DEFINITIE

Neoplazie a tesutului limfoid

1% din totalul neoplasmelor - 30% din totalul limfoamelor

Caracteristica histologica a bolii: prezenta celulelor tipice CELULE REED STERNBERG situate intr-un mediu de celule inflamatorii Studii moleculare 98% cazuri celulele tumorale = celule B clonale cu originea in centrul germinal al ganglionului limfatic B. Hodgkin = LIMFOM CU CELULE B derivate din centrul germinal

Istoric
1832 Sir Thomas Hodgkin descrie evolutia clinica si aspectul necroptic adeno- si splenomegalie la 7 pacienti 1898 Carl Sternberg si 1902 Dorothy Reed descrierea caracteristicilor histopatologice ale celulelor tumorale din BH 1944 Jakson si Parker prima clasificare 1994 clasificarea REAL (Revised European American Lymphoma Classification) criterii morfologice, fenotipice, genotipice, clinice

Date de epidemiologie

Incidenta
Boala rara 2-3/100.000 loc. in Europa,

SUA Repartitie bimodala a incidentei pe grupe de varsta:

20- 29 ani

> 60 ani

Date de epidemiologie (II)

Diferente in incidenta in functie de subtipul de boala: SN mai frecventa la tineri CM - incidentei cu inaintarea in varsta : = 1,4:1 Diferente in functie de statusul economic mai frecvent la copii si incidenta creste cu varsta in tarile in curs de dezvoltare Mai frecvent la rasa alba Agregari familiale: risc de 99 ori la gemeni univitelini si de 7 ori la rudele unui adult tanar - ? Fact. genetici/mediu Infectii virale EBV risc la pers cu istoric de MI; detectarea ARN viral in celulele RS la 26-50% cazuri (CM)

Histopatologie

Infiltrat heterogen ce cuprinde

celule tipice tumorale gigante,

limfocite - histiocite - eozinofile - monocite - stroma
-

multinucleate (< 2% din masa tumorala) situate pe un fond inflamator format din:

Celulele tumorale
Celula RS celule gigante, cu diam. de 20-60 , multinucleate cu cel putin 2 nuclei , care prezinta mai multi nucleoli care acopera > 50% din aria nucleara, iar la periferie citoplasma bogata Celula H (Hodgkin) celula mononucleata cu caracteristici morfologice asemanatoare celulei RS

CD 30+

Clasificarea histopatologica REAL

Limfom Hodgkin nodular predominant limfocitar Limfom Hodgkin clasic Bogat limfocitar Scleroza nodulara Celularitate mixta Depletie limfocitara

PROGNOSTIC

L H nodular predominat limfocitar

(LH-nPL)

~5% din cazuri Celule tumorale limfocite B atipice mari denumite celule limfohistiocitice (L&H) popcorn Fenotip
CD 30 -; CD 15 -; CD 20+; CD 45+; CD 75+;

CD 79a+

L H clasic
Celule tumorale: celule RS si H Fenotip

CD 30+, CD 15+, CD 20-, CD 45-, CD 75-,

CD 79a

Celulele predominante infiltrat de limfocite, plasmocite, eozinofile, histiocite care contine celule tumorale imprastiate si un grad variabil de fibroza

Scleroza nodulara (SN)

80% cazuri Benzi de fibroza Model de dezvoltare nodular Celule H lacunare Celule RS rare

Celularitate mixta (CM)

17% din cazuri Infiltrat mixt de limfocite,eozinofile, histiocite si celule RS clasice

Depletie limfocitara (DL)

1% din cazuri Infiltrat difuz, hipocelular, cu necroza, fibroza, plaje de celule RS

Bogat limfocitar (BL)

5-6% din cazuri Infiltrat difuz predominat limfocitar cuprinzand rare celule RS clasice

Patogenie

Celulele tumorale derivate din limfocite B ale centrului germinal analiza moleculara: rearanjarea genelor pentru lanturile grele de Ig

Celulele tumorale nu exprima sIg (la celulele nnormale aceasta incapaciate este urmata de apoptoza) in cazul celulelor tumorale perturbare a mecanismelor apoptozei

