEGF. 421 n plus, aspirina determin leziuni ale mucoasei gastrice dependent de doza, care pot crete inci-dena i severitatea eroziunilor. Hemoragiile gastrointestinale superioare datorate aspirinei i terapiei cu AINS pot fi atenuate prin inhibiia secreiei acide gastrice. Eradicarea infeciei cu Helicobacter pylori, dac este prezent, reduce de asemenea riscul hemoragiilor gastrointestinale asociate aspirinei. Printre diferitele terapii de reducere a aciditatii disponi-bile, tratamentul cu inhibitoriii pompei de protoni (IPP) a fost cel mai bine documentat. Deci, 30 mg / zi de lanso-prazol a redus recurena complicaiilor
55
ulcerului de la 14,8% n grupul placebo, la 1,6% (P= 0,008) n timpul celor 12 luni de supraveghere a pacienilor cu ulcer gastro-duodenal, tratai cu 1000 mg de aspirina, dup eradicarea H. pylori.
423
Un
studiu recent a artat c adugarea unui IPP (esomeprazol 40mg/ zi) la aspirina ( 80 mg / zi) a fost superioar nlocuirii cu clopidogrel pentru prevenia hemoragiilor recurente ulceroase la pacienii cu ulcer i boala vascular. Dipiridamol i anticoagulante. Dipiridamolul nu este recomandat pentru tratamentul antitrombotic n angina stabil din cauz eficacitatii sczute antitrombotice
387
i a riscului de nrutatire a simptomelor
anginoase datorit fe-nomenului de furt coronarian.425 medicamentele anticoagulante (warfarina sau inhibitorii trombinei), care sunt o alternativ sau combinai cu aspirin la anumii pacieni cu risc nalt, cum ar fi post-IM, nu sunt indicai n populaia general cu angin stabil dac nu au o indicaie aparte cum ar fi fibrilaia atrial. Rezistena la aspirin Problemele posibile legate de rezistena la aspirina" sunt de un interes considerabil
386, 426
i au fost mult discutate. Totui, fenomenul este insufi-cient definit i poate fi
caracterizat prin apariia eveni-mentelor cardiovasculare n ciuda terapiei (i.e. insucces terapeutic) sau prin rezistena la efectele farmacologice ale aspirinei determinat prin diferite metode de laborator. Nu exists n prezent un standard de aur cu care s se evalue-ze rezistena la aspirin i cercetari viitoare sunt necesare nainte de a trage concluzii i de a implementa scheme terapeutice.385 Deci, rezistena la aspirin este nca o problems de cercetat, privind monitorizarea i managementul pacienilor cu rspuns insuficient la aspirin.427 O problem similar se prefigureaz privind rezistena la clopidogrel i este la fel de neclar cum trebuie abordat.428 - 430 Medicaia hipolipemiant. Tratamentul cu statine reduce riscul complicaiilor cardiovasculare aterosclerotice att in prevenia primar ct i n cea secundar.431 La pacientii cu boal vascular aterosclerotic, simvastatinul
432 433 434
i pravastatinul
'
reduc incidena complicaiilor cardiovasculare
serioase cu aproximativ 30%. Studiul HEART Protection (HPS)435 i Prospective Pravastatin Pulling Project (PPPP) care includ prevenia primar,433 au fost suficient de largi pentru a demonstra reducerea mortalitatii. Analizele subgrupurilor indic de asemenea efecte benefice la pacienii diabetici cu boal vascular
436, 437
i beneficii ale terapiei cu statine au fost dovedite si la vrstnici (> 70 ani). 435'438 la
pacienii diabetici fr boal vascular manifests, simvastatinul 40 mg/ zi 437 i atorvastatin 10 mg/ zi 439 au oferit protecie primar similar mpotriva evenimen-telor cardiovasculare majore. Reducerea evenimentelor cardiovasculare majore, a fost observat de asemenea n trialul placebo- controlat Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trail - Lypid Lowering Arm ( ASCOT-LLA)
440
care a evaluat
tratamentul cu atorvastatin n prevenia primar a BCI la pacienii hipertensivi cu colesterolemie totals <6,5 mmol / 1. Adugat nivelului relativ sczut de colesterol, controlul tensiunii arteriale n acest studiu, a fost excelent, rezultnd ntr-un risc absolut sczut de deces i IM la aceast populaie de pacieni. Prin urmare, dei reducerea riscului relativ a evenimetelor coronariene totale a fost 36%, ARR-ul la tratamentul cu statin a fost doar de 0,34% pe an, privind decesul sau IM.
440
niciun trial nu a fost
efectuat specific la pacienii cu angin pectorals stabil, dar acetia au constituit o proporie
56
semnificativ n trialurile menionate. In studiul HPS, de exemplu, 41% din pacieni au fost post-IM, i 24% aveau alte forme de BCI . Statinele scad colesterolul eficient,431 dar i alte meca-nisme dect inhibiia sintezei de colesterol, cum ar fi efecte antiinflamatorii i antitrombotice,441"
444
pot contribui la reducerea riscului cardiovascular. La

445
pacienii cu angin stabil s-a artat c pretratamentul cu atorvastatin timp de 7 zile, comparat cu placebo, naintea ICP, a redus injuria miocardic procedural, evaluat prin markeri biochimici. Aceasta
protecie miocardic asigurat de tratamentul cu atorvastatin n doze mari pe termen scurt, poate fi legat de efectele non-lipidice ale tratamentului cu statine. Beneficii relative similare ale tratamentului cu statine pe termen lung au fost observate la pacienii cu diferite nivele pre-tratament ale colesterolului seric, chiar i n domeniul normalului.433,435,439 Deci, recomandarea de a trata cu statine poate fi ghidat att de nivelul riscului cardiovascular al pacientului ct i de nivelul colesterolului (de la valori normale pn la un nivel moderat crescut). In ceea ce privete tensiunea arterial (discutat mai jos), riscul asociat cu colesterolemia crete liniar-logaritmic de la un nivel normal- sczut,431 i este dificil de evaluat importana relativ a scderii colesterolului i alte efecte ale tratamentului cu statin privind beneficiile terapeutice obinute. O meta-analiz recent privind efectele diferitelor terapii hipolipemiante asupra mortalitatii au concluzionat c statinele i acizii grai n-3 reduc mortalitatea, n timp ce fibratii, rasinile, niacina i interveniile n dieta au euat s realizeze aceasta; o tendinta de a reduce mortalitatea a fost contracarat de creterea mortalitatii non-cardiace n trialurile cu fibrai. Ghidurile de Prevenie Europene actuale sugereaz o ints terapeutic <4,5 mmol/L (175mg/dL) pentru colesterolul total si 2,5 mmol/L (96 mg/dL) pentru LDL-colesterol la pacienii cu BCI documentat i chiar la cei cu risc multifactorial persistent crescut (risc >5% de evenimente fatale cardiovasculare n urmtorii 10 ani). Totui, cteva studii au artat c nivelul proteinei -C reactive prezice un prognostic bun n timpul terapiei cu statine ca i nivelul colesterolului i aceti doi markeri ai rspunsului la statine sunt aditivi.444 Aceste analize ale datelor din trialurile clini-ce sugereaz c efectele independente de colesterol ale terapiei cu statine pot fi de importanta clinic. Deci, selec-ia pacienilor bazat pe nivelul colesterolului i terapia avnd ca ints exclusiv colesterolemia, nu exploateaz pe de-a ntregul beneficiile tratamentului cu statine. Terapia cu statine trebuie considerat ntotdeaun la pacienii cu BCI stabil i angin stabil, avnd n vedere riscul lor crescut i dovada beneficiului scderii colesterolului chiar i n interiorul intervalului de valori normale. 446 Terapia trebuie s ating acea doz de statin documentat a reduce morbiditatea/mortalitea n trialurile clinice. Dac aceast doz nu este suficient, pentru a atinge nivelul de colesterol total i LDLcolesterol inta mentionat mai sus, doza de terapie cu statine poate fi crescut n limitele toleranei pacientului pentru a atinge nivelul tint. Dozele zilnice de statin cu documetaie solid n studiile mai sus menionate sunt: simvastatin 40 mg, pravastatin 40 mg, i atorvastatin 10 mg. Recent, s-a aratat c tratamentul doze crescute de atorvastatina (80 mg/zi) a redus riscul evenimentelor cardiovasculare comparativ cu doza de 10 mg de atorvastatin sau simvastatin -24 mg la pacienii cu BCI stabil.447,448 Creterea eficacitatii tratamentului cu doze mari de atorvastatin a fost nsoit de creterea de 6 ori a enzimelor de citoliz hepatic (de la 0,2 la 1,2 %; P O.001), dar nu i
57
de creterea simptomelor de mialgie. pacienilor cu risc nalt.
447
tratamentul cu doze mari de atorvastatin trebuie rezervat
Tratamentul cu statine este asociat cu puine efecte adverse dar leziunile musculaturii scheletice (simptome, creterea CK i rareori, rabdomioliza) pot surveni i enzimele hepatice trebuie de asemenea monitorizate dup iniierea terapiei. Tulburrile gastrointestinale pot limita doza. Dac statinele sunt prost tolerate la doze nalte, sau controlul lipidic nu se realizeaz cu cea mai nalt doz de statin, reducerea dozei de statin i adugarea inhibitoru-lui absorbiei de colesterol, ezetimibe, poate permite reducerea adecvat a colesterolului.449 Efectele asupra morbi-ditatii i mortalitatii acestei combinaii terapeutice nu au fost nc documentate. Alte medicamemente dect statinele care modific pro-filul lipidic, e.g. fibrai, rasini, sau acid nicotinic cu elibe-rare prelungit, i combinative lor cu statine i alte hipoli-pemiante pot fi necesare pentru controlul nivelului lipide-lor la poacienii cu dislipidemie sever. Aceasta este n mod special adevrat, pentru cei cu nivel sczut al HDL colesterolului i nivel crescut al trigliceridelor.431,450,451 Totui, beneficiile tratamentului gemfibrozil n studiul VA-HIT au fost preponderent gsite la brbai cu rezistenta la insulin.452 Combinaia fibrailor cu statine crete riscul miopatiei asociate, dar s-a dovedit recent c fenofibratul nu interfer cu catabolismul statinelor i este de aceea mai puin probabil s creasc riscul miopatiei cnd e combinat cu doze moderate de statin.
453,454 364
n meta-analiza lui Studer i col.
terapia cu fibrai nu a fost asociatcu reducerea ratei de deces total. Similar, trialul FIELD publicat recent, care a comparat fenofibratul i placebo n 9795 pacieni cu diabet cu tip 2, nu a gsit un beneficiu privind mortalitatea i nici o reducere semnificativ a endpointului primar combinat din deces coronarian i IM non-fatal. 455 Deci tratamentul cu gemfibrozil poate fi considerat la pacienii cu risc nalt cu HDL colesterol sczut, dar lipsete o susinere suficient pentru o mai larg utilizare a fibrailor. Torcetrapib este un nou medicament care s-a artat c ridic HDL colesterol eficient,456 dar deocamdat nu sunt dovezi suficiente pentru a face recomandri universale privind inta HDL sau a nivelului de trigliceride de atins de farmacoterapie n populaia general cu angina. Totui, terapia asociat terapiei cu statine poate fi considerat pe baze individualizate la pacienii care au dislipidemie sever i rmn la risc nalt dup msuri convenional (motalitate cardiovascular exprimat > 2% /an). Inhibitorii enzimei de conversie (IEC). IEC reprezint un tratament bine stabilit pentru hipertensiunea arterial i insuficiena cardiac, dar nu s-a dovedit s confere o pro-tecie general mai bun mpotriva complicaiilor cardio-vasculare n hipertensiune, comparativ cu cea determinat de alte medicamente hipertensive.457-459 IEC sau blocantii receptorului de angiotensina (BRA) sunt recomandai pentru tratamentul pacientului diabetic cu microalbuminu-rie pentru a preveni progresia disfunciei renale ca medicare de prim linie n tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienii diabetici. Datorit reducerii mortalitatii cardiace i a IM n tria-lurile ce au studiat IEC pentru insuficiena cardiac i post-IM, IEC au fost studiai i n terapia preventiv secundar la pacienii cu boal coronarian fr insuficienta cardia-c. 252,460,461 Studiul HOPE a inclus pacieni cu risc nalt i boal cardiovascular
58
documentat (coronarian sau non-coronarian) sau diabet zaharat i cel puin un alt factor de risc asociat, care au fost randomizai pentru tratamentul cu ramipril sau placebo timp de 5 ani.460 Studiul EUROPA a inclus pacieni cu BCI stabil cu un spectru larg de factori de risc dar fr insuficienta cardiac clinic, care au fost randomizai tratamentului cu perindopril sau placebo timp de 4,2 ani.461 Studiul PEACE a inclus pacieni cu BCI stabil, fr insuficienta cardiac clinic, care au fost tratatai cu trandolapril sau placebo timp de 4,8 ani.252 Aa cum este artat n Figura 1, rata anual a mortalitatii cardiovasculare n grupurile placebo a variat de la 0.8% (PEACE) la 1,6% (HOPE). Iniial, diferenele n riscul cardiovascular au fost asociate diferenelor n terapie. Reducerea relativ a riscului pentru endpointul primar compus a fost de 20% n studiul HOPE i EUROPA, n timp ce n studiul PEACE nu s-a decelat reducerea semnificativ a riscului datorat inhibiiei cu IEC. Din nefericire, rezultatele celor trei studii nu sunt direct comparabile datorit seleciei diferite a endpointurilor. Privind reducerea riscului de deces cardiovascular, studiul HOPE a rapor-tat o reducere relativ a riscului cu 26% (95 CI 13-36), EUROPA 14% (95% CI -3 la 28) i PEACE 5% (95% CI-19 la 24). Cea mai ridicat reducere relativ a riscului a fost observat pentru stroke n studiul HOPE (RR 0,68; 95% CI 0,56-0,84), care nu a fost raportat n EUROPA, dar tindea spre reducere n PEACE (RR 0,93; 95% CI 0,81-1,12).252 Toate cele trei studii au raportat o reducere semnificativ a insuficienei cardiace n urma tratamentului cu IEC. Beneficiile tratamentului cu IEC au fost deci mai mici n studiul PEACE dect n studiile HOPE sau EUROPA. O explicate posibil pentru aceste rezultate diferite poate fi diferenta ntre cele trei tipuri de IEC studiat i doza folosit. Totui, doza de trandolapril utilizat n PEACE a fost asociat cu o reducere semnificativ de 25% a dece-sului cardiovascular i 29 % a insuficienei cardiace severe, dar o reducere mai puin important n IM non-fatal (-14%, NS) la pacienii post IM fr disfuncie de VS, nrolai consecutiv n studiul TRACE.462 Tensiunea arterial la nrolarea populaiei din studiul PEACE a fost mai mic (133/78 mmHg), dect n celelalte dou studii. Rata revascularizrii anterioare nrolarii a fost de la 44% (HOPE) la 72 % (PEACE) i terapia medicamentoas la nrolare era diferit n cele dou studii. Terapia hipolipe-miant a fost administrat doar la 29% din pacientii nrolai n studiul HOPE comparativ cu 70% n PEACE; datele corespunzatoare pentru terapia antitrombotic au fost de 76 vs 96% i respectiv pentru terapia beta-blocant de 40% vs 60%. n schimb, utilizarea blocantele canalelor de calciu (BCC) la nrolarea n studiul HOPE era mult mai frecvent. n mare, pacienii din PEACE prezentau un risc cardiovascular absolut de deces mai mic dect pacienii din HOPE sau EUROPA. Diferenele privind riscul la nrolare i terapiile nelegate de studiu pot s fi contribuit semni-ficativ la diferenele n evoluia cardiovascular la pacientii care au primit tratament cu IEC. Efectele relative ale ramiprilului i perindoprilului asupra evoluiei cardiovasculare au fost similare n popu-laia cu risc nalt i intermediar, respectiv, dei din motive diferite, ARR a fost mai mare n populaia cu riscul absolut cel mai nalt. (MICRO-HOPE).463 Analiza pe sub-grupuri predefinite n EUROPA i HOPE n relaie cu factori individuali ce afecteaz riscul ca vrsta, diabetul zaharat, IM precedent, boala vascular non-coronarian i micro-albuminuria, au artat un beneficiu relativ similar, deter-minat de terapia cu IEC, n aproape toate subgrupele.
59
Efectul de reducere a tensiunii arteriale datorat IEC poate s fi contribuit la efectele benefice obsevate n HOPE i EUROPA. n HOPE, tensiunea necontrolat a fost un criteriu de excludere i TA medie la nrolare a fost de 139/79 mmHg.460 Diferena tensiunii arteriale de 3/2 mmHg ntre ramipril i placebo460 ar fi putut fi subestimat datorit dozei de seara de ramipril i masurarea tensiunii arteriale n cabinet n ziua urmatoare. Un substudiu HOPE cu monitorizare ambulatorie 24 de ore a TA, a raportat o diferenta a tensiunii arteriale de 10/4 mmHg n 24 de ore i de 17/8 mmHg n timpul nopii, comparativ cu 8/2mmHg la msurarea n cabinet a tensiunii arteriale, n acelai studm.464 n EUROPA, pacienii cu hipertensiune necontrolat (>180/100 mmHg) au fost deasemenea exclui, tensiunea arterial medie la debut a fost 137/82 mmHg. Diferena de tensiune arterial ntre tratamentul cu perindopril i placebo a fost de 5/2 mmHg461, dar diferene mai mari se pot ntlni la subgrupuri de pacieni. n orice caz, analiza efectului tratamentului n concordanta cu percentilul 3 sau 4 peste tensiunea arterial sau scderea tensiunii arteriale sub tratament are beneficii semnificative la toate grupurile, chiar i n cele cu cea mai mic tensiune de baz sau cu scdere mic sub tratament465. Beneficiile reducerii tensiunii arteriale pot aprea la subgrupuri de pacieni cu hipertensiune arterial, dar scderea tensiunii arteriale este aso-ciat cu un risc cardiovascular mai sczut466 Astfel, e difi-cil de separat efectele determinate de tensiunea arterial de protectia independenta de tensiunea arterial datorata blocrii IEC n angina pectoral stabil. Mai multe date cu privire la reducerea tensiunii arteriale cu IEC n boala coronarian stabil pot fi obinute din trialul CAMELOT.
467
n acest studiu, pacienii cu boal coronarian demonstrat
angiografic, dei nu neaprat obstructiv, i cu tensiune arterial normals (media TA 129/78 mmHg) au fost randomizai cu amlodipin, enala-pril sau placebo i au fost urmrii timp de 2 ani. 60% din pacieni au avut hipertensiune i acetia au fost bine tratai (83% cu statine, 75% cu beta-blocani, i 95% cu aspirin). Reducerea tensiunii arteriale (5 mm/2 mm) a fost aproape identic n cele dou grupe de pacieni cu medicaie activ. Studiul nu a reuit s demonstreze efecte pe obiectivele majore (=670 pacieni pe grup), dar o analiz post hoc' a endpoint-ului combinat pe moarte cardiovascular, stroke i infarct miocardic a artat o reducere a riscului relativ nesemnificativ cu enalapril (29%) i amlodipin (30%). Mai mult, un substudiu IVUS pe 274 pacieni a artat core-latia semnificativ ntre progresia ateromatozei i reducerea tensiunii arteriale chiar i n cazul valorilor normale ale tensiunii arteriale. Studiul VALUE, recent prezentat, n care s-a comparat tratamentul antihipertensiv cu amlodipin i valsartan la 15.245 de pacieni (46% dintre acetia aveau boal coronarian ) pe o perioad de 4.2 ani, a artat c scderea tensiunii arteriale este mult mai important dect tipul de medicament folosit.468 Aceste studii susin beneficiile scderii tensiunii arteriale sugerate de date epidemiologice466 i efectele similare n scderea tensiunii arteriale cu IEC sau sartani cnd sunt comparai cu blocante de canale de calciu. 457,458 Un raport al studiului ASCOT indic faptul c tensiunea arterial singur nu ine cont de rezultatele diferitelor regimuri de tratament, combinaia dintre blocante de canale de calciu i IEC aducnd reduceri mai mari dect combinaia dintre beta-blocate i diuretic. 469
60
Oricum, editorialul asociat scoate n eviden c diferenele n cadrul tensiunii arteriale pot explica complet diferenele ntre cele dou grupuri. 470 Beneficiile scderii tensiunii arteriale pn la valori normale sunt maxime la pacienii cu cel mai mare risc,
471
n special la cei cu boal vascular stabil, dar nivelul tensiunii arteriale sub care un beneficiu
apreciabil clinic poate fi observat. Ramiprilul i perindoprilul comparate cu placebo au realizat scderea tensiunii arteriale, contribuind astfel probabil la reducerea riscului n studiile HOPE i EUROPA, dar i cardioprotecie.441 Mai mult, rolul IEC n tratamentul insuficienei cardiace sau disfunciei sistolice de VS, 472 i n tratamentul pacienilor diabetici cu afectare renal e bine stabilit.
370
Astfel, este potrivit s considerm IEC n tratamentul
pacienilor cu angin pectorals stabil i care asociaz hipertensiune arterial, diabet, insuficienta cardiac, disfuncie asimptomatic de VS sau post-infarct miocardic. La pacienii fr angin i fr existena indicaiilor pentru tratamentul cu IEC, beneficiul anticipat al tratamentului cu IEC (sau sartani) ar trebui cntrit avnd n vedere costurile i efectele adverse. Efectul tratamentului cu ARB asupra prognosticului bolii cardiace ischemice este mai puin studiat, dar studiul VALIANT a artat efecte similare ale tratamentului cu valsartan i captopril la pacienii cu insuficienta cardiac post-infarct.473 Totui, studiul CHARM474 nu a artat beneficii semnificative ale candesartanului comparat cu placebo la pacienii cu funcie ventricular prezervat. Astfel, tratamentul cu sartani ar putea fi util n insuficiena cardiac, hipertensiune sau nefropatia diabetic la pacieni cu angin cnd IEC sunt indicai dar nu sunt tolerai, dar nu este nici o indicaie pentru ARB la pacienii cu funcie sistolic prezervat i fSr diabet ca prevenie secundar. Terapia de substituie hormonal Date epidemiologice au sugerat beneficii semnificative cardiovasculare postmenopauz datorat terapiei de substituie hormonal (TSH). ns recent, trialuri prospective, dublu-orb, placebo-controlate au artat c TSH cu o combinaie de preparate orale de estrogen/progestin ca prevenie primar nu ofer beneficii cardiovasculare printre femeile cu boal dovedit475'476 i c exists un risc crescut de a dezvolta boal cardiovascular i crete riscul de apariie al cancerului de sn.477 Prevenia primar cu estrogeni la pacientele cu hister-ectomie nu ofer protecie cardiovascular. recomand folosirea de rutin TSH pentru afeciunile cronice. Beta-blocante. Riscul de a prezenta moarte subit cardiac sau infarct miocardic a fost redus de beta-blocante cu 30% n trialurile post-infarct miocardic.480 O meta-analiz recent a efecte-lor beta-blocantelor asupra mortalitatii nu a adus beneficii n tratamentul acut, ci o reducere semnificativ a riscului relativ cu 24% ca prevenie secundar pe termen lung.481 Beta-blocantele cu activitate intrinsec simpaticomimetic par s aduc mai putin protecie, i se pare c cel mai frecvent agent prescris, atenololul, a avut dovezi slabe privind mortalitatea post-infarct.481 Deasemenea, o meta-analiz recent a efectelor atenololului asupra hipertensiu-nii pune la ndoial beneficiul oferit de acest medicament482 dei beta-blocantele ca efect de grup ofer protecie similar ca i alte antihipertensive n meta-analizele precedente. 457,458 ExtrapolnduM9
Noile ghiduri nu
61
se din trialurile post-IM efectele beta-blocantelor pot fi protective deasemenea la pacienii cu boal coronar stabil. Oricum, acestea nu au fost demonstrate intr-un trial placebo-controlat. Trialurile post-IM cu beta-blocante s-au realizat inainte de efectuarea altor terapii de prevenie secundar, cum ar fi tratamentul cu statine i IEC, care las indoieli privind eficacitatea ca prim terapie a strategiei "moderne" de tratament. Mari studii cu beta-blocante n angina stabil, APSIS i TIBET, nu au inclus grupuri placebo pentru a nu priva de tratament pacienii simptomatici pe perioade lungi de timp. n trialul APSIS, care a inclus 809 pacieni diagnosticai clinic cu angin pectoral, cu o urmrire medie de 3.4 ani (>1.400 pacienti-ani de tratament pentru fiecare grup)49 tratai cu verapamil SR (240-480 mg/zi) a asociat o rat a evenimentelor cardiovasculare similar cu tratamentul cu metoprolol CR (100-200 mg/zi). O urmrire ulterioar a studiului APSIS (pn la 9.1 ani) nu a modificat aceste constatri i a artat un prognostic bun al pacienilor cu angin stabil, n special n cazul femeilor fr diabet n comparaie cu restul populaiei.483 n trialul TIBET care a inclus 682 de pacieni cu angin pectorals indus de efort, pe o perioad de urmrire medie de 2 ani(=450 pacieni n fiecare grup) 48, efectele nifedipinei SR (20-40 mg) nu au diferit semnificativ de cele ale atenololului (50 mg), dar asocierea dintre cele dou medicamente s-a dovedit a fi avantajoas. Un studiu mai mic (=300 pacieni-ani) care a inclus pacieni cu boal coronarian i minime sau fr simpto-me de angin a comparat tratamentul cu atenolol vs placebo (trialul ASIST) i a artat o incident mai crescut a endpointului combinat care a inclus tratament n funcie de simptome n grupul placebo.484 Aceasta confirms beneficiul antianginos al beta-blocantelor, dar nu arat c acest tratament schimb prognosticul pacienilor cu angin stabil. Beta-1-blocantele- metoprolol sau bisoprolol s-au aratat a reduce efectiv evenimentele cardiace la pacienii cu insuficienta cardiac congestiv.485,486 Carvedilolul, un beta-blocant neselectiv care are i efecte alfa-blocante reduce deasemenea riscul de moarte i respitalizrile de cauz cardiac la pacienii cu insuficienta cardiac. 487 Blocante de canale de calciu Scderea frecvenei cardiace de ctre blocantele de canale de calciu (BCC) pot mbuntati prognosticul pacienilor post-IM, aa cum arat studiul DAVIT II cu verapamil i un subgrup la pacienii fr semne de insuficienta cardiac n studiul MDPIT cu diltiazem.489 De asemeni, n trialul INTERCEPT a existat o tendinta ctre reducerea morii cardiace subite, re-infarctizarea non-fatal i a ische-miei refractare i o reducere semnificativ nevoii de revas-cularizare printre pacienii care au suferit un infarct miocardic i au fost tratai cu diltiazem, comparativ cu cei care au primit placebo.490 Blocantele canalelor de calciu sunt i ageni antihipertensivi, fr avantaje ns fata de alte medicamente antihipertensive privind rezultatele clinice, dar tratamentul cu blocante le canalelor de calciu este asociat cu un risc crescut de insuficienta cardiac. 457-459 Prognosticul n boala coronariana stabil nu a fost valabil pentru blocantele de calciu dihidropiridinice pn de curnd. Trialurile mai vechi referitoare la nifedipina cu durat scurt de aciune nu au artat nici un
62
beneficiu privind endpointurile printre pacienii cu boala coronariana i chiar au crescut riscul de moarte la doze crescute de medicament.491 Aceast problems a adus n discuie eventualitatea unui antagonist de calciu i a artat c tratamentul cu medicamente vasodi-latatoare cu durat scurt de aciune, precum blocantele de calciu dihidropiridinice este inadecvat. O meta-analiz asupra siguranei administrrii nifedipinei n angina pectorals stabil a sugerat c acest medicament nu este sigur. 492 Trialul 493ACTION (Tabelul 5), recent publicat i care compar tratamentul cu nifedipin cu durat lung de aciune i placebo timp de 4,9 ani de tratament continuu la 7665 pacieni cu angin pectorals stabil este suficient de puternic semnificativ pentru morbiditate i mortalitate. Trialul ACTION nu a artat nici un beneficiu al tratamentului cu nifedipin cu durat lung de aciune comparativ cu placebo privind incidena morii, infarctului miocardic, anginei refractare, stroke-ului i a insuficienei cardiace. Tratamentul cu nifedipin tinde s creasc nevoia de revascularizare (HR 1.25; P=0.073), dar a redus nevoia by-pass-ului chirur-gical (HR 0.79; P=0.0021). Autorii au concluzionat c tratamentul cu nifedipin este sigur i reduce nevoia de intervenie coronarian493, dar nu are efecte semnifica-tive asupra complicaiilor grave ca moartea subit i infarctul miocardic. Un dezavantaj major al trialului ACTION este inclu-derea liber a pacienilor cu hipertensiune, dei efectele de scdere a tensiunii arteriale ale nifedipinei comparativ cu placebo era de ateptat s aduc beneficii nea-teptate strii de sntate (sau adugate) la efectele generate de efectele antiischemice sau alte efecte ale antagonitilor de calciu. Astfel, ACTION a inclus pacieni cu tensiunea arte-rial 200/ 105mmHg i 52% dintre pacieni au avut tensiuni de baz >140/90mmHg, dei tensiunea arterial medie a fost de 137/80 mmHg. Proporia pacienilor cu tensiu-ne arterial >140/90mmHg a fost redus la 35% n cadrul grupului de pacieni care au primit nifedipin i la 47% n cadrul grupului ce a primit placebo,493 indicnd c ncercrile de a obine tensiuni arteriale similare la partici-panii la studiu nu au fost suficiente. n medie, tratamentul cu nifedipin a detenninat o uoar, dar important cretere a frecvenei cardiace cu aproximativ 1 btaie pe minut i a redus tensiunea cu -6/3 mmHg. Subgrupul de analiz al studiului ACTION a artat beneficii semnificative ale tratamentului cu nifedipin la pacienii cu tensiune arterial de baz crescut, dar cu tendina de rezultate nefavo-rabile la cei ce aveau tensiunea mai mic de 140/90 mmHg. O reducere cu 6 mmHg a tensiunii arteriale sistolice ar fi de ateptat s reduc evenimentele cardiovasculare majore cu aproximativ 25%, conform analizei meta-regresionale a lui Staessen et al. ,458 i acest efect ar trebui s nu fie restricionat la pacienii cu hipertensiune arterial cert. Studiul467 CAMELOT a comparat efectul tratamentului cu amlodipin, enalapril sau placebo la 1991 pacieni cu boal coronarian stabil i tensiune arterial normals timp de 2 ani de tratament continuu. Dup cum am mai discutat, tratamentul cu amlodipin i enalapril a sczut valorile tensiunii arteriale n aceeai msur i se pare c reduce incidena complicaiilor majore similar, dei aceste rezultate nu au fost semnificative. Studiile APSIS49 i TIBET48 nu au fost placebo-controlate menite s determine efecte asupra mortalitatii, dar nu au artat diferene majore ntre betablocante i blocantele canalelor de calciu privind mortalitatea i
63
morbiditatea cardiovascular n timpul tratamentului de lung durat al anginei pectorale stabile. O metaanaliz ce a cuprins 72 de trialuri ce comparau efectele antagonitilor de calciu i ale betablocantelor n angina pectorals stabil a relevat rezultate similare ale celor dou clase de medi-camente. 494 Oricum, durata medie a studiilor n aceast metaanaliz a fost doar de 8 sptmni. O metaanaliz rezumat la doar 6 trialuri mari a ajuns la rezultate similare. 157 n concluzie, nu este nici o dovad care s ateste folo-sirea blocantelor canalelor de calciu n angina stabil necomplicat, dei efectul de scdere a frecvenei cardiace, pe care l au blocantele canalelor de calciu ar putea fi folosit ca o alternativ la beta-blocante, post infarct mio-cardic, i la pacienii fr insuficienta cardiac care nu tolereaz beta-blocantele. Recomandri n terapia farmacologic a pacienilor cu angin pectoral stabil pentru a le mbuntati prognosticul Clasa I 1. Aspirin 75 mg n fiecare zi la pacienii fr contra-indicaii specifice (sngerare gastrointestinal acti-v, alergie la aspirin, sau toleranta anterioar la aspirin (nivelul de eviden A) 2. Terapie cu statine la toi pacienii cu boal coronarian (nivelul de eviden A) 3. Terapie cu IECA la pacienii cu indicaii clare pentru inhibarea enzimei de conversie, cum ar fi hipertensiunea, insuficiena cardiac, disfuncia VS, infarct miocardic mai important cu disfuncie VS sau diabet (nivelul de eviden A) 4. Terapie oral cu betablocante la pacieni post infarct miocardic sau cu insuficienta cardiac (nivelul de eviden A) Clasa IIa 1. Terapie cu IECA la toi pacienii cu angin sau boal coronarian dovedit (nivelul de eviden B) 2. Clopidogrel ca alternativ a agenilor antiplachetari la pacienii cu angin stabil care nu pot lua aspirin (de ex. alergici la aspirin) (nivelul de eviden B) 3. Statine n doze mari la pacienii cu risc crescut (2% risc de moarte cardiovascular anual) , pacieni cu boal coronarian dovedit (nivelul de eviden B). Clasa IIb 1. Terapie cu fibrai la pacienii cu HDL sczut i cu trigliceride crescute care au diabet sau sindrom metabolic (nivel de eviden B). 2. Fibrai sau acid nicotinic ca terapie adjuvants la statine la pacienii cu HDL sczut i trigliceride crescute, ce au risc crescut (2% risc de moarte cardiovascular anual) (nivelul de eviden C). 12.6. Tratamentul farmacologic al simptomelor $i al ischemiei Simptomele anginei pectorale i semnele de ischemie (inclusiv de ischemie silenioas) pot fi reduse de medica-mente care reduc consumul de oxigen miocardic i/sau cresc fluxul sanguin spre zona ischemic. Cele mai folo-site medicamente antianginoase sunt beta-blocantele, blocantele de canale de calciu i nitraii.
64
Nitraii cu aciune scurt. Aciunea rapid a nitrogli-cerinei cu ameliorarea efectiv a simptomatologiei conduce la utilizarea acesteia n profilaxia crizelor anginoase. 157,377,495,496 ncetarea accesului anginos i a ischemiei mio-cardice este realizat prin efectele venodilatatoare i redu-cerea presiunii de umplere diastolic, care due la mbu-ntatirea perfuziei subendocardice. Vasodilataia coronarian i mpiedicarea vasospasmului ar putea de asemenea contribui. Tolerana la nitrai (vezi mai jos) se dezvolt la administrarea de nitroglicerin cu aciune scurt, ce ar trebui evitat. Prima cale de metabolizare a nitroglicerinei este calea oral. Absorbia pe cale oral este rapid i evit ficatul, conducnd la o cretere a biodisponibilitatii. Astfel, ncetarea eficient a durerii anginoase poate fi obinuta cu nitroglicerin sublingual, tablete sau spray. Tabletele au o durata mai lung a aciunii i pot fi recomandate pentru profilaxia acceselor anginoase. Tabletele de nitroglicerin se deterioreaz la expunerea la aer i dup deschiderea flacoanelor nu ar mai trebui utilizate mai mult de 3 luni; sprayul este mai stabil. Nitroglicerina poate cauza efecte secundare vasodilatatoare dependente de doz, cum ar fi cefaleea i roeaa. Supradoza poate determina hipoten-siune i activare simpatic reflex cu tahicardie, ducnd la angin 'paradoxal'. Un acces anginos care nu cedeaz la nitroglicerin ar putea sugera un posibil infarct miocardic. Aadar, pacienii ar trebui instruii cum s foloseasc nitroglicerina. Folosirea nitrailor cu aciune scurt e o bun si simpl metod de tratament alaturi de celelalte medica-mente. Nitraii cu aciune lung. Tratamentul cu nitrai cu aciune lung reduce frecvena i severitatea episoadelor anginoase, i pot crete tolerana la efort.157,377,495,496 Tratamentul este doar simptomatic, i studii post-infarct mio-cardic nu au reuit s demonstreze beneficiul unui astfel de tratament asupra prognosticului. 497,49S Efectele adverse sunt cele descrise mai devreme (cefalee i roeata). Cteva preparate de nitrai cu aciune lung sunt dispo-nibile. Dinitratul de isosorbid (ISDN) are o durat medie de aciune, i presupune administrarea n mai mult de o doz pe zi. Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) este disponi-bil n mai multe formule care asigur actiune prelungita pe o anumita perioada.(vezi mai jos). Nitroglicerina trans-dermic permite un control mai bun asupra duratei de aciune, dar sunt mai scumpe dect ISDN sau ISMN. Tolerana se poate dezvolta cnd administrarea continu a nitrailor atinge niveluri limits cu pierderea aciunii antianginoase. Astfel, pacienii tratai cu nitrai cu aciune lung ar trebui s aib un interval liber n fiecare zi pentru a menine efectele terapeutice ale nitrailor. Nitroglicerina trandermic nu este eficient i pacienii ar trebui s lase un interval liber n timpul zilei sau nopii; cu toate acestea, se poate produce o scdere a pragului anginos sau un fenomen de rebound al anginei la indepartarea patch-urilor.499-501 Nitroglicerina trandermic e mai frecvent asociat cu feno-mene de rebound dect n cazul tratamentului cu nitrai cu aciune lung.495 Beta-blocantele. Beta-blocantele au dovezi n prevenia episoadelor de angin i ischemie. 15^77.502^03 Ele reduc con-sumul de oxigen prin reducerea frecvenei cardiace i a contractilitatii, i prin reducerea tensiunii arteriale. Frecvena cardiac de repaus i la efort este redus de majori-tatea beta-blocantelor, cu excepia celor cu activitate parial agonists care reduc doar frecvena cardiac la efort. Crete-rea duratei diastolei amelioreaz perfuzia n ariile ische-mice i prin "furt coronarian invers", datorit rezistenelor vasculare crescute n zonele non-ischemice425. Beta-blocantele au rol bine definit deasemenea n tratamentul
65
hiperten-siunii arteriale. 28<s Blocantele beta-1 selective sunt la fel de eficace ca i beta-blocantele neselective indicnd faptul c neurotrans-miatorul simpatic al beta-1 blocrii selective, noradre-nalina este o tints primar pentru inhibiie. Agenii beta-1 blocani sunt preferai datorit avantajelor n ceea ce privete reaciile adverse n comparatie cu beta-blocantele neselective.157,377 Cei mai folosii ageni beta-1 blocani cu o bun documentare ca antianginoase sunt metoprolol, ateno-lol i bisoprolol. Efectele antianginoase i antiischemice sunt asociate cu gradul blocadei cardiace beta-1 adrenoceptoare, cu concentratia plasmatic a medicamentului, pe cnd efec-tul de scdere a tensiune arterial nu este. Pentru a obine o eficacitate pe 24 de ore ale beta-1 blocantului cu timp lung de njumtatire, de ex. bisoprolol sau o formul ce demonstreaz un profil extins al concentraiei plasmatice, de ex. metoprolol CR, poate fi folosit. Pentru atenolol (cu timp de njumtatire de 6-9 ore), dozajul zilnic de dou ori poate fi mai bun, dar creterea dozelor extind durata aciunii. Dozele int pentru efectele anti-anginoase complete sunt bisoprolol 10 mg/zi, metoprolol CR 200 mg/zi, atenolol 100 mg/zi (sau 50 mg de dou ori pe zi). Gradul beta-blocadei poate fi obi-nut prin test de efort. Beta-blocantele sunt medicamente antianginoase care cresc tolerana la efort, diminu simptomele i scad consumul de nitrai cu aciune scurt.157'377'502,503 Oricum, simptomele se pot agrava n cazul administrSrii de beta-blo-cante la pacienii cu angin vasospastic. Efectele adverse ale beta-blocantelor includ extremitati reci i bradicardie simptomatic, ambele fiind asociate cu inhibiie cardiac, i cresc simptomele respiratorii n astm, BPOC (mai puin frecvent n cazul agenilor beta-1 selectivi). Beta-blocantele pot provoca oboseal, dar 0,4% din pacieni din trialuri ntrerup tratamentul din acest motiv.504 n mod similar, depresia nu a fost crescut printre pacienii tratai cu betablocante i disfuncia sexual a fost descoperit doar la 5/1000 pacieni-ani de tratament (ducnd la ntreruperea n 2/1000 cazuri).505 Calitatea vieii, care a fost n mod extensiv studiat n tratamentul hipertensiunii arteriale este bine pstrat n cazul tratamentului cu beta-blocante,505'506 dar acestea nu au fost studiate sistematic la pacienii cu angin stabil.379 Variabilele psihosociale reflectnd calitatea vietii a fost similar influenat de tratamentul cu metoprolol i vera-pamil n studiul APSIS. Aadar, profilul efectelor secundare s-ar putea sa nu fie att de greu tolerabile pacienilor cum au fost percepute anterior. Blocante de canale de calciu (BCC) BCC au deasemenea un rol bine definit ca medicaie antianginoas.157377'467'502'503 Exists o heterogenitate a claselor de BCC care produc coronarodilatatie prin blocarea influ-xului ionilor de calciu prin canalele de tip L. BCC neselective (verapamil i diltiazem) reduc contractilitatea mio-cardic, frecvena cardiac i conducerea atrio-ventri-cular.157,377 Chiar i BCC (nifedipina, amlodipina, i felo-dipina) pot produce depresie cardiac dar aceasta poate fi obinut prin activare cardiac simpatic reflex cu mici creteri ale frecvenei cardiace care vor scdea n timp. Oricum semnele activrii simpatice pot fi vzute i dup luni de tratament cu BCC dihidropiridinice. 507 BCC cu durat lung de aciune (amlodipina) sau cu durata scurt de aciune (nifedipina, felodipina, verapamil, i diltiazem) sunt preferate pentru a minimiza fluctuaiile concentraiilor plasmatice i efectele cardiovasculare.508 Efectele secundare sunt de asemenea dependente de concentrate i strns legate de
66
rspunsul arterial vasodilatator (cefalee, roeata i edeme periferice). Aceste efecte sunt mai pro-nunate n cazul dihidropiridinelor. Verapamilul poate cauza constipaie. Efectele antianginoase ale BCC sunt n relaie cu scderea travaliului cardiac datorit vasodilataiei sistemice precum i coronariene la care se adaug vasospasmul.
157,377
BCC sunt eficiente n special la pacienii cu angin vasospastic (Prinzmetal), dar la
unii pacieni BCC pot accentua ischemia.509 Studiul CAMELOT467 a artat c efectele antianginoase ale amlodipinei comparate cu placebo au redus semnificativ spitalizarea pentru angina, precum i nevoia de revascula-rizare pe o perioad de doi ani de tratament. Tratamentul cu enalapril nu a fost asociat cu efecte similare pe ischemie. n studiul CAPE510 tratamentul cu amlodipina comparativ cu placebo a rezultat o modest dar semnificativ reducere a ischemiei la monitorizarea Holter (efectele placebo fiind mai degraba pronunate) dup 7 sptmni de tratament. Pacienii au relatat reduceri mari ale atacurilor anginoase (70 vs 44%) i o pronunat reducere a consumului de nitrogliceri-n (67 vs. 22%) n timpul celor 10 sptmni cu amlodi-pina comparativ cu placebo. Profilul efectelor secundare ale amlodipinei a fost favorabil n ambele studii CAMELOT i CAPE. n studiul ACTION dei nu a fost asociat cu o reducere a obiectivului primar (moarte subit, infarct miocardic acut, angina refractar, insuficienta cardiac nou descoperit, stroke i revascularizare periferic), terapia cu nifedipina a fost asociat cu reducerea nevoii de revascularizare prin by-pass. (HR 0.79, P = 0.002).493 Efectele antianginoase i antiischemice ale BCC sunt aditive la cele ale bete-blocantelor la muli, dar nu la toi pacienii. BCC dihidropiridinice sunt pretabile la combinaia cu beta-blocantele care contracareaz activarea simpatic cardiac reflex. Scderea frecvenei cardiace determinate de BCC poate determina tulburri de conducere la pacientii tratai cu beta-blocante. Toate BCC pot precipita insuficiena cardiac la pacienii predispui. ncercrile de a folosi BCC dihidropiridinice n tratamentul vasodilatator al insuficientei cardiace nu au avut succes. Oricum, amlopidina poate fi folosit n tratamentul anginei la pacienii cu insuficienta cardiac compensat dac nu poate fi controlat prin alt terapie (nitrai, beta-blocante). 5U Comparaie ntre beta-blocante i blocante de canale de calciu n tratamentul anginei stabile. Studiul IMAGE512 a comparat pacieni cu angin stabil tratai cu metoprolol retard 200 mg pe zi sau nipedipina SR 20 mg de dou ori pe zi timp de 6 sptmni (140 de pacieni n fiecare grup). Ambele au crescut tolerana la efort deasupra nivelului de baz cu mari mbunatatiri la pacienii ce au primit metoprolol (PO.05). Rspunsurile la cele dou medicamente au fost variabile i dificil de prezis. n studiul APSIS tratamentul cu verapamil SR pentru o lun a fost uor mai eficient dect metoprolol CR n creterea toleranei la efort513. Oricum, dei ischemia indus de efort a fost predictiv pentru evenimentele cardiovasculare n acest studiu efectele tratamentului pe termen scurt n ischemia indus de efort nu au prezis mbuntatirile pe termen lung. Aceasta scoate n eviden diferenele ntre tratamentul simptomatic i ischemie i rezultatele intite de tratament. Severitatea ischemiei reprezint un marker al severitatii bolii coronariene. Dar severitatea bolii este influenat de vulnerabilitatea plcii i tendina de complicate trombotice cnd placa devine instabil factori care nu sunt modificai de
67
agenii anti-ischemici tradiionali. Studiul TIBBS514 a artat efectele anti-ischemice i antianginoase ale bisoprololului i nifedipinei, dar bisoprololul a fost mai eficient. Studiul TIBET a comparat efectele atenololului, nifedipinei sau combinaia lor pe ischemia indus de efort ntr-un model dublu-orb. Ambele medicaii singure, sau n combinaie au adus mbuntatiri semni-ficative n parametrii de efort i reduceri semnificative ale ischemiei n activitati zilnice cnd au fost comparai cu placebo dar nu au fost diferene semnificative ntre grupuri pentru nici un parametru ischemie msurat. A fost retras din studiu un numr semnificativ de subieci datorit efectelor adverse n grupul cu nifedipina comparativ cu atenololul i n grupul combinat.48,515 Meta-analize care au comparat efectele beta-blocantelor i BCC n angina pectorals stabil, au artat c beta-blocantele sunt mai eficiente dect BCC n reducerea episoadelor de angin494, dar c efectele pe tolerana la efort i ischemie ale celor dou clase de medicamente sunt similare. 157,494 Aadar, n absena infarctului miocardic, datele actuale sugereaz c alegerea ntre un beta-blocant i un BCC ca tratament anti-anginos poate fi ghidat de tolerana individuals i de prezena altor boli i cotratament. Dac aceti factori sunt cntSrii egal, beta-blocantul este recomandat ca prim alegere. Comparaia ntre nitrai i beta-blocante sau BCC. Sunt relativ puine studii care s compare efectele antianginoase i anti-ischemice ale nitrailor cu durat de aciune cu beta-blocante sau BCC, i nu exists nici o documentaie n ceea ce privete posibilele efecte ale nitrailor asupra morbiditatii n angina pectorals stabil.494 A fost nesemnificativ scaderea consumului de nitroglicerin sub tratament cu beta-blocante, iar episoadele anginoase pe sptmn au fost mai puine n timpul tratamentului cu BCC comparativ cu nitra-ii cu durat de aciune lung n meta-analiza lui Heiden-reich et al.494 Astfel nitraii cu durat de aciune nu au niciun avantaj terapeutic fata de beta-blocante sau BCC. Activatorii canalelor de potasiu. Pricipalul agent al aces-tei clase, nicorandilul are un mecanism dual de aciune, i este un activator al canalelor de potasiu cu efecte nitrat-like.516 Nicorandil este administat la o doza uzual de 20 mgx2/zi pentru prevenia anginei. Tolerana efectului anti-anginos poate duce la o administrare cronic,517 i tolerana ncruciat cu nitraii nu pare s fie o problems.516 Alturi de proprietatile sale antianginoase, nicorandilul este presupus a avea proprietati cardioprotectoare.516,518 Trialul The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) a artat o reducere semni-ficativ a evenimentelor coronariene majore la pacienii cu angin stabil tratai cu nicorandil comparativ cu placebo, ca adjuvant la terapia conventional.254 Oricum rezultatele au fost ghidate de efectele nicorandilului n "spitalizarea pentru durere precordial" i riscul scderii privind moartea cardiac sau infarctul miocardic non-fatal timp de 1,6 ani de tratament a fost nesemnificativ254; astfel valoarea tratamentului a fost dovedit.518 Nicorandil nu este disponibil n alte tari. Alp ageni Inhitori ai nodului sinusal, cum ar fi ivabra-dina, care acioneaz prin inhibiia selectiv a curentului If, i are efect cronotrop negativ, att n repaus ct i la efort. Inhibiia If a demonstrat eficiena antianginoas461'519'520 i ivavra-dina poate fi folosit ca o alternativ la pacienii care nu tolereaz beta-blocantele. A fost nregistrat de EMEA pentru acest scop.
68
Agenii activ metabolic protejeaz de ischemie prin cre-terea metabolismului glucidic i implicit ai acizilor grai. Trimetazidina i ranolazina sunt considerate ambele antianginoase metabolice. n orice caz, s-a descoperit recent c ranolizina este un inhibitor al curentului tardiv de sodiu521, care este activat n cadrul ischemiei, conduce la supra-ncSrcarea cu calciu a miocardului ischemie, scade compliana, crete rigiditatea ventriculului stng i compresia capilar. Inhibiia curentului tardiv de sodiu de ctre ranolazina, combate aceste efecte i previne suprancrcarea cu calciu i consecinele subsecvente ale acesteia. 522,523 Ambele, trime-tazidina i ranolazina527,528 au dovedit c au eficienta antianginoas. Pot fi utilizate n combinaie cu ageni hemodina-mic activi, dei efectul lor principal nu este scderea frecven-ei cardiace sau a tensiunii. Trimetazidina a fost disponibil pentru mai muli ani, dar nu n toate tSrile. Ranolazina, dup investigaii intensive, nu a fost nc aprobat a fi utilizat de ctre EMEA. Nu s-a stabilit influena acestor medicamente asupra prognosticului pacienilor cu angin stabil. Molsidomina este un vasodilatator cu aciune similar nitrailor organici i n doze adecvate este un antiischemic eficient i antianginos 527. Nu este disponibil n alte tari. Recomadri pentru terapia farmacologic. Tratamentul antianginos ar trebui individualizat i monitorizat. Terapia cu nitrai cu aciune scurt ar trebui prescris tuturor pacienilor pentru rezolvarea imediat a simptomelor acute n funcie de toleranta. Dei diferite tipuri de medicamente au demonstrat a avea efecte antianginoase, n trialuri clinice, nu este obligatoriu s o ntalnim la fiecare pacient n parte. Tratamentul antianginos intensiv poate de asemenea fi dunator, aa cum s-a artat c trei antianginoase pot determina un mai mic control al simtomatologiei dect dou.
530,531
Astfel, dozajul
unui singur tratament ar trebui optimizat naintea adugrii unui al doilea, i este recomandat schimbarea combinaiilor de medicamente naintea ncercrii introducerii celui de-al treilea medicament. Un rspuns slab la tratament este totdeauna o dovad c medicamentul nu este eficient. Un algoritm de strategie pentru managementul medical al anginei stabile, dac revascularizarea nu este necesar dup o evaluare iniiala i a riscului, include tratamente care au ca scop s mbuntateasc prognosticul i simptomele i este artat n figura 7. Urmtoarele recomandSri privind terapia antianginoas i nivelul de eviden se refer la eficacitatea antianginoas i anti-ischemic doar dac este demonstrat. Recomandri n terapia farmacologic a pacienilor cu angin pectoral stabil pentru a le mbu ntal i simptomatologia i/sau reducerea ischemiei Clasa I 1. Administrarea de nitroglicerin pentru simptome acute i profilaxie (nivel de eviden B) 2. Testare a efectelor betal-blocantelor, i titrare pn la doza maxima; considerate a avea protecia pe ischemie pe 24 ore (nivel de eviden A) 3. n caz de intoleranta la beta-blocante, sau eficacitate slab n monoterapie, BCC (nivel de eviden A), nitrai cu durat de aciune lung (nivel de eviden A) sau nicorandil (nivel de eviden A)
69
4. Dac efectele beta-blocantelor sunt insuficiente n monoterapie se adaug BCC (nivel de eviden B) Clasa IIa 1. n caz de intoleranta la beta-blocante, inhibitor de nod sinusal (nivel de eviden B) 2. Dac monoterapia cu BCC sau terapia combinat este ineficient, nitrai cu durat de aciune lung sau nicorandil (nivel de eviden C) Clasa IIb 1. Ageni metabolici, cnd sunt disponibili, ca medicare adiional sau cnd unele medicamente nu sunt tolerate (nivel de eviden B) De considerat tripla terapie dac dou regimuri de tratament sunt ineficiente, i de evaluat efectele medicamentelor asociate cu atenie. Pacienii care nu au simptoma-tologie controlat prin dubla terapie sunt pretabili pentru revascularizare cu o inclinare mai mare pentru revascu-larizare dect pentru terapie farmacologic n funcie de balana risc/ beneficiu individual. n pofida tratamentului, managementul anginei refractare continu s fie o provocare i opiunile terapeutice n aceste cazuri sunt prezentate ntr-o seciune separat. Consideraii terapeutice speciale: Sindromul Xqi angina vasospastic Tratamentul Sindromul X. Tratamentul ar trebui sa fie axat pe simptome.532 Cum nitraii sunt eficieni la mai mult de jumtate din pacieni,303,532 este rezonabil sa ncepem tratamentul cu nitrai cu durat lung de aciune. Dac simptomele persists, BCC i beta-blocante pot fi administrate pacienilor cu Sindrom X. Dei blocada alfa-adrenergic crete rezerva vasodilatatoare la pacienii cu sindrom X, medicamente precum nicorandilul536,537 i trimetazidina539 ar putea fi utile n cazul acestor pacieni. IECA540 i statinele541 sunt de ajutor n nlaturarea dis-funciei endoteliale adiacente. Astfel, aceste medicamente ar trebui considerate active pentru pacienii cu sindrom X, ca parte components a managmentului542 , factorilor lor de risc i unele date sugereaz c IECA i statinele ar putea fi de asemenea eficiente n reducerea ischemiei induse de efort n acest tip de populaii541-543,544. Provocarea de a obine efecte terapeutice de lung durat la pacienii cu sindrom X necesit o abordare multidisci-plinar545. Aceasta ar putea include utilizarea analgezicelor precum imipramina546 i aminofilina547, tehnici psihologice545, electrostimulare548 i antrenament fizic549. Unele studii cu hormoni de substituie aplicai transdermic-HRT550,551 la pacientele post menopauz au artat mbuntatiri ale funciei endoteliale i ale simptomatologiei, dar n lumina studiilor recente care au demonstrat efecte adverse cardiovasculare datorit utilizSrii de HRT se recomand mult precauie n prescrierea HRT cu acest scop. Recomandrile simptomatologiei Clasa I 1. Terapie cu nitrai, beta-blocante i BCC, singure sau n asociere (nivel de eviden B) n terapia farmacologic a sindromu-lui X pentru mbuntatirea
535
agenii blocani alfa-adrenergici sunt ineficieni clinic536,537. Exists rapoarte care atest c alte
70
2. Terapie cu statine la pacienii cu hiperlipidemie (nivel de eviden B) 3. IECA la pacienii cu hipertensiune (nivel de eviden C) Clasa IIa 1. Terapie cu alte anginoase inclusiv nicorandil i ageni antimetabolici (nivel de eviden C) Clasa IIb 1. Aminofilina pentru dureri continue, ignornd msu-rile din clasa I (nivel de eviden C) 2. Imipramina pentru dureri continue, ignornd msu-rile din clasa I (nivel de eviden C) Tratamentul anginei vasospastice. ndeprtarea factori-lor precipitani cum ar fi ntreruperea definitiv a fumatului este esenial552. Principalele componente ale terapiei medicamentoase sunt nitratii i BCC. Dei nitraii sunt foarte eficieni n ndeprtarea vasospasmului acut, nu sunt utili pentru prevenirea episoadelor de angin de repaus340. BCC sunt mai folositoare pentru ameliorarea semnelor i simptomelor spasmului coronarian i tratamentul ar trebui s fie intit, utiliznd doze mari (de la 480 mg/zi verapamil, de la 260 mg/zi diltiazem, de la 120 mg/zi nifedipina). Oricum, administrarea de BCC a condus la suprimarea totals a simptomelor la doar 38% dintre pacieni340. La cei mai muli dintre pacieni, asocierea dintre nitrai cu durat lung de aciune cu doze mari de BCC va duce la o mbuntatire a simptomatologiei. La pacienii cu simptome rezistente la tratament, adaugarea unui al doilea BCC sau a unei alte clase de medicamente poate da rezultate. Tratamentul medical pare a fi mai eficient la femei i la pacieni cu supradenivelare de ST n timpul testelor de provocare340. Rolul alfa-blocantelor este controversat dar au fost raportate i beneficii terapeutice ocazionale. Nicorandil, un activator al canalelor de potasiu, ar putea fi de asemenea util ocazional la pacieni cu angina vasospastic refrac-tar554. Raportrile succeselor obinute n tratamentul vasospasmului rezistent la tratament cu ajutorul stenturilor coronariene exists, dar aceast abordare nu este larg rs-pndit. CABG nu este indicat, deoarece poate apare spas-mul distal de anastomoz. Remisiunea spontan a spasmului s-a ntlnit la apro-ximativ jumtate din vesticii care au urmat tratament medical pe o durat de cel puin un an557. Astfel, poate fi accep-tat un tratament discontinuu 6-12 luni dup ce angina a disprut sub tratamentul medicamentos. Dac vasospasmul apare nsoit de o boal coronarian ghidurile recomand tratamentul medicamentos pentru mbuntatirea prognos-ticului la care se adaug i prevenia secundar. Recomandarile pentru tratamentul farmacologic la anginei vasospastice Clasa I 1. Tratamentul cu BCC i, dac este necesar, nitrai, la pacienii ale cror arteriografii sunt normale sau nu arat nici o leziune obstructiv (nivel de eviden B)
13. REVASCULARIZAREA MIOCARDIC Exist dou concepii bine stabilite n ceea ce privete revascularizarea ca tratament n angina stabil determinat de ateroscleroza coronarian: revascularizarea chirurgical, by-passul arterei coronare (CABG), i intervenia coronarian percutanat (PCI). Actual, ambele metode sunt n dezvoltare rapid
71
prin introducerea chirurgiei minim inva-zive i a stenturilor ce fac posibil abandonarea medica-mentelor. Ca i n cazul terapiei farmacologice, potenialele obiective ale revascularizrii au dou intenii: s mbuntateasc supravietuirea sau s ofere o supravieuire fr infarct, fie s diminueze parm la dispariie simptomele. Riscul individual al fiecrui pacient precum i simptomele sale trebuie s fie un factor major de decizie. 13.1. Bypassul coronarian Favorolo a fost primul care a descris folosirea venei safene pentru a unta artera coronar obstruat n 1969. De atunci CABG a devenit cea mai comun operaie pentru boala coronarian ischemic i una dintre cele mai rspn-dite operatii n lumea ntreag. Exist dou indicaii prin-cipale ale CABG: prognostice i simptomatice. n ceea ce privete prognosticul, CABG determin n principal o redu-cere a mortalitatii cardiace, dar exist mai puine dovezi n privina reducerii incidenei infarctului miocardic69,290. Be-neficiile aduse de CABG comparativ cu terapia medica-mentoas nu au fost demonstrate la pacienii cu risc sczut (mortalitate anual 1%)69. ntr-o meta-analiz a trialurilor chirurgicale care compar CABG cu terapia medicamen-toas, CABG a demonstrat mbuntatirea prognosticului pacienilor cu risc mediu i mare, dar chiar i cei cu risc mediu au prezentat o rat a mortalitatii la 5 ani sub tratament medical de 13,9%, mortalitate anual 2,8%, ceea ce, comparativ cu standardele actuale, este cam ridicat. Datele din registrele Duke au confirmat c mortalitatea pe termen ndelungat asociat chirurgiei a fost limitat la pacienii cu risc crescut558. Date din trialuri observaionale i randomizate au relevant c prezena unei anatomii spe-cifice a arterelor coronare este asociat cu un prognostic mai bun n cazul tratamentului chirurgical comparativ cu tratamentul medicamentos.69,288 Principalele indicaii de revascularizare chirurgical sunt urmtoarele: 1. stenoza semnificativ a trunchiului arterei coronare stngi (left main) 2. stenoze semnificative proximale a trei artere princi-pale coronariene 3. stenoze semnificative a dou artere coronare princi-pale, incluznd stenoza sever a arterei descendente anterioare Stenozele semnificative sunt definite ca stenoza >70% a unei artere coronare principale sau >50% a trunchiului arterei coronare stngi. Prezena unei disfuncii de VS crete avantajul tratamentului chirurgical vs medicamentos la toate categoriile de pacieni. Aceast informaie provine din dou mari studii randomizate: the European Coronary Artery i the North American CASS study.287,559 Tratamentul chirurgical a artat reduceri ale simptomatologiei i ischemiei la pacienii cu angin pectoral cronic. Aceste efecte sunt mai evidente la o categorie de subgrupuri dect n cele n care s-a artat o mbuntatire a supravieuirii. Dei exist o mbunatatire de-a lungul timpului a tehnicilor chirurgicale, mortalitatea i morbidi-tatea rmn o problem important. Astfel, riscul individual i beneficiile ar trebui discutate pentru pacienii cu risc mic la care chirurgia este pus pe ultimul plan, spre deosebire de pacienii cu risc crescut unde chirurgia ar trebui s reprezinte o prioritate. Mortalitatea n cazul CABG este ntre 1 i 4 %, n funcie de populaia studiat i exist modele bine definite ale stratificrii riscului valabile pentru evaluarea riscului individual al pacienilor. 64,565 Exist un paradox i
72
anume c cel mai mare risc operator l au cele cu beneficiile cele mai mari. Cei mai muli dintre pacieni sunt asimptomatici dup CABG, dar recurena anginei se poate ntlni n anii urmtori inter-veniei. Dei rata rezultatelor pe termen lung al graftului arterei mamare interne sunt extrem de bune, grafturile venei safene au o rat semnificativ de stenozare. Ocluzia trombotic se poate ntlni n perioada postoperatorie pre-coce, aproximativ 10% pn la sfritul primul an, i dup 5 ani vena nsasi poate dezvolta boala ateromatoas. Paten-a grafturilor venoase este de 50-60% la 10 ani. 566,567 n ultimii 20 ani, procedura standard a fost graftul arteri descendente anterioare cu artera mamar intern i utiliza-rea venei safene interne pentru alte by-passuri. Deoarece cel puin 70% din pacieni supravieuiesc 10 ani post-operator, recurena simptomelor determinate de boala ateromatoas a graftului rmne o problems clinic. Mari studii observaionale au artat c utilizarea arterei mamare interne a mbuntatit supravieuirea i a redus incidena infarctului miocardic tardiv, anginei recurente i nevoia altor intervenii cardiace.
56S
Studii observaionale recente au sugerat beneficiul graftingului bilateral al

569
arterei mamare interne (BITA).
Se pare c exists beneficii semni-ficative ale supravieuirii cnd se
utilizeaz grafturi BITA indiferent de vrst, funcie ventricular i prezena diabe-tului. n perspectiv, folosirea BITA a crescut durata perioadei de urmSrire, n special n ceea ce privete necesi-tatea reinterveniei chirurgicale, care la 10 ani a fost de 40% n cazul unei singure artere mamare interne i 8% pentru BITA. La 10 ani dup CAGB 90% din grafturi arteri mamare interne au funcionat bine n continuare. Odat cu intro-ducerea arterei mamare interne pediculate, riscul de devas-cularizrii stemale i implicit a dehiscenei a fost mult redus inclusiv la diabetici. Alte grafturi arteriale utilizate au fost arterele radial i gastroepiploic dreapt. Cele mai mari experience cu artera radial au indicat o rat a patenei mai mare de 90% n primii 3 ani postoperator.570571 Folosirea circulatiei extracorporeale (by-pass cardiopul-monar) n chirurgia arterei coronare rmne cea mai co-mun metod abordat. Dar exists riscuri inclusiv rspunsul inflamator sistemic i producerea de microembolizri. Folosirea canulrii aortice i manipularea aortei ascendente poate conduce la rspandirea de emboli n special la pacientii n vrst ateromatoi. Aa numita chirurgie 'off-pump', poate conduce la o reducere a morbiditatii i mortalitatii perioperatorii. Recenta introducere a devices-urilor stabili-zatoare care permit izolarea i controlul arterelor epicardice faciliteaz utilizarea graftului fr oprirea inimii i au ajutat chirurgii s realizeze intervenia fr by-pass cardiopul-monar. Trialuri randomizate ce compar tehnica 'off-pump' cu procedura standard sunt acum disponibile. Dei a fost redus utilizarea produselor de snge la grupul 'off-pump' (3 vs. 13%) i nivelul izoenzimei CK-MB a fost redus cu 41% n acelai grup, nu s-au decelat diferene n cazul compli-caiilor perioperatorii. Nu a existat nici o diferenta ntre rezul-tatul n primii 1-3 ani postoperator ntre grupul 'off-pump' i grupul standard.572,573 Mai recent, Khan et al.,574 ntr-un trial randomizat cu o urmrire angiografic pe 3-6 luni, a artat o reducere semnificativ n patena graftului (90 vs 98%) n cazul grupului 'off-pump'. Aceste studii sugereaz c utilizarea chirurgiei 'off-pump' nu este un panaceu, dar ar trebui aplicat cu precauie i selectivitate la pacienii cu int specific pe vase i comorbiditati semnificative. 13.2. Revascularizarea percutanat
73
Dei PCI a fost initial utilizat pentru tratamentul bolii univasculare, odat cu creterea experienei, dezvoltarea echipamentelor i a stenturilor, a terapiei adjuvante au condus la expansiunea considerabil a acestui mod de trata-ment n ultimii ani. La pacienii cu angin stabil i anatomie coronarian pretabil, utilizarea stenturilor i a unei terapii adjuvante adecvate, permite practicarea perfor-mant a PCI att n cazul unuia sau mai multor vase. PCI are o rat de succes crescut i un risc acceptabil.575 Riscul de mortalitate asociat cu angioplastia de rutin este de ~0,3-l%o, dei poate exista o variabilitate considerabil. Spre deosebire de revascularizarea chirurgical, PCI com-parat cu tratamentul medicamentos nu pare s aduc beneficii substanial asupra supravieuirii n angina stabil. 57<s Trialuri bazate pe evidene indic faptul c PCI este adesea mai eficient dect tratamentul medicamentos n reducerea evenimentelor care scad calitatea vieii (angina pectorals, dipneea, i nevoia de respitalizare sau limitarea capacitatii la efort). Investigatorii ACME577 au demonstrat un control superior al simptomelor i al tolerantei la efort la pacienii revascularizai comparativ cu terapia medica-mentoas. Mortalitatea i apariia infartului miocardic au fost similare n ambele grupuri. Oricum, rezultatele modes-te la pacienii cu afectare bicoronarian nu au demonstrat un control superior al simptomelor comparativ cu tratamentul medicamentos (mbuntatiri similare a toleranei la efort, a calitatii vieii sau n apariia anginei pe o urmSrire de 6 luni) aa cum au prezentat pacienii cu boal unico-ronarian.578 Acest studiu mic (328 pacieni) a sugerat c PCI poate fi la fel de eficient n controlul simptomelor la pacienii bicoronarieni i cu angin stabil comparativ cu cei cu boal unicoronarian. Trialul RITA-2579 a artat c PCI controleaz mai bine simptomele i ischemia i crete capacitatea de efort comparativ cu terapia medicamentoas, iar asocierea celor dou cu un endpoint combinat mai mare pe mortalitate i infarct miocardic periprocedural. n acest trial 1018 pacieni (62% cu boal coronarian multivascular i 34% cu stenoz sever a arterei descendente stngi) cu angin stabil au fost randomizai PCI vs terapie medical pe o perioad medie de urmrire de 2,7 ani. Pacienii a cror simptome au fost controlate inadecvat cu o terapie medicals optim au fost ndrumai spre revasculare miocardic. Mortalitatea i infarctul miocardic au survenit la 6,3 % din pacienii tratai cu PCI i la 3,3% din pacienii tratai medical.(P=0,02). Din cele 18 decese (11 tratai prin PCI i 7 tratai medicamentos), doar 8 s-au datorat morii cardiace. 23% din pacienii tratai medical au avut nevoie de procedura de revascularizare. Angina s-a mbuntatit n ambele grupe, dar a existat un procent de 16,5% de agravare a anginei n grupul de pacieni tratai medicamentos n cele 3 luni de urmrire randomizat (P=0,001). n timpul urmri-rii 7,9% din pacienii randomizai cu PCI au necesitat CABG comparativ cu 5.8% din pacienii tratai medicamentos. Studiul AVERT580 a inclus 341 de pacieni cu boal coronarian stabil, funcie normals a VS, i angina clasa I sau II s fie tratai prin PCI sau cu 80 mg pe zi de atorvastatin. La 18 luni de urmrire, 13% din pacienii tratai medicamentos au avut evenimente ischemice i 21% din grupul tratat prin PCI (P=0,048). Reducerea anginei a fost mai mare n grupul tratat cu PCI. Aceste date sugereaz c la pacienii cu risc sczut i boal coronarian stabil tratamentul medical cuprinznd terapie hipolipe-miant agresiv poate fi la fel de eficient ca PCI n reducerea evenimentelor ischemice. PCI a dus la obinerea de rezultate foarte bune n ameliorarea simptomelor anginei.
74
Stentarea electiv i stenturile active(DES) ntr-o meta-analiz cuprinznd 29 de trialuri i implicarea a 9918 pacieni, nu a existat nicio dovad a utilizrii de rutin stenturilor coronariene i a angioplastiei cu balon n ceea ce privete mortalitatea, infarctul miocardic sau nevoia de CABG. Oricum, stenturile au redus rata restenozei i necesitatea reinterveniei581, date confirmate n meta-analize mai recente.582 Restenoza intra-stent rmne o limitare a eficacitatii PCI pentru pacienii cu boal coronarian stabil, cu necesitatea unei revascularizri ntre 5-25%. DES au fost n centrul ateniei terapiei intervenionale coronariene n studiul RAVEL583. Frecvena utilizrii ter-menilor sinonimi stent acoperit i drug-eluting stent este prost nteleas deoarece stenturile acoperite includ i aa numitele stenturi ce includ substane inactive care nu i-au dovedit beneficiile iar n unele cazuri au avut chiar efecte duntoare. Pe de altfi parte termenul de drug-eluting stent este recomandat n schimbul celui de stent acoperit. n prezent 3 medicamente i-au dovedit efectele semnificative n studii randomizate prospective (paclitaxel, sirolimus, i derivai de everolimus). Pn n prezent, trialurile randomizate au inclus doar pacieni cu boal univascular i angin stabil sau instabila. Utilizarea DES arat un efect mult mai bun al tratamentului comparativ cu stenturile doar metalice, reducnd riscul restenozrii i a evenimentelor cardiace majore inclusiv revascularizarea miocardic. Incidena evenimentelor cardiace majore la peste 9 luni se situeaz ntre 7,1 i 10,3% n cazul DES comparativ cu 13,3-18,9%.584-586 Ghiduri mai specifice n utilizarea DES sunt disponibile n ghidurile ESC despre PCI. 587 13.3. Revascularizarea vs. tratament medicamentos De-a lungul studiilor ce s-au ocupat exclusiv de efectele PCI vs terapie medicamentoas, sau chirugie vs terapie medicamentoas, mai multe studii hibrid au inves-tigat efectele revascularizrii (PCI sau chirurgie ) comparativ cu terapie medicamentoas. Studiul The Asymptomatic Cardiac Ischaemia Pilot"10 aduce informaii suplimen-tare comparnd terapia medicamentoas cu PCI sau CABG la pacienii cu boal coronarian documentat i ischemie asimptomatic prin test de efort i monitorizare ECG n ambulator. Acest studiu mic, 558 pacieni randomizai cu simptome minime dar cu demonstrarea ischemiei la test de efort i care au fost pretabili pentru revascularizarea prin PCI sau CABG prin una din cele 3 strategii de tratament: terapie cu medicamente anti-anginoase, terapie cu antianginoase i anti-ischemice i revascularizare prin PCI sau CABG. La 2 ani de urmrire, moartea subit sau infarctul miocardic s-au ntlnit la 4,7% din pacienii revascularizai comparativ cu 8,8% din cei tratai cu anti-ischemice i 12,l%o din cei tratai cu anti-anginoase (P<0,01 pentru grupul revascularizat comparativ cu grupurile anti-anginoase i anti-ischemice). Rezultatele trialului ACIP indic faptul c pacienii cu risc crescut asimptomatici sau cu simptomatologie minim dar cu ischemie demonstrabil i boal coronarian semnificativ pot avea rezultate mai bune prin PCI sau CABG comparativ cu cei tratai medical. Un studiu elveian (TIME)588 la pacienii vrstnici (vrs-ta medie de 80 ani) cu angin sever a randomizat participant ctre o terapie invaziv imediat sau medicamentoas continu. Din cei randomizai ctre terapia invaziv 52% au fost tratai prin PCI i 21% prin CABG. Terapia invaziv a fost asociat cu o mbuntatire statistic a simptomelor la 6 luni, dar diferena nu s-a meninut i la un an, parial datorit
75
celor 48% de revascularizri tardive n grupul tratat medical. Moartea subit i infarctul miocardic nu au nregistrat diferene semnificative n cele dou gru-puri. Cercettori medicali, Angioplasty or Surgery Study (MASS)589 au randomizat pacienii cu angin stabil i boal izolat a arterei descendente stngi ctre tratament medicamentos sau PCI (inclusiv stentarea) sau CABG utilized un endpoint combinat al mortii cardiace, IM, i anginei refractare necesitnd revascularizare repetat chi-rurgical. La 3 ani de urmrire, aceste endpointuri combi-nate s-au ntlnit la 24% din pacienii tratai prin PCI, 17% din pacienii tratai medicamentos i 3% din pacienii tratai chirurgical. Important de semnalat este c nu a existat o diferenta semnificativ n supravieuirea la distanta n cele3 grupuri. Moartea subit sau IM s-au semnalat n 1% din grupul CABG, 2% din grupul PCI i 1,4 % din grupul tratat medicamentos. 13.4. PCI vs chirurgie Un numr mare de triluri clinice au comparat PCI cu chirurgia pentru a stabili ansa de revascularizare, ambele naintea i dup stentare562,597,598 att n boala univascular ct i n boala multivascular. Metaanalize ale trialurilor realizate nainte de 1995,599 cnd stentarea era mai rar folosit nu au relevat diferene semnificative n strategia de tratament pentru moartea subit, i nici pentru endpointul combinat pentru moartea subit i IM. n timpul spitalizrii iniiate, pentru proceduri, mortalitatea s-a ntlnit n 1,3% din CABG i 1% din PCI. Necesitatea pentru revascularizri ulterioare a fost semnificativ crescut n grupul PCI i cu toate c pacienii erau mai puin simptomatici la un an dup by-pass dect dup PCI, la 3 ani diferena nu a mai fost semnificativ statistic. Rezultatele studiului BARI, cel mai mare trial despre PCI vs Chirurgie i care nu a fost inclus n aceast meta-analiz nu a fost cu nimic mai puin consistent n oferirea de date dei un avantaj al supravie-uirii cu by-pass a fost observat la diabetici. 59 Trialuri mai recente, cum ar fi ARTS600 i SOS597 au inclus folosirea de stenturi n cadrul PCI. Trialul ARTS l600 a comparat stentarea multipl cu scopul revascularizrii complete vs by-pass la pacieni cu boala multivascular. Totui, acest trial, nu a folosit doar pacieni cu angin stabil; 37 i respectiv 35% pacieni din ambele grupuri aveau angin instabil, 57 i respectiv 60% aveau angin stabil, i 6 i respectiv 5% aveau ischemie silentioas. Ca i n analizele precedente ale angio-plastiei cu balon, la un an nu a existat nicio diferenta ntre cele dou grupuri n ceea ce privete rata mortalittii, stroke sau M. Printre pacienii care au supravieuit fr stroke sau TM, 16,8% dintre acetia n grupul de starting au suferit o a doua revas-cularizare comparativ cu 3,5% din grupul chirurgical. Rata supravieuirii fr evenimente la 1 an a fost 73,8% din pacientii stentai i 87,8% din pacienii care au fost tratai prin by-pass. La un an dup procedur, stentarea pentru boala multivascular la pacieni selectai a adus rezultate similare n cazul mortii subite, strokelui i M ca i chirurgia de by-pass. Totui, stentarea a fost asociat cu o nevoie crescut a revascularizrii. O meta-analiz care a inclus trialuri despre stenturi560 suge-reaz un beneficiu n privina mortalitatii prin utilizarea CABG comparativ cu PCI, la 5 pn la 8 ani n cazul pacienilor cu boal multivascular, cu reducerea episoadelor anginoase i a necesittii de revascularizare. Analiza unui subgrup al trialului cu i fr stenturi a indicat o heterogenitate semnificativ ntre cele dou grupuri. O meta-analiz mai recent a 4 trialuri randomizate despre PCI cu stent comparativ cu chirurgia de by-pass ce a inclus 3051 pacieni, nu a artat diferene semnificative n strategiile de tratament ale endpointul primar al
76
morii subite, TM sau strokului la un an.601 Date observaionale la 3 ani de urmrire a mai mult de 60.000 de pacieni din registrul cardiac din New York a indicat c pentru pacienii cu dou sau mai multe coronare stenozate, CABG a fost asociat cu o mai mare rat a supravieuirii pe termen lung dect stentarea602 n concluzie, trialurile sugereaz c n afara populaiei cu risc crescut care are un beneficiu demonstrat prin CABG, pentru tratamentul simptomatic pot fi considerate oricare dintre PCI sau chirurgia. Dup o abordare iniial farmacologic, revas-cularizarea poate fi recomandat pentru pacienii cu anatomie pretabil i care nu rspund adecvat la terapia medicamentoas sau pentru fiecare pacient n parte care n funcie de vrst dorete s menin activitate fizic. La pacienii nediabetici cu boal uni sau bivascular i fr un grad ridicat de stenoz al arterei descendente stngi i la care angioplastia uneia sau mai multor leziuni are un succes iniial ridicat, PCI este preferat ca alternativ iniial, influenat de factori cum ar fi caracterul minim invaziv i riscului mai sczut al procedurii iniiale, precum i absena avantajelor n cazul supravieuirii dup CABG n subgrupurile cu risc sczut. Circumstanele i prefe-rinele individual ale fiecrui pacient trebuie luate n considerare n stabilirea strategiei de tratament. La pacienii asimptomatici, revascularizarea nu mbunt-ete simptomele i numai indicative potrivite pentru revascularizare prin PCI ar putea reduce complicaiile ischemice n viitor. Aceast stategie este limitat doar la acei pacieni cu ischemie extensiv demonstrat la care revascularizarea (PCI sau CABG) poate reduce mortalitatea raportat la strategia cu medicamente anti-anginoase. (ACLP).70 PCI poate fi luat n considerare pentru pacienii cu simpto-matologie moderat i risc crescut de ischemie i cu boal coronarian sever doar dac exists o posibil rat crescut de success i un risc sczut de morbiditate sau mortalitate. 13.5. Abordarea terapeutic n funcie de particularitatile pacientilor Pacieni cu disfuncie sever de VS i/sau risc chirurgical crescut. Pacienii cu risc chirurgical crescut pot bene-ficia de revascularizare prin PCI n mod particular cnd viabilitatea rezidual poate fi demonstrat n miocardul disfunctional perfuzat de vasele afectate. Aceast problem este pe larg discutat n dou trialuri STICH603 i HEART UK604 Left main neprotejat. Stenoza trunchiului arterei coronare stngi (left main) neprotejat se refer la arterele coronare distale care nu sunt vascularizate prin graft. Mai multe observaii605,606 indic ca fezabilitatea PCI n stenoza trunchiului arterei coronare stngi a fost demonstrat. Mai recent, un registru observaional a artat mbuntatirea rezultatelor cu DES comparativ cu stenturile neacoperite607, meninnd entuziasmul pentru utilizarea PCI n stenoza trunchiului arterei coronare stngi n viitor. Totui, chirurgia ar trebui s rmn metoda preferat pn cnd vor fi fcute cunoscute rezultatele altor trialuri. Boala multivascular la pacienii diabetici. Un trial care a comparat efectul PCI vs CABG la diabetici nu este nc disponibil; oricum analiza de subgrup post hoc ce compar strategiile de tratament au artat o reducere a mortalitatii prin by-pass comparativ cu PCI.608-609 Trialul BARI a fost cel mai mare dintre acestea i singurul n care a fost detectat o diferenta statistics n cazul mortalitatii ntre trata-mentele grupurilor de diabetici .590'610 Printre cei 353 de diabetici tratai a existat o supravieuire de 15% pentru CABG la 5 ani (P=0,003). Rata
77
revascularizrii a fost de asemenea mai mare la pacienii tratai cu PCI dup studiul BARI, rezultate similare fund obinute i n cazul utilizrii PCI cu stent n studiul ARTS (41 vs. 8.4%). O limitare a acestor trialuri o constitue mica utilizare a DES sau a terapiei adjuvante antiplachetare periprocedural. DES au redus rata restenozei la pacienii diabetici585,586,611, dar impactul acestei reduceri asupra mortalitatii la pacienii diabetici, n special multivasculari, este necunoscut. Dou trialuri majore dezbat aceast problems important: BARI 2 Diabetes (BARI 2D) i FREEDOM (Future Revascularisation Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus). n prezent, PCI ar trebui folosit cu precauie la pacienii diabetici cu boal coronarian multivascular, pn la rezultatele trialurilor viitoare. Pacienii cu by-pass coronarian anterior. Nu sunt trialuri controlate care s compare opiunile de tratament la pacienii cu by-pass anterior. Datele observaionale sugereaz c pacienii cu stenoze tardive ale grafturilor venoase au o rat a mortalitatii612 crescut i reintervenia a mbuntatit rezultatele acestor pacieni ntr-un studiu comparativ.613 Reintervenia chirurgical poate fi luat n calcul la pacienii simptomatici cu anatomie pretabil. Totui, riscul operator al interveniei de by-pass este de 3 ori mai mare dect al interveniei iniiale614, iar pentru cei cu graft permeabil de arter mamar intern exists riscul adiional ar afectrii acestui graft n timpul chirurgiei. n contrast, PCI poate fi superior chirurgiei chiar dac graftul este venos sau arterial. PCI poate fi o alternativ folositoare la reintervenia chirurgical la pacienii simptomatici. Dispozitivele pot fi mbuntatite cu filtre protectoare pentru a reduce embolizarile distale i apariia leziunilor miocardice peri-procedurale (SAFER)615 cnd se instrumenteaz grafturi venoase safene. Ocluzii cronice. Ocluziile cronice nc reprezint cel mai frecvent mod de eec al PCI. Cnd se poate traversa zona ocluzionat cu un cateter ghid cu implantare de stent s-au decelat rezultate satisfacatoare artate n mai multe trialuri616-618, ns exists o rat mare de restenoz de la 32 la 55%. Posibilitatea utilizrii DES n aceast privinta este subevaluat. La pacienii cu boal multivascular eecul tratrii ocluziilor totale va duce la revascularizare incom-plet care ar putea fi evitat cnd pacientul este pretabil pentru by-pass. 13.6. Indicative de revascularizare n general, pacienii care au indicaie pentru coronaro-grafie i a cror cateterizare relateaz stenoza coronarian sever sunt candidai poteniali pentru revascularizarea miocardic. n completare, un pacient poate fi eligibil pentru revascularizare dac: 1. terapia medicamentoas nu controleaz simptoma-tologia pacientului 2. testele neinvazive arata o arie miocardica cu risc 3. exista o rat crescut de succes i un risc acceptabil de morbiditate i mortalitate 4. pacientul prefers o intervenie dect tratamentul me-dicamentos i este informat asupra riscurilor acestei terapii Un rspuns adecvat la terapie poate fi considerat ca atare doar prin consultare cu pacientul. Pentru unii, angina de clasa I (angina doar la eforturi mari care nu limiteaz activitatea zilnic) este acceptabil dar alii ar putea dori o diminuare complet a simptomatologiei. Recomandrile pentru revascularizarea pe
78
baza simptomatologiei sunt cuprinse n tabelul 8 sau mai jos. Un risc acceptabil de morbiditate i mortalitate ar trebui sa fie considerat individual funcie de fiecare pacient. Ideal, pacienii nu ar trebui s li se indice o procedur a crei mortalitate este mai mare dect mortalitatea lor anual estimat statistic, ci doar dac exist dovada unui beneficiu prognostic substanial pe ter-men lung sau simptomele au un impact important asupra calitatii vieii, n ciuda unei terapii medicamentoase adec-vate. Selecia metodelor de revascularizare ar trebui s se bazeze pe: 1. morbiditatea i mortalitatea peri-procedural 2. posibilitatea de succes inclusiv factori cum ar fi: pretabilitatea tehnic a leziunilor pentru angioplas-tie sau by-pass 3. riscul de restenoz sau ocluzie a grafturilor 4. gradul de revascularizare. Dac se consider PCI pentru boal multivascular, este o mare probabili-tate ca PCI s aduc o revascularizare complet sau mcar n aceeai proporie ca CABG? 5. Pacieni diabetici 6. Experiena locals a spitalului n chirurgie cardiac i cardiologie intervenional 7. Preferina pacientului 8. Pacieni cu boal coronarian uni sau bivascular fr stenoza proximal semnificafiv a LAD care au simptome uoare sau asimptomatici i nu au primit un tratament medicamentos sau nu au ischemie de-monstrat sau au o arie limitat de ischemie/viabi-litate la testele neinvazive 9. Stenoza coronarian borderline (50-70%) cu alt localizare dect left main i fr ischemie demons-trat la testele neinvazive 10. Stenoza coronarian nesemnificativ (<50%) 11. Risc crescut legat de procedura pentru morbiditate i mortalitate (risc de mortalitate >10-15%) doar dac riscul procedurii este pus n balanta cu o mbu-ntatire semnificativ a supravieuirii sau calitatea vieii pacientului fr procedur este extrem de sc-zut Dezvoltarea rapid i constants a PCI i CABG precum i progresele semnificative ale tratamentului medicamentos alturi de prevenia secundar a anginei stabile au generat nevoia unor trialuri mai mari care s compare diferitele stategii de tratament pe grupuri selectate de pacieni. n managementul anginei stabile, au rmas multe semne de ntrebare i multe incertitudini sunt generate de gsirea a noi modalitati de tratament ce necesit revizuire constants i actualizarea acestor ghiduri, precum i nevoia ca prac-ticienii s rmn n contact cu literatura de specialitate.
Table 8 Rezultatul recomandrilor pentru revascularizare n angina stabil Indicatii Pentru prognostic a Clasa de recomandare Pentru simptome b Nivelul de eviden Clasa de recomandare Nivelul de eviden Studii
PCI (admind existena unei anatomii pretabile pentru PCI, risc de stratificare corespunztor i discuii cu pacientul )
79
Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale cu boal univascular Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale cu boal multivascular (non-diabetic) Angina stabil cu simptome minime (CCS clasa I) i boala uni-, bi-, tri-vascular, dar ischemie obiectiv evident larg IIb C
ACME, MASS
RITA2, VA-ACME
ACIP
CABG (admind o anatomie pretabil pentru chirurgie, risc de stratificare corespunztor i discuii cu pacientul)
Angina i boala LM stem
CASS, studiu european de chirurgie coronarian, studiu VA, meta-analiz Yusef
Angina i boala trivascular cu ischemie obiectiv larg Angina i boala trivascular cu funcie ventricular slab Angina i boala bi- i trivascular inclusiv boala sever a LAD proximal Angina CCS clasele 1 IV cu boala multivascular (diabetic)
IIa
BARI, GABI, ERACI-I, SoS, Yusef et. Al., Hoffman et. Al.
Angina CCS clasele 1 IV cu boala multivascular (non-diabetic) Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale i boal univascular, inclusiv boala severa a LAD proximal Angina CCS clasele 1 IV n pofida terapiei medicale i boal univascular, fr boala severa a LAD proximal Angina cu simptome minime (CCS clasa I) i boala uni-, bi-, tri-vascular , dar cu ischemie obiectiv evident larg IIb C
I I
A B MASS
IIbB
ACIP
............ ........................................................................................................................................................................................ Recomandrile pentru revascularizare pe baze simptomatice iau n considerare nivelul de eviden disponibil i ar trebui elaborate n aceast manier dect ca i directive de abordare a revascularizrii n funcie de ntreaga simptomatologie. CCS Canadian Cardiovascular Society. a - se refer la efectele asupra mortalitii, sau mortalitate combinat cu MI. b - se refer la schimbri n clasa din care face parte angina, durata exerciiului, timpul de apariie al anginei n timpul testrii, spitalizri repetate sau ali parametri ai capacitii funcionale sau ai calitii vieii.
80
Recomandrile revascularizrii pentru mbunti-rea prognosticului pacienilor cu angina stabil Clasa I 1. CABG pentru left main sau echivalene (de ex. ste-noza sever proximal/distial a descendentei stngi sau a circumflexei) (nivel de eviden A) 2. CABG pentru stenoza proximal semnificativ tri-vascular, n mod particular la acei pacieni care au funcie VS anormal sau cu ischemie ntins rever-sibil la teste de efort (nivel de eviden A) 3. CABG pentru boala coronarian uni sau bivascular cu grad crescut de stenoz al LAD proximale cu ischemie reversibil la testele non-invazive (nivel de eviden B) 4. CABG pentru boala semnificativ cu funcie ventri-cular stng diminuat i viabilitate demonstrat la testele neinvazive ( nivel de eviden B) Clasa IIa 1. CABG pentru boala coronarian uni sau bivascular fr stenoz semnificativ de LAD proximal la pacieni care au supravieuit morii cardiace subite sau TV sustinute (nivel de eviden B) 2. CABG pentru boal trivascular semnificativ la diabetici cu ischemie reversibil la teste funcionale (nivel de eviden C) 3. PCI sau CABG la pacienii cu ischemie reversibil la teste funcionale i dovada unor episoade frecven-te ischemice n timpul activitatii zilnice (nivel de eviden C) Recomandrile revascularizrii pentru mbuntati-rea simptomatologiei la pacienii cu angin stabil Clasa I 1. CABG pentru boala multivascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A) 2. PCI pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A) 3. PCI pentru boala multivascular fr risc anatomic coronarian crescut pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A) Clasa IIa 1. PCI pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome usor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacieni la care riscul procedural nu este mai mare dect potenialul beneficiu (nivel de eviden A) 2. CABG pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoas i a cror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari dect potenialele beneficii (nivel de eviden A)
81
3. CABG pentru boala multivascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome usor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacient la care riscul operator nu este mai mare dect potenialul beneficiu (nivel de eviden A) 4. PCI pentru boala multivascular pretabil tehnic pentru revascularizare percutanat la pacienii cu simptome usor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacieni la care riscul procedural nu este mai mare dect potenialul beneficiu (nivel de eviden A) Clasa IIb 1. CABG pentru boala univascular pretabil tehnic pentru revascularizare chirurgical la pacienii cu simptome uor-moderate care sunt totui inaccep-tabile pentru pacient la care riscul operator nu este mai mare dect mortalitatea estimat anual (nivel de eviden B) 13.7. Tratamentul anginei stabile: tratamentul multifuncional al unei boli multifatetate. De-a lungul vieii pacientul cu angin stabil poate suferi episoade anginoase induse de efort/stres, ischemie silenioas, angina progresiv, sindrom coronorian acut (angina instabil i IM), insuficienta cardiac acut sau cronic i aritmii instabile hemodinamic. Perioade de stabilitate ale anginei pectorale pot alterna cu perioade instabile (progresia brusc i acut a sindroamelor coro-nariene). n concordanta cu stadiul bolii, pacientul poate primi tratament n funcie de progresia bolii (prevenie) tratamentul bolii simptomatice (angina pectorals), tratamentul sindroamelor coronariene acute, tratamentul insufi-cienei cardiace sau al aritmiilor. Medicul ar trebui s fie pregtit s ofere terapia adecvat la timpul potrivit. Diferite modalitati de terapie preventiv, terapie simptomatic cum ar fi revascularizarea intervenional i chirurgical i tratamentul aritmiilor sunt toate rapid evolutive i de aceea se recomand ca un singur medic s colaboreze cu o echip care sa ofere o terapie adecvat la timpul potrivit.
14. SUBGRUPURI SPECIALE 14.1. Femei Evaluarea durerii precordiale la femei este mai puin relevant dect la brbai din mai multe motive, deoarece exist diferene n modul de prezentare619 al bolii i de asemenea preponderena crescut a datelor din literatura publicat referitoare la brbai. Sunt numeroase diferene n epidemiologia i prima manifestare a bolii coronariene la femei i brbai. Angina stabil este frecvent prima manifestare a bolii coronariene la femei, iar IM sau moartea subit cea mai frecvent manifestare inaugurals la brbai40,41,610. Dei incidena morta-litatii cardiovasculare i a IM este mai mare la brbai dect la femeile de toate vrstele, incidena anginei crete la femei n perioada post-menopauz. De aceea nu este o surpriz c unele studii au raportat o prevalenta chiar mai mare a anginei n chestionarul ROSE la vrsta adult i la femeile n vrst dect la brbai de vrst comparabil31" 33,621,622 oricum incidena bolii coronariene fatale este mai ridicat la brbaii cu angin dect la femeile cu angin620, n parte datorit clasificrii defectuoase a anginei la femei. Diagnosticul anginei la femei este mai dificil dect la brbai din mai multe motive. Simptomele atipice sunt mai frecvente la femei, dar sunt atipice comparativ cu simptomele tipice descrise de brbai.
82
Percepia durerii i limbajul folosit pentru descrierea simptomelor sunt diferite la brbai i femei623. Corelaia ntre simptome i obstrucia semnificativ coronarografic este mai slab la femei dect la brbai. n studiul Coronary Artery Surgery624, 62% din femei cu angin tipic au avut stenoze coronariene semnificative, pe cnd 40% din femei cu angin atipic i 4% din femei cu durere necoronarian au avut o prevalenta mai sczut angiografic dect brbaii pentru toate formele de dureri toracice, incluznd angina tipic, atipic i durere non-cardiac. Angina, un simptom compex poate fi asociat cu ischemia chiar i n absena leziunilor coronariene obstructive ca n Sindromul X, un fenomen mai frecvent la femei. Boala microvascular i vasospasmul coronarian sunt de aseme-nea mai frecvente la femei. Ischemia, n acest context poate fi demonstrat electrocardiografic, scintigrafic sau prin alte metode i poate rspunde corespunztor la terapia antiischemic n absena leziunilor angiografice. Dei lipsa stenozelor coronariene rmne un indicator al unei bune supravieuiri fr infarct dect prezena obstruciei coronariene, exists unele date ce sugereaz c prognosticul asociat arterelor coronare normale nu este aa bun cum s-a crezut305. Cnd se utilizeaz testul EKG de efort pentru detecia bolii coronariene, acesta are un nivel mai ridicat de rezulta-te fals pozitive la femei (38 - 67%) dect la brbai (7 -44%)140 n mare parte datorit lipsei screeningului bolii coronariene142 dar cu o mai mic rat fals negativ la femei625. Aceste rezultate au valoare predictiv negativ ridicat sugernd c un rezultat negativ al unor teste precise exclud prezena bolii coronariene. Dificultatile utiliz-rii testului de efort pentru diagnosticul bolii coronariene obstructive la femei au dus la concluzia c examenele imagistice sunt de preferat testului de efort standard. Scintigrafia miocardic de perfuzie sau ecocardiografia pot fi folosite n aceste circumstane. Senzitivitatea perfuziei cu radionuclide poate fi mai sczut la femei dect la brbai624. Prezena snilor poate conduce la artefacte care pot fi o piedic important n interpretarea imaginii, n special cnd201 Tl este folosit ca trasor. Mai recent folosirea " mTc sestamibi SPECT a fost asociat cu reducerea artefactelor datorate snilor627. n mod similar ecocardiografia de stres farmacologic sau de efort poate ajuta la eliminarea artefactelor datorate prezenei snilor. ntr-adevar numeroase studii au indicat c valoarea stresului ecocardiografic este un predictor independent al evenimentelor cardiace la femei suspectate cu boal coronarian. n ciuda limitelor testului de efort EKG la femei s-a artat o reducere a procedurilor fr o pierdere a acuratetii diagnosticului. ntr-adevr doar 30% dintre femei (care au diagnostic cert de boal coronarian) ar trebui ndrumate spre alte teste. Dei strategia optim pentru diagnosticul bolii coronariene obstructive la femei urmeaz a fi definit, The Task Force crede c datele curente sunt insuficiente pentru a justifica nlocuirea testului de efort standard cu testele imagistice de stres la toate femeile evaluate pentru boal ischemic coronarian. La multe dintre femeile la care nu s-a efectuat un screening al bolii coronariene un rezultat negativ al testului de efort va fi suficient i testele imagistice nu vor fi necesare630. Este important s subliniem c femeile cu ischemie moderat sever evideniat la testele non-invazive ar trebui s aib un acces egal la coronarografie ca i brbaii. n plus, reprezentarea limitat a femeilor n cunoscute sau
83
trialuri clinice de prevenie secundar nu justific folosirea diferit a ghidu-rilor la brbai i femei dup ce boala coronarian ischemic este diagnosticat. Este tiut faptul c femeile au o mortalitate i morbi-ditate mai mare post-IM dect brbaii i acest lucru sugereaz c un tratament mai puin viguros la femei poate avea un impact negativ asupra supravieuirii la femeile post-IM631. O trecere n revist a 27 de studii, a ajuns la concluzia c motivele creterii mortalitatii precoce printre femei sunt vrsta naintat i prezena altor caracteristici clinice nefavorabile632. Investigaii amnunite au descope-rit o interaciune ntre sex i vrst cu o mortalitate mai mare la pacientele tinere (sub 50 de ani) care scade cu vrsta633. Rapoartele asupra impactului sexului n utilizarea investigaiilor i rezultatele terapiilor sunt divergente. ntr-un studiu recent DUTCH, 1894 de pacieni (1526 brbai i 368 femei) cu boala coronorian documentat angiografic au fost evaluai pe o perioad de peste 16 ani (1981 -1997). n timp, numrul angioplastiilor au crescut semni-ficativ de la 11,6 la 23,2% la brbai i 17,6 - 28% la femei, n timp ce numrul by-pass-urilor a sczut la brbai de la 34,9% la 29,5% i 42,6-30,6% la femei634. Totui interpretarea acestor coronarografii este limitat de erorile intrinseci de interpretare. Date din the Euro Heart Survey of Stable Angina 2003 sugereaz c exist ndoieli semni-ficative mpotriva utilizrii nu doar a arteriografiei dar i testului de efort la femei, chiar dup ajustarea unor factori, cum ar fi vrsta, comorbiditatile, severitatea simptomelor i, n caz de arteriografie, rezultate ale testelor non-invazive635. n acelai studiu femeile au avut mai puine indicaii de revascularizare i de prevenie secundar. Aceste date sugereaz c exist dificultati i limite n diagnosticul i tratamentul anginei la femei, alturi probabil de probleme sociale mai complexe care perpetueaz situaia n care femei cu angin stabil sunt adesea sub-investigate i tratate insuficient. 14.2. Diabetul zaharat Att diabetul zaharat insulino-necesitant (tip 1) ct i diabetul zaharat non-insulinonecesitant (tip 2) sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut. Mortalitatea cardiovas-cular este crescut de trei ori la pacientul diabetic brbat i de dou pn la cinci ori la pacientele diabetice comparativ cu persoanele nediabetice de aceeai vrst i sex81,636638. n plus, un numr de rapoarte epidemiologice indic faptul c incidena bolilor cardiovasculare este cu att mai mare cu ct nivelul glicemiei este mai ridicat639,640. Manifestrile clinice ale bolii cardiovasculare la pacienii diabetici sunt similare cu cele ale pacienilor nediabetici, angina, IM si insuficiena cardiac fiind cele mai pregnante, dar simptomele tind s apar la o vrst mai tnr la pacienii diabetici. Este n general acceptat faptul c prevalena ischemiei asimptomatice este crescut la pacienii cu diabet. Oricum, datorit unei variaii considerable de criterii care au fost incluse i apoi excluse ca teste screening n studii de date, este dificil s estimm cu acuratee frecvena crescut a ischemiei silenioase641. Exist un interes n cretere pentru folosirea scanrii perfuziei miocardice i a altor tehnici pentru detectarea ischemiei la indivizii diabetici asimptomatici642 i de a formula puterea de prognostic a testelor de perfuzie la pacienii diabetici643. Exist date care sugereaz c diabeticii pot prezenta disfuncie ventricular subclinic, clinic cu impact negativ asupra capacitatii de efort644, un important end-point al
84
testului de efort dar impactul acestei desco-periri asupra diagnosticului i prognosticului la populaia simptomatic nu este clar. Astfel, evaluarea ischemiei la diabetici ar trebui efectuat n general n paralel cu subiecii nediabetici, cu indicaii similare pentru testul de efort, teste imagistice de perfuzie miocardic i coronarografie. Cum bolile cardiovasculare sunt responsabile de 80% din decesele la pacienii cu diabet zaharat645, diagnosticul i tratamentul agresiv ar trebui efectuat precoce la aceast populaie. Strategiile curente pentru optimizarea ngrijirii pacienilor diabetici includ eforturi viguroase de a obine un control bun al glicemiei i a altor factori de risc cum ar fi: dislipidemia, boala renal, obezitatea i fumatul. Menine-rea nivelului glicemiei la valori aproape de normal este protectiv pe termen lung la pacienii diabetici i reduce substanial complicative i mortalitatea att n diabetul de tip 1 ct i n cel de tip 2645"648. Terapia convenional pentru boala coronarian cu nitrai, beta-blocante, blocante de canale de calciu, statine, anti-plachetare i proceduri de revascularizare au indicatii similare la pacientul diabetic i nondiabetic. n plus, IEC sunt indicai la pacienii diabetici cu boal vascular dove-dit253. Meritele PCI i CABG la pacienii diabetici sunt discutate la seciunea de revascularizare. Din nefericire, perturbrile metabolice n diabetul zaharat duc la o progre-sie continu a aterosclerozei ducnd la o boal cardiovascular cu afectare multivascular i restenozS649,650. Astfel, dup succesul procedurilor invazive, un management bun al factorilor de risc cardiovascular i un control bun al glicemiei sunt eseniale pentru rezultate pe termen lung638. 14.3. Vrstnici Dup vrsta de 75 de ani este o prevalent egal a bolii cardiovasculare la brbai i femei651. Cel mai frecvent aceast boal este difuz i sever. Stenoza trunchiului arterei coronare i boala trivascular au o prevalent mai mare la vrstici, ca i disfuncia VS. Evaluarea durerilor precordiale la vrstnici poate fi dificil datorit discom-fortului toracic, dispneei i comorbiditatilor care mimeaz angina pectorals. Reducerea nivelului de activitate i apre-cierea mai slabs a simptomelor de ischemie avanseaz cu vrsta652. n multe studii, incluznd brbai i femei peste 65 de ani, cei cu simptome atipice i angina tipic s-a demonstrat c ar avea rate similare de mortalitate la trei ani20. Tolerana la efort pune probleme adiionale la vrstnici. Capacitatea funcional este adesea compromis de slbiciunea muscular i deconditionare. Mai mult atenie ar trebui acordat micrii fizice i mai puin modificrii protocoalelor. Aritmia apare mai frecvent, apariia ei cres-cnd odat cu vrsta653. Interpretarea testului de efort la btrni difer fata de tineri. Este o prevalenta mai mare a rezultatelor fals negative654. Rezultatele fals positive sunt de asemenea frecvente datorit prevalenei crescute ale unor boli cum ar fi: hipertrofie VS secundar bolilor valvu-lare, hipertensiunii i tulburri de conducere. n pofida acestor diferene, testul de efort rmne important la vrstnici. The Task Force crede c testul EKG de efort ar trebui s fie testul iniial n evaluarea pacienilor vrstnici suspec-tai de boala coronarian doar dac pacientul nu poate efectua exercitiul fizic, caz n care se va indica un test ima-gistic de stres. Este important s subliniem c pacientii vrstnici cu ischemie moderat sever la testele non-inva-zive ar trebui s aib un acces similar
85
la coronarografie ca i pacienii tineri. De notat c diagnosticarea arteriografic crete uor riscul (n comparaie cu pacienii tineri) la pacienii vrstnici cu evaluare electiv243. Oricum, vrsta peste 75 de ani este un important predictor pentru nefro-patia de contrast655. Tratamentul medicamentos este mai compex la vrstnici. Modificrile biodisponibilitatii, eliminrii i sensibili-tatii conduc la concluzia c modificarea dozelor este esen-ial cnd se prescriu medicamente active cardiovascular la pacienii vrstinici656. Mai multe probleme care ar trebui luate n discuie la vrstnici includ riscul de interaciuni medicamentoase, polipragmazia i probleme de complian-ta. Totui, la aceti pacieni medicaia anti-anginoas este eficient n reducerea simptomelor i statinele mbuntatesc prognosticul438, ca i la pacienii tineri. Considernd att simptomele ct i prognosticul, vrstnicii au aceleai beneficii n urma tratamentului medicamentos, angioplastie i chirurgie de by-pass ca i pacienii tineri657"659. 14.4. Angina cronic refractar Medicamentele i procedurile de revascularizare, CABG i PCI pot controla boala ischemic la majoritatea pacienilor. Rmne o parte a pacienilor cu angin pectorals, n pofida diferitelor forme de tratament convenional. Este o ironie c prelungirea vieii datorat mbun-tatirii ngrijirii cardiovasculare i a tratamentului este res-ponsabil de creterea numrului de pacieni cu boal coro-nar ischemic n stadiu terminal. Problema anginei cro-nice refractare a fost preluat ntr-un articol din the ESC Joint Study Group on the Treatment of Refractory Angina, publicat n 2002.660 Angina cronic refractar poate fi defi-nit ca un diagnostic clinic bazat pe prezena simptomelor de angin stabil, datorit ischemiei care nu poate fi controlat de combinaia dintre terapie medicamentoas, chirurgie de by-pass i intervenii percutanate. Cauzele non-cardiace ale durerii retrosternale ar trebui excluse i o consultaie psihiatric poate fi luat n considerare. n acord cu datele din the Joint Study Group nu avem date exacte despre frecvena i apariia anginei refractare. Un studiu din Suedia al pacienilor coronarografiai datorit anginei pectorale stabile realizat ntre 1994 - 1995 a artat c aproape 10% din pacieni au fost respini sau nu au primit indicaii de revascularizare n pofida simptomelor severe. 661"662 Cele mai frecvente motive pentru care revascularizarea nu a fost efectuat sunt: 1. anatomie nepretabial 2. unul sau mai multe grafturi anterioare i/sau proceduri PTCA 3. lipsa existenei grafturilor 4. boli extracardiace care cresc morbiditatea i mortalitatea perioperatorie 5. vrsta avansat frecvent n combinaie cu aceti factori. Angina cronic refractar necesit optimizarea tratamentului medical utiliznd diferite medicamente n doza maxim tolerat. Aceast problem este pe larg discutat n documentul original al studiului the Joint Study Group. n ultimii cinci ani noi modalitati de explorare i noi concepte terapeutice sunt n curs de evaluare, dei nu toate au avut succes: tehnicile de neuromodulare (stimularea electric nervoas transcutanat i stimularea spinal), anestezia toracic epidural, simpatectomia toracic endoscopic,
86
inhibarea ganglionului stelat, revascularizare transmiocardic sau cu laser, angiogeneza, contrapulsaie extern, transplant cardiac i medicamente care moduleaz meta-bolismul. Stimularea electric transcutanat i stimularea spinal sunt metode folosite n cteva centre pentru managemetul anginei refractare cu efecte pozitive asupra simptomato-logiei i a profilului efectelor secundare.663"665 Aceste teh-nici au un efect analgezic favorabil, chiar i fr a aduce mbuntatiri asupra ischemiei miocardice. O cretere semnificativ a toleranei la efort a fost observat. Numrul de rapoarte publicate i de pacieni nrolai n trialurile cli-nice este mic i efectele pe termen lung ale acestor tehnici este necunoscut. Contrapulsaia extern este tehnica non-farmacologic interesant care este larg investigat n SUA. Dou registre multicentrice evalueaz sigurana i eficiena contrapul-saiei externe.666"668 Tehnica este foarte bine tolerat cnd este folosit pe o perioad de 35 de ore de contrapulsaie activ pe o perioad de 4-7 sptmni. Simptomele anginei au fost mbuntatite la 75 - 80% din pacieni. Revascularizarea transmiocardic a fost comparat cu terapia medicamentoas n mai multe studii. n unul din studii (275 pacieni cu angin clasa IV CCS), 76% din pacieni cu revasculare transmiocardic i-au imbuntatit clasa funcional cu dou clase dup un an de urmrire, n comparaie cu 32% (P<0,001) din pacienii care au fost tratai medicamentos.669 Mortalitatea nu a diferit semnifi-cativ ntre cele dou grupuri. Alte studii nu au fost capabile s confirme acest beneficiu. 670"671 Un trial recent randomizat cu 298 pacieni a artat c tratamentul percutanat cu laser nu aduce beneficii comparativ cu proceduri similare.
672
n plus msurarea fluxului miocardic regional i a rezervei
coronariene, nu a artat o mbuntatire a perfuziei folosind aceast proce-dur. 673 Studii internaionale i registre sunt necesare s clarifice epidemiologia acestei conditii i cercetri ulterioa-re sunt ncurajate s defineasc rolul acestor tehnici alternative pentru controlul acestor pacieni.
15. CONCLUZII SI RECOMANDARI 1. Angina pectoral datorat aterosclerozei coronariene, este o boal frecvent i debilitant. Dei compatibil cu supravieuirea exist un risc crescut spre IM i/sau moarte cardiac. Simptomele pot fi controlate cu ajutorul unui tratament corect condus, ceea ce mbuntatete prognosticul substanial. 2. Fiecare pacient suspectat de angin pectoral stabil necesit investigaii cardiologice prompte i adec-vate pentru a fi siguri de corectitudinea diagnos-ticului i evaluarea prognosticului. Fiecarui pacient ar trebui s i se efectueze anamneza i, un examen fizic, o evaluarea a factorilor de risc i un traseu ECG de repaus. 3. Pentru a confirma diagnosticul i a stabili manage-mentul ulterior, strategia iniial este noninvaziv i cuprinde test ECG de efort, ecocardiografie de stres sau scintigrafie miocardic. Acestea permit o evaluare a gradului i severitatii bolii coronariene la pacienii cu simptome uor-moderate i risc cardiovascular. La muli pacieni, poate fi indicat corona-rografia, dar o strategie iniial invaziv, f3r teste funcional este rar indicat i poate fi luat n con-siderare doar la pacienii cu debut sever sau simp-tome necontrolate.
87
4. Testul ECG de efort ar trebui interpretat n corelaie cu rspunsul hemodinamic, manifestrile clinice ale fiecrui pacient, precum i cu simptomele i modi-ficrile segmentului ST. Investigaii suplimentare sunt necesare atunci cnd testul de efort nu este posi-bil sau traseul ECG nu este interpretabil fie n completarea testul de efort cnd diagnosticul rmne incert sau evaluarea funcional este inadecvat. 5. Scintigrafia miocardic de perfuzie i ecocardio-grafia de stres au o valoare deosebit n evaluarea extensiei i localizarea ischemiei miocardice. 6. Ecocardiografia i alte explorri imagistice non-inva-zive precum RMN, sunt utile n evaluarea funciei ventriculare. 7. Interpretarea durerii precordiale este mai dificil la tineri i femeile de vrst medie. Simptomatologia clasic a anginei stabile cronice, care este un indicator al bolii coronariene obstructive la brbai, nu este la fel la femeile tinere. Aceasta se datoreaz unei prevalence mai mari a spasmului coronarian i a sindromului X la femei cu durere precordial i de frecvena testului de efort fals-pozitiv. Totui aceste dificultati nu ar trebui s ndeparteze investigaiile i tratamentul adecvat la femei, n special utilizarea investigaiilor non-invazive pentru stratificarea ris-cului i folosirea terapiilor de prevenie secundar. 8. Dup o evaluare iniial a riscului, modificarea sti-lului de viata ar trebui adaugat tratamentului medicamentos. Controlul strict al diabetului i greutatii, alturi de strategia ntreruperii fumatului sunt recomandate la toi pacienii cu boal coronarian, iar controlul tensiunii arteriale este foarte important. Un management de succes al factorilor de risc poate modifica evaluarea iniial. 9. n ceea ce privete terapia farmacologic specific, nitraii cu durat scurt de aciune atunci cnd sunt tolerati, pot fi utilizai pentru ameliorarea simpto-matologiei acute. n absena contraindicaiilor sau a intoleranei, pacienii cu angin pectoral stabil, ar trebui tratai cu aspirin 75mg/zi i statine. Un beta-blocant ar trebui utilizat n terapia de prim linie, fie alternativ cu BCC sau nitrai cu durat lung de aciune pentru a obine efecte anti-anginoase alturi de o terapie adjuvant dac este necesar. IEC sunt indicai la pacienii cu disfuncie ventricular con-comitent, hipertensiune sau diabet i ar trebui luai n considerare i la pacienii cu ali factori de risc. Beta-blocantele ar trebui recomandate la toi pacienii post-IM i la pacienii cu disfuncie ventricular stng, n lipsa contraindicaiilor. 10. Tratamentul cu medicamente anti-anginoase ar trebui ajustat n funcie de fiecare pacient n parte i monitorizat individual. Doza unui medicament ar trebui optimizat naintea adugrii unui al doilea i este indicat schimbarea combinaiei de medica-mente naintea unei tri-terapii. 11. Dac nu este evaluat prognosticul, coronarografia ar trebui luat n considerare cnd simptomele nu sunt controlate satisfacator prin mijloace medicale i pentru a pregti revascularizarea. 12. PCI este un tratament eficient n angina pectoral stabil i este indicat pacienilor cu simpome angi-noase necontrolate terapeutic i care au o anatomie coronarian pretabil. Restenoza continu s fie o problem care a fost diminuat prin evoluia stentu-rilor. Nu exists nici o dovad c PCI ar reduce ris-cul de moarte subit la pacienii cu angin stabil comparativ cu terapia medicamentoas
88
sau chirur-gical. 13. CABG este foarte eficient n ameliorarea simpto-melor anginei stabile i reduce riscul de moarte subit la subgrupuri de pacieni urmrite timp nde-lungat, precum cei cu stenoza de left main, stenoz proximal de LAD i boal trivascular, n special dac funcia ventricular stng este afectat. 14. Exist dovezi674,675 c rmn lipsuri chiar i a celor mai bune metode utilizate n managementul anginei stabile. n mod particular, muli pacieni cu angin stabil nu sunt pretabili testelor de efort utile pentru confirmarea diagnosticului i determinarea prognos-ticului. Pe mai departe, exist o variabilitate ngrijo-rtoare n modalitatea de prescriere a statinei i a aspirinei. Datorit acestor mari variaii ale tratamen-tului anginei se impune ca boala s fie foarte bine cunoscut. Registrele despre PCI i chirurgie exis-tente n unele tari ar trebui implementate i meni-nute i la nivel regional, local sau naional.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. II)/3.IX.2009 conine 92 de pagini. Preul: 18,40 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Pagina Anexa nr. 3 la Ordinul ministrului sntii nr. 1.059/2009 pentru aprobarea ghidurilor de practic medical .... 3111
Vo l u m u l I I I Ghid de diagnostic i tratament al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST

MINISTERUL SNTII

ANEXA 3 - GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE FR SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST
Grupul de Lucru pentru diagnosticul i tratamentul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST din cadrul Societii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Preedinte) (Frana), Christian W. Hamm (Co-Preedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernndez-Avils (Spania), Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preedinte) (Frana), John Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Steen Dalby Kristensen
(Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), Jos Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Frana) Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti (italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Frana), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt (Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania), Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg (Frana), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elveia) Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Slgean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemic Preedinte: Prof. Dr. Maria Dorobanu, Secretar: Dr. Mihaela Rugin
*Autori corespondeni, Preedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000 Besanon, Frana. Tel:+33 381 668 539; fax:+33 381 668 582. Adres email: jean-pierre.bassand@ufc-chu.univ-fcomte.fr Co-preedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49 6032 996 2298. Adres email: c.hamm(g)kerckhoffklinik.de Coninutul acestui Ghid al Societii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz
personal i didactic. Nu este autorizat folosirea n scop comercial. Niciun fragment nu poate fi tradus sau reprodus fr permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obinut dup o cerere adresat Universitii Oxford, European Heart Journal sau prilor acreditate de ctre ESC. Denun. Ghidurile ESC reperezint punctul de vedere al ESC i a fost conceput dup o analiz atent a dovezilor disponibile la momentul elaborrii. Medicii sunt ncurajai s-l foloseasc n momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoper responsabilitatea individual a medicului n luarea deciziilor adecvate, care are i responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substanelor medicamentoase i dispozitivelor la momentul prescrierii lor.
1. PREAMBUL Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor rezum i evalueaz toate dovezile disponibile actual pe o anumit tem, cu scopul de a ajuta medicii n alegerea strategiilor terapeutice optime pentru pacienii cu o patologie specific, innd cont de impactul asupra strii de sntate, de raportul risc-beneficiu al unei explorri diagnostice sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezint substitute pentru tratatele medicale. Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior. Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aparut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i societi. Datorit impactului ghidurilor asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente. Recomandrile ESC pentru alctuirea i tematica ghidurilor pot fi gsite pe pagina web a ESC
(www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules). Pe scurt, ESC numete experi n domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critic a procedurilor de diagnostic i tratament i de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul i/sau prevenia unei anumite condiii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra strii de sntate, acolo unde exist date n acest sens. Puterea evidenelor n favoarea sau mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor scale de gradare a recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este artat mai jos n Tabelul 1 i 2.
Tabelul 1. Clase de recomandare Clasa I Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Clasa II Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exist o
divergen de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentalui Clasa IIa Clasa IIb Clasa III Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamental nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar duntor
Tabelul 2. Nivele de eviden Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe stadii clinice randomizate sau metaanalize Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Dovezi de nivel C Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retropective, registre
Experilor alei n grupul de redactare li se cere s furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificri care survin n timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finanat n ntregime de ctre ESC, fr nicio implicare din partea altei organizaii. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaza i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor, produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Comitetul este responsabil i de aprobarea acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii. n momentul n care documentul a fost finalizat i aprobat de ctre toi experii implicai n Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar pentru recenzie. Documentul este revizuit i n final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice i apoi publicat. Dup publicare, difuzarea mesajului este de o importan covritoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totui, inspectorii au raportat c potenialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informai de existena acestora sau pur i simplu nu le aplic n practic. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare i reprezint o component important n difuzarea cunotinelor. n acest sens sunt organizate ntruniri de ctre ESC. ntrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza i la nivel naional, odat ce ghidurile au fost aprobate de ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele
de implementare sunt necesare deoarece s-a constatat c prognosticul poate fi influenat favorabil de aplicarea temeinic a recomandrilor. De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor i documentelor elaborate prin consensul experilor nu au ca int doar integrarea celor mai recente date, dar constituie i o metod didactic i de implemenatre a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare, elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practica clinic poate fi integr doar dac se raporteaz aplicarea ghidurilor n clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementrii ghidurilor asupra staii de sntate a pacienilor. Ghidurile i recomandrile trebuie s ajute medicii n deciziile de zi cu zi; totui, decizia terapeutic final asupra unui pacient individual trebuie luat de ctre medic.
2. INTRODUCERE I DEFINIII La ora actual, bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate n rile industrializate i se preconizeaz a deveni principala cauz a mortalitii n rile n curs de dezvoltare n jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterial coronarian (BAC) este manifestarea prevalent i este asociat cu o rat crescut de mortalitate i morbiditate. Spectral prezentrii clinice a bolii cardiace ischemice include ischemia silenioas, angina pectoral stabil, angina instabil, infarctul miocardic, insuficiena cardiac i moartea subit. Pacienii cu durere toracic reprezint o proporie semnificativ a pacienilor spitalizai n Europa. Exceptnd pacienii cu sindroame coronariene acute, marea mas a pacienilor cu durere toracic de cauz presupus cardiac reprezint o provocare diagnostic, mai ales cei cu simptomatologie tipic sau electrocardiogram relevant. n ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de mortalitate, infarct miocardic i re-spitalizare la pacienii cu sindroame coronariene acute rmn crescute. Este bine stabilit faptul c sindroamele coronariene acute, n diversele lor forme de prezentare, prezint un substrat fiziopatologic comun. Constatrile patologice, angioscopice i biologice au demonstrat c mecanismul principal al majoritii sindroamelor coronariene acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea plcii de aterom, la care se asociaz diferite grade de tromoz i embolizare distal, conducnd la scderea perfuziei miocardice. Avnd n vedere potenialul amenintor de via al afeciunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea riscului care permit clinicienilor s ia decizii n timp optim asupra abordrii farmacologice sau de revascularizare coronarian, individualizate n funcie de pacient. Durerea toracic este simptomul principal care iniiaz cascada de diagnostic i tratament, dar clasificarea pacienilor are la baz criteriile electrocardiografice. Astfel,
pacienii pot fi mprii n dou categorii: x Pacieni cu durere anginoas tipic i supradenivelare persistent de segment ST (>20 min). Acesta este grupul pacienilor cu sindroame coronariene acute cu supradenivelare de segment ST i reflect de regul ocluzia total acut a arterei coronare. Cei mai muli pacieni din acest grup vor dezvolta n final un infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Obiectivul terapeutic este acela de a obine reperfuzia rapid, complet i susinut prin angioplastie primar sau terapie fibrinolitic. x Pacieni cu durere toracic acut dar fr supradenivelare persistent de segment ST. Ei au subdenivelare de segment ST persistent sau tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplatizate, pseudonormalizare de unda T sau nu au modificari ECG la prezentare. Strategia iniial n cazul acestor pacieni este amelioarea ischemiei i a simptomatologiei, monitorizarea pacientului prin ECG-uri seriate i msurtori repetate ale markerilor de necroz miocardic. La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroamelor coroariene acute fr supradenivelare de segment ST, bazat pe msurtori ale troponinelor, va conduce mai departe la clasificarea n infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau angin instabil (Figura 1). Boala arterial coronarian ca i cauz a simptomatologiei va fi exclus la un anumit numr de pacieni. Abordarea terapeutic va fi dictat de diagnosticul final. Abordarea pacienilor cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST este discutat n Ghidul pentru managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST al Societii Europene de Cardiologie. Documentul de fa are n vedere managementul pacienilor cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST suspectate i nlocuiete documentul publicat n 2000 i actualizat n 2002. El include toate dovezile tiinifice publicate nainte de 30 aprilie 2007. Recomandrile de clas A se bazeaz pe studii mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratament actual i obiective care nu sunt expuse erorilor inter-observatori. Aceste studii sunt considerate a furniza dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fr a fi dublu-oarbe i/sau studiile folosind endpointuri mai puin solide (precum ischemia refractar sau necesitatea de revascularizare) sunt considerate a furniza dovezi mai puin puternice. Dac sunt disponibile doar studii mici, atunci se folosesc metaanalizele. Totui, chiar i cele mai largi studii controlate, nu acoper toate aspectele ntlnite n practic. De aceea, anumite recomandri deriv din subseturi de analize ale studiilor mari, n absena unor studii suficiente. n contextul evoluiei rapide n domeniu, noile studii vor reprezenta
provocri continue ale recomandrilor actuale. Costurile ngrijirilor pentru sntate reprezint o problem n multe ri. Dei acestea nu trebuie s influeneze deciziile, preocuparea asupra costurilor este absolut necesar. De aceea, ghidurile arat numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment pentru cele mai multe opiuni terapeutice. Numrul de pacieni tratai (NPT) pentru a preveni un eveniment pare a reprezenta cea mai transparent modalitate de comparare a studiilor de mrimi diferite, cu diferite endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacieni tratai pentru a preveni un deces, este interpretat diferit fa de un NPT de 50 pacieni tratai pentru a evita o reinternare.
3. EPIDEMIOLOGIE I ISTORIA NATURAL Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ cu STEMI i, din aceast cauz este mai greu de estimat prevalena NSTE-ACS. n mod suplimentar, n ultimii ani a fost introdus o nou definiie a infarctului miocardic ce ine cont de markeri biologici mai sensibili i mai specifici. n acest context, prevalena NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost determinat din numeroase publicaii i registre. Ca urmare, datele obinute sugereaz c incidena anual a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu STEMI. Raportul ntre
NSTE-ACS i STEMI s-a modificat de-a lungul timpului, deoarece rata NSTE-ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fr o explicaie clar a acestui mod de evoluie. Aceast schimbare n modelul NSTE-ACS poate fi legat de modificrile n abordarea bolii i eforturile mai mare de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost fcute n ultimii 20 ani. Ca urmare, din aceste registre i publicaii a reieit c incidena anual a spitalizrilor pentru NSTE-ACS se ridic la 3/1000 locuitori, ns nu exist aprecieri clare pentru ntreaga Europ deoarece nu exist un centru comun pentru a centraliza statisticile. Oricum, incidena bolii variaz larg n rile europene, cu un gradient vest-est semnificativ, ratele cele mai ridicate de inciden i mortalitate nregistrndu-se n Europa Central i de Est. Prognosticul NSTE-ACS deriv din studiile observaionale desfurate la nivel mondial nsumnd mai mult de 100 000 pacieni. Datele arat ca ratele mortalitii la 1 lun i la 6 luni sunt mai mari n studiile observaionale dect n studiile clinice randomizate. Mortalitatea intraspitaliceasc este mai mare la pacienii cu STEMI dect la cei cu NSTEACS (7% vs 5%), dar, ratele mortalitii la 6 luni sunt similare n ambele condiii (12% vs 13%). Urmrirea pe termen lung a pacienilor care au supravieuit pentru a ajunge la spital, a artat rate ale mortalitii mai mari printre aceia cu NSTE-ACS dect cei cu STE-ACS, cu o diferen de dou ori mai mare la 4 ani. Aceste diferene ntre evoluia pe termen mediu i lung se datoreaz profilului diferit al pacienilor, din moment ce pacienii cu NSTE-ACS tind s fie mai vrstnici, cu mai multe comorbiditi, n special diabet zaharat i insuficien renal. Aceast diferen se poate datora de asemenea afectrii mai mari a arterelor coronare i bolii vasculare sau triggerilor persisteni precum inflamaia. Implicaiile terapeutice sunt dup cum urmeaz: x x NSTE-ACS sunt mai frecvente dect STEMI. Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea evenimentelor apar nainte sau la scurt timp dup prezentare, n NSTE-ACS acestea pot continua s apar dup zile sau sptmni. x x Mortalitatea la 6 luni n STEMI i NSTE-ACS este similar. Acestea implic faptul c strategiile terapeutice n NSTE-ACS vizeaz att faza acut ct i tratamentul pe termen lung.
4. FIZIOPATOLOGIE Ateroscleroza este este o boal cronic, multifocal, imunoinflamatorie, fibroproliferativ care afecteaz arterele de mrime medie i arterele mari, i se datoreaz n principal
10
acumulrii de lipide. Boala aterosclerotic coronarian presupune dou procese distincte: un proces fix i greu reversibil care determin ngustarea progresiv a lumenului arterial i care se desfoar de-a lungul unei decade (ateroscleroza) i un alt proces, dinamic i potenial reversibil, care ntrerupe brusc progresia lent ntr-un mod brutal i imprevizibil, conducnd la ocluzia rapid, total sau parial (tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec variabil de ateroscleroz cronic i tromboz acut. Att timp ct participarea fiecrui proces n parte la pacieni individuali rmne necunoscut, termenul de aterotromboz este frecvent utilizat. n general, ateroscleroza predomin la nivelul leziunilor responsabile de angin cronic stabil, n timp ce tromboza reprezint componenta critic responsabil de ACS. ACS reprezint o manifestare a aterosclerozei, amenintoare de via, de obicei precipitat de tromboza acut provocat de ruptura sau eroziunea plcii aterosclerotice, cu sau fr vasocontricie concomitent, ceea ce conduce la reducerea brusc i critic a fluxului sangvin coronarian. Inflamia s-a dovedit a fi elementul-cheie fiziopatologic n procesul complex al distrugerii plcii. n cazuri rare, ACS pot avea etiolgie non-aterosclerotic, de exemplu arterit, traumatism, disecie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz de cocain, sau complicaii ale cateterismului cardiac. Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise n detaliu deoarece ele sunt importante n nelegerea strategiilor terapeutice.
4.1 Placa vulnerabil Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degrab o boal cu faze alternative de stabilitate i instabilitate. Modificrile brute i imprevizibile ale simpotmatologiei sunt legate de distrugerea plcii. Plcile de aterom predispuse la instabilitate i ruptur sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mic de celule musculare netede, concentraie crescut de celule inflamatorii i o capsul fibroas subire ce nvelete miezul lipidic. Vulnerabilitatea plcii depinde de asemenea de stressul parietal circumferenial, de localizarea i mrimea plcii i de impactul fluxului sangvin la nivelul suprafeei luminale a plcii. Asociat rupturii plcii, eroziunea plcii este un alt mecanism care st la baza ACS. Cnd apare eroziunea, trombul ader la suprafaa plcii, n timp ce n caz de ruptur trombul ptrunde n straturile mai profunde ctre miezul lipidic. Acest proces contribuie la creterea i progresiunea rapid a plcii, dac trombul nu a suferit remodelare pozitiv. Capsula fibroas conine de obicei o concentraie mare de colagen de tip I i poate suporta o tensiune mare de ntindere fr a se rupe, fiind o structur dinamic cu un echilibru continuu ntre factorii de cretere ce regleaz sinteza de colagen i degradarea acestuia de ctre proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza celulelor musculare netede
11
determin slbirea capsulei fibroase i favorizeaz ruptura plcii. Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrat n studiile patologice; proporia macrofagelor este de ase pn la nou ori mai mare la nivelul plcilor rupte comparativ cu cele stabile i se caracterizeaz prin prezena la locul rupturii a limfocitelor T activate i care elibereaz variate citokine care activeaz macrofagele i promoveaz proliferarea celulelor musculare. Aceste celule produc proteaze care diger matricea extracelular. In vitro macrofagele produc distrucia colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocnd acest proces.
4.2 Tromboza coronarian Rolul central al trombozei n ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice, precum i din detectarea angiografic i angioscopic a trombilor la nivelul leziunilor responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombin i a activrii plachetare, precum i demonstrarea ameliorrii sub terapie antitrombotic, au contribuit la nelegerea rolului trombozei n ACS. Tromboza coronarian n ACS se dezvolt de obicei la nivelul unei plci vulnerabile. Miezul bogat n lipide, expus dup ruptura plcii are potenial trombogen nalt i are o concentrate nalt de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptur sau eroziune a plcii i poate conduce la modificri rapide ale severitii stenozei, determinnd ocluzie total sau subtotal a vasului. Trombul este bogat n fibrin i complet ocluziv n STEMI, n timp ce n NSTE-ACS este bogat n plachete i parial sau intermitent ocluziv. Tromboliza spontan explic episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotic i se asociaz cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat n plachete la nivelul plcii rupte se poate fragmenta n particule mici, care pot emboliza distal i produc astfel ocluzia arteriolelor i capilarelor. Aceti emboli plachetari produc mici arii de necroz la nivelul miocardului irigat de aceste vase, conducnd n felul acesta la eliberarea markerilor de necroz miocardic.
4.3 Pacientul vulnerabil Exist dovezi experimentale i clinice din ce n ce mai numeroase n sprijinul naturii difuze a plcii instabile la pacienii cu ACS. La pacienii cu ACS au fost documentate numeroase locuri de ruptur la nivelul plcii cu sau fr tromboz intracoronar, mpreun cu niveluri crescute ale diferiilor markeri de inflamaie i tromboz, ca i activarea sistemului coagulrii. S-a raportat c hipercolesterolemia, fumatul i nivelurile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabil a acestor pacieni, conducnd la complicaii trombotice.
12
Conceptul larg rspndit de instabilitate are importante implicaii terapeutice, deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focal, asemenea pacieni ar trebui s beneficieze de terapie sistemic n scopul stabilizrii profilului de risc nalt care poate produce ischemie recurent.
4.4 Disfuncia vasodilatatorie endotelial Modificri minore ale tonusului coronarian poate afecta semnificativ oferta sangvin miocardic i poate determina astfel flux insuficient n repaus sau la efort. Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul plcilor aterosclerotice unde substane vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 i trombina sunt eliberate local de ctre plachete i trombii intracoronarieni. S-a demonstrat c endoteliul este un organ multifuncional a crui integritate este esenial pentru modularea tonusului vascular normal. Disfuncia endotelial este determinant al prognosticului i este demascat de vasocontricia indus de acetilcolin i metacolin. Prototipul obstruciei coronariene dinamice ca i cauz de ACS este reprezentat de angina variant Prinzmetal, n care spasmul coronarian este principalul determinant al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice.
4.5 Ateroscleroza accelerat Injuria endotelial sever se pare a reprezenta evenimentul critic declanator al proliferrii celulelor musculare netede n ateroscleroza accelerat. Aceasta este urmat de activarea plachetar intens i formarea trombului conducnd la ngustarea rapid i progresiv a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacienilor aflai pe lista de ateptare pentru revascularizare coronarian percutanat a artat c progresia rapid a leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent ntlnit iar riscul derivat din stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai uoare.
4.6 Mecanismele secundare Un numr de mecanisme extracardiace pot determina creterea critic a consumului miocardic de oxigen peste limita superioar a ofertei, ceea ce provoac un episod de ACS cu sau fr stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de creterea consumului miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul hiperadrenergic, stressul emoional brusc instalat, postsarcin crescut (hipertensiunea, stenoza aortic), n timp ce mecanismele ce determin reducerea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia, methemoglobinemia i hipoxemia. Factori precipitani precum stressul emoional, exerciiile
13
fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimentarea pot precipita instalarea ACS.
4.7 Injuria miocardic Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacienii cu NSTE-ACS au descoperit un spectru larg de modificri. Miocardul poate fi normal sau pot exista variate grade de necroz. La anumii pacieni au fost puse n eviden arii focale de necroz n miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate de tromboembolizare. Necroza focal miocardic este nconjurat de arii de inflamaie. n practica clinic, aceast afectare minor poate fi detectat doar prin creteri ale troponinelor cardiace cTnT sau cTnI i este ncadrat ca infarct miocardic n concordan cu Documentul Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind important din punct de vedere clinic, din cauza implicaiilor practice majore.
5. DIAGNOSTIC I APRECIEREA RISCULUI Diagnosticul i stratificarea riscului sunt strns legate n ACS. n timpul procesului de stabilire a diagnosticului de ACS i a excluderii diagnosticelor difereniale, riscul este apreciat n mod repetat i servete drept ghid pentru abordarea terapeutic. Pacienii cu NSTE-ACS sunt la risc nalt pentru infarct miocardic, recuren de infarct miocardic sau deces. Riscul nu trebuie neles n mod binar, ci mai degrab continuu, de la pacienii cu risc foarte nalt la pacienii cu risc sczut.
5.1 Prezentare clinic i istoric Prezentarea clinic a NSTE-ACS cuprinde o larg varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe forme de prezentare clinic: x x x x Durere prelungit de repaus (>20 min) Angina sever nou instalat (de novo) [Clasa III dup Clasificarea Societii Canadiene (CCS)] Angina anterior stabil, recent destabilizat cu cel puin caracteristicile clasei III CCS (angina crescendo) Angina postinfarct miocardic.
Durerea prelungit a fost observat la 80% din pacieni, n timp ce angina de novo i cea agravat, doar la 20%. Este important de subliniat faptul c nu se poate face distincie ntre ACS cu sau fr supradenivelare de ST doar pe baza simptomatologiei. Prezentarea clinic tipic n NSTE-ACS este reprezentat de presiunea sau greutatea
14
retrosternal ("angin") care iradiaz n braul stng, gt sau mandibul, care poate fi intermitent (de obicei cu durat de cteva minute) sau persistent. Poate fi nsoit de alte simptome precum diaforez, grea, durere abdominal, dispnee i sincop. n orice caz, prezentrile atipice nu sunt neobinuite. Printre acestea se numr durerea epigastric, indigestia cu debut recent, durerea toracic cu caracter de junghi, durerea toracic cu caractere pleuritice, dispneea progresiv. Prezentrile atipice apar de regul la pacienii tineri (25-40 ani) i vrstnici (>75 ani), la femei, pacieni diabetici, pacieni cu insuficien renal cronic sau demen. Absena durerii toracice duce la subdiagnostic i subtratament. Provocrile diagnostice i terapeutice apar n cazurile n care electrocardiograma este normal sau aproape normal sau, dimpotriv, cnd electrocardiograma este anormal din cauza condiiilor subiacente precum defecte de conducere intraventricular sau hipertrofia ventricular stng. Exist anumite caracteristici ale simptomatologiei care susin diagnosticul de boal aterosclerotic coronarian i care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea
simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau dup administrarea de nitrai pledeaz pentru diagnosticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prognostic negativ n comparaie cu simptomatologia aprut la efort. La pacienii cu simptomatologie intermitent, creterea frecvenei episoadelor anginoase care preceda evenimentul cheie poate avea impact asupra prognosticului. Prezena tahicardiei, hipotensiunii sau insuficienei cardiace sunt indicatori de prognostic negativ i determin diagnosticul rapid i tratament de urgen. Este important a identifica circumstanele clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-ACS, precum anemia, infecia, inflamaia, febra i disfunciile metabolice sau endocrinologice (n special tiroidiene). O clasificare a anginei instabile a fost realizat de Braunwald, bazat pe severitatea durerii, circumstanele de apariie, factorii precipitani i a fost validat ulterior ca metod de prognostic. Totui, utilitatea clinic este limitat la pacienii cu durere de repaus n ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, i n mod particular dac troponinele sunt crescute. Cnd avem de-a face cu un pacient simptomatic, exist cteva indicii clinice care cresc probabilitatea diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice i, implicit a NSTE-ACS. Acestea includ vrsta naintat, sexul masculin, determinrile aterosclerotice n teritorii noncoronariene precum boala arterial periferic sau n teritoriul carotidian. Prezena factorilor de risc precum diabetul zaharat i insuficiena renal, precum i manifestrile precedente de boal aterosclerotic coronarian, de exemplu un infarct miocardic n antecedente, intervenia percutanat coronarian (PCI), sau chirurgia coronarian prin bypass (CABG), de asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totui, toi aceti factori sunt nespecifici,
15
aadar valoarea lor nu trebuie supraestimat.
5.2 Mijloace diagnostice 5.2.1 Examenul fizic Examinarea clinic este deseori normal. Semne de insuficien cardiac sau instabilitiate hemodinamic trebuie s determine medicul n urgentarea diagnosticului i tratamentului. Un scop important pentru medic este de a exclude cauza noncardiac a durerii i patologia nonischemic precum embolia pulmonar, disecia de aort, pericardita, valvulopatiile sau potenialele cauze extracardiace, precum patologia pulmonar acut (pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). n aceast privin, diferena de tensiune ntre extremitile superioare i inferioare, pulsul neregulat, suflurile cardiace, frectura pericardic, durerea la palpare, masele solide intraabdominale sunt evidene clinice care sugereaz alt diagnostic dect NSTE-ACS. Alte semne precum paloarea, transpiraiile profuze sau tremorul pot orienta spre condiii precipitante precum anemia sau tireotoxicoza. 5.2.2 Electrocardiograma Electrocardiograma de repaus este prima modalitate de diagnostic n evaluarea pacientului suspectat de NSTE-ACS. Ea ar trebui s fie obinut n 10 minute de la prezentarea n camera de gard i interpretat de urgen de un medic specialist. Supradenivelare persistent de segment ST (>20 min) sugereaz STEMI care beneficiaz de tratament diferit. n absena supradenivelrii segmentului ST, trebuie obinute nregistrri suplimentare cnd pacientul este simptomatic i comparate cu nregistrrile n care pacientul era asimptomatic. Dac sunt disponibile, nregistrrile mai vechi au utilitate, mai ales dac pacientul prezint patologie cardiac coexistent precum hipertrofie ventricular stng sau infract miocardic n antecedente. nregistrrile ECG trebuie repetate la cel puin 6 ore i la 24 ore, i n caz de recuren a simptomatologiei. Este recomandat efectuarea unei electrocardiograme nainte de externare. Modificrile de segment ST i cele ale undei T sunt indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene instabile. Numrul derivaiilor i amplitudinea subdenivelrilor de segment ST sunt indicatori ai severitii i extensiei ischemiei i se coreleaz cu prognosticul. Subdenivelrile segmentului ST 0,5 mm (0,05 mV) n dou sau mai multe derivaii continue ntr-un context clinic sugestiv, indic NSTE-ACS i se coreleaz cu prognosticul. Subdenivelrile minore (0.5 mm) de segment ST pot fi dificil de msurat n practica clinic. Mai semnificative sunt subdenivelrile de ST 1 mm (0.1 mV) i care se asociaz cu rat a mortalitii i infarct miocardic de 11% la un an. Subdenivelarea de ST 2 mm crete de ase ori riscul mortalitii. Subdenivelarea segmentului ST asociat cu supradenivelarea
16
tranzitorie de segment ST identific un subgrup cu risc nalt. Pacienii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crecut de a dezvolta evenimente cardiace ulterioare n comparaie cu cei cu inversiuni ale undei T (>1 mm) n derivaiile cu unde R predominante, care la rndul lor sunt la risc mai mare n comparaie cu cei cu electrocardiograma normal la internare. Totui, undele T negative, simetrice, adnci n derivaiile precordiale se coreleaz adesea cu stenoza semnificativ a arterei descendente anterioare sau trunchiului comun. Trebuie tiut faptul c o electrocardiogram normal nu exclude posibilitatea de NSTEACs. n cteva studii, n jur de 5% din pacienii cu ECG normal i care au fost externai din camera de gard s-a dovedit n final a avea fie infarct miocardic acut, fie angin instabil. n mod particular, ischemia n teritoriul arterei circumflexe "scap" frecvent electrocardiogramei cu 12 derivaii, dar poate fi detectat n derivaiile V4R i V3R, ca i n derivaiile V7-V9. Episoadele tranzitorii de bloc de ramur apar ocazional n timpul atacurilor ischemice. Monitorizarea continu a segmentului ST Electrocardiograma standard de repaus nu reflect n mod adecvat natura dinamic a trombozei coronariene i a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea episoadelor ischemice n faza de instabilitate sunt silenioase clinic i, deci, puin probabil de a fi detectate cu ajutorul electrocardiogramei convenionale. Monitorizarea continu cu 12 derivaii a segmentului ST este o metod valoroas de diagnostic. Cteva studii au artat c 15-30% din pacienii cu NSTE-ACS prezint episoade tranzitorii de modificare a segmentului ST, predominant subdenivelri. Aceti pacieni sunt la risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informaii prognostice independent de ECG de repaus, troponine i ali parametri clinici. Testul de efort i alte teste de provocare Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienii care continu s prezinte durere anginoas tipic. Totui, testul de efort are valoare predictiv i de aceea este util nainte de externare la pacienii cu ECG nondiagnostic dac nu au angin, semne de insuficien cardiac, iar markerii biochimici sunt normali la testri repetate. Testul de efort efectuat precoce are o nalt valoare predictiv negativ. Parametrii care reflect performana cardiac ofer cel puin la fel de multe informaii prognostice precum cei ce reflect ischemia, n timp ce combinaia acestora ofer cele mai bune informaii prognostice. 5.2.3 Markerii biochimici n ultimii ani, mai muli markeri biochimici au fost investigai pentru diagnostic i stratificarea riscului. Acetia reflect diferite aspecte fiziopatologice ale NSTE-ACS,
17
precum injuria minor a celulelor miocardice, inflamaia, activarea plachetar, activarea neuroumoral. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii ventriculului stng precum i disfuncia renal i diabetul joac un rol important. Markerii injuriei miocardice Troponinele cTnT sau cTnl sunt markerii preferai ca reflectnd injuria miocardic deoarece ele sunt mai specifice i mai sensibile dect enzimele miocardice clasice precum creatinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia, MB (CK-MB). n acest sens, mioglobina nu este suficient de specific i sensibil pentru a detecta injuria miocardic i de aceea nu este recomandat pentru diagnosticul de rutin i stratificarea riscului. Creterea troponinelor miocardice se crede a reflecta necroza ireversibil a celulelor miocardice, rezultnd tipic din embolizarea distal a trombilor bogai n plachete, de la locul de ruptur a plcii. Ca atare, troponinele pot fi privite ca un marker de formare activ a trombilor. n cadrul ischemiei miocardice (durere anginoas, modificri de segment ST), creterea troponinelor este etichetat ca infarct miocardic n acord cu Documentul Consensului.
Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la 30 zile) n ceea ce privete riscul de infarct miocardic i deces. Valoarea prognostic pe termen lung a troponinelor a fost demonstrat, de asemenea (la 1 an i peste
18
1 an). Creterea riscului asociat cu niveluri crescute ale troponinelor este independent i aditiv celorlali factori de risc precum modificrile ECG n repaus sau la monitorizarea continu, sau markeri ai activitii inflamatorii. n plus, identificarea pacienilor cu niveluri crescute ale troponinelor este de asemenea util pentru selecia terapiei adecvate la pacineii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. La pacienii cu infarct miocardic, o cretere iniial a troponinelor n sngele periferic apare n decurs de 3-4 ore. Niveluri crescute pot persista pn la 2 sptmni datorit proteolizei aparatului contractil. La pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, creteri minore ale troponinelor pot fi msurate doar la 48-72 ore (Figura 2). Sensibilitatea nalt a testelor la troponin permite detectarea lezrii miocardice nedeterminat prin CK-MB pn la o treime din pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Creterile minore sau moderate ale troponinelor par s comporte cel mai nalt risc precoce la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Un singur test negativ al troponinei n momentul prezentrii la spital este insuficient pentru a exclude o cretere ulterioar, n condiiile n care la cei mai muli pacieni creterea poate fi detectat n orele care urmeaz. Astfel, sunt necesare probe sangvine i msurtori repetate 6-12 ore de la internare i dup episoadele anginoase severe, cu scopul de a demonstra sau a exclude lezarea miocardic. O a doua determinare poate fi necesar doar n cazul n care ultimul episod anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior determinrii iniiale a troponinelor. Este important de subliniat c i alte condiii patologice amenintoare de via, care se prezint clinic cu durere toracic, precum disecia anevrismelor aortice sau embolismul pulmonar pot determina creterea nivelului troponinelor i trebuie ntotdeauna avute n vedere ca diagnostice difereniale. Creteri ale troponinelor cardiace apar de asemenea n cadrul leziunilor miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri pentru lezarea celulelor miocardice, i nu vor fi etichetate ca rezultate fals pozitive. Adevratele rezultate fals pozitive au fost documentate n miopatiile musculaturii scheletice i n insuficiena renal cronic. Creteri ale troponinelor sunt frecvent detrminate atunci cnd nivelul creatininei serice este >2,5 mg/dL (221 umol/L) n absena sindroamelor coronariene acute dovedite, i se asociaz cu prognostic nefavorabil. Creteri inexplicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare. Nu exist diferene semnificative ntre troponina T i troponina I. Diferenele rezultate din diverse studii sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere, diferenele ntre probe i limitele de laborator diferite. n cazul infarctului miocardic, limita diagnostic a
19
dozrilor de troponine se bazeaz pe percentila 99 a nivelului determinat la subiecii sntoi, aa cum este recomandat de ctre Consensul experilor. Abaterea acceptat (coeficient de variabilitate) fa de percentila 99 trebuie s fie 10% pentru fiecare prob. Fiecare laborator trebuie s reevalueze periodic nivelul de referin. Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie s se fac pe baza markerilor cardiaci exclusiv, al cror nivel trebuie interpretat n contextul clinic.
Tabelul 3. Cauze noncoronariene de cretere a troponinelor Insuficiena cardiac sever: acut sau cronic Disecia de aort, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofic Contuzia cardiac, ablaia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardic Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardic a endocarditei/pericarditei Criza hipertensiv Tahi- sau bradi-aritmiile Embolia pulmonar, hipertensiunea pulmonar sever Hipotiroidismul Sindromul apical balooning Disfuncia renal acut sau cronic Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidian Boli infiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul, herceptine, venin de arpe Arsurile afectnd >30% din suprafaa corporal Rabdomioliza Pacienii n stare grav, n mod particular pacienii cu insuficien respiratorie sau sepsis Markeri ai activitii inflamatorii Printre markerii inflamatorii investigai n ultima decad, proteina C reactiv msurat prin determinri de nalt sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiat i s-a corelat cu cele mai nalte rate de evenimente adverse. Sursa clar a creterii de hsCRP n cadrul sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST rmne neclar. Avnd n vedere faptul c lezarea miocardului este un stimul major al inflamaiei, se presupune c un proces inflamator acut se suprapune peste un status inflamator cronic, ambele influennd prognosticul pe termen lung n sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Exist dovezi puternice c printre pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale hsCRP sunt predictori ai mortalitii pe termen lung (>6 luni). Studiul FRISC a demonstrat c mortalitatea se asociaz cu niveluri crescute ale hsCRP n momentul evenimentului iniial i continu s creasc de-a lungul urmtorilor 4 ani. Acest lucru a fost constatat la nivelul
20
cohortelor largi de pacieni care au efectuat PCI. Totui, hsCRP nu are rol diagnostic pentru sindroamele coronariene acute. Markeri ai activrii neuroumorale Activarea neuroumoral a cordului poate fi monitorizat prin msurtori ale nivelului plasmatic al peptidelor natriuretice secretate de ctre cord. Peptidele natriuretice precum tipul brain [peptidul natriuretic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezentat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate nalt i reprezint markeri specifici pentru detectarea disfunciei ventriculare stngi. n cadrul NSTE-ACS, exist date retrospective convingtoare care arat faptul c pacienii cu niveluri crescute ale BNP sau NT-proBNP prezint rate ale mortalitii de trei pn la cinci ori mai mari comparativ cu pacienii cu niveluri mai sczute. Nivelul se asociaz semnificativ cu riscul de deces, chiar i atunci cnd este ajustat n funcie de vrst, clas Killip, fracia de ejecie a ventriculului stng. Valorile constatate la cteva zile dup debutul simptomatologiei par a avea valoare predictiv superioar comparativ cu msurtorile de la interare. Peptidele natriuretice sunt markeri utili n camera de gard n evaluarea durerii toracice sau a dispneei i s-au dovedit a fi folositori n diagnosticul diferenial al dispneei de cauz cardiac sau non-cardiac. Totui, ei reprezint markeri de prognostic pe termen lung, i au valoare limitat n stratificarea iniial a riscului i, de aceea, pentru alegerea strategiei terapeutice iniiale a NSTE-ACS. Markeri ai funcei renale Alterarea funciei renale reprezint un important predictor independent pe termen lung al mortalitii la pacienii cu ACS. Nivelul creatininei serice este un indicator mai puin sigur n comparaie cu clearence-ul creatininei serice (CICr) sau cu rata filtrrii glomerulare (RFG), deoarece este influenat de o multitudine de factori precum vrst, greutate, mas muscular, ras sau medicamente. Variate formule au fost folosite pentru a mbunti acurateea msurtorilor creatininei serice care s reflecte rata filtrrii glomerulare, incluznd formula Cockcroft-Gault90 i ecuaia simplificat din Modificarea dietei n boal renal. Mortalitatea pe termen lung este influenat de gradul disfunciei renale, aceasta crescnd exponenial cu scderea RFG/ClCr. Atunci cnd este comparat cu pacienii cu funcie renal normal, odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru disfuncia renal uoar, 2,72 pentru disfuncia renal moderat i 6,18 pentru disfuncia renal sever. (vezi seciunea 8.4 Boala renal cronic). Cistatinul C este considerat un marker al funcei renale superior CICr sau RFG. Cistatinul C este un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele nucleate, ntr-un ritm constant i excretat n snge. Din cauza greutii moleculare mici (13 kDa), este filtrat la
21
nivel glomerular, reabsorbit aproape n ntregime i catabolizat, dar nu secretat, la nivelul celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un bun marker de prognostic, dei nc nu este larg folosit. Biomarkeri noi Un numr considerabil de pacieni totui nu poate fi identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul markerilor actuali. n consecin, n ultimii ani au fost investigai numeroi biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea lor ca mijloc diagnostic i de stratificare a riscului, alturi de markerii convenionali. Au fost studiai mai muli biomarkeri noi. Printre acetia se numr markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxidaza), markeri ai trombozei i inflamaiei (ligandul solubil CD40) sau markeri ai cascadei inflamaiei, de exemplu markeri specifici ai inflamaiei vasculare. Toi s-au dovedit a fi superiori troponinelor n analizele retrospective, dar nu au fost testai n studii prospective i nu sunt disponibili nc pentru uzul de rutin. Abordarea multimarker Deoarece NSTE-ACS reprezint un eveniment complex, mai muli markeri ce reflect lanurile fizio-patologice pot fi avantajoi n stratificarea riscului. Este util a distinge ntre markerii de risc acut de IM i cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinat a markerilor de necroz miocardic, inflamaie, disfuncie miocardic i renal, i activare neuroumoral contribuie semnificativ la mbuntirea identificrii corecte a pacienilor la risc nalt pentru evenimente cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au demonstrat c abordarea multimarker mbuntete stratificarea riscului. n mod curent, pentru stratificarea riscului acut la internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT sau cTnl). n acelai timp sau n zilele urmtoare, ClCr i BNP sau NTpro-BNP permit estimarea oricrei disfuncii renale sau miocardice, ca i impactul inerent al acestora asupra tratamentului i prognosticului pe termen lung. n mod curent, doar hsCRP este disponibil de rutin pentru evidenierea activitii inflamatorii responsabil pentru mortalitatea pe termen lung. Indicaii ale testrii biomarkerilor Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST i ncadrarea n grupe de risc trebuie fcute ct de rapid posibil (vezi seciunea 9 Strategii de management). Testrile pentru markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea diagnosticului. 5.2.4 Ecocardiografia i metodele imagistice miocardice noninvazive Funcia sistolic a ventricului stng este o variabil important de prognostic la pacienii cu boal cardiac ischemic i poate fi apreciat uor i cu acuratee cu ajutorul
22
ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie local sau akinezia segmentar a pereilor ventriculului stng poate fi identificat n timpul ischemiei, cu revenirea la normal a kineticii parietale odat cu rezoluia ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice difereniale precum stenoza aortic, disecia de aort, embolismul pulmonar sau cardiomiopatia hipertrofic. De aceea, ecocardiografia trebuie practicat de rutin n unitile de urgen. Ecocardiografia de stress este util la pacienii stabilizai pentru a obine dovezi obiective ale ischemiei i are aceleai indicaii ca i celelalte metode de stress. n mod similar, scintigrafia de stress sau rezonana magnetic nuclear pot fi utilizate dac sunt disponibile. Rezonana magnetic este util pentru a aprecia viabilitatea miocardic. Scintigrafia miocardic de repaus s-a demonstat a fi util n trierea iniial a pacienilor cu durere toracic fr modificri ECG sau semne de infarct miocardic. 5.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor Metodele imagistice furnizeaz informaii unice asupra prezenei i severitii bolii coronariene aterosclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angiografia coronarian. Pacienii cu boal multivascular ca i aceia cu stenoze "left main" se afl la risc nalt de a dezvolta evenimente cardiace semnificative. Aprecierea angiografic a caracterelor i localizrii leziunilor responsabile ca i a celorlalte leziuni este esenial dac se are n vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, calcificate, vasele angulate i tortuoase constituie indicatori de risc. Riscul cel mai nalt este asociat cu apariia defectelor de umplere care indic prezena trombilor intracoronarieni. La momentul actual, tomografia computerizat cardiac nu este recomandat ca metod imagistic coronarian n NSTE-ACS datorit acurateei diagnostice suboptimale. n viitor, evoluia tehnic rapid poate mbunti acurateea diagnostic, ceea ce va conduce la reconsiderarea acestei metode n procesul diagnostic. Mai mult, datorit probabilitii nalte de PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere inutil i la substane de contrast n cazul utilizrii CT ca prim opiune diagnostic. Rezonana magnetic nu este considerat ca metod imagistic a arterelor coronare. Ea poate fi utilizat n cursul internrii pentru cunatificarea injuriei miocardice sau pentru excluderea miocarditei.CT sau RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferenial cu embolismul pulmonar sau disecia de aort.
5.3 Diagnostic diferenial Exist cteva condiii cardiace sau noncardiace care pot Simula NSTE-ACS (Tabelul 4)
23
Tabelul 4. Condiii cardiace i non-cardiace care pot simula sindromul coronarian acut fr supradenivelare de segment ST Cardiace Miocardita Pericardita Miopericardita Cardiomiopatia Boli vasculare Sdr "apical balooning" (Tako-Tsubo) Pulmonare Hematologice Vasculare Disecia aortic Anevrismul aortic Coarctaia de aort Boli cerebrovasculare Gastrointestinale Ortopedice Spasm esofagian Esofagit Ulcer peptic Pancreatit Colecistit Discopatia cervical Fracturile costale Injuria muscular/ inflamaia Costocondrita
Embolia Anemia pulmonar Infarctul pulmonar Pneumonia Pleurita Pneumotoraxul
Bolile cardiace cronice subiacente precum cardiomiopatia hipertrofic i valvulopatiile (de exemplu, stenoza aortic, insuficiena aortic) se pot asocia cu simptomatologie tipic sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, creteri ale markerilor cardiaci i modificri ECG. n condiiile n care anumii pacieni cu bolile sus-menionate prezint i boal aterosclerotic coronarian, procesul diagnostic poate fi ngreunat. Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse etiologii se pot asocia cu durere toracic care seaman cu angina din cadrul NSTE-ACS i pot aprea creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificri ECG i tulburri de kinetic parietal. Adesea, aceste condiii sunt precedate sau nsoite de un sindrom gripal, febril, cu simptomatologie atribuit tractului respirator superior. Totui, infeciile, n special cele ale tractului respirator superior preced sau nsoesc, de asemenea NSTE-ACS. Frecvent, diagnosticul final de miocardit sau miopericardit este stabilit n cursul perioadei de spitalizare. Condiii noncardiace, amenintoare de via, pot simula NSTE-ACS i de aceea trebuie diagnosticate. Printre acestea, embolismul pulmonar se asociaz cu dispnee, durere toracic, modificri ECG, precum i cu creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar NSTE-ACS. Radiografia toracic, CT sau angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice ale D-dimerilor sunt teste diagnostice recomandate. NSTE-ACS poate fi o complicaie a diseciei aortice, atunci cnd disecia implic arterele coronare. La un pacient cu disecie de aort nediagnosticat, terapia curent pentru NSTE-ACS poate agrava starea pacientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul vascular cerebral poate fi nsoit de modificri ECG, tulburri de kinetic parietal i creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci. Dimpotriv, n cazuri rare, simptome atipice precum cefaleea i vertijul pot fi singurele acuze n cadrul ischemiei miocardice.
24
5.4 Scoruri de risc Cteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute i validate n populaii largi. n practica clinic sunt utilizate doar scorurile simple. Scorul de risc GRACE, a fost conceput pe o populaie larg neselecionat din cadrul unui registru internaional ce cuprinde ntreg spectrul ACS. Factorii de risc obinui s-au referit la decesele intraspitaliceti i decesele dup externare la 6 luni, acestea avnd putere predictiv independent. Variabile clinice/ECG/paraclinice uor de apreciat, precum vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial sistolic, nivelul creatininei serice, clasa Killip de insuficien cardiac la internare, prezena subdenivelrilor segmentului ST, creterea markerilor cardiaci, precum i stopul cardiac au fost luate n calcul. Modelele au fost validate n cadrul studiilor GRACE i GUSTO-2B, precum i n populaii Mayo, Registrul Canadian de sindroame coronariene acute i un registru portughez. Modelele GRACE au avut o putere discriminativ foarte bun. Complexitatea lor cere, totui, tehnici speciale pentru apreciarea riscului (grafice, tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau PDA a nomogramei simplificate sunt disponibile gratuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform scorului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc (Tabelul 5). Pe baza comparaiei directe, scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare i la externare n practica clinic curent. Scorul de risc TIMI a fost obinut pe populaia studiului TIMI-11B i a fost validat la pacienii studiilor TIMI-11B i ESSENCE, precum i n afar n populaia Mayo, n TIMI3B i Registrele portugheze. Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacitii tratamentului n variate grupe de risc. Este mai puin precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul c este un scor simplu l face folositor i universal acceptat. Scorul FRISC se bazeaz pe variabile similare i a fost obinut din urmrirea la 1 an a pacienilor studiului FRISC-2. Acesta este singurul scor de risc care a identificat n mod repetat pacienii cu beneficiu pe termen lung ai strategiei invazive precoce. Scorul de risc PURSUIT are la baz populaia studiului PURSUIT i a fost validat extern n Registrul Canadian de sindroame coronariene acute, populaia Mayo i Registrul portughez. El permite aprecierea separat a riscului la pacienii cu angin instabil i infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST. Reprezint un model complex, cu putere discriminativ nalt, dar cu o suprapunere mic n Registrul Canadian.
25
Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasc i la 6 luni n categoriile de risc sczut, intermediar i nalt, conform scorului de risc GRACE Categorie de risc Risc sczut Risc intermediar Risc nalt Categorie de risc Risc sczut Risc intermediar Scor de risc GRACE 108 109-140 >140 Scor de risc GRACE 88 89-118 Decese intraspitaliceti (%) <1 1-3 >3 Decese la 6 luni dup externare (%) <3 3-8
Risc nalt >118 >8 Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace
Recomandri pentru diagnostic i stratificarea riscului x Diagnosticul i stratificarea riscului pe termen scurt n NSTE-ACS trebuie s se bazeze pe o combinaie ntre istoricul pacientului, simptomatologie, ECG, markeri biologici i rezultatele scorurilor de risc (I-B). x Evaluarea riscului individual reprezint un proces dinamic care trebuie actualizat n funcie de evoluia clinic. O electrocardiogram cu 12 derivaii trebuie obinut n 10 minute de la primul contact medical i interpretat de un specialist (I-C). Trebuie nregistrate derivaii suplimentare (V3R i V4R, V7-V9).
Electrocardiograma trebuie repetat n caz de recuren a simptomatologiei, la 6 i la 24 ore precum i la externare (I-C). Trebuie efectuate dozri prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnl). Rezultatele trebuie s fie disponibile n 60 min (I-C). Testarea trebuie repetat la 6-12 ore dac testarea iniial este negativ (I-A). x Trebuie implementate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE) n vederea aprecierii riscului iniial i ulterior (I-B). Ecocardiografia difereniale (I-C). La pacienii fr recuren a durerii i teste negative la troponin, testul de efort este recomandat nainte de externare (I-A). Urmtorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie luai n considerare n stratificarea riscului (I-B): Indicatori clinici: vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial, clasa este recomandat pentru excluderea diagnosticelor
26
Killip, diabet, boala cardiac ischemic sau infarct miocardic n antecedente; Markeri ECG: subdenivelare de segment ST; Markeri de laborator: troponine, RFG/ CICr/ cistatin C, BNP/NTproBNP, hsCRP; Dovezi imagistice: FE sczut, leziune de trunchi, boal trivascular; Scor de risc.
6. TRATAMENT Opiunile terapeutice descrise n aceast seciune se bazeaz pe dovezi obinute din numeroase studii clinice sau metaanalize. Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut: ageni antiischemici, anticoagulante, antiagregante plachetare i revascularizarea coronarian. n general, abordarea terapeutic privete doar terapia medical sau, suplimentar, angiografia i revascularizarea. Multe dintre opiunile terapeutice au fost evaluate de peste dou decenii sau testate n subseturi specifice de pacieni. Recomandrile in cont de aceste circumstane.
6.1 Agenii antiischemici Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scderea frecvenei cardiace, scderea tensiunii arteriale, sau scznd contractilitatea VS) i/sau induc vasodilataie. 6.1.1 Beta-blocantele Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor n angina instabil se bazeaz pe date limitate din trialurile randomizate, mpreun cu consideraiile fiziopatologice i extrapolrile din experiena acumulat din angina stabil i infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhib competitiv efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circulante. n NSTE-ACS, beneficiul primar al betablocantelor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultnd scderea consumului miocardic de oxigen. Dou trialuri randomizate dublu-orb au comparat beta-blocantele cu placebo n angina instabil. O metaanaliz a sugerat c tratamentul cu beta-blocante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evoluie n STEMI. Dei n aceste trialuri relativ mici, nu a fost demonstrat nici un efect semnificativ aspura mortalitii n NSTE-ACS, rezultatul poate fi extrapolat din studiile largi randomizate la pacienii cu infarct miocardic nespecificat.
27
Beta-blocantele sunt recomandate n NSTE-ACS n absena contraindicaiilor i sunt de regul bine tolerate. n cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient. Frecvena cardiac int pentru un efect benefic al tratamentului trebuie s fie ntre 50-60/min. Pacienii la care conducerea atrioventricular este afectat semnificativ, cei cu istoric de astm bronic i cei cu disfuncie acut de VS nu trebuie s primeasc beta-blocante. 6.1.2 Nitratii Utilizarea nitrailor n angina instabil se bazeaz pe consideraiile fiziopatologice i experiena clinic. Beneficiile terapeutice ale nitrailor i claselor similare de medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice i la nivelul circulaiei coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele venodilatatoare care determin scderea presarcinii i a volumului telediastolic al VS, rezultnd scderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitraii produc dilataie la nivelul arterelor coronare normale i aterosclerotice i cresc fluxul sangvin n vasele colaterale. Studiile asupra nitrailor n angina instabil sunt mici i observaionale. Nu exist trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de medicamente n ameliorarea simptomatologiei sau n reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative. Exist puine informaii n legtur cu calea optim de administrare a nitrailor (intravenoas, oral, sublingual sau topic) i n ceea ce privete doza i durata tratamentului. La pacienii cu NSTE-ACS care necesit internare, nitraii vor fi administrai intravenos, dac nu exist contraindicaii. Doza trebuie crescut pn la ameliorarea simptomatologiei (angin i/sau dispnee) dac nu apar efecte secundare (n special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrai este fenomenul de toleran, care este legat att de doz, ct i de durata tratamentului. Odat simptomatologia controlat, nitraii administrai intravenos pot fi nlocuii cu medicamente non-parenterale, pstrnd intervalul liber adecvat. O alternativ este folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitai sau sydnonimine) este contraindicat la pacienii ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesteraz (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de vasodilataie intens i prbuirea tensiunii arteriale n caz de administrare concomitent. 6.1.3 Blocante ale canalelor de calciu Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezint efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare i a frecvenei cardiace. Exist trei subclase de blocani ai canalelor de calciu, care sunt diferite din punct de vedere chimic i au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu
28
nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) i fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agenii din fiecare subclas difer n funcie de gradul de vasodilataie produs, de gradul de scdere al contractilitii miocardice, i de gradul de deprimare al conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate nondihidropiridinice. Nifedipina i amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra arterelor periferice, n timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilataie coronarian n mod similar. Exist doar puine trialuri randomizate ce testeaz blocantele canalelor de calciu n NSTEACS. n general, eficacitatea lor n ameliorarea simptomatologiei apare echivalent cu cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina i metoprololul ntr-un design 2X2. Dei nu au fost notate diferene statistice semnificative, sa observat o tendin spre creterea riscului de infarct miocardic sau angin recurent cu nifedipin (n comparaie cu placebo), n timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinaie a celor dou s-a asociat cu reducerea acestor evenimente. Efectele benefice dup externare sunt oarecum controversate. O metaanaliz a efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic nonfatal n angina instabil a sugerat c aceast clas de medicamente nu previne dezvoltarea infarctului miocardic acut i nu reduce mortalitatea. n mod particular, analiza datelor colectate din studiile observaionale a sugerat c, la pacienii cu boal aterosclerotic coronarian, nifedipina cu aciune scurt poate fi asociat cu efecte nefavorabile asupra mortalitii, dependente de doz. Pe de alt parte, exist dovezi n ceea ce privete rolul protector al dilitazemului n NSTEMI ntr-un singur trial. Blocantele canalelor de calciu, i n mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente de prim intenie n angina vasospastic. 6.1.4 Medicamente noi Recent, au fost investigate medicamente antianginoase noi, cu mecanisme diferite de aciune. Ivabradina inhib selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal, i, de aceea, poate fi folosit la pacienii care au contraindicaie de beta-blocante. Trimetazidina exercit efecte metabolice, fr modificri hemodinamice. Ranolazina exercit efecte antianginoase prin inhibarea curenilor leni de sodiu. A fost ineficient n reducerea evenimentelor majore cardiovasculare n MERLIN-TIMI Nicorandilul are proprietati nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de apariie a endpointului primar compozit (deces coronarian, infarct miocardic nonfatal sau spitalizare pentru durere cardiac) la pacienii cu angin cronic stabil n studiul IONA, dar nu a fost niciodat testat la pacienii cu NSTE-ACS. Recomandri pentru medicamentele antiischemice
29
Beta-blocantele sunt recomandate n absena contraindicaiilor, n mod particular la pacienii cu hipertensiune arterial sau tahicardie (I-B). Nitraii n administrare intravenoas sau oral sunt eficieni pentru ameliorarea simptomatologiei n managementul acut al episoadelor anginoase (I-C). Blocantele canalelor de calciu determin ameliorarea simptomelor la pacienii aflai deja n tratament cu nitrai i beta-blocante; sunt utili la pacienii ce prezint contraindicaii la beta-blocante i ntr-un subgrup de pacieni cu angin vasospastic (I-B). Nifedipina sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate dect n combinaie cu betablocante (III-B).
6.2. Anticoagulantele Anticoagulantele sunt utilizate n tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generrii trombinei i/sau activitii acesteia, n felul acesta reducnd evenimentele trombotice. Exist dovezi clare c medicaia anticoagulant este eficient mpreun cu inhibarea plachetar iar combinarea celor dou este mai eficient dect folosirea doar a uneia dintre terapii. Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sngerare. Factorii de risc pentru sngerare sunt bine definii (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Au fost investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite niveluri ale cascadei coagulrii: x x x x x Heparina nefracionat (UFH) n perfuzie intravenoas; Heparine cu greutate molecular mic n administrare subcutanat; Fondaparin n administrare subcutanat; Inhibitori direci ai trombinei n perfuzie intravenoas; Antagoniti ai vitaminei K n administrare oral.
6.2.1 Heparina nefracionat Farmacologie Heparina nefracionat este un amestec heterogen de molecule polizaharidice, cu greutate molecular ntre 2000 i 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O treime din moleculele din heparina standard nefracionat conine secvena pentazaharidic care se leag de antitrombin i accelereaz rata de inhibare a factorului Xa de ctre antitrombin. Inhibarea factorului IIa necesit legarea heparinei la trombin i antitrombin, lucru care poate fi realizat dac lanurile coninnd secvena polizaharidic conine cel puin 18 uniti zaharidice pentru a realiza o caten suficient de lung pentru a lega factorul IIa. UHF este slab absorbit prin administrare subcutanat, aa nct este preferat administrarea intravenoas.
30
Fereastra terapeutic este ngust, necesitnd monitorizarea frecvent a timpului parial de tromboplastin activat (aPTT), cu un nivel int optim de 50-75 sec, corespunznd la 1,52,5 ori mai mare ca limita superioar a normalului. La valori mari ale aPTT, crete riscul de complicaii hemoragice, fr beneficii antitrombotice. La valori sczute ale aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat i nu scade numrul evenimentelor ischemice. Se recomand o doz de heparin nefracionat ajustat n funcie de greutate cu un bolus iniial de 60-70 Ul/kg, maxim 5000 UI, urmat de perfuzie intravenoas continu cu 12-15 Ul/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest regim se poate obine nivelul int al aPTT. Meninerea anticoagulrii optime cu heparin nefracionat n administrare intravenoas este dificil la pacienii cu NSTE-ACS, mai ales dac condiia clinic a pacientului se mbuntete n primele 24 ore, cnd adesea pacienii ncep s se mobilizeze i chiar sunt externai. Efectul anticoagulant al heparinei nefracionate se pierde la cteva ore de la ntrerupere. n timpul primelor 24 ore de la ntrerupere, exist riscul reactivrii procesului coagulrii i, n consecin un risc tranzitor crescut de recuren, n ciuda administrrii concomitente de acid acetilsalicilic (aspirin).^ Efecte terapeutice O analiz extins a ase studii clinice ce au testat tratamentul pe termen scurt cu heparin nefracionat versus placebo sau control a artat o reducere semnificativ a riscului de deces i infarct miocardic de 33% (OR 0,67, 95% CI 0,45-0,99, P=0,045). Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regsit practic n toate efectele benefice. Cnd datele din FRISC, care compar HGMM cu placebo, au fost integrate n aceast analiz, reducerea riscului este nc mai semnificativ (Figura 3). n studii ce compar combinaia heparin nefracionat plus aspirin versus aspirin singur, o tendin spre beneficiu a fost observat n favoarea combinaiei UHF-aspirina, dar cu preul creterii riscului de sngerare. Recurena evenimentelor dup ntreruperea heparinei nefracionate explic de ce acest beneficiu nu poate fi meninut n timp, cu excepia cazului n care pacientul a fost revascularizat nainte de ntreruperea heparinei (Figura 3).
31
Figura 3. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la finalul studiului terapiei n studii randomizate cu heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (benzile pline) vs. control (benzile goale). NNT=numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment
6.2.2 Heparinele cu greutate molecular mic Farmacologie Heparinele cu greutate molecular mic reprezint o clas de compui derivai din heparin cu greutate molecular ntre 2000 i 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase din punct de vedere farmacologie fa de heparina nefracionat. Ele se leag de antitrombin prin secvena pentazaharidic, aceasta fiind la baza activitii factorului antiXa. Activitatea factorului antiIIa este mai sczut dect cu heparina nefracionat i depinde de greutatea molecular, cu creterea activitii odat cu creterea greutii moleculare. Avantajele HGMM sunt absorbia aproape complet prin administrarea subcutanat, legarea mai sczut de proteinele plasmatice, activarea plachetar mai redus, i, prin aceasta, un efect predictibil doz-efect. Mai mult dect att, exist un risc mai mic de trombocitopenie indus de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu UFH, datorit interaciunii mai mici cu factorul plachetar 4 (PF4) (vezi seciunea 7.2 Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate parial pe cale renal. Sunt contraaindicate n insuficiena renal cu ClCr<30 mL/min (n anumite ri precum USA, este recomandat adaptarea dozei n caz de insuficien renal; vezi seciunea 8.4 Boala renal cronic). Dozele de HGMM folosite n NSTE-ACS sunt ajustate n funcie de greutatea corporal i sunt identice cu cele utilizate n tromboembolismul venos, care sunt mai mari dect cele
32
utilizate n profilaxia trombozei venoase profunde (TVP). n NSTE-ACS, HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor antiXa. S-a pledat de asemenea pentru administrarea unui bolus iniial intravenos la pacienii aflai la risc nalt. Din studiile tromboembolismului venos, nivelul terapeutic al activitii factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fr o corelaie evident ntre activitatea factorului antiXa i ameliorarea clinic. Totui, riscul de sngerare crete peste 1,0 UI/mL. n TIMI-11A, unde doza de enoxaparin a fost de 1,5 mg/kg de dou ori pe zi, pacienii cu sngerri majore aveau nivelul de activitate al factorului antiXa ntre 1,82 UI/mL. Sngerarea excesiv determin reducerea dozei. Folosind dozele curente, monitorizarea activitii antiXa nu este necesar, cu excepia pacienilor cu insuficien renal i obezitate. Tratamentul poate fi prelungit fr ca pacientul s fie imobilizat, ceea ce permite ca tratamentul s poat fi continuat pn la decizia efecturii coronarografiei. Deoarece nu este asigurat o protecie superioar mpotriva recurenelor evenimentelor ischemice i crete riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului, ntreruperea tratamentului cu HGMM este recomandat la externare. Riscul de sngerare se coreleaz cu doza i crete cu vrsta, sexul feminin, greutate corporala mic, disfuncie renal i proceduri invazive. Efecte terapeutice Eficacitatea HGMM la pacienii cu NSTE-ACS tratai cu aspirin vs. placebo a fost evaluat n studiul FRISC, folosind dalteparin 120 U/kg de dou ori pe zi i ntr-un alt studiu de dimensiuni mai mici. Rezultatele au artat reducerea substanial a riscului de deces i infarct miocardic, cu o cretere modest a riscului de sngerare. Mai multe studii au evaluat eficacitatea i sigurana diferitelor heparine cu greutate molecular mic comparativ cu heparina nefracionat. Dalteparina i nadroparina s-au artat la fel de eficiente ca i UFH la pacienii aflai n tratament cu aspirin. Dalteparina a fost mai eficient la pacienii cu troponin pozitiv dect la cei cu troponin negativ. Enoxaparina a fost comparat cu UFH n mai multe studii clinice. n studiile ESSENCE i TIMI-11B strategia invaziv a fost descurajat i, ca rezultat, rata de revascularizare a fost mic n ambele studii cnd a fost comparat cu practicile contemporane. O analiz extins a ambelor studii a artat reducerea semnificativ a riscului de deces i infarct miocardic la sfritul perioadei de studiu, cu preul unei creteri semnificative a riscului de complicaii hemoragice minore (nu majore). n INTERACT i ACUTE-2, un regim de enoxaparin plus eptifibatid sau tirofiban a fost comparat cu heparina nefracionat plus eptifibatid sau tirofiban la pacienii ce primesc aspirin. Aceste studii
33
nu au fost suficient de convingtoare pentru a trage concluzii definitive asupra eficienei/siguranei regimului cu enoxaparin comparativ cu cel cu heparin nefracionat. n studiul De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de eficient ca i regimul UFH plus tirofiban. SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat enoxaparina vs. UFH ntr-o abordare contemporan cu proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de stent i antiagregare plachetar cu aspirin, clopidogrel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a nrolat 10 027 pacieni cu risc crescut supui la evaluare invaziv precoce-revascularizare, dintre care 76% au primit tratament anticoagulant nainte de randomizare. Nu s-a constatat nici o diferen semnificativ n ceea ce privete decesul i infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86-1,06, P=NS) pentru enoxaparin vs UFH. Sngerrile au aprut mai frecvent cu enoxaparin, cu o cretere statistic semnificativ a sngerrilor majore n TIMI (9,1 vs 7,6%, P=0,008), dar nesemnificative n ceea ce privete sngerrile severe (2,7 vs 2,2%, P=0,08) i transfuziile (17,0 vs 16,0%, P=0,16) n GUSTO. O metaanaliz a acestor ase studii, totaliznd 21 946 pacieni, a artat c nu exist o diferen semnificativ ntre cele dou n ceea ce privete decesul la 30 zile (3,0 vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17, P=NS). O reducere semnificativ a combinaiei celor 2 endpointuri, deces i infarct miocardic, la 30 zile a fost constatat pentru enoxaparin vs UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99). Analiza unui subgrup "post hoc" a artat o reducere semnificativ a decesului i infarctului miocardic la 30 zile, la pacienii tratai cu enoxaparin care nu au primit UFH nainte de randomizare vs grupul pacienilor ce au primit UFH (8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Nu au existat diferene n necesitatea de transfuzii (7,2 vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sngerri majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul ntregii populaii studiate, la fel ca i n populaia de pacieni care nu au primit anticoagulante nainte de randomizare (Figura 4). Enoxaparina a fost folosit n combinaie cu aspirina i thienopiridinele n multe studii clinice i observaionale recente, aparent fr a pune probleme de siguran, n mod particular n ceea ce privete sngerarea. Totui, deoarece creterea riscului de sngerare prin combinarea diferiilor ageni antitrombotici nu a reprezentat obiectivul principal al acestor studii, este dificil a trage concluzii asupra siguranei acestora. Totui, este cunoscut din datele provenite din registre c asocierea agenilor antitrombotici este un predictor al riscului crescut de sngerare (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Enoxaparina i alte HGMM au fost testate n asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa n mai multe studii clinice i observaionale, n majoritatea acestora, fr adaptarea dozei. Nu au fost raportate sngerri
34
excesive, cu excepia studiului SYNERGY, unde au fost raportate rate nalte de sngerare la enoxaparin comparativ cu heparina, posibil explicaia fiind c n prerandomizare s-a administrat medicaie anticoagulant sau ca urmare a ncrucirii de anticoagulante. n INERACT, eptifibatida i enoxaparina la pacienii tratai cu aspirin s-a dovedit a fi mai eficient dect eptifibatida i UFH, dar lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive. Datele derivate din registre au artat c folosirea enoxaparinei la o cohort neselecionat de pacieni cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativ a riscului de deces i infarct miocardic n comparaie cu UFH.
Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, i sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate cu enoxaparin (benzile pline) vs. heparin nefracionat (benzile goale). NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
6.2.3 Inhibitorii de factor Xa Farmacologie Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un pentazaharid de sintez, dup modelul secvenei antitrombin-binding al UFH. Exercit o inhibiie selectiv antitrombin-mediat a factorului Xa, o inhibiie a sintezei de trombin dependent de doz, fr inhibiia per se a moleculei de trombin. Are o biodisponibilitate de 100% n administrare subcutanat, avnd un timp de njumtaire de 17 ore, de aceea putnd fi administrat o dat pe zi. Este eliminat preponderent pe cale renal. Este contraindicat dac CICr este <30 mL/min. Nu poate fi inactivat de ctre
35
proteinele neutralizante produse prin activarea plachetar. Deoarece nu induce formarea complexelor heparin-PF4, probabilitatea de trombocitopenie indus de heparin este mic cu fondaparin. Nu a fost raportat nici un caz de trombocitopenie indus de heparin, chiar dup utilizare extensiv n profilaxia i tratamentul tromboembolismului venos. De aceea, determinarea numrului de trombocite nu este necesar. n ACS, se recomand o doz fix de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activitii factorului antiXa. Fondaparina nu influeneaz semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombin sau protrombin. Studiile clinice au evideniat avantaje ale inhibitorilor de factor Xa n comparaie cu UFH i HGMM n profilaxia trombozei venoase profunde n procedurile ortopedice i de chirurgie general, la pacienii cu patologie acut i n tratamentul tromboembolismului venos. n dou studii mici de faz doi, fondaparina s-a dovedit promitoare ca un substitut pentru enoxaparin sau UFH la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST i PCI. Efecte terapeutice ntr-un studiu dublu-orb dependent de doz cu fondaparin vs. enoxaparin la pacienii cu NSTE-ACS efectuat pe un lot de 1147 pacieni, 2,5 mg fondaparin s-a dovedit la fel de eficient/sigur cnd a fost comparat cu 4, 8 i 12 mg de fondaparin i cu 1 g/kg enoxaparin de dou ori pe zi, i a fost aleas ca doz pentru studiile subsecvente de faz trei. Fondaparina a fost testat de asemenea n studiile de faz II premergtoare PCI, n doze de 2,5 sau 5 mg vs. doza standard de heparin nefracionat i s-a dovedit a avea eficiena i sigurana comparabil cu a UFH. n acest studiu au fost raportai trombi la cateterizare att n grupul cu UFH ct i n cel cu fondaparin, dar cu o frecven mai mare n grupul cu fondaparin. Nu a fost descris nici un impact asupra ratei evenimentelor clinice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar studiul a subestimat diferenele semnificative n rata evenimentelor. n studiul OASIS, 20 078 pacieni cu NSTE-ACS au fost randomizai i au primit 2,5 mg fondaparin s.c. o dat pe zi vs. enoxaparin 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi pentru maximum 8 zile (n medie 5,2 zile vs. 5,4 zile). Eficiena primar n prevenirea decesului, infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7 vs. 5,8% pentru enoxaparin vs. fondaparin (HR 1,01, 95% CI 0,90-1,13). Limita superioar a CI s-a situat sub limita predefinit de noninferioritate de 1,185 (P=0,007). Sngerrile majore la fondaparin au fost jumtate comparativ cu cele la enoxaparin, 2,2% respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, P<0,001) iar indicele compozit de deces, infarct miocardic, ischemie refractar sau sngerri majore a fost, de asemenea, n favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0% pentru
36
fondaparin vs enoxaparin (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,89, P<0,001). Sngerarea major a fost un predictor independent de mortalitate pe termen lung, care a fost semnificativ mai redus cu fondaparin la 30 zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P=0,02) i la 6 luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00, P=0,05). Indicele compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai redus cu fondaparin la 6 luni (11,3 vs 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82-0,97, P=0,007). Rezumnd, la 30 zile, 167 pacieni au necesitat tratament pentru a evita decesul sau decesul/infarctul miocardic, i 53 pacieni au necesitat tratament pentru a evita o sngerare major. n populaia supus PCI, s-a constatat o rat semnificativ mai mic a complicaiilor hemoragice (inclusiv la locul de puncie) n grupul cu fondaparin vs grupul cu enoxaparin la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR 0,45, 95% CI 0,34-0,59, P<0,001). Formarea trombilor n timpul cateterismului la PCI a fost raportat n ambele grupuri, cu o rat semnificativ mai mare pentru fondaparin (vezi seciunea 6.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate coronariene). Conform OASIS-5, dac se opteaz pentru terapie anticoagulant cu fondaparin, aceasta ar trebui meninut pn la 5 zile sau pn la externare, i nu poate fi utilizat ca anticoagulant unic n timpul procedurii percutanate (vezi seciunea 6.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate coronariene). 6.2.4 Inhibitorii direci ai trombinei Farmacologie IDT se leag direct la trombin (factorul IIa) i inhib conversia mediat de trombin a fibrinogenului n fibrin. Ei inactiveaz fraciunea legat de fibrin, ca i trombina n faz fluid. Deoarece nu se leag de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai previzibil. Spre deosebire de heparin, IDT nu interacioneaz cu PF4. Modelul experimental este reprezentat de hirudin extras din Hirudo medicinalis. n mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudin, argartoban, bivalirudin). Hirudina i derivaii ei sunt eliminai pe cale renal. Hirudina i bivalirudina prelungesc aPTT i ACT. Testele de coagulare se coreleaz bine cu concentraiile plasmatice. De aceea, aceste dou teste pot fi folosite pentru a monitoriza activitatea anticoagulant a acestora. Efecte terapeutice Inhibarea direct a trombinei cu hirudin administrat pe cale intravenoas a fost comparat cu heparina nefracionat sub control aPTT n mai multe studii clinice. ntr-o metaanaliz ce cuprinde toate aceste studii, s-a nregistrat o rat a evenimentelor semnificativ mai mic cu hirudin vs heparin (Figura 5). Totui, aceste diferene nu au fost constante n timpul urmririi pe termen lung. n plus, utilizarea hirudinei ca terapie primar n NSTE-ACS a fost asociat cu o rat nalt de sngerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95% CI
37
1,06-1,55), de aceea utilizarea ei n acest scop nu a fost aprobat. S-a constatat o reducere semnificativ a ratei de evenimente adeverse cardiace majore (deces, infarct miocardic sau repetarea revascularizrii) prin folosirea bivalirudinei n comparaie cu UFH n cadrul PCI (6,2 vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P=0,039), precum i a sngerrii (3,5 vs 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45, P<0,001 n favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.
Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate ale inhibitorilor direci ai trombinei (barele pline) vs. heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (barele goale). NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment. (n studiul ACUITY, ambele brae heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular mic i bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul compozit ischemic conine necesitatea de revascularizare neplanificat).
Mai nou, bivalirudina n asociere temporar cu inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi la fel de eficient asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa n protecia mpotriva evenimentelor ischemice n timpul PCI, dar cu o rat semnificativ mai mic a complicaiilor hemoragice (2,4%vs 4,1%, P<0,001 pentru bivalirudin vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa). Bivalirudina este recomandat n prezent ca o alternativ de tratament anticoagulant pentru PCI electiv de urgen. Hirudina, bivalirudina i argatrobanul au fost utilizate n tratamentul trombocitopeniei induse de heparin complicate cu evenimente trombotice. Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-label, pe un lot de 13819 pacieni cu NSTE-ACS cu risc moderat-nalt propui pentru strategie invaziv. Trei end-points-uri principlale la 30 zile au fost predefinite, unele dintre ele incluznd componente nu foarte
38
solide: ischemie compozit (deces de orice cauz, infarct miocardic, revascularizare neplanificat cauzat de ischemie), sngerare major (neasociat CABG) i net clinal outcome (ischemie compozit i sngerare major). n definirea sngerrii majore sunt cuprinse hemoragia intracranian sau intraocular, hemoragie la locul de puncie, hematoamele cu diametrul peste 5 cm, scderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl fr a exterioriza sngerare sau cu peste 3 g/dl cu exteriorizarea sngerrii, reintervenie pentru sngerare sau transfuzie. Anumite elemente incluse n definiie precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au mai fost utilizate n definirea sngerrii majore. Pacienii au fost randomizai n trei grupuri terapeutice: grupul pacienilor care a primit combinaia standard cu UFH sau heparin cu greutate molecular mic i inhibitor de GP IIb/IIIa (braul de control) (n=4603), grupul care a primit bivalirudin i inhibitor de GP IIb/IIIa (n=4604) i grupul care a primit doar bivalirudin (n=4612). A fost predefinit un indice de noninferioritate cu o limit de 1,25, cu scopul de a compara eficacitatea relativ a celor dou brae terapeutice vs braul terapeutic de control, precum indicele compozit de ischemie. n cele dou brae cu inhibitor de GP IIb/IIIa, pacienii au primit inhibitor de GP IIb/IIIA fie nainte de cateterism, fie dup angiografie, dac s-a efectuat PCI. S-a administrat clopidogrel la 62,3% dintre pacieni nainte de PCI. Coronarografia a fost efectuat la 98,9% din pacieni, PCI la 56,3%, iar CABG la 11,1%, n timp ce 32,6% nu au beneficiat de revascularizare. Nu s-a nregistrat nicio diferen semnificativ ntre grupul UFH/HGMM plus inhibitor GP IIb/IIIa i combinaia bivalirudin plus inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%, respecitv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P=0,39), sau pentru sngerri majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95% CI 0,78-1,10, P=0,38). Bivalirudina singur s-a dovedit a fi neinferioar heparinei standard nefracionate-heparinelor cu greutate molecular mic plus inhibitori GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93-1,24, P=0,32 pentru bivalirudin singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rat semnificativ mai mic a sngerrilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53, 95% CI 0,43-0,65, P<0,001 pentru bivalirudina singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De aceea, rata la 30 zile pentru net clinical outcome a fost semnificativ mai sczut (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77-0,94, P=0,015) cu bivalirudin singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie menionat c n studiul ACUITY, aproximativ 41% din pacieni nu au prezentat cretere de troponine. De aceea, n cele dou grupuri unde UFH/HGMM sau bivaliradina au fost combinate cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de sngerare a fost crescut, fr nici un beneficiu antiischemic la pacienii cu troponin negativ, favoriznd grupul pacienilor care au primit doar bivaliradin. Efectele
39
bivaliradinei ca monoterapie n ceea ce privete net clinical outcome a fost considerabil n subgrupurile prespecificate, precum pacienii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri, cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu de coronarografie precoce. Totui, la pacienii care nu au primit clopidogrel nainte de PCI s-a constat o cretere excesiv a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs. 7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivaliradin singur vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa, cu interaciune semnificativ (P=0,054) cu pretratamentul cu clopidogrel i efectul bivaliradinei n monoterapie. Lipsa de eficacitate la pacienii fr pretratament cu clopidogrel sugrereaz c o terapie potent antiplachetar este necesar pentru PCI. Aceasta concord cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2 conform cruia inhibitorii de GP IIb/IIIa n asociere cu aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacienii cu NSTE-ACS cu troponin pozitiv. Retrospectiv, limita de noninferioritate n ceea ce privete indicele compozit de ischemie este mult prea larg i nu se identific cu cea recomandat de autoritile n domeniu. Reducerea riscului de sngerare n cazul terapiei cu bivaliradin n comparaie cu UFH/HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativ n toate subgrupurile, mai puin la pacienii supui CABG. Reducerea riscului de sngerare prin monoterapia cu bivaliradin nu s-a translatat n urmrirea la 30 zile ca i reducere a decesului sau evenimentelor ischemice aa cum s-a artat n studiul OASIS-5. 6.2.5 Antagonitii vitaminei K Antagonitii vitaminei K au efect anticoagulant prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei K din care rezult proteine parial carboxilate i decarboxilate cu activitate coagulant diminuat. Efectele terapeutice apar dup 3-5 zile de tratament, i, de aceea, tratamentul nu este eficace n faza acut a NSTE-ACS. n scopul meninerii unei anticoagulri eficiente i a evitrii riscului de sngerare, se monitorizeaz timpul de protrombin pentru un INR (international normalized ratio) de 2-3. Pentru meninerea unui nivel eficient al anticoagulrii este necesar monitorizarea continu deoarece apar interaciuni de tip food-drug i drug-drug. Tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K, i, n mod special, asocierea acestora cu aspirin s-a dovedit mai eficient dect aspirina singur n prevenia pe termen lung a decesului, reinfarctizare i accident vascular cerebral, dar cu un pre crescut al riscului de sngerare. Eficacitatea crescut i sigurana combinaiei antagoniti ai vitaminei K plus aspirin sunt obinute doar n cazul unei compliane adecvate. n era actual a combinaiei aspirin-clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagonitii de vitamina K sunt utilizai special n cazul n care exist i alte indicaii de anticoagulare oral, precum fibrilaia atrial sau dup implantarea de proteze valvulare mecanice.
40
Terapia antitrombotic optimal post-PCI, de exemplu la pacienii cu fibrilaie atrial, rmne a fi definit. Administrarea de aspirin i clopidogrel la pacienii ce primesc deja antagoniti ai viaminei K crete riscul de sngerare, n timp ce temporizarea administrrii terapiei antiplachetare crete riscul evenimentelor trombotice, i, n mod particular n cazul implantrii unui stent. ntreruperea administrrii antagonitilor de vitamina Kcrete riscul evenimentelor tromboembolice. Nu exist date derivate din studii clince care s stabileasc tratamentul optim al acestor pacieni iar fezabilitatea acestor studii este discutabil. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor individuale i trebuie s ia n calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sngerare i tromboembolice. Pe baza experienei din practic, se pare c asocierea anti-agregantelor plachetare i antagonitilor de vitamina K determin doar o cretere modest a riscului de sngerare la pacienii vrstnici, determinnd un control riguros al INR (vezi seciunea 6.3.4 Rezistena la agenii
antiplachetari/interaciuni medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de vitamina K i terapia dual antiplachetar). La pacienii cu NSTE-ACS n tratament cu antagoniti de vitamina K, iniierea anticoagulantelor recomandate n timpul fazei acute (UFH, HGMM, fondaparin, bivaliradin) trebuie temporizat ct timp nu se cunoate valoarea INR i nu trebuie nceput att timp ct INR nu este <2. Administrarea de vitamina K pentru anularea efectului anticoagulant nu este recomandat dect dac este necesar pentru complicaiile hemoragice. 6.2.6 Anticoagularea n timpul PCI pentru sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de segment ST Inhibarea plachetar cu aspirin i anticoagularea sistemic cu heparin nefraciont este metoda standard. Recomandrile actuale, bazate pe dovezi empirice, sunt de administrare a heparinei nefracionate n bolus intravenos de 100 Ul/kg sau 50-60 Ul/kg dac se administreaz inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea heparinei se monitorizeaz prin ACT. Totui, relaia dintre ACT i rata evenimentelor clinice, precum i utilitatea real a monitorizrii prin ACT rmn controversate. Inhibarea direct a trombinei cu bivaliradin i perfuzia temporar cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a dovedit cel puin la fel de eficient i asociat cu un risc mai mic de sngerare dect heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic plus inhibitori de GP IIb/IIIa. n plus, bivaliradina n timpul PCI a fost testat n comparaie cu heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina plus inhibitor de GP IIb/IIIa n studiul ACUITY. Aa cum a fost menionat anterior, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de sngerare pentru bivalirudina n monoterapie n comparaie cu heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina asociat cu
41
inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu o rat semnificativ mai mare de evenimente ischemice la pacienii fr tratament anterior cu clopidogrel. Deoarece majoritatea datelor i dovezilor prePCI au fost colectate n contextul utilizrii heparinei nefracionate i bivalirudinei, inclusiv n NSTE-ACS, ambele medicamente sunt recomandate ca prim alegere dac pacientul este supus coronarografiei de urgen fiind la risc de deces sau din cauza ischemiei refractare i sau anginei (vezi seciunea 9 Strategii de management). Heparinele cu greutate molecular mic au fost utilizate prePCI, dar majoritatea datelor sunt obinute cu enoxaparin. Pn recent, din cauza lipsei studiilor clince, s-a recomandat adugarea heparinei nefracionate la pacienii ce au primit enoxaparin i care urmeaz a efectua PCI. Date mai recente sugereaz c nu este nevoie de suplimentare cu UFH dac PCI este efectuat n 6-8 ore de la ultima doz de enoxaparin administrat subcutanat. Dup 6-8 ore, este recomandat o doz suplimentar de enoxaparin n bolus iv 0,3 mg/kg. Enoxaparina (1 mg/kg de dou ori pe zi) a fost comparat cu heparina nefracionat ca agent antitrombotic prePCI la 4687 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST n studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferen de prognostic n timpul sau dup PCI, indiferent de medicamentul utilizat (heparina nefracionat sau enoxaparina). Totui, s-a constatat o tendin la sngerare excesiv (sngerare major TIMI neasociat cu CABG) cu enoxaparina cnd aceasta a fost comparat cu heparina nefracionat, posibil agravat dup randomizare prin asociere cu terapia antitrombotic. Un studiu recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacieni ce au efectuat PCI electiv a artat c dozele mai mici de enoxaparin pot fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici de sngerare. Enoxapaina i fondaparina au fost utilizate n prePCI la 6239 pacieni n studiul OASIS-5. S-a constatat un risc semnificativ de complicaii la locul punciei cu enoxaparin fa de fondaparin (8,1 vs. 3,3% RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P<0,001). Tomboza prin cateterism a fost mai des observat la fondaparin (0,4 vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P=0,001 pentru enoxaparin vs. fondaparin). Conform protocolului n studiul OASIS-5, pacienii care au fost supui coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doz de enoxaparin, au primit o doz suplimentar de heparin nefracionat. n grupul cu fondaparin, nu s-a administrat doza suplimentar de heparin nefracionat. Acest lucru probabil c a determinat un efect protectiv mpotriva formrii trombilor n grupul pacienilor care a primit enoxaparin. Excesul de formare a trombilor indus de cateterism nu a avut niciun impact asupra ratei complicaiilor legate de PCI (8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29, P=0,21) pentru enoxaparin vs. fondaparin i niciun impact asupra evenimentelor clinice
42
la 9 zile. Complicaiile periprocedurale, constnd n deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral i sngerare major au fost semnificativ mai frecvente cu enoxaparin n comparaie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81, 95% CI 0,73-0,90, P=0,001) la 9 zile, dar i la 30 zile (11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P=0,004 pentru enoxaparin vs. fondaparin). Fondaparina a fost utilizat, de asemenea n pre-intervenie coronarian precutanat n studiile ASPIRE i OASIS-6 n completarea OASIS-5. Formarea trombilor la catetersim a fost raportat n timpul interveniei coronariene precutanate primare la pacienii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST n studiul OASIS-6. Formarea trombilor la cateterism a fost eliminat prin administrarea heparinei nefracionate nainte sau n timpul interveniei coronariene precutanate. Asocierea heparinei nefracionate la fondaparin nu a crescut riscul hemoragic n cadrul OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a confirma sigurana acestei asocieri. Pn la obinerea de noi date, o doz standard de heparin nefracionat (50-100 Ul/kg bolus) este necesar n asociere cu fondaparina n momentul interveniei coronariane precutanate, n cazul n care fondaparina a fost iniiat nainte de procedur. Recomandri pentru anticoagulare x x Anticoagularea este recomandat tuturor pacienilor n asociere cu terapia antiagregant (I-A). Alegerea terapiei anticoagulante trebuie fcut innd cont att de evenimentele ischemice, ct i de riscul hemoragic (I-B) (vezi de asemenea seciunile 7.1. Complicaii hemoragice, 8.4. Boala renal cronic i 8.5. Anemia). x Sunt disponibile mai multe substane anticoagulante, i anume: heparina nefracionat, heparinele cu greutate molecular mic, fondaparina i bivalirudina. Alegerea depinde de strategia iniial (vezi seciunea 9 Strategii de management: metode invazive de urgen, precoce sau strategii conservatoare) (I-B). x x n abordarea invaziv de urgen, heparina nefracionat (I-C), enoxaparina (Ila-B) sau bivalirudina (I-B) trebuie iniiat imediat. ntr-o situaie mai puin urgent, unde se discut ntre abordarea intervenional precoce i tratamentul conservator, se vor avea n vedere urmtoarele (vezi seciunea 9 Strategii de management): Fondaparina este recomandat pe baza profilului favorabil de eficiensiguran (I-A) (vezi seciunile 6.2.3. Inhibitorii factorului Xa i 7.1. Complicaii hemoragice).
43
Enoxaparina cu un profil mai puin favorabil eficien/siguran comparativ cu fondaparina, ar trebui utilizat doar dac riscul de sngerare este sczut (IIaB).
Deoarece
profilul
eficien/siguran
al
heparinelor
cu
greutate
molecular mic (altele dect enoxaparina) sau al heparinei nefracionate raportat la fondaparin este necunoscut, acestea nu pot fi recomandate naintea fondaparinei (IIa-B). n cadrul interveniei coronariane precutanate, anticoagularea trebuie meninut att timp ct pacientul primete terapie anticoagulant cu heparin nefracionat (I-C), enoxaparin IIa-B) sau bivalirudin (I-B), n timp ce doze standard suplimentare de heparin nefracionat (50-100 Ul/kg bolus) sunt recomandate dac anticoagularea se face cu fondaparin (IIa-C). Anticoagularea poate fi ntrerupt n 24 ore dup procedura invaziv (IIa-C). Dac abordarea este conservativ, fondaparina, enoxaparina sau alte heparine cu greutate molecular mic pot fi meninute pn la externare (I-B).
6.3 Agenii antiplachetari Activarea plachetar joac un rol important n cadrul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Dup prezentare, odat ce diagnosticul a fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea plachetar trebuie considerat nu doar n contextul acut al rupturii plcii, dar i ca un participant ulterior la evenimentele aterotrombotice la pacienii cu fenomene inflamatorii la nivelul peretelui arterial i la nivelul circulaiei sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetar este necesar att pentru evenimentul acut, ct i ulterior. Trei mecanisme complementare contribuie la efectul antiplachetar: inhibiia ciclooxigenazei(COX)-l prin aspirin, inhibiia adenozin difosfatului responsabil de agregarea plachetar cu ajutorul thienopiridinelor (ticlopidina i clopidogrelul) i inhibiia GP IIb/IIIa (tirofibanul, eptifibatida, abciximabul). 6.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina) Aspirina inhib ireversibil COX-1 din trombocite, i n felul acesta limiteaz formarea tromboxanului A2 i astfel este inhibat agregarea plachetar. Trei studii clinice au demonstrat cu trie c aspirina scade mortalitatea i riscul de infarct miocardic la pacienii cu angin instabil. ntr-o metaanaliz a Antithrombotic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Aceast metaanaliz a
44
artat c 75-150 mg aspirin a fost la fel de eficient precum dozele mai mari. Nu a fost demonstrat nicio legtur puternic ntre doz i eficien. Sunt recomandate doze iniiale de 160-325 mg de aspirin mestecat, non-absorbabil, pn ce apare inhibiia COX-1. ntr-o alt metaanaliz ce cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vasculare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoas este o alt modalitate de administrare a aspirinei, dar care nu a fost validat prin studii clinice.
Figura 6. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la sfritul medicaiei de studiu n patru studii randomizate cu aspirin (barele pline) vs. control (barele goale). NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
Cea mai des nlnit reacie advers la aspirin este intolerana gastrointestinal, raportat la 5-40% din pacienii tratai cu spirin. Sngerarea gastrointestinal apare la utilizarea dozelor mai mari. n studiul CAPRIE, rata de sngerare gastrointestinal ce a determinat ntreruperea terapiei cu aspirin a fost de 0,93%. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirin este rar, dar prevalena ei depinde de manifestrile clinice. Desensibilizarea poate fi o opiune la pacienii selecionai. Cel mai frecvent apar manifestri ale tractului respirator exacerbate de aspirin. Rashul indus de aspirin sau manifestrile dermatologice apar la 0,2-0,7% din populaia general. Reacii mai grave precum ocul anafilactic apar extrem de rar. n studiul CURE, aspirina a fost administrat n asociere cu clopidogrelul n doze de la 75 mg la 325 mg. Incidena sngerrilor majore a crescut proporional cu doza de aspirin, att la pacienii tratai cu aspirin n monoterapie, ct i la cei ce au primit asociere de aspirin cu clopidogrel. Riscul de sngerare a fost minim cu doze de aspirin de maxim 100 mg, i nu s-a demonstrat o eficien superioar cu doze mai mari de aspirin.
45
6.3.2 Thienopiridinele Att ticlopidina, ct i clopidogrelul sunt antagoniti ai receptorilor ADP, care blocheaz activarea plachetelor mediat de ADP prin inhibarea specific a receptorului P2Y12. La pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, ticlopidina a fost cercetat ntr-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere semnificativ cu 46% a mortalitii i riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totui, ticlopidina nu este utilizat datorit riscului potenial de efecte adverse, n mod particular gastrointestinale, riscului de neutropenie i trombocitopenie, precum i de instalare lent a efectului antiplachetar. Ca o consecin, ticlopidina a fost nlocuit cu clopidogrelul. n studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat pentru 9-12 luni n asociere cu aspirina (75-325 mg) vs. aspirina singur la 12562 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST. Pacienii au primit placebo sau o doz de ncrcare de 300 mg clopidogrel urmat de 75 mg zilnic, alturi de terapia convenional. n braul pacienilor tratai, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80, 95% CI 0,72-0,90, P<0,001). Reducerea riscului de infarct miocardic a fost semnificativ i s-a constatat o tendin de scdere a riscului de deces i accident vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabil la nivelul tuturor grupelor de risc (risc sczut, moderat sau nalt) i la nivelul tuturor subseturilor de pacieni (vrstnici, modificri ale segmentului ST, cu sau fr dinamic enzimatic, diabetici). Beneficiul a fost precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauz cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie sever la 24 ore n grupul pacienilor tratai cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR 0,66, 95% CI 0,51-0,86, P<0,001) i pe o perioad de studiu de 12 luni. n prezentrile nonacute, alte dou studii mari au testat clopidogrelul vs. aspirin i clopidogrelul plus aspirin vs. placebo plus aspirin. n studiul CAPRIE, clopidogrelul n doz de 75 mg o dat pe zi a fost comparat cu aspirina n doz de 325 mg o dat pe zi pe o populaie de 19185 pacieni cu boal aterosclerotic documentat, manifestat ca accident vascular cerebral ischemic recent, infarct miocardic recent sau boal arterial periferic simptomatic. Perioada medie de urmrire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere semnificativ a riscului relativ de 8,7% n favoarea clopidogrelului vs. aspirin (95% CI 0,3-16,5, P=0,043). Nu s-au constatat diferene semnificative ale ratei sngerrilor majore, i n mod particular ale sngerrilor gastrointestinale sau intracraniene. Studiul CHARISMA a cuprins 15 603 pacieni, dintre care 12 153 cu boal cardiovascular documentat, 10,4% avnd antecedente de infarct miocardic. n acest studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei n doz mic ( 75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio n ceea ce
46
privete endpointul primar (deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). n subgrupurile predefinite de pacieni, cu boal cardiovascular documentat, indicele compozit a fost semnificativ redus cu terapie antiplachetar dubl, n comparaie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%, RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P=0,046). n studiul GUSTO s-a constatat o cretere nesemnificativ a riscului de complicaii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%, RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P=0,09). Dei tratamentul cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung ntregului spectru de pacieni investigai n cadrul studiului CHARISMA, analizele subsidiare au artat c beneficiile depaesc riscurile printre pacienii cu boal cardiovascular documentat. Exist date limitate asupra asocierii aspirinei, clopidogrelului i inhibitorilor GP IIb/IIIa n cadrul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. n studiul CURE, necesitatea utilizrii inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerat ca un marker al eficienei antiischemice a terapiei. n acest context, 5,9% dintre pacieni au primit inhibitori ai GP IIb/IIIa n asociere cu aspirina i clopidogrelul fa de 7,2% n grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P=0,003). Nu exist date asupra siguranei i eficienei acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetar s-a dovedit superioar n prevenia evenimentelor ischemice fr ca sigurana s fie afectat n analize post hoc ale studiilor PCI i n studiul ISAR-REACT-2 (vezi seciunea 6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa). Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12 , cu o afinitate superioar i cu o instalare mai rapid a efectului sunt sub evaluare la ora actual (de exemplu prasugrel, cangrelor, AZD 6140). Riscul de sngerare n studiul CURE, s-a constatat o cretere a ratei de sngerri majore la pacienii tratai cu clopidogrel (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P=0,001), dar cu o cretere nesemnificativ a ratei sngerrilor amenintoare de via i a celor fatale. Ratele de sngerare au fost mai mari la pacienii care au fost supui CABG, dar acestea au fost la limita semnificaiei la 912 pacieni care au fost supui interveniei chirurgicale la mai puin de 5 zile dup ntreruperea tratamentului cu clopidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40, P=0,06). Pentru acei pacieni la care ntreruperea tratamentului cu clopidogrel sa fcut la mai mult de 5 zile naintea interveniei, nu s-a constatat o cretere a riscului de sngerare. Nu se cunoate un antidot pentru clopidogrel sau ali antiagoniti ai receptorilor ADP (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Cu toate acestea, la nivelul ntregii populaii studiate, beneficiile tratamentului cu clopidogrel, inclusiv la pacienii supui revascularizrii att prin angioplastie, ct i prin CABG, au fost superioare riscului de sngerare i, raportat la 1000 pacieni, au constat n
47
reducerea decesului, a infarctului miocardic i accidentului vascular cerebral la 21 pacieni, cu preul transfuziei sangvine la 7 pacieni i a sngerrilor amenintoare de via la 4 pacieni. n concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depesc riscurile n cazul tuturor pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, inclusiv la pacienii supui CABG. Riscul de sngerare excesiv la pacienii ce vor fi supui revascularizrii prin CABG poate fi diminuat i chiar eliminat prin ntreruperea clopidogrelului cu 5 zile naintea interveniei. Totui, nu s-a investigat dac aceasta determin creterea ratei complicaiilor n timpul revascularizrii. Doza i perioada de administrare a clopidogrelului ntr-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de ncrcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) i s-a dovedit c aceste doze determin o inhibiie mai rapid a agregrii plachetare n comparaie cu doza de ncrcare de 300 mg. Cu toate acestea, niciun studiu la scar larg nu a testat doze mari de clopidogrel n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Oricum, experiena acumulat n alte condiii clinice a artat c inhibarea mai rapid a antiagregrii plachetare cu doze mari de ncrcare (>600 mg) este mai eficient n reducerea endpointurilor clinice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu rmn a fi stabilite de studiile clinice pe scar larg. Pretratamentul cu clopidogrel la pacienii neselecionai nainte de angiografie determin rezultate mai bune ale PCI. Amnarea administrrii clopidogrelului pn la cunoaterea anatomiei coronariene la pacienii supui coronarografiei precoce, nu se bazeaz pe dovezi. Avantajul acestei abordri este de a evita riscul de sngerare la pacienii ce vor fi supui ulterior revascularizrii chirugicale. Totui aceast situaie este rar ntlnit, i, de obicei intervenia chirurgical se efectueaz dup cteva zile. De aceea, amnarea tratamentului cu clopidogrel pn dup angiografie nu este recomandat, din cauza ratei crescute de evenimente care se produc n faza precoce la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST. La pacienii la care nu poate fi administrat clopidogrelul nainte de PCI, se recomand administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa. Recomandri pentru terapia antiplachetar oral (tabelul 6) x Aspirina este recomandat tuturor pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, fr contraindicaii, ntr-o doz iniial de ncrcare de 160-325 mg (non-enteric) (I-A), cu o doz de ntreinere de 75100 mg pe termen lung (I-A). x Clopidogrelul n doz de ncrcare de 300 mg, administrat imediat, urmat de o doz de ntreinere de 75 mg pe zi, este recomandat tuturor pacienilor
48
(I-A). Clopidogrelul trebuie administrat timp de 12 luni, cu excepia cazurilor n care exist un risc crescut de sngerare (I-A). x x x Pacienilor cu contraindicaii la tratamentul cu aspirina, trebuie s li se administreze clopidogrel n locul aspirinei (I-B). Pacienii care vor fi supui unei proceduri invazive/PCI li se va administra o doz de 600 mg clopidogrel pentru o inhibiie plachetar mai rapid (IIa-B). La pacienii n tratament cu clopidogrel i care vor fi supui revascularizrii prin CABG, intervenia va fi amnat cu 5 zile, timp n care se ntrerupe administrarea de clopidogrel dac clinic este posibil (Ila-C). Tabelul 6. Utilizarea clinic a tratamentului antitrombotic Tratamentul antiplachetar oral Aspirina n doza iniial de 160-325 mg non-enteric, urmat de 75-100 mg o dat pe zi Clopidogrel 75 mg pe zi, dup o doz de ncrcare de 300 mg (600 mg cnd se dorete instalarea rapid a efectului) Anticoagulante Fondaparinaa 2,5 mg pe zi Enoxaparinaa 1 mg/kg subcutanat la 12 ore Dalteparinaa 120UI/kg la 12 ore Nadroparinaa 86UI/kg la 12 ore Heparina nefracionat bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmat de perfuzie 12-15 Ul/kg (maxim 1000 Ul/h) ajustat pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare dect controlul Bivalirudinaa bolus iv de 0,lmg/kg, apoi perfuzie de 0,25mg/kg/h. Suplimentar, bolus iv 0,5mg/kg i creterea debitului perfuziei la l,75mg/kg/h nainte de PCI Inhibitori GP IIb/IIIaa Abciximab bolus iv 0,25mg/kg, urmat de piv 0,125ug/kg/min (maxim 10ug/min) pentru 12-24 ore Eptifibatida 180ug/kg bolus iv (al 21ea bolus dupa 10 min n caz de PCI), urmat de perfuzie 2ug/kg/min pentru 72-96 ore Tirofiban 0,4ug/kg/min iv n 30 min, uramt de perfuzie 0,10ug/kg/min pentru 48-96 ore. Un regim cu doze superioare (25ug/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15ug/kg/min pentru 18 ore) este testat n studiile clinice. Vezi boala renal cronic pentru reguli de administrare n caz de insuficien renal
6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobai pentru utilizarea practic, i anume
49
abciximab, eptifibatid i tirofiban. Ei blocheaz calea comun final a activrii plachetare legndu-se la fibrinogen, i, n condiii de stress parietal crescut, de factorul von Willebrand, inhibnd n felul acesta agregarea plachetelor activate. Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptid ciclic, iar tirofibanul un inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului de evenimente ischemice i hemoragice. Rezultatele obinute prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa difer n funcie de cum acetia au fost utilizai n strategiile conservative sau invazive. O metaanaliz ce a cuprins 31402 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST tratai cu inhibitori de GP IIb/IIIa a artat o reducere semnificativ cu 9% a riscului de deces i infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84-0,98, P=0,015). Reducerea riscului a fost apreciabil n subgrupe multiple i n mod particular n grupele situate la risc nalt (pacieni diabetici, subdenivelare de segment ST, pacieni cu troponin pozitiv) i la pacienii supui angioplastiei n cursul internrii iniiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsii de efect la pacienii cu troponin negativ i la femei. Totui, cei mai muli pacieni au avut troponin negativ, iar femeile cu cretere de troponine au avut acelai beneficiu cu brbaii. Utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost asociat cu creterea ratei complicaiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat creterea ratei sngerrilor intracraniene (Figura 7).
Figura 7. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate cu inhibitori de GP IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale) n strategia conservativ. NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
50
Rezultatele utilizrii inhibitorilor GP IIb/IIIa la pacienii iniial tratai medicamentos, supui apoi PCI, au fost obinute dintr-o metaanaliz pe un lot de 29 570 pacieni. A fost confirmat o reducere a riscului de 9%, dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacienii tratai strict medicamentos i care au primit inhibitori GP IIb/IIIa vs. placebo, cu o rat a mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86-1,04, P=0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost constatat cnd inhibitorii GP IIb/IIIa au fost meninui n timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95% CI 0,57-0,96, P=0,02). Aceste date vin s confirme rapoartele anterioare care au artat o reducere a riscului de evenimente ischemice la pacienii care au primit inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI. La pacienii diabetici, o metaanaliz a artat o reducere semnificativ a ratei mortalitii la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, i n mod particular cnd aceti pacieni au fost supui PCI. Aceste date au venit s confirme datele preexistente. Abciximab. Abciximabul a fost testat n studiul GUSTO-4-ACS. n acest studiu au fost descurajate abordarea invaziv i revascularizarea n timpul fazei acute. apte mii de pacieni tratai cu aspirin i heparin nefracionat au fost randomizai ntr-unul din urmtoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abciximab bolus i perfuzie 24 ore sau abciximab bolus i perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu semnificativ n cele dou grupe tratate cu abciximab, raportndu-se un risc crescut de sngerare. Trombocitopenia (definit ca scderea trombocitelor <50 000/mmc) a aprut la 1,5% din pacienii tratai cu abciximab vs. 1% la pacienii ce au primit placebo. Din aceste motive, abciximabul nu este recomandat la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, cu excepia momentului PCI (aa cum este discutat n continuare). Eptifibatida. n studiul PURSUIT, 10 948 pacieni au fost nrolai i randomizai n trei brae. Asociat tratamentului convenional ce a inclus aspirina i heparina nefracionat, pacienii au fost randomizai n: placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu eptifibatid, dup ce iniial au primit un bolus identic. Doza mai mic de eptifibatid a fost abandonat din cauza lipsei de eficien. A fost comparat regimul cu doza mare de eptifibatid vs. placebo. S-a constatat o reducere semnificativ la 30 zile a indicelui compozit de deces sau infarct miocardic nonfatal (14,2 vs. 15,7% eptifibatid vs. placebo, P=0,04). Beneficiul s-a meninut la 6 luni. Beneficiul s-a obinut cu preul unui risc TDVII crescut de sngerare (10,6 vs. 9,1%, P=0,02), dar fr o cretere a riscului de sngerare intracranian. Trombocitopenia (definit ca scderea numrului de trombocite<100 000/mmc sau scderea <50% a valorii de baz) s-a constatat n rate similare n ambele brae terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatid vs. placebo). Rata de trombocitopenie
51
semnificativ (<20 000-mmc) a fost sczut n ambele brae (0,2 vs. <0,1% eptifibatid vs. placebo, P=NS). Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n dou studii randomizate diferite. n studiul PRISM, 3231 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST au fost randomizai primind fie tirofiban, fie heparin nefracionat pentru 48 ore. S-a observat o reducere semnificativ a indicelui compozit de deces, infarct miocardic sau ischemie refractar la 48 ore i meninut la 30 zile, dar nu i dup aceea (3,8 vs. 5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48-0,92, P=0,01 la 48 ore). Rata trombocitopeniei (definit ca scdere a trombocitelor <90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecvent cu tirofiban dect cu heparin nefracionat (1,1 vs. 0,4%, P=0,04). n studiul PRISM-PLUS, 1915 pacieni la risc mai nalt comparativ cu studiul PRISM au fost randomizai n trei brae diferite: tirofiban, tirofiban plus heparin nefracionat, i heparin nefracionat. La scurt timp de la nceperea administrrii, braul cu tirofiban a fost ntrerupt diin cauza efectelor adverse. S-a constatat o reducere semnificativ a riscului de deces, infarct miocardic i ischemie miocardic refractar la 7 zile (12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P=0,004) care s-a meninut la 30 zile i la 6 luni n grupul cu heparin nefracionat plus tirofiban, cnd a fost comparat cu grupul cu heparin nefracionat. Sngerrile majore (conform criteriilor TIMI) nu au fost mai semnificative statistic n grupul ce a primit tirofiban, n ciuda unei tendine de cretere a riscului de sngerare (1,4 vs. 0,8%, P=0,23). Inhibitorii GP IIb/IIIa n abordarea invaziv Rezultate consistente au fost obinute din trei metaanalize care au cercetat impactul utilizrii n cadrul PCI. Dou metaanalize au artat o reducere semnificativ a ratei mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile atunci cnd s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa nainte de coronarografie i n timpul PCI. Kong i colab. a raportat o reducere semnificativ a mortalitii la 30 zile n rndul tuturor celor 20 186 pacieni (0,9 vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI 0,55-0,96, P=0,024). Foarte important, tienopiridinele i stenturile nu au fost utilizate de rutin n aceste studii. Abciximabul. Abciximabul a fost testat n trei studii ca medicaie adjuvant n cadrul PCI la pacienii cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au cuprins 7290 pacieni i s-a demonstrat o reducere semnificativ a mortalitii, infarctului miocardic sau necesitii de revascularizare de urgen la 30 zile. Datele colectate din aceste trei studii au artat un beneficiu semnificativ asupra mortalitii tardive (HR 0,71, 95% CI 0,57-0,89, P=0,003). n studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST planificai pentru PCI, care au primit tratament cu
52
abciximab cu 24 ore anterior, meninut apoi n perfuzie pentru 12 ore. n acest studiu care nu a folosit de rutin stenturile i clopidogrelul, abciximabul a determinat reducerea semnificativ a ratei mortalitii, infarctului miocardic i necesitii interveniei de urgen pentru ischemie recurent, cnd a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%, P=0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienii cu niveluri crescute ale TnT. Mai recent, n studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins 2022 pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt, care au primit tratament anterior cu aspirin i 600 mg clopidogrel au fost randomizai fie cu abciximab, fie cu placebo. n fiecare grup a existat o proporie similar de pacieni diabetici (n medie 26,5%); 56% pacieni au avut cretere de troponine iar 24,1% au avut un infarct miocardic n antecedente. Indicele compozit de deces, infarct miocardic, sau necesitate de revascularizare de urgen la 30 zile, a fost semnificativ mai mic n grupul pacienilor tratai cu abciximab vs. placebo (8,9 vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P=0,03). Cea mai mare parte a reducerii riscului datorit tratamentului cu abciximab s-a datorat reducerii mortalitii i infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronunat n anumite subgrupuri predefinite, i n mod particular la pacienii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs. 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P=0,02). Rezultatul nu a fost influenat de durata tratamentului anterior cu clopidogrel, i nu s-a nregistrat niciun efect la pacienii cu troponin negativ sau la pacienii diabetici. Totui, numrul pacienilor diabetici inclui a fost probabil prea mic pentru a furniza date robuste. Abciximabul a fost testat n comparaie cu tirofibanul n studiul TARGET, n care o treime dintre pacieni prezentau sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST n desfurare sau recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofibanului la doze standard, n ceea ce privete reducerea riscului de mortalitate, infarct miocardic i revascularizare urgent la 30 zile, dar diferena a fost nesemnificativ la 6 luni i 1 an. Eptifibatida. Eptifibatida a fost testat la pacientii supui PCI, 38% dintre ei cu angin instabil (IMPACT-2) i nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ cnd a fost comparat cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost testat n studiul ESPRIT, n care doza a fost crescut la un bolus dublu de 180ug/kg urmat de o perfuzie de 2,0 ug/kg/min pentru 18-24 h vs. placebo. n acest studiu, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de deces, infarct miocardic, necesitate de revascularizare de urgen i utilizare bail out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile i la 6 luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84, P=0,0015 la 48 ore pentru eptifibatid vs. placebo). Indicele compozit secundar de mortalitate, infarct miocardic sau revascularizare de urgen a fost de asemenea redus la acelai moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47-0,87, P=0,0045). Totui, n acest studiu a fost inclus doar
53
o proporie mic (46%) de pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST recente sau n desfurare, n comparaie cu studiul TARGET. Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n studiul RESTORE, ce a inclus 2139 pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST recente. n acest studiu, o reducere semnificativ cu 38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de deces, infarct miocardic, revascularizare repetat sau ischemie recurent la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat n aceeai doz n cadrul studiilor TARGET i RESTORE. Privind retrospectiv, probabil c doza utilizat a fost prea mic. Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban n diferite condiii clinice. ntr-un studiu restrns pe 202 pacieni, bolusul n doz mare (25ug/kg), urmat de perfuzie (0,15 ug/kg/min pentru 24-48 ore) s-a dovedit a reduce incidena evenimentelor ischemice trombotice n timpul PCI la pacienii la risc nalt vs. placebo. TENACITY, un studiu pe scar larg, ce a testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost ntrerupt din motive financiare, dup includerea a 383 pacieni. Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de revascularizare Inhibitorii GP IIb/IIIa i PCI. Doi inhibitori ai GP IIb/IIIa (tirofibanul i eptifibatida) s-au dovedit eficieni n reducerea evenimentelor ischemice la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, n mod particular la pacienii situai la risc nalt, precum pacienii cu niveluri crescute ale trononinelor sau pacienii diabetici, precum i la pacienii supui revascularizrii. De aceea, ei pot fi folosii ca medicamente de prim alegere n asociere cu ali ageni antitrombotici, nainte de evaluarea invaziv. Aceast utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de deces i infarct miocardic la 30 zile ntr-o serie de metaanalize, dac ei sunt utilizai nainte de procedur i meninui n timpul PCI. Aceste efecte rmn a fi cercetate n studii viitoare (EARLY-ACS). n studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea selectiv vs. administrarea de rutin nainte de PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa ntr-un model 2X2. Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost administrai la 55,7% dintre pacieni pentru 13,1 ore n administrarea selectiv vs. 98,3% dintre pacieni pentru 18,3% dintre pacieni pentru strategia de rutin nainte de PCI. Abordarea selectiv vs. strategia de rutin a determinat reducerea la 30 zile a ratei sngerrilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata evenimentelor ischemice nu au ntrunit criteriile pentru noninferioritate, cu o tendin spre o rat crescut (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P=0,13 pentru administrarea selectiv vs. administrarea de rutin). Sngerrile majore conform criteriilor TDVII nu au diferit semnificativ n cele dou grupuri (1,6 vs. 1,9%, P=0,20) pentru administrarea selectiv vs.
54
administrarea de rutin, n timp ce rata sngerrilor TIMI a fost semnificativ mai mic (5,4 vs. 7,1%, P<0,001) pentru administrarea de rutin vs. administrarea selectiv. Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai mare la pcienii supui PCI cu administrarea de rutin a GP IIB/IIIa vs. administrarea selectiv (9,5 vs. 8,0%, RR=1,19, 95% CI 1,001.42, P=0,05). Avnd n vedere aceste rezultate, se poate concluziona c tratamentul cu inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI, determin o cretere a ratei de sngerri majore, dar cu o protecie suplimentar mpotriva evenimentelor ischemice la pacienii supui PCI. n practica clinic curent, aa cum se evideniaz prin cteva registre de date, pacienii ajung n laboratorul de cateterism fr perfuzie anterioar cu inhibitori GP IIb/IIIa. n aceast situaie, dac este necesar PCI de urgen, este necesar administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa n laboratorul de angiografie, conform studiului ISAR-REACT-2 ca alternativ de abordare, dar care nu s-a dovedit superioar administrrii de rutin. Inhibitorii GP IIb/IIIa i revascularizarea chirurgical prin CABG Inhibarea agregrii plachetare determin complicaii sngernde, att spontan, ct i n momentul interveniei chirurgicale. Totui, intervenia chirurgical de revascularizare la pacienii ce au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigur n momnetul n care se iau msuri adecvate pentru o hemostaz corespunztoare. Tratamentul cu inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie ntrerupt dac se are n vedere revascularizarea chirurgical. Eptifibatida i tirofibanul au timp de njumtaire scurt, i, n consecin, funcia plachetar se recupereaz la sfritul interveniei chirurgicale. Abciximabul are un timp de njumtaire mai mare, din acest punct de vedere, ntreruperea lui trebuie fcut mai devreme. Dac apare sngerare excesiv, trebuie avut n vedere transfuzia de mas trombocitar (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrarea plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie singure, fie n asociere cu masa trombocitar, pot fi avute n vedere pentru restabilirea potenialului hemostatic i tratamentul complicaiilor hemoragice majore asociate cu administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa. Terapia adjuvant Toate studiile n care s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa, au folosit heparina nefracionat. Actual, heparinele cu greutate molecular mic, i n mod particular enoxaparina, sunt folosite pe scara larg. Mai multe studii clinice asupra sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, precum i studiile observaionale n cadrul PCI, au demonstrat c heparinele cu greutate molecular mic, i, mai ales enoxaparina pot fi utilizate n condiii de siguran n asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fr afectarea eficienei. n studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost utilizai n asociere
55
cu aspirina, clopidogrelul i fondaparina la 1308 pacieni sau enoxaparina la 1273 pacieni. Rata complicaiilor hemoragice a fost mai mic cu fondaparin n comparaie cu enoxaparina (vezi seciunea 6.2 Medicaia anticoagulant). Tienopiridinele nu au fost folosite n studiile de nceput ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea, eficacitatea i sigurana asocierii aspirinei, clopidogrelului i inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definit cu certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat c rezultate mai bune pot fi obinute cu abciximab n asociere cu aspirina i clopidogrel n doz de ncrcare de 600 mg, n comparaie cu regimul cu aspirin plus clopidogrel la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt, supui PCI. Aceast ipotez este nc n lucru n studiul Early-ACS. Bivaliradina i heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic au demonstrat eficacitate i siguran echivalente n comparaie cu tripla asociere antiplachetar, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa n studiul ACUITY. Totui, bivaliradina n monoterapie s-a dovedit a scdea riscul complicaiilor hemoragice cnd a fost comparat cu orice alt combinaie care a cuprins inhibitori GP IIb/IIIa. Recomadri pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (vezi tabelul 6) x La pacienii situai la risc intermediar-crescut, i n mod particular la pacienii cu nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacienii diabetici, att eptifibatida, ct i tirofibanul, n tratamentul precoce, sunt recomandate n asociere cu terapia antiplachetar oral (Ila-A). x x x Selectarea combinaiei agenilor antiplachetari i anticoagulani trebuie fcut n corelaie cu riscul de evenimente ischemice i hemoragice (I-B). Pacienii care au primit tratament iniial cu eptifibatid sau tirofiban nainte de angiografie, trebuie meninui pe aceeai terapie n timpul i dup PCI (Ila-B). La pacienii situai la risc nalt care nu au primit tratament cu inhibitori GP Ilb/IIIa i care au fost supui PCI, abciximabul este recomandat imediat dup angiografie (I-A). Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai puin clar (Ila-B). x x x Inhibitorii GP Ilb/IIIa trebuie asociai cu medicamente anticoagulante (I-A). Bivalirudina poate fi folosit ca o alternativ la inhibitorii GP Ilb/IIIa plus heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (Ila-B). Cnd anatomia coronarian este precizat iar pacientul are indicaie de PCI n primele 24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci cnd pacientul se afl n tratament cu inhibitor! GP Ilb/IIIa.
56
6.3.4 Rezistena la agenii antiplachetari/interaciuni medicamentoase Rezistena la agenii antiplachetari este descris ca eecul total sau parial n obinerea inhibiiei funciilor plachetare, i, din acest motiv este denumit mai corect hiporesponsivitate sau rspuns sczut la terapia antiplachetar. Termenul se refer la variabilitatea intensitii rspunsului inhibrii agregrii plachetare msurat ex vivo ntr-o populaie de pacieni tratai. Rezistena la terapia antiplachetar este frecvent confundat cu recurena evenimentelor la pacienii cu terapie antiplachetar. Acest lucru nu implic neaprat faptul c rezistena antiplachetar este fenomenul cauzal, din moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurena evenimentelor poate fi produs de alte cauze dect rezistena la tratament. Rezistena la terapia antiplachetar poate fi testat printr-o serie de teste ce evalueaz funcia plachetelor. Intensitatea rezistenei reale la terapia antiplachetar este definit precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru evaluarea inhibrii funciei plachetare. Rezistena la aspirin/interaciuni medicamentoase Rezistena la aspirin se refer la un spectru de fenomene, inclusiv incapacitatea de protecie individual mpotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a timpului de sngerare, incapacitatea de a reduce producia de tromboxan A2 i eecul de a produce efectul anticipat ntr-unul sau mai multe teste in vitro ce exploreaz funcia plachetar, inclusiv la agregometrie, activarea indus i exprimarea receptorilor de suprafa. O proporie a pacienilor tratai pentru orice manifestare clinic a bolii aterotrombotice, boal arterial coronarian, boal cerebrovascular sau boal arterial periferic poate dezvolta n timp rezisten la tratamentul antiplachetar, chiar la creterea dozelor. Totui, cteva studii au artat c rezistena la aspirin poate induce eec al terapiei. Un substudiu, HOPE, a artat c grade diferite de inhibiie a tromboxanului A2 s-a asociat cu rate diferite de evenimente. Aceste diferene pot explica gradele diferite ale complianei terapeutice. Exist cel puin trei mecanisme poteniale de inducere a rezistenei la aspirin, i anume expresia tranzitorie a COX-2 n plachetele nou formate, formarea tromboxanului A2 din alte surse dect plachetele i interaciunea cu antiinflamatoarele nesteroidiene. Administrarea concomitent de antiinflamatoare nesteroidiene, precum ibuprofenul, poate interfera cu inactivarea COX-1 datorit efectului competitiv de stocare a aspirinei la nivelul canalului COX. Aceast interaciune nu apare prin folosirea inhibitorilor selectivi de COX2 sau alte substane antiinflamatoare precum diclofenacul. n orice caz, n cteva rapoarte s-a constatat c rata evenimentelor crete la pacienii tratai cu aceast asociere. Recent, o
57
analiz retrospectiv a unei cohorte largi de pacieni externai dup infarct miocardic, a artat c folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 i a antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective a determinat un risc crescut de deces, cu oricare dintre aceti ageni. S-a constatat de asemenea, un risc crescut de spitalizare pentru infarct miocardic la pacienii n tratament cu inhibitori selectivi de COX-2 i antiinflamatoare nesteroidiene. Acest studiu, alturi de altele, a artat c medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene trebuie evitate n perioada post-infarct miocardic, indiferent care ar fi mecanismul acestora de cretere a mortalitii i riscului de infarct miocardic. Rezistena la clopidogrel/interaciuni medicamentoase Clopidogrel este un produs inactiv, care necesit oxidarea prin citocromul hepatic P450 pentru a genera metabolitul activ. CYP3A4 i CYP3A5 sunt isoformele P450 responsabile pentru oxidarea clopidogrelului, care, printr-o degradare metabolic multistadial, determin apariia formei active a medicamentului. Doza standard a clopidogrelului realizeaz , prin antagonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibiia a aproximativ 30-50% din agregarea plachetar ADP-indus. Rezistena la clopidogrel nu este un termen adecvat pentru c se refer, de fapt, la variabilitatea inhibiiei agregrii plachetare indus de clopidogrel. Agregometria prin transmisie de lumin este testul cel mai utilizat pentru a msura inhibiia plachetar. Totui, nu exist unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste reineri, rezistena la clopidogrel se constat la 4-30% din pacieni. Mecanismul rezistenei la clopidogrel este nc n investigaii. n ciuda unor studii mici care au artat o rat mai mare de evenimente asociate cu inhibiia mai redus a agregrii plachetare, dovezile c rezistena la clopidogrel duce la eecul tratamentului sunt inconsistente. Se depun eforturi de a depi aceast problem prin creterea i/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi antagoniti ai receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor i AZD6140) sunt nc n investigaii. n anumite situaii, a fost evideniat biodisponibilitatea redus prin interaciuni medicamentoase, n mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de CYP3A4 i CYP3A5. Studii in vitro au artat c acestea limiteaz pn la 90% degradarea clopidogrelului n forma metabolic activ. Totui, acest efect nu a fost demonstrat n practica clinic. ntr-adevr, n registrul GRACE, asociaia clopidogrelului cu statine sugereaz un efect aditiv benefic pentru prognostic. In vitro, metaboliii clopidogrelului pot inhiba enzimatic activitatea citocromului P4502C9 i conduce la creterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate de acest citocrom. Aceasta poate duce la creterea riscului de sngerri gastro-intestinale n cazul administrrii concomitente clopidogrel i AINS ( n particular naproxen).
58
n ultimul rnd, asocierea clopidogrelului cu AVK nu este recomandat, pentru c potenial crete riscul de sngerare. Aceast combinaie poate fi , totui, necesar n contextul protezelor valvulare metalice sau a riscului crescut de evenimente tromboembolice, cnd AVK nu pot fi ntrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. n aceste situaii, trebuie intite cel mai sczut INR eficace i cea mai redus durat de tratament. Este necesar controlul strict al INR. Recomandri pentru rezistena la tratamentul antiplachetar/interaciuni medicamentoase x x x x Nu este recomandat evaluarea de rutin a inhibiiei agregrii plachetare la pacienii supui tratamentului cu aspirin sau clopidogrel, sau ambele(IIb-C). AINS (selective inhibitorii de COX-2 i AINS neselective) nu trebuie administrate n combinaie cu clopidogrel, aspirin sau ambele(III-C). Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B). Tripla asociaie a aspirinei, clopidogrel i AVK nu ar trebui administrat dect dac exist o indicaie strict, caz n care se va urmri cel mai sczut INR eficace i cea mai scurt durat de administrare a triplei asociaii (Ila-C). 6.3.5 ntreruperea tratamentului antiplachetar Date actuale au artat c, la pacienii cu BCI, ntreruperea tratamentului antiplachetar, indiferent de motiv, poate duce la creterea ratei de recuren a evenimentelor. ntr-un studiu de cohort multicentric prospectiv recent publicat, din 1521 de pacieni cu IM recent, 184 pacieni au ntrerupt toate cele trei medicamente recomandate (aspirin, beta-blocant i statin), 56 dou medicaii i 272 doar um medicament n perioada de supraveghere de 12 luni. Pacienii care au ntrerupt toate cele trei medicamente au avut cea mai sczut rat de supravieuire la 12 luni (88,5vs.97,7%; log-rank P <0,001) comparativ cu pacienii care au meninut cel puin un medicament. n analiza multivariat, ntreruperea medicaiei a fost asociat independent cu o rat a mortalitii (HR 3,81; 95% CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor i statinelor separat. ntreruperea terapiei duale antiplachetare curnd dup implantarea stentului crete riscul de tromboz acut n stent, care determin un prognostic, n mod particular, nefavorabil, cu o mortalitate care variaz de la 15 la 45% la o lun. n plus, ntreruperea agenilor antiplachetari tardiv dup implantarea stenturilor active (SED) poate expune pacientul la tromboz tardiv n stent. Asemntor, ntreruperea tratamentului dual antiplachetar curnd dup faza acut a NSTE-ACS poate expune pacientul la un risc crescut de recuren a evenimentelor chiar i la pacienii care nu au fost stentai, dei datele disponibile care s susin aceast afirmaie sunt puine. Totui, ntreruperea terapiei duale antiplachetare n cazul n care este necesar o procedur chirurgical la mai mult de o lun dup SCA la
59
pacienii fr DES pare a fi rezonabil. Dac ntreruperea terapiei antiplachetare este obligatorie, cum ar fi n cazul chirurgiei de urgen sau a sngerrii majore care nu poate fi controlat prin tratament local, nicio terapie alternativ terapeutic nu s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite alternative la terapia dual antiplachetar au fost propuse, n funcie de datele clinice, tipul de stent i data implantrii i tipul de intervenie chirurgical. Niciuna din ele nu a fost dovedit anterior eficace i toate se bazeaz pe consensul de opinie al experilor. HGMM a fost recomandat, dei fr o dovad concret de eficacitate. Recomandri pentru ntreruperea tratamentului antiplachetar x x Este descurajat ntreruperea temporar a terapiei duale antiplachetare (aspirin i clopidogrel) n primele 12 luni dup episodul iniial (I-C). Este obligatorie ntreruperea temporar pentru sngerri amenintoare de via sau pentru proceduri chirurgicale n cursul crora sngerri minore pot avea consecine severe (chirurgia creierului sau spinal) (II a-C). x Este descurajat ntreruperea prelungit sau permanent a aspirinei, clopidogrelului sau amndou, aceasta fiind acceptat doar dac este clinic indicat. Trebuie luate n consideraie: riscul recurenei evenimentelor ischemice, care depinde (printre ali factori) de riscul iniial, de prezena i tipul stentului implantat i de fereastra de timp propus pentru ntrerupere precum i de indexul de evenimente sau/i revascularizaie (I-C).
6.4 Revascularizaia coronarian Revascularizaia pentru NSTE-ACS este practicat n vederea ntreruperii anginei i a ischemiei miocardice n desfurare i n scopul prevenirii evoluiei spre IM i moarte. Indicaiile pentru revascularizare miocardic i abordarea preferat (ICP sau By-Pass aortocoronarian) depind de extinderea i severitatea leziunilor evideniate la arteriografia coronarian, de condiia pacientului i de co-morbiditi. 6.4.1 Angiografia coronarian Arteriografia coronarian invaziv rmne metoda de referin pentru determinarea oportunitii pentru revascularizaia percutan i/sau chirurgical. Se recomand efectuarea angiografiei dup administrarea intracoronarian de vasodilatatoare (nitrai) n vederea atenurii vasoconsticiei i a eliminrii componentei dinamice frecvent prezente n SCA. La pacienii compromii hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune, aritmii
amenintoare de via), este recomandabil de a efectua examinarea dup amplasarea unui balon de contrapulsaie aortic, pentru a limita numrul de injecii coronariene i omisia
60
angiografiei de VS. Datele din studiile TIMI 3-B i FRISC-2294 au artat c 30-38% din pacienii cu sindroame coronariene instabile au boal univascular i 44-59% au boal multivascular (stenoz >50% din diametru). Incidena stenozei de trunchi principal coronarian variaz de la 4 la 8%. Dei severitatea stenozei este n mod obinuit bine determinat de angiografie, uneori ecografia intracoronarian poate fi util. Angiografia coronarian coroborat cu datele ECG i anomaliile de cinetic parietal permit identificarea stenozei responsabile, care este frecvent excentric, prezint suprafaa neregulat, ulceraii, imagine neclar, defecte de umplere sugestive pentru prezena trombusului intracoronarian. Totui, uneori poate fi dificil s determini leziunea responsabil, fie pentru c semnele mai sus menionate sunt prezente la nivelul mai multor vase, fie pentru c lipsesc. Infiltrarea aterosclerotic difuz fr stenoze semnificative apare n 14-19% din cazuri. n prezent sunt n evaluare un numr de metode noi de investigaie invaziv diagnostic capabile s identifice leziunile vulnerabile, s monitorizeze schimbrile care se produc spontan sau sub tratament i s coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plcii cu prognosticul pacientului. Acumularea focal a componentelor specifice ale plcii cum ar fi miezul lipidic i scderea rezistenei capionului fibros sunt asociate cu instabilitatea. n acest moment este neclar dac segmentele coronariene neresponsabile, care prezint semne de vulnerabilitate necesit intervenie mecanic. 6.4.2 Strategia invaziv vs. conservatoare Alegerea strategiei Angiografia coronarian trebuie planificat ct mai repede posibil (strategia invaziv de urgen) la pacienii cu angin sever n evoluie, modificri ECG severe sau n dinamic, aritmii majore, sau instabilitate hemodinamic la internare sau ulterior. Aceti pacieni reprezint 2-15% din pacienii internai cu NSTE-ACS. La pacienii cu elemente de risc intermediar spre risc nalt, dar fr semnele de risc vital menionate mai sus, angiografia coronarian precoce (n interval de 72 de ore) urmat de revascularizaie atunci cnd este posibil i indicat sau stabilizare iniial medical i efectuarea selectiv a coronarografiei bazat pe evoluia clinic au fost testate ca strategii alternative. La pacienii cu risc sczut, evaluarea non invaziv a ischemiei provocabile trebuie efectuat nainte de externare. Dac aceasta este pozitiv, angiografia coronarian trebuie efectuat (vezi capitolul 9 Strategii terapeutice). O metaanaliz a apte trialuri randomizate (inclusiv studii de nceput, nainte de utilizarea larg a stenturi-lor i a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compar angiografia de rutin (n= 4608) urmat de revascularizaie cu o strategie mai conservatoare (abordare
61
invaziv doar la pacienii cu ischemie recurent sau provocat, n= 4604) a artat reducerea ratei de deces i IM la sfritul perioadei de supraveghere (12,2 vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P= 0,001) pentru strategia invaziv de rutin vs. cea selectiv invaziv. n acea perioad de timp s-a constatat o tendin nesemnificativ ctre mai puine decese (5,5 vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), n timp ce incidena IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI 0,65-0,88, P<0,001) pentru strategia invaziv de rutin vs. cea selectiv invaziv. Efectul benefic era atins de la externare la sfritul perioadei de supraveghere, cnd s-a observat o reducere semnificativ a deceselor i a IM (3,8 vs.4,9%, OR 0,76, 95% CI 0,62-0,94, P= 0,01 pentru deces; 7,4 vs. 11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,550,75, P<0,001 pentru deces i IM) n strategia invaziv de rutin vs. strategia invaziv selectiv in timpul unei perioade medii de urmrire de 17 luni, angina recurent s-a redus cu 33% iar reinternrile cu 34% n grupul cu strategie invaziv de rutin. n alt metaanaliz ce include ase trialuri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73-0,97 pentru strategia invaziv precoce vs. strategia conservatoare (figura 8). Beneficiul strategiei invazive de rutin a fost prezent la pacienii cu troponine crescute la internare, dar nu i la cei troponin-negativi (din analiza celor mai recente trei trialuri care prezint date disponibile privitoare la troponin). O metaanaliz mai recent cuprinznd apte trialuri ce includ 8375 pacieni disponibili pentru analiz a artat, dup o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semnificativ a mortalitii de orice cauz (4,9 vs. 6,5%, RR 0,75, 95% CI 0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia invaziv precoce vs. conservatoare, fr exces de decese la o lun (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P = 0,57). Reducerea mortalitii pe termen lung a fost confirmat n supravegherea de 5 ani din studiul RITA-3310 i FRISC-2 la 2 i la 5 ani. Multe din trialurile analizate n metaanaliza realizat de Mehta et al. nu au fost contemporane. n patru dintre trialuri, i anume TIMI -38, VANQWISH, MATE i FRISC2, utilizarea stenturilor i a inhibitorilor GP IIb/ IIIa fost redus sau inexistent. Mai recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri realizat de Cochrane a confirmat observaiile iniiale raportate de Mehta et al. Metaanaliza a confirmat existena unui trend ctre un exces de mortalitate precoce n strategia invaziv precoce (RR 1,59, 95% CI 0,96-2,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe termen lung n termeni de mortalitate (RR 0,75, 95% CI 0,62-0,92) sau IM ( RR 0,75, 95% CI 0,62-0,91) n strategia invaziv vs. conservatoare la 2-5 ani de supraveghere. Trialul ICTUS recent publicat nu a fost inclus n aceast metaanaliz, dei rezultatele provoac paradigma superioritii prognosticului n strategia invaziv precoce de rutin. n acest trial, 1200 pacieni au fost randomizai unei strategii invazive precoce vs. unei strategii mai conservatoare (selective). Nu s-a constatat nicio diferen privind incidena end-pointului primar compus din mortalitate, IM i a
62
reinternrilor pentru angin timp de un an (22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33, P= 0,33) n strategia invaziv precoce vs. invaziv selectiv. Aceste rezultate s-au meninut i la 3 ani de supraveghere. Concordant cu studiile anterioare intervenia de rutin a fost asociat cu un hazard precoce semnificativ. IM a fost semnificativ mai frecvent n grupul cu intervenie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5, 95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM (definit ca CK-MB > 1-3 ori limita superioar a normalului) a fost ntr-adevr asociat procedurii de revascularizaie. Discrepana ntre acest trial i cele anterioare poate fi atribuit n parte diferenei mici ntre rata revascularizaiei dintre cele dou grupuri i rata general mare de revascularizare naintea externrii (76% n grupul cu strategie de rutin i 40% n grupul cu strategie selectiv). n plus, criteriul pentru diagnosticul IM (orice cretere a CK-MB peste limita normal, diferit de criteriul creterii CK-MB de cel puin 3 ori fa de limita superioar a normalului) difer ntre studii. Mai mult, selecia pacienilor poate fi supus bias-ului, pentru c unele studii includ toi pacienii consecutivi internai, n timp ce altele nu includ pacienii cu instabilitate sever. n toate trialurile randomizate, o proporie mare de pacieni din braul conservator au fost supui ulterior revascularizrii {crossover) astfel nct adevratul beneficiu al revascularizaiei poate fi subestimat. Cnd se compar beneficiul relativ privitor la mortalitate ntre strategiile de revascularizare de rutin i selectiv cu diferena real n rata revascularizaiei ntre braele definite, reiese o relaie liniar: cu ct este mai mare rata de revascularizare, cu att crete beneficiul asupra mortalitii. Alegerea momentului de investigare invaziv Cu excepia indicaiilor pentru angiografie de urgen i revascularizare, rmne controversat alegerea momentului optim ntre internarea n spital, iniierea terapiei medicale i evaluarea invaziv. La 410 pacieni consecutivi, cu risc nalt, cu subdenivelare de segment ST (65%) sau TnTc crescut (67%) nrolai n trialul ISAR-COOL, amnarea interveniei nu a mbuntit prognosticul. Dimpotriv, pacienii randomizai pentru ICP imediat (n medie 2,4 ore de la internare) au avut o inciden mai sczut de deces sau IM la 30 zile fa de pacienii randomizai pentru intervenie ntrziat ( 86 de ore dup internare i tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01-3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un hazard precoce n TACTICS-TIMI-18 (ntrzierea medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedat de tratament cu inhibitori ai GP IIb-IIIa. n dezacord cu aceste date, strategia invaziv precoce de rutin cu interval de 48 de ore de la randomizare la 56% din pacieni n trialul ICTUS, i n timpul spitalizrii iniiale la 76% s-a asociat cu un exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04, P= 0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea, cu un prognostic prost n FRISC-
63
2 ca i n registrul GRACE i CRUSADE. n consecin, dovezile existente n prezent nu susin o abordare sistematic prin angiografie imediat la pacienii cu NSTE-ACS stabilizai prin terapie farmacologic contemporan. Similar, transferul de rutin al pacienilor stabilizai internai n spitale fr posibilitatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu, dar ar trebui organizat n 72 de ore.
Incidence 9.5 vs. 11.1%
Odds ratio and 95% CI 0.84 (0.73-0.97)
NNT and 95% CI 63 (36-368)
Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic n ase trialuri randomizate contemporane, care compar strategia precoce invaziv (coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe). NNT = numr de pacieni care trebuie s fie tratai pentru a evita un eveniment
Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea n strategia de revascularizaie depinde de gradientul n rata revascularizaiei dintre ambele brae ale randomizrii. Modificat dup Cannon et al.
64
6.4.3 Intervenia coronarian percutan Prognosticul dup ICP n NSTE-ACS a fost substanial mbuntit prin stentare intracoronarian i terapie contemporan antitrombotic i antiplachetar. Riscul complicaiilor hemoragice este contrabalansat de severitatea ischemiei i profilul de risc al pacientului. Alegerea locului de abord arterial depinde de experiena operatorului i preferinele locale. Strategiile non-farmacologice de reducere a complicaiilor hemoragice la locul punciei includ utilizarea dispozitivelor de nchidere i abordul radial. Abordul femural este preferat la pacienii compromii hemodinamic pentru a permite utilizarea balonului de contrapulsaie intra-aortic. Ca pentru toi pacienii supui ICP, implantarea stentului n aceast abordare ajut la reducerea ocluzionrii abrupte i a restenozrii. Sigurana i eficacitatea stenturilor active (DES) nu a fost testat prospectiv n aceast populaie specific, dei pacienii cu NSTE-ACS reprezint mai mult de 50% din pacienii inclui n majoritatea trialurilor privind ICP. DES aprobate par s fie la fel de eficiente n reducerea restenozei, aa cum o arat analiza trialurilor randomizate i datele din afara studiilor. Dei incidena trombozei (sub) acute n stent este mai mare la pacienii cu NSTEACS, comparativ cu pacienii stabili supui ICP, utilizarea DES nu pare s comporte un risc mai mare de tromboz (sub) acut n stent n aceast situaie specific. n vederea evitrii consecinelor severe ale unei tromboze acute sau subacute n stent, este recomandabil utilizarea unui stent metalic descoperit (BMS) la pacienii programai pentru o intervenie chirurgical extra-cardiac sau care necesit ntreruperea clopidogrelului n primul an dup implantarea stentului. Aceast strategie trebuie, de asemenea, considerat la pacienii care necesit tratament cu AVK de lung durat. n plus, n prezent sunt neclariti privind riscul trombozei n stent i eficacitatea pe termen lung a DES n ceea ce privete riscul de mortalitate i IM, n mod particular cnd sunt utilizate n afara indicaiilor din prospect, n situaii complexe. Date recente sugereaz c terapia dual antiplachetar trebuie meninut 1 an n cazul DES, indiferent de substana activ prezent (sirolimus sau paclitaxel). Ct vreme situaia nu este clarificat complet, alegerea ntre BMS i DES trebuie s se bazeze pe evaluarea individual a beneficiului vs. risc potenial. Problema principal a ICP pentru NSTE-ACS rmne incidena relativ nalt a IM periprocedural, pn la 10% n trialul ICTUS. Utilizarea terapiei antiplachetare a redus semnificativ incidena IM peri-procedural. Totui, embolizarea resturilor i a fragmentelor din plac nu poate fi n ntregime prevenit de terapia adjuvant actual antitrombotic i antiplachetar. O mare varietate de filtre i / sau dispozitive distale de protecie au fost testate, dar au euat n mbuntirea prognosticului, cu excepia unui subset de intervenii la nivelul graftului venos safen.
65
n prezent, datele cu privire la prognostic nu susin ICP de rutin n obstruciile responsabile sau ne-responsabile, nesemnificative, descrise de angiografie, chiar i cu utilizarea DES ( lipirea plcii). 6.4.4 By pass-ul aorto-coronarian Proporia pacienilor cu NSTE-ACS supui chirurgiei de by-pass aorto-coronarian n timpul spitalizrii iniiale este de circa 10%. Este important de luat n considerare riscul complicaiilor hemoragice la pacienii cere efectueaz by-pass i care au fost iniial tratai agresiv cu antiagregante plachetare. n ansamblu, pre-tratamentul cu antiagregante plachetare n regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindicaie relativ la chirurgia de by-pass precoce, dar necesit anumite msuri specifice chirurgicale pentru a reduce sngerarea i transfuziile plachetare (vezi capitolele 6.3.3 inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/ IIIa i 7.2 Trombocitopenia). 6.4. 5 Indicaii pentru intervenie coronarian percutan sau by-pass aorto-coronarian Cu excepia unei proceduri de urgen, alegerea tehnicii de revascularizaie n NSTE-ACS este aceeiai ca i pentru procedurile de revascularizaie selective. Din trialurile randomizate controlate care compar ICP cu stentare multivascular cu by-pass-ul aortocoronarian, rezult c nu exist o relaie ntre prezena NSTE-ACS, strategia terapeutic i prognostic. La pacienii cu boal multivascular, toate stenozele semnificative pot fi tratate n acelai timp. O procedur stadializat poate fi considerat, cu ICP imediat al leziunii responsabile i reevaluarea ulterioar a nevoii de tratament al celorlalte leziuni. Recomandri pentru evaluare invaziv i revascularizaie (vezi i capitolul 9 Strategii terapeutice) x Este recomandat angiografia coronarian de urgen la pacienii cu angin refractar sau recurent asociat cu modificri n dinamic de ST, insuficien cardiac, aritmii cu risc vital sau instabilitate hemodinamic (I-C). x x Este recomandat angiografia coronarian precoce (<72 ore) urmat de revascularizaie (ICP sau BPAC) la pacienii cu risc intermediar i nalt (I-A). Nu este recomandat evaluarea invaziv de rutin la pacienii fr risc intermediar sau nalt (III-C), dar este indicat evaluarea non-invaziv a ischemiei provocate (I-C). x x Nu este recomandat efectuarea ICP pentru leziunile nesemnificative (III-C). Se va decide tipul de stent ce va fi implantat (BMS sau DES) dup evaluarea critic a raportului risc/beneficiu i dependent de co-morbiditi i nevoia potenial a chirurgiei non-cardiace pentru termen scurt sau mediu (e.g. intervenii planificate sau alte condiii), care necesit ntreruperea temporar a
66
terapiei antiplachetare duale (I-C).
6.5 Tratamentul pe termen lung Pacienii cu NSTE-ACS, dup etapa iniial comport un risc crescut de evenimente ischemice. De aceea, prevenia secundar activ este un element esenial n tratamentul pe termen lung. Cteva msuri i terapii s-au dovedit a fi eficiente n reducerea riscului de recuren a evenimentelor dup NSTE-ACS, fie n trialuri randomizate, fie n studii observaionale i registre. Totui, cteva registre au artat c msurile privind stilul de via i terapia medicamentoas sunt subutilizate. Rolul medicului este s se asigure c pacientul cu NSTE-ACS primete terapia adecvat i recomandrile corespunztoare privind stilul de via n scopul mbuntirii prognosticului pe termen lung. Este n afara scopului acestui document s revizuiasc n detaliu toate msurile care trebuie implementate pentru prevenie secundar, dar se va insista asupra celor cu importan capital. Recomandrile detaliate privind prevenia secundar au fost extensiv descrisc n alte ghiduri. 6.5.1 Stilul de via Cteva modificri ale stilului de via, descrisc n detaliu n alte rapoarte s-au dovedit a fi eficiente n reducerea riscului de recuren a evenimentelor la pacienii cu BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS. ntreruperea fumatului este dificil de realizat pe termen lung. Reluarea fumatului este frecvent. Consilierea activ, adugat la intervenia terapeutic adjuvant, cum ar fi nlocuitorii cu nicotin i bupropiona, sunt necesare. Activitatea fizic regulat trebuie ncurajat. Sunt recomandate treizeci de minute de activitate fizic moderat aerobic, dac este posibil zilnic, sau mcar de cinci ori pe sptmn. Poate fi necesar un program supervizat medical pentru pacienii cu risc nalt. Dieta sntoas bazat pe consum de sare sczut i reducerea aportului de grsimi saturate este esenial. Este ncurajat consumul regulat de fructe i vegetale. Consumul moderat de alcool poate fi benefic. 6.5.2 Reducerea greutii Reducerea greutii la pacienii obezi i supraponderali trebuie ncurajat. Rentoarcerea la activitatea fizic faciliteaz pierderea n greutate. Reducerea semnificativ a greutii este dificil de realizat, i, pn n prezent, nicio farmacoterapie nu poate fi ferm recomandat, dei anumite medicamente care interacioneaz specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit a determina pierderea susinut a greutii, cu efecte adverse minime. Reducerea greutii are un impact favorabil asupra profilului lipidic i a controlului glicemic. inta teoretic este aceea de a atinge un index de mas corporal (IMC)< 25kg/m2 sau o
67
circumferin abdominal < 102 cm la brbai i < 88 cm la femei. n timp ce acestea sunt inte pe termen lung, o reducere iniial a greutii cu 10% din greutatea iniial este primul pas. Reducerea ulterioar a greutii poate fi realizat dac este atins cu succes i meninut pierderea iniial a 10% din greutate. 6.5.3 Controlul tensiunii arteriale inta terapeutic este obinerea unei tensiuni arteriale <140/90 mmHg la pacienii nondiabetici i <130/80 mmHg la pacienii diabetici sau cu boal renal cronic. Interveniile asupra stilului de via sunt mijloace importante de a obine controlul tensiunii arteriale, n mod particular activitatea fizic, adugat reducerii n greutate i farmacoterapiei. 6.5.4 Tratamentul diabetului zaharat Anomaliile balanei glicemice (glicemia bazal modificat, tolerana alterat la glucoz) trebuie identificate n mod activ la pacienii cu NSTE-ACS dovedit. La pacienii cu diabet zaharat cunoscut, inta este obinerea unei HbAlc 6,5%. Consultul specialistului diabetolog este recomandabil. Interveniile asupra stilului de via, adugate reducerii greutii la pacienii obezi i farmacoterapia adaptat sunt extrem de importante. La pacienii cu glicemia bazal modificat i tolerana alterat la glucoz, sunt recomandate doar msurile privind schimbarea stilului de via, deoarece deocamdat nu exist un tratament specific. 6.5.5 Modificarea profilului lipidic Interveniile asupra colesterolului din lipoproteinele cu densitate mic (LDLc) i lipoproteinele cu densitate nalt ca i asupra trigliceridelor sunt o component important a tratamentului pe termen lung al NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obinute privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obinut cu statine sau combinaia statine i ali ageni hipolipemiani. Alte intervenii privind corecia HDLc sczut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la anumii pacieni, dei impactul acestor msuri pe termen lung nu este bine stabilit. Tratamentul cu statine Terapia pe termen lung cu statine mbuntete prognosticul pe termen lung n toate formele BCI, dup NSTE-ACS sau la pacienii cu manifestri cronice ale BCI. Acest efect benefic a fost dovedit n toate sub-grupele, incluznd brbai i femei, vrstnici, fumtori, diabetici, hipertensivi sau pacieni cu boal renal cronic (BRC). Ghidurile recente recomand asocierea msurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine sau o combinaie ntre statine cu ali ageni hipolipemiani, pentru a reduce LDLc < l00 mg/dL (<2,6 mmol-L). Totui, dou aspecte ale reducerii LDLc trebuie detaliate, i anume prescrierea precoce a statinelor n faza acut a NSTE-ACS i impactul terapiei agresive cu
68
statine n vederea obinerii unui nivel al LDLc <70 mg/dL (< 1,81 mmol/L). Argumentele iniierii prompte a terapiei cu statine includ posibilitatea stabilizrii plcii, efecte antiinflamatorii i refacerea funciei endoteliale. Mai mult, prezena NSTE-ACS poate determina n mod categoric iniierea i meninerea pe termen lung a terepiei cu statine, n timp ce n faza cronic tratamentul poate fi acceptat i urmat cu o vigilen mai sczut. Pn acum, tratamentul cu statine iniiat precoce dup faza acut nu a fost dovedit a avea un beneficiu sau a prezentat un beneficiu minim, aa cum a fost raportat n trialuri, registre, metaanalize i analize post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS. Trialuri randomizate mai recente, adresate specific acestui aspect au artat c terapia hipolipemiant agresiv, precoce a dus la o scdere rapid i important a LDLc aparent fr un impact major asupra prognosticului pe termen scurt. O meta-analiz mai recent incluznd 13 trialuri i 17963 pacieni a evideniat c iniierea precoce a terapiei cu statine este sigur i are un impact pozitiv asupra prognosticului, cu efecte benefice asupra ratei mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghere (HR 0,81, 95% CI, 0,77-0,87, P< 0,001). Beneficiul privind supravieuirea apare doar la 4 luni, atingnd semnificaia statistic la 12 luni. Beneficiul potenial al tratamentului agresiv cu statine, prin comparaie cu cel moderat la pacieni cu spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-IT. Acest trial a nrolat pacieni cu STE-ACS i NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total <240mg-dL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg sau atorvastatin 80mg a fost iniiat n perioada de 10 zile de la internare, i supravegherea a continuat timp de 18-36 de luni. La sfritul studiului, nivelul LDLc a fost redus cu 21% n braul cu pravastatin [la un nivel mediu de 95 mg/dL (2,46mmol/L)] comparativ cu 49% reducere n braul cu atorvastatin [la un nivel mediu de 62 mg/dL (l,6mmol/L)] cu maxim al efectului terapeutic atins n 30 zile. Endpoint-ul primar compus (deces, IM, angin instabil care necesit spitalizare dau stroke) a fost redus cu 16% n braul terapeutic intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferena n prognostic a aprut la 30 zile de la randomizare. Pacienii care au atins un nivel al LDLc <70mg/dL (l,81 mmol/L) au avut o rat a evenimentelor mai redus dect cei cu nivel mai mare al LDLc. O diferen similar a fost observat ntre cei care au atins un nivel al hsCRP <2 mg/L dup terepia cu statin, comparativ cu cei cu nivel >2mg/L. Deci, terapia hipolipemiant intensiv, asociat cu reducerea LDLc sau a hsCRP la valori <70mg/dL (1,81 mmol/L), respectiv <2 mg/L, duce la mbuntirea prognosticului dup ACS.
69
Ali ageni hipolipemiani Datele privind beneficiul fibrailor, acidului nicotinic i ezetimibului n NSTE-ACS sunt limitate. Combinaia ntre statin i ezetimib a artat o capacitate considerabil de a reduce LDLc i este testat vs. terapia convenional cu statin ntr-un trial clinic larg la pacienii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc sczut s-a dovedit a fi un factor de risc pentru BCI i deces n BCI. Studii epidemiologice sugereaz de asemenea c ridicarea nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare cretere a nivelului de baz a HDLc cu lmg/dL (0,33mmol/L) este asociat cu o scdere cu 6% n riscul de deces prin BCI sau IM. Acidul nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai mici sugereaz c ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere semnificativ a riscului de evenimente coronariene. Este n desfurare un trial clinic larg care investigheaz aceast posibilitate terapeutic. Acesta va evalua potenialul asociaiei ntre statin plus acid nicotinic (niacin) de a reduce rata evenimentelor cardiovasculare comparativ cu statina singur la o populaie de pacieni cu boal aterosclerotic cunoscut i profil lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordri terapeutice care s determine creterea HDLc au euat. Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a crete HDLc i trebuie recomandat ori de cte ori este posibil (vezi capitolul 6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic). Recomandri privind terapia hipolipemiant x Statinele sunt recomandate pentru toi pacienii cu NSTE-ACS (n absena contra-indicaiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate precoce (n primele 1-4 zile) dup internare, cu scopul de a obine un nivel al LDLc < l00 mg/dL (< 2,6mmol/L) (I-B). x Terapia hipolipemiant intensiv cu nivel int LDLc < 70 mg/dL (l,81mmol/L) iniiat n primele 10 zile de la internare este recomandabil (IIa-B). 6.5.6 Terapia antiplachetar i anticoagulant Vezi capitolele 6.2 Anticoagulante i 6.3 Antiagregante plachetare. 6.5.7 Terapia beta-blocant Terapia beta-blocant trebuie iniiat i meninut indefinit la toi pacienii, n cazul funciei VS sczute, cu sau fr simptome de insuficien cardiac, cu excepia celor la care exist contraindicaii. La toi pacienii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale beneficiului pe termen lung nu sunt nc bine stabilite. Meta-analize i date din registre au artat c tratamentul pe termen lung cu beta-blocante la pacienii cu NSTE-ACS poate duce la o reducere semnificativ a morii. Recomandri privind administrarea beta-blocantelor
70
Beta-blocantele trebuie administrate tuturor pacienilor cu funcie VS
deprimat (I A). 6.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt benefici n reducerea remodelrii i mbuntirea supravieuirii la pacienii cu funcie sistolic VS redus (cu sau fr insuficien cardiac clinic) dup IM. De aceea, administrarea lor n contextul SCA a fost limitat la pacienii cu funcie sistolic VS redus. Ulterior, cteva trialuri au sugerat un efect antiaterogenic al IECA la pacienii cu factori de risc pentru ateroscleroz sau boal aterosclerotic prezent, indiferent de funcia VS i dincolo de efectul lor asupra tensiunii arteriale. Meta-analize ale trialurilor majore avnd ca obiectiv principal demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au artat o reducere cu 14% a riscului de deces la 4 ani. Pn acum, doar ramipril i perindopril s-au dovedit eficace. Prescrierea IECA cu aceast indicaie trebuie restrns la agenii i n dozele dovedite eficace. Aplicarea acestor date, dei documentate n context de BCI stabil, s-a extins la toi pacienii cu NSTE-ACS. Pentru pacienii cu funcie VS redus, administrarea IECA oral trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor. Pentru ceilali pacieni, tratamentul trebuie iniiat n cursul spitalizrii. Recomandri privind administrarea IECA IECA sunt indicai pe termen lung la toi pacienii cu FEVS < 40% i la pacienii cu diabet, hipertensiune sau BRC dac nu sunt contraindicaii (I-A). IECA trebuie considerai pentru toi pacienii pentru prevenia recurenei evenimentelor ischemice (II a-B). Sunt recomandai agenii i dozele dovedit eficace (II a-C). 6.5.9 Blocanii receptorilor de angiotensin - 2 Trialuri recente au dovedit clar c blocanii receptorilor de angiotensin-2 (BRA) pot fi utilizai la pacienii cu IM acut cu funcie sistolic VS redus. Pot fi utilizai n locul IECA sau n combinaie cu acetia. Spre deosebire de IECA nu exist date ferme prvind utilizarea lor ca ageni antiaterogeni. Pentru pacienii cu funcie sistolic VS redus, utilizarea lor trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor. Recomandri privind administrarea blocanilor receptorilor de angiotensin BRA trebuie considerai la pacienii care sunt intolerani la IECA sau/i au
insuficien cardiac sau IM cu FEVS < 40% (I-B) 6.5.10 Antagonitii receptorilor de aldosteron Spironolactona s-a dovedit a fi benefic n tratamentul pacienilor cu disfuncie sistolic cronic de VS i n insuficiena cardiac cronic sever (clasa NYHA III i IV). n perioada
71
administrrii cronice a spironolactonei, o minoritate a pacienilor dezvolt ginecomastie legat de cuplarea drogului de receptorii progesteronici. Eplerenona este un nou antagonist al receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000 de ori mai sczut pentru receptorii progesteronici dect spironolactona. Eplerenona a fost evaluat n trialuri randomizate, placebo-controlate, la pacienii post IM (cu sau fr supradenivelare de ST) i disfuncie sistolic de VS, fie cu insuficien cardiac simptomatic, fie cu diabet zaharat. Administrarea acut a eplerenonei oral, adugat terapiei optime medicale i invazive, a fost asociat cu ameliorarea prognosticului (morbiditate i mortalitate). Antagonitii receptorilor de aldosteron nu trebuie utilizai n insuficiena renal sever (creatinina seric >2,5 mg/dL (221umol/L) pentru brbai i >2 mg/dL (177 umol/L) pentru femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua examinri repetate pentru a monitoriza potasemia seric. Recomandri privind administrarea antagonitilor receptorilor de aldosteron Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie considerat la pacienii post IM
care sunt deja tratai cu IECA i beta-blocante i care au o FEVS <40% i au fie diabet, fie insuficien cardiac, fr disfuncie renal semnificativ sau
hiperpotasemie (I-B).
6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic Dup NSTE-ACS este necesar evaluarea capacitii funcionale i a abilitii de a efectua activitile zilnice sau munc. Aceast abilitate este influenat, printre ali factori de funcia cardiac, extinderea BCI, prezena i magnitudinea ischemiei reziduale i predispoziia pentru aritmii cardiace. Dup NSTE-ACS, fiecare pacient trebuie evaluat prin test de efort ECG (sau alt test neinvaziv dac efortul nu poate fi efectuat sau dac ECG este dificil de interpretat) n termen de 4-7 sptmni de la externare. Ca regul, activitatea fizic care include timpul liber, activitatea profesional i activitatea sexual trebuie redus la 50% din capacitatea de efort maxim, exprimat n echivalente metabolice (METS), i crescut progresiv n timp. Un pacient cu funcia sistolic VS pstrat (FE >0,40) i fr ischemie provocabil sau aritmii la un test de stress se poate rentoarce la lucru. Dac activitatea const n munc de birou, programul poate fi de 8 ore. Dac activitatea este fizic, nu trebuie depit 50% din capacitatea maxim de efort la testul de stress. Ziua de munc nu trebuie s depeasc 4 ore n prima lun, cu cretere ulterioar de 2 ore pe lun. Un pacient cu disfuncie sistolic moderat de VS (FE ntre 0,3 i 0,4) sau cu ischemie uoar la testul de stress poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie s fie static. Un pacient cu disfuncie sistolic sever de VS (FE< 0,30) sau ischemie semnificativ la un
72
test de stress poate efectua munc de birou dac capacitatea de efort este > 5 METS fr simptome. Altfel, pacientul trebuie s se abin de la activitatea profesional. n ceea ce privete alt tip de activitate fizic, inclusiv activitatea sexual, testarea neinvaziv poate ghida recomandrile medicului. n general, un pacient cu capacitate de efort > 5METS poate practica activitate sexual de rutin. Medicul trebuie s informeze pacientul asupra momentului de reluare a activitii fizice i sexuale, innd cont de parametrii cardiaci mai sus menionai, ca i de ali factori cum ar fi statusul locului de puncie arterial la un pacient dup cateterism cardiac. n toate cazurile, colaborarea apropiat ntre cardiolog i medicul generalist este esenial. Recomandri privind recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic Dup NSTE-ACS este recomandat evaluarea capacitii funcionale (I-C). Dup NSTE-ACS fiecare pacient trebuie s efectueze un test de efort ECG (dac este realizabil tehnic) sau un echivalent al testrii neinvazive pentru ischemie, n termen de 4-7 sptmni de la externare (II a-C). Pe baza statusului cardiovascular i a rezultatelor la testarea capacitii de efort, pacienii trebuie informai privitor la planificarea momentului relurii i a nivelului recomandat al activitii fizice, incluznd activitile din timpul liber, munc i activitate sexual(I-C).
7. COMPLICAII I ABORDARE TERAPEUTIC
7.1 Complicaii hemoragice Complicaiile hemoragice sunt cele mai frecvente complicaii non.ischemice ale NSTEACS. Cteva definiii, incluznd aspectele clinice ale sngerrilor (localizare i impact hemodinamic) i/sau necesitatea transfuziilor ca i amploarea scderii hemoglobinei, sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sngerrilor (tabel 7). Sngerarea este clasificat ca fiind sever, cu risc vital, major sau minor. Totui, acelai termen poate reprezenta un grad diferit de severitate, depinznd de definiia utilizat. Aceasta implic faptul c diferite rate de complicaii hemoragice pot fi observate n aceleai studii populaionale depinznd de diferite definiii ale severitii sngerrii. Aceasta implic i apectul privind dificultatea comparrii frecvenei sngerrii n diferite studii. innd cont de toate aceste limite privind definirea complicaiei hemoragice, este estimat c frecvena sngerrilor majore variaz de la 2 la 8 % n cadrul spectrului NSTE-ACS i depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat, n mod particular de tipul i doza
73
antitromboticului i a antiagregantului plachetar, de procedura invaziv i de ali factori (tabel 8). n trialuri randomizate, frecvena raportat variaz de la <2% n OASIS-2, PRISM i PURSUIT la > 8% n SYNERGY. Cifrele din registre sunt n general mai mari dect cele din trialuri. n registrul CRUSADE, utilizarea transfuziei de snge, ca marker surogat pentru sngerare major, s-a nregistrat la mai mult de 15% din pacieni, 252 reflectnd posibil o rat mai nalt a strategiei invazive aplicat n SUA. n registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pacieni au artat c incidena general a sngerrilor majore a fost de 3,9% la pacienii cu STE-ACS i de 4,7% la pacienii cu NSTE-ACS i de 2,3% la pacienii cu angin instabil. 7.1.1 Predictorii riscului de sngerare Predictorii independeni ai rsicului de sngerare n registrul GRACE au fost: vrsta avansat (OR 1,22 per cretere cu 10 ani, P= 0,0002), sex feminin (OR 1,36, P=0,0116), istoric de sngerare (OR 2,18, P=0,014), abordarea terapeutic prin ICP (OR 1,63, P= 0,0005), istoric de insuficien renal (OR 1,53,P=0,0062) i utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa (OR 1,86, P=0,0001), printre alii (tabel 8). Doze terapeutice crescute, n special la femei, vrstnici, sau cei cu insuficien renal pot crete riscul de sngerare. Disfuncia renal joac un rol critic. Riscul de sngerare crete exponenial cu scderea ClCr. O cretere abrupt a riscului de sngerare a fost deja observat la un nivel al Cl Cr sub 60mL/min. Este necesar o mai bun definire a dozelor adecvate de ageni antitrombotici care s fie administrate concordant cu nivelul disfunciei renale. n plus, aceleai caracteristici bazale, i anume, vrsta, sexul, disfuncia renal influeneaz i riscul de moarte i pe cel de sngerare. n registrul GRACE, creterea riscului de sngerare cu scderea funciei renale merge paralel cu creterea riscului de deces aa cum este ilustrat n figura 10. Aceasta implic o atenie deosebit la pacienii cu risc nalt atunci cnd se opteaz pentru un tratament agresiv invaziv sau/i anticoagulant/ antiagregant. O atenie particular trebuie acordat seleciei dozelor de anticoagulant la pacienii cu BRC. Conform rapoartelor recente, nivelul de baz al hemoglobinei/ hematocritului s-a dovedit a fi, de asemenea un predictor independent al complicaiilor hemoragice n sngerrile determinate de procedur sau independente de aceasta.
Tabelul 7. Elemente ale definiiei sngerrilor din TIMI 380 i GUSTO 381. Clasificarea TIMI a sngerrilor Major Sngerare intracranian sau sngerare evident clinic (sau imagistic) cu o scdere > 5 g/dl a hemoglobinei Minor Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere a
74
hemoglobinei ntre 3 i 5 g/dl Minim Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere a hemoglobinei < 3 g/dl Clasificarea GUSTO 381 a sngerrilor Sever sau cu risc vital Sngerare intracranian sau sngerare care determin
compromitere hemodinamic i necesit intervenie Moderat Sngerare care necesit transfuzii de snge dar nu determin compromitere hemodinamic Uoar Sngerare care nu ntrunete condiiile clasa sever sau moderat
Toate definiiile TIMI iau n considerare transfuzia de snge astfel nct valorile hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de mas eritrocitar transfuzat
Tabelul 8. Modelul multivariat al sngerrilor majore la pacienii cu infarct miocardic fr supradenivelere de ST379 Variabile Vrsta (cu cretere de 10 Ajustate OR 1.22 95% CI 1.10-1.35 1.07-1.73 1.13-2.08 1.14-4.08 1.02-1.27 P-value 0.0002 0.0116 0.0062 0.014 0.019
ani) Sex feminin 1.36 Istoric de insuficien renal 1.53 Istoric de sngerare Tensiunea arterial medie (pentru o scdere cu 20 mmHg) Diuretice Doar HGMM HGMM i HNFa 1.91 0.68 0.72 2.18 1.14
1.46-2.49 0.50-0.92 0.52-0.98 1.43-2.43 1.68-10.4 1.35-2.62
,0.0001 0.012 0.035 ,0.0001 0.002 0.0002
Doar inhibitorii GP IIb/IIIa 1.86 Trombolitic i inhibitorii GP IIb/IIIa Ageni inotropi IV

a
4.19 1.88
Cateterism cord drept 2.01 1.38-2.91 0.0003 Grupuri de referin: sex masculin; HNF pentru HGMM singur, HGMM i HNF
mpreun, nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa, trombolitic i inhibitor GP IIb/IIIa; fr alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test P = 0.70; C-statistic = 0.73
75
7.1.2 Impactul sngerrilor asupra prognosticului Sngerarea are un impact puternic asupra prognosticului. Sngerarea major n registrul GRACE a fost asociat cu creterea riscului de mortalitate spitaliceasc (OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, P<0,001). Conform cu unele rapoarte incluznd o meta-analiz larg a registrelor i trialurilor incluznd mai mult de 30000 de pacieni, sngerarea major s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de cretere a mortalitii, de cinci ori mai mare de cretere a IM recurent i de trei ori mai mare de stroke la 30 de zile
Figura 10. Curbele Kernel ale mortalitii intraspitaliceti (negru) sau sngerare (gri) corespunztor nivelului clearance-ului creatininei la pacienii tratai cu heparin nefracionat (curbe pline) sau heparin cu greutate molecular mic (curbe ntrerupte). Reprodus cu permisiunea Collet et al
Datele acumulate din patru trialuri clinice multicentrice, randomizate privind pacieni cu ACS, totaliznd 26452 pacieni, au artat o cretere n trepte a riscului de deces la 30 de zile i la 6 luni, corespunztor severitii sngerrii. La o lun, ratele aleatorii (HR) pentru deces au fost 1,6; 2,7 i 10,6 pentru sngerrile uoare, moderate i severe (definiia GUSTO) i, respectiv , la 6 luni au fost 1,4 ; 2,7 i 7,5. Acelai impact asupra prognosticului s-a dovedit a exista att pentru sngerrile legate de procedur ct i pentru cele care nu au fost legate de procedur, precum i n situaii ca ICP. n trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul evenimentelor ischemice a fost puternic influenat de apariia sngerrilor majore. Rata de deces a fost 12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de 13,9% vs. 3,6% i riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacienii care au suferit o sngerare major vs.
76
fr sngerare, respectiv. Aceiai constatare este valabil i pentru sngerri minore, dei creterea riscului este de o amploare mai mic. Dup 30 de zile, riscul este mai sczut, dar prezent, ntruct tratamentul modern al NSTE-ACS include terapia dual antiplachetar pentru 12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de sngerare pe termen lung. Civa factori contribuie la prognosticul prost asociat sngerrii. Insuficiena renal, consecinele hemodinamice ale sngerrii precum i efectele nefavorabile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. n plus, sngerarea constituie un trigger pro-trombotic i proinflamator. Componenta principal a riscului este, probabil, necesitatea ntreruperii terapiei antiplachetare i antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de evenimente prin fenomenul de rebound. Totui, cum factorii pentru sngerare i evenimente ischemice sunt n mare aceiai, pacienii cu risc mai mare sunt expui la ambele riscuri i supui celei mai agresive terapii i strategii procedurale. n consecin, apariia sngerrii poate fi un simplu factor precipitant pentru un prognostic negativ ntr-o populaie fragil. 7.1.3 Tratamentul complicaiilor hemoragice Prevenia sngerrii a devenit un obiectiv la fel de important ca i prevenia evenimentelor ischemice. n trialul OASIS-5, diferena privind mortalitatea ntre cele dou grupe a fost aproape integral asociat cu reducerea sngerrilor n grupul cu fondaparin , de aceea, evaluarea riscului la pacienii cu NSTE-ACS trebuie adresat i riscului trombotic i celui hemoragic. Prevenirea sngerrii cuprinde alegerea medicamentului mai sigur, doza adecvat (innd cont de vrst, sex i CICr), reducerea duratei de tratament antitrombotic, utilizarea unei combinaii de antitrombotic i antiplachetar conform cu indicaiile dovedite, ca i abordarea radial de preferat celei femurale, dac angiografia i ICP sunt prevzute. n plus, dac este planificat o procedur invaziv, sunt de evitat ntrzierile inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de risc de sngerare. Sngerrile minore, dac nu sunt persistente, nu impun ntreruperea tratamentului activ. Sngerrile majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperitoneale, hemoragie intracranian sau pierdere major de snge, impun ntreruperea i neutralizarea att a terapiei antiplachetare ct i antitrombotice, dac sngerarea nu poate fi controlat de intervenii adecvate. Este posibil ca ntreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar s nu fie necesar, dac controlul hemoragiei poate fi obinut prin tratament local. n practica clinic, riscul ntreruperii agenilor antitrombotici i antiplachetari trebuie cntrit cu riscul apariiei unui eveniment trombotic , n mod particular dac pacientul a fost supus revascularizaiei i implantrii de stent. Riscul evenimentelor acute trombotice dup ntreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4-5 zile, dar persist pn la 30 de zile.
77
HNF poate fi inhibat de o concentraie echimolar de sulfat de protamin, care neutralizeaz activitatea factoralui II a activat. Totui, sulfatul de protamin are un impact sczut sau absent asupra neutralizrii activitii factorului X, determinat de HGMM sau fondaparinux. n aceast situaie este recomandat factoral VII recombinat. Totui, nu exist dovezi ferme c acesta poate controla sngerarea i date recente arat c utilizarea factorului VII a recombinant este asociat cu un risc crescut de complicaii trombotice. Activitatea antiplachetar este, de asemenea, dificil de anihilat. Aspirina i clopidogrelul sunt inhibitori ireversibili ai trombocitelor. Aciune lor este lent reversibil prin continua generare de noi plachete (circa 10-20% pe zi), astfel nct efectele antiplachetare persist nc 5-10 zile de la ntreruperea tratamentului. Nu s-a descoperit niciun compus care s se opun semnificativ activitii farmacologice a clopidogre-lului. Dac este necesar corecia prompt a timpului de sngerare, singura posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetar. Doza minim recomandat la aduli este de 0,5-0,7x 1011 plachete/7 kg de greutate corporal. Aceasta nu se bazeaz pe dovezi ferme ci pe consensul experilor. Inhibitorii GP II b/III a au proprieti farmacologice diferite, aspect important de luat n considerare n evaluarea modalitilor de contracarare. Deoarece n plasm circul puin abciximab liber, perfuzia trombocitar completeaz numrul de receptori GP II b/III a viabili, permind astfel ntoarcerea la o hemostaz normal. Totui, dei administrarea plachetelor poate fi benefic la pacienii cu sngerri majore dup abciximab, nu exist recomandri privind cantitatea necesar pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situaia este diferit cu tirofiban i eptifibatid. Cum aceste medicamente sunt supuse eliminrii renale semnificative, funcia bazal a plachetelor la pacienii cu funcie renal normal poate reveni la normal la 4-8 ore de la ntreruperea perfuziei. Dac este necesar blocarea imediat a inhibiiei plachetare, transfuzia plachetar izolat poate s nu fie suficient din cauza unei cantiti mari de molecule circulante libere. Suplimentarea cu plasm cu fibrinogen poate ajuta la refacerea agregrii plachetare. Agenii antitrombotici sau/i antiplachetari nu pot fi reintrodui dect dup ce s-a obinut controlul strict al hemoragiei pentru cel puin 24 de ore. n cazul ulcerului peptic, reintroducerea terapiei antiplachetare, oricare ar fi combinaia de medicamente utilizat, trebuie asociat inhibitorilor pompei de protoni. 7.1.4 Impactul transfuziei de snge Transfuzia de snge poate fi necesar pentru a controla anemia i compromiterea hemodinamic. Totui, exist n continuare o controvers privind eficacitatea real i sigurana n NSTE-ACS. Transfuzia de snge s-a dovedit a mbunti prognosticul la
78
pacienii vrstnici cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% i poate fi util pentru un hematocrit cuprins ntre 30 i 33%. Utilitatea transfuziei de snge pentru un hematocrit mai mare nu a fost dovedit. ntr-o alt raportare, transfuzia de snge a mbuntit prognosticul la o lun la pacienii cu STEMI, dac hemoglobina bazal era <12g/dL. Totui, n acelai raport, transfuzia a fost asociat cu creterea riscului de deces, IM, i ischemie refractar n NSTE-ACS. Similar, transfuzia de snge a fost asociat cu un prognostic mai prost, chiar i dup ajustarea pentru caracteristicile de baz i procedurile intraspitaliceti, ntr-o metaanaliz implicnd mai mult de 24000 pacieni cu ACS. ntr-o meta-analiz mai recent, o cretere cu 20% a mortalitii a fost raportat la cei care au primit transfuzii. Unele trialuri mici, randomizate au testat eficiena transfuziilor la pacienii n stare critic, cu chirurgie vascular sau cu traume recente i au artat c transfuzia de snge poate s nu aib efect asupra mortalitii, sau chiar s fie asociat cu o supravieuire mai redus. n dou trialuri clinice, o strategie restrictiv a transfuziei de snge a dus la rezultate mai bune dect o strategie liberal n termeni de mortalitate i insuficien de organ la 30 de zile, la pacienii n stare critic suferind de condiii acute (inclusiv cardiace) i tratai n uniti de terapie intensiv. Totui, nu s-a constatat o diferen semnificativ a prognosticului la 30 zile, la pacienii cardiaci. n aceste trialuri, transfuzia de snge a fost efectuat la un nivel al hemoglobinei <7g/dL, intind un nivel al hemoglobinei ntre 7 i 9g/dL n strategia restrictiv i ntre 10 i 12 g/dL n strategia liberal. Totui, n ciuda a cteva studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobin care trebuie atinse dup transfuzia de snge la pacienii cu anemie (cu sau fr boal cardiovascular) nu au fost adecvat definite. Nu este clar neles de ce transfuzia poate fi asociat cu un prognostic prost. Alterrile eritrocitare, biologia oxidului nitric n sngele stocat, i afinitatea nalt a hemoglobinei pentru oxigen datorat unei rate sczute a acidului 2,3 difosfogliceric, conducnd la o scdere a eliberrii oxigenului n esuturi, pot fi incriminate, ca i creterea mediatorilor inflamatori. n concluzie, informaiile privind eficacitatea i indicaiile transfuziei de snge trebuie considerate critic. n anemia uoar spre moderat (hematocrit >25% sau hemoglobin >8g/dL) transfuzia de snge poate fi asociat cu un risc crescut de deces la 30 de zile i trebuie evitat dac anemia este tolerat hemodinamic bine. La un nivel mai sczut dect cel menionat al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de snge trebuie administrat. Recomandri privind complicaiile hemoragice x Evaluarea riscului de sngerare este o component important a procesului de luare a deciziilor. Riscul de sngerare este crescut de dozele nalte sau excesive de ageni antitrombotici, de durata tratamentului, de combinaiile diferitelor terapii
79
antitrombotice, nlocuirea ntre diferite terapii anticoagulante, ca i de vrsta naintat, funcia renal redus, greutatea corporal mic, genul feminin, hemoglobina bazal i procedurile invazive (I-B). x Riscul de sngerare trebuie luat n considerare cnd se decide strategia terapeutic. Medicamentele, combinaiile terapeutice i procedurile nonfarmacologice (accesul vascular) cunoscute pentru un risc sczut de sngerare trebuie preferate la pacienii cu risc nalt de sngerare (I-B). x x Este de preferat ca sngerrile minore s fie tratate fr ntreruperea tratamentului activ (I-C). Sngerrile majore necesit ntreruperea i/sau neutralizarea att a
tratamentului anticoagulant ct i antiplachetar, dac hemoragia nu poate fi controlat prin intervenii specifice hemostatice (I-C). x Transfuzia de snge poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului i trebuie considerate individual i nu este recomandat la pacienii stabili hemodinamic cu hematocrit >25% sau hemoglobin >8g/dL (I-C).
7.2 Trombocitopenia Trombocitopenia este definit ca o scdere a numrului de trombocite sub 100000 u/L sau o scdere cu >50% din numrul de trombocite bazal. Trombocitopenia este considerat moderat dac numrul de trombocite este ntre 20000 i 50000 u/L i sever dac este mai mic de 10000 u/L. 7.2.1 Trombocitopenia indus de heparin Trombocitopenia se poate produce n timpul tratamentului cu HNF sau HGMM, dar are semnificaie i potenial diferit ce poate determina complicaii depinznd de mecanismul imun mediat. Declinul uor i tranzitoriu n numrul trombocitelor ce apare la 1-4 zile de la iniierea terapiei este obinuit i apare la 15 % din pacienii tratai cu HNF. Nu este imun mediat i duce rar la o reducere sever a nivelului plachetar. Se rezolv spontan, n ciuda continurii terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un artefact de laborator datorat aglutinrii plachetare n eprubetele cu EDTA i poate fi evitat prin utilizarea citratului n loc de EDTA. Forma imun-mediat a trombocitopeniei induse de heparin (TIH) este o complicaie serioas care duce frecvent la evenimente tromboembolice severe. Nu este dependent de doz, de obicei determin o scdere sever a numrului de trombocite (cu cel puin 50%) i tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu HNF, dar mult mai repede la pacienii
80
cu expunere la HNF recent (n interval de 3 luni ). A fost descris i instalarea nrziat a TIH, ce are loc la cteva zile sau sptmni de la oprirea HNF. Este n afara scopului acestui document de a discuta mecanismele i cauzele TIH. Cnd este suspicionat TIH, confirmarea de laborator poate fi obinut prin teste variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat ct mai devreme posibil, cnd exist suspiciunea diagnostic, fr a atepta confirmarea de laborator. TIH trebuie suspicionat cnd exist o scdere a numrului de plachete >50% sau o scdere a trombocitelor <100000 ug/dL. ntreruperea imediat a HNF sau a HGMM este obligatorie. Terapia alternativ anti-trombotic trebuie introdus, chiar i n absena complicaiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi danaparoid sodic (Orgaran) poate fi utilizat, dei reacii ncruciate cu HNF sau HGMM au fost observate in vitro, aparent fr a determina tromboze. Alternativa este de a utiliza DTIs, cum ar fi argatroban, sau hirudin sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie i fac posibil o activitate antitrombotic susinut i controlabil, uor de monitorizat prin aPTT. Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, potenialul de a fi utilizat ntr-o astfel de situaie, pentru c are un efect antitrombotic potent, fr a reaciona ncruciat cu plachetele, dar nu este aprobat cu aceast indicaie. 7.2.2 Trombocitopenia indus de inhibitorii GP IIb/IIIa n trialuri clinice privind administrarea parenteral a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a raportat trombocitopenia cu o frecven de la 0,5 la 5,6%, o rat comparabil cu cea observat la administrarea HNF singure. n comparaie cu placebo, abciximab prezint o inciden dubl a trombocitopeniei severe. Riscul este mai sczut cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie n PURSUIT) sau tirofiban. n studiul Target, trombocitopenia s-a dezvoltat la 2,4% din pacienii tratai cu abciximab i 0,5% la cei tratai cu tirofiban (P< 0,001). Este n afara scopului acestui document discutarea mecanismului i a cauzelor trombocitopeniei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa. Trombocitopenia sever i profund indus de inhibitorii GP IIb/IIIa poate rmne asimptomatic exprimndu-se doar prin mici sngerri la locul punciei sau cu alte localizri. Sngerrile majore sunt rare, dar au risc vital. Este recomandat ca la toi pacienii tratai cu inhibitori GP IIb/IIIa s se realizeze o numrtoare plachetar la 8 ore de la iniierea perfuziei sau n caz de sngerare. n cazul trombocitopeniei acute profunde (<10000ug(dL), este recomandat ntreruperea inhibitorilor GP IIb/IIIa, ca i a HNF sau a HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate n caz de sngerare. A fost recomandat suplimentarea cu fibrinogen, prin administrare de plasm proaspt sau crioprecipitat, singure sau n combinaie cu transfuzie plachetar.
81
Dup ntreruperea terapiei, trombocitopenia indus de tirofiban se rezolv dup o perioad medie de 2,1 zile (1-6 zile), n timp ce trombocitopenia indus de abciximab se rezolv dup o medie de 4,5 zile (1-24 zile). Trombocitopenia indus de inhibitorii GP IIb/IIIa este asociat cu cel mai ru prognostic, incluznd rat crescut de sngerare la 30 de zile, ischemie recurent, revascvularizaie de urgen, i deces. Recomandri privind trombocitopenia x Trombocitopenia semnificativ (<100000 fig/dL sau scderea cu >50% a numrului de plachete) ce are loc n timpul tratamentului cu inhibitorii GP IIb/IIIa i/sau heparin (HNF sau HGMM) necesit ntreruperea imediat a acestor medicaii (I-C). x Trombocitopenia sever (<10000fig/dL) indus de inhibitorii GP IIb/IIIa necesit transfuzie plachetar cu sau fr suplimentare cu fibrinogen prin plasm proaspt sau crioprecipitat n cazul sngerrii (I-C). x ntreruperea heparinei (HNF sau HGMM) este obligatorie n cazul TIH suspectat sau documentat. n cazul complicaiilor trombotice, anticoagularea poate fi realizat prin DTI (I-C). x Prevenia HIT poate fi realizat prin utilizarea anticoagulantelor fr risc de TIH, cum ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin prescrierea de scurt durat a heparinei (HNF sau HGMM) n cazul n care acestea sunt alese ca anticoagulant (I-B).
8. POPULAII I CONDIII SPECIALE Anumite populaii speciale necesit consideraii suplimentare privind tratamentul NSTEACS. Urmtoarele grupuri de pacieni sunt la risc substanial de evenimente cardiace adverse sau necesit strategii terapeutice alternative. Dei, discutate separat, prezint o mare suprapunere n cadrul subgrupelor, i.e. muli pacieni vrstnici sunt femei i/sau au disfuncie renal, diabet sau anemie. n acest capitol, vor fi prezentate cteva consideraii privind aceste populaii. Informaii cuprinztoare pot fi consultate n alte materiale.
8.1 Vrstnicii n lume exist o cretere substanial a populaiei vrstnice cu BCI. Dei nu exist o definiie comun n ceea ce privete vrstnicul, fie vrsta >65 de ani, fie >75 de ani reprezint dou dintre cele mai comune definiii. Dei aceste separri nete sunt n general folositoare, trebuie recunoscut c riscul mortalitii crete ntr-o manier continu,
82
curbiliniu cu fiecare decad dup 50 de ani. De aceea, riscul evenimentelor cardiace cum ar fi deces, stroke, DVI i insuficiena cardiac este substanial printre pacienii peste 75 de ani cu BCI. n SUA, persoanele cu vrsta peste 75 de ani reprezint doar 6 % din populaie, dar determin 37% din totalul internrilor pentru IM acut i 60% din mortalitatea total determinat de IM. n Europa, rata pacienilor >75 de ani, n registrele cu NSTE-ACS variaz de la 27 la 34,1 %. La pacienii >75 de ani, rata decesului este de cel puin dou ori mai mare dect la cei <75 ani. n ciuda proporiei mari a vrstnicilor n registre , populaia vrstnic (>75 de ani) reprezint mai puin de 10% din pacienii trialurilor recente. Mai mult, s-a artat recent c vrstnicii nrolai n trialuri NSTE-ACS au substanial mai puine co-morbiditi, n mod particular insuficiena renal i cardiac, comparativ cu populaia general a vrstnicilor din aceleai instituii. Deci, aplicarea datelor din trialuri care nroleaz predominant pacieni mai tineri la o populaie mai vrstnic i mai bolnav este ndoielnic. Pe baza acestor observaii, raportul risc/beneficiu cu oricare dintre strategiile terapeutice trebuie determinat la vrstnici, cu o atenie special asupra speranei de via, dorinele pacientului i comorbiditi, naintea aplicrii strategiei invazive i a terapiei care crete riscul de sngerare i/sau riscul de insuficien renal. 8.1.1 Evaluarea diagnostic precoce la vrstnic Prezentarea clinic a NSTE-ACS la vrstnic poate fi uneori neltoare. Vrstnicul poate avea mai frecvent simptome minore i frecvent au simptome atipice sau nu prezint durere toracic. Simptomele comune la vrstnic sunt dispneea (49%), diaforesis (26%), greaavrsturi (24%), sincop (19%). ECG la vrstnicii cu IM este mai degrab non-diagnostic, fr supra- sau sub-denivelare de ST n 43% din cazuri. Prezentarea cu insuficien cardiac este frecvent comun, cu pn la 41% din pacieni avnd simptome de insuficien cardiac la internare. Deci, printre pacienii vrstnici ce prezint simptome nespecifice, suspiciunea de NSTE-ACS trebuie meninut la un nivel nalt chiar la pacienii cu semne ECG nespecifice. 8.1.2 Consideraii terapeutice Riscul de sngerare legat de HGMM este mai mare la pacienii vrstnici. Dei s-a sugerat un efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu HNF, acesta nu a fost susinut dup modelarea multi-variabilelor, ajustndu-le dup caracteristicile bazale importante la vrstnici vs. pacieni mai tineri. n OASIS-5, pacienii peste 65 de ani au prezentat o rat mai mare a complicaiilor hemoragice fa de cei mai tineri, dar cu un risc semnificativ mai mic de sngerare la fonaparinux fa de enoxaparin. Meta-analiza trialurilor cu inhibitorii GP IIb/IIIa au artat c beneficiul terapeutic este mai sczut pentru pacienii mai vrstnici
83
(OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la >70 ani, valoarea P de interaciune 0,10), n timp ce sngerrile majore au fost n jur de sau mai mari de 60%. Totui, trialul CURE a documentat un beneficiu mai consistent: reducere absolut a mortalitii, IM i stroke aproximativ 2% la pacienii vrstnici (> 65 de ani) care primesc clopidogrel i aspirin vs. aspirin singur. Atenia asupra raportului risc/beneficiu a acestor terapii trebuie individualizat la pacienii vrstnici, dependent de tratamentul i co-morbiditile existente. Trebuie acordat atenie dozelor de tratament antitrombotic, innd cont c n registrul CRUSADE, s-a artat c dozele excesive sunt frecvent observate la vrstnici i duc la o rat semnificativ mai mare a sngerrilor. Pacienii vrstnici sunt mai puin probabil supui strategiei invazive dup NSTE-ACS i analize observaionale ajustate au euat n a demonstra un beneficiu precoce privind supravieuirea, comprativ cu pacienii mai tineri. Totui, o analiz de subgrup a unuia din cele mai mari trialuri randomizate privind strategiile invazive vs. cele conservatoare, utiliznd strategii intervenionale curente (stenturi i inhibitori GP IIb/IIIa), a artat un substanial efect terapeutic n favoarea strategiei invazive (figura 11). Printre pacienii > 75 ani s-a constatat o reducere relativ a riscului de 56% privind mortalitatea i IM non-fatal. Acesta a fost contrabalansat de o cretere de trei ori a riscului hemoragic major intraspitalicesc. Dei trialul FRISC - 2 nu a nrolat pacieni peste vrsta de 75 de ani, cea mai mare reducere a mortalitii i a IM non-fatal a fost observat la pacienii peste 65 de ani pe perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR 0,77, CI 0,64-0,93; strategie invaziv vs. non-invaziv). Luate mpreun, aceste date sugereaz c strategia invaziv este asociat cu un prognostic general pe termen lung mai bun. Totui, raportul risc-beneficiu trebuie evaluat cu grij la pacienii vrstnici considerai pentru strategia invaziv de rutin. Devine din ce n ce mai important, cu creterea vrstei, evaluarea pacientului n vederea selecionrii strategiei i/sau a medicaiei pentru a minimaliza riscul sngerrii i a prognosticului prost. CICr trebuie calculat ntotdeauna la pacienii vrstnici pentru a adapta dozele terapeutice a medicamentelor cu eliminare exclusiv sau substanial renal (vezi capitolul 8.4 Boala renal cronic). Recomandri privind vrstnicii x Pacienii vrstnici (>75 ani) au frecvent simptome atipice. Screeningul activ pentru NSTE-ACS trebuie iniiat la un nivel mai mic de suspiciune dect la pacienii mai tineri (<75 ani) (I-C). x Deciziile terapeutice la vrstnici trebuie ajustate corespunztor cu sperana de via estimat, dorinele pacientului i co-morbiditile pentru a minimaliza riscul i a mbunti prognosticul legat de morbiditate i mortalitate la
84
aceast populaie fragil i cu risc nalt (I-C). x Pacienii vrstnici trebuie considerai pentru strategia invaziv de rutin precoce, dup evaluarea atent a riscului inerent de complicaii legate de procedur, n special n timpul BPAC (I-B).
8.2 Sex n general, femeile au primul lor eveniment cardiovascular n medie cu 10 ani mai trziu dect brbaii. De aceea, n NSTE-ACS, sunt mai vrstnice i au co-morbiditi, inclusiv insuficien renal i insuficien cardiac. n registrele din Europa, vrsta medie a femeilor cu NSTE-ACS a fost cu 6 ani mai mare dect a brbailor (71 vs. 65 ani). n medie , 45% din femei i 20,5% din brbai au avut >75 ani. Diabetul a fost mai frecvent la femei dect la brbai (26 vs. 22%). Totui, ali factori de risc au fost distribuii n mod egal la femei i la brbai. ntr-un registru de 201114 pacieni la primul IM, analiza multivariat a artat c femeile mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30 de zile comparativ cu a brbailor. Totui, sexul nu a fost un predictor independent al supravieuirii la un an. Interaciuni ntre vrst i sex observate n mortalitatea/caz pe termen scurt poate fi explicat de creterea mortalitii prespitaliceti la brbai.
85
Figura 11. Prognosticul clinic al pacienilor stratificai pe vrste (strategii invazive vs. noninvazive) din trialul TACTICS-TIMI-18420 Reprodus cu permisia.
OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian acut la 6 luni la pacienii cu angin instabil i infarct miocardic fr supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe de vrst <55 ani (n = 716), >55-65 ani (n= 614), >65-75 ani (n= 612), i >75 ani (n=278). Linia ntrerupt indic punctul estimat pentru endpointul primar printre toi pacienii *P = 0,010, t P= 0,05
86
Totui, ntre brbaii i femeile de vrst naintat rata mortalitii a fost similar dup ajustarea pentru co-morbiditi. Conform analizei trialului GUSTO-2B femeile cu NSTEACS au avut o mortalitate semnificativ mai mare la 30 de zile dect brbaii i rate similare de reinfarctare. ntr-un subgrup cu angin instabil, sexul feminin a fost asociat cu un efect protector independent. Este mai puin probabil ca femeile cu NSTE-ACS s primeasc terapie bazat pe dovezi, incluznd proceduri diagnostice. n registrele europene, femeile au fost insuficient tratate comparativ cu brbaii, n special n termeni de ICP (24,4% pentru brbai vs. 22,9% pentru femei), prescriere de clopidogrel (49% pentru brbai vs. 39% pentru femei) i prescrierea inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru brbai vs. 23,8% pentru femei). Recomandarea revascularizaiei, percutane sau chirurgicale, a fost semnificativ mai sczut pentru femei. Pentru majoritatea terapiilor, nici pentru cele moderne, nu a existat nici un efect terapeutic diferit n funcie de sex. Totui, n ceea ce privete inhibitorii de GP IIb/IIIa i revascularizaia precoce (fie ICP, fie BPAC), cteva trialuri au raportat mai multe evenimente adverse la femei, n special cele cu risc mai sczut. Datele din registre nu sugereaz c genul ar fi un factor independent de risc nefavorabil pentru prognostic. De aceea este recomandat ca femeile s fie evaluate i tratate similar cu brbaii, cu o atenie special asupra factorilor de risc co-morbizi n NSTE-ACS. 8.2.1 Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei O meta-analiz a trialurilor majore privind inhibitorii de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS a artat o lips a efectului terapeutic la femei, cu o interaciune semnificativ ntre sex i tratamentul aplicat, cu un beneficiu terapeutic la brbai. De asemenea, a existat o semnificativ interaciune terapeutic n favoarea pacienilor troponin-pozitivi. ntr-o analiz centralizat a trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o diferen legat de sex, n ceea ce privete riscul nevaforabil major. Femeile au avut o rat mai mare de sngerare. S-a sugerat c femeile au mai frecvent BCI non-obstructiv, n care avantajul terapeutic al agenilor care acioneaz asupra procesului aterotrombotic poate fi minim. Este recomandat ca utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS la femei s se adreseze celor troponin pozitive i cu probabilitate mare de BCI. 8.2.2 Revascularizarea i strategia precoce invaziv la femei n practica contemporan a ICP cu stent i inhibitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiz a trialurilor randomizate privind abordarea invaziv (cu revascularizare prin ICP sau BPAC) a artat o reducere a riscului de mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,60-0,99). Totui, atunci cnd a fost examinat prognosticul femeilor i al brbailor, beneficiul terapeutic a fost prezent la brbai (RR0,68, 95% CI 0,57-0,81), n timp ce la femei nu ar
87
apare nici un beneficiu de la 6 luni la 1 an de supraveghere (RR 1,07, 95% CI 0,82-l,41). Att trialul RITA-3 ct i FRISC-2 au artat o rat mai mare de deces i IM non-fatal la femei. n trialul TACTICS- TIMI-18, nu s-a observat nici o diferen legat de sex, n ceea ce privete strategia invaziv. Revascularizaia comparat cu strategia conservatoare a mbuntit prognosticul la femei (OR 0,72, 95% CI 0,47-1,11) n aceiai msur ca i la brbai (OR0,64, 95% CI 0,47-0,88; P = 0,60 pentru interaciunea privind sexul). Beneficiul terapiei invazive a fost mai mare la femei cu nivel crescut al troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83). Un prognostic mai bun pe termen lung s-a demonstrat la femei neselecionate cu strategie invaziv precoce, comparativ cu brbaii. Totui, pe o perioad de supraveghere de 5 ani, a trialului FRISC-2, strategia invaziv nu a mbuntit prognosticul la femei (21,9 vs. 19,6% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 1,12, 95% CI 0,83-1,50)) n timp ce la brbai a determinat o mbuntire semnificativ (19,0 vs. 26,8% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 0,70, 95% CI 0,590,86)), cu o interaciune semnificativ ntre brbai i femei (P= 0,01). n final, ntr-o metaanaliz mai recent prin colaborarea Cochrane, femeile au dovedit un prognostic pe termen lung semnificativ mai bun dect brbaii n termeni de deces i IM (RR 0,73, 95% CI 0,590,91) pantru strategia invaziv vs. conservatoare, dar cu un hazard precoce. Aceste rezultate conflictuale sugereaz c sunt necesare trialuri randomizate adresate femeilor pentru a stabili dac strategia invaziv de rutin este benefic. ntre timp, este recomandat ca strategia invaziv precoce de rutin s fie considerat n primul rnd la femeile cu criterii de risc nalt cum ar fi persistena ischemiei i nivelul ridicat al troponinelor, innd cont i de co-morbiditile existente. Recomandri pentru femei x Femeile trebuie evaluate i tratate la fel ca i brbaii, cu o atenie deosebit adresat co-morbiditilor (I-B).
8.3 Diabetul zaharat Prezena diabetului zaharat este un predictor independent a mortalitii nalte la pacienii cu NSTE-ACS i este asociat cu un risc de deces de dou ori mai mare comparativ cu populaia non-diabetic, plasnd pacienii diabetici n categoria cu risc nalt. Pacienii diabetici prezint mai multe co-morbiditi, inclusiv funcie renal modificat, insuficien cardiac, stroke i boal vascular general. n total, ~20-30% dintre pacienii cu NSTEACS au diabet, i marea majoritate au tipul 2 insulino-rezistent. Datele din registre recente realizate n SUA i Europa au artat c rata diabetului zaharat este n cretere la pacienii cu NSTE-ACS i variaz ntre 29 i 35% n Europa. Diabetul este mai frecvent observat la
88
femei dect la brbai (41,6 vs. 30,7%). Pacienii diabetici sunt mai frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la non-diabetici) i obezi (BMI >30 este mai frecvent la pacienii diabetici dect cei non-diabetici, 28,5 vs. 18,6%), i au mai frecvent insuficien renal (7,2 vs. 2,4% la non-diabetici). Cnd este considerat diagnosticul de diabet zaharat, glicemia bazal modificat sau tolerana alterat la glucoz, dou treimi din pacienii cu BCI cronic sau acut au una din anomaliile de glicoreglare prezentate. Pacienii cu glicemie bazal modificat sau toleran alterat la glucoz au de asemenea un prognostic mai prost dect pacienii fr anomalii de glicoreglare, dar uor mai bun dect cei cu diabet zaharat confirmat. Deoarece pacienii cu diabet au un risc mai mare de evenimente nefavorabile, este recomandat o abordare cuprinztoare privind prevenia primar i secundar. Controlul strns al glicemei prin administrare de insulin IV i glucoz a redus mortalitatea la un an cu 30% n studiul DIGAMI, la pacienii cu STEMI. Acest beneficiu s-a extins pn la 39 de luni. Aceste observaii nu s-au confirmat n DIGAMI-2, care,totui a artat c glicemia este un predictor puternic, independent al mortalitii pe termen lung dup IM la pacienii cu diabet zaharat tip 2, cu o cretere cu 20% a mortalitii pe termen lung la o cretere cu 3mmol/L a glicemiei plasmatice. Cunotinele curente indic faptul c administrarea IV a insulinei este necesar la pacienii diabetici cu un nivel crescut al glicemiei la internare, pentru a atinge nivelul normoglicemic ct mai devreme posibil. Creteri moderate sau minore ale nivelului glicemic la internare pot fi controlate cu ageni hipoglicemiani orali. Ulterior, controlul strict al glicemiei este benefic. Dieta adecvat, modificarea stilului de via, agenii orali i insulina pot fi necesari pentru a atinge acest scop. Informaii mai detaliate aupra acestui aspect sunt prezentate n ghiduri specifice privind managmentul diabetului i boala cardiovascular. n cazul angiografiei i/sau a angioplastiei, utilizarea substanei de contrast crete riscul nefropatiei induse de substana de contrast (NIC). Ideal, metforminul trebuie ntrerupt cu 24 de ore naintea examinrii sau cel puin n ziua procedurii. Riscul de acidoz lactic este foarte sczut, dar crete n cazul insuficienei renale. Metforminul poate fi reintrodus la 48 de ore de la utilizarea substanei de contrast, dac nu s-a dezvoltat insuficienta renal. Similar, strategia terapeutic invaziv i antitrombotic potent este recomandat. Att trialul FRISC-2 i TACTICS- TIMI-18 a artat o reducere cu 22-27% a mortalitii i a IM non-fatal la pacienii diabetici randomizai pentru strategia invaziv precoce comparativ cu strategia conservatoare. Deci, strategia invaziv precoce este recomandat pacienilor diabetici cu NSTE-ACS. Cum muli diabetici au boal multivascular, BPAC este mai frecvent recomandat conform trialului BARI. Ateptm trialurile curente care examineaz
89
cea mai adecvat strategie invaziv pentru diabetici, evalund DES precum i BPAC. n trialul BARI (care nu a fost destinat specific NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravieuirea pentru pacienii cu BCI i boal multivascular randomizai BPAC fa de cei randomizai pentru ICP. Trebuie accentuat c n trialul BARI a fost folosit tehnologie nvechit i a fost mai degrab o comparaie ntre ICP fr stent i chirurgie. Utilizarea tehnologiei moderne n braul cu ICP poate determina rezultate diferite. Totui, aceasta nu s-a observat n cel mai recent trial privind BPAC vs. ICP n populaia diabetic cu angin instabil refractar medicamentos, unde supravieuirea la 3 ani nu a fost statistic diferit ntre BPAC (72%) i ICP (8,1%). Acest trial difer de cele anterioare privind ICP vs. BPAC pentru c a nrolat doar pacieni refractari la terapia medicamentoas. Terapiile contemporane cu stenturi intracoronariene i inhibitorii GP IIb/IIIa au fost aplicate extensiv, dar nu s-a nregistrat o diferen semnificativ statistic. Datele din registre au artat c o abordare invaziv precoce cu terapie farmacologic contemporan i utilizarea extensiv a stenturilor reduce semnificativ mortalitatea intra-spitaliceasc, comparativ cu abordarea conservatoare. Tratamentul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacienii diabetici a fost evaluat, de asemenea ntr-o meta-analiz. La 6458 pacieni diabetici nrolai n 6 trialuri cu inhibitori ai GP IIb/IIIa, s-a constatat o reducere a mortalitii cu 26% la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR 0,74, 95% CI 0,59-0,92; P = 0,007), cum este prezentat n Figura 12.
Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii diabetici cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST din 6 trialuri randomizate. Reprodus cu permisia.
OR cu 95% interval de confiden i valorile corespunztoare P pentru efectul tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii diabetici cu sindroame coronariene acute. Valorile la stnga de 1,0 indic un beneficiu al supravieuirii pentru inhibitorii GP IIb/IIIa
90
Deci, pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s primeasc intravenos inhibitori GP IIb/IIIa ca parte a tratamentului medical iniial, care trebuie continuat pn la finalizarea prin ICP. Merit menionat c date mai recente obinute n cadrul ICP nu confirm datele meta-analizelor, pentru c n ICP selectiv, ca i la pacienii cu NSTE-ACS cu risc nalt, abciximab nu a dus la un beneficiu mai mare la pacienii diabetici. n ciuda dovezilor, rezult c pacienii diabetici nc ramn insuficient tratai comparativ cu cei non-diabetici. n registrele Europene, revascularizaia (n orice form), thienopiridinele i inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mai puin prescrise la diabetici dect la pacienii non-diabetici, cu un impact clar asupra mortalitii intra-spitaliceti i pe termen lung (5,9 vs. 3,2% mortalitate la o lun i 15,2 vs. 7,6% la un an). n plus, datele din registre au artat c prezena diabetului nu a influenat alegerea strategiei de revascularizaie. Pentru o revizuire complet a managementului diabetului n boala cardiovascular, cititorii sunt ndrumai ctre ghidul care abordeaz acest subiect. Recomandri privind diabetul x x Este recomandat obinerea normoglicemiei ct mai rapid printr-un control glicemic strns la toi pacienii diabetici n faza acut NSTE-ACS (I-C). Pentru a obine normoglicemia, insulina n perfuzie poate fi necesar la pacieni selecionai cu NSTE-ACS i cu un nivel nalt al glicemiei la internare (Ila-C). x x Este recomandat strategia invaziv precoce la pacienii diabetici cu NSTEACS (I-A). Pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s primeasc inhibitori ai GP IIb/IIIa ca parte a terapiei medicamentoase iniiate, care trebuie continuat pn la finalizarea prin ICP (Ila-B).
8.4 Boala renal cronic Boala renal cronic (BRC) este clasificat n cinci stadii diferite (Tabel 9). Funcia renal este cel mai bine evaluat prin RFG corespunztor ecuaiei MDRD, care include n calcul etnicitatea i sexul. Aceasta trebuie evaluat la toi pacienii cu sau la risc crescut de BCI. Totui, n practica zilnic, este utilizat CICr n locul RFG. Un bun marker surogat pentru disfuncia renal s-a dovedit a fi cystatin C. 8.4.1 Boala renal cronic, marker al riscului de boal coronarian Conform unui larg registru din SUA, disfuncia renal s-a dovedit a fi destul de frecvent n populaia general i este asociat cu un risc mai mare de mortalitate cardiovascular i de orice cauz, care crete exponenial cu scderea progresiv a RFG, cu o cretere rapid a
91
evenimentelor la o RFG < 60mL/min/l,73 m2. Riscul de deces de orice cauz, inclusiv prin boal cardiovascular, crete pentru un HR ajustat 1,2-5,1 de la cea mai mic alterare la cea mai sever alterare a funciei renale, lund ca referin o RFG >60mL/min/l,73 m2 . HR ajustate pentru apariia oricrei suferine cardiovasculare au fost de 1,4 i, respectiv, 3,4. Observaii similare au fost notate i n alte rapoarte, unele din ele confirmnd c prevalena BCI este nalt n fiecare stadiu al bolii renale, inclusiv n stadiul I i determin o rat nalt a complicaiilor i o cretere de dou ori mai mare a mortalitii comparativ cu pacienii fr disfuncie renal. Prevalena nalt a BCI n BRC este determinat incidenei nalte a factorilor de risc tradiionali i non-tradiionali, cum ar fi statusul intens proinflamator, hiperhomocisteinemia i statusul pro-trombotic. Diabetul zaharat, care este responsabil de circa 50% din cauzele disfunciei renale n stadiu final, este un factor agravant. Disfuncia renal este frecvent observat n NSTE-ACS ca i n alte forme de BCI. Este asociat cu un prognostic mai prost la pacienii cu manifestri clinice ale aterosclerozei, incluznd NSTE-ACS, STE-ACS i ICP, ca i la pacienii diabetici. n plus, disfuncia renal este un predictor potent independent al riscului de sngerare la pacienii cu SCA; cu ct este mai sever disfuncia renal, cu att este mai mare riscul de sngerare (Figura 13) (vezi capitolul 7.1 Complicaii hemoragice).
Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunztor National Kidney Foundation Stadiu Descriere GFR (mL/min/1.73 m2)
Afectare renal cu RFG normal sau 90 crescut Afectare renal cu scdere uoar a RFG Scdere moderat a RFG Scdere sever RFG Insuficien renal 60-89 30-59 15-29 < 15 (sau dializ)
92
Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunztor gradului de disfuncie renal pentru subgrupe de pacieni cu infarct miocardic fr supradenivelare de ST/ angin instabil din registrul GRACE. Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea BMJ Publishing Group.
* P<0,05 pentru toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic fr supradenivelare ST/ angin instabil.**P<0,0001 pentru toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic fr supradenivelare ST/ angin instabil.
Prezena disfunciei renale complic managementul pacienilor cu NSTE-ACS. n cazul insuficienei renale severe (CICr <30mL/min) multe medicamente cu eliminare exclusiv sau substanial renal trebuie reduse ca doz, sau sunt contraindicate, n mod particular HGMM, fondaparinux, bivalirudina i inhibitorii GP IIb/IIIa. n aceast situaie, HNF nu protejeaz mpotriva complicaiilor hemoragice, n registrul GRACE constatndu-se o cretere gradual a riscului de sngerare la administrarea HNF, pe msura scderii funciei renale, similar cu cea observat la administrarea HGMM. Deoarece un risc mult mai sczut de complicaii hemoragice a fost observat n OASIS-5 cu fondaparin comparativ cu enoxaparina, chiar i la pacienii cu insuficien renal sever, fondaparina are potenialul de a fi utilizat n aceast situaie. Date recente confirm c reducerea dozei de eptifibatid poate reduce riscul de sngerare (tabel 10). Tabelul 10. Recomandri privind utilizarea medicamentelor n boala renal cronic Medicament Simvastatin Recomandri n BRC Eliminare renal sczut.. La pacienii cu insuficien renal sever
93
(CrCl <30 mL/min), atenie cu doze >10mg Ramiprila Losartana Adaptarea dozei este necesar dac CrCl <30 mL/min (doza iniial 1.25 mg zilnic). Doza nu trebuie s depeasc 5 mg/zi Recomandat pentru tratamentul hipertensiunii sau a insuficienei renale n diabetul de tip 2 cu microalbuminurie 50-100 mg/zi. Monitorizarea regulat a balanei electrolitice i a creatininei serice este recomandat. Clopidogrel Enoxaparuf Nu sunt informaii la pacienii cu insuficien renal n cazul insuficienei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie contraindicat fie ajustarea dozelor corespunztor indicaiilor specifice rii. Fondaparinux Contraindicat n insuficiena renal sever (CrCl < 30 mL/min). Totui, cum un risc de sngerare mult mai sczut a fost observat n OASIS-5 cu fondaparinux n comparaie cu enoxaparin, chiar i la pacieni cu insuficien renal sever, acest medicament poate fi anticoagulantul de elecie pentru aceast situaie Bivaliradin Dac CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la 1.0 mg/kg/h trebuie considerat. Dac pacientul este n hemodializ, perfuzia trebuie redus la 0.25 mg/ kg/h. Nu este necesar reducerea dozei bolus. Tirofiban Adaptarea dozei este necesar la pacienii cu insuficien renal. Cincizeci la sut din doz dac CrCl <30 mL/min Eptifibatide Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi la pacienii cu insuficien renal, trebuie luate precauii la pacienii cu insuficien renal (CrCl <50 mL/min). Perfuzia trebuie redus la 1 ug / kg/min la aceti pacieni. Doza bolus rmne neschimbat la 180ug/ kg. Eptifibatide este contraindicat la pacienii cu CrCl < 30 mL/min Abciximab Nu exist recomandri specifice privind utilizarea abciximab sau ajustarea dozei n insuficiena renal. Evaluarea atent a riscului hemoragic este necesar naintea utilizrii n insuficiena renal Atenolol Este recomandat njumtirea dozei la pacienii cu CrCl ntre 15 i 35 mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doz (25 mg/zi) recomandat dac CrCl <15 mL/min
a. Recomandrile sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune c aceleai recomandri sunt valabile pentru alte medicamente din aceiai clas farmacologic, dar aceasta trebuie evaluat
94
specific (alt HGMM, alt statin, IECA, i inhibitor al receptorului angiotensinei.), deoarece n cadrul aceleiai clase farmacologice, calea de eliminare poate varia. Recomandrile privind utilizarea medicamentelor listate n acest tabel pot varia dependent de prospectul fiecrui medicament din ara n care este utilizat. Anumite diferene n prospect pot apare ntre diferite ri.
8.4.2 Nefropatia indus de substana de contrast Disfuncia bazal renal poate crete riscul NIC n cazul angiografiei/angioplastiei. Riscul NIC este n mod particular crescut la pacienii mai vrstnici, diabetici, cu deshidratare, la injecia unui volum mare a mediului de contrast i la utilizarea substanelor nalt-osmolare, opus utilizrii substanelor non-ionice cu osmolaritate sczut. Hidratarea nainte i dup angiografie i/sau coronarografie este strategia care s-a dovedit a avea cel mai mare impact n reducerea riscului de NIC. Pacienii care necesit angiografie i/sau angioplastie trebuie s primeasc ngrijiri speciale pentru a reduce sau evita NIC. Protocoalele curente recomand hidratarea cu 250-500ml de Clorur de sodiu 0,9% nainte i dup procedur, cu atenie la pacienii cu istoric de insuficien cardiac. Cantitatea de mediu de contrast trebuie limitat la 50 ml pentru procedura diagnostic. Pentru detectarea NIC evaluarea nivelului creatininei este necesar timp de trei zile de la injectare. La pacienii cu disfuncie renal sever, angiografia i/sau revascularizarea poate fi amnat, mai puin n cazul n care clinic este indicat, pentru a reduce riscul de insuficien acut post-intervenie. Dac PCI este necesar, aceasta ar trebui amnat cteva zile dup angiografie, dac simptomatologia clinic permite. n cazul PCI pentru leziunile multivasculare se consider aceast intervenie a fi oportun. CABG este asociat cu un risc crescut de disfuncie renal i de aceea raportul risc/beneficiu trebuie bine cntrit. 8.4.3 Managementul bolii renale cronice la pacienii cu boal coronarian IEC i sartanii, ambele clase de medicamente au dovedit c reduc microalbuminuria i progresia spre stadiul renal final. IEC trebuiesc administrai sub strict monitorizare a creatininei serice, care poate iniial s creasc la introducerea IEC i ulterior s revin la valoarea de baz a pacienilor. Acestea sunt contra-indicate la pacienii cu stenoz de arter renal. Sartanii pot fi folosii ca alternativ la IEC. Doar IEC i statinele au dovedit c reduc riscul cardiovascular la pacienii cu disfuncie renal i ar trebui folosite la pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST. Date privind impactul asupra revascularizrii la pacienii cu boal renal cronic sunt puine, deoarece n cele mai multe trialuri, disfuncia renal a fost un criteriu de excludere aa nct pacienii cu boal renal cronic sunt subreprezentai. Revascularizarea, n multe registre ca i n substudii ale unor trialuri a demonstrat c mbuntete rezultatele la pacienii cu boal renal cronic, nu doar la cei
95
n stadiile finale, ct i n stadiile moderate ale disfunciei renale. n cteva registre, a fost artat c pacienii cu disfuncie renal sunt adesea tratai suboptimal i nu primesc terapia recomandat de ghiduri. 8.4.4 Biomarkerii n boala renal cronic Creterea troponinei este uneori descoperit la pacienii asimptomatici cu disfuncie renal, n special la cei hemodializai, fr a avea o dovad a dezvoltrii unui SCA fr supradenivelare de segment ST. Aceast cretere a troponinei poate face dificil diagnosticul de SCA fr supradenivelare de segment ST n aceste condiii. Oricum, prognosticul pacienilor cu boal renal cronic este mai prost n cazul creterii troponinei independent de clasa anginei. Recomanddri pentru pacienii cu boal renal cronic x Cl.cr i/sau RFG ar trebui calculate pentru fiecare pacient spitalizat pentru SCA fr supradenivelare de segment ST (I-B). Vrstnicii, femeile i pacienii cu indice de mas corporal sczut, merit atenie sporit cci valori normale ale creatininei serice pot fi asociate cu un ClCr i o RFG mai sczute (I-B). x x Pacienii cu boal renal cronic ar trebui s primeasc acelai tratament de prim linie ca orice alt pacient, n absena contraindicaiilor (I-B). La pacienii cu ClCr <30 mL/min sau RFG <30 mL/min/1.73 m2, este recomandat o atenie sporit la administrarea anticoagulantelor, pn cnd doza ajustat este cea necesar, n timp ce la unii este contraindicat (I-C). x x HNF ajustat n funcie de APTT este recomandat cnd ClCr <30 mL/min sau RFG <30 mL/min/1.73 m2 (I-C). Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizai n cazul insuficienei renale. Adaptarea dozei este necesar la eptifibatide i tirofiban. Este recomandat evaluarea riscului de sngerare pentru abciximab (I-B). x Pacienii cu boal renal cronic cu ClCr <60 mL/min au risc nalt de evenimente ischemice i ar trebui evaluai invaziv i revascularizai cnd este posibil (Ila-B). x Msuri corecte sunt recomandate n scopul reducerii riscului de nefropatie de contrast (I-B).
8.5 Anemia Anemia s-a demonstrat a fi asociat cu prognostic prost, i n special cu o mortalitate crescut n unele condiii care includ: insuficiena cardiac, insuficiena renal, diverse tipuri de intervenii chirurgicale, neoplazii, dar i n cadrul unui spectru de boli cardiace
96
ischemice, incluznd IMA cu supradenivelare de ST, SCA fr supradenivelare de ST, PCI i CABG. n acord cu criteriile World Health Organization (hematocrit 39% sau hemoglobina 13g/dL la brbai i 12g/dL la femei), anemia poate fi prezent la 5-10% din pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST. Statistici cu valori nalte de 43% au fost observate n rndul vrstnicilor cu IMA, dar numai 4,2% au avut valori ale hematocritului 30%. ntr-un raport recent, anemia a fost observat n 30,6% din cazurile de SCA, dar numai 5,4% au avut hemoglobina, 10g/dL. Anemia n SCA fr supradenivelare de ST este asociat cu prognostic prost. O metaanaliz recent care a inclus aproape 40.000 de pacieni cu SCA fr supradenivelare de ST i SCA cu supradenivelare de ST a artat c prognosticul la 30 zile este puternic influenat de nivelul hemoglobinei la admisie. Probabilitatea de moarte cardiovascular, IM, sau ischemie recurent este crescut la scderea hemoglobinei sub 11 g/dL cu un Odds ratio de 1.45 per 1 g/dL, lund grup de referin nivelul hemoglobinei de 15-16 g/dL. Rata de evenimente cardiovasculare este de asemenea crescut la niveluri ale hemoglobinei mai mari de 16 g/dL.391 Aceeai relaie ntre mortalitate i nivelul hemoglobinei a fost observat n cadrul unui studiu cohort ce a inclus 5888 pacieni vrstnici urmrii 11 ani n Cardiovascular Health Study. Alte conditii cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST, PCI, i CAGB au identificat anemia ca marker de prognostic negativ. Anemia este asociat cu alte comorbiditi cum ar fi: vrsta naintat, diabetul zaharat i insuficiena renal dar i cu alte condiii non-cardiovasculare (diateza hemoragic sau neoplaziile) care pot contribui la un prognostic nefavorabil. Oricum, dup ajustarea caracteristicilor de baz, o relaie ntre rspunsul la doz i spectrul SCA a fost observat; cea mai caracteristic fiind hemoglobina indicnd un prognostic mai prost. Se pare c exist o stns relaie ntre anemie i riscul de moarte cardiovascular. Anemia crete frecvena cardiac i debitul cardiac, ducnd la dezvoltarea hipertrofiei VS, i un dezechilibru ntre consumul i cererea de oxigen miocardic. Aceste mecanisme n adiie cu dezechilibrul ntre consumul i cererea de oxigen care apare n cadrul miocardului infarctizat sau ischemic pot duce la creterea dimensiunii infarctului, apariia aritmiilor, pot agrava hipotensiunea i eventual nruti prognosticul. Valoarea de baz a hemoglobinei este de asemenea un predictor independent al riscului de sngerare, o valoare sczut a hemoglobinei avnd un risc mai mare att n cadrul procedurilor care presupun sau nu risc de sngerare. Astfel, tratamentul modern al SCA fr supradenivelare de segment ST poate duce la agravarea anemiei datorit creterii riscului de sngerare, o atenie deosebit trebuie acordat nivelului de baz al hemoglobinei cnd se ia o hotrre asupra deciziei terapeutice. (vezi seciunea 7.1
97
Complicaiile sngerrii) Recomandri pentru anemie x Nivelul de baz al hemoglobinei este un predictor independent al riscului ischemic i de sngerare la 30 de zile. Ar trebui luat n considerare la evaluarea iniial (I-B). x Toate msurile necesare ar trebui luate n timpul evalurii iniiale pentru a preveni nrutirea anemiei prin sngerare (I-B) (vezi seciunea 7.1 Complicaiile sngerrii). x Anemia bine tolerat la pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST nu indic transfuzia de snge sistematic, ar putea fi considerat doar n cazul n care este compromis statusul hemodinamic (I-C) (vezi seciunea 7.1 Complicaiile sngerrii).
8.6 Arterele coronare normale O mare parte dintre pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST au artere coronare normale sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fr supradenivelare de segment ST nu este omogen i include mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina Prinzmetal), (ii) plac intramural complicate cu tromboz acut i ulterior recanalizare, (iii) emboli coronarieni, i (iv) sindromul X. La pacienii admii cu suspiciune de SCA fr supradenivelare de segment ST, demonstrarea angiografic a arterelor coronare normale sau aproape normale schimb diagnosticul. Oricum, modificrile de segment ST i prezena biomarkerilor la pacienii cu durere retrosternal tipic i cu artere coronare patente fr leziuni stenotice semnificative pot fi datorate necrozei miocardice mai mult dect rezultatelor fals-pozitive. Aproape 15% dintre pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST au artere coronare normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la femei. Plcile aterosclerotice pot fi prezente chiar i n absena stenozelor semnificative angiografic i se pot datora remodelrii peretelui arterial. Prognosticul acestor pacieni este similar cu cel al pacienilor SCA fr supradenivelare de segment ST i ateroscleroz coronarian semnificativ, i acetia merit tratament antitrombotic optim i prevenie secunadar cu ageni antiplachetari i statine. Angina variant Prinzmetal se refer la un sindrom atipic de durere cardiac secundar ischemiei miocardice care nu e precipitat de efortul fizic sau stressul emoional i este asociat cu supradenivelare tranzitorie de segment ST. Ipoteza original care ar susine vasospasmul coronarian a fost demonstrat angiografic. Vasospasmul duce la o scdere marcat a diametrului arterelor epicardice coronare, producnd ischemie miocardic
98
sever. Vasospasmul poate aprea n cadrul stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la pacienii cu vase aparent normale angiografic. Pacienii cu angin variant tind s fie mai tineri dect cei SCA fr supradenivelare de segment ST convenional i de cele mai multe ori sunt mari fumtori. Simptomele sunt adesea severe i pot fi nsoite de sincop. Atacurile de angin Prinzmetal tind s apar ntre miezul nopii i ora opt dimineaa. Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat ischemiei transmurale este marca diagnostic a anginei Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de acetilcolin sau ergonovin sau testul de hiperventilaie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi eficiente n prevenirea spasmului coronarian, singuri sau n asociere cu nitraii.Acetia ar trebui prescrii la doza maxim tolerat i pe termen lung. n cazuri rare, SCA fr supradenivelare de segment ST cu artere coronare normale sau minime anomalii angiografic poate fi datorat embolismului coronarian secundar fibrilaiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibrilaia atrial este deseori nediagnosticat clinic, frecvena mecanismului SCA fr supradenivelare de segment ST poate fi subestimat. Termenul de Sindrom X se folosete la descrierea pacienilor cu angin precipitat de efortul fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort i artere coronare nonobstructive angiografic. Durerea toracic poate crete n frecven sau intensitate, sau poate aprea n repaus. Pacienii pot prezenta caracteristici tipice ale anginei instabile. Prognosticul este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este bine definit, dar cel mai frecvent este asociat cu disfuncie endotelial dependent de vasodilataie arterial, scderea produciei de oxid nitric i scderea sensibilitii la stimularea simpatic. Sunt tot mai multe evidene care arat c aceti pacieni au un rspuns exagerat la durere. Datorit faptului c prognosticul este excelent, cea mai important terapie este tratamentul simptomatic cu nitrai, beta-blocante i blocante de calciu care s-a artat a fi eficient. Balonizarea apical, recent descris, se poate prezenta ca un SCA fr supradenivelare de segment ST i se caracterizeaz prin artere coronare permeabile angiografic nsoite de akinezie apical i uneori medioventricular fr legtur cu distribuia arterelor coronare. Tipic este reversibil n cteva sptmni. Mecanismul exact al acestui sindrom este necunoscut.
9. STRATEGII DE TRATAMENT SCA fr supradenivelare de segment ST mbrac un spectru heterogen de pacieni cu diverse nivele de risc: mortalitate, IM, sau recurena DVI. n urmtoarele paragrafe, o
99
strategie n etape este bazat pe analiza detaliat a datelor tiinifice existente i care ar putea fi aplicate la majoritatea pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST suspectat. Este de apreciat c etapele specifice fiecrui pacient poate deriva din strategia propus. Pentru fiecare pacient, medicul trebuie s ia o decizie individual, innd cont de anamneza pacientului (comorbiditi, vrsta, etc.), condiia clinic, rezultatele evalurii iniiale i opiunile de tratament farmacologic i non-farmacologic.
9.1 Prima etap: evaluarea iniial Durerea toracic sau disconfortul va fi simptomul care ndrum pacientul spre consultaie medical sau spitalizare. Pacientul cu SCA fr supradenivelare de segment ST suspectat trebuie evaluat n spital i examinat imediat de un medic calificat. Durerea toracic comport o atenie sporit. Primul pas este evaluarea pacientului fr ntrzierea diagnosticului pe care se va baza strategia de tratament. Criteriile sunt urmtoarele: x x x caracteristicile durerii toracice i simptomele orientate n funcie de examinarea clinic; evaluarea probabilitii bolii cardiace ischemice (ex. vrsta, factorii de risc, IM anterior, CAGB, PCI); ECG (segmentul ST sau alte anomalii).
Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate n mai puin de 10 minute de la primul contact medical, pacientul trebuie ncadrat n unul din cele 3 diagnostice majore: x x x SCA cu supradenivelare de segment ST care necesit reperfuzie imediat SCA fr supradenivelare de segment ST SCA improbabil
Tratamentul pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST este acoperit n respectivul ghid. Evaluarea SCA improbabil trebuie fcut cu precauie i numai cnd o alt explicate este evident (ex. traumatism). Derivaiile ECG adiionale (V3R i V4R, V7V9) ar trebui efectuate, n special la pacienii cu durere toracic persistent. Recoltarea analizelor la sosirea pacientului i rezultatele acestora n mai puin de 60 minute ar fi a doua etap n stategia de evaluare. Acestea includ: troponina I, CK (-MB), creatinina, hemoglobina, i formula leucocitar. Dup ncadrarea n categoria de SCA fr supradenivelare de segment ST se va trece la a doua etap.
100
9.2 A doua etap: confirmarea diagnosticului i evaluarea riscului 9.2.1 Confirmarea diagnosticului Dup ce pacientul este inclus n grupul SCA fr supradenivelare de segment ST se va ncepe tratamentul intravenos i oral conform Tabelului 11. Prima linie de tratament este constituit de nitrai, beta-blocante, aspirin, clopidogrel, i anticoagulante, n funcie de stategia de tratament, terapia invaziv de urgen sau conservatoare (vezi A treia etap). Conduita va fi bazat pe urmtoarele informaii/date: x x x x x x analize de rutin, n special troponina (la prezentare i dup 6-12 ore) i ceilali markeri n acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-proBNP) monitorizarea, de preferat continuu, a segmentului ST (cnd este posibil) Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nuclear pentru diagnosticul diferenial (ex. Disecie de aort, embolism pulmonar) Rspunsul la tratamentul antianginos Evaluarea scorului de risc Evaluarea riscului de sngerare
Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi confirmate sau excluse, cum ar fi anemia, embolismul pulmonar, i anevrismul de aort (vezi Tabelul 4, seciunea 5.3 Diagnosticul diferenial). 9.2.2 Evaluarea riscului Tratamentul individualizat este ajustat n funcie de riscul evaluat n cadrul examinrii iniiale i se poate modifica n cazul simptomatologiei continue sau a informaiilor suplimentare rezultate din biochimie sau din examinrile imagistice. Evaluarea riscului reprezint o component important n luarea deciziilor i este un subiect de continu reevaluare. Se evaluaza att riscul de ischemie ct i de sngerare. Factorii de risc pentru sngerare i evenimentele ischemice se suprapun considerabil, astfel nct pacienii cu risc crescut pentru evenimentele ischemice au de asemenea risc crescut pentru sngerare. Astfel, alegerea terapiei farmacologice (dubl sau tripl antiagregare, anticoagulante) poate deveni periculoas, n funcie de doza de medicament. n cazul n care este necesar terapia invaziv, abordul vascular este foarte important din moment ce abordul radial a artat c reduce riscul de sngerare comparativ cu abordul femural. n acest context, o atenie deosebit trebuie acordat disfunciei renale, prezent n rndul pacienilor vrstnici i a pacienilor diabetici. n timpul acestei etape se ia decizia dac pacientul ar trebui s efectueze cateterism cardiac sau nu.
101
Tabelul 11 Oxigen Nitrai Aspirina
Msuri terapeutice primare 4-8 L/min dac saturaia de oxigen este 90% Sublingual sau intravenos (atenie dac TA sistolic, 90 mmHg) Doza iniial de 160-325 mg formula gastrorezistent urmat de 75-100 mg/zi (administrarea intravenoas este acceptat)
Clopidogrel
Doza de ncrcare 300 mg (sau 600 mg pentru instalare rapid a aciunii) urmat de 75 mg zilnic
Anticoagulante
Diferite opiuni dependente de strategie: x HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg (maxim 5000 IU) urmat de infuzie 12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h) titrare n funcie de aPTT 1.5-2.5 x x x x x Fondaparinux 2.5 mg/zi subcutanat Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi subcutanat Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmat de 0.25mg/kg/h
Morfina
3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinznd de severitatea durerii.
Beta-blocante po
Dac exist tahicardie sau hipertensiune fr semne de insuficien cardiac
Atropina
0.5-1 mg intravenos dac exist bradicardie sau reacie vagal
9.3 A treia etap: strategia invaziv Cateterismul cardiac este indicat n scopul prevenirii complicaiilor precoce i/sau s mbunteasc prognosticul pe termen lung (Figura 14). Timpul pn la evaluarea invaziv trebuie cntrit n funcie de riscul celor trei categorii: strategia conservatoare, invaziv precoce i invaziv de urgen.
102
Figura 14. Algoritm de management al pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST 9.3.1 Strategia conservatoare Pacienii ncadrai n acest categorie pot fi privii ca pacieni cu risc sczut i nu trebuie ndrumai spre evaluarea invaziv precoce: x x x x fr recurena durerii toracice fr semne de insuficien cardiac fr modificri la ECG iniial sau ECG ulterior (6-12 h) fr creterea troponinei (la admitere i la 6-12 h)
Riscul sczut este asociat cu un score-risc (Vezi seciunea 5.4 Stratificarea riscului) care suport o terapie conservatoare. Managementul acestor pacieni se suprapune cu evaluarea bolii cardiace stabile. Dup externare, un test de stress pentru inducerea ischemiei este util
103
n luarea deciziilor ulterioare. Pacienii care nu ndeplinesc criteriile mai sus menionate ar trebui s efectueze cateterism cardiac. 9.3.2 Strategia invaziv de urgen Strategia invaziv de urgen ar trebui aplicat pacienilor cu risc de dezvoltare de necroz miocardic important care ar putea scpa ECGului (ex. ocluzia arterei circumflexe) sau care au risc crescut de progresie a ocluziei vasului. Aceti pacieni sunt caracterizai de: x x x x angin refractar (presupunnd IM fr supradenivelare de ST) angina recurent n ciuda tratamentului antianginos asociat cu subdenivelri de segment ST (>2 mm) sau unde T ample negative semne clinice de insuficien cardiac sau instabilitate hemodinamic (oc) aritmii amenintoare de via ( fibrilaie ventricular sau tahicardie ventricular).
n completarea medicaiei prezentate n Tabelul 11, inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai pacienilor simptomatici n timpul cateterismului. 9.3.3 Strategia invaziv precoce Muli pacieni rspund iniial la tratamentul antianginos, dar prezint risc crescut i necesit angiografie precoce. Timpul depinde de circumstanele locale, dar ar trebui efectuat n mai puin de 72 ore. Urmtoarele caracteristici indic pacienii care ar trebui s efectueze angiografie precoce de rutin: x x x x x x x x x niveluri crescute ale troponinei modificri n dinamic ale segmentului ST sau a undei T (simptomatice sau silenioase) Diabet zaharat Reducerea funciei renale (RFG, 60 mL/min/ 1.73 m2) FEVS sczut, 40% Angina precoce postinfarct PCI n ultimele 6 luni CAGB anterior Risc-score intermediar-nalt (Tabelul 5)
Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai tratamentului standard anterior cateterismului n cazul nivelurilor crescute ale troponinei, modificrilor n dinamic ST/T, n cazul pacienilor cu diabet zaharat excluznd un risc crescut de sngerare. Decizia privind timpul de efectuare a cateterismului trebuie continuu reevaluat i modificat n funcie de evoluia clinic.
104
9.4 A patra etap: modaliti de revascularizare Dac angiografia nu arat stenoze coronariene critice pacientul va primi terapie medicamentoas. Diagnosticul de SCA fr supradenivelare de segment ST poate fi reconsiderat i acordat o atenie deosebit altor cauze ale simptomelor de la prezentare nainte ca pacientul s fie externat Oricum, absena leziunilor critice nu e o regul dac prezentarea clinic sugereaz durere toracic de origine ischemic i biomarkerii sunt pozitivi. n aceast situaie pacientii ar trebui s primeasc tratament corespunztor recomandrilor SCA fr supradenivelare de segment ST. Recomandrile pentru revascularizare n SCA fr supradenivelare de segment ST sunt similare cu cele pentru procedurile de revascularizare elective. La pacienii cu boal univascular, PCI cu stent pe vasul incriminat este prima opiune. La pacienii cu boal multivascular, decizia de PCI sau CAGB trebuie individualizat. Abordarea PCI cu stent pe vasul incriminat urmat de CAGB electiv poate fi avantajoas la unii pacieni. Tratamentul anticoagulant nu ar trebui schimbat pentru PCI. La pacienii tratai anterior cu fondaparinux, HNF ar trebui adaugat naintea PCI. La pacienii tratai anterior cu tirofiban sau eptifibatide, perfuzia trebuie meninut pe tot parcursul interveniei. Pacienii netratai cu inhibitori de GP IIb/IIIa ar fi de preferat s primeasc abciximab naintea PCI. Sunt mai puine evidene privind utilizarea de eptifibatide sau tirofiban n acest caz. Dac este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui nterupt cu 5 zile nainte, dac condiia clinic i leziunile angiografice permit. Dac leziunile angiografice nu permit opiuni de revascularizare, ar trebui intensificat tratamentul medical i msuri de prevenie secundar ar trebui instituite.
9.5 A cincea etap: extrenarea i managementul postexternare Dei n SCA fr supradenivelare de segment ST cele mai multe evenimente adverse apar n perioada precoce, riscul de IM sau mortalitate rmne ridicat nc cteva luni. Pacienii revascularizai precoce au un risc mic(~2.5%) de a dezvolta aritmii amenintoare de via, 80% aprnd n primele 12 ore de la instalarea simptomelor. Astfel, monitorizarea pacienilor mai mult de 24-48 ore nu este justificat. Externarea depinde se starea clinic i de leziunile angiografice prezente. Pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST ar trebui spitalizai cel puin 72 ore dup stentarea cu succes pe vasul incriminat. Modificarea agresiv a factorilor de risc ar trebui realizat la toi pacienii diagnosticai cu SCA fr supradenivelare de segment ST (vezi seciunea 6.5 Managementul pe termen lung).
105
10. MSURI DE NDEPLINIT n ciuda prezenei ghidurilor europene i naionale, exist diferene mari n ceea ce privete aderena la aceste ghiduri att n cadrul aceleai ri ct i ntre ri. Exist variaii mari privind procedurile de diagnostic i de stratificare a riscului. De asemenea, exist variaii mari n aplicarea tratamentul medical i intervenional i n selecia pacienilor pentru strategiile terapeutice specifice. Aceste variaii n aplicarea strategiilor bazate pe evidene att n cadrul aceleiai tari ct i ntre ri sunt asociate cu diferene n ceea ce privete rezultatele. Registrele unor studii au examinat relaia ntre strategiile de tratament bazate pe dovezi i rata evenimentelor i au considerat c mbuntatind aderena la ghiduri vor mbuntati rezultatele pacienilor. Astfel, prioritatea o are mbuntatirea ghidurilor bazate pe evidene. Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat asupra calitatii de ngrijire dac revizuitorii locali i naionali nu adopt msurile de ndeplinit. Un abord sistematic, multidisciplinar combin educaia i identi-ficarea problemelor logistice. Un tratament bine structural asociat cu un proces de monitorizare continu pot mbunti rezultatele. Calitatea este un concept relativ care cere compararea performanelor ntre diverse standarde. Standardul de ngrijire este o consecin a unui numr larg de decizii i aciuni individuale pentru fiecare pacient. Estimarea calitii se bazeaz pe indicatori msurabili i relevani pentru starea de sntate i pentru pacient. Pentru a permite comparaii ntre centre, indicatorii de performan trebuie bine definii i standardizai. Msurtorile trebuiesc efectuate n cadrul populaiilor similare, cu ajustarea riscului. Acestea cer caracteristicile individuale ale riscului pacientului, un model adecvat i comparaii statistice. n general estimarea calitii de ngrijire a pacientului cere evaluarea procesului de ngrijire (de ex. rata de utilizare a medicamentelor i a interveniilor cu Clas I-A de recomandare) mai mult dect apariia ocazional a evenimentelor mortalitate sau DVI. Estimarea ratelor de mortalitate i IM cere un numr mare de pacieni i lungi periode de observaie. Estimarea calitii poate fi aplicat individual, la nivel de spitale, regiuni sau naiuni. Oricum, pentru ca indicatorii de performan s schimbe procesul de ngrijire, ei trebuie s fie aplicai constant, ferm i s fie bazai pe date actuale dect pe performane istorice. Astfel, este necesar repetarea continu a msurilor i rspunsul individual al centrelor de ngrijire. Pentru pacienii cu SCA, datele CARDS (disponibile pe http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC i UE recomandate pentru calitatea dezvoltrii. Datele CARDS sau datele naionale similare cu monitorizare continu pentru tratamentul pacienilor cu SCA au fost implementate ntr-un numr mare de ri europene. Aceste date prezint variaii n cadrul aceleai ri sau ntre ri diferite. Aceste programe
106
continue au contribuit la mbuntirea standardelor de ngrijire i a rezultatelor. n prezent, cei mai folositori indicatori de performan din centrele individuale pentru monitorizarea i mbuntirea standardelor de ngrijire a SCA fr supradenivelare de segment ST includ urmtoarele: x Clasa I - recomand antiagregarea i anticoagularea, folosirea aspirinei, clopidogrelului, i HNF/HGMM (enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina; folosirea inhibitorilor de GP IIb/IIIa nainte i/sau n timpul PCI precoce. x x x Clasa I - recomand terapia intervenional: procedurile invazive precoce pentru pacienii cu risc intermediar mare Stratificarea riscului: de utilizat msurile de tratament la populaia int n funcie de stratificarea riscului (folosind scorurile de risc), n absena contraindicaiilor. Clasa I - recomand terapia de prevenie secundar: statine, beta-blocante la pacieni cu reducerea funciei VS, IEC, ncetarea fumatului, controlul glicemiei, schimbarea stilului de via. Programele regionale, naionale i internaionale care includ mii de pacieni pot evalua rezultatele unor evenimente (de ex. IM recurent i mortalitatea) i pot fi folosite n evaluarea impactului asupra aderenei ghidurilor n practica clinic. n fiecare spital, monitorizarea continu a indicatorilor de performan cresc calitatea tratamentului i minimizeaz variaiile n ngrijirea bazat pe dovezi. Aplicarea terapiei bazate pe dovezi (de ex. Clasa I de recomandare) poate avea efecte asupra sntii cardiovasculare ca i n trialurile selectate, n special n combinaie cu implementarea unor modaliti efective de tratament. Astfel de programe au fost implementate cu succes n cteva ri incluznd Suedia (Registrul RIKS-HIA), Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania, Italia, i Israel pe date regionale, sau programe intermitente n multe alte ri. Aceste programe sunt de asemenea propuse i dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din cadrul Programului Euro Heart Survey. Recomandri pentru indicatorii de performan x Dezvoltarea sistematic a programelor regionale i/sau naionale pentru indicatorii de performan i oferirea feedbackului de la nivelul spitalelor este puternic ncurajat (I-C).
107
11. ABREVIERI ACC (American College of Cardiology) ACE inhibitors (Angiotensin-converting enzyme inhibitors) ACS (Acute coronary syndrome) ACT ADP (Activated clotting time) (Adenosine diphosphate)
AHA (American Heart Association) aPTT (Activated partial thromboplastin time) ARB A-V BMS BNP (Angiotensin receptor blocker) (Atrioventricular) Bare metal stent (Brain natriuretic peptide)
CABG (Coronary bypass graft surgery) CAD (Coronary artery disease)
CARDS (Cardiology Audit and Registration Data Standards) CCS CI CIN (Canadian Cardiovascular Society) (Confidence interval) (Contrast-induced nephropathy)
CK (Creatinine kinase) CKD (Chronic kidney disease) CK-MB (Creatinine kinase myocardial band) COX (Cyclo-oxygenase) CPG (Committee for Practice Guidelines) CrCl (Creatinine clearance) CT (Computed tomography) cTnTor cTnI DES (Cardiac troponin Tor cardiac troponin I)
(Drug-eluting stent)
dL (decilitre) DPG (Diphosphoglyceric)
DTI (Direct thrombin inhibitor) DVT (Deep vein thrombosis) e.g. (for example) ECG (Electrocardiogram) EDTA (Ethylenediamine triacetic acid) EF (Ejection fraction)
108
ESC (European Society of Cardiology) EU (European Union) Factor-Xa (Activated factor-X) GFR (Glomerular filtration rate) GPIIb/IIIa inhibitors Hct (Haematocrit) HDL (High-density lipoprotein) HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) HR (Hazard ratio) hsCRP (High-sensitive C-reactive protein) i.e. (that is) INR (International normalized ratio) IU (International units) kg (kilogram) LBBB (Left-bundle branch block) LDL (Low-density lipoprotein) LMWH (Low molecular weight heparin) LV (Left ventricular) LVEF (Left ventricular ejection fraction) MB (Myocardial band) MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (Glypoprotein IIb/IIIa inhibitors)
METS (Metabolic equivalents) mg (milligram) MI (Myocardial infarction) mL (millilitre) mm (millimetre) MPO (Myeloperoxidase)
MRI (Magnetic resonance imaging) mV (millivolt) NNT (Numbers needed to treat) NSAID (Non-steroidal anti- inflammatory drug) NSTE-ACS NSTEMI NT-proBNP (Non-ST-elevation acute coronary syndromes) (Non-ST elevation myocardial infarction) (N-terminal pro-hormone brain natriuretic peptide)
OR (Odds ratio)
109
PCI (Percutaneous coronary intervention) PDA (Personal digital assistant) PF4 (Platelet factor 4) RR (Risk ratio) STE-ACS (ST-elevation-acute coronary syndrome) STEMI (ST-elevation myocardial infarction) t-PA (Tissue plasminogen activator) TVR (Target vessel revascularization) UFH (Unfractionated heparin) ULN (Upper limits of normal) VKA (Vitamin K antagonist) VF (Ventricular fibrillation) VT (Ventricular tachycardia) VTE (Venous thrombo-embolism)
12. ACRONIME DE TRIALURI ACUITY ACUTE-2 ASPIRE BARI CAPRIE CAPTURE (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy) (Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin) (Arixtra Study in Percutaneous Coronary Interventions) (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation) (Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) (Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to Standard Treatment) CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)
CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) CRUSADE (Can Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) CURE DIGAMI (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in patients with Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes) ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy)
110
ESSENCE
(Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events)
FRISC FRISC-2
(Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease) (Fragmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease II)
GRACE GUSTO
(Global Registry of Acute Coronary Events) (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries)
GUSTO-2 GUSTO-4
(Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries II) (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries IV) (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries trial IV in Acute Coronary Syndromes)
GUSTO-4-ACS
HINT HOPE ICTUS IMPACT-2
(Holland Interuniversity Nifedipine/metopropol Trial) (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndrome) (Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II)
INTERACT
(Integrilin and Enoxoparin Randomized Assessment on Acute Coronary Syndrome Treatment)
IONA ISAR
(Impact of Nicorandil in Angina) (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen)
ISAR-COOL (Intracoronary Stenting With Antithrombotic Regimen Cooling-Off) ISAR-REACT-2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2) MATE MINAP OASIS OASIS-5 OASIS-6 PRISM PRISM-PLUS (Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exclusion) (National Audit of Myocardial Infarction Project) (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes pilot study) (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes 5) (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6) (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management) (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms) PROVE-IT PURSUIT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy trial) (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina; Receptor Suppression Using Integrilin Therapy)
111
RESTORE RITA-3 STEEPLE
(Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis) (Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3) (The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCI Patients In International Randomized Evaluation)
SYNERGY
(Superior Yield of the New strategy of Enoxa-parin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors)
TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy) TARGET TENACITY (Tirofiban and Reopro Give Similar Efficacy Outcomes) (Tirofiban Novel Dosing vs. Abciximab with Evaluation of Clopidogrel and Inhibition of Thrombin Study) TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) TIMI-11A TIMI-1 1B TIMI-3B (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11A) (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11B) (Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Phase III)
VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital)
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. III)/3.IX.2009 conine 112 pagini. Preul: 22,40 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Vo l u m u l I V Ghid de management al infarctului miocardic

MINISTERUL SNTII

ANEXA 4 GHID DE MANAGEMENT AL INFARCTULUI MIOCARDIC
RESPONSABIL: Prof. Dr. Drago Vinereanu, Preedinte Comisia de Cardiologie a Ministerului Sntii Grupul de Lucru asupra managementului infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST al Societii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru: Frans Van de Werf, Preedinte (Belgia), Jeroen Bax (Olanda), Amadeo Betriu (Spania), Carina Blomstrom-Lundqvist (Suedia), Filippo Crea (Italia), Volkmar Falk(Germania), Gerasimos Filippatos (Grecia), Keith Fox (UK), Kurt Huber (Austria), Adnan Kastrati (Germania), Annika Rosengren (Suedia), P. Gabriel Steg (Frana), Marco Tubaro (Italia), Freek Verheugt (Olanda), Franz Weidinger (Austria), Michael Weis (Germania) Commitetul ECS pentru Ghidurile Practice (CPG): Alec Vahanian, Preedinte (Fran), John Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Christian Funck-Brentano (Frana), Irene Hellemans (Olanda), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania), Sigmund Silver (Germania), Michal Tendera (Polonius), Petr Widimsky (Republica Ceh), Jose Luis Zamorano (Spain) Revizori: Sigmund Silver (Revizor Coordonator) (Germania), Frank V. Aguirre (USA), Newer Al-Attar (Frana), Eduardo Algeria (Spania), Felicia Amoretti (Italia), Werner Bender (Austria), Ole Reinhardt (Germania), Nicholas Danchin (Frana), Carlo Did Mario (UK), Radius Dude (Polonia), Dietrich Gulag (Germania), Siren Halverson (Norvegia), Philip Kaufmann (Elveia), Ran Kornowski (Israel), Gregory Y. H. Lip (UK), Frans Rutten (Olanda) Cuvinte-cheie Infarct miocardic acut Supradenivelare de segment ST Boal cardiac ischemic Terapie de reperfuzie Prevenie secunda
A. PREAMBUL Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor rezum i evalueaz toate dovezile disponibile actual pe o anumit tem, cu scopul de a ajuta medicii n alegerea strategiilor terapeutice optime pentru pacienii cu o patologie specific, innd cont de impactul aspura strii de sntate, de raportul risc-beneficiu al unei explorri diagnostice sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezint substitute pentru tratatele medicale. Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior.
Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aprut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i societi. Datorit impactului ghidurilor aspura practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente. alctuirea i tematica ghidurilor pot fi Recomandrile ESC pentru pe pagina ESC
gsite
(www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules ). Pe scurt, sunt alei experi n domeniu care realizeaz o recenzie cuprinztoare a dovezilor publicate pentru managementul i/sau prevenirea unei anumite stri patologice. Nu sunt luate n considerare rezultatele studiilor clinice nepublicate. Este realizat o evaluare critic a mijloacelor de diagnostic i a procedurilor terapeutice, inclusiv evaluarea raportului risc/beneficiu. Acolo unde exist date, sunt incluse aprecieri asupra strii de sntate n populaiile largi. Puterea evidenelor n favoarea sau mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor scale de gradare a recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este artat mai jos n Tabelul 1 i 2. Experilor alei n grupul de redactare li se cere s furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificri survin n timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finanat n ntregime de ctre ESC, fr nicio implicare din partea altei organizaii. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaz i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul experilor, produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Comitetul este responsabil i de aprobarea acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii. n momentul n care documentul a fost finalizat i aprobat de ctre toi experii implicai n Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar pentru recenzie. Documentul este revizuit i n final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice i apoi publicat. Dup publicare, difuzarea mesajului este de o importan covritoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totui, inspectorii au raportat c potenialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informai de existena acestora sau pur i simplu nu le aplic n practic. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare i reprezint o component important n difuzarea cunotinelor. n acest sens sunt organizate ntruniri de ctre ESC. ntrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza i la nivel naional, odat ce ghidurile au fost aprobate de ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele
de implementare sunt necesare deoarece s-a constatat c prognosticul poate fi influenat favorabil de aplicarea temeinic a recomandrilor. De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor i documentelor elaborate prin consensul experilor nu au ca int doar integrarea celor mai recente date, dar constituie i o metod didactic i de implemenatre a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare, elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practic clinic poate fi integr doar dac se raporteaz aplicarea ghidurilor n clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementrii ghidurilor asupra starii de sntate a pacienilor. Ghidurile i recomandrile trebuie s ajute medicii n deciziile de zi cu zi; totui decizia terapeutic final asupra unui pacient individual trebuie luat de ctre medic. Pentru ca acest ghid s fie util practicienilor, rezultatele studiilor pe care se bazeaz ghidul nu sunt discutate n detaliu, n mod special cele care au fost publicate cu ani n urm. Pentru detalii, cititorii pot consulta publicaiile din lista bibliografic. Trebuie recunoscut c, fie i cu aceste studii clinice excelente, rezultatele rmn deschise interpretrilor, iar opiunile terapeutice pot fi limitate n funcie de resurse. Grupul de Lucru i d seama de faptul c mijloacele de diagnostic i opiunile terapeutice nu pot fi disponibile n toate rile. Chiar i n rile dezvoltate, raportul cost-eficien devine o problem de importan din ce n ce mai mare cnd se ia n discuie decizia asupra strategiilor terapeutice. Valabil pentru orice ghid, acesta nu este unul prescriptiv. Pacienii variaz de la unul la cellalt, n consecin abordarea individual este vital, i, de asemenea revin roluri importante judecii clinice, experienei i bunului-sim. Comparativ cu ghidul din 2003, modificarea cea mai important din documentul de fa se refer la terapia antitrombotic i la alegerea ntre reperfuzia mecanic versus reperfuzia farmacologic. Tabelul 1 Clase de recomandare Clase de recomandare Clasa I Definiie Dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Clasa II Dovezile sunt contradictorii sau exist o divergen de opinieprivind utilitatea/eficacitatea tratamentului Clasa IIa Clasa IIb Clasa III Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar dunator
Tabelul 2 Nivele de eviden Nivel de eviden A Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Nivel de eviden B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Nivel de eviden C Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retropective, registre
B. INTRODUCERE 1. Definiia infarctului miocardic acut Infarctul miocardic acut poate fi definit din perspective diferite, raportat la caracteristicile clinice, electrocardiografice (ECG), biochimice i patologice. Ghidul de fa se refer la pacienii care se prezint cu simptome de ischemie i supradenivelare de segment ST persistent pe ECG (STEMI). Marea majoritate a acestor pacieni va prezenta o cretere tipic a biomarkerilor de necroz miocardic i va progresa ctre infarct miocardic cu und Q. Un alt ghid a fost conceput de ctre un alt Grup de Lucru al ESC pentru pacienii care se prezint cu simptome de ischemie, dar fr supradenivelare de segment ST persistent. 2. Patogeneza infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST Majoritatea cazurilor de STEMI sunt produse prin ocluzia unei artere coronare principale. Ocluzia coronarian i reducerea fluxului sangvin coronarian sunt produse de obicei prin ruptura unei plci de aterom i formarea consecutiv a unui tromb ocluziv. ntr-o anumit msur, pot fi implicate vasoconstricia coronarian concomitent i microembolizarea. Mai puin frecvent, un tromb se poate forma la nivelul unei eroziuni superficiale ale suprafeei endoteliale. Riscul de ruptur a plcii depinde de compoziia acesteia i vulnerabilitatea ei (tipul de plac) i gradul de stenoz (mrimea plcii). Trei sferturi din infarctele cu trombi
evolueaz la nivelul plcilor ce realizez stenoze uoare-moderate. Chiar pri ale arborelui coronarian care sunt normale dup criterii angiografice, ascund poteniale substaniale de ateroscleroz. n mod particular, plcile cu remodelare semnificativ exterioar, sau 'cretere compensatorie' pot avea capsul subire, fibroas i coninut lipidic crescut, fr a invada lumenul. Totui, stenozele severe sunt la fel de dispuse evenimentelor de ruptur a plcii, ca i stenozele uoare. Exist adesea o ntrziere (pn la 2 sptmni) ntre ruptura plcii i consecinele clinice. Inlamaia joac un rol important n instabilitatea plcii, i, de
aceea, n patogeneza sindroamelor coronariene acute. Nivelurile circulante ale markerilor inflamatori precum proteina C reactiv (CRP) i interleukina-6 se coreleaz cu evoluia clinic i prognosticul n sindroamele coronariene acute.7-9 Variaia circadian a STEMI, cu o inciden crescut la primele ore ale dimineii, poate fi explicat prin combinaia dintre stimularea beta-adrenergic (crete tonusul vascular i presiunea sangvin), hipercoagulabilitatea sngelui i hiperreactivitatea trombocitelor. Activitile care se asociaz cu creterea stimularii simpatice i vasoconstricie, precum stressul fizic i emoional, pot consitui de asemenea triggeri ai rupturii plcii i trombozei coronariene.10 Necroza miocardic determinat de ocluzia complet a arterei coronare ncepe s se dezvolte dup 15-30 min de ischemie sever (n lipsa fluxului anterograd sau din colaterale) i progreseaz dinspre subendocard spre subepicard ntr-o manier dependent de timp ('fenomenul valului'). Reperfuzia, inclusiv recrutarea vaselor colaterale, poate salva miocardul la risc n a dezvolta necroz, iar fluxul anterograd subcritic, dar persistent, poate extinde fereastra de timp pentru salvarea miocardului. Rspunsul trombotic la ruperea plcii este unul dinamic: tromboza i liza cheagului, adesea asociat cu vasospasmul, se produc simutan i pot provoca obstrucia intermitent a fluxului i embolizare distal.11 Absena vindecrii unei plci vechi (reendotelizare incomplet) i formarea trombilor joac un rol important n apariia trombozei ocluzive brute. La ~25-30% din pacienii care au fost supui interveniei percutanate primare (PCI), angiografia iniial a artat o arter responsabil de infarct patent.12 La aceti pacieni se bnuiete o liz endogen spontan nainte de efectuarea angiografiei. Att trombocitele, ct i fibrina sunt implicate n evoluia trombului coronar persistent. n timp ce adeziunea i agregarea plachetar iniiaz formarea trombului mural, fibrina are un rol important n stabilizarea ulterioar a trombului poraspt i fragil. 3. Istoria natural a STEMI Istoria natural a STEMI este greu de stabilit, dintr-o serie de motive: existena obinuit a infarctelor silenioase, frecvena morii subite n afara spitalului, precum i variatele metode i definiii utilizate n diagnostic. Studiile desfaurate n comuniti au artat c rata de fatalitate la pacienii cu un presupus infarct miocardic sau sindrom coronarian acut n prima lun este de ~50%, iar dintre aceste decese, aproximativ o jumatate apar n primele 2 ore.13 Mortalitatea iniial nalt se pare c a suferit puine modificri n ultimii ani, n contrast cu mortalitatea intraspitaliceasc.14 n opoziie cu mortalitatea din comunitate, s-a nregistrat o scdere semnificativ a mortalitii la pacienii tratai n spital. nainte de introducerea unitailor de terapie intensiv coronarian n anii '60, mortalitatea
intraspitaliceasc era in medie de ~25-30%. O recenzie sistematic a studiilor de mortalitate din era pre-reperfuzie de la mijlocul anilor '80 a artat o medie de fatalitate intraspitaliceasc de ~16%. Odat cu rspndirea folosirii interveniilor coronariene, a agenilor fibrinolitici, terapiei antitrombotice i preveniei secundare, mortalitatea la o lun s-a redus la 4-6%, cel puin n situaia centrelor care au participat la ultimele trialuri pe scar larg randomizate i care sunt calificai pentru fibrinoliz i/sau intervenii coronariene.15,16 Totui, datele de mortalitate din registre sunt mult mai mari, sugernd c pacienii inclui n studiile randomizate17 sunt la risc mai mic comparativ cu pacienii 'reali'.
C. PRIMUL CONTACT MEDICAL I AJUTORUL MEDICAL DE URGEN Tratamentul optim al STEMI ar trebui s fie bazat pe implementarea unui sistem medical de urgen (EMS) care s supravegheze o reea ntre spitalele cu variate nivele tehnologice, interconectate printr-un serviciu eficient de ambulan (sau elicopter). (Figura 1).
Caracteristicile de baz ale unei asemena reele sunt: definirea clar a ariilor geografice de interes, protocoale comune, bazate pe stratificarea riscului i transportul cu ambulane (sau elicoptere) dotate cu echipamentul i echipele corespunzatoare. Echipamentul logistic al unei asemenea reele este discutat n seciunea I. Un astfel de sistem de ingrijire regional,
bazat pe diagnosticul n prespital, triajul i transportul rapid spre cel mai important centru, este cheia de succes al tratamentului i mbuntaete semnificativ prognosticul.18,19 Pentru alegerea strategiei de reperfuzie, vezi Figura 2. 1. Diagnosticul iniial i stratificarea precoce a riscului Diagnosticul rapid i stratificarea precoce a riscului la pacienii care se prezint cu durere toracic acut, sunt importante pentru a identifica pacienii la care interveniile precoce pot mbunti prognosticul. Pe de alt parte, atunci cnd diagnosticul de STEMI a fost exclus, atenia se poate concentra asupra identificrii altor cauze cardiace sau non-cardiace de simptomatologie asemanatoare, precum disecia de arot, tromboembolismul pulmonar i pericardita. n primul rand trebuie efectuat un diagnostic de lucru al STEMI (Tabelul 3).
Tabelul 3 Diagnosticul iniial Istoric de durere toracic/discomfort Supradenivelare de segment ST persistent sau bloc major de ramur stng nou aprut (presupus). Adesea sunt necesare nregistrri ECG repetate. Creterea markerilor de necroz miocardic (CK-MB, troponine). Nu trebuie ateptat rezultatul pentru a iniia tratamentul de reperfuzie. Ecocardiografia 2D pentru a exclude ischemia miocardic major sau alte cause de durere/discomfort toracic CK-MB creatinkinaza izoenzima MB
Acesta se bazeaz de obicei pe istoricul de durere/discomfort thoracic cu durata de 10-20 min, sau mai mult (care nu rspunde complet la nitroglicerin). Sunt posibile i alte localizri precum regiunea epigastric sau interscapulovertebral. Indicii importante le reprezint istoricul anterior de boal arterial coronarian i iradierea durerii spre gt, mandibul, membrul superior stng. Durerea poate s nu fie sever, i n mod particular la pacienii vrstnici, pot fi obinuite alte forme de prezentare, precum fatigabilitatea, dispneea, lipotimia sau sincopa. Nu exist semne fizice individuale pentru diagnosticul STEMI, ns multi pacieni prezint semne ale activrii sistemului nervos autonom (paloare, transpiraii), sau hipotensiune ori puls slab. Se pot ntlni, de asemenea, puls neregulat, bradicardie sau tahicardie, zgomotul 3, i raluri bazale. Un traseu ECG trebuie obinut ct de curnd posibil. Chiar i n stadiul precoce, ECG-ul poate fi rareori normal. n cazul STEMI sau n caz de bloc major de ramur stng presupus nou, trebuie insituit terapia de reperfuzie, iar msurile pentru iniierea tratamentului trebuie luate ct de rapid cu putin. Totui, ECG-ul poate fi echivoc n primele ore, i chiar i n infarctele dovedite
10
pot s nu apar semnele clasice de supradenivelare de segment ST i unde Q nou aprute. Trebuie efectuate nregistrri ECG seriate i, acolo unde este posibil, ECG-ul actual trebuie comparat cu nregistrrile precedente. nregistrri suplimentare ale derivaiilor V7 V8 sau V4R sunt utile pentru a pune diagnosticul n anumite cazuri (infarct posterior, respectiv infarct de ventricul drept). Monitorizarea ECG trebuie iniiat ct de curnd posibil pentru a identifica aritmiile amenintoare de via. La pacienii cu evoluie lent sau infarct miocardic dubitabil, trebuie obinute ECG-uri seriate pentru a observa evoluia infarctului. n faza acut sunt prelevate probe sangvine pentru markerii serici de necroz, dar nu trebuie ateptat rezultatul acestora pentru iniierea tratamentului de reperfuzie. Descoperirea nivelurilor crescute ale markerilor de necroz pot fi uneori de folos n decizia de a efectua coronarografia (de exemplu, la pacienii cu bloc major de ramur stng). Ecocardiografia bidimensional a devenit o tehnic util la patul bolnavului, pentru triajul pacienilor cu durere toracic acut. Tulburrile regionale de kinetic apar la cteva secunde dup producerea ocluziei coronariene, nainte de producerea necrozei. Totui, tulburrile de kinetic nu sunt specifice pentru STEMI i pot fi cauzate de ischemie sau infarct vechi. Ecocardiografia bidimensional este n mod particular valoroas atunci cnd diagnosticul de STEMI este incert, i sunt luate n considerare i alte cause de durere toracic, precum disecia de aort, revrsatul pericardic sau embolia pulmonar. Efectuarea ecocardiografiei nu ar trebui s ntrzie iniierea tratamentului. Absena tulburrilor de kinetic exclude ischemia miocardic major. Vrsta naintat, clasa Killip nalt, frecvena cardiac crescut, tensiunea sistolic sczut i localizarea anterioar a infarctului au fost identificai ca cei mai importani predictori independeni de mortalitate precoce n studiile clinice20 i registre.17-21 Aceste caracteristici conin majoritatea informaiilor prognostice i sunt obinute din datele clinice disponibile la momentul primului contact medical. Ali predictori independeni sunt infarctul n antecedente, nlimea, durata pn la iniierea terapiei, diabetul, greutatea, fumatul.20
2. Ameliorarea durerii, dificultii n respiraie i a anxietii Ameliorarea durerii este de importan vital, nu numai din raiuni umanitare, dar i deoarece durerea se asociaz cu activarea simpatic care determin vasocontricie i creterea lucrului mecanic. Opioizii i.v. sunt analgeticele cele mai folosite n acest context (de exemplu, 4-8 mg morfin, cu doze suplimentare de 2 mg repetate la interval de 5-15 min, pn la ameliorarea durerii); injeciile intramusculare trebuie evitate (Tabelul 4). Efectele secundare includ grea i vrstur, hipotensiune i bradicardie i depresie
11
respiratorie. Antiemeticele (de exemplu, metoclopramid 5-10 mg i.v.) pot fi administrate simultan cu opioizii.
Tabelul 4. Ameliorarea durerii, dispneei i anxietii Recomandri Opioizi i.v. (4-8 mg morfin) cu doze suplimentare de 2 mg la 5-15 minute (2-4L/min) n caz de dispnee sau alte semne de insuficien cardiac Tranchilizante la pacieni foarte Anxioi
a
Clasaa I
Nivelulb C
IIa
Clasa de recomandare Nivel de eviden
Hipotensiunea i bradicardia rspund de obicei la atropin (0.5-1 mg i.v., pn la o doz total de 2 mg), iar depresia respiratorie poate necesita support ventilator. Oxigenul (24L/min, administrat pe masc facial sau narine) trebuie administrat la pacienii dispneici sau care prezint alte semne de insuficien cardiac sau oc (vezi de asemenea Tabelul 15). Monitorizarea neinvaziv a saturaiei n oxigen este de ajutor n decizia de administrare a oxigenului, sau, n cazurile severe, de necesarul suportului ventilator. Antiinflamatoarele nonsterioidiene (AINS) nu trebuie administrate pentru ameliorarea durerii din cauza posibilelor efecte protrombotice. Anxietatea este rspunsul natural la durere i la circumstanele care deriv din producerea infarctului. Discuia cu pacienii i rudele lor este de mare importan. Dac pacientul devine excesiv de agitat, poate fi necesar adiministrarea unui tranchilizant, ns doar opioizii pot fi suficieni n majoritatea cazurilor.
3. Stopul cardiac n primele ore dup STEMI se produc multe decese prin fibrilaie ventricular (FV). Implementarea unui sistem care s se ocupe de stopul cardiac n afara spitalului este esenial pentru efectuarea resuscitrii cardiopulmonare prompte, defibrilrii precoce, dac este necesar i al suportului avansat al vieii. Diponibilitatea defibrilatoarelor automate externe este un factor cheie n creterea supravieuirii. Cititorii sunt trimii la ultimul ghid de resuscitare cardiopulmonar oferit de Consiliul European de Resuscitare.22
12
D. NGIJIREA N PRE-SPITAL SAU NGRIJIREA INTRASPITALICEASC PRECOCE 1. Restaurarea fluxului coronarian i reperfuzia tisular miocardic La pacienii cu prezentare clinic de STEMI n primele 12 ore de la debutul simptomelor i cu supradenivelare persistent de segment ST sau bloc major de ramur stng nou instalat sau presupus nou, trebuie efectuat reperfuzie mecanic precoce (PCI) sau farmacologic. Exist un acord general c terapia de reperfuzie (PCI primar) trebuie avut n vedere dac exist dovezi clinice i/sau electrocardiografice de ischemie n desfurare, chiar dac, anamnestic, simptomatologia a nceput cu >12 ore anterior, deoarece debutul precis al simptomelor rmne adesea neclar. Totui, nu exist accord cu privire la beneficiul PCI la pacienii care se prezint la >12 ore de la debutul simptomatologiei, n absena dovezilor clinice i/sau electrocardiografice de ischemie n desfaurare. ntr-un studiu randomizat, la pacienii cu STEMI care s-au prezentat fr simptome persistente, ntre 12 i 48 ore de la debut (n=347), PCI a fost asociat cu salvarea semnificativ a miocardului, conferind un suport pentru o strategie invaziv la aceti pacieni, dar prognosticul clinic nu a fost mai bun.23 n studiul OAT care a inclus 2166 pacieni stabili cu un vas ocluzionat responsabil de infarct, la 3-28 zile de la debut, PCI nu a mbuntit prognosticul clinic24, inclusiv n subgrupul celor 331 pacieni randomizai ntre 24 i 72 ore de la debutul infarctului.25 Nicio recomandare ferm nu poate fi facut, avnd n vedere datele actuale limitate (Tabelul 5). Tabelul 5. Terapia de reperfuzie Recomandri Clasa Nivelb Terapia de reperfuzie este indicat tuturor pacienilor cu istoric de durere I A toracic/discomfort cu debut <12 ore i supradenivelare de segment ST persistent sau bloc major de ramur stng (presupus) nou Terapia de reperfuzie trebuie avut n vedere dac exist dovezi clinice IIa C i/sau ECG de ischemie n desfurare chiar dac, conform pacientului, simptomatologia a nceput cu >12 ore anterior Reperfuzia prin PCI poate fi avut n vedere la pacienii stabili care se IIb B prezint la >12 -24 ore de la debut PCI pentru o arter responsabil de infarct ocluzionat total >24 ore de la III B debutul simptomelor la pacienii stabili fr semne de ischemie PCI primar Tratamentul de prim intenie dac este efectuat de o echip I A experimentat, ct mai curnd posibil dup primul contact medical (PCM) Timpul de la PCM la umflarea balonuluitrebuie s fie <2 ore la orice caz, I B i <90 min la pacienii prezentai precoce(de exemplu <2 ore) cu infarct mare i risc sczut de sngerare Indicat pentru pacienii n oc i pentru cei cu contraindicaii de I B fibrinoliz, indifferent de intrziere Co-terapia antiplachetar
13
Aspirin I AINS i inhibitori selectivi COX-2 III Doza de ncrcare clopidogrel I Antagoniti GPIIb/IIIIa Abciximab IIa Tirofiban IIb Eptifibatid IIb Terapia antitrombotic Heparin I Bivalirudin IIa Fondaparinux III Dispozitive auxiliare Aspirarea trombului IIb PCI de salvare Dup eecul fibrinolizei la pacienii cu infarcte mari, dac este efectuat IIa n primele 12 ore de la debut Terapia fibrinoliticc n absena contraindicaiilor (vezi tabel 7) i dac PCI primar nu poate I fi efectuat n timpul recomandat(vezi mai sus i Figura 2) Trebuie administrat un agent fibrin specific I Iniierea n prespital a terapiei fbrinolitice IIa Co-terapia antiplachetar Dac nu primete deja aspirin oral (solubil sau masticabil/formule I non-enterice) sau aspirin i.v. plus Clopidogrel doza oral de ncrcare dac <75 ani I Dac >75 ani, ncepe cu doza de ntreinere IIa Co-terapia antitrombotic cu alteplase, reteplase, tenecteplase: Enoxaparin bolus i.v., urmat la 15 min de prima doz s.c.; dac vrsta I >75 ani, fr bolus i ncepe cu prima doza s.c. redus dac enoxaparina nu e disponibil: un bolus de heparin i.v. ajustat n I functie de greutate, urmat de perfuzie i.v. ajustat functie de greutate, cu prima determinare aPTT la 3 ore Cu streptokinaz: Un bolus i.v. de fondaparinux, urmat de doza s.c. la 24 ore sau IIa IIa Enoxaparin bolus i.v. urmat la 15 min de prima doz s.c.; dac vrsta >75 ani, fr bolus i ncepe cu prima doza s.c. redus sau : un bolus de heparin i.v. ajustat n functie de greutate, urmat de IIa perfuzie i.v. ajustat functie de greutate a Clas de recomandare bNivel de evidenta cPentru doze, vezi Tabelele 8, 9 i 10
B B C A B C C B B B A
A B A B B B A A
B B C
Diferite strategii de reperfuzie sunt prezentate in Figura 2. n aceast figur primul contact medical este locul (ambulan sau spital) unde, cel puin n principiu, terapia de reperfuzie trebuie administrat. Limitele de timp (n cretere) pentru diverse strategii de reperfuzie sunt, de asemenea, descrise schematic. a. Intervenia coronarian percutanat Rolul PCI n primele ore ale STEMI poate fi divizat n PCI primar, PCI combinat cu terapia farmacologic de reperefuzie (PCI facilitat) i PCI de salvare dup eecul
14
reperfuziei farmacologice. Un Ghid ESC separat acoperind toate indicaiile de PCI, a fost publicat anterior.26 PCI primar i ntrzierea de timp PCI primar este definit ca angioplastie i/sau montare de stent fr terapie fibrinolitic anterioar sau concomitent, i reprezint opiunea terapeutic preferat atunci cnd poate fi efectuat rapid de o echip experimentat (Tabelul 5). O echip experimentat include nu doar cardiologi intervenioniti, ci i ajutoare pricepute. Aceasta nseamn c doar spitalele cu un program stabilit de cardiologie intervenional (24ore/7 zile) ar trebui s foloseasc PCI primar drept opiune terapeutic de rutin la pacienii care se prezint cu simptome i semne de STEMI. Rate mai sczute ale mortalitii printre pacienii supui PCI primare au fost constatate n centrele cu un volum mare de proceduri PCI.27,28 PCI primar este eficient n asigurarea i meninerea patenei arterei coronare i evit o parte a riscurilor hemoragice ale fibrinolizei. Trialuri clinice randomizate ce au comparat PCI primar dependent de timp cu fibrinoliza intra-spital, au artat eficacitate mai mare n restaurarea patenei, rat mai mic de reocluzie, mbuntirea funciei reziduale a ventriculului stng (VS) i prognostic clinic mai bun n cazul PCI primar.29 Implantarea de rutin a stenturilor coronariene la pacienii cu STEMI , scade nevoia de revascularizare, dar nu este asociat cu reducerea mortalitii sau ratei de reinfarctizare30,31 cnd este comparat cu angioplastia primar. n plus, cteva trialuri clinice randomizate cu urmrire pe termen mediu, incluznd pacienii cu STEMI, au artat c stenturile acoperite reduc riscul de reintervenie comparativ cu stenturile metalice, fr a avea un impact semnificativ asupra trombozei intrastent, infarctului miocardic recurent i decesului.32-34 Ca i n cazul altor prezentri clinice ale bolii arteriale coronariene, datele pe termen lung asupra eficacitii i siguranei stenturilor acoperite la pacienii cu STEMI, sunt nc ateptate. Att studiile randomizate, ct i registrele au indicat c ntrzierea ndelungat de timp pn la PCI primar se asociaz cu un prognostic clinic mai prost.35,36 ntrzierea de timp poate fi definit ca: timpul de la debutul simptomelor la primul contact medical (PCM), timpul de la PCM la sosirea n laboratorul de cateterism, timpul de la PCM la introducerea tecii, timpul de la PCM la inflaia balonului. 'ntrzierea de timp pn la PCI' reprezint diferena teoretic ntre timpul de la PCM la inflaia balonului minus timpul de la primul contact medical la terapia fibrinolitic (= 'u-balon' minus 'u-ac'). Extensia conform
creia ntrzierea de timp pn la PCI diminueaz avantajele PCI comparativ cu fibrinoliza, a constituit subiectul multor analize i dezbateri. Datorit faptului c niciun studiu nu fost destinat acestei probleme, este nevoie de precauie n interpretarea rezultatelor acestor analize post hoc. Din trialuri randomizate s-a calculat c ntrzierea de timp pn la PCI
15
care poate atenua beneficiile interveniei mecanice variaz ntre 6037 i 11038 minute, n funcie de agentul fibrinolitic folosit.39 ntr-o alt analiz a acestor trialuri, a reieit un beneficiu al PCI primar comparativ cu terapia fibrinolitic pn la o ntrziere de timp pn la PCI de 120 minute.40 Pentru 192 509 pacieni inclui n registrul NRMI 2-441, media calculat a ntrzierii de timp pn la PCI la care ratele de mortalitate ale celor dou strategii de reperfuzie au fost egale, a fost de 114 min. Acest studiu a indicat de asemenea c aceast ntrziere de timp a variat considerabil n funcie de vrst, durata simptomelor, localizarea infarctului: de la <1 or pentru un infarct anterior la un pacient <65 ani, care s-a prezentat <2 ore de la debut, la aproape 3 ore pentru un infarct non-anterior la un pacient >65 ani, preyentat la >2 ore de la debut. Dei aceste rezultate au derivat din analize post hoc ale unui registru iar ntrzierile de timp raportate au fost uneori inexacte, acest studiu sugereaz c este adecvat mai degrab o abordare individual fa de una uniform n alegerea modalitii optime de reperfuzie, atunci cnd PCI nu poate fi efectuat cu o ntrziere scurt de timp. innd cont de studiile i registrele sus-menionate, PCI primar (inflaia balonului) trebuie efectuat n toate cazurile n dou ore de la PCM . La pacienii prezentai precoce cu o mare cantitate de miocard la risc, ntrzierea trebuie s fie mai mic. Dei nu au fost efectuate studii specifice, o ntrziere maxim de 90 min de la PCM pare a fi o recomandare rezonabil la aceti pacieni. Pacienii care prezint contraindicaii la terapia fibrinolitic au o morbiditate i o mortalitate mai mare dect cei eligibili pentru aceast terapie. PCI primar poate fi efectuat cu succes la aceti pacieni.42 PCI primar este terapia de preferat la pacienii cu oc.43 Cu excepia pacienilor n oc cardiogen, doar leziunea responsabil poate fi dilatat n faza acut. Revascularizarea complet a leziunilor neresponsabile poate fi efectuat intrun timp ulterior, n funcie de ischemia rezidual. PCI facilitat PCI facilitat este definit ca tratamentul farmacologic de reperfuzie administrat nainte de PCI planificat, cu scopul de a acoperi ntrzierea de timp pn la PCI. Terapia litic cu doz ntreag, terapia litic cu jumtate de doz mpreun cu inhibitor de glicoprotein GP IIb/IIIa sau inhibitor de glicoprotein GP IIb/IIIa singur, au fost testate pentru aceast indicaie. Nu exist nicio dovad a vreunui beneficiu clinc semnificativ cu niciunul dintre aceti ageni.16,12,44,45 n ciuda faptului c pre-PCI ratele de paten au fost mai nalte cu terapie litic, nu a fost constatat niciun beneficiu asupra mortalitii, dar i mai multe complicaii hemoragice. Ratele de paten pre-PCI cu abciximab sau doz mare de tirofiban nu au fost mai mari comparativ cu placebo. PCI facilitat nu este recomandat, aa cum a fost testat n aceste studii.
16
PCI de salvare PCI de salvare este definit ca PCI efectuat la nivelul unei artere coronare care a rmas ocluzionat n ciuda terapiei fibrinolitice. Identificarea noninvaziv a eecului fibrinolizei rmne o provocare, dar rezoluia <50% a supradenivelrii de segment ST n derivaiile cu cea mai mare supradenivelare la 60-90 min de la debutul trombolizei a fost folosit ca un surogat. PCI de salvare s-a dovedit a fi fezabil i relativ sigur. ntr-un studiu randomizat ce cuprinde 427 pacieni (REACT), evenimentul supravieuire la 6 luni de la eecul fibrinolizei a fost semnificativ mai mare cu PCI de salvare comaprativ cu repetarea administrarii de agent fibrinolitic sau tratament conservator.46 O meta-analiz recent, inclusiv REACT, a artat c PCI de salvare se asociaz cu o reducere semnificativ a insuficienei cardiace i reinfarctizrii i cu o tendin de scdere a tuturor cauzelor de mortalitate, comparativ cu strategia conservatoare, cu un cost, totui, al creterii riscului de accident vascular cerebral i complicaii hemoragice.47 PCI de salvare trebuie avut n vedere atunci cnd exist dovezi de eec al fibrinolizei, bazat pe semne clinice i rezoluie insuficient a supradenivelrii de segment ST (<50%), dac exist dovada clinic sau ECG de infarct mare, i dac procedura poate fi efectuat cu o ntrziere rezonabil de timp (pn la 12 ore de la debutul simptomelor). Terapia antitrombotic i dispozitive adjuvante (Tabelele 6 i 9) Aspirina, AINS, inhibitorii COX-2. Aspirina trebuie administrat tuturor pacienilor cu STEMI ct de curnd dup ce diagnosticul este probabil. Exist doar cteva contraindicaii de utilizare a aspirinei, ns aceasta nu trebuie administrat pacienilor cu hipersensibilitate cunoscut la aspirin, hemoragie gastrointestinal activ, tulburri de coagulare cunoscute, sau boli hepatice severe. Ocazional, aspirina poate declana bronhospasmul la pacienii astmatici. Aspirina trebuie iniiat la o doz de 150-325 mg n form masticabil (formulele enterice nu trebuie administrate din cauza debutului lent al aciunii). O abordare alternativ, n special dac ingestia oral nu este posibil, este administrarea aspirinei i.v. n doz de 250-500 mg, dei nu exist date disponibile ale acestei strategii. O doz mai mic (75-160 mg) va fi administrat apoi oral, zilnic, pentru toat viaa. S-a demonstrat c AINS (altele dect aspirina) i inhibitorii selectivi de ciclooxigenaza (COX-2) cresc riscul de deces, reinfarctizare, ruptur cardiac i alte complicaii la pacienii cu STEMI: este indicat oprirea acestor medicamente la momentul producerii STEMI.48,49 Clopidogrel. Dei clopidogrelul este mai puin studiat la pacienii cu STEMI tratai cu PCI primar, exist numeroase dovezi ale eficacitii acestuia ca terapie antiplachetar adjuvant deasupra aspirinei la pacienii care efectueaz PCI.50-52 Bazat pe aceste date, clopidogrelul trebuie administrat la toti pacienii cu STEMI care vor efectua PCI. Se
17
ncepe cu o doz de ncrcare de cel puin 300 mg, ns o doz de ncrcare de 600 mg realizeaz o inhibare mai rapid i mai puternic a agregrii plachetare.53,54 Aceasta trebuie urmat de o doz zilnic de 75 mg.
Tabelul 6. Tratamentul antitrombotic fr terapie de reperfuzie Recomandri Co-terapia antiplachetarc Dac nu primete deja aspirin oral (solubil sau masticabil/formule non-enterice) sau doza i.v. dac nu este posibil oral I A Clasa Nivelb
Doz oral de clopidogrel Co-terapia antitrombotic Fondaparinux bolus i.v., urmat la 24 ore de o doz s.c. Dac fondaparinux nu este disponibil: enoxaparin bolus i.v., urmat la 15 min de prima doz s.c.; dac vrsta >75 ani, fr bolus i ncepe cu prima doza s.c. redus sau heparin i.v. urmat de perfuzie i.v. ajustata n funcie de greutate cu primul control aPTT dup 3 ore
a b c
Clas de recomandare
Nivel de eviden
Pentru doze vezi tabelele 9 i 10
Tabelul 7. Contraindicaii ale terapiei fibrinolitice Contraindicaii absolute Accident vascular cerbral hemoragic sau accident vascular de origine necunoscut n orice moment Accident vascular cerebral ischemic n ultimele 6 luni Traumatisme ale sistemului nevros central sau neoplasme Traumatism major recent/chirugie/traumatism cranian (n ultimele 3 sptmni) Hemoragie gastrointestinal n ultima lun Coagulopatii cunoscute Disecie de aort Puncii necompresibile (de ex. Biopsie hepatic, puncie lombar)
18
Contraindicaii relative Accident ischemic tranzitor n ultimele 6 luni Terapie anticoagulant oral Sarcin sau 1 sptmn postpartum Hipertensiune refractar (tensiunea arterial sistolic > 180 mm Hg i/sau tensiunea arteriala diastolic >110 mm Hg) Boal hepatic avansat Endocardit infecioas Ulcer peptic activ Resuscitare prelungit
Antagonitii de GP IIb/IIIa. Inhibitorii plachetari de GP IIb/IIIa blocheaz calea final a agregrii plachetare. Cele mai multe studii asupra antagonitilor de GP IIb/IIIa n STEMI s-au concentrat pe abciximab, comparativ cu ceilali doi membri ai familiei, tirofiban i eptifibatid. Cteva trialuri randomizate au apreciat valoarea periprocedural a administrrii i.v. de abciximab plus aspirin i heparin. O recenzie
Tabelul 8. Doze ale agenilor fibrinolitici Tratament Contraindicaii specifice Streptokinaza (SK) Administrare anterioar de SK sau anistreplaz Alteplaza (t-PA) 15 mg bolus i.v. 0.75 mg/kg n 30 min, apoi 0,5 mg/kg n 60 min Doza total nu trebuie s depeasc 100 mg Reteplaza (r-PA) Tenecteplaza (TNK-tPA) 10 U + 10 U i.v. la distan de 30 min Bolus unic i.v. 30 mg dac <60 kg 35 mg dac 60 pn la <70 kg 40 mg dac 70 pn la <80 kg 45 mg dac 80 pn la <90 kg 50 mg dac 90 kg 1.5 milioane uniti n 30-60 min inial
19
Tabelul 9. Doze ale co-terapiei antiplachetare Cu PCI primar Aspirin Doz oral de 150-325 mg sau doz i.v. de 250-500 mg dac ingestia oral nu este posibil Clopidogrel Doz oral de ncrcare de cel puin 300 mg, preferabil 600 mg Inhibitori GP IIb/IIIa Abciximab: bolus i.v. de 0.25 mg/kg, urmat de perfuzie 0.125 g/kg/min (maxim 10 g/min pentru 12 ore)
Cu tratament fibrinolitic Aspirin Doz oral de 150-325 mg sau doz i.v. de 250 mg dac ingestia oral nu este posibil Clopidogrel Doz de ncrcare de 300 mg dac vrsta 75 ani, 75 mg dac >75 ani
Fr terapie de reperfuzie Aspirin Clopidogrel Doz oral de 150-325 mg Doz oral de 75 mg
sistematic a acestor trialuri a artat c abciximabul reduce mortalitatea la 30 zile cu 32% fr s influeneze riscul de accident vascular cerebral hemoragic i sngerare major.55 Abciximabul nu are un imapct semnificativ aspura patenei vaselor responsabile de infarct,iar administrarea lui nainte de o procedur PCI planificat nu ofer avantaje comparativ cu administrarea lui n laboratorul de cateterism.44 Abciximabul se administreaz i.v. ca bolus de 0.25 mg/kg, apoi perfuzie 0.125 g/kg/min (maxim 10 g/min pentru 12 ore). Totui, rmne de elucidat dac abciximabul confer un beneficiu suplimentar pacienilor cu STEMI care au primit un tratament optim cu clopidogrel nainte de PCI. n studiul on-TIME 2 (n=984)iniierea n pre-spital a bolusului de tirofiban n doz mare, n asociere cu aspirina, clopidogrel (600 mg) i heparin a mbuntait rezoluia segmentului ST, dar nu a fost asociat cu o paten mai mare a vasului responsabil de infarct sau cu un beneficiu clinic semnificativ n comparaie cu placebo.45
20
Heparina. Heparina reprezint terapia anticoagulant standard n timpul PCI. Lipsa trialurilor clince randomizate cu heparin vs. placebo n timpul PCI n STEMI se datoreaz convingerii puternice c terapia anticoagulant reprezint o cerin n timpul procedurii. Heparina se administreaz ca un bolus i.v., cu o doz de start obinuit de 100 U/kg (60 U/kg dac sunt folosii antagoniti de GP IIb/IIIa). Se recomand efectuarea procedurii sub control al timpului de coagulare activat (ACT): heparina trebuie administrat n doze care menin un ACT de 250-350 s (200-250 s, dac sunt folosii antagoniti de GP IIb/IIIa). Heparinele cu greutate molecular mic (LMWH) au fost studiate ntr-un numr limitat de pacieni cu STEMI ce au efectuat PCI primar. De aceea, exist puine date care s susin folosirea lor n locul heparinei n acest context. Bivalirudina. Inhibitorul direct al trombinei, bivalirudina, a fost investigat ca i tratament antitrombotic adjuvant la pacienii care efectueaz PCI. n studiul 'Armonizarea prognosticului cu revascularizarea si implantarea stenturilor n infarctul miocardic acut' (HORIZONS-AMI), 3602 pacieni care au efectuat PCI au fost randomizati orb pentru a primi fie bivalirudin i provizoriu inhibitor GP IIb/IIIa, fie heparin (sau enoxaparin) plus inhibitor GP IIb/IIIa.56 End-point-ul primar, indicele compozit la 30 zile a incidenei de evenimente adverse cardiace majore sau sngerare semnificativ, a fost semnificativ mai mic cu bivalirudin, datorit unei reduceri de 40% a sngerrilor majore (P<0.001). Mortalitatea de toate cauzele la 30 zile a fost cu 1% mai mic (P<0.0047), dar tromboza acut intrastent a aprut mai frecvent (P<0.001). Bivalirudina se administreaz ca bolus i.v. de 0.75 mg/kg, urmat de perfuzie de 1.75 mg/kg/or, fr a fi ajustat n funcie de ACT i terminat de obicei la sfritul procedurii. Fondaparinux. Fondaparinux, un inhibitor al factorului Xa, a fost comparat cu heparina sau placebo la 12 092 pacieni cu STEMI, tratai cu ageni fibrinolitici sau PCI, sau fr terapie de reperfuzie.57 n subsetul pacienilor cu PCI, fondaparinuxul s-a asociat cu o inciden nesemnificativ mai crescut de 1% de deces sau infarct recurent la 30 zile. Aceast descoperire, mpreun cu tromboza de cateter, nu permit folosirea
fondaparinuxului ca unic anticoagulant la pacienii care fectueaz PCI. Dispozitive auxiliare. Dispozitive auxiliare care au ca scop prevenirea embolizrii distale, au fost investigate n cteva studii randomizate. Meta-analizele derivate din aceste studii au artat rezultate heterogene, fr niciun beneficiu clinic n ciuda ratei mici de embolizare distal angiografic.58 ntr-un studiu recent randomizat cu 1071 pacieni, aspirarea trombului nainte de PCI s-a asociat cu mbuntairea reperfuziei tisulare (grad de blush miocardic, MBGs) i mbuntairea supravieuirii la 1 an comparativ cu PCI convenional.59,60 Vezi de asemenea seciunea D.1.d. i Tabelul 13.
21
b. Tratamentul fibrinolitic Dovezi ale beneficiului Beneficiul terapiei fibrinolitice este bine stabilit61: sunt prevenite aproximativ 30 decese precoce la 1000 pacieni tratai, cu 20 decese prevenite la 1000 pacieni tratai ntre 7 i 12 ore de la debut. Cel mai mare beneficiu absolut apare la pacienii cu risc crescut, dei beneficiul proporional poate fi similar. ntr-un subgrup de 3300 pacieni cu vrste peste 75 ani prezentai n primele 12 ore de la debut cu supradenivelare de segment ST sau bloc major de ramur stng, ratele de mortalitate au fost semnificativ sczute cu terapie fibrinolitic.62 Timpul pentru administrarea tratamentului Analize ale studiilor n care >6000 pacieni au fost randomizai care au beneficiat de fibrinoliz n pre-spital sau intraspitaliceasc, au artat o reducere semnificativ (17%) a mortalitii precoce cu tratamentul n pre-spital.63 ntr-o metaanaliz a 22 trialuri64, saconstatat o reducere mult mai semnificativ a mortalitii la pacienii tratai n primele 2 ore, comparativ cu cei tratai mai trziu. Aceste date susin iniierea tratamentului fibrinolitic n prespital, dac aceast strategie de reperfuzie este indicat. Mai multe analize recente post hoc ale unor trialuri randomizate i registre, au confirmat utilitatea clinic a fibrinolizei n pre-spital.16,65-67 Cele mai multe studii au raportat date prognostice similare celor cu PCI primar, angiografia precoce i PCI fiind efectuate celor care au necesitat intervenia. Totui, n timp ce fibrinoliza n pre-spital se asociaz cu prognostic clinic similar sau mai bun comparativ cu PCI primar la pacienii prezentai precoce, nu a fost efectuat o analiz prospectiv randomizat. Riscurile fibrinolizei Terapia fibrinolitic se asociaz cu un risc mic, dar semnificativ de accidente vasculare cerebrale61, cu riscul cel mai mare n prima zi de tratament. Accidentele vasculare cerebrale precoce sunt n general atribuite hemoragiei cerebrale, cele care se produc mai trziu sunt mai frecvent trombotice sau embolice.Vrsta avansat, subponderalitatea, sexul feminin, boli cerebrovasculare anterioare i hipertensiunea sistolic i diastolic la prezentare sunt predictori importani ai hemoragiei intracraniene.68 n ultimele trialuri, hemoragia intracranian apare n 0.9-1.0% din populaia total studiat.69,70 Hemoragiile majore non-cerbrale (complicaiile hemoragice care necesit transfuzii sangvine sau care sunt amenitoare de via) pot s apar la 4-13% din pacienii tratai.69,71 Cele mai frecvente surse de sngerare sunt periprocedurale. Predictori independeni ai hemoragiei non-cerebrale i la pacienii care nu efectueaz PCI sunt vrsta naintat, subponderalitatea, i sexul feminin.
22
Administrarea de streptokinaz poate fi asociat cu hipotensiune, dar reaciile alergice severe sunt rare. Administrarea de rutin a hidrocortizonului nu este indicat. Cnd apare hipotensiunea, aceasta trebuie tratat prin oprirea perfuziei i ridicarea picioarelor pacientului. Ocazional, poate fi nevoie de atropin sau expansiunea volumului intravscular. Streptokinaza nu ar trebui readministrat niciodata, din cauza anticorpilor care-i pot altera aciunea i din cauza riscului de reacii alergice. Comparaie ntre agenii fibrinolitici n studiul GUSTO72 o perfuzie accelerat de agent fibrin-specific, t-PA (activatorul tisular al plasminogenului, alteplaz), concomitent cu heparin i.v. ajustat n funcie de aPTT (timp parial de tromboplastin activat), au determinat 10 decese mai puin la 1000 pacieni tratai comparativ cu streptokinaza, dar cu preul a trei accident vasculare cerebrale. n evaluarea beneficiului clinic net al t-PA (supravieuirea fr deficit neurologic), trebuie luat n considerare faptul c doar unul dintre aceste trei accidente vasculare cerebrale a supravieuit cu un deficit neurologic rezidual. Mai multe variante ale t-PA au fost studiate. Bolusul dublu de r-PA (reteplaz) nu ofer niciun avantaj comparativ cu regimul accelerat de t-PA, cu excepia administrrii mai uoare.70 Bolusul unic ajustat n funcie de greutate de TNK-tPA (tenecteplaz) este echivalent cu regimul accelerat de t-PA n ceea ce privete mortalitatea la 30 zile i cu o rat semnificativ mai mic a hemoragiilor non-cerebrale i necesar mai mic de transfuzii sangvine.69 Terapia fibrinolitic cu bolusuri este mai uor de folosit n pre-spital. Implicaii clinice Acolo unde exist dotrile adecvate, cu o echip antrenat de medici sau paramedici capabili sa analizeze sau s transmit unui spital ECG pentru supervizare, fibrinoliza n pre-spital este recomandat dac aceasta reprezint cea mai adecvat strategie de reperfuzie. Scopul este de a ncepe terapia fibrinolitic n 30 min de la sosirea ambulanei (Tabelul 5). Pentru pacienii care au ajuns la spital, scopul este de a iniia fibrinoliza n 30 min (timp u-ac). Contraindicaii ale terapiei fibrinolitice (Tabelul 7) Contraindicaiile absolute i relative ale terapiei fibrinolitice sunt prezentate n Tabelul 7. Diabetul (i in mod particular retinopatia diabetic) i resuscitarea cu succes nu reprezint contraindicaii ale terapiei fibrinolitice. Terapia fibrinolitic nu trebuie administrat pacienilor refractari la resuscitare.73 Repetarea administrrii unui agent fibrinolitic Dac exist dovad de ocluzie persistent, reocluzie sau reinfarctizare cu recurena supradenivelrii de segment ST, pacientul trebuie transferat imediat ntr-un spital cu
23
faciliti pentru PCI. Dac PCI de salvare nu este disponibil, poate fi avut n vedere o a doua administrare de agent fibrinolitic nonimunogenic, n caz de infarct mare i dac riscul de sngerare nu este crescut,74 dei n studiul REACT readministrarea unui agent fibrinolitic nu a fost mai avantajoas fa de terapia conservatoare.46 Angiografia dup terapia fibrinolitic (Tabelul 11) Dac terapia de reperfuzie a avut succes (rezoluia segmentului ST cu >50% la 60-90 min, aritmii tipice de reperfuzie, dispariia durerii toracice), angiografia este recomandat dac nu exist contraindicaii. n studiul CARESS, o strategie mai conservatoare cu trimiterea pacienilor pentru explorare angiografic doar n caz de eec al fibrinolizei, s-a asociat cu un prognostic clinic mai prost comparativ cu strategia care trimitea toi pacienii pentru angiografie i PCI (dac exist indicaie).75 Cu scopul de a evita o PCI precoce n timpul perioadei protrombotice care urmeaz fibrinolizei, pe de o pasrte, iar pe de alt parte pentru a minimaliza riscul de reocluzie, este recomandat o fereastr de timp de 3-24 ore dup fibrinoliz cu succes.16,76-78
Tabelul 11. Angiografia n timpul spitalizrii dup terapie fibrinolitic i la pacienii care nu au primit terapie de reperfuzie Recomandri Dovezi de fibrinoliz euat sau rezultat incert imediat Ischemie recurent, reocluzie dup fibrinoliz iniial cu succes imediat Dovezi de succes al fibrinolizei n 3-24 de ore de la fibrinoliz Pacieni instabili care nu au primit terapie de reperfuzie imediat Clas IIa I IIa I Nivel B B A C C
Pacieni stabili care nu au primit terapie de reperfuzie nainte de IIb externare
Terapia anticoagulant i antiplachetar adjuvant (Tabelele 5, 9 i 10) . Dovezile convingtoare ale eficienei aspirinei au fost oferite de studiul ISIS-2,79 n care beneficiile aspirinei i streptokinazei erau aditive. Prima doz de aspirin de 150-325 mg trebuie mestecat
Tabelul 10. Doze ale co-terapiei antitrombotice Cu PCI primar Heparin Bolus i.v. n doza uzual de start de 100 U/kg (60 U/kg dac sunt folosii
antagoniti de GP IIb/IIIa). Dac procedura se efectuez sub ghidaj ACT (timp de coagulare activat), heaprina este adminstrat la o doz ce menine un ACT de 250-350 s (200-250s
24
dac
sunt folosii antagoniti de GP IIb/IIIa). Perfuzia trebuie ntrerupt la sfritul
procedurii. Bivalirudin Bolus i.v. de 0.75 mg/kg, urmat de perfuzie de 1.75 mg/kg/or neajustat
n funcie de ACT i ntrerupt la sfritul procedurii Cu tratament fibrinolitic Enoxaparin La pacienii <75 ani i niveluri ale creatininei 2.5 mg/mL sau 221
mol/L (brbai) sau 2 mg/mL sau 177 mol/L (femei): 30 mg bolus i.v. , uramt la 15 min de doza s.c. de 1 mg/kg la 12 ore pn la externare, pentru maxim 8 zile. Primele dou doze s.c. nu trebuie s depeasc 100 mg. La pacienii >75 ani: fr bolus i.v.; se ncepe cu prima doz s.c. de 0.75 mg/kg, cu maxim 75 mg pentru primele dou doze s.c.. La pacienii cu clearance al creatininei <30 mL/min, indifernet de vrst, dozele s.c. sunt repetate la 24 ore. Heparin Bolus i.v. de 60 U/kg, maxim 4000 U, urmat de perfuzie i.v. de 12 U/kg,
cu maxim 1000 U/or pentru 24-48 ore. aPTT int 50-70 s, monitorizat la 3, 6, 12 i 24 ore. Fondaparinux Bolus i.v. 2.5 mg, urmat de 2.5 mg s.c. o dat pe zi, pn la 8 zile sau
pn la externare dac creatinina 3 mg/mL sau 265 mol/L Fr terapie de reperfuzie Fondaparinux Enoxaparin Heparin La fel ca dozele pentru tratament fibrinolitic La fel ca dozele pentru tratament fibrinolitic La fel ca dozele pentru tratament fibrinolitic
(nu formule enterice din cauza debutului lent al aciunii), apoi trebuie administrat o doz oral mai mic (75-100 mg) zilnic. Dac ingestia oral nu este posibil, aspirina poate fi administrat i.v. (250-500 mg). n studiul CLARITY, pacieni <75 ani au fost tratai cu un regim fibrinolitic standard i randomizai cu clopidogrel n doz de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi sau placebo i aspirin, inclusiv n ziua angiografiei, maximum 8 zile (n medie 3 zile). La 30 zile, terapia cu clopidogrel a redus indicele compozit de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic recurent sau ischemie recurent, determinnd reducerea necesarului de revascularizare de urgen cu 20%. Ratele de sngerare major i hemoragie intracranian au fost similare n ambele grupuri. n studiul COMMIT,80 45 852 pacieni chinezi de orice vrst (dar <1000 pacieni >75 ani) cu suspiciune de infarct miocardic (93% cu STEMI) au fost randomizai pe clopidogrel 75 mg (fr doz de ncrcare) sau placebo plus aspirin. Clopidogrelul a redus semnificativ indicele compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, ceea ce corespunde la 9
25
evenimente mai puin la 1000 pacieni tratai pentru ~ 2 sptmni. Corespunztor celor prezentate, este recomandat folosirea de rutin a clopidogrelului n faza acut. n dou studii mari randomizate, o combinaie cu jumtate de doz de agent fibrinolitic i doz ntreag de abciximab nu reduce mortalitatea, dar s-a asociat cu un risc crescut de complicaii hemoragice, in mod special la vrstnici comparativ cu doza ntreag de terapie litic Heparina este larg folosit n timpul i dup fibrinoliz, mai ales cu alteplaz. Heparina nu mbuntaete liza imediat a trombului, dar patena coronarian evaluat n orele sau zilele de dup fibrinoliza cu alteplaz pare a fi mai bun cu heparin i.v.83 Nicio diferen de paten nu a fost semnalat la pacienii tratai cu heparin i.v. sau s.c i streptokinaz.84 Administrarea heparinei i.v. pn la externare nu s-a dovedit a preveni reocluzia dup demonstrarea angiografic a succesului fibrinolizei.85 Perfuzia de heparin dup terapia fibrinolitic poate fi ntrerupt la 24-48 ore. Monitorizarea atent a terapiei cu heparin i.v.este absolut necesar; valori ale aPTT >70 se asociaz cu probabilitate mai mare de deces, sngerare i reinfarctizare.86 Ajustarea dozei de heparin n funcie de greutate poate scdea riscul de complicaii hemoragice non-cerebrale.82 n studiul ASSENT-3 (n=6095), o doz standard de enoxaparin n asociere cu tenecteplaz pentru maxim 7 zile82 a redus riscul de reinfarctizare intra-spital sau ischemie refractar intra-spital comparativ cu heparina. Toui, n ASSENT-3 PLUS (n=1639),87 administrarea n pre-spital a aceleiai doze de enoxaparin a avut ca urmare creterea semnificativ a ratei de hemoragie intracranian la pacienii vrstnici. n studiul larg ExTRACT (n=20 506), s-a administrat o doz mai mic de enoxaparin pacienilor > 75 ani i celor cu funcie renal afectat (clearance creatinin estimat <30mL/min). Tratamentul cu enoxaparin a fost asociat cu reducerea semnificativ a riscului de deces i reinfarctizare la 30 zile comaprativ cu o doz de heparin ajustat n funcie de greutate, dar cu costul unei creteri semnificative a complicaiilor hemoragice non-cerebrale. Beneficiul clinic net (absena decesului, infarctului non-fatal, hemoragiei intracraniene) a fost n favoarea enoxaparinei. Beneficiul a fost constatst indiferent de tipul de agent fibrinolitic i de vrsta pacientului. n studiul mare OASIS-6, o doz mic de fondaparinux, un inhibitor indirect sintetic al factorului Xa, s-a dovedit superior comparativ cu placebo sau heparina n prevenirea decesului i a reinfarctizrii la 5436 pacieni care au primit terapie fibrinolitic.57 n subgrupul de 1021 pacieni unde s-a administrat concomitent hparin, fondaparinux nu a fost superior heparinei n prevenirea decesului, reinfarctizrii sau complicaiilor hemoragice majore.90
26
ntr-un studiu mare cu streptokinaz,91 nu s-a constatat nicio reducere a mortalitii la 30 zile, dar semnificativ mai puine reinfarctizri cu bivalirudin, inhibitor direct al trombinei, administrat pentru 48 ore, comparativ cu heparina, totui cu preul unei creteri modeste i nesemnificative a complicaiilor hemoragice non-cerebrale. Bivalirudina nu a fost studiat n asociere cu agenii fibrin-specifici. Inhibitorii direci ai trombinei nu sunt recomandai ca medicaie adjuvant a terapiei fibrinolitice. c. Terapia antitrombotic fr tratament de reperfuzie La pacienii care se prezint n interval de 12 ore de la debutul simptomelor, i la care nu sa administrsat terapia de reperfuzie, sau la pacienii prezentati dup 12 ore, aspirina, cliopidogrelul i un agent antitrombotic (heparina, enoxaparina sau fondaparinux), trebuie administrate ct de curnd posibil92-94 (Tabelul 8). n OASIS-6 s-a dovedit superioar heparinei ntr-un subgrup de 1641 pacieni i poate fi antitromboticul de preferat pentru aceast indicaie.95 Dac coronarografia/PCI este necesar la un pacient aflat sub tratament cu fondaparinux, este recomandat un bolus de 5000 U i.v. de heparin pentru evitarea trombozei de cateter. Dozele recomandate sunt ilustrate n Tabelele 9 i 10. La majoritatea pacienilor care nu a primit terapie de reperfuzie, angiografia nainte de externare este recomandat, similar pacienilor cu fibrinoliz reuit (Tabelul 11), dac nu exist contraindicaii. d. Prevenirea i tratamentul obstruciei microvasculare i leziunii de reperfuzie Fenomenul de 'no-reflow' la pacienii cu STEMI se caracterizeaz prin reperfuzie miocardic inadecvat dup re-deschiderea responsabil de infarct. n funcie de tehnica folosit, 10-40% din pacienii supui terapiei de reperfuzie pentru STEMI pot avea semne de 'no-reflow'.96-99 Fenomenul de 'no-reflow' poate aprea ca i consecin a embolizrilor microvasculare formate din resturile trombotice sau ateromatoase (bogate n lipide), leziunilor de reperfuzie, distrugerilor microvasculare, disfunciei endoteliale, inflamaiei i edemului miocardic.100,101 Fenomenul de 'no-reflow' poate determina ischemie mocardic prelungit, poate avea drept consecin aritmii severe sau deteriorare hemodinamic critic i se asociaz cu un risc semnificativ crescut de complicaii clinice.97,102 Anularea fenomenului de 'no-reflow' se asociaz cu un efect favorabil asupra remodelrii ventriculului stng, chiar i n absena mbuntirii semnificative a funciei contractile regionale.103 Tehnicile diagnostice104 de identificare a fenomenului de 'no-reflow' dup PCI includ gradarea angiografic a fluxului n vasul responsabil de infarct i a 'blushului' (vezi cu succes a arterei coronare epicardice
27
Tabelul 12) i msurarea velocitii fluxului intracoronar (decelerarea rapid a velocitii fluxului diastolic)105. Tehnicile noninvazive care au fost utilizate sunt analiza rezoluiei segmentului ST, ecocardiografia de contrast, tomografia cu emisie de fotoni, tomografia cu emisie de pozitroni (PET)i rezonana magnetic cu contrast mbuntait (RMN). Diagnosticul de 'no-reflow' se pune cnd postprocedural fluxul TIMI este <3 sau dac fluxul TIMI este 3, cnd MBG (grad de blush miocardic) este 0 sau 1, sau atunci cnd rezoluia segmentului ST la 4 ore de la procedur este <70%.102
Tabelul 12. Gradarea fluxului coronar i a blushului miocardic
TIMI 0 TIMI 1
Nu exist flux anterograd dincolo de ocluzie Substana de cotrast trece dincolo de obstrucie, dar nu opacifiaz ntreg patul coronarian
distal de obstrucie TIMI 2 Substana de contrast trece de obstrucie i opacifiaz patul coronar distal de obstrucie.
Totui, rata de ptrundere n vas a substanei de contrast distal de obstrucie sau rata clearance-ului acesteia din patul distal (sau amndou) sunt perceptibil mai lente comparativ cu ptrunderea n sau clearance-ul la nivelul ariilor comparabile, neperfuzate de vasul anterior ocluzionat, de exemplu, artera coronar opus sau patul coronarian proximal de obstrucie. TIMI 3 Fluxul anterograd n patul distal de obstrucie apare la fel de prompt ca i fluxul
anterograd n patul proximal de obstrucie, iar clearance-ul substanei de ocntrast este la fel de rapid ca i clearance-ul dintr+o zon neimplicat a aceluiai vas sau dintr-o arter opus. MBG 0 extravascular) MBG 1 MBG 2 Blush miocardic minim Blush miocardic moderat, mai mic dect cel obinut n timpul angiografiei la nivelul unei Fr blush miocardic sau staining blush (datorat legrii substanei de contrast n spaiul
artere contralaterale sau ipsilaterale, neresponsabil de infarct MBG 3 Blush miocardic normal, comparabil cu cel obinut n timpul angiografiei la nivelul unei
artere contralaterale sau ipsilaterale, neresponsabil de infarct Gradele de flux n vasul responsabil de infarct realizat de grupul TIMI.
Gradul de blush miocardic (MBG) este un parametru densitometric, semicantitativ, care depinde de faza tisular a perfuziei miocardice care apare ca i 'blush' sau 'ground-glass' dup o achiziie radiologic suficient de lung, cu 25 cadre/sec. MBG se msoar la pacienii cu flux TIMI 3 i are la baz principiul conform cruia un pat microvascular conservat permite trecerea facil a substanei de contrastvdin sistemul arterial n sistemul
28
venos al circulaiei coronare, ceea ce corespunde unui 'blush' semnificativ la nivel miocardic. Administrarea intracoronarian de vasodilatatoare precum adenozina, verapamilul, nicorandilul, papaverina i nitroprusiatul, n timpul i dup PCI primar, s-a dovedit c mbuntete fluxul n artera coronar responsabil de infarct i perfuzia miocardic, i/sau reduce dimensiunea infarctului, dar lipsesc studiile mari randomizate prospective.104,108 Perfuzia i.v. cu doz mare de adenozin s-a asociat, de asemenea, cu o reduce a dimensiunilor zonei de infarct, dar prognosticul clinic nu s-a mbuntait semnificativ (Tabelul 13).109 Abciximabul, antagonistul receptorilor GP IIb/IIIa sa demonstrat c mbuntete perfuzia tisular110,111 i este recomandat ca co-terapie antitrombotic n PCI primar (vezi seciunea D.1.a.). Folosirea dispozitivelor adjuvante pentru prevenirea embolizrii distale este discutat n seciunea D.1.d.
Tabelul 13. Recomandri pentru prevenirea i tratamentul reflow' Recomandri Prevenire Aspirarea trombului Abciximab 0.25 mg/kg bolus i perfuzie 0.125 g/kg/min pentru 12-24 ore Tratament Adenozin: 70 g/kg/min i.v. timp de 3 ore n timpul i dup PCI Adenozin: bolus intracoronar 30-60g n timpul PCI Verapamil: bolus intracoronar 0.5-1mg n timpul PCI
a b
fenomenului de 'no-
Clasa
Nivelb
IIa IIa
B B
IIb
IIb
IIb
Clas de recomandare
Nivel de eviden
e. Bypassul coronarian Numrul de pacieni care necesit bypass aorto-coronarian (CABG, coronary artery bypass graft) n faza acut, este limitat, dar CABG poate fi indicat dup eecul PCI, ocluzie coronarian care nu se preteaz la PCI, prezena simptomelor refractare dup PCI, oc cardiogen sau complicaii mecanice precum ruptura de ventricul, regurgitarea mitral acut, sau defectul septal interventricular.112,113
29
Dac pacientul necesit implantare de stent de urgen pentru leziunea responsabil, dar revascularizare chirurgical ulterioar, este recomandat folosirea stenturilor metalice n locul celor acoperite, pentru evitarea trombozei de stent perioperator. La pacienii cu indicaie de CABG, de exemplu boal multivascular, se recomand tratarea leziunii responsabile de infarct prin PCI i efectuarea ulterioar a CABG, n condiii mai stabile.
2. Insuficiena de pomp i ocul a. Caracteristici clinice Insuficiena cardiac se datoreaz afectrii miocardice, dar poate fi i consecina aritmiei i a complicaiilor mecanice precum regurgitarea mitral sau defectul septal interventricular. Insuficiena cardiac n timpul fazei acute a STEMI se asociaz cu un prognostic prost pe termen scurt i lung.114 Caracteristicile clinice constau n dificultate n respiraie, tahicardie sinusal, zgomot trei i raluri pulmonare, bazale sau extinse la ntreaga arie pulmonar. Gradul de insuficien poate fi ncadrat conform clasificrii Killip: clasa 1, fr raluri sau zgomot trei; clasa 2, congestie pulmonar cu raluri <50% din cmpul pulmonar sau zgomot trei; clasa 3, edem pulmonar cu raluri peste 50% din cmpul pulmonar; clasa 4, oc. Categoriile hemodinamice care pot s apar n STEMI sunt ilustrate n Tabelul 14. Msurile generale includ monitorizarea pentru aritmii, verificarea anomaliilor electrolitice i prezena condiiilor concomitente precum valvulopatii sau boal pulmonar. Congestia pulmonar poate fi evaluat cu ajutorul aparatelor radiologice portabile. Ecocardiografia este un instrument cheie de diagnostic i trebuie efectuat pentru aprecierea extensiei afectrii miocardice i posibile complicaii, precum regurgitarea mitral i defectul septal ventricular. b. Insuficiena cardiac uoar (clasa Killip II) Oxigenul trebuie administrat precoce pe masc sau sond nazal , dar trebuie precauie n cazul prezenei bolii pulmonare cronice. Este indicat monitorizarea saturaiei n oxigen a sngelui periferic. Grade uoare de insuficien rspund adesea rapid la nitrai i diuretice, precum furosemid 20-40 mg i.v. lent, repetat la 1-4 ore interval, dac este necesar. Doze mai mari pot fi necesare la pacieni cu insuficien renal sau uz cronic de diuretice. Dac nu este prezent hipotensiunea, sunt indicai nitraii i.v. Doza de nitrai trebuie ajustat n funcie de tensiunea arterial pentru evitarea hipotensiunii. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau un blocant de receptor de angiotensin (BRA) dac IECA nu este
30
tolerat, trebuie iniiat n 24 ore n absena hipotensiunii, hipovolemiei sau insuficienei renale semnificative (Tabelul 15). Vezi de asemenea seciunea D.5. c. Insuficiena cardiac sever i ocul (clasele Killip III i IV) Trebuie administrat oxigen iar pulsoximetria este indicat pentru monitorizarea saturaiei n oxigen. Gazele sangvine trebuie verificate regulat i poate fi necesar ventilaia pe masc de CPAP sau intubare orotraheal i suport ventilator. Ventilaia noninvaziv trebuie luat n considerare ct de curnd posibil la fiecare pacient cu edem pulmonar acut cardiogen. Intubarea i ventilaia mecanic trebuie restrnse la pacieni la care oxigenarea nu este adecvat cu administrarea de oxigen pe masc facial sau ventilaie non-invaziv sau la pacienii epuizai respirator cu hipercapnie.115
Tabelul 14. Categorii hemodinamice Normal Tensiune arterial normal, frecven cardiac i respiratorie normale, circulaie periferic bun Stare hiperdinamic Tahicardie, zgomote cardiace puternice, circulaie periferic bun
Hipotensiune Bradicardie Hipotensiune 'cald', bradicardie, venodilataie, presiune venoas jugular normal, perfuzie tisular sczut. Apare de obicei n infarcte inferioare, dar poate fi produs i de opioizi. Rspunde la atropin sau pacing Infarct de ventricul drept Hipovolemie Presiune venoas jugular crescut, perfuzie tisular sczut sau oc, bradicardie, hipotensiune Venoconstricie, presiune venoas jugular sczut, perfuzie tisular sczut. Rspunde la perfuzie cu fluide Insuficien de pomp Congestie pulmonar Edem pulmonar oc cardiogen Semne clinice de perfuzie tisular sczut (oligurie, scderea capacitii mentale), hipotensiune, puls slab, tahicardie, edem pulmonar Tahicardie, tahipnee, raluri peste 50% din cmpul pulmonar Tahicardie, tahipnee, raluri bazale
31
Dac pacientul nu este cu hipotensiune, trebuie administrat nitroglicerina i.v., ncepnd cu 0.25 g/kg/min i crescnd la fiecare 5 min, pn apare o scdere a tesiunii arteriale sistolice 30 mm Hg sau pn tensiunea arterial sistolic scade <90 mm Hg. Agenii inotropi pot fi valoroi n condiii de hipotensiune. Dopamina este preferat atunci cnd presiunea sangvin este foarte sczut ntr-o doz de 5-15 g/kg/min. Dac sunt prezente semne de hipoperfuzie renal, trebuie avut n vedere dopamina n doz de <3.0
g/kg/min. Dovezile din studiile clinice sunt limitate (Tabelul 15).
Tabelul 15. Tratamentul insuficienei de pomp i ocului cardiogen Recomandri Tratamentul insuficienei cardiace uoare (clasa Killip II) O2 Diuretice de ans, de ex furosemid 20-40 mg i.v. repetat la 1-4 ore interval dac e necesar Nitrai dac nu e prezent hipotensiunea Inhibitori ECA n absena hipotensiunii, hipovolemiei sau insuficienei renale BRA (valsartan) dac IECA nu este tolerat Tratamentul insuficienei cardiace severe (clasa Killip III) O2 Suport ventilator n funcie de gazele sangvine Furosemid: vezi mai sus Nitrai dac nu e prezent hipotensiunea Ageni inotropi: dopamin i/sau dobutamin Evaluare hemodinamic cu cateter cu balon flotant Revascularizare precoce Tratamentul ocului (clasa Killip IV) O2 Suport ventilator mecanic n funcie de gazele sangvine Evaluare hemodinamic cu cateter cu balon I C I C IIb I B C I I I I IIb IIa C C C C C B I B I I C A I I C C Clasa Nivelb
32
flotant Ageni inotropi: dopamin i/sau dobutamin Balon de contrapulsaie intraaortic Dispozitive de aistare VS Revascularizare precoce
a
IIb IIb IIa I IIa I
C B C C C B
Clas de recomandare Nivel de eviden
Cateterizarea arterei pulmonare poate fi avut n vedere la pacienii care nu rspund la tratament. Pacienii cu insuficien cardiac acut pot prezenta stunning (reperfuzie, dar cu ntrzierea recuperrii funciei contractile) sau miocard viabil hipoperfuzat. Identificarea miocardului viabil urmat de revascularizare poate conduce la mbuntirea funciei VS. ocul cardiogen ocul cardiogen reprezint starea clinic de hipoperfuzie caracterizat prin presiune sistolic <90 mm Hg i o presiune central de umplere (presiunea capilar) >20 mm Hg sau un index cardiac <1.8 L/min/mp, produs prin pierderea extensiv de esut miocardic viabil. ocul este considerat, de asemenea, prezent, dac inotropele i.v. sau balonul de contrapulsaie intraaortic sunt necesare pentru a menine presiunea sangvin sistolic > 90 mm Hg i un index cardiac > 1.8 L/min/mp. Diagnosticul de oc cardiogen trebuie pus atunci cnd alte cauze de hipotensiune au fost excluse, precum hipovolemia, reactii vasovagale, tulburri electrolitice, efecte secundare farmacologice, tamponad sau aritmii. Se asociaz de obicei cu afectare extensiv a VS, dar poate aprea i n infarctul de ventricul drept (vezi mai sus). Funcia ventriculului stng i complicaiile mecanice asociate trebuie evaluate urgent prin ecocardiografie Doppler bidimensional. Evaluarea hemodinamic cu cateter cu balon flotant trebuie avut n vedere. O presiune de umplere (n capilarul pulmonar) de cel puin 15 mm Hg trebuie avut n vedere, cu un index cardiac > 2 L/kg/min. n anumite cazuri de oc cardiogen, agenii inotropi pot stabiliza pacienii la risc de colaps hemodinamic progresiv sau pot servi ca punte ctre o terapie definitiv. Dopamina <3 g/kg/min poate fi administrat pentru mbuntairea funciei renale. Dopamina n doze mai mari sau dobutamina 5-20 g/kg/min poate fi administrat pentru mbuntairea sau stabilizarea statusului hemodinamic.
33
Tratamentul suportiv cu balon pomp este recomandat ca punte ctre interveniile mecanice. PCI de urgen sau tratamentul chirurgical pot fi salvatoare de via i pot fi avute n vedere ntr-un stadiu precoce.43,116 Dac niciuna dintre acestea nu sunt disponibile sau pot fi folosite dup o ntrziere lung, trebuie administrat terapia trombolitic. Dispozitivele de susinere a VS au fost folosite la pacieni care nu au rspuns la tratamentul
standard, inclusiv balonul de contrapulsaie intraaortic i ca o punte ctre transplantul cardiac, dar experiena este limitat.117-119
3. Complicaiile mecanice: Ruptura miocardic si insuficiena mitral a. Ruptura miocardic Ruptura acut de perete liber Este caracterizat prin colaps cardiovascular cu disociaie electromecanic, respectiv activitate electric cu pierderea debitului cardiac i a pulsului. Este de obicei fatal n cteva minute i nu rspunde la manevrele standard de resuscitare cardio-respiratorie .
34
Foarte rar exist timp suficient pentru a aduce pacientul n sala de chirurgie. Ruptura subacut de perete liber n aproximativ 25% din cazuri ruptura este subacut (tromboz sau adeziuni nchiznd ruptura), oferind timpul necesar pentru realizarea interveniei. Tabloul clinic poate simula reinfartizarea, din cauza recidivei dureroase i a supradenivelrii segmentelor ST, dar mai frecvent apare o deteriorare hemodinamic brusc cu hipotensiune tranzitorie sau persistent. Semnele clasice ale tamponadei cardiace pot aprea , aceasta putnnd fi confirmat ecocardiografic. Doar prezena revrsatului lichidian pericardic nu este
suficient pentru a diagnostica ruptura subacut de perete liber, deoarece prezena lichidului este relativ frecvent dupa un infart miocardic acut. Tipic se descrie o masa intrapericardica ecodensa compatibila cu un tromb (hemopericard).Intervenia chirurgical imediat este recomandat. Ruptura de sept interventricular Diagnosticul rupturii de sept interventricular , iniial suspectat in faa unei deteriorri clinice brutale severe , este confirmat de auscultaia unui suflu sistolic intens, ecocardiografic i/sau detectnd o cretere a oxigenrii sngelui din ventriculul drept. Ecocardiografia precizeaz localizarea si dimensiunea defectului septal ventricular. Un unt stnga dreapta poate fi evideniat prin Doppler color i poate fi cuantificat prin Doppler pulsat. Tratamentul farmacologic cu vasodilatatori cum ar fi nitroglicerina iv, poate aduce ameliorri dac pacientul nu se afl n oc cardiogenic, dar cea mai eficient metod de suport hemodinamic este BCPIA , in ateptarea interveniei chirurgicale.
Intervenia chirurgical n urgen este singura metod ce ofer o ans de supravieuire n cazurile defectelor septale ventriculare largi post-infarct, complicate cu oc cardiogenic.
120,121
Chiar dac nu exist instabilitate hemodinamic, intervenia chirurgical este de
obicei indicat precoce din cauza riscului de cretere a defectului. 122 Cu toate acestea nc nu exist un consens cu privire la momentul optim pentru intervenia chirurgical reparatorie, ce poate fi dificil n prezena esutului necrotic friabil. nchiderea percutanat cu succes a defectului a fost descris dar este nevoie de mai mult experien pentru a putea fi recomandat. b. Insuficiena mitral Insuficiena mitral este frecvent i survine de obicei n primele 2 pn la 7 zile dupa infarct . Exist 3 mecanisme ale insuficienei mitrale acute n acest context: (i) dilatarea inelului valvei mitrale secundar disfunciei i dilatrii ventriculului stng; (ii) disfuncia muchilor papilari, de obicei secundar unui infarct miocardic inferior; (iii) ruptura trunchiului sau vrfului muchiului papilar. n majoritatea cazurilor, insuficiena mitral
35
acut este secundar disfunciei muchilor papilari mai frecvent decat rupturii. Cea mai frecvent cauz a rupturii pariale sau totale de muchi papilar este infarctul mic al muchiului papilar posteromedial, irigat de o ramura a arterei coronare drepte sau circumflexe.123 Ruptura muchiului papilar se prezint tipic ca o deteriorare hemodinamic brusc. Secundar creterii abrupte i severe a presiunii din atriul stng, suflul este de obicei puin intens. Radiografia toracic arat congestie pulmonar (putnd fi unilateral). Prezena i severitatea insuficienei mitrale sunt cel mai bine evaluate prin ecocardiografie Doppler color. Iniial poate fi observat un ventricul stng hiperkinetic.Atriul stng este de obicei de dimensiuni normale sau uor mrit. La unii pacieni ecocardiografia transesofagiana este necesar pentru a stabili un diagnostic de certitudine. Cateteterismul arterial pulmonar poate fi folosit pentru a ghida tratamentul pacientului; curba de presiune capilar pulmonar blocat poate arta unde v largi. Majoritatea pacienilor cu insuficien mitrala acut trebuie operai precoce deoarece se pot deteriora rapid.ocul cardiogenic i edemul pulmonar cu insuficien mitral sever necesit intervenie chirurgical de urgen. Majoritatea pacienilor necesit introducerea BCPIA n timpul pregtirilor pentru coronarografie si chirurgie. nlocuirea valvular este interventia de elecie pentru ruptura muchiului papilar cu posibilitatea efecturii unei plastii n cazuri selecionate.124
4. Aritmii i tulburri de conducere n faza acut O aritmie amenintoare de via, cum ar fi tahicardia ventricular (TV) , fibrilaia ventricular (FV) i blocul atrioventricular total, poate fi prima manifestare a unei ischemii miocardice i necesit corecie imediat. Aceste aritmii sunt principala cauz de moarte subita cardiaca (MSC) la pacienii cu sindrom coronarian acut. FV sau TV susinut au fost raportate la 20% din pacienii diagnosticai cu STEMI. 125 Mecanismele aritmiei n faza ischemic acut pot fi diferite de cele observate n bolile cardiace ischemice cronice stabile. Deseori aritmiile sunt manifestarea unei tulburri subiacente severe cum ar fi ischemie persistent , insuficiena de pompa sau deyeclibrele unor factori endogeni cum ar fi niveluri anormale ale potasiului , dezechilibre autonome , hipoxia i dezechilibre acido-bazice, ce pot necesita msuri corective . Necesitatea i urgena tratrii aritmiei depind n principal de consecinele hemodinamice ale tulburrii de ritm. Recomandrile sunt redate in tabelurile 16 si 17 . a. Aritmiile ventriculare Incidena FV n primele 48 de ore de la debutul unui STEMI pare a fi n scdere multumi folosirii n cretere a terapiei de reperfuzie i a beta-blocantelor.126 FV survenind precoce
36
la debutul unui STEMI a fost asociat cu o cretere a mortalitii intraspitaliceti dar nu i a mortalitii pe termen lung. Determinanii majori ai riscului de MSC se coreleaz mai mult cu severitatea bolii cardiace dect cu frecvena sau clasificarea aritmiilor ventriculare.
127,128 129
Folosirea profilactic a beta-blocantelor n STEMI reduce incidena FV.
Similar,
corecia hipomagneziemiei i a hipokaliemiei este ncurajat din cauza contribuiei poteniale a tulburrilor electrolitice la apariia FV. Profilaxia cu lidocain reduce incidena FV dar pare a fi asociat unei mortaliti crescute probabil secundar bradicardiei i asistolei i de aceea a fost abandonat. n general tratamentul este indicat pentru a preveni morbiditatea potenial i pentru a reduce riscul de MSC. Nu exista raiune pentru a trata aritmiile ventriculare asimptomatice n absena acestor beneficii poteniale . Ritmuri ventriculare ectopice Extrasistolele ventriculare sunt frecvente n faza iniial a infarctului. Indiferent de complexitatea lor (complexe QRS polimorfe, scurte pase de extrasistole ventriculare, fenomen R/T ), valoarea lor predictiv pentru FV este chestionabil. Nu necesit terapie specific. Tahicardia ventricular i fibrilaia ventricular TV nesusinut (sub 30 sec ) i ritmul idioventricular accelerat, survenind in contextul unui STEMI, nu reprezint marcri predictivi valizi pentru FV precoce. n consecin, aceste aritmii nu necesit tratament antiaritmic profilactic. TV susinut sau cu deteriorare
130
hemodinamic (survenind in aproximativ 3% din cazuri) necesit terapie de supresie, enumerat n tabelul 16 i redat n ghidurile de tratament ale aritmiilor ventriculare. TV fr puls i FV trebuie tratate conform ghidurilor de resuscitare. 22 Tratamentul intravenos profilactic cu amiodarona plus un betablocant poate fi continuat dup resuscitare .
[Tabelul 16] Tabelul 16. Managementul aritmiilor i al tulburrilor de conducere din faza acut Recomandri TV instabil hemodinamic i FV Cardioversie electric I C Clas Nivel
TV monomorf susinut, hemodinamic instabil, refractar la cardioversia electric Amiodarone i.v. Lidocaina sau sotalol i.v. IIa IIa B C C
Stimulare anti-tahicardic endocavitar n caz de rezisten la IIa
37
cardioversie sau repetitiv n ciuda medicaiei antiaritmice TV monomorf nesusinut n salve repetitive Amiodarone, sotalol sau beta-blocante i.v. TV polimorf Dac QT normal Sotalol sau alt beta-blocant, amiodarone sau lidocaina i.v. Dac QT este prelungit Corectarea tulburrilor electrolitice, a se lua n considerare magneyiul, stimulare anti-tahicardic, isoproterenol sau lidocain Angiografie de urgen Controlul AV in fibrilaia atrial I.v. Beta-blocante sau blocante de calciu non-dihidropiridinice (diltiazem, verapamil) n cazul absenei insuficienei cardiace, bronhospasmului sau BAV (doar pentru beta-blocante) I.v. Amiodarone pentru a incetini un rspuns ventricular rapid i a ameliora funcia VS I.v. Digoxin dac disfuncie sistolic sever i/sau insuficien cardiac Cardioversie electric in caz de compromitere hemodinamic sau de ischemie persistent, sau cnd controlul rspunsului AV nu poate fi obinut medicamentos Anticoagulare pentru fibrilaie atrial I.v. Administrare de dozeterapeutice de heparin nefracionat sau fracionat Bradicardie sinusal asociind hipotensiune I.v. Atropin Stimulare cardiac temporar n cazul absenei rspunsului la atropin I I C C I C I C IIb C I C I C I I C C I C IIa C
BAV II Mobitz 2 sau BAV III cu bradicardie provocnd hipotensiune sau insuficien cardiac I.v. Atropin Stimulare cardiac temporar n cazul absenei rspunsului la atropin I I C C
b. Aritmiile supraventriculare Fibrilaia atrial (FA) care complica pn la 10 20 % din STEMI , este mai prevalent la pacienii vrstnici i la cei cu leziune sever de ventricul stng i insuficien cardiac.
38
Incidena accidentelor vasculare cerebrale (AVC) este mai mare la pacienii cu STEMI i FA n comparaie cu cei fr FA. FA este asociat cu o mortalitate intra-spitaliceasc crescut.
131
Recomandrile specifice tratamentului pacienilor cu FA n contextul unui
STEMI sunt bazate n principal pe consens. 132 n multe cazuri aritmia este bine tolerat i nu necesit tratament. n alte cazuri frecvena cardiac rapid contribuie la insuficiena cardic i necesit un tratament prompt (tabelul 16). Antiaritmicele de clasa IC nu ar trebui folosite. Administrarea unui anticoagulant este indicat la pacienii care nu primeau deja. Alte tahicardii supraventriculare sunt rare i de obicei auto remisive. Pot rspunde la manevra de palpare a sinusului carotidian.Beta-blocantele pot fi eficace dac nu sunt contraindicate. Adenozina iv poate fi administrat dac starea hemodinamic este stabil; ECGul trebuie monitorizat n timpul administrrii . c. Bradicardia sinusal i blocul atrioventricular Bradicardia sinusal Bradicardia sinusal este frecvent ( 9-25% ) n prima or, n special n infarctele inferioare.
133
n unele cazuri responsabili sunt opioizii. Daca se asociaz unei degradri
hemodinamice, trebuie tratat (tabelul 16). Blocul atrioventricular Informaii provenind din patru studii mari randomizate sugereaz c blocul atrioventricular (BAV) survine in aproape 7 % cazurile de STEMI.
135 134
i blocul de ramur persistent n pn la 5,3 % din
Pacienii cu BAV peri-infarct au o mortalitate mai mare intra-
spitaliceasc i tardiv, fa de cei cu conducere AV pstrat. 134 Mortalitatea crescut este corelat mai mult cu extensia leziunii miocardice necesar apariiei blocului, dect cu blocul in sine. Dei stimularea cardiac nu a artat o cretere a supravieuirii pe termen lung, poate n continuare fi indicat n bradiaritmii simptomatice asociate STEMI. 136 BAV de gradul I nu necesit tratament. BAV asociat infarctului inferior este de obicei tranzitoriu, cu complexe QRS nguste, cu ritm de scpare peste 40 bpm i mortalitate joas, n timp ce BAV ascociat infarctului anterior este mai frecvent localizat sub nodul AV i se asociaz cu un ritm de scpare instabil, cu QRS largi, secundar unei leziuni extinse de necroz miocardic. Un bloc major de ramur stng (BRS) nou aprut indic necroz anterioar ntins cu probabilitate mare de a dezvolata BAV complet i insuficien cardiac. Implantarea preventiv a unui electrod de stimulare cardiac temporar poate fi necesar. Abordul
39
venei subclavii stangi trebuie evitat dupa fibrinoliz sau n prezena tratamentului antitrombinic. Recomandrile de stimulare cardiac permanent pentru tulburri persistente ale conducerii AV (la peste 14 zile) secundare unui STEMI se regsesc n ghidul ESC pentru stimulare cardiac. 137
[ Tabelul 17 ] Tabelul 17. Dozele antiaritmice recomandate intravenos
Medicamen t Amiodaron e
Bolus
Perfuzie ntreinere
de
150 mg n 10 min. Bolusuri suplimentare de 150 mg 1 mg/min timp de pot fi administrate pe perioada de 10-30 min pentru 6 ore, apoi 0,5 aritmii recurente, dar limitate la un total de 6-8 mg/min, bolusuri in 24 de ore dup
bolusul iniial minut urmat de 50 60-200 microg/kg/min -
Esmolol
500
microg/kg
ntr-un
microg/kg/min timp de 4 min Metoprolol Atenolol Propranolol Digoxin Lidocain Sotalol 2,5-5 mg in 2 min; pn la trei doze 5 10 mg (1 mg/min) 0,15 mg/kg 0,25 mg la fiecare 2 ore, pn la un total de 1,5 mg 0,5 0,75 mg/kg
20 120 mg in 10 min (0,5 1,5 mg/kg). Se poate repeta dup 6 ore (maximum 640 mg/24 ore)
Verapamil Diltiazem Atropin
0,075 0,15 mg/kg n 2 min 0,25 mg/kg n 2 min
Bolus rapid de minim 0,5 mg, repetat pn la o doz total de 1,5 2,0 mg (0,04 mg/kg)
Isoproteren ol
0,05 0,1 microg/kg/min, pn la 2 microg/kg/min. Dozele se adapteaz n funcie de ritmul i frecvena cardiac
40
5. Terapii profilactice de rutin n faza acut a infarctului miocardic Recomandrile sunt enumerate n tabelul 18. a. Medicamente antitrombotice: aspirina, clopidogrel si antitrombinice Vezi tratamente de reperfuzie (tabelul 5) b. Medicamente antiaritmice Tratamentul antiaritmic profilactic nu este justificat.
[Tabelul 18] Tabelul 18. Terapii profilactice de rutin n faza acut a STEMI Clasa Recomandare Aspirin: doz de ntreinere 75-100 mg Clopidogrel:doz de ntreinere de 75 mg Ageni ne-selectivi si selectivi COX2 Beta-blocant i.v. Beta-blocant oral IEC: peros n prima zi pentru toi pacienii fr IIa I IIb III III III A A A B A B I III IIb I A C A A I A indicaie de Nivel eviden de
contraindicaie - pentru pacienii la risc nalt Nitrai Inhibitori calcici Magneziu Lidocain Perfuzie cu soluie glucoz-insulinpotasiu
III
c. Beta-blocantele Beneficiul pe termen lung al beta-blocantelor dupa STEMI a fost bine stabilit (vezi mai jos); rolul utilizrii de rutina intravenos este mai puin clar stabilit. Doua studii randomizate folosind beta-blocante intravenos la pacienii primind tromboliz 138,139 au fost prea mici pentru a permite nite concluzii clare.O analiz post hoc a utilizrii atenololului
41
n studiul GUSTO-I i o re-evaluare sistematic a mai multor studii nu a susinut folosirea beta-blocantelor intravenos de rutin. 140,141 n trialul COMMIT CCS 2, metoprololul intravenos urmat de administrarea peros pn la externare sau pn la 4 sptmni la 45852 de pacieni suspeci de infarct,
142
nu a
ameliorat supravieuirea n comparaie cu placebo.Mai puini pacieni dintre cei tratai cu metoprolol au suferit re-infarctare sau FV, dar efectul benefic a fost contrabalansat de o cretere semnificativ a incidenei ocului cardiogenic.Folosirea precoce a beta-blocantelor intravenos este clar contraindicat la pacienii cu semne clinice de hipotensiune sau de insuficien cardiac congestiv. Folosirea precoce poate fi asociat cu un beneficiu modest la pacienii stabili hemodinamic i la risc sczut. Totui, la majoritatea pacienilor este prudent a se atepta stabilizarea nainte de a ncepe terapia beta-blocanta oral. d. Nitraii Trialul GISSI-3 143 a evaluat la 19394 de pacieni utilizarea de rutin a unei terapii folosind nitrai n patch-uri transdermice, n comparaie cu folosirea lor n cazuri selecionate pe baza persistenei ischemiei miocardice. Nu s-a observat o reducere semnificativ a mortalitii n cazul administrrii de rutin. Trialul ISIS-4
144
, n care mononitratul oral a
fost administrat n acut i continuat o lun nu a artat la rndul lui nici un beneficiu. Folosirea de rutin a nitrailor n faza a acut a unui STEMI nu i-a demonstrat n mod convingtor utilitatea i, ca atare, nu este recomandat. e. Inhibitorii calcici O meta-analiz a trialurilor folosind inhibitorii calcici n fazele precoce ale unui STEMI a artat o tendin advers nesemnificativ.145 Nu exist justificare pentru folosirea
profilactic a inhibitorilor calcici n faza acut. f. Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) i blocanii receptorilor de angiotensin (BRA) Este actualmente clar stabilit faptul c IEC ar trebui administrai la pacienii cu fracie de ejecie alterat (FE <40%) sau care au prezentat insuficien cardiac precoce post-infarct. GISSI-3,143 ISIS-4 144 i Studiul Chinezesc 146 au artat c administrarea din prima zi a IEC reduce mortalitatea n urmtoarele 4 pn la 6 sptmni post-infarct cu un procent mic dar semnificativ. O evaluare sistematic a trialurilor folosind IEC precoce n STEMI indic faptul c acest tratament este sigur, bine tolerat, i asociat cu o reducere mic dar semnificativ a mortalitii la 30 de zile, cu un beneficiu maxim observat n prima sptmn.144 IEC ar trebui administrai n primele 24 de ore, n absena contraindicaiilor.147 Opiniile difer n continuare n ceea ce privete administrarea de IEC
42
la toi pacienii sau doar la cei la risc nalt. Pacienii care nu tolereaz IEC ar trebui s primeasc BRA (vezi Secia H). Dozele sunt precizate n tabelul 19.
[Tabelul 19] Tabelul 19. Dozele inhibitorilor sistemului renin-angiotensin-aldosteron n trialurile post-infarct miocardic Studiu GISSI-3 lisinopril ISIS-4 144 captopril CHINESE captopril SMILE zofenopril AIRE 213 ramipril SAVE 212 captopril TRACE trandolapril VALIANT valsartan OPTIMAAL losartan EPHESUS eplerenone
222 220 221 215 214 146 143
Doza iniial
Doz int
5 mg iniial
Pn la 10 mg/zi
6,25 mg iniial, 12,5 mg la 2 ore, 25 mg la 10- Pn la 50 mg 12 ore x2/zi
6,25 mg iniial, 12,5 mg la 2 ore dac este Pn la 12,5 mg tolerat x3/zi
7,5 mg iniial, repetat dup 12 ore i dublat n Pn la 30 mg mod repetat dac este tolerat x2/zi
2,5 mg x2/zi, crescut la 5 mg x2/zi dac este Pn la 5 mg tolerat x2/zi
Test cu 6,25 mg, crescut, dac este tolerat, Pn la 50 mg pn la 25 mg x3/zi x3/zi
Test cu 0,5 mg
Pn la 4 mg/zi Pn la 160 mg
20 mg iniial, titrat n 4 trepte
x2/zi
12,5 mg
Pn la 50 mg/zi
25 mg iniial
Pn la 50 mg/zi
g. Magneziu Trialul ISIS-4

144
nu sprijin folosirea magneziului, dei s-a remarcat c dozele folosite n
trial nu au fost cele optime. Trialul larg MAGIC a confirmat c nu exist o indicaie clar pentru administrarea de rutin de magneziu i.v. la pacienii cu STEMI. 148 h. Glucoz-insulin-potasiu Dei studii mici au artat un efect favorabil asupra metabolismului ischemiei miocardice, o infuzie cu doze mari de glucoz-insulin-potasiu a avut un efect neutru asupra mortalitii,
43
stopului cardiac i ocului cardiogenic la cei peste 20000 de pacieni urmrii n trialul CREATE-ECLA.94 Ca o consecin, nu are indicaie n tratamentul STEMI.
6. Gestionarea tipurilor specifice de infarct a. Infarctul de ventricul drept Recunoaterea infarctului de ventricul dret este important deoarece se poate manifesta ca un oc cardiogenic, dar strategia terapeutic adecvat este destul de diferit de cea din ocul datorat disfunciei severe de ventricul stng. Infarctul de ventricul drept poate fi suspectat n faa triadei specifice dar puin sensibile: hipotensiune, cmpuri pulmonare fr raluri i presiune venoas jugular crescut la un pacient cu STEMI inferior. Supradenivelarea segmentului ST n V4R este foarte sugestiv pentru diagnostic; aceast derivaie trebuie nregistrat n toate cazurile de infarct miocardic acut inferior cu oc, dac nu este efectuat de rutin. Unde Q i supradenivelarea segmentului ST n V1-V3 de asemenea sugereaz infarct de ventricul drept. Ecocardiografia poate confirma diagnosticul. Grade variate de afectare a ventriculului drept pot fi gsite n STEMI inferior. Cnd infarctul de ventricul drept poate fi implicat n hipotensiune sau oc, este important meninerea presarcinii ventriculului drept. Este preferabil de evitat (dac posibil) folosirea medicamentelor vasodilatatoare cum ar fi opioizii, nitraii, diureticele i IEC/BRA. Umplerea cu fluide i.v. poate fi eficace n multe cazuri; iniial ar trebui administrate rapid. Monitorizarea hemodinamic atent este necesar n timpul umplerii intravenoase. Infarctul de ventricul drept deseori se complic cu FA. Aceasta trebuie rapid corectat, ntruct contribuia pompei atriale la umplerea ventricular este important dat fiind contextul. De asemenea, daca apare un BAV, stimularea bi-camerala ar trebui efectuat. Angioplastia trebuie efectuat ct de devreme posibil ntruct poate duce la o mbuntire rapid a strii hemodinamice.149 Au fost cteva ntrebri legate de eficacitatea tratamentului trombolitic n cazurile de infarct de ventricul drept, este indicat n cazurile n care angioplastia nu este disponibil. b. Infarctul miocardic la pacienii diabetici Pn la 20% din pacienii cu infarct au diabet, i aceasta cifr este n cretere.
151-153 150
dar cu siguran c
Fapt
important, pacienii cu diabet se pot prezenta cu simptome atipice i insuficiena cardiac la ei este o complicaie frecvent. Pacienii diabetici care sufer un STEMI au o mortalitate dubl n comparaie cu pacienii non-diabetici.154,155 n ciuda acestui fapt, pacienii cu diabet nu beneficiaz de acelai tratament extins ca i pacienii non-diabetici. Aceasta s-a demonstrat a se asocia cu un rezultat mai prost, i se presupune a fi n legatur cu teama
44
complicaiilor legate de tratament.
156,157
Tromboliza nu trebuie evitat la pacienii cu
diabet la care este indicat, chiar i n prezena retinopatiei.158 Mai mult, tratamentul cu statine, beta-blocante, i IEC pare a fi cel puin la fel de eficace i de sigur la pacienii diabetici ca i la cei non-diabetici.157,159-161 Deteriorarea metabolismului glucidic la pacienii internai pentru un sindrom coronarian acut, reflectnd rspunsul la stresul acut legat de disfuncia brusc a funciei ventriculare stngi, pare a avea un efect asupra evoluiei. Niveluri nalte ale glicemiei la internare se asociaz cu rate crescute ale mortalitii la pacienii diabetici cu STEMI.162,163 O atenie strict la controlul glicemiei folosind infuzie cu insulin urmat de un tratament multi-doze cu insulin, s-a artat a reduce mortalitatea pe termen lung n comparaie cu antidiabeticele orale folosite de rutin la pacienii diabetici.164-166 n studiul mai recent DIGAMI-2 (1253 pacieni), mortalitatea nu a diferit n mod semnificativ ntre pacienii diabetici randomizai fie tratamentului cu infuzie acut de insulin urmat de insulino-terapie pe termen lung, fie tratamentului cu infuzie de insulin urmat de control standard al glicemiei, fie controlului standard al metabolismului glucidic, reflectnd cel mai probabil o lips a diferenei n controlul glicemic ntre cele trei grupuri.
167
Deoarece hiperglicemia rmne unul din cei
mai importani predictori ai prognosticului n acest studiu, putem considera rezonabil meninerea nivelurilor glicemiei n limite normale la pacienii diabetici. Niveluri int pentru glicemie ntre 90 i 140 mg/dl (5-7,8 mmol/l), au fost sugerate.168 O atenie special trebuie acordat evitrii scderii glicemiei sub 80-90 mg/dl (4,4-5 mmol/l), ntruct ischemia indus de hipoglicemie poate de asemenea influena negativ prognosticul n sindroamele coronariene acute la pacienii diabetici.169 c. Pacienii cu disfuncie renal Rata mortalitii la 2 ani la pacienii cu STEMI cu boal renal terminal (clearance al creatininei sub 30 ml/min) este mult mai mare dect n populaia general, 170 ceea ce poate fi explicat pe de o parte printr-o prevalen mai mare a factorilor de risc cardio-vasculari la aceti pacieni i pe de alt parte de faptul c strategiile de reperfuzie acut sunt oferite mai rar acestor pacieni din pricina riscului hemoragic crescut i al insuficienei renale secundare substanei de contrast. 171,172 Dei recomandrile pentru pacienii cu STEMI i disfuncie renal sunt n esen aceleai ca cele pentru pacienii fr disfuncie renal, riscul unei degradri ulterioare a funciei renale trebuie luat n considerare n momentul administrrii substanei de contrast pentru angioplastia primar i n momentul prescrierii unor medicamente cum ar fi IEC, BRA i diuretice.
45
E. GESTIUNEA EVOLUIEI ULTERIOARE INTRASPITALICETI Gestiunea evoluiei ulterioare intraspitalicesti va fi determinat de mrimea miocardului necrozat, caracteristicile demografice ale pacienilor i de prezena/absena
comorbiditilor. n timp ce pacientul devenit asimptomatic, cu minim leziune miocardic, poate prsi spitalul dupa cteva zile, n special dup o angioplastie reuit, pacienii cu disfuncie ventricular stng semnificativ sau la risc de a dezvolta noi evenimente pot necesita o durat mai lung de spitalizare.
1. Mobilizarea Pacienii cu leziune miocardic semnificativ ar trebui s respecte un repaus strict la pat n primele 12-24 de ore, rstimp n care se poate vedea dac infarctul se va complica sau nu. n cazurile necomplicate, pacientul poate sta n poziie eznd la marginea patului trziu n cursul primei zile i i se poate permite auto-ngrijirea si auto-alimentarea. Deplasarea poate ncepe ziua urmtoare i astfel de pacieni pot merge 200 m pe plat i urca scri dup cteva zile. Cei care au prezentat insuficien cardiac, oc sau aritmii semnificative ar trebui s respecte repausul la pat o perioad mai lung i activitatea lor fizic ar trebui crescut progresiv, depinznd de simptome i de extinderea leziunii miocardice.
2. Gestiunea complicaiilor specifice intraspitaliceti a. Tromboza venoas profund i trombembolismul pulmonar Aceste complicaii sunt relativ rare dupa un infarct, exceptnd la pacienii meninui mult timp la pat secundar insuficienei cardiace. Astfel de pacieni pot beneficia de folosirea dozelor profilactice de heparin fracionat i de folosirea ciorapilor elastici. Atunci cnd survin, ar trebui tratai cu doze anticoagulante de heparin fracionat, urmat de anticoagulare oral timp de 3-6 luni. b. Tromboza intraventricular si embolie sistemic Ecocardiografia poate arta prezena de trombi intraventriculari, n special la pacieni cu infarct intins anterior. Dac trombii sunt mobili i protuberani, ar trebui tratai iniial cu heparin nefracionat i.v. sau heparin fracionat, i ulterior cu anticoagulant oral timp de 3-6 luni cel puin. c. Pericardita Pericardita acut poate complica STEMI cu necroz transmural. Produce creterea durerii toracice i poate fi interpretat greit ca re-infarctizare sau angin. Durerea se distinge prin caracterul su ascuit i prin influenuarea sa de ctre poziia corpului i respiraie. Diagnosticul poate fi confirmat de frecatura pericardic. Dac durerea este semnificativ,
46
poate fi tratat cu doze nalte de aspirin i.v. (1000 mg/24 ore) sau AINS. Revrsatul hemoragic cu tamponad este rar i este n principal asociat tratamentului antitrombinic. Poate fi de obicei recunoscut ecocardiografic. Tratamentul este pericardiocenteza n cazul compromiterii hemodinamice. Tratamentul antitrombinic trebuie ntrerupt mai puin n situaia n care exist o indicaie absolut pentru continuarea sa. d. Aritmii ventriculare tardive TV i FV survenind n primele 24-48 de ore au o valoare predictiv sczut pentru riscul de recuren aritmic pe termen lung. Aritmiile dezvoltate tardiv sunt la risc de recuren i sunt asociate cu un risc crescut de MSC.173 Insuficiena cardiac trebuie tratat agresiv, i trebuie cutat i corectat ischemia miocardic la pacienii cu tahiaritmii ventriculare. Revascularizarea miocardic ar trebui efectuat, atunci cnd este adecvat, pentru reducerea riscului de MSC la pacienii cu FV sau TV polimorf.130 Nu exist studii controlate de evaluare a efectului revascularizrii miocardice asupra TV sau FV dup STEMI. Studii observaionale sugereaz c revascularizarea este puin probabil s previn stopul cardiac recurent la pacienii cu disfuncie ventricular stng marcat sau cu TV monomorf susinut, chiar daca aritmia iniial pare a fi rezultatul unei ischemii tranzitorii.174,175 Mai multe studii clinice prospective multicentrice au documentat ameliorarea supravieuirii folosind defibrilatorul cardiac implantabil (DCI) la pacienii la risc nalt, cu disfuncie sistolic ventricular stng (FE<40%) secundar unui infarct.176-178 n comparaie cu terapia convenional folosind medicamente antiaritmice, terapia folosind DCI a fost asociat cu reducerea mortalitii ntre 23 i 55% n funcie de gradul de risc al grupului de pacieni analizai. De aceea DCI este terapia de elecie pentru reducerea mortalitii la pacienii cu disfuncie sistolic ventricular stng semnificativ, care prezint TV susinut hemodinamic instabil sau care au fost resuscitai n urma unei FV ce nu a survenit n primele 24-48 de ore post-infarct.130 Ablaia cu unde de radio-frecven poate fi util n cazuri selecionate n momentul punerii n eviden al unei aritmii ventriculare curabile, cum ar fi TV fascicular. Pacienii cu TV monomorf susinut fr instabilitate hemodinamic au n general dar nu ntotdeauna, un risc relativ sczut pentru MSC (2% pe an).179 Dac episoadele sunt relativ rare, folosirea doar a DCI poate fi cea mai potrivit terapie, cu scopul de a reduce relativa ineficacitate i riscul efectelor secundare tratamentelor medicamentoase
antiaritmice. Implantarea DCI este n acest context o alternativ terapeutic rezonabil pentru tratamentul TV recurente susinute la pacienii cu funcie ventricular stng
47
normal
sau
aproape
normal.
Testrile
medicamentoase
ghidate
de
studiul
electrofiziologic pentru evaluarea eficacitii tratamentului antiaritmic au fost abandonate. Avnd n vedere c nu exist dovezi c supresia TVurilor nesusinute asimptomatice poate prelungi viaa, nu exist indicaie de tratament al TV nesusinut, exceptnd situaia cand se asociaz cu instabilitate hemodinamic. Sotalolul i amiodarona ar fi n acest caz cele mai adecvate, dac TV urile nesusinute sunt neresponsive la tratamentul beta-blocant. n studiile mari randomizate, cu excepia beta-blocantelor, medicamentele antiaritmice nu au artat o eficacitate n gestionarea pacienilor suferind de aritmii ventriculare sau n prevenirea MSC, i nu ar trebui folosite ca terapie primar n acest scop. Tratamentul cu amiodarona poate fi luat n considerare n anumite situaii speciale. Studiul SCD-HeFT nu a artat beneficiul utilizrii amiodaronei la pacienii cu insuficiena cardiac n clas funcional NYHA II (New Tork Heart Association) i chiar a artat un potenial efect negativ al amiodaronei la pacienii cu insuficien cardiac clasa NYHA III, cu fracie de ejecie a ventriculului stng sub 35%.176 e. Ischemia i angina post-infarct Angina sau ischemia recurent sau reinfarctizarea n faza precoce post-infarct, urmnd unei trombolize cu succes sau unei angioplastii, este o indicaie absolut pentru o angiografie coronarian n urgena i, dac e indicat, angioplastie sau revascularizare chirurgical. Dei analizele mai multor trialuri au identificat prezena permeabilitii vasului responsabil de infarct ca un bun marcr prognostic pe termen lung, nu s-a demonstrat ca benefic angioplastia tardiv avnd ca unic scop restaurarea fluxului coronarian. n studiul OAT, angioplastia arterei nchise responsabile de infarct, n zilele 3 pn la 28 dup evenimentul acut, efectuat la 2166 de pacieni stabili (fr durere toracic sau semne de ischemie miocardic persistent), nu a redus mortalitatea, rata de reinfarctizare sau incidena insuficienei cardiace, i a fost asociat cu un exces de reinfarctizare n cursul celor 4 ani de urmrire.24 Revascularizarea chirurgical prin pontaj aorto-coronarian poate fi indicat dac simptomele nu sunt controlate de alte metode sau dac angiografia coronarian arat leziuni cum ar fi stenoza de TC sau boal de trei vase cu disfuncie sistolic VS.
F. EVALUAREA RISCULUI 1. Indicaii i planificare Mai multe scoruri de risc au fost dezvoltate pe baza unor parametri uor identificabili n faza acut anterior reperfuziei.
20,21,180
Dup tratamentul de reperfuzie, sunt importante
identificarea pacienilor la risc de a dezvolta evenimente ulterioare cum ar fi reinfarctizare
48
sau deces, i intervenia cu scopul de a preveni aceste evenimente. Deoarece riscul evenimentelor scade cu timpul, evaluarea precoce a riscului este indicat. Dac nu a fost evaluat prin ventriculografie in faza acut a infarctului, dimensiunea zonei de infarct i funcia VS n repaus trebuiesc evaluate ecocardiografic n primele 24-48 de ore.
Planificarea investigaiilor ulterioare depinde de posibilitile tehnice locale i de faptul dac a beneficiat de angiografie i angioplastie. Avnd n vedere utlizarea crescut a angioplastiei primare, evaluarea riscului nainte de externare a devenit mai puin important din moment ce se poate presupune ca leziunea coronarian responsabil de infarct a fost tratat i c prezena sau absena altor leziuni semnificative a fost deja evaluat. Dac n ciuda angiografiei efectuate n faza acut exist ndoieli legate de prezena unei posibile ischemii inductibile n zona infarctat sau neinfarctat, un test de efort (pe biciclet sau covor rulant) sau evaluare imagistic de stres (folosind scintigrafie, ecocardiografie, RMN) este indicat n extern n urmtoarele 4-6 sptmni (tabelul 20). Avantajele relative sau dezavantajele testelor de stres la pacientii post-STEMI nu sunt bine stabilite. Dac principala ngrijorare este riscul aritmic, studii electrofiziologice suplimentare pot fi necesare naintea externarii (vezi mai jos). Toi pacienii necesit un bilan al marcrilor de risc metabolic incluznd colesterolul total, LDL colesterolul, HDL colesterolul, trigliceridele i glicemie plasmatic, ct i funcia renal. S-a demonstrat c nivelul mediu al lipidelor variaz puin n primele 4 zile dupa un sindrom coronarian acut i poate fi folosit pentru deciziile terapeutice ulterioare.181
2. Evaluarea viabilitii miocardice Disfuncia VS dup STEMI poate fi secundar necrozei, siderrii miocardului viabil persistent n zona infarctat, hibernrii miocardului viabil, sau unei combinaii ale celor trei.
181b
Siderarea simpl recupereaz n mod obinuit n 2 sptmni dup leziunea
ischemic acut, dac reperfuzia a fost realizat, dar, dac episoade ischemice persist, siderarea recurent se poate transforma n hibernare i necesit revascularizare pentru recuperarea funciei. Aceste concepte au o mare importan la pacientul cu disfuncie sistolic VS sever secundar unui STEMI atunci cnd este evaluat necesitatea revascularizrii n vederea ameliorrii funciei cardiace. Mai multe tehnici diagnostice pot detecta miocardul viabil. Dintre acestea, scintigrafia miocardic de perfuzie convenional (cu thallium 201 sau technetium 99m) sau ecocardiografia de stres (de obicei cu dobutamin) sunt cele mai larg rspndite, n timp ce RMN-ul i PET-scanul sunt mai puin disponibile.
49
[Tabelul 20] Tabelul 20. Evaluri imagistice: momentul efecturii lor i utilitatea lor La prezentare n primele 48 de ore nainte externare Ecografie repaus de Dac este necesar Pentru pentru diagnostic evaluarea Pentru funcia VS, sau dup
funciei ventriculare insuficien stngi i cutarea de cardiac, trombi intracardiaci oc sau
suflu nou aprut Pentru ischemie
ECG de stres Scintigrafie perfuzie de stres de
Pentru viabilitate i ischemie, dimensiunea infarctului
Ecografie de stres
Pentru viabilitate i ischemie
PET (repaus) RMN (repaus,
Pentru viabilitate Pentru funcia VS, dimensiunea infarctului, viabilitate ischemie i
stres, cu substan de contrast)
PET = tomografie cu emisie de pozitroni RMN = rezonan magnetic nuclear VS = ventricul stng
3. Evaluarea riscului aritmic pentru prevenia MSC Prevenia primar (profilaxia) se refer la tratamentul unor indivizi care sunt la risc dar nu au prezentat niciodat aritmie ventricular amenintoare de via sau un episod de MSC. Pacienii fr aritmii simptomatice i cei la care fracia de ejecie VS este >40% sunt la un risc foarte sczut de MSC i nu necesit explorri suplimentare. Tratamentul profilactic nu este indicat n acest caz. Factorii care n plus de o fracie de ejecie VS sczut au fost artai a contribui la creterea riscului de MSC includ prezena de TV nesusinut, insuficiena cardiac simptomatic,
50
TV monomorf susinut inductibil la studiul electrofiziologic. Este important de subliniat faptul ca abilitatea clinicianului de a stratifica pacienii folosind marcri de risc alii dect cei menionai este relativ limitat din pricina absenei unor studii largi prospective. Dei alternana undelor T i alte tehnici ECG (variabilitatea/turbulena frecvenei cardiace, dispersia QT, sensibilitatea baroreflexa, potenialele tardive) pot fi utile, studii suplimentare sunt necesare pentru a clarifica suplimentar rolul acestora n evaluarea riscului de MSC n diferite situaii clinice.
G. REABILITARE CARDIAC I SFATURI LA EXTERNARE Reabilitarea are ca scop recuperarea unei viei ct mai normale posibil, inclusiv ntoarcerea la munc. Trebuie s ia n calcul factori fizici, psihologici i socio-economici. Reabilitarea ar trebui oferit pacienilor dup STEMI. Procesul de reabilitare ar trebui nceput ct de curnd posibil dup internare i continuat n sptmnile i lunile urmtoare. Programele de reabilitare ar trebui s fie multidisciplinare i s urmreasc reducerea factorilor de risc pentru boala cardiac ischemic (vezi seciunea H183). Programele de reabilitare la domiciliu sau la spital par a avea beneficii similare. 184 Detaliile programelor de reabilitare sunt discutate ntr-o lucrare publicat de grupul de lucru ESC despre reabilitarea cardiac i exerciiul fiziologic.185
1. Aspecte psihologice i socio-economice Anxietatea este aproape inevitabil, att la pacieni ct i la anturaj, astfel nct comunicarea explicaiilor adecvate cu privire la boal i o atitudine reconfortant sunt de mare importan. Este de asemenea necesar s se previn asupra strilor de iritabilitate i depresie ce survin frecvent la ntoarcerea acas. Negarea bolii este de asemenea frecvent; dei n faza acut poate avea un efect protectiv, face dificil acceptarea ulterioar a diagnosticului. Studii largi au artat rolul factorilor psihosociali ca factori de prognostic n boala cardiovascular,186 cu nivelul de eviden cel mai ridicat n ceea ce privete depresia post-infarct ca factor negativ. Cu toate acestea, nu este nc clar dac depresia este un factor de risc independent (dupa ajustare n funcie de factorii de risc convenionali), i nu sunt nc dovezi c tratamentul specific viznd aceti factori mbuntete prognosticul.187,188 Problema ntoarcerii la munc si reluarea activitilor cotidiene ar trebui discutate anterior externrii.
51
2. Sfaturi pentru modul de via Cauzele posibile ale bolii coronariene ar trebui discutate cu pacienii i partenerii lor n timpul spitalizrii, i oferirea unor sfaturi individualizate adaptate cu privire la un regim dietetic sntos, controlul greutii, fumat i exerciiu fizic (vezi seciunea H).183 3. Activitatea fizic Toi pacienii ar trebui s primeasc sfaturi cu privire la activitatea fizic n funcie de gradul lor de recuperare dup evenimentul acut, lund n considerare vrsta lor, nivelul activitii lor fizice anterior infarctului i limitrile lor fizice. n cazuri selecionate poate fi de ajutor o evluare printr-un test de efort, care nu numai c va oferi informaii clinice utile dar poate i re-asigura un pacient anxios. O meta-analiz a programelor de reabilitare efectuat n epoca anterioar reperfuziei miocardice care includea exerciiul fizic, sugera o reducere semnificativ a mortalitii,189 rezultat recent confirmat de o alt meta-analiz cuprinznd studii efectuate pn n 2003.190
H. PREVENIA SECUNDAR. Boala cardiaca ischemic este o boal cronic i pacienii care au recuperat dup un STEMI sunt la risc nalt pentru noi evenimente coronariene i moarte prematur. Opt pn la 10% din pacienii sechelari de infarct prezint un infarct recurent n primul an dup externare, general. Mai multe intervenii bazate pe dovezi pot mbunti prognosticul. Dei gestiunea pe termen lung a acestui larg grup de pacieni va fi responsabilitatea medicului de familie i generalist, aceste intervenii vor avea o ans mai mare de a fi implementate dac sunt iniiate n timpul spitalizrii. n plus, modificrile stilului de via ar trebui explicate i propuse pacientului naintea externrii. Cu toate acestea, obiceiurile de o via nu sunt uor de schimbat, i implementarea i urmrirea n timp a acestor schimbri sunt o misiune pe termen lung. Din acest punct de vedere, o colaborare apropiat ntre cardiolog i medicul generalist este extrem de important. Recomandrile sunt redate n tabelurile 21 i 22.
191
i mortalitatea dupa externare rmne mult mai mare dect n populaia
1. ncetarea fumatului Pacienii neselecionai prezentnd un sindrom coronarian acut care fumeaz au un risc de 2 ori mai mare de a se prezenta cu un STEMI fat de cei nefumtori,
192
indicnd un
puternic efect protrombotic al fumatului. Dovezile din studii observaionale arat c cei care opresc fumatul au o mortalitate mai redus cu cel puin o treime n urmtorul an, n comparaie cu cei care continu s fumeze.193 Opritul fumatului este probabil una din cele
52
mai eficace msuri de prevenie secundar i mult energie trebuie dedicat acestui scop. Pacienii nu fumeaza n faza acut a STEMI i perioada de convalescen este momentul ideal pentru personalul medical specializat de a interveni n ajutarea sevrajului tabagic. Cu toate acestea, reluarea fumatului este frecvent odat cu ntoarcerea la domiciliu, i necesit un suport continuu i sfaturi n timpul reabilitrii. Tratamentul substitutiv nicotinic, bupropione i antidepresivele pot fi utile.183 Patch-urile cu nicotin pot fi folosite n siguran n sindroamele coronariene acute.
194
Un studiu randomizat a demonstrat
eficacitatea programului ghidat de asistent.195 Un protocol de ncetare a fumatului ar trebui adoptat n fiecare spital.
2. Dieta, suplimente dietetice i controlul ponderal Dovezi provenind din analiza unor studii randomizate asupra alimentaiei n prevenia secundar au fost recent publicate.196 Ghidurile actuale de prevenie183 recomand (i) consumul unei game variate de alimente; (ii) ajustarea aportului caloric cu scopul de a evita greutatea excesiv; (iii) consumul crescut de fructe i legume, cereale integrale, pete (n special cel uleios), carne alb, i produse degresate; (iv) nlocuirea grsimilor saturate i trans cu grsimi mononesaturate i polinesaturate din legume i surse marine, i reducerea grsimilor la <30% din aportul caloric total, din care mai puin de o treime ar trebui s fie saturate; (v) reducerea aportului de sare dac tensiunea arterial este crescut. Multe alimente semi-preparate i preparate au un coninut bogat n sare i grsimi de o calitate indoielnic. Nu exist dovezi cu privire la folosirea unor suplimente nutritive anti-oxidante, unor diete cu index glicemic sczut sau terapii de scdere a homocisteinemiei dup STEMI. Rolul suplimentelor cu acizi grai omega 3 n prevenia secundar este nc neclar.183 n singurul studiu randomizat efectuat la pacieni post-infarct miocardic, trialul GISSI prevenzione, s-a aratat ca 1 g de ulei de pete suplimentar unei diete mediteraneene reduce semnificativ mortalitatea total i cardiovascular.197 Cu toate acestea o meta-analiz ce a inclus studiul GISSI prevenzione nu a artat nici un efect asupra mortalitii sau evenimentelor cardiovasculare.198 Obezitatea este o problem n cretere la pacienii cu STEMI. Cel puin o treime din femeile europeene i unul din patru barbai cu sindroame coronariene acute, cu vrst sub 65 de ani, au un indice de mas corporal IMC, de peste 30 kg/m2.199 Ghidurile actuale ESC183 definesc un IMC sub 25 kg/m2 ca fiind optim i recomand scderea n greutate atunci cnd IMC depete 30 kg/m2 sau atunci cnd circumferina abdominal este >102/88 cm (brbai/femei), deoarece scderea n greutate poate ameliora
53
muli din factorii de risc legai de obezitate. Cu toate acestea nu s-a demonstrat c scderea n greutate per se reduce mortalitatea.
[Tabelul 21] Tabelul 21. Tratamentul medical pe termen lung dup STEMI Recomandri Clas Nivel
Antiagregante/anticoagulante Aspirin tot restul vieii (75-100 mg zilnic) pentru toi pacienii fr alergie Clopidogrel (75 mg zilnic) timp de 12 luni pentru toi pacienii, indiferent de tratamentul fazei acute Clopidogrel (75 mg zilnic) la toi pacienii cu contraindicaie la aspirin Anticoagulant oral cu INR ntre 2 i 3 la pacienii cu intoleran la aspirin i clopidogrel Anticoagulant oral la valoarea recomandat a INR-ului n funcie de indicaia clinic (FA, tromboz de VS, valv mecanic) Anticoagulant oral (cu INR ntre 2 i 3) n plus de aspirin n doze mici (75-100 mg) pacienilor cu risc nalt de accident tromboembolic Anticoagulant oral n plus de aspirin i clopidogrel (implantare recent de stent pe lng indicaia anticoagulrii orale) Anticoagulant oral n plus de aspirin sau clopidogrel (implantare recent de stent pe lng indicaia anticoagulrii orale si risc hemoragic crescut) IIb C IIb C IIa B I A IIa B IIa I C B I A
Beta-blocante Beta-blocante orale tuturor pacienilor care tolereaz medicaia i fr contraindicaii, indiferent de valorile TA sau a funciei VS I A
IEC i BRA IEC ar trebui administrai tuturor pacienilor fr contraindicaie, indiferent de valorile TA sau a funciei VS BRA ar trebui administrai tuturor pacienilor fr contraindicaie, care nu tolereaz IEC, indiferent de valorile TA sau a funciei VS IIa C IIa A
Statine
54
Statinele trebuie administrate ct de repede posibil tuturor pacienilor fr contraindicaii, indiferent de valorile colesterolului, cu scopul de a obine un LDL colesterol sub 100 mg/dl (2.5 mmol/l) (vezi de asemenea tabelul 22) I A
Imunizarea pentru influenza Tuturor pacienilor I B
3. Activitatea fizic Exerciiul terapeutic a fost mult timp folosit n scopuri de reabilitare n urma unui STEMI, i beneficiul exerciiului fizic regulat a fost bine stabilit la pacienii cu boal cardiac ischemic stabil. Patru mecanisme sunt considerate ca fiind mediatori importani n reducerea incidenei evenimentelor cardiace: (i) ameliorarea funciei endoteliale; (ii) reducerea progresiei leziunilor coronariene; (iii) reducerea riscului trombogenic; (iv) ameliorarea circulaiei colaterale. ntr-o meta-analiz larg, antrenamentul fizic ca parte din programul de reabilitare coronarian, a fost asociat cu o reducere de 26% a mortalitii cardiace la pacienii cu boal cardiac ischemic.200 Trebuie apreciat c pe lng efectul benefic asupra mortalitii, exerciiul fizic de reabilitare are i alte efecte benefice. Capacitatea de efort, tolerana cardio-respitatorie la efort i perceptia unei stri de bine au fost de asemenea ameliorate, cel puin n timpul perioadei de antrenament, chiar la pacienii vrstnici. Treizeci de minute de exerciiu fizic de intensitate moderat, aerob, cel puin de 5 ori pe sptmn, sunt recomandate.183 Fiecare cretere cu un stadiu al capacitii de efort este asociat cu o reducere a riscului de mortalitate de toate cauzele de 8-14%.
4. Tratamentul antiagregant i anticoagulant Meta-analiza The Antiplatelet Trialist Collaboration201 a artat o reducere de 25% a reinfarctizrii i decesului la pacienii post-infarct. n trialurile analizate, dozele de aspirin au variat ntre 75 i 325 mg zilnic. Exist dovezi c dozele mici sunt eficace i cu mai puine efecte secundare.201 Studiile clinice folosind anticoagulant oral (antagonist de vitamina K) la pacieni post-infarct, efectuate naintea folosirii aspirinei pe scar larg, au artat un efect benefic n prevenia reinfarctizrii i a decesului.202,203 Aspirina poate fi nlocuit cu anticoagulante orale la INR-ul recomandat n funcie de patologia asociat (ex: fibrilaie atrial, tromb de ventricul stng, valve mecanice). ntr-o meta-analiz larg pe pacieni cu sindrom coronarian acut urmrii timp de 5 ani (incluznd peste 10000 de
55
pacieni cu infarct), combinaia de aspirin cu anticoagulare oral la un INR ntre 2 i 3 a prevenit 3 evenimente adverse majore i a cauzat o hemoragie major, la 100 de pacieni tratai, n comparaie cu aspirina folosit singur.204 Aceast combinaie pare a fi rezonabil n tratamentul supravieuitorilor unui STEMI care sunt la risc nalt tromboembolic. La unii pacieni, exist indicaie pentru o dubla antiagregare i tratament anticoagulant oral (ex: implantare de stent i FA). n absena unor studii prospective randomizate, nici o recomandare ferm nu poate fi fcut.205-207 Tripla terapie pare a avea un raport risc/beneficiu acceptabil atta timp ct coterapia cu clopidogrel este pe termen scurt i riscul de sngerare este sczut.205,206 Anticoagulantele orale mpreun cu o terapie cu clopidogrel pe termen scurt poate fi o alternativ la pacienii cu risc mai mare de sngerare.205 Cel mai important, stenturile farmacologic active ar trebui evitate la pacienii care necesit anticoagulare oral. [Tabelul 22] Tabelul 22. Gestionarea pe termen lung a factorilor de risc specific coronarieni i a disfunciei VS Recomandri ntreruperea fumatului Evaluarea strii fumatului i sfaturi pentru oprirea fumatului i evitarea fumatului pasiv, oferite la fiecare consultaie Bupropione i tratament substitutiv nicotinic pacienilor ce continu s fumeze Antidepresive Activitate fizic Exerciiu fizic de intensitate moderat, aerob, cu test de efort prealabil, cel puin de 5 ori pe sptmn Programe de reabilitare cardiac cu supraveghere medical pentru pacienii la risc nalt Gestionarea diabetului Modificarea stiului de via i tratament farmacologic pentru obinerea unei HbA1c sub 6.5% Modificri intensive ale celorlali factori de risc (hipertensiune, obezitate, dislipidemie) Coordonarea cu un medic diabetolog Diet i scdere n greutate Scderea n greutate se recomand pentru un IMC peste 30 kg/m2 i cnd circumferina abdominal este peste 102/88 cm (brbai/femei) I B I I B C I B I B I B I I IIa B B C Clas Nivel
56
Diet hiposodat i srac n grsimi saturate, i aport regulat de fructe, legume i pete Consum crescut de acizi grai omega 3 Suplimentare cu 1 g de ulei de pete la pacienii cu aport sczut de grsime de pete Consumul moderat de alcool nu trebuie descurajat Controlul tensiunii arteriale Modificri ale stilului de via i tratament farmacologic pentru a obine TA sub 130/80 mmHg Controlul lipidic Statine tuturor pacienilor fr contraindicaie, indiferent de nivelurile I A IIa I B B I IIb B B
colesterolului, debutate ct de curnd posibil, pentru a obine un LDL colesterol sub 100 mg/dl (2.5 mmol/l) Reducerea suplimentar a LDL colesterol sub 80 mg/dl (2.0 mmol/l) ar trebui luat n considerare la pacienii la risc nalt Modifcri accentuate ale stilului de via dac trigliceridele sunt peste 150 mg/dl (1.7 mmol/l) i/sau HDL colesterolul este sub 40 mg/dl (1.0 mmol/l) Suplimente de fibrai si acizi grai omega 3 ar trebui luate n considerare la pacienii care nu tolereaz statinele, n special dac trigliceridele sunt peste 150 mg/dl (1.7 mmol/l) i/sau HDL colesterolul este sub 40 mg/dl (1.0 mmol/l) Gestionarea insuficienei cardiace i a disfunciei de VS Beta-blocante orale tuturor pacienilor fr contraindicaie IEC tuturor pacienilor fr contraindicaie BRA (valsartan) tuturor pacienilor fr contraindicaie care nu tolereaz IEC Antagoniti de aldosteron dac FE este sub 40% i exist semne de insuficien cardiac sau diabet, dac creatinina este sub 2.5 mg/dl la brbai i sub 2.0 mg/dl al femei i potasiul este sub 5.0 mmol/l Terapie de resincronizare cardiac la pacienii cu FE sub 35% i durat a complexului QRS peste 120 ms care rmn in clasa NYHA III-IV n ciuda unui tratament medical optimal, atunci cnd se poate exclude siderarea miocardic Prevenia morii subite cardiace Defibrilator cardiac implantabil dac FE < 30-40% i clasa NYHA este II sau III, la minim 40 de zile dup STEMI Defibrilator cardiac implantabil dac FE < 30-35% i clasa NYHA este I la minim 40 de zile dup STEMI IIa B I A I A I B I I I A A B IIa B I B IIa A I A
57
Anticoagulantele orale pot fi luate n considerare la pacienii care nu tolereaz aspirina sau clopidogrelul. Clopidogrelul (administrat suplimentar aspirinei timp de 3-12 luni, medie la 9 luni) a fost studiat n prevenia secundar la 12562 de pacienti dupa un sindrom coronarian acut fr supradenivelare persistent de segment ST.208 S-a constatat o scdere de 20% a riscului relativ n ceea ce privete obiectivul compozit de deces din cauze cardio-vasculare, infarct miocardic non-fatal, sau AVC la 12 luni. Cu toate acestea, a fost un numr semnificativ mai mare de hemoragii n grupul tratat cu clopidogrel, dei episoadele hemoragice amenintoare de via sau AVC-urile hemoragice au avut o inciden similar n cele 2 grupuri. Utilizarea clopidogrelului pentru angioplastia primara i n asociere cu terapia fibrinolitic a fost descris mai sus (vezi terapia de reperfuzie seciunea D.1.). Durata optim a tratamentului cu clopidogrel dupa STEMI nu a fost determinat. Lund n considerare efectul pe termen lung al clopidogrelului la pacienii dupa un sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST din trialul CURE i lund n considerare recomandrile actuale pentru pacienii non-STEMI,2 un tratament de 12 luni este recomandat, indiferent de implantarea sau nu a unui stent.50,208 Pacienii care au primit un stent farmacologic activ pot necesita o durat mai lung de tratament tienopiridinic, dei aceast problema nc nu a fost clarificat de studii specifice.
5. Beta-blocantele Mai multe trialuri i meta-analize au demonstrat c beta-blocantele reduc mortalitatea i reinfarctizarea cu 20-25% la pacienii ce au recuperat dupa un infarct. Majoritatea trialurilor au fost efectuate naintea erei reperfuziei. O meta-analiz a 82 de trialuri randomizate ofera dovezi puternice n favoarea folosirii pe termen lung a beta-blocantelor pentru reducerea mortalitii i morbiditii dup STEMI chiar i n condiiile coadministrrii de IEC.141 Reducerea semnificativ a mortalitii observat sub betablocante n insuficiena cardiac n general sprijin n plus utilizarea lor dup STEMI. Dovezi din toate studiile disponibile sugereaz ca beta-blocantele ar trebui folosite pe termen nedefinit la toi pacienii care au recuperat dupa un STEMI i care nu prezint contraindicaie.141
6. Inhibitorii calcici Trialurile cu verapamil209 i diltiazem210 au sugerat c pot preveni reinfarctizarea i decesul. ntr-un trial de 874 de pacieni cu STEMI tratai cu fibrinoliza dar fr insuficien
58
cardiac, folosirea 6 luni a diltiazemului (300 mg/zi) a redus incidena interveniilor coronariene.211 Folosirea verapamilului i a diltiazemului poate fi adecvat cnd betablocantele sunt contraindicate, n special n bolile pulmonare obstructive. Pruden trebuie avut n prezena disfunciei de VS. Trialurile folosind dihidropiridinice au euat n a arta un beneficiu n termeni de ameliorare al prognosticului; acestea ar trebui folosite doar n cazul unor indicatii clinice clare cum ar fi HTA sau angina.145
7. Nitraii Nu exist dovad c nitraii orali sau transdermici amelioreaz prognosticul. Studiile ISIS4144 si GISSI-3143 au euat n a arta vreun beneficiu la 4-6 sptmni dup eveniment. Nitraii sunt n continuare prima linie de tratament n angina pectoral.
8. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei i blocanii de receptor al angiotensinei Mai multe trialuri au demonstrat ca IEC reduc mortalitatea dupa STEMI complicat cu disfuncie sistolic (FE <40%).212-215 Exist o indicaie n favoarea folosirii IEC la pacienii: care au prezentat insuficien cardiac n faza acut, chiar
dacasimptomele/semnele nu mai persist; care au o FE <40%; sau un scor de cinetic miocardic de >1.2, n absena contraindicaiilor. Aa cum s-a discutat mai sus, exist o indicaie pentru administrarea de IEC la toi pacienii cu STEMI chiar de la momentul internrii, n absena contraindicaiilor.143,144,216 Se opun acestei strategii terapeutice incidena crescut a hipotensiunii i insuficienei renale le cei care au primit IEC n faza acut, i slabul beneficiu al pacientilor avnd un risc relativ sczut, cum ar fi pacienii cu un infarct inferior limitat. n favoarea folosirii lor sunt observaiile provenind din studii pe populaii cu boal cardiovascular stabil dar fr disfuncie VS care au un beneficiu, incluznd reducerea mortalitii i a incidenei AVC-urilor.217-219 Folosirea IEC trebuie luat n considerare la toi pacienii cu ateroscleroz, dar, avnd n vedere efectele relativ modeste, utilizarea lor pe termen lung nu poate fi considerat ca obligatorie la pacienii post-STEMI care sunt normotensivi, fr insuficien cardiac sau disfuncie sistolic de VS. Doua trialuri au evaluat BRA n contextul STEMI ca o alternativ la IEC: studiul OPTIMAAL cu losartan (50mg) a euat n a demonstra superioritate sau non-inferioritate fa de captopril (50 mg x3/zi).220 Studiul VALIANT a comparat valsartan singur (160 mg x2/zi), doza maxim de captopril (50 mg x3/zi) i asocierea celor dou (valsartan - 80 mg x2/zi i captopril - 50 mg x3/zi). Mortalitatea a fost similar n cele 3 grupuri, dar
59
ntreruperea tratamentului a fost mai frecvent n grupurile primind captopril.221 n concluzie, valsartanul folosit n dozele din studiu reprezint o alternativ la IEC la pacienii care nu tolereaz IEC i au semne clinice de insuficien cardiac sau/i o FE < 40%.
9. Blocada aldosteronului Studiul EPHESUS a randomizat 6642 de pacieni post-STEMI cu disfuncie sistolic de VS (FE <=40%) i insuficien cardiac sau diabet, la un tratament cu eplerenone, un blocant selectiv al receptorului de aldosteron, sau placebo. Dup o urmrire n medie de 16 luni, s-a constatat o reducere relativ de 15% a mortalitii totale i o reducere de 13% a criteriului compus din deces i spitalizare pentru evenimente cardiovasculare.222 Cu toate acestea, hiperkaliemia a fost mai frecvent n grupul primind eplerenone. Rezultatele sugereaz c blocarea aldosteronului poate fi luat n considerare la pacienii post-STEMI cu FE <40% i insuficien cardiac sau diabet, atta timp ct creatinina este <2.5 mg/dl la barbai i <2.0 mg/dl la femei, iar kaliemia este <5mEq/l. Controlul de rutin al nivelului seric al potasiului este obligatoriu i trebuie s fie cu att mai riguros n caz de asociere a altor medicaii economisitoare de potasiu.
10. Controlul tensiunii arteriale Conform ghidurilor ESC pentru gestiunea hipertensiunii arteriale, obiectivul este obinerea unei tensiuni arteriale <130/80 mmHg la pacienii cu AVC, infarct miocardic, boal renal i diabet.223 Farmacoterapia recomandat post-STEMI (beta-blocante, IEC, BRA) va ajuta obinerii acestui obiectiv, n adiie cu modificrile stilului de via, respectnd activitatea fizic i pierderea ponderal. Farmacoterapie adiional poate fi necesar.
11. Gestiunea diabetului Tulburrile metabolismului glucidic sunt frecvente la pacienii cu boal coronarian i trebuie cutate n mod activ. Din moment ce un test de toleran la glucoz anormal este un factor de risc semnificativ pentru apariia unor evenimente cardiovasculare ulterioare unui infarct miocardic,224 este important testarea toleranei nainte sau imediat dupa externare.225 La pacienii cu diabet diagnosticat, obiectivul este de a atinge o HbA1c < 6.5%. Aceasta necesit modificri importante ale stilului de via (diet, activitate fizic, pierdere ponderal), de obicei n adiie farmacoterapiei. Coordonarea cu un medic diabetolog este recomandat. La pacieni cu glicemii a jeun anormale sau toleran alterat la glucoz, sunt indicate actualmente doar modificrile stilului de via.225
60
12. Interveniile asupra profilului lipidic Mai multe trialuri au demonstrat fr echivoc beneficiile folosirii pe termen lung a statinelor n prevenia unor noi accidente ischemice i a mortalitii la pacienii cu boal cardiac ischemic. Obiectivele int stabilite de the Fourth Joint Task Force of the ESC and other societies la pacienii dupa infarct sunt: colesterol total 175 mg/dl (4.5 mmol/l), cu un obiectiv secundar de 155 mg/dl (4.0 mmol/l) dac este realizabil, i pentru LDL cholesterol 100 mg/dl (2.5 mmol/l) cu un obiectiv secundar de 80 mg/dl (2.0 mmol/l), dac este realizabil.183 Dei tratamentul farmacologic este foarte eficient n tratamentul dislipidemiei din boala cardiac, dieta rmne n continuare necesar la toi pacienii cu boal coronarian. Cele mai recente controverse privind tratamentul hipo-lipemiant au fost concentrate asupra strategiilor intensive vs. terapie hipo-lipemiant standard. O metaanaliz recent a studiilor randomizate ce au comparat diferitele intensiti ale terapiei cu statine a identificat 7 astfel de studii, cu un total de 29395 de pacieni cu boal cardiac ischemic.226 Comparativ cu regimurile de statin mai puin intensive, regimurile mai intensive reduc suplimentar nivelurile de LDL colesterol i reduc riscul de infarct miocardic i de AVC. Dei nu s-a observat nici un efect pe mortalitate la pacienii cu boal cardiac ischemic cronic [odds ratio (OR) 0.96, interval de ncredere (CI) 95% 0.801.14], mortalitatea de toate cauzele a fost redus la pacienii cu sindrom coronarian acut, secundar regimului intensiv cu statine (OR 0.75; CI 0.61-0.93). Toate cele 7 trialuri au raportat evenimentele n funcie de braul randomizat mai degrab dect n funcie de nivelul de LDL colesterol atins. Aproximativ jumtate din pacienii tratai cu regimuri mai intensive cu statine nu au atins nivelul int pentru LDL colesterol sub 80 mg/dl (2.0 mmol/l), i nici unul dintre trialuri nu a testat terapii combinate. Analiza sprijin folosirea unor regimuri mai intensive cu statin la pacienii cu boal coronarian documentat. Dovezile sunt insuficiente cu privire la tratarea pn la atingerea anumitor niveluri int de LDL colesterol, folosind terapii hipo-lipemiante combinate pentru a obine aceste niveluri. La pacienii cu intoleran la statine sau cu contraindicaie, pot fi luate n considerare alte terapii hipolipemiante. ntr-un studiu folosind gemfibrozil (un fibrat),227 pacienii cu niveluri ale HDL colesterol <40 mg/dl (1.04 mmol/l) dar cu LDL colesterol <140 mg/dl (3.6 mmol/l) i trigliceride <300 mg/dl (7.7 mmol/l) i cu antecedent de infarct, au beneficiat de pe urma gemfibrozil, cu o scadere de 24% a obiectivului combinat de deces secundar unei boli coronariene, infarct non-fatal i AVC. In studiul BIP, administrarea bezafibrate-ului la pacieni cu antecedent de infarct sau angin stabil i cu HDL colesterol sczut [< 45 mg/dl (1.2 mmol/l)] a fost asociat cu o scadere nesemnificativ de 7.3% a
61
incidenei re-infarctizrii fatale sau non-fatale sau a MSC. Un beneficiu mai important a fost vzut pentru acest obiectiv la pacienii cu niveluri bazale nalte ale trigliceridelor.228 Ezetimibe, un produs care reduce absorbia intestinal a colesterolului, scade LDL colesterolul (i proteina C reactiva), dar nu exist dovezi clinice care s sprijine folosirea sa curent la supravieuitorii unui STEMI.
13. Vaccinare pentru influenza Imunizarea pentru influenza este indicat la toi pacienii cu boal coronarian i deci i la cei care au supravieuit unui STEMI.229,230
14. Terapia de resincronizare cardiac La pacienii suferind de insuficien cardiac, ce rmn simptomatici n clasele III i IV NYHA n ciuda unei terapii medicale optimale, cu o FE <35%, dilataie de VS, ritm sinusal i complexe QRS largi (120 ms), terapia de resincronizare cardiac (CRT) este o opiune terapeutic acceptabil, n cazul n care se estimeaz o supravieuire de minim un an ntr-o clasa funcionala rezonabil.137 Pacienii pot fi evaluai n vederea CRT ori de cate ori siderarea de miocard viabil poate fi exclusa.
15. Implantarea profilactic de defibrilator cardiac implantabil DCI-ul este unicul tratament antiaritmic specific dovedit a fi eficace n reducerea riscului de MSC i a mortalitii globale. Terapia preventiv folosind DCI a fost artat a reduce riscul de MSC la dou grupuri de pacieni: (I) pacieni cu FE <40% i care au TV nesusinute spontane i TV sustinuta monomorfa inductibil de studiul electrofiziologic231 i (ii) pacienii cu FE <30% secundar unui infarct miocardic survenit cu cel puin 40 de zile n urm, atunci cnd se afl n clas funcional II sau III NYHA.176,232-234 Avnd n vedere cele de mai sus, terapia cu DCI dup STEMI este rezonabil la pacienii cu FE <=30% pn la 35% i care se prezint n clas funcional I NYHA sub tratament medical optimal. n general, implantarea unui DCI ar trebui decalat la minim 40 de zile dup evenimentul acut. Evaluarea necesitii unui DCI i implantarea trebuiesc decalate la minim 3 luni dup procedura de revascularizare, pentru a oferi funciei ventriculare timpul necesar recuperrii. Tratamentul medical antiaritmic nu este indicat pentru reducerea mortalitii.
62
I. LOGISTICA INGRIJIRILOR 1. Ingrijirea pre-spitaliceasca a. Intarzierea datorat pacientului Perioada cea mai critic din evoluia unui STEMI este faza foarte precoce, la debut, cnd pacientul prezint frecvent durere intens i este la risc pentru stop cardiac. Mai mult, cu ct anumite terapii sunt administrate mai precoce respectiv terapia de reperfuzie, cu att efectul benefic este mai mare (time is muscle). Da, n general trece o or sau mai mult pn la solicitarea asistenei medicale. Pacienii vrstnici, femeile, diabeticii i pacienii cu insuficien cardiac congestiv sunt la risc de a ntrzia solicitarea ajutorului medical. Oferirea informaiilor necesare pacientului i familiei sale privind simptomele bolii coronariene i ale infarctului, i cum ar trebui s reacioneze n cazul apariiei lor, ar trebui s fac parte din ngrijirea fireasc a pacienilor suferind de boal cardiac ischemic. Beneficiul educaiei publicului general n a reduce timpul de ntrziere datorat pacientului este nesigur. Publicul trebuie mcar s fie contient de cum poate apela ambulana. b. Sistemul medical de urgene Un sistem de urgene cu un numr telefonic de apelare unic doar pentru urgenele medicale este important pentru a evita ntrzieri suplimentare.235 Dispecerii au grade variabile de pregtire medical. O tele-consultaie cu un centru de referin cardiologic ar fi ideal dar este disponibil ntr-un numr limitat de ri. Un protocol scris de gestiune a acestei patologii, adus la zi i distribuit, este extrem de important.236 Dei folosirea sistemului medical de urgene scade timpul necesar prezentrii,237 acest sistem este sub-folosit238 n numeroase ri. c. Educaia medical a publicului n resuscitarea cardio-respiratorie Serviciul de ambulan (elicopterul) are un rol critic n gestiunea STEMI,239 i ar trebui privit nu doar ca un mod de transport ci i ca un loc de diagnostic precoce, triaj i tratament.240 Ambulanele ar trebui s fie capabile s ajung la pacienii cu dureri toracice n maximum 15 minute de la efectuarea apelului telefonic. Calitatea ngrijirilor oferite depinde de nivelul de pregtire al personalului implicat. La un nivel foarte simplu, ntregul personal al ambulanei ar trebui pregtit pentru recunoaterea simptomelor unui STEMI, administrarea de oxigen, ameliorarea durerii i oferirea manevrelor de resuscitare de BLS la nevoie. Toate ambulanele de urgen (elicoptere) ar trebui echipate cu aparate de ECG cu 12 derivaii i defibrilatoare, i cel puin o persoan din echip ar trebui s fie antrenat n efectuarea manevrelor de ALS. Echipajul ambulanei ar trebui s fie capabil s recunoasc un ECG diagnostic i s l interpreteze sau s l transmit astfel nct acesta s poata fi evaluat de un personal
63
experimentat dintr-o unitate de terapie intensiv cardiac sau de altundeva.nregistrarea unui ECG anterior internrii poate accelera semnificativ gestiunea tratamentului241,242 i crete semnificativ probabilitatea terapiei de reperfuzie.243,244 Ambulanele cu medici, disponibile doar n anumite ri, pot oferi servicii diagnostice i terapeutice mai avansate, incluznd adiminstrarea de opioizi i de fibrinoliza. Avnd n vedere c administrarea tromboliticelor pre-spital este cea mai eficace metod de scurtare a intervalelor de timp pentru acest tip de terapie de reperfuzie,245 pregtirea personalului para-medical pentru a asuma aceste funcii este recomandat.246 n anumite regiuni, sisteme de ambulan aeriene pot ameliora semnificativ intervalele de timp si prognosticul.247 e. Reele Aa cum este indicat mai sus, implementarea unei reele de spitale conectate printr-un sistem eficient de ambulane (elicopter) i folosind un protocol comun este cheia unei gestiuni optime a pacienilor cu STEMI. Cu o astfel de reea implementat, intervalele de timp int ar trebui s fie: <10 min pentru transmiterea ECG-ului; <5 min pentru tele-consultaie; <30min de la ajungerea ambulanei i demararea tratamentului trombolitic; i <120min de la ajungerea ambulanei pn la prima inflaie a balonului intra-coronarian. Calitatea ngrijirii, folosirea terapiei de reperfuzie adecvate, intervalele de timp, i evoluia pacientului ar trebui msurate comparativ la intervale regulate de timp pentru a permite luarea msurilor adecvate pentru mbuntirea sistemului. f. Medicii generaliti n multe ri, medicii generaliti joac nc un rol important n ngrijirea precoce n STEMI. n aceste ri ei sunt deseori primii apelai de pacient. Dac rspund repede, pot fi foarte eficieni din moment ce cunosc pacienii la un nivel personal i pot efectua i interpreta ECG-ul, pot administra opioizi, pot suna ambulana i pot efectua defibrilare n cazurile necesare.242,248 n alte circumstane, consultaia cu un medic generalist este une din cauzele creterii intervalului de timp pre-spital.249,250 g. Procedurile de internare Procesarea pacienilor odat ajuni la spital trebuie s fie rapid, innd cont n mod particular de diagnostic i necesitatea administrrii de tromboliz sau a efecturii unei angioplastii primare dac este indicat. Candidaii pentru angioplastie primar trebuie admii direct n sala de cateterism, scurt-circuitnd camera de urgen i/sau terapia intensiv cardiac, n timp ce pacienii candidai la tromboliz trebuie tratai direct n camera de urgen.251
64
2. Unitatea de terapie intensiv cardiac (UTIC) Pacienii cu STEMI ar trebui internai n UTIC, dup terapia de reperfuzie, care este administrat n ambulan, n camer de urgen sau n laboratorul de cateterism. UTIC-ul ar trebui s fie echipat n mod adecvat i deservit de un personal specializat incluznd medici i asistente, avnd n vedere complexitatea crescnd a pacienilor din ce n ce mai vrstnici i mai bolnavi. a. Monitorizare non-invaziv Monitorizarea ECG pentru aritmii i variaii de segment ST ar trebui iniiat imediat la orice pacient suferind de STEMI. Aceasta ar trebui continuat cel putin 24 de ore. Monitorizarea ECG suplimentar pentru aritmii depinde de riscul evaluat i de posibilitile tehnice. Cnd un pacient prsete UTIC-ul, monitorizarea ritmului poate fi continuat, dac e necesar, prin telemetrie. O edere prelungit n UTIC este adecvat la pacienii cu insuficien cardiac persistent, oc, aritmii severe de faza acut, ntruct riscul unor evenimente ulterioare este nalt. b. Monitorizare invaziv Toate UTIC-urile ar trebui sa aibe posibilitatea logistic i aptitudinea personalului necesare unei monitorizri invaziv ale presiunilor arteriale sistemic i pulmonar. Monitorizarea presiunii arteriale sistemice ar trebui efectuat la pacienii aflai n oc cardiogenic. Cateterele arteriale pulmonare au fost folosite mult timp n UTIC la pacieni instabili hemodinamici. Cu toate acestea, studii recente252-254 nu au artat un beneficiu al folosirii acestora de rutin, asupra mortalitii sau duratei de edere la spital. O utilizare mai restrns este recomandat.
3. Perioada dupa externare Servicii de reabilitare multidisciplinar ar trebui sa fie disponibile i o urmarire a programului de prevenie secundar ar trebui organizat naintea externrii.
J. LIPSA DE DOVEZI Exist puin experient legat de folosirea angioplastiei primare la pacienii cu STEMI la mai mult de 12 ore de la debutul simtpomelor. Transportul pacienilor din comunitatea de provenien ntr-un centru capabil de angioplastie primar rmne o provocare. Chiar i n cele mai bune reele, muli pacieni sunt tratai prin angioplastie primar n afara ferestrei de timp recomandate. Nu se stie dac fibrinoliza pre-spital, n timpul transportului ctre un centru de angioplastie primar, la pacienii care se prezint devreme de la debutul simptomelor, ar putea fi benefic dac intervenia de angioplastie nu poate fi efectuat n
65
fereastra de timp recomandat. Cardiologii din spitalele regionale sunt nc nesiguri n legatur cu ce tratamente farmacologice ar trebui s debuteze nainte de transport. Un numr de pacieni necesit anticoagulare oral dup o angioplastie primar cu stent. Nu se tie dac asocierea aspirinei i/sau antagonitilor de ADP, cu cumarinice este eficace i sigura la toi pacienii, la fel cum necunoscut rmne i durata de recomandat a acestei asocieri. Studii randomizate la pacieni cu complicaii mecanice lipsesc.
K. PROCEDURILE GRUPULUI DE LUCRU Acest Grup de Lucru a fost creat de ESC n 2006. Membrii individuali au fost invitai s aduc la zi sectiunile ghidului din 2003 n domeniile lor de expertiz. Acestea au fost discutate la ntlnirile din Frankfurt 16 martie 2007 i 8 ianuarie 2008. Dup mai multe reviziuiri, documentul final a fost propus pentru aprobare n data de 19 august 2008, Comitetului de Ghiduri de Practic Medical. Asistena procesrii acestui document a fost oferit de Veronica Dean, Karine Piellard (ESC), Krista Bogaert, Anita Meuris i Roos Struyven (Universitatea din Leuven). Ghidurile au fost dezvoltate fr implicare din partea industriei. Recomandrile i ghidurile deseori nu au fost implementate n practic, i tratamente a cror slab utilitate a fost demonstrat continu s fie larg folosite. De exemplu, registre mari au demonstrat c aproximativ 30% din toi pacienii cu STEMI nu au beneficiat de terapia de reperfuzie.255-257 Este o mare nevoie de a continua educaia medical continu i de folosire a unui audit permanent pentru asigurarea implementrii ghidurilor. Grupurile de Lucru ar trebui s joace un rol activ n acest sens. Versiunea electronic a acestui document este disponibil n limba engley pe situl Societii Europeene de Cardiologie: www.escardio.org la seciunea Informaii tiinifice/Ghiduri.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. IV)/3.IX.2009 conine 68 de pagini. Preul: 13,60 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Vo l u m u l V Ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale

MINISTERUL SNTII

ANEXA
GHIDUL
PENTRU
MANAGEMENTUL
HIPERTENSIUNII
ARTERIALE
RESPONSABIL: Prof. Dr. Drago Vinereanu Preedinte Comisia de Cardiologie a Ministerului Sntii Grupul de lucru pentru managementul hipertensiunii arteriale al Societtii Europene de Hipertensiune (ESH) i al Societii Europene de Cardiologie (ESC) Autori: Giuseppe Mancia (Italia), Guy De Backer (Belgia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Renata Cifkova (Cehia), Robert Fagard (Belgia), Giuseppe Germano (Italia), Guido Grassi (Italia), Anthony M. Heagerty (Marea Britanie), Sverre E. Kjeldsen (Norvegia), Stephane Laurent (Frana), Krzysztof Narkiewicz (Polonia), Luis Ruilope (Spania), Andrzej Rynkiewicz (Polonia), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker Boudier (Olanda), Alberto Zanchetti (Italia) Comitetul pentru ghiduri al Societatii Europene de Cardiologie: Alec Vahanian (Frana), John Camm (Marea Britanie), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Christian Funck-Brentano (Frana), Irene Hellemans (Olanda), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania), Sigmund Silber (Germania), Michal Tendera (Polonia), Petr Widimsky (Cehia), Jos Luis Zamorano (Spania) Consiliul tiinific al Societatii Europene de Hipertensiune: Sverre E. Kjeldsen, Preedinte (Norvegia), Serap Erdine, Vice-Preedinte (Turcia), Krzysztof Narkiewicz, Secretar (Polonia), Wolfgang Kiowski, Trezorier (Elveia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore Ambrosioni (Italia), Renata Cifkova (Cehia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Robert Fagard (Belgia), Anthony M. Heagerty (Marea Britanie), Stephane Laurent (Frana), Lars H. Lindholm (Suedia), Giuseppe Mancia (Italia), Athanasios Manolis (Grecia), Peter M. Nilsson (Suedia), Josep Redon (Spania), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker Boudier (Olanda), Margus Viigimaa (Estonia) Supervizorii documentului: Gerasimos Filippatos (Grecia), Stamatis Adamopoulos (Grecia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore Ambrosioni (Italia), Vicente Bertomeu (Spania), Denis Clement (Belgia), Serap Erdine (Turcia), Csaba Farsang (Ungaria), Dan Gaita (Romnia), Wolfgang Kiowski (Elveia), Gregory Lip (Marea Britanie), Jean-Michel Mallion (Frana), Athanasios Manolis (Grecia), Peter M. Nilsson (Suedia), Eoin OBrien (Irlanda), Piotr Ponikowski (Polonia), Josep Redon (Spania), Frank Ruschitzka (Elveia), Juan Tamargo (Spania), Pieter van Zwieten (Olanda), Margus Viigimaa (Estonia), Bernard
Waeber (Elveia), Bryan Williams (Marea Britanie), Jos Luis Zamorano (Spania). Traducerea: Alina Pascale, Ileana Crciunescu, Corina Mirea, Rzvan Ticulescu, Sorin Giuc, Victor Iorga, Mihaela Slgean, sub coordonarea Grupului de Lucru de Hipertensiune Arterial Preedinte: Eduard Apetrei, secretar: Roxana Darabont
1. INTRODUCERE I OBIECTIVE Timp de civa ani, Societatea European de Hipertensiune (ESH) i Societatea European de Cardiologie (ESC) au decis sa nu elaboreze propriile lor ghiduri privind diagnosticul i tratamentul hipertensiunii arteriale, ci s susin ghidurile Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) i ale Societii Internaionale de Hipertensiune (ISH)1,2, adaptndu-le pentru a reflecta situaia din Euro-pa. Cu toate acestea, n 2003 s-a luat decizia de a publica ghiduri specifice ESH/ESC3, bazndu-se pe faptul c, deoarece ghidurile WHO/ISH se adreseaz unor tari care difer considerabil ca dezvoltare a sistemelor sanitare i disponibilitate a resurselor economice, aceste ghiduri conin recomandri diagnostice i terapeutice care nu sunt complet adecvate tarilor europene. in Europa, resursele sanitare permit adesea o evaluare diagnostic mai apro-fundat a riscului cardiovascular i a leziunilor organice ale pacienilor hipertensivi, precum i o palet mai vast a tratamentului antihipertensiv. Ghidurile ESH/ESC elaborate n 20033 au fost bine primite de lumea medical i au fost cele mai citate n literatura medical n ultimii 2 ani4. Totui, din 2003 s-au acumulat numeroase informaii suplimentare referitoare la atitudinea diagnostic i terapeutic n hipertensiunea arterial, ceea ce a fcut necesar revizuirea ghidurilor precedente. n elaborarea noilor ghiduri, Comitetul desemnat de ESH i ESC a stabilit s adopte principiile care au stat la baza ghidurilor din 2003, i anume: 1) s ncerce s ofere recomandarea cea mai bun existent i cea mai echilibrat tuturor furnizorilor de ngrijiri medicale implicai n managementul hipertensiunii; 2) s realizeze acest obiectiv printr-o trecere n revist pe larg a informaiilor, acompaniat de o serie de casete n care sunt date recomandri specifice, ca i de un set de recomandri practice pe scurt, care urmeaz s fie publicat n curnd, aa cum s-a realizat i n 20035; 3) s ia n considerare n primul rnd datele din trialuri randomizate mari, dar s utilizeze, acolo unde este necesar, i studiile observaionale i alte surse de informaii, cu condiia ca acestea s fie obinute n studii cu un nalt standard tiinific; 4) s accentueze faptul c ghidurile se refer la situaii generale i, ca urmare, rolul lor trebuie s fie educaional, nu prescriptiv sau coercitiv n ceea ce
privete managementul pacienilor individuali, care pot fi foarte diferii din punct de vedere personal, medical i cultural, necesitnd de aceea atitudini diferite de cele recomandate de ghiduri; 5) s evite o clasificare rigid a recomandrilor n funcie de valoarea datelor disponibile6. Comitetul a sesizat c acest lucru este adesea greu de realizat, c el se poate aplica numai aspectelor terapeutice i c puterea unei recomandri poate fi judecat n functie de modul n care este formu-lat i de referinele la studii relevante. Totui, contribuia trialurilor randomizate, a studiilor observaionale, a meta-analizelor i analizelor critice sau opiniile experilor au fost identificate n text i n lista bibliografic. Membrii Comitetului stabilit de ESH i ESC au participat independent la elaborarea acestui document, utilizndu-i experiena clinic i academic i examinnd obiectiv i critic ntreaga literatur disponibil. Majoritatea au fost i sunt implicai n proiecte n colaborare cu industria i cu furnizori de servicii medicale guvernamentali sau privai (studii de cercetare, conferine educaional, consultaii), dar toi cred c aceste activiti nu le-au influenat discernmntul. Cea mai bun garanie a independenei lor const n calitatea muncii lor tiinifice trecute i prezente. Cu toate acestea, pentru a asigura transparena, legturile lor cu industria, cu furnizorii de servicii medicale guvernamentali i privai sunt afiate pe website-urile ESH i ESC (www.eshonline.org i www.escardio.org). Cheltuielile pentru Comitetul de elaborare i pentru pregtirea acestor ghiduri au fost suportate integral de ESH i ESC.
2. DEFINIIA I CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII ARTERIALE De-a lungul timpului, s-a pus mai mult accentul pe tensiunea arterial diastolic comparativ cu tensiunea arterial sistolic, ca factor predictiv al morbiditii cardiovasculare si evenimentelor fatale7. Acest fapt s-a reflectat n ghidurile iniiale ale Joint National Committee, care nu luau n considerare tensiunea sistolic i hipertensiunea sistolic izolat n clasificarea hipertensiunii8,9. De asemenea, s-a reflectat mai trziu n design-ul primelor trialuri clinice randomizate, ale cror criterii de recrutare a pacienilor se bazau numai pe valorile tensiunii diastolice10. Cu toate acestea, un mare numr de studii observaionale a demonstrat c morbiditatea i mortalitatea cardiovascular se afl ntr-o relaie continu att cu tensiunea diastolic, ct i cu cea sistolic711. S-a raportat c aceast relaie este mai puternic pentru accidental vascular cerebral (AVC) dect pentru evenimentele coronariene, AVC fiind astfel considerat cea mai important complicate legat de hipertensiune,,7. Totui, n anumite zone ale Europei, Dei nu n toate, riscul atribuit, adic numrul de decese atribuite tensiunii arteriale crescute, este mai mare pentru
evenimentele coronariene dect pentru AVC, deoarece boala cardiac rmne cea mai frecvent afeciune cardiovascular n aceste zone12. Mai mult dect att, att tensiunea sistolic, ct i cea diastolic prezint o relaie independent cu insuficiena cardiac, boala periferic arterial i boala renal terminal13"16. Ca urmare, hipertensiunea trebuie considerat un factor de risc major pentru o gam larg de boli cardiovasculare i afeciuni asociate, ca i pentru acele afeciuni care de-termin creterea marcat a riscului cardiovascular. Aceasta, ca i prevalena crescut a hipertensiunii n populaia general17"19, explic de ce hipertensiunea a fost clasat ca prima cauz de mortalitate la nivel mondial, n raportul WHO20.
2.1 Tensiunea sistolic versus tensiunea diastolic i presiunea pulsului in ultimii ani, relaia direct aparent simpl dintre riscul cardiovascular i tensiunea sistolic i diastolic s-a complicat prin rezultatele studiilor observaionale care arat c la pacienii vrstnici riscul este direct proporional cu tensiunea sistolic i, pentru orice nivel dat al tensiunii sistolice, prognosticul este invers proporional cu tensiunea diastolic21"23, cu o valoare predictiv puternic a presiunii pulsului (sistolic minus diastolic)24"27. Valoarea predictiv a presiunii pulsului poate varia n funcie de caracteristicile clinice ale subiecilor. in cea mai mare meta-analiz a studiilor observaionale disponibil la ora actual (61 studii pe aproape 1 milion de subieci fr boal cardiovascular franc, dintre care 70% sunt din Europa)11, att tensiunea sistolic, ct i cea diastolic au avut valoare predictiv similar i independent pentru mortalitatea prin AVC sau boal coronarian, n timp ce contribuia presiunii pulsului a fost mic, mai ales la pacienii cu vrsta sub 55 ani. Dimpotriv, la pacientii hipertensivi de vrst mijlocie24,25 i la cei n vrst26,27 cu factori de risc cardiovasculari sau condiii clinice asociate, presiunea pulsului a demonstrat o puternic valoare predictiv pentru evenimente cardiovasculare24"27. Trebuie recunoscut faptul c presiunea pulsului reprezint o metod de evaluare derivat, care combin imperfeciunile celor originare. Mai mult dect att, nu au fost stabilite valori cut-off pentru a separa presiunea pulsului normal de cea patologic, pentru diferite vrste, dei valori de 50 sau 55 mmHg au fost sugerate28. Aa cum se va discuta n capitolul 3.1.7, presiunea pulsului central, care ia n calcul fenomenul de amplificare dintre arterele periferice i aort, este o metod mai precis de evaluare i ar putea mbunti aceste neajunsuri. in practic, clasificarea hipertensiunii i evaluarea gradului de risc (vezi capitolul 2.2 i 2.3) ar trebui s se bazeze n continuare pe tensiunea sistolic i diastolic. Astfel, ar trebui s se procedeze pentru deciziile privind valoarea prag a TA de la care se iniiaz
tratamentul, deoarece acestea au fost criteriile utilizate n trialurile controlate randomizate privind hipertensiunea sistolic izolat i hipertensiunea sistolo-diastolic. Totui, presiunea pulsului poate fi utilizat pentru identificarea pacienilor vrstnici cu hipertensiune sistolic, care prezint un grad de risc foarte nalt. La aceti pacieni, presiunea pulsului crescut reprezint un marker al creterii accentuate a rigiditii arterelor mari i ca urmare al leziunilor organice avansate28 (vezi capitolul 3.6).
2.2 Clasificarea hipertensiunii Tensiunea arterial are o distribuie unimodal n populate29 i o relaie continu cu riscul cardiovascular, pna la valori ale tensiunii sistolice i diastolice de 115-110 mmHg i, respectiv, 75-70 mmHg7,11. Acest fapt face ca termenul de hipertensiune s fie discutabil din punct de vedere tiinific, iar clasificarea sa, bazat pe valori cutoff, arbitrar. Totui, modificarea unei terminologii bine cunoscute i acceptate ar putea genera confuzie, iar pe de alt parte, utilizarea valorilor cut-off simplific diagnos-ticul i abordarea terapeutic n practica zilnic. Ca urmare, clasificarea hipertensiunii utilizat n Ghidul ESH/ ESC 2003 a fost meninut (Tabelul 1), cu urmtoarele precizri: x cnd tensiunea sistolic i diastolic a unui pacient se ncadreaz n categorii diferite, categoria mai nalt se va aplica pentru cuantificarea riscului cardiovascular total, decizia de tratament i estimarea eficienei tratamentului; Tabelul 1. Definiia i clasificarea nivelurilor tensiunii arteriale (mmHg) Categoria Optim Normal Normal nalt Hipertensiune grad 1 Hipertensiune grad 2 Hipertensiune grad 3 Hipertensiune sistolic izolat x Sistolic <120 120-129 130-139 140-159 160-179 >180 >140 i i/sau i/sau i/sau i/sau i/sau i Diastolic <80 80-84 85-89 90-99 100-109 >110 <90
hipertensiunea sistolic izolat va fi clasificat (grad 1, 2 i 3), corespunztor cu aceleai valori ale tensiunii sistolice indicate pentru hipertensiunea sistolodiastolic. Totui, aa cum s-a menionat anterior, asocierea cu o tensiune diastolic sczut (de exemplu 60-70 mmHg) trebuie considerat un factor de risc adiional;
valoarea prag pentru hipertensiune (i necesitatea terapiei medicamentoase) trebuie
considerat flexibil, n funcie de gradul i profilul riscului cardiovascular total. De exemplu, o anumit valoare a tensiunii arteriale poate fi considerat ca nalt i necesitnd tratament la pacienii cu grad de risc nalt, n timp ce la pacienii cu risc sczut aceeai valoare poate fi acceptabil. Dovezi care s sprijine aceast afirmaie vor fi prezentate n capitolul rezervat abordrii terapeutice (capitolul 5). Hipertensiunea sistolic izolat trebuie gradat (1,2,3) n concordanta cu valorile tensiunii sistolice n limitele indicate, cu condiia ca tensiunea diastolic s fie <90 mmHg. Gradele 1, 2 i 3 corespund cu clasificarea n hipertensiune uoar, moderate i respectiv sever. Aceti termeni nu au fost folosii aid pentru a evita confuzia cu cuantificarea riscului cardiovascular total. Ghidurile de hipertensiune ale USA Joint National Committee (JNC 7) publicate n 200330 au reunit categoria tensiunii arteriale normale cu cea a tensiunii normal nalte ntr-o singur entitate intitulat prehipertensiune. Aceasta s-a bazat pe dovezi obinute din studiul Framingham31,32, conform crora la aceti indivizi posibilitatea de a dezvolta hipertensiune este mai mare comparativ cu cei care au TA <120/80 mmHg (intitulat tensiune arterial normala") pentru toate vrstele. Comitetul ESH/ESC a decis s nu utilizeze aceast terminologie din urmtoarele motive: 1) chiar i n studiul Framingham riscul de a dezvolta hipertensiune a fost net mai mare la subiecii cu TA normal nalt (130-139/85-89 mmHg) comparativ cu cei cu TA normal (120-129/80-84 mmHg)32,33 i ca urmare nu exist suficiente motive pentru a reuni cele dou grupe; 2) dat fiind semnificaia amenintoare a cuvntului hipertensiune pentru profani, termenul prehipertensiune ar putea crea anxietate i o cerere crescut pentru consultaii inutile n cazul multor subieci; 3) cel mai important, dei modificarea stilului de viata recomandat de Ghidurile JNC 7 din 2003 pentru toi subiecii prehipertensivi ar putea fi o strategie populaional valoroas30, n practic aceast categorie este una nalt difereniat, ale crei extreme sunt reprezentate pe de o parte de subieci la care nu este necesar nici o intervenie (de exemplu, persoanele vrstnice cu TA de 120/80 mmHg), iar pe de alt parte de cei care prezint un profil de risc foarte nalt sau nalt (de exemplu, cei post AVC sau cu diabet), la care este necesar tratamentul medicamentos. n concluzie, ar putea fi adecvat utilizarea clasificrii tensiunii arteriale fr termenul hipertensiune. Totui, acest termen a fost meninut n Tabelul 1 din motive practice, cu rezerva c valoarea prag pentru hipertensiune trebuie considerat flexibil, fiind mai nalt sau mai sczut, n funcie de riscul cardiovascular total al fiecrui individ. Aceasta este ilustrat mai departe n capitolul 2.3 i n Figura 1.
2.3 Riscul cardiovascular total (Caseta 1) 2.3.1 Concept Pentru o lung perioad de timp, ghidurile de hipertensiune au considerat valorile TA ca singurele sau principalele variabile determinante pentru necesitatea i tipul tratamentului. Dei aceast abordare s-a meninut n Ghidurile JNC 7 din 2003, Ghidurile ESH-ESC din 2003 au subliniat faptul c diagnosticul i managementul hipertensiunii ar trebui legat de cuantificarea riscului cardiovascular total (sau global). Acest concept se bazeaz pe faptul c doar o mic parte a populaiei hipertensive prezint HTA izolat, marea majoritate prezentnd factori de risc cardiovascular adiionali, existnd o relaie ntre severitatea HTA i cea a alterrilor metabolismului glucidic i lipidic. Mai mult dect att, atunci cnd sunt prezeni concomitent, HTA i factorii de risc metabolici se poteneaz reciproc, determinnd un risc cardiovascular total mai mare dect suma componentelor sale individuale. n sfrit, sunt disponibile dovezi conform crora, la pacienii cu risc nalt, valorile prag i obiectivele tratamentului antihipertensiv, ca i alte strategii terapeutice, ar trebui s fie diferite de cele utilizate pentru pacienii cu risc mai sczut. n scopul de a maximiza raportul cost-eficien al managementului hipertensiunii, intensitatea abordrii terapeutice ar trebui gradat n funcie de riscul cardiovascular total.
Figura 1. Stratificarea riscului cardiovascular n patru categorii. Riscul sczut, moderat, nalt i foarte nalt se refer la riscul de evenimente cardiovasculare fatale i non-fatale la 10 ani. Termenul adiional indica faptul c pentru toate categoriile riscul este mai mare dect media. Linia punctat indic faptul c definirea hipertensiunii poate fi variabil, n funcie de nivelul riscului cardiovascular total.
10
2.3.2 Evaluare Estimarea riscului cardiovascular total este simpl n cazul unor subgrupuri particulare de pacieni, cum ar fi cei cu 1) diagnostic anterior de boal cardiovascular, 2) diabet zaharat tip 2, 3) diabet zaharat tip 1, 4) un singur factor de risc sever crescut. in toate aceste situaii riscul cardiovascular total este nalt, necesitnd msuri intensive de reducere a riscului cardiovascular, care vor fi sublimate n capitolele urmtoare. Totui, un mare numr de pacieni hipertensivi nu aparine nici uneia dintre categoriile de mai sus, iar identificarea celor cu risc nalt necesit utilizarea modelelor de estimare a riscului cardiovascular total, astfel nct s fim capabili s ajustm n mod adecvat intensitatea abordrii terapeutice. Au fost dezvoltate cteva metode computerizate pentru estimarea riscului cardiovascular total, adic probabilitatea absolut de a avea un eveniment advers cardiovascular de obicei pe o perioad de 10 ani. Totui, unele dintre acestea se bazeaz pe datele din studiul Framin-gham45, care pot fi aplicate numai anumitor populaii europene, datorit diferenelor importante n ceea ce pri-vete incidena evenimentelor coronariene i AVC12. Mai recent, a devenit disponibil un model european, rezultat din marea baz de date furnizat de proiectul SCORE46. Sunt disponibile grafice SCORE pentru tarile europene cu risc nalt i risc sczut. Acestea estimeaz riscul de deces prin afeciuni cardiovasculare (nu numai coronariene) pe o perioad de 10 ani i permit adaptarea graficelor pentru fiecare ar, cu conditia s fie cunoscute statisticile naio-nale de mortalitate i estimrile privind prevalena facto-rilor majori de risc cardiovascular. Modelul SCORE a fost, de asemenea, utilizat n HeartScore, instruments oficial al ESC pentru managements implementrii preveniei afeciunilor cardiovasculare n practica clinic. Acesta este disponibil pe ESC Web Site (www.escar-dio.org). Ghidul ESH/ESC din 20033 clasifica riscul cardiovascular total bazndu-se pe schema propus de Ghidul de hipertensiune WHO/ISH din 19992, extinzndu-l la subiecii cu TA normala" sau normal nalta". Aceast clasificare se menine n ghidul actual (Figura 1). Terme-nii de risc sczut, moderat, nalt i foarte nalt sunt utilizai pentru a indica un risc aproximativ de morbiditate i mortalitate cardiovascular n urmtorii 10 ani, care este ntructva analog cu nivelul crescut al riscului cardiovascular total estimat prin modelul Framingham45 sau SCORE46. Termenul adiional este folosit pentru a accentua faptul c, pentru toate grupele, riscul relativ este mai mare dect riscul mediu. Dei utilizarea unei clasificri pe categorii furnizeaz date care sunt n principal mai puin precise dect cele obinute din ecuaii bazate pe variabile continue, aceast abordare are meritul de a fi simpl. Ghidul WHO/ISH din 200347 a simplificat i mai mult abordarea, prin reunirea grupelor de risc nalt i foarte nalt, care au fost considerate similare din punct
11
de vedere al deciziilor terapeutice. Distincia dintre grupele de risc nalt i foarte nalt a fost meninut n actualul ghid, pstrnd ca urmare un loc special pentru prevenia secundar, adic prevenia la pacienii cu afeciune cardiovascular constituit. La aceti pacieni, comparativ cu grupa de risc nalt, nu numai c riscul total poate fi mult mai mare, dar poate fi necesar terapia combinat, pentru tot intervalul de valori TA, de la normale la crescute. Linia punctat din Figura 1 ilustreaz cum evaluarea riscului cardiovascular total influeneaz definiia hipertensiunii, cnd aceasta este corect considerat ca valoarea TA peste care tratamentul are mai mult beneficii dect dezavantaje48. Tabelul 2 indic cele mai frecvente variabile clinice care ar trebui utilizate pentru stratificarea riscului. Acestea se bazeaz pe factorii de risc (date demografice, antropometrice, istoric familial de boal cardiovascular prematur, tensiunea arterial, fumat, nivelurile glicemiei i lipidelor), cuantificarea afectrii organelor int i diagnosticul de diabet i al altor condiii clinice asociate, aa cum este subliniat in ghidul din 20033. Urmtoarele noi precizri trebuie evideniate: Tabelul 2. Factori care influeneaz prognosticul
Factori de risc Nivelul TA sistolice i diastolice
Afectare subclinic de organ HVS electrocardiografic (Sokolow-Lyon >38 mm; Cornell >2440 mm * ms) sau: HVS ecocardiografic0 (LVMI B >125 g/m2, F >110 g/m2)
Nivelul presiunii pulsului (la vrstnici)
Vrsta (B > 55 ani; F >65 ani)
Dovezi ultrasonografice de ngroare a peretelui carotidian (IMT >0,9 mm) sau plac aterosclerotic
Fumatul
Velocitatea
carotido-femural
undei
pulsului >12 m/s Dislipidemia x x x Indicele tensional glezn/bra <0,9
Colesterol total >5 mmol/l (190 Creterea uoar a creatininei plasmatice: mg/dl) sau: LDL-colesterol >3 mmol/l (115 B: 115-133 umol/1 (1,3-1,5 mg/dl); mg/dl) sau: HDL-colesterol: B <1mmol/l (40 F: 107-124 umol/1 (1,2-1,4 mg/dl) mg/dl), F <1,2 mmol/l (46 mg/dl) sau:
12
Trigliceride >1,7 mmol/l (150 mg/dl)
Rata estimat a filtrrii glomerulare sczut+ (<60 ml/min/1,73 m2) sau clearance-ul creatininei sczut* (<60 ml/min)
Glicemia jeun 5,6-6,9 mmol/l (102-125 Microalbuminuria 30-300 mg/24 h sau mg/dl) albumin/creatinin: raportul
>22 (B); sau >31 (F) mg/g creatinin Testul de toleran la glucoz alterat Obezitatea de tip abdominal (circumferina abdominal >102 cm (B), >88 cm (F)) Istoric familial de afeciune cardiovascular prematur (B <55 ani; F <65 ani) Diabet zaharat Afeciune constituit Glicemia jeun 7 mmol/l (126 mg/dl) la Afeciune cerebrovascular: AVC ischemic; msurtori repetate, sau hemoragie cerebral; AIT cardiac: infarct miocardic; coronarian; cardiovascular sau renal
Glicemia postprandial >11 mmol/l (198 Afeciune mg/dl) angin;
revascularizare
insuficien cardiac Afeciune renal: nefropatie diabetic;
disfuncie renal (creatinina seric B >133, F >124 mmol/l); proteinurie (>300 mg/24 h) Arteriopatie periferic Retinopatie avansat: hemoragii sau
exsudate, edem papilar

Not: prezena a trei din cinci factori de risc printre care obezitatea de tip abdominal, glicemia jeun alterat, TA >130/85 mmHg, HDL-colesterol sczut i hipertrigliceridemie (conform definiiei de mai sus) indic prezena sindromului metabolic IMT: intima - media thickness; # formula Cockroft Gault; + formula MDRD; o riscul maxim pentru HVS: LVMI (index masa ventricular stng) crescut, cu un raport grosimea peretelui/raz >0,42.
1. Sindromul metabolic49 a fost menionat pentru c reprezint un grup de factori de risc asociat adesea cu HTA, care crete marcat riscul cardiovascular. 2. S-a pus accentul pe identificarea afectrii organelor int, deoarece leziunile subclinice la nivelul anumitor organe, legate de hipertensiune, indic o progresie n continuum-ul afeciunii cardiovasculare50, care crete considerabil riscul dincolo de
13
el dat de simpla prezenta a factorilor de risc. Un capitol separat (3.6) este dedicat cercetrii leziu-nilor subclinice de organ, n care sunt discutate dovezile privind riscul adiional al fiecrei afectri subclinice de organ i n care sunt justificate valorile cut-off propuse. 3. Lista marker-ilor de afectare renal a fost extins, incluznd estimarea clearanceului creatininei prin formula Cockroft-Gault51 sau a ratei filtrrii glomerulare prin formula MDRD52, datorit dovezilor c aceste valori estimate reprezint un indice mai precis al riscului cardiovascular care se asociaz cu disfuncia renal. 4. Microalbuminuria a fost considerat acum o component esenial n evaluarea leziunilor de organ, deoarece detectarea sa este uoar i relativ ieftin. 5. Hipertrofia ventricular stng concentric a fost identificat ca fiind parametrul structural cardiac care crete marcat riscul cardiovascular. 6. Atunci cnd este posibil, se recomand cuantifica-rea leziunilor la nivelul mai multor organe (de exemplu cord, vase sangvine, rinichi i creier), deoarece afectrile multiorganice se asociaz cu un prognostic mai prost53. 7. Velocitatea crescut a undei pulsului este adugat pe lista factorilor care influeneaz prognosticul ca un indice precoce al rigiditii arterelor mari54,55, cu obiecia c are o disponibilitate limitat n practic. 8. Un indice glezn-bra sczut (<0,9) este considerat un marker relativ uor de obinut de boal aterosclerotic i risc cardiovascular total crescut56. 9. Evaluarea afectrii organice este recomandat nu numai pre-tratament (pentru a stratifica riscul), dar i n cursul terapiei, deoarece exist dovezi c re-gresia hipertrofiei ventriculare stngi i reducerea proteinuriei indic protecia cardiovascular indu-s de tratament57"61. 10. Ar exista motive pentru a include frecvena cardia-c crescut printre factorii de risc, datorit dovezilor care se acumuleaz, conform crora frecvena cardiac crescut se coreleaz cu riscul de morbiditate i mortalitate cardiovascular, ca i de mortalitatea general62"65. De asemenea, exist dovezi c frecvena cardiac crescut crete riscul HTA nou instalate66,67 i este asociat frecvent cu anomalii metabolice i sindromul metabolic67"69. Totui, datorit intervalului larg al valorilor normale ale frecvenei cardiace de repaus (60-90/ minut), nu se poate stabili n prezent o valoare cutoff a frecvenei cardiace, pentru a create acurateea stratificrii riscului cardiovascular total. 11. Principalele elemente diagnostice pentru clasifica-rea pacienilor n grupele de risc nalt i foarte nalt sunt expuse n Tabelul 3. Merit subliniat c prezena factorilor
14
de risc multipli, diabetului sau a afectrilor organelor int plaseaz invariabil un subiect cu HTA i chiar cu TA normal nalt n grupul de risc nalt. 2.3.3 Limite Toate modelele disponibile la ora actual pentru evaluarea riscului cardiovascular prezint dezavantaje care trebuie prezentate. Modelele de risc cardiovascular global nu iau n considerare durata expunerii la un anumit factor de risc sau afeciune i cuantificarea lor se bazeaz de obicei doar pe civa factori de risc, acordnd puin atenie altor variabile legate de prognosticul cardiovascular (de exemplu activitatea fizic i stresul)70. in plus, semnificaia afectrii organelor int n determinarea riscului global depinde de ct de riguroas este evaluarea acesteia, n funcie de metodele disponibile. De asemenea, exist civa markeri adiionali ai afectrii organelor int care nu au fost listai n Tabelul 2 datorit dificultii cuantificrii lor, a importanei prognostice mai puin bine stabilite sau a unor probleme practice (disponibilitate redus, dependen crescut de calitile operatorului, lipsa standardizrii, necesarul de timp, procedee invazive, costuri etc.). Totui, deoarece aceti markeri sunt n prezent obiectul unor cercetri asidue, care ar putea s i fac mai utili n viitorul apropiat, au fost discutai n capitolul 3.6 i listai n Tabelul 4, mpreun cu evaluarea importanei lor clinice i a limitelor lor. Subiectul este discutat mai departe n capitolul 3.6. Tabelul 3. Subiecii cu risc nalt/ foarte nalt TAs > 180 mmHg i/sau TAd > 110 mmHg TAs >160 mmHg cu TAd sczut (<70 mm Hg) Diabet zaharat Sindrom metabolic >3 factori de risc cardiovascular Unul sau mai multe dintre urmtoarele afectri subclinice ale organelor int: HVS electrocardiografic (n special cu strain) sau HVS ecocardiografic (n special concentric) Prezena ultrasonografic a ngrorii peretelui arterelor carotide sau a plcii aterosclerotice Rigiditatea arterial crescut Creterea moderat a creatininei serice Reducerea ratei filtrrii glomerulare sau a clearance-ului creatininei estimate Microalbuminuria sau proteinuria
Afeciune cardiovascular sau renal constituit
15
Limitele conceptuale trebuie, de asemenea, menionate. Nu trebuie uitat c raiunea de a estima riscul cardiovascular total este aceea de a da cea mai bun utilizare resurselor limitate pentru a preveni afeciunile cardio-vasculare, adic de a grada msurile preventive n funcie de riscul crescut. in plus, stratificarea riscului absolut este adesea utilizat de furnizorii privai sau publici de servicii medicale pentru a stabili o barier sub care tratamentul este descurajat. Pragul de 20% pentru riscul de afeciuni cardiovasculare la 10 ani este arbitrar i simplist, iar utili-zarea unei valori cut-off care determina intervenii intensive peste acest prag i nici un fel de aciune sub el nu poate fi tolerat. Trebuie s fim contieni de impactul puternic al vrstei asupra riscului cardiovascular total. Acesta este att de puternic nct adulii mai tineri (n special femeile) este puin probabil s ating niveluri de risc nalt, chiar atunci cnd au mai mult de un factor de risc major i o cretere clar a riscului relativ. Dimpotriv, majoritatea brbailor n vrst (de exemplu >70 ani) vor atinge adesea un nivel de risc total nalt, avnd un risc relativ foarte puin crescut. Consecina este c majoritatea resurselor sunt concentrate pe pacienii vrstnici, a cror sperana de viata este relativ scurt n ciuda msurilor aplicate, n timp ce subiecilor tineri cu risc relativ nalt li se acord puin atenie, n ciuda faptului c, n absena oricrei msuri, expunerea lor pe termen lung la un risc crescut poate duce ulterior la situarea lor ntr-un grup de risc nalt i parial ireversibil, cu scurtarea potenial a speranei de viata. Aa cum s-a sugerat n Ghidul ESH-ESC din 20033, aceste dezavantaje pot fi evitate prin utili-zarea riscului relativ ca ghid pentru necesitatea i intensitatea interveniilor terapeutice la subiecii tineri. Aceas-ta este posibil cu ajutorul HeartScore (www.escardio. org), actualizat prin ghidurile de prevenie a afeciunilor cardiovasculare n practica clinic, elaborate de Fourth Joint European Task Force11. Este important de amintit c la pacienii tineri, care au un risc absolut sczut doar din cauza vrstei lor, dar care prezint factori de risc importani, intervenia non-farmacologic i, dac este necesar, cea farmacologic ar trebui implementate, pentru a mbunti profilul de risc i pentru a preveni dezvoltarea unui risc nalt mai trziu. n absena tratamentului, aceasta se poate produce mai devreme dect este indicat n graficele de risc, deoarece factorii de risc tind s devin mai accentuai o dat cu vrsta, iar tensiunea arterial crescut pe perioade mari e acompaniat frecvent de dezvoltarea leziunilor n organele int.
Tabelul 4. Disponibilitatea, valoarea prognostic i costul unor markeri ai afectrii organelor int (scor de la 0 la 4 plusuri) Markeri Valoarea predictiv Disponibilitate Cost
cardiovascular
16
Electrocardiografia Ecocardiografia Grosimea intim
++ +++ - +++
++++ +++ +++
+ ++ ++
medie carotidian Rigiditatea (velocitatea pulsului) Indice glezn bra ++ ++ + + ++++ arterial +++ undei + ++
Coninutul coronarian + n calciu Compoziia esutului ? cardiac/ vascular Markeri circulatori Disfuncia endotelial Lacunele cerebrale/leziunile substanei albe Rata filtrrii estimat a +++ ++ ? colagenici ?
++
++
+ ++
+++ ++++
++++
glomerulare/
clearance-ul creatininei Microalbuminuria +++ ++++ +
3. EVALUAREA DIAGNOSTIC Procedurile diagnostice au ca scop: 1) stabilirea nivelurilor tensiunii arteriale; 2) identificarea cauzelor secundare de hipertensiune; 3) evaluarea riscului cardiovascular global prin identificarea altor factori de risc, a afectrii organelor int i a comorbiditilor. Procedurile diagnostice cuprind: o msurtori repetate ale tensiunii arteriale o anamneza o examenul clinic o investigaiile de laborator i paraclinice. Unele dintre acestea ar trebui considerate parte a abordrii de rutin la toi pacienii cu HTA; unele sunt recomandate i pot fi
17
utilizate extensiv n sistemele de sntate dezvoltate din Europa; unele sunt indicate doar n cazurile n care sunt sugerate de examinarea de baz sau de evoluia clinic a pacientului.
3.1 Msurarea tensiunii arteriale Tensiunea arterial se caracterizeaz prin importante variaii spontane att pe parcursul aceleiai zile, ct i ntre zile, luni i anotimpuri72"74. De aceea, diagnosticul de hipertensiune trebuie s se bazeze pe multiple msurtori ale tensiunii arteriale, n diferite situaii, de-a lungul unei perioade de timp. Dac tensiunea arteriala este doar uor crescut, trebuie efectuate msurtori repetate de-a lungul unei perioade de cteva luni, pentru a defini tensiunea arteriala obinuita" a pacientului ct mai riguros posibil. Pe de alt parte, dac pacientul prezint o cretere mai marcat a tensiunii arteriale, dovezi de afectare a organelor legat de hipertensiune sau un profil de risc nalt sau foarte nalt, msurtorile repetate trebuie efectuate pe perioade mai scurte de timp (sptmni sau zile). in general, diagnosticul de hipertensiune trebuie s se bazeze pe cel puin 2 msurtori ale tensiunii arteriale pe consultaie i pe minimum 2-3 consultaii, Dei n cazurile extrem de severe diagnosticul se poate baza pe msurtorile efectuate ntr-o singur consultaie. Tensiunea arterial poate fi msurat de ctre medic sau asistent n cabinet sau n spital (tensiunea arteriala de cabinet sau spital), de ctre pacient sau o ruda la domiciliu, sau automat pe o perioad de 24 ore. Bazndu-se pe recomand-rile specifice ale Societii Europene de Hipertensiune75, aceste proceduri pot fi sintetizate dup cum urmeaz: 3.1.1 Msurarea TA n spital sau cabinet
TA poate fi msurat cu ajutorul unui sfigmomano-metru cu mercur ale crui componente (tuburi de cauciuc, valve, cantitate de mercur etc.) trebuie pstrate n condiii corespunztoare de funcionare. Alte dispozitive non-invazive (dispozitive auscultatorii sau oscilometrice semi-automate) pot fi de asemenea folosite i vor deveni din ce n ce mai importante datorit interzicerii progresive a utilizrii medicale a mercurului. Totui, aceste aparate ar trebui validate n funcie de protocoale standardizate (76 i website: www.dableducational.org), iar acurateea lor trebuie verificat periodic prin comparaie cu sfigmomano-metrul cu mercur. Instruciunile pentru msurarea corect a tensiunii arteriale n cabinet sunt sintetizate n Caseta 2. 3.1.2 Msurarea TA n ambulator (Caseta 3)
Sunt disponibile cteva dispozitive (majoritatea oscilometrice) pentru msurarea automat a tensiunii arteriale la pacienii la care este permis un stil de viata aproape normal. Acestea furnizeaz informaii despre tensiunea arterial medie pe 24 ore, ca i despre valorile medii
18
pe perioade mai restrnse, ca ziua, noaptea sau dimineaa. Aceste date nu trebuie considerate ca substitueni ai informaiei obinute n urma msurrii convenional a tensiunii arteriale. Totui, aceste date pot avea o valoare clinic suplimentar important, deoarece studiile transversale i longitudinale au artat c tensiunea arteriala msurat in cabinet are o relaie limitat cu tensiunea arterial pe 24 ore i, ca urmare, cu tensiunea arterial din viaa de zi cu zi77"79. Aceste studii au artat, de asemenea, c tensiunea arterial ambulatorie 1) se coreleaz mai bine dect tensiunea arterial de cabinet cu afectarea organelor int i cu modificrile ei post-terapeutice, 2) este n relaie mai puternic cu evenimentele cardiovasculare dect tensiunea arterial de cabinet, cu o predicie a riscului cardiovascular mai mare dect i adiional prediciei furnizate de tensiunea arterial de cabinet la nivelul populaiei generale, ca i la pacienii hipertensivi netratai i tratai86"96, i 3) msoar mai riguros dect tensiunea arterial de cabinet gradul reducerii presiunii arteriale indus de tratament, datorit unei reproductibilitati mai mari de-a lungul timpului i unui efect de halat alb i placebo absent sau neglijabil. Dei unele dintre avantajele de mai sus pot fi obinute prin creterea numrului de determinri ale tensiunii arteriale n cabinet, monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore poate fi util n momentul diagnosticului i la intervale variabile n cursul terapiei. Ar trebui fcut un efort pentru a extinde monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore, pentru a obine informaii despre profilul tensiunii arteriale n cursul zilei i al nopii, despre diferena de tensiune arterial zi-noapte, creterea matinal a tensiunii arteriale i variabilitatea tensiunii arteriale. Valorile tensiunii arteriale diurne i nocturne i modificrile lor post-terapeutice sunt legate unele de altele, dar valoarea prognostic a tensiunii arteriale nocturne s-a dovedit superioar celei a tensiunii arteriale diurne. n plus, s-a raportat c subiecii la care scderea nocturn a tensiunii arteriale este redus (non-dippers)102 au o prevalena mai mare a afectrilor organelor int i un prognostic mai puin favorabil, dei n unele studii valoarea prognostic a acestui fenomen s-a pierdut atunci cnd analiza multivariat a inclus tensiunea arterial medie pe 24 ore. Exist, de asemenea, dovezi c evenimentele cardiace i cerebrovasculare prezint o prevalenta maxim dimineaa, posibil legat de creterea marcat a tensiunii arteriale la trezirea din somn, de agregarea plachetar crescut, de activitatea fibrinolitic sczut i de activarea simpatic114"
118
. Agravarea leziunilor
organelor int i incidena evenimentelor adverse a fost pus n legtur cu variabilitatea tensiunii arteriale, cuantificat prin deviaia standard a valorilor medii. Dei n aceste studii rolul factorilor perturbatori nu a fost exclus ntotdeauna, rolul independent al variabilitii tensiunii arteriale a fost recent confirmat de un studiu observaional pe termen lung. Cnd se msoar presiunea arterial pe 24 ore75 trebuie acordat atenie urmtoarelor
19
aspecte: o Utilizai numai dispozitive validate prin protocoale internaionale standardizate. o Utilizai manete de dimensiuni adecvate i comparai valorile iniiale cu cele obinute cu ajutorul unui sfigmomanometru, pentru a verifica dac diferenele nu sunt mai mari de 5 mmHg. o Setai citirea automat la intervale de maximum 30 minute pentru a obine un numr adecvat de valori i asigurai-v c avei ct mai multe ore reprezentate, n eventualitatea c unele nregistrri sunt respinse datorit artefactelor. o Dezumflarea automat a echipamentului ar trebui s se realizeze cu o rat de maximum 2 mmHg/s. o Instruii pacienii s desfoare o activitate normal, dar s evite efortul fizic extenuant i s menin braul n extensie i nemicat in momentele umflrii manetei. o Cerei pacientului s furnizeze informaii ntr-un jurnal asupra evenimentelor neobinuite, ca i asupra duratei i calitii somnului nocturn. o Efectuai o alt monitorizare ambulatorie, dac prima examinare are mai puin de 70% din numrul ateptat de valori valide datorit artefactelor frecvente. Asiguraiv c proporia valorilor valide este similar pentru perioada diurn i nocturn. o Reinei c tensiunea arterial ambulatorie este de obicei mai mic cu civa mmHg fata de cea msurat n cabinet123"125. Aa cum se arat n Tabelul 5, diferite studii populaionale indic faptul c valori ale TA de cabinet de 140/90 mmHg corespund cu valori medii pe 24 ore ale sistolicei de 125-130 mmHg i diastolicei de 80 mmHg, valorile medii corespunztoare diurne i nocturne fiind de 130-135/85 i, respectiv, 120/70 mm Hg. Aceste valori pot fi considerate ca valori prag aproximative pentru diagnosticul hipertensiunii prin msurarea ambulatorie a tensiunii arteriale. o Raionamentul clinic ar trebui s se bazeze n principal pe valorile medii pe 24 ore, diurne i/sau nocturne. Alte informaii furnizate de tensiunea arterial ambulatorie (de exemplu saltul tensional matinal i deviaiile standard ale tensiunii arteriale) sunt promitatoare din punct de vedere clinic, dar domeniul trebuie considerat nc n faza de cercetare. 3.1.3 Msurarea TA la domiciliu (Caseta 3) Auto-msurarea tensiunii arteriale la domiciliu nu poate furniza informaiile extensive despre valorile tensiunii arteriale cotidiene, care sunt asigurate de monitori-zarea ambulatorie a tensiunii arteriale. Totui, poate furniza valori pentru diferite zile, n situaii
20
apropiate celor cotidiene. Atunci cnd se calculeaz o medie pe o perioa-d de cteva zile, aceste valori au unele dintre avantajele tensiunii arteriale ambulatorii, adic nu prezint un efect de halat alb semnificativ, sunt mai reproductibile i prezic prezena i progresia leziunilor organelor int, ca i riscul de evenimente cardiovasculare mai bine dect valorile determinate n cabinet. De aceea, msurarea tensiunii arteriale la domiciliu pe perioade corespunztoare poate fi recomandat nainte i n cursul terapiei deoarece, de asemenea, acest procedeu relativ ieftin poate mbunti compliana pacientului la tratament. Cnd se recomand auto-msurarea tensiunii arteriale la domiciliu: o Sugerai utilizarea dispozitivelor validate. Puine dintre dispozitivele pentru msurarea tensiunii arteriale la nivelul articulaiei pumnului, disponibile la ora actual, au fost validate satisfctor76; la utilizarea acestor dispozitive, se recomand ca subiectul s menin braul la nivelul cordului n timpul msurrii. o Sunt de preferat dispozitivele semiautomate fata de sfigmomanometrul cu mercur, pentru a evita dificultile legate de necesitatea educrii pacientului asupra modului de utilizare, ca i erorile datorate problemelor auditive la vrstnici. o Instruii pacientul s realizeze msurarea n poziie eznd dup cteva minute de repaus, de preferat dimineaa i seara. Informai-l despre faptul c valorile pot s difere ntre determinri, datorit variabilitii spontane a tensiunii arteriale. o Evitai cererea msurrii unui numr excesiv de valori i asigurai-v c msurtorile includ intervalul anterior ingestiei medicamentelor, astfel nct s se obin informaii despre durata efectului tratamentului. o Reinei c, la fel ca i n cazul tensiunii arteriale ambulatorii, valorile normale sunt mai sczute pentru tensiunea arterial la domiciliu comparativ cu tensiunea arterial de cabinet. Considerai 130-135/85 mmHg ca valorile corespunztoare cu cele de 140/90 mmHg msurate n cabinet sau n spital (Tabelul 5). o Dai pacientului instruciuni clare cu privire la necesitatea de a furniza medicului valorile msurate i de a evita auto-modificarea regi-murilor terapeutice. 3.1.4 Hipertensiunea izolat de cabinet sau hipertensiunea de halat alb La unii pacieni, tensiunea arterial de cabinet este crescut persistent, n timp ce tensiunea arterial pe 24 ore sau tensiunea arterial msurat la domiciliu sunt n limite normale. Aceast situaie este cunoscut sub nu-mele de hipertensiune de halat alb129, Dei este de preferat termenul mai descriptiv de hipertensiune izolat de cabinet (sau spital), deoarece diferena dintre tensiunea arterial de cabinet i tensiunea arterial ambulatorie nu se coreleaz cu creterea tensiunii arteriale de cabinet indus de reacia la prezena unui medic sau a unei asistente130, adic adevratul efect de halat alb. Indiferent de terminologie,
21
sunt disponibile acum dovezi c hipertensiunea izolat de cabinet ar fi prezent la aproximativ 15% din populaia general i c ar fi rspunztoare pentru o proporie notabil (o treime sau mai mult) dintre subiecii la care este diagnosticat hipertensiunea. Exist dovezi c la indivizii cu hipertensiune izolat de cabinet riscul cardiovascular este mai mic dect la cei cu tensiune arterial crescut att n cabinet, ct i n ambulatoriu. Totui, cteva, dei nu toate studiile, au raportat c aceast situaie se asociaz cu o prevalenta mai mare a leziunilor organelor int i anomaliilor metabolice dect n cazul subiecilor normotensivi, ceea ce su-gereaz c nu ar fi un fenomen clinic inocent. Dovezile privind semnificaia sa prognostic nefavorabil sunt mai puin evidente n studii, atunci cnd datele sunt adaptate pentru vrst i sex, dar exist un raport privind asocierea sa cu o frecventa a evenimentelor cardiovasculare intermediar ntre cea a subiecilor cu tensiune arterial normal i hipertensiune att n, ct i n afara cabinetului133.
Tabelul 5. Valorile prag ale TA (mmHg) pentru definirea HTA n funcie de diferite tipuri de TA sistolic TA diastolic n cabinet sau n spital 140 90 24 ore 125 - 130 80 Ziua 130 - 135 85 Noaptea 120 70 La domiciliu 130 - 135 85 Este dificil de prezis care dintre pacienii cu hiper-tensiune de cabinet vor avea hipertensiune izolat de cabinet, dar aceast situaie este mai frecvent la femei cu hipertensiune grad 1 (uoar), la vrste mai avansate, la nefumtori, n hipertensiunea cu debut recent i cnd exist un numr limitat de determinri ale tensiunii arte-riale n cabinet75. Hipertensiunea izolat de cabinet tre-buie diagnosticat cnd tensiunea arterial msurat n cabinet este > 140/90 mmHg la minimum 3 determinri, n timp ce tensiunea arterial medie pe 24 ore i tensiunea arterial diurn sunt n limite normale. Diagnosticul su se poate baza, de asemenea, pe valorile tensiunii arteriale la domiciliu (cnd media ctorva nregistrri este <135/85 mmHg i valorile la cabinet sunt > 140/90 mmHg), cu meniunea c subiecii cu hipertensiune izolat de cabinet diagnosticai prin monitorizarea tensiunii arteriale ambulatorii pot s nu fie chiar acelai grup cu eel identi-ficat prin msurarea tensiunii arteriale la domiciliu133139. Unii indivizi pot avea o tensiunea arterial crescut la domiciliu i o tensiunea arterial ambulatorie normal i vice versa. Identificarea hipertensiunii izolate de cabinet ar trebui urmat de cutarea factorilor de risc metabolici i a leziunilor de organ. Tratamentul medicamentos ar trebui instituit cnd exist dovezi de afectare a organelor int sau un profil de risc cardiovascular nalt. Totui, modificarea stilului de viata i urmrirea ndeaproape se recomand la toi pacienii cu
22
hipertensiune izolat de cabinet, chiar dac se decide a nu se iniia terapia farmacologic. 3.1.5 Hipertensiunea ambulatorie izolat sau hipertensiunea mascat Fenomenul invers al hipertensiunii de halat alb a fost, de asemenea, descris: subiecii cu tensiunea arterial de cabinet normal (<140/90 mmHg) pot avea valori crescute ale tensiunii arteriale n ambulatoriu sau la domiciliu, situaie denumit hipertensiune ambulatorie izolata" sau hipertensiune mascata"9295106132-134137139-141. Prevalena n populaie este aproximativ aceeai cu cea a hipertensiunii izolate de cabinet i s-a calculat c aproximativ 1 din 7 sau 8 subieci cu tensiunea arterial de cabinet normal pot aparine acestei categorii. Dei exist informaii limitate referitoare la persistena n timp a acestei situaii, s-a artat c astfel de subieci au o prevalenta mai mare a leziunilor organelor int, cu o prevalenta crescut a factorilor de risc metabolici, comparativ cu subiecii cu tensiune arterial cu adevrat normal. Studiile prognostice au sugerat c hipertensiunea mascat crete riscul cardiovascular, care pare a fi apropiat de eel al subiecilor cu hipertensiune n i n afara cabinetului. in concluzie, studiile din ultimii ani au furnizat din ce n ce mai multe dovezi privind importana clinic a msurrii tensiunii arteriale n afara cabinetului, deoarece astfel se poate caracteriza mai precis severitatea hipertensiunii i se poate identifica un profil de risc mai nalt la unii indivizi aparent normotensivi. intr-un studiu observaional recent pe termen lung, riscul de deces la 12 ani a crescut progresiv de la situaia de a fi normotensiv la cabinet, la domiciliu i pe 24 ore, la situaia de a fi diagnosticat hipertensiv prin una, dou sau toate cele trei modaliti de msurare a tensiunii arteriale l33. Msurarea tensiunii arteriale n ambulatoriu i la domiciliu poate furniza informaii utile, chiar atunci cnd nu exist creteri aparente ale tensiunii arteriale n spital, mai ales la subiecii cu multipli factori de risc i leziuni ale organelor int. 3.1.6 Tensiunea arterial n timpul exerciiului fizic i testelor de laborator Att stresorii fizici ct i psihici au fost utilizai n laborator pentru evaluarea rspunsului tensiunii arteriale la stimuli i poteniala sa utilitate clinic. Stresul fizic implic exerciiu fizic activ (efort dinamic sau static) sau stres fizic pasiv, cum ar fi testul presor la rece. Stresul psihic este dat de o problem matematic, tehnic sau de natur decizional143. Toi stresorii cresc tensiunea arterial i rspunsul tensional individual variabil a fost evaluat cu privire la pre-dicia hipertensiunii cu debut recent, a leziunilor organelor int i afeciunilor cardiovasculare sau decesului. Datele referitoare la predicia hipertensiunii sunt controversate144. Unele studii au raportat un risc semnificativ i independent pentru hipertensiune la subiectii care au prezentat rspunsuri disproporionate ale tensiunii arteriale la efort145, iar la brbai rspunsurile
23
tensiunii arteriale la stresul psihic au prezis valorile tensionale ulterioare i hipertensiunea la 10 ani de urmrire146. Totui, doar o mic parte din variaia valorilor tensionale ulterioare a fost explicat prin rspunsul diferit la stresul psihic, iar alte studii147 au condus la rezultate negative. n ceea ce privete leziunile organelor int, majoritatea studiilor pe subieci normotensivi i hipertensivi nu au observat o relaie semnificativ ntre efectul presor al exerciiului fizic dinamic i hipertrofia ventricular stn-g dup adaptarea adecvata pentru tensiunea arterial de repaus148"154, dar ntr-un raport recent, modificarea tensiunii arteriale sistolice de repaus la exerciiul fizic submaxi-mal s-a dovedit a fi un predictor puternic al hipertrofiei ventriculare stngi la indivizii prehipertensivi155. Semni-ficaia reactivitatii tensiunii arteriale la exerciiul static a fost rar explorat, dar nu a fost raportat o asociere semnificativ ntre rspunsul tensiuni arteriale la strngerea minii i masa ventriculului stng156, n timp ce creterea tensiunii arteriale indus de testul presor la rece a prezis masa ventriculului stng153 ntr-un singur raport157. Efectul asupra tensiunii arteriale al unei probleme aritmetice a fost ntr-o relaie semnificativ cu remodelarea concentric a ventriculului stng, dar nu cu masa ventriculului stng ntr-un studiu158, n timp ce alte studii nu au reuit s descopere asociaii pozitive ntre structura ventriculului stng i acest tip de reactivitate a tensiunii arteriale. Exist dovezi contradictorii dac un rspuns exagerat al tensiunii arteriale la exerciiul pe biciclet poate pre-zice morbiditatea i mortalitatea cardiovascular independent de valorile de repaus149159, dei rezultatele unui studiu pe 21 ani au artat recent c tensiunea arterial sisto-lica att n clinostatism, ct i n timpul unui exerciiu de 6 minute furnizeaz informatii predictive despre decesul cardiovascular, n special la subiecii cu creterea uoar a tensiunii arteriale160. Totui, situaia poate fi diferit n cazul unei hipertensiuni mai severe. Dac o cretere excesiv a tensiunii arteriale n cursul exerciiului fizic adaug date prognostice la tensiunea arterial de repaus, acest fapt poate depinde de efectul exerciiului asupra debitului cardiac. Dac creterea debitului cardiac indus de exerciiu este alterat, aa cum se observ n hipertensiunea sever, tensiunea arterial n timpul exerciiului nu mai prezint semnificaie prognostic independent. Exist unele dovezi c alterarea scderii rezistenei vasculare sistemice n cursul exerciiului fizic indic un prognostic prost159-161. n concluzie, rezultatele privind relaiile independente dintre rspunsul tensiunii arteriale la stresori fizici i psi-hici, hipertensiunea viitoare i leziunile organelor int nu sunt consistente i, dac au o semnificaie, aceasta este mica, in ceea ce privete predicia evenimentelor cardio-vasculare, studiul pe 21 ani menionat mai sus160 sugereaz c un test
24
de efort poate furniza unele informaii prognostice suplimentare, eel puin la pacienii cu creteri uoare ale tensiunii arteriale, deoarece n absena alter factori de risc sau a leziunilor organelor int, decizia asupra necesitatii interveniei terapeutice poate fi dificil. in sfrsit, nu trebuie uitat c msurarea non-invaziv a tensiunii arteriale n timpul testului de efort se limiteaz la valorile sistolice, i c acurateea acestora este mult mai mic comparativ cu cea a valorilor de repaus. 3.1.7 Presiunea arterial central Datorit suprapunerii variabile a undelor directe i reflectate de-a lungul arborelui arterial, presiunea sisto-lic aortic i presiunea pulsului (adic presiunea exercitat la nivelul cordului, creierului i rinichiului) pot fi diferite fata de presiunea brahial msurat convenional162. Mai mult dect att, s-a emis de mult ipoteza c presiunea sistolic periferic i central i presiunea pulsului ar putea fi afectate n mod diferit de medicamentele antihipertensive163. Necesitatea msurrii invazive a presiunii sangvine centrale a supus acest subiect cerce-trii. Totui, recent, a fost descris o metod pentru estimarea non-invaziv a presiunii aortice, prin calcularea indicelui de augmentare pornind de la graficul presiunii undei pulsului nregistrat la nivelul unei artere periferice164165. Utilizarea acestei metode a confirmat c efec-tele medicaiei antihipertensive asupra presiunii sistolice centrale i asupra presiunii pulsului nu reflect invariabil pe cele de la nivelul arterei brahiale166167. Mai mult, rezultatele obinute ntr-un substudiu mare efectuat n cadrul unui trial randomizat au artat c presiunea pulsului central, evaluat prin indicele de augmentare, se coreleaz semnificativ cu evenimentele cardiovasculare166. Totui, este necesar ca rolul prognostic al presiunii sangvine centrale versus presiunea sangvin periferic s fie confirmat prin studii observaionale i intervenionale pe scar mai larg.
3.2 Antecedentele personale i heredocolaterale (Caseta 4) Antecedentele heredocolaterale se vor obine amnunit, acordndu-se o atenie special existenei hipertensiunii, diabetului zaharat, dislipidemiei, bolii coronariene premature, accidentului vascular cerebral, afeciunilor arteriale periferice sau renale. Antecedentele personale trebuie s includ: a) existena i durata episoadelor hipertensive anterioare; b) simptomele sugestive pentru cauze secundare de hipertensiune i ingestia medicamentelor sau substanelor care pot determina creteri ale tensiunii arteriale, cum ar fi picturile nazale, cocaina, amfetaminele, contraceptivele orale, steroizii, antiinflamatoarele non-steroidiene, eritropoietina i ciclosporina; c) factori legai de stilul de viata, cum ar fi ingestia de grsimi (n special grsimi animale), sare i alcool, fumatul, activitatea fizic,
25
creterea n greutate de la vrste tinere; d) antecedentele sau simptomele actuale sugestive pentru boal coronarian, insuficiena cardiac, boal cerebrovascular sau afeciune vascular periferic, boal renal, diabet zaharat, gut, dislipidemie, astm bronic sau orice alt afeciune semnificativ, ca i medicamentele utilizate n tratamentul acestor afeciuni; e) terapia antihipertensiv anterioar, rezultatele acesteia i reaciile adverse; f) factori de ordin personal, familial i de mediu, care pot influena tensiunea arterial, riscul cardiovascular, ca i evoluia i rezultatul terapiei. De asemenea, medicul trebuie s se intereseze n legtur cu obiceiul pacientului de a sfori, care poate fi semn al sindromului de apnee n somn i de risc cardiovascular crescut.
3.3 Examenul clinic (Caseta 5) in plus fata de tensiunea arterial, frecvena cardiac trebuie msurat cu atenie (monitorizarea pulsului minimum 30 secunde sau mai mult dac sunt raportate arit-mii), deoarece valorile crescute n mod repetat pot indica un risc mai mare, activitate simpatic crescut sau para-simpatic sczut62"65, sau insuficienta cardiac. Examenul fizic trebuie orientat ctre evidenierea factorilor de risc adiional, semnelor sugestive pentru hipertensiune se-cundar, ca i a leziunilor organelor int. Circumferina abdominal ar trebui msurat cu pacientul ridicat i ar trebui obinute greutatea i nlimea pentru a calcula indicele de mas corporal printr-o formul standard.
3.4 Investigaii paraclinice (Caseta 6) Investigaiile paraclinice au ca obiectiv furnizarea de dovezi privind factorii de risc adiional, identificarea hipertensiunii secundare i a prezenei sau absenei leziunii organelor int. Investigaiile ar trebui s progreseze de la cele mai simple la cele mai complicate. Cu ct pacientul este mai tnr, cu ct tensiunea arterial este mai nalt i cu ct dezvoltarea hipertensiunii este mai rapid, cu att mai minuios ar trebui s fie travaliul diagnostic. Totui, investigaiile minime necesare rmn un subiect de discuie. n contextul european, n care afeciunile cardiovasculare reprezint principala cauz de morbiditate i mortalitate, investigaiile de rutin ar trebui s includ: glicemie jeun, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride ( jeun), acid uric seric, creatinin seric, potasiu seric, hemoglobin i hematocrit; analiza urinar prin metoda dipstick, care permite detecia micro-albuminuriei; examen microscopic urinar i o electrocardiogram. Determinarea creatininei serice reprezint o evaluare imprecis a funciei renale. Cu toate acestea, chiar o mic cretere a acesteia poate indica o leziune renal substanial i un risc crescut de afeciune cardio-vascular. Valorile creatininei serice ar
26
trebui utilizate, de asemenea, pentru estimarea clearance-ului creatininei prin formula Cockroft-Gault sau a ratei filtrrii glome-rulare prin formula MDRD51,52, procedee uoare care permit identificarea pacienilor cu reducerea filtrrii glomerulare i risc cardiovascular crescut, dar la care valorile creatinei serice sunt nc n limite normale (vezi i capitolul 3.6.3). Dac glicemia jeun este >5,6 mmol/1 (100 mg/dl), se recomand efectuarea unui test de toleranta la glucoz168. Valori repetate ale glicemiei jeun >7 mmol/1 (126 mg/dl) i un test de toleranta la glucoz anormal sunt considerate sugestive pentru diabet zaharat168. Dei s-a raportat c proteina C reactiv cu sensibilitate nalt (hsCRP) ar fi un factor predictiv al incidenei evenimentelor cardiovasculare n cteva situaii clinice169, valoarea sa suplimentar n determinarea riscului cardiovascular global este nesigur, cu excepia pacienilor cu sindrom metabolic, la care s-a raportat c valorile hsCRP sunt asociate cu o cretere suplimentar marcat a riscului. Valoarea alter markeri ai inflamaiei (fibrino-gen, citokine, homocistein i peptid natriuretic cerebral etc.)173 pentru stratificarea riscului cardiovascular este obiectul unei cercetri active, dar n prezent nu se recomand msurarea lor n practica curent.
3.5 Analiza genetic Exist frecvent antecedente heredocolaterale de hiper-tensiune la pacienii hipertensivi, ceea ce sugereaz c ereditatea contribuie la patogeneza acestei afeciuni. Hipertensiunea esenial este o afeciune extrem de hete-rogen, care prezint o etiologie multifactorial i ano-malii poligenice174175. Modificri la nivelul anumitor gene ar putea determina sensibilizarea individului la un anumit factor de mediu. A fost descris la om un numr de mutaii la nivelul genelor care codific principalele sisteme de control al tensiunii arteriale, dar rolul lor exact n patogeneza hipertensiunii eseniale rmne nc neclar. Totuiji, predispoziia genetic a pacientului ar putea influena enzimele implicate n metabolismul medicamentelor, iar acest fapt, n schimb, ar putea afecta att eficacitatea, ct i reaciile adverse ale agenilor anti-hipertensivi. Exista exemple de studii farmacogenetice i farmacogenomice, care abordeaz aceste subiecte. Mai mult, au fost descrise cteva forme monogenice rare de hipertensiune, cum ar fi aldosteronismul glucocorticoid-reversibil, sindromul Liddle i altele, n care o singur mutaie genic explic complet patogeneza hipertensiunii i dicteaz modalitatea de tratament.
3.6 Identificarea leziunilor subclinice ale organelor int (Caseta 7) Datorit importanei leziunilor subclinice de organ ca un stadiu intermediar n continuumul afeciunii vasculare i ca unul dintre determinanii riscului cardiovascular global, semnele
27
afectrii organelor int ar trebui cutate cu atenie. Ar trebui subliniat c este acum disponibil un mare numr de dovezi referitor la rolul crucial al leziunilor subclinice de organ n determinarea riscului cardiovascular la indivizii cu i fr tensiune arterial crescut. 1. S-a artat n mod repetat c microalbuminuria se asociaz cu o inciden crescut a afeciunilor cardiovasculare, nu numai la subiecii diabetici, dar i la cei nondiabetici. in plus, a fost documen-tat un risc crescut pentru nivelurile proteinelor urinare mai sczute dect cele definite ca microalbu-minurie. 2. Au existat confirmri suplimentare n ceea ce pri-vete rolul prognostic nefast al hipertrofiei ventri-culare stngi187"189, ca i al ngroarii intim-medie carotidiene190"193, alturi de dovezi c prevalena acestora la subiecii hipertensivi obinuii este mult mai frecvent dect cea observat atunci cnd sunt practicate numai investigaii de rutinal94. in absena investigaiilor ultrasonografice care s ateste hipertrofia ventricular stng i ngroarea vascular sau prezena plcilor aterosclerotice, pn la 50% dintre subiecii hipertensivi ar putea fi clasificai n mod greit n grupul de risc adiio-nal sczut sau moderat, n timp ce prezena afectrii cardiace sau vasculare i introduce ntr-un grup de risc mai nalt194. 3. Analizele retrospective ale trialurilor prospective57"61195 au artat c reducerea indus de tratament a nivelului proteinuriei i a hipertrofiei ven-triculare stngi este nsoit de reducerea incidenei evenimentelor cardiovasculare, ceea ce sugereaz c evaluarea leziunilor de organ este reco-mandabil nu numai pentru a cuantifica riscul cardiovascular global iniial, ci i pentru a moni-toriza protecia indus de tratament. Din aceast cauz, ghidul de fata, ca i eel din 20033, dedic un capitol special dovezilor referitoare la riscul reprezentat de diferitele afectri ale organelor int i metodelor de detecie a acestora. in general, screening-ul pentru detecia microalbuminuriei ar trebui considerat acum un procedeu de rutin, care trebuie efectuat la toi pacienii hipertensivi, ca i la cei cu sindrom metabolic chiar n prezena tensiunii arteriale normal nalte. Ecocardiografia i ecografia vascular pot fi considerate teste recomandabile, mai ales la pacienii la care leziunile de organ nu sunt detectate prin investigaii de rutin cum ar fi electrocardiograma i la vrstnici, la care hipertrofia cardiac i boala arterial sunt frecvente. De asemenea, informaii utile despre afectarea vascular pot fi obinute msurnd compliana arterial prin velocitatea undei pul-sului. Totui, la ora actual aceast metod nu este suficient de rspndit, i ca urmare informaiile furnizate de ea sunt de dorit, dar dificil de obinut.
28
Metodele pentru evaluarea leziunilor de organ sunt menionate n detaliu n cele ce urmeaz. 3.6.1 Cordul Electrocardiograma ar trebui s fac parte din toate evalurile de rutin ale subiecilor cu hipertensiune arterial. Sensibilitatea sa pentru identificarea hipertrofiei ventriculare stngi este sczut, dar Totui hipertrofia detectat prin indicele Sokolow-Lyon (SV1 + RV5-6 >38 mm) sau prin produsul voltaj-durata QRS Cornell (>2440 mm*ms) este un predictor independent al evenimentelor cardiovasculare187, iar utilizarea sa ca marker al afectrii cardiace i al regresiei ei indus de tratament pare s fie valoroasa, eel puin la pacienii peste 55 ani. Electrocardiograma poate fi, de asemenea, utilizat pentru a detecta patternuri de suprasarcin ventricular sau strain (care indic un risc mai sever)187, ischemie, tulburri de conducere i aritmii, inclusiv fibrilaia atrial, care nu sunt rare la pacienii hipertensivi vrstnici. Monitorizarea Holter electrocardiografic este indicate n hipertensiune atunci cnd trebuie detectate aritmii sau episoade ischemice. Aceasta poate, de asemenea, furniza dovezi referitoare la o variabilitate redus a frecvenei cardiace, care poate apare n hipertensiunea sever72. Totui, semnificaia prognostics negativ a acesteia nu este doveditS, dei a fost demonstrat pentru insuficiena cardiacS i post infarct. Dei prezint o serie de limite tehnice (diferene ntre operatori, slaba calitate a imaginii la pacienii obezi i la cei cu pneumopatie obstructivS etc.), ecocardiografia are o sensibilitate mai mare dect electrocardiograma n diagnosticul hipertrofiei ventriculare stngi200 i n predicia riscului cardiovascular188 i poate ajuta in stratificarea mai precis a riscului global i n stabilirea terapiei. O evaluare adecvat include msurarea dimensiunilor septului interventricular, a grosimii peretelui posterior al ventriculului stng i a diametrului telediastolic ventricular stng, cu calcularea masei ventriculare stngi conform formulelor n vigoare. Dei relaia dintre indicele masei ventriculului stng i riscul cardiovascular este continuS, sunt larg utilizate valorile prag de 125 g/m2 la bSrbai i 110 g/m2 la femei pentru estimrile hipertrofiei ventriculare stngi. Hipertrofia concentric (raport perete/razS >0,42, cu masa ventricular stng crescut)202, hipertrofia excentric (raport perete/razS <0,42, cu masa ventricular stng crescut) i remodelarea concentric (un raport perete/raz >0,42, cu masa ventricular stng normal), toate acestea sunt factori predictivi pentru incidena crescut a afeciunilor cardiovasculare, dar s-a artat c hipertrofia concentric este condiia care crete cel mai mult riscul203,204. n plus, ecocardiografia furnizeaz o metod de evaluare a funciei sistolice a ventriculului stng; fracia de ejecie, ca i scurtarea fracionat endocardial i medio-parietal au fost propuse ca posibili predictori suplimentari ai evenimentelor cardiovasculare. Umplerea
29
diastolic a ventriculului stng (o msur a aa-numitei funcii diastolice) poate fi, de asemenea, evaluat Doppler prin msurarea raportului undelor E/A ale fluxului sangvin transmitral, a timpului de relaxare proto-diastolic i a fluxului venos pulmonar n atriul stng207. Se pot obine, de asemenea, informaii utile prin Doppler tisular la nivelul inelului mitral lateral208. Toate aceste determinri suscit un mare interes la ora actual, deoarece este recunoscut n prezent c o proporie considerable (aproximativ 50%) din insuficienele cardiace pot fi explicate prin disfuncia diastolica", cu o alterare a funciei sistolice minim sau absents, i c aa-numita insuficientS cardiac diastolica" este o condiie cu prognostic nefast209. Alterrile funciei diastolice sunt frecvente la hipertensivi, iar la subiecii vrstnici cu hipertensiune cel puin unul din patru pacieni poate fi afectat210. Aceste modificri pot apare n absena alterrilor funciei sistolice i chiar n absena hipertrofiei ventriculare stngi. Exista dovezi c disfuncia diastolic crete riscul fibrilaiei atriale211. Mai mult, dou studii au raportat c disfuncia diastolic este factor predictiv pentru insuficiena cardiac consecutiv206 i se asociaz cu o inciden crescut a mortalitatii generate212, Dei ntr-un alt studiu a rezultat ca aceast asociere nu este independent de covariabile213. in sfrit, ecocardiografia furnizeaz unele informaii despre prezena i gradul dilataiei atriului stng, care se coreleaz cu riscul de fibrilaie atrial, afeciuni cardiovasculare i deces. De asemenea, pot fi obinute date despre anomalii segmentare de cinetic ale ventriculului stng datorate ischemiei sau unui infarct n antecedente. Alte procedee diagnostice, cum ar fi rezonana magnetic nuclear, scintigrafia cardiac, testul de efort i angiografia coronarian sunt rezervate unor indicaii specifice. Radiografia toracic poate fi o metod diagnostic suplimentar util, atunci cnd dispneea este simptomul principal sau cnd sunt cutate informaii despre arterele mari intratoracice sau despre circulaia pulmo-nar, dar n general, radiografia toracic este o metod standard demodat pentru identificarea bolii cardiace hipertensive. n ultimii ani, a crescut interesul pentru posibilitatea de a evalua gradul fibrozei cardiace, cu scopul de a mbunti capacitatea masei ventriculare stngi crescute de a prezice prognosticul. Au fost utilizate tehnici bazate pe ecoreflectivitate217,218; metoda prin dispersia inversat (backscattering) a semnalului poate reflecta ntr-o anumit msur proprietile contractile ale miocardului mai mult dect coninutul colagenic, n timp ce ecoreflectivitatea se coreleaz mai direct cu fibroza cuantificat hi-tologic.
Ecoreflectivitatea a artat c constituia tisular a hipertrofiei ventriculare stngi poate varia i c medica-mentele care favorizeaz regresia ei pot s difere n ceea ce privete reducerea fibrozei219. Acum cea mai precis metod de evaluare a constituiei esutului
30
cardiac este reprezentat de rezonana magnetic nuclear, al crei cost, Totui, mpiedic utilizarea sa pe scar larg. De asemenea, la ora actual sunt cercetai marker-ii componentei colagenice tisulare, dar acetia sunt doar parial derivai de la nivelul esutului cardiac. 3.6.2 Vasele sangvine Sunt disponibile o serie de teste de screening non-invazive pentru a identifica anomaliile structurale i funcionate ale arterelor mari n hipertensiune. Examenul ecografic al arterelor carotide cu determinarea grosimii complexului intim-medie (DVIT) sau identificarea existenei plcilor aterosclerotice s-a artat c sunt factori de predicie att ai accidentului vascular cerebral, ct i ai infarctului miocardic190"193. Relaia dintre IMT carotidian i evenimentele cardiovasculare este continu, dar pentru arterele carotide comune un IMT >0,9 mm poate fi considerat ca valoare estimativ pentru existena unor anomalii. Este probabil ca examenul ultrasonografic limitat la artera carotid comun (sediu infrecvent de atero-scleroz) s msoare numai hipertrofia vascular, n timp ce evaluarea aterosclerozei necesit i examenul bifurca-iei i/sau al arterei carotide interne, unde plcile de ate-rom sunt mai frecvente220"222. Prezena unei plci atero-matoase poate fi identificat prin prezena DVIT >1,3 sau 1,5 mm sau a unei creteri focale a grosimii de 0,5 mm sau de 50% din valoarea IMT nconjurtoare220"222. Exist dovezi c, la pacienii hipertensivi netratai, fr leziuni ale organelor int la examinarea de rutin, aceste alterri sunt frecvente i ca urmare examenul ultrasonografic carotidian poate adesea detecta leziuni vasculare i poate stratifica riscul mai precis194. De asemenea, existena leziunilor arteriale poate fi sugerat de un indice glezn-bra <0,9, utiliznd examenul Doppler continuu i un manometru. Un indice glezn-bra sczut semnaleaza prezena unei afeciuni arteriale periferice i, n general, a aterosclerozei avansate56, n timp ce msurarea IMT caro-tidian poate detecta modificri mai precoce220. Cu toate acestea, un indice glezn-bra redus se coreleaz cu dezvoltarea ulterioar a anginei, infarctului miocardic, insuficienei cardiace, necesitatea by-pass-ului coronarian, accidentului vascular cerebral,
226
necesitatea
interveniei
chirurgicale la nivel carotidian i vascular periferic15,223" coronarian multivascular confer un risc adiional227.
, iar la pacienii cu afectare
n ultimii 10 ani, s-a acumulat o mare cantitate de date referitoare la compliana arterelor mari i fenomenul de reflecie a undei pulsului, care au fost identificate ca cei mai importani determinani fiziopatologici ai hipertensiunii sistolice izolate si creterii undei pulsului228. Msurarea complianei arteriale prin modificrile diametrului vascular n relaie cu modificrile tensiunii arteriale este complex i nepotrivit pentru uzul clinic. Pe de alt parte, msurarea velocitii undei pulsului carotido-femu-rale furnizeaz o evaluare
31
non-invaziv amnunit a complianei arteriale, care este simpl i suficient de rigu-roas pentru a fi considerat procedeu diagnostic28. Aceasta deoarece s-a artat c aceast determinare are o valoare predictiv independent pentru mortalitatea general i morbiditatea cardiovascular, evenimentele coro-nariene i accidente vasculare cerebrale la pacienii cu hipertensiune esenial necomplicat54,55,229,230. Dei rela-ia dintre compliana aortic i evenimentele coronariene este continu, o valoare prag >12 m/s a fost sugerat ca valoare estimativ a alterrilor semnificative ale funciei aortice, la hipertensivii de vrst medie. Dei o utilizare clinic mai larg a velocitii undei pulsului i msurrii indicelui de augmentaie poate aduce un plus de precizie n evaluarea leziunilor arteriale, disponibilitatea acestor tehnici este limitat la centrele de cercetare. Aa cum se arat n Tabelul 4, o serie de alte metode pentru detectarea leziunilor vasculare nu pot fi utilizate clinic dintr-o multitudine de motive. Creterea raportului perete/lumen la nivelul arterelor mici poate fi msurat n esutul subcutanat obinut prin biopsie gluteal. Aceste determinri pot demonstra modificri precoce n diabet i hipertensiune231"234 i au valoare predictiv pentru morbiditatea i mortalitatea cardiovascular235, dar invazivitatea metodei face aceast abordare nepotrivit pentru uzul general. Creterea coninutului n calciu al arterelor coro-nare cuantificat prin tomografie computerizat cardiac de nalt rezoluie a fost, de asemenea, validate prin studii prospective ca predictor al afeciunilor cardiovasculare236, dar disponibilitatea sa limitat i costurile ridicate cons-tituie probleme serioase. Disfuncia endotelial este factor predictiv ntr-o serie de afeciuni cardiovasculare237,238, Dei datele referitoare la hipertensiune sunt nc destul de srace239. Mai mult, tehnicile disponibile pentru investigarea rspunsului endotelial la diveri stimuli sunt inva-zive, laborioase i consumatoare de timp. in sfrit, metodele nu sunt nc standardizate i nu exist sigurana c funcia endotelial evaluat la nivelul unui organ este reprezentativ pentru alte teritorii vasculare. De aceea, evaluarea funciei endoteliale nu poate fi considerat util la ora actual n evaluarea clinic a pacientului hiperten-siv. Totui, studiile actuale referitoare la marker-ii circu-lani ai activitatii endoteliale i la progenitorii celulelor endoteliale sunt promitatoare240 i teste sau markeri mai simpli ai disfunciei endoteliale pot deveni disponibili n viitor. Aceasta ar putea favoriza evaluarea rolului lor prognostic pe o scar mai larg i o utilizare clinic mai rspndit. 3.6.3 Rinichii Diagnosticul de afectare renal indus de hipertensiune se bazeaz pe descoperirea unei funcii renale redu-se i/sau pe detecia excreiei urinare de albumin crescute241. Insuficiena renal este acum clasificat n conformitate cu rata filtrrii glomerulare calculat prin formula MDRD care necesit vrsta, sexul, rasa i valoarea creatininei serice
32
a pacientului52. Valorile ratei filtrrii glomerulare sub 60 ml/min/1,73 m2 indic boal renal cronic stadiul 3, n timp ce valorile sub 30 i 15 ml/ min/l,73m2 indic boal renal cronic stadiul 4 i, res-pectiv, 5242. Cealalt formul (aa-numita formul CockroftGault) estimeaz clearance-ul creatininei i se bazeaz pe vrsta, sexul, greutatea corporal i valoarea creatininei serice a pacientului51. Aceast formul este valid n domeniul de valori >60 ml/min, dar supraestimeaz clearance-ul creatininei n boala renal cronic stadiul 3-5242. Ambele formule sunt de ajutor n detecia funciei renale uor alterate, n situaia n care valorile creatininei serice sunt nc n limite normale242. Reduce-rea ratei filtrrii glomerulare i creterea riscului cardiovascular pot fi, de asemenea, sugerate de nivelurile serice crescute de cystatin C243. O uoar cretere a creatininei serice (pn la 20%) poate apare uneori la iniierea sau modificarea terapiei antihipertensive, dar aceasta nu trebuie considerat ca semn al deteriorrii renale progresive. Hiperuricemia este frecvent ntlnit la hipertensivii netratai (n special n pre-eclampsie) i s-a artat c se coreleaz cu un debit renal sczut i cu prezena nefrosclerozei. n timp ce concentraia creatininei serice crescut sau rata filtrrii glomerulare estimat sczut (sau clearance-ul creatininei) arat o rat a filtrrii glomerulare redus, creterea excreiei urinare de albumin sau proteine arat o alterare a barierei de filtrare glomerular. S-a artat c microalbuminuria (Tabelul 2) este predictor al dezvoltrii nefropatiei diabetice n diabetul de tip 1 i 2245, n timp ce prezena proteinuriei indic n general existena leziunilor parenchimatoase renale constituite. Att la pacienii hipertensivi diabetici, ct i la cei non-diabetici, microalbuminuria, chiar sub valorile prag utilizate n prezent, s-a artat c este predictor al evenimentelor cardiovasculare i a fost raportat n cteva studii o relaie continu ntre mortalitatea cardiovascular i non-cardiovascular i raportul proteine urinare/creatinin >3,9 mg/g la brbai i 7,5 mg/g la femei. De aceea, termenul de microalbuminurie poate induce n eroare (pentru c sugereaz n mod fals o leziune minor) i ar trebui nlocuit cu cel de grad sczut de albuminurie. Microalbuminuria poate fi msurat din spoturi urinare (probele urinare pe 24 ore sau cele nocturne trebuie descurajate datorit lipsei de acuratee), prin raportarea concentraiei albuminei urinare la concentraia creatininei urinare. Testele tip dipstick clasice detecteaz albuminuria peste 300 mg/g creatinin iar testul dipstick pentru microalbuminurie la valori de peste 30 mg/g creatinin. Teste dipstick sensibile pentru domenii mai joase ale albuminuriei sunt n cercetare. n concluzie, identificarea alterrii funciei renale la un pacient hipertensiv, exprimat prin oricare dintre anomaliile menionate mai sus, este frecvent i constituie un foarte puternic
33
predictor al evenimentelor cardiovasculare ulterioare i al decesului, chiar la pacienii tratai179,249"253. De aceea, se recomand estimarea ratei filtrrii glomeru-lare i identificarea prezenei proteinuriei (prin metoda dipstick) la toi pacienii hipertensivi. La pacienii cu test dipstick negativ, albuminuria de grad sczut ar trebui, de asemenea, s fie determinat n urin, utiliznd una dintre metodele validate, eel puin de dou ori cu ocazii diferite. Albuminuria ar trebui corelat cu excreia urinar a creatininei, cu aplicarea criteriilor specifice n funcie de sexul pacientului. 3.6.4 Examenul fund de ochi
Spre deosebire de anii 30, cnd Keith, Wagener i Barker au clasificat modificrile retiniene hipertensive in 4 stadii254, astzi, majoritatea pacienilor hipertensivi se prezint precoce la medic, iar hemoragiile i exudatele (stadiul 3), ca s nu mai vorbim de edemul papilar (sta-diul 4), sunt observate foarte rar. Dimpotriv, modificarile retiniene din stadiul 1 (ngustarea arteriolar focal sau difuz) i stadiul 2 (nipping arterio-venos - devie-rea venelor la intersecia cu arterele) sunt mult mai free-vent raportate, comparativ cu markerii leziunilor de organ cu semnificaie clinic dovedit (hipertrofia ventricular stng, plcile aterosclerotice carotidiene i microalbu-minuria)255, dar capacitatea acestor grade mai uoare de retinopatie de a fi folosite pentru evaluarea prognosticului a fost pus n discuie255"257. Aceasta deoarece aceste modificri par s fie alterri arteriolare nespecifice, cu excepia pacienilor tineri, la care orice modificare a retinei normale ar trebui s fie ngrijortoare. Spre deosebire de aceasta, modificrile retiniene din stadiile 3 i 4 se asociaz cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare258,259. Au fost studiate o serie de metode mai selective pentru a obiectiva leziunile oculare n hipertensiune260. De exemplu, fotografiile digitale retiniene pot fi analizate printr-un program semiautomat pentru a cuanti-fica caracteristicile geometrice i topografice ale arborelui arteriolar i venular. Aceast metod a identificat alterrile topografice ale vascularizaiei retiniene legate de hipertensiune261 i a artat c ngustarea arteriolelor i venulelor retiniene poate preceda dezvoltarea hipertensiunii262,263. Totui, utilizarea acestei metode este nc limitat n principal la cercetare. 3.6.5 Creierul
La pacienii care au prezentat un accident vascular cerebral, tehnicile imagistice permit mbuntatirea diag-nosticului privind existena, tipul i localizarea unei anu-mite leziuni264,265. Tomografia computerizata cranian (CT) reprezint procedeul standard pentru diagnosticul unui accident vascular cerebral dar, cu excepia recunoa-terii prompte a hemoragiei intracraniene, CT este nlocuit progresiv de rezonanta magnetica nucleara (RMN). RMN bazat pe difuziune poate identifica leziunea ischemic n cteva minute
34
dup ocluzia arterial. Mai mult dect att, RMN, n special secvenele FLAIR (fluid attenuated inversion recovery), este superior fata de CT n identificarea infarctelor cerebrale silenioase, marea majoritate a acestora fiind mici i profunde (infarcte lacunare). Cteva studii au artat c infarctele cerebrale mici silenioase, microhemoragiile i leziunile substanei albe detectate prin RMN nu sunt rare n populaia gene-ral266,267, i c prevalena lor create cu vrsta i prezena hipertensiunii i se asociaz cu un risc crescut de accident vascular cerebral, alterri cognitive i dementa267"269. Problemele legate de disponibilitate i costuri nu permit utilizarea larg a RMN n evaluarea hipertensivilor vrstnici, dar infarctele cerebrale silenioase ar trebui cutate la toi hipertensivii cu tulburri neurologice i, n special, cu tulburri de memorie. Deoarece tulburarile cognitive la vrstnici sunt, eel puin parial, legate de hipertensiune270" 272, teste adecvate de evaluare cognitiv ar trebui utilizate n evaluarea clinic a hipertensivului vrstnic.
4. DOVEZI PRIVIND MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE
4.1 Introducere Recomandrile privind tratamentul hipertensiunii arteriale sunt precedate de cteva consideraii privind puterea dovezilor disponibile despre beneficiile asociate tratamentului antihipertensiv, precum i beneficiile comparative ale diferitelor clase de medicamente. Exist un consens c studiile mari randomizate care msoar evenimentele fatale i nonfatale reprezint cea mai puternic dovad disponibil. Totui, se recunoate i faptul c studiile randomizate bazate pe evenimente au limitele lor. Printre acestea se numr necesitatea de a selecta pacieni vrstnici sau ali pacieni cu risc crescut pentru a mari numrul de evenimente adunate i a create, astfel, puterea studiului, ceea ce nseamn c populaia de pacieni tineri, fr complicaii, cu risc sczut, este rareori reprezentat, existnd n consecinta puine informatii disponibile direct despre beneficiile tratamentului la o populaie larg de hipertensivi. Mai mult dect att, pro-gramele terapeutice ale studiilor deseori difer de practica terapeutic obinuit, deoarece medicamentele sunt ran-domizat alocate la nceputul studiului i sunt continuate chiar n absena unui efect hipotensor, in timp ce n practic doctorii nu continu s prescrie un medicament ineficient; astfel, n studii, dar nu i n practic, beneficiile aprute la subiecii responsivi atribuite tratamentului sunt micorate de lipsa beneficiilor la subiecii nonresponsivi.
35
Poate cea mai important limitare a studiilor este durata scurt a acestora (n majoritatea cazurilor 4-5 ani), n timp ce sperana de viata, i n spe durata tratamentului ateptat, este, n mod real, pentru hipertensivii de vrsta medie, de 20-30 ani. Beneficiile terapeutice pe termen lung, precum i diferenele ntre beneficii ntre diferite clase de medicamente au fost recent investigate prelungind observaia pacienilor dup sfritul studiului, dar aceasta se poate face doar ntr-o manier necontrolat, ceea ce limiteaz valoarea acestor rezultate. O abordare suplimentar a evalurii beneficiilor unor tratamente este utilizarea unor obiective intermediare, cum este disfuncia subclinic de organ. Dovezile din studii utiliznd asemenea obiective nu au aceeai greutate ca cele bazate pe obiective grele (infarct miocardic fatal sau non-fatal, accident vascular cerebral, mortalitate de toate cauzele sau cardiovascular). Totui, exist multe dovezi care demonstreaz c anumite msurtori ale dis-funciei subclinice de organ au valoare predictiv puternic pentru evenimente ulterioare fatale sau non-fatale i c modificri induse de tratament asupra proteinuriei sau hipertrofiei ventriculare stngi evaluate ecografic sau electrocardiografic sunt predictive pentru reducerea evenimentelor grele (vezi Capitolele 3.6 i 4.5). Aceste observaii, precum i simpla considerate c evenimentele nu pot apare ntr-un sistem cardiovascular sntos, ci sunt ntotdeauna precedate de alterri n structura sau funcia organului, face ca aceast abordare s fie valoroas, iar informaiile din studii utiliznd ca obiectiv afectarea organelor int s fie luate n considerare. Similar, o abordare valoroas cu scopul de a extinde dovezile bene-ficiului tratamentului pe o scal mai mare de timp, este de a utiliza ca obiectiv incidena agravrilor bolilor, cu un impact prognostic negativ dovedit, precum diabetul zaharat, dezordinile metabolice i boala renal n stadiul terminal. Boala renal n stadiul terminal este asociat cu o cretere important a riscului cardiovascular i a fost utilizat ca endpoint n cteva studii terapeutice. Diabetul nou instalat a fost de asemenea utilizat ca obiectiv intermediar, iar valoarea sa predictiv este discutat n amanunt n Capitolul 4.5.5. n final, de cte ori este util, informaiile furnizate de ctre metaanalize au fost analizate cu atenie, Dei meta-analizele nu au fost considerate neaprat ca reprezentnd nivelul eel mai de sus al dovezilor. Dei metaanalizele au o putere statistic mai mare dect studiile individuale i pot furniza msuri medii ale efectelor terapeutice, ele au i cteva limitri. Prin definiie, ele sunt analize post-hoc, alegerea studiilor ce sunt incluse este adesea arbitrar, studiile incluse sunt deseori neomogene, cu diferene ce nu ntotdeauna ar putea fi estimate de ctre testele statis-tice. De aceea, metaanalizele au fost privite critic, ca de altfel i alte surse de informaii.
36
4.2 Studii bazate pe eveniment care compar tratamentul activ cu placebo Studiile randomizate placebo-control, investignd beneficiile scderii tensiunii arteriale, au fost numeroase i au avut rezultate inechivoce. Ele au fost incluse in cteva metaanalize ce au determinat acumularea unui numr foarte mare de pacieni. Rezultatele pot fi rezumate n felul urmtor: 1) tratamentul antihipertensiv determin o reducere semnificativ a mortalitatii i mor-biditatii cardiovasculare, cu un efect semnificativ mai mic pe mortalitatea de toate cauzele; 2) beneficiul este nre-gistrat de asemenea i la vrste naintate, inclusiv la pa-cienii cu hipertensiune sistolic izolat; 3) reducerea proporional a riscului cardiovascular este similar la barbai i femei, iar tratamentul are efecte benefice pe populaiile caucaziene, asiatice i negre, sugernd un efect pe grupuri etnice variabile; 4) analiznd evenimentele principale, tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu o reducere major a riscului de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal (aproximativ 30-40%), dar i evenimentele coronariene au fost reduse, la un nivel mai mic (aprox 20%). in sfrit, tratamentul pare s determine o reducere semnificativ a incidenei insuficienei cardiace. Metaanalizele studiilor placebo-controlate s-au adresat i efectelor terapeutice determinate de diferite medicamente, Dei comparative sunt dificile, ntruct diferenele de tensiune arterial ntre grupul placebo i eel cu tratament activ a diferit ntre diversele studii. Totui, rezultatele globale au artat un efect benefic pe mortalitatea i morbiditatea cardiovascular, precum i pe evenimente specifice, atunci cnd un diuretic tiazidic sau un beta-blocant au fost utilizate ca prim terapie. Efecte benefice, Totui, au fost ntregistrate i la iniierea tratamentului cu blocante ale canalelor de calciu sau cu inhi-bitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Demonstrarea unor efecte benefice ale scderii valorilor tensiunii arteriale au fcut inacceptabile din punct de vedere etic continuarea studiilor placebo-control, n al cror design intr un grup placebo netratat. Din acest motiv, mai multe studii recente au comparat un anumit medicament cu un grup placebo aflat n tratament antihipertensiv cu alte clase de antihipertensive. Acest lucru a adus dovezi suplimentare asupra beneficiului diverselorr medicamente antihipertensive, dovedind i faptul c be-neficiile pot fi substaniate chiar i cnd reducerea tensiunii arteriale este mic i valoarea iniial a tensiunii arteriale este sub valoarea tradiional considerat ca defi-nind hipertensiunea arterial. n studiul HOPE, la pa-cienii cu risc cardiovascular nalt (n special datorit istoricului de infarct miocardic) i cu terapie medicamentoas multipl, administrarea de ramipril a determinat o scdere modest a tensiunii arteriale (de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice) i o reducere clar (-22%) a incidenei evenimentelor cardiovasculare prin comparaie cu grupul placebo. n studiul FEVER, antagonistul de
37
calciu felodipin a fost comparat cu placebo la pacieni hipertensivi cu risc moderat, a cror tensiune arterial a fost cobort sub 160/90 mmHg prin tratamentul de fond. n grupul cu felodipin tensiunea arterial a atins valori uor mai joase dect n grupul placebo (-3,5/-l,5 mmHg), iar incidena tuturor evenimentelor cardiovasculare a fost semnificativ redus cu aproximativ 28%. in studiul EUROPA, la pacieni cu boal coronarian (i deci cu medicaie de baz multipl), scderea tensiunii arteriale (-5/-2 mmHg) de ctre inhibitorul enzimei de conversie (perindopril, cu posibila adugare de indapamid) a fost acompaniat de efecte cardiovasculare benefice fata de placebo, independent de valoarea de baz a tensiunii arteriale. in studiul ACTION pe pacieni cu angin pectoral, o modest scdere a tensiunii arteriale, obinut prin adugarea de nifedipin cu eliberare prelungit peste restul medicaiei, a redus incidena evenimentelor cardiovasculare comparativ cu placebo, dei doar n subgrupul cu hipertensiune bazal. O reducere a evenimentelor cardiovasculare a fost observat i n studiul CAMELOT, efectuat pe pacieni coronarieni tratai, la care adugarea de amlodipin a redus tensiunea arterial cu civa mm Hg n comparaie cu placebo. Surprinztor, un alt studiu pe pacieni coronarieni cu diferene tensionale similare, n care un alt inhibitor al enzimei de conversie a fost comparat cu placebo, nu a fost capabil s arate vreun beneficiu. O abordare similar a fost utilizat pentru a studia noi medicamente, ca antagonitii receptorilor de angioten-sin. in studiul SCOPE la pacieni hipertensivi vrst-nici (peste 70 de ani), antagonistul receptorilor de angio-tensin candesartan, deseori administrat asociat la un diuretic, a redus modest tensiunea arterial fata de placebo, administrat de asemenea peste un diuretic (diferena de 3,2/1,6 mmHg), dar cu o reducere semnificiva concomitent a accidentului vascular cerebral non-fatal. in studiile RENAAL i IDNT pe pacieni hipertensivi cu diabet zaharat i nefropatie, adugarea de antagonist de recep-tori de angiotensin, losartan i irbesartan peste o terapie antihipertensiv multipl a ncetinit progresia bolii renale (obiectivul primar), fr s arate un beneficiu semnificativ pe obiectivele cardiovasculare secundare, pentru a cror evaluare, totui, studiile nu au fost suficient de puternice. Totui, cnd aceste dou studii au fost combinate ntr-o metaanaliz, o reducere semnificativ a morbiditatii cardiovasculare a fost identificat n grupul tratat cu antagoniti ai receptorilor de angiotensin310. Astfel, se poate concluziona c reducerea tensiunii de ctre receptorii de angiotensina este de asemenea benefic.
4.3 Studii bazate pe eveniment comparnd scderea tensional mai mult sau mai puin intens Majoritatea informaiilor disponibile nc se bazeaz pe cel mai mare studiu de acest tip,
38
studiul HOT, dar date adiionale din studii mai mici, majoritatea pe pacieni diabetici, sunt de asemenea disponibile. Datele din 5 studii pe aproximativ 22.000 de pacieni au fost incluse n metaanaliza BPLTT (trialurile de tratament privind scderea tensiunii arteriale), rezultatele aratnd beneficii semnificative din reducerea mai intens a tensiunii arteriale, mai ales asupra evenimentelor cardiovasculare majore i a accidentului vascular cerebral, i n mod deo-sebit la pacienii diabetici. Informaii suplimentare au provenit din studii recente placebo-control (vezi mai sus), n care grupul placebo a primit oarecum o terapie antihipertensiv mai puin intens. in final, dovezi indirecte au fost oferite i de studii precum HDFP, care au comparat regimuri de tratamente active de intensitate diferit i care nu au atins valori tensionale echivalente n cele doua brae. Aproape invariabil, o scdere mai mare a tensiunii arteriale a fost acompaniat i de un trend de scdere a accidentelor vasculare cerebrale (vezi Capitolul 4.4.).
4.4 Studii bazate pe eveniment ce compar diferite tratamente active Dup publicarea Ghidului ESH/ESC 2003, un numr mare de metaanalize comparnd regimurile active au fost publicate de colaborarea BPLTT292. Am luat aceste metanalize ca baz pentru discuiile urmtoa-re. Totui, am discutat de asemenea i rezultatele studiilor mai recente care nu au fost incluse n metaanalizele BPLTT i am analizat critic unele probleme inerente din aceste studii i din diferitele tipuri de analize. ntradevr, aceste studii furnizeaz informaii impor-tante asupra eficacitii relative a diverse clase de medicamente antihipertensive, dar interpretarea lor este deseori dificil datorit imposibilitii de a atinge valori tensionale comparabile cu diferite regimuri de tratament. Dei diferenele tensionale sunt de obicei mici, chiar i aceste diferene mici pot fi acompaniate de diferene mari n ceea ce privete evenimentele ulterioare, iar ajustrile statistice reprezint o modalitate imperfect de a minimaliza efectul incapacitatii de a atinge cerinele protocolului. Analizele de meta-regresie pot furniza informaii ce iau n considerare diferenele n efectele tensiunii arteriale, dac se ntelege c omogenitatea studiilor incluse ntr-o metaregresie este chiar mai sczut dect omogenitatea clasicelor metaanalize. in plus, studiile comparnd diveri ageni terapeutici compar astzi regimuri iniiate doar cu ageni diferii, n timp ce majoritatea subiecilor randomizai sfresc pe terapii de combinaie incluznd ageni similar distribuii ca n grupurile de comparaie. 4.4.1 Antagoniti de calciu versus diuretice tiazi-dice i beta-blocante O metaanaliz recent a 9 studii comparnd antagonitii de calciu cu medicamentele tradiionale a fost efectuat utiliznd datele a peste 68.000 de pacieni. Pentru reduceri ale tensiunii arteriale similare sau doar cu mici diferene ntre grupuri, odd ratio, exprimnd
39
potenialul beneficiu al antagonitilor de calciu asupra medicamentelor convenionale, a fost unitar, fr a se nregistra diferene semnificative privind mortalitatea total, mortalitatea cardiovascular, toate evenimentele cardiovasculare i infarctul miocardic. Antagonitii de calciu au dovedit o uoar protecie contra accidentului vascular cerebral, dar au demonstrat o abilitate mai redus, comparativ cu medi-caia convenional, n a proteja contra creterii incidenei insuficienei cardiace. Rezultatele au fost similare la pacienii diabetici i non-diabetici cnd acetia au fost analizai separat. Studiul ASCOT a furnizat recent noi informaii asupra eficacitatii comparative a tratamentului iniializat cu antagonist de calciu (amlodipina) sau medi-camente convenionale330. Studiul INVEST, neinclus n metaanaliz, a artat de asemenea incidene egale ale evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu boal coronarian ischemic, la care tratamentul a fost nceput cu un antagonist de calciu (verapamil, deseori combinat cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) sau cu un beta-blocant (atenolol, deseori combinat cu un diuretic)331. Tratamentul bazat pe amlodipin a deter-minat o uoar reducere a tensiunii arteriale fata de grupul control, acompaniat de o reducere semnificativ a accidentului vascular cerebral, a mortalitatii cardiovasculare i de toate cauzele. Ca n majoritatea studiilor, majoritatea pacienilor din trialul ASCOT au primit terapie combinat (antagonist de calciu cu IEC versus beta-blocant cu diuretic tiazidic). 4.4.2 Inhibitori ai enzimei de convesie a angiotensinei versus diuretice tiazidice i betablocante Analiza BPLTT a inclus 6 studii cu un numr total de 47.000 de pacieni randomizai, la care s-au comparat inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) cu diureticele i beta-blocante292. Odd ratio finale ce exprim posibilele beneficii ale IEC versus tratament convenional au fost foarte aproape de 1 i nu s-au gsit diferene semnificative privind mortalitatea total, evenimentele cardiovasculare totale, mortalitatea cardiovascular i boala coronarian ischemic. Totui, au existat tendinte nesemnificative privind o protecie mai puin eficient a IEC fata de insuficiena cardiac congestiv i accidental vascular cerebral. Diferene nesemnificative ale odd ratio pentru evenimentele cardiovasculare totale sau specifice au fost de asemenea raportate de metaanaliza care a exa-minat separat pacienii diabetici de cei non-diabetici296. Trebuie menionat c studiile care au comparat IEC cu diureticele nu au furnizat ntotdeauna rezultate pe de-a ntregul consistente. in eel de-al doilea studiu australian privind tensiunea arterial327, pacienii hipertensivi randomizai pentru a primi un IEC au avut un numr redus de evenimente cardiovasculare n comparaie cu cei randomizai pe diuretice tiazidice, dei diferena a fost mic, evident doar la brbai i semnificativ doar
40
cand i evenimentele recurente au fost incluse. in studiul ALLHAT322, dimpotriv, pacienii hipertensivi tratai cu diureticul chlorthalidona au avut incidenta similar a bolii coronariene ischemice (obiectiv primar) comparativ cu pacienii randomizai s primeasc IEC lisinopril, dar insuficiena cardiac i accidental vascular cerebral au fost semnificativ sczute n grupul tratat cu diuretice (care a avut de asemenea o reducere mai mare a tensiunii arteriale). 4.4.3 Inhibitori ai enzimei de conversie a angio-tensinei versus blocante ale canalelor de calciu Comparaia acestor dou clase de medicamente efectuat n metaanaliza BPLTT se bazeaz pe un numr total de aproape 26.000 de pacieni n 6 studii292. Rezul-tatele arat odd ratio ce exprim beneficiile relative ale celor dou regimuri aproape de unitate i un numr nesemnificativ diferit de evenimente coronariene totale, mortalitate cardiovascular, mortalitate total i boal coronarian ischemic. Protecia mpotriva accidentelor vasculare cerebrale a fost pe de alt parte semnificativ mai mare la antagonitii de calciu, n timp ce protecia fata de insuficiena cardiac a fost mai eficient cu IEC. 4.4.4 Antagoniti ai receptorilor de angiotensin versus alte medicamente Cinci studii au comparat antagonitii receptorilor de angiotensin cu alte medicamente antihipertensive. Com-paratorii diferii utilizai fac metanaaliza acestor studii dificil. in studiul LIFE332, pe mai mult de 9000 pacieni hipertensivi cu criterii electrocardiografice de hipertrofie ventricular stng, tensiunea arterial medie a fost redus n acelai grad n grupul tratat iniial cu losartan sau cu beta-blocantul atenolol. Dup aproximativ 5 ani de urmrire, pacienii tratai cu losartan au artat o reducere semnificativ de 13% a evenimentelor cardiovasculare majore (obiectivul primar), fr diferenta n incidena infarctului miocardic sau cu 25% diferenta n incidena accidentului vascular cerebral. O reducere semnificativ a accidentului vascular cerebral non-fatal (Dei acesta nu a constituit obiectivul primar al studiului) s-a inregistrat i la pacienii vrstnici din studiul SCOPE, la care cande-sartanul a sczut tensiunea arterial puin mai mult dect placebo i tratamentele uzuale307. in studiul MOSES333 pe aproximativ 1500 pacieni hipertensivi cu un eveniment cerebrovascular anterior, comparaia a fost fcut ntre tratament initiat cu eprosartan i antagonistul de calciu nitrendipina. in timpul unei urmriri medii de 2,5 ani, pentru o scdere similar a valorilor tensiunii arteriale, s-au nregistrat semnificativ mai puine evenimente cardiovasculare la pacienii tratai cu eprosartan, n timp ce incidena accidentului vascular cerebral a fost sczut doar dac au fost luate n considerare i recurenele de accident vascular cerebral. in studiul JIKEY HEART334 pe mai mult de 3000 de pacieni hipertensivi japonezi cu risc crescut datorit concomitenei bolii
41
coronariene ischemice, insuficienei cardiace, diabetului sau multi-plilor factori de risc, adugarea de valsartan a redus tensiunea de la 139/81 mmHg la 132/78 mmHg. Dup o perioad de tratament de 3 ani aceast scdere a tensiunii arteriale a fost acompaniat de o marcat scdere a incidental accidentului vascular cerebral (40%) n comparaie cu grupul la care s-a obinut o tensiune arterial doar puin mai mare (132/78 mmHg) prin adugarea alter medicamente la antagonitii receptorilor de angiotensin. n sfrit, n studiul VALUE mai mult de 15.000 de pacieni hipertensivi cu risc crescut au fost randomizai pentru a primi tratament cu valsartan versus antagonist de calciu amlodipin. Dup 5 ani de urmrire pacienii tratai cu amlodipin au avut o scdere uoar a tensiunii arteriale, mai mare dect pacienii tratai cu valsartan. Incidena deceselor i evenimentelor cardiace (principalul obiectiv) nu a diferit semnificativ ntre cele dou grupuri, dar a existat o reducere semnificativ a infarctului miocardic i o tendina nesemnificativ de scdere a incidenei accidentului vascular cerebral n grupul cu amlodipin; pe de alta parte, riscul de insuficienta cardiac a artat o tendina n favoarea tratamentului cu valsartan. Datele au mai artat c beneficiul antagonitilor de receptori de angiotensin asupra preveniei apariiei insuficienei cardiace este n mod particular mai mare la pacienii diabetici, dar numrul acestor observaii este nc mic. Au fost fcute recent afirmaii asupra faptului c antagonitii receptorilor de angiotensin ar determina o protecie mai redus privind apariia infarctului miocardic fata de alte medicamente antihipertensive. Totui, aceste date nu au fost confirmate de o metaanaliz complex publicat recent, care arat o incidenta a infarctului miocardic similar cu cea aprnd n cazul tratamentului cu alte medicamente. Comparaii directe ntre efectele benefice globale i specifice ale antagonitilor receptorilor de angiotensina i IEC (clase ce se opun specific influenelor cardiovasculare ale sistemului renin-angiotensin) nu sunt disponibile n hipertensiunea arterial; aceasta face ca rezultatele studiului ONTARGET pe pacieni hipertensivi sau normotensivi cu risc crescut, randomizai pentru a primi ramipril sau telmisartan, s fie de maxim important. Studii comparative randomizate n insuficiena cardiac, sau la pacienii cu disfuncie ventricular stng post-infarct miocardic, nu au artat diferene semnificative ntre pacienii tratai cu IEC sau antagoniti ai receptorilor de angiotensin, n ceea ce privete incidena accidentului cerebral vascular, a insuficienei cardiace i a evenimentelor coronariene majore. O meta-regresie recent efectuat de BPLTT indic c antagonitii de receptori de angiotensin au acelai efect benefic dependent de tensiunea arterial ca i IEC, Dei acetia din urm pot exercita i un efect benefic mic independent de tensiunea arterial.
42
4.4.5 Studii cu beta-blocante Beneficiul beta-blocantelor comparativ cu alte clase de ageni antihipertensivi a fost pus recent la ndoial de ctre rezultatele a dou studii randomizate mari, studiul LIFE i studiul ASCOT, amndou artnd superio-ritatea antagonistului de receptori de angiotensin, respectiv a antagonistului de calciu, fata de beta-blocante, n ceea ce privete prevenia accidentului vascular cerebral (LIFE) sau a accidentului vascular cerebral i mortalitii (ASCOT). Aceste dou studii mari au influenat semnificativ o metaanaliz recent care a concluzionat c iniierea terapiei cu beta-blocante este inferioar alter medicamente pentru prevenia accidentului vascular cerebral, dar nu i n prevenia infarctului miocardic sau n redu-cerea mortalitii. Pe baza unei metaanalize similare, Institutul Naional de Sntate i Excelenta Clinic din Marea Britanie (NICE) a recomandat utilizarea beta-blocantelor doar ca a patra linie de medicaie antihipertensiv. Aceste concluzii trebuie evaluate cu grij i cu o gndire critic. Ambele studii LIFE i ASCOT au fost caracterizate printr-o utilizare rapid de la iniierea studiului a terapiei combinate, astfel c marea majoritate a pacienilor randomizai pe beta-blocante au primit de fapt o combinaie beta-blocant - diuretic tiazidic. O combinaie asemntoare de tratament a fost utilizat n grupul de tratament cu chlorthalidon din studiul ALLHAT, care a euat n a dovedi inferioritatea acestei combinaii, chiar i n prevenia accidentului vascular cerebral. De asemenea, n studiul INVEST, o strategie de tratament bazat pe administrarea iniial a unui beta-blocant, urmat de adugarea, la majoritatea pacienilor, a unui diuretic tiazidic, a fost acompaniat de o inciden a evenimentelor cardiovasculare globale i specifice similar cu gru-pul a crei terapie a fost iniiat cu antagonistul de calciu verapamil i la care s-a adugat IEC trandolapril. n sfrit, o metanaaliz recent a artat c, n comparaie cu placebo, terapia bazat pe beta-blocante a redus ntr-adevr semnificativ accidentul vascular cerebral. Aceasta sugereaz c cel puin o parte din ferioritatea combinaiei beta-blocant - diuretic tiazidic raportat de studiul ASCOT s-ar putea datora unei reduceri mai mici a tensiunii arteriale, i n special a tensiunii arteriale centrale, ce a aprut n acest studiu cu acest regim terapeutic. Combinaii beta-blocant - diuretic tiazidic au fost n plus asociate cu tulburri metabolice i incidena crescut a diabetului nou descoperit (vezi Capitolul 4.5.5) i ar putea avea contraindicaii specifice la pacieni predispui la diabet. n orice caz, metaanaliza mai sus citat a studiilor cu tratament iniial cu beta-blocant a ilustrat dificultile inerente din multe studii recente, n care combinative de medicamente fac dificil atribuirea efectelor benefice sau duntoare uneia dintre componentele combinaiei.
43
4.4.6 Concluzii Studiile comparative randomizate au artat c pentru reduceri similare ale tensiunii arteriale, diferenele ntre diferite clase de medicamente privind incidenele mortalitii i morbiditilor cardiovasculare sunt mici, ntrind astfel concluzia c beneficiile lor se datoreaz n primul rnd reducerii tensiunii arteriale per se. Datorit nefericitei incapaciti a unora dintre studii de a atinge valori similare ale tensiunii arteriale ntre cele dou brae de tratament activ, au aprut repercusiuni asupra meta-regresiilor n care diferenele de tensiune arterial au fost luate n considerare. in ciuda unor limitri determinate de acest tip de abordare, dup cum a fost menionat anterior, toate meta-regresiile recente au subliniat rolul important al scderii tensiunii arteriale asupra incidenei tuturor evenimentelor specifice, cu excepia insuficienei cardiace: pentru fiecare scdere a tensiunii arteriale cu 10 mmHg, indiferent de medicamentul utilizat, att accidentul vascular cerebral, ct i evenimentele coronariene sunt marcat reduse. Aceste meta-regresii au sugerat de asemenea c anumii ageni terapeutici pot exercita un efect benefic specific independent de tensiunea arterial (o reducere a evenimentelor chiar i fr o diferenta ntre valorile tensionale): antagonist de calciu asupra accidentului vascular cerebral, iar IEC asupra evenimentelor coronariene. Acest efect, Totui, este evident mult mai mic (5-10%) dect efectul dominant protectiv exercitat de scderea tensiunii arteriale. Pe de alt parte, studii individuate i meta-analizele lor sunt n general concordante in a raporta o protecie mai sczut a antagonitilor de calciu, fata de diuretice - beta-blocante, IEC i antagoniti ai receptorilor de angiotensin, n prevenia apariiei insuficienei cardiace, independent de posibilele diferene n tensiunea arterial n funcie de tratament. S-a remarcat c instalarea insuficienei cardiace este deseori un diagnostic dificil, diagnostic ce poate fi confundat cu edemele gambiere dependente de vasodilataie. Medicamente ca diureticele pot s nu previn instalarea insuficienei cardiace, ci doar s-i ascund simptomele. Aceste observaii au determinat ca studii mai recente, precum VALUE, s considere doar spitalizrile pentru insuficiena cardiac ca un obiectiv potrivit, aducnd astfel do-vezi mai convingtoare asupra efectelor protective limitate ale antagonitilor de calciu comparativ cu antagonitii de receptori de angiotensin asupra apariiei acestei condiii clinice. Este rezonabil supoziia ca, n prevenia insuficienei cardiace, efectele humorale, diferit influenate de medicamentele antihipertensive, pot juca un rol direct relevant. Chiar i n aceste circumstane, totui, scaderea tensiunii arteriale rmne probabil de importanta esenial, pentru ca la pacienii hipertensivi i coronarieni din studiul ACTION o reducere a tensiunii arteriale de 14,6/7,6 mmHg n grupul randomizat s primeasc nifedipin cu eliberare prelungit a fost asociat cu o reducere de 38% a incidenei insuficienei cardiace ce
44
necesit spitalizare fata de grupul placebo.
4.5 Studii randomizate bazate pe objective intermediare Posibilitatea unor diferene relevante clinic ntre efectele benefice ale variatelor clase de antihipertensive nu ar trebui explorat doar pe studii bazate pe evenimente cardiovasculare majore. Afectarea subclinic a organelor apare mult mai devreme dect astfel de evenimente, ntr-un continuum al bolilor cardiovasculare, i poate fi mai susceptibil la aciuni specifice, difereniale, ale claselor de medicamente antihipertensive274. Din aceast cauz, studiile randomizate utiliznd ca obiectiv afectarea organelor int sunt de asemenea discutate. 4.5.1 Inima Multe studii au continuat s testeze efectele diferitelor medicamente antihipertensive pe hipertrofia ventricular stng asociat hipertensiunii arteriale, n general evaluat prin msurarea ecocardiografic a masei ventriculului stng, dar doar puine dintre aceste studii au folosit criterii suficient de stricte pentru a oferi informaii pe care s te poi baza. ntruct studiile pe pacienii cu hipertensiune arterial i hipertrofie ventricular stng nu pot fi placebo-controlate, ci trebuie s compare medicamente active, 1) un numr mare de pacieni trebuie inclui pentru a avea suficient putere n a detecta diferenele probabil mici ntre cele dou tipuri de tratamente, 2) durata tratamentului trebuie s fie de cel puin 9-12 luni, 3) tensiunea arterial trebuie s fie egal redus de cele dou tratamente comparate i 4) precauii speciale trebuie luate pentru a evita regresia ctre medie i erorile de citire dac secvena de ecocardiografii nu este fcut orb. Datorit limitrilor multor astfel de studii, metaanalizele nu pot oferi dovezi indiscutabile ale avantajelor unor clase de medicamente specifice. Informaii mai adecvate sunt oferite de un mare numr de studii mari, cu design adecvat. Trei dintre aceste studii au artat o regresie egal a masei ventriculului stng cu IEC (lisinopril, enalapril i respectiv fosinopril) i antagoniti de calciu (amlodipina, nifedipina i, respectiv, amlodipina); un studiu a artat regresie egala a hiper-trofiei ventriculare stngi de ctre antagonistul recepto-rului de angiotensin (candesartan) i IEC (enalapril); i un alt studiu a artat regresie egal a masei VS de ctre un antagonist de calciu (lacidipina) i un beta-blocant (atenolol). Cteva studii au artat n mod repetat o regresie mai mare a hipertrofiei ventriculare stngi cu antagonist receptorilor de angiotensin (valsartan, irbe-sartan i, respectiv, losartan) dect cu un beta-blocant (atenolol n toate studiile), iar aceast concluzie a fost ntrit de substudiul ecocardiografic LIFE (pe 960 de pacieni) care a confirmat o reducere semnificativ mai mare a hipertrofiei ventriculare stngi de
45
ctre losartan fata de atenolol357. Alte dou studii mari au comparat combinaia fix IEC diuretic (perindopril - indapamida) cu beta-blocant (atenolol) sau, respectiv, enalapril, dar reducerea mai mare a masei VS cu combinaia de medicamente a fost asociat cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale358,359 i s-a corelat semnificativ cu reducerea presiunii centrale360. Alte informaii sunt furnizate de dou studii utiliznd rezonana magnetic pentru a evalua masa ventriculului stng. intr-un studiu relativ mare361 blocan-tul de aldosteron, eplerenone, i IEC enalapril au avut eficienta similar, iar combinatia dintre ele a fost mai eficient ca fiecare agent n parte (dar cu o scdere mai eficient a tensiunii arteriale). Un studiu mai mic comparnd antagonistul de receptori de angiotensin telmisartan cu un beta-blocant (cu propietati alfa-blocante), carve-dilol, a raportat un efect semnificativ mai mare al telmi-sartanului, pentru o reducere similar a tensiunii arteriale pe 24 h362. n concluzie, informaiile din studii adecvate au artat c reducerea tensiunii arteriale, indiferent de medi-camentul sau combinaia utilizat, este acompaniat de reducerea creterii masei ventriculare stngi; ca eficienta echivalent n aceast privinta par s aib IEC, antagonist de receptori de angiotensin i antagonist de calciu, precum i, probabil, antagonitii de aldosteron, n timp ce antagonitii receptorilor de angiotensin sunt superiori beta-blocantelor. in privina diureticelor, singu-rul studiu cu putere de predicie adecvat a artat eficiena semnificativ a indapamidei363; acelai studiu a artat superioritatea indapamidei fata de enalapril. intruct acesta este singurul studiu care a artat c un IEC nu induce regresia masei VS, nu poate fi trasat nici o concluzie privind eficacitatea comparativ a diureticelor fata de IEC n regresia hipertrofiei VS. Studii recente au furnizat n continuare informatii clinice relevante: dou studii pe termen lung au artat c regresia hipertrofiei ventriculare stngi se menine pe termen lung (i atinge un maximum n 2-3 ani). Un studiu mare precum LIFE a fost capabil s arate c reducerea indus de tratament a masei ventriculare stngi este semnificativ i independent asociat cu reducerea eveni-mentelor majore cardiovasculare, accidentelor vasculare cerebrale i cu mortalitatea cardiovascular i de toate cauzele57, intregind informaiile oferite de alte studii observaionale pe termen lung61,364,365. Interesul asupra componentei fibrotice a hipertrofiei ventriculare stngi a fost ridicat de accesibilitatea unor metode de investigare non-invazive: dou studii recente randomizate, controlate, asupra regresiei hipertrofiei ventriculare stngi347,356, au fost reanalizate prin tehnici de eco-reflectivitate, evideniindu-se eficiena crescut a antagonistului de receptori de angiotensin, losartan, fata de beta-blocantul atenolol, n scderea indexului de ecoreflectivitate al fibrozei miocardice217,366, precum i a altui antagonist de receptori de
46
angiotensin, candesartan, fata de IEC enalapril, prin scderea aceluiai index de ecoreflectivitate367. Indicii biochimici de fibroz, precum propeptidele procolagenului de tip I i III, s-au modificat n direcia scderii coninutului de colagen la pacientii primind losartan, dar nu i la pacienii primind atenolol, ntr-un studiu219, dar nu i n altui368. in dou studii comparative, peptidele natriuretice au sczut cu losartan i au crescut cu atenolol356,369, sugernd efecte opuse asupra complianei ventriculare stngi. Unele dovezi privind efectele diferite ale medicamen-telor antihipertensive asupra hipertrofiei ventriculare stngi sunt de asemenea disponibile din studii electrocardiografice. Studiul LIFE a artat c losartanul a fost semnificativ mai eficient fata de atenolol n reducerea indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventricular stng370, n paralel cu informaiile oferite de substudiul ecocardiografic357. Scderea hipertrofiei ventriculare stngi electrocardiografic s-a asociat semnificativ cu reducerea ratelor de mortalitate i morbiditate cardiovascular195. in dou studii mai mici, un alt antagonist al receptorilor de angiotensin, irbesartan, s-a dovedit a fi mai eficient dect atenolol371 n reducerea indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventriculare stng, la fel precum i IEC enalapril fata de antagonistul de calciu nisol-dipina372. Mai puine informaii sunt disponibile privind efectul comparativ al diferitelor medicamente antihipertensive asupra anomaliilor diastolice, frecvent aprute la pacientii hipertensivi, deseori, dar nu ntotdeauna, concomitente cu hipertrofia ventricular stng210. Dou studii care au artat o reducere mai mare a masei ventriculare stngi cu blocanii receptorilor de angiotensin (losratan, irbesartan) dect cu atenolol, nu au fost capabile s arate efecte diferite ale schemelor terapeutice asupra indicilor ecogra-fici de funcie diastolic356,373, dar nici nu au recrutat special pacieni care s aib disfuncie diastolic. Studii mari avnd ca obiectiv primar disfuncia diastolic a ventriculului stng sunt n curs de desfaurare n prezent. Atenie a fost acordat recent i msurrii atriului stng, a crui mrime se coreleaz frecvent cu hipertrofia ventricular stng374, fiind i un predictor de evenimente cardiovasculare375, n paralel cu creterea numrului de dovezi c medicamentele antihipertensive pot exercita un efect diferit asupra dezvoltrii fibrilaiei atriale376. Dou studii mari de hipertensiune377,378 au artat c blocantii receptorilor de angiotensin, losartan i valsartan, s-au asociat cu o incidenta mai sczut a fibrilaiei atriale nou aprute dect beta-blocantul atenolol i, respectiv, antagonistul de calciu amlodipin. O incidenta sczut a fibrilaiei atriale nou aprute a fost de asemenea observat n trei studii de insuficienta cardiac, n care un IEC, enalapril379, sau antagoniti de receptori de angiotensin, candesartan380 i valsartan381 au fost comparai cu placebo ca medicaie adaugat la terapia de
47
baza, in studiul LIFE, scderea incidenei fibrilaiei atriale s-a corelat cu regresia hipertrofiei ventriculare stngi382. Studii mai mici s-au adresat efectelor antagonitilor de receptori de angiotensin asupra fibrilaiei atriale recurente la pacieni cu ante-cedente de episoade aritmice. Aceste studii au raportat efecte favorabile att ale irbesartan versus placebo, ct i ale losartan versus amlodipin384, medicamentele fiind adugate n ambele cazuri la amiodaron. Astfel, exist dovezi puternice n favoarea efectelor benefice ale antagonitilor de receptori de angiotensin comparativ cu beta-blocante, antagoniti de calciu sau placebo, privind fibrilaia atrial nou aprut, i dovezi mai puin puternice privind recurena fibrilaiei atriale. Nu exist date dispo-nibile privind comparaia ntre blocante ale receptorilor de angiotensin i IEC. in acest domeniu, mai multe in-formaii ar putea veni din studii specifice n desfurare. 4.5.2 Peretele arterial i ateroscleroza Metanalizele studiilor randomizate ce au folosit gro-simea intim - medie la nivelul carotidei ca obiectiv principal386 sunt dificile datorit diferenelor remarcabile dintre studii: o parte dintre ele nu au suficient putere sta-tistic pentru a estima diferene mici ntre msurtori dificile, altele nu au folosit controale interne pentru a evi-ta erorile de citire i regresia ctre medie, iar cele care au folosit doar carotida comun ca obiectiv primar (index de hipertrofie vascular) cu greu pot fi folosite mpreun cu cele care au utilizat un obiectiv compozit, incluznd bifurcaia i/sau carotida intern (indici de ateroscleroz). n ceea ce privete carotida comun, trei studii de terapie activ versus placebo nu au fost capabile s evi-denieze o eficacitate mai mare a IEC sau a beta-blocantului. Comparative ntre diverse regimuri de antihipertensive nu au artat efecte diferite ale IEC versus diuretic tiazidic390 i un efect sensibil mai mare a diveri antagoniti de calciu fata de, respectiv, diuretic tiazidic, beta-blocant i IEC. Astfel, dovezile actuale su-gereaz c antagonist de calciu pot avea un efect mai mare fata de ali ageni hipertensivi n ceea ce privete ngroarea arterei carotide (posibil hipertrofie) dependent de hipertensiune. Lundu-se n considerare un obiectiv compozit de ngroare carotidian intim - medie, incluznd bifurcaia i/sau carotida intern (acesta fiind mai degrab un indice de ateroscleroz), studiile controlate versus placebo au artat un efect mai mare al tratamentului activ cu antagonist de calciu393, IEC394 i beta-blocant389, indicnd posibil efectul antiaterosclerotic al scderii tensiunii arte-riale. Comparaia ntre diferite regimuri antihipertensive atingnd acelai nivel al valorilor tensionale au artat de asemenea efecte consistent mai mari ale antagonitilor de calciu fata de hidroclorotiazide395, clorthalidona222 i atenolol, iar un studiu recent a artat un efect mai mare al IEC dect al diureticului tiazidic. Studiul ELSA a artat c scderea progresiv a grosimii intim - medie compozit este
48
paralel cu regresia mai mare a numrului de plci, mai mare cu lacidipin dect cu atenolol. Totui, compoziia peretelui arterial, investigat prin ecoreflec-tivitate testat histologic, nu a artat modificri semni-ficative ntre lacidipin i atenolol. n concluzie, dovezi suficiente sunt disponibile pentru a spune c progresia aterosclerozei carotidiene poate fi intarziat prin scderea tensiunii arteriale, iar antagonist de calciu au o eficacitate mai mare dect diureticele i beta-blocantele, iar IEC au o eficacitate mai mare dect diureticele. Dei velocitatea undei pulsului este recunoscut ca o metoda clinic validat pentru a estima distensibilitatea arterelor mari, exist puine studii adecvate care au investigat efectul terapiei antihipertensive per se i a diferitelor regimuri antihipertensive asupra acestui parametru vascular. Multe dintre aceste studii sunt mici, necomparative i nerandomizate, astfel c e dificil de concluzionat dac scderea descris a velocitii undei pulsului (i deci a rigiditatii arteriale) s-a datorat scderii valorilor tensionale, unor proprieti specifice ale agenilor implicai sau regresiei ctre medie. Un numr de studii mici, placebo-controlate, pe ter-men relativ scurt (doar cteva sptmni) au sugerat c anumii ageni antihipertensivi pot avea ntr-adevr un efect favorabil asupra velocitatii undei pulsului, dar scderea observat ar putea fi de asemenea datorat redu-cerii tensiunii arteriale. Aceast concluzie este ntrit de un studiu recent de scdere tensional n grade diferite, n care o reducere semnificativ a velocitatii undei pulsului s-a gsit doar n grupul tratat mai intens. Dac medica-mente diferite exercit efecte diferite este nc neclar; patru studii recente comparative au avut rezultate opuse probabil datorit insuficientei puteri statistice a fiecruia. 4.5.3 Creierul i funcia cognitiv Un numr limitat de studii randomizate ale terapiilor antihipertensive au utilizat ca obiectiv leziunile cerebrate i disfuncia cognitiv. Un mic substudiu al trialului PROGRESS a explorat efectele scderii tensiunii arteriale asupra progresiei bolii substanei albe cerebrate (evaluat prin rezonanta magnetic) i a artat o reducere semnificativ n volumul mediu total al noilor leziuni n grupul n care tratamentul cu perindopril i indapamid a redus tensiunea arterial cu 11/4 mmHg mai mult dect placebo405. Studiile utiliznd ca obiectiv msurtorile cognitive au fost obiectul unei recente metaanalize. Trei studii, pe 13143 pacieni, au utilizat Mini-testul de Evaluare a Statusului Mental pentru performana cognitiv i au gsit o mic, dar semnificativ mbuntire pentru o diferenta de tensiune arterial versus placebo de -4,8/-2,6 mmHg. Cele cinci studii pe 717 subieci care au investigat efectul reducerii valorilor tensionale asupra testelor de memorie logic au gsit c o reducere a tensiunii arteriale de 3,2/1,5 mmHg (versus placebo) a fost
49
asociat cu o performanta semnificativ mai bun att pe rezulta-tele imediate ct i pe testrile tardive. Pe de alt parte, patru studii randomizate pe 2396 pacieni, care au analizat procesarea percepional i abilitatile secveniale, au gsit c o reducere medie a tensiunii arteriale de 17,1/7,0 mmHg s-a asociat cu un declin la test, mic, dar semnificativ. Astfel, se pare c scderea tensiunii arteriale poate mbunti performana la testele screening de memorie i dementa, susinnd beneficiile terapiei antihipertensive asupra morbiditii cerebrovasculare. Totui, procesele percepionale i capacitatea de nvatare pot s nu beneficieze de scderea tensiunii arteriale, sugernd c diferite funcii cognitive pot fi influenate difereniat. Tre-buie spus c studiile care nu au artat beneficiu asupra testelor de nvare i percepie au fost asociate cu o scdere mult mai mare a tensiunii arteriale, astfel c efectul de curba J nu poate fi exclus. n final, multe din studiile testnd funcia cognitiv au comparat medicamente antihipertensive active versus placebo, i foarte puine au comparat ntre ele regimuri de antihipertensive diferite. Astfel, nu exist o dovad ferm dac anumite medicamente antihipertensive sunt mai benefice dect altele n prezervarea sau mbuntatirea funciei cognitive. Totui, trebuie menionat c doar un studiu placebo - controlat a raportat o reducere semnificativ a incidenei demenei, utiliznd antagonistul de calciu nitrendipin ca medicament activ. 4.5.4 Funcia renal i boala renal Un numr foarte mare de studii randomizate au inves-tigat efectele terapiei antihipertensive asupra unei diversi-tati de obiective renale, precum microalbuminuria i pro-teinuria, rata de filtrare glomerular i boala renal n stadiul terminal, ntr-o varietate de condiii, precum dia-betul, nefropatia diabetic, boala renal non-diabetic sau hipertensiunea arterial simpl. Datorit diversitatii condiiilor clinice, a obiectivelor utilizate, a puterii statis-tice a studiilor, subiectul nu este ideal pentru metaanalize, aa cum a fost artat n dezbaterea intens ridicat de o recent metaanaliz. Probabil cea mai bun abordare este de a revizui datele disponibile ntr-o manier critic i selectiv. O mare problem este dac n prezena bolii renale, funcia renal este prezervat de o scdere a tensiunii arteriale mai mare dect n hipertensiunea arterial ne-complicat, de exemplu sub 130/80 mmHg fata de 140/90 mmHg. Dei acest lucru este recomandat de ctre toate ghidurile curente3,30,420, trebuie recunoscut c dovezile din studii care au randomizat pacieni cu boal renal pentru scdere tensional mai mic sau mai mare au consistent^ redus. Dovezile se bazeaz n primul rnd pe urmrirea pe termen lung a studiului MDRD, artnd o reducere semnificativ a bolii renale n stadiul terminal la pacientii cu boal renal predominant non-diabetic, cnd au fost randomizai la o reducere
50
a tensiunii arteriale medii <92 mmHg (de exemplu sub 120/80 mmHg) fata de cei care au fost randomizai la o reducere <107 mmHg (de exemplu sub 140/90 mmHg). Totui, randomizarea la aceste obiective n alte studii pe pacieni cu boal renal diabetic422 sau non-diabetic nu a fost acompaniat de o prezervare mai mare a funciei renale dect randomizarea la orice tensiune arterial mare. intr-un alt studiu pe pacieni normotensivi diabetici, la care tensiunea a sczut <120/80 mmHg, valsartan nu a influenat semnificativ clearence-ul la creatinina, mai mult dect un tratament mai puin intens, care a atins valori tensionale uor deasupra valorii de 120/80 mmHg, n schimb, excretia proteinelor urinare a fost influenat favorabil de regimul de scdere tensional mai agresiv. intr-un alt studiu asupra nefropatiei non-diabetice, scderea suplimentar a tensiunii arteriale prin adugarea unui antagonist de calciu la un IEC nu a redus suplimentar incidena bolii renale n stadiul terminal i a proteinuriei. Totui, datele pozitive din MDRD au fost ntrite de analize retrospective i observaionale asupra studiului IDNT i a 11 studii pe pacieni renali nondiabetici, care au aratat c reducerea tensiunii arteriale sistolice la eel puin 120 mmHg poate fi benefic. in final, disputa asupra intei de tensiune arterial necesar pentru prezervarea funciei renale la pacienii diabetici poate fi nenecesar n lumina nou a dovezilor disponibile despre beneficiile reducerii tensiunii arteriale intensiv la aceti pacieni, chiar mai jos de 130/80 mmHg, pentru reducerea evenimentelor cardio-vasculare. Proprietile nefroprotectoare ale medicamentelor antihipertensive, n special ale IEC i antagonitilor de receptori de angiotensin, au fost investigate recent de un numr mare de studii randomizate. Cteva studii placebo - controlate au artat c antagonist receptorilor de angiotensin, IEC sau o doz mic de combinaie IEC -diuretic ntrzie boala renal n stadiu terminal i creterea semnificativ a creatininei serice i reduce sau pre-vine microalbuminuria i proteinuria, la pacienii cu nefropatie diabetic i non - diabetic. Un efect antiproteinuric versus placebo a fost demonstrat i la utilizarea spironolactonei. Cu excepia unui singur studiu430, n toate celelalte studii placebo - controlate efectele renale ale medicamentelor studiate au fost acom-paniate de o scdere uor mai mare a tensiunii arteriale, care ar putea fi mcar n parte responsabil de efectele renale. in fapt, chiar i un antagonist de calciu (nitrendipina) a artat c prezerv funcia renal mai bine dect placebo, n studiul SYST-EUR. Compararea ntre diferite regimuri active a furnizat rezultate mai puin clare. Dou studii, unui pe pacieni cu nefropatie diabetic proteinuric309 i altul pe nefropatie non diabetic317, au artat superioritatea antagonistului receptorului de angiotensin sau a IEC asupra antagonistului de calciu n ntrzierea bolii renale n stadiu terminal i a creterii semnificative a creatininei serice, dar o sub-analiz post-hoc a studiului ALLHAT pe acei
51
pacieni hipertensivi care aveau reducerea funciei renale bazal (dar proteinuria nu era cunoscut) au artat o incidenta egal a acestor obiective la pacienii tratai cu diuretic, IEC sau antagonist de calciu438. Studii msurnd schim-brile n rata de filtrare glomerular au avut de asemenea rezultate inconsistente: doar un studiu a artat un declin semnificativ mai mic cu IEC fata de beta-blocant, n timp ce alte studii nu au fost capabile s demonstreze efecte diferite ale IEC fata de antagoniti de calciu, beta-blocante sau antagonist al receptorilor de angiotensina sau asocierii antagonist de calciu i diuretic; efecte egale ale antagonitilor de calciu i diureticelor au fost evideniate de ctre un alt studiu. Rezultate mai clare au fost obinute cnd au fost comparate efectele diferitelor regimuri antihipertensive asupra microalbuminuriei i proteinuriei. Blocanii receptorilor de angiotensin au fost cei mai eficieni n reducerea excreiei proteice urinare fata de betablocant, antagonist de calciu sau diuretic tiazidic, un antagonist de aldosteron s-a dovedit mai eficient dect un antagonist de calciu, i un IEC mai eficient ca un antagonist de calciu432. Rezultatele divergente ar trebui raportate, Totui, ntruct IEC au fost raportai ca avnd eficienta egal cu antagonitii de calciu n trei studii sau cu diureticul n alt studiu. De interes sunt cteva studii care au investigat combi-naia ntre antagonitii receptorilor de angiotensin i IEC (comparativ cu monoterapia). Studiul COOPERATE a raportat reducerea progresiei nefropatiei non-diabetice de ctre combinaie versus componentele combinaiei n monoterapie, fr o diferenta semnificativ a tensiunii arteriale n cele dou grupe de tratament446. Alte studii au artat o aciune antiproteinuric mai mare a combinaiei, asociat Totui cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale447,448; ntr-adevr, cnd IEC a fost titrat pentru a obine aceeai scdere tensional ca i cu ajutoral combinaiei, nu s-a mai observat nici o diferenta n privina efectului antiproteinuric449. Studiile disponibile au fost incluse ntr-o recent meta-analiz450 care a confirmat aciunea antiproteinuric mai mare a combinaiei, asociat cu o scdere mai mare a tensiunii arteriale. Pe de alt parte, dou studii mici au sugerat c dozele foarte mari de antagonist de receptori de angiotensin pot exercita o aciune antiproteinuric semnificativ mai mare dect doza standard, fr o cretere a efectului antihipertensiv451,452. Aceste studii merit a fi confirmate de ctre studii mai mari. 4.5.5 Diabetul nou instalat Diabetul i hipertensiunea sunt deseori asociate453, iar combinaia lor este cunoscut a avea consecine nefaste454. Grija c unele medicamente antihipertensive pot exercita efecte metabolice indezirabile a condus inves-tigaiile (deseori post-hoc) ctre incidena diabetului nou aprut n studiile cu tratament antihipertensiv455. Aproape toate studiile cu terapie antihipertensiv utiliznd ca obiectiv diabetul nou aprut au artat o incidenta
52
semnificativ mai mare pentru diureticele tiazidice i/sau beta-blocante, n comparaie cu TTHC antagoniti ai receptorilor de angiotensin sau antagoniti de calciu. Recent, antagonist receptorilor de angiotensin i IEC s-au dovedit a fi asociai cu o incidenta semnificativ mai mic a diabetului nou aprut fata de antagonist de calciu. Este dificil de concluzionat dac agenii care interfer cu sistemul renina - angiotensin exercit o aciune antidiabetogen real, sau pur i simplu nu au aciunea diabetogen a beta - blocantelor, diureticelor tiazidice i, ntr-un grad mai mic, a antago-nitilor de calciu455,458. Singurul studiu de terapie antihipertensiv placebo-controlat care a raportat cazurile de diabet nou aprut, studiul SHEP, a descris recent o incidenta mai mare a diabetului n braul tratat cu medicaie activ (diuretic i deseori beta-blocant)459. Observatii similare au fost facute i n studiul MRC la vrstnici, conform datelor oferite de o recent metaanaliz460, care a raportat mai puine cazuri de diabet nou instalat la placebo fata de grupul tratat cu diuretice sau beta-blocante. Alte studii controlate placebo n condiii diferite de hiper-tensiune (risc cardiovascular crescut, insuficienta cardia-c cronic) au artat de asemenea o incidenta mai sczut a diabetului nou aprut pe pacienii tratai cu IEC sau antagoniti de receptori de angiotensin463 dect la pacienii tratai cu placebo, dar n toate aceste studii placebo i, respectiv, tratamentul activ au fost adugate la o terapie medicamentoas multipl, n care diureticele i beta-blocantele predominau la nceputul tratamentului i puteau varia pe o durat incert n timpul studiului. Acelai factor de confuzie face dificil interpretarea unor rezultate negative recente ale studiului DREAM: n acest studiu administrarea de ramipril la subieci cu toleranta alterat la glucoz nu a fost asociat cu o scdere consecutiv a incidenei diabetului nou aprut fata de administarea de placebo. Totui, mai mult de jumtate dintre subieci aveau hipertensiune i o treime aveau dslipidemie, un numr mare dintre ei primind i diveri ageni antihipertensivi i hipolipemiante. O foarte recent metaanaliz a 22 de studii cu peste 160.000 de participani a calculat c asocierea ntre diabetul nou aprut i agenii antihipertensivi este cea mai mic pentru antagonist receptorilor de angiotensin i IEC, urmai de antagonist de calciu i placebo, apoi betablocante i diuretice. S-a sugerat c diabetul nou aprut indus de tratament nu ar avea acelai efect prognostic advers ca i diabetul aprut spontan". Aceast afirmaie s-a bazat pe observaii c n timpul studiilor controlate, pacienii dezvoltnd diabet nu au avut o morbiditate mai mare dect aceia fr diabet nou aprut. Totui, se tie c complicaiile cardiovasculare urmeaz instalrii diabetului dup un anumit interval de timp (mai mult de 10 ani), mai mare dect perioada de urmrire posibil n studii randomizate. Studii observaionale pe termen lung (16-30 de ani) au artat o incidenta semnificativ mai mare a complicaiilor cardiovasculare la pacienii care au dezvoltat diabet n timpul tratamentului antihipertensiv, efectuat
53
predominant cu diuretice i beta-blocante. O excepie notabil este studiul SHEP, cu o perioad de urmrire de 14 ani459, n timpul cruia diabetul nou aprut la pacienii tratai activ (clortalidona plus, eventual, ate-nolol) nu s-a asociat cu o cretere a mortalitatii. O limi-tare a acestor studii pe termen lung este ca obiectivele microvasculare, spre exemplu complicaiile legate de hiperglicemie, nu au fost evaluate. Mai mult, studiile de urmrire pe termen lung nu pot fi fcute n condiii controlate, iar factorii de confuzie pot fi frecveni i necu-noscui. Astfel, afirmaia c diabetul indus medicamentos i cel spontan pot avea prognostic diferit pare imposibil de a fi confirmat sau infirmat. in absena unor alte dovezi de siguranta, incidena crescut a diabetului cu unele medicamente antihipertensive strnete ngrijorri de care ar fi imprudent s nu inem cont.
5. ABORDAREA TERAPEUTIC
5.1 Cnd trebuie iniiat tratamentul antihipertensiv Decizia de a ncepe tratamentul antihipertensiv ar trebui bazat pe dou criterii, i anume 1) nivelul tensiu-nii arteriale sistolice i diastolice conform clasificrii din Tabelul 1; 2) nivelul riscului total cardiovascular. Aceasta este ilustrat n Figura 2.
Figura 2. Iniierea tratamentului antihipertensiv Toi pacienii la care msurtori repetate ale tensiunii arteriale au evidenial hipertensiune de gradul 2 sau 3 sunt candidai clari la tratamentul antihipertensiv, deoa-rece, dupa cum sa detaliat n Ghidul 2003 ESH/ESC3, un numr mare de studii placebo - controlate au demonstrat fr echivoc c la pacienii cu aceste valori tensionale reducerea tensiunii arteriale scade incidena morbiditatii cardiovasculare i a evenimentelor fatale, independent de nivelul de risc total (moderat, nalt sau foarte nalt)10,23,292,471. Dovezile privind beneficiul
54
tratrii hiper-tensiunii de gradul 1 sunt admise cu mai mult prudenta, ntruct nu exist studii specifice adresate acestui obiectiv. Totui, rezultatele recente ale studiului FEVER asupra efectului protector al scderii tensiunii arteriale sistolice la <140 mmHg fata de valori uor peste >140 mmHg, chiar i la pacieni hipertensivi cu risc moderat301, conduce la recomandarea de a lua n considerare inter-venia antihipertensiv cand tensiunea arterial sistolic este >140 mmHg. La hipertensivii de orice grad de la 1 la 3, instruciuni privind schimbarea stilului de viata ar trebui date imediat ce hipertensiunea arterial este diagnosticat sau sus-pectat, n timp ce promptitudinea iniierii terapiei farma-cologice depinde de nivelul riscului total cardiovascular. La pacienii hipertensivi cu risc crescut, studiul VALUE a artat c braul de tratament la care controlul tensiunii arteriale a fost oarecum ntrziat s-a asociat cu un trend ctre mai multe evenimente cardiovasculare335. Mai mult dect att, la pacienii hipertensivi din studiul ASCOT (care au avut factori de risc adiionali, Dei riscul total cardiovascular era mai mic ca n studiul VALUE), efectul benefic al tratamentului asociat cu un control tensional mai bun a fost evident n cteva luni472. Astfel, n Figura 2, timpul acceptabil de ntrziere a estimrii rezultatelor schimbrii stilului de viata este mai scurt fata de ghidurile anterioare3. Tratamentul medicamentos ar trebui prompt iniiat n hipertensiunea arterial de gradul 3, precum i n gradul 1 i 2 cnd riscul cardiovascular total este nalt sau foarte nalt. La hipertensivii de gradul 1 sau 2 cu risc cardiovascular total moderat, tratamentul medicamentos poate fi ntrziat cteva sptmni, iar la hipertensivii grad 1 fr ali factori de risc (risc adiional sczut) cteva luni. Totui, chiar i la aceti pacieni lipsa controlului tensiunii arteriale dupa o perioad potrivit de interventii nonfarmacologice ar trebui s conduc la instituirea tratamentului medicamentos n plus fata de modificrile stilului de viata. Cnd tensiunea arterial iniial este normal nalt (130-139/85-89 mmHg), decizia de medicaie antihipertensiv depinde de nivelul de risc. in caz de diabet, istoric de boal cerebrovascular, coronarian sau arterial peri-feric, studii randomizate283,300,302,305,319 au artat c tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu o reducere a evenimentelor cardiovasculare fatale i non-fatale, Dei n alte dou studii pe pacieni coronarieni nu s-a raportat nici un beneficiu al reducerii tensiunii arteriale306 sau reducerea evenimentelor cardiovasculare a fost vzut doar cnd valorile tensionale iniiale se ncadrau n aria de hipertensiune arterial304. Exist i dovezi c la diabeticii cu excreie urinar proteic crescut, reducerea tensiunii arteriale la valori foarte sczute (<125/75 mmHg) se aso-ciaz cu reduceri ale microalbuminuriei i proteinuriei (predictori ai deteriorrii renale i riscului cardiovascular)473, precum i cu o reducere a ratei de progresie spre stadii cu proteinurie mai sever.
55
Acesta este i cazul cnd valorile tensionale iniiale sunt sub 140/90 mmHg i sunt utilizate medicamentele cu un efect antiproteinuric direct, precum blocanii sistemului renin angiotensin. Aceasta justific recomandarea de a ncepe administrarea de medicamente hipotensoare (mpreun cu modificri intense ale stilului de viata) chiar i la pacienii la care tensiunea arterial nu este crescuta sau e normal nalt (i uneori normal), dac este asociat cu boala cardiovascular sau diabet. Nu este sigur dac de abordri terapeutice similare (modificri intense ale stilului de viata combinate cu medicaie antihipertensiv) ar putea beneficia i indivizi cu tensiune arterial normal nalt i cu risc crescut prin prezena a trei sau mai muli factori de risc, a sindromului metabolic sau a afectrii de organe. Ar trebui spus c studii observaionale prospective au demonstrat c subiecii cu tensiune arterial normal nalt au o incidenta mai mare a bolii cardiovasculare comparativ cu oamenii cu tensiune normal sau optimal. Mai mult dect att, riscul de dezvoltare a hipertensiunii arteriale este mai mare la subiecii cu tensiune arterial normal nalt dect la cei cu tensiune arterial normal sau optim, cu cretere suplimentar a riscului cnd, aa cum se ntmpla deseori, factori de risc multipli i sindrom metabolic sunt prezeni. n final, instalarea hipertensiunii arteriale poate fi ntrziat prin administrarea medicaiei antihipertensive. n contrast cu aceste argumente potenial favorabile stau rezultatele negative ale studiului DREAM, care a artat c administrarea de ramipril la subiecii cu tulburri metabolice (majoritatea cu tensiune arterial normal nalt sau hipertensiune grad 1 sau 2) nu a ntrziat semnificativ instalarea diabetului sau nu a redus evenimentele cardiovasculare, n ciuda scderii valorilor tensionale. Din pcate, studiul DREAM nu a avut putere suficient pentru estimarea evenimentelor cardiovasculare i sunt necesare n acest moment studii cu suficient putere predictiv pentru a lmuri acest aspect important. Pentru moment, subiecii cu un risc cardiovascular nalt datorit unor factori alii dect diabetul, dar cu tensiune arterial normal nalt ar trebui sftuii pentru implementarea schimbrii stilului de viata (inclusiv oprirea fumatului), iar tensiunea arterial ar trebui strict monitorizat datorit ansei relativ mari a acestor pacieni de a progresa spre hipertensiune, ce va necesita tratament medicamentos. Totui, medicii i pacienii pot cteodat s ia n considerare medicaia antihipetensiv, n special cea mai eficient contra intere-srii organelor int, hipertensiunii noi instalate i a diabetului nou instalat. Msurile privind stilul de viata i monitorizarea atent a tensiunii arteriale ar trebui s constituie procedurile intervenionale la pacienii cu tensiune arterial normal i risc adiional sczut sau moderat.
56
5.2. Obiectivele tratamentului (Caseta 8) Principalul obiectiv al tratamentului la pacientul hipertensiv este de a atinge reducerea maxim a riscului total pe termen lung privind mortalitatea i morbiditatea cardiovascular. Aceasta presupune tratamentul tuturor factorilor de risc reversibili identificai, inclusiv fumatul, dislipidemia, obezitatea abdominal i diabetul, managementul adecvat al condiiilor clinice asociate, precum i tratamentul tensiunii arteriale ridicate per se. 5.2.1 Tensiunea arterial int n populaia hipertensiv general Ghidul ESH-ESC 20033, cnd a recomandat scderea tensiunii arteriale sub 140/90 mmHg la toi pacientii hipertensivi, a admis c este doar o recomandare pru-dent, ntruct studiile privind beneficiul atingerii acestui obiectiv au fost limitate la pacieni cu diabet sau boal cardiovascular anterioar, analiza post-hoc a studiului HOT311 indicnd incidena cea mai sczut a evenimen-telor la tensiuni arteriale n jur de 138/83 mmHg. in plus fata de dovezile revizuite de ghidul 20033, alte dovezi indirecte susinnd o int a tensiunii arteriale <140 mmHg au fost furnizate de analizele post-hoc ale studiilor VALUE i INVEST. in studiul VALUE4 pacientii hipertensivi la care tensiunea arterial a fost controlata" de tratament (<140/90 mmHg) au avut o incidenta semni-ficativ mai mic a accidentului vascular cerebral, infarc-tului miocardic, insuficienei cardiace, precum i a mortalitatii i morbiditatii cardiovasculare, fata de cei necontrolai", independent de regimul de antihipertensive alo-cat. Rate sczute ale evenimentelor cardiovasculare fatale i nonfatale au fost raportate la pacieni hipertensivi controlai versus necontrolai n studiul INVEST478. Toate aceste dovezi sunt n concordanta cu cele raportate de studii pe pacieni hipertensivi urmrii in clinic, aceia atingnd valori tensionale < 140/90 mmHg avnd rate de morbiditate i mortalitate cardiovasculare mai mici dect cei tratai dar necontrolai479. Datele obinute din afara analizelor de tip intenie de tratament ale studiilor rando-mizate trebuie interpretate cu grij. Totui, trebuie subli-niat c recomandarea de a atinge o tensiune arterial int sub 140/90 mmHg e fundamentat acum de date directe, de cnd recentul studiu FEVER301 a artat c pacientii hipertensivi randomizai la tratament activ, care au atins valori tensionale de 138,1/82,3 mmHg, au avut o reducere de 28% a accidentului vascular cerebral, a evenimentelor coronariene, a mortalitatii cardiovasculare, n comparaie cu cei randomizai la placebo, care au rmas la valori ale tensiunii arteriale de 141,6/83,9 mmHg. Exist de asemenea argumente n favoarea ncercrii de a atinge valori sub 90 mmHg diastolic i 140 mmHg sistolic, ct mai aproape de tensiunea arterial optim, dac este bine tolerat de pacient. 1) Rezultatele studiului HOT311 au artat c nu exist creteri ale riscului cardiovascular la pacienii randomizai la inta cea mai joas a tensiunii arteriale,
57
un rezultat relevant pentru practica clinic datorit faptului c stabilirea unei inte tensionale mai sczute ar permite unui numr mai mare de subieci s ndeplineasc mcar intele tradiionale. 2) Studiile observaionale au artat o relaie direct liniar ntre evenimentele cardiovasculare i valorile tensiunii arteriale sistolice i diastolice sczute la 115-110 i respectiv 75-70 mmHg, fr dovezi n acest interval de fenomen de curba J711. 3) Dovezile privind creterea proteciei prin atingerea unor valori tensionale int joase cu tratament la pacienii hipertensivi cu risc crescut sunt detaliate mai jos. 5.2.2 intele tensionale la pacienii diabetici sau cu risc nalt sau foarte nalt Pentru a maximiza protecia cardiovascular la pacienii diabetici, este recomandabil ca tratamentul s fie mai intens i o int tensional <130/80 mmHg a fost pro-pus. Exista dovezi foarte solide privind efectul benefic (reducerea complicaiilor macrovasculare i microvasculare) al unei scderi tensionale mai mari dect mai mici, n diabetul de tip 2, dup cum a fost demonstrat de studiul HOT, UKPDS311,427 i confirmat de studiile ABCD319,422. O metanaliz recenta a studiilor disponibile la pacientii diabetici a calculat o incidenta redus a evenimentelor cardiovasculare (n special a accidentului vascular cerebral) cu tratament mai intensiv, la o diferenta medie a tensiunii arteriale sistolice i diastolice ntre cele dou gru-puri n medie de 6,0 mmHg i respectiv 4,6 mmHg296. Totui, dovezile privind beneficiul unei inte tensionale stricte <130/80 mmHg sunt mai limitate. Cteva studii randomizate au artat beneficiul reducerii tensiunii arteriale diastolice la valori foarte apropiate sau chiar sub 80 mmHg311'319'422,427, dar foarte puine date sunt disponibile privind efectul benefic al reducerii tensiunii arteriale sistolice <130 mmHg. Totui, 1) n studiile ABCD319,422, pe hipertensivi i normotensivi diabetici, valori tensionale sistolice de 132 i 128 mmHg, respectiv, au fost asociate cu incidene mai sczute ale obiectivelor (mortalitate tota-l i accident vascular cerebral, respectiv) dect n gru-purile cu control mai puin riguros al tensiunii arteriale (tensiune arterial sistolic de 138 mmHg, respectiv 137 mmHg), i 2) un studiu prospectiv observaional n cadrul programului UKPDS a gsit o relaie semnificativ ntre urmrirea tensiunii arteriale sistolice i incidena complicaiilor macro i microvasculare la pacienii diabetici, cu o cretere continu a complicaiilor pentru valori >120 mmHg429. Datele n favoarea unor inte tensionale mai sczute la pacienii cu risc nalt datorat altor factori de risc dect diabetul au putere variabil. Dovezile cele mai clare se refer la pacienii cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor n antecedente, ntruct n studiul PROGRESS283 subiecii cu istoric de boala cerebrovas-cular la care tratamentul a redus tensiunea arterial de la 147/86 mmHg la 138/82 mmHg au avut o reducere de 28% a recurenei accidentului vascular cerebral i de 26% a incidenei evenimentelor
58
cardiovasculare majore, com-parativ cu placebo, la care reducerea tensional a fost neglijabil. Au existat de asemenea beneficii cardiovasculare substaniale la pacienii normotensivi, la care valorile sub tratament au fost reduse la 127/75 mmHg. Mai mult dect att, ntr-o analiz recent post-hoc a studiului PROGRESS, o reducere progresiv a incidenei recurenei accidentului vascular cerebral (n special a celui hemoragic) a fost raportat pn la reducerea valorilor tensiunii sistolice n jur de 120 mmHg480. Nivele mai sczute de evidene sunt disponibile pentru alte grupuri cu risc crescut. intr-o analiz posthoc a unui subgrup din studiul HOT481, reduceri mai mari ale tensiunii arteriale diastolice i sistolice (82 versus 85 mmHg i 142-145 versus 145-148 mmHg) au fost asociate cu un beneficiu mare la pacienii cu risc cardiovascular nalt i foarte nalt (50% in populatia HOT), dar nu i la pacientii cu risc mai sczut. in studiile controlate placebo la supravieuitorii unui infarct miocardic, administrarea de beta-blocante sau IEC482,483 a redus incidena infarctului miocardic recurent i a mortalitatii, chiar i cnd tensiunea arterial era normals. Totui, datorit presupunerii unui efect protector al acestor medicamente per se, tensiunea arterial a fost rareori considerat ca un mecanism posibil, i deseori neraportat, dei atunci cnd a fost menionata era mai sczut n grupul tratat activ dect n grupul placebo. Totui, a fost notat n capitolul 5.1 c majoritatea studiilor placebo-controlate la pacienii cu angin pectoral sau boal coronarian ischemic302,304,305 au furnizat dovezi privind reducerea incidenei evenimentelor cardiovas-culare prin aducerea tensiunii arteriale la nivele sczute (EUROPA: 128/78 fata de 133/80 mmHg; ACTIONhipertensivi: 137/77 fata de 144/81 mmHg; CAMELOT: 124/76 fata de 130/77 mmHg), Dei ntr-un alt studiu pe pacieni anginoi inte tensionale asemntoare (129/74 mmHg fata de 132/76 mmHg) nu au furnizat beneficii suplimentare306. Nu exist date privind obiectivele cardiovasculare pe baza crora s se recomande valori int sczute ale tensiunii arteriale la pacienii cu boal renal non-diabetic, dar dovezi suficiente, Dei neconcludente, sugereaz c valori sub 130/80 mmHg pot ajuta la prezervarea funciei renale, n special n prezena proteinuriei (vezi Capitolul 4.5.4). 5.2.3 intele tensiunii arteriale la domiciliu i n ambulator Dovezile n cretere privind importana prognostics a tensiunii arteriale din ambulator i la domiciliu fac ca aceste msurtori s fie din ce n ce mai mult utilizate pentru evaluarea eficacitatii tratamentului. Pentru tensiu-nea arterial din ambulator, aceast abordare este susinu-t de dovezi c pentru valori similare ale tensiunii arteriale de cabinet, tensiuni arteriale mai sczute n ambulator se asociaz cu o rat a evenimentelor cardiovasculare mai redus88. Totui, nu exist dovezi disponibile n acest moment care s stabileasc ce valori tensionale n ambulator sau la domiciliu ar trebui considerate optime. Ten-siunile
59
arteriale n ambulator i la domiciliu sunt cu civa mmHg mai sczute ca cele de cabinet (Tabelul 5), dar aceste diferene sunt proporionale cu nivelul tensiunii arteriale de cabinet, adic sunt de obicei mai mari cnd tensiunea de cabinet este mai mare i sunt mai mici la valori ale tensiunii arteriale de cabinet reprezentnd valo-rile int. Astfel, cu ct efectul hipotensor al tratamentului este mai mare n comparaie cu valorile tensionale pe 24 de ore, este cu att mai probabil ca tensiunea arterial optim int s nu fie foarte diferit cnd este masurat n cabinet sau n afara cabinetului. 5.2.4 Concluzii Pe baza dovezilor existente se poate recomanda ca tensiunea arterial s fie sczut cel puin sub 140/90 mmHg la toi pacienii hipertensivi, i c valoarea tensio-nal cea mai joas tolerat trebuie urmrit. Tratamentul antihipertensiv ar trebui s fie mai agresiv la pacientii diabetici, la care inta tensiunii arteriale <130/80 mmHg pare a fi una rezonabil. inte similare ar trebui adoptate i la indivizii cu istoric de boal cerebrovascular i ar trebui eel puin luat n considerare i la pacienii cu boal coronarian ischemic. Dei diferene individuale ntre pacieni pot exista, riscul de subperfuzie a unor organe vitale este foarte sczut, cu excepia perioadelor de hipotensiune postural, care ar trebui evitate n special la pacienii vrstnici i diabetici. Existena unei curbe de forma J privind evenimentele legate de o valoare tensio-nal atins a fost suspicionat ca rezultat al unor analize post-hoc, care au raportat o cretere a evenimentelor la tensiuni arteriale cu adevrat sczute. Dovezi suplimentare c inflexiunea curbei poate apare doar la valori tensionale mult mai sczute dect cele dorite cu terapia antihipertensiv au fost furnizate de studii randomizate la pacieni post-infarct miocardic sau cu insuficienta cardiac cronic, la care beta-blocantele i IEC au redus incidena evenimentelor cardiovasculare, in ciuda scderii valorilor tensionale de la tensiuni sistolice i diastolice deja destul de sczute iniial. Ar trebui menionat c, n ciuda utilizrii pe scar larg a unui tratament polimedicamentos, n majoritatea studiilor tensiunea arterial sistolic medie atins a rmas deasupra valorii de 140 mmHg, i chiar n studiile ce au atins valori tensionale <140 mmHg, rata de control a fost de 60-70% dintre pacieni. La subiecii diabetici, valorile medii cu tratament <130 mmHg nu au fost nicio-dat obinute, cu excepia studiului ABCD pe normotensivi, care a recrutat pacieni cu tensiune arterial iniial normal sau normal nalt. Atingerea intelor tensionale recomandate mai sus poate fi astfel dificil, iar dificultatea este cu att mai mare cnd valorile tensionale iniiale sunt mari i la vrstnici, ntruct vrsta face creterea tensiunii arteriale strict dependent de fibroza i rigiditatea aortic. Dovezile studiilor au artat i ca tensiunea arterial rmne mai crescut la diabetici fata de non-diabetici, utiliznd aceeai combinaie terapeutic sau chiar una mai
60
puternic.
5.3 Cost - eficiena tratamentului antihipertensiv Cteva studii au artat c la pacieni cu risc nalt sau foarte nalt, tratamentul hipertensiunii este evident cost-eficient, prin faptul c reducerea incidenei bolilor cardiovasculare i a mortalitatii scade impresionant costurile tratamentului, n ciuda duratei sale pe toat viaa494. intr-adevr, este probabil ca beneficiul s fie cu att mai mare dac este calculat prin numrul de evenimente salvate pe an de tratatment i exprimat prin aa numitul numrul necesar de tratat (number needed to treat sau NNT). 1) in cteva studii placebo controlate, un numr substanial de pacieni randomizai la placebo au primit tratament, iar un numr de pacieni alocai tratamentului activ s-au retras, n timp ce ei au fost luai n considerare n grupul original, conform principiului intenie de tratament. 2)Unele studii arat c diferena ntre incidenele evenimentelor ntre grupurile tratate i placebo create progresiv n civa ani de durat a studiului, ridicand posibilitatea unui efect protectiv mai mare pe termen lung prin scderea valorilor tensionale; 3) La hipertensivii tineri cu risc sczut ce par a avea un beneficiu relativ mic calculat pe o durat a tratamentului de 5 ani, acesta se poate traduce ntr-un numr substanial de ani de viata adugai, comparativ cu hipertensivii vrstnici cu risc crescut. Aceasta implic faptul c la subiecii mai tineri informaia clinic poate furniza o estimare mai bun a beneficiilor dect datele obinute din studii. La pacienii tineri, scopul tratamentului nu este de a preveni evenimente fatale sau morbide improbabile din urmtorii ani, ci de a preveni instalarea i/sau progresia afectrii organelor int care, pe termen lung, vor converti un pacient cu risc sczut ntr-un pacient cu risc crescut. Cteva studii de terapie antihipertensiv, n special HDFP i HOT, au artat c n ciuda unei scderi tensionale intensive, incidena evenimentelor cardiovasculare rmne mult mai mare la pacienii hipertensivi cu risc nalt sau cu complicate, dect la pacienii cu risc iniial sczut sau moderat. Aceasta sugereaz c unele dintre evenimentele cardiovasculare sunt dificil de a fi combtute, i restrngerea terapiei antihipertensive strict la pacienii cu risc nalt sau foarte nalt este departe de a fi o strategie optima, in final, costul medicaiei antihipertensive este deseori pus n contrast cu msurile privind schimbarea stilului de viata, care sunt considerate gratuite. Totui, implementarea rea-l, i deci eficient, a schimbrilor n stilul de viata necesita suport comportamental, consiliere i ncurajare, costuri ce pot s nu fie neglijabile.
61
6. STRATEGII DE TRATAMENT
6.1. Modificri ale stilului de viata (Caseta 9) Msuri legate de stilul de viata trebuie instituite ori-cnd este necesar, la toi pacienii, incluznd subiecii cu tensiune normal nalt i pacienii care necesit tratament medicamentos. Scopul este reducerea tensiunii arteriale, controlul altor factori de risc i condiii clinice, i reducerea numrului i dozelor de ageni antihipertensivi care ar putea fi folositi ulterior. Msurile legate de stilul de viata care sunt larg acceptate ca scznd tensiunea arterial sau riscul cardiovascular, i care trebuie avute n vedere la toi pacienii sunt : 1) ncetarea fumatului, 2) reducerea greutatii la cei supraponderali, 3) moderaie n consumul de alcool, 4) activitate fizic, 5) reducerea aportului de sare si 6) creterea aportului de fructe i legume i scderea aportului de grsimi saturate i totale500. Obiceiurile de alimentaie sntoas trebuie ntotdeauna promovate. Cu toate acestea, msurile legate de stilul de viata nu au dovezi n prevenia complicaiilor cardiovas-culare la pacienii hipertensivi, iar compliana pe termen lung n implementarea lor este cunoscut ca fiind sczutaJ. Acestea nu trebuie niciodat s ntrzie inutil instituirea tratamentului medicamentos, n special la pacienii cu nivele mai crescute de risc. 6.1.1. Oprirea fumatului Fumatul determin o cretere acut a tensiunii i frec-venei cardiace, modificri ce persists mai mult de 15 minute dup fumarea unei igarete502. Mecanismul este pro-babil o stimulare a sistemului nervos simpatic la nivel central i la nivelul terminaiilor nervoase, care este res-ponsabila de o cretere a catecolaminelor plasmatice paralel cu creterea tensiunii arteriale503,504. in mod para-doxal, mai multe studii epidemiologice au artat c nive-lurile tensiunii arteriale printre fumtori au fost la fel sau mai mici dect la nefumtori506"508, creterea fiind n mod special mai pronunat la marii fumtori502. Fumatul a fost de asemenea raportat ca prezicnd o cretere viitoare a tensiunii arteriale sistolice509, dar nici un efect cronic independent al fumatului nu a fost gsit n toate studiile510 i ncetarea fumatului nu scade tensiunea arterial511. Fumatul este un factor de risc cardiovascular puter-nic512 i ncetarea fumatului este probabil singura cea mai eficace msur legat de stilul de viata pentru prevenia unui mare numr de afeciuni cardiovasculare, incluznd accidentul vascular cerebral si infarctul de miocard512"514. Acest lucru este susinut de observaia c cei care renunta la fumat naintea vrstei medii au tipic o speranta de viata care nu este diferit de a celor care nu au fumat nicio-dat515'516. De aceea, hipertensivii fumtori trebuie sftuii cu privire la ncetarea fumatului.
62
Cnd este necesar, terapia de substituie cu nicotin517 sau terapia cu bupropion trebuie luate n considerare, de vreme ce ele par s faciliteze renunarea la fumat518. Vareniclina este un nou agonist parial al receptorului nicotinic de acetilcolina, dezvoltat special pentru renunarea la fumat, cu eficienta documentat pe termen scurt i lung fata de placebo519. Fumatul pasiv a fost acum de-monstrat ca producnd o cretere a riscului de boal coronarian i a altor boli legate de fumat520,521. Expunerea la fumat pasiv poate s fi sczut n acele tari n care au fost introduse reguli pentru protecia non-fumtorilor si ex-fumtorilor de fumatul ambiental. Este de dorit ca acest lucru sa devin obinuit n toat Europa. 6.1.2. Moderarea consumului de alcool Multe studii au artat o asociere in form de U sau de J a mortalitatii cu nivelul consumului de alcool, n care consumul uor sau moderat a dus la o mortalitate redus comparativ cu non-consumatorii, n timp ce marii butori au o cretere a mortalitatii522, dar aceast relaie a fost recent pusa la ndoial de o meta-analiz a datelor disponi-bile523. Relaia dintre consumul de alcool, nivelurile tensiunii arteriale i prevalena hipertensiunii arteriale este linear n populaie524. Dincolo de aceasta, niveluri mari ale consumului de alcool sunt asociate cu risc mare de accident vascular cerebral525; aceasta este n mod special valabil pentru consumul necontrolat de alcool. Alcoolul atenueaz efectele terapiei
medicamentoase antihipertensive, dar acest efect este mcar n parte reversibil n decurs de 1-2 sptmni prin moderarea consumului de alcool cu aproximativ 80%526. Marii butori (5 sau mai multe doze standard pe zi) pot avea o cretere a tensiunii arteriale dup oprirea brusc a alcoolului i pot fi mai degrab diagnosticai ca hipertensivi la nceputul sptmnii dac au un pattern de weekend al consumului de alcool. Trialurile de reducere a alcoolului au artat o re-ducere semnificativ a tensiuni sistolice si diastolice500. Brbaii hipertensivi consumatori de alcool trebuie sfatuii s-i limiteze consumul la maxim 20-30 de grame de etanol pe zi i femeile hipertensive la maxim 10-20 de grame de etanol pe zi. Ei trebuie avizai asupra riscului crescut de accident vascular cerebral asociat consumului necontrolat de alcool. 6.1.3 Restricia de sodiu Studiile epidemiologice sugereaz c aportul de sare prin diet este un factor care contribute la creterea tensiunii arteriale i la prevalena hipertensiunii527"528. Studiile randomizate controlate la pacienii hipertensivi500 arat c reducerea aportului de sodiu cu 80-100 mmol (4,7-5,8 g clorur de sodiu) pe zi de la un aport iniial de aproximativ 180 mmol (10,5 g clorur de sodiu) pe zi scade tensiunea arterial in medie cu 4-6 mniHg529"533, Totui cu o variabilitate mare interpacient. Restricia de sodiu poate avea un efect antihipertensiv mai mare daca este combinat cu alte indicaii dietetice500 i poate per-
63
mite reducerea dozelor i numrului de medicamente antihipertensive folosite pentru controlul tensiunii arteriale. Efectul restriciei de sodiu asupra tensiunii arteriale este mai mare la negri, persoane de vrst mijlocie i vrstnici ca i la indivizii cu hipertensiune, diabet sau boal cronica de rinichi, adic grupurile care au un sistem renin-angiotensinaldosteron mai puin responsiv534, a crui activare mpreun cu o activare a sistemului nervos simpatic535"536 poate contracara efectul de scdere a tensiunii produs de restricia de sodiu. intr-o diet cu restricie de sare pacienii trebuie sftuii s evite adaosul de sare i alimentele care sunt n mod evident foarte sra-te (n mod special alimentele procesate) i s mnnce mai ales mese gtite direct din ingrediente naturale coninnd mai mult potasiu537. Un aport excesiv de sare poate fi o cauz a hipertensiunii rezistente. Aportul zilnic de sare adecvat recomandat a fost recent redus de la 100 la 65 mmol/zi corespunznd la 3,8 g/zi de clorur de sodiu ceea ce poate fi dificil de atins n mod curent. O recomandare care poate fi atins este de mai puin de 5 g/zi de clorur de sodiu (85 mmol/zi)538. 6.1.4 Alte modificri ale dietei in ultima decad aportul crescut de potasiu i mode-lele de regim bazate pe dieta DASH (o diet bogat n fructe, legume i produse srace n grsimi cu un coninut redus de colesterol ca i grsimi saturate i totale)539 au aprut ca avnd de asemenea efecte de scdere a tensiunii arteriale. Cteva mici trialuri clinice i metaanalizele lor au documentat faptul c doze mari de suplimente cu acizi grai omega 3 polinesaturai (obinuit denumite ulei de pete) pot scdea tensiunea arterial la indivizii hiperten-sivi, cu toate c efectul poate fi, de regul vzut doar la doze relativ mari (>3 g/zi)500,540,541. La indivizii hiperten-sivi reducerea medie de tensiune sistolic i diastolic a fost de 4 respectiv 2,5 mmHg542. Ct despre creterea aportului exclusiv de fibre543,544 datele sunt insuficiente pentru a fi recomandat n vederea scderii tensiunii arteriale. Suplimentarea calciului i a magneziului500,545,546 a fost propus ca mijloc de scdere a tensiunii arteriale dar datele nu sunt pe deplin convingtoare i sunt necesare studii adiionale nainte ca alte recomandari asupra altor diete specifice s poat fi fcute, inclusiv diete cu un coninut modificat n carbohidrai500,547,548. Ca msur gene-ral, pacienii hipertensivi trebuie sftuii s mnnce mai multe legume si fructe (4-5 porii sau 300 grame de legume pe zi)549, s mnnce mai mult pete550 i s reduc aportul de grsimi saturate si colesterol. Consilierea din partea unor dieteticieni profesioniti poate fi util. 6.1.5 Reducerea greutii Un numr substanial de dovezi provenind din studii observaionale documenteaz faptul c greutatea corporal este direct asociat cu tensiunea arterial551 i c excesul de grsime predispune la creterea tensiunii arteriale i hipertensiune552. Exist de asemenea dovezi
64
convingatoare c reducerea greutatii scade tensiunea arterial la pacienii obezi i are efecte benefice pe factorii de risc asociai cum ar fi: rezistena la insulin, diabetul, hiperlipidemia, hipertrofia ventricular stng i apneea obstructiv de somn. intr-o metaanaliz a studiilor dispo-nibile reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice i diastolice asociat cu o reducere n medie, in greutate de 5,1 kg a fost de 4,4 respectiv 3,6 mmHg553. intr-o analiz suplimentar de subgrup reducerea tensiunii arteriale a fost similar pentru indivizii non-hipertensivi i hipertensivi, dar a fost mai mare la cei care au pierdut n greutate. Analizele n cadrul trialurilor doz-rspuns554,555 i studiile prospective556 au artat de asemenea c reducerea mai mare n greutate duce la o scdere mai mare a tensiunii arteriale. Scderi modeste n greutate, cu sau fr restricie de sodiu, pot preveni hipertensiunea la indivizii supraponderali cu tensiune arterial normal-nalt557 i pot facilita scderea medicaiei i retragerea medicame-ntelor558"559. Deoarece la indivizii de vrst medie greutatea corporal prezint frecvent o cretere progresiv (0,5-1,5 kg/an) stabilizarea greutatii poate fi considerat un scop util de urmrit. 6.1.6 Exerciiul fizic Lipsa de antrenament fizic este un predictor puternic de mortalitate cardiovascular, independent de tensiunea arterial si de ali factori de risc560. O meta-analiz a unor trialuri randomizate controlate561 a concluzionat c antre-namentul de rezistenta aerobic dinamic reduce tensiunea arterial sistolic i diastolic de repaus cu 3,0/2,4 mmHg i tensiunea ambulatorie din timpul zilei cu 3,3/3,5 mmHg. Reducerea tensiunii arteriale de repaus a fost mai pronunat la grupul hipertensiv (-6,9/-4,9 mmHg) dect la eel normotensiv (-1,9/1,6 mmHg). Chiar nivele moderate de exerciiu au sczut tensiunea arterial562 iar acest tip de antrenament a redus de asemenea greutatea corporal, grsimea corporal i circumferina taliei i a crescut sensibilitatea la insulina i nivelurile de HDL-colesterol. Antrenamentul de rezistenta dinamic a sczut tensiunea arterial de repaus cu 3,5/3,2 mmHg563. Astfel pacienii sedentari trebuie sftuii s desfasoare exerciii de intensitate moderat ntr-o manier regulat, de exemplu 30-45 de minute pe zi564. Tipul de exerciiu trebuie s fie n primul rnd activitate fizic de anduranta (mers, jogging, not) suplimentat cu exerciii de rezisten. Gradul de evaluare a statusului cardiovascular inaintea antrenamentului va depinde de extinderea exer-ciiului vizat i de semnele i simptomele pacientului, de riscul cardiovascular total i condiiile clinice asociate. Cu toate acestea exerciiul izometric intens, cum ar fi ridicarea de greutati mari, poate avea un efect presor marcat i ar trebui evitat. Dac hipertensiunea este slab controlat exerciiile fizice grele ca i testarea maximal de efort ar trebui descurajate i amnate pn cnd trata-mentul medicamentos adecvat va fi fost instituit i tensiunea arterial sczut566.
65
6.2 Terapia farmacologic (Casetele 10 i 11) 6.2.1 Alegerea medicamentelor antihipertensive Numrul mare de trialuri randomizate privind terapia antihipertensiv, att cele comparnd tratamente active versus placebo, ct i cele comparnd regimurile de trata-ment bazate pe diverse componente, confirm concluzia ghidului ESH/ESC 20033 c: 1) principalele beneficii ale tratamentului antihipertensiv sunt datorate scderii tensiunii arteriale per se, i sunt n mare msur indepen-dente de medicaia folosita, i 2) diureticile tiazidice (ca i clortalidona i indapamina), betablocantele, calciu antagoniti, inhibitorii ECA i antagonitii de receptori de angiotensin pot scdea adecvat tensiunea arterial i pot reduce efectele cardiovasculare n mod semnificativ i important. De aceea toate aceste medicamente sunt potri-vite pentru iniierea i meninerea tratamentului antihipertensiv, att ca monoterapie ct i n anumite combinatii ntre ele. Fiecare din clasele recomandate poate avea proprieti specifice, avantaje i limite, care sunt discutate n paragrafele urmtoare astfel nct medicii s poat face cea mai potrivit alegere pentru fiecare pacient individual. Am menionat in capitolul 4.4.5 c n dou studii mari i ntr-o recent meta-analiz, Bblocantele au avut o abilitate redus de a proteja mpotriva acciden-tului vascular cerebral, fiind n mod egal eficiente pentru protecia mpotriva evenimentelor coronariene i a mortalitatii. Administrarea beta-blocantelor s-a dovedit bene-fic la pacienii cu angin pectoral, insuficienta cardiac i infarct miocardic recent, complicaii importante legate de hipertensiune. Astfel, B-blocantele pot fi n continuare o alternativ pentru strategiile de tratament antihipertensiv iniiate i ulterioare. Deoarece favorizeaz creterea n greutate568, au efecte adverse pe metabolis-mul lipidelor si cresc comparativ cu alte medicamente incidena diabetului nou-declanat, nu ar trebui alese totui la hipertensivii cu factori de risc metabolic multipli, incluznd sindromul metabolic i componentele sale majore, adic obezitatea abdominal, glicemia normal-nalt sau alterarea glicemiei a jeun i alterarea toleranei la glucoz, condiii care cresc riscul apariiei diabetului zaharat. Aceste lucruri sunt valabile i pentru diure-ticele tiazidice, care au efect dislipidemic i diabetogenic cnd sunt folosite la doze mari. Tiazidele au fost folo-site alturi de beta-blocante in trialurile care au artat un exces relativ al diabetului nou aprut, ceea ce face dificil distincia ntre contribuia celor doua substane. Aceste aspecte pot s nu fie Totui valabile in cazul Bblocantelor vasodilatatoare, cum ar fi carvedilolul sau nebivololul, care au aciune dismetabolic mai mic sau deloc, ca i o incidenta redus a diabetului nou aprut comparativ cu B-blocantele clasice. B-blocantele, inhibitorii ECA si anatgonitii de receptor de angiotensin sunt mai puin eficiente la negrii, la care antagonitii de calciu si
66
diureticele ar trebui preferate. Trialurile urmrind obiective intermediare (leziune subclinic de organ) sugereaz alte diferene intre varia-tele componente sau ageni antihipertensivi: inhibitorii ECA si antagonitii de receptori de angiotensin au fost raportai ca fiind n mod special eficieni n reducerea hipertrofiei ventriculare stngi349, incluznd componenta fibrotic219,367; sunt de asemenea destul de eficiente n reducerea microalbuminuriei i proteinuriei i n prezervarea funciei renale i ntrzierea bolii renale;antagonitii de calciu, pe lng faptul de a fi eficieni pe hipertrofia ventricular stng, par a fi beneficii n ncetinirea progresiei hipertrofiei i ateroscle-rozei carotidiene. Evidena privind beneficiile altor clase de antihiper-tensive sunt mult mai limitate. alblocante, agenii cen-trali (agonitii de receptori a2 i modulatorii de receptorii de imidazolin) au artat ca scad adecvat tensiunea arterial i c au de asemenea efecte metabolice favo-rabile574. Un efect de scdere a tensiunii arteriale a fost demonstrat i la antagonitii de aldosteron575. Deoarece singurul studiu care a testat un al-blocant (braul cu doxazosin al trialului ALLHAT), a fost ntrerupt nainte ca orice evidene importante s poat fi obinute576, beneficiile complete sau efectele nocive ale terapiei antihiper-tensive cu al-blocante rmn nedovedite. Acesta este cazul i pentru drogurile cu aciune central i antagonitii de aldosteron. Totui, toi aceti ageni au fost free-vent folosii ca medicaie asociat n studii ce au docu-mentat protecia cardiovascular, i pot fi astfel folosii n combinaii. al-blocanii au o indicaie specific n prezena hipertrofiei benigne de prostata. Aliskirenul, un nou medicament care are ca int sistemul reninic n punctul su de activare577, este deja disponibil n SUA i poate deveni n curnd disponibil n Europa. Acest medicament s-a dovedit a scdea eficient tensiunea arterial n hipertensiune att singur ct i n combinaii cu un diuretic tiazidic578,580 i a avea de asemenea un efect antiproteinuric n studiile preclinice581. S-a sugerat c renina poate avea efecte care nu sunt n legtur cu cascada clasic renin-angiotensin577 i ar fi un factor de prognostic independent de producia de angiotensin II582. O dovad convingtoare n acest sens, la fel ca i date privind efectele protective cardiovasculare are inhibiiei re-ninei nu sunt nc disponibile. Identificarea primei clase de medicamente care s fie folosite n managementul hipertensiunii a fost mereu o problem dezbtut. Totui acum exist dovezi convingtoare din studii c tratamentul combinat este necesar pentru controlul tensiunii arteriale la majoritatea pacien-ilor583. Astfel dac dou sau mai multe medicamente sunt luate pentru durata ntregii viei a pacienilor este de o importanta secundar care dintre ele este folosit singur pentru primele cteva sptmni de terapie. Cu toate acestea clasele de
67
medicamente (i chiar componente n cadrul unei clase date) difer ca tip i frecventa a efec-telor adverse pe care le pot produce i indivizi diferii pot fi predispui diferit s dezvolte un anume efect advers. Mai mult medicamentele pot avea efecte diferite pe factorii de risc, leziunile de organ, evenimente specifice i pot dovedi influene protective specifice la anumite grupuri de pacieni. Aceasta face ca selecia unor anumii ageni singuri sau n asociaie cu ali ageni s fie obligatorie sau de preferat n funcie de circumstane. Ca un scenariu general alegerea sau evitarea medicamentelor trebuie s in cont de urmtoarele: 1) experiena favorabil sau nefavorabil a fiecrui pacient cu o anumit clas de componente att n legtur cu scderea tensiunii arteriale ct i cu efectele adverse; 2) efectele medicamentelor pe factorii de risc cardiovascular n legtur cu profilul de risc cardiovascular al fiecrui pacient; 3) prezena leziunii subclinice de organ, afeciunii clinice cardiovasculare, bolii renale sau diabetului care pot fi tratate cu anumite medicamente mai favorabil dect cu altele; 4) prezena altor dereglri ce ar putea limita folosirea anumitor clase de medicamente antihipertensive; 5) posibilitatea de interaciune cu medicamente folosite pentru alte conditii prezentate de ctre pacieni; 6) costul medicamentelor, fie pentru pacientul individual, fie pentru furnizorul de sntate. Consideraiile legate de cost nu trebuie Totui niciodat s predomine asupra eficienei tolerabilitatii si proteciei pacientului. Medicii trebuie s prefere drogurile cu durat lung de aciune i abilitatea dovedit de a scdea eficient tensiunea arterial pe 24 de ore cu o singura administrare pe zi. Simplificarea tratamentului mbuntatete aderena la terapie584, n timp ce controlul eficient timp de 24 de ore al tensiunii arteriale este important din punct de vedere prognostic alturi de controlul tensiunii arteriale la cabinet88. Medicamentele cu aciune lung fac de asemenea efectul antihipertensiv mai omo-gen pe 24 de ore, astfel minimiznd variabilitatea tensiunii arteriale585. Criteriile afiate n aceast seciune permit selecia unui anume medicament sau combinaii de medicamente la numeroi pacieni. Condiii favoriznd sau defavori-znd i uneori contraindicnd diveri ageni sunt cunos-cute i afiate n detaliu n Tabelele 6 i 7, si n Caseta 11, n timp ce abordrile terapeutice specifice anumitor conditii i grupuri de pacieni sunt discutate n mai multe detalii n Capitolul 7. n alegerea iniial a drogurilor, ca i n modificrile de tratament ulterioare, o atenie speciala trebuie acordat efectelor adverse, chiar i cnd acestea sunt de natur pur subiectiv, deoarece efectele adverse sunt cauza cea mai important de noncomplianta584,586. Efectele adverse n timpul tratamentului antihipertensiv nu sunt n ntregime evitabile deoarece pot avea n parte o natur psihologic, fiind de altfel raportate i n timpul administrrii de placebo291. Un efort considerabil trebuie dedicat totui limitrii
68
efectelor secundare legate de medicaie i pstrrii cali-tatii vieii, fie prin schimbarea tratamentului de la medi-camentul responsabil la un alt agent sau prin evitarea creterii inutile a dozei medicamentului folosit. Efectele secundare ale diureticelor tiazidice, betablocantelor i antagonitilor de calciu sunt dependente de doz n timp ce exist o cretere mic sau deloc a efectelor secundare ale antagonitilor receptorilor de angiotensin i inhibi-torilor ECA legate de doz587. 6.2.2 Monoterapie (Caseta 12) Tratamentul poate fi nceput cu un singur medicament, care trebuie iniial administrat la o doz mic. Dac tensiunea arterial nu este controlat poate fi dat fie o doz plin a agentului iniial sau pacientul poate fi trecut pe un agent dintr-o clas diferit (care trebuie de aseme-nea administrat ntr-o doz mic i apoi ntr-o doz plin). Schimbarea pe un alt agent dintr-o clas diferit este obligatorie n cazul n care primul agent nu a sczut tensiunea arterial sau a indus efecte secundare impor-tante. Aceast monoterapie secveniala" poate permite gsirea drogului la care fiecare pacient rspunde eel mai bine, att ca eficienta, ct si ca tolerabilitate. Totui, dei aa numita rat de responderi (reduce-rea tensiunii sistolice i diastolice >20, respectiv 10 mmHg) la orice agent in monoterapie este aproximativ 50%588, capacitatea oricrui agent folosit singur de a atin-ge valorile int ale tensiunii arteriale (<140/90 mmHg) nu depaete 20-30% din populaia total de hipertensivi, exceptnd subiecii cu hipertensiune gradul l589590. Mai mult, procedura este laborioas i frustrant att pentru medici ct i pentru pacieni, ducand la o complianta sc-zut i ntrzierea necorespunztoare a controlului urgent al tensiunii arteriale la hipertensivii cu risc mare. Spe-rane sunt puse n farmacogenomic, care n viitor poate identifica medicamentele care au cele mai bune anse s fie eficiente i benefice la pacientul individual. Cercetri n acest domeniu ar trebui ncurajate. 6.2.3 Tratamentul combinat (Caseta 12) in cele mai multe studii combinaia a dou sau mai multe medicamente a fost regimul de tratament eel mai folosit pentru a reduce tensiunea arterial eficient i a atinge scopul. Folosirea terapiei combinate s-a dovedit a fi chiar mai frecvent necesar la diabetici, renali i pacieni la risc nalt i n general ori de cte ori sunt urmrite inte mai scazute ale tensiunii arteriale311. De exemplu, ntr-un studiu mare recent pe hipertensivi cu risc mare aproape 9 din 10 pacieni au primit dou sau mai multe medicamente antihipertensive pentru a reduce tensiunea la <140/90 mmHg330. in Ghidul 2003 ESH/ESC3 au fost date recomandri de a nu limita tratamentul cu dou medicamente ca un pas frecvent necesar dup ncercarea monoterapiei, dar si de a lua n consi-derare tratamentul cu dou
69
medicamente ca o abordare terapeutic de prim alegere, ca o alternativ la monoterapie (Figura 3). Un dezavantaj evident a iniierii tratamentului cu dou medicamente este acela al expunerii poteniale a anumitor pacieni la un agent inutil. Avan-tajele Totui sunt c: 1) prin folosirea unei combinaii att primul ct i al doilea drog poate fi date n spectral de doz redusa care este mai probabil de a nu acea efecte secundare comparativ cu monoterapia n doz plin; 2) frastrarea de a cuta n mod repetat i zadarnic monoterapia eficient la pacienii cu valori ale tensiunii arteriale foarte mari sau leziune de organ ar putea fi evitat; 3) combinative fixe in doz sczut sunt disponibile, permitand celor doi ageni s fie administrai ntr-o sin-gur tablet, simplificarea tratamentului optimiznd compliana; i 4) nceperea tratamentului cu o combinaie de 2 medicamente poate permite atingerea intelor de tensiune arterial mai frecvent dect n monoterapie. Aceasta poate fi de importanta critic la pacienii cu risc nalt, pentru c n studiul VALUE o reducere mai mare a tensiunii arteriale (-3,8/2,2 mmHg), observat la pacientii tratai cu amlodipin versus valsartan n primele 6 luni, a fost insoit de o diferenta n rata evenimentelor cardio-vasculare la grupul tratat mai eficient335. in consecinta, tratamentul n combinaie ar trebui considerat ca prim alegere, n special cnd exist un risc cardiovascular mare, adic la indivizii la care tensiunea arterial este crescut marcat peste pragul de hipertensiune (de exemplu mai mult de 20 mmHg sistolic sau 10 mmHg diasto-lic), sau cnd grade mai uoare de cretere a tensiunii arteriale sunt asociate cu factori de risc multiplii, leziune subclinic de organ, diabet, boala renal sau cardiovas-cular asociat. in toate aceste condiii este necesar s se obin o reducere mare a tensiunii arteriale (datorit valo-rilor iniial mari sau a intelor joase urmrite), care este dificil de obinut cu monoterapie. Tabelul 6. Condiii care favorizeaz folosirea anumitor medicamente antihipertensive Diuretice tiazidice Beta-blocante Antagoniti de calciu Antagoniti (dihidropiridinici) calciu (verapamil/diltiaze m) Hipertensiune sistolic Angin pectoral izolat(vrstnici) Insuficien cardiac Hipertensiune la negri Postinfarct de miocard Insuficien cardiac Tahiaritmii Glaucom Sarcin Hipertensiune sistolica Angin pectoral izolat(vrstnici) Angin pectoral Hipertrofie VS Ateroscleroz carotidian/coronarian Sarcin Hipertensiune la negri Ateroscleroz carotidian Tahicardie supraventricular de
70
Inhibitori ECA
Blocani de receptori de Diuretice angiotensin (antialdosteron) Insuficien cardiac Postinfarct de miocard
Diuretice de ans
Insuficien cardiac Disfuncie VS Posinfarct de miocard Nefropatie diabetic Nefropatie diabetic Hipertrofie VS Ateroscleroz carotidian Proteinurie/microalbum inurie Fibrilaie atrial Sindrom metabolic
Insuficien cardiac Postinfarct de miocard Nefropatie diabetic Proteiurie/microalbumi
Boal terminal Insuficien cardiac
renal
non- nurie Hipertrofie VS Fibrilaie atrial Sindrom metabolic Tuse IECA provocat de
IECA inhibitori ECA; VS: Ventricul stng Medicamentele antihipertensive din clasele diferite pot fi combinate dac: l)au mecanisme de aciune diferite si complementare, 2) exist dovezi c efectul antihiper-tensiv al combinaiei este mai mare dect eel al fiecrui component, 3) combinaia poate avea un profil de tole-ranta favorabil, mecanismele complementare de aciune ale componentelor minimiznd efectele lor secundare individuale. Urmtoarele combinaii de dou medicamen-te s-au dovedit a fi eficiente i bine tolerate i au fost folosite favorabil n studii randomizate de eficienta. Acestea sunt indicate cu o linie continu groas n diagrama din Figura 4: o Diuretic tiazidic i inhibitor ECA o Diuretic tiazidic i antagonist de receptor de angiotensin o Antagonist de calciu i inhibior ECA o Antagonist de calciu i antagonist de receptor de angiotensin o Antagonist de calciu i diuretic tiazidic o - blocant i calciu antagonist (dihidropiridi-nic) Combinaia unui diuretic tiazidic i a unui (3-blocant este de asemenea o combinaie validata n timp care a fost cu succes folosit n multe studii controlate placebo sau cu substanta activ, dar exist acum dovada c aceste dro-guri au efecte dismetabolice care pot fi chiar mai promulgate cnd sunt administrate mpreun (Capitolele 4.4.5 i 4.5.5). Astfel aceast combinaie dei nc valid ca o alternativ terapeutic, ar trebui evitat la pacienii
71
cu sindrom metabolic sau cnd exist un risc crescut al apariiei diabetului. Combinaia unei tiazide i a unui diuretic ce economisete potasiul (amilorid, triamteren sau spironolacton) a fost folosit pe larg ani la rndul pentru a preveni pierderea potasiului asociat cu administrarea tiazidei, pentru reducerea posibil a incidenei mortii subite591, pentru prevenirea intoleranei la glucoz i scderea diabetului asociat cu hipokalemia indus de tiazid592,593. Combinaia unui inhibitor ECA i a unui antagonist de receptor de angiotensin a devenit o pre-ocupare a studiilor recente. Chiar dac drogurile incluse n aceast combinaie pot interfera, Dei la nivele diferite, cu acelai mecanism fiziologic, totui combinaia a fost raportata a exercita un efect oarecum mai mare de reducere a tensiunii arteriale i un efect antiproteinuric mai pronunat dect fiecare component n parte, att la nefropatia diabetic ct i nediabetic446,594. Aceast combinaie s-a dovedit a imbuntati supravieuirea n insuficiena cardiac595. Dei rmne neclar dac avanta-jele acestei combinaii pot fi reproduse prin simpla cre-tere de doz a oricrei componente n monoterapie449,596, mai multe dovezi asupra beneficiilor combinrii unui antagonist de receptor de angiotensin i a unui inhibitor ECA vor fi oferite de studiul ONTARGET339. Alte combinaii sunt posibile, dar sunt mai puin frecvent folosite i dovezile asupra eficienei lor terapeutice sunt mai limitate. O parte din aceste combinaii sunt indicate de linia punctat in diagrama din Figura 4.
Figura 3. Strategiile de monoterapie versus terapie combinat
72
Figura 4. Combinaii posibile ntre anumite clase de medicamente antihipertensive. Combinaiile preferate n populaia general hipertensiv sunt reprezentate prin linii groase. Chenarele indic clasele de ageni dovedite a fi benefice n studiile controlate.
n cele din urm, combinaiile ntre 2 droguri intr-o singur tablet, de obicei la doze mici, (dar uneori att la doze mici ct i la doze mari), sunt acum larg disponibile, n special un antagonist de receptor de angiotensin cu un diuretic tiazidic, sau a unui inhibior ECA cu un diuretic tiazidic sau cu un antagonist de calciu, a unui (3-blocant cu un diuretic, i a unei tiazide cu un diuretic care eco-nomisete potasiul. Dei doza fix a componentelor combinaiei limiteaz flexibilitatea i strategiile de cre-tere sau scdere a tratamentului, combinaia fix reduce numrul de tablete ce trebuie luate de ctre pacient i aceasta are anumite avantaje pentru compliana la tratament584,597. Combinaiile in doz fix pot nlocui combinaiile extemporanee care au controlat cu succes tensiu-nea arterial, dar, cnd sunt la doze mici, pot fi de aseme-nea luate n considerare pentru primul pas al tratamentului, cu condiia ca folosirea iniial a dou medicamente mai degrab dect monoterapia s fie indicat. Trebuie subliniat c asocierea a dou medicamente nu este n mod invariabil capabil s controleze tensiunea arterial i folosirea a 3 sau 4 medicamente poate fi necesar la mai muli pacieni, n special la cei cu boal renal i alte tipuri complicate de hipertensiune. Informaii suplimen-tare asupra acestei abordri terapeutice vor fi disponibile dup terminarea studiului ACCOMPLISH598, care compare efectul pe
73
morbiditatea cardiovascular i mortalitate a tratamentului iniiat cu o combinaie de doze fixe de un inhibitor ECA cu un antagonist de calciu sau un diuretic.
7. ABORDAREA TERAPEUTIC N CONDIII PARTICULARE
7.1 Vrstnici (Caseta 13) Pacientii n vrst, fie c au hipertensiune sistolo-diastolic, fie hipertensiune sistolic izolat, beneficiaz de tratament antihipertensiv cu scopul de a reduce morbiditatea i mortalitatea cardiovascular294,471. Acest fapt a fost demonstrat ntr-un numr larg de studii randomizate care au inclus pacieni n vrst de peste 60 sau 70 ani. O metaanaliz a acestor studii a artat o reducere a eveni-mentelor cardiovasculare fatale i non fatale i a acci-dentului vascular cerebral pentru pacientii n vrst de peste 80 de ani, dei mortalitatea total nu a fost re-dus599. Efectele benefice pe morbiditate dar nu i pe mortalitate la pacienii foarte n vrst au fost confirmate recent n studiul pilot HYVET600. Studiile randomizate controlate care au artat bene-ficiul tratamentului antihipertensiv versus placebo sau nici un tratament la pacienii vrstnici cu hipertensiune sistolodiastolic au utilizat fie un diuretic fie un betablo-cant ca prim linie de tratament281,282,287,288. O metaanaliz recent sugereaz c la vrstnici betablocantele pot avea un efect preventiv mai puin pronunat pe eveni-mentele cardiovasculare dect diureticele, dar la muli din aceti pacieni diureticele i betablocantele au fost utili-zate mpreun601. in studiile de hipertensiune sistolic izolat, prima linie cuprinde un diuretic280 sau un blocant de canal de calciu dihidropiridinic284. Tratamentul a fost iniiat cu betablocante deasemenea n dou trialuri chi-neze, unui cu hipertensiune sistolo-diastolic285 i altul cu hipertensiune sistolic izolat286, la care o alocare alter-nativ mai degrab dect randomizat a fost utilizat. in toate aceste studii terapia activ a fost superioar place-bo-ului sau non-tratamentului. Alte clase de medicamente au fost utilizate n studii n care medicamentele noi au fost comparate cu medicamentele vechi. Studiul STOP-2314 gsete c incidena evenimentelor cardiovasculare a fost similar la pacienii vrstnici randomizai cu antagoniti de calciu, inhibitor de enzim de conversie sau cu tratament convenional cu diuretic sau betablocant i ALLHAT322 a artat c diureticul, antagonistul de calciu i inhibitorul de enzim de conversie influeneaz evenimentele cardiovasculare n aceeai masur n subgrupul pacienilor peste 65 de ani. Studiul LIFE322 a artat c la pacientii n vrst de 55-80 de ani cu evidenta de hipertrofie ventricular, antago-nistul receptoralui de angiotensin losartanul a fost mai eficient n reducerea evenimentelor cardiovasculare, n particular a accidentului vascular cerebral
74
dect beta-blocantul atenolol, acest lucru fiind de asemenea adevrat pentru pacienii hipertensivi cu tensiune sistolic izolat602. SCOPE307 a artat o reducere a accidentelor vascu-lare cerebrale nonfatale la pacienii hipertensivi n vrst de peste 70 de ani cu un regim coninnd antagonists receptoralui de angiotensin candersartan, n comparaie cu pacienii care au primit un tratament fr candersartan. O analiz a unui subgrup din SCOPE a pacienilor cu hipertensiune sistolic izolat a artat o reducere semnificativ de 42% a accidentului vascular cerebral la pacienii tratai cu candesartan603. Oricum se pare c beneficiile au fost demonstrate la pacientii n vrst pentru eel puin un reprezentant al ctorva clase de medi-camente, de exemplu diuretice, betablocante, antagoniti de calciu, inhibitor de enzim i antagoniti de receptor de angiotensin. Astfel exist date insuficiente pentru ale-gerea agenilor antihipertensivi n funcie de o strategie bazat pe vrst344. Iniierea unui tratament antihipertensiv la pacientii vrstnici trebuie s respecte ghidurile generale. inaintea i n timpul tratamentului tensiunea arterial trebuie s fie msurat n poziie eznd i n ortostatism deoarece riscul de hipotensiune ortostatic poate fi mai exprimat de medicamentele antihipertensive604. Pacientii n vrst mai frecvent au ali factori de risc, atingerea organelor int i condiii clinice cardiovasculare i noncardiovasculare asociate fata de pacienii mai tineri. Aceasta nseamn c alegerea primului medicament trebuie s fie mai precis corelat la caracteristicile individuale. Mai mult, muli pacieni vor avea nevoie de dou sau mai multe medica-mente pentru a controla tensiunea arterial n timp ce la vrstnici este adesea dificil de a scdea tensiunea sistolic sub 140 mmHg492'605. Tensiunea arterial diastolic optim care trebuie obi-nut prin tratament nu este clar definit. intr-o analiz post-hoc investigatorii din SHEP au evaluat rolul ten-siunii arteriale diastolice sub tratament la pacienii cu hipertensiune sistolic izolat606. Ei au concluzionat c obinerea unei tensiuni diastolice sub 70 mmHg i n special sub 60 mmHg, identific un grup la risc nalt care un prognostic mai nefavorabil. Ei au sugerat c aceasta se poate datora excesului de tratament. Oricum n studiul Syst-Eur nu exist nici o evidenta de efect negativ n cazul scderii tensiunii diastolice la 55 mmHg (valoare sub care datele sunt insuficiente), cu excepia istoricului de boal coronarian607. in acelai studiu o tensiune arterial diastolic joas a fost asociat cu o mortalitate non-cardiovascular mai mare i n grupul placebo, sugernd c riscul crescut al acestor pacienti nu este datorat excesului de tratament. O mortalitate cardiovascular i non-cardiovascular mai mare pentru valorile de tensiune diastolic i sistolic sub 60 i respectiv 120 mmHg a fost raportat intr-o metaanaliz pe cteva mii de pacieni487. Aceasta sugereaz c un risc crescut iniial ar
75
putea fi responsabil de o reducere tensional excesiv i nu invers. Sunt necesare alte studii pentru a determina pn la ce nivel presiunea arterial poate fi sczut in siguranta la pacienii vrstnici, i mai ales ce nivel de tensiune arterial diastolic poate fi acceptat cu scopul de a obine un control optim al hipertensiunii sistolice izolate prin tratament.
7.2 Diabetul zaharat (Casetele 14 i 15) Diabetul prezint dou forme distincte, tipul 1 care apare de obicei la subiecii mai tineri i este caracterizat prin distragerea celulelor beta i un deficit absolut de insulin, i tipul 2, care este tipic pentru pacienii mai n vrsta i este caracterizat prin scderea capacitatii insulinei de a transporta glucoza prin membrana celulelor musculare scheletice, dei deficiene ale secreiei de insulin pot fi prezente. De departe cea mai comun form de diabet este tipul 2 care apare de 10-20 ori mai frecvent dect diabetul de tip 1 insulinodependent, i are o pre-valena a hipertensiunii arteriale pn la 70-80%. Este bine stabilit c existena n acelai timp a hipertensiunii arteriale i a diabetului zaharat de orice tip create substanial riscul de afectare renal sau a altui organ, conducnd la o incidenta mai mare a accidentului vascular cerebral, bolii coronariene, insuficienei cardiace congestive, bolii arteriale periferice i mortalitii cardiovasculare. Cum a fost descris n capitolul 3.6.3, prezena microalbuminuriei este un marker precoce de boal renal i un indicator al riscului cardiovascular crescut. Datele despre protecia cardiovascular prin tratamentul antihipertensiv sunt limitate n tipul 1 de diabet la care oricum exist evidena c tratamentul convenional i cu inhibitor ECA ntrzie progresia nefro-patiei. Datele disponibile discutate n capitolul 4.4 sugereaz fr ndoial c n diabetul de tip 2 scderea tensiunii arteriale are un remarcabil efect protector cardiovascular indiferent de medicamentele utilizate296,609. Studii placebo controlate cu rezultate pozitive au utilizat diuretice (adesea combinate cu beta-blocante), antagoniti de calciu i inhibitori ECA. Aceasta conduce la concluzia c i in diabet beneficiul cardiovascular este datorat n mare parte scderii tensiunii arteriale per se. O metaanaliz recent sugereaz c inte mai joase ale tensiunii arteriale pot s conduc la beneficii cardiovasculare mai mari la diabe-ticii de tip 2 dect la non-diabetici296. Recomandarea de a iniia tratamentul cnd presiunea arterial este normal nalt i aducerea ei la valori sub 130/80 mmHg este sus-inut de date discutate n capitolele 5.1 i 5.2. Este mai puin clar stabilit dac nivele mai mici de tensiune arterial ncetinesc i nefropatia diabetic (capitolul 4.5.4). Cteva studii randomizate au investigat dac n tipul 2 de diabet unele medicamente antihipertensive pot avea proprietati protectoare renale ce ar putea extinde protecia
76
asigurat de scderea tensiunii arteriale ca atare. Cum s-a discutat n capitolul 4.5.4 exist o evidenta a superioritii antagonitilor de receptor de angiotensin i al inhibito-rilor ECA, n special n prevenia i reducerea microalbuminuriei i proteinuriei. n concluzie la pacienii cu diabet de tip 2 este reco-mandat scderea tensiunii arteriale pe ct posibil <130/80 mmHg. Msuri importante de modificare a stilu-lui de viata ar trebui implementate cu accent particular pe intervenii care favorizeaz scderea n greutate (restricie caloric i activitate fizic susinut), deoarece supraponderalitatea i obezitatea sunt comune n tipul 2 de diabet i reducerea greutatii este asociat cu o uoar scdere a tensiunii arteriale i o ameliorare a toleranei la glucoz. Medicamentele antihipertensive trebuie s fie indicate cnd tensiunea arterial este normal nalt i n cazul microalbuminuriei. Toi agenii antihipertensivi pot fi n principal indicai sub rezerva c tensiunea arterial poate fi greu controlat n diabet i o combinaie de doi sau mai muli ageni poate fi frecvent necesar. Betablocantele i diureticele tiazidice nu trebuie s fie preferate ca prim linie deoarece pot agrava rezistena la insulin i duce la creterea dozelor sau a numrului de antidiabetice orale. Datele disponibile sugereaz c n prezena microalbuminuriei sau a nefropatiei diabetice tratamentul trebuie nceput cu sau s includ un medicament acionnd pe sistemul renin-angiotensin. Datorita dovezilor recente care arat c n diabetul de tip 2 inhibiia ECA previne apariia microalbuminuriei, inhibitorii ECA pot fi recomandai n prevenia primar a nefropatiei. Agenii hipolipemiani ar trebui de asemenea recomandai datorit rezultatelor din studiul CARDS, care arat c pacienii diabetici beneficiaz de controlul strict al lipidelor.
7.3 Boala cerebrovascular (Caseta 16). 7.3.1 Accidental vascular cerebral i atacurile ischemice tranzitorii Ghidul ESH-ESC 2003 a prezentat deja dovezi c terapia antihipertensiv aduce beneficii la pacienii cu istoric de accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii. Acestea s-au bazat pe rezultatele a dou studii dublu-orb randomizate placebo-controlate (PATS utili-zand diureticul indapamid289 i PROGRESS utiliznd inhibitorul ECA perindopril n asociere frecvent cu indapamida283), ambele artand o reducere de aproximativ 30% a accidentului vascular cerebral recurent la pacientii tratai. Aceste doua studii au raportat beneficii att la pacienii hipertensivi ct i la cei normotensivi. Un efect benefic al inhibitorilor ECA versus placebo a fost de asemenea observat n subgrupul de pacieni cu istoric de accident vascular cerebral din studiul HOPE611. Astfel reducerea tensiunii arteriale reprezint o strategie de prevenie secundar la pacienii cu boal cerebrovascular chiar atunci cnd presiunea arterial iniial este sub 140/90 mmHg, aa cum s-a
77
discutat n capitolul 5.1. Din momentul publicrii ghidului din 2003 s-au acu-mulat alte dovezi pentru a clarifica rolul terapiei antihi-pertensive la pacienii cu boal cerebrovascular. Analize adiionale a studiului PROGRESS arat c beneficiul este att pe accidental vascular cerebral ischemic ct i hemoragic, i c dimensiunea beneficiului este proporional cu magnitudinea reducerii tensiunii arteriale. n acest studiu tratamentul combinat cu perindopril i indapamid a sczut tensiunea sistolic cu 12,3 mmHg i incidena accidentului vascular cerebral cu 43% (36% ischemic i 76% accident hemoragic), n timp ce perindoprilul singur a determinat doar o mic scdere a tensiunii sistolice i efect protector nesemnificativ (5%) pe accidental vascular cerebral. Nivelul la care ar trebui sczut tensiunea arterial pentru a obine beneficii maxime la supravieuitorii accidentelor vasculare cerebrale i atacurilor ischemice tranzitorii nu este precis cunoscut, chiar dac aceast analiz post-hoc a studiului PROGRESS sugereaz o int sub 130 mmHg pentru tensiunea sistolic. S-au acumulat date i n ceea ce privete utilizarea antagonitilor receptorilor de angiotensin. O analiz de subgrup din studiul SCOPE a artat o reducere semnificativ a accidentului vascular cerebral i a evenimentelor majore cardiovasculare la pacienii cu istoric de accident vascular cerebral care au fost randomizai la candesartan fata de cei cu tratament de control plus placebo. Cum s-a artat n capitolul 4.4.4, n studiul MOSES la pacieni hipertensivi cu evenimente cerebrovasculare anterioare, incidena evenimentelor cardiovasculare a fost cu 31% mai mic cu antagonistal de receptor eprosartan dect cu antagonistal de calciu nitrendipina, dar reducerea recurenei accidentului vascular cerebral (12%) nu a atins nivelul de semnificaie statistic. Dac rolul reducerii presiunii sangvine pare s fie foarte bine stabilit, n schimb eficacitatea comparativ a diferiilor ageni antihipertensivi n prevenirea recurenei accidentelor vasculare cerebrale necesit investigaii viitoare. Sunt disponibile informaii limitate privind gradul i cele mai bune metode de scdere ale tensiunii arteriale in accidental vascular cerebral acut. Dovezi izolate i date fiziopatologice sugereaz c deoarece n accidental vascular cerebral acut autoreglarea este afectat (n special n i n jurul zonei infarctate sau hemoragice), scderea rapid a tensiunii arteriale poate conduce la hipoperfuzia ariilor de penumbr i extensia leziunii613. Oricum ntr-un studiu recent pe 339 de pacieni hipertensivi, adminis-trarea de cadesartan din prima zi dup accidental vascular a redus semnificativ i marcat mortalitatea cumulat la 12 luni i numrul de evenimente cardiovasculare614. Cum cadesartanul a fost administrat ambelor grupe de tratament, cu excepia primelor zile n timpul crora doar un grup a primit
78
antagonist de receptor de angiotensin, acesta poate exercita un efect protectiv independent de scderea tensiunii arteriale sau un efect protectiv datorat controlului promt al tensiunii arteriale. Sunt necesare alte studii randomizate pe managemental tensiunii arteriale n timpul accidentului vascular cerebral acut pentru a clarifica aceast problem, i cteva sunt n desfurare. Pentru moment este nevoie de atenie n scderea tensiunii arteriale n primele ore dup accidental vascular cerebral, mai ales c aceste valori crescute tind s scad spontan n urmtoarele zile, pe de alt parte creteri importante ale tensiunii arteriale pot s fie amenintoare de viata la aceti pacieni severi, i o reducere prompt a valorilor tensionale este necesara n prezena edemului pulmonar, diseciei de aorta i infarctalui miocardic recent. in toate cazurile tensiunea arterial trebuie s fie redus ncet n condiii controlate. 7.3.2 Disfuncia cognitiv i demena Cteva studii observaionale arat c presiunea arterial crescut este asociat cu disfuncia cognitiv i c la pacienii hipertensivi sau la subiecii cu istoric de hipertensiune, cteva forme de dementa sunt mai frecvente dect la persoanele cu tensiune arterial normal. Tensiunea arterial nalt conduce la boala vaselor mici care este responsabil de infarcte lacunare i leziuni ale substanei albe, ambele fiind mult mai frecvente la indivizii hipertensivi i se asociaz cu deteriorare cognitiv. n timp ce exist dovezi inechivoce c reducerea tensiunii arteriale este asociat cu scderea riscului de accident vascular cerebral, formele mai subtile ale bolii cerebrovasculare cum ar fi leziunile substanei albe, disfuncia cognitiv i progresia demenei sunt influenate ntr-un mod mai putin clar. in capitolul 4.5.3 rezultatele stadiilor care au explorat efectele terapiei antihipertensive, majoritatea faa de placebo, pe variate funcii cognitive au fost discutate cu ajutorul unei recente metaanalize. n concluzie, scderea tensiunii arteriale a ame-liorat uor performana cognitiv i memoria, dar nu i capacitatea de nvare. in prezent disfuncia cognitiv la hipertensivi poate fi considerat ca o indicaie de scdere a tensiunii arteriale, dar cercetri adiionale n aceast zon sunt necesare deoarece evidena este preliminar i disfuncia cognitiv este prezent n aproape 15% din indivizii n vrst >65 de ani cu o prevalenta de 5% a demenei crescnd pn la 25% la vrste >85 de ani621.
7.4 Boal coronarian i insuficienta cardiac (Caseta 17) Pacienii cu boal coronarian au adesea valori cres-cute ale tensiunii arteriale sau istoric de hipertensiune622 i dup un infarct miocardic riscul de evenimente corona-riene fatale sau non fatale este mai mare dac tensiunea arterial este crescut623,624. Imediat sau la puin timp dup un infarct miocardic cteva betablocante, inhibitori ECA i antagoniti de
79
receptor de angiotensin au fost testai in studii randomizate placebo sau controlate activ frecvent cu reducerea semnificativ a morbiditatii sau mortalitatii cardiovasculare340,34,482,483,625. in multe cazuri designul studiului s-a concentrat pe investigarea propiet-ilor protectoare directe ale agenilor mai mult dect pe scderea tensiunii arteriale, punctnd c n cteva din aceste studii modificrile tensiunii arteriale nu au fost raportate. Cnd modificrile de presiune arterial au fost raportate, aproape invariabil presiunea arterial a fost mai mic la pacienii tratai, astfel nct nu a putut fi demons-trat importana relativ a efectului direct i a celui mediat prin tensiune arterial. Independent de aceste mecanisme exist o evidenta clar n favoarea adminis-trrii de ageni antihipertensivi cum ar fi betablocantele, inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin la pacienii cu un infarct miocardic recent, n mod particular dac este complicat de disfuncie sistolic Pentru pacienii cu boal coronarian cronic rezultatele a patru studii placebo controlate au fost sumarizate n capitolul 4.2, dintre care trei studii, dar nu i al patrulea au artat ameliorarea prognosticului asociat cu scderea tensiunii arteriale. Importana rolului scderii tensiunii arteriale la pacienii cu boal coronarian cronic este bazat pe analiza post-hoc a studiului INVEST, care a artat c, indiferent de tipul de tratament, la pacienii hipertensivi cu boal coronarian cunoscut, incidena evenimentelor cardiovasculare a sczut abrupt n relaie cu valorile de tensiune arterial obinute i c a fost mult mai mic la pacienii cu tensiune arteriala con-trolat dect la cei fr control. Printre studiile care au comparat diferite regimuri antihipertensive, studiul INVEST a raportat incidena evenimentelor coronariene i cardiovasculare ca fiind similar la pacienii coronarieni hipertensivi tratai cu verapamil (plus eventual trandolapril) sau atenolol (plus eventual hidroclorotiazid)330. Aceste date au fost com-pletate cu datele dintrun subgrup mare de pacieni coronarieni hipertensivi din studiul ALLHAT care a artat o incidenta similar a evenimentelor coronariane i cardiovasculare sub tratament cu clortalidon, lisinopril sau amlodipin. Astfel, pacienii cu boal coronarian beneficiaz de scderea tensiunii arteriale i nu conteaz foarte mult cu ajutorul cror medicamente este obinut aceasta, n particular afirmaia c blocanii de calciu pot fi periculoi la pacienii coronarieni a fost infirmat. Evident, la pacientii coronarieni este prudent s se scad progresiv tensiunea arterial pentru a evita tahicardia. Valori crescute ale tensiunii arteriale sunt rareori observate la pacienii cu insuficienta cardiac clinic mani-fest datorit insuficienei de pomp i reducerii debitului cardiac. Un numr de studii randomizate au artat ameliorarea supravieuirii sau mai puine spitalizri prin admi-nistrarea de medicamente antihipertensive. Tratamentul poate utiliza diuretice
80
tiazidice i de ans la fel ca i betablocante, medicamente antialdosteronice, inhibitori ECA i antagoniti de receptor de angiotensin administrai pe lang terapia diuretic (vezi capitolul 4). La pacienii cu insuficienta cardiac, dac hipertensiunea persist dup utilizarea acestor ageni, antagonitii de calciu dihidro-piridinici pot fi adugai, mai ales dac exist angin con-comitent. Sunt dovezi din ce in ce mai numeroase c o proporie semnificativ a pacienilor cu insuficienta cardiac cronic, n particular hipertensivii i vrstnicii, nu se prezint cu disfuncie sistolic, ci mai degrab cu disfuncie diastolica" de ventricul stng (vezi capitolul 3.6.1). Un studiu recent a raportat c antagonitii de receptor de angiotensin au fost asociai cu un beneficiu modest la pacienii cu insuficienta cardiac i funcie sistolic prezervat626, dar dovezile sunt nc limitate i avantajul administrrii medicamentelor antihipertensive n aceast form comun de insuficienta cardiac necesit confirmare prin studii n desfurare.
7.5 Fibrilaia atrial Hipertensiunea este eel mai important factor de risc pentru fibrilaia atrial la nivel populaional. Fibrilaia atrial crete riscul de morbiditate i mortalitate cardio-vascular de aproximativ 2 pn la 5 ori cu o cretere marcat a riscului de accident vascular cerebral embo-lic628. Creterea masei ventriculare stngi i mrirea atriu-lui stng au fost identificate ca determinani independeni ai apariiei fibrilaiei atriale215. Pacienii hipertensivi cu aceste modificri par s necesite terapie intensiv antihi-pertensiv. Tensiunea arterial necesit s fie strict controlat cnd se administreaz tratament anticoagulant deoarece accidentul vascular cerebral i episoadele hemo-ragice sunt mult mai frecvente cnd tensiunea arterial este >140 mmHg629. in vederea acestor rezultate ale ana-lizelor post-hoc ale dou studii recente376"378 ce arat o incidenta mai mic a fibrilaiei atriale sub tratament cu antagoniti de receptor de angiotensin (vezi capitolul 4.5.1), aceti ageni ar putea fi preferai, Dei se ateapt confirmarea din studii n desfasurare. La pacienii cu fibrilaie atrial n antecedente, dou studii au raportat o recurenta mai mic prin adugarea antagonitilor de receptor de angiotensin la amiodaro-n383,384 (vezi capitolul 4.5.1). Ambele studii menionate au fost relativ mici, i confirmarea prin studii mai mari n curs este de dorit nainte ca administrarea acestor ageni s fie recomandat n prevenia secundar a fibrilaiei atriale. in prezent, antagoniti ai receptorilor de angiotensin ar putea fi preferai i la pacienii cu episoade anterioare de fibrilaie atriala care necesit terapie anti-hipertensiv. intr-o metanaliz implicnd date publicate pe prevenia primar i secundar a fibrilaiei atriale, inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin au redus incidena acestor episoade ntr-o manier similar la pacienii cu
81
fibrilaie atrial paroxistic i insuficiena cardiac630.
Aceasta sugereaz c blocada
sistemului renina-angiotensin de ctre oricare din clasele de medicamente este benefic. La pacienii cu fibrilaie atrial permanent, betablocantele i antagonitii de cal-ciu nondihidropiridinici (verapamilul i diltiazemul) r-mn clase importante de medicamente pentru controlul frecvenei ventriculare.
7.6. Boal renal non-diabetic (Caseta 15). nainte ca tratamentul antihipertensiv s fie disponibil, implicarea renal era frecvent la pacienii cu hiperten-siune. in 1955 Perera631 descria proteinuria ca fiind pre-zent la 42%, i insuficiena renal cronic la 18%, ntr-o serie de 500 de pacieni pe care i-a urmrit pn la dece-sul acestora. in aceaste serie sperana de viata dup debu-tul afectrii renale nu a fost mai mare de 5-7 ani. Dup apariia agenilor antihipertensivi complicative renale ale hipertensiunii au fost considerate ca fiind relativ rare, dar odat cu introducerea formulelor ce estimeaz rata filtr-rii glomerulare sau clearence-ul la creatinin s-a realizat faptul c o proporie semnificativ din pacienii hiperten-sivi au funcie renal alterat ceea ce reprezint un important factor de risc pentru boala cardiovascular252. Aa cum s-a sintetizat n capitolul 4.5.4 exist sufi-ciente dovezi pentru a recomanda scderea presiunii ten-siunii arteriale la eel puin 120/80 mmHg la acesti pacieni, n special dac proteinuria este prezent. in cteva studii blocada sistemului reninangiotensin s-a artat a fi superioar n ntrzierea apariiei bolii renale n stadiu final, creterea creatininei serice i n reducerea proteinu-riei i microalbuminuriei318,330, 442. Dimpotriv, acest lucru nu a fost evideniat n alte studii, de exemplu n ALLHAT438, dar atingerea unei ten-siuni arteriale foarte joase de regul necesit terapie combinat, i de aceea pare rezonabil sugestia ca orice combinaie sa includ fie un inhibitor ECA, fie un blocant de receptor de angiotensin i n cteva cazuri n care un singur agent poate fi utilizat acesta trebuie s fie un blocant al sistemului renin-angiotensin. Dac inta tensional este atins, dar proteinuria rm-ne mai mare de 1,0 g/zi (>1 g/g creatinina) terapia trebuie s fie intensifi-cat632. in aceast privinta exist date promitatoare pri-vind utilizarea inhibitorilor ECA n combinaie cu antagonist receptorilor de angiotensin446,450 sau a dozelor mari de antagoniti de receptor de angiotensin451,452 acordnd o atenie special posibilei creteri a creatininei i a pota-siului serice. Oricum n aceast zon studii adiionale sunt necesare nainte ca recomandri ferme s fie fcute.
7.7. Hipertensiunea la femei (Caseta 18). Femeile tipic au nivele mai joase de tensiune arterial dect brbatii n grupa de vrst de
82
30 pn la 44 de ani. Oricum tensiunea arterial sistolic crete mult mai accentuat cu vrsta la femei dect la brbai, ceea ce nseamn c la vrsta de 60 sau peste femeile au o tensiune arterial mai mare i o prevalenta mai mare a hipertensiunii. Relaia continu ntre tensiunea arterial i boala cardiovascular este similar la femei i brbai, cu excepia unei incidene absolute mai joase a bolii coronariene la femei nainte de vrst avansat. ntr-o metaanaliz efectul benefic al terapiei antihipertensive versus placebo a fost similar la ambele sexe. Pn in acest moment nu a fost fcut o metaanaliz a studiilor care s compare diferite regimuri terapeutice la cele doua sexe, dar majoritatea studiilor au artat o reducere de risc similar de ctre variate regimuri, n ambele grupuri, cu excepia studiului ANBP 2, care a raportat c beneficiul enalaprilului fata de hidroclorotiazid este limitat la brbai327 i studiului VALUE care a artat c amlodipina este mult mai eficient dect valsartanul n scderea ten-siunii arteriale i n reducerea evenimentelor cardiace la femei, dar nu la brbai636. O recomandare extrem de important n legtur cu tratamentul antihipertensiv la femei este evitarea medi-camentelor teratogene la vrsta fertil. Printre antihi-pertensivele curente inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin ar trebui evitati la femeile n pe-rioada fertil, sau oprite imediat n caz de sarcin. 7.7.1 Contraceptivele orale Contraceptivele orale determin o cretere uoar a tensiunii arteriale la majoritatea femeilor i hipertensiune la aproape 5%. Riscul de complicaii cardiovas-culare este prezent n principal la femeile peste 35 de ani i la fumtoare638. Hipertensiunea indus de contraceptivele orale este de obicei uoar i tensiunea revine la normal n 6 luni de la ntrerupere. Exist date contradictorii asupra rolului contraceptivelor orale n inducia hipertensiunii accelerate n timp ce unele studii au fcut legtura ntre contraceptivele orale i afectarea renal la biopsie n absena bolii renale primitive. Se crede c estrogenii sunt principalul factor responsabil de creterea presiunii arteriale, dar mecanismele sunt necunoscute. Dei s-a artat c estrogenii amelioreaz funcia endotelial, administrarea lor poate stimula sinteza hepatic de angiotensinogen. Mai mult, distensibilitatea arterial fluctueaz n timpul ciclului menstrual n relaie cu schimbrile n concentraia de estrogeni, i utilizarea contraceptivelor orale a fost asociat cu albuminurie crescut. Preparatele cu un coninut de 30 ug estrogen i 1 mg sau mai puin de progesteron sunt privite ca fiind relativ sigure. Oricum, un studiu transversal pe femei din Anglia a artat c n ciuda faptului c majoritatea contraceptivelor orale utilizate n Anglia n 1994 contineau o doza scazuta de estrogen, au existat valori tensionale ceva mai mari, dar semnificative (2,3/1,6 mmHg) la utilizatoarele de contraceptive orale637. intr-un studiu de cohort pros-
83
pectiv efectuat pe asistente medicate din America, a fost documentat o dublare a riscului relativ ajustat pentru hipertensiune la utilizatoarele de contraceptive orale638. Cteva studii caz-control efectuate la sfritul anilor 1960 au susinut o asociere ntre utilizarea contraceptivelor orale i accidental vascular cerebral645"647. in ciuda datelor recente648 care chestioneaz n ce msur aceast asociere este clinic important cnd doze mici de contraceptive orale sunt utilizate, o revizuire recent a utilizarii contraceptivelor orale combinate la femei cu hipertensiune arat un risc mai mare pentru accident vascular cerebral i infarct miocardic acut la utilizatoarele de contraceptive faa de nonutilizatoare649. Accidental vascular trombotic a fost raportat mai frecvent la utilizarea contraceptivelor orale care este asociat cu o cretere de 2 pn la 6 ori a riscului relativ de boala tromboembolic venoa-s650. Pilula cu coninut exclusiv progesteronic este o opiu-ne contraceptiv pentru femeile cu tensiune arterial inalta, indus fie de contraceptivele orale combinate fie de alte cauze. Pn acum nu a fost observat nici o asociere semnificativ ntre hipertensiune i utilizarea pilu-lelor cu progesteron pe o perioada de urmarire de 2-4 ani651, dar acest problem nu a fost evaluate in studii randomizate deoarece planningul familial este n mare parte o problem de alegere personal, ceea ce face aloca-rea randomizat la braul intervenional si de control s fie dificil si discutabil din punct de vedere etic. 7.7.2 Terapia de substitute hormonal in societaile vestice, femeile prezint o cretere abrupt a tensiunii sistolice dup menopauz, dar nc se dezbate dac acest efect se datoreaz vrstei sau meno-pauzei. Studiile care au explorat acest fapt au artat rezul-tate divergente fie o asociere a menopauzei cu valori mari de tensiune arterial652"655, fie diferene nesemnificative de tensiune arterial658"658. Cel mai recent studiu transversal pe 18326 de femei652 a artat c menopauza are un anumit efect hipertensiv, dar acesta este mic (n jur de 3/3 mmHg) i este in mare parte mascat de efectul presor al vrstei. Fr indoial, femeile post-menopauz sunt la risc crescut de boal cardiovascular i menopauza are un impact asupra multor factori de risc cardiovasculari. Acest fapt a atras interesul asupra investigrii impactului cardiovascular al terapiei de substitute hormonal. Un numr de studii observationale a artat c femeile care au urmat terapie de substituie hormonal au avut un profil de risc cardiovascular mai bun659 i o prevalent redus a bolii coronariene660 i a accidentului vascular comparativ cu cele care nu au urmat terapie de substituie hormonal. Mai mult la femeile care au luat terapie de substituie hormonal s-a raportat o cretere mai mic a tensiunii sistolice, comparativ cu subiecii de control663. in loc de confirmare a beneficiului cardiovascular, studii recente intervenionale mari au artat
84
un risc crescut de cancer i boal cardiovascular n cazul administrrii terapiei de substituie hormonal664,665. O analiz sistematic recent Cochrane a indicat c singurul beneficiu al acestei terapii a fost o inciden sczut a fracturilor de os i a canceru-lui de colon nsoit oricum de un risc crescut al eveni-mentelor coronariene, accident vascular cerebral, tromb-embolism, cancer de san, boala vezicii biliare i la femeile peste 65 de ani dementa666. De aceea, la momentul actual, terapia de substituie hormonal nu este recoman-dat pentru cardioprotecie la femeile postmenopauz667. 7.7.3 Hipertensiunea n sarcin Afeciunile hipertensive n sarcin sunt o important cauz de morbiditate si mortalitate matern, fetal i neo-natal n ntreaga lume. Tensiunea arterial n mod normal scade n al doilea trimestru, atingnd valori cu aproximativ 15 mmHg mai mici dect cele de dinaintea sarcinii. in eel de-al treilea trimestru valorile revin sau pot depai nivelele de dinainte de sarcin. Aceste fluctua-ii apar la femeile normotensive la fel ca i la cele anterior hipertensive sau care dezvolt o hipertensiune de sarcin. Definiia hipertensiunii n sarcin nu este unifor-m2,668. Oricum n timp ce n trecut definiia s-a bazat pe creterea tensiunii n timpul celui de-al doilea trimestru faa de nivelul din primul trimestru sau dinaintea sarcinii, o definiie bazat pe valorile absolute ale tensiunii arte-riale (tensiunea arterial sistolic >140 mmHg sau tensiunea arterial diastolic >90 mmHg) este acum prefera-t669. Diagnosticul de hipertensiune n sarcin trebuie s se bazeze pe eel puin dou valori crescute ale presiunii arteriale n dou ocazii separate. Oricum valorile presiunii arteriale pe 24 de ore s-a artat a fi superioar msurtorilor convenional n prezicerea proteinuriei, riscului de natere prematur, greutatii la natere i prognosticul general al sarcinii670"672. Att n scop diagnostic ct i terapeutic, poate fi util monitorizarea ambulatorie, in special la femeile hipertensive nsrcinate cu risc nalt, sau cele cu diabet sau afectare renal. Pn recent s-a recomandat identificarea tensiunii arteriale diastolice cu ajutorul fazei IV Korotkoff (asurzirea sunetului) care a fost raportata a fi mult mai apropiat de presiunea diastolic intraarterial n comparaie cu faza V (dispariia sunetului) despre care s-a crezut c indica valori prea joase673. Oricum faza IV este mult mai dificil n a fi detectat i are o reproductibilitate limitat674. Faza V Korotkoff este acum recomandat pentru msurarea presiunii arteriale diastolice n sarcin675,676, iar faza IV fiind indicat doar dac sunetele Korotkoff persist pn la presiunii ce se apropie de 0 mmHg. Hipertensiunea n sarcin cuprinde: o Hipertensiunea preexistent care complic 1-5% din sarcini i este definit ca o tensiune > 140/90 mmHg care fie precede sarcina sau se dezvolt nainte de 20 de sptmni de ges-taie, de obicei persistnd mai mult de 42 de zile postpartum.
85
Poate fi asociat cu proteinu-ria. o Hipertensiunea gestaional care este hipertensiune indus de sarcin fr proteinurie. Hipertensiunea gestaional asociat cu proteinurie semnificativ (>300 mg/1 sau >500 mg/24 de ore sau 2+ sau mai multe la testul dipstick) este cunoscut ca i preeclampsie. Hipertensiunea apare dup 20 de sptmni de sarcin i n cele mai multe cazuri se rezol-v pn n 42 de zile postpartum. Hipertensiunea de sarcina este caracterizat printr-o per-fuzie deficitar de organ. o Hipertensiunea preexistent plus hipertensiune gestational cu proteinurie supraadaugat. Hipertensiunea preexistent este asociat cu o agravare a tensiunii arteriale i o rat de excreie a proteinelor >3 g/zi n urina pe 24 de ore colectat dup saptaman 20 de sarcin. Ea corespunde la anterioara definiie a hipertensiunii cronice cu preeclampsie supraadaugata". o Hipertensiunea prenatal neclasificabil. Hipertensiunea cu sau fr manifestri sistemice bazat pe msuratoarea tensiunii arteriale dup 20 de sptmni de sarcin fr o confirmare a valorilor anterioare. in aceste conditii este necesar reevaluarea la sau dup 42 de zile postpartum. Dac hipertensiunea este re-zolvat, condiia ar trebui reclasificat ca hipertensiune gestational cu sau fara proteinurie. Dac hipertensiunea nu este rezolvat condiia ar trebui reclasificat ca hipertensiune preexistent. Edemele apar n pn la 60% din sarcinile normale i nu mai sunt utilizate n diagnosticul preeclampsie. Afeciunile hipertensive n sarcin, n particular hipertensiunea de sarcin cu sau fr proteinurie, poate produce alterri hematologice, renale i hepatice care pot afecta evolutia neonatal i matern. Managemnetul non-farmacologic677 trebuie s fie con-siderat pentru femeile nsrcinate cu tensiune arterial sistolic de 140-149 mmHg i/sau tensiune arteriala diastolic de 90-95 mmHg msurat n condiii clinice. in func-ie de nivelul tensiunii arteriale, vrstei gestaionale i prezenei factorilor de risc materni i fetali, managemen-tul poate include supraveghere atent i limitarea activi-tatilor Este recomandat o diet normala fr restricie de sare. Interveniile cu scopul reducerii incidenei hiperten-siunii gestaionale, n special a preeclampsiei, cum ar fi suplimentarea cu calciu (2 g/zi)678, suplimentarea cu ulei de pete679 i tratament cu acid acetilsalicilic in doze sczute680 nu au produs beneficiile ateptate mai ales asupra feilor si astfel nu sunt recomandate. Oricum doze sczute de aspirin sunt utilizate profilactic la femeile care au un istoric de debut precoce (<28 sptmni) al preeclampsiei. Dei de ajutor n reducerea presiunii arteriale, scderea n
86
greutate nu este recomandat n timpul sarcini la femeile obeze deoarece se poate asocia cu greutate redus la natere i o cretere mai lenta a sugarului681. Continuarea administrrii medicamentelor antihiper-tensive la femeile nsrcinate cu hipertensiune arterial uoar sau moderat preexistent continu s fie o problems dezbtut. in primul rand aceste femei au un risc sczut pentru complicate cardiovasculare n timpul sarcinii cu un bun prognostic matern i neonatal682,683. in al doilea rnd dei poate fi benefic pentru mamele hiperten-sive, o reducere a presiunii poate altera perfuzia uteroplacentara punnd in pericol astfel dezvoltarea fetal684,685. in final, date despre tratamentul farmacologic la femeile insrcinate cu hipertensiune usoar sau moderat provin in mare parte din studii care au fost prea mici pentru a detecta o modest reducere predictibil a complicaiilor obstetricale. Oricum, pare rezonabil de a reco-manda tratament medicamentos cnd tensiunea sistolic este >150 mmHg sau tensiunea diastolic >95 mmHg. Un prag mai scazut (140/90 mmHg) este indicat la femeile cu hipertensiune de sarcin (cu sau fr proteinurie), hipertensiune preexistent cu hipertensiune de sarcin supraadaugat sau hipertensiune cu afectare de organ sub-clinic sau simptome n orice moment n timpul sarcinii. O tensiune sistolic >170 sau o tensiune arterial diastolic >110 mmHg trebuie s fie considerate o urgenta care necesit spitalizare. in aceste situaii de urgenta o reducere a tensiunii arteriale poate fi obinut cu labetalol intravenos, metildopa oral sau nifedipin oral. Hidralazina intravenoas nu mai trebuie luat in considerare deoarece se asociaz cu mai multe efecte adverse perinatale dect utilizarea altor medicamente. Perfuzia intravenoas cu nitroprusiat de sodiu rmne tratamentul de elecie n crizele hipertensive, dei administrarea prelungit duce la un risc crescut de intoxicaie fetal cu cianuri, deoarece nitroprusiatul este metabolizat n tiocianat687. in preeclampsia asociat cu edem pulmo-nar, nitroglicerina este medicamentul de elecie in hiper-tensiunea care nu este sever i n afara situaiilor de urgenta metildopa, labetalolul i antagonist de calciu sunt medicamentele preferate. Atenololul trebuie admi-nistrat cu atenie n timpul sarcinii datorit raportrii aso-cierii cu ntarziere n creterea fetal care este legat de durata tratamentului688. Inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin nu trebuie s fie niciodata utilizai n timpul sarcinii. Cu excepia cazului n care exist oligurie terapia diuretic este inadecvat n preeclampsie, n care volumul plasmatic este redus. Sulfatul de magneziu i.v. s-a dovedit eficient n prevenia eclampsiei i n tratamentul convulsiilor689. Inducia naterii este indicat n hipertensiunea gestaional asociat cu proteinurie, afectare vizual, anomalii de coagulare sau afectare fetal. Toi agenii antihipertensivi administrai sunt excretai n laptele matern, oricum pentru majoritatea medicamentelor antihipertensive concentraia n laptele matern este foarte
87
joas, cu excepia propranololului i nifedipinei ale cror concentraii sunt similare cu cele din plasma materni Femeile cu hipertensiune gestaional de sarcin ante-rioar par s fie la risc crescut pentru boal cardiovas-cular mai trziu in timpul vieii690,691. Aceasta poate s depind de un status relativ hiperandrogenic. El poate fi mai degrab dependent de alterrile funciei endoteliale, metabolismului glucidic i lipidic, care a fost demonstrat la femeile sntoase cu hipertensiune gestaional in antecedente.
7.8 Sindromul metabolic (Caseta 19) Sindromul metabolic include condiii caracterizate prin diferite combinaii ale anomaliilor n metabolismul glucozei, lipidic i tensiunea arterial, o definiie simpl i larg acceptat (dei nu universal) fiind cea propus de Programul Educaional al Tratamentului Colesterolului la Aduli. Cele mai comune trasaturi ale sindromului metabolic sunt: 1) prevalena nalt (pn la 30-40%) la vrsta medie i populaia vrstnic; 2) morbiditate i mor-talitate cardiovascular mult mai mare fata de cei fr acest sindrom; 3) o cretere de 3 pn la 6 ori a riscului de dezvoltare a diabetului la fel ca i o cretere a riscului de debut mai precoce al hipertensiunii i o frecvent asociere cu afectarea de organ subclinica cum ar fi microalbuminuria i reducerea ratei filtrrii glomerulare, rigiditate arterial, hipertrofie ventriculara stng, disfuncie diastolic, dilatare atrial i n anumite studii ngroarea peretelui arerial carotidian, unele tipuri de alterari fiind detec-tabile indiferent de prezena sau absena hipertensiunii ca o component! a sindromului metabolic. Prezena hipertrofiei ventriculare stngi confer un risc mai mare69 ca i creterea nivelelor tensiunii arteriale la domiciliu si ambulator alturi de valorile de la cabinet69. Sindromul metabolic este de asemenea nsoit de creterea nivelului de makeri de inflamaie cum ar fi hsCRP care poate contribui la efectul sau aterogenic706 i determin o crestere mai mare a riscului cardiovascular172,707. Ghidurile curente consider o reducere a greuttii prin diet hipocaloric i exerciiu fizic ca prima i principala strategie de tratament la subiecii cu sindrom metabolic-. O int realist este reducerea greutaii corporate cu 7-10% n 6 pn la 12 luni printr-o reducere relativ modest a aportului caloric (cu cate 500-1000 calorii/zi) care este de obicei mai eficient dect o abordare dietetic extre-m. Terapia nutriional indic de asemenea un aport scazut de grsimi saturate, acizi grai trans, colesterol i carbohidrai simpli cu o cretere a consumului de fructe, vegetale i cereale integrale710. Meninerea pe termen lung a pierderii n greutate poate fi eel mai bine realizat dac exerciiul fizic (minim de 30 minute de activitate fizic moderat zilnic) este de asemenea implementat n Diabetic
88
Prevention Program i n Finnish Diabetes Prevention Study, modificrile comportamentale au redus progresia la diabet tip 2 cu aproape 60%, efectul fiind mai mare dect eel obinut cu metformin. intr-o ana-liz secundar a Diabetes Prevention Program prevalena sindromului metabolic a scSzut n 3,2 ani de la 51-43% prin modificarea stilului de viatS n grupul intervenional n timp ce n grupul convenional, s-a observat o cretere de la 55 la 61%714. De aceea modificrile n stilul de viata au un efect protector. La pacienii cu sindrom metabolic, administrarea adiional de antihipertensive, antidiabetice sau medica-mente hipolipemiante este necesar atunci cnd exists hipertensiune arterial, diabet sau respectiv dislipidemie franc. Deoarece riscul cardiovascular este mare la pacienii hipertensivi cu sindrom metabolic, ar fi indicat sS se obin un control riguros al tensiunii arteriale, de exemplu scderea tensiunii arteriale la valori mai mici dect cele normal nalte care sunt o component frecvent a sindromului69. Oricum, valorile de tensiune arterial optim care trebuie obinute la aceti pacieni nu au fost niciodatS investigate. Cum s-a menionat n capitolele 4.4.5, 5.5. i 6.2.1, dacS nu sunt cerate de indicaii speci-fice, betablocantele ar trebui evitate la subiecii cu sindrom metabolic datorit efectelor adverse pe debutul diabetului la fel ca i pe greutatea corporals715, sensibi-litatea la insulin i profilul lipidic716. Oricum, aceste efecte par s fie mai puin pronunate sau absente cu noile betablocante cu efecte vasodilatatoare cum ar fi carve-dilolul i nebivololul572,717. Diureticele tiazidice se carac-terizeazS de asemenea prin aciuni diabetogene sau dis-metabolice n special la doze mari455, i de aceea utiliz-area lor ca prim linie de tratament nu este recomandat la subiecii cu sindrom metabolic. Clasele luate n consi-derare sunt inhibitorii de receptor de angiotensin sau inhibitorii ECA care sunt asociai cu o inciden mai mic a diabetelui comparativ cu alte medicamente antihiper-tensive i care pot avea i un efect favorabil pe afectarea de organ (vezi capitolul 4.5). Dac tensiunea arterial nu este controlatS prin monoterapie cu unul dintre aceti ageni, un antagonist de calciu dihidropiri-dinic sau nondihdropiridinic pot fi adugai, deoarece antagonist de calciu sunt neutri metabolic i au deasemenea efecte favorabile pe afectarea de organ (vezi capitolul 4.5). n plus, combinaia dintre un blocant al sistemului de reninangiotensin i un antagonist de calciu a fost asociatS cu o inciden mai mic a diabetului dect tratamentul convenional cu un diuretic i betablo-cant330,331. Deoarece subiecii cu sindrom metabolic sunt frecvent obezi i au tensiune arterial sensibilS la sare719, o doz joasS de diuretic tiazidic ar putea reprezenta de asemenea un al doilea sau al treilea pas n terapie. Diureticele tiazidice n doz mic dei pot avea un oarecare efect dismetabolic331,455,720 scad concentraia seric de potasiu ntr-un grad mai mic, ceea ce atenueazS efectele adverse ale hipopotasemiei asupra rezistenei la insulin, toleranei la
89
glucide si diabetului nou instalat721. Meni-nerea nivelului de potasiu s-a dovedit a preveni intole-rana la glucide indusS de tiazidice592,593 ceea ce sugerea-zS faptul c diureticul tiazidic n combinaie cu un diuretic ce economisete potasiul poate avea un avantaj metabolic comparativ cu diureticul tiazidic folosit singur. Lipsa de studii de intervenie specifics n sindromul metabolic previne orice recomandare fermS dacS modifi-cSrile de stil de viatS trebuie s fie asociate cu tratamentul antihipertensiv la pacienii nonhipertensivi i nondiabetici cu sindrom metabolic, dei agregarea variatilor factori de risc i prezena afectrii de organ face riscul cardiovascular al acestor pacieni mai degrab nalt. Argumente pro i contra ale administrrii unui blocant al sistemului renin-angiotensin cnd aceti subieci au tensiune arterial la valorile superioare ale normalului au fost sumarizate n capitolul 5. S-a concluzionat c, pentru moment, msurile intense de modificare a stilului de viaa rmn principala abordare terapeutic, dar c, n anumite cazuri, ar trebui considerate medicamente cum ar fi blocante ale sistemului reninangiotensin pentru poteniate lor abilitate de a preveni debutul hipertensiunii i a diabetului diabetului i afectarea anumitor organe care este comunS n aceastS condiie cu risc crescut. Dovezile sunt deasemena neconcluzive dac n absena diabetului, subiecii cu sindrom metabolic pot s beneficieze de pe urma utilizrii medicamentelor antidiabetice. intr-o anali-zS a cinci studii prospective utiliznd inhibitori de alfa-glucozidaz la indivizii cu intoleran la glucoz, o inciden sczut a diabetului de tip 2 a fost raportat. Nici o diferen semnificativ nu a fost gsit ns pe mortalitate sau alte tipuri de morbiditi, hemoglobina glicozilat i tensiunea arterial. Sensibilizatorii de insulin tizolidindionele au primit aprobarea pentru a fi utilizate n tratamentul diabetului de tip 2 datorit capacitii de a stimula receptorii gama activatori ai proliferrii peroxizomilor (PPRy) care este de asemenea, ntr-o mai micS mSsurS, o proprietate a ctorva antagoniti de receptor de angiotensinS723,724. Unul dintre aceti compui (rosiglitazona) a fost testat la pacienii cu tolerantS alte-ratS la glucozS i s-a demonstrat a fi eficient n prevenirea debutului diabetului zaharat725. Oricum, acesti ageni cresc greutatea i indue retenia de fluide, ceea ce face ca echilibral ntre beneficiile i dezavantaje n absena diabetului franc s fie neclar. La pacienii diabetici, oricum, pioglitazona a indus o reducere semnificativ a eveni-mentelor cardiovasculare726 i aceast clasS de medicamente a fost raportat c exercit un efect mic, dar semni-ficativ de scSdere a tensiunii arteriale727. Reducerea pe termen lung a greutStii corporate i a circumferinei abdo-minale la fel ca i efectele favorabile pe ali factori de risc metabolici cum ar fi glucoza plasmaticS, HDL-colesterol, trigliceridele serice i rezistena la insulinS a fost raportatS recent la utilizarea blocantului
90
de receptor endocana-binoid Cl rimonabant n studii placebo controlate728"731. Exists de asemenea unele dovezi cS administrarea medi-camentului nu crete i poate chiar determina o reducere a tensiunii arteriale. Impactul rimonabantului pe riscul cardiovascular este investigat ntr-un studiu prospectiv n curs de desfurare732. n concluzie, la pacienii hipertensivi cu sindrom metabolic, procedurile diagnostice trebuie s fie mai extinse dect de obicei datorit prevalenei mai nalte a afectrii multiple de organ i nivelului crescut de markeri inflamatori. MSsuri intense de modificare a stilului de viata trebuie sS fie adoptate i tratamentul antihipertensiv sS fie instituit ori de cte ori tensiunea arterialS este > 140/90 mmHg, de preferintS prin blocarea sistemului reninSangiotensinS cu adSugarea dacS este nevoie a unui antagonist de calciu sau a unei doze mici de diuretic tiazidic. Administrarea unui blocant al sistemului reninS-angiotensinS cnd tensiunea arterial este nc nalt cu scopul de a proteja mpotriva afectSrii de organ i de a preveni debutul diabetului sau al hipertensiunii nu poate fi n general recomandat n prezent. Similar, tratamentul antidiabetic trebuie instituit la pacienii cu diabet de tip 2 cu sindrom metabolic, dar nu pot fi nc date recomandri ferme pentru utilizarea medicamentelor antidiabetice sau a sensibilizatorilor de insulin la subiecii care au doar toleranta alterat la glucoz. O inciden mai mic a evenimentelor a fost raportat la subiecii care au primit o statin ceea ce sugereaz c tratamentul hipolipemiant trebuie de asemenea luat n considerare733. Abordri far-macologice ale subiecilor cu sindrom metabolic care nu sunt hipertensivi sau diabetici sunt nc insuficient investigate cu meniunea c n contrast cu rezultatele studiilor clinice, n viaa real compliana la modificrile stilului de viata este sczut i persistena reducerii n greutate este rar.
7.9 Hipertensiunea rezistent Hipertensiunea este de obicei definit ca rezistent sau refractar la tratament cnd un plan terapeutic care s includ modificri de stil de viat i prescripia a eel puin trei medicamente (incluznd un diuretic) n doze adecvate nu duce la scderea la valorile int a tensiunii sistolice i diastolice. in acord cu aceast definiie prevalenta hipertensiunii rezistente este nalt: pentru moment n cohorta ALLHAT 8% din pacieni au avut prescrisc patru sau mai multe droguri i s-a calculat un minim de 15% din pacieni ca avnd hipertensiune rezistent322. in asemenea situaii adresarea la un specialist sau un centra de hipertensiune trebuie s fie luat n calcul, deoarece hipertensiunea rezistent este recunoscut a fi asociat cu afectare subclinic de organ i cu un risc cardiovascular adugat nalt735. Cauzele de hipertensiune rezistent sunt listate n Caseta 20. Una din cauzele cele mai
91
comune de hipertensiune arterial este compliana sau aderena redus la tratamentul medicamentos sau la modificrile stilului de viata recomandate (n particular eliminarea abuzului de alcool). in aceast situaie dou opiuni sunt posibile. Poate fi de ajutor oprirea tuturor medicamentelor sub observaie medical atent, i renceperea cu un nou regim mai simplu; sau de a planifica o scurt internare in spiral pentru a administra terapie sub control n timp ce se monitorizeaz tensiunea arterial. AM cauz, nu rar de hipertensiune rezistent este apneea obstractiv de somn736"739, posibil datorit efectelor pe termen lung ale hipoxiei nocturne i stimulrii chemoreceptorilor la fel ca i deprivarea de somn. in plus este imperativ excluderea cauzelor secundare de hipertensiune (vezi capitolul 9). De exemplu, o stenoz ocult de arter renal poate face ca tensiunea arterial s fie refractar la terapie i Dei ansa de ameliorare a tensiunii arteriale este mai mare la pacienii tineri, este nc posibil de a reduce tratamentul ca urmare a unor intervenii cum ar fi procedurile de revas-cularizare de tipul angioplastiei cu balon sau stentrii. Dificultatile n scderea tensiunii arteriale pn la int pot fi de asemenea datorate unei afectri cardiovasculare extensive sau foarte puin reversibile. incrcarea de volum poate fi datorata progresiei insuficienei renale, aportului excesiv de sare, hiperaldosteronismului i eel mai frecvent terapiei diuretice insuficiente. in final trebuie luat n considerare posibilitatea unei false hiperten-siuni cum ar fi o hipertensiune izolat de cabinet (halat alb) i imposibilitatii folosirii de manete mari pentru brae groase (care poate duce la supraestimarea valorilor tensiunii arteriale). La pacienii vrstnici trebuie de asemenea exclus posibilitatea unei pseudohipertensiuni, o condiie n care rigiditatea extrem face dificil compre-sia peretelui vascular de catre manet, cu obinerea unor valori tensionale fals mai mari decat cele intraarteriale. n consecin, primul pas n managementul hiperten-siuni rezistente cuprinde o atent evaluare a istoricului, o meticuloas examinare a pacientului i un back-up inves-tigaional bun, n primul rnd pentru a exclude cauzele secundare de hipertensiune. Investigarea trebuie s includ de asemenea o monitorizare ambulatorie a tensiunii arteriale, care poate caracteriza mai bine gradul de cre-tere al presiunii arteriale i o cretere a riscului cardiovascular96. Va fi necesar de testat dac compliana este bun sau nu, i un istoric atent poate demonstra cheia cauzei: consumul de alcool de exemplu, poate explica de ce presiunea arterial este dificil de controlat. n ultimul rnd, muli pacienti vor avea nevoie de administrarea mai mult de 3 medicamente. in prezent, alegerea optim a celui de-al treilea, al patrulea i a cincilea agent antihipertensiv nu a fost stabilit prin studii randomizate adecvate. Oricum studii observaionale recente sugereaz c antagonistul de aldosteron spiro-nolactona dovedete o
92
reducere adiional a tensiunii arteriale cnd este adaugat la tratamentul cu multiple medicamente la pacienii cu hipertensiune rezistent575,740. in singural studiu randomizat placebocontrolat Saha i colaboratorii741 au gsit un efect antihipertensiv adiional mai mare al amiloridului comparativ cu spironolactona. Spironolactona a determinat un rspuns antihipertensiv adiional cnd a fost administrat ntr-o doz relativ mic (25-50 mg/zi)742. A fost raportat un rspuns bun i la ami-lorid743. in ce msur rspunsul bun la agentul antial-dosteronic la anumii hipertensivi este datorat unui hiper-aldosteronism primar nedescoperit sau a unui hiper-aldosteronism secundar indus de terapia multipl este n prezent necunoscut. Eficacitatea raportat a dozelor mici din acesti ageni poate face ca efectele adverse ale spiro-nolactonei s apar mai puin, dar o atenie la potasiul seric sau a concentraiei de creatinin este necesar deoarece muli din acesti pacieni au funcie renal proast i pot lua concomitent blocante ale sistemului renin-angiotensin. Avantajul administrrii de antagonist de endotelin la pacienii definii ca avnd hipertensiune rezistent este n curs de cercetare. La aceti pacieni o reducere a presiunii arteriale a fost raportat prin stimula-rea cronic a sinusului carotidian cu ajutoral unor dispo-zitive electrice implantate744.
7.10 Urgenele hipertensive Urgenele hipertensive sunt observate cnd forme severe ale tensiuni arteriale nalte sunt asociate cu o afectare acut a organelor int. Creteri marcate ale presiunii arteriale asociate cu agravarea acut a funciei organelor afectate, cum ar fi aceea care apare uneori la vrstnici cu tensiune arterial sistolic izolat, este impropiu definit ca urgenta i trebuie prompt tratat n aceai msur ca i hipertensiunea arterial cronic. Cele mai importante urgene sunt listate n Tabelul 8. Asemenea urgene sunt rare, dar pot fi amenintatoare de viata. in aceste conditii managementul hipertensiunii trebuie s fie rapid. Atenia este necesar, oricum fiindc reducerile rapide ale tensiunii arteriale pot duce la complicaii cum ar fi subperfuzia creieralui i infarctul cerebral sau afectarea miocardului i a rinichilor. Reducerea excesiv sau rapid a tensiunii arteriale ar trebui evitat n accidentul vascular cerebral acut (vezi capitolul 7.3.1)
7.11 Hipertensiunea malign n timp ce exist o suprapunere ntre hipertensiunea malign i cea rezistent n cele mai multe societati vestice hipertensiunea malign este observat mai rar i eel mai des n mediile economice defavorizate. Hipertensiunea malign cuprinde un sindrom cu cretere
93
sever a tensiunii arteriale (tensiunea diastolic de obicei, dar nu ntotdeauna >140 mmHg) cu afectare vascular care poate fi manifestat mai ales ca hemoragii retiniene, exu-date i/sau edem papilar745. Unii medici utilizeaz ter-menul de hipertensiune accelerat cnd apare un astfel de sindrom, in absena edemului papilar la examenul fun-dului de ochi. Hipertensiunea malign poate fi ntlnit ntr-o varietate de condiii. Hipertensiunea esentiala sever sau insuficient tratat este cea mai obinuit form a hipertensiunii maligne dei n studii variate prezena de cauze secundare de hipertensiune a fost probabil subesti-mat746. Izolat s-a raportat c un mare numr de pacieni cu hipertensiune malign sunt fumatori i negri care sunt cunoscui de a fi mai frecvent afectai dect caucazie-nii747. Prevalena acestei condiii printre pacienii hiper-tensivi a diminuat in mod evident ca rezultat al tratamen-tului mai precoce al hipertensiunii i al programelor tera-peutice mai eficiente la fel ca i o scdere a multora dintre cauzele predispozante. Ceea ce face ca hipertensiunea malign s fie o condiie cu un prognostic att de sinistru este alterarea autoreglarii ca rezultat al faptului c peretele arterial este continuu expus la nivele nalte ale tensiunii arteriale. Studii anatomo-patologice ale peretelui arterial au demonstrat c exist proliferare miointimal i necroz fibrinoid. Severitatea raspunsului proliferativ este paralel cu severitatea i timpul de expunere la ten-siuni arteriale crescute748. Necroza fibrinoid reprezint spasmul i dilatarea forat a arteriolelor mici. Extrava-zarea lichidului n spaiul extracelular este asociat cu hemoragii mici i binenteles cu afectare de organ748. Cea mai periculoas condiie care este asociat cu hipertensiunea malign este encefalopatia hipertensi-v745,747. Este asociat cu alterri reversibile ale funciei neurologice i poate include cefalee, alterarea statusului mental i afectare vizual. De asemenea asociat cu aceast conditie este o deterioare n funcia renal care a fost descris ca fiind prognostic important, cele cu forme mai severe de insuficienta renal fiind asociate cu o speranta de viata redus n ciuda managementului prompt i eficient al hipertensiunii. La civa pacieni exist o afectare renal ireversibil necesitnd terapie de substitute renal incluznd dializ permanent. Hipertensiunea malign este asociat i cu hemoliza, fragmentarea eritrocitelor i semne de coagulare intravascular disemi-nat. Cnd hipertensiunea malign nu este tratat prognostic^ su este extrem de prost, 50% din indivizi dece-dnd n 12 luni254,749. Oricum, odat cu instituirea de pro-grame de management eficiente incidena unor asemenea probleme iniiale a sczut750,751. Supravieuirea este mai bun i reflect nu doar controlul ameliorat al tensiuni arteriale, dar i identificarea mai bun a cauzelor secundare i disponibilitatea mai larg a unor servicii precum dializa i transplantul renal. Hipertensiunea n faz malign trebuie privit ca o urgenta hipertensiv. Medicaia oral
94
poate fi utilizat dac tensiunea arterial rspunde, cu scopul de a aduce presiunea arterial diastolic pn la 100-110 mmHg n 24 de ore.
8. TRATAMENTUL FACTORILOR DE RISC ASOCIAI (CASETA 21)
8.1 Medicamente hipolipemiante Cteva studii randomizate de prevenie primar i secundar au permis analiza efectului de reducere a nive-lului de lipide cu statine752"754. Dei datele epidemiologice arat c nivelul colesterolului seric se gsete n strns legtur cu evenimentele coronariene dar nu i cu accidental vascular cerebral755, statinele s-au dovedit eficiente n prevenirea att a evenimentelor coronariene ct i a celor cerebrovasculare, prevenirea ambelor evenimente fiind similar la hipertensivi i normotensivi752"754. Cel mai mare studiu randomizat cu statine efectuat pn acum, the Heart Protection Study156, a artat c adminis-trarea de simvastatin la pacienii cu boal cardiovascular cunoscut a redus marcat riscul de apariie a evenimentelor coronariene i cerebrovasculare n comparaie cu placebo. Efectele s-au manifestat n populaia hipertensiv (41% din populaia total) indiferent de tratamentul antihipertensiv utilizat. Rezultate similare au fost obi-nute cu pravastatin administrat la pacienii vrstnici inclu-i n studiul PROSPER757, 62% dintre acetia fiind hipertensivi. O prevenie eficient a fost descoperit i pentru o alt statin, atorvastatin, la pacienii cu un accident vascular cerebral n antecedente758. De aceea, pacienii cu vrsta peste 80 de ani care au o boal cardiovascular cunoscut precum boal coronarian, boal arterial periferic, accident vascular cerebral n antecedente sau diabet (de eel puin 10 ani) ar trebui s primeasc o statin. Pentru toi aceti pacieni inta pentru colesterol total i LDL colesterol ar trebui stabilit la <4,5 mmol/1 (175 mg/dl) i respectiv <2,5 mmol/1 (100 mg/dl), inte mai joase putnd fi luate n considerare, de exemplu <4,0 i <2 mmol/1 (155 i 80 mg/dl). Dou studii, ALLHAT i ASCOT, au evaluat benefi-ciile asociate cu utilizarea statinelor n mod specific la pacienii hipertensivi. in studiul ALLHAT, administrarea de 40 mg/zi de pravastatin la 10.000 de pacieni hipertensivi (dintre care aproximativ dou treimi aveau boal vascular cunoscut) a determinat reducerea colesterolului total i a LDL colesterolului (cu 11% i respectiv 17%) comparativ cu terapia uzual, dar nu a avut nici un efect semnificativ asupra bolii coronariene, accidentului vascular cerebral i a mortalitatii de toate cauzele759. Spre deo-sebire de acest studiu, n studiul ASCOT, administrarea de 10 mg/zi atorvastatin la peste 10,000 pacieni hipertensivi cu factori de risc cardiovasculari
95
adiionali i un colesterol total <6,5 mmol/1 a determinat reducerea colesterolului seric total cu 19,9% comparativ cu placebo. Acest efect a fost nsoit de beneficii substaniate att n ceea ce privete evenimentele cardioavasculare (reducere de 36%) ct i accidental vascular cerebral (reducere de 27%). Diferena dintre efectul benefic nregistrat n studiul ASCOT i lipsa de beneficiu raportat de studiul ALLHAT s-ar putea datora unei diferene relative mai mari dintre valorile obinute de colesterol total i LDL colesterol la pacienii ce au primit substana activ comparativ cu cei tratai cu placebo.
Tabelul 8. Urgenele hipertensive Encefalopatia hipertensiva Insuficiena ventriculara stanga hipertensiva Hipertensiunea cu infarct miocardic Hipertensiunea cu angina instabila Hipertensiunea gi disecia de aort Hipertensiunea sever asociat cu hemoragia subarahnoidian su accidental cerebrovascular Crizele asociate cu feocromocitomul Utilizarea de droguri recreaionale cum ar fi amfetaminele, LSD, cocaina sau ecstasy Hipertensiunea perioperatorie Preeclampsia sau eclampsia severa
Avnd n vedere rezultatele studiului ASCOT760 pare rezonabil a se lua n considerare terapia cu statine la pacienii hipertensivi cu vrsta mai mic de 80 de ani ce au un risc cardiovascular estimat la 10 ani >20% sau de deces de cauz cardiovascular (bazat pe modelul SCORE) mai mare sau egal de 5%. Exist raportri care susin c beneficiile adminstrrii statinelor la pacientii hipertensivi ar cuprinde i o oarecare reducere a tensiunii arteriale761, Dei n studiile ASCOT760 i PHYLLIS390 asocierea statinelor la tratamentul antihipertensiv nu a fost nsoit de un efect evident de reducere a tensiunii arteriale. Nivelel int de colesterol total i LDL coles-terol ar trebui s fie de <5 mmol/1 (190 mg/dl) i respec-tiv <3 mmol/1 (115 mg/dl). Majoritatea pacientilor vor atinge aceste inte cu o doz adecvat de statin n aso-ciere cu msuri nefarmacologice de tratament. Pentru pacienii care nu ating aceste inte sau care menin nivele anormale de HDL colesterol sau trigliceride (de ex. <1,0 mmol/1 i respectiv >2,3 mmol/1) ar putea fi indicate adugarea
96
ezitimibe762 la schema terapeutic sau insi-tuirea alter terapii precum i direcionarea pacientului ctre alte servicii de specialitate.
8.2 Tratamentul antiplachetar S-a demonstrat c tratamentul antiplachetar repre-zentat n special de doze mici de aspirin (75-100 mg/zi) reduce riscul de accident vascular cerbral i/sau infarct miocardic la cteva grupe populaionale, de la persoanele de vrst medie cu risc cardiovascular redus pn la pacienii cu boala cardiovascular cunoscut763. Riscul de producere a unui eveniment vascular sever este redus cu aproximativ 25%. Totui, terapia pe termen lung cu doze mici de aspirin crete de dou ori riscul de hemo-ragii majore extracraniene. Pentru pacienii cu boal cardiovascular cunsocut ce primesc doze mici de aspirin, numrul de pacieni protejai de un eveniment vascular major depaete n mod clar numrul celor cu hemoragii majore764,765. Nu este sigur dac beneficiile aspirinei depaesc riscurile hemoragice la pacienii cu risc sczut. Astfel, decizia de a introduce aspirina n terapia pacienilor hipertensivi trebuie luat innd seama de riscul cardiovascular total i/sau de prezena afectrii de organ. Dovezi ale beneficiilor sau ale eventualelor efecte adverse ale administrrii de doze mici de aspirin la pacientii hipertensivi au fost obinute din studiul HOT311. Per total, studiul a artat o reducere de 15% a evenimentelor car-diovasculare majore i o reducere de 36% a infarctului miocardic acut, fr efect asupra accidentului cerebral vascular sau asupra riscului de hemoragie intracerebral, dar cu un risc crescut de 65% de evenimente hemoragice majore. Totui, analiza pe subgrupe a datelor studiului HOT764 a identificat subgrupe de pacieni hipertensivi care pot prezenta beneficii absolute superioare efectelor adverse. Pacienii cu creatinina seric >115 (imol/1 (>1,3 mg/dl) au prezentat o reducere semnificativ mai mare a evenimentelor cardiovasculare i a infarctului miocardic (-13 i -7 evenimente/1000 pacieni pe an) n timp ce riscul de sngerare nu a fost semnificativ mai mare. Un echilibra favorabil ntre beneficii i efecte adverse la administrarea aspirinei a fost demonstrat i la pacienii cu risc global crescut la includere i tensiune arterial sistolic sau diastolic la includere crescute (beneficiu -3,1 pn la -3,3 evenimente cardiovasculare/1000 pa-cieni-an versus dezavantaje: 1,0 pn la 1,4 hemoragii/1000 pacieni-an), n timp ce la pacienii cu risc la includere redus, efectele adverse ale aspirinei contra-balanseaz beneficiile. Aceste observaii concord cu cele a ctorva meta-analize legate de prevenia primar, care au inclus i pacieni normotensivi i cu rezultatele recente ale Women Prevention Study efectuat pe o cohort mare de pacieni cu risc foarte redus, artnd un beneficiu net sczut al aspirinei766. De aceea, tratamentul cu doz redus de aspirin are un raport risc/beneficiu favorabil numai dac este administrat
97
pacienilor aflai deasupra unui anumit prag de risc cardiovascular (15-20% n 10 ani). Acetia sunt pacienii hipertensivi cu o cretere moderat a nivelului creatininei serice, pacienii hipertensivi n vrst de eel puin 50 de ani cu un risc cardiovascular total crescut sau foarte crescut sau cu valori iniiale ale tensiunii arteriale mai mari. Trebui menionat faptul c n studiul HOT, administrarea aspirinei nu a interferat cu efectul de reducere a tensiunii arteriale al medicaiei antihipertensive concomitente. Beneficiile au fost observate la pacinii cu un control eficient al tensiunii arteriale (practic toi pacienii au avut tensiunea arterial diastolic <90 mmHg) i este posibil ca acest control al tensiunii arteriale s fi jucat un rol esenial n prevenirea creterii numralui de hemoragii intracerebrale, cretere ce a fost raportat n anumite studii311,765,766"769. Astfel, pare rezonabil a se sugera ca aspirina s fie introdus n terapia pacienilor hipertensivi cu risc crescut sau foarte crescut doar atunci cnd este realizat controlul eficient al tenisunii arteriale.
8.3 Controlul glicemiei Diabetal zaharat, dar i tolerana alterat la glucoz sunt factori de risc cardiovasculari majori771"773. Aa cum a fost menionat n Capitolul 7.2, hipertensiunea arterial se asociaz cu diabetul zaharat tip 2 i pacienii hiper-tensivi diabetici prezint o cretere marcat a riscului cardiovascular total. Mai mult, hipertensiunea arterial n sine se asociaz cu un risc de dou ori mai mare de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2774. Controlul eficient al glicemiei are o mare importanta la pacienii cu diabet zaharat i hipertensiune arteriala. in studiul UKPDS pacienii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 au beneficiat de un control riguros al glicemiei n special n ceea ce privte complicaiile microvasculare775. Totui, alte studii au artat c modificri riguroase ale stilului de viata sau terapii medicamentoase pentru normalizarea tulburrilor metabolismului glucidic protejeaz i fata de complicatiile macrovasculare776"778 i studiul EDIC a artat recent c acest lucru este valabil eel puin n cazul diabetului zaharat tip l779. Exist o asociere direct ntre complicaiile macro i microvasculare i valoarea medie a HbAlc, fr a exista date legate de un prag al valorilor HbAlc sub care riscul nu mai scade778,780. Conform ghidului de management al diabetului zaharat intele de tratament sunt fixate la <6,0 mmol (108 mg/dl) pentru glucoza a jeun plasmatic (media a mai multor msurtori) i de mai puin de 6,5% pentru hemoglobina glicozilat168,781. Datorit efectului cunoscut al diureticelor tiazidice i al beta-blocantelor aspura metabolismului glucozei, utiliza-rea acestor ageni antihipertensivi la pacienii cu toleranta alterat la glucoz poate necesita o terapie antidiabetic instituit mai precoce i mai agresiv316,331. Informatii suplimentare despre efectele benefice cardiovasculare ale unui control glicemic riguros vor fi disponibile dup ncheierea a dou studii mari pe pacieni cu
98
diabet zaharat tip 2, ACCORD (www.accordtrial.org) i ADVANCE782 care de asemenea evalueaz efectele protective adiionale ale unui control riguros al tensiunii arteriale.
9.
SCREENINGUL
TRATAMENTUL
FORMELOR
SECUNDARE
DE
HIPERTENSIUNE ARTERIAL O cauz specific a creterii tensiunii arteriale poate fi identificat ntr-o proporie mic de pacieni aduli cu hipertensiune. Un screening simplu al formelor secundare de hipertensiune cuprinde istoricul pacientului, examenul fizic i investigaiile paraclinice de rutin. Mai mult, o forma secundar de hipertensiune este sugerat de o cre-tere marcat a tensiunii arteriale, debut brusc sau agravare a hipertensiunii i de un rspuns redus al tensiunii arteriale la medicatie. in aceste cazuri, se impun msuri diagnostice specifice aa cum este menionat mai jos.
9.1 Boala renal parenchimatoas Boala renal parenchimatoas este cea mai frecvent cauz de hipertensiune secundar. Descoperirea la examenul fizic a unor mase bilaterale n abdomenul superior este concordant cu boala polichistic renal, fiind nece-sar n acest caz examinare ecografic. Ecografia renal a nlocuit aproape complet urografia intravenoas pentru explorarea anatomic a rinichilor. in timp ce urografia intravenoas presupune utilizarea unor substane de contrast potenial nefrotoxice, ecografia este o metod neivaziv i furnizeaz toate informaiile anatomice nece-sare legate de dimensiunile i forma rinichilor, grosimea corticalei renale, obstrucii la nivelul tractului urinar i prezena unor mase renale783. Testele funcionale de screening ale bolii renale parenchimatoase sunt reprezen-tate de evaluarea prezenei proteinelor, eritrocitelor i leucocitelor n urin i de detectarea nivelului creatininei serice. Aceste teste ar trebui efectuate la toi pacienii cu hipertensiune (vezi Seciunea 3.4). Boala renal parenchimatoas poate fi exclus dac la determinri repetate analizele urinare i concentraia creatininei serice sunt normale. Prezena eritrocitelor i leucocitelor ar trebui confirmat prin analiza microsocopic a urinei. Dac testele de screening pentru hipertensiune renal parenchimatoas sunt pozitive, se impune o evalaure detaliat pentru boal renal.
9.2 Hipertensiunea renovascular Hipertensiunea renovascular este a doua cauz ca frecventa de hipertensiune secundar, prevalena sa fiind de aproxmativ 2% dintre pacienii aduli cu tensiune arterial crescut
99
evaluai n centrele specializate786. Cauza hipertensiunii renovasculare este reprezentat de existena a uneia sau a mai multor stenoze la nivelul arterelor extra-renale. La populaia vrstnic aceste stenoze sunt n special de natur aterosclerotic. Displazia fibromuscular reprezint 25% din totalul cazurilor i este forma cea mai frecvent la adulii tineri. Hipertensiunea cu debut sau agravare brusc precum i valori crescute ale tensiunii arteriale ce sunt din ce in ce mai greu de tratat sugereaz prezena acestei afeciuni. Semne de stenoze ale arterelor renale sunt reprezentate de sufluri abdo-minale cu lateralizare, hipokaliemie i un declin progresiv a funciei renale. Totui, aceste semne nu sunt prezente la muli pacieni cu hipertensiune renovascular. O metod de screening ar putea fi determinarea diametrului longitudinal al rinichiului cu ajutorul ecografiei. Totui, o diferenta mai mare de 1,5 cm n diametru ntre cei doi rinichi, care este considerat diagnostic pentru stenoza de arter renal, este ntlnit doar la 60-70% dintre pacienii cu hipertensiune renovascular787. Ecografia Doppler color poate adesea s detecteze stenoze la nivelul arterelor renale, n special atunci cand sunt localizate n apropiere de originea acestora788. in plus, permite determinarea indicelui de rezistenta ce poate avea o valoare predictiv pentru rezultatul angioplastiei i stentrii. Exist dovezi care susin c angiografia tridimensional cu rezonana magnetic efectuat n apnee i mbuntatit cu gadolinium este procedura diagnostic de elecie n hipertensiunea renovascular789. O alt procedur imagistic cu o sensibilitate asemntoare este tomografia computerizat spiral care necesit totui utilizarea substanei de contrast i a unor doze relativ mari de radiaii X. Odat ce se ridica suspiciunea existenei stenozelor la nivelul arterelor renale, angiografia intra-arterial digital cu substracie ar trebui efectuat pentru confirmare. Procedura invaziv reprezint n continuare standardul de aur n diagnosticul stenozei de arter renal. Determinarea nivelului reninei n sngele venos renal presupune multiple cateterizri, iar nivelul crescut de complexitate i inva-zivitate nu este compensat de un nivel acceptabil de sensibilitate i specificitate. Astfel, aceast metod nu poate fi recomandat ca procedur de screening. Tratamentul pacienilor cu hipertensiune renovascular este o problem controversat datorit existenei unui numr limitat de trialuri efectuate pe un numr mare de pacieni i pe o perioad lung care s compare diferite atitudini terapeutice, i de asemenea datorit dificultatii prezicerii rspunsului individual al tensiunii arteriale la diferite proceduri de revascularizare renal786. Totui, datele existente justific urmtoarele recomandri: 1)
hipertensiunea refractar (de ex. tensiune arterial ridicat n ciuda administrrii a eel puin trei medicamente anti-hipertensive, incluznd un diuretic la doza adecvat) precum i o deteriorare progresiv a funciei renale repre-zint indicaii pentru revascularizare; 2) Dei
100
exist o divergenta de opinii, revascularizarea chirurgical este efectuat din ce n ce mai rar fiind progresiv nlocuit de angioplastie790; 3) angioplastia singur este tratamentul de elecie n displazia fibromuscular unde este urmat de o rat crescut de succes caracterizat prin persistena unor valori normale ale tensiunii arteriale sau un rspuns mai bun al tensiunii arteriale la terapia medicamen-toas787,791. Rata de succes este mai redus n boala aterosclerotic, aceasta prezentnd o inciden mai mare a restenozrii791, restenozare ce poate fi redus prin utili-zarea stenturilor, astfel c majoritatea interveniilor de angioplastie n stenozele renale de natur aterosclerotic asociaz i implantarea de stenturi; 4) tratamentul medi-camentos a fost comparat cu angioplastia ntr-un numr de trialuri792"794, meta-analiza acestora artnd un avantaj modest dar semnificativ al angioplastiei. Totui, rezul-tatul acestei proceduri depinde intr-o mare masur de ndemnarea i experiena medicului, tratamentul medica-mentos avnd o importanta maximal la pacienii cu boal renovascular aterosclerotic. Acesta ar trebui preferat atunci cnd funcia renal este conservat, se poate realiza controlul valorilor tensiunii arteriale, steno-za renal nu este strns i exist un istoric ndelungat de hipertensiune (de ex.: >10 ani). Datorit riscului crescut de progresie a leziunilor aterosclerotice, tratamentul acestora presupune modificri importante ale stilului de viata, doze reduse de aspirin, statin i administrarea de multiple medicamente antihipertensive. De utilizat sunt un diuretic tiazidic la doza optim i un antagonist de calciu cu posibilitatea adugrii unui blocant al sistemului renin-angiotensin, cu excepia cazului n care exist stenoze bilaterale de artere renale. Acest tratament reduce valorile tensiunii arteriale la majoritatea pacienilor cu hipertensiune renovascular. Principalul risc este repre-zentat de o deteriorare acut a funciei renale i creterea nivelului creatininei serice datorat reducerii marcate a presiunii de perfuziei distal de leziunea stenotic. Acest lucru se ntmpl mai frecvent atunci cnd este utilizat un blocant al sistemului renin-angitensin, dar de obicei creterea nivelului creatininei serice este reversibil la retragerea medicamentului.
9.3 Feocromocitomul Feocromocitomul este o cauz foarte rar de hipertensiune secundar (0,2-0,4% din toate cazurile de hipertensiune arterial), avnd o inciden anual estimate de 2-8 la un milion de locuitori796. Este o afeciune ce poate fi motenit sau dobndit. Hipertensiunea arterial apare la aproximativ 70% dintre pacienii cu feocromocitom, avnd un caracter stabil sau paroxistic (prezentare cu simptome precum cefalee, transpiraie, palpitatii i paloa-re) n proporii aproximativ egale. Diagnosticul se bazea-z pe evidenierea unor nivele crescute plasmatice sau urinare de catecolamine sau metabolii ai acestora. Acesta poate fi susinut
101
de teste farmacologice care ar trebui s precead efectuarea unor proceduri imagistice funcionale n scopul localizrii tumorii. Testul cu sensibilitatea cea mai mare (97-98%) este reprezentat de msurarea meta-nefrinelor plasmatice libere i a metanefrinelor fracionate urinare. Totui, deoarece determinarea metanefrinelor plasmatice libere nu este efectuat de rutin, testul diagnostic de elecie rmne determinarea metanefrinelor urinare fracionate i a catecolaminelor urinare797. Valori foarte mari ale acestora fac inutile testri adiionale798. Pe de alt parte, atunci cnd valorile plasmatice sau urinare sunt doar uor crescute n ciuda existenei unei suspiciuni clinice puternice de feocromocitom, teste de stimulare sau supresie cu glucagon i respectiv clonidin pot fi efectuate, dei n cazul existenei unor rezultate la limit a testelor biochimice (i avnd n vedere specificitatea limitat a rspunsului la teste farmacologice) numeroi clinicieni prefer s continue explorrile direct cu testele imagistice799. Testul cu glucagon trebuie efectuat dup ce pacientul a fost tratat eficient cu un anatgonist de recep-tori a-adrenergici pentru a se preveni o cretere marcat a tensiunii arteriale dup injectarea hormonului. Testul de supresie la clonidin este considerat negativ atunci cnd exist o reducere marcat a catecolaminelor plasmatice800. Dup stabilirea diagnosticului de feocromocitom este obligatorie localizarea tumorii801. 95% sunt localizate la nivelul sau n apropierea glandelor suprarenale i, deoarece sunt tumori de mari dimensiuni, pot fi uneori detec-tate ecografic. Totui, cea mai mare sensibilitate (98-100%) o are TC i n special imagistica cu rezonanta magnetic (IRM), care, totui, are o specificitate redus (50%). Pentru localizarea feocromocitoamelor extrasuprarenaliene i a metastazelor determinate de cele 10% dintre feocromocitoame ce sunt maligne sau pentru ana-liza funcional a feocromocitoamelor descoperite de TC sau IRM se poate asocia TC-ului sau IRM-ului o scanare izotopic utiliznd metaiodobenzilguanidin. Exist cteva afeciuni familiale ce asociaz o incidenta crescut a feocromocitoamelor: neoplazia endocrin multipl tip 2 (NEM 2), boala von Hippel-Lindau (VHL) i neurofi-bromatoza tip 1. Paraganglioamele familiale se asociaz de asemenea cu feocromocitomul. Astfel, este recoman-dabil efectuarea de teste genetice pacienilor i mem-brilor familiilor acestora, mai ales n cazul feocromocitoamelor asociate cu sindroame ereditare. Pn la acest moment, au fost descrisc mutaii pe linie germinal la nivelul a cinci gene ce determin afeciuni familiale asociate cu feocromocitomul802. Tratamentul complet al acestei afeciuni presupune excizia tumorii. inaintea efec-turii acestei proceduri pacientul trebui pregtit corespunztor. Aceasta presupune administrarea unui blocant de receptori a-adrenergici i, dup un tratament adecvat cu acest preparat, un blocant de receptori (3-adrenergici poate fi introdus. Ulterior, i doar dup corectarea adec-
102
vat a pierderilor lichidiene, exicizia chirurgical, care la ora actual este adesea efectuat laparoscopic, poate fi realizat. Corecia lichidian adecvat este necesar deoarece expunerea prelungit la feocromocitom determin natriurez i venoconstricie cu depleie marcat de volum.
9.4 Aldosteronismul primar Aldosteronismul primar a devenit n ultimii ani un subiect major de controvers n ceea ce privete managementul hipertensiunii arteriale. Aceasta se datoreaz unei variaii de 1% pn la 11% a prevalenei acestei afeciuni n studii ce cuprind pacieni neselectai cu hipertensiune arterial primar. Ca test de screening, determinarea potasiului seric are o valoare important, ns un numr redus de pacieni vor avea hipopotasemie n stadiile iniiale ale bolii. La 30% dintre pacienii cu aldosteronism primar, cauza este reprezentat de adenoame suprarenale care sunt mai frecvente la femei i mai rare la copii. aptezeci la sut din cazuri sunt determinate de hiperplazia suprarenal i exist cazuri rare de carcinom suprarenal i aldosteronism sensibil la glucocorticoizi, o afeciune transmis autozomal dominant. Tensiunea arterial a pacienilor se caracterizeaz prin valori moderat sau marcat crescute, rezistente la tratament. Hipertensiunea arterial sensibil la glucocorticoizi debuteaz la vrste tinere, de obicei n copilrie. Aldosteronismul primar se asociaz cu feocromocitomul, hiperparatiroi-dismul i acromegalia. S-a sugerat c doar pacienii cu hipopotasemie neprovocat sau hipertensiune cu adevrat rezistent s fie evaluai pentru aldosteronism primar. Afeciunea trebuie suspicionat la pacienii cu hipopotasemie neprovocat i la cei cu hipertensiune arterial rezistent la tratament. Boala poate fi confirmat prin testul de supresie la fludrocortizon (absena reducerii sub valoarea prag a nivelului aldosteronului plasmatic dup 4 zile de administrare a hormonului) i prin msurarea nivelelor de aldosteron i renin n condiii standardizate. n ultimii ani exist o tendinta de evaluare a raportului aldosteron/renin. Totui, nivelul aldosteronului poate fi ridicat i cel al reninei redus la pacienii vrstnici sau la pacienii de culoare. De asemenea, un raport crescut aldosteron/renin se ntlnete la pacienii cu boal renal cronic, unde nivelul crescut al potasiului stimuleaz eliberarea de aldosteron, precum i n cazul unor mutaii genetice rare ce determin niveluri crescute de aldosteron. intr-o meta-analiz efectuat pe 19 studii ce au inclus 10.396 de pacieni, a existat o mare variaie a raportului aldosteron/renin. Un raport ridicat a fost observat la 5,5 pn la 39% dintre pacieni, dar adenoame au fost diagnosticate la 0 pn la 6,5% dintre pacieni. Astfel, utilitatea acestei determinri este controversat. Vizualizarea glandelor suprarenale este efectuat acum prin examinare CT, rezonanta magnetic sau tehnici izo-topice ce folosesc colesterol marcat
103
radioactiv. Totui, adenoamele descoperite de CT sau rezonanta magnetic se pot dovedi a fi datorate hiperplaziei. Rezultatele fals pozitive sunt probabil relativ frecvente, deoarece hiperplazia nodular a zonei glomerulosa este raportat chiar i n prezena adenoamelor funcional, si adenoamele detectate pot fi nefuncionale811. Aceasta nseamn c, dac se utilizeaz tehnici imagistice, ele trebuie supli-mentate cu recoltarea de probe din sngele venos suprarenal. Exist date care sugereaz c n lipsa asocierii acestei metode diagnostice, 25% dintre pacieni ar fi supui unei adrenalectomii inutile812. Tehnica chirurgical pentru exicizia unui adenom suspectat este adrenalecto-mia laparosocopic. Seriile de pacieni supui interveniei nu rapoarteaz nici un deces i morbiditate minim, cu spitalizare medie post-operatorie de 2,6 zile. Anterior interveniei chirurgicale sau n cazul hiperplaziei adrenale este recomandat tratamentul cu un antagonist de aldosteron precum spironolactona. Administrarea acesteia ar putea fi asociat cu efecte secundare, precum ginecomas-tia, care i-ar putea reduce utilitatea. In acest caz poate fi luat n discuie i epleronona, desi la dozele recomandate efectul este inferior celui al spironolactonei.
9.5 Sindromul Cushing Sindromul Cushing afecteaz <0,1% din populaia general814. Hipertensiunea este foarte frecvent si este raportat la circa 80% din acesti pacieni, cu o prevalena de 50% la copii i adolesceni. De obicei, sindromul este sugerat de aspectul tipic al pacientului. Determinarea excreiei urinare de cortizol pe 24 de ore este cea mai practic i sigur metod de diagnostic, iar o valoare depaind 110 mmol (40 ug) este foarte sugestiv pentru sindromul Cushing. Diagnosticul este confirmat de testul de supresie cu doze mici de dexametazon efectuat pe o perioad de 2 zile (0,5 mg la fiecare 6 ore, 8 doze n total) sau testul nocturn de supresie la dexametozon (1 mg la ora 23.00). in testul de 2 zile, o excreie a cortizolului urinar mai mare de 27 mmol (10 ug) pe zi, n ziua a doua indic diagnosticul de sindrom Cushing. Acelai lucru este valabil dac valoarea cortizolului plasmatic este mai mare de 140 mmol/1 (5 ug/dl) msurat la ora 8.00 n testul de supresie nocturn. Un rezultat normal exclude diagnosticul de sindrom Cushing. Recent a fost propusa ca o metod mai simpl de diagnostic determinarea cortizolului seric sau salivar la mijlocul sau trziu n noapte815. Teste suplimentare sunt necesare pentru dife-renierea diferitelor forme ale sindromului.
9.6 Apneea obstructive n somn Apneea obstructiv n somn (AOS) se caracterizeaz prin episoade recurente de oprire respiratorie determinate de colapsul inspirator al cilor aeriene superioare aprut n timpul
104
somnului, cu o reducere consecutiv a saturaiei n oxigen816. Este important a se lua n considerare apneea n somn la pacienii obezi, n special la cei cu hipertensiune arterial rezistent la scheme terapeutice con-venionale736"739. Mai mult, pacienii hipertensivi, care sunt clasificai drept non-dipperi n urma msurtorilor efectuate n ambulator ar trebui investigai pentru apnee obstructiv n somn. Printre semnele i simptomele afec-iunii se pot enumera: somnolenta diurn, reducerea capa-citatii de concentrare, somn obositor i agitat, episoade de sufocare n timpul somnului, perioade de apnee observate de alte persoane, nicturie, modificri de personalitate i iritabilitate, scderea libidoului i creterea riscului de accidente rutiere. Atunci cnd este suspectat ar trebui utilizat unul din chestionarele validate: Scala de somnolenta Epworth sau Chestionarul Berlin. Polisomnografia rmne standardul de aur n evaluarea tulburrilor res-piratorii legate de somn. Indexul apnee/hipopnee (de ex. numrul de episoade de apnee i de hipopnee pe or) este utilizat ca un index al prezenei i severitatii sindromului. Un index apnee-hipopnee de 5 pn la 15 indic apnee uoar; 15 pn la 30, o apnee moderat; iar peste 30 apnee sever. Apneea obstructiv n somn netratat ar putea avea efecte directe si duntoare asupra structurii i funciei cardiovasculare prin cteva mecanisme, inclu-znd activare simpatic, stress oxidativ, inflamaie i disfuncie endotelial738. Sindromul contribuie la valorile crescute ale tensiunii arteriale la un numr mare de pacieni hipertensivi817,818, efectul presor fiind posibil determinat de un deficit al reglajului reflex cardiovascular i de disfuncia endotelial819. Pierderea ponderal la pacienii obezi amelioreaz sindromul, un efect benefic avndu-1 i aparatele de respirat cu presiune pozitiv.
9.7 Coarctaia de aort Coarctaia de aort este o form rar de hipertensiune la copii i adulii tineri. Diagnosticul este adesea evident dup efectuarea examenului fizic. Un suflu mezosistolic, ce poate deveni continuu odat cu trecerea timpului, este ascultat la nivelul toracelui anterior i de asemenea la nivelul toracelui posterior. Pulsul la nivel femural este absent sau ntrziat raportat la pulsul radial. Hiper-tensiunea este nregistrat la nivelul membrelor supe-rioare concomitent cu o presiune sczut sau absent la nivelul membrelor inferioare. Dup corecie sau stentare, n special la aduli hipertensiunea poate persista datorit efectelor hemodinamice i vasculare, i numeroi pacieni necesit antihipertensive. continuarea terapiei
9.8 Hipertensiunea indus de medicamente Printre substanele sau medicamentele care pot produce hipertensiune arterial se pot
105
enumera: licorice, contraceptive orale, steroizi, antiinflamatoare nesteroi-diene, cocain i amfetamine, eritropoetin, ciclosporin, tacrolimus. in momentul efecturii anamnezei, pacientul ar trebui chestionat n ceea ce privete medicamentele pe care i le administreaz iar utilizarea medicamentelor care pot duce la creterea tensiunii arteriale trebuie atent monitorizat.
10. MONITORIZAREA (CASETA 22) Pe parcursul perioadei de titrare a medicamentelor, pacienii ar trebui evaluai frecvent (de ex. la fiecare 2-4 sptmni) pentru a se ajusta regimul de tratament ales (creterea dozei de medicament, asocierea altor medicamente, reducerea sau oprirea medicamentelor) n funcie de nivelul tensiunii arteriale obinut sau de apariie a efectelor secundare. in aceast faz instruirea pacientului pentru msurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate ajuta la titrarea medicamentelor i atingerea intelor terapeutice. Odat ce intele terapeutice au fost atinse, inclusiv atingerea valorilor int ale tensiunii arteriale i controlul tuturor factorilor de risc corectabili, frecventa controalelor medicale poate fi redus considerabil. Pacienii cu risc cardiovascular redus i hipertensiune arterial uoar necesit controale la fiecare 6 luni, n timp ce pacienii cu valori iniiate mai ridicate ale tensiunii arteriale sau care prezint risc cardiovascular nalt sau foarte nalt necesit controale mai frecvente. Controale mai frecevente sunt necesare i n cazul pacienilor cu tratament nefarmacologic deoarece: 1) compliana este redus, 2) rspunsul tensiunii arteriale este variabil, i 3) tratamentul necesit susinere, iar, n cazul de eec, trecerea la momentul oportun la terapia medicamentoas. Msurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate per-mite creterea intervalului dintre controale si simplifica-rea programului de vizite se poate face prin tehnologii noi precum teletransmisia tensiunii arteriale msurat la domiciliu la cabinetul medicului, care s-a dovedit c mbuntete aderena pacientului la tratament. Totui, n general, nu este indicata o prelungire exagerat a intervalului dintre controale, deoarece tratamentul depinde n mod crucial de o relaie bun medic-pacient ce poate fi menin prin vizite frecvente la medic. Dac intele de tensiune arterial nu sunt atinse n 6 luni sau dac nu poate fi meninut un control anterior bun al tensiunii arteriale trebuie luat n considerare ndrumarea pacientului ctre o clinic sau un specialist n hipertensiune. Urmrirea pacienilor hipertensivi, Dei este recunoscut c presupune numeroase dificultati, are avantajul evalurii periodice a leziunilor de organ deoarece regresia acestora sau lipsa de progresie are implicaii prognostice favorabile (vezi Capitolul 4.5). Nu poate fi recomandat
106
un anume program de vizite, dar este util de reinut c modi-ficrile induse de tratament n excreia urinar a protei-nelor este de ateptat a se produce n cteva sptmni473, n timp ce modificrile hipertrofiei ventirculare stngi nu sunt de obicei evidente nainte de un an cu alte cteva modificri dup aceea357. intreruperea tratamentului de ctre pacienii care fuseser corect diagnosticai cu hipertensiune arterial este de obicei urmat mai devreme sau mai trziu, de revenirea tensiunii arteriale la valorile crescute de dinainte de tratament. Cu toate acestea, dup un control prelungit al valorilor tensiunii arteriale se poate tenta, n special la pacienii compliani la modificrile stilului de viata, o reducere progresiv a dozelor sau numrului de medicamente utilizate. Acest lucru poate fi fcut deoarece controlul tensiunii arteriale poate avea efect reversibil, eel puin parial, asupra modificrilor anatomice vasculare (de ex. remodelarea arteriolar) ce sunt implicate prin modificri structurale n meninerea valorilor crescute ale tensiunii arteriale476. Totui, ncer-crile de reducere a tratamentului ar trebui fcute cu prudenta i acompaniate de supervizarea continu a valorilor tensiunii arteriale, de preferat mpreun cu monitorizarea la domiciliu.
11. IMPLEMENTAREA GHIDULUI tergerea discrepanelor dintre recomandrile exper-ilor i controlul redus al tensiunii arteriale n practica medical. in ciuda dovezilor covritoare care arat c hipertensiunea este un factor major de risc cardiovascular i c strategiile de reducere a tensiunii arteriale reduc marcat acest risc, studiile efectuate pe diverse continente, precum i cele efectuate n anumite tari europene822, arat clar 1) o proporie notabil de pacieni hipertensivi nu sunt coijtieni de afeciunea pe care o au, sau dac sunt con-tieni nu urmeaz tratament605,823 i 2) intele de tensiune arterial sunt atinse rareori, indiferent dac tratamentul este prescris i pacienii sunt urmrii de specialiti sau medici de familie824,825. Controlul tensiunii arteriale sisto-lice este n mod particular atins rar, iar valorile mai redu-se (<130 mmHg) recomandate pacienilor diabetici sau celor cu risc foarte crescut sunt aproape n mod excepional atinse825. Astfel se explic de ce hipertensiunea rmne principala cauz de deces i morbiditate cardiovascular att n ntreaga lume cat i n tarile indus-tralizate. Este de asemenea accentuat ideea aplicrii metodelor de diagnostic a hipertensiunii unei mase mai mari populaionale precum i nevoia de a acapara un numr substanial mai mare de pacieni n scheme terapeutice eficiente (Caseta 23). Scopul prezentului ghid este de a facilita atingerea acestor inte. Totui, simpla redactare a unor ghiduri nu este suficient pentru rezolvarea problemei expuse mai sus. Trebuie s
107
existe un proces continuu de implemen-tare care s implice educaie i audit. Implementarea cu succes a ghidului presupune un efort concentrat al profesionitilor din domeniul medical pentru valorificare ntregului potenial. in ceea ce privete tarile europene, atitudinea fata de hipertensiunea arterial poate s difere. in anumite tari prevenia bolilor cardiovasculare, inclusiv detecia i controlul hipertensiunii arteriale revine n sarcina centrelor primare de ngrijire medical coordonate de medicii generaliti precum i a asistentelor medicale pregtite n acest domeniu i a altor specialiti n domeniul sanitar. in alte tari medicii specialiti i medicii din spital joac un rol mai important. De aceea, ghidul elaborat de un comitet de experi inernaionali ar trebui adaptat la nivel naional, n funcie de specificul cultural local, condiiile socio-economice i organizarea sistemului sanitar. Acceptare pe scar larg a ghidului prezent de ctre societatile i ligile naionale de hipertensiune este o con-diie pentru promovarea implementrii managementului n practica medical i mbuntatirea rezultatelor. in acest context, prezentul ghid a fost realizat n strns colabo-rare cu al patrulea Joint Task Force a Societatii Europene i alte Societati de Prevenie a Bolilor Cardiovasculare71. Astfel, recomandrile acestora sunt concordante cu reco-mandrile ce vor apare n ghidul celui de-al patrulea Joint Task Force care va fi de asmenea publicat n 2007. Important este i faptul c Societatea European de Hipertensiune (ESH) i Societatea European de Cardio-logie (ESC) fac parte din platforma Societatilor interesate n implementarea preveniei bolilor cardiovasculare n practica medicala n Joint Prevention Committee. Ali partenri n platform sunt: Societatea Euorpean de Ateroscleroz, Asociaia European pentru Studiul Dia-betului, Federaia Internaional a Diabetului-Europa, WONCA-Europa (Societatea European de Medicin GeneralaV Medicin de Familie), Reeaua European a Inimii {European Heart Network) i Societatea Internaional de Medicin Comportamental. Acest parteneriat este foarte important deoarece este mai probabil ca medicii generaliti s accepte i s foloseasc acest ghid atunci cnd n crearea lui au fost implicate i persoane cunoscute lor. Implementarea reuit a acestui ghid presupune cunoaterea barierelor existente ntre recomandri i practic. Prima barier este reprezentat de cunoaterea i acceptarea ghidului de ctre medici. Cunoaterea ghidului este ngreunat de numrul mare de ghiduri pe care medicii le primesc i de duplicarea lor de ctre prea multe societati tiinifice, organizaii locale i agenii sanitare. Confuziile apar chiar n contextul unor mici diferene ntre recomandri, iar asupra unor ghiduri planeaz sus-piciuni n ceea ce privete imparialitatea experilor sau legate de influene extrinseci precum cele din industria farmaceutic i din domeniul sanitar privat i public. Mai mult, doctorii sunt contieni de
108
faptul c trateaz indi-vizi, adesea diferii unul de cellalt, n timp ce ghidurile, n mod necesar, analizeaz afeciunile medicale la modul general. Acest aspect a fost luat n considerare la redac-tarea ghidului ESH-ESC din 20033, iar decizia de a ii conferi un caracter mai mult informativ i mai puin normativ a contribuit la acceptarea larg de care s-a bucu-rat. Aceleai direcii au fost urmate i n redactarea actua-lului ghid. Barierele n ceea privete implementarea se refer nu numai la medici ci i la pacieni. Aderena la un program ce presupune schimbri n stilul de viata i compliana pe termen lung la administrarea a numeroase medicamente ridic numeroase probleme. Schimbrile n stilul de viata sunt mai degrab prezentate cu un ton moralizator dect ca o abordare ce trebuie implementat i ca o alternativ ieftin la costul terapiei medicamentoase n condiiile n care ar fi necesar o abordare costisitoare din partea unor specialiti n medicin comportamental. Pe lang medici i pacieni, i sistemul medical poate reprezenta o bariera. intr-adevar, furnizorii de servicii sanitare consider cteodat n mod greit c mana-gmentul hipertensiunii poate fi realizat n consultaii de cteva minute, rambursnd medicii n consecinta. Adesea acetia privesc ghidurile drept un instrument de reducere a costurilor i a limita platile pentru afeciuni cu risc crescut definite prin praguri arbitrare. De aceea cei care stabilesc politicile sanitare i toi cei rspunztori de organizarea sistemului medical ar trebui s se implice n dezvoltarea unor programe de prevenie cuprinztoare. Comitetul este contient de faptul c redactarea pe cont propriu a acestui ghid probabil nu va schimba situa-ia, dar poate ajuta ca parte a unei cuprinztoare strategii medicale preventive bazat de dovezi servind drept: o un consens ntre toi partenerii implicai n diagnosticul i controlul hipertensiunii arteriale, o o baz de educaie i instruire, o un ablon pentru ghidurile societatilor naionale care pot adopta i/sau adapta acest ghid n concordanta cu politicile medicale naionale i cu resursele disponibile, o un punct de referinta bazat pe dovezi tiinifice pentru identificarea celor mai adecvate mijloace pentru controlul hipertensiunii, x baz buna pentru atingerea unor scopuri economico-sanitare.
109
APPENDIX MEMBRII TASK FORCE Giuseppe Mancia, Co-Chairpersona, Guy De Backer Co-Chairpersonb, Anna
Dominiczakc, Renata Cifkovad, Robert Fagarde, Giusepe Germanof, Guido Grassig, Anthony M. Heagertyh, Sverre E. Kjeldseni, Stephane Laurentj, Krzysztof Narkicwiczk, Luis Ruilopel, Andrzej Rynkiewiczm, Roland E. Schmiedern, Harry A.J. Struijker Boudiero, Alberto Zanchettip
a
Universitatea Milano-Bicocca, Ospedale San Gerardo, Milano, Italia; bDepartamentul de
Sntate Public, Spitalul Universitar, Ghent, Belgia; cUniversi-tatea Glasgow, Glasgow, Marea Britanie; dInstitutul de Medicin Experimental Clinic, Praga, Republica Ceh;
e
Universitatea Catolic, Leuven, Belgia; fUniversitatea La Sapienza, Policlinica Umberto 1,
Roma, Italia; gUniver-sitatea Milano-Bicocca, Ospedale San Gerardo, Milano, Italia;

h
Universitatea Manchester, Manchester, Marea Britanie; 'Spitalul Universitar Ullevaal,
Oslo, Norvegia; JDepartamentul de Farmacologie, Spitalul European Georges Pompidou, Paris, Frana; kDepartamentul de Hipertensiune i Diabetologie, Universitatea de Medicin Gdansk, Gdansk, Polonia; 'Spitalul 12 Octombrie, Madrid, Spania; mDepartamentul de Cardiologie, Universitatea de Medicin Gdansk, Gdansk, Polonia; nMedi-zinische Klinik, Universitatea Erlangen Nuernberg, Erlangen, Germania; "Departamentul de Farmacologie, Universitatea Limburg Maastricht, Maastricht, Olanda; PUniversitatea Milano, Institute Auxologico Italiano, Milano, Italia. Cheia bibliografiei: CT: trial controlat; GL: opinia ghidurilor/experilor; MA: meta-analiz; OS: studiu observaional; RT: trial randomizat; RV: review. Ghidul de Management al Hipertensiunii Arteriale este acreditat de ctre Board-ul European de Acreditare n Cardiologie (EBAC) cu 2 ore de credite externe CME. Fiecare participant trebuie s reclame doar acele ore de credit care au fost folosite efectiv pentru activitate educa-ional. EBAC lucreaz n conformitate cu standardele de calitate ale Consiliului European de Acreditare pentru Educaie Medical Continu (EACCME), care este o instituie a Uniunii Europene a Specilitilor Medicali (UEMS). n conformitate cu ghidurile EBAC/EACCME, toi autorii participani n acest program i-au dezvluit potenialele conflicte de interese care ar putea interfera cu articolul. Comitetul de Organizare este rspunztor s se asigure c toate potenialele conflicte de interese relevante sunt declarate participanilor anterior activitatilor CME.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. V)/3.IX.2009 conine 110 pagini. Preul: 22 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Vo l u m u l V I Ghid de management al bolilor pulmonare cronice

MINISTERUL SNTII

ANEXA 6 - GHID DE MANAGEMENT AL BOLILOR PULMONARE CRONICE
GHID DE MANAGEMENT AL ASTMULUI RESPONSABIL: Prof. Dr. Miron Bogdan, Preedinte al Comisiei de Pneumologie, Alergologie i Imunologie Clinic a Ministerului Sntii 1. INTRODUCERE Medici Acest ghid se adreseaz tuturor practicienilor implicai n managementul astmului, inclusiv medici de familie, specialiti de alergologie i imunologie clinic, pneumologie, medicin intern. Pacieni Populaia int acoperit de acest ghid este reprezentat de aduli (> 18 ani) i adolesceni (12-18 ani). Dei multe dintre recomandri sunt probabil valide i pentru copiii cu vrste ntre 5 i 12 ani, clinicienii nu trebuie s foloseasc acest ghid pentru managementul astmului la aceast grup de vrst. Evaluarea dovezilor i formularea recomandrilor Evaluarea dovezilor i formularea recomandrilor a fost fcut similar cu sistemul GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation1) adoptat acum printre alte organizaii de American Thoracic Society, European Respiratory Society i American College of Chest Physicians. Acest sistem separ evaluarea calitii dovezilor de puterea recomandrilor. Calitatea dovezilor este clasificat n 4 nivele: nalt este puin probabil ca cercetri ulterioare s schimbe gradul de ncredere n efectul estimat Moderat este probabil ca cercetri ulterioare s schimbe gradul de ncredere n efectul estimat i ar putea s modifice efectul estimat Joas este foarte probabil ca cercetri ulterioare s schimbe gradul de ncredere n efectul estimat i este probabil s modifice efectul estimat Foarte joas Orice estimare a efectului este incert Studiile controlate randomizate sunt considerate de calitate nalt dar calitatea lor poate fi sczut din diferite motive ce includ vicii de metodologie, rezultate inconsistente i imprecise, etc. Studiile observaionale sunt considerate de calitate joas dar calitatea lor poate crete dac
mrimea efectului este mare i eventualii factori de confuzie care ar putea interveni ar aciona n sensul scderii efectului. Puterea recomandrilor se clasific n 4 categorii: Recomandare puternic n favoarea unei intervenii Recomandare slab (opional) n favoarea unei intervenii Recomandare slab (opional) mpotriva unei intervenii
Recomandare puternic mpotriva unei intervenii Puterea recomandrii se clasific n funcie de 4 factori: mrimea diferenei dintre efectele favorabile i cele nefavorabile; o diferen mare implic o recomandare mai puternic calitatea dovezilor ce susin estimarea efectului; o calitate mai nalt susine o recomandare puternic variabilitatea valorilor i preferinelor medicilor i pacienilor; existena unor intervenii alternative scad puterea recomandrii costul interveniei; costul mai mic crete puterea recomandrii Implicaiile puterii recomandrilor n sistemul GRADE sunt clare. O recomandare puternic implic: pentru pacieni: majoritatea pacienilor aflai n situaia lor ar dori aciunea recomandat pentru medici: majoritatea pacienilor trebuie s primeasc aciunea recomandat pentru pacieni: majoritatea pacienilor aflai n situaia lor ar dori aciunea recomandat, dar muli pacieni nu ar dori acest lucru pentru medici: exist alegeri diferite pentru pacieni diferii i medicul trebuie s ajute pacientul n a alege varianta cea mai potrivit n cazul n care nu exist suficiente dovezi pentru a putea formula o recomandare i totui grupul de elaborare al ghidului a simit nevoia de a face totui o recomandare aceasta a fost marcat cu semnul: Cea mai bun practic recomandat pe baza experienei grupului de elaborare a ghidului, folosind i experiena grupurilor de elaborare a unor ghiduri internaionale Declaraie de intenie Acest ghid nu este menit a fi un standard de practic. Respectarea recomandrilor coninute n acest ghid nu asigur un rezultat favorabil n toate cazurile. Nu trebuie considerat c aceste recomandri includ toate interveniile potrivite sau exclud pe toate cele nepotrivite pentru situaia n cauz. Decizia asupra interveniilor aplicate pacientului sunt n final rezultatul judecii medicului curant, incluznd i valorile i preferinele pacientului. Cu toate acestea,
O recomandare slab (opional) implic:
luarea unei atitudini semnificativ diferite de cele recomandate n ghid trebuie justificate n documente medicale. Grupul de elaborare al ghidului a fost alctuit din: Dr. Monica BTIOSU (medicin familie, Bucureti), Prof. Dr. Miron Alexandru BOGDAN (coordonator ghiduri boli pulmonare cronice, pneumologie, Bucureti), ef lucrri Dr. Drago BUMBCEA (coordonator ghid management astm, pneumologie, Bucureti), ef lucrri Dr. Roxana Silvia BUMBCEA (alergologie i imunologie clinc, Bucureti), Dr. Alexandra CRA (medicin familie, Clrai), Prof. Dr. Diana DELEANU (alergologie i imunologie clinic, Cluj-Napoca), ef lucrri Dr. Mdlina DUMITRESCU (medicin familie, Craiova), Dr. Diana IONI (pneumologie, Bucureti), Dr. Cristina ISAR (medicin familie, Bucureti), ef lucrri Dr. tefan Dan MIHICU (pneumologie, Timioara), Conf. Dr. Florin Dan POPESCU (alergologie i imunologie clinic, Bucureti), Dr. Claudia Lucia TOMA (pneumologie, Bucureti), Dr. Daciana TOMA (medicin familie, Bucureti), Dr. Cornelia Elena TUDOSE (pneumologie, Bucureti) Colaboratori: Dr. Cristina Lupacu (Bucureti), Dr. Daniela Muti (Cluj) Contribuii: Diagnostic: Monica Btiosu, Drago Bumbcea, Diana Ioni, Florin Dan Popescu Management non-farmacologic: Alexandra Cra, Roxana Silvia Bumbcea, Daciana Toma Management farmacologic: Cristina Isar, Drago Bumbcea, Cornelia Tudose Exacerbri: Mdlina Dumitrescu, Drago Bumbcea, Claudia Toma Forme speciale de astm: Diana Deleanu, tefan Dan Mihicu Elaborare integrat: Miron Alexandru Bogdan, Drago Bumbcea
2. DIAGNOSTICUL I MONITORIZAREA ASTMULUI Astmul este definit prin prezena simptomelor astmatice i a unei obstrucii variabile a cilor aeriene; hiperreactivitatea bronic i inflamaia bronic au fost incluse ca i componente ale bolii n definiii mai recente, dar contribuia lor la manifest rile clinice ale bolii, metodele optime de evaluare ca i contribuia la managementul astmului sunt nc incomplet precizate. Ca urmare diagnosticul i tratamentul astmului se bazeaz n continuare cu unele excepii pe manifest rile clinice i funcionale respiratorii. Diagnosticul corect de astm este necesar datorit consecinelor sociale i psihologice ale punerii acestui diagnostic ct i datorit necesitii unui tratament cronic pe termen lung cu efecte secundare mici dar prezente. Diagnosticul astmului este dificil datorit faptului c manifestrile astmatice sunt intermitente i relativ nespecifice i datorit absenei unui standard de referin pentru diagnosticul bolii. Din acest motiv nu pot fi fcute recomandri clare bazate pe dovezi
pentru diagnosticul astmului. 2.1. DIAGNOSTICUL DE ASTM Diagnosticul de astm se bazeaz pe recunoaterea simptomelor i semnelor clinice sugestive i pe excluderea altor posibile patologii care s explice simptomele. Obstrucia bronic reversibil dup bronhodilatator i variabil n timp, evaluat prin msurarea funciei respiratorii, confirm diagnosticul. Un algoritm de diagnostic al astmului este prezentat n paginile urmtoare. Simptome sugestive de astm dispnee tuse wheezing (respiraie uiertoare) senzaia de constricie toracic Diagnosticul de astm trebuie luat n considerare la orice pacient care prezint cel
puin unul din simptomele sugestive de astm, indiferent de vrst. Simptomele astmatice sunt nespecifice, fiind prezente i n alte afeciuni (vezi diagnostic diferenial). Wheezing-ul i dispneea nocturn au o valoare predictiv mai mare pentru diagnostic; combinaia mai multor simptome crete valoarea predictiv. Simptomele astmatice pot avea caracteristici care cresc, de asemenea, probabilitatea diagnosticului: variabilitatea (n cursul aceleiai zile sau de la o zi la alta sau de la un sezon la altul) i/sau intermitena (fr simptome ntre manifestri) agravarea nocturn sau dimineaa devreme apariia dup factori declanatori specifici (alergene, antiinflamatorii nesteroidiene) sau nespecifici (fum, mirosuri puternice, aer rece, efort fizic, beta-blocante sistemice sau oculare) ameliorarea sau dispariia dup tratament antiastmatic. Prezentarea clinic a astmului este foarte variabil interindividual i chiar la acelai individ n timp, din punct de vedere al aspectului i severit ii simptomelor; pot aprea i forme clinice particulare relativ atipice: tuse izolat (astmul tusiv) dispnee relativ continu, accentuat la efort sau n alte circumstane. raluri sibilante difuze bilateral expir prelungit diminuarea difuz a murmurului vezicular
Examenul fizic pulmonar poate releva semne de obstrucie +/- hiperinflaie:
Examenul fizic este puin sensibil n identificarea obstruciei bronice difuze din astm, fiind relativ frecvent normal chiar la pacieni simptomatici i cu obstrucie confirmat spirometric. Un examen fizic pulmonar normal nu exclude diagnosticul de astm. Prezena anumitor factori modific probabilitatea de astm la un pacient cu simptome de astm. Evaluarea acestor factori permite estimarea probabilit ii de astm care este util mai ales la pacienii la care evaluarea iniial (evaluarea clinic + spirometrie/peakflowmetrie cu test bronhodilatator) nu a permis confirmarea diagnosticului de astm. Factori care cresc probabilitatea de astm: asocierea mai multor simptome de astm anumite caracteristici ale simptomelor prezente: variabile ca intensitate n timp (chiar intermitente cu perioade asimptomatice) se agraveaz n timpul nopii sau dimineaa devreme apar dup efort, expunere la alergene, medicamente (antiinflamatoare nesteroidiene, betablocante) se amelioreaz sau dispar dup medicaie antiastmatic antecedente personale de boli atopice (dermatit atopic, rinit alergic) antecedente heredocolaterale de boli atopice (astm, rinit alergic, dermatit atopic) raluri sibilante i/sau expir prelungit bilateral difuz la auscultaia toracic VEMS sau PEF sczut fr o alt explicaie eozinofilie periferic fr o alt explicaie debutul simptomelor dup 40 de ani simptomele apar doar n context infecios (la adult) tuse cronic productiv n absena altor simptome astmatice istoric vechi de fumtor nainte de debutul simptomelor examen pulmonar normal repetat la un pacient simptomatic n momentul examinrii PEF sau spirometrie normale la un pacient simptomatic n momentul determin rii boli cardiace asociate La orice pacient cu simptome de astm trebuie evaluai factorii ce cresc sau scad
Factori care scad probabilitatea de astm
probabilitatea diagnosticului de astm. Confirmarea diagnosticului de astm Istoricul i semnele clinice sunt baza diagnosticului n astm, dar evaluarea simptomelor ca dispneea i wheezingul este adesea dificil. Msurarea funciei pulmonare, cu evidenierea obstruciei bronice variabile n timp i dup administrarea de substane bronhodilatatoare
confirm diagnosticul de astm. Spirometria Spirometria este o investigaie rapid, sigur i relativ ieftin. Parametrii eseniali care sunt msurai prin spirometrie n cursul unei manevre expiratorii forate sunt Volumul Expirator Maxim n prima Secund a expiraiei forate (VEMS) i Capacitatea Vital Forat (CVF) precum i raportul lor (VEMS/CVF). Spirometria trebuie s respecte criterii de validitate i reproductibilitate pentru a putea fi considerat o surs corect de informaie. Spirometria trebuie efectuat de personal antrenat; n caz de dubiu asupra validitii ei se recomand repetarea ntr-un laborator specializat. Obstrucia bronic este definit prin scderea raportului VEMS/CVF sub limita inferioar a normalului. Scderea sub 0,7 este considerat definitorie pentru obstrucia bronic, dei poate subestima obstrucia la pacieni mai tineri. Severitatea obstruciei este determinat de valoarea VEMS exprimat procentual din valoarea prezis. Severitatea obstruciei se asociaz cu riscul de exacerbri i cu riscul de a dezvolta obstrucie fix n timp. Percepia de ctre pacieni a obstruciei fluxului aerian este foarte variabil, aa nct spirometria relev uneori obstrucie mai sever dect cea estimat n urma istoricului sau a examenului fizic. Spirometria este metoda recomandat pentru identificarea obstruciei bronice i msurarea severitii sale. Existena unor parametri spirometrici normali la un pacient FR simptome n Existena unor parametri spirometrici normali la un pacient CU simptome n momentul efecturii manevrei nu exclude astmul. momentul efecturii manevrei scade probabilitatea de astm i impune efectuarea de investigaii pentru alte boli. Reversibilitatea obstruciei dup administrarea unui bronhodilatator sau a unui corticosteroid este caracteristic astmului. Rspunsul bronhodilatator este considerat semnificativ de ctre consensurile internaionale atunci cnd valoarea VEMS crete cu >200 ml i cu >12% fa de valoarea iniial, pre-bronhodilatator dup 15-30 minute de la administrarea a 400 g de salbutamol inhalator. Un grad de reversibilitate exist ns i n alte boli pulmonare nsoite de obstrucie bronic. O cretere a VEMS cu 400 ml dup bronhodilatator este mult mai sugestiv pentru astm; creteri mai mici sunt mai puin discriminatorii fa de alte boli. Efectuai un test de reversibilitate la bronhodilatator la toi pacienii cu suspiciune de astm i obstrucie bronic confirmat spirometric, cu msurarea VEMS nainte i dup administrarea bronhodilatatorului.
Administrai bronhodilatatorul folosind un dispozitiv pMDI cu camer de inhalare
pentru o depunere pulmonar ct mai eficient. Considerai o cretere a VEMS cu > 400 ml la 15-30 de minute dup administrarea a 400g de salbutamol inhalator ca i confirmare a astmului. Uneori reversibilitatea dup administrarea de bronhodilatator este absent sau mic. n aceast situaie atitudinea va fi dictat de probabilitatea diagnosticului de astm. n cazul n care probabilitatea de astm este mic se vor face investigaii pentru diagnostice alternative. n cazul n care probabilitatea de astm este mare se poate administra un tratament de prob cu corticosteroid inhalator (budesonid 200g x 2 / zi sau echivalent timp de 6-8 sptmni) sau, n obstrucia sever n care exist un grad de rezisten la corticosteroizii inhalatori14, cu corticoid oral (prednison 30 mg / zi timp de 7-14 zile). Similar cu reversibilitatea dup bronhodilatator, creterea VEMS cu > 400 ml fa de valoarea iniial este intens sugestiv de astm. Efectuai un test terapeutic cu corticosteroid inhalator sau oral la pacienii cu suspiciune de astm i obstrucie bronic confirmat spirometric, fr reversibilitate semnificativ dup bronhodilatator. Se va msura VEMS nainte i dup testul terapeutic cu corticosteroid. Considerai o cretere a VEMS cu > 400 ml dup administrarea unui test terapeutic cu corticosteroid inhalator sau oral ca i confirmare a astmului. Msurarea debitului expirator de vrf (PEF - peak expiratory flow sau debitul expirator de vrf) Determinarea PEF cu ajutorul peakflowmetrului este o metod simpl i ieftin de msurare a funciei pulmonare. Determinarea PEF este mult mai dependent de efort i de cooperarea pacientului dect determinarea VEMS (fiind astfel mai supus erorilor). n acelai timp determinarea PEF nu confirm existena obstruciei ci doar o reducere a funciei pulmonare (care poate fi prezent i n cazul unei restricii). Folosii determinarea PEF pentru identificarea obstruciei din astm i a unui rspuns la bronhodilatator sau corticosteroid DOAR cnd este imposibil efectuarea spirometriei. Determinarea PEF presupune un expir forat dup un inspir complet. Se fac trei determinri succesive i se nregistreaz valoarea cea mai mare. Valoarea rezultat se raporteaz la valoarea personal cea mai bun (valoarea PEF determinat ntr-un moment de absen sau de control al bolii astmatice) sau la valoarea prezis. O valoare sczut la un pacient cu simptome sugestive de astm sugereaz prezena obstruciei bronice.
10
Determinarea PEF nainte i dup administrarea unui bronhodilatator sau corticosteroid pentru punerea n eviden a reversibilitii obstruciei se face similar cu determinarea VEMS prin spirometrie. Creterea PEF (peak expiratory flow = debit expirator de vrf) cu peste 60 L/min i peste 20% din valoarea iniial la 15 minute dup administrarea a 200-400 g salbutamol inhalator confirm diagnosticul de astm. astm. Considerai o cretere a PEF cu > 60 L/min dup administrarea unui bronhodilatator sau a unui corticosteroid (similar cu creterea VEMS) ca i confirmare de
11
Diagnosticul de Astm
Simptome de astm (dispnee, tuse, wheezing, constric ie toracic )
*Nu folosii PEF dect n lipsa spirometriei
Evaluare clinic (probabilitate de astm)
VEMS/CVF < 0,7 sau PEF sczut
Spirometrie (PEF*)
VEMS/CVF > 0,7 sau PEF normal
Probabilitate astm? 2-agonist
VEMS > 400 mL sau PEF > 60 L
VEMS < 400 mL sau PEF < 60 L
Mare / Intermediar (mai degrab astm sau diagnostic incert)
Mic (mai degrab alte boli)
ASTM
Probabilitate astm?
Mare / Intermediar (mai degrab astm sau diagnostic incert)
Mic (mai degrab alte boli)
Investigaii / tratament pentru alt boal
Steroid inhalator
R spuns la tratament
VEMS > 400 mL sau PEF > 60 L
VEMS < 400 mL sau PEF < 60 L
NU
DA
ASTM
Aderena / tehnica inhalatorie Alte investigaii / trimitere
Alte investigaii Trimitere specialist astm
Continu tratament
Figura 1 Algoritmul diagnosticului de astm 9
12
Alte teste Deseori pacienii cu suspiciune de astm au spirometrie i/sau determinare PEF normale n momentul examenului iniial. n aceast situaie atitudinea depinde de probabilitatea diagnosticului de astm estimat n funcie de factorii descrii mai sus. La un pacient cu suspiciune de astm i valoare PEF normal, este indicat La un pacient cu probabilitate mic de astm la care spirometria / valoarea PEF este La un pacient cu probabilitate mare de astm la care spirometria / valoarea PEF este efectuarea unei spirometrii; cnd aceasta este imposibil acionai ca mai jos. normal, efectuai investigaii suplimentare pentru diagnostice alternative normal, efectuai investigaii suplimentare pentru a confirma astmul, sau, n lips, un test terapeutic cu corticosteroid inhalator. Monitorizarea PEF la domiciliu Const din determinarea PEF cu ajutorul unui peakflowmetru de minim 2 ori pe zi timp de minim 2 sptmni la domiciliul pacientului. Variabilitatea PEF (ca expresie a variabilit ii obstruciei bronice caracteristic astmului) poate fi calculat dup formula (PEFmaxim PEFminim) / PEFmaxim. Prezena unei variabiliti de > 20% minim 3 zile pe sptmn timp de dou sptmni este sugestiv pentru diagnosticul de astm. Sensibilitatea acestei metode n diagnosticul astmului este ns mic, iar specificitatea este medie, ntruct variabilitatea PEF poate fi prezent i n alte boli similare cu astmul. La pacienii cu simptome de astm i spirometrie normal i/sau valoare normal a PEF la examinarea iniial se poate recomanda monitorizarea PEF la domiciliu pentru confirmarea astmului Dei variabilitatea semnificativ a PEF sugereaz astmul, acest rezultat trebuie interpretat cu precauie n context clinic. Msurarea hiperreactivitii bronice Hiperreactivitatea broniilor (HRB) la diveri stimuli reprezint o caracteristic esenial a astmului. Metoda cea mai folosit pentru msurarea HRB const n msurarea modificrii VEMS dup administrarea pe cale inhalatorie de metacolin sau histamin n concentraii crescnde, iar rezultatul este exprimat drept concentraia (sau doza) de metacolin care determin scderea VEMS cu 20% fa de valoarea iniial PC20 (sau PD20)19. Aceast metod este laborioas, scump i ndelungat. Provocarea bronic cu metacolin cu o valoare prag de 8 mg/ml are o performan bun pentru diagnosticul astmului la pacieni cu suspiciune de astm i spirometrie (aproape) normal, superioar altor metode diagnostice (variabilitatea PEF, testul bronhodilatator); specificitatea
13
este mai slab pentru pacienii cu suspiciune de astm i obstrucie bronic patent. n populaia general specificitatea testului este mai mic HRB fiind prezent i la fumtori, n rinita alergic, BPOC, fibroza chistic, broniectazii, insuficiena cardiac, sarcoidoz, sau chiar la persoane asimptomatice respirator. Ca urmare un test negativ practic exclude astmul n timp ce un test pozitiv n context clinic sugestiv permite confirmarea astmului. Alte metode folosite pentru msurarea HRB sunt provocrile bronice indirecte la efort sau manitol. Un rezultat pozitiv (scderea VEMS cu > 15% fa de valoarea iniial) este specific pentru astm, dar metoda este mult mai puin sensibil dect provocarea bronic cu metacolin. La pacienii cu simptome de astm i spirometrie normal i/sau valoare normal a PEF la examinarea iniial se recomand n primul rnd efectuarea unui test de provocare bronic atunci cnd este posibil Testele de provocare bronic se efectueaz doar n servicii specializate Interpretai o valoare a PC20 < 8 mg/ml n context clinic sugestiv ca o confirmare a Interpretai o valoare a PC20 > 8 mg/ml ca o infirmare a diagnosticului de astm diagnosticului de astm Interpretai un test de provocare pozitiv la efort sau manitol ca o confirmare a diagnosticului de astm Msurarea inflamaiei bronice Inflamaia bronic poate fi evaluat non-invaziv prin analiza sputei induse cu soluie salin hiperton (investigaie accesibil doar n centre specializate) sau prin msurarea concentraiei oxidului nitric n aerul expirat (FENO), acum posibil cu dispozitive portabile Un numr crescut de eozinofile n sputa indus (>2%) sau o FENO crescut n aerul expirat (>25 ppb la 50 ml/sec) se ntlnesc la trei sferturi dintre pacienii cu astm, dar i la o treime din pacienii cu BPOC sau tuse cronic. Studii recente au asociat mai degrab inflamaia bronic eozinofilic cu rspunsul la corticosteroizi dect cu fenotipul astmatic. Msurarea inflamaiei bronice nu este indicat n practica medical curent pentru diagnosticul astmului. Alte teste care pot contribui la diagnosticul astmului Radiografia toracic este recomandat la pacienii cu prezentare atipic sau cu Determinarea numrului de eozinofile din snge poate fi util la unii pacieni. Explorarea funcional respiratorie complet (difuziune alveolo-capilar, volume simptome sau semne asociate necaracteristice pentru astm
pulmonare, schimburi gazoase) poate fi util n cazuri selecionate pentru diagnostic diferenial.
14
Investigaia alergologic n astm (mai multe detalii n anex) Prezena antecedentelor familiale sau personale de boli atopice (astm, rinit alergic, dermatit atopic) crete probabilitatea ca un pacient cu simptome respiratorii s aib astm. Din acest motiv ele trebuie relevate n cursul anamnezei (vezi factori ce cresc probabilitatea de astm). Expunerea pacientului cu astm la aero-alergene la care este sensibilizat induce simptome de astm i precipit exacerbrile astmatice, i chiar astm fatal. Evaluarea statusului alergic pentru identificarea unei sensibilizri la aeroalergene cu relevan clinic la un pacient cu astm este util pentru stabilirea unor msuri profilactice (reducerea expunerii la aeroalergenul incriminat) i eventual pentru imunoterapie cu extracte alergenice standardizate (vezi seciunea urmtoare), avnd ca obiectiv reducerea simptomelor astmatice i a exacerbrilor astmatice i ameliorarea controlului astmului. Rolul sensibilizrii la aeroalergene n astm scade cu vrsta. Evaluarea alergologic pentru sensibilizarea la aeroalergene este indicat la pacienii cu astm persistent, mai ales la adolesceni i aduli tineri. Etapele identificrii unei sensibilizri la aeroalergene cu relevan clinic: identificarea expunerii la aeroalergene printr-o anamnez alergologic sistematic evaluarea sensibilizrii pacientului la aeroalergenele la care este expus (prin testare cutanat cu extracte alergenice sau prin determinarea IgE alergen-specifice) evaluarea semnificaiei clinice a unor teste pozitive n contextul istoricului medical al pacientului. Anamneza este insuficient pentru certificarea sensibiliz rii la un alergen, cel puin pentru aeroalergenele de interior. n acelai timp sensibilizarea la un alergen (confirmat prin teste cutanate sau prin teste in vitro) este nesemnificativ n absena unui istoric medical care s confirme expunerea la alergenul respectiv i relaia simptomelor pacientului cu aceast expunere. Testarea cutanat cu extracte alergenice este investigaia de prim linie n diagnosticul sensibilizrii IgE mediate la un alergen inhalator ntruct fa de testarea in vitro este mai ieftin, are sensibilitate similar, rezultatele sunt rapid disponibile i sunt vizibile pentru pacient ceea ce poate crete compliana pentru msurile profilactice. Metoda testrii prick pe faa anterioar a antebraului este cea mai folosit. Metoda testrii prin intradermoreacie este rareori folosit. Provocarea bronic specific cu alergen este folosit n mod excepional datorit riscului mare de astm amenintor de via. Determinarea IgE alergen-specifice din ser este o alternativ mai scump la testarea cutanat prick, cu sensibilitate similar, fr risc de reacii sistemice i care poate fi efectuat i la pacieni la care este contraindicat testarea cutanat.
15
Pentru evaluarea sensibilizrii la aeroalergene la pacienii cu astm este indicat n primul rnd testarea cutanat cu extracte alergenice prin metoda prick Testarea cutanat cu extracte alergenice se va efectua doar de ctre un medic specialist alergolog, numai cu extracte alergenice standardizate i n condiii de control optim clinico-funcional al astmului. Determinarea IgE alergen-specifice din ser este indicat pentru evaluarea sensibilizrii la aeroalergene la pacieni cu astm doar n cazurile n care testarea cutanat prin metoda prick este indisponibil, cu un rezultat neconcludent sau contraindicat. Diagnosticul diferenial al astmului se face cu: Boli cu obstrucie bronic BPOC Broniectazii* Corp strin aspirat* Broniolit obliterant Stenoze de ci aeriene mari Cancer pulmonar* Sarcoidoz* *posibil fr obstrucie bronic la spirometrie Boli fr obstrucie bronic Tuse cronic de alt cauz Sindromul de hiperventilaie Disfuncia de corzi vocale Rinita cronic Refluxul gastroesofagian Insuficiena cardiac Fibroza pulmonar Tromboembolismul pulmonar
Este indicat trimiterea la specialist a pacientului cu suspiciune de astm dac diagnostic incert (simptome, semne atipice) elemente neateptate la examenul fizic: hipocratism digital, raluri crepitante, cianoz dispnee continu sau fr wheezing raluri sibilante unilateral stridor durere toracic persistent scdere ponderal tuse sau expectoraie persistente pneumonie non-rezolutiv suspiciunea implicrii unor factori profesionali / de mediu.
prezint unul sau mai multe din urmtoarele criterii (BTS, GINA):
2.2. MONITORIZAREA ASTMULUI Parametri de monitorizare Monitorizarea astmului presupune evaluarea urmtorilor parametri:
16
Simptome: diurne, nocturne, limitarea activit ilor, calitatea vieii; pot fi evaluate prin chestionare specifice care sunt disponibile i n limba romn (Asthma Control Test, www.asthmacontroltest.com, www.qoltech.ac.uk/acq.html) Asthma Control Questionnaire,
Msurarea funciei pulmonare: de preferat prin spirometrie, dar posibil i prin peakflowmetrie; este util mai ales pentru pacienii care subevalueaz simptomele astmatice i pentru identificarea unui declin al funciei pulmonare
Frecvena exacerbrilor, curelor de corticosteroid oral, vizitelor la unitatea de primiri urgene (UPU) i spitalizrilor pentru astm Absene de la serviciu sau de la coal din cauza astmului Identificarea factorilor declanatori: specifici sau non-specifici Identificarea comorbiditilor ce pot mpiedica obinerea controlului bolii Verificarea modului de folosire a medicaiei i a complianei la tratament Integrarea rezultatelor consulturilor de specialitate pneumologic, alergologic i eventual ORL i gastroenterologic.
Evaluarea nivelului de control al bolii Obiectivul principal al managementului astmului este obinerea i meninerea controlului bolii. Nu exist dovezi asupra celui mai bun parametru de monitorizare a bolii astmatice. Intensitatea simptomelor, gradul de alterare al funciei pulmonare, consumul de 2agonist la nevoie i frecvena exacerbrilor nu coreleaz bine ntre ele, ceea ce a condus la includerea tuturor acestor caracteristici n msuri compozite de control al bolii astmatice care sunt recomandate de experi pentru monitorizarea astmului. Se recomand clasificarea astmului ca fiind controlat, parial controlat sau Se recomand precizarea treptei terapeutice pe care se face evaluarea controlului necontrolat conform criteriilor din tabelul de mai jos. astmului Exemple de ncadrare: astm controlat treapta 3 (criterii de astm controlat la un pacient tratat cu asociere de CSI n doz mic i BADLA) astm parial controlat treapta 2 (criterii de astm parial controlat la un pacient tratat cu CSI n doz mic)
17
Nivelul de control al astmului (GINA) Controlat Simptome diurne Limitarea activitii Simptome nocturne Parial controlat Necontrolat
< 2 ocazii / spt. > 2 ocazii / spt. Absent Absente Prezent Prezente Trei sau mai de multe astm caracteristici
Consum de 2-agonist la < 2 ocazii / spt. > 2 ocazii / spt. nevoie Funcia pulmonar (PEF Normal sau VEMS) Exacerbri Absente < 80% din valoarea cea mai bun (sau prezis) minim una n ultimul an*
parial controlat prezente n orice sptmn
Una
fiecare
sptmn** * o exacerbare sau mai multe n ultimul an include automat pacientul n categoria parial controlat, indiferent de alte caracteristici, i oblig la reconsiderarea tratamentului ** o sptmn cu exacerbare este prin definiie o sptmn necontrolat Identificarea cauzelor de control inadecvat al bolii Primul pas la pacienii parial controlai sau necontrolai, nainte de trecerea ntr-o treapt terapeutic superioar, const n evaluarea tuturor cauzelor posibile ale lipsei controlului: expunerea persistent la factori declanatori, mai ales specifici (alergene, sensibilizan i ocupaionali, AINS) non-complian la tratamentul prescris tehnic inhalatorie defectuoas comorbiditi necontrolate/netratate: rinosinuzit persistent, polipoz nazal, reflux gastroesofagian, obezitate, apnee n somn, tulburri psihice, etc. diagnostic eronat (trebuie permanent reconsiderat diagnosticul de astm la un pacient care nu rspunde la tratament corect administrat). La pacienii cu astm parial controlat sau necontrolat se recomand evaluarea tuturor cauzelor posibile ale lipsei controlului. Ritmul de monitorizare a astmului: Monitorizarea astmului la intervale regulate amelioreaz controlul bolii prin comparaie cu monitorizarea la intervale neregulate sau ntmpltoare, mai ales dac se nsoete de folosirea unui plan scris de aciune. Instruirea medicilor de familie n managementul astmului determin un control
18
mai bun al bolii la pacienii lor. Monitorizarea astmului prin telefon ar putea fi la fel de eficient ca i monitorizarea fa n fa, dar ultima este probabil mai eficient pentru astmul necontrolat sau tehnic inhalatorie defectuoas. Pacienii cu astm trebuie monitorizai la intervale regulate de un medic instruit n managementul astmului; vizita trebuie s conin un plan scris de aciune pentru astm. Ritmul de monitorizare este variabil n funcie de severitatea bolii: minim o dat pe Spirometria este indicat cel puin anual pentru identificarea pacienilor cu declin an, n mod obinuit o dat la trei luni, mai des pentru pacienii cu astm dificil de controlat. al funciei pulmonare Alte mijloace: Monitorizarea PEF pe termen lung nu aduce avantaje n plus fa de monitorizarea simptomelor n strategia de management a astmului moderat-sever la aduli vrstnici, i nu exist dovezi evidente nici pentru alte grupe de vrst. Ea se poate dovedi util ns la pacienii cu astm sever, cu exacerbri amenintoare de via, sau la care percepia simptomelor e slab. Monitorizarea PEF pe termen lung nu este recomandat de rutin, dar ar putea fi Strategiile de management al astmului avnd drept obiectiv controlul inflama iei bronice eozinofilice sau al hiperreactivitii bronice au rezultat ntr-o scdere a frecvenei i severitii exacerbrilor astmatice prin comparaie cu strategia bazat pe controlul simptomelor; beneficiile au fost evidente mai ales la pacienii cu astm sever. n acelai timp aceste metode sunt puin disponibile, scumpe i consumatoare de timp. Msurarea inflamaiei bronice i a hiperreactivitii bronice nu este indicat de Msurarea inflamaiei bronice i/sau a hiperreactivitii bronice ar putea fi Este indicat trimiterea la specialist a pacientului cu astm pentru monitorizare n anual orice pacient cu astm pentru spirometrie evaluarea implicrii bolilor asociate n lipsa de control a astmului astm care nu este controlat n treapta terapeutic 3 sau mai mare (pentru evaluare i stabilirea regimului terapeutic) astmul controlat n treapta terapeutic 4 sau 5 (evaluare periodic la 3 luni) antecedente de exacerbri frecvente i/sau amenintoare de via sau aproape fatale. rutin n monitorizarea astmului. indicat n cazuri selecionate de astm sever refractar. urmtoarele situaii: util la anumite categorii de pacieni
19
3. MANAGEMENTUL NON-FARMACOLOGIC AL ASTMULUI Muli pacieni cu astm i rudele lor consider c exist numeroi factori declanatori ai astmului din mediu nconjurtor, alimentaie sau alte surse, i c evitarea acestor factori amelioreaz astmul i reduce sau chiar suprim nevoia de medicamente antiastmatice. n acelai timp dovezile asupra eficienei msurilor de management non-farmacologic sunt relativ puine, fiind necesare studii bine controlate asupra diferitelor intervenii. Cu toate acestea abordarea problemei factorilor declanatori cu pacientul i familia sa este important nu numai pentru recomandarea msurilor dovedite eficiente, ct i pentru obinerea unei aderene ct mai bune la tratamentul farmacologic. Prevenirea primar a astmului const din intervenii aplicate nainte de apariia astmului pentru reducerea incidenei bolii. Prevenirea simptomelor i exacerbrilor astmului const din intervenii aplicate dup apariia astmului pentru ameliorarea controlului bolii. Prevenirea apariiei astmului n scopul prevenirii apariiei astmului, aceste msuri se adreseaz populaiei generale sau unor subpopulaii cu risc crescut de a dezvolta astm. Fumatul matern n timpul sarcinii se asociaz cu un risc crescut de wheezing n primii ani de via i de astm la vrsta colar. n acelai timp fumatul parental n primii ani de via se asociaz cu un risc crescut de astm la vrsta colar i cu o evoluie mai sever a astmului la aceti copii. Medicul trebuie s informeze femeile gravide i prinii copiilor mici asupra efectelor multiple ale fumatului asupra copiilor, printre care riscul crescut de wheezing recurent n prima copilrie i astm persistent la vrsta colar (i implicit ulterior la adult) Medicul trebuie s ofere sfatul minimal pentru oprirea fumatului tuturor Alptarea la sn exclusiv n primele luni e asociat cu o rat sczut de apariie a wheezingului i astmului n copilrie, mai ales la copii cu prini atopici. Acest efect nu a fost observat ns n alte studii. Medicul trebuie s ncurajeze alptarea la sn n primele luni de via ca msur Evitarea alergenelor alimentare n timpul sarcinii i alptrii nu previne apariia astmului la copil dar ar putea afecta nutriia matern i chiar fetal. Nu este recomandat evitarea alergenelor alimentare n perioada sarcinii i alptrii ca strategie de prevenie a astmului. Imunizrile din prima copilrie (bacil Calmette-Guerin, pertussis, polio, etc) nu protectiv n apariia wheezingului i astmului la copil femeilor gravide i prinilor de copii mici care fumeaz
20
cresc riscul de alergie sau astm; ele ns pot avea un efect protectiv mic mpotriva astmului. Imunizrile din copilrie trebuie efectuate conform Programului Naional de Imunoterapia cu extracte alergenice la indivizi cu sensibilizare la un singur alergen previne apariia unei noi sensibilizri iar imunoterapia cu alergene polenice la copii cu rinit alergic se nso ete de o inciden mai mic a astmului pe durata a 5 ani. Sunt ns necesare studii suplimentare pentru a putea formula recomandri asupra rolului imunoterapiei cu extracte alergenice n profilaxia primar a astmului. Pentru urmtoarele masuri de prevenire sunt insuficiente dovezi pentru a putea formula recomandri: evitarea expunerii la aeroalergene la sugari i copii mici folosirea formulelor de lapte praf modificate (hidrolizate, pe baz de soia) strategii de diversificare a alimentaiei la sugar suplimente nutriionale la sugar sau copil mic folosirea de probiotice n timpul sarcinii Imunizare indiferent de riscul de astm al copilului.
3.1. PREVENIREA SIMPTOMELOR I EXACERBRILOR ASTMULUI Simptomele i exacerbrile astmatice sunt declanate de prezena unor factori denumii factori declanatori, cum ar fi virusurile, alergenele, poluanii, unele medicamente, etc. Reducerea expunerii la aceti factori declanatori poate ameliora simptomele astmului i preveni apariia exacerbrilor. Interveniile menite pentru reducerea expunerii pot fi insuficient dovedite ca eficiente i uneori foarte mpovrtoare pentru pacient i familia lui cu att mai mult cu ct mul i astmatici reacioneaz la mai muli factori declanatori. Din acest motiv sunt necesare: identificare ct mai precis a legturii dintre factorul declanator i apariia simptomelor / exacerbrilor astmatice nainte de recomandarea metodelor de reducere a expunerii tratament farmacologic sistematic pentru obinerea i meninerea controlului astmului, care reduce implicit sensibilitatea pacienilor la expunerea la aceti factori 3.2. PROFILAXIA EXPUNERII LA AEROALERGENE Expunerea la variate aeroalergene poate declana simptome sau exacerbri astmatice la astmaticii sensibilizai. Msurile de reducere a concentraiei de aeroalergene din mediul ambiant sunt deseori recomandate acestor pacieni i integrate planului general de management al astmului, dei dovezile privind rolul unui climat cu coninut minim n aeroalergene n ameliorarea simptomelor astmaticilor alergici sunt controversate. 3.2.1. Acarienii din praful de cas Mutarea ntr-un mediu hipoalergenic la altitudine se nsoete n studii necontrolate de ameliorarea astmului.
21
Folosirea huselor impermeabile ar putea s se nsoeasc de reducerea tratamentului antiastmatic necesar i de ameliorarea funciei pulmonare. Metodele fizice i chimice folosite pentru reducerea expunerii la acarienii din praful de cas sunt eficiente n reducerea concentraiei alergenice dar nu se nsoesc de ameliorarea astmului ntr-o meta-analiz recent; o explicaie ar putea fi reducerea insuficient a concentraiei alergenice dar i heterogenitatea studiilor analizate. n concluzie pe baza dovezilor existente nu este evident eficiena metodelor de reducere a acarienilor fiind necesare studii mai mari i care combin mai multe metode aplicate concomitent; cu toate acestea muli pacieni astmatici i familiile lor sunt foarte dornici s ncerce aceste metode. Pacienii cu sensibilizare relevant clinic la acarienii din praful de cas i care doresc s ncerce metode de reducere a expunerii la alergen, pot lua n considerare urmtoarele: Utilizarea huselor impermeabile la acarieni pentru saltele, perne, pilot Splarea lenjeriei de pat sptmnal la 55-60oC Reducerea umiditii mediului interior sub 60% (ideal 30-50%) ndeprtarea covoarelor ndeprtarea obiectelor ce acumuleaz praful ndeprtarea jucriilor de plu Folosirea aspiratoarelor cu filtre HEPA i saci de praf cu filtru dublu
3.2.2. Alte alergene Expunerea la fungi a fost asociat cu apariia exacerbrilor astmatice, spitalizri pentru astm i deces prin astm, dar nu s-au efectuat studii controlate privind eficiena reducerii expunerii la fungi n ameliorarea controlului astmului. Pacienii cu sensibilizare relevant clinic la fungi i care doresc s ncerce metode de ndeprtarea sau curarea obiectelor acoperite de mucegai curarea pereilor reducerea umiditii sub 50% reducere a expunerii la alergen, pot lua n considerare urmtoarele:
Alergenele perilor de animale sunt inductori puternici ai simptomelor i exacerbrilor astmatice, dar efectul ndeprt rii animalului din cas este incert, probabil i din cauz c aceste alergene sunt ubicuitare si pot fi evideniate inclusiv n medii fr animale (ex. coli, transport public). Pacienii cu sensibilizare relevant clinic la peri de animale i care doresc s ncerce ndeprtarea animalului din cas metode de reducere a expunerii la alergen, pot lua n considerare urmtoarele:
22
dup ndeprtarea animalului din cas folosirea aspiratoarelor cu filtre HEPA i saci de praf cu filtru dublu
Reducerea expunerii la aeroalergenele din mediul exterior (polenuri, fungi) este i mai dificil de realizat. Pacienii cu sensibilizare relevant clinic la aeroalergene de exterior i care doresc meninerea uilor i ferestrelor nchise n zilele cu concentraie mare a aeroalergenelor implicate folosirea aerului condiionat 3.3. EVITAREA ALTOR FACTORI DECLANATORI 3.3.1. Fumatul pasiv i activ Fumatul activ sau pasiv se nsoete de alterarea calitii vieii, a funciei pulmonare, creterea nevoii de medicaie de salvare i de scderea efectului corticosteroizilor inhalatori mai ales la copii dar i la adolesceni i aduli. Oprirea fumatului la aduli amelioreaz calitatea vieii i simptomele astmatice i scade nevoia de medicaie antiastmatic; efectele opririi expunerii indirecte la fum de igar au fost observate mai ales la copii, dar probabil sunt valabile i la aduli i adolesceni. Medicul trebuie s informeze familia pacientului cu astm asupra efectelor expunerii la fum de igar asupra acestuia Medicul trebuie s ofere sfatul minimal pentru oprirea fumatului tuturor pacienilor astmatici care fumeaz 3.3.2. Ali poluani aerieni Episoadele de poluare aerian intens se asociaz cu epidemii de exacerbri astmatice, mai puin evident la pacienii cu astm bine controlat cu medicaie antiastmatic. La pacienii cu astm dificil de controlat se recomand evitarea efecturii de eforturi fizice n perioadele de poluare intens, pe vreme foarte rece i uscat. 3.3.3. Alergeni profesionali (vezi astmul ocupaional) 3.3.4. Aditivi alimentari Sulfiii au fost implicai n producerea exacerbrilor astmatice severe; recomandarea evitrii lor trebuie s fie bine fundamentat, similar cu ale substane din alimente pentru care riscul de exacerbare este minim. 3.3.5. Medicamente Se recomand interzicerea administrrii de aspirina sau alte AINS la pacienii care prezint intoleran la aceste medicamente (vezi astmul la AINS). Supravegherea atent medical se recomand i n cazul tratamentului cu beta-blocani, inclusiv cei cu administrare intraocular. s ncerce metode de reducere a expunerii la alergen, pot lua n considerare urmtoarele:
23
3.4. ALTE INTERVENII 3.4.1. Imunizri Vaccinarea antigripal cu virus inactivat nu induce agravarea astmului la adolesceni i aduli inclusiv la cei cu astm dificil de tratat. Efectul favorabil de prevenire a exacerbrilor astmatice induse de grip este incert. Rspunsul imun la imunizarea cu vaccin antigripal ar putea fi diminuat la cei care iau doze mari de corticosteroizi inhalatori. Nu exist dovezi pentru un efect favorabil al vaccinrii antipneumococice la astmatici. Vaccinarea antigripal i antipneumococic la aduli i adolesceni cu astm trebuie recomandat la fel ca la cei fr astm. Scderea ponderal la obezi cu astm Scderea ponderal la pacienii obezi cu astm se nsoete de ameliorarea controlului astmului Scderea ponderal este recomandat la toi pacienii obezi cu astm pentru ameliorarea controlului astmului ca i pentru efectele sanogene generale. Comorbiditi Rinita, sinuzita i polipoza nazal se asociaz frecvent cu astmul. Tratamentul rinosinuzitei asociate poate ameliora astmul (vezi asocierea rinit -astm). Tratamentul refluxului gastroesofagian nu amelioreaz simptomele astmatice sau funcia pulmonar la pacieni ce asociaz cele dou afeciuni. Nu exist studii la pacienii cu astm dificil de tratat. Nu este indicat tratamentul de rutin al refluxului gastroesofagian la pacienii astmatici care asociaz aceast afeciune pentru ameliorarea controlului astmului. 3.4.2. Metode de medicin alternativ i complementar Aparatele de ionizare a aerului cu ioni negativi sau pozitivi nu aduc nici un beneficiu n reducerea simptomelor astmatice. Aparatele de ionizare a aerului nu sunt indicate n tratamentul astmului Nu exist dovezi pentru a putea face recomandri asupra efectului acupuncturii, fitoterapiei i homeopatiei n astm. 3.5. IMUNOTERAPIA SPECIFIC CU VACCINURI ALERGENICE (ITS-VA) O meta-analiz ce a cuprins 75 studii clinice asupra imunoterapiei specifice prin injecie subcutanat (36 cu acarieni din praful de cas, 20 cu polen, 10 cu alergene animale, dou cu cladosporium, unul cu latex i 6 cu alergene multiple) a artat reducerea nivelului de simptome, a medicaiei antiastmatice i a hiperreactivitii bronice dup ITS. In plus, ITS poate preveni dezvoltarea de noi sensibilizri la astmaticii monosensibili. O analiz retrospectiv pe 20 ani a indicat o rat foarte mic a reaciilor sistemice
24
(1,08% dintre pacieni i 0,01% din totalul injeciilor), majoritatea fiind uoare-moderate i rapid responsive la tratament. Astfel n condiiile respectrii criteriilor de selecie a pacienilor i a alegerii corecte a preparatului vaccinal standardizat, riscul apariiei reaciilor sistemice este mic. Cu toate acestea pot apare reacii severe, potenial fatale. Factorii de risc pentru reacii sistemice severe includ: astmul simptomatic sau exacerbarea astmatic, reaciile sistemice anterioare, reacii locale >25mm, premedicaia cu ageni beta-blocani, erori de dozare, administrarea vaccinului alergenic n condiiile expunerii naturale la o cantitate mare alergenic (ex. vrful sezonului polenic), status nalt de hipersensibilizare. ITS subcutanat trebuie luata n consideraie la pacienii cu astm cu sensibilizare clinic relevant la un aeroalergen demonstrat prin teste cutanate pozitive si una dintre urmtoarele condiii: rspuns nesatisfctor la farmacoterapie, profilaxia expunerii la aeroalergene sau ambele dorina pacientului de a reduce sau evita farmacoterapia pe termen lung coexistena cu rinita alergic ITS cu VA trebuie efectuat numai de ctre medicul specialist alergolog cu pregtire
ITS subcutanat nu este indicat la pacienii cu astm sever sau necontrolat specific i n condiiile existenei suportului terapeutic potenial necesar pentru reacii sistemice severe. Selecia vaccinului alergenic trebuie s se bazeze pe istoricul detaliat al simptomelor relevante, cunoaterea aerobiologiei locale/regionale a alergenilor suspectai i corelaia cu rezultatele testelor in vivo de determinare a IgE specifice. Nu exist suficiente dovezi pentru iniierea ITS pe baza rezultatelor IgE specifice din testele in vitro. Vor fi folosite numai extracte alergenice standardizate ce conin numai alergene clinic relevante. EAACI (Academia European de Alergologie i Imunologie Clinic) nu recomand folosirea preparatelor alergenice mixte; eficiena este mai mare n cazul folosirii unui singur preparat alergenic, la pacienii cu monosensibilizare. ITS cu VA trebuie efectuat numai cu vaccinuri monoalergenice standardizate, dup confirmarea sensibilizrii relevante clinic prin teste cutanate alergologice. Vaccinurile alergenice sublinguale (VA-sl) sunt larg utilizate n Europa i sunt disponibile i n Romnia, fiind preferate n unele ri n special din considerente de siguran i complian a pacienilor (n special a copiilor) la administrarea mult mai facil. O metaanaliz recent ce a inclus 25 studii cu 1706 astmatici a demonstrat eficiena VA-sl n reducerea simptomelor de astm, a medicaiei concomitente i ameliorarea funciei pulmonare. Nu s-au semnalat reacii sistemice ci doar efecte locale, minime.
25
Magnitudinea efectului nu a fost ns foarte mare. ITS sublingual poate fi luat n considerare la pacienii care au indicaie de ITS subcutanat (vezi mai sus) ca o alternativ mai sigur i mai comod. VA pentru imunoterapia oral sau intranazal nu sunt nc disponibile n Romnia iar efectele lor sunt incomplet demonstrate, fiind necesare studii suplimentare. 4. MANAGEMENTUL FARMACOLOGIC N ASTM 4.1. DISPOZITIVE INHALATORII Calea de administrare a medicamentelor antiastmatice poate fi inhalatorie sau sistemic (oral sau parenteral). Avantajul cii inhalatorii const n administrarea direct a medicamentului la nivelul cilor aeriene, cu un risc semnificativ mai mic de efecte secundare sistemice. Exist mai multe feluri de dispozitive inhalatorii folosite n tratamentul astmului. Dispozitivul inhalator dozat presurizat (pMDI) necesit pentru folosire antrenament si coordonare ntre eliberarea dozei i inspir. Aceste dispozitive pot fi folosite la to i pacienii astmatici indiferent de severitate, inclusiv n timpul exacerbrilor. Pentru cei care nu pot nva tehnica corect de inhalare se pot utiliza dispozitive cu autodeclanare (eliberarea dozei n momentul inspirului pacientului) sau camer de inhalare (spacer). Medicaia aflat in aceste dispozitive este disponibil acum doar ca soluie n hidrofluoroalcan (HFA). Pentru pacienii aflai sub tratament cu dispozitive pe baz de clorfluorocarbon echivalena este descris mai jos. Echivalena dozelor ntre dispozitivele pe baz de HFA i cele pe baz de clorfluorocarbon (CFC) pentru fluticazon, salbutamol i beclometazon este de 1:1 cu excepia beclometazonei dipropionat ultrafin (Qvar, deocamdat indisponibil n Romnia) pentru care raportul este de 1:2 (doza BDP-HFA ultrafin echivalent este jumtate din doza de BDP-CFC) Salbutamolul, fluticazona i beclometazona CFC vor fi nlocuite cu cele HFA la aceeai doz, cu excepia beclometazonei ultrafine la care nlocuirea se va face la jumtate din doza CFC Dispozitivele inhalatorii cu pulbere uscat (DPI) sunt mai uor de folosit ntruct nu necesit o coordonare ntre eliberarea dozei i inspir, dar necesit un flux inspirator minim pe care unii pacieni (mai ales cei cu disfuncie sever ventilatorie) nu-l pot atinge. Din aceast categorie fac parte: turbuhaler, diskus, miat-haler. Nebulizatoarele sunt rar utilizate n tratamentul cronic al astmului, dar sunt folosite n tratamentul exacerbrilor, mai ales severe (vezi Managamentul Exacerbrilor Astmatice). Nu exist diferene de eficien ntre administrarea medicaiei inhalatorii (2agonist sau corticosteroid) prin pMDI camer de inhalare i DPI la aduli i adolesceni att n
26
tratamentul cronic al astmului ct i n cazul tratamentului exacerbrilor astmatice non-severe. Pentru unele medicamente dozele necesit ajustare cnd se face trecerea de la MDI la DPI. pMDI camer de inhalare este la fel de eficient ca i DPI n administrarea de (2agonist sau corticosteroid n astmul stabil. Alegerea dispozitivului de inhalare pentru astmul stabil se face n funcie de Corectitudinea administrrii se mbuntete semnificativ dup instruirea pacientului n folosirea dispozitivului respectiv Prescriei dispozitive inhalatorii numai dup ce pacienii au fost instruii pentru folosirea lor i au demonstrat o tehnic satisfctoare de inhalare. 4.2. OBIECTIVUL TRATAMENTULUI Scopul tratamentului in astmul bronic l reprezint obinerea i meninerea controlului bolii cu medicaia minim necesar. n funcie de anumii parametri astmul poate fi controlat, parial controlat sau necontrolat (vezi Monitorizarea astmului): Nivelul de control al astmului (GINA) Controlat Simptome diurne Limitarea activitii Simptome nocturne Parial controlat Necontrolat preferinele pacientului, cost i de abilitatea pacientului de a-l folosi corect.
< 2 ocazii / spt. > 2 ocazii / spt. Absent Absente Prezent Prezente Trei sau mai de multe astm caracteristici
Consum de 2-agonist <2 ocazii / spt. > 2 ocazii / spt. la nevoie Funcia pulmonar Normal < 80% din valoarea cea mai bun (sau prezis) Absente minim una n ultimul an*
parial controlat prezente n orice sptmn
(PEF sau VEMS) Exacerbri
Una
fiecare
sptmn** * o exacerbare sau mai multe n ultimul an include automat pacientul n categoria parial controlat, indiferent de alte caracteristici, i oblig la reconsiderarea tratamentului ** o sptmn cu exacerbare este prin definiie o sptmn necontrolat Se recomand clasificarea astmului ca fiind controlat, parial controlat sau Se recomand precizarea treptei terapeutice pe care se face evaluarea controlului
necontrolat conform criteriilor din tabelul de mai sus.
27
astmului. n practica clinic pacienii ar putea avea obiective diferite, punnd n balan obinerea controlului astmului cu efectele secundare poteniale i inconvenientele tratamentului antiastmatic necesar pentru a obine acest control. 4.3. MEDICAMENTELE ANTIASTMATICE Medicamentele folosite n astm se mpart n dou categorii: Medicaia de salvare se administreaz pentru ameliorarea simptomelor / exacerbrilor astmatice dup ce au aprut. Ea este descris mai jos pentru tratamentul simptomelor cronice precum i la capitolul Managementul Exacerbrilor Astmului. Medicaia de control se administreaz zilnic pe termen lung n scopul obinerii i meninerii controlului bolii. Exist mai multe categorii de medicamente de control: corticosteroizi inhalatori (CSI) antileucotriene (AL) 2-agoniti cu durat lung de aciune (BADLA) teofilina retard (Tf) corticosteroid oral (CSO)
Alte medicamente sunt mai rar folosite: anti-IgE, imunosupresoare. 4.4. TREPTE TERAPEUTICE Medicamentele antiastmatice de control se administreaz n 5 trepte terapeutice, treptele superioare constnd din administrarea mai multor medicamente i/sau n doze mai mari fa de treptele inferioare. Scopul este de a urca treptele terapeutice pentru a obine controlul i apoi de a le cobor atunci cnd controlul este bun, ajustnd astfel permanent medicaia antiastmatic la nevoile actuale ale pacientului (vezi algoritmul de tratament cronic al astmului). n cele ce urmeaz vom detalia cele 5 trepte terapeutice. Treapta terapeutic 1 Nu necesit medicaie de control. Se adreseaz pacienilor cu astm care au manifestri suficient de rare i de puin importante nct nu necesit un tratament cronic zilnic pentru a le preveni. Medicaia de salvare va fi descris aici, fiind singura medicaie folosit n aceast treapt, dar ea este indicat n toate treptele terapeutice pentru ameliorarea simptomelor. Medicamentele care cu aciune bronhodilatatoare de scurt durat sunt: 2-agonist inhalator cu durat scurt de aciune (BADSA), bromura de ipratropium, 2-agonist oral, aminofilina rapid (BTS). Dintre acestea BADSA intr mai rapid n aciune dect bromura de ipratropium i au efecte secundare mai puine dect 2-agonist oral sau teofilina. Cele mai folosite BADSA sunt: salbutamol, terbutalin i fenoterol. Prescriei un 2-agonist inhalator cu durat scurt de aciune (BADSA) ca medicaie
28
de salvare la toi pacienii cu astm pentru ameliorarea simptomelor. Prescriei bromura de ipratropium pe cale inhalatorie ca medicaie de salvare la pacienii cu astm care prezint efecte adverse importante la BADSA Nu prescriei 2-agonist comprimate sau sirop sau aminofilin rapid per os ca medicaie de salvare la aduli sau adolesceni cu astm dect n cazuri excepionale Formoterolul, un 2-agonist inhalator cu durat lung de aciune (BADLA), are aciune rapid i poate fi folosit i ca medicaie de urgen datorit instalrii rapide a efectului; este folosit ca medicaie de salvare mai ales n combinaie cu CSI. Folosirea BADSA la nevoie este cel puin la fel de eficient ca i administrarea regulat la 6 ore. Prescriei LA NEVOIE 2-agonistul inhalator cu durat scurt de aciune pentru ameliorarea simptomelor astmatice. Numrul de doze administrate de BADSA reprezint un indicator al nivelului de control al bolii. Folosirea a 2 sau mai multe flacoane de BADSA pe lun denot un astm sever necontrolat cu risc de astm fatal sau aproape fatal. Folosirea frecvent se nsoete i de efecte secundare: tremor, tahicardie, hipopotasemie. La pacienii ce folosesc 2-agonist inhalator cu durat scurt de aciune n mod excesiv se recomand reevaluarea tratamentului antiastmatic de control. Astmul indus de efort este frecvent expresia unui control insuficient al bolii i necesit urcarea unei trepte terapeutice, inclusiv administrarea sau creterea dozei de CSI. Toate medicamentele antiastmatice de control administrate cronic sunt eficiente mpotriva astmului indus de efort 2. BADLA i antileucotrienele ofer o protecie mai ndelungat mpotriva astmului de efort dect BADSA. Medicaia de elecie pentru administrare imediat nainte de efort este un 2-agonist inhalator cu durat scurt de aciune La pacienii cu astm indus de efort sub tratament cu corticosteroizi inhalatori se recomand asocierea de antileucotriene sau de 2-agonist inhalator cu durat lung de aciune Treapta terapeutic 2 n aceast treapt este administrat un singur medicament de control. Administrarea de corticosteroizi inhalatori este eficient la pacieni cu astm care prezint oricare dintre urmtoarele: simptome diurne de minim 3 ori pe sptmn, consum de BADSA de minim 3 ori pe sptmn, trezire nocturn cel puin odat pe sptmn sau minim o exacerbare sever (ce a necesitat CSO) n ultimii 2 ani. Prin extrapolare este probabil rezonabil s folosim aceste criterii i pentru introducerea altor medicaii de control.
29
Se recomand introducerea medicaiei antiastmatice de control n prezena uneia din: simptome diurne de minim 3 ori pe sptmn consum de BADSA de minim 3 ori pe sptmn trezire nocturn cel puin odat pe sptmn minim o exacerbare sever (ce a necesitat CSO) n ultimii 2 ani Corticosteroizii inhalatori sunt cea mai eficien medicaie de control la aduli i adolesceni pentru ameliorarea simptomelor, a funciei pulmonare i prevenirea exacerbrilor. Corticosteroizii inhalatori sunt medicaia de elecie i de prim intenie n tratamentul de control al astmului la aduli i adolesceni, pentru atingerea obiectivelor tratamentului. Administrarea unei doze mari iniial de CSI urmat de scderea ei nu ofer nici un beneficiu fa de administrarea de la nceput a unei doze mici echivalente cu 200-400 g de budesonid. Fumatul activ reduce efectele antiastmatice ale CSI, iar cre terea dozei de CSI contracareaz acest efect. Eficiena este mai bun la administrarea de dou ori pe zi cu excepia ciclesonidului care se administreaz n doz unic; dup obinerea controlului bolii CSI n doze mici se pot administra o dat pe zi indiferent de preparat. Doze echivalente de corticosteroid inhalator grupate n trei categorii (mic , medie, mare) sunt figurate n tabel; ele pot diferi i n funcie de dispozitivul inhalator folosit
a. Corticosteroizii inhalatori (CSI)
Medicament Beclometazon dipropionat Budesonid Ciclesonid Fluticazon Mometazon furoat
Doz mic (g) 200-500
Doz medie (g) >500-1000
Doz mare (g) >1000-2000
200-400 80-160 100-250 200-400
>400-800 >160-320 >250-500 >400-800
>800-1600 >320-1280 >500-1000 >800-1200
Efectele secundare la dozele mici i medii sunt cele locale i constau n: candidoz orofaringian, disfonie i ocazional tuse prin irita ia cilor aeriene. Aceste inconveniene pot fi
30
depite prin utilizarea unei camere de inhalare i/ sau gargar cu ap dup fiecare administrare. Reaciile adverse sistemice sunt rare la doze de pn la 800 g budesonid sau echivalent, dar efecte adverse osoase sunt posibile la doze mari i foarte mari de CSI. Nu exist dovezi c CSI cresc riscul infeciilor pulmonare, inclusiv tuberculoza; CSI nu sunt contraindicai la pacienii cu tuberculoz. CSI se administreaz iniial n doz mic (400 g budesonid sau echivalent). CSI se administreaz iniial de dou ori pe zi cu excepia ciclesonidului care se administreaz o dat pe zi Dup obinerea controlului bolii dozele mici de CSI se pot administra o dat pe zi Reducei doza de CSI la minim necesar pentru controlul bolii. Avertizai pacientul astmatic fumtor c fumatul reduce eficiena CSI Luai n considerare administrarea unei doze mai mari de CSI la pacienii astmatic
care fumeaz b. Antileucotriene Administrate n monoterapie amelioreaz simptomele, funcia pulmonar i reduc exacerbrile. Eficiena administrrii AL n monoterapie este inferioar CSI Beneficiul cel mai mare al tratamentului cu antileucotriene n monoterapie ar putea apare la pacienii ce nu pot folosi corect dispozitivele inhalatorii, cu efecte adverse persistente locale ale CSI sau care asociaz rinit alergic precum i cei cu astm indus de antiinflamatorii nesteroidiene. Montelukast este singurul preparat disponibil n Romnia i se administreaz la aduli i adolesceni n doza de 10 mg pe zi. Efectele secundare sunt puine, antileucotrienele fiind relativ bine tolerate. Cazurile de sindrom Churg - Strauss raportate la unii pacieni aflai n tratament cu antileucotriene i aparent asociate acestuia, au fost probabil preexistente, ele devenind manifeste clinic odat cu reducerea dozei de corticosteroizi orali i/sau inhalatori. Luai n considerare administrarea de antileucotriene ca alternativ la o doz mic de CSI la pacienii cu astm care: nu pot folosi dispozitive inhalatorii, au efecte secundare locale semnificative ale CSI sau au asociat rinit alergic. c. Teofilina Teofilina retard n monoterapie este inferioar ca eficacitate fa de CSI n doz mic, cu reacii adverse frecvente. Teofilina retard nu este recomandat ca medicaie de control n monoterapie n astm dect n situaii excepionale
31
d. 2-agonist inhalator cu durat lung de aciune (BADLA) 2-agonistul inhalator cu durat lung de aciune (BADLA) nu trebuie administrat ca medicaie de control n monoterapie n astm Treapta terapeutic 3 O proporie din pacieni nu pot fi controlai cu doze mici de CSI. Opiunile prezente n aceast situaie sunt fie adugarea unui al doilea medicament, fie creterea dozei de CSI. Doza de CSI la care este eficient introducerea unui al doilea medicament este insuficient precizat; muli pacieni ns beneficiaz de aceast asociere ncepnd de la doze mici de CSI (echivalent cu 200-400 g budesonid pe zi). e. 2-agonist inhalator cu durat lung de aciune (BADLA) Asocierea BADLA reprezint cea mai eficient alternativ la pacienii insuficient controlai cu o doza mic de CSI. Dispozitivele cu combinai fixe CSI + BADLA confer complian mai bun la tratament, fr diferene ns n ceea ce privete eficiena clinic fa de administrarea lor n dispozitive separate. Reaciile secundare sistemice sunt reduse; uneori pot da stimulare cardiovasculara, tremor al musculaturii scheletice i hipopotasemie. Nu a fost demonstrat creterea riscului de moarte subit sau de necesitate de intubaie la utilizarea combinaiei CSI+BADLA comparativ cu CSI n monoterapie. Asocierea BADLA la CSI reprezint prima opiune la pacienii cu astm ce nu poate fi controlat cu doze mici de CSI; se pot administra n inhalatoare separate sau ntr-un singur inhalator. Pentru pacienii care folosesc n terapia combinat formoterolul i budesonidul, aceasta poate fi administrat att ca medicaie de ntreinere ct i ca medicaie de salvare administrat la nevoie. Aceast strategie s-a dovedit a fi eficient n reducerea exacerbrilor folosind doze medii mai mici CSI. La pacienii ce folosesc asocierea budesonid + formoterol n combinaie fix, ea poate fi administrat att ca medicaie de ntreinere ct i ca medicaie de salvare. Alte opiuni terapeutice Asocierea de antileucotriene la doze mici de CSI este eficient dar mai puin eficient dect asocierea BADLA n majoritatea studiilor. Asocierea antileucotrienelor la CSI este mai eficient n astmul asociat cu rinit alergic. La pacienii cu astm ce nu poate fi controlat cu doze mici de CSI, asocierea antileucotrienelor este o opiune eficient, mai ales n cazul asocierii cu rinit alergic.
32
Asocierea teofilinei la doz mic de CSI este eficient la pacienii care nu sunt controlai cu CSI n doz mic, dar mai puin eficient dect asocierea BADLA i cu mai multe efecte secundare. Reaciile secundare apar in special la doze mari (peste 10 mg/ kg corp/ zi) si constau n: tulburri gastrointestinale (grea, vrsturi, scaune moi), tahiaritmii, convulsii, cefalee. Metabolismul teofilinei poate fi modificat n diferite circumstane (boli febrile, insuficien cardiac, afeciuni hepatice) sau de medicamente administrate concomitent, existnd riscul supradozrii sau subdozrii acestora. A fost demonstrat c folosirea de doze mici asigur beneficiile terapeutice cu efecte secundare minime i fr necesitatea monitorizrii nivelelor plasmatice. La pacienii ce nu sunt controlai cu doze mici de CSI, asocierea teofilinei retard n Creterea dozei de CSI la pacieni care nu sunt controlai de doze mici s-a dovedit a produce beneficii relativ mici, inferioare asocierii unui al doilea medicament La pacienii cu astm ce nu poate fi controlat cu doze mici de CSI, creterea dozei de CSI este o alternativ mai puin eficient dect asocierea unui al doilea medicament. Treapta terapeutic 4 O mic proporie din pacienii cu astm nu pot fi controlai n treapta terapeutic 3. Studiile existente la aceti pacieni sunt puine i de calitate joas. Din acest motiv recomandrile sunt opionale i extrapolate din studii pe alte categorii de pacieni Pacienii cu astm ce nu poate fi controlat n treapta terapeutic 3 trebuie trimii la Asocierea de CSI n doz medie-mare cu BADLA reprezint opiunea preferat la Asocierea de antileucotriene i/sau teofilin retard poate fi luat n considerare la un medic specialist n astm. pacienii cu astm ce nu poate fi controlat n treapta terapeutic 3. aceti pacieni. Asocierea teofilinei se nsoete de mai multe efecte secundare dect alte opiuni. Un medicament care nu s-a dovedit eficient dup administrare timp de 2-3 luni trebuie oprit. Treapta terapeutic 5 O foarte mic proporie din pacieni au astm ce nu poate fi controlat n treapta terapeutic 4. Dovezile pentru recomandrile de mai jos sunt i mai puine dect n treapta 4. Pacienii cu astm ce nu poate fi controlat n treapta terapeutic 4 trebuie trimii la Adugarea corticoizilor orali (CSO) este eficient. Administrarea CSO pe termen lung se nsoete de efecte secundare semnificative. un centru de referin pentru astm sever. doze de 8-10 mg/kg corp este o opiune mai puin eficient i cu efecte secundare mai mari.
33
Administrarea corticosteroizilor orali n doz mic este tratamentul de elecie la Administrarea de doze mari de CSI este eficient n reducerea dozei de CSO.
aceti pacieni, n doza minim necesar. La pacienii cu tratament cronic cu CSO se recomand administrarea de doze mari de CSI (1,6 mg budesonid sau echivalent) n ncercarea de reducere a dozei de CSO la minim. Administrarea de anti-IgE (omalizumab) se nso ete de o scdere a numrului de exacerbri la o categorie limitat de pacieni cu astm alergic sever necontrolai de CSI i CSO. Costul foarte mare al acestui medicament limiteaz folosirea lui. Administrarea anti-IgE se va face doar n centre specializate de astm sever, n condiiile unui protocol strict de selecie a pacienilor Strategia tratamentului n trepte (Figura 2) Scopul tratamentului este obinerea i meninerea controlului bolii cu terapia de control minim necesar. nceperea tratamentului de control se va face: n treapta terapeutic 2 pentru majoritatea pacienilor n treapta terapeutic 3 pentru pacienii ce prezint manifestri similare cu cele ale astmului necontrolat Controlul astmului se obine urcnd treptele terapeutice pn la obinerea acestuia. Pentru cele mai multe clase de medicamente ameliorarea clinica ncepe la cteva zile de la iniierea tratamentului, dar beneficiul complet poate fi evident doar dup 3-4 luni uneori chiar mai mult, n formele severe. nainte de urcarea unui trepte terapeutice vor fi evaluate: aderena la tratament i tehnica inhalatorie evitarea factorilor declanatori existena i tratamentul corect al comorbiditilor
Odat atins, controlul trebuie meninut. n cazul pierderii controlului sau de apariie a unei exacerbri tratamentul de control trebuie reconsiderat. Nu se cunoate cu exactitate care sunt momentul optim, secvena i magnitudinea reducerii tratamentului in astm, acest lucru fiind diferit de la un pacient la altul n funcie de combinaia de medicamente de control utilizat i de dozele necesare pentru a menine controlul. n funcie de nivelul de control atins se va proceda n felul urmtor: n cazul atingerii controlului bolii se va cobor o treapt terapeutic n cazul atingerii unui control parial al bolii se va rmne pe aceeai treapt terapeutic i se va lua n considerare urcarea unei trepte
34
n cazul astmului necontrolat se va urca o treapt terapeutic n cazul unei exacerbri aceasta va fi tratat corespunztor.
Coborrea unei trepte atunci cnd se obine controlul astmului timp de 3 luni consecutiv i se poate face n felul urmtor al bolii La cei cu CSI n doze medii-mari n monoterapie sau asociere se va reduce doza de La cei cu asociere de CSI n doz mic cu un alt medicament de control se va opri Medicaia de control n treapta terapeutic 2 poate fi oprit dup un an de control CSI la 3 luni acest medicament
35
Figura 2. Algoritmul tratamentului Astmului
36
5. MANAGEMENTUL EXACERBRII ASTMATICE (EXA) Exacerbarea astmatic (sinonime: atac de astm, astmul acut) este un episod de intensificare a simptomelor astmatice (dispnee, tuse, wheezing i senzaia de constricie toracic) dincolo de nivelul obinuit cronic, asociat cu o scdere a debitului aerian expirator ce poate fi cuantificat prin msurarea funciei pulmonare (VEMS sau PEF). Exacerbarea astmatic: poate fi prima manifestare a bolii astmatice se instaleaz de cele mai multe ori progresiv, pe parcursul a mai multor zile; la o minoritate din pacieni se instaleaz rapid n cteva ore intensificarea simptomelor i creterea consumului de medicaie simptomatic apar de obicei naintea alterrii funciei pulmonare (scderea PEF) alterarea funciei pulmonare (scderea PEF) este un indicator mai precis al severit ii exacerbrii dect intensitatea simptomelor Medicul trebuie s ia n considerare diagnosticul de exacerbare astmatic la orice pacient cunoscut cu astm sau nu i care prezint o apariie / agravare a simptomelor astmatice dincolo de nivelul obinuit al simptomelor astmatice cronice 5.1. PREVENIREA DECESELOR PRIN ASTM Prevenirea deceselor prin astm constituie unul din obiectivele eseniale ale managementului exacerbrilor astmatice. Decesele prin astm ar putea fi prevenite prin: identificarea pacienilor la risc de deces prin astm tratamentul prompt i corect al ExA severe i amenintoare de via (vezi mai jos) Caracteristicile pacienilor la risc de astm fatal sau potenial fatal au fost identificate prin anchete confideniale asupra deceselor prin astm i prin studii observaionale sau caz-control: astm sever (una sau mai multe): antecedente de astm aproape fatal (ventilaie mecanic sau acidoz respiratorie)spitalizare pentru ExA sever n ultimul an vizite repetate la UPU pentru ExA n ultimul an tratament cronic cu sau sevraj recent de corticosteroid oral consum mare de 2-agonist cu aciune rapid (> 2 flacoane salbutamol inhalator pe lun) astm fragil (brittle asthma) management medical deficitar (una sau mai multe):
37
tratament inadecvat cu corticosteroid (inhalator sau oral) consum excesiv de 2-agonist absena monitorizrii obiective a bolii astmatice (prin msurarea funciei pulmonare) absena planurilor scrise de management caracteristici comportamentale sau psihosociale adverse (una sau mai multe): non-complian la tratament sau monitorizare neprezentare la control medical externare din spital la cerere psihoz, depresie sau alt tulburare psihiatric, consum major de tranchilizante sau sedative, abuz de alcool sau droguri dificulti de nvare obezitate omaj, venituri reduse, izolare social, stres sever domestic, marital sau legal
Medicul trebuie s tie c pacienii cu astm sever, cu management medical inadecvat i caracteristici comportamentale sau psihosociale adverse sunt la risc de deces prin astm. Pacienii cu antecedente de astm aproape fatal, cu astm fragil i cu astm sever Pacienii cu antecedente de exacerbare astmatic sever ce a necesitat internare n refractar trebuie urmrii indefinit de un medic specialist n astm spital trebuie urmrii timp de un an de un specialist n astm. 5.2. EVALUAREA SEVERITII EXA Evaluarea severitii ExA este necesar pentru alegerea msurilor terapeutice necesare precum i a locului de ngrijire. 5.3. PARAMETRI CLINICI I PARACLINICI Intensitatea simptomelor precum i anomalii la examenul fizic respirator sau cardiovascular pot identifica pacienii cu ExA sever: dispnee sever care mpiedic terminarea unei propoziii ntr-o singur respiraie, polipnee, tahicardie sau bradicardie, hipotensiune, cianoz, silenium respirator la auscultaia toracelui. Absena acestor caracteristici nu exclude ns o exacerbare sever. Pulsul paradoxal este un indicator imprecis al severit ii ExA. Msurarea funciei pulmonare n ExA permite o evaluare mai precis a severitii exacerbrii i influeneaz semnificativ managementul acestor pacieni. Spirometria (cu determinarea VEMS) este mai precis, dar determinarea PEF este mai rapid, mai simpl i mai
38
ieftin i din aceste motive mai frecvent disponibil n urgen. Exprimarea PEF ca procent din valoarea anterioar maxim a pacientului este cea mai util clinic. n lipsa unei informaii cu privire la valori determinate anterior se vor folosi valorile prezise. VEMS sau PEF trebuie determinate la orice pacient cu ExA. Medicul care nu
dispune de posibilitatea determinrii funciei pulmonare va trimite pacienii la UPU sau la medicul specialist la cel mai mic semn de exacerbare sever. Msurarea saturaiei periferice n oxigen (SaO2) cu ajutorul unui pulsoximetru este util pentru aprecierea severitii ExA, ajustarea oxigenoterapiei i pentru indicaia de efectuare a gazometriei arteriale. Gazometria arterial este util pentru identificarea insuficienei respiratorii la pacienii cu astm amenintor de via, mai ales la cei cu SaO2 < 92%. Radiografia toracic este util n suspiciunea de: pneumomediastin, pneumotorax, sindrom clinic de condensare pulmonar, astm amenintor de via, rspuns insuficient la tratament, ventilaie mecanic, diagnostic incert (i ECG). Evaluarea clinic (simptome, examen fizic) i msurarea funciei pulmonare trebuie efectuate la toi pacienii cu ExA. n absena posibilitii de msurare a funciei pulmonare (peakflowmetru sau Msurarea SaO2 cu ajutorul unui pulsoximetru este recomandabil la toi pacienii spirometru) se va lua n considerare trimiterea pacientului cu ExA. cu ExA, mai ales la cei ce prezint semne de ExA sever. Gazometria arterial trebuie efectuat la pacienii ce prezint astm amenintor de via. Radiografia toracic se va efectua la unii pacieni.
5.4. GRADE DE SEVERITATE A EXA Pe baza parametrilor clinici i funcionali descrii mai sus pacientul cu ExA va fi ncadrat ntr-una din urmtoarele grade de severitate
39
Astm aproape fatal PaCO2 > 45 mmHg sau necesitatea ventilaiei mecanice ExA amenintoare Oricare din urmtoarele la un pacient cu ExA sever: de via PEF < 33% din valoarea cea mai bun sau prezis SaO2 < 92% PaO2 < 60 mmHg PaCO2 = 35-45 mmHg silenium respirator la auscultaia toracic cianoz bradicardie hipotensiune arterial (TAs < 90 mmHg sau TAd < 60 mmHg) epuizare cu efort respirator slab stare confuzional sau com ExA sever Oricare din urmtoarele: PEF 33-50% din valoarea cea mai bun sau prezis frecvena respiratorie 25/min alura ventricular 110/min incapacitatea de a termina o propoziie ntr-o singur respiraie ExA non-sever Intensificarea simptomelor astmatice PEF > 50% din valoarea cea mai bun sau prezis absena manifestrilor de ExA sever sau amenintoare de via
5.5. TRATAMENTUL EXACERBRII ASTMATICE a. Oxigenoterapia Exacerbarea astmatic sever se nsoete frecvent de hipoxemie arterial (SaO2 < 95%). Administrarea de oxigen 100% poate avea drept consecin creterea PaCO2 i de aceea se administreaz oxigen pe canul nazal sau la nevoie pe masc n concentraia necesar pentru a menine SaO2 > 92%. La pacienii cu ExA sever sau amenintoare de via trebuie administrat oxigen pe canul nazal sau masc astfel nct SaO2 s se menin la > 92%. Administrarea de 2-agoniti pe cale inhalatorie se nsoete de un risc teoretic de agravare temporar a hipoxemiei arteriale, dei acest lucru nu a fost demonstrat la adult. Este posibil ns ca n ExA amenintoare de via (care nu au fost cuprinse n studiile descrise mai sus) aceast asociere s apar. Pentru a preveni acest lucru se administreaz
40
2-agoniti prin nebulizare generat de oxigen, fiind necesar un debit de minim 6 l/min. n ExA amenintoare de via se recomand administrarea 2-agoniti prin nebulizare generat de oxigen. Absena oxigenului nu trebuie s amne sau mpiedice administrarea de 2-agoniti pe cale inhalatorie prin nebulizare sau pMDI cu camer de inhalare (vezi mai jos). b. Bronhodilatator 2-agonist cu aciune rapid Administrarea de doze mari de 2-agoniti cu aciune rapid este eficient i sigur n reversia bronhospasmului din ExA la majoritatea pacienilor. Nu exist diferene semnificative ntre salbutamol i terbutalin. Administrarea pe cale inhalatorie este cel puin la fel de eficient i preferabil fa de administrarea pe cale intravenoas, cu mai puine efecte secundare. Administrarea prin pMDI cu camer de inhalare este echivalent cu administrarea prin nebulizare n ExA non-amenintoare de via. La pacieni cu ExA se administreaz ct mai devreme cu putin doze mari de 2agoniti cu aciune rapid pe cale inhalatorie prin pMDI + camer de inhalare sau prin nebulizare. n cazul unui rspuns inadecvat dup doza iniial de 2-agonist cu aciune rapid, administrarea repetat la intervale de 15-30 de minute aduce beneficii asupra bronhospasmului n cazul unui rspuns inadecvat dup doza iniial de 2-agonist cu aciune rapid se va repeta administrarea la intervale de 15-30 minute. Administrarea ulterioar la pacientul spitalizat a 2-agonist cu aciune rapid la nevoie este mai eficient dect administrarea regulat la 4 ore. n cursul spitalizrii se va administra 2-agonist cu aciune rapid la nevoie c. Corticosteroizi Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemic n ExA sever rezult n prevenirea deceselor, a recidivelor i a spitalizrilor ulterioare, precum i n reducerea nevoii de 2-agonist; efectul este cu att mai bun cu ct este administrat mai devreme. Administrarea pe cale oral este la fel de eficient ca i administrarea pe cale injectabil la pacienii cu toleran digestiv bun. Dozele de 0,5-1 mg prednison/kg corp sau echivalent n priz unic sunt la fel de eficiente ca i dozele mai mari. Administrarea CSO pe o durat de 7 zile este echivalent cu cea de 14 zile; o durat de minim 5 zile i pn la rezoluia ExA este considerat suficient. Oprirea CSO se poate face brusc ntruct scderea progresiv a dozelor nu aduce beneficii suplimentare la pacienii care sunt sub tratament cu CSI cu excepia celor care au urmat
41
un tratament cu CSO cu durat de peste 3-4 sptmni. Corticosteroidul sistemic va fi administrat la toi pacienii cu: ExA sever sau amenintoare de via ExA non-sever care nu rspunde dup administrarea repetat de 2-agonist cu aciune rapid timp de 1 or Corticoterapia sistemic n ExA va fi administrat per os n doz de 40-50 mg prednison sau echivalent n unele cazuri este posibil administrarea unei doze zilnice de 30-40 mg de prednison sau echivalent Administrarea n ExA a corticoterapiei sistemice pe cale injectabil (intravenoas sau intramuscular) trebuie rezervat cazurilor internate n terapie intensiv sau cu toleran digestiv mediocr Tratamentul cu CSO va fi administrat timp de minim 5 zile i pn la rezoluia exacerbrii iar oprirea se va face brusc cu excepia pacienilor sub tratament cronic cu CSO la care se va reveni treptat la doza iniial. d. Alte medicamente Asocierea la 2-agonist a bromurii de ipratropium administrat prin nebulizare sau prin pMDI cu camer de inhalare produce un grad semnificativ mai mare de bronhodilataie i scade riscul de spitalizare ulterioar. Efectul este mai evident la cei cu obstrucie sever (PEF/VEMS < 30%) i este mai puin evident la cei cu exacerbare non-sever sau dup stabilizare. Asociaz bromura de ipratropium (nebulizare 0,5 mg sau pMDI cu camer de inhalare 8 puff a 20g la fiecare 4-6 ore) la 2-agonist la cei cu ExA sever sau amenintoare de via sau la cei cu rspuns insuficient iniial la 2-agonist. Administrarea aminofilinei i.v. nu aduce beneficii suplimentare la pacienii cu ExA severe sau non-severe tratai cu bronhodilatatoare pe cale inhalatorie (2-agonist + anticolinergic) i corticosteroizi, i n plus se nsoete de un risc crescut de vrsturi i de aritmii. Este posibil ca unii pacieni cu ExA amenintoare de via sau aproape fatal i cu rspuns insuficient la tratamentul iniial s aib un beneficiu de la administrarea de aminofilin n perfuzie i.v. continu 0,5-0,7 mg/kg corp/or, cu un bolus iniial de 5 mg/kg corp n 20 minute la cei care nu aveau tratament cronic cu teofilin. Nivelul seric de teofilin trebuie supravegheat periodic la pacienii tratai cu aminofilin i.v. Aminofilina i.v. nu este indicat n prim intenie la pacienii cu ExA indiferent de severitate ntruct este mai puin eficient i mai toxic dect (2-agonist inhalator.
42
Aminofilina i.v. poate fi luat n considerare la pacieni cu ExA amenintoare de
via sau aproape fatale cu rspuns iniial insuficient, n servicii specializate i cu monitorizarea teofilinemiei serice. Administrarea sulfatului de magneziu n doz unic pe cale intravenoas n ExA severe i amenintoare de via este sigur i eficient (ameliorarea funciei pulmonare, reducerea spitalizrii) dei. Nu exist date privind eficiena i sigurana administrrii repetate sau n ExA non-severe. Eficiena administrrii sulfatului de magneziu pe cale inhalatorie este insuficient studiat. Administrarea sulfatului de magneziu pe cale intravenoas (1,2-2 g ntr-o perfuzie luat n considerare n servicii specializate la pacieni cu ExA de 20 minute) va fi
amenintoare de via sau aproape fatale, precum i la pacieni cu ExA severe care nu au rspuns la tratamentul iniial. Eficiena antibioticelor n ExA este controversat , amoxicilin fiind ineficient, n timp ce o macrolid a artat unele beneficii asupra simptomelor i funciei pulmonare ntr-un studiu recent relativ mic. Prescripia de rutin a antibioticelor n ExA nu este indicat 5.6. MANAGEMENTUL EXA Integrarea recomandrilor descrise a condus la dou algoritme de management al ExA: n ambulatoriu i respectiv n unitatea de primiri urgene (UPU). Aceste algoritme, dei se bazeaz pe recomandri bazate pe dovezi, nu sunt validate ca atare n studii clinice controlate. Din acest motiv ele nu pot fi recomandate ca protocoale de lucru, dar sunt probabil foarte utile n sprijinul deciziile luate de medici n managementul ExA. a. Managementul ExA n ambulatoriu Algoritmul pentru managementul ExA n ambulatoriu este prezentat n paginile urmtoare. O parte din pacienii evaluai n ambulatoriu vor fi trimii imediat sau ulterior la spital pentru evaluare i tratament intensiv, sau spitalizare. Vor fi trimii la spital pacienii cu: ExA sever sau amenintoare de via ExA non-sever care nu rspunde la tratamentul iniial Va fi luat n considerare trimiterea la spital n urmtoarele situaii: prezentare la medic dup-amiaza sau seara simptome nocturne recente antecedente de ExA severe i/sau spitalizri pentru astm condiii socio-economice precare
43
Trimiterea la spital a pacientului cu ExA este rezultatul judecii medicului curant!
b. Managementul ExA n UPU Algoritmul pentru managementul ExA n UPU este prezentat n paginile urmtoare. Acesta se refer la pacienii trimi i la spital (sau care se prezint direct la spital) i care sunt evaluai i tratai iniial n Unitatea de Primiri Urgene a spitalului respectiv. n cazul n care spitalul nu deine o UPU eficient sau nu exist spaiu n UPU pentru tratamentul i urmrirea acestor pacieni, o mai mare parte din ei vor fi internai. O parte din pacienii tratai n UPU vor fi internai n spital de la nceput sau ulterior, n timp ce restul vor fi externai din UPU i tratai i urmrii n ambulatoriu. Se interneaz n spital pacienii cu ExA i: ExA amenintoare de via sau aproape fatal ExA sever care nu a rspuns la tratamentul iniial n UPU ExA sever n condiiile n care nu exist condiii pentru supraveghere i tratament n UPU Se ia n considerare internarea n spital la pacienii cu ExA sever care a rspuns la tratamentul iniial n UPU (PEF > 75% din valoarea cea mai bun sau prezis dup o or de tratament intensiv) dar care prezint una din urmtoarele caracteristici: simptome astmatice semnificative restante non-complian, probleme psihologice, lipsa suport la domiciliu, dificulti de nvare, dizabiliti fizice antecedente de ExA aproape fatal sau de astm fragil prezentare la UPU n timpul nopii tratament cronic cu corticosteroid oral sarcin
44
45
46
6. DIAGNOSTICUL ALERGOLOGIC N ASTM Diagnosticul alergologic la pacienii cu simptome de astm include anamneza alergologic i teste alergologice in vivo i/sau in vitro. Stabilirea cu acuratee a diagnosticului de astm este esenial, realizndu-se pe baza istoricului, examenului obiectiv i evalurii spirometrice. Deoarece exist o asociere strns ntre astm i alte boli atopice, n special eczema atopic i rinita alergic, prezena acestora crete probabilitatea diagnosticului de astm alergic la pacienii cu simptome respiratorii. Evaluarea statusului alergic prin teste cutanate alergologice i/sau teste serologice pentru IgE alergen-specifice ajut la identificarea unor factori de risc care cauzeaz simptome astmatice, fiind util pentru stabilirea n anumite situaii a unor msuri profilactice (pentru reducerea expunerii la aeroalergene) i eventual pentru imunoterapia specific cu extracte alergenice standardizate asociate farmacoterapiei la anumii pacieni atent selecionai. Terminologia alergologic va respecta ghidurile internaionale actuale i clasificarea etiopatogenic conform recomandrilor Organizaiei Mondiale de Alergie care definesc astmul alergic ca termen ce descrie astmul cu mecanisme imunologice de iniiere a inflamaiei cilor aerifere. Dac exist dovada mecanismelor mediate IgE se recomand termenul de astm IgEmediat. Acesta se asociaz adesea cu antecedente personale/heredocolaterale de boli atopice. Termenii de "astm extrinsec" sau "exogen" nu mai trebuie utilizai pentru astmul alergic. Anticorpii de tip IgE pot iniia att reacie astmatic precoce, ct i tardiv. Mecanismele alergice au importan n aproximativ 80% din cazurile de astm la copil i circa 40-50% din cazurile de astm la adult. Astmul nealergic nu are mecanisme de iniiere a inflamaiei foarte bine definite, dar modificrile inflamatorii sunt similare cu cele din astmul alergic. Aceast form de astm se poate asocia cu polipoza nazal i hipersensibilitatea la aspirin sau alte antiinflamatoare nesteroidiene neselective COX. Termenii de "astm intrinsec" sau "endogen" nu trebuie utiliza i pentru astmul nealergic. Sindromul rinit alergic i astm coexistent este un termen nou propus pentru definirea unei boli unice a cilor aerifere. Atopia, predispoziia personal i/sau familial de a produce cantiti anormal crescute de anticorpi IgE ca rspuns la doze obinuite de alergene i de a dezvolta simptome tipice de astm, rino-conjunctivit sau eczem atopic, este factorul predispozant cel mai important n apariia astmului alergic. Termenul de atopie nu este superpozabil peste cel de alergie i nu trebuie utilizat fr demonstrarea sensibilizrii mediate IgE. Asocierea dintre astm i atopie este bine stabilit, iar genele care predispun la atopie i hiperreactivitate bronic sunt factori care influeneaz dezvoltarea i expresia astmului. Anamneza alergologic detaliat referitoare la factorii care precipit exacerbrile astmului i/sau cauzeaz persistena simptomelor, rspunsul la unii factori de mediu i eventual la tratamente anterioare, precum i datele oferite de antecedentele personale i/sau familiale de
47
afeciuni atopice reprezint o etap esenial n diagnosticul alergologic n astm. Istoricul familial de atopie este un factor de risc bine definit pentru astm. Cea mai puternic asociere este cu atopia mamei, care reprezint un factor de risc pentru debutul astmului i persistena wheezing-ului recurent n copilrie (nivel de eviden 2). Istoricul personal de boli atopice, cum ar fi eczema/dermatita atopic i rinita alergic, precum i testele alergologice pozitive pentru atopie la pacienii cu wheezing la vrsta copilriei cresc probabilitatea astmului (nivel de eviden 2). Anamneza alergologic trebuie s evalueze factorii care precipit exacerbrile astmului i/sau cauzeaz persistena simptomelor, n special expunerea la aeroalergene i infeciile respiratorii virale. Aeroalergenele sunt alergene aeropurtate i inhalate (pneumoalergene) importante n etiopatogenia astmului. Expunerea la anumite aeroalergene a pacienilor astmatici sensibiliza i induce simptome de astm i precipit exacerbrile astmului (grad de eviden A). Trebuie menionat i faptul c bronhospasmul poate fi manifestare important n anafilaxia alergic i nealergic. Mai mult, astmul este factor de risc pentru reaciile anafilactice fatale la alimente sau imunoterapie specific. Evaluarea alergologic pentru sensibilizarea la aeroalergene este important la toi pacienii tineri cu astm. La aduli, trebuie evaluat n special rolul potenial al aeroalergenelor de interior (grad de eviden A). Anamneza este util i pentru evaluarea sensibilizrii la alergene sezoniere. Dintre aeroalergenele de interior, cele mai importante sunt alergenele acarienilor domestici, artropode din praful de cas de dimensiuni mici, invizibile cu ochiul liber. Expunerea crescut la aeroalergenele acarienilor din praful de cas la persoanele sensibilizate este asociat cu agravarea simptomelor astmului i deteriorarea funciei pulmonare. Alte alergene de interior sunt cele provenite de la animale mamifere de companie, de tipul pisicilor sau cinilor, care sunt factori poteni ce produc simptome astmatice. n zonele urbane pot fi implicate i alergene provenite de insecte, precum gndacii de buctrie. Dintre fungii care predomin n interiorul locuinelor pot fi amintii cei din genurile Aspergillus, Penicillium i Mucor. Fungii care predomin n exterior, din genul Cladosporium sau Alternaria, tind s prezinte variaii sezoniere sau n anumite condiii meteorologice. Aeroalergenele de exterior cele mai importante sunt polenurile. n ara noastr, sezonul polenului de arbori sau arbuti timpurii din familia Betulaceae, de tipul mesteacnului, arinului sau alunului, este primvara devreme. Sezonul polenurilor de graminee (familia Poaceae), slbatice sau de cultur, este desfurat de la sfritul primverii pn la mijlocul verii. Sezonul polenic al buruienilor din familia Asteraceae, din genul Artemisia sau Ambrosia, dureaz de vara trziu pn toamna. Sensibilizarea la polenuri de graminee sau buruieni este asociat cu astm sezonier, iar expunerea la fungi este asociat cu
48
creterea spitalizrilor i mortalitii datorate astmului. Este general acceptat c importana sensibilizrii mediate IgE la alergene n etiopatogenia astmului scade cu avansarea n vrst . Trebuie subliniat faptul c determinarea sensibilizrii la aeroalergene poate fi orientat de istoricul bolii, dar nu este posibil doar prin anamnez, orict ar fi de detaliat. Agenii ocupaionali n astmul cu debut la adult vor fi apreciai, dup caz, prin evaluare de specialitate de medicina muncii, acetia fiind reprezentai fie de alergene sau haptene, fie de ageni cu mecanism neimunologic, cum ar fi diverse substane organice sau chimice anorganice. Anamneza trebuie s depisteze i ali factori care exacerbeaz astmul reprezentai de poluanii gazoi de exterior i interior, efortul fizic i hiperventilaia, emoiile extreme, schimbrile meteorologice, dioxidul de sulf i sulfiii, salicilaii i unii colorani azoici ca aditivi alimentari, unele medicamente, cum ar fi beta-blocantele (inclusiv cardioselective sau topice oculare), antiinflamatoarele nesteroidiene, n special cele neselective COX etc. Aceste aspecte anamnestice sunt importante deoarece adulii cu astm persistent i polipoz nazal, cu istoric de hipersensibilitate la aspirin sau alte antiinflamatoare nesteroidiene au risc crescut de exacerbri severe, chiar fatale, n cazul utilizrii unor astfel de medicamente (grad de eviden C). Evaluarea alergologic in vivo prin testare cutanat cu extracte alergenice i/sau in vitro prin determinarea IgE specifice prin metode de imunoanaliz este util pentru identificarea sensibilizrii alergice, factor de risc major pentru apariia astmului, persistena i severitatea acestuia. La pacienii astmatici, detectarea sensibilizrii IgE la aeroalergene poate fi indicat ca baz a educaiei legate de rolul alergenelor n msurile profilactice i pentru imunoterapia specific. Testarea cutanat alergologic se realizeaz doar de ctre medici specialiti alergologi, n condiii de control optim clinico-funcional al astmului. Testarea alergologic prick la aeroalergene este metoda de prim linie n detectarea hipersensibilitii mediate IgE la alergene inhalatorii. Testarea prick pozitiv indic prezena IgE alergen-specifice i nu sensibilizarea clinic, de aceea necesit obligatoriu corelarea cu anamneza alergologic. Acest tip de testare se realizeaz cu extracte standardizate i permite un diagnostic etiologic corect necesar recomandrii unor msuri de profilaxie a expunerii la aeroalergene, evalurii riscurilor de reacii la alte aeroalergene sau alergene alimentare cu reactivitate ncruciat (acarieni cu molute i crustacee, polen arbori Betulaceae cu alune de pdure i fructe ale unor plante Rosaceae, polen Artemisia vulgaris cu unele plante Apiaceae etc) i pentru indicaia de imunoterapie specific cu vaccinuri alergenice standardizate. Metoda testrii prick pe faa anterioar a antebraelor, cu dispozitive tip lanete speciale de unic folosin, este cea mai util examinare alergologic pentru investigarea sensibilizrii mediate IgE la aeroalergene. Este avantajoas din punct de vedere al costurilor, are sensibilitate similar cu
49
cea a testelor in vitro, iar rezultatele sunt obinute rapid i vizualizabile de ctre pacient, ceea ce poate crete compliana la msurile profilactice. Metodele scratch sau prick-modificat nu mai sunt recomandate. Interpretarea rezultatelor se realizeaz cu comparare fa de control negativ i pozitiv. Se utilizeaz truse pentru testare prick aprobate pentru utilizare de ctre Ministerul Sntii i Agenia Naional a Medicamentului, fiind produse pentru teste in vivo aprobate pentru practica medical n rile Comunitii Europene. Testarea cutanat prick se poate realiza cu mai multe tipuri de extracte alergenice stabilizate, standardizate i cu control de calitate. Acarienii din praful de cas utilizai uzual sunt din familia Pyroglyphidae: Dermatophagoides pteronyssinus i Dermatophagoides farinae, care reprezint majoritatea speciilor de acarieni din zona temperat . Alergenele de origine animal folosite sunt epitelii de pisic sau cine, iar n anumite situaii, n funcie de anamneza alergologic, epitelii de cobai, iepure sau hamster i/sau cele din gndaci de buctrie (Blatella germanica). Mucegaiurile utilizate pentru testare sunt fie amestecuri, fie alergene fungice individuale de tipul ascomicetelor din genurile Alternaria, Cladosporium, Aspergillus, Penicillium, i al zigomicetelor din genul Mucor etc. Polenurile de arbori sau arbuti utilizate pentru testare alergologic prick sunt din familia Betulaceae, Salicaeae i Oleaceae. Polenurile de graminee (familia Poaceae) utilizate sunt amestecuri care conin extracte de polen de graminee slbatice sau de cultur, iar polenurile de buruieni sunt fie n amestecuri, fie extracte individuale de polen de ierburi din familia Asteraceae, dar i alte buruieni din familiile Polygonaceae, Plantaginaceae sau Urticaceae. Efecte adverse la testarea cutanat prick sunt rare, dar nu pot fi excluse nici chiar dup o anamnez detaliat i o tehnic aplicat corect. Contraindicaiile testrii prick la aeroalergene sunt reprezentate de simptome alergice acute sau perioad evolutiv sever a bolii (astm necontrolat), dermografism sever i afeciuni dermatologice extinse, afeciuni cardiovasculare care contraindic utilizarea adrenalinei, tratament cu beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inhibitori de monoaminoxidaz, risc crescut de anafilaxie la testarea cutanat sugerat de anamnez, afeciuni severe cu alterarea rspunsurilor imune (imunodeficiene, afeciuni autoimune, neoplazice), afeciuni sistemice severe, infecii febrile, pacieni necooperani. Unele medicamente care reduc rspunsul cutanat la alergene nu trebuie administrate un anumit interval de timp naintea test rii prick. Testarea intradermic cu extracte alergenice speciale nu este uzual recomandat , multe reacii pozitive pot fi nerelevante, iar probabilitatea apariiei reaciilor adverse sistemice este mai mare comparativ cu testarea prick. Testele de provocare bronic cu alergen se realizeaz doar n centre specializate, sunt rareori utile i pot induce bronhospasm amenintor de via. Explorarea alergologic in vitro include dozarea imunoglobulinelor E (IgE) alergen-specifice i
50
a IgE totale n ser, prin metode semi-cantitative sau cantitative. Metodele imunologice de investigare a unor markeri inflamatori solubili sau citologici din snge, sput indus, fluid de lavaj bronhoalveolar i evalurile imunohistochimice ale biopsiilor bronice sunt rezervate cercet rii. Determinarea IgE totale se poate realiza prin metode imunocromatografice rapide sau cantitative cum ar fi radioimunoanaliza, metode imunoenzimatice i nefelometria. Valorile crescute ale IgE totale serice se ntlnesc n bolile alergice respiratorii, dar i n alte afeciuni sau condiii, i de aceea nu au semnificaie diagnostic pentru atopie. Nivelurile IgE totale serice sunt utile n cazul tratamentului cu omalizumab, anticorp monoclonal care poate fi indicat la pacienii cu astm alergic persistent sever, pentru stabilirea dozei i frecvenei administrrii. Determinarea IgE alergen-specifice este alternativa test rii cutanate alergologice la pacienii la care testele cutanate prick sunt negative sau echivoce, dar la care exist suspiciune clinic pentru sensibilizare alergic, la pacienii la care testarea cutanat nu poate fi efectuat din lipsa extractelor alergenice standardizate disponibile, precum i la pacienii care se afl n tratamente ce nu pot fi ntrerupte cu medicamente care inhib testele cutanate (antihistaminice H1, unele antidepresive) sau n situaiile menionate n care este contraindicat testarea alergologic prick. Exist actual o multitudine de alergene disponibile pentru determinarea IgE specifice unialergen, sau multialergen, n concordan cu anamneza pacientului. Determinarea cantitativ a IgE alergen-specifice n ser are valoare diagnostic similar testrii cutanate prick i nu ofer rezultate cu acuratee sporit fa de aceasta. Tehnica standard descris iniial ca RAST (Radio Allergo Sorbent Test) a fost nlocuit actual cu metodele de generaie nou care utilizeaz fie anticorpi anti-IgE marcai enzimatic i alergene n faz solid sau lichid, fie alergene marcate enzimatic n faz lichid. Metodele de laborator trebuie s fie validate, cum ar fi metoda ImmunoCAP , una dintre cele mai utilizate metode de analiz fluoroimunoenzimatic pentru determinarea IgE specifice, care utilizeaz alergene fixate la suport solid de celuloz ce reacioneaz specific cu IgE alergen-specifice din proba analizat. Valorile crescute ale IgE specifice la aeroalergene de interior, cum ar fi acarienii din praful de cas sau epiteliile de pisic, au valoare predictiv la pacienii astmatici tineri. Raportarea cantitativ a rezultatelor diferitelor metode de determinare a IgE alergen-specifice permite evaluarea reproductibilitii i acurateea metodelor, n concordan cu criterii bine definite i acceptate, i faciliteaz compararea rezultatelor ntre metode i laboratoare diferite. Evaluarea imunologic a unor markeri de inflamaie bronic eozinofilic n diagnosticul i monitorizarea astmului se poate face prin metode invazive sau non-invazive. Cuantificarea nivelurilor proteinei cationice eozinofilice (ECP) serice, a proteinei eozinofilice X n urin, a unor markeri eozinofilici din sputa indus i a monoxidului de azot (NO) din aerul expirat, pot fi
51
metode de investigare a inflamaiei eozinofilice a cilor aerifere utile medicului specialist. Determinarea nivelurilor serice ale ECP prin metod fluoroimunoenzimatic poate fi util n anumite situaii pentru evaluarea severit ii astmului i pentru monitorizarea tratamentului antiastmatic. 7. LEGTURI NTRE RINIT I ASTM Nasul i sinusurile paranazale sunt parte integrant din tractul respirator. Majoritatea pacienilor cu astm prezint rinit, ceea ce sugereaz conceptul o cale aerian, o boal. Prezena rinitei poate duce la exacerbarea astmului, crescnd riscul de criz de astm, vizite la urgen i spitalizri pentru astm. Nu toi pacienii cu rinit au astm i exist diferene ntre cele dou boli. a. Dovezi epidemiologice b. Prevalena astmului la pacienii cu rinit Muli pacieni cu rinit au astm. Prevalena astmului este crescut la pacienii cu rinit, n special la cei cu rinit persistent i/sau moderat/sever. Prevalena astmului la indivizii care nu au rinit este <2%. Prevalena astmului la cei cu rinit variaz ntre 10% i 40% n funcie de studiu. Toi pacienii cu rinit pot dezvolta astm, dar riscul de a dezvolta astm este mai mare la indivizii cu rinit persistent moderat/sever dect la cei cu rinit intermitent i/sau cu forme uoare de boal. c. Prevalena rinitei la pacienii cu astm Marea majoritate a astmaticilor asociaz rinit. Alergia este asociat cu rinita i astmul. La copiii precolari, raportul dintre simptomele nazale i wheezing poate fi diferit fa de momentele mai tardive n via. Rinita este un factor independent de alergie n riscul de a dezvolta astm. Marea majoritate a pacienilor cu astm bronic prezint simptome de rinit. d. Rinita factor de risc pentru controlul astmului Coexistena rinitei i astmului pare s altereze controlul astmului. Majoritatea exacerbrilor astmatice sunt asociate cu infecii virale nazale. Adulii i copiii cu astm i rinit alergic concomitent documentat au mai multe spitalizri legate de astm i mai multe vizite la medicul de familie, iar costurile tratamentului pentru astm sunt mai importante n comparaie cu pacienii care prezint numai astm. Totui, unele studii nu regsesc aceste asocieri. e. Modificri n prevalena astmului i a rinitei Studiul ISAAC a identificat o cretere a prevalenei simptomelor de rinit i astm aproape n toate centrele, cu excepia centrelor n care prevalena iniial a fost mare. Se pare c n regiunile
52
cu prevalen mare, proporia de indivizi care sufer de astm sau rinit a atins un platou. f. Rinita i hiperreactivitatea bronic nespecific Rinita poate fi asociat cu hiperreactivitate bronic nonspecific. Muli pacieni cu rinit alergic au o reactivitate bronic crescut la metacolin sau histamin, n special n timpul sau imediat dup sezonul de polen. Pacienii cu rinit persistent au o hiperreactivitate bronic mai mare dect cei cu rinit intermitent. g. Rinita alergic factor de risc pentru astm Rinita alergic i nonalergic sunt factori de risc pentru astm. Rinita non-alergic se asociaz cu astmul. Prezena rinitei alergice diagnosticate de medic n copilria mic se asociaz independent cu dublarea riscului de dezvoltare a astmului pn la vrsta de 11 ani. Rinita este un factor de risc semnificativ pentru astmul cu debut la adult att la subiecii atopici ct i la non-atopici. Prezena hiperreactivitii bronice i a manifestrilor atopice concomitente n copilrie cresc riscul de dezvoltare a astmului i trebuie recunoscute ca markeri cu semnificaie prognostic. h. Factori de risc comuni Astmul i rinita alergic au factori de risc comuni, totui multe studii au dovedit c exist diferene ntre factorii de risc de mediu i genetici pentru aceste dou boli, ceea ce sugereaz un anumit grad de specificitate fenotipic. Printre agenii etiologici exist unii binecunoscui a afecta att nasul ct i bronhiile alergenii, aspirina, expuneri profesionale. i. Alergenii Majoritatea alergenilor inhalatori sunt asociai att cu simptome nazale, ct i cu simptome bronice, dar n studiile epidemiologice s-au identificat diferene. Pacienii alergici la polen prezint de obicei rino-conjunctivit n timpul sezonului de polen. Aceti pacieni pot avea i faringit, tuse sau wheezing. La majoritatea pacienilor, simptomele bronice nu sunt asociate cu obstrucie msurabil. j. Factori ocupaionali Bolile respiratorii legate de munc se refer la cel puin dou entiti nosologice: astmul profesional i/sau rinita ocupaional cauzate de expunerea profesional astmul i/sau rinita agravate de profesie agravare la locul de munc din alte cauze
Afectarea capacitii de munc este comun la adulii cu astm sever i cu rinit productiv. Tusea legat de munc este deseori asociat cu rinita, astmul sau BPCO, dar reprezint i o entitate de sine stttoare frecvent n bolile respiratorii profesionale. Majoritatea factorilor declanatori ai astmului profesional pot induce i rinit profesional. Deseori pacienii cu astm profesional vor descrie i simptome de rino-conjunctivit . Rinita este
53
mai puin pronunat la substanele cu greutate molecular mic; din contr, la substanele cu mas molecular mare, rinita apare deseori naintea astmului. Rinita profesional va evolua deseori spre astm profesional, subliniind astfel importana stoprii expunerii la alergenii profesionali n caz de rinit profesional, pentru a nu evolua spre astm. k. Puncte comune i diferene ntre mecanismele implicate n rinit i astm Majoritatea astmaticilor prezint rino-sinuzit demonstrat prin tomografie computerizat. Pacienii cu astm sever prezint rino-sinuzit mai sever dect cei cu astm uor. Inflamaia eozinofilic este prezent n mucoasa nazal i bronic a astmaticilor. Epiteliul i membrana bazal difer n mucoasa nazal i bronic a pacienilor astmatici. Mucoasa nazal i bronic a pacienilor cu BPCO par s fie similare. Provocarea endobronic la pacienii cu rinit induce reacie bronic Provocare endobronic induce inflamaie nazal. Provocarea nazal induce inflamaie bronic. Inflamaia alergic are o component sistemic.
l. Similitudini i diferene ntre inflamaia nazal i cea bronic La subiecii normali, structura mucoasei respiratorii nazale i bronice este asemntoare. Inflamaia mucoaselor nazal i bronic din rinit i astm este susinut de aceleai infiltrate inflamatorii, mediatori inflamatorii similari, citochine i chemochine Th2. Intensitatea inflamaiei poate fi diferit: la pacieni cu astm moderat-sever, inflamaia eozinofilic este mai accentuat n bronhii dect la nivel nazal, n vreme ce n astmul u or, inflamaia pare a avea intensitate similar la cele dou nivele. Inflamaia eozinofilic nazal exist la astmatici cu sau fr simptome nazale. Inflamaia nazal i bronic a fost studiat i n BPCO, unde la ambele nivele s-au identificat modificri de metaplazie epitelial i infiltrat cu celule inflamatorii LT-CD8+, neutrofile. m. Inflamaia bronic n rinit Expunerea natural la polen a pacienilor non-astmatici cu rinit la polen, provoac o cretere a reactivitii bronice, recrutarea de celule inflamatorii, expresia IL-5, cu apariia inflamaiei bronice. n. Remodelarea nazal i bronic Remodelarea apare ca rspuns la un proces inflamator, putnd reface structura normal a esutului sau modela diferit, patologic structura tisular. Remodelarea patologic nu este obligatoriu asociat cu fibroz. Astmul, care este o boal cronic, se asociaz cu remodelare patologic, chiar dac ea nu este
54
demonstrat clinic, fiind asociat cu hiperreactivitatea bronic nespecific. Remodelarea mucoasei nazale din rinit este nc incomplet neleas, fiind mai puin extins dect cea bronic, iar consecinele ei clinice mai puin importante. o. Alergia ca boal sistemic relaia bidirecional ntre inflamaia nazal i cea bronic Provocarea endobronic cu alergen poate induce simptome nazale i bronice, scderea funciei pulmonare i nazale, precum i creterea eozinofilelor n mucoasa bronic, nazal i n snge la 24 h dup provocare. Provocarea nazal cu alergeni poate induce inflamaie bronic. La pacienii cu boli alergice, provocarea cu alergen poate activa r spunsul inflamator sistemic, cu producerea de celule inflamatorii n mduva osoas. p. Impactul funciei i disfunciei nazale asupra cilor aeriene inferioare Pacienii astmatici au o abilitate redus de a nclzi i umidifica aerul inspirat prin pasajul nazal. Provocarea nazal cu aer rece induce bronhoconstricie la pacienii astmatici, dar nu i la subiecii normali. Respiraia nazal are efect protector mpotriva bronhospasmului indus de efort. Filtrarea particulelor i a gazelor inspirate este o alt funcie important a nasului. S-a demonstrat c respiraia nazal are un oarecare efect benefic n astmul indus de SO2. r. Consecine clinice Calitatea vieii este afectat n rinit. Calitatea vieii este afectat n astm. Componenta fizic a calitii vieii este afectat n astm. Componenta social a calitii vieii este afectat n rinit.
Calitatea vieii este afectat att la pacienii cu astm ct i la cei cu rinit alergic, iar impactul relativ al acestora a fost recent studiat. Pacienii cu rinit alergic i astm au prezentat limitri fizice mai importante dect pacienii care aveau numai rinit , dar fr diferene legate de componenta social a calitii vieii. Se pare astfel c alterarea componentei sociale a calitii vieii este legat de rinit, iar alterarea componentei fizice este legat de astm. Calitatea vieii a fost semnificativ deteriorat la pacienii cu rino-conjunctivit alergic la polen n sezonul de polen, iar la vrful sezonului, pacienii cu astm au avut o limitare fizic. s. Consecine terapeutice Antihistaminicele H1 orale nu sunt recomandate, dar nici contraindicate n tratamentul astmului. Glucocorticosteroizii intranazali sunt n cel mai bun caz moderat eficieni n astm. Glucocorticosteroizii intranazali pot fi eficieni n reducerea exacerbrilor astmului i a spitalizrilor.
55
Rolul glucocorticosteroizilor intrabronici n rinit nu este cunoscut. Montelukast este un tratament eficient al rinitei alergice i al astmului la pacieni peste 6 ani. Imunoterapia subcutanat este recomandat att n rinit ct i n astm la aduli, dar este grevat de efecte secundare, n special la astmatici. Anticorpii monoclonali anti-IgE sunt eficieni att n rinit ct i n astm. Astmul i rinita apar de obicei asociate, astfel nct tratarea uneia ar putea atenua i cealalt patologie. Tratamentul poate fi administrat local, inhalator, oral sau parenteral. Administrarea local are avantaje i dezavantaje, iar la pacienii care au asociat rinit i astm ar putea scdea compliana la tratament, care este deja redus. Costuri Rinita pare s determine creterea costurilor astmului, dar sunt necesare mai multe studii. Diagnosticul astmului la pacienii cu rinit Din pcate astmul rmne o boal subdiagnosticat n ntreaga lume i probabil muli pacieni ar fi fost diagnosticai cu astm dac s-ar fi recunoscut legturile ntre cile aeriene superioare i cele inferioare. La toi pacienii cu rinit persistent sunt necesare investigaii pentru astm: istoricul de atacuri paroxistice de dispnee sau, dac este necesar, chiar testarea funciei pulmonare i a reversibilitii obstruciei.
8. ASTM BRONIC INDUS DE ASPIRIN Pn la 28% dintre pacienii aduli astmatici i rareori copiii cu astm prezint exacerbri ale astmului ca rspuns la aspirin i alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Acest sindrom este mai frecvent la pacienii cu astm sever. Aspectele clinice i evoluia astmului indus de aspirin sunt specifice. Majoritatea pacienilor au la debut simptome nazale, ce pot include rinita vasomotorie sau rinoree profuz, n decadele trei-patru de via. Congestia nazal evolueaz i apar polipii nazali la examinarea pacientului. Deseori astmul i hipersensibilitatea la aspirin se dezvolt ulterior. Hipersensibilitatea la aspirin se manifest printr-un tablou clinic unic: la cteva minute pn la 1-2 ore dup ingestia de aspirin apare un atac de astm acut, deseori sever i care este de obicei nsoit de rinoree, obstrucie nazal, iritaie conjunctival, flush purpuriu al capului i gtului. Acest tablou poate fi provocat de aspirin sau de un alt inhibitor al ciclooxigenazei-1 (COX-1) i poate include bronhospasm violent, oc, pierderea cunotinei sau chiar stop respirator.
56
Inflamaia eozinofilic marcat, persistent leziunile epiteliale, producia de citochine i stimularea moleculelor de adeziune celular sunt gsite n cile respiratorii la pacienii cu astm indus de aspirin. Expresia IL-5 la nivelul cilor respiratorii este crescut , fiind implicat n recrutarea i supravieuirea eozinofilelor. Astmul indus de aspirin este caracterizat i prin activare crescut a cilor cys-LT, care poate fi parial explicat prin polimorfismul genetic al genei pentru LTC4 sintetaz prezent la 70% din pacieni. Totui, mecanismul exact prin care aspirina declaneaz bronhospasmul rmne necunoscut. Capacitatea inhibitorilor de COX de a declana reacii depinde de potena inhibitorie a acestora, dar i de sensibilitatea individual a pacientului. Un istoric caracteristic este considerat adecvat pentru iniierea strategiilor de evitare. Totui, diagnosticul poate fi confirmat numai prin test de provocare la aspirin, neexistnd nici un test in vitro utilizabil pentru diagnostic. Testul de provocare la aspirin nu este recomandat de rutin, fiind asociat cu un risc nalt de reacii potenial fatale i trebuie efectuat doar n locaii unde se poate efectua resuscitare. O msur de precauie suplimentar este efectuarea testului de provocare doar la pacieni care au astm bronic n remisiune, cu un VEMS mai mare de 70% din cel teoretic sau din cea mai mare valoare personal. Testele de provocare bronic i nazal cu lizin-aspirina sunt mai sigure dect cele orale i pot fi efectuate n centre specializate. Din momentul apariiei hipersensibilit ii la antiinflamatoare nonsteroidiene, aceasta persist toat viaa. Pacienii trebuie s evita aspirina, produi care o conin, alte analgezice care conin inhibitori de COX-1 i deseori i hidrocortizonul hemisuccinat. Evitarea nu previne progresia bolii inflamatorii a tractului respirator. Cnd este necesar un AINS, pot fi luai n considerare inhibitorii de COX-2, sub supraveghere medical corespunztoare i urmrirea la locul administrrii cel puin o or dup administrare (grad de eviden B). Glucocorticosteroizii rmn tratamentul principal al astmului, dar modificatorii de leucotriene pot fi de ajutor n controlul mai bun al bolii de fond (grad de eviden B). La pacienii cu hipersensibilitate la AINS cu astm, care necesit administrarea de AINS pentru alte afeciuni medicale, se poate efectua desensibilizare n spital, sub supravegherea unui specialist. Desensibilizarea la aspirin a fost utilizat i ca tratament al astmului indus de aspirin, dar ameliorarea pe termen lung pare a fi mai probabil pentru simptomele sinuzale dect pentru cele de ci aeriene inferioare. Dup desensibilizarea la aspirin, ingestia zilnic de 600-1200 mg de aspirin poate reduce simptomele bolii, n special la nivelul nasului, la majoritatea pacienilor cu astm indus de aspirin. n general, pacienii astmatici, n special cei cu debut al astmului la vrst adult i care au simptome de ci aeriene superioare (polipoz nazal) ar trebui sftuii s evite AINS i s ia acetaminofen / paracetamol n loc.
57
9. SINUZITA I POLIPII NAZALI Bolile tractului respirator superior pot influena funcia cilor aeriene inferioare la anumi i pacieni cu astm. Dei mecanismele care stau la baza acestei relaii nu sunt stabilite, probabil inflamaia joac un rol critic n patogeneza rinitei, sinuzitei, polipozei nazale, dar i a astmului. Sinuzita este o complicaie a infeciilor de tract aerian superior, a rinitei alergice, polipilor nazali i a altor forme de obstrucie nazal. Att sinuzita acut , ct i cea cronic pot agrava astmul. Manifestrile clinice ale sinuzitei nu ofer precizie n diagnostic, iar tomografia computerizat a sinusurilor este recomandat cnd este disponibil. La copiii la care se suspecteaz rino-sinuzit, tratamentul antibiotic timp de 10 zile este recomandat (grad de eviden B). Tratamentul ar trebui s includ i medicamente de reduc congestia nazal, cum ar fi decongestionani nazali topici, corticoizi topici nazali sau chiar corticoizi sistemici. To i acetia rmn secundari terapiei primare pentru astm. Polipii nazali asociai cu astmul i rinita, iar uneori cu hipersensibilitatea la aspirin, sunt ntlnii n special la pacienii cu vrsta peste 40 de ani. ntre 36% i 96% dintre pacienii intolerani la aspirin au polipi, iar ntre 29% i 70% dintre pacienii cu polipi nazali pot avea astm. Copiii cu polipi nazali ar trebui s fie investigai pentru fibroz chistic i sindromul cililor imobili. Polipii nazali rspund bine la corticoizii topici. Un numr redus de pacieni cu polipi refractari la corticosteroizi pot beneficia de terapie chirurgical. 10. ASTMUL PROFESIONAL La pacienii cu astm cu debut la vrsta adult sau cu reapariia astmului din copilrie medicul trebuie s suspecteze existena unei etiologii profesionale (grad de eviden B). Adevrata frecven a astmului profesional nu este cunoscut , dar probabil este subdiagnosticat. Rapoartele publicate, care provin din supravegheri, registre de compensare sau studii epidemiologice estimeaz c astmul profesional ar putea reprezenta circa 9-15% din cazurile de astm cu debut la aduli. Actual astmul profesional reprezint boala pulmonar profesional cea mai frecvent n rile dezvoltate, cu peste 400 de cauze cunoscute. Astmul profesional trebuie suspicionat la toi adulii cu simptome de limitare a fluxului respirator i cutat activ la cei cu ocupaii sau expuneri cu risc nalt. Pacienii cu astm preexistent, agravat nespecific de praful, fumul i vaporii de la locul de munc astm agravat profesional trebuie deosebii de cei cu astm preexistent i care devin sensibilizai n plus la o substan profesional. Cteva sute de substane au fost implicate ca i etiologie a astmului profesional i noi etiologii
58
sunt raportate regulat n literatura medical. Substanele cel mai frecvent implicate sunt izocianaii, praful de fin i semine, colofoniul, latexul, animalele, aldehidele i praful de lemn. Profesiile cel mai frecvent implicate n astmul profesional sunt vopsitorii cu spray, brutarii i patiserii, asistentele medicale, muncitorii din industria chimic, ngrijitorii de animale, muncitorii din procesarea alimentelor i cei din prelucrarea lemnului. La indivizii cu suspiciune de astm legat de munc, diagnosticul de astm ar trebui confirmat prin utilizarea unor criterii obiective standardizate (grad de eviden D). Astmul profesional trebuie considerat la to i muncitorii cu limitare a fluxului respirator. Cel mai bun instrument este ntrebarea pacientului dac simptomele se amelioreaz n zilele cnd nu lucreaz, care este mai sensibil ca i cea privind agravarea simptomatologiei la locul de munc. Adulii cu obstrucie bronic ar trebui ntrebai: - Suntei mai bine n zilele cnd nu lucrai? - Suntei mai bine n concediu? Pacienii cu un rspuns pozitiv ar trebui investigai pentru astm profesional. Aceste ntrebri nu sunt specifice pentru astmul profesional i i identific i pe cei cu astm datorat substanelor din mediul casnic, care se poate ameliora n concediu, dar i pe cei care n afara locului de munc fac mai puin efort fizic. Astmul profesional poate fi prezent i atunci cnd testarea funciei pulmonare este normal, limitnd utilizarea acesteia ca i test de screening. Ameliorarea simptomelor de astm n zilele libere poate determina rezultate fals negative, astfel nct are nc nevoie de validare. Msurarea repetat a PEF volumul expirator de vrf este investigaia iniial cea mai accesibil, iar sensibilitatea i specificitatea msurtorilor repetate de PEF n diagnosticul astmului profesional sun foarte bune. Dei exist teste cutanate i teste pentru dozarea IgE specifice, sunt puine alergene standardizate disponibile, ceea ce limiteaz utilizarea lor. Un test pozitiv denot sensibilizarea, care poate fi asociat sau nu bolii. Diagnosticul de astm profesional poate fi fcut de obicei fr teste de provocare specifice, care sunt considerate standardul de aur. Testele de provocare specifice sunt disponibile limitat n centre specializate i sunt consumatoare de timp. Anamneza este mai util n excluderea astmului profesional dect n confirmarea lui; o parte important din pacienii care descriu ameliorarea simptomelor n perioadele de concediu sau n zilele libere nu prezint astm profesional, fapt demonstrat prin teste obiective. Istoricul notat de experi are sensibilitate nalt, dar specificitate joas. Diagnosticul obiectiv de astm profesional ar trebui fcut prin utilizarea msurtorilor repetate ale PEF, cu cel puin patru msurtori pe zi (grad de eviden D).
59
Msurarea PEF ar trebui efectuat la fiecare 2 ore de la trezire pn la culcare, timp de 4 sptmni, cu pstrarea constant a tratamentului i documentarea momentelor de la munc. Standardele minime pentru o sensibilitate >70% i o specificitate >85% a diagnosticului sunt: cel puin trei zile n fiecare perioad consecutiv de munc cel puin trei serii de zile consecutive la munc cu trei perioade de pauz de la munc (de obicei de circa 3 sptmni) cel puin 4 msurtori distribuite uniform ntr-o zi. Un test de provocare bronic specific negativ la un muncitor la care sunt dovezi destul de bune de astm profesional nu este suficient pentru a exclude diagnosticul. Testele de provocare bronic nespecific pot fi normale la 5-40% din muncitorii cu teste de provocare bronic specific pozitive. Testarea cu concentraii crescute de metacolin sau histamin, la care unii pacienii fr astm ar reaciona poate reduce numrul de pacieni cu test fals negativ i astm profesional, dar tot vor rmne unii non-reactivi. Un test normal de msurare a hiperreactivitii bronice nespecifice nu este suficient de specific pentru a exclude astmul profesional n practica clinic. Modificrile n reactivitatea bronic nespecific la munc i n afara expunerii profesionale interpretate singure au doar o sensibilitate i specificitate moderate pentru diagnostic. Testele de provocare bronic nespecifice sunt n general utilizate ca standard de aur n diagnosticul astmului profesional, fcnd dificil evaluarea validitii diagnostice a acestor teste. n plus, pentru multe substane nu exist metode standardizate. Exist i dovezi care arat c pragul de reactivitate crete cu creterea intervalului de la ultima expunere, ceea ce scade sensibilitatea testelor efectuate dup perioade ndelungate de absen de la locul de munc. Au fost raportate teste de provocare specifice negative la pacieni care prezint argumente bune n favoarea astmului profesional, dar la care concentraiile substanei utilizate pentru provocare sunt mai mici dect cele din expunerea profesional. Mutarea pacientului de la locul expunerii ar trebui realizat imediat ce diagnosticul este confirmat, ideal n primele 12 luni dup primele simptome de astm legat de munc. (grad de eviden D) n momentul n care diagnosticul de astm profesional este stabilit, evitarea complet a expunerii la factorul etiologic este componenta ideal a tratamentului. Astmul profesional poate persista chiar i civa ani dup ncetarea expunerii, n special cnd simptomele au fost prezente timp ndelungat nainte de ncetarea expunerii. Continuarea expunerii poate duce la exacerbri tot mai severe i potenial fatale, o probabilitate tot mai redus de remisiune consecutiv ntreruperii expunerii i chiar alterarea definitiv a funciei pulmonare. Consultarea unui specialist n tratamentul astmului sau a unui medic de medicin a muncii este recomandat .
60
Exist date semnificative care arat c circa o treime din muncitorii cu astm profesional sunt omeri dup stabilirea diagnosticului, dar nu este clar dac acest risc este mai mare dect cel pentru ali aduli cu astm. Riscul de omaj poate scdea cu creterea intervalului de la diagnostic. Pierderea locului de munc n urma diagnosticului de astm profesional este asociat cu pierderea venitului, iar adulii cu astm profesional s-ar putea s i gseasc loc de munc mai greu dect cei cu astm non-profesional. Circa o treime din muncitorii cu astm profesional sunt omeri pn a 6 ani dup diagnostic 11. ASTMUL I SARCINA n timpul sarcinii severitatea astmului variaz, necesitnd monitorizarea atent i modificri ale schemei de tratament (grad de eviden C). S-a constatat c astmul se poate ameliora n o treime din cazuri (n special n formele uoare), la o treime din paciente rmne stabil, iar la o treime se poate agrava. Astmul matern crete riscul mortalitii perinatale, al preeclampsiei, al naterii premature i greutii mici la natere. Pacientele cu astm sever au un risc mai mare de deteriorare a bolii n timpul sarcinii, n special la nceputul ultimului trimestru. Pentru monitorizarea funcional pulmonar este recomandat o spirometrie iniial care apoi va fi repetat periodic (lunar), cel puin cu ocazia vizitelor prenatale. Monitorizarea debitului expirator de vrf (PEF) la domiciliu are indicaie major n timpul sarcinii pentru urmrirea evoluiei bolii, a rspunsului la tratament i pentru a detecta precoce deteriorarea astmului. Prognosticul perinatal al copilului din mame cu astm bine controlat este acela i cu al copiilor nscui de mame fr astm. Se recomand ca femeile gravide care au astm s fie tratate cu medicaie adecvat pentru a controla simptomele i a preveni exacerbrile (grad de eviden D). Tratamentul se bazeaz pe recomandarea de a trata astmul la fel de agresiv ca n cazul pacientelor fr sarcin (grad de eviden C). Calea de administrare ideal va fi cea inhalatorie, cu evitarea cii orale, rezervat doar n exacerbri i pe perioade scurte de timp. Marea majoritate a medicamentelor antiastmatice au fost clasificate n categoriile n care beneficiile depesc potenialele riscuri. Folosirea teofilinei (grad de eviden D), a CSI, a BADSA i a AL nu se asociaz cu creterea incidenei anomaliilor fetale. Exist recomandarea de a nu se iniia tratamentul cu ARLT n sarcin, dar a se continua medicaia nceput pentru a menine controlul bolii. CSI reprezint tratamentul de elecie pentru controlul medicamentos pe termen lung, prevenind exacerbrile (grad de eviden D, Dovad B). Budesonidul este preferat la gravide pentru c exist mai multe dovezi favorabile fa de ali CSI. Nu exist date care s indice faptul c alte preparate de tip CSI ar fi periculoase n timpul sarcinii. Prin folosirea CSI, riscul exacerbrilor este mai sczut i funcia pulmonar mbuntit, fr
61
creteri ale malformaiilor fetale sau efecte adverse perinatale. Cromoglicatul sodic are un profil de siguran excelent, dar are o eficacitate limitat n comparaie cu CSI. Exacerbrile vor fi tratate agresiv n spital n scopul evitrii hipoxiei fetale (grad de eviden D). Se vor folosi BADSA prin nebulizare, oxigenoterapie (grad de recomandare D) i corticosteroizi sistemici (grad de eviden D). Salbutamolul este BADSA preferat datorit unui excelent profil de siguran i datorit faptului c cele mai multe date cu privire la sigurana administrrii n timpul sarcinii sunt disponibile pentru acest medicament (grad de eviden C). Exist date limitate care descriu eficacitatea i/sau sigurana administrrii BADLA, dei este justificat ipoteza c BADLA are un profil de siguran similar Salbutamolului, pentru care exist dovezi ale siguranei administrrii sale n timpul sarcinii. n tratamentul comorbiditilor, corticosteroizii intranazali sunt recomandai pentru tratamentul rinitei alergice pentru c au un risc foarte sczut al efectelor sistemice. Antihistaminicele de generaia a doua de elecie sunt loratadina sau cetirizina. Managementul n timpul naterii i alptrii: Dac este necesar anestezia, este preferat cea loco-regional celei generale (grad de eviden C). Se recomand folosirea cu maxim pruden a prostaglandinei F2 alfa pentru inducerea naterii, datorit riscului de bronhospasm. Exist un risc crescut de exacerbri ale astmului la femeile care au nscut prin cezarian. Femeile sunt ncurajate s alpteze i s foloseasc medicaia pentru astm n timpul alptrii, fr riscuri pentru ft (grad de eviden C). Tabel. Terapia n trepte a astmului n cursul sarcinii. Treapta Medicaia de control preferat 1 2 3 4 5 6 Salbutamol la nevoie CSI n doz mic CSI n doz medie CSI n doz medie i BADLA CSI n doz mare i BADLA oral 12. ASTMUL DIFICIL Astmul dificil, denumit i astm refractar la tratament, reprezint astmul bronic cu simptome persistente i/sau exacerbri frecvente sub tratament maximal corespunztor treptelor 4 - 5. Pacienii cu astm dificil trebuie evaluai sistematic de ctre o echip multidisciplinar cu Medicaia de control alternativ ARLT, teofilin sau cromoglicat sodic CSI n doz mic plus BADLA, ARLT sau teofilin CSI n doz medie plus ARLT sau teofilin CSI n doz mare i BADLA plus prednison -
62
experien pentru confirmarea diagnosticului, identificarea mecanismelor de persisten a simptomelor i a aderenei la terapie (grad de eviden C). Confirmarea diagnosticului presupune excluderea condiiilor care mimeaz astmul bronic (mai ales BPOC i disfuncia de corzi vocale, dar i insuficiena cardiac, trombo - embolismul pulmonar recurent, refluxul gastroesofagian), verificarea complianei la terapie, a unor co-morbidit i precum unii factori psihosociali, reflux gastro-esofagian, patologia rino-sinusal, expunerea continu la alergeni, obezitatea, sindromul de apnee n somn. O cauz posibil n astmul dificil este aderena sczut la medicaia de tip control (grad de eviden C). Forme clinice: astmul bronic cortico-rezistent, cortico-dependent, fragil (,,Brittle asthma), acut grav (,,Near fatal asthma), premenstrual. Astmul acut grav se asociaz cu tulburri psiho-sociale i cu morbiditate psiho-afectiv crescut, afeciuni de care cadrele medicale trebuie s fie contiente (grad de eviden C). La aceti pacieni exist dovezi puine care s arate un beneficiu adus de intervenii specifice pe morbiditatea psiho-afectiv. Fumatul reduce ansele de a obine controlul total, prin existena unei obstrucii bronice mai fixe i prin scderea eficienei CSI i CSO. La fumtori se recomand consilierea ntr-un program complex de renunare la fumat (grad de eviden C). Astmul acut sever apare la unii pacieni cu expunere la alergeni din interiorul locuinelor, cu internri repetate i folosirea de CSO, internri la terapie intensiv i stop respirator. Testarea alergic la acarieni se recomand la pacienii cu astm dificil i internri repetate n spital (grad de eviden C). Titrarea tratamentului steroidic prin eozinofilia din sputa indus aduce beneficii mai mari la cei care primesc doze crescute de CSI. Sputa indus are un profil de siguran bun n astmul dificil. Monitorizarea eozinofiliei din sputa indus la cei cu astm dificil este util pentru ghidarea tratamentului cu CSI (grad de eviden B). Tratamentul urmrete reducerea exacerbrilor i a necesarului de medicaie de urgen cu scderea simptomelor diurne i impact minim al bolii pe activitatea fizic obinuit. Pacientul va fi informat c trebuie s accepte un nivel rezonabil de control al astmului, pentru evitarea tratamentelor inutile cu poteniale efecte adverse importante. Se recomand dozele de medicaie care menin beneficiile obinute la dozele mari iniiale. Scderea dozelor se face cu precauie i lent la interval de 3 - 6 luni. Efectele obinute la doze mari pot dura mai multe luni, fiind dificil de evaluat impactul reducerii dozelor. (grad de eviden D). Pacientul poate fi mai bine evaluat i tratat de ctre un specialist care identific diferite fenotipuri de astm: alergic, cu sensibilitate la AINS/aspirin, eozinofilic. Alergicii cu Ig E serice crescute pot beneficia de terapia cu medicaie anti-IgE. ARLT sunt utili
63
la cei cu astm sensibil la AINS/aspirin. 13. ASTMUL BRONSIC SI INTERVENTIILE CHIRURGICALE Interveniile chirurgicale reduc schimburile gazoase cu risc de hipoxemie i hipercapnie i favorizeaz atelectazia prin dopurile de mucus endobronic. Durerea postoperatorie altereaz eficiena tusei i favorizeaz dispneea iar intubaia poate induce bronhoconstricie. Hiperreactivitatea bronic, obstrucia aerian i hipersecreia de mucus predispun pacienii cu astm la complicaii respiratorii intra i postoperatorii. Probabilitatea de apariie a complicaiilor depinde de severitatea astmului la momentul chirurgical, de tipul interveniei (cele toracice i din regiunea abdominal superioar cu risc mai crescut) i de tipul anesteziei (risc mai mare n cea general cu intubaie endotraheal). Evaluarea funcional pulmonar se va face cu mai multe zile nainte, pentru a permite msuri terapeutice adecvate. Pentru a reduce obstrucia la cei cu VEMS sub 80% din prezis, se recomand o cur scurt de CSO (Dovad C). Pacienii care au primit CS sistemici n ultimele 6 luni vor primi CS sistemici n timpul interveniei chirurgicale (100 mg hidrocortizone iv la 8 ore), cu ntrerupere la 24 de ore dup operaie, pentru c administrarea prelungit poate inhiba vindecarea plgilor chirurgicale (grad de eviden C). Se recomand i suplimentarea dozelor de bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. VI)/3.IX.2009 conine 64 de pagini. Preul: 12,80 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Vo l u m u l V I I Ghid local de management al BPOC

MINISTERUL SNTII

ANEXA 7 - GHID LOCAL DE MANAGEMENT AL BPOC (BRONHOPNEUMOPATIA CRONIC OBSTRUCTIV)
RESPONSABIL: Prof. Dr. Miron Bogdan, Preedinte al Comisiei de Pneumologie, Alergologie i Imunologie Clinic a Ministerului Sntii Coordonator al grupului de redactare: Prof. Florin Mihaltan-medic primar pneumologie Comitet tiinific: Dr.Andra Bulucea-medic primar medicina de familie, Prof.Traian Mihaescu-medic primar pneumologie, Dr. Roxana Nernes-medic primar pneumologie Prof.Monica Pop-medic primar pneumologie, Dr. Irina Strmbu-medic primar
pneumologie Prof. Voicu Tudorache-medic primar pneumologie, Dr. Ruxandra Ulmeanumedic primar pneumologie Revizori externi: Conf. Doina Todea Cluj, Conf Mimi Nitu Craiova
1. DEFINIIA BPOC (GOLD 2008) Bronhopneumopatia obstructiv cronic (BPOC) este caracterizat de obstrucia cilor aeriene. Obstrucia cilor aeriene este de regul progresiv, nu este complet reversibil i asociaz un rspuns inflamator anormal la particulele toxice i gaze la nivel pulmonar. Obstrucia cilor aeriene se datoreaz unei combinaii de leziuni inflamatorii ale cilor respiratorii i ale parenchimului pulmonar (Fig. 1). Leziunile inflamatorii cronice n BPOC sunt de obicei rezultatul expunerii ndelungate la fumul de igar.
Fig. 1 Mecanismul care st la baza limitrii fluxului de aer n BPOC3
BPOC este considerat de ctre ghidurile clinice internaionale o patologie care poate fi prevenit i tratat. Cercetrile ultimilor ani au demonstrat c BPOC este o patologie complex, cu o componen pulmonar bine definit dar i cu multiple manifestri extrapulmonare i importante comorbiditi, care pot accentua severitatea. BPOC trebuie privit ca patologie pulmonar, dar trebuie luate obligatoriu n considerare manifestrile extrapulmonare i comorbiditile. Aceast evaluare n ansamblu este extrem de util cnd se face evaluarea pacientului, a gradului de severitate al bolii, pentru instituirea tratamentului adecvat. BPOC produce simptome, scderea toleranei la efort i reducerea calitii vieii; aceti parametrii pot rspunde la terapia farmacologic. BPOC este n prezent termenul preferat pentru afeciunile pacienilor cu obstrucie cronic a cilor aeriene diagnosticai anterior ca avnd bronit cronic sau emfizem pulmonar. n afar de fumul de igar, ali factori, n special expunerile ocupaionale, pot contribui la apariia BPOC.
2. BPOC - PROBLEM DE SNTATE PUBLIC BPOC a devenit o problem ngrijoratoare din punct de vedere social i economic pentru sistemele de sntate la nivel mondial prin creterea vertiginoas att a prevalenei ct i a morbiditii i mortalitii. Astfel, o prioritate esenial devine abordarea n mod unitar i structurat a managementului acestei patologii. Dei nu este vindecabil, BPOC poate fi prevenit i tratat eficient, cu importante beneficii att pentru pacient ct i pentru sistemele de sntate.
2.1. Prevalena La nivel mondial se estimeaz peste 600 de milioane de pacieni cu BPOC. La nivel european aceast patologie afecteaz n acest moment 2,5% din populaia cu vrsta de peste 30 de ani. Prevalena BPOC la nivel global este n continu cretere. BPOC a fost considerat mult vreme o patologie a vrstnicului. Date recente arat o prevalen crescut i n rndul adulilor tineri (20-44 ani), cu o rat accentuat de cretere n rndul femeilor.
2.2. Mortalitatea Bronho-pneumopatia obstructiv cronic reprezint n acest moment a 5-a cauz de mortalitate la nivel mondial i se estimeaz c va ajunge a 3-a cauz de mortalitate pn n 2020. Aproximativ 200 000 - 300 000 de persoane mor anual din cauza BPOC n Europa. Rata mortalitii n BPOC reprezint o problem ngrijortoare, n condiiile n care, n cazul altor patologii cronice majore (ex. afeciuni cardiovasculare), rata mortalitii a nregistrat un declin semnificativ n ultimii ani. Romnia se afl pe locul 3 n Europa ca rat a mortalitii prin BPOC la brbai, dup Ungaria i Irlanda, cu 60 de decese la 100 000 de locuitori.
2.3. Exacerbrile n BPOC Pe lng riscul imediat de mortalitate, exacerbrile au un impact negativ important i asupra progresiei bolii. Analize recente arat urmtoarele valori ale mortalitii pentru exacerbrile severe (cu spitalizare) n BPOC: - 11% decese intraspitaliceti - 22-40% la 1 an de la externare
- 47% la 3 ani de la externare Exacerbrile au un impact important asupra calitii vieii. O frecven crescut a exacerbrilor se asociaz cu o pierdere accentuat a calitii vieii. Pacienii cu 1-2 exacerbri pe an prezint un scor al calitii vieii semnificativ superior comparativ cu pacienii ce dezvolt mai mult de 3 exacerbri pe an. Comorbiditaile pot accentua severitatea bolii i implicit impactul asupra calitii vieii. Majoritatea pacienilor cu BPOC ncepnd cu stadiile moderat/sever prezint cel puin o comorbiditate.
2.4. Subdiagnosticarea BPOC Majoritatea pacienilor sunt diagnosticai n stadii avansate de boal. Dei simptomatici, doar jumtate din pacienii cu BPOC sever sunt diagnosticai corect. O analiz desfurat n Spania, a demostrat o prevalen a BPOC de 9,1%. Dintre cazurile de BPOC identificate cu ocazia acestei analize, 78% erau nediagnosticate anterior.
2.5. Povara economic a BPOC Subdiagnosticarea acestei patologii are astfel un impact deosebit asupra costurilor n sistemele de sntate. Costurile cele mai importante sunt generate de spitalizrile frecvente datorate exacerbrilor i absena tratamentului continuu pentru aceast afeciune cronic. n Anglia s-au nregistrat peste 100 000 de spitalizri pe an de cauza BPOC, ce au generat peste 1 000 000 de zile de internare anual pentru aceti pacieni. n Uniunea European, costurile directe totale generate de patologia respiratorie reprezint aproximativ 6% din bugetul total de sntate, din care BPOC consum peste jumtate (56% reprezentnd 38,6 miliarde EUR) n Olanda, costul mediu al unei exacerbri severe este de aproximativ 4000 EUR. n Romnia, pacienii cu BPOC prezint cel puin 2 exacerbri ce necesit spitalizare pe an.(vezi Cap. 3) BPOC este cea mai important cauz de absenteism i se estimeaz c pierderile n productivitate la nivel european cauzate de BPOC ating suma de 28,5 miliarde de EUR anual. n Europa, un numr de 66 155 de zile de lucru sunt pierdute la 100 000 de locuitori pe an din cauza patologiilor de tract respirator. Cu un procent de 62,4% de zile de lucru pierdute, BPOC se situeaz pe primul loc n aceast categorie. Comorbiditile genereaz creteri importante ale costurilor i a utilizrii resurselor sistemelor de sntate.
n Romnia, mai mult de 60% din pacienii cu BPOC prezint patologie cardiovascular asociat.
2.6. BPOC uor i moderat - povar important asupra societii i sistemelor de sntate. S-a constatat c nu numai formele avansate de boal au un impact major nefavorabil asupra pacienilor i societii, dar i formele de BPOC uor i moderat pot genera costuri importante. Aceste costuri sunt rezultatul direct al exacerbrilor. Aceste exacerbri apar cu o frecven semnificativ i n cazul pacienilor cu un VEMS> 50% din valoarea prezis.
2.7. Impactul asupra calitii vieii pacienilor. BPOC se asociaz cu un impact semnificativ asupra calitii vieii pacienilor. Acest aspect a fost identificat chiar i n cazul pacienilor cu o funcie pulmonar ce se ncadra n stadiul de boal uoar/moderat. Peste 80% din pacienii cu BPOC raporteaz dificulti la urcatul scrilor. Majoritatea pacienilor necesit ajutor n desfurarea activitilor zilnice uzuale. Analize utiliznd chestionare de evaluare a strii de sntate au demonstrat c impactul asupra calitii vieii cauzat de BPOC este comparabil cu cea cauzat de cancer sau insuficien cardiac congestiv. BPOC s-a asociat cu o calitate a vieii mai redus comparativ cu cea a pacienilor cu patologie cardiovascular. Impactul asupra calitii vieii este mult mai evident pe masur ce boala avanseaz n severitate. BPOC reprezint o cauz important de invaliditate, estimndu-se a ocupa al 5-lea loc n cadrul acestei clasificri pn n anul 2020.
2.8. Concluzii Povara important asociat acestei patologii demonstreaz importana implementrii unui management unitar i structurat care s mbunteasc starea de sntate a pacienilor cu BPOC, n acelai timp reducnd utilizarea crescut a resurselor sistemelor de sntate! Identificarea i diagnosticarea pacienilor n faze incipiente de boal i iniierea unui tratament continuu nainte de o pierdere important a funciei pulmonare ar putea ncetini
progresia bolii i ar putea crete calitatea vieii acestor pacieni. Astfel se vor obine importante beneficii economice n sistemul de sntate al rii respective.
3. PARTICULARITI ALE BPOC N ROMNIA Comparativ cu alte piee din Europa, piaa romneasc de boli obstructive respiratorii este dominat de xantine i n mod special de aminofiline - cu aciune de scurt durat. Un studiu efectuat pe pacieni internai cu BPOC a artat c ei folosesc n tratament cronic mai ales beta-2-adrenergice cu durat scurt de aciune (78,7%) urmate de corticoizi inhalatori (50%), aminofilin i teofilin retard (45 i 46% respectiv). Se constat i utilizarea prednisonului ca terapie cronic de un numr mic de pacieni. Dintr-un chestionar aplicat unei populaii neselecionate, se constat c pacienii cu boli respiratorii cronice se trateaz mai ales cu xantine (55%), 22% cu bronhodilatatoare inhalatorii, i numai 12% cu corticoizi inhalatori. La noi n ar, medicaia inhalatorie de fond nu reprezint mai mult de 12-14% din totalul medicaiilor utilizate n bolile obstructive respiratorii. Un tratament inhalator de fond iniiat precoce la pacienii cu BPOC ar putea ncetini progresia bolii i ar reduce semnificativ rata exacerbrilor la aceti pacieni, contribuind astfel la o reducere important a costurilor generate de exacerbri. Aderena la tratament n Romnia Un studiu din 2006 arat c majoritatea pacienilor cu BPOC fac n medie orice fel de tratament cronic doar 6 luni din an, doar 25% din ei urmnd un tratament constant. Monitorizarea n ambulator n Romnia n ara noastr, 40% din pacienii cu BPOC nu fac nici un control periodic, prezentrile la medic sunt n peste 2/3 din cazuri la medicul de familie, de regul pentru repetarea prescripiei medicale; majoritatea covritoare a pacienilor care fac controale la specialist este din mediu urban. Exacerbrile n Romnia Anual se nregistreaz peste 80.000 de internri pentru exacerbrile BPOC, ele constituind n 2006 1,76% din totalul internrilor (DRG). Numrul exacerbrilor tratate n ambulator n Romnia nu este estimat. ntr-un studiu recent bazat pe chestionare la pacienii cu BPOC s-a demonstrat c acetia au avut n medie 2,3 exacerbri ntr-un an, din care dou treimi au necesitat internare n spital.
Costuri cu spitalizarile BPOC n Romnia Un studiu retrospectiv bazat pe analiza foilor de observaie ale bolnavilor internai cu exacerbri ale BPOC a demonstrat un cost mediu de 727 euro pentru o internare. Din ansamblul costurilor medicale directe evaluate pentru un an la pacienii cu BPOC moderat i sever, costul exacerbrilor care au necesitat internare s-a ridicat la 83%, reprezentnd povara cea mai important a managementului bolii.
4. PRIORITI N MANAGEMENTUL BPOC N ROMNIA Urmtoarele recomandri trebuie considerate prioriti n managementul BPOC pentru Romnia: A. Diagnosticul BPOC B. Renunarea la fumat C. Tratamentul farmacologic D. Managementul exacerbrilor E. Educaia pacienilor F. Optimizarea managementului BPOC A. Diagnosticul BPOC Diagnosticul de BPOC trebuie luat n considerare la pacieni n vrst peste 35 de ani care au un factor de risc (n general fumatul) i care se prezint cu dispnee de efort, tuse cronic, producie zilnic de sput, episoade frecvente de "bronit" sau wheezing. Diagnosticul de BPOC trebuie confirmat obligatoriu prin efectuarea spirometriei. Medicii specialiti (pneumologie i medicin intern) care trateaz pacieni cu BPOC trebuie s aib acces la spirometrie i competen n interpretarea rezultatelor. Medicii de familie identific pacienii simptomatici, cu suspiciune de BPOC; ei vor ndruma aceti pacieni la medicul specialist (pneumolog sau internist) pentru confirmarea sau infirmarea bolii. (Fig. 2)
10
Fig. 2 Circuitul pacientului cu BPOC
11
Ulterior, medicul de familie urmrete evoluia bolii pacientului cu BPOC ce urmeaz tratamentul cronic, zilnic, prescris de medicul specialist. (Fig. 2) Reevaluarea pacientului cu BPOC se realizeaz de ctre medicul specialist, la un interval de 3-6 luni pentru BPOC sever i foarte sever, i la 12 luni pentru BPOC uor i moderat. (Fig. 2) Dac simptomele i calitatea vieii nu se amelioreaz semnificativ, reevaluarea de ctre medicul specialist va fi efectuat la maximum 3 luni. (Fig. 2) Momentul apariiei unei exacerbri presupune obligatoriu evaluarea de ctre medicul specialist, pentru reajustarea tratamentului. (Fig. 2) B. Renunarea la fumat Trebuie ncurajate politici cuprinztoare de control a tutunului i programe cu mesaje clare consistente i repetitive. Trebuie promovate legi ce s interzic fumatul n coli, locuri publice i locul de munc i sftuii prinii s nu fumeze acas. C. Tratamentul farmacologic trebuie iniiat precoce n vederea reducerii ratei exacerbrilor, mbuntirii calitii vieii i ncetinirii progresiei bolii. Tratamentul farmacologic inhalator este preferat n BPOC. D. Managementul exacerbrilor Frecvena exacerbrilor trebuie redus prin utilizarea adecvat a corticosteroizilor inhalatori i a bronhodilatatoarelor, precum i prin vaccinuri. Impactul exacerbrilor va fi diminuat prin: educaia pacienilor n vederea recunoaterii simptomelor exacerbrii iniierea tratamentului adecvat cu corticosteroizi orali i/sau antibiotice folosirea ventilaiei non-invazive (VNI) dac exist indicaie utilizarea cronic a tratamentului zilnic prescris de medicul specialist pentru BPOC stabil n funcie de gradul de severitate al bolii E. Educaia pacienilor reprezint o metod important de a mbunti capacitatea acestora de a nelege aspectele bolii, de a mbunti rata de succes n cazul edinelor de renunare la fumat, de a accepta i nelege aspectele legate de modificrile aprute n starea de sntate i de a face fa mai uor exacerbrilor. F. Optimizarea managementului BPOC Existena unui chestionar simplu de evaluare a impactului BPOC asupra calitii vieii pacienilor permite mbuntirea managementului BPOC prin facilitarea dialogului dintre medic i pacientul cu BPOC.
12
5. DIAGNOSTICUL POZITIV N BPOC Suspiciunea de BPOC este ridicat pe baza urmtorilor parametri: a. Vrsta b. Simptome n BPOC c. Factori de risc pentru BPOC d. Examenul fizic a. Vrsta > 35-40 ani b. Simptome n BPOC Tuse cronic: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronit cronic deseori productiv, cu sput mucoas i uneori mucopurulent predominent matinal ("toaleta bronic") poate fi absent
Dispnee simptomul central n BPOC apare iniial la eforturi mari: alergat, crat greuti mari, munc fizic grea; pacientul nu mai poate face aceleai eforturi ca persoanele de aceeai vrst cu el ! ATENIE: fumtorii au tendina de a minimaliza simptomele i de a le considera normale pentru un fumtor de o anumit vrst lent progresiv (n ani) de la eforturi mari la eforturi minime (vorbit) i chiar n repaus uneori poate apare i n crize diurne sau nocturne, uneori nsoite de wheezing NU este proporional cu gradul afectrii funciei ventilatorii (spirometrie)
c. Factori de risc pentru BPOC: - fumatul de igarete este principalul factor de risc; este cuantificat n pachete-an (*+ Pachetul-an (PA) este definit ca un pachet de igarete (20 igarete) fumat pe zi timp de un an. Numrul de pachete-an fumate se calculeaz nmulind numrul de pachete fumate pe zi cu numrul de ani de fumat. Astfel, un pachet pe zi 10 ani (1x10) sau 10 igarete pe zi 20 de ani (0,5x20) sau 2 pachete pe zi timp de 5 ani (2x5) nseamn la toi 10 pachete-an. riscul de BPOC apare dup un istoric de fumat de peste 20 pachete-an expunerea profesional la pulberi sau gaze
d. Examenul fizic ! ATENIE: examenul fizic poate fi normal n formele uoare de boal n BPOC se pot ntlni urmtoarele anomalii:
13
obezitate sau hipoponderalitate semne de obstrucie: expir prelungit (durata auscultatorie a expirului este egal sau mai lung dect a inspirului), raluri sibilante i ronflante, expir cu buzele uguiate
semne de hiperinflaie: torace "n butoi" (diametru anteroposterior mrit), hipersonoritate la percuie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (pn la anasarc), hepatomegalie de staz, jugulare turgescente
semne de insuficien respiratorie: cianoz central, flapping tremor, alterarea strii de contien
Tabloul clinic al BPOC (istoric + examen fizic) este relativ nespecific, mai ales n formele uoare i moderate de boal. De aceea este necesar confirmarea diagnosticului prin spirometrie, care permite n plus i stadializarea bolii. n absena spirometriei diagnosticul de BPOC este incert. Spirometria. Recurgei la spirometrie n cazul n care suspectai diagnosticul de BPOC Obstrucia cilor aeriene este definit ca: o VEMS <80% din valoarea prezis i o VEMS/CVF < 70% din valoarea prezis VEMS - volum expirator maxim n prima secund CVF - capacitate vital forat
Un element esenial pentru diagnosticul pozitiv al BPOC este diagnosticul diferenial cu astmul bronic. (Fig. 3) Un element esenial pentru diagnosticul pozitiv al BPOC este diagnosticul diferenial cu astmul bronic. (Fig. 3) Caracteristici Fumtor sau fost fumtor Simptome aprute nainte de 35 de ani Tuse productiv cronic Dispnee Episoade de trezire nocturn cu dispnee i/sau wheezing Variabilitate semnificativ diurn sau de la o zi la Puin frecvent alta a simptomelor Frecvent BPOC Aproape toi Rar Frecvent Persistent i progresiv Puin frecvent Astm Posibil Frecvent Puin frecvent Variabil Frecvent
14
Figura 3 Manifestri clinice care stau la baza diagnosticului diferenial ntre BPOC i astm (NICE 2004) Dac nu suntei sigur de diagnostic, gndii-v la urmtoarele indicii: Dac VEMS i raportul VEMS/CVF se normalizeaz n urma terapiei medicamentoase, nu se confirm diagnosticul de BPOC. Astmul poate fi prezent n cazul n care: exist un rspuns > 400 ml la bronhodilatatoare msurtorile repetate cu peak-flowmetrul indic variabilitate semnificativ diurn sau de la o zi la alta exist un rspuns > 400 ml la 30 mg prednisolon zilnic administrat timp de 2 sptamni Severitatea BPOC este clasificat n patru stadii n funcie de valoarea procentual a VEMS (din valoarea prezis n funcie de vrst, nlime i sex). (Fig 4) Stadiu 1. Uoar II. Moderat III. Sever IV. Foarte sever Criterii* VEMS/CVF < 70% VEMS < 80% 50% < VEMS < 80% 30% < VEMS < 50% VEMS < 30% sau VEMS < 50% + Insuficien Respiratorie Cronic *VEMS este exprimat procentual din valoarea prezis pentru vrst, nlime i sex *GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Figura 4 Clasificarea BPOC dup GOLD*
6. EVALUAREA BPOC STABIL Evaluarea pacientului cu BPOC se realizeaz la fiecare vizit de ctre medicul specialist, la intervale optime de 3-6-12 luni. Se evalueaz: statusul de fumat: fumtor / ex-fumtor / nefumtor i gradul intoxicaiei tabagice (n pachete-an) gradul de dispnee (gradul de toleran la efort) - eventual test de mers 6 minute simptome asociate (tuse, expectoraie) funcia ventilatorie prin spirometrie cel puin anual pentru BPOC uor i moderat i la 3-6 luni pentru pacienii cu BPOC sever i foarte sever apariia complicaiilor (insuficien respiratorie cronic, cord pulmonar cronic)
15
frecvena exacerbrilor, al internrilor n spital i al prezentrilor la camera de gard
Medicul de familie trebuie s dispun de anumite criterii de trimitere a pacientului cu BPOC la medicul specialist (pneumolog sau internist): suspiciune BPOC (Fig 1) control periodic de specialitate: o BPOC uoar i moderat - anual (include examinare clinic, spirometrie, eventual test de mers 6 minute) o BPOC sever i foarte sever - la 6 luni, la 3 luni pentru cei cu exacerbri frecvente i/ sau simptome severe (include examinare clinic, spirometrie, gazometrie arterial, ECG, hemoglobin i hematocrit, eventual test de mers 6 minute) boal insuficient controlat de tratament: o simptome persistente (tuse, expectoraie purulent, dispnee) o exacerbri frecvente i/sau severe o apariia manifestrilor complicaiilor bolii (insuficien respiratorie, cord pulmonar, poliglobulie) o simptome de apnee n somn: somnolen diurn, treziri nocturne, apnei observate de partener asisten n vederea sevrajului tabagic
Criterii pentru ndrumarea la ali medici specialiti i departamente a pacientului cu BPOC confirmat: Fizioterapia - pacienii cu producie excesiv de sput - tehnici respiratorii Consiliere nutriional - pacienii cu un IMC mare, sczut sau care oscileaz n timp Medicina muncii - pacieni cu expunere profesional Departamentul de servicii sociale - pacieni cu BPOC invalidant Echipe multidisciplinare de ngrijire paliativ - pacieni cu BPOC n stadiu terminal, familiile i ngrijitorii acestora
7. MANAGEMENTUL BPOC STABIL Obiectivele managementului BPOC sunt reprezentate de: reducerea simptomelor prevenirea progresiei bolii creterea toleranei la efort creterea calitii vieii
16
prevenirea i tratamentul complicaiilor prevenirea i tratamentul exacerbrilor reducerea mortalitii prevenirea i reducerea efectelor adverse produse de tratament
Managementul BPOC-ului stabil trebuie bazat pe urmtoarele principii: determinarea severitii bolii innd cont de simptomele pacientului, gradul de obstrucie, frecvena i severitatea exacerbrilor, complicaii, prezena insuficienei respiratorii, comorbiditi i statusul general al pacientului. implementarea unui plan de tratament n trepte care s reflecte evaluarea gradului de severitate. alegerea tratamentului adaptat recomandrilor naionale i culturale, preferinelor i ndemnrii pacientului i medicaiei existente la nivel local. Oprirea fumatului i evitarea noxelor respiratorii (profesionale sau ambientale) este recomandat tuturor pacienilor cu BPOC. Sfatul minimal pentru renunarea la fumat trebuie acordat de ctre toi medicii de familie. (PAL 2009) Chiar i o consultaie minim de 3 minute poate fi eficient i s determine un fumtor s renune la fumat. Aceasta trebuie aplicat fiecrui pacient i susinut de ntreg personalul sanitar. (GOLD 2008) Managementul BPOC se face n funcie de stadiul bolii (Fig. 5). (Ghidul GOLD)
Fig 5. Tratamentul BPOC n funcie de treptele de severitate

Managementul BPOC se face n func]ie de stadiul bolii (Fig. 5). (Ghidul GOLD) Fig 5. Tratamentul BPOC n func]ie de treptele de severitate Stadiul 1 - Usor | Stadiul II - Moderat Stadiul III - Sever Educatia pacientului Evitarea factorilor de rise Vaccinare antigripala Bronhodilatator cu durata scurta de actiune la nevoie Stadiul IV - Foarte sever
Unul sau mai multe bronhodilatatoare cu durata lunga de actiune administrate regulat Reabilitare respiratorie Corticosteroizi inhalatori daca prezinta exacerbari repetate Oxigenoterapie de lunga durata Chirurgie
17
Consilierea pentru sevrajul tabagic poate fi acordat de ctre medicul de familie cu competen n domeniu sau de ctre medicul specialist pneumolog. (PAL 2009) Tratamentul farmacologic (terapia de substituie cu nicotin, bupropionul/nortriptilina i/ sau vareniclina) este recomandat atunci cnd consilierea nu este eficient. Vaccinarea antigripal anual este recomandat tuturor pacienilor cu BPOC (Nivel de eviden A). Vaccinarea antipneumococic este recomandat pacienilor cu BPOC cu vrsta > 65 ani sau VEMS < 40%. (Nivel de eviden B) Tratamentul farmacologic n BPOC poate controla i preveni simptomele, reduce frecvena i severitatea exacerbrilor, amelioreaz calitatea vieii pacientului i tolerana la efort. Terapia inhalatorie este de preferat pentru tratamentul pe termen lung al BPOC datorit aciunii topice, locale i datorit efectelor adverse sistemice reduse. A. Bronhodilatatoarele sunt elementul central al tratamentului simptomatic n BPOC. (Nivel de eviden A) Bronhodilatatoare cu durat scurt de aciune (BADSA) se administreaz la nevoie pentru ameliorarea simptomelor i relativ regulat n exacerbri. (GOLD 2008) beta 2-agonist cu aciune rapid inhalator: salbutamol, terbutalin, fenoterol; durata de aciune este de 4-6 ore anticolinergic inhalator: bromur de ipratropium; durata de aciune este de 6-8 ore se pot administra i combinat n acelai inhalator
Bronhodilatatoare cu durat lung de aciune (BADLA - anticolinergice i beta 2adrenergice) se administreaz regulat pentru prevenirea simptomelor i a exacerbrilor i ameliorarea calitii vieii. (Nivel de eviden A). Tratamentul regulat cu bronhodilatatoare de lung durat este mai eficient i mai convenabil dect cel cu bronhodilatatoare de scurt durat. (Nivel de eviden A) Anticolinergic inhalator cu durat lung de aciune: tiotropium 18 g x 1/zi; durata de aciune este de 24 de ore Beta 2-agonist cu durat lung de aciune inhalator (BADLA): salmeterol 50 g x 2/zi, ormoterol 18 g x 2/zi; durata de aciune este de 12 ore Teofilina retard: 8-10 mg/kgcorp/zi, maxim 600 mg/zi, la 12 ore Toxicitatea teofilinelor este direct proporional cu doza administrat. Indexul terapeutic este sczut, beneficiile devenind vizibile doar n cazul administrrii dozelor mari, apropiate de doz toxic. (Nivel de eviden A) Deoarece este necesar monitorizarea concentraiilor plasmatice i a interaciunilor medicamentoase se recomand prescrierea teofilinei numai dup ce s-a ncercat un tratament cu bronhodilatoare inhalatorii.
18
Se recomand precauie la pacienii vrstnici.
Pot fi necesare asocieri de mai multe tipuri de bronhodilatatoare cu mecanisme de aciune diferite pentru a obine un grad superior de bronhodilataie. Se reduc astfel efectele secundare comparativ cu creterea dozei unui singur bronhodilatator. (Nivel de eviden A) B. Glucocorticosteroizi Se recomand tratament regulat cu glucocorticosteroizi inhalatori la pacienii simptomatici cu BPOC cu VEMS <50%, care au exacerbri repetate (ex. 3 exacerbri n ultimii 3 ani). (Nivel de eviden A) Prescrierea acestei medicaii la pacientul cu BPOC este apanajul medicului specialist. Tratamentul pe termen lung, cu glucocorticoizi orali nu este recomandat. (Nivel de eviden A) C. Terapie combinat dintre BADLA i CSI Asocierea dintre un bronhodilatator cu durat lung de aciune i un glucocorticosteroid inhalator s-a dovedit mai eficient dect administrarea n monoterapie a componentelor n reducerea exacerbrilor, mbuntirea funciei pulmonare i a calitii vieii. (Nivel de eviden A) Conform evidenelor recente, combinaia dintre salmeterol i fluticazon propionat, reprezint una dintre opiunile terapeutice pentru pacienii cu BPOC moderat spre sever cu VEMS 60% din prezis, care rmn simptomatici sub tratament cu bronhodilatatoare i cu istoric de exacerbri. D. Antibiotice Nu sunt recomandate de rutin. i gsesc utilitatea n cazul exacerbrilor infecioase sau a altor infecii bacteriene. (Nivel de eviden A) E. Ageni mucolitici (mucochinetic, mucoregulator) Nu este recomandat utilizarea de rutin i profilactic. Pacienii cu sput vscoas pot beneficia de mucolitic. Se continu terapia dac simptomele se atenueaz la aceast categorie de pacieni. (Nivel de eviden D) F. Antitusive Utilizarea regulat de antitusive este contraindicat la pacienii cu BPOC. (Nivel de eviden D) Tratamentul non-farmacologic include: reabilitare oxigenoterapia interveniile chirurgicale sau endoscopice pentru reducerea volumelor pulmonare
19
Reabilitarea pulmonar, oxigenoterapia de lung durat la domiciliu i indicaia chirurgical sunt modaliti terapeutice speciale care necesit o evaluare complex a pacientului, costuri ridicate i uneori riscuri. Din aceste motive prescrierea acestor metode terapeutice este apanajul medicului specialist. A. Reabilitarea pulmonar Programele de reabilitare ar trebui s cuprind un numr minim de elemente: pregtire fizic, consiliere nutriional i educaie. Scopul reabilitrii este de a reduce simptomele, mbuntirea calitii vieii i creterea participrii pacientului la rutina zilnic. (Nivel de eviden A) B. Oxigenoterapia de lung durat (> 15 ore/zi) este recomandat pacienilor cu insuficien respiratorie cronic, crora le crete supravieuirea prin mbuntirea hemodinamicii i mecanicii pulmonare, a statusului mental i capacitii de efort i scderea policitemiei. Scopul oxigenoterapiei de lung durat este acela de a crete valoare PaO2 la cel puin 60mmHg (8.0kPa) i / sau obinerea unei SaO2 90% care asigur o cantitate suficient de oxigen necesar conservrii funciilor vitale. Oxigenoterapia poate fi iniiat la pacienii cu BPOC foarte sever (Stadiu IV) dac : PaO2 55mmHg(7.3kPa) sau SaO2 88% cu sau fr hipercapnie PaO2 ntre 55mmHg(7.3kPa) i 60mmHg(8.0kPa) sau SaO2=88% dac exist semne de hipertensiune pulmonar, edeme periferice n cadrul unei insuficiene cardiace congestive sau policitemie (hematocrit >55%). C. Tratamentul chirurgical sau endoscopic Bulectomia, transplantul pulmonar, reducerea de volume pulmonare pe cale endoscopic trebuie recomandate, cu atenie, n cazuri selecionate de pacieni cu Stadiu IV de BPOC foarte sever. Nu exist nc dovezi suficiente privind recomandarea de rutin a chirurgiei de reducie pulmonar (LVRS) sau a interveniilor endoscopice pentru reducerea de volume pulmonare n BPOC.
8. MANAGEMENTUL EXACERBRILOR BPOC Exacerbarea BPOC este definit ca fiind orice eveniment aprut n evoluia natural a bolii caracterizat prin modificarea gradului de dispnee, a tusei i/sau expectoraiei pacientului, n afara variailor zilnice. Exacerbarea este un eveniment acut i poate necesita o modificare a medicaiei pacientului cu BPOC. Cele mai frecvente cauze de exacerbare sunt infeciile traheobronice i poluarea atmosferic, dar n aproximativ 1/3 din cazuri acestea nu pot fi precizate.
20
Necesit internare pacientul cu exacerbare? Nu exist reguli precise i validate pentru decizia de internare sau de tratament n ambulator a pacienilor cu exacerbri BPOC, aceast decizie fiind responsabilitatea medicului care examineaz pacientul. n caz de dubiu pacientul va fi trimis la UPU pentru a fi evaluat, urmnd ca la acest nivel s fie luat decizia de internare sau din contr, de tratament n ambulator. Ca regul general vor fi trimii la UPU pentru a fi evaluai i eventual internai pacienii cu exacerbare sever: dispnee important de repaus tulburri de contien (scderea vigilenei pn la somnolen) cianoz agravat sau nou instalat folosirea muchilor accesori micri paradoxale abdominale semne de insuficien cardiac dreapt (edeme gambiere, hepatomegalie, turgescen jugular) instabilitate hemodinamic FR > 25 / min AV > 110 / min SaO2 * < 90%
De asemenea, vor fi trimii la UPU pentru a fi evaluai, i eventual internai, i pacienii cu: (PAL 2009) vrst naintat boal sever de fond (stadiul IV) comorbiditi semnificative lipsa suportului la domiciliu diagnostic incert opiunea pacientului
A. Managementul exacerbrii BPOC n spital (vezi anexa 2, pag. 26 ) Investigaii: radiografie toracic SaO2 (de explicat prescurtarea i definiia) gazometrie - dac este posibil ECG hemoleucograma, uree, electrolii
21
determinare teofilinemie (dac este accesibil) dac pacientul era n tratament cu teofilin la internare
examen microscopic (frotiu gram) din sput i cultur din sput dac aceasta este purulent
*SaO2 - saturaia n oxigen Tratament non-farmacologic: se administreaz oxigeno-terapie pentru a menine SaO2 > 90% (se repet gazometria la 30-60 min) se evalueaz necesitatea ventilaiei non-invazive (VNI) - dac este accesibil VNI trebuie folosit ca tratament de elecie pentru insuficiena ventilatorie persistent hipercapnic din timpul exacerbrilor care nu rspund la tratament medicamentos, ori de cte ori este posibil (Nivel de eviden A) trebuie efectuat de personal calificat
Tratament farmacologic: Bronhodilatatoare se prefer BADSA (salbutamol) (Nivel de eviden A) se cresc dozele i/sau frecvena administrrilor se pot combina beta 2 agoniti cu anticolinergice se recomand utilizarea spacerelor sau nebulizatoarelor se poate ncerca administrarea de teofiline n cazul unui rspuns insuficient sau inadecvat la BADSA; dei sunt utilizate pe scar larg, rolul teofilinelor n tratamentul exacerbrilor din BPOC rmne controversat Glucocorticosteroizi se administreaz oral sau IV ca terapie asociat la bronhodilatatoare (Nivel de eviden A) 30-40 mg/zi echivalent prednisolon oral pe o durat de 7-10 zile
Antibiotice: se recomand n caz de: (Nivel de eviden B) agravarea dispneei intensificare volumului sputei creterea purulenei sputei
administrarea pe cale orala i IV depinde de pacient i de farmacologia antibioticului administrarea oral este preferat; dac este necesar administrarea IV se recomand trecerea la administrarea oral imediat ce pacientul este stabilizat
22
uzual terapia antibiotic n exacerbrile BPOC se recomand empiric cultura i antibiograma din sput sau/i din aspiratul bronic este recomandat numai n cazurile cu exacerbri severe sau dac terapia antibiotic iniial recomandat empiric nu a dat rezultate
antibiotice recomandate empiric: exacerbri uoare: beta-lactamine, tetracicline, biseptol exacerbri moderate: beta-lactamine, tetracicline, biseptol / (amoxicilina+acid clavulanic) exacerbri severe: beta-lactamine, tetracicline, biseptol / (amoxicilina+acid clavulanic) / cefalosporine generaia II i III / fluorochinolone
Alte recomandri: se monitorizeaz echilibrul hidro-electrolitic i starea de nutriie a pacientului se ia n considerare administrarea subcutanat de heparine cu greutate molecular mic se identific i se trateaz comorbiditile asociate (insuficiena cardiac, aritmii) se monitorizeaz atent evoluia bolii pe toat perioada internrii se stabilesc recomandrile i schema de tratament de urmat la domiciliu se are n vedere consult multidisciplinar dac este cazul
B. Tratamentul exacerbrii BPOC n ambulator O proporie considerabil a pacienilor cu BPOC i exacerbri pot fi tratai la domiciliu. Reperele pentru tratamentul n ambulator al unei exacerbri BPOC sunt urmtoarele: nceperea sau intensificarea tratamentului bronhodilatator Antibiotic Evaluarea rspunsului la tratament Corticosteroid oral
a) nceperea sau intensificarea tratamentului bronhodilatator: (Nivel de eviden A) salbutamol inhalator la 4-6 ore (prima doz n cabinet) - 2 pufuri prin camer de inhalare sau nebulizare 2,5mg n 2 mL (dac pacientul are nebulizator personal) asociere bromura de ipratropium 2-6 pufuri la 6 ore
b) Antibiotic (Nivel de eviden B) indicaie: sput purulent plus accentuarea dispneei i/sau creterea volumului sputei.
23
cale administrare: per os; administrare parenteral de excepie la cei cu intoleran digestiv
fr factori de risc pentru germeni rezisteni: o de prim intenie: amoxicilin 1g x 3/zi per os o alternativ: amoxicilin+acid clavulanic 1g x 2/zi; cefuroxim axetil 500 mg x 2/zi; macrolide de generaie nou: claritromicin 500mg x 2/zi
cu factori de risc pentru germeni rezisteni (comorbiditi, BPOC sever, > 3 exacerbri/ an, tratament antibiotic n ultimele 3 luni): o de prim intenie: (amoxicilin+acid clavulanic) cu eliberare prelungit/SR 2g x 2/zi - alternativ: cefuroxim axetil 500 mg x 2/zi, o fluorochinolone respiratorii (levofloxacin 500mg/zi sau moxifloxacin 400mg/zi) n alergia la penicilin
durata tratamentului: 5-7 zile
c) Evaluarea rspunsului la tratament la interval de 24-48h, la cabinet sau domiciliu, n funcie de context ameliorarea simptomelor (dispnee, tuse, expectoraie), continu tratamentul, reevaluare peste 7 zile fr ameliorarea simptomelor, corticosteroid oral sau dac a luat deja corticosteroid oral trimitere UPU semne de severitate (vezi 8) - trimitere UPU
d) Corticosteroid oral (Nivel de eviden A) cale de administrare: per os; prin excepie parenteral la cei cu intoleran digestiv doz: 30-40 mg prednison sau 24-32 mg metilprednisolon n doz zilnic unic dimineaa durat: 7-10 zile se asociaz pe perioada administrrii regim hiposodat i eventual omeprazol 40 mg seara la cei cu antecedente recente de ulcer gastroduodenal principalul efect advers: creterea glicemiei
9. EDUCAIA PACIENTULUI CU BPOC Educaia pacientului ajut la mbuntirea modului de nelegere a bolii, a abilitii de a se mpca cu boala. Educaia principal modalitate de susinere a renunrii la fumat, iniire de discuii, aprofundare a recomandrilor i n final un management mai bun al exacerbrilor. Educaia pacientului cuprinde mai multe elemente:
24
rspunsuri la ntrebrile pacientului (i ale familiei) despre boal, restricii i medicaie (efecte terapeutice, posibile efecte adverse)
informaii i sfaturi pentru evitarea factorilor de risc instruirea tehnicii de administrare inhalatorie a medicaiei (anexa 1, pag. 21) asigurarea c pacientul are un plan scris de management al bolii recunoaterea exacerbrilor i tratamentul acestora stimularea activitii fizice
10. IMPLEMENTAREA GHIDURILOR NAIONALE DE DIAGNOSTIC I MANAGEMENT AL BOLILOR RESPIRATORII CRONICE N ROMNIA Ghidurile de practic clinic reprezint un instrument important n luarea deciziilor eseniale pentru mbuntirea calitii serviciilor de sntate i a strii de sntate a populaiei n general. Implementarea acestor ghiduri realizeaz creterea eficienei serviciilor de sntate i de reducerea a costurilor serviciilor medicale. Eficiena ghidurilor se datoreaz standardului tiinific medical nalt, capacitii de a acoperi toate aspectele cu implicaii sociale, legale i etice i modului de implementate al acestora. Investiia n realizarea ghidurilor de pratic medical fr o implementare eficient i susinut a acestora n teren este fr utilitate. Metode de implementare: ghidurile de practic elaborate trebuie afiate pe site-urile forurilor ce guverneaz aceste activiti (Ministerul Sntii, Colegiul Medicilor, Societi de Specialitate) forurile abilitate trebuie s contribuie la introducerea informaiilor din aceste ghiduri de pratic, n sistemul de nvmnt universitar dar i n cel de pregtire profesional continu ghidurile trebuie s fie puse la dispoziia clinicianului n formate variate: tiprite, electronic ghidurile trebuie s fie concepute i n variante scurte, de buzunar, pentru a fi accessibile reprezentri schematice ce descriu algoritmuri eseniale trebuie reproduse i puse la dispoziia clinicianului materiale informative pentru pacieni trebuie elaborate odat cu ghidurile de pratic i trebuie puse la dispoziia clinicianului pentru a fi popularizate
25
11. DISPOZITIVE DE ADMINISTRARE TERAPIE INHALATORIE 1. Inhalatoare Majoritatea pacienilor, indiferent de vrst, pot nva modalitatea de folosire a inhalatoarelor cu excepia cazurilor n care au disfuncie cognitiv semnificativ. Dispozitivele portabile sunt de regul cele mai bune; dac este cazul, se va folosi un spacer (vezi capitolul Spacer). Dac un pacient nu poate folosi un dispozitiv, se va ncerca altul. Instruii pacientul cu privire la tehnica de utilizare nainte de a-i prescrie un inhalator i verificai regulat cum o aplic. A. Cum sa utilizezi corect un PMDI (aerosol presurizat "spray)?
1. Se ndeparteaz capacul piesei bucale. 2. Se controleaz inhaler-ul i piesa bucal n interior i exterior pentru a depista prezena unor eventuale obiecte libere n aceste spaii. 3. Se agit energic flaconul. 4. Se ine flaconul n poziie vertical. Se expir ct mai mult, dar fr a fora. 5. Se plaseaz piesa bucal n cavitatea bucal ntre dini i se strng buzele n jurul ei. 6. Imediat dup ce pacientul ncepe s inspire pe gur, se apas pe captul superior al flaconului pentru a elibera doza n timp ce inspir calm i profund. 7. Pacientul i ine respiraia, scoate flaconul din cavitatea bucal. Pacientul trebuie s continue s i in respiraia att timp ct poate, fr a fora.
26
Pentru a administra un al doilea puf, se pstreaz flaconul n poziie vertical i se ateapt aproximativ o jumatate de minut nainte de a repeta etapele de la 3 la 7. Dup utilizare ataai ntotdeauna capacul piesei bucale, prin apsare ferm, pn cnd se aude un mic zgomot. B. Cum s utilizezi corect dispozitivul HandiHaler? 3. Ridicai piesa bucal 4. Luai o capsul din folie 5. Desfacei folia de 6. Introducei capsula protecie n dispozitiv
7. nchidei cobornd piesa bucal 8. Apasai pe butonul lateral pn se perforeaz capsula 9. Expirai
10. Inhalai profund
11. Aruncai capsula
12. nchidei dispozitivul
27
C. Cum s utilizezi corect dispozitivul Diskus?
1. Deschidere
2. ncarcare doz
3. Inhalare
4. nchidere
inei carcasa ntr-o inei dispozitivul cu piesa -nainte de a ncepe s Pentru a nchide Seretide mn i apsai cu bucal spre dumneavoastr. inhalati degetul celeilalte mare mini doza, citii cu Diskus punei degetul mare n locul special pentru deget rotii ctre
al Culisai prghia (cursorul) atenie aceast etap.
pe spre n afara pn se aude -inei Diskusul departe de i
locul special pentru un dic. Diskus este acum gur. Expirai ct de mult dumneavoastr att ct este deget. Rotii piesa cu gata de utilizare. De fiecare putei. degetul att ct este dat posibil. cnd prghia napoi, este expirai se Diskus. Nu uitai, nu posibil. n Cnd nchidei Diskusul se aude un clic. Prghia revine
niciodat
mpins
pregtete o doz pentru -punei piesa bucal ntre automat la poziia iniial inhalare. Acest lucru este buze. Inspirai adnc prin Seretide Diskus este acum artat de indicatorul de Diskus, nu prin nas. doze. Nu v jucai cu -ndeprtai prghia, deoarece se pierd gur. doze. -inei-v respiraia timp de aproximativ 10 secunde sau att timp ct putei. Apoi expirai ncet. Diskusul de gata de reutilizare.
NU UITAI P Meninei Diskusul uscat. P Tinei-l nchis cnd nu este folosit. P Nu expirai niciodat n Diskus. P Acionai prghia de ncrcare cnd suntei pregtii s inhalai o doz.
28
D Cum s utilizezi corect dispozitivul Turbuhaler?
Desfacei i nlturai sigiliul inei dispozitivul n poziie Expirai. Nu expirai prin de protecie. vertical. Rotii mnerul ct piesa bucal. este posibil, ntr-o direcie i apoi n sens invers. n timpul acestei manevre vei auzi un dic.
Introducei
piesa
bucal Scoatei
dispozitivul
din Punei la loc capacul prin nurubare strns
ntre dini, strngei buzele gur nainte de a expira i inspirai adnc i cu putere prin piesa bucal
2. Spacer (camera de inhalaie) Spacerul se ataeaz spray-urilor i funcioneaz ca un rezervor din care poate fi inhalat medicamentul. Asigurai-v c este compatibil cu inhalatorul utilizat de pacient. Avantajele utilizrii spacerului: mbuntete considerabil distribuirea medicaiei inhalatorii cortizonice sau bronhodilatatoare reduce impactul cu peretele faringelui i absorbia bucal, reducnd astfel efectele sistemice elimin cantitatea de pulbere pierdut prin necoordonarea inspirului cu activarea aerosolului dozat ( spray-ului) nu mai este necesar coordonarea inspirului cu declanarea dispozitivului inhalator
29
Pacienii trebuie s acioneze o singur dat inhalatorul, elibernd cte un puf n spacer, apoi trebuie s inhaleze imediat, repetnd aciunea ori de cte ori este necesar. Respiraia profund este la fel de eficient ca un singur inspir. Tipuri de spacere OptiChamber
Nebu Chamber cu masc Spacer (volumatic) facial
Baby-haler
3. Nebulizatoare Se va avea n vedere un nebulizator pentru pacienii cu dispnee suprtoare sau invalidant n pofida tratamentului inhalator maximal. Evaluai capacitatea pacientului i/sau ngrijitorului de a folosi un nebulizator nainte de a prescrie folosirea acestuia i luai msurile necesare pentru accesul la echipamente, service, consiliere i suport. Permitei pacientului s aleag ntre masca facial i piesa bucal, cu excepia cazurilor n care s-a instituit un tratament medicamentos care necesit piesa bucal. Continuai tratamentul cu aerosoli doar dac se obine o atenuare a simptomelor sau o mbuntire a capacitii de efectuare a activitilor zilnice, a capacitii de efort sau a funciei pulmonare Cantitatea de medicament ce poate fi nebulizat: 2 ml (cc) minim - 7 ml (cc) maxim. Soluii care pot fi nebulizate (la adult): Salbutamol soluie : 5mg/1ml Fluticazona propionat nebule: x 0,5mg/2ml - la copil x 2mg/2ml - la adult
30
1. CIRCUITUL PACIENTULUI CU BPOC
- Continua tratamentul pe perioada indicata de medicul specialist - In functie de evolutia bolii, reevaluarea de catre medicul specialist va fi facuta la 3-6-12 luni (3-6 luni pt BPOC sever si foarte sever si 12 luni pt BPOC usor si moderat) - Aparitia unei exacerbari si/sau inrautatirea simptomelor necesita evaluarea obligatorie de catre medicul specialist
Exacerbare BPOC
Dup 3-6-12 luni
Reevaluare
Continua tratamentul recomandat de medicul specialist
31
1. DIAGNOSICUL BPOC Definiia BPOC - BPOC se caracterizeaz prin obstrucia cilor aeriene. Obstrucia cilor aeriene este de regul progresiv, nu este complet reversibil i nu se modific marcat n decursul mai multor luni. Boala este cauzat n principal de fumat.
Manifestri clinice care stau la baza diagnosticului diferenial ntre BPOC i astm BPOC Aproape toi Rar Frecvent Persistent i progresiv Puin frecvent Astm Posibil Frecvent Puin frecvent Variabil Frecvent Frecvent
Fumtor sau fost fumtor Simptome aprute nainte de 35 de ani Tuse productiv cronic Dispnee Episoade de trezire nocturn cu dispnee i/sau wheezing
Variabilitate semnificativ diurn sau de la o zi la alta a Puin frecvent simptomelor
32
3. MANAGEMENTUL BPOC STABIL
Managementul pacientului cu BPOC stabil trebuie s fie rezultatul activitii unei echipe multidisciplinare. Pacient cu BPOC Evaluarea simptomelor/problemelor i instituirea managementului
Exacerbri frecvente Insuficiena respiratorie Cord pulmonar Tuse productiv Vaccinare anti-gripal anual Vaccinare anti-pneumococic Evaluarea oxigenoterapiei adecvate: -OTTL - n ambulator - n cure scurte Evaluarea necesitii oxigenoterapiei Folosirea diureticelor Se poate ncerca terapia mucolitic dac se observ o mbuntire a simptomelor Nu se recomand de rutin cronic Alte probleme
Fumatul
Dispnee i limitarea toleranei la
efort
Folosii bronhodilatatoare cu durat scurt de aciune la nevoie
ncurajai renunarea la fumat cu orice ocazie. Combinai farmacoterapia cu suportul adecvat ca pri integrante ale programului Optimizarea terapiei cu brondilatatoare cu unul sau mai multe bronhodilatatoare cu durat lung de aciune
Dac simptomele persist, folosii un bronhodilatator inhalator cu durat lung de aciune
Dac simptomele persist, folosii asocierea dintre un bronhodilatator cu durat lung de aciune i un corticosteroid inhalator; Adugarea corticosteroizilor inhalatori dac VEMS < 50% i minim dou exacerbri ntr-un an (acestea vor fi asociate de obicei cu bronhodilatatoare cu durat lung de aciune)
Medicul specialist va evalua necesitatea ventilaiei non-invazive (VNI) pe termen lung la domiciliu (acolo unde este accesibil)
n funcie de starea de nutriie se recomand suplimente nutriionale Identificarea strilor de anxietate i depresie i tratamentul acestora
Dac simptomele persist, luai n calcul adugarea teofilinei Reabilitare pulmonar Recomandare ctre chirurgie acolo unde este cazul
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. VII)/3.IX.2009 conine 36 de pagini. Preul: 7,20 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
318
Vo l u m u l V I I I Ghid de diagnostic i tratament al cancerului de col uterin

MINISTERUL SNTII

ANEXA 8 GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL CANCERULUI DE COL UTERIN
GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL CANCERULUI DE COL UTERIN
RESPONSABIL: Prof. Dr. Rodica Anghel, Preedinte Comisia de Oncologie a Ministerului Sntii Grupul de lucru pentru elaborarea acestui ghid a fost alctuit din: Prof. Dr. Viorica Nagy1,2, Conf.Dr. Alin Rancea1,2, Dr. Ovidiu Coza1,2, Dr. Gabriel Kacso1,2, Dr. Brndua Aldea, Dr. Alexandru Eniu (UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricu Cluj-Napoca) Revizia a fos realizat de doi experi: Prof. Dr. Rodica Anghel medic oncolog medical i radioterapeut, Conf. Dr. Lucian Miron medic oncolog medical
1. INTRODUCERE Pe plan mondial cancerul de col uterin ocup locul doi (dup cancerul mamar) n cadrul tumorilor maligne la femei, reprezintnd 6% din totalul cancerelor la femei. Introducerea n SUA i rile din vestul Europei a programului de screening, constnd n examenul clinic i citologia cervical, a determinat reducerea considerabil a morbiditii i mortalitii prin cancer de col uterin. Continu ns s reprezinte una din principalele cauze de deces prin cancer la femei n rile din America Latin, Africa, India i estul Europei. n Romnia cancerul de col uterin reprezint 15% din totalul tumorilor maligne, fiind pe primul loc n cadrul cancerelor genitale feminine (aprox 67% din cancerele sferei genitale) i a doua cauz de deces prin cancer la femei Studii epidemiologice au demonstrat, c incidena cancerului de col uterin este semnificativ mai crescut la femeile cu status socio-economic sczut, cu debut precoce a vieii sexuale, promiscuitate sexual, sarcini, nateri multiple i la fumtoare. Principalul factor etiologic al cancerului de col uterin i al precursorilor si este virusul Papilloma uman (HPV). HPV, detectat prin tehnologie molecular, este prezent n aprox. 90% a cancerelor invazive ale colului uterin i a leziunilor sale precursoare. Pe baza diferenelor structurale ADN sunt descrise peste 70 tipuri virale. Tipurile 6, 11, 42, 43, 44 au un risc oncogen sczut i sunt asociate cu condyloma acuminatum i unele cazuri de LGSIL, dar foarte rar cu cancerul invaziv. Tipurile 16, 18, 31, 45, 56, au un risc oncogen crescut i sunt obinuit detectate n HGSIL i cancerul invaziv. Tipurile 33, 35, 39, 51, 52, au un risc oncogen intermediar i sunt asociate cu HGSIL, dar neobinuit cu cancerul invaziv.
Infecia HPV este contactat la debutul vieii sexuale. Aproximativ 80 % din femei vor face o infecie HPV tranzitorie fr a dezvolta o displazie (CIN) i vor elimina virusul. La aproximativ 20 % din femeile infectate vor apare leziuni displazice (CIN). Marea majoritate a acestor femei vor epura virusul i leziunile CIN vor regresa. Pentru a putea progresa ctre o leziune neoplazic infecia HPV trebuie s aib un caracter persistent. Originea carcinomului spinocelular al colului uterin n majoritatea cazurilor este la nivelul jonciunii scuamo-cilindrice. Evouia natural este de lung durat, 10-15 ani, de la displazia uoar spre carcinomul in situ i apoi carcinomul invaziv. Tumora poate invada fundurile de sac vaginale i vaginul, corpul uterin, esuturile paracervicale i parametriale, iar n fazele avansate vezica urinar i rectul. Extinderea limfatic poate interesa limfaticele paracervicale i parametriale, ganglionii iliaci externi, obturatori, hipogastrici, iliaci comuni i paraaortici. Localizarea cea mai frecvent a metastazelor hematogene este plmnul, ficatul i scheletul. Incidena metastazelor la distan crete cu stadiul: de la 3% n stadiul IA la 75% n stadiul IVA. Prognosticul cancerului de col uterin este strns corelat cu extinderea bolii n momentul stabilirii diagnosticului. Principalii factori de prognostic sunt: stadiul i volumul tumorii, invazia ganglionar pelvin i para-aortic, tipul histologic i gradul de malignitate, invazia vascular i limfatic. Ali factori prognostici sunt: vrsta, valoarea preterapeutic a hemoglobinei i comorbiditile. Cancerul de col uterin are n general un prognostic bun, supravieuirea la 5 ani fiind de 100% n stadiul 0, 91% n stadiul I, 83 % n stadiul IIA, 66% n stadiul II B, 45% n III A, 36% n III B i 10-14% n stadiul IV. Din acest motiv obiectivul principal al tratamentului cancerului de col uterin este curativ (asigurarea controlului loco-regional), cu excepia stadiului IV, n care tratamentul este paleativ. Intruct cancerul colului uterin are o lung perioad de evoluie sub forma unor leziuni precursoare, depistarea i tratarea leziunilor precursoare reprezint o msur extrem de eficient de prevenire a cancerului de col invaziv.
2. CRITERII DE DIAGNOSTIC I STADIALIZARE BILAN PRETERAPEUTIC 2.1. DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR PREINVAZIVE Depistarea precoce, n faz preinvaziv a leziunilor colului uterin i tratarea adecvat contribuie l reducerea prevalenei cancerului invaziv i scderea mortalitii. 2.1.1. Screening Se recomand efectuarea examenului citologic de la vrsta de 18 ani pn la 65 ani. Dup 3 examinri citologice consecutive anuale normale, examinrile citologice se recomanda a fi
efectuate la interval de 2-3 ani. Dup vrsta de 65 ani, dac mai multe examinri consecutive anuale sunt normale, screeningul poate fi intrerupt. 2.1.2. Examenul citologic Exist mai multe sisteme de clasificare a citologiei cervicale. Sistemul Bethesda(TBS)* Negativ pentru leziuni Sistemul Displazie/CIN Sistemul Papanicolau Clasa I-II
intraepiteliale sau malignitate Anomalii celulare epiteliale Celule scuamoase ASC ASC-US ASC-H Displazie moderat sau sever ( CIN I, CIN II) LGSIL Displazie uoar (CIN I si Clasa III Atipia condilomatoas) HGSIL Displazie moderat ( CIN II) Displazie sever ( CIN III) Carcinom scuamos invaziv Carcinom scuamos invaziv Celule glandulare AGC Adenocarcinom
* Legenda : ASC : Atypical Scuamous Cells (celule scuamoase atipice) ASC-US : Atypical Scuamous Cells of Undetermined Significance (celule scuamoase atipice cu semnificaie nedeterminat) ASC-H : High grade lesions must be excluded (leziunile de grad ridicat trebuie excluse) LGSIL: Low Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune spinocelular intraepitelial de grad redus) HGSIL : High Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune spinocelular intraepitelial de grad ridicat) AGC : Atypical Glandular Cells (celule glandulare atipice)
Clasa III Clasa IV Clasa V
Adenocarcinom
Clasa V
* New Bethesda 2001 Classification System
Comentarii la Sistemul Bethesda, 2001. 1. Formularea Negativ pentru leziuni intraepiteliale sau malignitate a nlocuit vechile formulri : n limite normale i modificri celulare benigne. Descrirea citologic trebuie s specifice prezena sau absena anomaliilor celulare epiteliale, originea lor (scuamoas sau glandular), precum i prezenta unor microorganisme ce sugereaz un potenial infecios ( Trichomonas, Candida, Actinomyces).
2. Categoria ASC (Atypical Scuamous Cells) a fost divizat n dou categorii: una cu semnificaie necunoscut ( ASC-US) i alta n care leziunile de grad nalt trebuie excluse (ASC-H). Valoarea predictiv pozitiv a ASC-H este mult mai mare dect a ASC-US, 24-40 % din ASC-H fiind de fapt CIN III i CIN II. 3. Formularea AGUS a fost nlocuit cu AGC. Standard Sistemul Bethesda (TBS) i Papanicolau. Opiuni Sistemul de clasificare Papanicolau a citologiei cervicale a fost nlocuit de sistemul Bethesda, introdus n 1988. La ora actual acest sistem nu este nc unanim folosit de ctre citologi i ginecologi, dar are o larg acceptabilitate i o progresiv extindere. Sistemul CIN/ Displazie. Pacientelor cu citologie anormal, fr leziune macroscopic cervical li se recomand examinare colposcopic i biopsie. Dac examenul colposcopic nu evideniaz modificri patologice sau dac nu se vizualizeaz ntreaga jonciune scuamo-cilindric - pacientelor cu citologie anormal li se efectueaz un chiuretaj endocervical. Dac nici chiuretajul endocervical nu evideniaz o leziune care s explice citologia anormal, se recurge la o conizaie, care are acuratee superioar chuiretajului. 2.1.3. Colposcopia i biopsia Colposcopia poate evalua n mod adecvat exocervixul i poriunea endocervical adiacent zonei de tranziie scuamo-cilindrice. Biopsia ghidat colposcopic i chiuretajul endocervical ofer un diagnostic sigur la majoritatea pacientelor. La unele paciente colposcopia nu este suficient. Se consider inadecvat, dac: 1. zona de tranziie nu se vizualizeaz complet 2. leziunea vizibil se extinde n canalul endocervical 3. chiuretajul endocervical evideniaz fragmente de displazie 4. exist discordan ntre diversele metode de diagnostic. n toate aceste cazuri se indic conizaia. 2.1.4. Conizaia Conizaia este indicat n urmtoarele situaii: 4. Citologia exfoliativ evideniaz o leziune displazic persistent (LG-SIL, ASC-US, ASC-H), dar colposcopia nu poate evidenia ntreaga leziune sau jonciunea scuamocilindric. 5. In orice leziune de tip HG-SIL, ASC-H; 6. Biopsia ghidat evideniaz carcinom in situ sau microinvaziv
7. Discordana ntre chiuretajul endocervical, citologie i colposcopie; 8. Citologic se suspecteaz adenocarcinom in situ Conizaia poate constitui n acelai timp un act diagnostic i terapeutic pentru pacientele cu HSIL i carcinom in situ.
2.2. DIAGNOSTICUL CARCINOMULUI INVAZIV 2.2.1. Examenul clinic Examenul ginecologic const din inspecia i palparea organelor pelvine, incluznd ca etape obligatorii examenul cu valvele, tueul vaginal i rectal 2.2.2. Biopsia diagnostic Standard Orice leziune macroscopic de la nivelul colului trebuie biopsiat pentru confirmarea histologic a diagnosticului. Se biopsiaz fiecare zon suspect a colului i vaginului. Opiuni Deoarece posibilitatea extensiei craniale a tumorii modific planul terapeutic - se poate recomanda chiuretajul biopsic de la nivelul canalului endocervical i a endometrului.
2.3. BILANUL PRETERAPEUTIC N CANCERUL INVAZIV AL COLULUI UTERIN 2.3.1. Examenul clinic Standard Examenul clinic, constnd din examenul vaginal i rectal - este recomandat a fi efectuat de ctre doi examinatori. Pacientele candidate pentru radioterapie sunt examinate de ctre un ginecolog i un radioterapeut. Opiuni Avnd n vedere avantajul examinrii clinice de ctre mai muli examinatori i a beneficiului adus de relaxarea musculaturii, se recomand efectuarea examinrii sub anestezie general. 2.3.2. Examinri complementare Standard cistoscopie- n stadiile IIB, III i IV A Opiuni x x x cistoscopie- n stadiile IB i IIA cu tumor voluminoas rectoscopie: n stadiul IV A - n prezena simptomatologiei rectale
2.3.3. Examinri de laborator
Standard x x x x x x hemoleucogram uree, creatinin seric glicemie probe hepatice examen sumar de urin
Opional: - n tumorile epidermoide: markerul tumoral SCC
2.3.4. Examinri imagistice Standard x x radiografie pulmonar urografie i.v. - pentru evidenierea modificrilor renale: staz, hidronefroz, rinichi nefuncional Opiuni x Tomografie computerizat (CT) cu substan de contrast i.v.- evideniaz modificrile aparatului urinar (poate nlocui urografia), precum i ganglionii pelvini (are o specificitate de 97% i sensibilitate de 25%) i lombo-aortici (sensibilitate de 75% i specificitate de 91%) . x Imagistica prin rezonan magnetic (IRM), ecografia abdominal sau intravaginal i limfografia, nu sunt investigaii recomandate de rutin n evaluarea preterapeutic a cancerului invaziv al colului uterin, ns pot fi folosite opional. IRM este considerat superior tomografiei computerizate n evaluarea extensiei tumorale i comparabil cu aceasta n ce privete aprecierea interesrii ganglionare. x x CT de torace se indic n cazul prezenei metastazelor pulmonare. Aprecierea chirurgical a invaziei ganglionilor pelvini i lombo-aortici este opionala, iar utilizarea PET este nc n studiu.
2.4. STADIALIZARE Standard 2.4.1. Clasificarea FIGO St 0: Carcinom in situ, carcinom intraepitelial. St I: Carcinom localizat strict la nivelul colului St IA: carcinom de col preclinic, diagnosticat numai prin examen microscopic St.IA1: invazie stromal 3 mm n profunzime i 7 mm n suprafa
St IA2: invazie stromal > 3 mm , dar nu > 5 mm n profunzime, i 7 mm n suprafa St IB: leziune evident clinic, localizat la nivelul colului sau leziune preclinic mai mare dect St IA St IB1: leziune cu dimensiune 4 cm St IB2: leziune cu dimensiune > 4 cm St II: carcinom extins n afara colului, dar nu pn la peretele pelvin. Tumora invadeaz vaginul, dar nu pn la 1/3 inferioar St IIA: fr invazie parametrial evident, invazia celor 2/3 superioare ale vaginului. St IIB: invazie parametrial, dar nu pn la peretele pelvin St III: tumora se extinde pn la peretele pelvin sau invadeaz 1/3 inferioar a vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroz sau rinichi nefuncional. St IIIA: invazia 1/3 inferioare a vaginului, fr extensie la peretele pelvin St IIIB: extensie pn la peretele pelvin sau hidronefroz sau rinichi nefuncional St IV: tumora extins nafara pelvisului sau invadeaz mucoasa vezical sau rectal. Edemul bulos al vezicii urinare nu se include n St IV. St IVA: invazia organelor nvecinate (biopsie pozitiv de la nivelul vezicii sau rectului) St IVB: propagare la organe la distan Opiuni 2.4.2. Stadializarea FIGO modifcat de MDAnderson Cancer Center (MDACC) Un sistem de stadializare similar cu FIGO este cel introdus de Universitatea din Texas MDAnderson Cancer Center, care are avantajul definirii cu mai mare precizie a invaziei parametriale. Aceast stadiliazare are importan n primul rnd pentru radioterapeui, n stabilirea cu mai mare precizie a tehnicii de iradiere, avnd totodat i valoare prognostic. Permite evaluarea mai precis a extinderii bolii, respectiv a invaziei parametriale n St II (1/3 medial sau 2/3 mediale) i infiltraia uni- sau bilateral a parametrului n St III. Stadiu II IIA: tumora infiltreaz cele 2/3 superioare ale vaginului sau poriunea medial a parametrului IIB: tumora infiltreaz parametrul mai mult dect jumtatea distanei pn la peretele pelvin sau carcinom endocervical (col n butoia" 6 cm) Stadiu III IIIA: tumora infiltreaz un parametru pn la peretele pelvin sau treimea inferioar a vaginului IIIB: infiltrarea ambelor parametre pn la peretele pelvin sau a unui parametru pn la perete i a treimii inferioare a vaginului Pentru stadiile I i IV clasificarea se suprapune cu stadializarea FIGO. 2.4.3. Stadializarea TNM
10
Stadializarea TNM este mai puin utilizat, din cauza dificultii stabilirii categoriei N prin examinrile paraclinice neinvazive. Tumora primar (T) Tis: Carcinom in situ; carcinom intraepitelial T1: Carcinom limitat strict la nivelul colului T1a: Carcinom microinvaziv (invazie stromal incipient) T1a1: invazie stromal 3 mm n profunzime i 7 mm n suprafa T1a2: invazie stromal > 3 mm , dar nu > 5 mm n profunzime i 7 mm n suprafa T1b: Toate celelalte cazuri T1; cancerul ocult se noteaz"occ" T2: Carcinom extins nafara colului, dar nu pn la peretele pelvin T2a: Fr invazie parametrial T2b: Invazie parametrial T3: Tumora extins pn la peretele pelvin. La tueul rectal nu exist spaiu liber ntre tumor i peretele pelvin. Tumora invadeaz 1/3 inferioar a vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroz sau rinichi nefuncional, cu excepia celor cunoscute a avea alt cauz T3a: Fr extensie la peretele pelvin T3b: Extensie la peretele pelvin sau hidronefroz sau rinichi nefuncional T4: Tumora extins nafara pelvisului sau invazia mucoasei vezicale sau rectale. Edemul bulos nu se consider T4. T4a: Invazia organelor vecine Ganglioni limfatici (N) Nx: Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai N0: Fr invazia ganglionilor regionali N1: Invazia ganglionilor limfatici regionali Ganglionii limfatici regionali includ: grupele ganglionare paracervical, parametrial, iliac extern, obturator, hipogastric, iliac comun i, presacrat. Metastaze la distan (M) M0: fr metastaze la disan M1: Metastaze la distan prezente. Adenopatia lombo-aortic are semnificaie de metastaz. Precizri In aceste sisteme de stadializare se includ toate tipurile histologice. Cnd exist o incertitudine n stadializare, bolnava se include n stadiul mai puin avansat. Sistemele de stadializare clinice se bazeaz pe evaluarea clinic (inspecie, palpare), colposcopie, biopsie, conizatie, chiuretaj endocervical, histeroscopie, cistoscopie, rectoscopie i
11
examinri radiologice (evaluare toracic, renal, scheletic). Limfografia, arteriografia, tomografia computerizat, rezonana magnetic i examinarea laparascopic sau laparatomia nu sunt utilizate pentru stabilirea stadiului clinic. Invazia vezical sau rectal trebuie confirmat biopsic. Edemul bulos la nivelul vezicii urinare i ngroarea mucoasei rectale nu sunt criterii definitorii pentru stadializare. Pacientele cu hidronefroz sau rinichi nefuncional, determinat de extinderea tumorii se includ n stadiul III B, indiferent de constatrile de la nivelul pelvisului. 2.4.4. Evaluarea chirurgical a extinderii regionale Nu se utilizeaz de rutin, dect n cadrul unor trialuri clinice. Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor T, N, M. Clasificarea TNM a tumorilor maligne specific pentru pN0 necesitatea examinrii a minimum 10 ganglioni limfatici pelvini extirpai cu ocazia limfadenectomiei pelvine. Tot aici sunt precizate categoriile N1: N1a: metastaze n 1-2 ganglioni limfatici situai sub artera iliac comun N1b: metastaze n 3 sau mai muli ganglioni situai sub artera iliac comun N1c: metastaze n oricare ganglion limfatic situat de-a lungul arterei iliace comune
2.5. CLASIFICARE HISTOLOGIC Carcinomul scuamos (spinocelular) invaziv Reprezint 80-90% din cancerele de col uterin. Standard Sistemul cel mai frecvent utilizat mparte carcinomul scuamos n: x x x keratinizant cu celule mari nekeratinizant cu celule mari cu celule mici
Opiuni Carcinomul scuamos poate fi clasificat: x x x bine difereniat moderat difereniat slab difereniat
Adenocarcinomul invaziv Reprezint aproximativ 15-20 % din totalul cancerelor invazive ale colului uterin. Poate prezenta urmtoarele forme histopatologice: x adenocarcinom pur
12
x x x x x
carcinom adenoscuamos (mixt: adenocarcinom+carcinom spinocelular) endometrioid cu celule clare adenocarcinom mucinos adenocarcinom seros
3. INDICAII TERAPEUTICE STANDARD I ALTERNATIVE 3.1. CARCINOMUL IN SITU (CARCINOMUL INTRAEPITHELIAL, CIN III): STADIUL 0 naintea nceperii tratamentului este obligatoriu examenul histologic al piesei obinute prin biopsia dirijat colposcopic sau al piesei de conizaie pentru a exclude o leziune invaziv. Standard Tratamentul recomandat este reprezentat de conizaie, realizat cu acul diatermic, ansa diatermic sau cu bisturiul clasic. Verificarea histopatologic a marginilor fragmentului excizat este obligatorie. Dac acestea sunt negative, intervenia are un caracter curativ. Dac acestea sunt pozitive, se poate recurge la dou atitudini : fie o nou reexcizie cu examen histopatologic, cnd pacienta dorete conservarea fertilitii sau refuz histerectomia, fie o histerectomie total simpl, cu sau fr conservarea anexelor. Histerectomia poate fi efectuat pe cale abdominal sau vaginal, n funcie de experiena operatorului sau anatomia local a pacientei. Stadiul IA Stadiul IA1 Standard 1.Histerectomia total este tratamentul de elecie pentru marea majoritate a pacientelor. Anexele vor fi conservate la femeile n premenopauz, exceptnd situaii de patologie anexial asociat sau cele n care pacientele nu doresc pstrarea anexelor. 2. n cazul prezenei invaziei vasculo-limfatice crete riscul metastazelor ganglionare (3 %) i impune limfadenectomia pelvin ( clasic sau laparoscopic). n cazul pacientelor cu interesare a ganglionilor pelvini tratamentul standard const n asocierea radio-chimioterapiei concomitente. Opiuni 1. Conizaia poate reprezenta o opiune rezonabil pentru femeile care doresc pstrarea fertilitii. Pentru aceast categorie de paciente, conizaia este posibil dac marginile de rezecie ale piesei operatorii sunt negative i dac nu exist invazie vasculo-limfatic. 2. Brahiterapia intracavitar este indicat n cazul pacientelor inoperabile din motive medicale. Stadiul IA2
13
Standard 1.Histerectomia radical cu limfadenectomie pelvin (HRLP) este tratamentul de elecie, avnd n vedere riscul metastazelor ganglionare > 5%. n cadrul histerectomiei radicale rezecia trebuie s cuprind 1/2 intern a parametrelor (clasa Piver II). La femeile in premenopauz anexele pot fi conservate, cu condiia ca ele s fie normale. Pentru a evita iradierea lor, n cazul n care examenul histopatologic postoperator ar indica aceast terapie, se recomand transpoziia lor la nivelul anurilor parietocolice i marcarea lor cu clipuri radioopace. 2. In cazul invaziei ganglionare pelvine se indic radio-chimioterapie concomitent. Opiuni 1. n cazul pacientelor tinere se poate opta pentru conizaie sau trahelectomie. 2. Histero-colpectomie lrgit cu limfadenectomie pelvin (HCL). n cazul invaziei tumorale ntre 3-5 mm (riscul metastazelor ganglionare este > 10%) 3. Brahiterapie intracavitar n caz de contraindicaie chirurgical din motive medicale, dac nu exist invazia spaiului limfatic. Stadiul I B Stadiul IB1 Standard 1. Histerectomie radical cu limfadenectomie pelvin fr iradiere preoperatorie. Iradiere pelvin postoperatorie (46 Gy/23 fr) asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin n caz de ganglioni pelvini pozitivi, margini chirurgicale pozitive, parametre invadate. 2. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar. 3. Tratament asociat radio-chirurgical: brahiterapie 60 Gy (doz echivalent) n punctul A, urmat la 6-8 sptmni de intervenie chirurgical. Iradiere pelvin postoperatorie asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin n caz de ganglioni pelvini pozitivi, margini chirurgicale pozitive, parametre invadate, emboli limfatici prezeni. 4. Radioterapie ca prim etap terapeutic pentru pacientele cu adenocarcinom de dimensiuni peste 3 cm. 5. Iradierea ganglionilor paraaortici- dac la intervenia chirurgical se evideniaz ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu) i tumora pelvin este controlabil. Postoperator se indic radioterapie"extended-field" (iradiere pelvin i paraaortic) asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin. Opiuni Iradierea profilactic a ganglionilor paraaortici (44-45 Gy/ 22-25 fr) n cazul:
14
tumorii cervicale 4 cm n prezena ganglionilor pelvini pozitivi n piesa de HRLP. Stadiul IB2 Standard 1. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis (45-46 Gy) + concomitent cu chimioterapie bazat pe cisplatin, asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar (10 Gy). Reevaluare la doza de 46+10 Gy, n vederea deciderii conduitei n continuare: radioterapie exclusiv sau intervenie chirurgical. (histerectomie radicala cu limfadenectomie pelvin.). 2. Iradierea ganglionilor paraaortici concomitent cu chimioterapie, dac la intervenia chirurgical se evideniaz ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu). Opiuni Iradiere paraaortic profilactic i chimioterapie bazat pe cisplatin: la bolnavele operate, dac examenul histologic al piesei operatorii evideniaz ganglioni pelvini pozitivi. Stadiul II A 1. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazat pe cisplatin asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar, cu reevaluare la doza de 46+10 Gy, n vederea deciderii conduitei n continuare: radioterapie exclusiv sau intervenie chirurgical. (histerectomie radicala cu limfadenectomie pelvin.) (idem St IB2 standard). 2. Iradierea ganglionilor paraaortici concomitent cu chimioterapie, dac la intervenia chirurgical se evideniaz ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu) i tumora pelvin este controlabil. Opiuni 1. Iradiere paraaortic profilactic (DT= 44 45 Gy) i chimioterapie bazat pe cisplatin: la bolnavele operate, dac examenul histologic al piesei operatorii evideniaz ganglioni pelvini pozitivi. 2. Radioterapie"extended-field" (iradiere pelvin i paraaortic) asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin - dac bilanul preterapeutic evideniaz ganglioni paraaortici mrii de volum. Stadiul II B Standard 1. Conduita standard in stadiul IIB este radioterapia. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazat pe cisplatin asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar Chirurgia (HRLP) va fi utilizat numai n cazuri bine selecionate, evaluate dup radioterapie.
15
2. Radioterapie: extern: DT=54-56 Gy/pelvis, tehnica"box" + supraimpresiune pe volumul tumoral central prin brahiterapie intracavitar (pn la DT=85 Gy n punctul A) + chimioterapie concomitent (cu cisplatin) Opiuni 1.Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere extern tehnica "pendular" (DT=10-14 Gy). 2. Iradiere paraaortic profilactic + chimioterapie bazat pe cisplatin: la bolnavele operate, dac examenul histologic al piesei operatorii evideniaz 3 ganglioni pelvini pozitivi. 3. Iradierea ganglionilor paraaortici (44-50 Gy) mrii (>1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociat cu chimioterapie cu cisplatin - dac exist ansa obinerii controlului tumorii primare prin radio-chimioterapie Stadiul III Standard Radioterapie: extern (DT=60 Gy/pelvis, tehnica"box") + supraimpresiune pe volumul tumoral central (brahiterapie intracavitar pn la DT=85 Gy n punctul A) + Chimioterapie concomitent (bazat pe cisplatin) Opiuni 1.Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere extern tehnica "pendular" (DT=10-14 Gy). 2. Reevaluare la doza de iradiere de 44-46 Gy/ pelvis + supraimpresiune pe tumora central (1014 Gy): n cazul rspunsului favorabil la nivelul parametrelor (= operabilitate) dar cu relicvat tumoral central care nu poate fi controlat cu radioterapie exclusiv- intervenie chirurgical cu intenie de radicalitate (HCL cu biopsie ganglionar para-aortic) dup un interval de 4-6 sptmni. Dac se confirm histologic invazia ganglionilor para-aortici: postoperator iradierea ganglionilor para-aortici + chimioterapie. 3. Iradierea ganglionilor paraaortici (44 - 50 Gy) mrii (> 1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin - dac exist ansa obinerii controlului tumorii primare prin radio-chimioterapie Stadiul IV Stadiul IV A Standard Radioterapie + chimioterapie bazat pe cisplatin. Stadiul IV B Standard Radioterapie paliativ - pentru tumora primar sau metastaze la distan (osoase, cerebrale, etc).
16
Chimioterapie Opiuni pentru chimioterapie (de preferat n cadrul unor trialuri clince) x x x x x x x Taxol/Cisplatin (rat de rspuns RR:46%) Cisplatin/Gemcitabin (RR: 41%) Topotecan/Cisplatin (RR: 30-40%) Ifosfamid ( RR: 15%-30%) Irinotecan (RR 21% la paciente tratate anterior cu chimioterapie) Cisplatin (RR: 15%-25%) Taxol (RR: 17%)
3.2. CANCERUL COLULUI UTERIN RESTANT Stadializarea i indicaiile terapeutice sunt identice cu cele ale cancerului de col uterin pe uter intact. 3.3. CANCERUL DE COL UTERIN ASOCIAT SARCINII Indicaia terapeutic depinde de stadiul bolii i de vrsta sarcinii, precum i dorina pacientei. Cancerul in situ diagnosticat histologic, prin biopsie, n timpul sarcinii, poate fi urmrit pn la termen, iar dup natere se poate aplica terapia definitiv. Trimestrul I de sarcin St I i IIA: 1. Chirurgie: Histerectomie radical cu limfadenectomie pelvin 2. Radioterape extern pelvis, tehnica"box"+ brahiterapie. Are caracter adjuvant i se aplic doar in cazurile cu invazie ganglionar sau parametrial ( a se vedea terapia stadiilor I i II A) St IIB-III: 1. Evacuarea ftului (se recomand folosirea prostaglandinelor n acest scop). 2. Radioterapie (RTE + intracavitar) + chimioterapie Trimestrul II de sarcin Maturitatea fetal este atins ntre 32-34 sptmni, ftul putndu-se adapta , de obicei, fr probleme la viaa extrauterin. Decizia depinde foarte mult de dorina mamei i este obligatorie obinerea consimmntului informat al acesteia. Dac se opteaz pentru ntreruperea cursului sarcinii, aceasta se va face cu prostaglandine administrate intravaginal. Dup evacuarea fetal, tratamentul se va face n funcie de stadiul bolii. Dac se opteaz pentru supravieuirea ftului, se va efectua operaia cezarian ntre 32-34 sptmni, iar terapia va fi adaptat stadiului bolii. Trimestrul III de sarcin
17
Se practic operaia cezarian ncepnd cu 32-34 sptmni, iar tratamentul se adapteaz stadiului bolii. Pentru stadiile IB-IIA, histerectomia radical se va efectua n continuarea operaiei cezariene. Se practic operaia cezarian ncepnd cu 32-34 sptmni, iar tratamentul se adapteaz stadiului bolii. Pentru stadiile IB-IIA, histerectomia radical se va efectua n continuarea operaiei cezariene. Naterea natural nu este contraindicat n stadiile operabile, exceptnd tumorile exofitice care pot determina hemoragii importante postpartum. Prognosticul nu este influenat de calea de natere ci de stadiul bolii. In stadiile IIB-IIIB se prefer operaia cezarian urmat de terapia obinuit acestor stadiii. Morbiditatea legat de chirurgia radical practicat n timpul sarcinii este similar celei constat la pacientele negravide. Supravieuirea la distan este identic cu cea a pacientelor negravide. 3.4. CANCERUL DE COL DESCOPERIT ACCIDENTAL DUP HISTERECTOMIA TOTAL SIMPL De cele mai multe ori diagnosticul nu este suspectat preoperator, iar alteori histerectomia simpl se efectueaz pentru o leziune in situ, dar examenul patologic descoper o leziune invaziv. Dac examenul histopatologic definitiv arat doar un carcinom n stadiul 0 sau IA1, nu este necesar o terapie adjuvant. In cazul unei leziuni invazive se indic radioterapie extern + chimioterapie concomitent brahiterapie 3.5. CANCER DE COL UTERIN RECIDIVAT SAU METASTAZAT Nu exist un tratament standard, opiunea depinde de localizarea recidivei i de tratamenul anterior. Recidiv pelvin: dup brahiterapie sau chirurgie: radioterapie extern + chimioterapie. dup radioterapie extern brahiterapie: chirurgie, dac este posibil tehnic. Metastaze la distan x x x x x x chimioterapie - opional iradiere antialgic
Opiuni pentru chimioterapia paliativ: Taxol/Cisplatin (rat de remisie RR:46%) Cisplatin/Gemcitabin (RR: 41%) Topotecn/Cisplatin (RR: 25-30%) Ifosfamid ( RR: 15%-30%)
18
x x x
Irinotecan (RR 21% la paciente tratate anterior cu chimioterapie) Cisplatin (RR: 15%-25%) Taxol (RR: 17%)
4. EVALUAREA RSPUNULUI TERAPEUTIC Primul control: la 2 luni de la terminarea radioterapiei sau chirurgiei, cnd se apreciaz situaia local: x x x remisie complet (RC ) respectiv ToNoMo remisie parial (RP) cu specificarea statusului actual n raport cu situaia iniial boal staionar (ST) sau n evoluie (EV) cu specificarea statusului actual n raport cu situaia iniial
5. URMRIRE POST-TERAPEUTIC Periodicitate: x x x n primul an post-terapeutic: la 3 luni interval n al doilea an: la 6 luni interval dup doi ani: o dat pe an
Anamneza : durere pelvin i/sau sciatic, edem al membrelor inferioare, hemoragie, slbire n greutate, tulburri micionale, constipaie, greuri, vrsturi (subocluzie, insuficien renal) Examen ginecologic:- cu valvele, tueu vaginal i rectal. Examen citologic vaginal: n cazul unei leziuni la nivelul vaginului Ecografie sau CT abdominal: n prezena simptomatologiei pentru recidiv tumoral, hidronefroz. Opional: IRM abdomino-pelvin. Radiografie toracic: o dat/an Examinri de laborator: hemo-leucogram, uree, creatinin seric: la cazurile simptomatice. Opional: marker tumoral SCC.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. VIII)/3.IX.2009 conine 20 de pagini. Preul: 4 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Vo l u m u l I X Ghid de management al cancerului mamar

MINISTERUL SNTII

ANEXA 9 - GHID DE MANAGEMENT AL CANCERULUI MAMAR
RESPONSABIL: Prof. Dr. Rodica Anghel, Preedinte Comisia de Oncologie a Ministerului Sntii Grupul de lucru pentru elaborarea acestui ghid a fost alctuit din: Prof. Dr. Rodica Anghel1, Dr. Laurenia Minea1, Dr. Mircea Dediu1, Dr. Xenia Bacinschi1, Dr. Alexandru Eniu2, Dr. Dan Eniu2 , Conf.Dr. Lucian Miron3 , Dr. Brndua Aldea (Institutul Oncologic Prof. Dr. Al. Trestioreanu Bucuresti, UMF Gr. T. Popa Iai, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricu Cluj-Napoca) Revizia a fos realizat de doi experi: Prof. Dr. Viorica Nagy medic oncolog medical i radioterapeut, Dr. tefan Curascu Lucian Miron medic oncolog medical
1. EPIDEMIOLOGIE Neoplasmul mamar reprezint o problem major de sntate public, avnd o inciden n Uniunea European de 109,8/100.000 femei/an i o mortalitate de 38,4/100.000 femei/an. Referitor la frecvena bolii n Romnia, fa de anul 1960 cnd reprezenta 6,9% din totalitatea tumorilor maligne la femei, n 1978 atinge 13,5%, iar n 1996 ajunge la 22,61%, situndu-se pe primul loc n patologia oncologic la femei. Incidena cancerului mamar n Romnia a crescut de la 25 la suta de mii de femei n 1988, la 40,14 la suta de mii de femei n 1996, cnd prevalena bolii a fost de 252,22 la suta de mii de femei. Incidena a atins cifra de 50,56 la suta de mii de femei n 2006. i mortalitatea prin cancer mamar a crescut de la 11,2 la suta de mii n 1960, 15,6 la suta de mii n 1978, 19,00 la suta de mii n 1988, 20,67 la suta de mii de femei n 1996, ajungnd n anul 2004 la valoarea de 28,25 la suta de mii de femei i n 2006 la 23.88 la suta de mii de femei.
2. DIAGNOSTIC Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe: (1) examinarea clinic a snului i ariilor ganglionare, istoric personal i familial, examen clinic general; (2) investigaii imagistice (mamografie, ecografie, eventual RMN mamar); (3) confirmare anatomopatologic (puncie-biopsie sau biopsie excizional). Puncia citologic cu ac subire nu se mai recomand n diagnosticul cancerului mamar deoarece nu poate preciza factorii de prognostic necesari alegerii conduitei terapeutice. Confirmarea histologic a malignitii trebuie s precead orice gest terapeutic.
Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie s se fac n concordan cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), iar ncadrarea n clasificarea TNM (International Union Against Cancer i American Joint Committee on Cancer, editia 2002) se face numai dup analiza tuturor esuturilor prelevate i efectuarea tuturor investigaiilor cerute de stadializare. Examenul histopatologic trebuie s precizeze: x x x x x x x x tipul histologic volumul tumoral, nivelul invaziei tumorale (carcinom invaziv vs carcinom in situ), gradul de difereniere, statusul ganglionar: numr de ganglioni examinai/numrul de ganglioni invadai tumoral, statusul receptorilor hormonali [ER, PgR] statusul HER2, i starea marginilor de rezecie n cazul interveniilor chirurgicale.
Rezultatul testarii ER i PgR determinat prin imunohistochimie trebuie s indice procentajul de celule cu ER i PgR pozitivi. Determinarea imunohistochimic a exprimrii receptorului HER2 trebuie facut n acelai timp cu receptorii hormonali, naintea lurii unei decizii terapeutice. Cand rezultatele semicantitative imunohistochimice pentru determinarea amplificrii HER2 sunt ambigue (++), este recomandat hibridizarea in situ (FISH, CISH). Se poate face i determinarea amplificarii genice (FISH su CISH) de la nceput, fr a mai efectua studiul imunohistochimic.
3. STADIALIZARE TNM Stadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari i a prezenei metastazelor. Pentru tumora primar, diametrul maxim al tumorii, gradul de infiltrare al structurilor locoregionale (perete toracic, tegument) i aspectul inflamator al snului sunt importante. Evaluarea include o anamnez complet, insistnd pe aspectele legate de tumora primar, evoluia acesteia i statusul menopauzal. Examenul clinic complet, aprecierea statusului de performan, evaluarea hematologic i biochimic (hemoleucograma complet, teste funcionale hepatice i renale, fosfataza alcalin, calcemie), sunt obligatorii. Determinarea markerilor tumorali CA 15-3, ACE nu este util n diagnosticul tumorilor mamare. n funcie de rezultatele acestora i de simptomatologie, dar i n cazul pacientelor cu risc nalt (N2 anatomopatologic, cu 4 sau mai muli ganglioni axilari pozitivi, sau tumora T4, sau cu semne clinice sau paraclinice ce ridic suspiciunea prezenei metastazelor), se pot indica i alte explorri
paraclinice: radiografie sau tomografie toracic, ecografie sau tomografie abdominal, scintigrafie osoas, tomografie sau RMN la nivelul SNC. [III, B] Exist dou modaliti de stadializare. Prima este stadializarea clinic, care se bazeaz pe rezultatul examinrii clinice i pe informaiile obinute n urma investigaiilor imagistice. A doua este stadializarea patologic (desemnat prin prefixul p), care se bazeaz pe informaiile obinute n urma interveniei chirurgicale i a examinrii patologice a piesei operatorii (tumor i limfoganglioni). Aceste dou modaliti de stadializare nu sunt perfect superpozabile. Tumora primar (T): Tx tumora primar nu poate fi evaluat T0 nu exist dovezi care s indice prezena unei tumori primare Tis carcinom in situ (DCIS, LCIS, boal Paget cu afectare strict mamelonar) T1 tumor cu diametrul maxim 2 cm T1mic: < T1a: T1b: T1c: 1 mm
= 1- 5 mm = 5-10 mm =10-20 mm
T2 tumor cu diametrul maxim > 2 cm i 5cm T3 tumor cu diametrul maxim > 5 cm T4 tumor cu extensie direct la peretele toracic sau tegument (nu conteaz dimensiunile) T4a: Extensie la peretele toracic (fr invazia muchilor pectorali) T4b: Edem/ulceraie cutanat, sau noduli de permeaie pe tegumentul mamar ipsilateral T4c: T4a + T4b T4d: Carcinom inflamator Ganglionii limfatici (N): Nx invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluat N0 nu exist invazie tumoral n ganglionii limfatici N1 ganglionii axilari sunt invadai i i pstreaz mobilitatea N2 N2a: ganglionii axilari sunt invadai i fixai ntre ei sau de alte structuri N2b: ganglionii mamari interni sunt singurii invadai N3 N3a: invazia ganglionilor subclaviculari N3b: invazia ganglionilor mamari interni i axilari N3c: invazia ganglionilor supraclaviculari Ganglionii limfatici (pN):
pNx ganglionii regionali nu pot fi evaluai pN0 fr invazie evideniat histologic a ganglionilor axilari (i fr a se fi determinat ITC = celule tumorale izolate = celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale avnd diametrul maxim <0,2 mm; ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare) i se pot nota cu (i+) respectiv pN0(i+) sau pN0(i-). pN1 pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0,2-2 mm) pN1a invazia a 1-3 ganglioni axilari pN1b microinvazie n ganglionii mamari interni clinic negativi detectat prin SLND pN1c microinvazie n ganglionii mamari interni clinic negativi detectat prin SLND i invazia a 1-3 ganglioni axilari pN2 pN2a: invazia a 4-9 ganglioni axilari (cel puin un focar tumoral !2 mm) pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fr invazia ganglionilor axilari pN3 pN3a: invazia a !10 ganglioni axilari (cel puin un focar tumoral !2 mm) sau invazia ganglionilor subclaviculari pN3b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi i invazia a cel puin 1 ganglion axilar invazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistat prin SLND i invazia a cel puin 4 ganglioni axilari pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari Metastazele (M): Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi evaluat M0 nu exist metastaze la distan M1 exist metastaze la distan Gradul histopatologic (G) se acord un scor de la 1 (favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru numrul de tubuli, pleomorfismul nuclear i numrul de mitoze; cele trei scoruri se adun i se obine scorul final: scor 3-5 gradul 1 (celule tumorale bine difereniate) scor 6-7 gradul 2 (celule tumorale moderat difereniate) scor 8-9 gradul 3 (celule tumorale slab difereniate)
Stadializarea TNM [de reinut c stadiul stabilit iniial se poate schimba dac n primele 4 luni dup operaie investigaiile imagistice deceleaz metastaze (n absena semnelor de progresie a bolii), cu condiia s nu se fi efectuat CHT neoadjuvant]: Stadiul 0 Stadiul I Stadiul IIA Stadiul IIB Stadiul IIIA Stadiul IIIB Stadiul IIIC Stadiul IV Tis T1 T0-1 T2 T0-3 T4 T0-4 T0-4 N0 N0 N1 N1 N2 M0 M0 M0 M0 M0 / / / T2 T3 T3 N0 N0 N1 M0 M0 M0
N0-2 M0 N3 M0
N0-3 M1
De asemenea, patologul va evalua marginile de rezecie notnd rezultatul: R0 margini negative R1 margini pozitive microscopic R2 margini pozitive macroscopic
Dac stadializarea patologic se realizeaz dup efectuarea tratamentului neoadjuvant, trebuie folosit prefixul y (ex. ypT2N1). Examinarea IHC va preciza statusul receptorilor hormonali (ER i PgR) i statusul HER2: Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al rspunsului la tratamentul hormonal n funcie de receptorii de estrogeni i progesteron ca: a. nalt responsive: ER+ 10% i PgR +/b. Non-responsive: ER- i PgRc. Cu rspuns incert: ER+ < 10%, sau lipsa unuia dintre ER sau PgRn funcie de HER2 rezultatul poate fi: a. IHC 0,1+ HER2 negativ b. IHC 2+ HER2 incertFISH sau CISH c. IHC 3+ HER2 pozitiv Dac la evaluarea imunohistochimic rezultatul determinrii HER2 este ambiguu (de tip ++), se determina statusul HER prin metoda FISH sau CISH: a. FISH sau CISH + HER2 pozitiv b. FISH sau CISH - HER2 negativ c. FISH sau CISH incert retestare Pacientele au fost ncadrate n trei categorii de risc pentru cancerul mamar operat (St. Gallen 2007)
Tabel 1. Categoriile de risc pentru cancerul mamar operabil Risc sczut Risc intermediar Risc crescut
Trebuie s fie ndeplinite toate pN0 i cel puin unul din pN1 i HER2 pozitiv criteriile de mai jos: Vrst 35 ani pT 1- 2 cm G1 ER+, PgR+ HER2 negativ Fr invazie angio-limfatic peritumoral urmtoarele criterii: Vrst < 35 ani pT >1- 2 cm G2 sau G3 ER-, PgRHER2 pozitiv Invazie angio-limfatic peritumoral sau pN1 i ER+, PgR+ i HER2 negativ pN1 i ER negativ, PgR negativ sau pN2 sau pN3 sau
Tratamentul cancerului mamar const n tratament locoregional (intervenie chirurgical i/sau radioterapie) i tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie i terapie biologic). Strategia terapeutic se stabilete de o echip multidisciplinar, ce include cel puin un chirurg oncolog, un radioterapeut i un oncolog medical, i dac este posibil un anatomopatolog. n cadrul echipei se decid modalitile terapeutice i secvenialitatea lor. Cancerele cu posibil transmitere ereditar se evalueaza i din punct de vedere genetic. Un alt aspect care trebuie avut n vedere este legat de consilierea rudelor.
4. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR NEINVAZIV (IN SITU) Cancerul mamar neinvaziv include carcinomul lobular in situ (CLIS) i carcinomul ductal in situ (CDIS). Carcinomul mamar in situ nu este o boal sistemic (membrana bazala nu este depait), motiv pentru care tratamentul local este singura indicaie terapeutic (chimioterapia nu este indicat la pacientele cu carcinom in situ). Tratamentul CDIS este chirurgical: se poate practica excizia focarului de CDIS cu conservarea snului sau mastectomia total. n cazurile de CDIS n care nu se pot obine margini negative concomitent cu un rezultat cosmetic bun, se indic o mastectomie (total) simpl (MS). Aceasta este utilizat i n cazul unor leziuni localizate n 2 sau mai multe cadrane. Opional se poate recurge la MS. La cererea pacientei, chiar dac marginile de rezecie ale piesei de sectorectomie sunt negative, se practic MS. Tot opional, dup MS se poate face o reconstrucie mamar. [B]
Dup intervenia chirurgical conservatoare se recomand radioterapie (50 Gy/ 5 saptamani). [A] La pacientele cu tumor ER+ se administreaz tamoxifen. [II, A] La pacientele cu CDIS nu este necesar limfadenectomia axilar. Nu se recomand identificarea i biopsierea ganglionului santinel odat cu sectorectomia la pacientele cu CDIS pur. Orice ganglion palpabil trebuie biopsiat. Biopsierea ganglionului santinel la pacientele la care se practic mastectomie se recomand cnd exist dubiu asupra prezenei carcinomului invaziv, n tumorile foarte mari, difuze sau n cazul microcalcificrilor pluricentrice. CLIS difer de CDIS prin faptul ca este mai frecvent Tratamentul este similar cu cel al CDIS multicentric sau bilateral.
cu excepia faptului c nu se recomand
intervenii conservatoare. Decizia terapeutic se poate lua de comun acord cu pacienta, putnd fi efectuat mastectomia unilateral sau chiar mastectomia bilateral profilactic. Pentru reducerea riscului de cancer invaziv se poate administra tamoxifen. La pacientele care sau decis pentru intervenie chirurgical se practica mastectomia bilateral profilactic, de obicei cu reconstrucie mamar imediat. Radioterapia i chimioterapia nu au nici un rol n tratamentul CLIS. [A]
5. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR INVAZIV OPERABIL n aceast categorie se includ cancerele mamare n stadiile I, II i o parte din stadiile IIIA (T3N1M0). 5.1. EVALUARE INIIAL Bilanul preterapeutic la pacientele cu cancer mamar invaziv operabil include pe lng examenul clinic investigaii imagistice i de laborator pentru excluderea prezenei leziunilor secundare. Se recomand efectuarea de mamografie i ecografie mamar bilateral la toate pacientele. RMN mamar, scintigrafia osoas, evalurile imagistice abdominale i/sau toracice au urmatoarele indicaii: 1) RMN de sn: a) metastaz ganglionar axilar de carcinom mamar confirmat histologic sau boal Paget a mamelonului, dar fr tumor primar identificat (Tx-N1-3) pentru identificarea tumorii primare b) cancer mamar confirmat, dar cu extensia incert a bolii pentru stabilirea extensiei locale i identificarea unei eventuale boli multicentrice c) nainte i dup tratamentul neoadjuvant pentru a evalua rspunsul i aprecierea oportunitii exciziei limitate 2) scintigrafie osoas: a) simptome specifice sau creterea FAL
10
b) substadiul T3-N1-M0 3) evaluare imagistic a abdomenului (CT, RMN, ecografie): a) teste funcionale hepatice anormale b) simptome abdominale c) anomalii abdominale depistate la examenul fizic d) stadiul T3-N1-M0 4) evaluare imagistic a toracelui indicat cnd exist simptomatologie pulmonar 5) PET sau PET/CT nu se recomand pentru stadializarea acestor paciente din cauza ratei mari de rezultate fals negative sau fals pozitive, sensitivitii reduse n detectarea leziunilor < 1 cm, a celor low grade sau a invaziei ganglionare axilare.
5.2. TRATAMENTE LOCOREGIONALE 5.2.1. Chirurgia Tratamentul chirurgical const n: chirurgia conservatoare de organ (rezecia tumoral larg cu limfadenectomie axilar completat ulterior cu radioterapia) sau mastectomia radical modificat. Cele dou opiuni sunt cu valoare egal n ce privete supravieuirea, dar controlul local este inferior cu circa 8-10% n cazul tratamentului conservator. a. Chirurgia conservatoare (S+A+RTE) nseamn excizia local larg a tumorii (sectorectomie sau cadranectomie mamar cu margine liber peritumoral de minim 1 cm macroscopic) asociat cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I i II (pentru stadializarea morfopatologic corect a axilei este nevoie de examinarea a cel puin 10 ganglioni). n postoperator se va asocia obligatoriu iradierea snului restant. Contraindicaiile absolute ale chirurgiei conservatoare asociat cu radioterapie (S+A+RTE) : x x x x x x x existena a doua sau mai multe tumori situate n cadrane diferite sau prezena de microcalcificri difuze cu aspect malign ; CDIS extensiv; o iradiere a regiunii pectorale n antecedentele personale, la o doz care cumulat cu doza postoperatorie necesar de 50Gy ar duce la o doz total inacceptabil (>70Gy). prezena unei sarcini, mai ales n primele 6 luni. persistena marginilor pozitive dup mai multe ncercri rezonabile de chirurgie conservatoare; carcinomul mamar inflamator. tumori mari (> 4 cm), mai ales n sni mici, dac nu se intenioneaz administrarea de terapie neo-adjuvant; dorina pacientei
Contraindicaiile relative ale chirurgiei conservatoare asociat cu radioterapie (S+A+RTE):
11
x x x
localizarea retro-areolar; prezena mai multor tumori macroscopice n acelai cadran sau a unor microcalcificri cu semnificaie incert ; existena unor margini pozitive ale piesei de rezecie chirurgical, n situaia n care o nou excizie ar compromite rezultatul cosmetic al interveniei.
NB. Aceste situaii, cu raport dimensional tumor/sn nefavorabil, n care o excizie larg a tumorii (oncologic satisfctoare, cu margini libere) ar conduce la un rezultat cosmetic inacceptabil, constituie contraindicaii relative ale chirurgiei conservatoare deoarece pstrarea unei pri importante din glanda mamar este totui posibil cu ajutorul tehnicilor de reconstrucie parial a snului derivate din chirurgia plastic: mamoplastii, mini-lambou de latissimus dorsi, tehnici de remodelare i reumplere a esutului mamar (= chirurgia oncoplastic). x x existena unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos (fibroz sever a snului dup radioterapie) ; existena unui sn mare, cu ptoz de gradul III la care reproductibilitatea poziiei pe masa de iradiere i omogenitatea dozei nu pot fi asigurate. Nu sunt contraindicaii ale chirurgiei mamare conservatoare asociat cu radioterapie (S+A+RTE): x x x x x - adenopatii axilare palpabile sau metastatice confirmate; - cancerul mamar bilateral sincron sau metacron; - retracia tegumentului, mamelonului sau a glandei mamare; - antecedente familiale de cancer mamar; - un risc mare de metastaze la distan
b. Mastectomia radical modificat (MRM) nseamn extirparea complet a glandei mamare, cu areol, mamelon, grsimea perimamar, fr muchii pectorali, asociat cu evidare ganglionar axilar - nivelele I i II. Nivelul III se rezec n cazul n care intraoperator se evideniaz adenopatii sugestive pentru invazie metastatic macroscopica la nivelele I-II). c. Evaluarea histopatologica a ganglionului santinela n mod opional, n instituiile medicale n care exist condiiile i experiena necesare (centre cu expertiz n domeniu), limfadenectomia axilar de nivel I i II poate fi nlocuit cu biopsia ganglionului santinel. n cazul n care acesta este pozitiv se recomand ns o limfadenectomie a nivelelor I i II. Biopsia ganglionului santinela nu este indicat n urmatoarele situaii: x n cazurile n care sunt ganglioni axilari palpabili
12
x x x x x x
n cazurile de tumori T3 sau T4 n tumori multicentrice naintea exciziei axilare largi sau a biopsiilor excizionale dup reconstrucie mamar sau implantarea de protez n sarcin sau lactaie dup tratament sistemic neoadjuvant n afara trialurilor clinice
Tot ca o opiune legat de mastectomie trebuie menionat reconstrucia mamar. Ea poate fi luat n discuie n toate cazurile de MRM (mastectomie radical modificat) sau MS (mastectomie simpl). Reconstrucia mamar nu are impact asupra riscului de recuren sau asupra supravieuirii, dar imbuntete calitatea vieii. Decizia de reconstrucie este n funcie de: preferinele pacientei, statusul fizic, istoricul de fumtoare, comorbiditi, planul de iradiere i experiena echipei de chirurgi. Reconstrucia mamar poate fi imediat (n aceeai edin operatorie cu mastectomia) sau tardiv (la mai mult timp de la terminarea tratamentului oncologic). Contraindicaiile reconstruciei mamare imediate sunt: necesitatea radioterapiei postoperatorii, stadiul avansat al bolii. n cazul pacientelor care solicit reconstrucia mamar imediat, opiunile tehnice sunt mastectomia cu conservarea tegumentului (skin-sparing) sau mastectomia cu conservarea areolei i mamelonului (nipple-sparing), tehnici care permit obinerea celor mai bune rezultate cosmetice, fr a influena ratele de recidiv local. Mastectomia radical Halsted (extirparea complet a snului, cu areol, mamelon, grsimea perimamar, cu muchii pectorali mare i mic, asociat cu evidarea complet a axilei, inclusiv nivelul III) nu mai are nici o indicaie astzi i nu trebuie practicat nici de necesitate din cauza sechelelor pe care le induce. 5.2.2. Radioterapia Iradierea snului dup intervenia chirurgical conservatoare este tratament standard. [I, A] Se face cu aparatur de iradiere cu energii nalte (accelerator linear sau cobalt) pe 2 cmpuri tangeniale opuse. n centrele dotate corespunzator simularea se face cu ajutorul tomografiei computerizate cu simulare virtual i planul de tratament este computerizat astfel ncat distribuia dozei n volumul int s fie omogen, cu doze minime n organele la risc (cord, plmn). [A] n centrele insuficient dotate simularea i planul de tratament se fac convenional. [D] Se iradiaz cu DT = 45-50 Gy, 1.8-2 Gy/fracie, 5 fracii/sptmn, n 4-6 sptmni. Dup aceasta doz se suplimenteaza iradierea cu 10-16-18 Gy (2 Gy/fracie) la nivelul patului tumoral care include cavitatea de rezecie i 1,5 2 cm margini de siguran (fotoni, electroni sau brachiterapie). Supraimpresia la nivelul patului tumoral este recomandat mai ales n cazul pacientelor tinere, cu ganglioni axilari pozitivi, cu invazie limfovasculara i/sau margini de
13
rezecie pozitive. Opional (centre de iradiere foarte aglomerate), se utilizeaz fracionarea accelerat DT = 42.5 Gy n 16 fracii (2.66 Gy/fracie). [B] Iradierea peretelui toracic post mastectomie radical se recomand pentru pacientele cu: tumor mai mare de 5 cm, mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi, ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i) dar cu efracie capsular, margine de rezecie pozitiv sau la distan mai mic de 1 mm fa de tumor. (Marginile de rezecie sunt considerate ca inadecvate dac sunt sub 1 mm i adecvate dac sunt peste 10 mm. Marginile de rezecie cu valori ntre aceste doua limite sunt incerte i se vor lua n calcul i ali factori de risc pentru recidiv) Doza de iradiere este de 40 Gy n 4 sptamni volumul int fiind reprezentat de peretele toracic ipsilateral i cicatricea postmastectomie. [A] Iradierea peretelui toracic i a snului este opional n caz de 1-3 ganglioni pozitivi. Iradierea ganglionilor regionali: n carcinoamele invazive se iradiaza snul sau peretele toracic i zona supraclavicular dac exist mai mult de 4 ganglioni pozitivi sau dac exist ganglioni pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases). Doza total este DT = 50 Gy n fracii de 1.8-2 Gy. n cazurile cu evidare ganglionar axilar inadecvat i/sau efracie capsular se indic i iradierea axilei. Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare i mamare interne este standard pentru toate cazurile cu invazie la acest nivel. Pentru cazurile cu ganglioni axilari neinvadai se iradiaz ganglionii mamari interni cnd tumora primar este mai mare de 2cm, a fost situat central sau n cadranele interne sau cnd exist semne clinice sau imagistice de interesare ganglionar mamar intern. Radioterapia postoperatorie se ncepe imediat dup cicatrizarea plgii operatorii. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia adjuvant se poate face secvenial, dup terminarea curelor de chimioterapie. n cazul unor factori de risc multipli pentru recidiv, se poate administra concomitent, intercalat ntre administrrile de citostatice. La pacientele cu margini de rezecie pozitive sau inadecvate, dac re-excizia nu este posibil, radioterapia se poate administra naintea chimioterapiei. Iradierea parial a snului este indicat numai pentru pacientele cu risc redus de recidiv sau n cadrul unor studii clinice. [B] Se utilizeaz iradiere extern conformaional sau brachiterapie. Volumul int include patul tumoral i o margine de 1 cm n cazul iradierii cu electroni i 2-2,5 cm n iradierea cu fotoni. Se administreaz 34 Gy n 10 fracii, 2 fracii/zi n cazul brachiterapiei HDR (cu debit mare) sau 45 Gy n 3,5-5 zile n brachiterapia LDR (cu debit mic). Opional, se utilizeaz fracionarea accelerat, DT = 38.5 Gy n 10 fracii, 2 fracii/zi n cazul iradierii cu fotoni.
14
Iradierea intraoperatorie cu fotoni sau electroni n fracie unic se poate utiliza n centrele cu expertiz i dotare corespunztoare. Este indicat n iradierea pariala a snului n interveniile conservatoare.
5.3. TRATAMENTUL ADJUVANT Strategia terapeutic se elaboreaza n funcie de: 1. estimarea sensibilitii tumorii la tratamentul hormonal 2. riscul de recidiv (tabelul 1) Tumorile endocrin responsive sunt caracterizate de exprimarea intens a ER sau/i PgR Cele non-responsive nu exprim ER i PgR. Un nivel redus de exprimare a receptorilor hormonali (<10% celule pozitive), absena PgR i HER2 supraexprimat se coreleaz cu un caracter incert al responsivitii endocrine. Pacientele cu tumori considerate endocrin responsive au urmatoarele indicaii: x x tratament adjuvant hormonal (tabelul 2, 3), sau o combinaie de chimio i hormono-terapie.
Pacientele cu status incert al receptorilor hormonali au indicaie de hormono i chimio-terapie. Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiaza de hormonoterapie dar au rezultate superioare n urma chimioterapiei. Pentru cazurile cu HER2 supraexprimat sau amplificat pe langa hormono i chimioterapie se recomand tratamentul cu trastuzumab. n stabilirea deciziei terapeutice se ia n calcul beneficiul potenial, efectele secundare posibile i preferina pacientei.
Tabelul 2: Indicaia de tratament adjuvant funcie de statusul HER2 HER2 Negativ Pozitiv Receptori pozitivi Receptori negativi
HT CHT (n funcie de risc) CHT HT + CHT + T T+ CHT
Tabelul 3: Indicaia de tratament adjuvant funcie de categoria de risc Categoria de risc sczut intermediar crescut Endocrin responsiv HT HTCHT CHT + HT Incert HT CHT + HT CHT + HT Endocrin non-responsiv CHT CHT
15
Chimioterapia (CHT) adjuvant este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc intermediar sau crescut. [A] Iniierea hormonoterapiei cu tamoxifen se face dup ncheierea chimioterapiei adjuvante. [II, A]. Inhibitorii de aromataz se pot administra fie concomitent cu chimioterapia fie secvenial dup chimioterapie. Tamoxifenul se poate administra atat n pre cat i post menopauz. AI se administreaz numai n postmenopauz Transtuzumabul este recomandat la pacientele cu HER2 pozitiv, care nu prezinta contraindicaii, fie concomitent cu chimioterapia (taxani), fie secvenial. Tratamentul cu trastuzumab nu se administreaz concomitent cu antraciclinele. Terapia sistemic adjuvant la femeile peste 70 de ani se individualizeaz n funcie de comorbiditi i statusul de performan.
5.4. CHIMIOTERAPIA ADJUVANT Chimioterapia adjuvant se asociaza cu scderea riscului anual de recdere i a riscului anual de deces la pacientele n pre i post menopauz. Chimioterapia adjuvant se utilizeaza mai ales la pacientele cu risc intermediar i risc crescut. Administrarea taxanilor sptmnal pentru paclitaxel i la 3 sptmni pentru docetaxel este susinut de studiile clinice. [I] Regimul AC urmat de T a fost testat i ca regim cu densificare de doz (seriile administrate la interval de 14 zile, n asociere cu G-CSF ca tratament de susinere), ceea ce a dus la o cretere a DFS i OS fa de regimul standard la 21 de zile. (DFS = disease free survival = supravieuire fr semne de boala; OS = overall survival = supravieuire global) 5.4.1. Regimuri de chimioterapie fr Trastuzumab: Tabelul 4. Chimioterapia adjuvant Regim AoCMF CEF ACoT ACoT (GCSF) DAC FEC o D FEC100 AoDoCMF Numr de cicluri 4o4 (-8) 6 4o4 4o4 6 3o 3 6 3o 3o3 Durata unui ciclu (sptmni) 3o4 4 3o3 2o2 3 3o3 3 3o3o4
16
A, doxorubicina; C, ciclofosfamida; D, docetaxel; E, epirubicina; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim; M, metotrexat; T, paclitaxel; CMF, combinaia: ciclofosfamida, metotrexat i fluorouracil. 5.4.2. Regimuri de chimioterapie adjuvant x x x x x x x x x x x x FAC/CAF (Fluorouracil/Doxorubicin/Ciclofosfamida) FEC/CEF (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida) CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil) AC urmat de Docetaxel la 3 sptmni AC urmat de Paclitaxel la 3 sptmni EC (Epirubicin/Ciclofosfamida) A urmat de T urmat de C (Doxorubicin urmat de Paclitaxel urmat de Ciclofosfamida) la 2 sptmni cu suport G-CSF FEC urmat de T (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida urmat de Docetaxel) Dose-dense AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel la 2 sptmni AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel sptmnal TC (Docetaxel/Ciclofosfamida) AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida)
5.4.3. Regimuri de chimioterapie cu Trastuzumab: Regimuri preferate: x x x x x AC urmat de T + Trastuzumab (Doxorubicin/Ciclofosfamida urmat de Paclitaxel concomitent cu Trastuzumab) TCH (Docetaxel/Carboplatin/Trastuzumab)
Alte regimuri adjuvante: Docetaxel + Trastuzumab urmat de FEC (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida) Chimioterapie urmata de Trastuzumab secvenial AC urmat de Docetaxel + Trastuzumab
5.5. HORMONOTERAPIA ADJUVANT Pacientele cu tumori ER i/sau PR pozitive indiferent de vrst, statusul limfoganglionilor axilari, sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indicaie de hormonoterapie adjuvant. De asemenea au indicaie de hormonoterapie pacientele cu status endocrin incert. Menopauza presupune una dintre urmatoarele situaii: x x ooforectomie bilateral n antecedente vrsta peste 60 ani
17
vrsta sub 60 ani i perioada amenoreica de peste 12 luni n absena chimioterapiei, administrrii de tamoxifen, toremifen sau a supresiei ovariene i nivele FSH i estradiol n limite de menopauz
la paciente sub 60 de ani cu tratament cu tamoxifen sau toremifen valorile FSH i Estradiol n limitele menopauzei.
Statusul menopauzal nu se poate determina la pacientele aflate n tratament cu agoniti sau antagoniti LH-RH. n cazul amenoreei instalate dup chimioterapie, funcia ovarian poate fi nc prezent. n aceste cazuri este necesar determinarea repetat a valorilor FSH i Estradiolului pentru stabilirea statusului menopauzal dac se dorete administrarea de inhibitori de aromataz. Efectele secundare ale Tamoxifenului i Inhibitorilor de aromataz sunt: bufeurile, transpiraiile nocturne i uscciunea mucoasei vaginale. n plus inhibitorii de aromataz au efecte secundare musculo-scheletale iar tamoxifenul se asociaz cu evenimente tromboembolice i inducerea unui cancer endometrial. Femeilor ce primesc inhibitori de aromataz li se indic suplimente de calciu i vitamina D. Rolul administrrii adjuvante a bisfosfonailor este nca incert. [II, B] 5.5.1. Hormonoterapia la pacientele n postmenopauz n postmenopauz sunt indicai tamoxifenul (TAM) i inhibitorii de aromataz (IA). Dozele recomandate sunt: TAM 20 mg/zi, anastrozol 1mg/zi, exemestan 25mg/zi, letrozol 2,5 mg/zi. Tratamentul cu IA poate fi iniiat de la nceput pe o durat de 5 ani; pe o durat de 2-3 ani urmat apoi de TAM pn la 5 ani, sau dup 2-3 ani de TAM. Utilizarea IA fie de la nceput fie dup 23 ani de TAM crete DFS [I, A]. Supravieuirea global nu este semnificativ influenat de nici una dintre strategii. Durata tratamentului hormonal general acceptat este de 5 ani. Recent s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau continuarea tratamentului cu IA dup 5 ani de tamoxifen aduce beneficii suplimentare. 5.5.2. Hormonoterapia la pacientele aflate n premenopauz Standardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combinaia tamoxifen inhibiie ovarian. Folosirea supresiei ovariene ca unic metod de tratament poate fi luat n considerare dac pacienta dorete prezervarea fertilitii. Supresia funciei ovariene se poate realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu exist consens n ceea ce privete durata tratamentului cu analogi GnRH. [III, D] Studiile clinice au evaluat LH-RH agoniti timp de 3-5 ani. Folosirea n adjuvant a combinaiei GnRHA cu inhibitori de aromataz (IA) la pacientele n premenopauz nu este indicat n afara trialurilor clinice. LH-RH agoniti doza recomandat este de: Goserelin 3,6 mg sc 1 dat la 28 de zile
18
SCHEME DE CHIMIOTERAPIE CARE NU INCLUD TRASTUZUMAB* Denumirea schemei Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de Intervalul de administrare Ciclofosfamid 1-14 CMF clasic Metotrexat ziua 1, 8 5-Fluorouracil ziua 1, 8 Ciclofosfamid ziua 1, 8 CMF modificat Metotrexat 1, 8 5-Fluorouracil ziua 1, 8 Adriamicin AC 1 Ciclofosfamid 1 5-Fluorouracil 1 ( zi 8 sau zi 1-4) FAC Adriamicin 1 (sau 72 ore) Ciclofosfamid 1 5-Fluorouracil 1 FEC Epirubicin Ciclofosfamid 1 5-Fluorouracil FEC canadian 1, 8 Epirubicin 1, 8 60 mg/m2 iv ziua 500 mg/m2 iv ziua 28 (6 cicluri) 75-100 mg/m2 iv 500 mg/m2 iv ziua 1 ziua 21 (6 cicluri) 500 mg/m2 iv ziua 500 mg/m2 iv ziua 50 mg/m2 iv ziua 21 (6 cicluri) 500 mg/m2 iv ziua 600 mg/m2 iv ziua 60 mg/m2 iv ziua 21 cicluri) (4-6 500-600 mg/m2 iv 30-40 mg/m2 iv/im ziua 28 (6 cicluri) 500- 600 mg/m2 iv 500-600 mg/m2 iv 30- 40 mg/m2 iv/im 28 (6 cicluri) 100 mg/m2 po ziua administrare
19
Ciclofosfamid 1-14 Ciclofosfamid 1-14 CAF Adriamicin 1, 8 5-Fluorouracil 1, 8 Docetaxel 1 Adriamicin TA(E)C ziua 1 ( Epirubicina) Ciclofosfamid 1
75 mg/m2 po 100 mg/m2 po 30 mg/m2 iv/im 400-600 mg/m2 iv 75 mg/m2 iv 40 - 50 mg/m2 iv/im
ziua
ziua
ziua
28 (6 cicluri)
ziua
ziua
(50 - 75 mg/m2) 500 mg/m2 iv ziua
21 (6 cicluri)
Se recomand administrare de G-CSF profilactic Adriamicin 1 (Epirubicina) Ciclofosfamid 1 (E)AC T urmat de 80 mg/m2 iv/spt sau Paclitaxel 1 sau 80- 100 mg/m2 iv ziua 175-200 mg/m2 iv q 21 zile ziua 7 (12 cicluri) (75-100 mg/m2) 600 mg/m2 iv ziua 21 (4 cicluri) 60 mg/m2 iv ziua
Paclitaxel
21(4 cicluri)
Docetaxel 1
21 (4 cicluri)
Adriamicin (Epirubicina) Dose dense (E)AC T Ciclofosfamid + G-CSF urmat de Paclitaxel
60 mg/m2 iv (75-100 mg/m2) 600 mg/m iv

2
ziua 1
14 cicluri)
(4
ziua 1
175 200 mg/m2 iv q 14 zile
ziua 1
14
(4
20
+ G-CSF TC Docetaxel Ciclofosfamid Farmorubicin EC Ciclofosfamid ziua 1 Adriamicin (Epirubicina) (FEC) urmat de E(A) CMF Ciclofosfamid 8 Metotrexat 8 5-Fluorouracil 8 Doxorubicina + urmat de Dose dense AT-C Paclitaxel + urmat de Ciclofosfamida + G-CSF 5-Fluorouracil Epirubicin FEC T Ciclofosfamid urmat de Docetaxel 100 mg/m2 iv ziua 1 500 mg/m2 iv 100 mg/m2 iv 500 mg/m2 iv ziua 1 ziua 1 600 mg/m2 iv ziua 1 175 mg/m2 iv 3 h ziua 1 G-CSF 60 mg/m2 iv ziua 1 G-CSF 500-600 mg/m2 iv ziua 1, 30-40 mg/m2 iv/im 500- 600 mg/m2 iv ziua 1, 70 mg/m2 iv (75-100 mg/m2) ziua 1 75 mg/m iv 600 mg/m2 iv 75-100 mg/m2 iv 600 830 mg/m2 iv
2
cicluri) ziua 1 ziua 1 ziua 1 21 cicluri) 21 (4-6 8 cicluri) (4-6
21 cicluri)
(4
ziua 1, 28 cicluri)
(4
14 cicluri)
(4
14 cicluri) 14 cicluri)
(4
(4
21
(3
ziua 1 cicluri)
21 cicluri)
(3
*Schemele de tratament, dozele i intervalele recomandate se vor particulariza funcie de statusul clinico-biologic specific fiecrui pacient.
21
5.6. TRATAMENTUL ANTI-HER2 Pacientele cu HER2 pozitiv au un risc crescut de recuren i rezisten relativ la regimuri tip CMF. La aceste paciente este indicat Trastuzumabul. Acesta este considerat standard pentru pacientele cu tumori care supraexprim HER2 i au diametru > 1 cm. Nu exist un beneficiu clar pentru pacientele fr invazie ganglionara i cu tumori < 1cm HER2 pozitive. Pacientele fr receptori hormonali ar putea totui beneficia de trastuzumab. Se administreaz 6 mg/kgc la 3 sptmni, dup o doza iniial de ncrcare de 8 mg/kgc sau 2 mg/kgc sptmnal dup o doza iniial de ncrcare de 4 mg/kgc. n prezent se administreaz timp de 1 an. Evaluarea funciei cardiace este obligatorie (fracia de ejecie > 50%) din cauza toxicitii cardiace. Trastuzumabul nu se administreaz concomitent cu antraciclinele, se poate ns asocia cu taxanii. Regimul preferat este AC/EC urmat de trastuzumab n asociere cu paclitaxel. La pacientele care nu pot primi tratament cu antracicline se poate administra docetaxel cu carboplatin, concomitent cu trastuzumab. Durata tratamentului este de un an. Criteriile de excludere: fracie de ejecie < 50%, insuficien cardiac congestiv, aritmii necontrolate cu risc crescut, angin pectoral care necesit tratament, boli valvulare semnificative clinic, infarct miocardic, sau hipertensiune arterial necontrolat. Cardiotoxicitatea trastuzumabului se monitorizeaz prin evaluarea fraciei de ejecie a ventricolului stng la fiecare 3 luni. O scdere cu peste 20% din valoarea iniial, sau cu 10-15% sub limita normal impune ntreruperea trastuzumabului; FEVS este reevaluat dup 4 sptmni, iar dac valoarea nu se normalizeaz tratamentul este ntrerupt definitiv.
REGIMURI TERAPEUTICE CARE INCLUD TRASTUZUMAB Denumirea schemei AC T + Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de Intervalul de administrare Adriamicin Ciclofosfamid urmat de Paclitaxel ziua 1 1 an asociat cu Trastuzumab ncrcare 4 mg/kg iv apoi 2 mg/kg iv/spt ziua 1 Concomitent cu T 80 mg/m2 iv /spt 7 (12 cicluri) 60 mg/m2 iv 600 mg/m2 iv ziua 1 ziua 1 21 (4 cicluri) administrare
Trastuzumab
22
ori Trastuzumab ziua 1 apoi 2 mg/kg iv/spt ziua 1 apoi 6 mg/kg iv/ la 21 zile ziua 1 ncrcare 4 mg/kg iv
Singur pn la o durat de 12 luni
sau Paclitaxel 175-200 mg/m2 iv ziua 1 21 (4 cicluri)
asociat cu Trastuzumab ncrcare 4 mg/kg iv apoi 2 mg/kg iv/ spt ori Trastuzumab ncrcare 4 mg/kg iv apoi 2 mg/kg iv apoi 6 mg/kg iv / q 21 zile 75 mg/m2 iv AUC = 6 ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 1
1 an
Concomitent cu T Singur pn la o durat de 12 luni
Docetaxel Carboplatin
ziua 1 ziua 1
21 (6 cicluri)
TCH
asociat cu Trastuzumab ncrcare 4 mg/kg iv apoi 2 mg/kg iv/ spt apoi 6 mg/kg iv / q 21 zile ziua 1 ziua 1 ziua 1
Concomitent cu TC Singur pn la 1 an 6 cicluri 1 an
Orice regim de chimioterapie, dup care se administreaz Trastuzumab CHT T sau Trastuzumab ncrcare 8 mg/kg iv apoi 6 mg/kg iv/ q 21 zile Dose dense AC Doxorubicina 60 mg/m iv
2
ncrcare 4 mg/kg iv apoi 2 mg/kg iv /spt
ziua 1 ziua 1
1 an ziua 1 ziua 1 ziua 1 14 (4 cicluri)
23
+ Ciclofosfamida + urmat de Paclitaxel + asociat cu Trastuzumab
600 mg/m2 iv
ziua 1 G-CSF 14 (4 cicluri)
Trastuzumab
175 mg/m2 iv 3 ore
ziua 1 G-CSF
ncrcare 4 mg/kg iv
ziua 1
1 an
odata cu prima doza de Paclitaxel apoi 2 mg/kg iv /spt ziua 1
sau 6 mg/kg iv /21 zile dup terminarea Paclitaxel Docetaxel 1 100 mg/m2 iv ziua 21 (3 cicluri)
asociat cu Trastuzumab 1 odata cu prima doza de Docetaxel Docetaxel Trastuzumab FEC trastuzumab + apoi 2 mg/kg iv /spt ziua 1 ncrcare 4 mg/kg iv ziua
pentru completarea a 9 sptmni de 21 (3 cicluri)
urmat de Fluorouracil 1 Epirubicina Ciclofosfamida 1 AC Docetaxel Trastuzumab + Doxorubicina Ciclofosfamida 1 21 (4 cicluri) 60 mg/m2 iv 600 mg/m2 iv ziua 1 ziua 21 (4 cicluri) 60 mg/m2 iv 600 mg/m2 iv ziua 1 ziua 600 mg/m2 iv ziua
24
urmat de Docetaxel 100 mg/m2 iv ziua 1 1 sptmn 11 sptmni asociat cu Trastuzumab ncrcare 4 mg/kg iv apoi 2 mg/kg iv /spt apoi 6 mg/kg iv/ q 21 zile ziua 1 ziua 1 ziua 1 pn la 1 an
5.7. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANT LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE OPERABILE Pentru diagnostic este obligatorie biopsia cu ac gros i localizarea patului tumoral naintea terapiei neoadjuvante. n cazurile fr adenopatii axilare decelabile clinic se indic biopsia ganglionului santinela. Pentru cazurile cu adenopatii clinic suspecte se indic puncia aspirativ cu ac fin sau puncia cu ac gros; n caz c aceasta este negativ se indic biopsia ganglionului santinel. Chimioterapia neoadjuvant este indicat pacientelor cu tumori mari, care n afara dimensiunilor tumorale ntrunesc criteriile pentru excizie limitat i doresc acest tip de intervenie. Regimurile utilizate sunt aceleai ca pentru tratamentul adjuvant. Se recomand 4-6-8 cicluri de chimioterapie. Pacientele aflate la menopauz, cu tumori cu receptori estrogenici intens pozitivi pot fi tratate neoadjuvant cu inhibitori de aromataz timp de 3-6 luni. Radioterapia postoperatorie se face n funcie de caracteristicile tumorii nainte de administrarea tratamentului neo-adjuvant.
5.8. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANT LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE INOPERABILE n aceast categorie se includ tumorile n stadiul IIIA (exceptie T3N1M0), stadiul IIIB i IIIC. Strategia terapeutic se stabilete de catre o echip multidisciplinar care hotrte modalitile terapeutice (chimioterapie neoadjuvant, intervenie chirurgical, radioterapie) i secvenialitatea acestora. Regimurile terapeutice includ antracicline i taxani, utilizandu-se schemele standard acceptate ca tratament adjuvant. Trastuzumabul se recomand n administrare neoadjuvant la pacientele cu boal local avansat, la care tumora supraexprim HER2.
25
Pentru pacientele cu rspuns la tratamentul neoadjuvant se poate practica mastectomie radical sau excizie limitat cu limfadenectomie axilar, urmat de radioterapie. Pacientele care nu rspund la tratament vor fi supuse tratamentului radioterapic radical cu doze de iradiere mai mari, cu suplimentarea dozei pe eventualele relicvate, pentru mbuntirea controlului local. Doza total este DT=60-70 Gy. Postoperator este indicat chimioterapia (pn la numrul total dorit de cicluri, n funcie de factorii de prognostic) i hormonoterapia pentru pacientele cu tumori hormono-responsive. La pacientele cu tumori HER2 pozitive trebuie administrat trastuzumab timp de 1 an. Hormonoterapia i trastuzumabul pot fi administrate concomitent cu radioterapia.
SCHEME
DE
CHIMIOTERAPIE
NEOADJUVANT
CARE
INCLUD
TRASTUZUMAB* Denumirea schemei Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de Intervalul de administrare Trastuzumab ncrcare 4 mg/kg iv ziua 1 administrare
nainte de prima doza de Paclitaxel apoi 2 mg/kg iv /spt ziua 1 pentru completarea a 23 sptmni de trastuzumab Paclitaxel T FEC + sau 80 mg/m2 /spt iv 1 ora ziua 1 225 mg/m2 iv 24 ore ziua 1 21 (4 cicluri)
Trastuzumab
12 sptmni
urmat de Fluorouracil Epirubicina Ciclofosfamida 500 mg/m2 iv 75 mg/m2 iv 500 mg/m2 iv ziua 1-4 ziua 1 ziua 1
21 (4 cicluri)
6. MONITORIZAREA PACIENTELOR CU CANCER MAMAR n primii 3 ani evaluarea pacientelor se face la fiecare 3-6 luni, iar dup 3 ani la 6 12 luni. Monitorizarea const n anamnez, examen clinic i probe biologice uzuale. Evaluarea mamografic se face la 1-2 ani, prima mamografie fiind indicat la 6-12 luni de la ncheierea
26
radioterapiei sau chimioterapiei. Nu se recomand utilizarea de rutin a markerilor tumorali, evaluri imagistice (Rx, CT, RMN, scintigram osoas) la pacientele fr suspiciune de recdere a bolii. [I, A] Pentru pacientele n curs de tratament cu TAM se recomand examen ginecologic anual.
7. TRATAMENTUL RECIDIVELOR I BOLII METASTATICE Scopurile tratamentului sistemic al neoplasmului mamar metastatic sunt prelungirea supravieuirii i ameliorarea calitii vieii. Aceasta face ca tratamentul optim al acestor paciente s fie acela care aduce toxicitile cele mai mici. n vederea stabilirii conduitei terapeutice la pacientele cu boal recurent sau metastatic se evalueaz factorii de risc. Se consider cu prognostic favorabil pacientele cu intervalul liber de boal > 1-2 ani, boala metastatic cu o singur localizare, absena metastazelor viscerale i statusul de performan bun. 7.1. INTERVENIA CHIRURGICAL La pacientele cu prezena metastazelor de la debut nu se recomand intervenia chirurgical pentru tumora primar dect n cazuri atent selecionate, cu scop paliativ sau pentru tratamentul complicaiilor (durerea, sngerarea sau suprainfeca). n general, excizia tumorii primare este recomandat numai dac se poate realiza n esut snatos i dac nu exist alte metastaze amenintoare de via. Intervenia chirurgical se recomand n recidivele loco-regionale izolate cu intenie curativ asociat sau nu cu chimioterapie adjuvant. [II, B] Mastectomia simpl este tratamentul standard al recidivelor locale dup tratament conservator. Opional se poate face din nou o sectorectomie cu excizie local larg cu verificarea marginilor plgii. Rata de noi recidive locale este mare i pacienta trebuie s-i asume acest risc. Recidivele locale dup MRM se excizeaz n esut sntos, atunci cnd acest lucru este posibil. Operaia va fi urmat de iradierea peretelui toracic n cazul n care aceasta nu s-a fcut la tratamentul iniial. Recidivele ganglionare regionale operabile se extirp i apoi se iradiaz ariile regionale interesate, dac acest tratament nu a fost efectuat iniial. 7.2. RADIOTERAPIA Radioterapia este indicat ca tratament paliativ singur sau n asociere cu hipertermia pentru boala recurent/metastatic, recurenele la nivelul peretelui toracic, n centrele cu expertiz. [III] 7.3. TRATAMENTUL SISTEMIC Chimio-hormonoterapia, asociat sau nu cu trastuzumab este indicat n tratamentul bolii metastatice.
27
Bifosfonaii se recomand pentru pacientele care prezint numai metastaze osoase, mai ales dac acestea sunt predominant litice sau dac prezint hipercalcemie (acid zoledronic 4 mg iv 15 minute, pamidronat 90 mg iv 2 ore, clodronat 1500 mg iv sau 1600 mg po/zi, sau ibandronat, administrai la 3-5 sptamni). Bifosfonaii reduc hipercalcemia, amelioreaz simptomele i scad riscul de producere a fracturilor n os patologic. [I, A] Durata tratamentului este de 24 de luni. Pe perioada tratamentului cu bisfosfonai trebuie monitorizate funcia renala i nivelul calcemiei. Bisfosfonaii se pot administra concomitent cu hormonoterapia i/sau chimioterapia. Bisfosfonaii se pot asocia cu Calciu 1200 1500 mg/zi i vitamina D3 400 800 UI/zi. 7.4. HORMONOTERAPIA HT joac un rol cheie n managementul bolii metastatice datorit ratelor bune de rspuns i toxicitii reduse. Tipul terapiei se stabilete n funcie de statusul menopauzal al pacientei i de agresivitatea bolii; pacientele cu tumori cu receptori pozitivi trebuie s primeasc hormonoterapie, cu excepia situaiilor n care agresivitatea clinic a metastazelor viscerale impune obinerea rapid a unui un rspuns, cnd este indicat chimioterapia. n premenopauz, se recomand supresia ovarian (analogi de LHRH, intervenie chirurgical, sau RT), + Tamoxifen dac nu s-a administrat anterior sau dac terapia a fost oprit n urm cu peste 12 luni. [I, B] n celelalte situaii se administreaz un inhibitor de aromataz de generaia a treia dup sau concomitent cu supresia ovarian definitiv. Pentru pacientele n postmenopauz se recomand: Tratament de linia nti tamoxifen sau inhibitori de aromataz de generaia a treia (letrozol, anastrozol, exemestan). Inhibitorii de aromataz sunt superiori n linia nti. n ceea ce privete intervalul liber de boala [II, A], n cazuri selecionate, Tamoxifenul este o alternativ acceptabil. Tratament de linia II-a, n funcie de linia nti: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (tamoxifen, toremifen), AI, fulvestrant, progestative (megestrol acetat) sau androgeni. Dup prima linie cu tamoxifen n linia a doua se administreaz AI, fulvestrant sau progestative. n cazul n care prima linie a inclus un AI nesteroidian (letrozol, anastrozol) linia II-a poate include exemestan sau fulvestrant (down-regulator de receptori estrogenici). Se pot utiliza i linii terapeutice ulterioare: progestative (medroxiprogesteron, megestrol acetat), androgeni (Fluoximesterone) sau estrogeni n doze mari (Ethinyl estradiol). n cazul n care tumora se dovedete rezistent la hormonoterapie se recomand efectuarea chimioterapiei. Nu se recomand administrare concomitent chimio-hormono-terapie. 7.5. CHIMIOTERAPIA Pacientele cu tumori ce au receptori estrogenici negativi i cele cu receptori pozitivi dar care au progresat n timpul hormonoterapiei au indicaie de chimioterapie.
28
Funcie de situaia clinic (simptomatologie i status de performan), extensia bolii metastatice, terapia anterioar, diversele comorbiditi i toxiciti cumulative, preferinele pacientelor i medicului curant, schemele terapeutice n boala metastatic cuprind n monoterapie sau combinaii: taxanii (docetaxel, paclitaxel), antraciclinele (epirubicina, doxorubicina,
doxorubicina lipozomal), capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, srurile de platin, ciclofosfamida, etoposid. n general agenii chimioterapici i schemele utilizate sunt similare cu cele prezentate n tratamentul adjuvant. Singurul standard n prima linie este administrarea taxanilor la pacientele care au primit tratament adjuvant cu antracicline [I, A] Nu exist un punct de vedere unitar privind tratamentul de prima linie dac antracilinele i/sau taxanii au fost utilizai n tratamentul adjuvant. n general se consider c n cazul n care intervalul dintre sfaritul CHT adjuvante i recdere este mai mare (> 18-24 luni) pacientele pot fi re-tratate cu combinaii incluznd antracicline/taxani. n cazul n care intervalul liber este < 1 an se prefer utilizarea altor scheme terapeutice. Chimioterapia combinat crete rata de rspuns i intervalul liber, fr s modifice supravieuirea global. Combinaiile chimioterapice au o toxicitate sporit comparativ cu monoterapia. Chimioterapia prelungit poate imbunti calitatea vieii i timpul pn la progresia bolii dar nu influeneaz supravieuirea global. Nu exist o abordare standard pentru linia a doua sau a treia de terapie. Se pot administra i linii de terapie dincolo de linia a treia la pacientele cu status de performan bun i rspuns la terapiile anterioare. Nu exist dovezi n favoarea chimioterapiei cu doze mari n ceea ce privete supravieuirea global sau supravieuirea pn la recdere. Regimuri preferate de monoterapie: x x x x x x x x x x x Antracicline (Doxorubicina, Epirubicina, Doxorubicina liposomal) Taxani (Paclitaxel, Docetaxel) Antimetabolii (Capecitabina, Gemcitabina) Ali inhibitori de microtubuli (Vinorelbina)
Alte regimuri de monoterapie: Ciclofosfamida Mitoxantron Cisplatin Etoposid po Vinblastina Fluorouracil ci Ixabepilone
29
Ageni preferai n asociere cu Bevacizumab: x x x x x x x x x x x Paclitaxel
Regimuri preferate de polichimioterapie: CAF/FAC (Ciclofosfamida/Doxorubicina/Fluorouracil) FEC (Ciclofosfamida/Epirubicina/Fluorouracil) AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida) EC (Epirubicina/Ciclofosfamida) AT (Doxorubicina/Docetaxel sau Paclitaxel) CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil) Docetaxel/Capecitabina GT (Gemcitabina/Paclitaxel) Etoposid+Cisplatin
Alte combinaii: Ixabepilone + Capecitabine
7.6. TERAPIA ANTI-HER2 Trastuzumabul se recomand pentru tumori stadiul IV HER 2 pozitive ca monoterapie sau n asociere cu chimioterapie fr antracicline (paclitaxel carboplatin; docetaxel; sau vinorelbine), sau tratament hormonal. [II, B] Se impune monitorizarea funciei cardiace ca i la tratamentul adjuvant. nainte de nceperea tratamentului i la intervale de 3 luni pe toat durata acestuia ar trebuie evaluat funcia ventricular. Dup progresia bolii se recomand fie oprirea tratamentului, situaie n care se ia n considerare tratamentul cu lapatinib n asociere cu capecitabina, fie se continu trastuzumabul cu schimbarea chimioterapiei. Regimuri preferate n prima linie pentru HER2 pozitive: Trastuzumab + x x x x x x x x Paclitaxel Carboplatin Docetaxel Vinorelbina Capecitabina
Regimuri preferate pentru pacientele HER2 pozitive pretratate cu Trastuzumab: Lapatinib + Capecitabina Trastuzumab + ali ageni de prima linie Trastuzumab + Capecitabina Trastuzumab + Lapatinib
7.7. TRATAMENTUL ANTIANGIOGENIC
30
Bevacizumabul se poate administra n prima linie de tratament, n asociere cu paclitaxelul sau docetaxelul. Doza de bevacizumab este 10 mg/kg la 2 sptmni sau 15 mg/kg la 3 sptmni, n asociere cu docetaxel 80-100 mg/m2 sau paclitaxel 175 mg/m2 la 3 sptmni sau 80 mg/m2 sptmnal. Asocierea bevacizumabului la CHT crete rata de rspuns i intervalul liber dar nu influeneaz supravieuirea. Criteriile de excludere pentru tratamentul cu bevacizumab sunt intervenia chirurgical major n ultimele 28 de zile, sau prezena metastazelor cerebrale. Efectele secundare de grad 3/4 induse de bevacizumab sunt: hipertensiunea arteriala, ischemia cerebrala, proteinuria, infeciile. Monitorizarea tratamentului presupune reevaluare imagistic dup 3 luni, precum i monitorizarea atent a reaciilor adverse (msurarea periodic a tensiunii arteriale, evaluarea proteinuriei). Tratamentul se oprete dup progresia bolii sau dac apar complicaii severe (perforaie gastrointestinal, fistul traheobronic, evenimente
tromboembolice arteriale, sau embolism pulmonar).
REGIMURILE DE CHIMIOTERAPIE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC Mono-CHT Poli-CHT n asociere cu BEV Paclitaxel Docetaxel CAF/FAC FEC AC/EC Doxorubicin Epirubicin Doxorubicin lipozomal AT /ET (T=taxan) CMF Docetaxel Capecitabin + Docetaxel Vinorelbine Capecitabin T + Lapatinib T Capecitabin + Paclitaxel Docetaxel Paclitaxel Lapatinib Carboplatin Capecitabin + n cu T asociere Recdere dup T
Gemcitabin Capecitabin Gemcitabin Paclitaxel Etoposid + Cisplatin Paclitaxel/Docetaxel+ Vinorelbine Carboplatin
T + CHT (alt agent)
Combinaii cu sruri de Ciclofosfamid Cisplatin platin Capecitabina+
31
Carboplatin Etoposid po Mitoxantrona Vinblastina Fluorouracil Ixabepilone
Vinorelbina Ixabepilone+ Capecitabina
*Schemele de tratament, dozele i intervalele recomandate se vor particulariza funcie de statusul clinico-biologic specific fiecrui pacient. Unele dintre acestea au fost descrise la terapia adjuvant.
DESCRIERE SELECTIV A REGIMURILOR TERAPEUTICE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC Denumirea schemei Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de Intervalul de administrare 5Fluorouracil 500-600 mg/m2 iv FEC Epirubicina 75 mg/m2 iv Ciclofosfamida 500-600 mg/m iv Doxorubicin Epirubicin Doxorubicin lipozomal Paclitaxel Paclitaxel 80 mg/m2 iv / spt 60-100 mg/m2 iv 30- 40 mg/m2 iv/ spt 6 sptamni cu 2 sptmni pauz Capecitabin Capecitabin ziua 1-14 Gemcitabin 8,( 15 ) Vinorelbine 25 mg/m2 iv /spt sau 800-1200 mg/m2 iv ziua 1, 1000 - 1250 mg/m2 po x 2/zi 21 Doxorubicin Doxorubicin Farmorubicin Doxorubicin lipozomal 60-75 mg/m2 iv 20 mg/m2 iv 60-90 mg/m2 iv 50 mg/m2 iv 21 7 21 28 21 7 Docetaxel sau Docetaxel Docetaxel 21 7
2
administrare
21
Gemcitabin Vinorelbine
28 7 (21)
32
ziua 1 +8 Albumin-bound paclitaxel Albumin-bound paclitaxel iv sau Albumin-bound paclitaxel ziua 1 5-Fluorouracil 1, 8 FEC Epirubicin 1, 8 Ciclofosfamid 1, 8 Doxorubicin AT 1 Paclitaxel 1 Doxorubicin AT 1 Docetaxel 1 Capecitabina Docetaxel Capecitabina + 1-14 Docetaxel 1 Gemcitabina GT 1, 8 Paclitaxel ziua 1 Capecitabina Ixabepilone Capecitabina + 1-14 Ixabepilone 1 Paclitaxel + BEV Paclitaxel 8, 15 90 mg/m2 iv ziua 1, 28 40 mg/m2 iv ziua 2000 mg/m2 po ziua 21 175 mg/m2 iv 1250 mg/m2 iv ziua 21 75 mg/m2 iv ziua 950 mg/m2 po x 2/zi ziua 21 75 mg/m2 iv ziua 50 mg/m2 iv ziua 21 125- 200 mg/m2 iv ziua 60 mg/m2 iv ziua 21 400 mg/m2 iv ziua 50 mg/m2 iv ziua 28 500 mg/m2 iv ziua 260 mg/m2 iv 21 ziua 1, 100 mg/m2 iv sau 150 mg/m2 8 i 15 28
33
Bevacizumab 10 mg/kg iv ziua 1, 15 sau 15 mg/kg iv ziua 1, 21 Paclitaxel Paclitaxel Carboplatin + T + Carboplatin 175 mg/m2 iv AUC = 6 ziua 1 ziua 1 21
Trastuzumabul se administreaz la fel ca n tratamentul adjuvant Paclitaxel 80 mg/m2 iv ziua 1,
Paclitaxel
8, 15 Carboplatin 8, 15 Trastuzumabul se administreaz la fel ca n tratamentul adjuvant Capecitabina 1000 mg/m2 po x 2/zi 1250 mg/m2 p 1000 mg/m2 p ziua 21 AUC = 2 ziua 1, 28
Carboplatin + T (sptmnal)
Capecitabina Lapatinib
+ 1-14 Lapatinib 1-21 Lapatinib ziua ziua
Trastuzumab Lapatinib
+ 1-21 Trastuzumabul se administreaz la fel ca n tratamentul adjuvant
7.8. EVALUAREA RSPUNSULUI N CURSUL TRATAMENTULUI PENTRU BOALA METASTATIC Evaluarea rspunsului este recomandat dup 3 luni de terapie endocrin i respectiv dup 2-3 cicluri de chimioterapie. Se face evaluare clinic, simptomatic, hematologic i biochimic, imagistic (prin repetarea testelor radiologice modificate la evaluarea iniial preterapeutic) i a calitii vieii. Markerii tumorali (CA15-3) se pot utiliza pentru monitorizarea rspunsului la tratament n cazurile n care rspunsul nu se poate monitoriza prin alte determinri dar nu se folosesc ca unic metod pentru decizia terapeutic.
34
8. TRATAMENTUL ALTOR TIPURI DE CANCER MAMAR 8.1. TUMORA PHYLLODES Tratamentul local const n excizie cu margini largi (!1 cm), fr limfadenectomie axilar. Mastectomia total este indicat n cazurile n care nu se pot obine margini libere corespunztoare. Radioterapia postoperatorie pe sn sau peretele toracic este controversat. Chimioterapia i hormonoterapia nu aduc beneficiu. n cazul apariiei metastazelor (de obicei pulmonare) se recomand tratament similar celui din sarcoamele de pari moi. 8.2. BOALA PAGET Boal Paget DCIS are indicaie de mastectomie limfadenectomie axilar sau excizia formaiunii tumorale mamare i a complexului mamelono-areolar (CMA), urmat de RT la nivelul ntregului sn i opional doz suplimentar pe patul tumoral. Carcinomul mamar invaziv i boala Paget au indicaie de mastectomie + limfadenectomie axilar sau excizia formaiunii tumorale mamare i a CMA + limfadenectomie axilar + RT mamar doz suplimentar pe patul tumoral. Postoperator se face tratament adjuvant corespunztor stadializrii tumorii. n cazurile fr carcinom invaziv sau DCIS asociat se recomand Tamoxifen pentru reducerea riscului de apariie a unui cancer invaziv. 8.3. CANCERUL MAMAR INFLAMATOR (T4d, N0-3, M0). Preterapeutic sunt obligatorii anamneza i examenul fizic, hemoleucograma i analizele biochimice, reevaluarea examenului histopatologic, determinarea statusului ER, PR, HER2, mamografia bilateral n scop diagnostic ecografie mamar, scintigrafie osoas [II, B], TC toracic, abdominal, pelvian [II, B] sau imagistic toracic (cnd pacienta prezint manifestri pulmonare) i opional RMN mamar. Tratamentul const n CHT preoperatorie (antracicline taxani) 6-8 cicluri n total + trastuzumab pentru pacientele cu tumor HER2+, dar nu concomitent cu antraciclinele. n caz de rspuns la tratament se practic mastectomie total + limfadenectomie axilar (staiile I i II) + RT perete toracic, ganglioni supraclaviculari i ganglioni mamari interni reconstrucia snului (la distan de momentul terapeutic). Nu este indicat intervenia conservatoare. Postoperator se indic: x x x finalizarea tratamentului citostatic (dac nu a fost finalizat preoperatoriu), HT (pentru pacientele cu tumori ER+; tratamentul hormonal se ncepe dup finalizarea tratamentului citostatic), trastuzumab (pentru pacientele cu tumori HER2+).
n cazurile fr rspuns la tratament, se poate schimba tipul chimioterapiei i/sau se poate face RT preoperatorie; dac se obine rspuns, se procedeaz ca mai sus. Nu se practica mastectomie
35
n cazurile neresponsive. Cnd aceste abordri nu dau rezultate, se recomand tratament individualizat. 8.4. CANCERUL MAMAR AXILAR Se manifest ca metastaze axilare de carcinom mamar cu tumor primar ocult. RMN mamar este indicat pentru evidenierea tumorii primare. Se indic limfadenectomia axilar mastectomie + radioterapie. Pentru cazurile T0 N1 M0 adjuvant se administreaz chimioterapie, hormonoterapie i trastuzumab conform recomandrilor pentru cancerul mamar stadiul II sau III. Pentru cazurile T0 N2-3 M0 se poate administra tratament neoadjuvant. 8.5. CANCERUL MAMAR N TIMPUL SARCINII Alegerea tratamentului local i a tipului de chimioterapie se face la fel ca pentru femeile care nu sunt nsrcinate, dar trebuie inut cont de urmtoarele aspecte: nu se face CHT n trimestrul I, nu se face RT n timpul sarcinii, iar n trimestrul I ar trebui discutat cu pacienta despre o eventual ntrerupere de sarcin. Indicaiile terapeutice pentru cancerul mamar diagnosticat n timpul sarcinii sunt: a. Trimestrul I: mastectomie + limfadenectomie axilar + CHT (din trimestrul II) RT (postpartum (pp)) HT (pp) b. Trimestrul II i nceputul trimestrului III x x mastectomie / excizie limitat + limfadenectomie axilar + CHT RT (pp) HT (pp) sau CHT + mastectomie / excizie limitat + limfadenectomie axilar (pp) RT (pp) HT (pp) c. Trimestrul III: mastectomie / excizie limitat + limfadenectomie axilar + CHT RT (pp) HT (pp) Chimioterapia nu se administreaz dup sptmna 35 sau cu 3 sptmni nainte de data planificat pentru natere (pentru a evita posibilele complicaii hematologice). Schemele de chimioterapie utilizate au fost FEC/ FAC, cu Ondansetron, Lorazepam, Dexametazon. Nu sunt date despre administrarea taxanilor n sarcin. Taxanii i Trastuzumabul se administreaz postpartum. 8.6. SARCINA DUP CANCERUL MAMAR Dup ce pacienta a fost informat, hotrrea de a avea o sarcina i revine. n general se recomand o perioada de ateptare de 2,5 -3 ani de la terminarea terapiei.
9. CONCLUZII Cancerul mamar este cea mai frecvent localizare tumoral la femei n ara noastr, cu o frecven n continu cretere. Tratamentul corect este multidisciplinar, secvenialitatea metodelor terapeutice i agresivitatea lor fiind condiionate de tipul histopatologic, dimensiunile
36
tumorii, prezena adenopatiilor, vrsta bolnavei, prezena receptorilor hormonali, HER2 i statusul menopauzal. Confirmarea histopatologic a malignitii i un bilan preterapeutic complet sunt prima etap pentru stadializare i precizarea conduitei terapeutice iniiale, decisiv pentru prognosticul bolnavei. Diferitele alternative terapeutice trebuie explicate bolnavei. Ele urmresc vindecarea, n stadiile incipiente i la o parte a stadiilor avansate loco-regional. La restul stadiilor avansate loco-regional i la cazurile cu metastaze sau recidive, obiectivul principal este prelungirea supravieuirii i o bun calitate a vieii asigurat prin tratamente ct mai puin toxice.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. IX)/3.IX.2009 conine 40 de pagini. Preul: 8 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Vo l u m u l X Ghid pentru cancerul de prostat

MINISTERUL SNTII

ANEXA 10 GHID PENTRU CANCERUL DE PROSTAT
RESPONSABIL: Prof. Dr. Ioanel Sinescu, Preedinte Comisia de Urologie a Ministerului Sntii Acest ghid reprezint varianta concis a Ghidului 2009 (ISBN 978-90-79754-09-0) editat de Asociaia European de Urologie (EAU) pentru cancerul de prostat. Grupul de Coordonare a elaborrii ghidurilor a fost format din Consiliul Director al Asociaiei Romne de Urologie (ARU): Preedinte:prof. dr. I. Sinescu, Vicepreedini: dr. Paul Geavlete, dr. G. Bumbu, dr. I. Ioiart, Secretar General : dr. Radu. Constantiniu, Trezorier: dr. Valeriu Ambert, Membri: Dr. R. Boja, Dr. V. Bucura, Dr. I. Coman, Dr. N. Dobromir, Dr. G. Gluck, Dr. N. Grigore, Dr. M Hrza, Dr. M. Manu, Dr. F. Miclea, Dr.D. Mischianu, Dr. G. Mitroi, Dr. C. Novac, Dr. I. Scrneciu, Dr. I. Secan, Dr. C. Surcel
1. INTRODUCERE Cancerul de prostat este considerat n prezent una dintre principalele probleme de sntate care afecteaz populaia masculin. Boala este responsabil de 9% din decesele prin cancer la brbai. Odat cu naintarea n vrst a brbailor se observ o cretere att a incidenei ct i a mortalitii prin cancer de prostat. Factorii de risc n apariia bolii sunt considerai vrsta (incidena este direct proporional cu vrsta), ereditatea, (incidena crete cu 3-11 ori la cei cu AHC de CaP) i factori externi (ras, diet bogat n grsimi animale, expunere la metale grele etc.) Introducerea unui test sangvin eficient, antigenul prostatic specific (PSA), a fcut posibil diagnosticarea unui numr din ce n ce mai mare de pacieni aflai ntr-un stadiu precoce de boal, n care pacienii pot beneficia de un tratament cu potenial curativ. De asemenea este acceptat astzi i faptul c, la acelai stadiu, CaP poate beneficia de diferite strategii terapeutice, n funcie de sperana de via a pacientului. Acestea i multe alte probleme referitoare la maladie sunt subiectul prezentului ghid.
2. STADIALIZARE Se folosete sistemul de stadializare - TNM (UICC 2002): T tumora primar TX tumora primar nu poate fi evaluat. T0 fr evidene de tumor primar. T1 tumor clinic inaparent, nepalpabil sau identificabil prin tehnici imagistice. T1a tumor identificat histologic n mai putin de 5% din esutul obinut prin rezecie transuretral. T1b tumor identificat histologic n mai mult de 5% din esutul obinut prin rezecie transuretral. T1c tumor identificat prin puncie biopsie prostatic (de exemplu din cauza unui nivel ridicat de PSA). T2 tumora localizat la nivelul prostatei1 T2a tumora afecteaz mai puin de dintr-un lob. T2b tumora afecteaz mai mult de dintr-un lob, dar nu ambii lobi. T2c tumora afecteaz ambii lobi. T3 tumor cu extensie extracapsular2 T3a extensie extracapsular (uni- sau bilateral). T3b tumora invadeaz veziculele seminale. T4 tumora este fixat sau invadeaz structurile nvecinate altele dect veziculele seminale: colul vezical, sfincterul extern, rectul, muchiul ridictor anal i/sau peretele pelvin. N- limfoganglioni regionali3 Nx- limfoganglionii regionali nu pot fi evaluai. N0- fr metastaze n limfoganglionii regionali. N1- cu metastaze n limfoganglionii regionali. M- metastaze la distan4 Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate. M0 fr metastaze la distan. M1 metastaze la distan. M1a limfoganglioni non-regionali. M1b- oase.
M1c alte localizari cu/fr afectare osoas.

1
tumora identificat n unul sau ambii lobi prin puncie biopsie, dar nepalpabil sau
identificabil prin tehnici imagistice se clasific T1c.

2
invazia n apexul prostatei sau n capsula prostatei (dar nu dincolo de ea) nu se
clasific T3, ci T2.

3
Limfoganglionii regionali sunt ganglionii pelvini adevrai, care sunt n esen
ganglionii pelvini situai sub bifurcaia arterelor iliace comune. Lateralitatea nu afecteaz clasificarea limfoganglionar N.
4
Cnd exist mai mult de un sediu cu metastaz, se folosete categoria cea mai
avansat. Sistemul de grading Gleason Cel mai comun sistem de grading pentru adenocarcinomul prostatei este repezentat de sistemul Gleason. Acest sistem descrie pattern-uri de cretere tumoral (gradat de la 1 5). Gradul 1 se refer la cel mai puin agresiv pattern de cretere (bine difereniat) i gradul 5 la cel mai agresiv pattern (slab difereniat). Cele mai comune pattern-uri sunt adunate obinnd scorul Gleason (2-10). Cel mai extins pattern de cretere trebuie menionat primul (ex. Gleason 3+4=7). Pentru a fi luat n considerare, pattern-ul (gradul) trebuie s ocupe mai mult de 5% din specimenul de biopsie. Pentru a putea evalua scorul Gleason este necesar material de biopsie (puncia biopsie sau specimenul operator), preparatele citologice neputnd fi folosite. Diagnostic i stadializare Alegerea procedurilor suplimentare pentru diagnostic sau de stadializare este ghidat in funcie de opiunea de tratament necesar pacientului, lund n considerare vrsta i comorbiditaile. Procedurile care nu vor afecta decizia terapeutic pot fi de obicei evitate.
3. GHIDURILE DE DIAGNOSTIC I STADIALIZARE 1. Tueul rectal anormal sau creterea nivelului PSA pot indica existena cancerului de prostat. Limita maxim a normalului PSA-ului nu a fost nc determinat dar valori
<2,5-3 ng/ml sunt cel mai des folosite pentru pacienii tineri (recomandare de gradul C). 2. Diagnosticul cancerului de prostat depinde de confirmarea histopatologic (sau citologic) (recomandare de gradul B). Biopsia i alte investigaii de stadializare ulterioare sunt indicate doar dac afecteaz tratamentul pacientului (recomandare de gradul C). 3. Puncia biopsie prostatic transrectal ecoghidat este metoda diagnostic recomandat n majoritatea cazurilor n care se suspicioneaz cancerul de prostat. Se recomand minimum 6-10 puncii biopsii sistematice direcionate lateral, pentru prostate mici sau medii i mai multe biopsii (11-35) n prostatele mari (recomandare de gradul B). x Biopsierea zonei tranziionale nu se recomand n primul set de biopsii datorit unei rate de detecie scazut, incidena CaP fiind <2% (recomandare de gradul C). x Repetarea setului de biopsii este necesar n cazurile cu o indicaie persistent de biopsie prostatic (tueu rectal anormal, nivel PSA ridicat sau elemente histopatologice sugestive de malignitate la primul set de biopsii cum ar fi HPIN(neoplazie intraepitelial prostatic de inalt grad) i ASAP(atrofie specific acinar prostatic)). Procednd astfel, rata de detectare a CaP crete cu 10-35% (recomandare de gradul B). x Recomandri generale pentru mai multe (trei sau patru) seturi de biopsie nu pot fi fcute; decizia se va lua numai pe baza particularitilor pacientului (recomandare de gradul C). 4. Injectarea transrectal periprostatic cu un anestezic local poate oferi analgezie eficient pacienilor la care urmeaz s se efectueze puncie biopsie prostatic (recomandare de gradul A). 5. Stadiul local (T) al cancerului de prostat se poate aprecia pe baza modificrilor gsite la tueul rectal RMN. Informaii suplimentare pot fi oferite de numrul i locurile punciilor prostatice pozitive, gradul tumoral i nivelul PSA-ului seric (recomandare gradul C).
6. Statusul limfoganglionilor (N) este important doar daca se planific un tratament cu intenie curativ. Pacienii cu stadiul T2, PSA<20 ng/ml i un scor Gleason 6 au o probabilitate mai mic de 10% s prezinte metastaze ganglionare, evaluarea limfoganglionar putnd fi omis. Stadializarea limfoganglionar cea mai precis este oferit de limfadenectomia operatorie clasic sau laparoscopic (recomandare de gradul B). 7. Metastazele osoase (M) pot fi cel mai bine evaluate prin scintigrafie osoas. Aceasta poate s nu fie indicat la pacienii asimptomatici dac nivelul de PSA este 20 ng/ml, n prezena tumorilor bine i moderat difereniate. Ea este ntotdeauna indicat la bolnavii simptomatici (dureri osoase) indiferent de valoarea PSA-ului (recomandare de gradul B).
4. TRATAMENTUL CANCERULUI DE PROSTAT Acest rezumat este o prezentare a opiunilor terapeutice la pacienii cu cancer de prostat. Este imposibil de stabilit, de obicei, dac o terapie este superioar alteia datorit lipsei studiilor randomizate n acest domeniu. Oricum, bazndu-ne pe datele din literatur, pot fi fcute unele recomandari.
Ghidurile pentru tratamentul primar al cancerului de prostat Stadiu Tratament T1a Watchful waiting Comentarii Tratamentul standard pentru tumorile bine i moderat difereniate i cu sperana de via sub 10 ani. La pacienii cu o speran de via >10 ani este recomandat restadializarea cu ecografie transrectal (TRUS) i biopsie. Prostatectomia radical Opiune la pacienii tineri cu o speran de via bun, n special n cazul tumorilor slab difereniate (recomandare de gradul B). Radioterapia Opiune la pacienii tineri cu o speran de via bun, n special n cazul tumorilor slab difereniate. Risc de complicaii mai mare dupa TURP, n special pentru iradierea
interstiial (recomandare de gradul B). Hormonal Tratament combinat T1bT2b Watchful waiting La pacienii asimptomatici cu tumori bine i moderat difereniate i cu sperana de via sub 10 ani. n cazul pacienilor care nu accept complicaiile tratamentului (recomandare de gradul B). Prostatectomia radical Tratamentul standard pentru pacienii cu o speran de via peste 10 ani, care accept complicaiile tratamentului (recomandare de gradul A) Radioterapia Pacienii cu o speran de via peste 10 ani, care accept complicaiile tratamentului. Pacienii cu contraindicaie chirurgical. Pacieni cu sperana de via de 5-10 ani i tumori slab difereniate (tratamentul combinat este Nu este o opiune (recomandare de gradul A). Nu este o opiune (recomandare de gradul C)
recomandat; vezi mai jos) (recomandare de gradul B). Hormonal Pacieni simptomatici care necesit tratamentul paleativ al simptomelor i care nu au indicaie pentru tratament curativ. Tratament combinat Terapie neoadjuvant (NHT) + prostatectomie radical: fr beneficiu dovedit (recomandare de grad A). Terapie adjuvant (NHT) + radioterapie: control local mai bun. Fr beneficiu dovedit n supravieuire (recomandare de gradul B). Tratament hormonal (2-3 ani) + radioterapie: mai bun dect radioterapia pentru tumori slab difereniate (recomandare de gradul A). T3-T4 Watchful waiting Opiune terapeutic la pacienii asimptomatici n stadiul T3, cu tumori bine sau moderat difereniate i sperana de via sub 10 ani (recomandare de gradul C). Prostatectomia radical Opiune terapeutic la pacieni selectionai, n stadiul T3a cu sperana de via peste 10 ani (recomandare de gradul C).
Radioterapia
Opiune terapeutica la pacienii n stadiul T3 cu sperana de via peste 5-10 ani. Creterea dozei peste 70 Gy pare s aduc beneficii. Daca acesta nu este disponibil, poate fi recomandat combinaia cu tratamentul hormonal
(recomandare de gradul A). Hormonal Pacieni simptomatici, cu boala extensiv T3-T4 i PSA cu valori mari (>25 ng/ml). Mai bun decat watchful waiting (recomandare de gradul A). Tratament combinat Asocierea radioterapie + tratament hormonal pare superioar radioterapiei (recomandare de gradul A). Terapia neoadjuvant (NHT) + prostatectomia radical: fr beneficiu dovedit (recomandare de gradul B). N+, M0 Watchful waiting Pacieni asimptomatici. Opiunea pacientului. Poate avea o influen negativ asupra supravieuirii (recomandare de gradul C). Prostatectomia radical Radioterapia Hormonal Tratament combinat M+ Watchful waiting Nu este o opiune standard (recomandare de gradul C). Terapia standard (recomandare de gradul A). Nu este opiune standard. Depinde de opiunea pacientului (recomandare de gradul B). Nu este opiune standard. Poate determina reducerea supravieuirii i mai multe complicaii dect cu terapie hormonal imediat (recomandare de gradul B). Prostatectomia radical Radioterapia Hormonal Nu este o opiune (recomandare de gradul C). Terapia standard. Pacienii simptomatici nu trebuie s fie lipsii de tratament (recomandare de gradul A). Tratament Nu este o opiune (recomandare de gradul C). Nu este o opiune (recomandare de gradul C). Nu este o opiune standard (recomandare de gradul C).
10
combinat Hormonal = toate formele de terapie hormonal; Tratament combinat = tratament hormonal administrat nainte i/sau dup prostatectomia radical sau radioterapie; N.H.T. = terapie neoadjuvant; T.R.U.S. = ecografie transrectal; T.U.R.P.= rezectia transuretral a prostatei.
5. URMRIREA PACIENILOR CU CANCER DE PROSTAT Determinarea PSA-ului seric, mpreun cu anamneza i tueul rectal, reprezint baza urmririi pacienilor cu cancer de prostat. Procedurile imagistice de rutin la pacienii stabili nu sunt recomandate i trebuie folosite doar in situaii specifice. 5.1. Ghidurile de urmrire dup tratamentul cu intenie curativ: 1. La pacienii asimptomatici, istoricul bolii i msurarea nivelului PSA seric mpreun cu tueul rectal sunt testele recomandate pentru urmrirea de rutin. Acestea trebuie fcute la 3, 6 si 12 luni dup tratament, apoi la fiecare 6 luni pn la 3 ani i ulterior anual (recomandare de gradul B). 2. Dup prostatectomia radical, un nivel PSA seric > 0,4 ng/ml poate fi asociat cu boala rezidual sau recurent (recomandare de gradul B). 3. Dupa radioterapie, PSA-ul n cretere, mai degrab dect o valoare prag specific (nadir), este cel mai de ncredere semn de boal persistent sau recurent (recomandare de gradul B). 4. Att un nodul palpabil ct i un nivel ascendent al PSA-ului seric pot fi semnele unei recurene locale a bolii (recomandare de gradul B). 5. Detectarea recurenei locale prin ecografie transrectal i biopsie este recomandat doar dac ele pot modifica planul de tratament. n majoritatea cazurilor, ecografia transrectal i biopsia nu sunt necesare nainte de terapia de linie a doua (second-line) (recomandare de gradul B). 6. Metastazele pot fi detectate prin CT/RMN pelvin sau scintigrafie osoas. n cazul pacienilor asimptomatici, se poate renuna la aceste examinri dac nivelul PSA
11
seric este < 30 ng/ml, dar datele asupra acestui subiect sunt srace (recomandare de gradul C). 7. Scintigrafiile osoase de rutin i alte studii imagistice nu sunt recomandate la pacienii asimptomatici. Dac un pacient prezint durere osoas, scintigrafia osoas trebuie efectuat indiferent de nivelul PSA seric (recomandare de gradul B). 5.2. Ghidurile de urmrire dup tratamentul hormonal: 1. Pacienii trebuie evaluai la 3 i 6 luni dupa iniierea tratamentului. Testele trebuie s includ cel puin msurarea nivelului PSA seric, tueul rectal i evaluarea amanunit a simptomelor, cu scopul de a stabili rspunsul la tratament i efectele secundare ale tratamentului administrat (recomandare de gradul B). 2. Urmrirea trebuie individualizat fiecrui pacient, n funcie de simptome, factorii de prognostic si tratamentul administrat (recomandare de gradul C). 3. La pacienii n stadiul M0 de boal cu un rspuns bun la tratament, urmrirea este stabilit a se face la fiecare 6 luni i aceasta trebuie s includ cel puin istoricul bolii, tueul rectal i msurarea nivelului PSA seric (recomandare de gradul C). 4. La pacienii aflai n stadiul M1 de boal cu rspuns bun la tratament, urmrirea se face la fiecare 3-6 luni. O minim urmrire trebuie s includ istoricul bolii, tueul rectal i determinarea PSA, deseori asociat cu determinarea hemoglobinei, creatininei serice i a fosfatazei alcaline (recomandare de gradul C). 5. Cnd apare progresia bolii sau pacientul nu rspunde la tratamentul administrat, urmrirea trebuie s fie individualizat (recomandare de gradul C). 6. La pacienii stabili nu se recomand urmrirea imagistic de rutin (recomandare de gradul B).
6. TRATAMENTUL RECDERII DUP TRATAMENTUL CURATIV Se face un efort mare pentru a diferenia recidiva local de recidiva la distan (+/local). Stadiul local, intervalul de timp dup terapia primar la care apare recderea PSA (PSA-relapse) i rapiditatea creterii PSA (timpul de dublare = PSA D.T.) pot ajuta la diferenierea ntre recidiva local i cea la distan. Tumorile slab difereniate, recderea
12
precoce a PSA (early PSA-relapse) i un PSA n cretere sunt semne de recidiv la distan. Tratamentul poate fi ghidat dup locul presupus al recidivei, starea general a pacientului i preferina acestuia. Studiile imagistice au o valoare limitat la pacienii cu recdere precoce a PSA (early PSA- relapse).
6.1. Ghidurile de terapie second-line dup tratamentul curativ. Recomandri: Presupus recidiv local Pacienii la care se presupune doar recidiv local pot fi dup radical: prostatectomia candidai pentru radioterapie de salvare. Aceasta trebuie s fie administrat cu cel puin 64 Gy i, de preferat, nainte ca PSA-ul s fie >1,5 ng/ml. Altor pacieni li se ofer mai bine o perioad de watchful waiting
(monitorizare activ) cu posibil tratament hormonal ulterior (recomandare de gradul B). Presupus recidiv local Pacieni dupa radioterapie: selectionai pot fi candidai pentru
prostatectomie radical de salvare (sau alt tratament curativ) dar ei trebuie informai despre riscul mai mare de complicaii postoperatorii. Altor pacieni li se ofer mai bine o perioad de watchful waiting
(monitorizare activ) cu posibil tratament hormonal instituit mai trziu (recomandare de gradul C). Presupus recidiv la Exist unele dovezi c terapia hormonal precoce poate fi benefic n ntrzierea progresiei i posibil s aib un beneficiu n supravieuire n comparaie cu terapia ntrziat. Rezultatele nu sunt certe. Terapia local nu este recomandat cu excepia tratamentelor paleative: TURP etc. (recomandare de gradul B).
distan +/- local:
6.2. Tratamentul recderii dup tratamentul hormonal Muli dintre aceti pacieni sunt afectai de boala lor, fapt pentru care meninerea sau mbuntirea calitaii vieii trebuie sa fie principalul obiectiv. n majoritatea cazurilor
13
decizia de a trata sau de a nu trata, se bazeaz pe decizia pacientului, ceea ce limiteaz rolul ghidurilor.
6.3. Ghidurile de tratament hormonal secundar: 1. Se recomand stoparea terapiei antiandrogenice odat ce progresia PSA este documentat. 2. Patru pan la ase sptmni dup ntreruperea flutamidei sau bicalutamidei, pot apare efectele retragerii antiantrogenului. 3. Nu poate fi fcut o recomandare clar cu privire la cel mai eficient tratament hormonal de linia a doua din moment ce datele din studiile randomizate sunt srace (recomandare de gradul C).
6.4. Ghidurile de terapie cu ageni citotoxici n cancerul de prostat hormonorefractar: 1. Doar la pacienii cu creterea PSA. Trebuie s existe dou creteri consecutive ale nivelului seric al PSA peste valoarea de referin precedent = valoarea minim atins (nadir) (recomandare de gradul B). 2. nainte de tratament, nivelul PSA seric trebuie s fie >5 ng/ml pentru a asigura o interpretare corect a eficienei terapeutice (recomandare de gradul B). 3. Beneficiile poteniale ale terapiei cu ageni citotoxici i efectele adverse ateptate trebuie s fie discutate individual cu fiecare pacient (recomandare de gradul C). 4. La pacienii cu cancer de prostat hormono-refractar metastatic i care sunt candidai pentru terapie cu ageni citotoxici, docetaxelul n doz de 75 mg/m2 o dat la fiecare 3 sptmani, a artat un beneficiu semnificativ n supravieuire (recomandare de gradul A). 5. La pacienii cu metastaze osoase simptomatice datorate cancerului de prostat hormono-refractar, docetaxelul sau mitoxantrona + prednison sau hidrocortizon sunt opiuni terapeutice viabile (recomandare de gradul A).
14
6.5. Recomandrile de tratament paleativ n cancerul de prostat hormono-refractar 1. Bisfosfonaii pot fi administrai pacienilor cu metastaze osoase scheletice (a fost studiat mai ales acidul zoledronic) pentru a preveni complicaiile osoase (recomandare de gradul A). 2. Tratamentele paleative cum sunt substanele radioactive (radionuclizi),
radioterapia extern n focar i folosirea corect a analgezicelor pot fi luate n considerare de timpuriu n tratamentul metastazelor osoase dureroase
(recomandare de gradul B).
7. REZUMAT Cancerul de prostat este o maladie complex n care multe aspecte att ale bolii ct i ale pacientului trebuie luate n considerare nainte ca recomandrile din protocolul de diagnostic, tratament, urmrire etc. s fie puse n aplicare.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. X)/3.IX.2009 conine 16 pagini. Preul: 3,20 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
Vo l u m u l X I Ghid de tratament al carcinoamelor colorectale

MINISTERUL SNTII

ANEXA 11 - GHID DE TRATAMENT AL CARCINOAMELOR COLORECTALE
RESPONSABIL: Prof. Dr. Irinel Popescu, Preedinte Subcomisia Chirurgie Oncologic a Ministerului Sntii
CAP. 1. INTRODUCERE Epidemiologie Carcinoamele colorectale (CCR) reprezinta 15% din cancere. Frecventa lor este crescuta in tarile occidentale, cu nivel de viata ridicat (locul al 2-lea n mortalitatea prin cancer n SUA, incidenta de 58 %000/an in Uniunea Europeana, cu o mortalitate de aproximativ 50% din incidenta), si scazuta n Asia si Africa. n Romnia, frecventa lor este in crestere rapida (dublarea incidentei si mortalitatii in ultimii 20 ani!), atingind in 2000 o inciden de 17,74 %000 loc.; in 2006 s-au inregistrat 8240 cazuri noi, sitund Romnia n rndul rilor cu o inciden medie a bolii. n ultimii 2 ani cancerul colorectal a devenit a doua cauz de deces prin cancer (dupa cancerul bronhopulmonar, dar devansnd cancerul gastric), cu un numr de 4150 decese n 2002 (19,05 %000 loc.) i 4860 decese n 2006. Raportul barbati / femei este 1,3. Sub 3% din cazuri apar la sub 40 ani. Incidenta crete rapid peste 45 ani si se dubleaz cu fiecare decad de via.
CAP.
2.
CRITERII
DE
DIAGNOSTIC
STADIALIZARE.
BILAN
PRETERAPEUTIC 2.1. PATOLOGIE I ISTORIE NATURAL 2.1.1. Histologie. Adenocarcinoamele constituie 98% din CCR. Macroscopic se prezinta sub forma vegetanta, ulcerativa sau infiltrativa (schiroasa). Au 4 grade de malignitate (de la bine diferentiate la nediferentiate). Adenoarcinoamele mucipare (coloide) reprezinta 17% si se caracterizeaza prin existenta de mucina extracelulara, iar varianta cu celule n inel cu pecete contine mucina intracelulara. Aceste forme au un prognostic mai rezervat, asemanator cu al formelor nediferentiate. Rarele tumori carcinoide sunt situate la nivelul cecului sau rectului. La nivelul canalului anal se ntlnesc carcinoame epidermoide (istorie naturala si tratament diferite). CCR. Tipuri histologice. x adenocarcinom
x x x x x
mucipar (coloid) cu celule in inel cu pecete carcinom schiros tumori cu diferentiere neuroendocrina carcinoid
2.1.2. Localizare. 2/3 apar n colonul stang si 1/3 n colonul drept. Incidenta CCR a crescut n ultimele decenii, mai marcat pentru cancerele colice dect pentru cele rectale. Exista cancere sincrone la 4%, si polipi adenomatosi asociati la 25% din cazuri. 2.1.3. Prezentare clinica. O capcana n diagnosticul precoce al CCR l constituie lipsa de specificitate a simptomelor (dureri abdominale, tulburari de tranzit, hemoragii digestive), acestea putnd sa apara i n afectiuni comune benigne. Cancerele colonului drept pot duce la dureri abdominale (74%), astenie (29%), sngerare oculta cu anemie consecutiva (27%), masa abdominala palpabila (23%), n timp ce tumorile colonului stng produc dureri abdominale (72%), sngerare (53%), constipatie (42%), scaderea calibrului scaunului, obstructie. Tumorile recto-sigmoidiene produc rectoragii (85%), constipatie (46%), tenesme (30%), diaree (30%), dureri abdominale (26%). 2.1.4. Cai de extindere. Extinderea tumorii se face prin: x invazie directa (extindere circulara, longitudinala, n profunzime, invazia capilarelor limfatice si venoase si invazie perineurala); interesarea peretelui intestinal este urmata de invazie prin seroasa peritoneala respectiv grasimea perirectala, interesare prin contiguitate a organelor vecine; x x diseminare limfatica (adenopatii perirectale, la 40%-70% din cazuri la diagostic, ulterior de-a lungul axelor arteriale majore); diseminare hematogena (drenaj n sistemul port, ficatul fiind sediul de electie al metastazelor, cu exceptia rectului inferior si al canalului anal care dreneaza prin sistemul venei cave inferioare, primul sediu al metastazelor fiind n acest caz plamnul; alte sedii ale metastazelor: ovare, os, suprarenale, SNC); x x diseminare transperitoneala (rezulta carcinomatoza peritoneala); intraoperatorie (evitarea ei presupune o tehnica chirurgicala riguroasa).
2.2. BILAN PRETERAPEUTIC STANDARD
x x x x x x
Anamneza: antecedente personale i familiale Examen clinic general Tuseu rectal (la femei si examen ginecologic prin examen cu valve si tuseu vaginal) Colon: Confirmare prin colonoscopie cu biopsie (cu repetare postoperator dac poriunea proximal a colonului nu a fost accesibil preoperator). Rect: Confirmare prin rectoscopie cu biopsie. Se completeaza cu o colonoscopie pentru a surprinde eventuale tumori sincrone. Ecografie abdomino-pelvin sau CT abdomino-pelvin.
Pentru rect este necesar n plus o ecografie endorectal sau computer tomograf (CT) sau rezonan magnetic nuclear (RMN) la nivel pelvin n vederea selectrii pacienilor care pot beneficia de tratament preoperator. x x x x x x Radiografie pulmonara PA Marker tumoral: ACE (antigenul carcino-embrionar). Hemoleucograma complet, coagulograma, probe hepatice i renale.
OPTIUNI: Clisma baritata dublu contrast (n caz de dificultati la colonoscopie); RMN abdomino-pelvin (n caz de alergie la substana de contrast); Dozarea CA 19-9 (daca ACE este negativ)
2.3. STADIALIZARE STANDARD: TNM 2002 - Definiii TNM: Tumora: x x x x x x x x Tx- tumora primara nu poate fi apreciata T0- nu exista tumora in specimenul rezecat (polipectomie anterioara sau fulguratie) Tis- carcinom in situ (deasupra muscularei mucoasei) T1- invadeaza submucoasa T2- invadeaza musculara proprie T3-4- depinde de prezenta seroasei:
Dac exist seroas: T3- invadeaza prin musculara proprie (n subseroasa, seroasa (dar nu o depaseste), grasimea pericolica) T4- invadeaza prin seroasa in marea cavitate peritoneala sau organele vecine
Dac nu exista seroas (2/3 distale ale rectului, colonul posterior stang sau drept): x x x x x x T3- invadeaza prin musculara proprie T4- invadeaza alte organe (vagin, prostata, ureter, rinichi)
Afectare ganglionar: Nx- ganglionii nu pot fi apreciati N0- fara adenopatie regionala N1- 1-3 ganglioni pozitivi N2- 4 ganglioni pozitivi
Se recomand ca minim 12 ganglioni s fie examinai. Metastaze: x x M0- fara metastaze la distanta M1- exista metastaze la distanta
TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3 N1 M0 T4 N1 M0 T1-2 N2 M0 T3 N2 M0 T4 N2 M0 Orice T N M1
Stadiul TNM MAC 0 I I II A II B III A III B III B III C III C III C IV A B1 B2 B3 C1 C2 C3 C1 C2 C3 D
OPIUNE: Stadializarea MAC (Astler-Coller modificat)
2.4. FACTORI DE PROGNOSTIC STANDARD Cel mai important, utilizat n alegerea tratamentului, este stadiul TNM, n definirea caruia intra: x x x x x gradul de invazie transparietala invazia prin contiguitate a organelor vecine existenta invaziei ganglionare numarul ganglionilor invadati prezenta metastazelor hematogene
OPIUNI: Factori legati de tumora: x x x sediul tumorii debut prin ocluzie sau perforatie aspect macroscopic (vegetant > infiltrativ)
Semnificatie negativa au si o serie de alti factori ca: Factori legati de pacient : x x x x x x x x x x sex masculin vrsta < 40 ani transfuzii n perioada peri-operatorie durata scurta a simptomelor pna la diagnostic
Factori legati de tumora: sediul tumorii dedesubtul reflectiei peritoneale (rect, rectosigmoid) debut prin ocluzie sau perforatie aspect macroscopic infiltrativ
Factori anatomopatologici postoperatori: grad de diferentiere 3 sau 4 tip histologic carcinom mucipar (coloid) sau cu celule n inel cu pecete, sau nediferentiat invazie capilara venoasa, limfatica sau perineurala
x x x
grad de infiltrare limfocitara intratumorala numarul de ganglioni prelevati prezenta unui relicvat tumoral
Nivelul crescut al ACE preoperator. CAP. 3. CATEGORII I STRATEGII TERAPEUTICE 3.1. POLIP SAU ADENOM VILOS MALIGNIZAT x x n caz de polip pedunculat rezecat endoscopic complet cu invazie superficial nu se recomand dect control colonoscopic n caz de polip pedunculat rezecat endoscopic cu invazie profund n tij sau margini de rezecie incerte/pozitive sau factori de prognostic negativ histopatologic (grad 3-4 de malignitate, invazie vasculara sau limfatic) se recomand colectomie cu limfadenectomie regional x n caz de polip adenomatos sesil sau adenom vilos rezecat endoscopic complet cu margini negative i focare de carcinom in situ (Tis) nu se recomand dect control colonoscopic x n caz de polip adenomatos sesil sau adenom vilos rezecat endoscopic cu specimen fragmentat sau margini de rezecie incerte/pozitive sau factori de prognostic negativ histopatologic (grad 3-4 de malignitate, invazie vasculara sau limfatic) sau stadializat minim T1 se recomand colectomie cu limfadenectomie regional
3.2. CANCER DE COLON NON-METASTATIC REZECABIL a. Chirurgia radical este singura metod curativ de tratament n CCR localizate. Scopul acesteia este excizia tumorii cu limite largi de siguranta, exereza vaselor si mezocolonului, concomitent cu o limfadenectomie regionala, cu prezervarea, daca este posibil, a functiei. Ganglionii non-regionali considerai suspeci vor fi biopsiai sau rezecai. Incizia este mediana, cu examinarea ficatului, pelvisului, ovarelor, prelevarea si examenul extemporaneu al maselor suspecte. Minimum 12 ganglioni trebuie examinai pentru a permite ncadrarea cert n stadiul II (T3-4N0). n cazul pacienilor sub 50 ani sau cu antecedente familiale sugestive de cancer de colon ereditar non-polipozic se indic o colectomie mai extins. STANDARD: x hemicolectomie dreapta
x x x x
transversectomie hemicolectomie stanga sigmoidectomie rezectia anterioara a rectosigmoidului
Not: n cazul CCR complicate (ocluzie sau perforaie), intervenia se poate face n 2 timpi (nivel C). b. Chimioterapia adjuvant scade riscul de reut n stadiul III cu aproximativ 2030% (nivel A), n timp ce n stadiile II beneficiul este nc controversat (maxim 5% beneficiu de supravieuire) i, ca urmare, se recomand selecia pentru chimioterapie adjuvant a pacienilor cu risc nalt de evoluie la distan (nivel B). Stadiul I T1-2 N0M0: urmrire (nivel A) Stadiul II A T3N0M0: urmrire (nivel A) Stadiul II A T3N0M0 cu risc nalt de reut sistemic (G3-4; ocluzie sau perforaie; invazie limfatic sau vascular; margini de rezecie pozitive, apropiate sau nedeterminate; sub 12 ganglioni rezecai): chimioterapie adjuvant (nivel B) Stadiul II B T4N0M0: chimioterapie adjuvant (nivel B) Stadiul III A, B, C T1-4N1-2M0: chimioterapie adjuvant (nivel A) n momentul actual, markerii moleculari nu pot fi recomandai n selectarea pacienilor pentru chimioterapie adjuvant. Protocoale agreate de chimioterapie adjuvant (vezi anex): x x x x FOLFOX, 6 luni FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni Capecitabin 24 sptmni.
Chimioterapia adjuvant standard este reprezentat de regimuri pe baz de fluoropirimidine, care au demonstrat beneficiu de supravieuire semnificativ statistic. [I, A] Opiunile de tratament adjuvant includ 5-FU/LV infuzional cu sau fr Oxaliplatin i Capecitabina cu sau fr Oxaliplatin. Capecitabina s-a dovedit cel puin la fel de eficient i mai puin toxic dect 5-FU/LV n bolus. [I, A] Combinaia 5-Fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) cu oxaliplatin amelioreaz semnificativ supravieuirea fr semne de boal n stadiul II cu risc crescut i stadiul III, i de asemenea mbuntete supravieuirea global n stadiul III comparativ cu 5FU/LV. [I]
10
n consecin combinaia de fluoropirimidine cu oxaliplatin a devenit tratamentul adjuvant standard pentru cancerul de colon stadiul III la pacienii care pot efectua chimioterapie combinat. [A]. Durata recomandat pentru tratamentul adjuvant este de 6 luni, ncepnd ct mai repede, de ndat ce pacientul s-a recuperat dup chirurgie, optim n interval de 6 sptmni de la intervenia chirurgical.
3.3. CANCER DE COLON METASTATIC I/SAU INOPERABIL Chirurgia radical este tratamentul de elecie pentru metastazele hepatice sau pulmonare rezecabile, oferind ansa unei supravieuiri pe termen lung (30-40% la 5 ani), dar nu este posibil iniial dect pentru aproximativ 20% dintre pacieni. Rezecia metastazelor se poate face n acelai timp operator cu colectomia sau ntr-un timp operator ulterior. Criteriile clasice de rezecabilitate a metastazelor hepatice sunt: < 4 metastaze, absena metastazelor extrahepatice, margine de siguran prezumat de minim 1 cm, dar aceste criterii sunt considerate astzi doar orientative i in n cele din urm i de experiena echipei chirurgicale n realizarea unei rezecii R0, care este singura potenial curativ. n efortul de a obtine o astfel de rezecie, in unele centre de traditie se practica o chirurgie a metastazelor hepatice in interventii succesive (seriale), intervalul dintre doua interventii permind regenerarea parenchimului hepatic. Postoperator, chimioterapia adjuvant amelioreaz supravieuirea dup chirurgia radical (att chimioterapia sistemic, ct i chimioterapia regionala intraarteriala hepatica, asociat celei sistemice intravenoase). Pe de alt parte, tot mai mult se impune ablaia prin radiofrecven a metastazelor hepatice (pn la 3-4 cm diametru, n funcie de performanele tehnice ale echipamentului), singur sau n conjuncie cu rezecia chirurgical clasic, dar studiile care vor stabili locul precis al acestei tehnici n arsenalul terapeutic disponbil n cancerul colorectal sunt n curs. Pentru restul pacienilor este de ales chimioterapia paleativ, cu debut precoce dup diagnosticul metastazelor sau al inoperabilitii tumorii primare. Studii randomizate au demonstrat superioritatea chimioterapiei paliative fata de tratamentul simptomatic, n termenii prelungirii supravietuirii si ai beneficiului clinic. A fost demonstrat un beneficiu clinic si n cazurile cu boala stationara dupa chimioterapie, care n afara supravietuirii se traduce prin ameliorarea calitatii vietii, cu reducerea simptomelor legate de boala, a consumului de analgezice, cstig ponderal si ameliorarea indicelui de performanta. Pentru pacienii cu metastaze non-rezecabile, dup confirmarea histopatologic, rezecia limitat a tumorii primare are indicaie dac exist un risc substanial de ocluzie sau dac metastazele
11
hepatice nu sunt extinse. Aproximativ 15-20% dintre pacieni devin rezecabili dup chimioterapia modern (cu rate de rspuns obiectiv de minim 50-60%, eventual cu asocierea de bevacizumab i/sau de cetuximab) i supravieuirea lor este superpozabil celei a pacienilor rezecabili iniial. Chimioterapia paliativ de linia I trebuie aplicat precoce i const din fluoropirimidine (5-FU iv sau fluoropirimidine orale) n variate combinaii i scheme. Regimurile infuzionale cu 5FU/LV sunt n general mai puin toxice dect regimurile n bolus. Fluoropirimidinele orale capecitabina si uracil-ftorafur (UFT)/LV, reprezint o alternativ pentru regimurile i.v.cu 5FU/LV ca monoterapie, dar eficiena i sigurana lor comparativ cu 5 FU/ LV infuzional nu este cunoscut. Chimioterapia combinata cu 5FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau 5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determin supravieuri globale i fr progresie superioare fa de 5FU/LV. [I, B] FOLFOX i FOLFIRI au activitate similar, dar profil de toxicitate diferit: alopecie i neutropenie febril mai mult pentru irinotecan i polineuropatie pentru oxaliplatin. [I, B] Dou studii (FOCUS i CAIRO) arata c asocierea chimioterapicelor nu este superioar administrrii secveniale n ceea ce privete supravieuirea global i de aceea iniierea tratamentului cu fluoropirimidine n monoterapie rmne o opiune terapeutic valid pentru pacieni fragili selecionai. [I, B] Totui dac rspunsul tumoral este obiectivul principal pentru anumii pacieni (de ex n vederea rezeciei metastazelor) chimioterapia combinat rmne opiunea preferat. [IV] Expunerea la toate trei citostaticele (fluoropirimidine, oxaliplatin i irinotecan) n diferite secvene determin supravieuirea cea mai bun. Combinaia capecitabina + oxaliplatin (CAPOX) este o alternativ la asocierea 5FU/LV/oxaliplatin infuzional (FOLFOX) [I, A], cu activitate similar. Regimul original la 3 sptmni cu capectabina/irinotecan (2000 mg/mp/zi i 250 mg/mp/zi la 3 saptmni) este mai toxic dect 5FU/LV/irinotecan. De aceea acest regim este mai puin bine precizat i mai puin utilizat n forma origical. Un regim cu doze reduse pare s fie mai puin toxic, meninnd eficiena. Opiunile sunt tratamentul pe o perioad fix i tratamentul pn la progresie sau toxicitate. ntreruperea chimioterapiei combinate sau administrarea unui tratament citostatic mai puin intens pot fi luate n considerare la momentul apariiei toxicitii cumulative sau dac s-a obinut controlul bolii. Tratamentul de meninere cu o fluoropirimidin n monoterapie prelungete intervalul fr progresie comparativ cu ntreruperea complet a tratamentului dup
12
o perioad iniial de polichimioterapie. [I, B] n caz de progresie se indic reluarea chimioterapiei combinate. Chimioterapia de linia a IIa trebuie propus pacienilor cu status de performan bun. La pacienii refractari la monoterapie cu fluoropirimidine n linia a doua se administreaz o combinaie cu oxaliplatin sau irinotecan. n cazul pacienilor refractari la FOLFOX se va indica n linia a IIa un regim care s includ irinotecan. Pacienii fr rspuns dup FOLFIRI, vor primi n linia a II-a FOLFOX. Bevacizumabul, un anticorp anti VEGF, trebuie considerat la pacienii cu cancer colorecatl metastazat ntruct crete supravieuirea i supravieuirea fr progresie , n prima linie, n asociere cu 5 FU/ LV i irinotecan i n combinaie cu 5FU/ LV singur. [I, B] Bevacizumabul prelungete supravieuirea general i supravieuirea fr progresie a bolii ca tratament de linia II-a n combinaie cu FOLFOX [I, B]. Bevacizumabul crete de asemenea supravieuirea fr progresie n prima linie de tratament, n asociere cu chimioterapia combinat fluoropirimidin + oxaliplatin. [I, B] Bevacizumabul are o serie de reacii secundare specifice: hipertensiune, proteinurie, tromboz arterial, sngerri ale mucoaselor, perforaii gastrointestinale i complicaii ale cicatricelor. Pacienii peste 65 de ani cu istoric de evenimente trombotice arteriale sunt cu risc semnificativ crescut de a dezvolta tromboz arterial n timpul tratamentului cu bevacizumab. Pn n prezent nu exist markeri moleculari predictivi disponibili pentru bevacizumab. Anticorpii anti EGFR Cetuximab si panitumumab sunt activi n monoterapie n cancerul colorectal metastatic chemorefractar. Cetuximab mbuntete supravieuirea cazurilor chimiorezistente comparativ cu best supportive care (BSC). Panitumumabul n monoterapie mbuntete supravieuirea fr progresie comparativ cu BSC. [I, B] Studiul cu panitumumab nu a artat avantaj de supravieuire din cauza design-ului cross-over al trialului. Combinatia cetuximab + irinotecan are activitate superioar comparativ cu cetuximab n monoterapie la pacienii chimiorezisteni. Nu exist date privind activitatea panitumumab-ului n asociere cu citostatice la pacienii chimiorezisteni. Activitatea cetuximab-ului i a panitumumab-ului este limitat la pacienii cu tumori k-ras wild type. [II, A]. Anticorpii anti EGFR nu se utilizeaz la pcienii cu k-ras mutant. Combinaia cetuximab + irinotecan a devenit tratamentul de referin pentru tumori k-ras wild type chimiorezistente la pacienii care pot tolera aceast combinaie. Activitatea antitumoral este crescut n prima linie cnd se asociaz cetuximab la FOLFIRI sau FOLFOX la pacienii k-ras wilde type.
13
Anticorpii anti-EGFR determin rash cutanat acneiform. Hipomagnezemia este o alt reacie advers. Cetuximabul este un anticorp himeric care determin ceva mai frecvent reacii alergice fa de anticorpul monoclonal uman panitumumab.
3.3.1. METASTAZE HEPATICE SAU PULMONARE SINCRONE REZECABILE: STANDARD: chirurgie radical (colectomie cu limfadenectomie i rezecia sincron sau ntr-un timp operator ulterior a metastazelor hepatice sau pulmonare) (nivel A) OPIUNE pentru metastazele hepatice: combinaie ntre rezecie chirurgical i ablaie cu radiofrecven (nivel C) Dupa rezecia complet (R0) a metastazelor: chimioterapie adjuvant (nivel B) Protocoale agreate de chimioterapie adjuvant (vezi anex): x x x x x x FOLFOX, 6 luni FOLFIRI, 6 luni FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni Capecitabin 24 sptmni Floxuridin+Dexametazon intraarterial hepatic FuFol iv, 6 luni
3.3.2. TUMOR PRIMAR INOPERABIL FR METASTAZE LA DISTAN: STANDARD: chimioterapie neoadjuvant (nivel B) Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvant (vezi anex): x x x x FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab
n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi seciunea tratamente de salvare). 3.3.3. METASTAZE SINCRONE NEREZECABILE: IP (ECOG) = 0-2 STANDARD: chimioterapie paleativ (nivel A) Protocoale agreate de chimioterapie paleativ (vezi anex):
14
x x x x x x
FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab Capecitabin UFT + Leucovorin
Rspunsul trebuie evaluat dup fiecare 2- 3 luni. n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi seciunea tratamente de salvare). OPIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaie cu radiofrecven combinat cu chimioterapia paleativ (nivel C). IP (ECOG) = 3-4 STANDARD: tratament simptomatic n cazul n care IP se amelioreaz, se recomand chimioterapie paleativ (vezi mai sus). Dup rezecia complet (R0) a metastazelor (hepatice sau pulmonare) supravieuirea la 5 ani atinge 25-35%. [II, A]. Rezecia paliativ parial a metastazelor nu este indicat. Ablaia prin radiofrecven, asociat cu tratamentul sistemic, este n investigaie ca o alternativ sau complementar rezeciei chirurgicale a metastazelor hepatice dac aceasta nu poate fi complet. n cazul pacienilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia perioperatorie cu 5Fluorouracil (5FU) /Leucovorin (LV)/ oxaliplatin (regimuri FOLFOX) prelungete uor supravieuirea fr progresie cu 7-8% la 3 ani. [I, B] Chimioterapia perioperatorie se administreaz 3 luni (6 cicluri) nainte i 3 luni dup rezecia chirurgical a metastazelor. Metastazele hepatice iniial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate dup chimioterapie. Dac acest lucru se ntmpl rezecia trebuie considerat dup discuii multidisciplinare (reducerea metastazelor numai ca numr nu trebuie considerat ntruct metastazele cu remisiune radiologic complet pot conine celule tumorale viabile). Chimioterapia combinat este indicat la pacienii cu metastaze potenial rezecabile. Datele cu privire la combinarea a trei citostatice sugereaz o cretere a ratei rezeciilor dup asocieri de 5-FU, oxaliplatin i irinotecan, dei toxicitatea poate limita utilizarea acestui regim la cazuri atent selecionate. Combinarea a dou droguri citotoxice cu cetuximab (la k-ras wild type) sau cu bevacizumab pare a crete rata rezeciilor n cazul metastazelor hepatice iniial nerezecabile.
15
3.3.4. TRATAMENTE DE SALVARE A. EEC PRIN RECIDIVE LOCALE x x Reintervenie- dac este posibil. Chimioterapie neoadjuvant - daca reintervenia nu este posibil sau s-a rezumat la o laparatomie. Sunt de ales protocoalele moderne, cu rate de rspuns obiectiv de minim 50-60%, eventual cu asocierea de bevacizumab (i/sau probabil n viitor de cetuximab) n vederea maximizrii anselor de convertire la operabilitate. Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvant (vezi anex): x x x x FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab
n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos). B. EEC PRIN METASTAZE RECIDIV LOCOREGIONAL a. Metastaze hepatice sau pulmonare rezecabile: STANDARD: chirurgie radical (nivel A) OPIUNE pentru metastazele hepatice: combinaie ntre rezecie chirurgical i ablaie cu radiofrecven (nivel C) Dupa rezectia completa(R0) a metastazelor: chimioterapie adjuvant (nivel B) Protocoale agreate de chimioterapie adjuvant (vezi anex): x x x x x x FOLFOX, 6 luni FOLFIRI, 6 luni FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni Capecitabin 24 sptmni Floxuridin+Dexametazon intraarterial hepatic FuFol iv, 6 luni
b. Metastaze nerezecabile recidiv locoregional : IP (ECOG) = 0-2
16
STANDARD: chimioterapie paleativ (nivel A) Ca regul general, la un pacient cu un interval liber > 6 luni de la chimioterapia adjuvant iniial poate fi reluat cu anse de succes regimul de chimioterapie iniial, fiind probabil ca reuta bolii s fie datorat unor celule potenial sensibile la chimioterapia de linia nti, dar care in momentul chimioterapiei iniiale erau in afara ciclului celular (G0). n ceea ce privete durata chimioterapiei paleative, n momentul de fa nu exist un consens, opiunile disponibile fiind pn la progresia bolii sub chimioterapie (continuu), respectiv stop and go (adic administrarea chimioterapiei pn la rspunsul maximal i 2-3 luni dup aceea, urmate de o pauz pn la progresie, cnd se reia chimioterapia cu acelai protocol). n ceea ce privete numrul de linii de chimioterapie, acesta va fi adaptat fiecrui pacient n parte n funcie de IP, comorbiditi i tolerana la chimioterapia anterioar, dar fr a uita c supravieuirea pacienilor cu CCR metastatic este strns legat de numrul de citostatice/ageni biologici cu care au fost tratai. Protocoale agreate de chimioterapie paleativ (vezi anex): x x x x x x FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab Capecitabin UFT + Leucovorin
Rspunsul trebuie evaluat dup fiecare 2- 3 luni. n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos). OPIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaie cu radiofrecven combinat cu chimioterapia paleativ (nivel C). C. CHIMIOTERAPIA DE SALVARE Protocolul de chimioterapie de salvare va fi ales n funcie de tratamentul anterior (vezi tabelul de mai jos), IP, comorbiditi i tolerana la chimioterapia anterioar. n cazul n care IP= 3-4 se indic doar tratament simptomatic.
17
Chimioterapia linia I FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab
Chimioterapia linia II Irinotecan/ FOLFIRI FOLFOX Irinotecan + Cetuximab
Chimioterapia linia III Irinotecan + Cetuximab Irinotecan + Cetuximab FOLFOX Irinotecan Cetuximab
FU-FOL
bolus
(Mayo)
FOLFOX Irinotecan/ FOLFIRI
bevacizumab FU-FOL infuzional
Cetuximab
(DeGramont) bevacizumab Capecitabin UFT + Leucovorin IP (ECOG) = 3-4 STANDARD: tratament simptomatic n cazul n care IP se amelioreaz, se recomand chimioterapie paleativ (vezi mai sus).
3.4. TUMOR RECTAL LOCALIZAT, OPERABIL Cuprinde st. I TNM (T1-2N0M0) stadializat preoperator cu ecografie endorectal i CT sau RMN abdomino-pelvin. Chirurgia radical este tratamentul de elecie. Tehnicile chirurgicale au progresat, odata cu utilizarea suturilor mecanice (stappler), si limita inferioara a tumorii la care se practica amputatia abdomino-perineala a fost redusa la 4 cm, acolo unde aceste tehnici se pot aplica. n plus, astzi nu se mai concepe un tratament chirurgical optimal n cancerul de rect fr asocierea exciziei totale de mezorect (TME), care reduce rata recidivelor locale la sub 10%. TME necesit disecie operatorie (nu digital!) extins inferior pn la 4-5 cm de marginea distal a tumorii, astfel nct s fie posibil mobilizarea n totalitate a rectului, ceea ce permite obinerea de margini de rezecie negative distal i lateral. De subliniat c trebuie excizai minim 4 ganglioni pentru a afirma statusul pN0. Pentru cazuri selecionate atent i stadializate corect preoperator, n centre cu experien se poate efectua doar rezecie local transanal, radioterapie exclusiv sau o combinaie ntre chirurgie limitat (cu conservare de sfincter) i radioterapie.
18
STANDARD: Rezecie transabdominal cu tehnic adaptat limitei inferioare a tumorii (nivel A) x x x x rezecie anterioar cu rezecie total de mezorect i anastomoz colo-rectala joas sau anastomoz colo-anal rezervor rezecie abdomino-perineal cu rezecie total de mezorect
Postoperator: conduita difer n funcie de examenul histopatologic i stadializarea pTNM pT1-2N0M0- urmrire pT3 sau pN1-2- chimio-radioterapie adjuvant (vezi mai jos)
OPIUNI: Rezecie local transanal (nivel B pentru T1, nivel C pentru T2) Indicaii: toate criteriile de mai jos trebuie ndeplinite! x x x x x x x x x maxim 1/3 din circumferina rectal interesat tumoral tumor de maxim 3 cm, mobil, nefixat, la maximum 8 cm de marginea anal margini de rezecie negative i > 3 mm T1 sau T2 stadializat preoperator cu utilizare obligatorie de ecografie endorectal i fr adenopatii detectabile imagistic G1-2 de malignitate fr invazie vascular, limfatic sau perineural
Postoperator: conduita difer n funcie de examenul histopatologic i stadializarea pTNM pT1Nx cu margini de rezecie negative- urmrire pT1-2Nx cu margini de rezecie pozitive sau G3-4 sau invazie limfo-vascularrezecie transabdominal chimio-radioterapie adjuvant (ca mai sus) pT2Nx cu margini de rezecie negative- rezecie transabdominal SAU chimioradioterapie adjuvant Radioterapie exclusiv- curieterapie (de contact i implant interstiial) + radioterapie extern chimioterapie concomitent (nivel C) Indicaii: x x contraindicaii sau refuz al chirurgiei radicale alternativ la rezecia local transanal pentru tumorile ce indeplinesc toate criteriile enunate mai sus (la rezecia local transanal)
19
Combinaie ntre rezecie local transanal i radioterapie pre- sau postoperatorie (cu includere obligatorie de curieterapie) cu scopul de conservare sfincterian la pacienii ce ndeplinesc toate criteriile enunate mai sus (la rezecia local transanal) (nivel C) a. Tratamentul n funcie de risc Pentru tumorile precoce, cu prognostic favorabil (T1-T2 , unele T3, N0 [T3a(b) pe RMN]) este indicat chirurgia singur, fie printr-o procedur local de exemplu microdisecie endoscopic transanal (TEM) n cazuri selectate (T1, N0 [III, A]), fie prin disecie radical utiliznd tehnica exciziei totale a mezorectului (TME). [II, A] Pentru tumorile mai avansate local (majoritatea T3 (T3b+ pe examenul RMN), unele T4 (de ex. numai cu invazie vaginal sau peritoneal), N+), se recomand radioterapia preoperatorie urmat de excizia totala a mezorectului (TME), ntruct reduca rata recurenelor locale. O doz de 25Gy, cu 5Gy/ fracie, timp de o sptmn, urmat de chirurgie imediat reprezint o modalitate de tratament simpl, convenabil i cu toxicitate sczut. [I, A] Alternative mai complexe, dar nu i mai eficiente [II, A], sunt reprezentate de administrarea a 46-50 Gy cu 1,8-2Gy pe fracie cu sau fr 5-FU (bolus, perfuzie continu sau oral). [III, A] Oricnd este posibil tratamentul preoperator este de preferat, fiind mai eficient i mai puin toxic dect tratamentul postoperator. [I, A] n cazul celor mai avansate local dintre tumori, frecvent cazuri non-rezecabile (T3 cu margine circumferenial pozitiv sau T4 cu invazie n organele din jur nerezecabile [T4a]) este recomandat radiochimioterapia preoperatorie cu 50 Gy, 1,8 Gy pe fracie, concomitent cu chimioterapie pe baz de 5-FU [II, A], urmat la 6-8 sptmni de intervenie chirurgical radical. La pacienii foarte vrstnici ( 80-85 ani) i la pacienii care nu pot face radiochimioterapie o opiune acceptabil este iradierea cu 5 x 5 Gy cu intervenie chirurgical amnat. [IV, A] b. Tratamentul postoperator Chimioradioterapia postoperatorie, (de ex. 50 Gy, cu 1,8-2Gy/ fracie) mpreun cu chimioterapia concomitent pe baz de 5-FU nu mai este recomandat, dar poate fi utilizat n cazul pacienilor cu margini circumfereniale pozitive, perforaie n aria tumorii sau n alte cazuri cu risc crescut de recuren local, dac radioterapia nu a fost efectuat preoperator. [I, A] Similar neoplasmului de colon n stadiul III (sau II cu factori de risc prezeni), chimioterapia adjuvant este recomandat, dei sunt mai puine dovezi tiinifice n favoarea eficienei
20
acesteia [II, A]. Se pare c eficiena chimioterapiei adjuvante este mai redus dac tumora nu a rspuns la (chimio)radioterapie. [IV, A]
3.5. TUMOR RECTAL AVANSAT LOCO-REGIONAL Cuprinde stadiile II-III TNM (T3-4 i/sau N1-2). Riscul de recidiv cu chirurgie singur este de 50% pentru tumorile rectale st. II B i III datorit abordrii chirurgicale n conditii anatomice mai dificile, de unde rezult necesitatea unui tratament adjuvant, pentru ameliorarea controlului local. Organele pelvine tolereaz mai bine iradierea dect ansele intestinului subtire, aa nct n cazul carcinoamelor rectale tratamentul adjuvant cuprinde att chimioterapia (tratament adjuvant sistemic, similar carcinoamelor colice), ct i radioterapia (tratament adjuvant local, specific tumorilor rectale). Pentru tumorile locoregional avansate T3-4N0-2, radioterapia preoperatorie este superioar radioterapiei postoperatorii n termenii controlului local, tolerabilitii mai bune i posibilitii crescute de efectuare a chirurgiei de conservare sfincterian. De asemenea, dou studii recente demonstreaz beneficiul asocierii chimioterapiei concomitente bazate pe 5 FU la radioterapia preoperatorie cu fracionare convenional. STANDARD: Radioterapie preoperatorie fracionare accelerat (schema suedez- 25 Gy/5 fr.), urmat imediat de chirurgie radical i, ulterior, de chimioterapie adjuvant, 6 luni (nivel A) Radio-chimioterapie concomitent preoperatorie (RTE 50 Gy/25 fr. + 5FU Leucovorin n sptmnile 1 i 5 de RTE), urmat la 6-8 sptmni de chirurgie radical i, ulterior, de chimioterapie adjuvant, 4 luni (nivel A) Protocoale agreate de chimio-radioterapie concomitent: FU-FOL bolus (Mayo), eventual abreviat (4 zile), n sptmnile 1 i 5 de iradiere FU-FOL sptmnal 5 FU 225 mg/mp iv perfuzie continu n cursul celor 5 sptmni de iradiere Protocoale agreate de chimioterapie adjuvant (vezi anex): x x FU-FOL bolus (Mayo) sau infuzional (DeGramont) (nivel A) FOLFOX (nivel B)
OPIUNE: Chirurgie radical, urmat de radio-chimioterapie concomitent adjuvant (2 cicluri FU-FOL Mayo, urmate de RTE 50 Gy, 1,8-2 Gy/fr., concomitent cu 2 cicluri FU-FOL bolus (Mayo) abreviat (4 zile), n sptmnile 1 i 5 de iradiere, sau 5 administrri FU-FOL sptmnal, urmate de nc 2 cicluri FU-FOL Mayo) (nivel B)
21
3.6. TUMORA RECTAL INOPERABIL FR METASTAZE LA DISTAN STANDARD: Radio-chimioterapie concomitent (DT= 60 Gy, concomitent cu
chimioterapie FuFol Mayo sau sptmnal) (nivel B) La 40-50 Gy se face o reevaluare a operabilitii: dac tumora s-a mobilizat- chirurgie radical, urmat de chimioterapie adjuvant cu unul din protocoalele prezentate mai sus n caz contrar- se completeaz iradierea pn la 60 Gy, urmat de chimioterapie cu unul din protocoalele prezentate la cazurile metastatice. OPIUNI: 1. Radioterapie exclusiv- DT= 60 Gy (n caz de contraindicaii pentru chimioterapie) (nivel C) 2. Chimioterapie exclusiv (n caz de contraindicaii pentru RT) (nivel C) Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvant (vezi anex): x x x x FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab
n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi seciunea tratamente de salvare).
3.7. TUMOR RECTAL METASTATIC 3.7.1. TUMOR RECTAL REZECABIL CU METASTAZE HEPATICE SAU PULMONARE SINCRONE REZECABILE: STANDARD: chirurgie radical a tumorii primare i rezecia sincron sau ntr-un timp operator ulterior a metastazelor hepatice sau pulmonare (nivel A) chimioterapie sau radio-chimioterapie neoadjuvant, urmat de chirurgie radical a tumorii rectale i a metastazelor (sincron sau ulterior) (nivel B) Dupa rezecia complet (R0) a metastazelor i tumorii rectale:
22
fr
tratament
preoperator- radio-chimioterapie
concomitent i chimioterapie
adjuvant (nivel B) chimioterapie pelvis (nivel B) radio-chimioterapie neoadjuvant- chimioterapie adjuvant (nivel B) Protocoale agreate de chimio-radioterapie concomitent: x x x x x x x x FU-FOL bolus (Mayo), eventual abreviat (4 zile), n sptmnile 1 i 5 de iradiere FU-FOL sptmnal 5 FU 225 mg/mp iv perfuzie continu n cursul celor 5 sptmni de iradiere fr radioterapie preoperator- radio-chimioterapie concomitent pe
Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvant (vezi anex): FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab
Protocoale agreate de chimioterapie adjuvant (vezi anex): FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni FOLFOX, 6 luni
OPIUNE pentru metastazele hepatice: combinaie ntre rezecie chirurgical i ablaie cu radiofrecven (nivel C) 3.7.2. METASTAZE SINCRONE NEREZECABILE: IP (ECOG) = 0-2 STANDARD: chimioterapie paleativ (nivel A) Protocoale agreate de chimioterapie paleativ (vezi anex): x x x x x x FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab Capecitabin UFT + Leucovorin
Rspunsul trebuie evaluat dup fiecare 2- 3 luni. n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi seciunea tratamente de salvare).
23
OPIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaie cu radiofrecven combinat cu chimioterapia paleativ (nivel C). IP (ECOG) = 3-4 STANDARD: tratament simptomatic n cazul n care IP se amelioreaz, se recomand chimioterapie paleativ (vezi mai sus). OPIUNI: Tratamente locale (paleative): x x x x rezecie limitat a tumorii rectale colostomie recanalizare laser sau stent radioterapie chimioterapie concomitent
Pacienii cu boal metastatic de la debut (metastaze sincrone) primesc fie iniial tratament locoregional i apoi tratament sistemic fie invers. [IV, D]. Vrsta, comorbiditile, preferina pacientului, extensia tumorii primare i a bolii metastatice sunt factori care trebuie avui n vedere n alegerea modalitii iniiale de abord terapeutic. Pentru cazuri selectate tratamentul poate include chirurgia metastazelor hepatice sau pulmonare rezecabile. [III, A] Alte proceduri chirugicale, stentare [III, A] sau radioterapie trebuie considerate ca proceduri paliative. [II, A] Chimioterapia paliativ de linia I trebuie iniiat precoce i const n 5FU/ leucovorin n diferite variante i regimuri de combinaii cu oxaliplatin sau irinotecan, cu sau fr bevacizumab [I, A] sau cetuximab la pacienii cu k-ras non-mutant. [I, A] Linia a II a de chimioterapie i linia a III-a pentru cazuri selecionate, trebuie indicat pacienilor care menin un status de performan bun. [I, A] 3.7.3. TRATAMENTE DE SALVARE A. EEC PRIN RECIDIVE LOCALE Reintervenie- dac este posibil. Radio-chimioterapie neoadjuvant- daca reintervenia nu este posibil sau s-a rezumat la o laparatomie i pacientul nu a efectuat anterior radioterapie Chimioterapie neoadjuvant - daca reintervenia nu este posibil sau s-a rezumat la o laparatomie i pacientul a efectuat anterior radioterapie. Sunt de ales protocoalele moderne, cu rate de rspuns obiectiv de minim 50-60%, eventual cu asocierea de bevacizumab (i/sau probabil n viitor de cetuximab) n vederea maximizrii anselor de convertire la operabilitate.
24
Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvant (vezi anex): x x x x FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab
n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos). Pacienii cu recuren (dac radioterapia nu a fost efectuat iniial) pot s primeasc radioterapie cu chimioterapie concomitent. n cazul pacienilor preradiotratai se va ncerca suplimentarea dozei de radioterapie, utiliznd fie radioterapie extern, fie brachyterapie, fie radioterapie intraoperatorie (IORT), n funcie de dozele tolerate de esuturile normale. [IV, D]. Intervenia chirurgical se va tenta la 6-8 sptmni dup radioterapie. n cazul pacienilor preradiotratai i la care chirurgia de salvare nu este posibil, chimioterapia sistemic este o opiune.
B. EEC PRIN METASTAZE RECIDIV LOCOREGIONAL a. Metastaze hepatice sau pulmonare rezecabile: STANDARD: chirurgie radical (nivel A) OPIUNE pentru metastazele hepatice: combinaie ntre rezecie chirurgical i ablaie cu radiofrecven (nivel C) Dupa rezectia completa(R0) a metastazelor: chimioterapie adjuvant (nivel B) Protocoale agreate de chimioterapie adjuvant (vezi anex): x x x x x x FOLFOX, 6 luni FOLFIRI, 6 luni FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni Capecitabin 24 sptmni Floxuridin+Dexametazon intraarterial hepatic FuFol iv, 6 luni
b. Metastaze nerezecabile recidiv locoregional : IP (ECOG) = 0-2
25
STANDARD: chimioterapie paleativ (nivel A) OPIUNI: Tratamente locale (paleative): x x x x x x x x x x n caz de recidiv local colostomie recanalizare laser sau stent radioterapie chimioterapie concomitent
Protocoale agreate de chimioterapie paleativ (vezi anex): FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab FU-FOL bolus (Mayo) bevacizumab FU-FOL infuzional (DeGramont) bevacizumab Capecitabin UFT + Leucovorin
Rspunsul trebuie evaluat dup fiecare 2- 3 luni. n caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radical chimioterapie adjuvant (n funcie de durata tratamentului preoperator) n caz de eec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos). OPIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaie cu radiofrecven combinat cu chimioterapia paleativ (nivel C).
C. CHIMIOTERAPIA DE SALVARE Protocolul de chimioterapie de salvare va fi ales n funcie de tratamentul anterior (vezi tabelul de mai jos), IP, comorbiditi i tolerana la chimioterapia anterioar. n cazul n care IP= 3-4, se indic doar tratament simptomatic.
Chimioterapia linia I FOLFOX bevacizumab FOLFIRI bevacizumab
Chimioterapia linia II Irinotecan/ FOLFIRI FOLFOX Irinotecan + Cetuximab
Chimioterapia linia III Irinotecan + Cetuximab Irinotecan + Cetuximab FOLFOX
26
FU-FOL
bolus
(Mayo)
FOLFOX Irinotecan/ FOLFIRI
Irinotecan Cetuximab
bevacizumab
FU-FOL infuzional (DeGramont) Cetuximab bevacizumab Capecitabin UFT + Leucovorin
IP (ECOG) = 3-4 STANDARD: tratament simptomatic OPIUNI: Tratamente locale (paleative): x x x n caz de recidiv local colostomie recanalizare laser sau stent
n cazul n care IP se amelioreaz, se recomand chimioterapie paleativ (vezi mai sus).
CAP. 4. URMRIRE PERIODIC I EVALUARE St. I -III TNM Examen clinic ACE Colonoscopie Ecoendoscopie (numai pentru tumori rectale) Ecografie abd. Rgr. pulmonara la 6 luni anual anual 1 an la 3 luni la 3 luni 2 ani 3 ani la 6 luni la 6 luni 4-5 ani
la 3 ani dupa 2 colonoscopii normale facute la 1 an interval la 6 luni anual
Urmrire dupa tratamentul adjuvant in cancerul de colon Nu exist nici o dovad cert care s arate c urmrirea periodic dup tratarea cu succes a pacienilor cu cancer colorectal mbuntete rezultatele acestora.
27
Totui poate fi clinic benefic pentru identificarea recurenei cancerului colonic ntr-un stadiu n care diagnosticul recidivei are implicaii terapeutice. (de exemplu chirurgie pentru boala metastatic sau pentru recurena local). n absena unui standard bazat pe dovezi, o schem de urmrire propus pentru identificarea pacienilor care pot beneficia de chirurgie de salvare i pentru prevenirea unui al doilea cancer de colon este urmtoarea: x anamnez, examen clinic i determinarea valorii CEA (dac iniial valoarea a fost crescut) la fiecare 3-6 luni n primii 3 ani i apoi la fiecare 6-12 luni n al 4-lea i al 5lea an dup chirurgie. Colonoscopie la un an i apoi la fiecare 3 ani pentru identificarea adenoamelor sau carcinoamelor metacrone; x x examenul CT toraco-abdominal poate fi deasemenea recomandat la fiecare 6 luni n primii 3 ani pacienilor cu risc crescut de recuren; alte determinri de laborator sau examinri radiologice sunt fr beneficiu dovedit i ar trebui limitate la pacienii cu simptome sugestive. Urmrire dupa tratamentul adjuvant al cancerului rectal Urmrirea vizeaz identificarea pacienilor care necesit chirurgie de salvare, ngrijiri paliative sau prevenirea celui de al II-lea cancer colorectal. Nu exist dovezi puternice care s demonstreze c urmrirea riguroas dup tratamentul primar curativ amelioreaz prognosticul pacienilor cu cancer rectal. Recomandarile pentru urmrire sunt reprezentate de : x anamnez i rectosigmoidoscopie (daca este posibil) la fiecare 6 luni n primii 2 ani; [V, D]. Colonoscopia complet trebuie fcut n primul an dac nu a fost efectuat la momentul diagnosticului iniial (ex. n cazurile cu obstrucie). x x anamnez i colonoscopie cu rezecia polipilor colonici la fiecare 5 ani. [IB] examenul clinic, de laborator i examinrile radiologice sunt cu eficacitate nedovedit, motiv pentru care ar trebui restrnse doar la pacienii cu simptome sugestive. [A]
Not: Nivelele de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D] aa cum sunt folosite de ASCO sunt precizate ntre paranteze ptrate.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. XI)/3.IX.2009 conine 28 de pagini. Preul: 5,60 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495
PARTEA I
SUMAR
327
Vo l u m u l X I I Ghid medical pentru ngrijirea pacienilor cu diabet zaharat

MINISTERUL SNTII

ANEXA 12 - GHID MEDICAL PENTRU INGRIJIREA PACIENTILOR CU DIABET ZAHARAT
RESPONSABIL: Prof. Dr. Constantin-Ionescu Tirgoviste, Preedinte Comisia de Diabet a Ministerului Sntii
Comisia Consultativ de Diabet, Nutritie Boli Metabolice a Ministerului Sntii: Profesor dr.Constantin Ionescu-Tirgoviste, preedinte, Dr. Alina Nicolau, vicepresedinte, Dr. Rucsandra Danciulescu Miulescu, secretar Comisia de Diabet, Nutritie Boli Metabolice a Casei Naionale de Asigurri de Sntate: Profesor Dr.Constantin Ionescu-Tirgoviste, preedinte, Dr. Alina Nicolau, membru Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului: Coordonator: Profesor Dr.Constantin Ionescu-Tirgoviste, Membri: Dr. Cristian Guja, Dr. Ana Maria Tinu, Dr. Rucsandra Danciulescu Miulescu Mulumiri experilor care au revizuit ghidul: Profesor dr. Amorin Popa, Conferentiar dr. Romulus Timar
1. INTRODUCERE Diabetul zaharat definete o tulburare metabolic care poate avea etiopatogenie multipl, caracterizat prin modificri ale metabolismului glucidic, lipidic i proteic, rezultate din deficiena n insulinosecreie, insulinorezisten sau ambele i care are ca element de definire pn n prezent valoarea glicemiei (1). ntreaga lume se confrunt cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorat occidentalizrii modului de via, mbtrnirii populaiei, urbanizrii, care au drept consecine modificri ale alimentaiei, adoptarea unui stil de via sedentar i dezvoltarea obezitii. Prevalenta diabetului zaharat difer semnificativ n funcie de populaia studiat, vrst, sex, statutul socio-economic i stilul de via. Prediciile pentru anul 2025 sunt ngrijortoare i conform aprecierilor Asociatiei Americane de Diabet, prevalena diabetului zaharat va atinge 9%. Un element important, care a dus n ultimii ani la creterea incidenei bolii, a fost reprezentat de urmrirea mai atent a populaiei i de mbuntirea metodelor de diagnostic. Cu toate acestea, exist cel puin 30% din cazuri cu diabet zaharat tip 2 nediagnosticat (2).
Impactul diabetului zaharat asupra populaiei este enorm datorit complicaiilor cornice (n principal cardiovasculare) pe care acesta le poate genera. Conform studiului EPIDIAB acestea sunt prezente n cazul diabetului zaharat de tip 2 ntr-un procent de 50% n momentul diagnosticrii afeciunii (3). Complicaiile cornice odat aprute scad calitatea vieii, capacitatea funcional, autonomia pacienilor, cresc numrul zilelor de spitalizare, a consulturilor medicale i a cheltuielilor pentru medicaie. In acelai timp pacientul diabetic devine treptat dezinteresat familial, profesional. Se nregistreaz de asemenea dublarea ratei mortalitii care n procent de 70-80% este determinat de complicaiile cardiovasculare. Reducerea acestor grave consecine ale diabetului zaharat este posibil prin: depistarea precoce activ a persoanelor cu diabet zaharat n grupurile populaionale cu risc, tratarea pacienilor odat diagnosticai conform protocoalelor terapeutice bazate pe evidene internaionale, prevenirea instalrii complicaiilor cronice i a agravrii lor prin screening-ul sistematic al complicaiilor i tratamente specifice n cazul agravrii complicaiilor cornice, n coloborare cu specialitii cardiologi, nefrologi, neurologi, oftalmologi. Ingrijirea pacienilor diabetici impune de asemenea asisten psihologic, ameliorarea inseriei familiale, sociale, profesionale. Ingrijirea pacienilor diabetici trebuie s fie efectuat de o echip multidisciplinar n care coordonarea acesteia revine specialistului diabetolog dar n care un rol important l are pacientul diabetic care trebuie s participle activ la toate deciziile legate de ngrijirea sa i a subgrupului populaional pe care l reprezint. Costul diabetului, direct i indirect este extrem de ridicat, atingnd pn la 10% din bugetele de sntate ale multor ri (4, 5). Costul diabetului crete de 3-5 ori dac apar complicaiile cornice micro i/sau macroangiopatice. Concluzia este c prevenirea complicaiilor cronice ale diabetului zaharat amelioreaz impactul clinico-terapeutic i psiho-social i reduce costul bolii. Ghidul clinic pentru conduita n diabetul zaharat precizeaz standardele, principiile i aspectele fundamentale ale managementului pacientilor cu diabet zaharat.
2. SCOP Prezentul Ghid clinic isi propune sa comunice clinicienilor, pacientilor, cercetatorilor, asiguratorilor obiectivele terapeutice si instrumentele de evaluare a calitatii asistentei medicale. Preferintele individuale, comorbiditatile pot impune modificarea obiectivelor terapeutice, dar acest ghid precizeaza valorile tinta dezirabile pentru majoritatea pacientilor cu diabet zaharat. Prezentul Ghid clinic este elaborat pentru satisfacerea urmtoarelor deziderate: x x x creterea calitii unui serviciu medical, a unei proceduri medicale referirea la o problem cu mare impact pentru starea de sntate reducerea variaiilor n practica medical (cele care nu sunt necesare)
x x x x x x x x x
reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice aplicarea evidenelor n practica medical; diseminarea unor nouti tiinifice integrarea unor servicii sau proceduri (chiar interdisciplinare) ghidul constituie un instrument de consens ntre clinicieni ghidul protejeaz practicianul din punctul de vedere al malpraxisului ghidul asigur continuitatea ntre serviciile oferite de medici i de asistente ghidul permite structurarea documentaiei medicale ghidul permite oferirea unei baze de informaie pentru analize i comparaii armonizarea practicii medicale romneti cu principiile medicale internaional acceptate
3. METODOLOGIE DE ELABORARE 3.1 Etapele procesului de elaborare Ca urmare a solicitrii Ministerului Sntii de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice Coordonatorul Ghidului de Diabet Zaharat profesor dr.Constantin Ionescu-Tirgoviste a desemnat membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului. Au fost prezentate, discutate i agreate principiile, metodologia de elaborare i formatul ghidului. Dupa verificarea din punctual de vedere al structurii si formatului, ghidul a fost trimis pentru revizie la experti selectati. Coordonatorul si Grupului Tehnic de Elaborare au luat in considerare si incorporat dupa caz comentariile si propunerile de modificare transmise de experti. 3.2 Principii Fiecare recomandare s-a ncercat a fi bazat pe dovezi tiinifice, iar pentru fiecare afirmaie a fost furnizat o explicaie bazat pe nivelul dovezilor i a fost precizat puterea tiinific (acolo unde exist date). Pentru fiecare afirmaie a fost precizat alturat tria afirmaiei (Standard, Recomandare sau Opiune) conform definiiilor din capitolul 11 - GRADE DE RECOMANDARE I NIVELE ALE DOVEZILOR. 3.3 Disclaimer Ghidul clinic Diabet este elaborat cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii n ngrijirea pacientilor cu diabet zaharat. El prezint recomandri de bun practic medical clinic bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate n considerare de ctre medicii diabetologi si alte specialiti, precum i de celelalte cadre medicale implicate n ngrijirea pacientilor diabetici. Dei ghidurile reprezint o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenioneaz s nlocuiasc raionamentul practicianului n fiecare caz individual. Decizia medical este un proces integrativ care trebuie s ia n considerare circumstanele individuale i opiunea pacientului, precum i resursele i limitrile instituiilor de
practic medical. Se ateapt ca fiecare practician care aplic recomandrile n scopul diagnosticrii, definirii unui plan terapeutic sau de urmrire, sau al efecturii unei proceduri clinice particulare s utilizeze propriul raionament medical independent, n contextul circumstanial clinic individual, pentru a decide orice ngrijire sau tratament al pacientilor n funcie de particularitile acesora, opiunile diagnostice i curative disponibile. Instituiile i persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaia coninut n ghid s fie corect, redat cu acuratee i susinut de dovezi. Dat fiind posibilitatea erorii umane i/sau progresele cunotinelor medicale, ele nu pot i nu garanteaz c informaia coninut n ghid este n totalitate corect i complet. 3.4 Data reviziei Acest ghid clinic va fi revizuit n n momentul n care apar dovezi tiinifice noi care modific recomandrile fcute.
4. CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT Clasificarea diabetului zaharat cuprinde patru categorii clinice: Diabetul zaharat tip 1 (rezultat prin distrugerea celulelor beta pancreatice care conduce de obicei la un deficit absolut de insulina) Diabetul zaharat tip 2 (caracterizat prin deficit progresiv al secretiei de insulina pe fondul rezistentei la insulina) Alte tipuri specifice de diabet, datorate altor cauze (de exemplu anomaliile genetice ale functiei celulelor beta pancreatice, anomalii genetice in actiunea insulinei, afectiunile pancreasului exocrine, afectiuni endocrine, sau diabetul indus medicamentos sau cauzat de substante chimice). Diabetul gestational
Clasificarea etiologic a diabetului zaharat (DZ) Diabet Zaharat tip1 autoimun idiopatic Diabet Zaharat tip2 cu predominana insulinorezistentei asociat cu deficit secretor relativ de insulin cu predominana deficitului secretor asociat cu insulinorezisten Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) Diabet Gestaional (cu debut sau diagnosticat n cursul sarcinii)
Stadiile clinice reflect faptul c afeciunea parcurge mai multe etape respectiv: 1. Stadiul normoglicemic. Clasificarea propus de Organizatia Mondiala a Sanatatii (1999) include stadiul normoglicemic ca prim etap n evoluia diabetului zaharat la persoanele la care exist evidene ale procesului patologic. Tolerana normal la glucoz este definit de o valoare a glicemiei a jeun < 100 mg/dl i la 2 ore dup administrarea a 75 g glucoz < 140 mg/dl. 2. Alterarea reglrii glicemiei - alterarea toleranei la glucoz i alterarea glicemiei bazalereprezint un stadiu intermediar ntre tolerana normal la glucoz i diabetul zaharat. O valoare a glicemiei a jeun >110 mg/dl dar <126 mg/dl este considerat alterarea glicemiei bazale i o valoare a glicemiei a jeun < 126 mg/dl i la 2 ore dup administrarea a 75 g glucoz ntre 140 mg/dl i 199 mg/dl definete alterarea toleranei la glucoz. 3. Diabetul zaharat. Pacienii diagnosticai cu diabet zaharat, din punct de vedere clinic sunt clasficai n: cei care au nevoie de insulinoterapie n vedrea supravieuirii, cei care necesit insulinoterapie n vederea obinerii unui control metabolic i cei ce nu necesit insulinoterapie (1). Stadii clinice evolutive Stadii evolutive Tipuri de diabet Normoglicemie Hiperglicemie Glicoreglare normal Alterarea toleranei la gluc. Glicemie bazal modificat Diabet zaharat Nu necesit insulin Necesit insulin pentru control Necesit insulin pentru supravieuire
DZ tip 1
DZ tip 2
Alte tipuri specifice
Diabet gestaional
5. SCREENING-UL DIABETULUI ZAHARAT 5.1 Screening-ul diabetului zaharat tip 2. Rolul metodelor de screening n diagnosticul diabetului zaharat tip 2 la persoanele asimptomatice este controversat. Nu exist studii prospective randomizate care s dovedeasc beneficiile programelor de screening. Pe de alt parte este evident faptul c diagnosticul precoce al acestei afeciuni are potenialul de a reduce frecvena complicaiilor care n acest moment sunt prezente la aoroximativ 50% dintre pacieni n momentul diagnosticrii. Recomandari standard: R 1. Se recomand efectuarea glicemiei bazale (din plasm venoas): vrst > 45 ani,
sedentarism, ras/etnicitate caracterizat printr-o frecven crescut a acestei afeciuni, rude de gradul 1 cu diabet zaharat, naterea unui copil > 4kg sau diagnostic de diabet gestaional*, diagnostic anterior de scdere a toleranei la glucoz dau glicemie bazal modificat*, persoane supraponderale sau obese, sindromul ovarelor polichistice, hipertensiune (valori ale tensiunii arteriale >140/90 mmHg), istoric de suferin vascular, valori ale HDL-colesterol < 35 mg/dl i/sau trigliceride 250 mg/dl (B). R 2. La persoanele fr factori de risc se recomand efectuarea glicemiei bazale (din plasm venoas) o dat la cinci ani dup vrsta de 18 ani i o dat la 3 ani dup vasta de 45 ani (C). R 3. Dac persoana prezint unul sau 2 factori de risc marcai cu * si glicemia bazala < 126 mg se recomand efectuarea testului toleranei orale la glucoz (TTOG) cu 75 gr glucoz (C). TTGO se efectueaz dimineaa, n repaus, dup minim 8 ore de repaus caloric (post nocturn) i n condiiile n care persoana a consumat cel puin 250g hidrai de carbon/zi n cele 3 zile precedente. Procedura const n recoltarea unei glicemii bazale i apoi, ingestia n 3-5min. a 75g glucoz anhidr dizolvat n 300ml ap. La 2 ore dup aceasta se recolteaz a doua glicemie. Investigatiile pentru diabet zaharat tip 2 la copii (6) Recomandari standard: R 4. Se vor investiga copiii supraponderali (indicele de masa corporala > percentila 85 pentru varsta si sex, greutate ajustata dupa inaltime > percentila 85 sau greutate > 120% din greutatea ideala) care au doi din urmatorii factori de risc: istoric familial de diabet zaharat tip 2 la rudele de gradul unu sau doi, istoric matern de diabet zaharat sau diabet gestational, ras/etnicitate caracterizat printr-o frecven crescut a acestei afeciuni, semne de insulinorezistenta sau afectiuni asociate cu insulinorezistenta, istoric matern de diabet gestational (C). R 5. Testarea trebuie sa inceapa la varsta de 10 ani sau la pubertate, daca pubertatea apare mai devreme si se va repeta la fiecare 2 ani (C). R 6. Glicemia bazala este tesul preferat (C). 5.2 Screening-ul diabetului zaharat tip 1.
In general diabetul zaharat tip 1 debuteaza cu simptome acute si valori ridicate ale glicemiei, cele mai multe cazuri fiind diagnosticate curand dupa instalarea hiperglicemiei. O testare cuprinzatoare pentru depistarea autoanticorpilor specifici la toti pacientii asimptomatici nu poate fi recomandata in prezent ca modalitate de depistare a pacientilor cu risc (6). 5.3 Screening-ul i diagnosticul diabetului gestational. Recomandari standard: R 7. Evaluarea riscului diabetului gestational se va efectua cu ocazia primului consult prenatal (C). R 8. Gravidele cu risc crescut de diabet gestational vor fi supuse screening-ului pentru diabet zaharat cat mai curand posibil dupa confirmarea existentei sarcinii. Criteriile pentru riscul foarte ridicat sunt: obezitatea severa, diagnostic anterior de diabet gestaional sau nasterea unor feti cu macrosomie pentru varsta gestationala, glicozurie persistent, diagnosticul de sindrom al ovarelor polichistice, antecedente heredocolaterale semnificative de diabet zaharat tip 2 (C). R 9. Gravidele cu risc moderat vor efectua sptmnile 24 28 de sarcin (C). R 10. In cazul gravidelor cu risc sczut de a dezvolta diabet gestaional nu este necesar testarea. n aceast categorie sunt incluse persoanele care ntrunesc toate criteriile:vrsta sub 25 ani, greutate normal nainte de sarcin, membr a unei etnii cu risc sczut de diabet gestaional, absenta istoricului familial de diabet zaharat, sau cel personal de intoleranta la glucoza sau probleme obstreticale (C). R 11. Femeile cu diabet gestational vor fi reevaluate la 6-12 saptamani postpartum pentru depistarea diabetului zaharat sau pre-diabetului (C). Diagnosticul se poate stabili ntr-o etap - prin efectuarea TTGO la femeile cu risc crescut. Diagnosticul n dou etape cuprinde screening iniial cu 50g glucoz administrate oral i determinarea glicemiei la 1or; la femeile cu glicemie >140mg/dl se face confirmare prin TTGO. Diagnosticul de diabet gestational reclama doua din urmatoarele valori ale glicemiei: screening - ul pentru diabet gestational n
TTGO cu 100g glucoz Glicemie jeun 1h 2h 3h 95mg/dl 180 mg/dl 155 mg/dl 140 mg/dl 5,3mmol/l 10 mmol/l 8,6 mmol/l 7,8 mmol/l
10
6. PREVENTIA/AMANAREA INSTALARII DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Alterarea toleranei la glucoz i alterarea glicemiei bazale au fost deumite in mod oficial prediabet. Ambele forme constituie factori de risc pentru dezvoltarea diabetului zaharat ulterior si pentru aparitia bolilor cardiovasculare. Studii randomizate controlate au evidentiat faptul ca pentru pacientii cu risc inalt de diabet zaharat exista interventii adecvate care sunt capabile sa reduca rata de aparitie a diabetului. n anul 2007 Federatia International de Diabet (IDF) a publicat un consens privind prevenia diabetului zaharat tip 2 (7). Strategia IDF de preventie urmreste controlul fatorilor de risc modificabili n populatia general si la persoanele cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat. Programul de preventie propus de IDF cuprinde 3 etape, respectiv identificarea persoanelor cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, cuantificarea riscului, metode de prevenie. Strategia de identificare a persoanelor cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat a utilizat un chestionar n care au fost urmrite urmtoarele elemente: istoricul familiar de diabet zaharat, vrsta (persoanele cu vrsta peste 45 ani n Europa), diagnosticul de diabet gestaional sau suferin cardiovascular, consumul cronic de acid nicotinic, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, antagoniti beta-adrenergici, medicaia antipsihotic, terapia cu interferon alfa. n cea de-a doua etap pacienilor cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat se recomand determinarea glicemiei bazale (in condiiile n care aceasta este ntre 110-125 se efectueaz testul toleranei orale la glucoz), nivelul trigliceridelor, HDL- colesterolului, LDL- colesterolului, tensiunea arterial. Metodele de prevenie recomandate sunt optimizarea stilului de via prin reducerea aportului caloric i intensificarea efortului fizic i terapia medicamentoas. n condiiile n care optimizarea stilului de via nu antreneaz scderea n greutate, i/sau ameliorarea valorilor glicemice se administreaz metformin n particular la pacienii cu indice de masa corporala (IMC) > 30 kg/m2 i valori ale glicemiei bazale > 110 mg/dl n absena contraindicaiilor. Programul de Prevenie a Diabetului (DPP) a evideniat c terapia cu metformin la pacienii cu prediabet poate preveni sau ntarzia apariia diabetului zaharat n timp ce alte studii sugereaz c tiazolindionele, acarboza sau orlistat-ul ntrzie apariia diabetului zaharat tip 2 la populaia cu toleran inadecvat la glucoz (8). n anul 2007 un grup de experi ai Asociaiei Americane de Diabet (ADA), pe baza studiilor clinice i a riscului cunoscut de progresie a prediabetului la diabet zaharat a ajuns la concluzia c persoanele cu toleran inadecvat la glucoz sau alterarea glicemiei bazale trebuie s primeasc consiliere cu privire la modificarea stilului de via, obiectivele int fiind o scdere ponderal de 5-10% i activitate fizic moderat (9). n ceea ce privete farmacoterapia n prevenia diabetului zaharat, acelai grup de experi a precizat c doar metformin trebuie avut n vedere ca antidiabetic profilactic. Pentru ceilali ageni, problemele legate de costuri, reaciile adverse i
11
absena unui efect de durat n unele studii au fcut ca grupul de experi s nu i recomande n prevenia diabetului zaharat (8, 10, 11, 12, 13). Recomandari standard: R 12. Persoanele cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat tip 2 necesita includerea in programe care vizeaza modificarea stilului de viata incluzand scaderea moderata in greutate si activitate fizica regulata (A). Pacienii diagnosticai cu diabet zaharat sunt inclui ntr-un program special de urmrire i tratament. O urmrire corect a pacientului cu diabet multidisciplinar. se poate realiza doar ntr-o echip
7. EDUCATIA TERAPEUTICA Educatia terapeutic a pacientului face parte integrant din managementul diabetului zaharat. Procesul educaional se desfoar continuu, sub diferite forme i este absolut necesar pentru obinerea unui bun control metabolic i ameliorarea calitii vieii. Scopul acestui efort este acela de a ajuta persoana cu diabet s se adapteze ct mai bine la noua sa condiie de via i de a mpiedica apariia complicaiillor. Educaia poate fi individual sau n grup i este susinut de persoane special instruite (diabetologul, asistente medicale educatoare, dietetician, cadrul medical antrenat n ngrijirea piciorului, eventual psihologul). Trebuie s ne asigurm c educaia terapeutic este accesibil tuturor pacienilor cu diabet zaharat, innd cont de apartenena cultural, etnic, psihosocial etc. 7.1 Managementul stilului de via Pacienii cu diabet zaharat tip 2 sunt n majoritate supraponderali sau obezi i au, n general, un stil de via nesntos (obiceiuri alimentare nesntoase, sedentarism) care a contribuit, alturi de ali factori, la apariia afeciunii. De aceea, se impune ca imediat dup diagnosticare s se identifice modalitile de intervenie asupra stilului de via. Prin ameliorarea stilului de via se urmrete atingerea i meninerea greutii corporale ideale, scderea valorilor glicemice, normalizarea valorilor lipidelor serice si a acidului uric (sau aducerea ct mai aproape de normal), meninerea unor valori optime ale tensiunii arteriale, uneori n asociere cu medicaia specific (18-27). Fumatul reprezint un factor de risc cardiovascular independent (14, 15, 16, 17), de aceea se va insista pentru renunare la fumat i la consumul de etanol. Recomandari standard: R 13 Se recomand modificarea obiceiurilor alimentare anterioare i se asigur accesul la un dietetician (A).
12
R 14 Se individualizeaz dieta n funcie de vrst, sex, nlime, greutate, gradul de efort fizic, preferine, tradiia local, nivelul de cultur (E). R 15 Monitorizarea aportului de carbohidrati este o componenta esentiala a strategiei de obtinere a controlului glicemic optim (A). R 16 Se restricioneaz consumul de alcool (C). R 17 Aportul de grasimi saturate trebuie sa reprezinte < 7% din aportul caloric total (A). R18 Aportul de lipide trans va fi redus la minimum (C). R19 Exerciiul fizic se introduce treptat, n funcie de abilitile individuale; se ncurajeaz prelungirea duratei i creterea frecvenei activitii fizice (acolo unde este necesar) pn la 3045 min./zi, 3-5 zile/sptmn sau 150 min./sptmn (A). R20 In absenta contraindicatiilor persoanele cu diabet zaharat tip 2 trebuie incurajate sa practice antrenamente de rezistenta de trei ori pe saptamana (A). R 21 Renuntarea la fumat (A). Studiile epidemiologice au asigurat o documentatie convingtoare privind legtura cauzal dintre fumat si riscul de sanatate (14, 15, 16, 17). Studiile efectuate pe pacienti diabetici au evidentiat constant un risc crescut de boal cardiovascular si deces prematur la fumtori. Fumatul este deasemenea asociat cu aparitia prematur a complicatiilor microvasculare si ar putea juca un rol in aparitia diabetului zaharat de tip 2 (28). 7.2. inte terapeutice actuale Importanta controlului glicemic a fost demonstrata in numeroase trialuri clinice, controlul glicemic adecvat generand reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare, a mortalitatii (2932). Echilibrarea metabolic urmrete valorile glicemiei bazale, glicemia postprandial, hemoglobina glicat, valorile lipidelor serice (6, 33), acidului uric dar i optimizarea valorilor tensiunii arteriale (34-41). Recomandari standard: R 22. Tintele recomandate pentru adulti in afara sarcinii sunt HbA1c < 7%, glicemie preprandriala din sange capilar 90 130 mg/dl, glicemie postprandriala din sange capilar < 180 mg/dl (A). R 23. In ceea ce priveste controlul glicemic la femeile cu diabet gestational, se recomanda reducerea concentratiilor de glucoza in sangele capilar integral matern pana la : preprandraial 95 mg/dl si 140 mg/dl la 1 ora dupa masa si 120 mg/dl la 2 ore dupa masa (42, 43) (C). R 24. Se monitorizeaz controlul glicemic cu ajutorul HbA1c efectuat de cel putin doua ori pe an la pacientii care indeplinesc obiectivele terapeutice si au control metabolic stabil (C). R 25. HbA1c se va determina trimestrial la pacientii a caror terapie a fost modificata sau care nu indeplinesc obiectivele controlului glicemic (C).
13
R 26. Valori tinta mai putin stricte ale Hb A1c se vor avea in vedere la persoanele cu frecvente uneori, atingerea intei terapeutice la pacienii cu diabet zaharat insulinotratat sau cu sulfonilureice poate crete riscul de apariie a episoade hipoglicemice, persoanele vrstnice sau cu tulburri psihice (E). R 27. Se recomand valori ale LDL-colesterol HDL-colesterol Trigliceride < 100 mg/dl; >40 mg/dl la barbati si > 50 mg/dl la femei;
< 150 mg/dl (C).
R 28. Meninerea tensiunii arteriale sistolice < 130 mmHg si diastolice < 80 mm Hg (C). R 29. Mentinerea indicelui de masa corporala < 25 kg/m (C). intele terapeutice prezentate pot fi modificate n funcie de prezena diverilor factori de risc cardiovascular cunoscui, de asocierea altor afeciuni i de sperana de via. 7.3 Automonitorizarea glicemiei Autocontrolul glicemiei face parte integrant din strategia de tratament att a pacientului cu diabet zaharat insulinotratat ct i al celui cu tratament oral (44-51). n cadrul procesului de educaie terapeutic, automonitorizarea este esenial pentru adaptarea corespunztoare a dozelor de insulin n diferite situaii, pentru gradarea efortului fizic sau a aportului alimentar, toate acestea n scopul atingerii i meninerii intelor terapeutice. Recomandari standard: R 30. Autocontrolul glicemiei (folosind glucometrul) este indispensabil pacienilor cu diabet zaharat insulinotratai si la femeile cu diabet gestational (C). R 31. Autocontrolul la pacienii cu DZ 2 tratai cu antidiabetice orale (ADO) poate fi util pentru a da informaii despre hipoglicemie, poate evidenia variaiile glicemice datorate modificrilor de medicaie sau ale stilului de via i poate monitoriza schimbrile survenite n cursul afeciunilor intercurente (E). R 32. Automonitorizarea este benefica daca persoanele cu diabet sunt instruite s efectueze autotestarea, s nregistreze datele, s neleag semnificaia acestora i s intervin n schema terapeutic sau s se adreseze unui specialist (C).
8. STRATEGII TERAPEUTICE 8.1 Tratamentul diabetului zaharat tip 1 Studiul DCCT (Trialul complicatiilor si controlul in diabetul zaharat) a evidentiat ca
insulinoterapia intensiva (trei sau mai multe injectii de insulina pe zi sau terapia cu pompa de
14
insulina a reprezentat o componenta cheie a programului de ameliorare a glicemiei si in acelasi timp de imbunatatire a prognosticului (52). Recomandari standard: R 33. Administrarea de insulina in doze injectabile multiple sau prin perfuzie subcutanata continua de insulina (pompa de insulin) (C). R 34. Crelarea dozei de insulina prandiala cu aportul de carbohidrati, glicemia preprandiala si activitatea fizica anticipata (C). R 35. Terapie nutritionala (A). R 36. Automonitorizarea glicemiilor (A). 8.2 Tratamentul diabetului zaharat tip 2 Diabetul zaharat tip 2 este caracterizat prin insuficiena beta-celular progresiv, rezisten la insulin si cresterea productiei hepatice de glucoza. Diferitele modaliti terapeutice reflect att acest caracter progresiv ct i heterogenitatea bolii rezultat, ntre altele, din asocierea n cotepri diferite ale acestor defecte patogenetice principale. Asociatia Americana de Diabet (ADA) si Asociatia Europeana pentru Studiul Diabetului (EASD) au publicat in septembrie 2006 si revizuit in anul 2008 o declaratie de consens privind abordarea terapeutica in hiperglicemia din diabetul zaharat tip 2 (6). Elementele esentiale ale acestei strategii sunt: interventia terapeutica inca din momentul diagnosticului cu metformin combinat cu masuri de modificare a stilului de viata intensificarea continua a terapiei prin adaugarea de alti agenti farmacologici (inclusiv initierea precoce a insulinoterapiei) ca modalitate de obtinere si mentinere a nivelurilor recomandate pentru controlul glicemic. Principalele clase terapeutice utilizate in terapia diabetului zaharat tip 2 sunt: biguanidele, sulfonilureicele, glinidele, inhibitorii de glucozidaza, agonistii PPAR, inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), analogii de glucagon-like peptid 1, insulia. Farmacoterapia controlului glicemic pe baza consensului ADA/EASD aplica principiul fundamental conform caruia diabetul zaharat este o boala progresiva si ca atare farmacoterapia va fi si ea progresiva, raportata permanent la realizarea/nerealizarea controlului glicemic. Consensul ADA/EASD recomanda ca momentul care obliga la actiune in sensul initierii sau schimbarii terapiei sa fie prezenta unei HbA1c >7%. Realitatea ne arata ca acest obiectiv nu este realizabil pentru toate persoanele cu diabet zaharat si judecata clinica trebuie sa puna in balanta beneficiile si riscurile initierii unui regim intensificat de terapie. Aspecte legate de speranta de viata si de riscul pentru hipoglicemii trebuie sa fie luate in consideratie pentru fiecare pacient inainte de intensificarea regimului terapeutic.
15
Biguanidele (Metformin si Buformin) reprezinta prima linie terapeutica alaturi de optimizarea stilului de viata Efectul major al biguanidelor consta in reducerea productiei hepatice de glucoza si scaderea glicemiei bazale. In monoterapie biguanidele reduc HbA1c cu 1,5% si nu genereaza hipoglicemie. In general biguanidele sunt bine tolerate, cele mai frecvente reactii adverse fiind cele gastrointestinale. Un alt beneficiu al biguanidelor este faptul ca nu produc crestere in greutate, ci, dimpotriva, in asociere cu un stil de viata corespunzator, determina o reducere ponderala. Persoanele cu intoleranta sau contraindicatii la biguanide vor utiliza ca prima linie terapeutica secretagogele, inhibitorii de glucozidaza, tiazolidindionele sau chiar insulina in diferite regimuri terapeutice. A doua linie terapeutica consta in asocierea la biguanide a secretagogelor (sulfonilureicele si glinidele), inhibitorii de glucozidaza, tiazolidindionelor, agonisti ai receptorului glucagon-like peptid 1 (GLP-1), inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) sau a insulinei in functie de severitatea hiperglicemiei. Segretaogele (sulfonilureicele si glinidele). Sulfonilureicele reduc hiperglicemia prin stimularea secretiei de insulina, avand un efect similar cu metforminul in ceea ce priveste scaderea HbA1c. Cea mai importanta reactie adversa este posibilitatea aparitiei episoadelor de hipoglicemie, indeosebi la persoanele in varsta. Un alt inconvenient al sulfonilureicelor este plusul ponderal. Glinidele apartin clasei de secretagoge, avand o durata de actiune mult mai redusa comparativ cu sulfonilureicele. Determina o crestere ponderala similara cu sulfonilureicele. Inhibitorii de -glucozidaza reduc digestia polizaharidelor la nivelul intestinului subtire, actionand in principal pe reducerea hiperglicemiei post-prandiale, fara a produce hipoglicemii. Sunt mai putin eficiente in scaderea glicemiei comparativ cu clasele anterioare, reducand HbA1c doar cu 0,5-0,8%. Principalele efecte adverse ale inhibitorilor de -glucozidaza sunt cele gastrointestinale. Tiazolidindionele (agonistii PPAR), cresc insulinosensibilitatea la nivelul musculaturii scheletice, al tesutului adipos si al ficatului. Experienta utilizarii lor in monoterapie este limitata, ducand la o reducere a HbA1c cu 0,5-1,4%. Cele mai comune efecte adverse sunt cresterea ponderala, retentia hidrica si inciden crescut a fracturilor (la nivelul piciorului, mnii i braului) la pacienii de sex feminin. Tiazolidindionele produc cresterea tesutului adipos subcutanat si reducerea tesutului adipos visceral, in special a celui hepatic, care este una din cele importante cauze de insulinorezistenta la persoanele cu diabet zaharat tip 2. Analogii de glucagon-like peptid 1 (GLP-1) sunt o clasa noua de agenti antihiperglicemianti. Determina o reducere a HbA1c de 0,5-1%, in special prin scaderea hiperglicemiei postprandiale. Se administreaza in injectii subcutanate o data sau de doua ori pe zi. Nu produc
16
hipoglicemie, in schimb se insotesc destul de frecvent de reactii gastrointestinale (30-45% dintre cazuri). Reduc greutatea corporala cu 2-3 kg in 6 luni. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) inhiba degradarea hormonilor incretinici,
determinand stimularea sintezei si secretiei de insulina, modularea apetitului prin actiune la nivelul sistemului nervos central, existand insa si o serie de evidente care demonstreaza capacitatea lor de prezervare a celulei pancreatice. Reduc HbA1c cu 0,5- 1%. Agonistii de amilina sunt utilizati ca adjuvant al insulinoterapiei. Se administreaza subcutanat, preprandial, avand efect in special in controlul hiperglicemiei post-prandiale si reduc HbA1c cu 0,5-0,7%. Principalul dezavantaj il reprezint efectele secundare gastrointestinale (pana la 30% din cazuri), efecte responsabile probabil de o reducere in greutate de 1-1,5 kg in 6 luni. Insulina este cea mai eficienta medicatie hipoglicemianta. Folosita in doze adecvate, poate reduce HbA1c pana la atingerea tintei terapeutice. De asemenea, insulinoterapia are efecte benefice asupra nivelurilor serice de trigliceride si HDL colesterol, dar se insoteste de un castig ponderal de aproximativ 2-4 kg, proportional cu reducerea glicozuriei si corectarea hiperglicemiei. Un alt inconvenient al terapiei cu insulina este riscul aparitiei hipoglicemiilor. Analogii de insulina, atat cei cu actiune lenta, cat si cei rapizi, implica un risc de hipoglicemie mult mai redus comparativ cu insulinele intermediare si regulare, i multe studii au indicat o ameliorare a controlului metabolic in comparaie cu tratamentul cu insulina umana clasic. Cea de-a treia treapta terapeutica se adreseaza initierii sau intensificarii insulinoterapiei. In cazul in care HbA1c este sub 8%, se are in vedere si posibilitatea triplei terapii orale, dar care din punct de vedere al raportului cost-eficienta este inferioara initierii/intensificarii insulinoterapiei. Obiectivul tratamentului antihiperglicemiant este atingerea si mentinerea tintelor glicemice. in conditii de siguranta. Recomandari standard R 38. Pacientul va fi monitorizat, eficiena schemei terapeutice va fi apreciat pe baza glicemiei jeun i postprandial iar n cazuri selecionate cu ajutorul HbA1c (C). R 39. Schemele terapeutice iniiate vor fi meninute doar dac au condus la atingerea intelor terapeutice i se insist asupra modificrii stilului de via (C). R 40. Asocierile medicamentoase i trecerea la o treapt superioar de tratament sunt necesare atunci cnd nu se ating intele glicemice (C). R 41. Insulinoterapia poate fi iniiat la pacientul cu diabet zaharat tip 2 inca din momentul diagnosticului n urmtoarele condiii: pacienti cu scadere ponderala sau alte semne sau simptome de hiperglicemie severa, sarcin i lactaie, intervenii chirurgicale, infecii severe,
17
infarct miocardic, accident vascular cerebral, afeciuni hepatice i renale ntr-o faz evolutiv avansat (C).
9 . HIPOGLICEMIA Hipoglicemia reprezint principalul factor limitativ in managementul glicemic al diabetului zaharat tip 1 si al diabetului zaharat tip 2 in tratament hipoglicemiant oral sau cu insulin. Recomandari standard: R 42. Glucoza (15 - 20 gr) este tratamentul preferat la persoanele constiente cu hipoglicemie. Tratamentul trebuie repetat daca la 15 minute de la administrarea glucozei valorile glicemiei se mentin scazute. Odata ce valorile glicemice revin la normal persoana trebuie sa consume o gustare sau o masa pentru a reduce riscul aparitiei unei hipoglicemii (C). R 43. Glucagonul se recomanda a fi prescris tuturor pacientilor cu risc semnificativ de hipoglicemie severa (C).
18
Algoritm de tratament in diabetul zaharat tip 2 TREAPTA II
Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge TREAPTA I
Modificarea stilului de via + Biguanide Biguanide + Insulin bazal Modificarea stilului de via +
Modificarea stilului de via + Biguanide + Tiazolidindione
Modificarea stilului de via + Biguanide + Agonisti GLP-1
Modificarea stilului de via + Biguanide + Inhibitor de DPP 4
TREAPTA III
Modificarea stilului de via + Biguanide + Initierea insulinoterapiei/Intensificarea insulinoterapiei
Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge + Tiazolidindione sau Inhibitori de DPP 4 sau Agonisti de GLP-1
19
10. PREVENTIA, SCREENINGUL SI MANAGEMENTUL COMPLICATIILOR 10.1 Boala cardiovasculara Boala cardiovasculara reprezinta principala cauza de morbiditate si mortalitate la pacientii cu diabet. Afectiunile frecvente care coexista cu diabetul zaharat tip 2 (hipertensiunea arteriala si dislipidemia) sunt factori de risc recunoscuti pentru boala cardiovasculara iar diabetul reprezinta un risc independent in sine. Numeroase studii au evidentiat eficacitatea controlului factorilor de risc cardiovasculari pentru prevenirea sau incetinirea bolii cardiovasculare la pacientii diabetici (6, 53-61). 10.1.1. Controlul hiprtensiunii/tensiunii arteriale Hipertensiunea arterial (HTA) este o afeciune deosebit de frecvent, complicaiile pe care le poate determina sunt multiple si grave, iar tratamentul dificil de condus i de urmat, n ciuda existenei unui numr impresionant de medicamente antihipertensive. Hipertensiunea arterial este ntlnit la 30-50% din pacienii cu diabet zaharat tip 2 i este frecvent asociat cu alte complicaii macro i microvasculare. In studiul UKPDS, peste 40% dintre pacieni erau deja sub tratament hipotensor n momentul descoperirii diabetului zaharat (6, 56-60). HTA este asociat cu insulinorezistena i alte elemente ale sindromului metabolic (obezitate abdominal, dislipidemie, boli cardiovasculare). HTA este considerat unul dintre cei mai importani factori de risc cardiovascular, iar prezena diabetului zaharat i agraveaz prognosticul i riscul de deces prin evenimente cardiovasculare. Recomandari standard: R 44. Screening si diagnostic. Msurarea tensiunii arteriale se efectueaz la fiecare consultatie de rutina dup repaus de minim 5 minute, in pozitie sezanda. La pacientii la care se descopera o tensiune arteriala sistolica 130 mmHg sau o tensiune arteriala diastolica 80 mmHg valorile trebiue confirmate in alta zi. Repetarea unei valori 130 mmHg pentru tensiunea arteriala sistolica sau 80 mmHg pentru tensiunea arteriala diastolica confirma diagnosticul de
hipertensiune arteriala (C). R 45. Obiective. Controlul tensiunii arteriale, cu meninerea valorilor TA < 130/80 mmHg reprezint una din intele terapeutice urmrite la pacientul cu diabet zaharat (C). R 46. Tratament. Pacientii cu o tensiune arteriala sistolica de 130 - 139 mmHg sau cu o tensiune arteriala diastolica de 80 - 89 mmHg pot beneficia de interventii ce vizeaza modificarea stilului de via (scdere ponderal, diet hiposodat, reducerea consumului de alcool, combaterea sedentarismului) timp de maxim 3 luni iar ulterior daca valorile tinta nu se ating trebuie adaugati agenti farmacologici. Pacientii cu valori ale tensiunii arteriale 140/90 mmHg trebiuie sa primeasca terapie farmacologica alaturi de interventii ce vizeaza modificarea stilului de via. Iniierea terapiei hipotensoare la pacientii diabetici se recomanda a fi efectuata cu cu inhibitori
20
ai enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al receptorilor pentru angiotensina. Daca una din clase nu este tolerata va fi inlocuita cu cealalta. Daca este necesar pentru atingerea valorilor tinta ale tensiunii arteriale, se vor adauga alte clase hipotensoare, din care sunt
preferate cele neutre din punct de vedere metabolic (blocantele canalelor de caciu, diuretice). (C). R 47. Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, a blocantilor receptorilor pentru angiotensina, diureticelor impun monitorizarea atenta a functiei renale si a nivelurilor serice de potasiu (C). 10.1.2. Managementul dislipidemiei/lipidelor Pacientii cu diabet zaharat au o prevalenta crescuta a anomaliilor lipidelor. Numeroase studii clinice au evidentiat efectele benefice ale terapiei farmacologice asupra evenimentelor cardiovasculare la subiectii cu boala cardiaca ischemica sau in preventia primara a bolii cardiovasculare. Analiza subgrupurilor de pacienti diabetici si studiile specifice subiectilor cu diabet au demonstrat beneficiile in ceea ce priveste preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare (6, 62- 75). Recomandari standard: R 48. Screening. La majoritatea pacientilor adulti profilul lipidic a jeun va fi evaluat cel putin o data pe an (C). R 49. Obiective : obiectivul primar - nivelul LDL-colesterolului < 100 mg/dl (2.60 mmol/l) (A), obiective dezirabile - nivelul trigliceridelor < 150 mg/dl (1.7 mmol/l), si nivelul HDL colesterolului > 40 mg/dl (1.0 mmol/l) la barbati si > 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei (C). R 50. Recomandari terapeutice. Interventiile ce vizeaza modificarea stilului de via (scdere ponderal, reducerea aportului de grasimi saturate de tip trans si de colesterol, cresterea activitatii fizice) sunt necesare pentru imbunatatirea profilului lipidic al pacientilor cu diabet zaharat. Terapia cu statine trebuie adaugata modificarilor stilului de viata idiferent de valorile initiale ale lipidelor la pacientii diabetici cu boala cardiovasculara manifesta si la cei fara boala cardiovasculara dar in varsta de peste 40 de ani care prezinta unul sau mai multi factori de risc pentru boala cardiovasculara (A). R 51. Hipertrigliceridemia severa poate necesita tratament imediat prin modificarea stilului de via si terapie farmacologica (derivati de acid fibric si niacina) pentru reducerea riscului de pancreatita acuta (C). R 60. Terapia combinata cu statine si alti agenti hipolipemianti poate fi luata in considerare pentru a obtine valorile tinta ale lipidelor (C). 10.1.3. Agentii antiplachetari
21
Acidul acetilsalicilic a fost recomandat pentru preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare la pacientii diabetici. Doza utilizata in majotitatea studiilor a fost intre 75 si 325 mg/zi. Exista putine dovezi care sa sprijine o anumita doza dar utilizarea celei mai mici doze ar putea reduce rata efectelor secundare. Terapia cu clopidogel trebuie luata in considerare ca alternativa terapeutica la pacientii cu intoleranta la acid acetilsalicilic (6, 76, 81). Recomandari standard : R 61. Terapia cu acid acetilsalicilic se va utiliza ca strategie de preventie primara la persoanele diabetice cu risc cardiovascular crescut (persoanele in varsta de > 40de ani sau care au factori de risc suplimentari istoric familial de boala cardiovasculara, hipertensiune arteriala, fumat, dislipidemie sau albuminurie) (A). R 62. Terapia cu acid acetilsalicilic se va utiliza ca strategie de preventie secundara la persoanele diabetice cu antecedente de boala cardiovasculara (A). R 63. Terapia cu acid acetilsalicilic nu este recomandata persoanelor in varsta sub 30 de ani din cauza lipsei dovezilor de beneficiu si este contraindicata persoanelor in varsta sub 21 de ani din cauza riscului asociat de sindrom Reye (C). R 64. Alti agenti antiplachetari pot fi o alternativa rezonabila pentru pacientii cu risc inalt si alergie la aspirina (C). 10.1.4. Renuntarea la fumat Recomandrile standard de ingrijire medical ale Asociaiei Americane de Diabet includ renunarea la fumat. Problemele legate de fumat au fost analizate n detaliu n recenzia tehnic i declaraia Asociaiei Americane de Diabet pe aceast tem. Studiile epidemiologice au asigurat o documentae convingtoare privind legtura cauzal dintre fumat i riscul de sanatate. Cea mai mare parte a cercetarilor care documenteaza impactul fumatului asupra sntii nu au discutat separat rezultatele pacienilor cu cu diabet, sugernd faptul c riscul identificat este cel puin echivalent celui din populaia general. Alte studii pe pacieni diabetici au evideniat constant un risc crescu de boal cardiovascular si deces prematur la fumtori. Fumatul este deasemenea asociat cu apariia prematur a complicatiilor microvasculare si ar putea juca un rol in apariia diabetului zaharat de tip 2 (14-17, 28). 10.1.5. Screening-ul si tratamentul bolii cardiace ischemice Factorii de risc cardiovascular trebuie evaluati cel putin anual(6). Acesti factori de risc includ: hipertensiunea arterial, dislipidemia, fumatul, istoricul familial de boala coronariana precoce si prezenta micro-sau a macroalbuminuriei. Este necesara o examinare cardiologica detailata in prezenta simptomelor cardiace tipice sau atipice si/sau a unei electrocardiograme de repaus anormale. Screening-ul pacientilor asimptomatici este controversat.
22
Recomandari standard: R 65. La pacientii cu boala cardiovasculara cunoscuta trebuie utilizat un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, acid acetilsalicilic si o statina (daca nu exista contraindicatii) pentru a reduce mortalitatea (A). R 66. La pacientii cu un infarct miocardic in antecedente se recomanda asocierea unui beta blocant cardioselectiv (daca nu exista contraindicatii) pentru a reduce mortalitatea (A). R 67. La pacientii in varsta de > 40 de ani fara alt factor de risc cardiovascular trebuie utilizat un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, acid acetilsalicilic si o statina (daca nu exista contraindicatii) pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare (B). R 68. La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva tratata, utilizarea metforminului si a tiazolindionelor este contraindicata (C). 10.2 Screeningul si tratamentul retinopatiei Retinopataia diabetica este o complicatie specifica diabetului zaharat, prevalenta sa fiind asociata cu durata de evolutie a diabetului. Pe langa durata diabetului alti factori de risc sunt reprezentati de hiperglicemia cronica, prezenta nefropatiei si hipertensiunea arteriala (6, 82, 83). Recomandari standard : R 69. Recomandari generale : pentru a reduce riscul sau progresiunea retinopatiei diabetice se recomanda optimizarea controlui glicemic si a tensiunii arteriale (A). R 70. Screening. Adultii si adolescentii cu diabet zaharat tip 1 trebuie sa beneficieze de un examen oftalmologic initial minuios, cu midriaza indusa farmacologic in primii 5 ani de la debutul diabetului. Pacientii cu diabet zaharat tip 2 trebuie sa beneficieze de un examen
oftalmologic initial minuios, cu midriaza indusa farmacologic la scurt timp dupa stabilirea diagnosticului. Ulterior pacientii cu diabet zaharat tip 1 si tip 2 vor fi reexaminati anual. Examinarile trebuie sa fie mai frecvente daca retinopatia progreseaza. Femeile cu diabet zaharat pre existent care isi propun sa ramana insarcinate sau care sunt deja insarcinate trebuie sa beneficieze de un examen oftalmologic minutios si sa fie consiliate cu privire la riscul aparitiei si/sau progresiei retinopatiei diabetice. Examinarea oftalmologica trebuie efectuata in primul trimestru de sarcina, cu urmarire atenta pe toata durata sarcinii si inca 1 an post-partum (B). R 71. Tratament. Pacientii cu orice grad de edem macular, retinopatie diabetica neproliferativa severa sau retinopatie diabetica proliferativa indiferent de stadiul evolutiv trebuie sa beneficieze de un examen oftalmologic efectuat de un oftalmolog informat si cu experienta in managementul si tratamentul retinopatiei diabetice. Terapia prin fotocoagulare laser este indicata pentru a reduce riscul de cecitate la pacientii edem macular semnificativ clinic, retinopatie diabetica neproliferativa severa sau retinopatie diabetica proliferativa. Prezenta retinopatiei nu reprezinta o
23
contraindicatie pentru terapia cu acid acetilsalicilic, deoarece aceasta terapie nu creste riscul de hemoragii retiniene (A). 10.3 Screeningul si tratamentul neuropatiei Afectarea sistemului nervos periferic, somatic i vegetativ, este una dintre cele mai frecvente complicaii cronice ale diabetului zaharat. Neuropatiile diabetice sunt heterogene, cu manifestari clinice diverse. Cele mai frecvente sunt polineuropatia diabetic periferic simetric, senzitivomotorie si neuropatia autonoma. Consecinele clinice majore ale polineuropatiei se refer la o simptomatologie tipic n cadrul creia formele hiperalgice pot fi uneori invalidante pentru pacient, pe de o parte, iar pierderea sensibilitii protective a picioarelor crete riscul pentru ulceraii i amputaii. Aproximativ 60-70% din pacienii cu diabet zaharat prezint forme medii sau severe de neuropatie. Recunoasterea precoce si managementul neuropatiei la pacientii diabetici sunt importante deoarece: neuropatiile non-diabetice pot fi prezente la pacientii cu diabet zaharat si pot fi tratabile exista o serie de optiuni terapeutice pentru neuropatia diabetica simptomatica pana la 50% dintre polineuropatiile diabetice pot fi asimptomatice si pacientii respectivi prezinta un risc crescut de a nu constientiza leziunile la nivelul piciorelor neropatia autonoma poate interesa toate aparatele si sistemele organismului neuropatia autonoma cardiovasculara cauzeaza morbiditate si mortalitate substantiale (6). In momentul de fata nu exista un tratament specific al leziunilor nervoase subiacente , altul decat imbunatatirea controlului glicemic, care poate incetini progresia, dar care nu anuleaza distructia neuronala deja prezenta (84-91). Recomandari standard : R 72. Toti pacientii diabetici trebuie investigati pentru polineuropatie distala simetrica in momentul diagnosticului si ulterior cel putin anual. Se urmareste: testarea sensibilitatii dureroase, a sensibilitatii vibratorii (utilizand un diapazon de 128 Hz), a sensibilitatii presionale cu un monofilament de 10 gr plasat pe fata plantara a ambelor haluce si a articulatiilor metatarsiene, precum si evaluarea reflexului ahilian. Disparitia perceptiei monofilamentului si reducerea sensibilitatii vibratorii au valore predictiva pentru ulcerele piciorului (C). R 73. Screening-ul semnelor si simptomelor de neuropatie autonoma trebuie instituit in momentul diagnosticului la pacientii cu diabet zaharat tip 2 si la 5 ani dupa diagnosticul diabetului zaharat tip1. Manifestarile clinice majore ale neuropatiei diabetice autonome includ: tahicardia de repaus, intoleranta la efort, hipotensiunea ortostatica, constipatia, gastropareza, disfunctia erectila, disfunctia sudo motorie, disfunctia neurovasculara, diabetul zaharat labil si insuficienta autonoma hipoglicemica (C).
24
R 74. Se recomanda terapie farmacologica pentru ameliorarea simptomelor specifice deoarece acestea amelioreaza calitatea vietii pacientilor (C). 10.4 Screeningul si tratamentul nefropatiei Boala renal diabetic (BRD) este prezent la 20-40% din pacienii cu o durat de evoluie a diabetului >15 ani i reprezint cauza principal de deces n diabetul zaharat tip 1. S-a constatat c mai mult de 40% din cazurile noi de insuficienta renala cronica evideniate anual sunt datorate diabetului (6, 92-101) Dezvoltarea iniial a nefropatiei diabetice este asimptomatic i evidenierea s se poate face strict prin screening de laborator. Recomandari standard: R 75. Recomandari generale : pentru a reduce riscul sau progresiunea nefropatiei diabetice se recomanda optimizarea controlui glicemic si a tensiunii arteriale (A). R 76. Screening. Excretia urinara de albumina va fi evaluata anual la pacientii cu diabet zaharat tip 1 in evolutie 5 ani si la toti pacientii cu diabet zaharat tip 2 din momentul stabilirii diagnosticului. Creatinina serica va fi rvaluata cel putin anual la toti adultii cu diabet zaharat, indiferent de gradul excretiei urinare de albumina. Creatinina serica trebuie folosita pentru a estima rata filtrarii glomerulare (RFG) si pentru a stadializa gradul bolii renale cronice daca exista (C). R 77. Tratament. In tratamentul pacientilor cu micro- sau macroalbuminurie (cu exceptia gravidelor) se vor utiliza inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al receptorilor pentru angiotensina (A). R 78. Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, a blocantilor receptorilor pentru angiotensina, diureticelor impun monitorizarea atenta a functiei renale si a nivelurilor serice de potasiu (C). R 79. Reducerea aportuluii proteic la 0.8 1.0 gr/kg corp/zi la pacientii cu diabet zaharat si boala renala cronica in stadii incipiente si la la 0.8 gr/kg corp/zi la pacientii cu diabet zaharat si boala renala cronica in stadii avansate este recomandata (B). R 80. Se recomanda monitorizarea continua a excretiei urinare de albumina pentru a evalua atat raspunsul la terapie cat si progresia bolii (C). Anomaliile excretiei urinare de albumina Proba intamplatoare (g/mg
creatinina) Normal Microalbuminurie Macroalbuminurie < 30 30 - 299 > 300
25
Stadializarea bolii renale cronice (BRC) Stadiul Descriere RFG (ml/min per 1.73 m2 suprafata corporala) 1 Afectare renala cu RFG normala sau 90 crescuta 2 3 4 5 Afectare renala cu RFG usor scazuta RFG moderat scazuta RFG sever scazuta Insuficienta renala 60 - 89 30 - 59 15 - 29 < 15 sau dializa
10.5 Ingrijirea piciorului diabetic Piciorul diabetic reprezint o asociere de modificri rezultate din polineuropatia periferic, arteriopatie, traumatisme minore, suprainfecii, deformri ale picioarelor, care au ca element comun riscul pentru ulceraii i/sau amputaii ale membrelor inferioare. Prevenirea i tratamentul precoce i corect al ulceraiilor poate reduce cu 50-80% numrul amputaiilor. Aceasta se poate realiza numai cu ajutorul unei echipe multidisciplinare care include: medicul de familie, diabetologul, chirurgul, neurologul, ortopedul, asistente specializate i, evident, pacientul. Traumele minore (produse de tierea incorect a unghiilor, nclminte nepotrivit, calusuri ulcerate), recunoaterea tardiv a leziunilor (de ctre pacient sau de ctre medic), tulburrile de vedere i de mers, alterarea sensibilitii periferice, izolarea social i lipsa de complian a unor pacieni, sunt factori de risc importani pentru ulceraii i amputaii (6). Urmatoarele conditii se asociaza cu risc crescut de amputatie: Neuropatia periferica cu pierderea sensibiltatii dureroase Biomecanica alterata (in prezenta neuropatiei) Semne de presiune crescuta (eritem, hemoragie subiacenta unui calus) Puls pedios slab sau absent Istoric de ulcere sau amputatii Patologie unghiala severa Recomandari standard : R 81. Toate persoanele cu diabet zaharat vor fi supuse anual unui examen minutios al piciorului pentru a identifica factorii predictivi de ulcere sau amputatii (B). R 82. Toti pacientii diabetici vor primi instructiuni generale privind ingrijirea piciorului diabetic (B).
26
R 83. Pacientii care fumeaza, cei cu sensibilitate scazuta si anomalii structurale sau antecedente de complicatii la nivelul extremitatilor inferioare vor fi indrumati la specialistul in ingrijirea piciorului diabetic pentru asistenta profilactica permanenta si supraveghere continua (C). R 84. Screening ul initial pentru boala arterilala periferica trebuie sa includa istoricul de claudicatie si evaluarea pulsului la nivelul arterei pedioase. Se va lua in considerare indicele glezna brat, deorece majoritatea pacientilor cu boala arterilala periferica sunt asimptomatici (C). R 85. Pacientii cu antecedente semnificative de claudicatie intermitenta sau cu indicele glezna brat pozitiv vor urma investigatii ale functiei vasculare si vor lua in considerare activitatea fizica, medicatia si optiunile de tratament chirurgical (C).
11. GRADE DE RECOMANDARE I NIVELE ALE DOVEZILOR Clasificarea triei aplicate gradelor de recomandare Standard Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid i trebuie urmate n cvasitotalitatea cazurilor, excepiile fiind rare i greu de justificat. Recomandare Recomandrile prezint un grad sczut de flexibilitate, nu au fora standardelor, iar atunci cnd nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat raional, logic i documentat. Opiune Opiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicnd faptul c mai multe tipuri de intervenii sunt posibile i c diferii medici pot lua decizii diferite. Ele pot contribui la procesul de instruire i nu necesit justificare. Clasificarea puterii tiinifice a gradelor de recomandare Grad A Necesit cel puin un studiu randomizat i controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandri (nivele de dovezi Ia sau Ib). Grad B Necesit existena unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandri (nivele de dovezi IIa, IIb sau III). Grad C Necesit dovezi obinute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experi sau din experiena clinic a unor experi recunoscui ca autoritate n domeniu (nivele de dovezi IV). Indic lipsa unor studii clinice de bun calitate aplicabile direct acestei recomandri. Grad E Recomandri de bun practic bazate pe experiena clinic a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid. Clasificarea nivelelor de dovezi Nivel Ia Dovezi obinute din meta-analiza unor studii randomizate i controlate. Nivel Ib Dovezi obinute din cel puin un studiu randomizat i controlat, bine conceput.
27
Nivel IIa Dovezi obinute din cel puin un studiu clinic controlat, fr randomizare, bine conceput. Nivel IIb Dovezi obinute din cel puin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare. Nivel III Dovezi obinute de la studii descriptive, bine concepute. Nivel IV Dovezi obinute de la comitete de experi sau experien clinic a unor experi recunoscui ca autoritate n domeniu.
EDITOR: PARLAMENTUL ROMNIEI CAMERA DEPUTAILOR Monitorul Oficial R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, Bucureti; C.I.F. RO427282, IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercial Romn S.A. Sucursala Unirea Bucureti i IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcia de Trezorerie i Contabilitate Public a Municipiului Bucureti (alocat numai persoanelor juridice bugetare) Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: marketing@ramo.ro, internet: www.monitoruloficial.ro Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relaii cu publicul, Bucureti, os. Panduri nr. 1, bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 i 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 i 021.410.47.23 Tiparul: Monitorul Oficial R.A. Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis (vol. XII)/3.IX.2009 conine 28 de pagini. Preul: 5,60 lei
&JUYDGY|439542]
ISSN 14534495

AVC-ghid Monitorul Oficial

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

AVC-ghid Monitorul Oficial

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Anul 177 (XXI) Nr.

LEGI, DECRETE, HOTRRI I ALTE ACTE

Joi, 3 septembrie 2009

Vo l u m u l I Ghid de diagnostic i tratament pentru bolile cerebro-vasculare

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ACTE ALE ORGANELOR DE SPECIALITATE ALE ADMINISTRAIEI PUBLICE CENTRALE

ORDIN pentru aprobarea ghidurilor de practic medical*)

Ministrul sntii, Ion Bazac

Bucureti, 2 septembrie 2009. Nr. 1.059.

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

ANEXA 1 - GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO-VASCULARE

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Cititorul este sftuit s utilizeze versiunea on-line n luarea deciziilor importante.

contactarea serviciilor de urgen

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

La nivelul serviciilor de urgen i medicilor de urgen unde pacienii cu AVC

nu au prioritate La nivel spitalicesc datorit ntrzierilor n efectuarea imagisticii cerebrale i a

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

serviciului medical de urgen (clasa II, nivel B)

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Transportul prioritar cu anunarea n prealabil a spitalului (extern sau

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

SERVICIILE I UNITILE DE URGENE NEUROVASCULARE Recomandri:

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Aspirina n doz mic se recomand la femeile peste 45 de ani care nu au risc

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Recomandri: o Chirurgia carotidian nu se recomand pentru persoanele asimptomatice cu

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Se recomand ca glicemia s fie verificat cu regularitate. Se recomand ca

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

.Se recomand ca pacienii cu AVC cardioemblic nelegat de FA s primeasc

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

eveniment ischemic, ideal pn n 2 sptmni (Clasa II, Nivel B).

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Se recomand ca EAC s fie indicat anumitor pacieni cu stenoz de 50-69%;

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

(Clasa IV, GCP) o Monitorizarea regulat a echilibrului hidric i electroliilor se recomand la

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009

Se recomand evaluarea pentru infecii concomitente n prezena febrei

MONITORUL OFICIAL AL ROMNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009