Farmacologie an universitar 2010-2011

Doze suprafiziologice de glucocorticoizi indicaii, efecte adverse, contraindicaii

Glucocorticoizii sunt indicai n doze fiziologice n terapia de substituie din afeciuni endocrine (de exemplu, boala Addison, insuficiena hipofizar, sindrom adrenogenital). Indicarea de doze mari, suprafiziologice, este instituit ntr-un numr mare de situaii clinice, datorit efectelor lor antiinflamatoare sau imunosupresoare. La instituirea tratamentului trebuie s se in cont ntotdeauna de riscurile i beneficiile acestuia pentru pacientul respectiv. Dac este posibil, ar trebui utilizate medicamente din alte grupuri terapeutice (de exemplu, antiinflmatoare nesteroidiene pentru tratamentul afeciunilor reumatismale). O singur doz suprafiziologic sau chiar un tratament cu durata de pn la o sptmn sunt considerate a avea un risc minim pentru pacient, n absena contraindicaiilor. Cu ct crete durata terapiei, cu att crete riscul apariiei de efecte adverse. ntreruperea brusc a administrrii de glucocorticoizi determin insuficien corticosuprarenal, care poate fi fatal, de aceea oprirea administrrii trebuie s se realizeze gradat. Administrarea glucocorticoizilor se realizeaz: p.o., spray, parenteral, soluii topice, unguent medicamentos. Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru efectul antiinflamator foarte puternic, dar i imunosupresor, n afeciuni reumatismale (poliartrit reumatoid, reumatism articular acut, polimiozit, lupus eritematos, periarterit nodoas, artrite temporale etc). Pentru tratamentul acestor afeciuni se asociaz cu medicamente cu efect imunosupresor (Ciclofosfamid, Metotrexat etc). Pentru tratamentul inflamaiilor osteoarticulare (artrite, bursite, tenosinovite), glucocorticoizii se prefer n administrare topic sau local; Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru efectul antialergic n cazul reaciilor alergice severe: reacii alergice la medicamente, dermatite de contact, edem angioneurotic, rinite alergice, urticarie, oc anafilactic etc. Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru efectul antiinflamator foarte puternic, n boli oculare: uveite acute, conjunctivite alergice, choroidite, nevrite optice. Administrarea se realizeaz topic, dar, adesea, este necesar i administrarea sistemic. Administrarea de glucocorticoizi topic, post-operator, pentru a reduce inflamaia, are, ns, ca efect, prelungirea perioadei de vindecare. Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru efectul antiinflamator foarte puternic, n boli gastro-intestinale (boli inflamatorii intestinale - colit ulceroas, necroze hepatice subacute), n boli renale (sindrom nefrotic), boli pulmonare (pneumonii de aspiraie, astm bronic, sindrom de detres respiratorie la nou-nscut). Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt terapia de elecie pentru bolile inflamatorii intestinale (colit ulceroas) forma moderat sau sever, dar tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie continuat pentru perioade ndelungate din cauza faptului c exist un risc mare de apariie a efectelor adverse i a faptului c nu se menine remisiunea terapeutic. n astmul bronic, efectele antiinflamatoare determinate de glucocorticoizi includ: modularea produciei de citokine i chemokine, inhibarea sintezei de eicosanoizi, inhibarea acumulrii de bazofile, eozinofile i alte limfocite circulante, scderea permebilitii vasculare. Datorit acestor efecte, glucocorticoizii reprezint terapia cea mai eficient n astmul bronic, dei nu prezint efecte bronhodilatatoare. Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru efectul antiinflamator i imunosupresor foarte puternic, n afeciuni dermatologice: dermatite atopice, dermatoze, dermatite seboreice, pemfigus vulgar, psoriazis, mycosis fungoides, eczeme etc; Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru efectul imunosupresor foarte puternic, n boli hematologice: purpur trombocitopenic idiopatic, anemie hemolitic autoimun, leucemii, mielom multiplu.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2010-2011 2 Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru tratamentul unor infecii: septicemie cu Gram negativi. Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru tratamentul hipercalcemiei, crizei acute de gut; tratamentul leziunilor posttraumatice, al edemului cerebral; ocului cardiogen i endotoxic. n terapie se folosesc: Glucocorticoizi naturali: Cortizon; Hidrocortizon. Glucocorticoizi de sintez: cu durat scurt / medie de aciune: Hidrocortizon (acetat sau hemisuccinat), Prednison, Prednisolone, Metilprednisolone, Meprednison; cu durat intermediar de aciune: Triamcinolon, Parametazon, Fluprednisolon; cu durat lung de aciune: Betametazon, Dexametazon. Efectele adverse determinate de administarea continu de doze mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt: modificri caracteristice hipercorticismului: facies n "lun plin", hirsutism, acnee, vergeturi, depunerea esutului adipos pe trunchi, dar nu pe membre; osteoporoz (deoarece glucocorticoizii cresc eliminarea renal i scad resorbia intestinal de Ca2+); pierderea masei musculare (datorit catabolismului proteic intens); amenoree; hipertensiune, agravarea insuficienei cardiace (din cauza reteniei de ap i Na+); dislipidemii; agravarea leziunilor cartilajului articular, degenerarea franjurilor sinoviali; hiperglicemie (determin apariia diabetului steroidian); ulcere gastro-intestinale (deoarece inhib sinteza de prostaglandine); creterea susceptibilitii la infecii (din cauza imunosupresiei); manifestri psihotice; atrofia CSR; oprirea creterii la copil. La oprirea brusc a administrrii glucocorticoizilor se poate produce insuficien renal acut deoarece o terapie ndelungat cu glucocorticoizi suprim activitatea axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian. Contraindicaii ulcer peptic; diabet zaharat; dislipidemie; osteoporoz; hipertensiune arterial cu/fr insuficien cardiac; unele infecii (leziuni corneene herpetice); glaucom; psihoze; copii la care nu s-au osificat cartilajele de cretere.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2010-2011

Grupe de ageni farmacologic activi care influeneaz metabolismul glucidic

Eliberarea de insulin este stimulat de: Glucagon; Aminoacizi (leucina, arginina); Antagoniti beta2-adrenergici, Sulfoniluree. Eliberarea de insulin este inhibat de: Somatostatin; Diazoxid, Minoxidil; Fenitoin i alte hidantoine; Vinblastin; Colchicin; Agoniti ai receptorilor alfa2 adrenergici presinaptici; Agoniti ai receptorilor alfa1A adrenergici. Grupe de substane active care determin scderea glicemiei 1. Insulina determin urmtoarele efecte asupra metabolismului carbohidrailor: la nivelul celulelor hepatice: scade gliconeogeneza i glicogenoliza, crete glicoliza i glicogenogeneza; la nivelul esutului adipos: crete captarea glucozei, crete sinteza glicerolului; la nivelul esutului muscular: crete captarea glucozei, glicoliza, glicogenogeneza. Datorit acestor efecte, Insulina este indicat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 (pacieni insulino-dependeni, a cror supravieuire depinde de administrarea de insulin exogen), dar i la pacieni cu diabet zaharat de tip 2 la care nu se obine rspuns la antidiabetice orale din cauza influenei stresului, infeciilor, interveniilor chirurgicale, sarcinii. Efectele adverse asupra metabolismului glucidic sunt reprezentate de: hipoglicemii; rezistena la insulin (anticorpi antiinsulinici de tip IgG); efect Somogyi (hiperglicemii nocturne); fenomen Dawn (hiperglicemie matinal precoce). 2. Pramlintide este analog al polipeptidului amiloid insular (IAPP), indicat n urgene, ca alternativ, n diabetul zaharat rezistent la insulin. 3. Antidiabeticele orale: Sulfoniluree (Generaia I: Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohexamida; Generaia a II-a: Gliburid, Glipizid, Gliclazid, Glibenclamid, Glibormerid, Glisopexina, Gliquidona; Generaia a III-a: Glimepirid) Sulfonilureele acionez prin blocarea canalelor de K+ receptor dependente, ceea ce determin, ca efecte farmacodinamice: stimularea eliberrii de insulin i somatostatin; creterea sensibilitii receptorilor insulinici de pe celulele int pentru insulin. Sulfonilureele de generaia I au efect hipoglicemiant redus la doz mare, cele de generaia a IIa i a III-a au efect hipoglicemiant crescut la doz redus. Sulfonilureele sunt indicate n diabet zaharat tip 2 (tratament tradiional de elecie n acest tip de diabet zaharat). Pe lng efectul hipoglicemiant, sulfonilureele mai determin i alte efecte adverse: reacii imunologice de tip I; teratogenitate; efecte de tip Disulfiram-like; cele de generaia I determin efect diuretic (cu excepia Clorpropamidei); Clorpropamida determin hiponatremie, leucopenie tranzitorie, trombocitopenie, efect antidiuretic, icter, roea cnd se asociaz cu alcool; cele de generaia a II-a: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate. 4. Antidiabeticele orale: Meglitinide (Repaglinida) Meglitinidele acioneaz prin stimularea secreiei de insulin printr-un mecanism dependent de nivelul glucozei; blocarea canalelor de K+-ATP-dependente, producnd depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creterea influxului de Ca2+ intracelular, urmat de eliberarea de Insulin; legare de receptorii celulelor beta pancreatice pentru sulfoniluree (SUR1), dar la alt situs de legare. Efecte farmacodinamice: secreia de insulin indus de Repaglinid apare
