Sunteți pe pagina 1din 31

COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (MCH)

GENERALITATI Antigenele de histocompatibilitate majore sunt produsul genelor MHC MHC este o regiune cromozomiala formata din mai multi loci ai caror gene codifica la fiecare individ, mai multe tipuri de molecule Ag codificate sunt glicoproteine membranale cu rol fundamental in transplantare si reactii imune MHC se gaseste la toate animalele vertebrate, la om poarta numele de sistem HLA Genele MCH pot sa duca la rejetarea rapida a grefelor umane, chiar daca este asigurata compatibilitatea ABO = antigene majore de histocompatibilitate

LEGILE LUI SNELL


1. Transplantul de tesut dintre membrii unei linii pure de animale (inbred) sunt acceptate in totalitate 2. Transplantul de tesut prelevat de la un donator apartinand unei linii la o gazda apartinand alteia este intotdeauna respins 3. Transplantul de la o linie parenterala la descendenti de prima generatie este aceptat, dar invers este respins 4. Cea mai mare parte din descendenti 75% acepta grefa, iar 25% o resping 5. MHC are rol major in generarea raspunsului imunprezinta fragmentele peptidice din antigen (epitopii) limfocitelorT

COMPLEXUL MCH/HLA
Complexul MCH contine un numar impresionant de gene, diferite intre indivizi, pt. un locus Cu cat numarul de locusuri este mai mare, cu atat intensitatea rejetului va fi mai puternica, si invers Antigenele MHC majore ar fi rapid rejetate deoarece exprima un numar de determinanti antigenici diferiti de cei existenti in tesuturile gazda, In cazul celor minore rejetul va fi mai lent, deoarece sunt mai apropiate de cele ale gazdei

CARACTERIZAREA GENICA A MCH/HLA


Localizat pe bratul scurt al cromozomului 6 (6p21) Reprezinta 2% din ADN-ul acestui cromozon si 1/3.000 din genomul uman Genele sunt dispuse in 3 regiuni

CARACTERIZAREA GENICA A MCH/HLA


Genele complexului major de histocompatibilitate uman. Complexul HLA, situat pe cromozomul 6, are n componena sa regiunile: HLA-A, HLAB i HLA-C care codific moleculele MHC de clasa I. HLA-D, situat spre centromer, codific moleculele MHC de clasa II i are trei loci: DP, DQ i DR

CARACTERIZAREA GENICA A MCH/HLA


Organizarea schematic a genelor HLA. Se observ c n afar de regiunile menionate n text exist o serie de loci, mai recent descoperii, care nu au importan direct n transplantare: HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H, la MHC de clasa I. La clasa II: regiunea DN, DM, TAP. Regiunile cu genele care codific moleculele MHC de clasa III cuprind loci pentru complement (C2,C4, Factorul B), factorul de necroz tumoral (TNF i ) i proteinele de oc termic ((HSP-70)

1. Regiunea MHC clasa I


Exista 3 locusuri principale: HLA-A, HLA-B, HLA-C Codifica moleculele clasice HLA cls I Au fost identificate numeroase alele alternative, ce constituie cauza deosebirilor antigenice intre persoane Regiunea mai cuprinde si alti loci ai caror produse nu au insa relevanta in transplantare

2. Regiunea MHC clasa II HLA-D


Este situat mai aproape de centromer Are 23-25 gene si pseudogene grupate in 3 regiuni principale: DR ,DP, DQ Fiecare regiune contine una sau mai multe gene A si B, care codifica cele 2 lanturi polipeptidice diferite ( si ) Mai exista si alte gene HLA-DM,DN,DO care controleaza anumite etape ale procesarii Ag in APC- celula prezentatoare de antigen

3.Regiunea MHC clasa III


Situata intre regiunile MCH-I si MCH-II, cuprinde alte gene care codifica proteine cu functii imune: Proteine ale sistemului Complement: C2, Bf, C4a, C4b Gena 21 pentru steroid hidroxilaza, implicata in sinteza hormonilor steroizi Genele pentru 2 citokine:TNF- si TNF- Gene ce codifica 2 proteine de soc caloric HSP70.2, HSP70.1 care se asociaza cu moleculele celulare alterate de stres, caldura

CARACTERIZAREA HLA
Complexul MHC contine un nr. mare de gene cu pozitie si denumire specifica in functie de specie Rol in : transplant, prezentarea Ag de catre APC Limfocitelor T, cooperarea LT-LB, producerea de Ac Un complex: multigenic multialelic (polimorf) strans legat (gene linkate) exprimare codominanta

