Sunteți pe pagina 1din 30

IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI

Diana Deleanu

Definitie

Transplant = preluare de celule/tesuturi/organe (numite grefa) de la un individ (numit donator) si introducerea lor la un alt individ (numit gazda, primitor, recipient) Transplant in loc anatomic corespunzator = transplant ortotopic Transplant intr-un loc diferit = transplant heterotopic Transfuzia = transplantul celulelor sanguine

Tipuri de transplant

Grefa autologa (autogrefa) de la acelasi individ Grefa singenica intre doi indivizi identici genetic (indivizi singenici) Grefa alogenica (alogrefa) intre doi indivizi diferiti genetic, din aceeasi specie; Aloantigene, limfocite aloreactive Grefa xenogena (xenogrefa) intre doi indivizi din specii diferite; Xenoantigene, limfocite xenoreactive

Istoric

Scopul inlocuirii unei componente biologice alterate, lipsite de functionalitate (accidental, prin imbolnavire) De aprox. 40 ani in crestere (rinichi, cord, plamini, ficat, pancreas, maduva osoasa, piele, cornee, miina, fata) SUA: > 30.000/an (organe solide)

Figure 13-41

Conditii

Limitare prin raspuns imun: al primitor fata de grefa si mai rar al grefei fata de gazda. La piele: 1-2 sapt se produce necroza grefei prin reactie inflamatorie (= rejet, respingere) Realizat prin mai multe mecanisme ale raspunsului imun adaptativ Exista si insuficienta grefei care nu este produsa prin mecanism de raspuns imun anti-grefa

Rejetul grefei

Primar respinsa la primul transplant (dureaza zile, sapt) Secundar respins la a doua tentativa de transplant cu aceleasi Ag (dureaza zile) sau la transfer de cel T presensibilizate

In functie de timpul aparitiei Hiperacut Acut Cronic

Imunitatea anti-transplant

Alo-Ag induc raspuns imun celular si umoral Recunoasterea Alo-Ag determinata de gene polimorfice mostenite de la ambii parinti si expresate codominant: (AxB)F1 Se recunosc ca alo-Ag cei de tip D,C,(se resping grefele) Se recunosc ca self: A sau B (nu se resping grefele)

Imunitatea anti-transplant

MHC sunt responsabile de rejetul grefei (in forma severa, rapida) Prezentarea se face: Direct (Alo-Ag este prezentat de MHC similare; Alo-Ag nu este procesat); ~ 2% dintre Ly T raspund la aceasta forma de prezentare; si Indirect (Alo-Ag este procesat de APC) difera de prezentarea Ag microbieni! implicati MHC si molecule minore de histocompatibilitate

Raspunsul imun al ly T

Raspunsul ly T alo-reactive la moleculele straine ale MHC = Mixed Lymphocyte Reaction (MLR) Model al recunoasterii directe Test al respingerii grefei experimental: leucocite de la donator in contact cu leucocite de la primitor testul este pozitiv in 4-7 zile A fost utilizat si a dus la evidentierea cooperarii intre ly T si MHC: clasa I activeaza ly T CD8+, iar MHC clasa II activeaza ly T CD4+

Respingerea transplantului

Moleculele B7 familia lor: B7-1 (CD80), B72 (CD86) Moleculele B7 pot fi tinte pentru terapia de imunosupresie pentru tolerarea transplantului

Mecanisme efectoare ale rejetului

Limfocitele T CD4+ si CD8+ Clasificarea mecanismele efectoare (didactic) in functie de modificari histologice si timpul aparitiei (hiperacut, acuta si cronica)

Mecanisme efectoare ale rejetului

Hiperacut: obstructia trombotica a sist. vascular al grefei ce apare in decursul a citorva minute dupa ce vasele primitorului sunt anastomozate. Se produce prin Ab prezenti in circulatia gazdei (alo-IgM sau alo-IgG anti MHC) ce se leaga la Ag endoteliale ale vaselor grefei.

Mecanisme efectoare ale rejetului

Hiperacut: Se activeaza C si se amorseaza tromboza intravasculara (prin activarea coagularii). Ab (Ab naturali) pot fi generati de sistemul ABO, bacterii din tract intestinal etc. Apar in caz de transfuzii anterioare, transplant anterior, sarcini multiple. Limiteaza transplantele xenogenice Apare in ore (titru mare al alo-Ab) sau zile (titru mic al alo-Ab)

Mecanisme efectoare ale rejetului

Acut: leziuni vasculare si tisulare mediate de ly T (CD4+, CD8+) si Ab. Apare dupa aprox 7 zile de la transplant si se dezvolta in citeva sapt. Rol central ly T (fata alo-Ag de tip MHC din endotelii si tesuturi transplantate): Produc liza (CD8+, CTL), Secreta citokine ce activeaza cel proinflamatorii (CD4+). Se poate controla mai bine

Mecanisme efectoare ale rejetului

Cronic: caracterizat prin fibroza si leziuni vasculare cu pierderea functiei grefei. Se dezvolta tardiv: luni, ani. Azi: cea mai frecventa cauza a rejetului alo-grefelor. Cauza probabila ar fi leziunea vasculara {arterioloscleroza accelerata (grefei)}. Implicata hipersensibilitatea tardiva si IFN-). Nu apare la soarecii deficienti (knockout) ai IFN- .

Prevenirea rejetului

Imunosupresia donor stare de toleranta Obligator un grad de compatibilitate: ABO, MHC Se face profilaxia infectii: bacteriene, virale, fungice!