Patogenie rezistenta la apoptoza

Infectia latenta cu EBV expresia de proteine codificate de genomul viral(LMP1, LMP2) activarea constitutiva a NF-kB factor de transcriptie care controleaza expresia unor gene ce codeaza proteine proinflamatorii si factori antiapoptotici (Bcl2) Inducerea infiltratului inflamator specific secretia de chemochine si cytokine care recruteaza limfocite Th2 (T reglatoare) si care inhiba celulele Th1 (T citotoxice) si NK mediu inflamator care protejeaza celulele RS de raspunsurile imune citotoxice si asigura interactiuni celulare si moleculare (citokine ) care asigura cresterea si supravietuirea celuleor RS Scaderea expresiei moleculelor de histocompatibilitate HLA I scaparea de actiunea celulelor T citotoxice si NK

Tablou clinic

Debut adenopatii elastice, nedureroase cel mai frecvent laterocervicale, supraclaviculare

SN- debut supradiafragmatic CM debut subdiafrgmatic +/- afectare organica In general debut extranodal rar; afectarea extranodala

apare de obicei in evolutie, in stadii avansate Lanturile ggl: mezenteric, hipogastric, popliteal rar afectate Inelul Waldeyer rar afectat (LNH !) Afectarea strict subdiafragmatica rara cu exceptia LHPL

Tablou clinic

Splenomegalia ~ 30% cazuri

De obicei asociata cu adenopatii abdominale

Hepatomegalia 5% Masele tumorale mari (bulky, > 10 cm) pot determina sdr. compresive:

mediastinale sau hilare - dispnee sau sindrom

mediastinal, compresie VCS; hilare hepatice colestaza, abdominale sdr subocluzive; retroperitoneale anurie, IR postrenala

Extensie directa la nivel pummonar, pericardic (pericardita), pleural (pleurezie), costal (lize), etc

Tablou clinic

In general, in stadiile initiale - extensie prin contiguitate la lanturile ggl invecinate

Diseminarea hematogena in general in stadii avansate, evolutive poate afecta MO, organe parenchimatoase (ficat, plaman); trebuie diferentiata de extensia prin contiguitate de la o masa tumorala de vecinatate

Tablou clinic

Simptome generale ~33% din cazuri la debut

Simptome B: 1) Greut. > 10% in ultimele 6

luni, 2) febra neexplicata, 3) transpiratii profuze nocturne Altele: prurit generalizat; durere ganglionara dupa ingestia de alcool; astenie; paloare icter

Suceptibilitate la infectii (defect imunitate celulara): TBC, fungi, virale (HZV), protozoare (P. carinii)

Paraclinic

HG: - anemie normocroma, normocitara (ACS,

AHAI std avansate) - leucocitoza moderata, limfopenie, eozinofilie - trombocitoza reactiva

Sdr. Inflamator : VSH, Fbg, PCR Ex MO: modif reactive; det LH std IV Hiperuricemie LDH, F alcalina serica BR, TGO, TGP

Diagnostic
= HISTOPATOLOGIC Biopsie ganglionara excizionala

Ganglioni periferici (laterocervicali >

inghinali) Ganglioni profunzi (mediastinoscopie, laparotomie)

Biopsie osoasa Biopsii dirijate imagistic din organe afectate primar (ficat, plaman)

Stadializare - metode

Anamneza simptome B Ex clinic adenopatii(localizare, nr, dimensiuni)- se considera si locul biopsiei ggl, splenomegalie, hepatomegalie, alte det. Biopsie chirurgicala confirmare diagnostic Biopsie osoasa Rg toracica (F+P) Eco abdomen, (imagini hipoecogene hepatice, splenice) pelvis, cord CT toraco-abdomino-pelvina (nativa + subst. contrast) Ggl > 1cm RMN, PET, Scintigrafie osoasa

Stadializare

Clinica (SC) - uzuala

Examenul clinic
Ex imagistice

Patologica (SP) iesita din practica uzuala

Laparotomie + biopsie ggl, splenectomie

Biopsie hepatica

Stadialzarea Ann Arbor - modificata la Cotswolds

Tratament
In lipsa tratamentului 90% mortalitate in decurs de 2-3 ani Terapii actuale curabilitate 80% STRATEGIE TERAPEUTICA - obiectiv: de a oferi fiecarui pacient cea mai mare sansa de vindecare in conditiile unui risc cat mai scazut de morbiditate cauzata de tratament - in functie de factori prognostici legati de boala si legati de pacient

Tratament

RADIOTERAPIE (RxT)
Tendinta actuala - DOZELOR Dozele 20-40 Gy Radioterapie

- EF- RT (extended field)