CARACTERIZAREA HLA
1. Caracterul multigenic/poligenic: 3 gene pentru HLA cls I 3 perechi de gene si pentru cls II care codifica proteine cu specificitati diferite in privinta legarii peptidelor Specificitatea fiecarei gene (si a moleculei omonime), este identificate printr-un numar HLA-A1, A2,A3; HLA-B1,B2

CARACTERIZAREA HLA
2. Polimorfismul pentru fiecare gena exista alele multiple genele MHC sunt cele mai polimorfe gene cunoscute in organism pot lega o gama larga de peptide contribuie la capacitatea sistemului imun de a fi apt sa raspunda la o multitudine de agenti patogeni

CARACTERIZAREA HLA
3. Legarea toate genele HLA se transmit in bloc, de la parinti la copii ca o singura unitate haplotip descendentii au halotip de la mama si de la tata intre celulele germinale materne sau paterne, datorita crossing-over-ului, poate sa apara un nou haplotip

CARACTERIZAREA HLA
4. Codominanta din fiecare haplotip se exprima cate o alela pentru fiecare locus 5. Transcomplementarea fenomen prin care apar molecule HLA hibride, cele 2 lanturi si , fiind codificate de gene din haplotipuri diferite

CARACTERIZAREA HLA
6. Dezechilibrul de legare se refera la legarea mai stransa intre alela unui locus si alela altui locus in proportie mai mare decat ar permite hazardul astfel de fenomene sunt frecvente in anumite populatii A1-B8-DR3, A3-B7-DR2

STRUCTURA MOLECULELOR HLA CLASA I


sunt glicoproteine heterodimere membranare codificate de genele HLA cls. I antigenele clasice de transplant o asociere necovalenta intre: un lant greu, polimorf, glicozilat, 43-45 kDa, codificat de MHC un lant usor, nonpolimorf (constant), codificat de o gena de pe cr. 15 2-microglobulina, 12 kDa, cu rol de stabilizare al moleculei, formata din lant de 99 aa, cu structura globulara compacta asemanatoare Ig

STRUCTURA MOLECULELOR HLA CLASA I


Lantul are 3 bucle = 3 domenii 1,2,3 legate de punti disulfidice S-S structura similara Ig buclele formeaza un sant intre 1 si 2, in care sunt legati diversi epitopi din antigenul care va fi prezentat receptorului specific de pe membrana limfocitului T ancorarea celulara este realizata de o regiune transmembranara si una intracitoplasmatica

STRUCTURA MOLECULELOR HLA CLASA II


glicoproteine membranare, heterodimerice un complex format din 2 lanturi polipeptidice legtae necovalent intre ele un lant , are extracelular 2 domenii -1 2-, este complet diferit de cel al moleculelor MHC cls I, are 34 kDa un lant , cu 2 domenii 1 2- extracelulare, are 28kDa fiecare lant are 3 regiuni distincte: extracelulara, transmembranara, intracitoplasmatica

STRUCTURA MOLECULELOR HLA CLASA II


Structura tridimensionala: este asemanatoare celor de clasa I zonele polimorfe sunt situate N-terminal si reprezinta situsurile de legatura ale acestor molecule cu peptidele antigenice pe care celulele prezentatoare de Ag le prezinta LTh acest situs este format dintr-o nisa, mai lunga decat la MHC cls I, deschisa la ambele capete ca un sant, realizata la nivelul juxtapunerii domeniilor 1 si 1

MOLECULELE MHC CLASA I


TRASATURI CARACTERISTICE sunt prezente pe toate celulele nucleate si pe trombocite au rol in prezentarea unor antigene endogene LTc (CD8+) intervin in aparare prin intermediul LTc

ROLUL BIOLOGIC AL MHC CLASA I


antigenele HLA cls I sunt principalele molecule recunoscute de mecanismele efectoare in cursul reactiei imune de aparare fata de infectiile intracelulare (virusuri, microorganisme) si distrugerea grefelor provenite de alt subiect distrugerea celulelor este realizata de limfocitele T citotoxice (LTc), ce poarta ca marker specific antigenul CD8+, receptorul LTc se leaga de complexul format de epitopul strain fixat in santul moleculei MHC de cls I

ROLUL BIOLOGIC AL MHC CLASA I


Transportul epitopilor de ctre moleculele MHC de clasa I. 1. Proteina endogen, din citoplasm, este degradat n peptide de ctre proteazomi (un complex mare de proteaze, multicatalitic). 2. Peptidele sunt transportate n lumenul reticulului endoplasmatic de ctre un transportor special numit TAP-1 (transporter-

associated with antigen processing). 3.ntlnirea MHC

cu peptidul transportat de TAP. 4. Recunoaterea peptidei de ctre complexul MHC de clasa I i legarea acesteia