Prevenirea rejetului
1.

2.

3.

4. 5.

Metode imunosupresie (exista protocoale): Medicamente ce inhiba, ucid ly T principala metoda Toxine metabolice care ucid ly T ce prolifereaza Ab care interactioneaza cu structurile de suprafata ale cel T si care elimina sau inhiba cel T Agenti anti-inflamatori Trata riscul de infectii virale sau tumori (datorate imunosupresiei - vaccinare)

1. Medicamente ce inhiba, ucid ly T

Ciclosporina peptid ciclic produs de o ciuperca (fung) Inhiba transcriptia unor gene ale citokinelor activatoare (mai ales IL-2). Se leaga la ciclofilina inhiba enzima calcineurin fosfataza activata de calciu/calmodulina inhiba factorul de transcriptie NFAT (nuclear factor of activated T cells) inhiba secretia de citokine inhiba cresterea si diferentierea ly T A crescut la > 5 supravietuirea (transplant rinichi, cord etc)

1. Medicamente ce inhiba, ucid ly T


Tacrolimus (pimecrolimus) pentru ficat Rapamicina antibiotic Ambele se leaga la FKBP, dar nu inhiba calcineurina. Complexul rapamicina-FKBP se leaga apoi la proteina mamiferelor tinta pentru rapamicina (MTOR = mamalian target of rapamycin). Mecanismul de actiune nu este cunoscut Se pot asocia la ciclosporina

2. Toxine metabolice care ucid ly T ce prolifereaza

Inhiba maturarea ly din precursorii imaturi Distruc cel T mature care prolifereaza la stimularea cu alo-Ag Azatioprina primul utilizat (toxic pentru maduva osoasa si leucocite) Micofenolat mofetil (MMF)- se metabolizeaza la acid micofenolic blocheaza isoforma spf. Ly a dehidrogenazei monofosfat inosin (necesara sintezei de novo a nucleotidelor de guanina) - efecte toxice reduse (inhibitie specifica enzimatica). Se asociaza la ciclosporina

3. Ab care interactioneaza cu str. de suprafata ale cel T

Ab monoclonali OKT3 (CD3), CD25 Pt. rejeturile acute mediate de Ab Se pot administra medicamente ce scad sinteza Ab (rapamicina, brequinar) Se asociaza la ciclosporina

Ab monoclonali

Umanizati Chimerici (au fragmente si de la soarece) Recombinanti

Generic denumiti cu sufix: mab Ab Mo

Ab monoclonali

1-2 litere anterior (pentru originea Ab): a sobolan; axo hibrid sobolan-murin; e hamster; i primat; o soarece; u uman; xi chimeric; zu umanizati O silaba interna arata Tinta AbMo: bac bacterie; ci(r) cardiovasc; col cc. colon; got tumori glandulare (testicul); gov - tumori glandulare (ovar); les infectii; lim imunomodulare; mar tumori mamare; mel melanom; pr(o) - Tu prostata; toxa toxina ca si tinta; tum tumori; vir virus O silaba distincta, compatibila: ne-bac-u-mab; omalizu-mab; ritu-xi-mab

Ab monoclonali

Se pot cupla cu: toxine, izotopi etc Utilizati pentru imunomodulare: scaderea hiperreactivitatii imune: transplant, boli autoimune (anti-IL-4, adalimumab - AR), In tratamentul unor afectiuni cu mecanism patogenetic imun: cancere (bevacizumab cc. colon metastatic), limfoame (rituximab), boli inflamatorie intestinala cronica (anti-TNF sau anti-receptor TNF) In tratamentul unor infectii: Alvircept (anti-CD4receptor HIV);

3. Agenti anti-inflamatori
Corticosteroizi Actioneaza pe macrofage, cel endoteliale, limfocite (la doze f. mari!), Blocheaza sinteza citokine (TNF, IL-1 etc) Inhiba sinteza de PG, specii reactive ale oxigenului, azotului, Recepetori ai citokinelor solubile, Ab Mo care blocheaza factori cu potential inflamator (anti-ICAM-1)

Protocoale tratament

Ameliora supravietuirea la 1 an la 90% (rinichi, cord etc) Rejetul acut este tratabil! (pot exista mai multe episoade de rejet acut tratabile) cu imunosupresie Viata medie a unui transplant: 7-8 ani (nu prea este influetata de imunosupresie)

Evenimemte/accidente ale transplantului

1.

2.

Infectii (reactivarea lor) cu citomegalovirus, herpes virus, prevenite cu terapie antivirala Tumori: mai frecvent: limfom cu cel B (infectie anterioara cu virusul Epstein-Barr?), Carcinoame scoamoase ale pielii (asociate cu infectii cu papilo-mavirus?)

Reducerea imunogenicitatii alogrefei

Minimalizarea diferentelor de tip alogenic intre donor (grefa) si primitor Tipizare sistem ABO, MHC cu cit mai mare cu atit supravietuirea mai indelunagata a transplantului Mai bine tolerate (chiar daca nu sunt suprapuneri absolute de antigenicitate) transplanturile de la donator viu decit de la cadavru

Reactia grefa contra gazda (GVHD = graf-versus-host disease)

Produsa de reactia ly T mature din grefa (maduva osoasa) fata de alo-Ag primitor Primitor imunocompromis Acuta Cronica Trat: Eliminarea cel T din transplant; imunosupresie (ciclosporina, metotrexat, AbMo)