- in manta: ggl submentonieri, laterocervicali, supra si infraclaviculari, axilari, mediastinali, hilari - Y inversat :ggl. paraaortici si pelvini - STLI (subtotal lymph node irradiation) - manta + paraaortici (MPA) +/- splina - TNI (total nodal irradiation) - MPA + camp pelvin

- IF RT (Involved Field)
- limitata la grupul ggl afectat +/- grupul imediat alaturat

Tratament

CHIMIOTERAPIE (PCT)
Scheme de polichimioterapie contin 4 7

agenti citostatici Administrare periodica cicluri de 21 28 zile Nr de cicluri dependent de stadiul de boala, protocolul terapeutic

COMBINATIE RADIOTERAPIE CHIMIOTERAPIE

Strategii terapeutice - stratificarea cazurilor in functie de grupe de risc -

Tratament

Stadii precoce, risc scazut

Obiectiv vindecare cu efecte adverse

minime Tratament combinat nr scazut de cicluri de PCT + doze scazute de IF-RT - 4-6 cicluri ABVD sau EBVP IF RT (20-30 Gy) Cazuri cu pgn f bun doar EF-RT Rezultate 90% suprav fara recadere (SFR) si >95% suprav generala (SG) la 5 ani

Tratament

Stadii precoce, pgn nefavorabil

Obiectiv vindecare cu efecte adverse

acceptabile Terapie combinata PCT + RxT 4-6 cicluri ABVD, BEACOPP-baseline, Stanford V sau MOPP/ABV IF RT 20 30 Gy Rezultate - > 85% SFR, ~90% SG la 5 ani

Tratament

Stadii avansate
Rezulate pacienti fara nici un factor de risc 84% SFR la 5

ani - pacienti cu 4-7 factori de risc 40% SFR la 5 ani

Tratament

Stadii avansate
PCT + RxT

6-8 cicluri ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA, BEACOPP-escalated sau BEACOPP-14 RT (20-30 Gy) pt tumora reziduala (PET +) si/sau boala Bulk

Tratament masuri generale

Hidratare > 3000 ml/zi + diureza coresp. Hipouricemiante + alcalinizarea urinii Antiemetice Profilaxia infectiilor (Biseptol, Aciclovir) Factori de crestere (G-CSF, Epo) Protectoare gastrice Tratamentul durerii, depresiei

Evaluarea raspunsului
Examen clinic Repetarea investigatiilor cu rezultate anormale la evaluarea initiala Obligatoriu reevalaure imagistica (CT, PET, MRI) Criterii de raspuns

RC rezolutia completa a tuturor

modificarilor clinice, biologice si radiologice

Evaluarea raspunsului

Criterii de raspuns
RC rezolutia completa a tuturor

modificarilor clinice, biologice si radiologice RC incerta prezenta unei mase reziduale stabile sau regresive in timp RP- scaderea cu peste 50% a maselor tumorale initiale, fara aparitia altora noi BS BP cresterea maselor initiale si/sau aparitia altora noi sub tratament

Boala progresiva primara si recaderea

BP primara (~ 10% cazuri) Recaderea precoce (~ 15% cazuri) < 12 luni RC Recadere tardiva (~15% cazuri )>12 luni RC

Tratament BP si recaderi
Recaderi dupa RxT pot raspunde la PCT (ABVD) Recaderile tardive pot fi tratate cu PCT BP, recaderile (precoce)

PCT intensiva urmata de Auto-TCSH

(!chimiosensibilitate) Allo-TCSH (GVL/GVH), mini Allo-grefa

Tratamente noi, metode experimentale

Imunoterapie AcMo (antiCD20, antiCD 30, CD16/CD30, CD30/CD64 Terapii celulare Lf T citotoxice anti EBV Noi droguri : vinorelbine, gemcitabine, etc

L H nodular predominat limfocitar (LH-PL)

Debut varsta > HL SN 75% Majoriatatea pacientilor std I A, afectare preponderenta laterocervicala si inghinala Tratament excizie - IF RT 20-30Gy - anti CD 20 Risc de transformare in LNH

Complicatiile tratamentului

Immediate
Digestive inapetenta, greata, varsaturi
Allopecie Dermatologice - Pigmentari cutanate, rush

Neurologice parestezii, hipoestezii

Hematologice citopenii Cardiologice IC Hepatocitoliza, colestaaza Hiperuricemie, IR