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2010-2011 2 precoce dup administrarea medicamentului i revine la nivelul bazal nainte de urmtoarea administrare. Meglitinidele sunt indicate n diabet zaharat de tip 2 (necontrolat prin diet i exerciiu fizic), diabet zaharat de tip 2 la pacieni la care s-a constatat eec dup tratament cu alte antidiabetice orale. Pe lng efectul hipoglicemiant, meglitinidele mai determin i alte efecte adverse: cretere ponderal; grea, diaree / constipaie; artralgii; cefalee; creterea frecvenei infeciilor tractului respirator superior (sinuzite). 5. Antidiabeticele orale: Biguanide (Metformin, Fenformin, Buformin) Acioneaz prin scderea nivelului glucozei din plasm (nu este legat de prezena funcionalitii celulelor beta pancreatice), determinnd ca efecte farmacodinamice ncetinirea resorbiei intestinale de glucoz; creterea legrii Insulinei la receptorii pentru insulin. Sunt indicate n diabet zaharat tip 2 (tratament tradiional de elecie n acest tip de diabet zaharat). Sunt contraindicate n alcoolism; condiii de anoxie (afeciuni cardio-vasculare i pulmonare cronice); insuficien renal, hepatic; vrstnici; sarcin. Biguanidele sunt euglicemiante mai mult dect hipoglicemiante. Printre efectele adverse se pot meniona: acidoz lactic; scderea absorbiei vitaminei B12; anorexie, grea, vrsturi, disconfort abdominal, diaree. Biguanidele nu se asociaz cu sulfonilureele de generaia I. 6. Antidiabeticele orale: Inhibitoare de alfa-glucozidaz (Acarboza, Miglitol, Vogliboza) Prin inhibarea alfa-glucozidazei, este ntrziat absorbia carbohidrailor (dextrine, maltoz, sucroz, nu i lactoz) din intestin ceea ce are ca rezultat reducerea creterii postprandiale a glicemiei i creterea efectului insulinei. Printre efectele adverse sunt flatulen; meteorism abdominal; diaree. Nu se asociaz cu biguanide, sulfoniluree, insulin. 7. Antidiabeticele orale: Tiazolidindione (Troglitazone, Pioglitazone, Englitazone, Ciglitazone, Rosiglitazone) Tiazolidindinele acioneaz prin creterea sensibilitii receptorilor celulelor int la Insulin. Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte farmacodinamice: poteneaz aciunea insulinei; cresc captarea glucozei i oxidarea glucozei n esutul muscular i adipos; reduc gluconeogeneza hepatic. Tiazolidindinele sunt indicate n diabet zaharat tip 2; la pacieni rezisteni la terapia cu insulin (frecvent ntlnit la pacieni cu HTA, hiperlipidemie, ateroscleroz); profilactic, pentru scderea recurenei diabetului zaharat la femeile cu risc nalt, cu istoric de diabet gestaional. Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte adverse: cretere ponderal; scderea hemoglobinei i a hematocritului (dependent de doz); modificri ale testelor funcionale hepatice (hepatotoxicitate); dureri abdominale, grea, vrsturi, anorexie, fatigabilitate sau urini nchise la culoare; creteri ale CPK i LDH sunt tranzitorii i nu au semnificaie patologic; retenie hidric + hemodiluie, edeme periferice; alte efecte adverse (2% fa de placebo): infecii respiratorii (11%), sinuzite, afeciuni dentare, cefalee, fatigabilitate, ameeli, grea, flatulen, constipaie / diaree, tulburri vizuale, artralgii, dureri n regiunea dorsal a toracelui, mialgii, crampe musculare, hipoestezii i parestezii. 7. Antidiabeticele orale: Inhibitori de aldozreductaz: Tolrestat Prin inhibarea aldozreductazei este inhibat transformarea glucozei n fructoz, i n continuare, deci, transformarea fructozei n sorbitol, ceea ce amelioreaz efectele toxice ale glicemiei i crete efectul insulinei. Inhibitorii de aldozreductaz sunt indicai pentru prevenirea sau reducerea nefropatiilor, retinopatiilor, neuropatiilor din diabetul zaharat. Efecte adverse: grea, vrsturi. 