RESTRICTIA DE HISTOCOMPATIBILITATE
LTc realizeaza dubla recunoastere a celulei infectate: recunoasterea selfu-lui MHC cls I prezent pe toate celulele proprii prin receptorii specifici (TCR) se cupleaza cu determinantul antigenic al proteinelor straine Are ca rol eliminarea celulelor proprii infectate, inainte de a se inmulti prea mult Imposibilitatea distrugerii unor celule straine, chiar daca sunt infectate cu acelasi virus, deoarece exprima alte molecule MHC, diferite de cele proprii = restrictie de histocompatibilitate

Peptide derivate din proteoliza unor proteine endogene sintetizate in celula/exogene -virusuri, bacterii-, degradate in citosol de un complex de enzime proteolitice- proteazom Peptidele sunt transportate in reticulul endoplasmic rugos (RE)- sistem transportor de peptide TAP1, TAP-2 In interiorul RE peptidele se asociaza MHC cls I Sunt transportate de ap. Golgi la nivelul membranei unde se realizeaza cuplarea cu TCR si se realizeaza recunoasterea peptidei de catre LTc

MODUL DE APARITIE A MHC CLS I - PEPTIDA ANTIGENICA -

MOLECULELE MHC CLASA II


ROLUL BIOLOGIC AL MHC CLASA II
Genele responsabile de raspunsul imun se gasesc in regiunea HLA-D si codifica moleculele MHC cls II Caracteristici: Genele codante pot fi polimorfe/monomorfe Nu apar pe toate celulele ci doar pe cele implicate in raspunsul imun- APC (celule prezentatoare de antigen)- monocit, macrofag, LB, cel dendritice, cel Langerhans, cel endoteliale activate, LT activat Controleaza eficient raspunsul imun

ROLUL BIOLOGIC AL MHC CLASA II


Controlul raspunsului imun prin: Cooperarea LT- macrofag Cooperarea LT-LB Cooperarea dintre subseturile LT (LTh-LTs) In coordonarea lizei cel. tinta Creste sau suprima raspunsul imun

RESTRICTIA DE HISTOCOMPATIBILITATE
LT helper nu este capabil sa distinga Ag straine decat cuplate cu MHC cls II Macrofagul prelucreaza antigenul, il fragmenteaza, iar peptidele rezultate sunt prezentate la nivelul membranei cuplate cu MHC cls II Acelasi mecanism ca si in cadrul MHC cls I dubla recunoastere Daca acelasi antigen este prezentat cuplat cu MHC cls II de la un alt individ nu se produce stimularea LTh = restrictia de histocompatibilitate

MODUL DE APARITIE A MHC CLS II - PEPTIDA ANTIGENICA Antigene provenite de la agenti patogeni extracelulari fagocitati (in endozomi), molecule straine, microorganisme Sunt prezentate LTh (CD4+) cuplate cu MHC cls II MHC II sunt sintetizate in ribozomi, ansamblate in reticulul endoplasmic, glicozilate in ap. Golgi si transportate in endozomi (lizozomi) unde intilnesc PA PA se leaga ulterior de MHC cls II si este transportata spre membrana celulara printr-o vezicula Este recunoscut de catre LTh prin TCR (T cell receptor) se realizeza ansamblul TCR-peptida-MHC cls II

Etapele legrii epitopilor de ctre moleculele MHC de clasa II. n prima etap transportul MHC-II spre membrana celular se face n asociere cu o molecul polipeptidic invariabil. Aceasta este apoi fragmentat, iar poriunea n care se face prezentarea peptidelor este ocupat de o peptid numit CLIP (class IIassociated invariant-chain peptide). Peptida respectiv evit legarea unei peptide antigenice de MHCII. O molecul similar MHC-II, numit HLA-DM, catalizeaz eliberarea lui CLIP i legarea unei peptide antigenice.

Ansamblul TCR PA- MHC


Reprezentarea schematic a modului n care sunt recunoscute antigenele strine de ctre receptorul limfocitelor T helper/inductoare (TCR). Stg. Dac epitopul antigenului strin (x) este prezentat de celula prezentatoare de Ag (CPA), n contextul moleculei proprii MHC de clasa II (MHCa), el este recunoscut. Mijloc. Acelai epitop nu este recunoscut dac este prezentat de o molecul MHC de clasa II strin (MHCb). Dr. Lipsa de recunoatere specific apare i n cazul prezentrii altui epitop (y), de ctre MHC propriu, dar fa de care LTh respectiv nu are receptor specific.