8. Progestativele influeneaz termoreglarea, metabolismul glucidic, respiraia, antagonizeaz aldosteronul. 9. Contraceptivele hormonale determin urmtoarele efecte adverse pe metabolismul glucidic: cresc rata de absorbie a glucidelor la nivelul tractului gastro-intestinal; progesteronul crete nivelul bazal de insulin i secreia de insulin; preparatele cu progestative mai puternice (de exemplu, Norgestrel) scad progresiv tolerana la carbohidrai (reversibil la ntreruperea administrrii). 10. Inhibitori de proteaze retrovirale: Nelfinavir determin modificarea testului de toleran la glucide.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2010-2011 3 11. Blocante semiselective ale receptorilor adrenergici (betablocante) fr activitate simpatomimetic intrinsec (ASI) determin ca efecte adverse mascarea efectului hipoglicemiant al insulinei i hipoglicemiantelor orale (reduc intensitatea palorii, transpiraiei, tahicardiei). Din cauza efectelor asupra metabolismuui glucidic, sunt contraindicate n sarcin (determin ncetinirea creterii intrauterine, hipoglicemie neonatal i bradicardie), diabet zaharat. 12. Analogi de sintez ai somatostatinului: Octreotid determin ca efect advers: modificarea tranzitorie a testelor de toleran la glucoz, hipoglicemie. 13. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (Captopril, Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril; Fosinopril; Moexipril, Spirapril, Trandolapril, Cilazapril, Alacepril, Altiopril, Fentiapril, Pivalopril, Zofenopril, Delapril, Imidapril) determin creterea sensibilitii receptorilor pentru insulin, iar ca efect advers hipoglicemie. Grupe de substane active care determin creterea glicemiei 1. Glucagon determin ca efecte biologice: hiperglicemie, creterea gluconeogenezei i cetogenezei, de aceea are ca indicaii: stri hipoglicemice severe; intoxicaii cu beta-blocante. 2. Catecolaminele determin urmtoarele efecte metabolice: n condiii fiziologice, catecolaminele produc hiperglicemie prin stimularea receptorilor 2, ceea ce conduce la stimularea glicogenolizei i inhibarea sintezei glicogenului; stimularea receptorilor 1B sau 2 conduce la stimularea gluconeogenezei i reducerea prelevrii glucozei n periferie; stimularea receptorilor 2 determin inhibarea secreiei de insulin din celulele de tip ale insulelor Langerhans. 3. Blocante de canale de calciu: Verapamil determin hiperglicemie ca efect advers; Diazoxid determin hiperglicemie tranzitorie dup prima doz, puternic dup administrare ndelungat. Efecte farmacodinamice: inhib eliberarea de insulin. 4. Neurotensina determin hiperglicemie. 5. Grupul niacinei (Acidul nicotinic, Nicotinamida, Xantinol nicotinat, Acipimox) determin ca efect advers creterea glicemiei, de aceea, sunt contraindicate n diabetul zaharat. 6. Diureticele de ans determin ca efecte adverse hiperglicemie i hiperuricemie (cu excepia Indacrinonei i Ticrinafen) mai reduse dect tiazidele. 7. Diuretice cu structur tiazidic determin ca efecte farmacodinamice metabolice: hiperglicemie, scderea utilizrii glucozei n periferie, hiperglicemie, glicozurie (la pacieni cu diabet zaharat), de aceea sunt contraindicate n diabet zaharat. 8. Inhibitori de anhidraz carbonic (Acetazolamida) determin hiperglicemie ca efect advers. 9. Chinolonele de generaia I i a III-a determin test de toleran la glucoz fals pozitiv, hiperglicemie, glicozurie. Gatifloxacin determin hiperglicemie la pacienii diabetici i hipoglicemie la pacienii diabetici care primesc ageni hipoglicemiani. 10. Tratamentul leishmaniozelor: Pentamidina determin hipoglicemie (uneori nemanifest clinic), dar, tardiv, pot aprea hiperglicemie, risc fetal datorit hipoglicemiei. 11. Tratamentul helmintiazelor: Tiabendazol (derivat de benzimidazol) determin hiperglicemie. Alte substane active care influeneaz metabolismul glucidic Stimulante ale receptorilor 2 presinaptici i imidazolinici I1: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, Tizanidina, Dexmedetomidina determin tulburri metabolice: prin stimularea receptorilor 2-presinaptici determin inhib efectul glicogenolitic i lipolitic al catecolaminelor, cu inhibarea nivelurilor plasmatice ale trigliceridelor i reducerea nivelurilor de HDL-colesterol. Clonidina, prin aciune de agonist parial asupra receptorilor 1 stimuleaz gluconeogeneza. Sunt contraindicate n diabet zaharat, dislipidemii. Dextran 70 interfer cu dozarea glicemiei.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru